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2021年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO 2021）将于当地时间9月16日～21日举行。目前，ESMO官网已公布会议日程和相关报告摘要。汝爱小编在此整理了乳腺癌领域的相关摘要，共有13条，文章篇幅较长，请仔细阅读~ HR阳性篇 01 氟维司群vs依西美坦，谁是最佳一线 单药王者？（摘要号：235P ） 氟维司群和依西美坦都是雌激素受体 (ER) 阳性局部晚期或转移性乳腺癌的标准治疗方法。对于辅助非甾体芳香酶抑制剂 (NSAI) 的绝经后 ER+/HER2- 乳腺癌，哪种药物是最佳的一线内分泌单药治疗仍存在争议。 在这项随机、开放标签、多中心、平行组研究中，至少接受过 2 年 NSAI 作为辅助治疗的复发性 ER+/HER2- 晚期乳腺癌绝经后妇女被随机分配接受氟维司群 (n=77)或依西美坦 (n=67)。 结果显示：氟维司群组的中位无进展生存期 (PFS) 为 8.51 个月，依西美坦组为 5.55 个月（P = 0.014，HR = 0.615，95%Cl：0.417∼0.907）。氟维司群的 ORR 为 19.48%，而依西美坦组的 ORR 为 5.97%（P = 0.017）。两组不良事件发生率和严重不良事件发生率无显着差异。且无论 ESR1 状态如何，两组之间的 PFS 均无显着差异。 02 赛诺菲口服SERD I/II 期研究成果喜 人！（摘要号：264P） Amcenestrant(SAR439859)是一种优化的口服 SERD，在ER+/HER2–乳腺癌中与哌柏西利联合使用时显示出良好的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性。在这里，我们报告了更新的数据，包括亚组的抗肿瘤活性。 这项开放标签的 1/2 期研究评估了哌柏西利125 mg（21 […]

靶向治疗是驱动基因阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的首选治疗方案，免疫治疗是驱动基因阴性NSCLC患者的首选治疗方案，两种疗法一直分庭抗礼，对于驱动基因阳性的NSCLC患者，临床上一般不推荐免疫治疗。但随着研究的不断开展，免疫疗法终于想驱动基因阳性NSCLC进军了!在近日召开的WCLC大会上，阿替丽珠单抗和帕博丽珠单抗都公布了联合方案治疗驱动基因阳性NSCLC的疗效 1 阿替丽珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+化疗治疗驱动基因阳性NSCLC 阿替丽珠单抗+贝伐珠单抗+紫杉醇或培美曲塞治疗晚期NSCLC的一项多中心回顾性研究。 2015年7月至2021年7月间，研究纳入97例晚期NSCLC，中位年龄60岁，95%腺癌，47%脑转移，13%软脑膜转移，36%肝转移。68例EGFR+，4例ALK融合，10例KRAS突变，2例RET融合和2例METex14跳跃突变。68例EGFR突变患者中有31例之前接受过奥希替尼治疗。 53例患者接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇，43例患者接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+培美曲塞。 在可评估的73例患者中，ORR59%，DCR85%，中位PFS5.4月；EGFR突变患者（51例）的ORR57%，DCR82%，中位PFS5.1月；脑转移患者（35例）的ORR60%，DCR83%，中位PFS5.8月；软脑膜转移患者（12例）的ORR42%，DCR84%，中位PFS4.3月；肝转移患者（28例）的ORR64%，DCR85.5%，中位PFS5.1月。 ITT人群，中位OS 8.85个月，脑转移患者中位OS 8.1个月，软脑膜转移患者中位OS 5.7个月，肝转移患者中位OS 8.6个月，EGFR突变患者中位OS为7.6个月。 34%的患者需要化疗药物减量，培美曲塞相对紫杉醇的耐受性更好一些，减量比例更低。5例患者因大肠梗阻，颌骨坏死，蛋白尿，肾功能障碍和咯血终止贝伐珠单抗。1例患者因过敏反应和2例患者因免疫相关不良反应终止，阿替丽珠单抗。2例患者死于胃肠穿孔。 2 帕博利珠单抗： 免疫联合化疗进攻驱动基因阳性肿瘤 二期临床研究（NCT03242915）探索了帕博利珠单抗（K药）+培美曲塞+卡铂治疗驱动基因阳性NSCLC患者的疗效。研究纳入33例既往接受过靶向治疗的复发性NSCLC患者，其中EGFR突变26例（中位年龄68岁，74%女性，65%白人，46%脑转移，61%接受过一线治疗，39%接受过2线以上治疗，85%使用过奥希替尼），ALK融合7例（中位年龄66岁，57%女性，86%白人，28%脑转移，71%接受过一线治疗，29%接受过2线以上治疗）。患者接受帕K药（200mg）+培美曲塞（500mg/m2）+卡铂（AUC5）每三周一次，四个疗程之后，K药+培美曲塞维持治疗两年。 结果显示：EGFR亚组客观有效率（ORR）42.3%，中位无进展生存期(PFS)8.3月，中位总生存期(OS)22.2月；ALK亚组ORR28.6%，中位PFS2.9月，中位OS2.9月。 安全性方面，最常见（≥15%）的不良反应为乏力、恶心、呕吐、皮肤毒性、AST/ALT升高、腹泻等。三级以上不良反应发生率较低，包含1例3级肺炎，1例4级肌酐升高和1例I型糖尿病。 总之，在这项研究中，这项研究中可以看到EGFR阳性患者后弦使用K药联合方案还是可以取得很好的疗效的，对于后线无药可用的患者，也许事潜在的治疗方案。ALK重排队列仅仅纳入了7例患者，且患者进展迅速，中位PFS和OS仅有2.9个月，但也可能事药患者样本少的缘故。 综上，耐药是靶向治疗难以避免的，后线使用免疫治疗可能是一种可行的方案，担忧两点需要注意： 对于驱动基因阳性的NSCLC患者，后线使用免疫治疗药选择合适的联合用药方案； 不同突变基因对于免疫治疗的效果不一，从已有的数据来看，EGFR患者比ALK融合NSCLC患者对免疫治疗的应答率更高。 我们很高兴看到免疫治疗在驱动基因阳性NSCLC患者中取得的重大进展，同时在临床中也要谨慎应用，期待大样本随机对照研究提供更多的临床证据。  

今日（9月13日），百济神州宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已受理其抗 PD-1 抗体药物替雷利珠单抗注射液的新药上市申请（BLA），用于治疗既往经系统治疗后不可切除、复发性局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者。据悉，百济神州此次上市申请是基于一项随机、开放性、多中心的全球3期临床试验RATIONALE 302（NCT03430843）的研究结果，该试验旨在评估替雷利珠单抗注射液对比研究者选择的化疗，用于晚期或转移性ESCC患者二线治疗的有效性和安全性。该项试验结果已在ASCO 2021上公布。此外，此次申报还基于包括7项临床试验中接受替雷利珠单抗注射液单药治疗的1972例患者的安全性数据。RATIONALE 302试验的主要终点是意向性治疗（ITT）人群的总生存期（OS）；关键次要终点是PD-L1高表达患者（定义为目测估计综合阳性评分 [vCPS] ≥10%）的OS，其他次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）和安全性。试验共入组512例患者，来自亚洲、欧洲和北美的11个国家或地区，1:1随机分配于替雷利珠单抗组或化疗组。结果显示，该研究的主要终点即ITT人群的中位OS达8.6个月，降低死亡风险超过 30%，且ORR达20.3%。目前国内已上市8款PD-1，其中2款来自进口，其余6款为国内自研，除了新获批的誉衡药业/药明生物产品之外，其他5款分别来自君实生物、信达生物、恒瑞医药、百济神州和康方生物；另外还有两款进口PD-L1。 值得注意的是，百济神州此前已经将这款PD-1在美国、加拿大、墨西哥、欧盟成员国、英国、挪威、瑞士、冰岛、列支敦斯登、俄罗斯和日本的市场以22亿美元的价格授权诺华。当然，除了百济神州，国内其他PD-1药商也在积极寻求海外合作伙伴，开拓海外市场机会。目前，国内已上市PD-1中已有4款向FDA递交了上市申请。其他三家有：首家递交的是君实的特瑞普利单抗，在今年3月宣布开始滚动提交BLA，近日已经完成了资料的滚动提交，一线&三线治疗鼻咽癌；信达在5月也宣布信迪利单抗上市申请获得FDA受理，一线治疗非鳞状NSCLC，PDUFA日期为2021年3月；同月，康方生物/正大天晴的派安普利单抗也向 FDA 递交上市申请，三线治疗鼻咽癌，并入选 RTOR 计划。  

万众瞩目的2021年世界肺癌大会（WCLC）于9月8日-14日以线上虚拟会议形式召开。 高危I期肺腺癌患者需检测EGFR突变状态 本次WCLC报告了主题为“Adjuvant chemotherapy for patients with high-risk stage I lung adenocarcinoma stratified by epidermal growth factor receptor mutation status”的研究结果，提示了高危I期肺腺癌患者检测EGFR突变状态以帮助辅助化疗决策的必要性。 研究者在2010年至2016年期间，在1901例病理I期（v8）的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，筛选出475例接受肺叶切除术的高危（pT1c/T2a 或淋巴血管侵犯阳性）I期肺腺癌患者。估计倾向评分以调整混杂变量，例如年龄、性别、吸烟史、浸润性肿瘤大小、脏层胸膜浸润、淋巴管浸润、血管浸润、腺癌亚型以及与辅助化疗给药相关的EGFR突变状态。主要终点是无复发生存期（RFS）。 在没有或未知EGFR突变的患者（n = 292）中，105例（36.0%）患者接受了辅助化疗，187例（64.0%）未接受。在倾向评分匹配的 80例患者中，接受辅助化疗的患者5年RFS显著优于未接受辅助化疗的患者（86.8% vs 70.9%；P = 0.009）。在 EGFR 突变阳性的患者 （n = 183） 中，78例（42.6%） 接受了辅助化疗，105例 （57.4%） 未接受。在倾向评分匹配的64例患者中，接受辅助化疗的患者和未接受辅助化疗的患者5 年RFS 没有显著差异（75.9% vs 79.7%；P = 0.573）。 图1没有或未知EGFR突变患者（上）与EGFR突变阳性患者（下）RFS、OS结果 研究者表示：辅助化疗对高危I期肺腺癌的作用因 EGFR 突变状态而异。高危Ⅰ期肺腺癌患者应检测EGFR突变状态，以决定是否接受辅助化疗。   K药用于早期NSCLC新辅助治疗结果出炉，静待更多数据 本次WCLC会议上公布了帕博利珠单抗用于早期NSCLC新辅助治疗的最终安全性分析、主要研究终点和更新的疗效结果。 研究者发起了 I 期单中心研究，以评估帕博利珠单抗新辅助治疗 […]

我国宫颈癌患病人数众多。早期和局晚期患者多采用手术和同步放化疗，晚期/复发患者以系统治疗为主，预后很差。化疗和靶向治疗晚期/复发患者疗效不理想，免疫治疗提供新的治疗选择。 PD-1/PD-L1抑制剂通过提高自身免疫细胞的活性杀灭肿瘤细胞，具有广谱抗癌、疗效持久和副作用低的优势，在国外已获批PD-L1阳性宫颈癌适应症。 临床研究数据显示，PD-1/PD-L1抑制剂一线联合治疗的无进展生存期可超1年，二线治疗无进展生存期可达半年，总生存期可突破2年，且持续缓解时间长于化疗。更多研究正在进行中。可根据自身情况选择参加临床试验。  

白血病是一类造血干细胞恶性克隆性疾病，俗称“血癌”，是国内十大高发恶性肿瘤之一。 临床上常见的白血病主要有四类：急性淋巴细胞白血病（ALL）、急性髓细胞白血病（AML）、慢性髓细胞白血病（CML）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）。我国各型白血病的发病率依次为AML＞ALL＞CML＞CLL。 近年来，随着分子靶向疗法的出现和发展，相关靶向药物的研发和临床应用为白血病患者提供了更多新的治疗选择和希望。 AML靶向药物 化疗是ALL最主要的治疗方法，靶向治疗是部分具有特殊靶点患者的治疗选择，是近年来新开展的治疗方法。 目前获批药物主要有伊马替尼、达沙替尼、泊那替尼等小分子靶向药物。单抗药物、细胞治疗药物在成人ALL治疗中也取得了显著效果。 ALL白血病靶向用药 药品名称 靶点 上市时间 中国是否上市 甲磺酸伊马替尼 PDGFR,KIT,Bcr-Abl 2001 是 达沙替尼 PDGFR-β,KIT,Bcr-Abl 2006 是 盐酸普纳替尼 PDGFR,FGFRs,KIT,RET,VEGFR,FLT3 2012 否 博纳吐单抗 CD3, CD19 2014 否 奥英妥珠单抗 CD22 2017 否 Tisagenlecleucel CD19 2017 否 Ph+ALL被视为是ALL中预后较差的亚型，占成人B-ALL的20%~25%，诱导化疗中加入TKI抑制剂已经成为Ph+ALL患者诱导化疗的金标准，伊马替尼（imatinib）、达沙替尼（dasatinib）、泊那替尼（ponatinib）等一二三代TKI抑制剂诱导治疗CR率均超过90%。 AML靶向药物 AML是成人最常见的急性白血病，也是在常见血液肿瘤控制较差的一个，复发率很高。   在靶向药物出现之前，AML患者通常首先进行“诱导化疗”，常用3+7标准化疗（阿糖胞苷7天加上3天的蒽环类抗生素），后续再强化巩固化疗或进行异体造血干细胞移植治疗。   但AML患者中，只有少数能够成功进行骨髓移，大多数不仅可能对化疗无反应而且会逐渐进展成复发或难治性AML，5年生存率极低。   AML白血病靶向用药 药品名称 靶点 上市时间 中国是否上市 吉妥珠单抗 CD33,Human-DNA 2000 否 米哚妥林 PDGFR-β,PKC-α,VEGFR2,KIT,FLT3 […]

卵巢癌患病率不高，但恶性程度高，患者的5年生存率40%，其中IV期患者仅20%，多数患者确诊时已是中晚期。 卵巢癌患者的标准治疗包括手术和全身系统治疗。但由于反复复发和治疗，原先对铂类化疗敏感的患者会出现耐药；靶向治疗对大部分患者的疗效并不很惊艳。 免疫治疗是新的治疗选择，PD-1/PD-L1抑制剂通过提高自身免疫细胞的活性杀灭肿瘤细胞，具有广谱抗癌、疗效持久和副作用低的优势，在国外获批多个适应症。 临床研究数据显示，PD-1/PD-L1抑制剂治疗铂耐药复发卵巢癌患者总生存期达20个月，联合化疗的无进展时间达7.6个月，持续缓解时间长于化疗。更多研究正在进行中。可根据自身情况选择参加临床试验。  

