肿瘤资讯

打卡看干货! 指南界的“模范学霸”又双叒叕“营业”了！近日，小细胞肺癌（SCLC）最新的2022年第1版美国国家综合癌症网络（NCCN）临床实践指南在官网发布。 指南截图 今日带大家盘一盘新版指南中都有哪些精华。话不多说，上干货嘞~ 2022 v1版SCLC指南调整一览 这版指南都有哪些方面有哪些调整？先来一看究竟！ ■ 新增一线治疗方案 此版指南在广泛期SCLC的一线治疗方案中，新增了：卡铂（AUC 5，第1天）＋依托泊苷（100 mg/m2，第1-3天）＋阿替利珠单抗（1200 mg，第1天），每21天为1周期，共治疗4周期。继以用阿替利珠单抗（1680 mg，第1天）维持治疗，每28天为1周期。一线免疫治疗地位再次提升。 这一更新是基于IMpower133研究结果，是三十年来广泛期SCLC首个总生存期（OS）超过1年的研究。 在该研究中，阿替利珠单抗组和安慰剂组的中位OS分别为12.3个月和10.3个月（HR＝0.7；95%CI：0.54-0.91；P=0.007）。中位无进展生存期（PFS）分别为5.2个月和4.3个月（HR＝0.77；95%CI：0.62-0.96；P=0.02）。 2020年，阿替利珠单抗在国内获批联合化疗用于一线治疗广泛期SCLC。 ■ 纳武利尤单抗和帕博利珠单抗后续治疗推荐等级修改 第二项调整针对复发患者的二线及后续治疗，在其他可选方案中，两项免疫治疗地位上升，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗从3类建议修订为2A类建议。 纳武利尤单抗治疗方案的推荐基于CheckMate-032研究，探讨纳武利尤单抗单药或纳武利尤单抗+伊匹木单抗在晚期SCLC患者的疗效与安全性。纳武利尤单抗组客观缓解率（ORR）为11.6%，两组患者之间的总生存期（OS）相似，且单药治疗与联合治疗组相比安全性更高。 两组患者的ORR 帕博利珠单抗治疗方案的推荐基于KEYNOTE-158研究和KEYNOTE-028研究显示出的对既往接受过治疗的复发或转移性SCLC患者的临床获益。帕博利珠单抗在部分复发或转移的SCLC患者中显示出持久的抗肿瘤活性，这些患者之前接受过两种及以上的治疗，而与PD-L1的表达无关，且帕博利珠单抗耐受性良好。 帕博利珠单抗抗肿瘤活性 ■ 减少化疗诱导骨髓抑制 第三项调整在支持治疗方面，减少化疗诱导的骨髓抑制发生率的预防性方案，从《2021 SCLC NCCN指南第三版》“含铂/依托泊苷±免疫检查点抑制剂或拓扑替康方案之前，或给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）之后，可使用保护剂Trilaciclib”调整为“含铂/依托泊苷±免疫检查点抑制剂或拓扑替康方案时，Trilaciclib或G-CSF可作为预防选择”。 明显调整处盘完之后，我们再一起来看看新版指南中的治疗方案。 SCLC一线治疗方案汇总 ■ 广泛期SCLC一线治疗 广泛期SCLC的一线治疗方案众多，往往需要多管齐下。根据全身转移的情况，大致分为以下几种： 无局部症状和脑转移： 广泛期SCLC一线治疗首选治疗方案 有局部症状： 此时需要进行放疗和化疗。 发生脑转移： ①有局部症状：在脑放疗之前进行系统治疗。 ②无局部症状：除需要立即进行系统治疗的情况，在系统治疗前进行脑放疗。 ■ 局限期SCLC一线治疗 局限期SCLC在全身治疗同步放疗期间，推荐使用依托泊苷联合顺铂。在此期间，不推荐使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）。 局限期SCLC一线治疗首选治疗方案 SCLC二线及后续治疗布局 SCLC指南按照患者疾病复发时间进行治疗方案的区分。 ▌ 复发时间≤6个月（体能评分PS 0-2） 首选治疗方案包括拓扑替康口服或静脉注射、Lurbinectedin及参加临床试验。 其他可选治疗方案还包括紫杉醇、多西他赛、伊立替康、替莫唑胺、环磷酰胺/阿霉素/长春新碱（CAV）、口服依托泊苷、长春瑞滨、吉西他滨及苯达莫司汀。 ▌ 复发时间＞6个月 首选治疗方案：用回原治疗方案（复发前的药物）。 其他可选方案中，以下方案增加为2A类：拓扑替康、紫杉醇、多西紫杉醇、伊立替康、替莫唑胺、环磷酰胺/阿霉素/长春新碱（CAV），口服依托泊苷、长春瑞滨、吉西他滨、纳武利尤单抗和帕博利珠单抗；以下方案增加为2B类：苯达莫司汀。 另外，对于体能差（PS 2）的患者应考虑进行药物减量或生长因子支持。 SCLC二线及后续治疗 脑放疗方案调整 脑转移通常应使用全脑放疗（WBRT）治疗；不过，部分脑转移病灶较少的患者可以适当地使用立体定向放疗（SRT）/放射外科治疗（SRS）。WBRT的推荐剂量是30 Gy […]

简言之：潜在可切除结直肠癌转移的治疗是目前最需要MDT的治疗，最专业的治疗可以明显提高转移后的生存率。 潜在可切除肠癌转移的定义已经写过了，比初始可切除的转移严重，比不可切除结直肠癌转移要轻，指的是已经出现肝或肺等远处转移的患者，因病变较多或较大，难以直接手术切除干净，但有希望通过药物治疗（大多数情况是化疗+靶向）缩小和减少转移灶后，争取宝贵的手术机会。 治疗原则总结如下：想尽一切办法，制定最好的全身治疗方案，缩小和减少所有病灶，争取手术或联合其它局部手段治疗达到治愈或可见的病灶都消失。而最好的治疗方案的制定，需要MDT的综合评估，就是多学科协作，通常由外科、肿瘤内科、肿瘤放疗科和放射科的对结直肠癌治疗有丰富经验的医生组成，一起各展所长，制定最佳方案。 需要注意的是：一旦初次治疗失败，肿瘤增大增多后，基本上就会失去所有的治愈机会。 举例说明，有位结肠癌术后患者出现肝转移，肝内5处病灶，最大径10cm，肝脏外科评估无法切除（通常切除肝脏后要求保留30%以上的正常肝脏组织）。这时候就属于潜在可切除结肠癌肝转移，只用化疗等药物几乎不能治愈，存活时间短。如果能够通过最好的全身治疗方案把肿瘤缩小到2-3cm，那么很可能获得手术切除干净肝转移瘤的机会，患者的生存期就可以明显的延长，甚至达到治愈。 所以，初始治疗一定要选择最好的治疗方案，是依据患者的年龄、体力状态、合并症、肿瘤的病理特征（mmr情况，HER-2情况，kras、nras和braf突变）等情况决定，如果经济条件非常好，还可以做NGS测序寻找罕见的靶点，但只有很小的机会能够找到。 相关的治疗方案和理念比较复杂，本文简单的说明以下几点： 1、70岁以下且体力状态好的患者，强烈建议首选三药folfoxiri联合靶向，效果最佳。比如在VOLFI研究研究中使用FOLFOXIRI+帕尼单抗或西妥昔单抗治疗左半结肠、全ras及BRAF野生型的转移性肠癌，可以达到接近90%的有效率。而FOLFOXIRI+贝伐珠单抗的靶向治疗，通常也能达到60%以上的有效率。 2、如果70岁以上或者70岁以下，体力状态不够好，至少采用双药化疗联合靶向，比如XELOX+靶向（贝伐珠单抗）或者folfox+贝伐或西妥昔单抗（符合指证时）。注意：（1）XELOX+西妥昔单抗不被推荐，因为COIN研究发现这种配伍方式欠佳），（2）尽量不要首选含伊立替康的双药联合方案。  3、特殊的患者，比如dmmr、HER-2扩增或braf V600E突变、NTRK突变的患者，需要依据具体情况制定治疗决策。 4、如果初始治疗失败，即使更改治疗方案，也几乎不可能争取手术机会。因此才说初始才最为重要。 5、初始治疗的疗程最多为6个月，当治疗6个月后仍然无法切除干净病灶，定义转化治疗失败，只能进入不可切除的结直肠癌转移的治疗程序。 所以，诊断之后的治疗方案是重中之重，首选强效的化疗联合靶向治疗，并需要剂量标准规范，争取生机。潜在可切除肠癌转移是相当严重的疾病，需要仔细认真的诊治和制定最好的方案。患者和家属要做的就是坚定信念，积极治疗，全力改善营养状况和体力状态（既往的文章写过如何改善），这就是配合医生治疗的最佳方式。  

随着系统治疗的不断发展，局部治疗更多作为的辅助手段用于肿瘤患者的治疗。但是，近年来，局部治疗也开始崭露头角。如经动脉化疗栓塞（TACE），作为不可切除肝癌局部治疗的方案，已经取得了不错的成效。除了TACE，还有一种局部治疗方案，即经动脉放疗栓塞术（TARE），定义为经皮动脉导管注入加载放射性同位素的微米级栓塞剂。钇-90(90Y)是该技术常用放射性核素。此前，基于回顾性LEGACY试验的结果，美国FDA批准TheraSphere Y-90用于肝癌患者的治疗。 TheraSphere Y-90是全球首款放射性玻璃微球，专门针对肝癌治疗，为肝癌患者开辟了创新的“内放射治疗”。其原理是在肿瘤内部植入放射性粒子，通过持续低剂量辐射，杀伤肿瘤细胞。该产品融合了传统的放射治疗与血管介入治疗两种方式，此外，因为放射线的辐射距离有限，可有效降低放射治疗对人体正常肝细胞和其他器官的损伤。最近，研究人员检查了来自回顾性TARGET研究(NCT03295006)的数据，该研究旨在评估肝细胞癌(HCC)患者的放疗剂量、不良反应(AEs)和客观反应率(ORR)之间的联系。 剂量越大，疗效越好！个体化治疗提上日程   TARGET研究共入组209例患者，大多数患者BCLC C期(54.5%)，Child-Pugh A级(89.5%)，单侧病变(70.8%)。根据RECIST 1.1标准，靶病灶大小从3厘米到至少8厘米不等。 1 放疗剂量与不良反应（AE）发生未见显著相关性 62.7%的TARGET研究人群报告了任何级别的AEs。在分析3级高胆红素血症与正常组织吸收剂量的相关性时，只有4.8%的患者发生AE。不到5%的患者经历过不良反应，说明这两者之间并没有相关性，这是一件好事，因为它表明，在进行该治疗时，有优化甚至增加剂量的空间。 2 高剂量与肿瘤反应相关 具体来说，TARGET的数据显示，所有接受治疗的患者的ORR为70.8% (95% CI, 64.3%-76.6%)；中位OS为20.3个月。应答者的肿瘤吸收剂量明显更高(225.5 Gy;95% CI, 201.0-253.0)，相比无应答者(188.3Gy;95%CI,164.6-215.3)。在完全缓解方面，在剂量小于225Gy时，大约为10%；剂量至少300Gy时超过30%。剂量越高，越有可能产生反应。 3 个体化治疗提上日程 研究人员已经证明，与标准剂量法相比，个性化剂量法具有显著的响应率。TARGET的发现与既往发表的其他临床试验的结果是一致的。后续的DOSISPHERE-01研究表明，当你对患者进行个体化剂量测定时，患者存活的时间更长。 来自II期DOSISPHERE-01试验(NCT02582034)的数据显示，优化后的TheraSphere治疗效果明显优于标准剂量。至少有1个直径至少7厘米的可测量病变的不可切除肝癌患者被随机分配到标准剂量(120±20 Gy)或个性化剂量(≥205 Gy)。每组共有28例患者被评估为意向治疗人群。个性化治疗组的ORR为71% (95% CI, 51%-87%)，而标准治疗组的ORR为36% (95% CI, 19%-56%) (P =0.0074)。   不止单联合治疗多项研究正在开展，局部联合系统未来可期用，放免联合开辟晚期肝癌治疗新 2020年ASCO会议上公布了CA 209-678研究的结果，这是一项开放性、单臂、单中心、两阶段Ⅱ期临床试验，纳入了40名患者，其中36名可评估。符合条件的Child-Pugh A级晚期HCC患者接受Y90放射治疗（Y90-RE）和纳武利尤单抗（放疗21天后开始，每2周一次，每次200mg）治疗。研究主要终点为总有效率(ORR) (per RECIST v 1.1)。次要终点包括疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和安全性。 研究结果显示，中位随访16.4个月后，ORR为31% (95% CI 16.4 – 48.1%)；DCR是58.3%；在Y90-RE视野内，81%的病灶消退；中位PFS和OS分别为4.6个月(95% CI 2.3~8.4)和15.1个月(95% CI 7.8~NE)。6个月和12个月的PFS率分别为44.2%(95% CI […]