保健品、食品的监管又严在哪里？12号，“阿姨吃三年酵素肠子表面像蛇皮”，冲上微博热搜头一位。 图源 微博 这是一个让无数“减肥”、“便秘排宿便”用户闻之色变的标题，毕竟从各个商家对酵素的宣传里，多数都有减肥润肠道的介绍。但这位阿姨的经历无疑给大家提了一个警示，吃三年酵素，得结肠黑变病，而且有致癌风险。 图源 微博 根据常规的观察，应该很少有食品企业会把“大黄、番泻叶”等标在成分列表里，这些都是蒽醌类药物。毕竟多数人知道大黄这东西属于导泻用药，而且也不是食品。但肯定有企业把大黄、番泻叶、决明子等加入到了所谓的酵素中，不然没法解释案例中阿姨的病变，这是典型长期蒽醌类药物的作用结果。在药典里，关于大黄、番泻叶和决明子的功效与主治，都有类似“泻热行滞、通便”的描述。这也就很明确了只要用到这东西，必然能缓解便秘。但问题是蒽醌类泻药是通过改变大肠的吸收、分泌、蠕动导泻，发挥作用中破坏上皮细胞，使得细胞凋亡，凋亡的细胞再被巨噬细胞吞噬，最终形成色素沉积。大量的色素沉积其实就是大量的细胞出现凋亡，而后形成了结肠黑变病。问题是酵素的成分里有提这些中药形式的蒽醌类药物吗？铁定没有。一个不属于食品、不属于食品添加剂的组分，如果出现在食品的成分里，那么你让监管机构怎么想？是不会被批准的。你别只看前几天让人腹泻的知乎月饼没事，知乎月饼属于合法合规，但不合科学。而如果成分列表里出现了大黄等，那估计连合法这关都难以通过。那么问题来了，成分列表里不存在，但最终病变的结果导向又都是指着大黄、番泻叶等物质，这算啥？非法添加啊！如果这位阿姨家里还有所谓的酵素产品，完全可以拿去做第三方检测，让检测结果来证实是否非法添加。如果家里没有，那么也可以拿购物凭证让企业来自证清白。估计企业就面临一个难点，选择送检批次特制，不添加任何导泻药物组分，保证检测合规。还是选择认为自己产品绝无非法添加，把正常批次上交检测。反正要么有效导泻是非法添加，要么是通便无效。很多东西，如果做成药来注册，是会非常繁琐的，而且监管力度也非常严格。但做成食品注册，却通过销售时宣传来躲避监管，企业被查风险会小很多。比如压片糖果类型，宣传成有保健功能。这就需要我们监管部门要多方位操作，不定期从销售渠道采购后检测，比一次次看企业的生产记录等更有效。我们不能说药品的监管几近苛刻，但食品的却是太过于敷衍。比如一盒感冒冲剂，里面有小包装，那么每个小包装上都要有生产批次、有效期等信息。但食品就未必，买过一些品牌的，最小包装上只有产品名字。当然你可以说，药品要带生产日期等信息，是考虑到最小销售单元的因素。但一个食品最小包装上不标生产日期等信息，就不是一种风险吗？有几个人会在拆盒后一直保存着大包装盒直到所有的都吃完？因为缺少标识导致放过期吃坏身体，敢说企业就那么理直气壮的给自己做辩解？合法是企业的最低标准，作为食品企业肯定要合法。但如果仅仅把合法作为自己的框架，那么这企业着实做的不够人性化、细节化。当然，我们也不能要求太多，毕竟还有一大批非法添加的企业在行业里，和他们相比，合法已经难能可贵。真可惜，明明是一个关乎民生的行业，我们却不得不去比较，到底谁做得更烂！  

万众瞩目的2021年世界肺癌大会（WCLC）于9月8日-14日以线上虚拟会议形式召开。 D+T+化疗成功出圈成为NSCLC一线治疗新选择 PD-1/PD-L1单药或免疫治疗联合化疗已在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中已发挥重要作用，在传统化疗的基础上加上PD-L1治疗能带来更早的疾病控制。有越来越多的证据证明，在一部分有选择的患者中，PD-L1加上CTLA-4单抗能带来更多的临床获益和生存延长。 今年WCLC公布了POSEIDONⅢ期临床研究结果，该研究评估了度伐利尤单抗联合或不联合Tremelimumab（CTLA-4单抗），加上化疗用于晚期鳞状或非鳞NSCLC一线治疗。 该研究共纳入1013例Ⅳ期NSCLC患者，无EGFR突变或ALK融合，PS评分为0-1分，既往未接受过系统抗肿瘤治疗。将患者分为三组，一组患者接受度伐利尤单抗＋化疗，一组患者接受度伐利尤单抗＋Tremelimumab＋化疗，另一组患者接受单纯化疗。该研究主要研究终点为度伐利尤单抗＋化疗对比单纯化疗的无进展生存期（PFS）以及总生存期（OS）。 研究设计 研究结果显示，度伐利尤单抗＋化疗组中位PFS达5.5个月（95％CI：4.7-6.5），单纯化疗组中位PFS为4.8个月（95％CI：4.6-5.8个月）。度伐利尤单抗＋化疗组和单纯化疗组中位OS分别为13.3个月（95％CI：11.4-14.7）和11.7个月（95％CI：10.5-13.1个月）。 主要研究终点：两组的PFS和OS 这项研究证实，度伐利尤单抗＋化疗组PFS优于传统化疗组，但在OS方面，两组未达到统计学差异。度伐利尤单抗＋化疗组不良事件发生率稍高于传统化疗组。这种联合治疗方案或可成为晚期NSCLC患者一线治疗新选择。 另外，值得关注的是，POSEIDON研究在联合治疗组，其化疗周期为4周期。Tremelimumab在整个治疗周期中仅使用5个治疗剂量，且整项研究中共涉及5种化疗方案，研究者可为患者选择适宜的化疗策略。 阿替利珠单抗辅助治疗不负众望 IMpower010研究是首个在早期肺癌辅助免疫治疗中获得阳性结果的Ⅲ期临床研究，对于接受根治性切除术的PD-L1 TC≥1%和所有随机化的Ⅱ~ⅢA期NSCLC，辅助化疗后使用阿替利珠单抗相比最佳支持治疗（BSC）可获得显著改善的无病生存期（DFS）。本次WCLC报道的是先前的治疗方法，包括手术类型等，以及它们对DFS结果的潜在影响。 研究设计 在ITT人群中，最常见的手术类型是肺叶切除术（78.1%），15.9%的患者进行了全肺切除术，5%的患者进行了双肺叶切除术。分别有80.7%和18.0%的患者进行了纵隔淋巴结清扫或取样。两组中，接受不同化疗药物治疗的大多数（76%~95%）患者均接受了计划的4周期化疗；从手术到首次接受阿替利珠单抗或BSC的中位时间分别为5.2个月和5.1个月。 研究结果显示，在PD-L1≥1%和所有随机化的Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者中，阿替利珠单抗在大多数疾病分期、手术类型和化疗方案方面，均较BSC更有利于DFS获益。 PD-L1≥1%和所有随机化的Ⅱ~ⅢA期NSCLC，以及ITT人群的DFS 抱憾！ATLANTIS研究未达OS终点 小细胞肺癌（SCLC）领域又进行了什么研究？本次WCLC公布了lurbinectedin联合多柔比星对比传统CAV化疗方案（环磷酰胺1000 mg/m2+多柔比星45 mg/m2+长春新碱2 mg）或拓扑替康用于复发性SCLC患者的ATLANTISⅢ期临床研究。 去年，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准了lurbinectedin上市，用于SCLC二线及以上治疗。治疗方案为3.2 mg/m2，每3周一次。 这项研究纳入的患者曾接受过一线化疗方案或其他治疗方案，PS评分≤2分，根据RECIST标准，有可测量或不可测量的病灶，无化疗间歇（CTFI）＜30天的患者则被排除在外。患者1：1随机分配至多柔比星联合lurbinectedin组和标准治疗组（拓扑替康或CAV组合化疗方案）。 研究设计 研究结果显示，在意向治疗分析（ITT）人群中，lurbinectedin联合多柔比星组和标准治疗组的中位OS分别为8.6个月和7.6个月（HR＝0.967），两组无统计学差异。 ITT人群OS 从安全性方面来看，血液学毒性lurbinectedin联合多柔比星组显著优于对照组；非血液学毒性，两组无显著统计学差异。总体而言，lurbinectedin联合多柔比星3-4级不良反应发生率低于标准治疗组。 这项研究并未达到主要研究终点，即lurbinectedin联合多柔比星OS没有优于传统的拓扑替康或CAV组合化疗方案。但在安全性和耐受性方面，治疗组显著优于对照组。对于前期治疗间歇较长的患者，更有可能从该种治疗方案中获益。Lurbinectedin更适宜的治疗剂量仍需未来进一步探索。  

前言# 2021年世界肺癌大会（WCLC）走过了第四天，一路以来精彩连连、看点频出。作为现阶段最的炙手可热的“抗癌神药”，各种PD-(L)1抑制剂药物的展示更是花样百出，各家都力争在这一已红到发烫的赛道上尽快杀出重围。 这不，一个不久前才获得批准的PD-1新药，竟然直接点名老大哥“K药”（帕博利珠单抗），要开启一项对两者的头对头研究，实乃勇气可嘉！ Dostarlimab在国内的知名度远不如帕博利珠单抗，此时距离获得FDA批准泛癌肿适应症尚不到一个月。正面硬刚的勇气从何而来，成算几何？让我们来理一理…… Dostarlimab是哪尊大神 虽然上市比帕博利珠单抗晚了7年，而且在其之前全球已有多款PD-(L)1抑制剂获得批准，但Dostarlimab（研发代号：TSR-042、WBP-285，商品名：Jemperli）的实力仍然不容小觑。其背后，站着的是制药巨头GSK。 此外，Dostarlimab本身，是继帕博利珠单抗后第二款获批泛癌种适应症的PD-(L)1抑制剂，用于既往治疗时或治疗后进展或者没有令人满意的替代治疗选择的成人错配修复缺陷（dMMR）复发性或晚期实体瘤。 （小知识：dMMR肿瘤所包含的异常会影响细胞内DNA的正常修复。具有这种生物标志物的肿瘤，最常见于结直肠癌、子宫内膜癌和消化道癌症，但是也会相对较少地进见于乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、甲状腺癌和其他部位的癌症。大约5%的转移性结直肠癌患者会有dMMR肿瘤。） Dostarlimab最早由美国上市公司Tesaro（NASDAQ：TSRO）开发。这家公司更为人熟知的产品是尼拉帕利（商品名：则乐、Zejula），继“抗癌神药”奥拉帕利之后上市的又一款PARP抑制剂。 2019年1月22日，GSK以51亿美元/40亿英镑的天价收购Tesaro，后者继而退市。这笔交易溢价高达110%，。 2021年4月21和22日，基于GARNET研究，Dostarlimab在欧洲和美国相继获得批准，用于单药治疗既往含铂化疗方案治疗时或治疗后进展的成人dMMR复发性或晚期子宫内膜癌（EC），这也是第一个被批准用于治疗EC的PD-1药物。 2021年8月17日，基于GARNET研究的进一步数据，FDA批准将Dostarlimab的适应症从EC扩大到所有实体瘤。 头对头研究的主要设计 这项2期、随机、双盲、双臂、非劣效性研究目的是，评估Dostarlimab+化疗VS帕博利珠单抗+化疗在未经治疗的转移性非鳞状NSCLC患者中的疗效和安全性，研究设计参考了帕博利珠单抗著名的KEYNOTE-189研究。 患者需年龄≧18岁，具有经组织学或细胞学证实为转移性非鳞状NSCLC，且无已知的致敏EGFR、ALK、ROS-1或BRAF V600E突变或其他可用靶向治疗的基因组畸变，在随机化之前将记录PD-L1水平，ECOG评分0-1，预期寿命≧3个月，器官功能充足，既往未接受过针对转移性疾病的治疗或者任何免疫治疗。 患者将以1:1随机分配，接受以下治疗方案中的一种。 Dostarlimab 500mg +培美曲塞+顺铂/卡铂 帕博利珠单抗200mg+培美曲塞+顺铂/卡铂 卡铂/顺铂（取决于研究者的选择）的治疗在4个周期后停止，而培美曲塞和Dostarlimab或帕博利珠单抗将持续治疗至疾病进展、出现不可接受的毒性或死亡，但最多不超过35个周期。 将根据PD-L1表达水平和吸烟状况对患者进行分层，终点如下： 主要终点：盲法独立中央审查（BICR）评估的总缓解率（ORR） 次要终点：总生存（OS）、研究者评估的无进展生存（PFS）、安全性 探索性终点：BICR评估的缓解持续时间（DoR）、研究者评估的ORR、PD-L1的表达与ORR之间的相关性、Dostarlimab（可能也有帕博利珠单抗）的药代动力学和免疫原性以及与应答、肺癌症状、严重程度和健康相关生活质量的变化相关的生物标志物 目前，研究招募已经开始，将从全球多个中心纳入大约240例患者。 二者既往数据可供参考 在静静等待这项头对头研究的结果出来之前，我们可以先回头看看这两款PD-1产品的既往数据表现。 Dostarlimab Dostarlimab的主要数据来自1/2期、非随机、多中心、多队列、开放标签GARNET研究，在晚期实体瘤患者中进行。 研究共纳入209例dMMR复发性或晚期实体瘤患者，此前未接受过PD-(L)1抑制剂或其他免疫检查点抑制剂（ICI）治疗，但曾经接受过其他系统抗癌治疗（接受过1线、2线、3线及以上治疗的患者比例分别为43%、36%、21%） EC：患者在含铂化疗方案治疗时或治疗后进展 结直肠癌（CRC）：患者在氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康之后进展或不耐受 结果显示，Dostarlimab单药治疗ORR为41.6%（95% CI：34.9-48.6），其中完全缓解率（CR）和部分缓解率（PR）分别为9.1%和32.5%；中位DoR为34.7个月（范围2.6-35.8+），其中95.4%的患者缓解持续≧6个月。 其中，一组非小细胞肺癌（NSCLC）患者队列纳入了67例既往接受过系统治疗的NSCLC患者（注：PD-L1表达水平不限，其中纳入PD-L1<1%的患者），Dostarlimab治疗ORR为26.9%。 帕博利珠单抗 2017年5月23日，FDA宣布帕博利珠单抗成为首个基于特定遗传特征（生物标志物）而非肿瘤起源部位（瘤种）获批的药物，用于既往治疗后进展或没有令人满意的替代治疗选择的成人和儿童不可切除或转移性dMMR实体瘤患者。 这一批准基于五项在dMMR实体瘤患者中进行的无对照、单臂临床试验，纳入149例患者，共确定了15种癌症类型。 结果显示，帕博利珠单抗治疗ORR为39.6%（95% CI：31.7-47.9），其中CR和PR分别为7.4%和32.2%；中位DoR尚未达到（范围1.6-22.7+），其中78%的患者缓解持续≧6个月。 小结# 对数据进行的间接比较显示，两种PD-1抑制剂治疗dMMR实体瘤的疗效基本相似，在一些指标上，Dostarlimab甚至优于帕博利珠单抗，如长期持续缓解的患者比例（95.4% VS 78%）。 结语# NSCLC仍是全球癌症死亡的主要原因，转移性疾病的生存前景尤其不佳。以PD-(L)1抑制剂为代表的新药改善了NSCLC的一线治疗。 著名的KEYNOTE-189研究表明，无论PD-L1表达水平如何，在培美曲塞和铂类化疗方案的基础上，加用帕博利珠单抗都能显著改善未经治疗的非鳞状转移性NSCLC 患者的OS和PFS。这项研究一举奠定了PD-(L)1抑制剂在NSCLC一线治疗中的基石地位。 然而，高度潜力带来了高度竞争，目前全球已经有十余款PD-(L)1抑制剂获批上市，开放中的产品更是数以百计，市场处于极度红海状态。 如何从激烈的竞争中脱颖而出？Dostarlimab为市场做了一个良好示范。 头对头研究，是将两种治疗方案放在同样基线水平的患者中进行优劣性的比较。不同于上文中对各自研究数据的简介比较，这是一种非常有价值、具有重大参考意义的有效对比。 对于一款新药而言，与经典老药（相对而言）进行头对头研究的结果可能会证明自己疗效更好或者相当，但也有可能会发现自己的效果并不那么理想。但是不论结果如何，都能为患者提供最直观的决策依据——究竟应该选择哪款药物。因此，请允许小编为Dostarlimab的自信和勇气点上一个大大的赞！ 期待这项研究的结果得到尽早呈现！ […]