每天1分钟，给你肿瘤圈内的专业“谈资”！（如需文献原文，可加小编微信yxj_oncology获取） 要点提示 CCR：内分泌耐药晚期乳腺癌，氟维司群+阿贝西利一/二线治疗均可改善生存 CCR：早期使用大剂量糖皮质激素管理irAE，患者生存更差 CCR：乳腺癌指数可独立预测浸润性小叶癌远处复发风险 新药：显著改善肾细胞癌患者DFS，帕博利珠单抗获FDA优先审评资格 01 CCR：内分泌耐药晚期乳腺癌，氟维司群+阿贝西利一/二线治疗均可改善生存 8月10日，Clinical Cancer Research杂志在线发表的MONARCH-2研究亚组分析结果显示，对于内分泌治疗耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，氟维司群+阿贝西利无论是一线还是二线治疗，均能观察到无进展生存（PFS）和总生存（OS）获益，与意向治疗（ITT）人群一致。 官网截图   在一线治疗人群中，与安慰剂组（n=133）相比，阿贝西利组（n=265）观察到了PFS（HR 0.57，95%CI 0.45-0.73）和OS（HR 0.85，95%CI 0.64-1.14）获益。其中，原发性内分泌治疗耐药（PFS：HR 0.40，95%CI 0.26-0.63；OS：HR 0.58，95%CI 0.35-0.97）和内脏转移（PFS：HR 0.54，95%CI 0.39-0.73；OS：HR 0.82，95%CI 0.58-1.20）患者的PFS和OS获益在数值上最大。   同样，在二线治疗中，与安慰剂组（n=86）相比，阿贝西利组（n=170）也观察到了PFS（HR 0.48，95% CI 0.36-0.64）和OS（HR 0.66，95% CI 0.46-0.94）获益。其中，原发性和继发性内分泌治疗耐药患者中均观察到PFS和OS在数值上的获益，而内脏转移患者的获益在数值上更为显著（PFS：HR 0.39，95%CI 0.27-0.57；OS：HR 0.51，95%CI  0.33-0.81）。   此外，在两个亚组中均观察到至第二次疾病进展时间、至化疗时间和无化疗生存期延长。 02 CCR：早期使用大剂量糖皮质激素管理irAE，患者生存更差 一项多中心回顾性分析发现，对于接受抗PD-1单药治疗的晚期黑色素瘤患者，在发生免疫相关不良反应（irAE）后，早期使用大剂量糖皮质激素（GCC）与较差的PFS和OS相关，提示在抗PD-1单药治疗期间应谨慎考虑早期使用GCC。研究结果于8月10日在线发表于Clinical Cancer Research杂志。   官网截图   本研究纳入来自5个独立队列的2009年至2019年间接受抗PD-1单药治疗的患者及其详细的GCC使用数据，中位随访时间为206周。irAE追踪从开始抗PD-1治疗至疾病进展、开始新的治疗或末次随访。   结果显示，在整个队列的947例患者中，509例（54%）发生irAE。在MGH队列[irAE（+），n=90]中，与发生irAE后未早期使用高剂量GCC相比，发生早发性irAE（抗PD-1治疗开始后8周内）后使用大剂量GCC（≥60 mg泼尼松当量qd）与irAE后PFS、OS较差独立相关（irAE后PFS：HR 5.37，95%CI 2.10-13.70，P<0.001；irAE后OS：HR 5.95，95%CI […]

肺癌是每年导致患者死亡最多的癌症类型，而非小细胞肺癌是肺癌最常见的亚型，占到大约85%。 而非小细胞肺癌的“危险”很大程度上体现于它非常容易转移。不论是转移到周围淋巴结，还是肝、脑、骨等等部位，都会让治疗的难度直线上升。 全身转移的非小细胞肺癌被归为Ⅳ期，根据统计[1]，Ⅳ期非小细胞肺癌患者的中位生存期仅约10个月，5年生存率仅6%。患者面对的，是无法忽略的治疗困境。 但靶向治疗药物的发展，为晚期和转移的患者们带来了全新的希望。在各类手段的“接力”之下，有报道的转移性非小细胞肺癌患者的最长生存期，已经超越了10年！ 让我们一起来看看下面这个振奋人心的案例。 案例一[2] 确诊时，这位女士60岁，作为癌症患者仍然有一点偏年轻。她认为自己的疾病跟53岁开始5年的吸烟史有密不可分的关系，那时候她每天吸5~6支小雪茄，却没想到这些都成为了后来压垮她健康的“稻草”。 2005年1月，60岁的她去医院看自己的慢性咳嗽，却诊断了心包积液，以及Ⅳ期肺腺癌（cT4N1pM1a）。从此，她开始了长达10年的抗癌史。 让我们来简单分析一下这十年的抗癌历程。 一线治疗，她接受了铂类双药化疗。疗效维持到了2006年11月，随后肿瘤又开始迅速地增大。 新的活检结果显示，她存在EGFR外显子19 E746 A750缺失突变，因此接受了来那替尼（Neratinib）的治疗。这是一款泛HER抑制剂，对于HER1（也就是我们常说的EGFR）/HER2/HER4都有一定的抑制效果。 可惜对于这位患者来说，来那替尼并没有发挥出理想的效果。仅仅治疗了3个月，她就因为严重的副作用而不得不更换下一线治疗。 患者接受了3个周期的培美曲塞治疗，疾病再次进展。 其后，她参与了BMS-690514的临床试验。这是一款百时美施贵宝研发的多靶点药物，属于泛HER/VEGFR抑制剂，能够抑制EGFR、HER2、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3。期间经历了一些副作用，两次降低用药剂量，但疗效持续了很长的时间。 在BMS-690514治疗15个月后，医生认为患者具备了接受减瘤手术的机会——于是，患者在保持临床缓解的状态下接受了手术治疗。由于她的疾病已经有了比较严重的转移，手术切除不彻底，因此术后仍维持了5个月的BMS-690514辅助治疗。 患者无癌生存了1年的时间。1年后复查时，医生在她的肺实质当中发现了肿瘤病灶。 此时，几款重要的第一代EGFR抑制剂已经得到了普及，患者终于可以在复发时的一线治疗当中尝试新方案。她尝试了1个月的吉非替尼治疗，不过效果并不理想；后改用厄洛替尼治疗，效果非常明显，保持了整整3年的临床缓解！ 当然，耐药也是不可避免的。但在2013年10月，患者再次参加了奥希替尼的临床试验。治疗1年后，至2015年复诊时，患者缓解情况仍然良好，日常活动正常。 抗癌10年，她终于从癌症的“魔爪”之下“死里逃生”了。 当然，医生也在报告中自豪地指出，这是目前有报道的、患者生存期最长的案例之一。 大数据统计的患者中位生存期不到1年，为何唯独这位患者能够成功抗癌10年？显然，在她的整个治疗过程中，有3个要点是值得重视的。 第一，靶向治疗的优势有目共睹。 患者刚确诊的时候是2005年，发现EGFR突变时才2006年。FDA批准首款EGFR抑制剂吉非替尼是2003年，到EGFR抑制剂真正普及，就更晚了。 患者最初确诊时的一线化疗疗效维持了超过1年的时间，但后续也经历了多线疗效并不理想的治疗。直到参与靶向治疗药物的临床试验，不仅获得了很长时间的临床缓解，还争取到了接受减瘤手术的机会。 复发后同理，第一代与第三代EGFR抑制剂的序贯治疗，真正为患者带来了长期的无癌生存。 第二，抓住了宝贵的减瘤手术机会。 减瘤手术是降低患者癌症负荷最直接、最有效的手段之一。在这个病例当中，患者接受减瘤手术后最重要的一点是，她检测不到EGFR突变了！ 以现在的治疗条件来说，当我们考虑治疗方案的时候，EGFR突变的存在意味着患者能够使用EGFR抑制剂治疗，进而取得的生存期可能会超越一部分其它突变（比如KRAS）的患者。但单从癌症的角度来说，EGFR突变的存在，意味着患者的疾病侵袭性更强、更容易转移、恶性程度更高。 且当时的治疗条件，并不能让EGFR突变的患者得到和现在一样先进的治疗。减瘤手术的成功，确实有效地改善了患者的预后。 第三，临床试验带来真正希望。 不论是BMS-690514，还是奥希替尼（当时还处于Ⅰ期临床试验阶段，以代号AZD-9291称呼），都是患者获得无癌生存、在与癌症的“对抗”中占得优势的决定性因素。 在患者接受治疗时，这两款药物都没有获批上市，是临床试验为她提供了接触并使用到这些关键性药物的机会。合理地参与临床试验，能够为许多晚期、耐药、难治的患者觅得生机。 显然，只有在多方因素的共同支持之下，患者才能取得抗癌10年这样难得的成果。   序贯疗法：抗癌“接力赛”，鸣枪起跑！ 就像长途奔跑之后会疲惫、力竭一样，在应用单一种方案一段时间以后，癌症患者也通常需要面对“耐药”的难题。这种时候，调整或改变方案，就成为了继续延长生存期的唯一手段。 如果将漫长的抗癌之路比作一场赛跑，那么每一款新药都是这场赛跑中的“接力手”。这些“接力手”们需要超越的“对手”，正是不断分裂、扩增着的癌细胞。治疗一类癌症，能用的新药越多，超越癌症发展速度、让患者获得无癌生存的希望自然也就越大。 随着靶向治疗药物研发的深入，越来越多的靶向药有了“下一代”。这些“第二代”、“第三代”的药物，或针对前代药物的不足进行改进，或靶向前代药物的常见耐药突变靶点，对于耐药患者疗效更佳。 像上面的案例当中这样，一线又一线治疗“接力”、针对同一靶点的多代药物有序更替的治疗方式，在癌症治疗中同样被称为“序贯”治疗方案，是延长患者生存期的有效手段之一。 01 赛道1：EGFR的1+3：总生存58.0个月 2019年WCLC大会上的报告指出，采用“1+3”模式治疗，即在接受一代EGFR-TKI耐药后继续使用三代药物治疗的患者中，发生T790M突变的患者中位总生存期能够达到58.0个月；耐药突变型不明的患者中位总生存期为28.3个月，同样有所延长，但整体疗效比明确存在T790M突变的患者差一些。 第二代EGFR抑制剂对于药物化学结构做出了改进，从可逆的结合方式转变为不可逆的结合。在采用“2+3”模式治疗的患者中，发生T790M耐药突变的患者中位总生存期可以达到41.3个月。 除此以外，第三代EGFR-TKI同样存在发生进一步耐药的可能。Del19/T790M/C797S及L858R/T790M/C797S三突变是第三代EGFR-TKI耐药后最常见的突变类型，约占20%~40%左右。 针对这一突变型的第四代EGFR-TKI也在7研发中，由我国正大天晴药业自主研发的TQB3804在实验室研究展现出了良好的活性，并在动物试验中展现出了良好的疗效。目前TQB3804的Ⅰ期临床试验正在进行中，相信会在不久的未来交出一份令人满意的“答卷”。 02 赛道2：ALK的1+2：半数患者生存7年！ 克唑替尼（Crizotinib，Xalkori）是一款MET、ALK、ROS1多靶点药物，其治疗ALK和ROS1突变型患者的疗效非常出众，得到了广泛的认可，为最主要的一线治疗选择。 一项发布于2019年的现实世界研究分析了共计61个中心、864例患者的治疗结果。535例患者首先接受克唑替尼治疗，其中282例患者在克唑替尼治疗后序贯了艾乐替尼（Alectinib）治疗。结果显示，这535例患者的中位总生存期为53.4个月；但其中接受克唑替尼治疗后序贯艾乐替尼治疗的患者中位总生存期可以达到88.4个月，即过半数的患者总生存期超过了7年！ 03 赛道3：ROS1的1+3：无进展生存33.6个月 根据NCCN指南，ROS1阳性晚期非小细胞肺癌克唑替尼治疗耐药后推荐序贯劳拉替尼（Lorlatinib，Lorbrena）治疗。劳拉替尼是一款能够同时抑制ALK和ROS1的抑制剂药物，在药理学研究中展现出了出色的入脑活性，对于克唑替尼耐药后最常见的G2032R突变型也具有良好的治疗活性。 采用序贯劳拉替尼的治疗方案，患者的生存期获益非常显著，中位无进展生存期可以达到12.7个月。将一线克唑替尼治疗方案的获益计算在内，总的中位无进展生存期可以长达33.6个月！ […]

上一篇文章已经提到，结直肠癌IV期患者需要区分成3种类型，本文写的是第一种初始可切除结直肠癌转移的诊疗原则。例如，诊断结肠癌时合并2-4个肝转移的患者，目标是治愈，我们最重要的治疗手段就是手术、化疗在内的药物治疗（部分直肠癌患者需要放疗，本文先不讨论）。如何合理的安排治疗方案和手术时机就非常重要，每一步都很关键，尽量选取最合适的方案。   还是带着问题来学习比较容易掌握和理解知识，5个问题供大家思考。 1、这种原发灶和转移灶直接可切除的情况，是先手术后化疗，还是先化疗后手术？ 2、如果先化疗，选用什么方案最为合适？ 3、如果先化疗，需不需要加靶向，比如贝伐珠单抗或爱必妥？ 4、如果先化疗，多长时间后手术？为什么是这个时间？ 5、如果化疗后肝转移病变完全消失了，一定是好事么？ 每一步的选择，看似简单，其实都是临床经过千锤百炼后的答案，普通的患者和家属可能回答不了，只需要了解。但是治疗肿瘤的专业医生都应该很清楚，不能胡乱选择。   01 第一个问题：这种原发灶和转移灶直接可切除的情况，先化疗后手术还是先手术后化疗？ 其实NCCN直接写了：初始可切除的结肠癌肝转移，无论先手术后化疗，或先化疗后手术都可以，有很多临床试验的结果来证实这一点。即使原则上都可以，但在临床实践中，仍要评估哪种方式可能更好，最常用的工具就是CRS评分（Clinical Risk Score），又名临床复发风险评分。 包括五个参数： 1、原发肿瘤淋巴结阳性。 2、同时性转移或异时性转移距离原发灶手术时间＜12个月。 3、肝转移肿瘤数目＞1个。 4、术前CEA水平＞200ng/ml。 5、转移肿瘤最大直径＞5cm，每个项目为1分。 0-2分为CRS评分低，3-5分为CRS评分高。CRS评分越高，术后复发风险越大。 这5个参数非常重要，目前的建议是CRS≥3分的患者强烈建议选择先化疗后手术。＜3分的患者可以先化疗后手术，也可以先手术后化疗。 当然，上述只是参考因素之一。临床还要考虑更多的信息，比如患者体力状态差无法耐受化疗或者诊断时已经有梗阻，那只能先考虑手术。 该类患者术后的生存期预测 下面这个网站用于预测该类患者术后的生存期： https://www.mdcalc.com/fong-clinical-risk-score-colorectal-cancer-recurrence  如下图所示，里面有5条，满足一条算1分，点击yes即可。 （1） node-positive primary：淋巴结阳性。右边有no和yes选项，点击选择。 （2）disease free interval＜12月：诊断时就发现肝转移或者肠癌切除后出现肝转移的时间小于12月都属于这个范畴，就选择yes。如果术后12个月以上出现肝转移，就选择no。 （3）＞1tumor：指的是肝转移病灶大于1处，选择yes。 （4）Preoperative CEA＞200ng/ml：术前CEA＞200ng/ml。如果大于，选择yes。 （5）Size of large tumor＞5cm：肝转移灶直径大于5cm。如果大于，选择yes。 点击结束后，就可以计算出患者大概的5年生存率，基本上比较准确。 备注： （1）这是一个相对还不错的肠癌肝转移预测评分系统，但还不足够准确和全面，并且随着治疗水平进展，生存率会继续升高，比该评分系统给出的数值应当更高一些。 （2）结直肠癌肺转移的处理原则类似于肝转移。且通常认为同等程度的肺转移的预后好于肝转移。例如曾咨询过我的一名患者IIA期结肠癌术后3年，CEA不高，出现单发肺转移2cm，进行了手术。如果按照肝转移2cm计算CRS为0分，5年生存率可达60%，肺转移的术后只会更高。 （3）上述讨论的是结直肠癌只有肝转移或结直肠癌只有肺转移。假如结直肠癌同时肝肺转移，上述评分系统均不适用，通常预后较差。 （4）仅限于只有肝转移的患者。合并肺部或脑转移、腹膜转移均不能通过该网站计算。 02 第二个问题：直接可切除的结肠癌肝转移，如果先化疗，选用什么方案最为合适？  XELOX或Folfox方案，1类证据，首选。指南上注明了preferred，意思是优先选取。  Folfiri或folfoxiri为2B类证据，次选，不算错但并不太建议。 不作解释了，这是由多个临床试验得到的结果。见附图的NCCN结肠癌指南2021年第2版，已经清楚的写明了专家共同的最优推荐。 也就是说，优先选择的就是术后辅助化疗的标准方案，这是最有可能取得好的生存率的方案。在国内，临床上有种情况采用伊立替康联合口服卡培他滨，叫做xeliri方案，其实就是相当于folfiri方案的改良，用卡培他滨替代了静脉氟尿嘧啶，两者疗效基本相同。 （需要注意的是：国外几乎不会用xeliri，因为国外的患者采用该方案腹泻的副反应相当严重，难以耐受，而中国患者的腹泻的副反应要低的多，因此主要在国内使用。） 03 […]

在HER2治疗领域，单抗、小分子、ADC三类药物竞争激烈。近年来，兼具单抗+化疗药于一体的抗体药物偶联物（ADC）在临床应用中优势凸显。 2013年 FDA批准T-DM1用于治疗HER2阳性的转移性乳腺癌患者，成为全球首个获批的单药治疗实体瘤的抗体药物偶联物（ADC），被称为一代ADC。 2020年1月21日 T-DM1在中国获批上市，用于接受过新辅助治疗后仍残存浸润性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。 2019年12月21日 FDA正式批准DS-8201用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗，俗称二代ADC。 近日，ADC硝烟再起，一项头对头比较DS-8201和T-DM1二线治疗在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2阳性、不可切除和/或转移性乳腺癌患者的3期临床试验DESTINY-Breast03 (NCT03529110) 到达主要研究终点。 DS-8201 vs T-DM1 同台竞技，谁与争锋？ DESTINY-Breast03是一项全球、随机、开放标签、注册3期临床试验，旨在评估DS-8201（5.4mg/kg）在HER2阳性不可切除和/或转移性患者中的安全性和有效性，这些患者既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗。该试验在亚洲、欧洲、北美、大洋洲和南美洲的多个研究中心入组了约500例患者。主要研究终点是基于设盲独立中心审评的PFS。 2021 年 8 月 9 日，DESTINY-Breast03到达主要研究终点，与T-DM1相比，DS-8201显著改善了患者的无进展生存期（PFS）；在关键的次要终点中，也表现出OS改善的强烈趋势。安全性特征与之前的临床试验一致，未发现新的安全性问题。该试验的具体研究结果将在即将举行的医学会议上发表，“汝爱一生”也会持续跟进报道，敬请关注。 关于DS-8201 DS-8201是二代ADC药物，由抗HER2的IgG1单抗通过连接体，与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂Dxd（效能比伊立替康高10倍）组成。 DS-8201通过选择性靶向HER2表达肿瘤、释放有效载荷拓扑异构酶抑制剂并导致细胞死亡，透膜性游离药物攻击临近癌细胞的作用（旁观者效应）。此外，DS-8201还能发回类似曲妥珠单抗的抗体依赖细胞街道的细胞毒性作用（ADCC）和Akt磷酸化抑制作用。 相比国内上市的ADC型药物T-DM1（HER2抗体+微管抑制剂），具有高细胞膜穿透性、高携带性优势。剂型更加优化。 DS8201与T-DM1的区别 2019年12月21日，基于DESTINY-Breast01研究，FDA正式批准DS-8201用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。 DESTINY-Breast01是一项单臂、开放标签、全球多中心研究，评估了DS8201（5.4mg/kg）作为单药疗法治疗HER2阳性、不可切除性和/或转移性乳腺癌患者安全性和有效性。该研究共入组了全球100多个临床地点的184例患者，这些患者先前已接受过2种或多种HER2靶向方案，治疗转移性疾病的既往疗法中位数为6。研究主要终点是总缓解率（ORR）。 截止2019年8月1日，中位治疗时间为10个月（0.7-20.5），中位随访时间为11.1个月（0.7-19.9）。有42.9%的患者仍在接受治疗。 结果显示，DS8201治疗的ORR为60.3%，其中完全缓解率（CR）为4.3%（n=8）、部分缓解率（PR）为56.0%。疾病控制率（DCR）为97.3%、中位缓解持续时间（DoR）为14.8个月（95%CI:13.8-16.9）、中位无进展生存期（PFS）为16.4个月（95%CI:12.7-不可估计）。中位总生存期（OS）尚未达到，估计的一年生存率为86%。各亚组患者的结果一致。 在JCO发布的1b期研究中，纳入了54例HER2低表达（IHC 2+/ FISH阴性或IHC 1+）乳腺癌患者组数据。这些患者既往接受过7.5线（中位数）治疗方案。结果显示，ICR（独立中心委员）评估的确认ORR（客观缓解率）为37%，DCR（疾病控制率）为83.3%。研究者报道的确认ORR为44.4%，DCR为87%，中位DOR（缓解持续时间）为10.4个月，中位PFS（无进展生存期）为10.4个月。中位OS（总生存期）为29.4个月。 DS-8201在乳癌方面有成绩斐然，强悍的后线保底能力，数据之高无药可及。此外，DS-8201还破历史性挑战HER2低表达人群，依然能获得好的疗效数据。期待早日在国内上市，惠及更多患者。 参考资料   https://www.onclive.com/view/trastuzumab-deruxtecan-demonstrates-superiority-over-t-dm1-in-her2-metastatic-breast-cancer  

乳腺癌发病率已经超过肺癌，成为全球第一。乳腺癌中最常见的类型是激素受体阳性的乳腺癌，占所有乳腺癌病例的75%左右。 内分泌治疗在这类乳腺癌患者中早期治疗效果显著，且服用便捷，不良反应小，占有重要的地位。但是，还是会有转移和复发情况，尤其是使用氟维司群的患者，且一旦出现转移后，预后很差。 因此，耐药问题是目前激素受体阳性乳腺癌治疗难点，也是这类乳腺癌患者治疗效果差、出现复发和转移的主要原因之一。然而，最近一个新药的出现让我们看到彻底打败激素受体阳性乳腺癌的希望！   半分钟读全文 激素受体阳性乳腺癌在内分泌治疗后期出现耐药，与雌激素受体α基因突变有关，也与激活的预期未折叠蛋白反应 (a-UPR)有关。 新发现的小分子化合物ErSO，具有选择性乳腺癌细胞杀伤作用，且只对雌激素受体（ERα）阳性的乳腺癌有效。 ErSO对初治和内分泌治疗耐药的ERα阳性乳腺癌均有效。 ErSO对原位和转移的ERα阳性乳腺癌均有效，包括脑转移的乳腺癌。 这篇研究发表在医学顶级杂志《SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE》上[1]，研究中的小分子药物在乳腺癌治疗效果中表现非常优秀！ 1 普遍耐药的根本原因 众所周知，激素受体阳性的乳腺癌大都与雌激素水平高有关。这类乳腺癌患者对内分泌治疗比较敏感，主要手段是降低体内的雌激素水平（芳香化酶抑制剂、他莫昔芬等）、降低雌激素受体水平（氟维司群）、阻碍雌激素与受体结合（选择性雌激素受体调节剂等），详细内容点击蓝字即可复习。但从临床治疗效果看，内分泌治疗存在普遍耐药情况、免疫治疗效果也不好，且无替代治疗方法。 耐药机制倾向于雌激素受体α基因突变[2]，即突变后的受体巧妙躲避了本应作用于雌激素受体的药物，从而不能阻止雌激素对乳腺等组织的刺激和伤害。 此外，研究还发现，雌激素受体激活的预期未折叠蛋白反应 (a-UPR)是肿瘤细胞的“保护伞”，使肿瘤出现药物抵抗，这也与肿瘤复发有关。 2 把肿瘤“保护伞”改造成杀癌通路 研究人员在寻找可以导致乳腺癌细胞死亡的药物时，发现了一种小分子化合物——ErSO，它能杀死乳腺癌细胞，且只对雌激素受体（ERα）阳性的乳腺癌细胞有效果。这一发现令人振奋。 ErSO杀死乳腺癌细胞的方式并不是与雌激素受体结合发挥作用，而是过度激活a-UPR，并在体外诱导 ERα 阳性乳腺癌细胞系的快速坏死，将肿瘤保护途径转化为有效的抗癌反应[3]。这也就意味着，即使出现了雌激素受体α基因突变，也不影响ErSO的抗癌作用。 体外实验表明，ErSO对野生型Erα和基因突变Erα的乳腺癌细胞系均有效； ErSO 对他莫昔芬和氟维司群耐药的乳腺癌细胞系均有效。 体内实验表明，ErSO治疗可诱导ERα 阳性小鼠肿瘤的消退，而且停止治疗后6个月内，没有一只小鼠出现肿瘤复发； 与标准的他莫昔芬和氟维司群治疗相比，口服14天ErSO的小鼠肿瘤明显消退。 ERα 大量表达的肿瘤细胞系中使用ErSO，6小时内即可观察到癌细胞死亡；而ERα不表达的乳腺癌细胞系对ErSO基本上不敏感。 从左至右分别是： 治疗前、治疗7天、停止治疗后4个月的情况 3 治疗效果比预期更优异 抗转移 研究结果表明，在原位乳腺癌肿瘤的小鼠模型中，口服或腹膜内给予ErSO 治疗14至21天，可诱导肿瘤消退且没有复发。 在已经有肿瘤转移的小鼠中，ErSO治疗还可以有效诱导大多数肺、骨和肝转移的消退。 在乳腺癌细胞脑转移的小鼠中，ErSO 治疗后脑转移几乎完全消退，这是因为ErSO这个小分子可以进入血脑屏障，直接作用于脑部肿瘤组织。 抗耐药 ErSO对已经发生氟维司群耐药的ERα阳性乳腺癌有效。此外，研究发现，在经过ErSO 治疗后未完全消退和重新生长的肿瘤中，用ErSO再治疗仍然敏感。 耐受性 目前，将ErSO用于小鼠、大鼠和狗中均表现为良好的耐受性，即使剂量高于治疗反应所需、ERα表达正常的小鼠组织也几乎没有影响。 ErSO 在人、鼠、犬、大鼠和猴血浆以及模拟胃液中稳定，对子宫组织生长和肾周脂肪没有显着影响。 参考文献 [1]A small-molecule activator of […]