K药重新定义食管癌治疗 近日，PD-1抑制剂帕博利珠单抗（商品名：可瑞达，国内俗称“K药”）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准联合铂类和氟尿嘧啶类化疗药物用于局部晚期不可切除或转移性食管或胃食管结合部癌患者的一线治疗。K药成为首个也是目前唯一一个在国内获批一线治疗食管癌全人群的PD-1单抗。 1 二次破冰 此次获批一线治疗食管癌适应证也是K药在食管癌治疗领域获批的第二个适应证。2020年6月，凭借全球首个二线治疗晚期食管癌的III期临床研究KEYNOTE-181的阳性数据结果[1,2]，K药在国内获批单药治疗PD-1表达阳性（CPS＞＝10）的、既往一线全身治疗失败的、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者。 同时，K药也是当前国内唯一一个在同一种晚期实体瘤同时拥有一线及二线治疗适应证的PD-(L)1单抗。 K药此次获批一线治疗适应证是基于一项著名的全球多中心、随机、双盲对照的III临床研究KEYNOTE-590的结果。在2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上发布的KEYNOTE-590随访10.8个月的中期分析结果显示研究已达到设立的主要终点和次要终点：无论是在意向治疗（ITT）人群，还是ESCC，或PD-L1 CPS≥10的ITT和ESCC人群中，K药联合化疗一线治疗方案相比含铂化疗在总生存期（OS）、无疾病生存（PFS）、肿瘤客观缓解率（ORR）都显示了具有统计学意义的改善。 KEYNOTE-590：整体人群、 ESCC，PD-L1 CPS≥10的ITT和ESCC人群的OS获益 KEYNOTE-590的中国亚组人群数据分析结果显示，较化疗对照组，K药联合含铂化疗一线治疗方案中位OS延长了2.5个月，降低49%的死亡风险（HR=0.51; 95%CI 0.32-0.81），与全球数据结果一致[3]。 2 KEYNOTE-590中国亚组OS数据[3] KEYNOTE-590也是全球首个显示免疫检查点抑制剂一线治疗晚期食管癌可带来显著OS获益的临床研究，为近半个世纪几乎停滞不前、以化疗为主的晚期食管癌一线治疗带来了全新的突破。 ▎新标准和全覆盖 在过去几十年中，转移性食管癌一线治疗仍以5-氟尿嘧啶（5-FU）或紫杉醇联合含铂化疗为主。无论采用哪种化疗方案，患者的预后都较差，OS不超过12个月。 K药联合含铂化疗一线治疗方案为局部晚期不可切除和发生远端转移的中国食管癌治疗带来了全新选择，也势必成为晚期食管癌治疗的新标准。 《2021CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》给予（且仅给予）K药联合含铂化疗方案I级专家推荐，用于一线治疗转移性食管癌（证据级别1A类）。 《2021CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》对于食管癌免疫治疗的推荐意见和证据级别 值得注意的是，此次K药获批适应证没有对人群的病理分型、PD-L1表达、食管癌部位做限定，因此K药联合含铂化疗一线治疗可以用于所有局部晚期或转移性食管癌的一线治疗，无论PD-L1表达情况，也无论是食管鳞癌还是腺癌，同时还包括了胃食管结合部癌。这在扩大该方案潜在获益人群的同时，也为该治疗方案的临床实践带来了方便。 ▎K药在食管癌的广阔潜力 在KEYNOTE-590研究中，K药联合化疗方案的ORR（RECIST v1.1）达到45.0%，显著高于化疗组的ORR（29.3%）。在24个月时的肿瘤持续缓解人数是化疗组的3倍[1]。 KEYNOTE-590：整体人群的ORR和DOR[1] KEYNOTE-590中国亚组人群数据分析结果显示，K药联合化疗方案的ORR是37.3%，比对照组20%的ORR提高了近一倍（17.3%）[3]。值得注意的是，KEYNOTE-590入组的中国亚组人群的身体状况更差，ECOG PS 1分的患者占81.1%，比在整体人群中的占比（59.8%）高出21.3%。 KEYNOTE-590入组中国人群基线特征[3] 高ORR意味着部分晚期患者可通过K药联合含铂化疗治疗获得手术切除的可能，而手术切除仍然是当前食管癌患者获得长期生存获益甚至治愈的一个最主要的手段。   K药联合化疗的ORR同样提示免疫联合化疗具有应用于可手术的局部进展期食管癌的术前新辅助治疗的潜力，有望提升主要病理缓解（MPR）率或病理完全缓解（pCR）率，助力提升R0切除率，最终降低术后复发率，尤其是那些已出现多站淋巴结转移的局部晚期食管癌患者。 食管癌是中国高发的恶性肿瘤之一[4]，2020年我国新发病例和死亡病例均占全球一半以上。我国食管癌五年生存率仅15%-20%[5]。 毫无疑问，此次K药联合含铂化疗一线治疗局部晚期不可切除和转移性食管癌适应证的获批有望改善这部分患者的长期生存。此外，K药此次适应证获批，对于在国内正在高速蓬勃发展的可手术食管癌围手术期免疫治疗将产生怎样的积极影响，以及将如何助力提升我国食管癌整体五年生存率，让我们拭目以待。   参考资料： [1]Shah M.A et al., Pembrolizumab versus Chemotherapy in Advanced Esophageal Cancer: Phase 3 KEYNOTE-181 Study, Oral Presentation, […]

据世界卫生组织国际癌症研究署（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据，2020年全世界新增肺癌病例220万（仅次于乳腺癌），新增肺癌死亡病例180万（远超其他癌症）。值得注意的是，大多数肺癌患者都有吸烟史，但也有10%~20%的肺癌患者从未吸烟。并且，从不吸烟的女性患肺癌的概率更高，而且比吸烟者患病更早。 但直到现在，科学家仍然不知道导致这些从不吸烟的肺癌患者患病的具体原因。   2021年9月6日，美国国家癌症研究所（NCI）联合多个研究结构，在 Nature 子刊 Nature Genetics 发表了一项研究论文。该研究在对无吸烟史的肺癌患者进行基因组分析后发现，大多数无吸烟史肺癌是因体内自然过程累积的基因突变引起的，并首次描述了从不吸烟者的三种肺癌分子亚型——“piano”、“mezzo-forte”和“forte”。   这些见解将有助于解开没有吸烟史的人患肺癌的奥秘，并可能指导更精确的临床治疗的发展。 研究人员这些从不吸烟肺癌患者的肿瘤基因组的突变特征进行了梳理。突变特征是与特定突变过程相关的突变模式，例如人体自然活动（例如DNA修复缺陷或氧化应激）或接触致癌物造成的损害。   正如预期的那样，由于这项研究仅限于从不吸烟的人，研究人员没有发现任何先前与直接接触烟草有关的突变特征。此外，他们也没有在62名接触二手烟的患者中发现这些特征。但鉴于研究样本量较小，接触的程度也有很大的变化，因此还需要进一步的研究去证实这一点。   从不吸烟者的肺癌发生是因体内自然过程累积的基因突变引起的 不仅如此，基因组分析还揭示了三种从不吸烟者肺癌的新分子亚型，研究人员根据肿瘤基因组变化的水平给它们命名。 “piano”（音乐术语：弱）亚型的突变最少，它似乎与干细胞的激活有关，这种亚型的肿瘤生长非常缓慢，往往需要很多年，而且很难治疗，因为它可能有许多不同的驱动突变。 “mezzo-forte”（音乐术语：中强）亚型有特定的染色体改变以及生长因子受体基因EGFR的突变，而EGFR是肺癌中常见的突变类型，并表现出更快的肿瘤生长。 “forte”（音乐术语：强）亚型表现出全基因组加倍，这是一种经常在吸烟者肺癌中看到的基因组变化，这种亚型的肿瘤也生长速度也十分迅速。 基因组分析揭示了从不吸烟者肺癌的三种分子亚型   这项研究的通讯作者、流行病学家 Maria Teresa Landi 博士说道：“我们看到的是，从不吸烟者中有不同的肺癌亚型，它们有不同的分子特征和进化过程。在未来，我们可能能够基于这些亚型进行不同的治疗。”   更重要的是，这一研究发现将指导从不吸烟者的肺癌预防是治疗方法的发展。例如，发展缓慢的piano亚型可以为临床医生提供一个机会窗口，以便及早发现这些肿瘤，因为这些肿瘤不易治疗。相反，发展迅速的mezzo-forte和forte亚型只有少数主要的驱动突变，这表明这些肿瘤可以通过单个活检来识别，并可以从靶向治疗中获益。 基于这些亚型的分子特征进行预防和针对性治疗 如何挽救更多生命？   2021年7月，Lung Ambition Alliance 发表了一份名为《肺癌筛查：不作为的代价》的报告。在报告中指出，通过低剂量螺旋CT（LDCT）筛查，早期发现肺癌，有助于降低患者死亡风险，使高危人群肺癌死亡人数减少四分之一。 一项名为NELSON的试验显示，在长达10年的随访期间，筛查组新发肺癌患者中，59%为Ⅰ期，仅有9.4%处于Ⅳ期；而对照组中，仅有13.5%为Ⅰ期，45.7%为Ⅳ期。此外，筛查组868例死亡中有18.4%死于肺癌，而对照组860例死亡中有24.4%死于肺癌。相当于10年内，男性肺癌累积死亡率降低了24%，女性肺癌累积死亡率降低了33%。   肺癌该如何筛查？ 报告指出，不同国家或地区的肺癌筛查指南有着区别，包括开始年龄、高危人群等，在进行肺癌筛查时，应遵循本国指南。 根据由中国国家癌症中心发起，联合多学科专家共同制定的《中国肺癌筛查与早诊早治指南（2021，北京）》建议，肺癌的筛查年龄、人群和方式如下： 01 筛查年龄   50~74岁人群应进行肺癌筛查。   02 筛查人群   肺癌高风险人群应进行肺癌筛查。肺癌高风险人群指符合以下条件之一的人群： 吸烟，吸烟包年数（每天吸烟的包数[每包20支]×吸烟年数）≥30包年，包括曾经吸烟包年数≥30包年，但戒烟不足15年； 被动吸烟，与吸烟者共同生活或同室工作≥20年； 患有慢性阻塞性肺疾病（COPD）； 有职业暴露史（石棉、氡、铍、铬、镉、镍、硅、煤烟和煤烟尘）至少1年； 有一级亲属确诊肺癌。 03 筛查方式   […]