政策简报 国务院联防联控机制：发生聚集性疫情 定点医院48小时内整体腾空 10日，国务院联防联控机制发布《关于进一步加强新型冠状病毒肺炎救治定点医院院内感染预防与控制工作的通知》，要求本地发生聚集性疫情时，要于48小时内整体腾空定点医院，全部用于集中收治和隔离新冠肺炎确诊病例及无症状感染者。（国务院联防联控机制） FDA：INGENIO起搏器和心脏再同步治疗起搏器一级召回 近日，由于存在错误转换到安全模式的风险，FDA将波士顿科学公司正在召回Ingenio系列起搏器和心脏再同步治疗起搏器CRT-P界定为一级召回，包括型号Advantio DR EL、Ingenio DR EL 和 Vitalio DR EL的产品。（FDA） NMPA批准注册162个医疗器械产品 11日，NMPA官网发布关于批准注册162个医疗器械产品公告。其中，境内第三类医疗器械产品96个，进口第三类医疗器械产品29个，进口第二类医疗器械产品32个，港澳台医疗器械产品5个。（NMPA） NMPA：东海医疗器材一批次医疗器械正在召回 10日，NMPA发布公告，通报东海医疗器材对其部分违规产品进行主动召回情况。其公司生产的医用外科口罩批号20201002于2021年2月4日扬州市场监督管理局在宝应县西安丰镇中心卫生院对医用外科口罩进行抽查检测的质量问题压力差不合格，启动该次产品召回程序，召回级别为三级。（NMPA） 浙江省：严控中心城区床位 一批大医院老院区“瘦身” 近日，浙江省发改委、浙江省卫健委印发了《浙江省省级医疗资源配置“十四五”规划》。《规划》提出要引导杭州省级医疗资源内疏外扩，“十四五”期间杭州老城区龙头医疗机构老院区将减少床位，而新城区方面将会出现多家2000张床位以上的“超级大院区”。（浙江省发改委、浙江省卫健委） 国务院任命黄璐琦为国家中医药管理局副局长 9日，中央人民政府官网发布“国务院任免国家工作人员”通知，据人力资源和社会保障部消息，国务院任命黄璐琦为国家中医药管理局副局长。（中央人民政府官网） 三省公示中药配方颗粒质量标准 9日，广东省药检所发布关于川木香配方颗粒等30个广东省中药配方颗粒质量标准的公示，青海省药监局发布关于路路通配方颗粒等87种中药配方颗粒质量标准的公示；10日，山西省药监局发布关于山西省中药配方颗粒标准的公示，共涉及12个品种。据统计，本次一共发布了129个药物的标准。（新浪医药新闻） 四川省药监局：天府康草堂药业因生产劣药金银花被处罚 10日，四川省药监局官网发布一则行政处罚决定。天府康草堂药业因生产劣药金银花被没收尚未销售的药品金银花37kg并处以生产劣药金银花货值金额三倍即30万元的罚款。（四川省药监局） 湖北省卫健委：万名大学生乡村医生配备项目来了 近日，湖北省卫健委发布了《万名大学生乡村医生配备项目2021年定向培养实施方案》的解读，计划用3至5年时间，实现全省每个村卫生室配备至少1名大学生村医的目标。定向培养乡村医生大学生毕业后，按照协议安排到所辖县域村卫生室工作，并办理免试注册乡村医生手续。符合条件的经考录纳入乡镇卫生院事业编制管理，享受政策规定相应待遇。（湖北省卫健委） 产经观察 河南省上半年交易数据出炉：交易药品15823个 交易金额284.92亿元 10日，河南省公示了今年上半年省平台交易相关数据。据河南省公共资源交易中心统计，上半年共有3498家医药机构、2357家生产企业、436家经营企业通过平台交易，交易药品15823个，交易金额284.92亿元。（河南省公共资源交易中心） 华东医药H1营收171.79亿 医美业务增46.25% 10日，华东医药发布半年报。报告期内实现营业收入171.79亿元，归属于上市公司股东的净利润13.00亿元；归属于上市公司股东的扣非净利润11.94亿元；医美业务方面继续保持恢复性增长趋势，报告期内实现整体营业收入5.65亿元，同比增长46.25%。（企业公告）   蓝鸟生物bluebird基因疗法III期临床试验被FDA叫停 投资者纷纷抛售 10日，蓝鸟生物公布了2021Q2财报，其中提到FDA暂停了其基因疗法elivaldogene autotemcel 用于脑肾上腺脑白质营养不良的III期临床试验。临床试验暂停让投资者纷纷抛售，bluebird的股价在8月9日的交易中下跌超过 25%，收盘价至18.16美元/股。（企业公告） 上半年药品销售排名公布 4个药跌出Top10 9日，河南省医药采购服务中心发布《关于公示2021上半年全省药品网上交易情况的通知》。对比2020与2021年上半年河南省网上交易金额前10名的药品可见，共有4个跌出销售Top10，分别是正大天晴的安罗替尼、阿斯利康的布地奈德悬混液、陕西步长的脑心通胶囊、沈阳三生的重组人血小板生成素注射液。（河南省医药采购服务中心）   济民可信宣布参投康乐卫士 与业内投资机构共同出资10.15亿元 近日，济民可信宣布参与康乐卫士Pre-IPO轮融资，与业内投资机构共同出资10.15亿元。（赛柏蓝）    75亿元融资上市失败后依图科技出售医疗业务 据报道，依图科技已将其医疗业务出售给同业公司深睿医疗，具体金额未透露。此举或显示出，冲击上市失败的依图正面临紧张的现金流压力。（36氪） T-knife Therapeutics完成1.1亿美元融资 推进T细胞受体TCR-T细胞疗法临床开发 近日，T-knife […]

祝读者们戒烟成功！     吸烟危害健康，这是不争的事实，不但害己亦害人。与尘肺相比，吸烟的危害则更大、受害人则更多，病变严重者对肺功能的损害与尘肺没有什么区别，而且吸烟还是肺癌的罪魁祸首。 大体标本 图1 手术中： 图2 吸烟者的肺看起来够吓人的吧？现实中，我们不可能打开吸烟者的胸部去看肺部的改变，开胸验肺只能成为笑谈。 CT表现 临床实践证明，只要是一个长期吸烟者，肺在CT上就一定会有改变，只是程度不同、表现不同而已，这与吸烟的量、时间的长短密切相关。那么我们就用CT来看看吸烟所导致的肺“众生相”。如果你是一个吸烟者，或者接触二手烟者，这里“总有一款适合你”。 来来来，用实例告诉你~ 正常肺的CT表现 图3 胸廓的横径和前后径的比例是3：2，双肺纹理走行自然，像树杈一样分支越来越细，直达肺的边缘，肺野内未见异常密度影。正常的肺泡直径平均只有0.2 mm左右，CT是看不见的。 ■吸烟导致双肺坠积效应 男，47岁，吸烟者，每天2盒。 图4 轻度肺坠积效应，这部分肺无法执行换气功能，属于亚临床患者，重度才有自觉气短症状（详细请点击→吸烟者的肺，看完果断戒烟吧！）。 ■ 吸烟导致肺气肿 肺气肿是指终末细支气管远端的气道弹性减退、过度膨胀、充气和肺容积增大或同时伴有气道壁破坏的病理状态。看看CT表现。 ■ 吸烟导致的轻度肺气肿 男，32岁，16岁开始吸烟。 图5 肺的周边密度已经变低，周边纹理变细、消失，这时肺功能受到影响，详细询问病史，有气短症状。比如原来上五层楼气喘吁吁，现在上三层楼既能感到上气不接下气，症状往往被忽略，尤其是年轻人，不会以为自己吸烟会得肺气肿，这部分人也是最难戒掉烟的。与这类患者交谈时，也知道吸烟不好，但往往不以为然。此类患者多见于年轻人，属于亚临床患者。 ■吸烟导致的中度肺气肿 男，55岁，吸烟40年。 图6 呈桶状胸。已经能看见肺泡呈弥漫性扩张。追问病史，有活动后气短，尤其是重体力劳动者症状比较明显。一般不会引起患者重视，不会与吸烟联系在一起。此类患者一般年龄较大，经过耐心解释容易戒烟，也属于亚临床患者。 ■吸烟导致的中重度肺气肿 男，65岁，咳嗽、气短、吸烟几十年。 图7 双肺多个小无肺纹区。有自觉症状，患者基本会意识到气短与吸烟有关。此类患者戒烟不戒烟，完全取决于自己的毅力。相当一部分患者已经成瘾，或者说成习惯了，会说慢慢戒、减量。我见过一天最多能吸5盒烟的。 ■吸烟导致的重度肺气肿 男，72岁，吸烟史。 图8 双肺布满小无肺纹区。这类患者气短已经相当明显，已经意识到与吸烟有关。只要一解释，一般都会立马戒烟。此类患者更多的是非常紧张，不断地询问：有什么好方法？能治好不？要知如今何必当初。其实年龄越大越紧张。 ■吸烟导致的极重度肺气肿 图9 基本上是不活动也气短。肺泡已经大量破坏，肺的呼吸面积大大减少，这类患者的肺功能已经不及正常肺的1/3，大多数已经主动戒烟了，原因不言而喻了。 ■肺气肿伴肺大泡 男，78岁，有吸烟史。 图10 与前一类患者症状相同，属于晚期。大多已经主动戒烟。最可怕的是一口痰咳不上来，因窒息死亡，或者自发性气胸死亡。 ■吸烟的人合并肺结核 男，56岁，吸烟，陈旧性肺结核。 图11 左上肺陈旧性肺结核，双肺弥漫性肺气肿。吸烟导致肺免疫力下降，更易合并其它感染性疾病。临床上相当多见。 还有一部分吸烟者，从事的是接触粉尘的工作，如水泥、煤炭、室内装修等，肺部改变更是雪上加霜。 ■肥胖体型吸烟者肺部改变 1.肥胖体型的吸烟者，因为腹部堆积大量的脂肪把膈肌抬高，如果用X线平片判断有无肺气肿，会直接漏掉。 男，46岁，16岁开始吸烟。 图12 如果用平片判断，的确看不出什么，可是看看CT表现： […]

要点提示 Ann Intern Med：息肉不完全切除显著增加结直肠癌风险 Nat Med：转移性癌症治疗，单次全基因组测序足矣 新药：阿基仑赛拟纳入突破性疗法，用于惰性非霍奇金淋巴瘤 新药：淋巴瘤ADC组合疗法达到III期试验终点，20年来首次优于一线标准疗法 新药：DS-8201公布III期试验结果，显著提高特定HER2阳性乳腺癌患者PFS 01 Ann Intern Med：息肉不完全切除显著增加结直肠癌风险 近日，Annals of Internal Medicine杂志上发表的一项研究探索了息肉不完全切除患者在接受结肠镜监测期间发生异时性肿瘤的风险，并发现息肉不完全切除与未来结直肠癌发生风险增加显著相关。   官网截图   这项观察性队列研究采用完全腺瘤切除（CARE）研究（2009-2012年）数据，患者来自2家学术医学中心，切除5-20 mm肿瘤性息肉、记录完全或不完全切除并接受监测检查。   研究结果显示，在初始研究的233例患者中，有166例（71%）接受至少1次监测检查。与完全切除相比，不完全切除后的中位至监测时间较短（中位数：17个月 vs 45个月）。与完全切除相比，不完全切除节段的任何异时性肿瘤风险更高[52% vs 23%；风险差异（RD）：28%（95%CI 9%-47%）；P=0.004]，肿瘤性息肉数量更多（平均值：0.8 vs 0.3；RD：0.50（0.1-0.9）；P=0.008），晚期肿瘤风险也更高（18% vs 3%；RD：15%（1%-29%）；P=0.034）。不完全切除是异时性肿瘤最强的独立相关因素[比值比：3.0（1.12-8.17）]。   这些发现表明，通过培训和质量监测，进一步改进息肉切除术技术是有必要的。 02 Nat Med：转移性癌症治疗，单次全基因组测序足矣 基因组分析对于确定转移性癌症患者的治疗选择至关重要，但目前仍不清楚在疾病进程中应多久重复检查一次。近日，Nature Medicine杂志的一项研究发现，通常情况下，对转移灶活检组织进行单次全基因组测序（WGS）就足以识别标准治疗（SOC）基因组生物标志物和试验性治疗机会。 官网截图   研究人员共分析了250份活检组织配对样本的WGS数据，这些数据在231例具有代表性的多种转移性实体恶性肿瘤成人患者的治疗过程中纵向收集。   在活检间隔（中位数：6.4个月）内，患者接受一种或多线（大部分）SOC方案，这些方案广泛代表了所有主要治疗方式。   分析发现，SOC生物标志物和用于临床试验入组的生物标志物分别在23%和72%的活检组织中可以识别。对于SOC基因组生物标志物，研究人员观察到在99%的配对样本中，第一次和第二次活检之间完全一致。在第一次活检中识别的临床试验入组的219种生物标志物中，在随访活检中找到了94%。此外，在91%的患者中，第二次WGS分析未识别到临床试验入组的额外生物标志物。不过，当考虑小分子抑制剂或激素治疗靶向的特定基因时，观察到更频繁的基因组进化（分别为21%和22%的病例）。   该研究数据表明，在接受治疗的转移灶中，可操作基因组的进化有限。 03 新药：阿基仑赛拟纳入突破性疗法，用于惰性非霍奇金淋巴瘤 8 月9日，药品审评中心（CDE）官网公示，拟将复星凯特的CAR-T产品阿基仑赛注射液纳入突破性治疗品种，用于复发或难治性惰性非霍奇金淋巴瘤，包括滤泡性淋巴瘤（FL）和边缘区淋巴瘤（MZL）。   阿基仑赛是国内首款CAR-T疗法，今年6月23日刚刚获批上市，用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者。    […]