HER2阳性乳腺癌占全部乳腺癌的20%～25%，有恶性程度高、病情进展快、无病生存期短、预后差等特点，而靶向抗HER2治疗的出现大大改善了患者的生存结局。2020年6月19日，三生国健的伊尼妥单抗获得国家药监局批准上市，用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌。为中国乳腺癌患者带来更多的治疗选择。 首个国产“赫赛汀” 伊尼妥单抗是我国首个获批的自主研发、Fc段修饰和生产工艺优化的抗HER2单抗。相比曲妥珠单抗，伊尼妥单抗具有更强的ADCC效应——既可以阻断HER2通路直接抑制肿瘤细胞增殖和生长，又可以诱导ADCC效应，通过机体免疫系统识别和杀伤肿瘤细胞。 伊尼妥单抗与曲妥珠单抗虽然在F(ab’)2氨基酸序列上没有变化，但是Fc改了2个氨基酸。因此并不是赫赛汀(曲妥珠单抗）的生物类似药，而是三生制药的独家创新药。三生国健于2018年9月按2类新药提交了该药上市申请，并于2018年11月按优先审评范围（一）7款重大专项被纳入了优先审评程序。伊尼妥单抗的问世，填补了中国抗HER2诊疗民族疗法的空白。 纳入医保，荣登2021 CSCO指南！ 2020年12月，伊尼妥单抗正式纳入医保，价格从原来的1530/50mg，降至590元/支，降幅超过60%！合算下来，每个周期的治疗费用仅为3500元左右，既节约了临床医疗成本，也让患者在享受高质量原研药的同时，大大减轻了经济和心理的负担。 2021年4月，中国临床肿瘤学会（CSCO）盛大召开。在本次的CSCO大会上新增了2个抗HER2单抗类药物，其中一个便是伊尼妥单抗（另一个是曲妥珠单抗类似物）。 CSCO指南的更新是基于HOPES研究的阳性的研究数据：在晚期乳腺癌中，伊尼妥单抗+长春瑞滨 对比 长春瑞滨mpfs为39.6周vs 14周，伊尼妥单抗组的ORR达到46.7%。 治疗HER2晚期乳腺癌， 将疾病进展风险降低76%！ HOPES研究是一项多中心随机对照三期临床研究于2009年1月～2013年1月从中国26家医院入组HER2阳性晚期乳腺癌315例，按2∶1的比例随机分为两组： 试验组212例：长春瑞滨（25mg/m²，第1、8、15天/28天，静脉滴注）联合伊尼妥单抗（首剂4mg/kg，维持剂量每周2mg/kg，静脉滴注） 对照组103例：长春瑞滨（25mg/m²，第1、8、15天/28天，静脉滴注） 主要研究终点为无进展生存期，次要研究终点包括客观缓解比例、疾病控制比例。 结果显示： （1）试验组与对照组中位PFS相比：39.6周vs14.0周,伊尼妥单抗组减少76%的进展风险（风险比：0.24，95%置信区间：0.16～0.36，P<0.0001）； 试验组与对照组ORR相比：46.7%比18.45%（P<0.0001）,DCR：79.72% vs 45.63%（P<0.0001）。 （2）安全性方面，两组相比，中性粒细胞减少、白细胞减少、红细胞减少的发生比例都较高，但是组间差异无统计学意义。伊尼妥单抗相关不良反应最常见为输注反应。治疗期间，5例患者左心室射血分数低于50%，都可恢复，未出现严重心脏毒性。 总结 赫赛汀于1998年09月25日年获FDA批准上市。这是首个用于乳腺癌治疗的抗体药物，同时揭开了HER2阳性乳腺癌靶向治疗的序幕。 2002年，赫赛汀在我国上市。 2016年，赫赛汀的国内市场价格约为每单位（即440毫克）24500元。 2017年，赫赛汀最终以7600元/支的价格、近70%的降幅进入国家医保目录。 2019年，为进一步占据市场，赫赛汀再度降价至5500元/支续约医保。 虽然多次降价，但5500元/支的价格，对部分经济条件差的患者来说，依然有一些困难，随着国产“赫赛汀”伊尼妥单抗的获批上市，仅需590元/支的价格，几乎是赫赛汀的十分之一就能获得不属于曲妥珠单抗的效果。那么，你会PICK哪一个呢？  

几乎每个人身上都会有一个或多个黑色的痣。如果痣不痛、不痒，很多人也就不会去关注它，任由其生长。但是你知道吗，有些黑色的痣会对健康产生影响，严重时甚至会危及生命，这种痣就是黑色素瘤。   那普通的黑色痣和黑色素瘤有何区别呢？今天我们就来了解下。   图片来源：123RF 普通的黑色痣是什么？ 皮肤上黑色的痣大多是黑色素痣，又称色素痣，是黑色素细胞的良性增生，通常在40岁之前形成或出现，而且生长缓慢、变化不快。   黑色素细胞是皮肤里的一种特殊的细胞，可以产生黑色素，并传递给周围的细胞，以帮助其免受紫外线的伤害。当黑色素细胞以“簇”或“群”的形式聚集在一起，而不扩散时，就会形成色素痣。   色素痣形成的原因目前还未完全明确。科学家分析，可能与遗传、紫外线照射，或药物、外伤、激素水平改变、免疫抑制等多种因素有关。通常，色素痣是一组正常的黑色素细胞，不会发生癌变。对于色素痣的治疗，应去专业的医院，严禁采用盐腌、切割、针挑、绳勒等方式自行处理。 什么是黑色素瘤？ 黑色素瘤是黑色素细胞发生恶性（癌性）病变而形成的黑色团块，是皮肤疾病中恶性程度最高的肿瘤之一，多发于50-55岁人群，病死率高，发病率也在逐年增加。   在亚洲人和其他有色人种中，原发于肢端的黑色素瘤约占50%，常见的原发部位多见于足底、足趾、手指末端及甲下等肢端部位，原发于黏膜，如直肠、肛门、外阴、眼、口鼻咽部位的黑色素瘤约占20%-30%。   黑色素瘤的发生与晒伤、遗传等多种因素有关，其高危人群包括有严重的日光晒伤史；有黑色素家族史；有皮肤癌病史；肢端皮肤有色素痣、慢性炎症；以及采取不恰当方式处理色素痣的人群。对于黑色素高危人群，应定期自查，必要时到医院就诊，不要随意处理，早发现，早治疗。   图片来源：123RF 如何区分色素痣与黑色素瘤？ 如果身体上出现了黑色的痣，可通过“ABCDE”原则，初步判断是色素痣还是黑色素瘤。不过，最好还是去医院，通过专业人员的检查，进行确认。   A（Asymmetry），非对称。色素痣通常是圆形或椭圆形，两边对称；而黑色素瘤往往是不对称的。   B（Border irregularity），边缘不规则。色素痣通常有光滑的圆形或椭圆形轮廓；而黑色素瘤往往边缘不整，有切迹、锯齿等。   C （Color variation），颜色改变。色素痣通常为单色，颜色基本上是均匀的；而黑色素瘤主要表现为污浊的黑色，也可能有褐、棕、棕黑、蓝、粉、黑甚至白色等多种不同颜色。   D（Diameter），直径。黑色素瘤的直径往往要比色素痣的大一些。色素痣的直径通常为5mm-6mm，如果其直径超过6mm，则应引起关注；如果直径超过1cm，则应尽快就医进行检查。如果黑色素瘤的直径在短期内变大，往往是恶性的表现。   E（Elevation）隆起。一些早期的黑色素瘤，整个瘤体会有轻微的隆起。   此外，如果身上的痣在短期内发生了显著变化，如几周或几月内，痣的大小、形状和颜色发生明显改变，也应引起注意，及时就医检查，确认是否是黑色素瘤。   图片来源：123RF 总而言之，如果身上出现了黑色的痣，千万别大意。应及时关注痣的变化，最好是就医检查，请专业人员作进一步的检查和诊断，从而尽可能在早期发现黑色素瘤，并采取治疗，提高生存率。  

近年来，随着医疗的不断进步，癌症的治疗领域也在不断取得新的突破，靶向药和免疫治疗的兴起让许多患者看到了长期生存、甚至治愈的希望； 但是伴随着医疗的进步，天价的治疗费用却似乎无可避免，所以中国庞大的癌症群体的现实困难仍然持续的存在。   国家为了帮助患者群体解决这个经济难题，除了抗癌药物纳入医保以外，还组建了相对完善的慈善保障体系，为经济困难群体提供了不少慈善资助。   本文中我们为大家搜集整理了一些正在实施赠药活动的项目，涉及数十种癌种，包含多种疗效可观的靶向药、免疫药物等。   肺癌 1 泰瑞沙（甲磺酸奥希替尼片） 赠送条件 1.低保/低收入患者； 2.患有经过第一/二代EGFR TKI靶向药物治疗后进展的原发性肺癌。 赠送方案 低保患者免费用药； 低收入患者：以降价前价格自费购买泰瑞沙，根据购买数量按比例赠药。  2 特罗凯（盐酸厄洛替尼片） 赠送条件 1.经组织学或细胞学证实的原发性IIIB或IV期非小细胞肺癌。 2.本人知晓自己患晚期肺癌、经指定医疗机构评估确认为符合特罗凯适应症且无禁忌症（EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌）的患者。 3.患者在接受特罗凯治疗之前必须有可评价病灶。 4.低保/低收入患者。 赠送方案 低保患者免费用药； 低收入患者：以降价前价格自费购买泰瑞沙，根据购买数量按比例赠药。 3 易瑞沙（吉非替尼片） 赠送条件 1.低保患者（排除：北京、广州、天津、深圳、西安、厦门、大连、沈阳、重庆、成都、上海、福建、河北）； 2.低收入患者：自费以降价前价格（2385元）购买并使用易瑞沙8个月； 3.患有原发性ⅢB或者Ⅳ期的非小细胞肺癌； 4.一线适应症患者，EGFR基因检测结果必须为阳性；二线适应症患者服用易瑞沙前必须接受过至少一次抗肿瘤的化学治疗。 赠送方案 低保患者免费用药； 低收入患者满足条件后用药免费。 4 凯美纳（盐酸埃克替尼片） 赠送条件 所有明确病理诊断为原发性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)、适用埃克替尼治疗的中国大陆患者。 赠送方案 用药费用满60000元，后续用药免费。 5 多泽润（达可替尼片） 赠送条件 本人知晓自己患晚期非小细胞肺癌，经项目医务志愿者评估确认为符合多泽润适应症的中低收入患者或低保患者（享有低保待遇至少一年）。 赠送方案 低保患者免费用药； 中低收入患者： 第一阶段：患者自费服用多泽润（达可替尼）4盒（15mg*30粒/盒），可获得多泽润药品援助，自费期和援助期累计治疗时间最多不超过12个月； 第二阶段：第一阶段援助结束后，患者自费服用多泽润（达可替尼）4盒（15mg*30粒/盒），可继续获得多泽润药品援助直至疾病进展。 以上援助方案（第一阶段+第二阶段），自费期和援助期患者累计接受多泽润药品治疗时间最多不超过48个月。 6 阿美乐（甲磺酸阿美替尼片） […]

昨日，Macrogenics公司正式宣布其乳腺癌新药马格妥昔单抗（margetuximab-cmkb）的三期临床SOPHIA的最终OS结果：马格妥昔单抗联合化疗相比于曲妥珠单抗联合化疗，未能显著改善OS。 马格妥昔单抗vs曲妥珠单抗： 结构有何异同？ 马格妥昔单抗（margetuximab-cmkb）与曲妥珠单抗（赫赛汀）最大的不同之处在于：马格妥昔单抗的IgG1 Fc区经过Fc基因工程对F243L/R292P/Y300L/L235V/P396L这五个位点突变进行改造，从而提高对NK细胞CD16A FcγRIIIA的亲和力；在先天免疫系统的抗体依赖细胞毒性（ADCC）中，降低对免疫效应细胞（NK细胞和巨噬细胞）CD32B FcγRIIB的亲和力，从而增强ADCC的活性。 仅改变了几个氨基酸却造成了如此截然不同的结果！ADCC的增强并未取得理想成果，再加上HER2 ADC的兴起，马格妥昔单抗的前途再次渺茫。 SOPHIA试验：赢过PFS，败在OS SOPHIA 是一项随机、开放标签的III期临床研究（NCT02492711），旨在评估马格妥昔单抗联合化疗对比曲妥珠单抗联合化疗用于既往经过抗HER2治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。所有入组的536例患者均曾接受过曲妥珠单抗治疗，除一名患者外，所有患者先前也接受过帕妥珠单抗治疗，91％的患者曾接受过恩美曲妥珠单抗（T-DM1）治疗。 入组的536例患者（中位年龄56岁，范围27～86岁），按1∶1随机分为2组，给予随机分组前由研究者选择的化疗方案＋马格妥昔单抗（266例，每3周15mg/kg）或曲妥珠单抗（270例，每3周6mg/kg，首次8mg/kg）。 截至2018年10月10日，中位随访2.8个月，马格妥昔单抗与曲妥珠单抗相比结果显示：马格妥昔单抗组的中位PFS为5.8个月（95％CI：5.5～7.0），曲妥珠对照组为4.9个月（95％CI：4.2～5.6）；马格妥昔单抗组ORR为22％（95％CI：17～27），中位DOR为6.1个月（95％CI：4.1～9.1），而曲妥珠对照组的ORR为16％（95％CI：12～20），中位DOR为6.0个月（95％CI：4.0～6.9）。 截至2019年9月10日，中位随访15.6个月，进行第二次计划中期分析，马格妥昔单抗与曲妥珠单抗相比结果显示：马格妥昔单抗组OS为21.6个月（95%CI：18.86～24.05），对照曲妥珠组OS为19.8个月（95%CI：17.54～22.28）；马格妥昔单抗组总死亡事件131例，对照曲妥珠组总死亡事件139例；总死亡风险减少11%。 基于第二次中期分析结果，2020年12月17日，FDA批准其抗HER2单克隆抗体马格妥昔单抗margetuximab-cmkb上市，与化疗联合使用，用于接受过两种或两种以上抗HER2方案(至少一种用于转移性疾病)的转移性HER2阳性乳腺癌成年患者的治疗。 2021年9月7日，Macrogenics宣布SOPHIA错过OS终点。马格妥昔单抗联合化疗相比于曲妥珠单抗联合化疗，未能显著改善OS，HR=0.95，p值为0.62。亚组分析也基本都未达到统计显著差异。其中CD16A V/V亚组，实验组OS数据反而不如对照组，HR=1.77，p值为0.04。 马格妥昔单抗联合化疗最常见的不良反应（>10％）是：疲劳，乏力，恶心，腹泻，呕吐，便秘，头痛，发热，脱发，腹痛，周围神经病，关节痛，肌痛，咳嗽，食欲不振，呼吸困难，与输液相关的反应，手足综合征和四肢疼痛。 总结 马格妥昔单抗这次的失利给HER2单抗的前途打上了一个问号。FC工程、ADCC增强究竟能否为患者带来获益也不得而知。HER2 ADC已更新到了第二代，HER2双抗也还在路上，FDA又会做出何种抉择，HER2领域谁能一统天下，时间会给我们答案。  