每个年龄阶段的女性都可能确诊卵巢癌 今天我们故事里的小主人公是一位13岁的小姑娘佳佳（化名），本该无忧无虑的年纪，她却因为卵巢癌化疗的副作用连头发也所剩无几，人更是枯瘦如柴。   不久前，正读初中的佳佳在上完体育课后，感觉到小腹疼痛，摸一摸肚子，发现下腹部有个像哈密瓜一样大小的包块。父母赶紧带她去医院，B超检查发现：腹腔内可见巨大囊实性回声包块，范围约18.4*15.7*10.5cm，边界清，形态不规则，实性部分内见条状血流信号。腹腔内见大量无回声区，较深处约8.1cm。为了进一步明确诊断和治疗，父母带她来到我院门诊，当天就入院，我给佳佳查了B超、强化CT和实验室检查。   作者供图，下同   检查齐全之后，我们对佳佳的病情及治疗方案进行了讨论，结合患者查体及辅助检查，认为畸胎瘤可能性大。   佳佳还这么小，治疗时应尽可能保留她的生育与卵巢功能。   可以说，此次手术介绍是我从医以来讲解得最慢、最详细的一次，确保佳佳的父母亲友对每一个细节都没有疑问。   和佳佳的父母沟通后之后，手术方式定为：开腹探查术，根据术中探查情况及快速病理结果决定手术方式，如为卵巢良性肿瘤，则行卵巢肿瘤剥除术；如为交界性肿瘤，则行卵巢肿瘤剥除或患侧附件切除术；如为恶性肿瘤，需扩大手术范围，根据病理类型及分期行患侧附件切除、全面分期手术或肿瘤减灭术。确诊有待常规病理，术后有补充手术、辅助放化疗可能，术后需定期复查、严密随访。 手术如期进行，术中探查见：盆腹腔内见淡黄色腹水3000ml，留取50ml腹水送病理；一20*20*15cm形态不规则实性包块，表面光滑，包膜局部不完整，内见鱼肉样结构，探查卵巢蒂部位于左侧卵巢，左侧输卵管伏趴其上，右侧附件未见明显异常，幼稚子宫。大网膜局部水肿增厚，质地尚软，余部位未见肿块。后腹膜未触及肿大淋巴结。根据术前谈话，遂行左侧附件切除术，送快速病理显示：未成熟性畸胎瘤，确诊待常规。   根据术后病理（如下），诊断为：左侧卵巢未成熟性畸胎瘤IC2期合并腹膜神经胶质瘤，临床比较罕见，腹膜种植分化成熟的神经胶质，提示未成熟性畸胎瘤有分化成熟的趋势，预后好。术后2周，复查妇科超声未见明显异常。   按照指南，化疗方案拟为BEP方案。 讨论 卵巢癌因早期无明显症状，因此被称为女性肿瘤中的“沉默杀手”。70%以上的卵巢癌发现时就已经是晚期，经规范治疗后70%的卵巢癌也会复发，5年生存率仅有30%左右。 如何早期发现卵巢癌？     目前通过宫颈筛查及HPV疫苗接种的宣传，大多数的女性会采取宫颈细胞学检查+HPV用于宫颈癌的早期筛查。但卵巢癌仍没有合适的方法用来筛查或早期诊断。   但是定期的妇科检查、妇科超声检查、血清肿瘤标记物CA125、HE4等的检测可适用于大部分女性朋友和卵巢癌高危人群。   如果发现有腹胀、下腹疼痛、吃饭时容易感到饱或饮食欠佳、尿频、尿急、便秘症状，警惕卵巢癌。   哪些人容易被卵巢癌盯上？   卵巢癌的危险因素有以下几点：   年龄：绝经后人群发病率高，绝经后不当使用雌激素会增加患病风险； 家族史：罹患乳腺癌时较年轻的妇女、家族内患有乳腺癌、卵巢癌或结肠癌的妇女、携带BRCA1和BRCA2基因胚系突变妇女的卵巢癌终身发病风险分别为39%-46%和12%-30%，乳腺癌发病风险为65%-74%； 持续排卵：初潮年龄小、未婚未育、生育年龄较晚、未母乳喂养等也会使卵巢癌风险增加。   卵巢癌常规治疗方案   卵巢癌以手术治疗为主，化疗和靶向治疗为辅，这是卵巢癌最重要的、最基本的治疗方式。通过手术尽可能切除所有可见病灶，术后根据病理类型及分期，大部分卵巢癌患者需要进行规律化疗以减少复发。目前BRCA基因突变或HRD评分阳性的患者使用靶向药物[主要包括抗血管生成治疗、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制剂、免疫治疗等，贝伐珠单抗和PARP抑制剂是目前最主要的2类药物]维持治疗为卵巢癌患者的生存期延长和生活质量的提高提供了新希望。 截止目前，佳佳已经进行了2个疗程的化疗用药，3天后她将来院进行第三次的用药。希望她能一切顺利。      

T-DM1二线治疗HER2阳性晚期乳腺癌OS获益显著，耐受性好，助力患者治疗目标的实现。 晚期乳腺癌患者的治疗目标是延长总生存期（OS），并兼顾生活质量。尽管尚无头对头临床研究比较T-DM1和吡咯替尼+卡培他滨作为二线治疗的疗效差异，但是OS作为肿瘤临床试验中疗效评估的金标准，能有效评估治疗组患者的生存时间相比对照组的延长程度[1]。EMILIA研究中T-DM1较拉帕替尼+卡培他滨显著延长HER2阳性晚期乳腺癌患者的OS近6个月。从目前的研究数据来看，T-DM1二线治疗更能实现患者的长生存目标。并且，目前T-DM1已经在中国获批HER2阳性晚期乳腺癌适应证，将惠及更多中国患者。 HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗领域， OS获益亟待突破 孙涛教授指出，乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，2020年WHO数据[2]显示，我国女性新发乳腺癌病例约41.6万余例，死亡病例约11.7万余例。且有数据[3]显示，在每年新发乳腺癌病例中，约3%-10%的患者在确诊时即有远处转移。早期患者中约有30%可发展为晚期乳腺癌。晚期乳腺癌患者的5年生存率仅为20%，总体中位生存时间为2-3年。《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2020版）》[3]指出晚期乳腺癌虽难以治愈，但可通过研发新型治疗药物、优化治疗模式等方法来缓解患者的临床症状，改善患者的生活质量，进一步延长患者的生存时间，以期达到长期带瘤生存的目的。2021年美国国家综合癌症网络（NCCN）乳腺癌指南[4]也指出IV期或复发晚期乳腺癌治疗的目的不是治愈，而是延长生存和提高生活质量。 对此，孙涛教授进一步表示，临床试验的各个研究终点中，OS是评估治疗组患者的生存时间相比对照组的延长程度，是肿瘤临床试验中疗效评估的金标准，而无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）等仅作为替代终点[1]。因此晚期乳腺癌患者的治疗目标是延长OS，并兼顾生活质量。 大约20%的乳腺癌中存在HER2基因扩增或HER2受体过表达，这类乳腺癌患者的生存期会显著缩短。针对HER2阳性晚期乳腺癌，曲妥珠单抗联合化疗以及曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗再联合化疗的方案一线治疗能显著提高患者的PFS和OS。然而，使用过这些药物后，很少有治疗方案在二线或后线治疗中表现出显著的生存获益，尤其在OS方面，更是存在巨大未被满足的治疗需求[5,6]。 T-DM1助力HER2阳性晚期乳腺癌治疗目标的实现 T-DM1具有独到的结构设计和作用机制，奠定HER2阳性乳腺癌治疗获益的疗效基础 T-DM1由曲妥珠单抗、细胞毒药物DM1通过硫醚连接子偶联而成，具有靶向性和细胞毒杀伤双重抗肿瘤作用，是首个应用于实体瘤的抗体药物偶联物（ADC）。其独到之处在于：一方面由于其稳定的连接子部分，T-DM1被HER2阳性肿瘤细胞内化后再释放DM1，较大程度降低DM1的全身性暴露，将不良反应减轻到最小；另一方面T-DM1的抗肿瘤作用不完全依赖于HER2下游信号通路，可以克服由于信号通路异常所致的曲妥珠单抗耐药[7,8]。 临床前研究发现，T-DM1对HER2阳性乳腺癌细胞的抑制增殖作用优于曲妥珠单抗以及设计的其他ADC药物，并且对曲妥珠单抗和拉帕替尼均耐药的细胞仍有抗肿瘤活性。其Ⅰ期和Ⅱ期临床研究结果同样提示，即使是复发转移多线治疗后，以及两种抗HER2靶向治疗失败后，T-DM1仍可能有效，且耐受性良好。其关键Ⅲ期研究更是证实T-DM1是目前唯一能为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗带来OS获益的靶向治疗方案[7,8]。 T-DM1二线治疗OS获益显著，且同步保障患者生活质量 EMILIA研究是一项国际多中心、随机、开放标签的Ⅲ期临床试验，对比了T-DM1与拉帕替尼+卡培他滨用于既往接受曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗的HER2阳性局部晚期乳腺癌或转移性乳腺癌（MBC）患者的疗效和安全性，共有991例患者按照1:1的比例被随机分配至T-DM1组（n=495）或对照组（n=496）。结果显示，与拉帕替尼联合卡培他滨组相比，T-DM1组的中位PFS（9.6个月 vs 6.4个月, HR=0.650，P<0.001）显著改善，PFS亚组分析显示二线或后线使用T-DM1仍可获益。 孙涛教授强调，更值得一提的是，中位OS也有显著延长（30.9个月 vs 25.1个月，HR=0.682，P=0.0006），OS亚组分析显示二线或后线使用T-DM1仍可获益。且第2次期中分析OS后，496例拉帕替尼+卡培他滨组患者中，136例（27%）患者交叉换组至T-DM1组，尽管研究允许交叉，但T-DM1组患者OS仍有显著获益（29.9个月 vs 24.6个月，HR=0.69，95% CI：0.59-0.82），实属不易。并且，在亚洲亚组患者中，OS（34.3个月 vs 22.7个月，HR=0.428，95% CI：0.238-0.787）显著延长[5,6]。 图1. EMILIA研究OS获益结果   图2. EMILIA研究允许交叉治疗，患者OS获益结果 不仅如此，针对乳腺癌伴脑转移这类治疗棘手的患者人群，T-DM1在OS获益方面表现依然亮眼。EMILIA探索性分析[9]表明，T-DM1单药治疗乳腺癌伴脑转移患者，OS长达26.8个月，较拉帕替尼+卡培他滨显著延长超1倍，降低死亡风险达61.8%。此外，EMILIA研究生物标志物分析[10]显示，T-DM1的独特作用机制可以克服PIK3CA突变、PTEN蛋白缺失影响，OS获益优于拉帕替尼+卡培他滨。在安全性方面，以上研究中T-DM1的不良反应发生率较拉帕替尼+卡培他滨组低，患者的总体耐受性良好。 孙涛教授进一步指出，除了显著的OS获益，生活质量同样值得关注。EMILIA研究的患者报告结局(PRO)数据[11]显示，与拉帕替尼+卡培他滨相比，T-DM1组症状恶化时间延迟(7.1个月 vs. 4.6个月，HR=0.796，P=0.0121)，并且55.3%的患者临床症状较基线显著改善。尽管两组的基线水平相似，但在使用拉帕替尼+卡培他滨期间，报告腹泻症状的患者数量增加了1.5-2倍，而T-DM1组仍接近基线水平，这些数据表明T-DM1相比拉帕替尼+卡培他滨，耐受性更好，患者的生活质量更加有保障。 图3. EMILIA研究的PRO数据，患者症状恶化时间 HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗领域，T-DM1是目前唯一有OS获益的靶向治疗方案 孙涛教授指出，凭借EMILIA研究的优异表现，T-DM1成为国际公认的HER2阳性晚期乳腺癌的标准二线治疗药物。而在国内，除了T-DM1，吡咯替尼也获得指南的优先推荐。   吡咯替尼的获批基于一项对比吡咯替尼+卡培他滨与拉帕替尼+卡培他滨治疗既往使用过紫杉烷类、蒽环类和/或曲妥珠单抗的HER2阳性复发或转移性乳腺癌患者疗效与安全性的II期临床研究[12]，其结果表明，尽管吡咯替尼组对比拉帕替尼组可以显著提高患者的客观缓解率（ORR，78.5% vs 57.1%，p=0.01）和中位PFS（18.1 vs 7.0，P<0.001）。在其Ⅲ期临床研究中也有同样的结果，PHENIX研究[13]中，与安慰剂+卡培他滨相比，吡咯替尼+卡培他滨可显著延长既往接受过紫杉类和曲妥珠单抗治疗的HER2阳性MBC患者的中位PFS（11.1 vs 4.1个月，P<0.001），ORR获益也有所提高（68.6% vs 16.0%，P<0.001）。Ⅲ期PHOEBE研究[14]结果也显示，与拉帕替尼+卡培他滨相比，吡咯替尼+卡培他滨也可显著改善既往接受过紫杉类和曲妥珠单抗治疗的HER2阳性MBC患者的中位PFS (12.5 vs. 6.8个月，p<0.0001)和ORR（67% vs 52%），OS有待长期随访的结果。 总结 最后，孙涛教授总结道，T-DM1是HER2阳性乳腺癌治疗领域首个获批的ADC药物，得益于独到的结构设计和作用机制，在临床前和临床研究中都具有优异表现。尤其在关键Ⅲ期研究中OS获益显著，并且安全性良好，突破了HER2阳性晚期乳腺癌长生存获益的瓶颈，能真正实现患者活得更长、活得更好。  

胃癌，是一种尤其高发于包括我国在内的各发展中国家的消化道肿瘤。 早期的胃癌没有特征性症状表现，而进展期、晚期的胃癌患者，又苦恼于胃癌靶点及靶向药物较少，治疗困难。 但这并不意味着胃癌患者就不能从靶向治疗中获益。曲妥珠单抗在HER2阳性胃癌的治疗中有重要的意义，抗血管生成抑制剂的问世为许多无法接受手术的患者提供了治疗的可能，目前新兴的靶点Claudin 18.2更是有望为超过半数的胃癌患者带来生机；免疫治疗的加入，以及众多新靶点药物的问世，为胃癌开启了一个全新的治疗模式，创造了新的可能性。 本文为大家总结盘点了胃癌最新靶向治疗及免疫治疗研究进展，以供各位胃癌患者参考。 HER2：强过靶向药！“生物导弹”重装来袭，开启胃癌治疗新时代！ HER2是胃癌最关键的“老牌”靶点，在胃癌中的检出率约为10%~20%。 曲妥珠单抗是HER2抑制剂中最经典的一款，同样已经获批了胃癌适应症，其疗效多年来难以被超越。但一类被称为“生物导弹”的抗体-药物偶联物（ADC药物）的问世，为HER2阳性胃癌的治疗打开了一扇新的“天窗”。 01 Enhertu：缓解率接近4倍，中位总生存期12.5个月！ Enhertu（Trastuzumab Deruxtecan，曾用名DS-8201）是一款由阿斯利康与第一三共株式会社共同研发的ADC药物，目前已经在美国和日本获批了乳腺癌的适应症，并在胃及胃食管交界处癌适应症上获得了孤儿药称号和突破性疗法指定，并于2020年10月获得了FDA的优先审查。 根据最新公开的Ⅱ期的DESTINY-Gastric01试验的结果，与化疗相比，Enhertu治疗曲妥珠单抗治疗后进展的HER2阳性胃及胃食管交界处腺癌患者，缓解率更高、生存期更长。 接受Enhertu治疗的患者，整体缓解率为51.3%，中位无进展生存期为5.6个月，中位总生存期为12.5个月；接受化疗的患者，整体缓解率为14.3%，中位无进展生存期3.5个月，中位总生存期8.4个月。 在缓解持续时间方面，Enhertu治疗的中位缓解持续时间达到了11.3个月，化疗的中位缓解持续时间仅为3.9个月。 02 ARX788：新药已获FDA孤儿药称号 ARX788是一款新型抗体-药物偶联物（ADC），主要用于针对存在HER2过表达的肿瘤，包括乳腺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌和卵巢癌等。目前，ARX788治疗曾经接受过全身方案的晚期胃癌患者的Ⅰ期临床试验正在进行。 根据药企发布的临床前研究评估结果，ARX788可能拥有比现有HER2抑制剂和ADC药物更好的疗效与安全性，尤其有望提升HER2突变型患者对于靶向治疗方案的响应率。 03 曲妥珠单抗+派姆单抗：靶向+免疫挑战一线，获批！ 免疫检查点抑制剂与化疗药物、抗血管生成抑制剂的联合方案已经被证实能够提升效果、取得远超过任何一种药物单独使用时的疗效，那么使用免疫检查点抑制剂与其它类型的靶向治疗药物，比如HER2抑制剂曲妥珠单抗联合应用，是否能够取得超越曲妥珠单抗单药的疗效呢？ 2021年5月6日，FDA批准了派姆单抗与曲妥珠单抗的新联合用药方案，用于一线治疗无法切除的局部晚期或转移性HER2阳性胃及胃食管交界处腺癌患者。 该批准基于KEYNOTE-811试验（NCT03615326）的中期分析结果。派姆单抗+曲妥珠单抗组合一线治疗HER2阳性胃及胃食管结合部腺癌患者，整体缓解率高达74%，中位缓解持续时间10.6个月；而使用安慰剂替代联合方案中的派姆单抗，也就是使用曲妥珠单抗的单药方案治疗，患者整体缓解率仅有52%，中位缓解持续9.5个月。 显然，PD-1抑制剂派姆单抗的加入显著提升了曲妥珠单抗的效果，免疫+靶向的方案确实是可行的！这也为其它类型癌症的治疗提供了全新的思路，也许在不远的未来会有更多免疫+靶向的新方案面世。       Claudin 18.2：新兴靶点，60%胃癌患者的希望 与HER2抑制剂相比，Claudin 18.2抑制剂最大的特点在于，存在Claudin 18.2阳性表达、有希望满足这类药物使用标准的患者数量约占全部胃癌患者的50%~60%。这意味着，过半数的胃癌患者有可能迈过适应症的门槛，得到尝试这一靶点药物的机会。 而Claudin 18.2抑制剂在现有临床试验项目中展现出的疗效也颇具潜力，能够真切地为患者带来获益。 01 Zolbetuximab：生存期延长一半！ Zolbetuximab（IMAB362）是一款靶向Claudin 18.2的药物，目前已经在胃及胃食管交界处腺癌的治疗中展现出了强大的潜力。 根据往届ASCO大会上公开的研究数据，使用Zolbetuximab+CAPOX化疗方案治疗局部晚期或转移性胃癌患者，中位无进展生存期为7.9个月，中位总生存期13.2个月；仅采用CAPOX化疗方案治疗的患者，中位无进展生存期为4.8个月，中位总生存期为8.4个月。采用Zolbetuximab治疗，患者的无进展生存期和总生存期延长了近一半！ 在2019年公开的Ⅱ期研究数据中也证实，Zolbetuximab治疗晚期胃癌或胃食管交界处癌或食道腺癌患者，临床获益率达到23%。同时，从分组分析中可以明显地看出，Zolbetuximab对于Claudin 18.2表达水平更高、尤其是表达水平≥70%的患者疗效更加显著。 02 CT041：缓解率33%！ CT041是一款由我国自主研发的CAR-T细胞制剂，也是目前进展最快、成果最多的实体瘤CAR-T项目之一。目前，CT041已经在往届ASCO大会上公开了小样本研究的结果。 使用CT041治疗12例转移性腺癌（胃腺癌7例，胰腺癌5例）患者，其中11例患者病情可评估，结果显示： 1例患者达到完全缓解， 2例患者达到部分缓解， 5例患者病情稳定， 2例患者病情进展。 整体来说，客观缓解率达到了33.3%。 在安全性方面，CT041的表现同样良好。所有患者均未发生严重不良事件，包括治疗相关死亡或严重神经毒性等。 FGFR：消化系统肿瘤新兴靶点，值得重视 FGFR这一靶点在胆管癌及尿路上皮癌等癌症的治疗当中的重要性已经得到了广泛认可，而随后的进一步研究也证实，FGFR这一靶点在包括胃癌在内的多类癌症的治疗中同样具有潜力。 01 […]

前言 本文的核心理念就两条： 1、结直肠癌转移后一定要区分严重程度，争取治愈，尤其是IVA期患者。 2、结直肠癌转移后的治疗一定要经过多学科评估，也就是MDT。 很不幸的是，即使结直肠癌根治手术后的患者，即使接受了标准化疗，但仍然有相当部分的结直肠癌患者最终会出现转移复发，或者有一些结直肠癌患者初诊断时就已经出现了肝转移和肺转移，称为IV期结直肠癌，也就是我们常说的晚期结直肠癌，其生存机会就会显著的下降，还会面临死亡的风险。在转移部位中，最常见的就是肝脏，其次是腹膜、肺和远处淋巴结，骨转移及脑转移极少见。     在AJCC分期中，也依据复发转移的严重程度，把IV期结直肠癌分为3类： IVA期：指M1a，远处转移局限于一个器官，比如仅仅只有肝脏、肺或远处淋巴结中的一处，但没有腹膜转移。 IVB期：指M1b，远处转移局限于一个以上器官，比如既有肝转移又有肺转移。 IVC期：指M1c，预后最差，凡是有腹膜转移就是M1c。   IVA期通常优于IVB期优于IVC期。IVA期结直肠癌患者经过积极综合治疗的治愈可能性仍不低，有的甚至能达到40%以上，但IVB期患者的治愈率就明显下降，IVC期就更低。即使同是IVA期结直肠癌，病情也可以有很大差别，一个结肠癌伴有单个1cm的肺转移灶，是IVA，另一个有10个大小不等的肝转移，也是IVA，其治疗手段和生存时间显然很不一样。   我已经反复写过这个概念，无论哪种肿瘤，转移后需要评估转移病变的严重程度，尤其是结直肠癌的转移，一定要区分直接可切除、潜在可切除、不可切除。很简单，就是看诊断时外科能否通过手术切除结直肠癌的原发病灶和转移灶。外科评估后能切除干净就是直接可切除，外科说现在不能切缩小后可切除，就是潜在可切除，外科说即使缩小了也切不了，就是不可切除。   写这文章的中心思想是告诉IV期肠癌患者不要轻易放弃希望，积极治疗可以有治愈机会，甚至有二次治愈机会，尤其是IVA期的转移个数≤5个的患者，目标一定是综合治疗后完全治愈。随着手术水平的提高，以及药物的进展，有不少初始10处以上肝转移灶的患者，经过积极治疗后治愈。甚至有少部分的肝转移合并肺转移、局限性腹膜转移的患者，通过合适的全身治疗和手术等局部治疗手段，得到了治愈或者活过了5年，明显延长了生存期。 所以，一旦诊断晚期肠癌，要完善胸部CT、腹部增强CT或肝脏核磁检查，经济条件好的可以做Pet-CT，用以明确病变部位及数量、大小，然后将患者分为以下三类：初始可切除肠癌转移，初始不可切除潜在可切除肠癌转移及完全不可切除肠癌转移。（这是技术活，需要较高的临床水准） 初始可切除一般指的是晚期肠癌转移病灶≤5个，经外科评估后直接可切除的患者，然后依据CRS评分高低（临床复发风险评分），分成低风险和高风险，低风险组可以直接手术+术后化疗，高风险组强烈建议先化疗后手术。 初始不可切除潜在可切除指的是一开始晚期肠癌因肿瘤太大或数量较多切不了，但是通过化疗等全身治疗方法缩小肿瘤后，就可以切除，比如肝上有个20cm转移灶，把它缩成5cm就能切除了。这种情况要尽可能的依据病情选择最强有力的治疗方案，尽可能缩小肿瘤，后行手术治疗。 完全不可切除指的是晚期肿瘤诊断时已经弥漫性转移，到处都是，即使缩小肿瘤也不可能达到手术根治，那么这种情况就是通过药物，尽可能的控制肿瘤延长生存期。后续会写该类患者的六步治疗方式。 简单理解，如下表所示： 转移性 结直肠癌 累及范围 病变数量 治疗目标 治疗方式 直接可切除 仅累及肝脏或肺 通常≤5个 治愈 手术+化疗或化疗后手术 潜在可切除 可累及肝脏和其它器官：如肺 经常＞5个 争取治愈，或延长生存 必须先全身治疗，后手术±局部治疗 不可切除 可累及多个器官包括腹膜 经常＞5-10个 延长生存期 无紧急征象不手术，以全身治疗为主 看着简单，其实也并不容易，全身治疗和局部治疗的选择需要依据肠癌患者的年龄、合并症、身体素质（体力状况）、肠癌的解剖位置、转移癌的位置和大小、各种基因的表达、MMR状态等因素决定，判断各种治疗方式带来的获益和伤害，要做的好，需要的专业要求并不低。     正因为晚期肠癌有治愈机会及诊治的复杂性，目前非常提倡肠癌的MDT，也就是多学科协作，指的是擅长于肠癌治疗的肝胆外科、胃肠外科、肿瘤内科、肿瘤放疗科、放射科、病理科等科室的医生一起协作，对于该类型的患者进行综合诊治，更好的评判病情后制定治疗方案，增加治愈机会。 每一例晚期结直肠癌患者的生命都很重要，都希望能够争取接受MDT诊治，仔细彻底的评估病情，尽可能达到治愈状态。  反之，如果是胃癌肝癌或胰腺癌的多发转移，基本无法治愈，一般以药物治疗为主。注意的是，少部分上述类型的患者可能出现单发转移，比如胃癌术后单发肝转移或单发肺转移，仍存在治愈机会，应当进行MDT评估是否应该进行手术。  