多项研究发现，乳腺癌患者比健康女性更容易出现高血脂和高胆固醇血症[1]。这点必须警惕，因为《自然》子刊的一项研究证实[2]：血脂异常，尤其是胆固醇升高会增加乳腺患者的转移风险。 这项研究从体内一种循环胆固醇代谢物——27-羟基胆固醇（27-HC）入手。 27-HC这个胆固醇代谢物本身有选择性雌激素受体调节剂的功能，它的雌激素活性足以支持雌激素受体（ER）阳性乳腺癌患者肿瘤的生长。因此，他汀类药物对ER阳性乳腺癌患者有效，很可能就是因为减少了27HC。但奇怪的是，ER阴性乳腺癌并不依赖于雌激素，但高脂血症和高胆固醇血症仍然与这类患者预后有密切关系。 这个现象提示我们，胆固醇促进乳腺癌发展和转移另有原因。 半分钟读全文 乳腺癌患者更容易出现高脂血症和高胆固醇血症，对预后不利。 胆固醇促进乳腺癌进展的原因除了其本身具有一定的雌激素效应，还有其他原因。 循环胆固醇代谢物——27-羟基胆固醇（27HC）本是负性调节胆固醇，但长期高血脂刺激让细胞对27HC耐药。 高胆固醇环境下，27HC耐药细胞的脂肪组成和基因表达均发生改变，抑制铁死亡，增加致瘤性和肿瘤转移性。 乳腺癌患者管理血脂和胆固醇应更加规范，方法在下文详细介绍。 1 高血脂长期刺激让细胞发生改变 正常生理状态下，27-羟基胆固醇（27HC），是负性调节脂肪合成和积累的。也就是说，当胆固醇、甘油三酯等脂质增多时，27-羟基胆固醇会抑制脂肪的合成。 然而，这些负性脂肪调节机制的前提是急性的、短暂的脂质增多。高脂血症和高胆固醇血症是一种慢性疾病，血脂长期处于较高状态。27-羟基胆固醇对脂肪合成的抑制并不能持续“奏效”，此时，相关细胞发生了两种改变：一部分细胞对27HC依旧敏感，而另一部分对27HC“耐药”。这种耐药的改变，让27HC不再发挥抑制脂质合成作用，反而促进了脂肪合成和积累。 2 肿瘤生成和转移风险增高 当环境中脂肪含量较高时，与27HC敏感的细胞相比，27HC耐药细胞中的胆固醇水平明显升高。 在小鼠体内实验中发现，不同肿瘤的肺转移中，27HC耐药细胞的存在能显著增加肿瘤转移能力。 不同肿瘤小鼠的肺部转移情况，具有27HC耐药细胞的小鼠肺转移数量明显增多。 其中的机制是什么？ 脂肪组成改变：进一步研究发现，与27HC敏感的细胞相比，27HC耐药细胞中含油酸的中性脂肪的水平显著增加，而高油酸含量的三酰甘油可保护癌细胞免于铁死亡[3]，从而促进了癌细胞的发生和转移。 GPX4基因表达改变：当受到胆固醇和脂质的刺激时， 27HC敏感细胞的GPX4基因表达被抑制； 27HC耐药细胞的GPX4基因表达没有被抑制，反而在一些衍生物中适度增加。 GPX4的活性与细胞铁死亡密切相关。当GPX4表达增加时，脂质过氧化物的产生会随之减少，防止细胞通过铁死亡进行程序性凋亡。也就是说，GPX4 活性增高，抑制了铁死亡，使得癌细胞不会死亡，同时促进其转移。 因此，研究人员将GPX4基因敲低，降低它的表达，便可以完全抑制27HC耐药的原发性肿瘤生长，肿瘤转移也被抑制。 那么， 乳腺癌患者应如何控制自己的胆固醇和血脂？ “好胆固醇”和“坏胆固醇”又是怎么回事？如何鉴别呢？ 3 严格控制胆固醇和血脂 由于乳腺癌患者（特别是绝经后患者）发病时自身存在较高的血脂异常风险，而且大部分内分泌药物，如依西美坦、戈舍瑞林等会加重血脂异常，因此应该格外重视血脂管理。 依据《乳腺癌随访及伴随疾病全方位管理指南》，血脂检测应以术前水平作为基线标准，而且以低密度脂蛋白为首要的观察指标，并参照患者风险程度确定需要达到的低密度脂蛋白水平（如表 1）。 点击图片可放大查看 乳腺癌患者要做到： 每年检测血脂情况（包括总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白）。 调整饮食结构，每周饮食中至少包括两次鱼，限制饱和脂肪酸、反式不饱和脂肪酸、胆固醇、酒精和糖的摄入。 通过中等强度的有氧运动和行为训练（走路、慢跑、游泳、跳舞和骑车等）维持或减轻体重，保持体重指数在20-24kg/m2，腰围<80cm。 注意：对于存在危险因素或者已经有血脂异常的患者，还需要在专业医师指导下使用降脂药如他汀类药物。服用降脂药后4-8周应该复查血脂、肝肾功能等。如果以上指标正常，复查间隔可以改为6-12个月。 胆固醇也分“好坏”？ 是的。这要从血脂的组成说起，血脂主要由甘油三酯和胆固醇组成，甘油三酯参与人体能量代谢，而胆固醇则主要用于合成细胞浆膜、类固醇激素和胆汁酸。 胆固醇又分为高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。 高密度脂蛋白胆固醇对心血管有保护作用，被成为“好胆固醇”； 低密度脂蛋白胆固醇升高时，冠心病风险增加，通常称之为“坏胆固醇”。 因此，在一定范围内，高密度脂蛋白的值越高越好，低密度脂蛋白的值越低越好。而我们通常说的高脂血症指的是低密度脂蛋白的升高。 洋葱总结 相信你已经知道了控制血脂的重要性，也掌握了控制血脂和胆固醇的方法，那就赶快行动起来吧！ 动动手指，分享给有需要的朋友~ 参考文献 [1] 王晓稼.重视乳腺癌患者的血脂管理[J].中国医刊,2019,54(08):829-832. [2] Dysregulated […]

要点提示 Lancet Oncol：雷莫芦单抗+吉西他滨或为恶性胸膜间皮瘤患者二线治疗新选择 GUT：治疗过程中监测血浆RAS/BRAF突变状态变化可预测结直肠癌患者预后 JCO：纳武利尤单抗单药治疗或未能攻克铂耐药卵巢癌 新药：抗FGFR2b单抗拟纳入突破性治疗品种 01 Lancet Oncol：雷莫芦单抗+吉西他滨或为恶性胸膜间皮瘤患者二线治疗新选择 近日，一项评估抗VEGFR-2抗体雷莫芦单抗联合吉西他滨治疗经治恶性胸膜间皮瘤患者的疗效和安全性的研究在The Lancet Oncology发表。结果显示，雷莫芦单抗联合吉西他滨显著改善了经一线标准化疗患者的总生存期（OS），且安全性良好。   期刊官网截图   在此意大利多中心、随机、双盲、对照、II期RAMES研究中，接受培美曲塞加铂类药物一线治疗期间或之后进展的恶性胸膜间皮瘤患者被随机分配（1:1）接受吉西他滨+安慰剂（n = 81）或吉西他滨+雷莫芦单抗（n = 80）治疗，在每3周的第1天和第8天接受吉西他滨（静脉注射，1000 mg/m2），并在每3周的第1天接受安慰剂或雷莫芦单抗（静脉注射，10 mg/kg）。主要终点为OS，中位随访时间为21.9个月。   结果显示，雷莫芦单抗+吉西他滨组展现了更长的OS（HR 0.71；70%CI， 0.59-0.85；p = 0.028），该组中位OS为13.8个月（70%CI， 12.7-14.4），吉西他滨+安慰剂组为7.5个月（70%CI，6.9-8.9）。吉西他滨+雷莫芦单抗组和吉西他滨+安慰剂组分别有44%和30%的患者报告了3-4级治疗相关不良事件，6%和5%报告了治疗相关严重不良事件。 02 GUT：治疗过程中监测血浆RAS/BRAF突变状态变化可预测结直肠癌患者预后 近日，一项通过循环肿瘤DNA（ctDNA）探究治疗过程中血浆RAS/BRAF突变状态变化与患者预后的研究在GUT发表。 期刊官网截图   该研究纳入了171例接受一线治疗的不可切除的转移性结直肠癌患者，并采集患者的血液样本，采集时间为治疗前和疾病进展/末次随访时。结果发现，经过中位时间4.67个月的一线治疗后，42.6%（26/61）的RAS突变患者显示RAS清除，50.0%（5/10）的BRAF突变患者显示BRAF清除，而3.6%（3/84）和0.7%（1/135）的患者显示新的RAS或BRAF突变。   治疗后血浆RAS/BRAF清除的患者显示出与RAS/BRAF野生型患者相似的无进展生存期（PFS）和OS，并且结局优于RAS/BRAF突变型患者；显示新的RAS/BRAF突变的患者与治疗后维持RAS/BRAF突变的患者预后相似，PFS和OS短于治疗后保持RAS/BRAF野生型的患者。 03 JCO：纳武利尤单抗单药治疗或未能攻克铂耐药卵巢癌 近日，一项探究在铂耐药卵巢癌患者中，纳武利尤单抗与化疗（吉西他滨，GEM；或聚乙二醇化脂质体阿霉素，PLD）相比疗效和安全性的研究在JCO发表。结果显示，尽管患者对纳武利尤单抗耐受性良好，但在铂耐药卵巢癌患者中，纳武利尤单抗相比GEM或PLD未改善OS和PFS。   期刊官网截图   在此多中心、随机、开放标签III期研究中，患者随机分配（1：1）接受纳武利尤单抗（n = 157；240 mg，每2周一次）或化疗（n=159；GEM 1000 mg/m2，30 min，第1、8、15天各一次，然后休息一周；或PLD 50 mg/m2，每4周一次）。主要结局为OS。   结果显示，纳武利尤单抗组和化疗组的中位OS分别为10.1个月（95%CI，8.3-14.1）和12.1个月（95%CI，9.3-15.3），中位PFS分别为2.0个月（95%CI，1.9-2.2）和3.8个月（95%CI，3.6-4.2）。但纳武利尤单抗组的中位缓解持续时间长于化疗组（18.7 vs. […]

HR+乳腺癌是乳腺癌中最常见的类型，约占所有乳腺癌中的70%。这类肿瘤具有雌激素和/或孕激素受体阳性（ER / PR +），通常统称为激素受体阳性（HR +）乳腺癌。抑制ER信号通路的疗法，例如芳香酶抑制剂（来曲唑，阿那曲唑，依西美坦），选择性ER调节剂（他莫昔芬）和ER下调剂（氟维司群），是HR+乳腺癌的主要治疗手段。然而，原发/获得性耐药是无法避免的，也是导致疾病进展的最主要的原因之一。 近日，《Nature communication》发表了一篇基础研究，阐述了同时靶向CDK4/6和AKT通路，再联合内分泌治疗可以最大程度的抑制激素敏感性肿瘤细胞和移植瘤的生长，为临床肿瘤研究提供了一个非常有前景的思路！让我们一起来看看吧~ 氟维司群+CDK4/6i+AKTi 三重抑制乳腺癌进展 内分泌疗法是治疗雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌最有效的靶向治疗方法。然而，对这类药物的耐药性仍然是一个主要的临床挑战。研究表明，ER+乳腺癌对内分泌治疗的耐药性依赖于细胞周期蛋白CDK4/6通路。临床研究表明，与单独内分泌治疗ER+晚期乳腺癌相比，CDK4/6i联合内分泌治疗可显著改善无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)，此外，FDA还批准在初始AI单药治疗进展后可以使用CDK4/6i联合ER降解剂氟维司群。 众所周知，PI3K/AKT-mTOR 通路失调与内分泌抵抗之间也存在着一定的联系。依维莫司是一种 mTORC1 抑制剂，与 AI 依西美坦联用可延长非甾体类 AI 进展后的 ER+ 晚期乳腺癌的 PFS 。alpelisib 是一种 α 特异性 PI3K 抑制剂 (PI3Ki)，已被FDA批准用于治疗PIK3CA突变的在先前内分泌治疗中出现进展的 ER+ 晚期乳腺癌。 值得注意的是，有人提出直接阻断 AKT 可能为内分泌抗性乳腺癌提供更好的治疗选择。目前，已有几种 AKT 抑制剂 (AKTi) 正在临床研究中，包括泛 AKT 激酶催化抑制剂 capivasertib (AZD5363)，它与氟维司群联合使用已被证明可以改善肿瘤进展的ER+转移性乳腺癌患者的PFS。一项 III 期试验目前正在评估 capivasertib 与氟维司群联合治疗 AI 进展后的 ER + 转移性乳腺癌患者 (CAPItello-291)。 在这里，研究人员发现 AKTi、CDK4/6i 和氟维司群的三重组合可以持久地抑制乳腺癌细胞的生长，阻止了对CDK4/6i+氟维司群联合用药或氟维司群单药耐药的肿瘤异种移植瘤的进展并减少转移。特别是在高水平 p-AKT 的肿瘤患者中，可以显著提高生存率。 […]

2021年第15届国际肝癌协会（ILCA）年会昨日顺利落下帷幕。会议由国际肝癌协会（ILCA）主办，是肝癌相关学科领域临床、基础研究、转化研究及相关专业人士的重要会议，以分享最佳实践和发现，推动肝癌发病机制、预防和治疗方面的研究。今天，我们就来好好梳理一下在本次会议中，都有哪些值得关注的肝胆大事件！ 肝 癌 篇 1.D+T+局部治疗开启   肝癌联合治疗新方向 检查点抑制剂在HCC中的疗效令人鼓舞，单药PD-1/PD-L1抑制剂通过消融过程增强免疫反应提高了疗效。然而，联合使用双免疫检查点抑制剂度伐利尤单抗+tremelimumab+TACE/RFA的影响尚未得到评估。   在这项初步研究中，研究人员招募了30名晚期、拒绝或不耐受索拉非尼的晚期或不可切除HCC患者。Tremelimumab在第1天静脉(IV)给予75 mg，每4周一次，共4次剂量；度伐利尤单抗在第1天静脉给予1500 mg，每4周一次，直到病情进展。第36天给予TACE或RFA治疗。主要终点为6个月无进展生存率(PFS)；次要终点为安全性。   30%的患者之前接受过索拉非尼治疗，57%的患者存在局部晚期疾病。9例患者接受免疫联合治疗，21例患者接受联合RFA/TACE治疗。研究结果显示，在接受消融治疗(意向治疗)联合免疫治疗组和单独免疫治疗组中，中位OS和PFS分别为13.6个月和19.2个月，4.9个月和4.4个月。与接受RFA的患者相比，接受TACE的患者中位PFS为7.4个月 vs 4.3个月，中位OS为20.5个月 vs 16.5个月。在安全性方面，3/4级不良事件表现为淋巴减少(43%)、天冬氨酸转氨酶增加(43%)、淀粉酶增加(33%)和贫血(30%)。 因此，可以看出，加入消融治疗可以改善患者的预后，并且联合治疗对于那些无法接受抗血管生成治疗的HCC患者是一种治疗选择。需要进一步的研究来确定哪些患者对这一方案最有可能作出反应。 2.阿替利珠单抗+贝伐珠单抗   改善白蛋白-胆红素1级HCC患者的OS 基于 IMbrave150（NCT034379）研究，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（A+T）已在超过 70 个国家被批准用于无法切除HCC患者的一线治疗。此次大会进一步报道了基线时 ALBI 分级对肝功能结果的影响。   中位随访15.6个月时，在ALBI级1级HCC患者中，“T+A”组vs 索拉非尼组患者的中位OS分别为NE vs 15.4个月 (HR, 0.50;95% CI,0.35-0.72)。在ALBI 2级患者中，中位OS分别为11.7个月和12.2个月(HR, 0.92;95%CI,0.66-1.29)。对ALBI 2级疾病患者的进一步分型显示，在改良ALBI (mALBI)分级为 2a级HCC患者中，“T+A”的中位OS为14.1个月，而索拉非尼的中位OS为12.4个月；mALBI 2b级HCC患者中位OS分别为10.5个月和10.4个月。   进一步的分析结果显示，ALBI级1级和2级疾病患者的中位无进展生存期分别为5.6个月和4.2个月。根据mALBI分级，“T+A”治疗2a级疾病的患者中位PFS为5.6个月，而索拉非尼治疗的患者中位PFS为4.7个月；mALBI 2b级疾病患者的中位无进展生存期分别为6.5个月和4.2个月。   “T+A”组的确诊总缓解率(ORRs)在mALBI 1级HCC患者中为32%，在mALBI 2a级HCC患者中为30%，在mALBI 2b级疾病患者中为25%。索拉非尼组的ORR分别为6%、11和23%。在“T+A”组中，10%的mALBI 1级疾病应答者、6%的mALBI 2a级疾病应答者和4%的mALBI 2b级疾病应答者中观察到完全缓解(CRs)。1例mALBI 2b级疾病患者用索拉非尼获得CR。 3.CheckMate 040研究5年随访数据 […]