B淋巴细胞瘤-2基因（Bcl-2）在细胞凋亡中发挥着重要作用，是导致血液肿瘤的因素之一。目前，针对Bcl-2靶点的研发，艾伯维的Venetoclax已于2016年上市，国内亚盛医药、百济神州、复星医药等亦布局了这一靶点。本文通过分析Bcl-2布局，探索这一靶点未来的发展方向。 Bcl-2家族 Bcl-2蛋白家族在内源性细胞凋亡通路上发挥关键作用，Bcl-2家族蛋白有20多种，根据功能可分为抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白，这些蛋白都拥有1~4个Bcl-2同源结构域。抗凋亡蛋白（如Bcl-2、Mcl-1、Bcl-xL、Bcl-W等）主要位于线粒体外膜，负责调控凋亡级联反应中的重要信号分子细胞色素C（Cytc）以及SMAC的释放。释放的细胞色素C能够促进细胞凋亡，SMAC能够通过抑制IAP来促进细胞凋亡。当Bcl-2中抗凋亡基因过表达会阻止细胞色素C及SMAC释放，从而抑制细胞凋亡。促凋亡蛋白又分为BH3-only蛋白和多结构域蛋白，其中Bim、Bad、Bid、Puma等属于BH3-only蛋白，而Bax和Bak属于多结构域促凋亡蛋白。当促凋亡蛋白接受死亡信号刺激后，激活凋亡通路，引发细胞凋亡。研究表明，恶性肿瘤细胞通常表现为细胞凋亡失调，其中Bcl-2与细胞凋亡蛋白结合阻断细胞凋亡通路实现细胞凋亡逃逸。在实体瘤中，超过90%的小细胞肺癌患者均表现出Bcl-2/Bcl-xL表达。在血液肿瘤中，Bcl-2与白血病和淋巴瘤的进展亦息息相关。通过应用抗凋亡蛋白抑制剂，可以调控促凋亡蛋白与抗凋亡蛋白之间的平衡，恢复肿瘤细胞内的正常凋亡功能。 图：细胞凋亡通路 Venetoclax——唯一上市的Bcl-2抑制剂 艾伯维深耕于Bcl-2抑制剂领域，先后折戟于ABT-737、ABT-263后，最终收获ABT-199这一潜在重磅炸弹。上世纪末，艾伯维的科学家利用“SAR by NMR”的方法发现两个亲和力较弱的小分子化合物，这两个分子于Bcl-xL蛋白结合位点均位于BH3结合区，但结合口袋不同。基于此，科学家应用FBDD（Fragment-based drug design）设计连接基团并构建了新的母体结构。经过后续在特定位置的极性基团取代，最终得到了ABT-737。ABT-737与Bcl-2和Bcl-xL的亲和力都很强，但由于其口服吸收很差，临床疗效并不乐观，因此，科学家开始研发第二代药物。 图：ABT-737 ABT-263属于第二代药物，对Bcl-2和Bcl-xL的亲和力很高。临床前研究发现，ABT-263单独给药及与其他肿瘤药联用均对实体瘤和血液瘤的细胞系拥有较好的生长抑制作用。但是，临床试验中观察到ABT-263会引起严重的血小板减少症，原因可能是与该药抑制Bcl-xL有关。鉴于此，科学家将目光投向了对Bcl-2蛋白亲和力高，对Bcl-xL作用弱的小分子抑制剂上。 图：ABT-263 Venetoclax（ABT-199，维奈托克）是目前全球唯一获批上市的Bcl-2选择性抑制剂。Venetoclax通过引入吲哚基团和氮杂吲哚基团，对Bcl-2具有亚纳摩尔的亲和力，对Bcl-xL和Bcl-W的亲和力较弱，与Mcl-1的亲和力很差，相较ABT-263可大大减少对血小板的损伤并诱导Bax/Bak依赖性细胞凋亡。目前，Venetoclax已先后获FDA批准用于17号染色体短臂缺失的慢性淋巴细胞白血病（CLL）、小细胞淋巴瘤（SLL）及联合阿扎胞苷、地西他滨或阿糖胞苷治疗成人急性髓性白血病（AML）。2020年，Venetoclax全球销售额达13.37亿美元，有分析师认为Venetoclax的峰值销售额将达到30亿美元。 Venetoclax全球销售额额（亿美元）数据来源：艾伯维财报 2020年12月，Venetoclax在国内获批上市，适应症为与阿扎胞苷、地西他滨或低剂量阿糖胞苷(LDAC)联用，治疗75岁或以上新确诊或因并发症无法接受强力诱导化疗的急性髓系白血病(AML)患者。试验结果显示，与阿扎胞苷+安慰剂相比，Venetoclax+阿扎胞苷的完全缓解率（CR）达37%，CR+CRh（完全缓解伴随部分血液学恢复）达65%，而安慰剂组的CR仅为18%，CR+CRh仅为23%；治疗组OS为14.7m，安慰剂组仅为9.6个月。 凭借作用机制的不同，Bcl-2抑制剂具有与多种药物联合治疗的潜在优势，以增强抗肿瘤活性。无论患者是否存在17p缺失或TP53突变以及其他不良预后的染色体异常，Bcl-2与CD20的联用方案均展示出良好的治疗前景，2018年，艾伯维宣布FDA批准了Venetoclax与利妥昔单抗联合治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤患者（SLL）的二线用药。临床结果显示，Venetoclax联合Rituxan在24个月PFS达到94.9%，CR达26.8%。2020年3月，欧盟委员会批准Venetoclax与Gazyvaro（Obinutuzumab，CD20 mAb）一线治疗慢性淋巴细胞成年患者白血病（CLL）。这项批准基于关键性Ⅲ期CLL14研究，结果显示，Venetoclax与Gazyvaro一线治疗CLL的ORR达85%，CR达50%，骨髓MRD阴性率达57%，外周血MRD阴性率达76%。总体而言，与SOC相比，联合疗法可显著降低疾病进展和死亡风险。从这些试验中，不难发现，Bcl-2与CD20单抗的联用方案将是Bcl-2抑制剂未来的重要发展方向。 表：Venetoclax获批适应症一览 国内在研Bcl-2抑制剂企业 国内，亚盛医药、百济神州、复星医药和麓鹏制药均深耕于Bcl-2抑制剂。从研发的角度，亚盛医药目前临床进展居前，AT-101处于临床Ⅱ/Ⅲ期，APG-1252和APG-2575处于临床Ⅰ期。百济神州的BGB-11417和复星医药FCN-338均处于临床Ⅰ期。（1）亚盛医药深度布局了Bcl-2抑制剂，公司在研管线中包括三款靶向Bcl-2抑制剂药物，分别是APG-1252（BCL-2/BCL-xL）、APG-2575（Bcl-2）和AT-101（Bcl-2/Bcl-xL/Mcl-1）。APG-2575是新型口服Bcl-2小分子抑制剂，通过选择性抑制Bcl-2蛋白恢复肿瘤细胞程序性死亡机制，从而杀死肿瘤。在临床前研究中，APG-2575单独使用，以及与公司自有MDM2-p53抑制剂、BTK抑制剂、CD20单抗及PI3K抑制剂联合使用，对多种B细胞恶性肿瘤均具有良好抗肿瘤活性。APG-1252可靶向Bcl-2和Bcl-xL，修复细胞凋亡。实际上，肿瘤细胞的细胞凋亡逃逸并非基于单靶点和单机制，因此多靶点的抑制有更进一步增强抗肿瘤效果。但多靶点抑制严重的血小板毒性是临床常见的不良事件，早期艾伯维的ABT-263便由于严重的血小板毒性终止临床。对此，APG-1252通过前药设计提高其治疗指数，降低血小板毒性。（2）复创医药FCN-338是一款Bcl-2选择性抑制剂，目前处于Ⅰ期临床研究。临床前研究证实FCN-338是一种可口服的、高效的BCL-2选择性抑制剂，有治疗血液系统恶性肿瘤的效果。2020年10月，复创医药与礼来制药签署《许可协议》，授予礼来制药FCN-338在除中国大陆、香港及澳门地区之外的全球其它区域的独家权益。（3）百济神州的BGB-11417是一款Bcl-2抑制剂，于2021年Q1启动Ⅰ期临床试验，适应症为B细胞恶性肿瘤。体外试验显示BGB-11471对BCL-2的抑制作用是Venetoclax的十倍，且对BCL2-G101V突变蛋白的抑制作用超过Venetoclax50倍。在2021EHA上，百济神州公布了BGB-11417的Ⅰ期早期数据，结果显示BGB-11417在剂量递增水平的R/R NHL患者中可耐受。（4）广州麓鹏制药的LP-108为Bcl-2抑制剂，2020年8月获批临床，适应症为联合化疗治疗骨髓增生异常综合征（MDS）、慢性粒单核细胞白血病（CMML）或急性髓系白血病（AML）。2021年7月28日，麓鹏制药完成3500万美元的Pre-B轮融资，本轮融资由淡马锡领投、清池资本、礼来亚洲基金（LAV）、丰川资本等其他战略投资者跟投。 小结 Bcl-2蛋白从药物靶标的概念验证到Venetoclax的上市，历经波折。先后遭遇了小分子先导化合物的确定、成药性、靶标选择性等问题，经历了ABT-737和ABT-263先后折戟，最终将Bcl-2蛋白基础研究转化为临床治疗的有效靶标。药物的研发绝非坦途，风险与机遇并存，衷心希望国内布局Bcl-2抑制剂的企业能再接再厉，百尺竿头，更进一步。  

EGFR是肺癌常见的靶点，特别是针对EGFR 19del、21号外显子L858R及T790M等经典突变，目前已获批1代、2代及3代EGFR靶向药物。除了之外，0.1% – 4%的肺癌患者也会发生EGFR外显子20插入突变（EGFR 20ins），该突变对EGFR-TKI靶向治疗不敏感，被称之为“难治突变”。一线治疗主要以铂类化疗为主，疗效有限且后续如何治疗也一直是临床悬而未决的热点问题。今年，FDA批准首个20ins靶向药——amivantamab，mobocertinib新药申请也获得FDA优先审评。 amivantamab 非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌最常见的类型，占所有肺癌的85％，其中EGFR 20ins患者占转移性NSCLC的1-2％，与西方人群相比，亚洲人群突变比例更高。20ins患者对一代EGFR-TKI耐药，对二代或三代EGFR-TKI的疗效尚不清楚，因此大多数患者只能选择化疗。 Amivantamab（JNJ-61186372）是靶向EGFR和cMet的双特异抗体，属于EGFR和MET双靶的单抗静脉输注型药物，与既往的EGFR口服TKI决然不同。该双抗采用1+1的非对称形式（IgG1），抗体的一个Fab结合cMet靶点，另外一个Fab结合EGFR靶点。带有两个单点突变的抗体先分别在两个细胞株中进行生产，并进行纯化。纯化后的两个单克隆抗体在体外按照一定比例混合，经过还原和氧化处理形成异源二聚体双特异抗体，且具有ADCC效应。 该批准是基于2020年WCLC会议上上更新的I期CHRYSALIS研究中amivantamab单药疗法队列的阳性结果，该研究共纳入81例既往接受过一线铂类化疗的EGFR 20ins的肺癌患者，疾病进展后均接受Amivantamab治疗。体重<80kg的患者接受1050 mg剂量，体重≥80 kg患者的剂量为1400 mg。 中位随访9.7个月后， 客观缓解率（ORR）为40%，其中完全缓解率CR为4%，部分缓解率PR为36%，中位缓解时间DoR为11.1个月。临床获益率（定义为在至少两次疾病评估中完全或部分缓解或疾病稳定）为74%。而20ins使用目前上市的1-3代TKI来说，疗效非常有限，10%以下。目前，Amivantamab联合化疗（培美曲塞+卡铂）一线治疗EGFR 20ins的NSCLC的III期研究PAPILLON（NCT04538664）正在进行，这是Amivantamab一线挑战EGFR 20ins标准化疗的大型开放标签、随机对照的III期研究。 进一步分析显示，ctDNA或具有一定的疗效预测作用，Amivantamab对不同插入区域EGFR 20ins均被证实有效。其中Helical Region（n=1）ORR高达100%；Near Loop (n=54) ORR为41%；Far Loop(n=8) ORR为25%。 amivantamab在安全性方面基本可控，≥3级治疗相关不良反应发生率为16%，最常见的不良反应：皮疹，与输液有关的反应，指甲或脚趾甲周围的皮肤感染，肌肉和关节疼痛，呼吸急促，恶心，疲劳，小腿或手或面部肿胀，溃疡。口腔，咳嗽，便秘，呕吐和某些血液检查的变化。 mobocertinib 2021年4月28日，美国食品和药物管理局（FDA）已批准优先审评武田的mobocertinib（TAK-788）新药申请（NDA），以治疗经FDA批准的检测方法检测到的EGFR外显子20插入突变（20ins）并已接受过铂类化疗治疗的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者，预期2021年10月批准。 Mobocertinib（TAK-788）是武田制药研发的一款小分子EGFR/HER2抑制剂，用于治疗EGFR 20ins突变晚期NSCLC患者。2020WCLC大会公布了一项I/II期EXCLAIM研究的初步结果，以及在该研究中剂量递增部分和接受过铂类化疗预处理的EGFR20ins突变NSCLC患者的结果。 EXCLAIM研究纳入96名局部晚期/转移性EGFR20ins NSCLC患者，所有患者每天一次口服Mobocertinib （160mg）。 研究的中位治疗时间为6.5个月，独立审查委员会（IRC）评估的ORR（cORR）为23%（22/96）、研究者评估的ORR为32%、中位无进展生存期（PFS）为7.3个月。接受铂类药物预处理的（n=114）患者中，中位治疗时间为7个月，cORR为26%（30/114）、研究者评估的ORR为35%（40/114）、中位PFS为7.3个月。12个月PFS率为33%。TAK-788在先前接受过化疗的EGFR20ins突变NSCLC治患者中初步显示出临床有效性，且安全性可控。 2019年，FDA授予mobocertinib孤儿药资质，用于治疗HER2突变或EGFR突变（包括外显子20插入突变）的肺癌。2020年4月27日，mobocertinib获得了FDA的突破性治疗认证，一年之后，授予快速审评，预期2021年10月批准。 小编点评 20ins是EGFR靶点的最后堡垒，而amivantamab和mobocertinib在治疗20ins上展现了很好的临床疗效和应用前景。早在2020年9月29日，国家药监局CDE官网更新，将二者纳入突破性疗法栏目。相信在不久的将来，amivantamab和mobocertinib能在中国上市，造福更多中国患者！  