要点提示 低剂量放疗逆转肿瘤免疫沙漠型和免疫治疗抵抗 新药：食管癌一线治疗！K药在中国获批第8项适应证 这款PI3Kδ抑制剂拟纳入突破性治疗品种 这款c-MET抑制剂拟纳入突破性治疗品种 01 低剂量放疗逆转肿瘤免疫沙漠型和免疫治疗抵抗 开发使肿瘤细胞遭受应激的策略对于增加对免疫治疗的反应至关重要。研究人员报告了小鼠肿瘤的低剂量放疗（LDRT）促进T细胞浸润，并能够以干扰素依赖的方式对免疫联合疗法产生反应。治疗的疗效依赖于调动获得性免疫和先天性免疫，并依赖于具有细胞毒性的CD4 + 和CD8 + T细胞。    研究发表截图   LDRT主要诱导具有细胞毒性的CD4 + 细胞，其中一个亚组表达NKG2D并表现出增殖能力，另一个独特亚组表达NKG2D配体Rae1的活化树突状细胞。研究人员利用这些发现进行了I期临床试验，对免疫沙漠型肿瘤患者给予LDRT、低剂量环磷酰胺和免疫检查点阻断剂。在应答患者中，联合治疗引发了T细胞浸润，主要是具有Th1特征的CD4 + 细胞。   该项研究数据证明：LDRT与免疫治疗的合理联合，能有效治疗低T细胞浸润肿瘤。 02 新药：食管癌一线治疗！K药在中国获批第8项适应证 中国国家药监局（NMPA）最新公示显示，默沙东（MSD）重磅PD-1抑制剂帕博利珠单抗注射液（Keytruda，pembrolizumab）的新适应证已在中国获批。公开资料显示，这是帕博利珠单抗在中国获批的第8项适应证，用于食管癌一线治疗。 NMPA官网截图   帕博利珠单抗通过阻断PD-1/PD-L1信号通路，提高人体免疫细胞的抗癌反应。自从该肿瘤免疫新药问世以来，已在全球获得批准用于治疗多种癌症类型，包括早前已在中国获批的7项适应证，涵盖黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、结直肠癌及食管癌二线治疗。 03 这款PI3Kδ抑制剂拟纳入突破性治疗品种 9月3日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，和黄医药研发的一款小分子PI3Kδ抑制剂HMPL-689胶囊拟纳入突破性治疗品种，用于单药治疗既往至少接受过二线系统性治疗，且其中至少有一线治疗包含CD20单抗（CD20单抗单药治疗或联合化疗）的复发/难治滤泡性淋巴瘤（FL）患者（病理分级Grade1-3a）。    CDE官网截图   HMPL-689是一种研究性及高选择性小分子PI3Kδ抑制剂。PI3Kδ是B细胞受体（BCR）信号通路中的关键组成部分。在临床前药代动力学研究中，已证实HMPL-689具有良好的口服吸收、适度的组织分布和低清除率。 04 这款c-MET抑制剂拟纳入突破性治疗品种 CDE官网公示，海和药物c-MET抑制剂拟谷美替尼（SCC244项目）纳入突破性治疗品种。 谷美替尼（SCC244项目）是一种口服强效高选择性c-MET抑制剂，通过与c-MET受体在ATP结合位点结合，阻碍磷酸化过程，从而抑制c-MET胞内酪氨酸激酶的活化，从信号通路上游阻断下游级联反应。此次谷美替尼拟纳入突破性治疗品种，拟定适应证为：具有MET14外显子跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。   参考文献： [1]https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/early/2021/09/03/2159-8290.CD-21-0003 [2]https://mp.weixin.qq.com/s/avnkuShkJaJ52rGGZnMK9A [3]https://mp.weixin.qq.com/s/HKHCbWXGvsPtiyqgR8gA2w [4] https://mp.weixin.qq.com/s/VwJjnDv85n6XK4l1WrmEbQ  

近年来，CAR-T细胞疗法作为一种新的癌症治疗方法，受到了人们的关注。自2017年以来，全球已有多款CAR-T细胞疗法获批上市。 前不久，中国迎来了首款获批上市的CAR-T细胞疗法产品——阿基仑赛注射液。近日，又一款CAR-T细胞疗法产品——瑞基奥仑赛注射液（relma-cel，商品名：倍诺达），获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，适应症为：用于治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）。 截图来源：NMPA官网 瑞基奥仑赛注射液的获批上市，意味着中国迎来了第二款获批上市的CAR-T细胞疗法产品；值得一提的是，这也是中国首款1类生物制品的CAR-T细胞疗法产品。 什么是大B细胞淋巴瘤？ 淋巴瘤是起源于淋巴结或结外淋巴组织的一组异质性肿瘤，主要分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤两大类，其中后者更为多见。   而大B细胞淋巴瘤是成人淋巴瘤中常见的一种非霍奇金淋巴瘤，并且属于临床表现和预后等多方面具有很大异质性的恶性肿瘤。据统计，约40%的复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者，可能面临复发或对标准治疗无应答的局面，他们目前迫切需要其他创新疗法的出现。   而CAR-T细胞疗法的到来，将有望改变这些患者的治疗模式。   图片来源：123RF CAR-T细胞疗法有何特别之处？ CAR-T细胞疗法，全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，指的是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。   T细胞，也称T淋巴细胞，是人体内的一类免疫细胞，也是人体免疫系统的守卫者。通常，T细胞能识别并杀灭侵入人体的细菌、病毒，以及人体内的肿瘤细胞等。大多数情况下，肿瘤细胞刚刚形成，就会被T细胞发现和快速消灭。   不过，肿瘤细胞很狡猾，有时会“躲过”T细胞的追杀；再加上，T细胞杀灭肿瘤细胞的能力有限，当超出限度后，肿瘤细胞就不能被及时清除等因素影响。   而CAR-T疗法，通过基因工程技术，在体外将患者T细胞进行改造，使其表达能够特异性识别肿瘤细胞表面靶点的受体——嵌合抗原受体（CAR），随后再输回患者体内发挥高效抗肿瘤作用。如果说，之前的T细胞只是杀死肿瘤细胞的“普通战士”，那经改造后的T细胞，就相当于“超级战士”了。   目前，CAR-T疗法在多种血液癌症的临床应用中取得了显著效果，明显改善了患者预后。   图片来源：123RF 瑞基奥仑赛注射液改善患者生存期 瑞基奥仑赛注射液是一款抗CD19的CAR-T产品。CD19是B细胞表面表达的特异性抗原。由B细胞及其前体细胞突变导致的疾病，以及大多肿瘤细胞，都存在CD19表达。   公开资料显示，瑞基奥仑赛注射液的T细胞表达的嵌合抗原受体，与CD19的胞外域结合之后，可有触发效应功能，清除肿瘤细胞。   在一项名为RELIANCE的2期关键性研究中，瑞基奥仑赛注射液的有效性和安全性得到了验证。   在RELIANCE研究中，59例复发或难治性大B细胞淋巴瘤患者接受了瑞基奥仑赛注射液治疗，中位年龄为56岁。   截止2020年6月17日，在58例可评估有效性的患者中，最佳客观缓解率为75.9%，最佳完全缓解率为51.7%。中位随访时间8.9个月，未达到中位总生存期（OS），生存数据仍在积累中，6个月时，缓解持续率、无进展生存率和总生存率分别为60.0%、54.2%和90.8%。   在安全性方面，在59例接受治疗的患者中，28位患者（47.5%）出现了不同等级的细胞因子释放综合征（CRS）。12位患者出现了神经毒性，其中仅有3位患者（5.1%）出现严重（均为3级）神经毒性。除1例患者在CAR-T细胞回输后第8天死亡（因脓毒症导致的死亡）时的4级CRS仍然未得到缓解，其他所有患者的CRS和神经毒性症状均得到解决并消失。   RELIANCE的研究人员曾指出，瑞基奥仑赛注射液在接受既往重度治疗且风险较高的复发或难治性大B细胞淋巴瘤患者中，安全性可能会更好。   图片来源：123RF   除复发或难治性大B细胞淋巴瘤，瑞基奥仑赛注射液用于治疗多种其它血液适应症的研究也正在进行中，包括滤泡淋巴瘤（FL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、二线弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）及急性淋巴细胞白血病（ALL）等。   我们期待，随着更多研究的开展，瑞基奥仑赛注射液能为更多癌症患者提供新的治疗选择，带来生存获益。  

周期蛋白依赖性激酶(CDK)，是蛋白激酶家族重要成员之一；其中，CDK1对细胞周期的调控、检查点的激活、DNA损伤修复发挥着关键性的作用。故凭借信号通路的重要位点，CDK1抑制剂的开发受到了广泛的关注，尤其是其临床研究更多指向胰腺癌和胶质瘤，使得研究者对该靶点潜力充满憧憬。   重要的细胞信号位点 肿瘤细胞以持续分裂、增殖不受控制为特点，细胞周期蛋白依赖性激酶CDK对肿瘤细胞的生存具有重要意义。人类细胞中，主要有以下几种CDK通过与相应周期蛋白cyclin结合对细胞周期进行调控：1）CDK4/6通过与cyclinD结合促进G1期的进程；2）CDK2通过与cyclinE结合促进G1/S过渡，与cyclinA结合促进复制起始，推动S期；3）CDK1与G2/M期表达逐浙增高到达顶峰的cyclinB相互作用，从而激活细胞进入M期，并维持M期保证有丝分裂的正常进行，防止细胞提前进入G1期。   CDKs之间的功能是否存在依赖及替代性，研究较多，尤其是CDK1 vs CDK2。试验证明，CDK1敲除小鼠是致死的，说明CDK2不能替代CDK1发挥功能；但CDK2敲除小鼠能够存活，说明CDK2的功能可以被其他CDK执行。体外研究表明，在正常细胞中，CDK2负责促进G1/S过渡和DNA复制起始。当CDK2缺失时，CDK1可以完全弥补CDK2的功能，通过与cyclinE结合促进细胞进入S期，通过与cyclinA结合促进DNA复制起始。   另，CDK1在细胞周期调控方面可以完全补偿CDK2的缺失，在其他方面的多种重要功能则是CDK2无法替代的，例如CDK1能通过BRCA1的磷酸化促进DNA双链断裂的同源重组修复过程和细胞周期检验点激活。因此，CDK1是许多生物学过程中调控的核心，包括细胞周期调控、DNA复制、DNA损伤修复等，并将这些生物学过程与细胞周期进程紧密联系起来。 图1.1  细胞周期中CDK1重要靶点的功能位置（见文末文献） 疾病定位：胰腺癌&胶质瘤 目前，针对于CDK1抑制剂的临床适应症开发，主要集中于胰腺癌和胶质瘤，尤其是胰腺癌。胰腺癌被称为“癌中之王”，早期诊断困难、治疗效果欠佳、病死率居高不下。胰腺组织由复杂的细胞组分构成，包括胰腺腺泡细胞、导管细胞、内分泌细胞(α细胞、β细胞、δ细胞等)以及基质成分(成纤维细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞、星型细胞及各种免疫细胞等)。研究表明，胰腺组织发生癌变成为胰腺癌组织后，细胞类型更加复杂，且基质成分占胰腺癌组织的70%，肿瘤细胞不足30%。肿瘤细胞之间的差别以及基质成分的多样，构成了胰腺癌组织的肿瘤内异质性。胰腺癌的治疗手段主要包括手术治疗、放射治疗和化学药物治疗。但其中只有15-20%的胰腺癌患者可进行手术治疗，放疗和化疗对于胰腺癌的总体缓解率亦较低。另外，相较于乳腺癌、肺癌等其它肿瘤，缺乏有效针对胰腺癌的靶向药物。 图2.1  美国地区胰腺癌发病率趋势（1975~2016）（见文末文献） 临床药物：最高III期 截止目前，通过数据库查询，针对CDK1开发的药物尚无品种上市，临床最高进展为临床III期，如Rigosertib（III期）、BEY-1107（II期）、Zotiraciclib（II期）等，临床适应症主要集中于胰腺癌和胶质瘤，详细介绍如下。➢ Rigosertib（III期） 首先，这是一款泛靶点抑制剂，由Onconova Therapeutics开发，用于与阿扎胞苷联合治疗一线高危骨髓增生异常综合征(MDS)。2009年9月，FDA授予其MDS孤儿药地位；2011年3月，FDA授予胰腺癌孤儿药地位；2013年7月，在单药治疗中启动了低风险MDS的II期试验；2018年12月，提交了积极的初始疗效和安全性数据；2019年12月，更新了初始疗效和安全性数据。2020年3月，Onconova公司将该药物列为低风险MDS的II期，并进一步计划在2020年继续对目标患者人群进行临床研究。另，开发公司还在研究该药物用于治疗肾癌。➢ BEY-1107（II期） 开发公司为Beyondbio，为CDK1抑制剂，临床用于胰腺癌的治疗。2018年2月，韩国食品药品监督管理局(KFDA)批准了BEY-1107单独给药以及联合吉西他滨治疗局部晚期或转移性胰腺癌的I/II期试验；5月，在韩国启动I/II期试验，为一项开放标签、单中心试验（NCT03579836；BEY-2018-01）临床试验，入组为胰腺癌患者，以评估BEY-1107单药治疗和与吉西他滨联合治疗的最大耐受剂量（MTD）、药代动力学（PK）、安全性和有效性。主要终点是每个队列中剂量限制性毒性(DLT)的数量和I期第4周时的最大耐受剂量(MTD)以及II期第4周期和第6周期后的疾病控制率。预计2021年进行胰腺癌、脑癌、肺癌的III期临床试验。Beyondbio公司还在研究用于治疗脑肿瘤、结肠癌、膀胱癌和肺癌的药物。➢ Zotiraciclib（II期） 开发公司为Adastra Pharmaceuticals，一种口服脑穿透性多激酶抑制剂，也是一种多靶点抑制剂，尤其是靶向CDK1/2/5/7/9，临床指向胶质母细胞瘤和间变性星形胶质细胞肿瘤的治疗。2017年11月，公布了I/II期研究结果，该研究评估了Zotiraciclib联合替莫唑胺治疗复发性间变性星形细胞瘤和胶质母细胞瘤成人患者的疗效。患者接受zotiraciclib（第1、12、15和26天的起始剂量200 mg po）和替莫唑胺，给药方案为剂量密集型（125mg/m2/天，7次/7次关闭；n=9）或节拍型（50mg/m2/天；n=6)28天周期，在剂量密集组中，报告的DLT为4级腹泻（n=1；在200mg zotiraciclib剂量下）和4级中性粒细胞减少症（在250mg zotiraciclib剂量下，n=1）。在节拍型组中，接受200mg zotiraciclib的患者均未出现DLT，而接受250mg zotiraciclib的患者中有1/3的患者出现4级淋巴细胞减少症。2018年6月，针对间变性星形细胞瘤或胶质母细胞瘤的Ib期试验启动；2019年11月，FDA授予Zotiraciclib孤儿药资格，用于治疗胶质瘤；2021年1月，完成Ib期试验并报告了积极数据。该品种当前已通过许可，于大中华区和东南亚地区用于肝细胞癌和胶质瘤的临床研究，2019年4月于中国招募了第一名患者。 中国地区专利申请情况 通过国内专利查询，于中国地区申请的CDK1抑制剂相关专利，内容与肿瘤相关&申请人主要有斯坦福国际研究院、霍夫曼拉罗奇有限公司、山东大学、中国医学科学院北京协和医院等。山东大学，于2011年申请的发明专利“周期蛋白依赖性激酶1抑制剂及其用途”，该专利申请号为201110146236.2。其发明公开了一种以CDK1为靶点的新型抗癌药物的筛选方法，包括以下步骤：1)CDK1蛋白三维结构的获取、分析及处理；2)小分子数据库的构建；3)计算机虚拟筛选系统的建立；4)生物活性筛选。同时应用本发明确定了5个具有CDK1抑制活性的新型先导化合物。中国医学科学院北京协和医院，于2019年申请的发明专利“周期蛋白依赖性激酶1抑制剂及其用途”，该专利申请号为201910441888.5。其发明属于癌症治疗领域，具体涉及一种周期蛋白依赖性激酶1(CDK1)抑制剂及其在预防或治疗胰腺癌或抑制胰腺癌细胞增殖中的用途。同时，也涉及以周期蛋白依赖性激酶1作为靶点筛选用于预防或治疗胰腺癌或抑制胰腺癌细胞增殖的活性成分的方法和周期蛋白依赖性激酶1在筛选上述活性成分中的用途。   1.Burden of Pancreatic Cancer: From Epidemiology to Practice. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2020. doi.org/10.1016/j.cgh.2020.02.0542.细胞周期蛋白依赖性激酶1促进DNA合成并介导肿瘤细胞化疗耐受的作用机制研究.CNKI3.CN102019000441888C4.CN102011000146236C5.Cyclin-dependent kinases-based synthetic lethality: Evidence, concept, and […]

“体检发现磨玻璃结节，吓死了！” “公司体检，十人中有五六个查出肺结节，这心情真是台风过境……” “这次随访，肺结节变原位癌，马上动手术吗？” 统计表明，在检出的肺部小结节中，恶性仅占5%左右！虽然恶性比例不高，但自己的那颗是良性还是恶性，是不是这5%人群里的一分子，还是让人忐忑不安。本文将告诉你，面对肺结节，该如何正确应对？如果是肺原位癌，需不需要恐慌？ 肺结节，95%都是良性的！ 常有人拿CT报告问影像医生：“医生，我这肺结节是良性吗？” 首次通过体检或肺部筛查项目，发现的肺部小结节95%都是良性的！这些良性结节，很多是岁月留下的瘢痕，就如脸上长了一颗痘好了后留下的痘疤，属于肺部陈旧性改变或良性结节。   通过肺结节大小，如何测良恶性？   直径小于5mm的小结节：其恶性的可能性小于1%。 5-8mm的肺结节：恶性概率在2-6%之间。 8-20mm的肺结节：恶性概率在18%左右。 超过20mm即2cm以上的肺结节：恶性概率会明显增高，可高于50%。 肺结节该怎么随访？ 一般医生建议随访的病人，都是恶性风险较低，不需要当时手术或活检的患者，因此不需要有太大的心理负担。 在随访过程中，需要担心恶变吗？肿瘤有自己的生长特征，随着时间慢慢增长，实性结节倍增时间为149天，半实性结节则为457天，而磨玻璃结节则可长达813天。所以即使在首次胸部CT检查发现的肺小结节考虑是“原位癌或微浸润癌“，在3～6个月的随访中，它通常不会由一个很早期的肿瘤变成晚期肿瘤或发生转移，对疾病的整体预后并没有任何影响。 不同大小肺结节，如何随访？  ≤5mm的肺小结节： 2018版中国专家共识，建议在6个月随访胸部CT，随后行胸部CT年度随访；NCCN、Fleischner协会和ACCP指南均建议不需要随诊，亚洲共识指南建议每年复查1次CT。结合我国国情，6个月随访后年度随访更为合理，同时随访年限不少于5年。 5-10mm的肺小结节： 医生会根据结节的部位、大小、形态、密度，有无毛刺、分叶和胸膜牵拉，是否有引流支气管、血管征及空泡征等综合判断肺结节的危险程度，并根据肺结节是低危还是高危，结合患者有无高危因素等，最终决定复查的间隔时间，因此一定需要在医生专业的指导下进行密切随访。 ≥10mm的肺结节： 应该尽早诊治，如果当地医院不能确诊，建议找更高水平的影像医生进行诊断。 肺结节随访何时可以停止？ 有的患者的炎性小结节，随着调整生活作息，是可以自行消失的，此类患者结节消失后可停止随访；实性小肺结节，观察2年大小无变化，可停止随访，但建议每年体检拍摄胸CT；磨玻璃样结节，随访时间也需2年，无明显变化者，后期建议每年体检拍摄胸CT即可。现也有指南建议患者终身随访，根据我国目前体检的普及，只要每年定期在体检中拍摄胸片，也就可以达到终身随访的需求。 如果医生说是肺原位癌呢？ 肺原位癌，常与肺部磨玻璃结节如影随形，“结伴”出现在CT报告上。出现一个“癌”字，很多患者常会惊慌，觉得患了绝症。影像专家提醒，大多数肺原位癌的生长极其缓慢，70%~80%可长期稳定，只有10%会朝微浸润腺癌发展。患者既不必惊慌，也不可懈怠。 原位癌有时也被称为“浸润前癌”或“0期癌”，严格意义上而言，它根本算不上真正的癌症。原位癌就好比一个橘子，表皮有霉变，但是剥了皮，橘子依然是好的，原位癌就是这个霉变，治愈率接近100%。2021版的肺肿瘤组织学分类中，将原位癌彻底移出恶性肿瘤的分类，自此，原位癌不再属于腺癌范畴，而是与肺腺瘤样不典型增生统归为“腺体前区病变”。 但肺原位癌一旦超过10毫米后，就要与微浸润腺癌进行鉴别。微浸润癌就如橘子经过一段时间的霉变之后，没有得到有效的控制，开始霉变至与橘皮，临近的果肉变化，此时往往需要手术干预。 写在最后 体检查出肺结节，不必惊慌，因为95%都是良性的。即便怀疑是原位癌，也不用恐慌，70~80%可长期稳定，只有10%会朝微浸润腺癌发展，此时手术切除即可100%治愈。  

病例简介 一名65岁男性，既往无特殊病史，因厌食、黄疸和发热症状到急诊科就诊。   血清总胆红素水平为7.5 mg/dL，直接胆红素为5.4 mg/dL。   腹部超声检测到肝内胆管广泛且不规则扩张，内容物不均匀，显示在一级胆管汇合处突然终止，被一个边界不清的低回声病变所掩盖（图1A）。   CT证实左右胆管汇合处存在边界不清的病变，浸润性生长和门脉增厚，尤其是在右叶（图1B）。还发现中低直肠壁不规则增厚，疑似肿瘤。   磁共振胰胆管造影显示血供不足的病变，沿胆管扩散和浸润性生长受限，与导管内乳头状突起相关，涉及汇合处、右导管和右前导管（图1C-E）。   在对特征为腺癌的直肠病变进行活检时，进行直肠MRI检查，将肿瘤分期为T3N1（图1F）。   癌胚抗原和CA19.9分别升高至14.9 ng/mL和47.5 U/mL。   图1：（A）腹部超声检测到肝内胆管广泛和不规则扩张，内容物不均匀，以及相关的肝内异质液体聚集，提示肝脓肿。胆管汇合处被一个界限不清的低回声病变所掩盖。（B）腹部CT门静脉期证实在胆管汇合处存在边界不清的血供不足病变，沿右前胆管扩张和浸润性生长，门静脉通道增厚。在肿块中发现点状钙化（白色箭头）。（C）腹部MRI[T2加权图像（WI）轴平面]。肿块有导管内生长，表现为乳头状突起（黑色箭头）。（D）腹部MRI（弥散WI；b=900）。在病变中心和沿右前胆管发现扩散受限，表明胆管内生长。此图像中还存在肝脓肿（星号）。（E）腹显示与CT的相同发现。保留门静脉和分支。（F）直肠MRI（T2-WI冠状）对浸润右侧直肠系膜脂肪（白色箭头）并邻接内括约肌但不侵入括约肌间平面的直肠肿瘤进行分期。还发现了一个可疑淋巴结（黑色箭头）。（F）直肠MRI（T2-WI冠状）对浸润右侧直肠系膜脂肪（白色箭头）并邻接内括约肌但不侵入括约肌间平面的直肠肿瘤进行分期。还发现了一个可疑淋巴结（黑色箭头）。 看到这里，您认为这例患者是原发性胆道肿瘤还是直肠癌胆道转移呢？考虑一分钟再看答案哦~ 诊断结果 由于无法正式排除原发性胆道肿瘤，进行了超声引导下的肝脏病变活检。组织学检查证实了结肠直肠源性胆道转移的诊断。 病例讨论 胆道转移极为罕见，继发于肺、胆囊、乳腺、睾丸、前列腺、胰腺、黑色素瘤、淋巴瘤和结直肠癌的肿瘤，最常见的原发肿瘤为直肠乙状结肠交界处肿瘤。 胆道转移瘤通常有导管内乳头状生长。然而，特别是在结肠直肠起源的转移中，可以发现上皮内生长，类似于胆管癌并模拟其在CT和MRI上的表现。 如果CT和MRI上存在以下影像学特征，则可能更有倾向于诊断胆道转移而不是胆管癌：在胆道病变附近存在实质肿块、导管内病变的扩张性生长和结直肠癌病史。病灶内钙化也有助于胆道转移的诊断，这是典型的结直肠黏液转移，在胆管癌中极为罕见。 相反，以下特征提示胆管癌：单纯导管内病变、导管内乳头状生长和结肠外瘤形成史。 尽管成像技术，特别是CT和MRI已取得长足进步，但两者鉴别诊断仍很困难，活检是必要的。另外，用细胞角蛋白7（CK-7）和细胞角蛋白20（CK-20）进行免疫组织化学染色可以鉴别结直肠癌胆道转移（CK-20阳性和CK-7阴性）和胆管癌（CK-20阴性和CK-7阳性）。 目前为止，手术切除仍是胆道转移唯一的治愈性治疗方法，可考虑用于寡转移患者。不过，在这些患者中，由于病变在胆管内生长，切缘阳性的风险很高。外科医生应予以特别注意。上述病例中患者接受了胆汁引流，但不幸死于胆管炎和感染性休克引起的并发症。 最后，总结一下学习要点 ①尽管目前CT和MRI的分辨率很高，但仍无法对胆道转移瘤和胆管癌进行鉴别诊断，必须进行活检。   ②存在与邻近实体病变相关的扩张性生长的导管内病变和结直肠癌病史，则更可能为导管内转移而不是原发性导管内胆管癌。   参考资料 Pereira da Silva N, Abreu I, Curvo-Semedo L, et al. Biliary metastasis of rectal carcinoma mimicking cholangiocarcinoma. BMJ Case Reports CP 2021;14:e243729.

很多患者和家属会很担心地问我一堆类似的问题：肿瘤低分化是不是很不好？ki6明显升高是不是一定会复发转移？年轻的患者是不是死亡率就高？kras或braf突变的患者严重不严重？ 简单地说，这些患者和家属是拿肿瘤的某个特性或某个指标来咨询预后如何，但显然，这种问题很难回答。医生判断患者的严重程度最重要的是肿瘤分期，一般采用的是AJCC的第8版TNM分期，T指的是原发肿瘤的严重程度；N指的是淋巴结转移的严重程度；M指的是有无远处转移，比如肝、肺和腹膜转移，三者结合后来判断肿瘤I期、II期、III期、IV期。 TNM分期通常是最为重要的指导患者预后的指标，其它影响预后的指标非常多，但都是次要因素，权重因不同情况而不同，需要有经验的医生才能准确判断。比如II期结肠癌术后脉管癌栓、神经侵犯和低分化是高危因素，但在I期、III期和IV期这些都不是，因为和预后相关性不强。 胃癌的严重程度不同，对应的是不同的分期，下面介绍胃癌的三个分期系统：病理分期、临床分期、新辅助化疗后分期。其实很简单，按下图一个个对应就行，确认T、N和M的数值。                                            01 病理分期 病理分期是最重要的，绝大多数人知道这个就行。 病理分期对应的是胃癌根治手术后的的患者（姑息手术的不算），称作pTNM，P就是Pathological，病理的意思。手术后的标本由病理科详细检查，用显微镜看T侵犯到多深，看淋巴结转移有多少个，这就可以明确肿瘤具体的病理分期。 举例：胃癌术后患者，肿瘤侵犯到浆膜层，那对应上图是T4a，5个淋巴结转移，对应上图是N2，无远处转移，为M0。那么在下图一找，就是IIIA期（T4aN2M0）。   02 临床分期 临床分期的是没有手术的患者通过临床检查的分期，叫cTNM，clinical指的就是临床的意思。一般采用的是增强CT来判断。 比如医生一看片子，肿瘤看着侵犯到浆膜下，对应的就是T3，有1个或多个淋巴结转移，那就是N1-3（只要淋巴结转移都相同分期），结果就是III期，非常简单，值得注意的是，在临床分期中，有个特殊的T4b，只要是T4b的患者，专门归类为IVA期。 03 新辅助化疗后分期 新辅助化疗后分期指的是胃癌诊断后先化疗或放疗后缩小，治疗后手术切除了，就像第一种，病理科仔细用显微镜评判T和N，这种情况不能用病理分期，需要用新辅助治疗后的分期系统，称为ypTNM，指的就是新辅助治疗后的分期，具体如下图所示。不再举例，自己一一对应即可，还是先T，后N，最后M。   其实不难，只要仔细认真，不同情况套用不同的分期系统，别混淆就行。 所以，尽量不要拿肿瘤的某个不重要的指标去问医生预后情况，其实最重要的是准确的肿瘤分期，为什么要加“准确”两个字呢？因为种种原因有时候医生分的不是很准甚至分错了，有的是因为技术原因没办法，有的是因为不够仔细。分错期很麻烦，因为不同分期的治疗决策有时候是显著不同，可能会增加患者的治疗风险，所以准确分期很重要。    

随着生活方式的改变、饮食结构的调整以及人口老龄化的进展，中国结直肠癌发病率、死亡率呈上升趋势。2020年，结直肠癌发病率占中国所有恶性肿瘤的第2位，55.5万人患病；死亡率占第5位，导致28.6万人死亡。   了解哪些因素会对结直肠癌患者预后产生影响，对改善患者生活质量、提高患者生存期具有重要意义。   近日，一项发表于《美国医学会杂志》子刊JAMA Network Open的研究发现，高内脏脂肪和低肌肉质量，与非转移性结直肠癌患者5年内不良癌症结局（包括复发和疾病特异性死亡）风险升高相关。   图片来源：123RF 研究人员对28名接受根治性结直肠癌切除术的患者进行了随访研究，他们的平均年龄为67岁；78.6%为男性；确诊结直肠癌时，均未发生转移。   在进行手术前，研究人员收集了受试者的血液样本，以测定与炎症相关的标志物水平，如白细胞计数、急性期蛋白和细胞因子等；并通过CT测量了受试者的脂肪总面积、皮下脂肪面积、内脏脂肪面积，以及骨骼肌面积。   此外，研究人员还统计了受试者30天内术后并发症的发生，以及5年内癌症复发和死亡情况等信息。   术后30天内，9名（32.1%）受试者发生术后并发症，包括5名（17.9%）出现手术部位感染；2名（7.1%）发生吻合口漏，均需要再次手术；1名（3.6%）发生下呼吸道感染；1名（3.6%）发生术后长期肠梗阻（即术后＞48小时持续肠梗阻）。   术后5年内，4名（14.3%）受试者癌症复发；3名（10.7%）受试者发生结直肠癌特异性死亡。   图片来源：123RF   调整年龄、性别、肿瘤分期、治疗方式等因素影响后，研究人员发现：   较低的骨骼肌面积，与术后30天内感染并发症风险升高113%相关；与5年内结直肠癌复发和特异性死亡风险分别升高130%和222%相关。   高内脏/总脂肪比，与术后30天内感染并发症风险升高220%相关；与5年内结直肠癌复发和特异性死亡风险分别升高478%和492%相关。   此外，相比于未复发的受试者，结直肠癌复发的受试炎症水平也较高，促炎性细胞因子和血管内皮生长因子表达增加。 研究人员分析，内脏脂肪较高的结直肠癌患者，会分泌更高水平的肿瘤坏死因子α（TNFα）和白细胞介素（IL）-6等因子，促进炎症状态；介导癌细胞增殖、侵袭、血管生成，促进与癌症发生和转移相关的环境生成等，从而对结直肠癌患者预后产生影响。此外，较低的骨骼肌面积有可能降低患者化疗耐受性、增加毒性作用，已有多项研究发现，较低的骨骼肌面积与多种癌症生存率降低、术后并发症风险升高相关。   图片来源：123RF 由于该研究是观察性研究，只是显示了内脏脂肪高、骨骼肌面积低与结直肠癌患者5年内不良结局风险增加有关，并未表明因果关系。而且研究也存在一些局限性，如受试者人数较少、大多数是男性等，可能也会对研究结果产生影响。   研究强调，应开展更多研究，探索哪些因素会对结直肠癌患者预后产生有益或不利影响，从而采取针对性的措施，减少不利因素的危害，扩大有益因素的影响，从而减少术后并发症的发生，降低癌症转移风险，提高患者生存期。   研究最后建议，对于结直肠癌患者来讲，应咨询医学人员需要注意的事项，并通过营养、运动等方式，减少内脏脂肪，增加肌肉质量。  

作为首款获批肝癌二线的国产抗血管生成药物，阿帕替尼好像并不打算止步于此。既往我们已经报道过其在胆管癌治疗中的疗效，对于缺乏这些靶点变异的患者来说，又多了一种治疗选择。 由于发病率低、异质性强，一线治疗失败后，对先进BTC的临床研究报告仍然有限。目前，尚未对在标准一线化疗中取得进展的晚期BTC患者进行既定的二线治疗。那么对于除胆管癌外的其他难治性胆道肿瘤患者来说，阿帕替尼治疗是否同样有效？ 这是一项由调查者发起，单中心、单臂、开放标签的探索性II期临床试验。入组患者为既往对至少一种化疗方案(包括吉西他滨)的耐药或不耐受的不可切除的局部晚期或转移性胆道肿瘤患者。 从2018年1月26日至2020年7月1日，共有22名转移性BTC患者入选本研究。本研究计划整个入组时间为3年，但由于入组速度慢，在入组开始后的2.5年内(2018年1月至2020年7月)，仅入组了22例患者，尚未达到预期入组人数。因此，研究人员停止了后续的入组，这22名患者在最终分析中被报告。 22名患者都至少接受过一次阿帕替尼治疗，其中20例患者可进行疗效评估。截止2021年2月4日，两例患者仍接受阿帕替尼治疗，平均随访时间为5.25个月(范围0.97-24.93个月)。患者接受阿帕替尼药物治疗的中位时间为2.68个月(范围为0.37-21.10个月)。21例患者接受了500 mg的初始剂量的阿帕替尼治疗，1例患者由于有肺间质疾病史，以250 mg的剂量开始了阿帕替尼治疗。 在可评估人群(N = 20)中，20例患者中有3例达到临床客观缓解(3例PR，无CR)，因此ORR为15.0% (95% CI: 0-30.0%)。SD 9例(45.0%)，PD 8例(40.0%)，DCR为60.0% (95% CI: 40-80.0%)。肝内胆管癌（ICC）患者的ORR为10.0% (1/10)，肝外胆管癌（ECC）患者为50.0%(1/2)，胆囊癌患者为12.5%(1/8)。 伴有肝转移的患者的ORR为22.2%，DCR为66.7%；伴有肺转移的患者ORR为16.7%，DCR为50%；伴有淋巴结转移的患者ORR为10%，DCR为50%。 在意向治疗（ITT）人群中，研究人员评估的中位PFS为2.73个月。估计3个月的无进展生存率为50.0%。估计6个月的无进展生存率为27.3% 。采用单因素Cox回归分析不同临床特征亚组的中位无进展生存(PFS)。 尽管该探索性试验在每个亚组中患者人数非常少，但研究仍显示PR应答患者的中位无进展生存期(PFS)显著优于SD和PD患者(mPFS: 15.83 vs 4.43 vs 2.03个月;p = 0.000) 此外，血液中CA19-9的基线水平(>1000 U/ml;ULN~1000u /ml;正常)与PFS显著相关(HR = 3.087;95%CI:1.374 6.934;p = 0.006)。治疗前较高水平的CA19-9表明PFS较差：正常 vs ULN~1000 U/ml vs >1000 U/ml患者的mPFS分别为17.03个月 vs 4.43个月 vs 2.03个月;p = 0.007)。 而性别、年龄、原发部位、原发肿瘤是否切除、ECOG功能状态、既往治疗行数、转移器官数量、是否肺转移、是否肝转移对PFS均无明显影响。 ITT人群的中位OS为4.81个月。6个月OS率为45.5%，12个月OS率为36.4%。PD、SD或PR的临床反应(HR = 4.325;95%CI:1.562-11.974;p = 0.005)、大于1000 U/ml, ULN至1000 […]

HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的20%~25%，HER2蛋白的高表达预示着癌细胞生长速度的加快，且HER2过表达与癌细胞的转移有关，常提示其预后较差。 曲妥珠单抗的问世开启了HER2阳性乳腺癌治疗的新篇章。NOAH研究证明了与单独使用曲妥珠单抗相比，使用曲妥珠单抗和化疗进行辅助治疗可显著提高乳腺癌患者的生存率和缓解率，因此被广泛应用于早期和晚期乳腺癌。而皮肌炎是曲妥珠单抗治疗的一种罕见不良反应，尚未得到充分记录。在这例研究中，一名患者因乳腺癌而接受曲妥珠单抗和紫杉醇的治疗，在第 5 个曲妥珠单抗周期后开始出现疲劳和全身皮疹并逐渐恶化。 # 案例分享 # 一名 35 岁妊娠妇女，妊娠 36 周，肿块大小为 23 × 11 毫米，左侧腋窝多发淋巴结达 23 × 10 毫米，参与超声检查。在进行空芯针活检后，她被诊断出左乳房上外象限为 II 级浸润性导管癌。免疫组织化学检查雌激素和孕激素受体的表征为阴性，但在> 25% 的肿瘤细胞中结果为 HER2 阳性和 Ki67 阳性。患者在妊娠 38 周时分娩，然后进行转移评估。幸运的是，没有发现转移，她的癌症分期为II期。 患者先接受了 4 个疗程的阿霉素和环磷酰胺的新辅助化疗。在乳房超声检查后，观察到肿块和腋窝淋巴结的大小明显减少。此后，患者接受了为期 12 周的紫杉醇和 AryoTrust (TH)，然后每 3 周继续使用 AryoTrust。值得注意的是，用于该患者的曲妥珠单抗生物仿制药的通用名称是 AryoTrust。之后做了左乳房四边形切除，未见肿瘤残留，左腋前哨淋巴结切除活检也为阴性（对新辅助化疗反应很好）。保乳手术后，考虑对整个乳房和区域淋巴管进行放射治疗。在 5-6 周内提供给整个乳房的剂量在 45 到 50 Gy 之间（每天 1.8-2 Gy 肿瘤剂量，每周 5 次分次），额外的加强剂量或 10-16 GY […]

要点提示 JAMA Surgery：机器人胃切除手术不能降低腹腔内感染发生率 Gastric Cancer：帕博利珠单抗二线治疗胃癌未显著延长OS JNCI：抗生素的使用与结直肠癌发病风险增加有关！ 新药：特瑞普利单抗完成向FDA提交生物制品许可申请 新药：FDA已经完全批准K药一线尿路上皮癌适应证 01 JAMA Surgery：机器人胃切除手术不能降低腹腔内感染发生率 机器人胃切除术（RG）治疗胃癌可能与腹腔内感染并发症的发生率降低相关，包括胰瘘、渗漏和脓肿。因此，需要比较腹腔镜胃切除术（LG）和RG的前瞻性随机临床试验。    官网截图   本研究中LG组有117名患者完成了手术，RG组有113名患者完成了手术。LG组术后II级或以上并发症的总发生率[23（19.7%）]显著高于RG组[10（8.8%）]（P=0.02）。即使在仅限于IIIa级或更高分期的患者群体分析中，LG组的并发症发生率[19（16.2%）]仍显著高于RG组[6（5.3%）]（P=0.01），但与LG相比，使用RG治疗胃癌未减少腹腔内感染并发症。 02 Gastric Cancer：帕博利珠单抗二线治疗胃癌未显著延长OS 在Ⅲ期KEYNOTE-061研究（截止日期：2017年10月26日）中，与紫杉醇相比，帕博利珠单抗作为PD-L1联合阳性评分(CPS)≥1胃/胃食管结合处（GEJ）癌的二线(2L)治疗未显著延长总生存期（OS）。研究者提供了额外随访2年后CPS≥1、≥5和≥10人群的结果（截止日期：2019年10月7日）。 官网截图   在CPS≥1人群中，与紫杉醇相比，帕博利珠单抗表现出OS改善的趋势(HR，0.81)；24个月OS率：19.9%vs 8.5%。帕博利珠单抗增加了PD-L1表达富集人群的OS获益（CPS≥5：HR，0.72，24个月率，24.2%vs 8.8%；CPS≥10：0.69，24个月率，32.1%vs 10.9%）。   治疗组之间的中位PFS并无差异(CPS≥1：HR，1.25；CPS≥5：0.98；CPS≥10：0.79)。ORR（帕博利珠单抗vs紫杉醇）分别为16.3%vs 13.6%(CPS≥1)、20.0%vs 14.3%(CPS≥5)和24.5%vs 9.1%(CPS≥10)；中位缓解持续时间（DOR）分别为19.1个月vs 5.2、32.7 vs 4.8和NR vs 6.9。帕博利珠单抗组发生的治疗相关AE(TRAE)少于紫杉醇组(53%vs 84%)。 03 JNCI：抗生素的使用与结直肠癌发病风险增加有关！ 既往有提示性证据报道抗生素的使用可能通过改变肠道菌群增加结直肠癌（CRC）的风险。瑞典研究者开展了一项全国性、基于人群的研究，采用匹配的病例对照设计（首例原发性CRC病例和5例匹配的无癌对照），旨在调查抗生素的使用与随后的CRC风险的关系。    官网截图   研究纳入了40 545例CRC病例和202 720例对照。排除了诊断后2年内处方的抗生素，研究者发现更频繁的抗生素使用和CRC之间存在正相关。   在特定分析中，排除2年洗脱期（washout period），正相关仅限于近端结肠（使用非常多与未使用的校正比值比 = 1.17，95%CI 1.05-1.31）。喹诺酮类和磺胺类药物和/或甲氧苄啶与近端结肠癌呈正相关，而在不同抗生素类别中，观察到直肠癌存在更普遍的负相关。   研究者表示：抗生素的使用与近端结肠癌的高风险之间有很强的相关性，并且与女性直肠癌呈负相关。 04 […]