随着精准治疗的盛行以及免疫治疗的兴起，肿瘤领域的治疗现状已经发生了巨大的改变。尤其在肝癌领域，联合治疗的方案一举拿下一线标准治疗，靶向治疗如今成为免疫联合的治疗药物之一。而免疫联合方案的获批，更是给各大药企注入了一剂强心针，但是随着联合方案的扎堆出现，逐渐显现出饱和状态。而与此同时，肝癌靶向单药进展缓慢，无论老药新用还是新药研发都接连失利，形式严峻。 老药新用：恩杂鲁胺治疗晚期肝癌患者未有突破 这是一项II期多中心、多国、随机、双盲、安慰剂对照研究(NCT02528643)，旨在研究恩杂鲁胺治疗晚期HCC的潜在益处。对索拉非尼或其他抗血管内皮生长因子治疗进展或不耐受)的患者随机2:1接受每日160mg恩杂鲁胺或安慰剂。主要终点是总生存期(OS)；次要终点包括无进展生存期(PFS)和安全性。 165例患者随机分为恩杂鲁胺组(n = 110)和安慰剂组(n = 55)。恩杂鲁胺组和安慰剂组的中位OS分别为7.8个月和7.7个月；中位PFS分别为2.2个月和1.9个月。两组治疗紧急不良事件(TEAEs)的总体发生率大体相似：105例(98.1%)恩杂鲁胺组患者发生1次TEAEs，而安慰剂患者发生49例(89.1%)。 相对于现有的肝癌一线靶向治疗药物索拉非尼、仑伐替尼和多纳非尼，恩杂鲁胺在数值上并未显示出优于上述三者的总生存和无进展生存。本研究结果表明，恩杂鲁胺对晚期HCC患者没有益处，当然在试验中也没有观察到意外的不良反应。 新药Tivozanib：数值上有突破，但未达到研究终点 Tivozanib是一种口服VEGFR-1/2/3抑制剂，对c-KIT和PDGFRβ具有较低的抑制能力。与索拉非尼相比，Tivozanib是靶向VEGFR-1/2/3的一种强有力的、高度选择性的抑制剂，旨在优化阻断潜力，同时尽量减少非靶点效应；半衰期要长得多，允许每天服用一次。与索拉非尼不同的是，它与CYP3A4抑制剂没有相互作用；没有相关的肝脏毒性积累。 2020年2月10月，《British journal of cancer》上公布了一项Tivozanib单药治疗晚期不能手术的肝细胞癌(HCC)患者的Ib/II期研究结果。该试验纳入33例未经过全身治疗的晚期肝细胞癌患者，对19例患者进行了疗效评估。Tivozanib每天口服一次，将推荐的第2阶段剂量（RP2D）定为每日1mg，在28天的周期里停药7天。中位随访时间为37.3个月。 主要终点是24周无进展生存期，最初的假设是24周无进展生存期高于50%。研究结果显示，中位无进展生存率为24周，24周无进展生存率为58% (90% CI: 33-76)， 90% CI明显重叠50%，因此，试验的第二阶段未能达到主要终点。 中位总生存期（OS）为9.0个月；1年OS率为40%；2年OS率为30%。客观缓解率（ORR）为21%（n=4）, 总体疾病控制率（DCR）为63%。大多数患者（17例，占89%）在影像学上有肿瘤缩小的证据，18例患者进行基线和治疗血清甲胎蛋白（AFP）测量。4例患者AFP下降>50%，AFP下降>50%的患者有较长的PFS和OS（未达到统计学意义）。 尽管研究之间的比较一直存在疑问，但Tivozanib的ORR略高于仑伐替尼和索拉非尼(根据RECIST，分别为21%、18.8%和6.5%)。然而，与SHARP试验中索拉非尼的10.7和5.5个月相比，Tivozanib的中位OS和PFS分别为9.0和5.2个月，并未显示出优效性。此外，Tivozanib的OS和PFS略低于仑伐替尼(分别为13.6和7.4个月)、纳武利尤单抗(分别为16.4和6.8个月)和阿替利珠单抗+贝伐珠单抗(分别为19.2个月和6.8个月)。  基于所有这些局限性，Tivozanib似乎不太可能在HCC的治疗领域找到它的位置。近来阿替利珠单抗+贝伐珠单抗以及信迪利单抗+贝伐珠单抗类似物联合治疗的接连获批，突出了免疫疗法和TKIs抑制剂联合的重要性。目前，Tivozanib与度伐利尤单抗(抗PD-L1抗体)的联合研究正在进行中，用于晚期HCC的一线治疗。 随着系统治疗的不断发展，联合治疗必将成为未来肝癌一线的中流砥柱。但是首先，目前的研究都集中于免疫联合的一线治疗，而对于免疫联合耐药后的治疗方案暂未有明确的研究数据，现在的指南推荐则为现有一线靶向单药治疗。因此，肝癌治疗的落脚点短期内还是会回到靶向单药治疗。其次，免疫联合双药联合，治疗成本也会叠加。尽管目前很多药物都已进入医保，但是价格还是高于单药治疗。目前，虽然有国产药多纳非尼面世，给肝癌单药治疗带来了希望，但我们还是希望关于肝癌治疗靶向药的研究能够继续探索。 参考资料： 1、Efficacy and Safety Results from a Phase 2, Randomized, Double-Blind Study of Enzalutamide Versus Placebo in Advanced Hepatocellular Carcinoma 2、Tivozanib for hepatocellular carcinoma: not likely a new option  

晚期乳腺癌患者内分泌治疗耐药目前仍然是一个亟待解决的临床问题。ENCORE301 II期研究报告显示，当恩替诺特（Entinostat）与依西美坦联合用于绝经后雌激素受体阳性且非甾体芳香酶抑制剂（NSAIs）治疗后进展的乳腺癌患者时，可延长其无进展生存期与总生存期。近日，一项关于恩替诺特的III 期研究结果发表在美国肿瘤学杂志《Journal of Clinical Oncology》上。 抗癌新药——恩替诺特 III 期临床惨遭爆阴？！ E2112 是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期研究，招募AI治疗进展的晚期HR阳性、HER2 阴性的乳腺癌，男性和女性均可入组。受试者被随机分配到依西美坦 （25 mg，每日一次）联合恩替诺特（5 mg，每周一次口服） (简称EE方案) 或依西美坦联合安慰剂 (EP)。主要终点是PFS 和 OS。 结果显示，共入组608名患者（2014年3月至2018年10月），60%患有内脏疾病，84%在转移性非甾体类 AI 后进展。mPFS为3.3个月vs 3.1个月（风险比= 0.87；95% CI，0.67-1.13；P = 0.30）。mOS为23.4个月 vs 21.7个月（风险比=0.99；95% CI，0.82-1.21；P= .94）。客观反应率为 5.8% (EE)和5.6% (EP)。药效学分析证实了恩替诺特治疗患者的靶标抑制。 安全性方面，EE 组最常见的3级和4级不良事件包括中性粒细胞减少 (20%)、低磷血症 (14%)、贫血 (8%)、白细胞减少 (6%)、疲劳 (4%)、腹泻 (4%) 和血小板减少症（3%）。 小编总结   依西美坦和恩替诺特的组合并未改善 AI 耐药的晚期 HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌的生存率。但在ENCORE301 II期试验中，依西美坦和恩替诺特联合治疗组凭借延长患者总生存期8.3个月的喜人成果获得FDA批准恩替诺特为突破性药物，与依西美坦联合，用于治疗绝经后乳腺癌患者非甾体芳香酶抑制剂（NSAIs）治疗后病情恶化，出现局部复发或雌激素受体阳性的转移性乳腺癌。出现这两种截然相反的结局原因何在？是III […]

近年来，以PD-1为靶点的抗体药物在抗肿瘤方面，取得了显著效果。 PD-1抗体药物可以通过阻断PD-1途径，松开免疫系统的“刹车”，发挥免疫系统的力量攻击肿瘤细胞，能有效阻断肿瘤细胞和免疫T细胞结合，使T细胞能正常发挥在人体内的作用，持续识别出人体的肿瘤细胞并进行清除，为癌症患者带来了更多生存希望。   近日，一款新型PD-1单克隆抗体药物——派安普利单抗注射液（商品名：安尼可®）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，适应症为：用于治疗至少经过二线系统化疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤(r/r cHL)。   图片来源：NMPA官网 免疫系统的恶性肿瘤 淋巴瘤是起源于淋巴结或结外淋巴组织的一组异质性肿瘤，是免疫系统的恶性肿瘤。按组织病理学改变，淋巴瘤可分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）两大类，其中霍奇金淋巴瘤占所有淋巴瘤的8%-11%。   而霍奇金淋巴瘤又可分为经典型和结节性淋巴细胞为主型两大类型，其中又以经典型霍奇金淋巴瘤（cHL)最为常见，约占霍奇金淋巴瘤的95%，多发生于15-30岁和55岁以上这两个年龄阶段。   尽管随着医学发展和治疗手段的不断出现，经典型霍奇金淋巴瘤已成为预后较好的癌症，但一线治疗后仍有10%-30%的复发率，而且约5%-10%的患者存在原发性难治性疾病。对于这些难治或出现复发的患者来说，仍然需要新的治疗选择。 图片来源：123RF 新型PD-1单克隆抗体 派安普利单抗是采用免疫球蛋白1（IgG1）亚型并进行Fc段改造的新型PD-1单克隆抗体。   免疫球蛋白，是人体血液和体液中主要的抗体成分。完整的免疫球蛋白由抗原结合片段（Fab）和结合Fcγ受体的可结晶片段（Fc）组成。Fab段是抗原的结合部位，决定了单抗的特异性和亲和力；Fc段是主要的效应区域，决定了单抗的免疫效应和人体内的半衰期。   相关数据显示，派安普利单抗有着抗体结构稳定、不易发生聚集、抗原结合解离速率更慢等特点，可持久阻断PD-1通路的活性，并维持更强的T细胞抗肿瘤活性，增强免疫治疗疗效，且减少免疫相关不良反应。   图片来源：123RF 带来显著临床获益 派安普利单抗此次获得中国国家药品监督管理局批准上市，是基于一项名为AK105-201的多中心、单臂、开放标签的关键性临床研究。   该研究纳入了94名接受过至少二线系统化疗治疗失败的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者，使用派安普利单抗200mg静脉输注，每2周1次给药，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。   研究结果显示，派安普利单抗为受试者带来显著的临床获益：   有效性方面，经过中位15.8个月的随访，派安普利单抗治疗的客观缓解率（ORR）为89.4%，完全缓解率（CR）为47.1%。12个月时的无进展生存期（PFS）率为72.1%；18个月时的总生存（OS）率为100%。   安全性方面，≥3级不良反应的发生率为26.6%，发生率≥2%的包括皮疹、高脂血症、肺部感染；治疗相关的严重不良事件（SAE）发生率为10.6%；3级免疫治疗相关不良事件（irAEs）的发生率仅为4.3%，未观察到发生3级以上irAEs。   该研究第一作者、北京大学肿瘤医院淋巴瘤科副主任宋玉琴教授表示：“安尼可®（派安普利单抗注射液）在复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的这项关键临床研究中体现了良好的安全性，研究中不仅免疫相关不良反应低，3级irAEs发生率仅4.3%，未发生4-5级irAEs。安全性好对于疾病的长期控制尤为重要。”   我们期待，随着派安普利单抗注射液的上市，能为更多经典型霍奇金淋巴瘤带来疾病康复的新希望。  

对于激素受体阳性早期乳腺癌绝经后女性来说，5年的术后内分泌辅助治疗是一个基础。但是5年的基础治疗后疾病复发的风险仍然存在，有超过一半的乳腺癌患者复发在确诊后5年。为进一步控制疾病复发，对辅助内分泌治疗结束后是否继续长时间延长芳香化酶抑制剂（AI）的使用时间目前尚不清楚。近日，《新英格兰医学杂志》在线发表了ABCSG16研究结果，对激素受体阳性早期乳腺癌绝经女性完成连续5年内分泌治疗结束后继续阿那曲唑维持治疗2年还是5年进行了探讨。让我们一起来看看结果如何吧~ 内分泌治疗应该持续多久？ 7年 vs 10年？ ABCSG16/SALSA（NCT00295620）是一项多中心、前瞻、非盲、随机对照III期临床研究。该研究共纳入3484名术后接受过5年的辅助内分泌治疗的绝经后激素受体阳性乳腺癌患者，包括I期、II期和III期的患者。所有患者被随机1:1分配至两组，分别继续应用2年或5年的阿那曲唑（剂量为每日1 mg）进行辅助治疗。 从2004年2月截止至2010年6月，入组的3484例早期激素受体阳性乳腺癌绝经后女性接受随机化，其中有 3208 名在随机分组后接受延长阿那曲唑治疗的前 2 年后仍没有疾病进展。两组的基线临床和人口统计学特征平衡良好。共有1000例(28.8%)同时接受过新辅助化疗，2780例(80.1%)接受过辅助放疗。在3208例患者的主要分析人群中，1635例(51.0%)在最初5年内接受他莫昔芬单药治疗，235例(7.3%)接受芳香化酶抑制剂单药治疗，1338例(41.7%)接受芳香化酶抑制剂与他莫昔芬联合治疗。 结果显示：中位随访时间118.0个月时，两个治疗组的8 年无病生存率相似（2年组为73.6%，5年组为73.9%），疾病复发或死亡的风险比为0.99（95%置信区间[CI]，0.85-1.15；P = 0.90）；两个治疗组间的8年总生存率也无明显差异（2年组为87.5%，5年组为87.3%），全因死亡的风险比为1.02(95%CI，0.83-1.25)。亚组分析未表明任何特定亚组存在差异。 不良反应方面：阿那曲唑的副作用与药物已知的毒性特征一致。2年组1705例患者中有452例(26.5%)发生至少1例严重不良事件，5年组1710例患者中有687例(40.2%)发生至少1例严重不良事件；研究者认为与阿那曲唑相关的严重不良事件分别为40例(2.3%)和69例(4.0%)。 骨关节炎是最常报告的不良事件，2年组有29例患者(1.7%)和5年组有74例患者(4.3%)发生骨关节炎。尽管两组的骨靶向药物使用相当，但骨折风险仍存在差异。2年治疗组的临床骨折风险明显低于5年组（4.7%vs. 6.3%；风险比，1.35；95%CI，1.00至1.84）。 总而言之，在接受5年辅助内分泌治疗的激素受体阳性乳腺癌绝经后女性中，将激素治疗延长5年与延长2年的临床获益相似，但延长5年的内分泌治疗与患者骨折风险增加相关。由此看来，将辅助内分泌治疗延长2年似乎是一个更加合理的方案，可以提高患者依从性、提高生活质量。这对乳腺癌患者来说无疑是个好消息~  

药品研发 1、信达和礼来共同宣布，在国际肺癌领域权威期刊JTO上发表了一项信迪利单抗的最新研究结果。数据显示：与化疗相比，信迪利单抗联合培美曲塞和铂类化疗能够显著延长一线非鳞状非小细胞肺癌患者的总生存期。2、礼来和Incyte联合宣布，其口服JAK抑制剂baricitinib在3期COV-BARRIER临床试验的亚组研究中获得积极结果。试验表明，在接受有创机械通气的COVID-19住院患者中，与安慰剂相比，接受baricitinib+标准治疗后，每6例就有1例成功预防了死亡。3、辉瑞宣布，每日口服1次JAK3抑制剂ritlecitinib在治疗斑秃的IIb/III期ALLEGRO研究中达到积极顶线结果，ritlecitinib 30mg和50mg剂量组均达到了改善头发再生的主要疗效终点。无论是否接受为期4周每日200mg初始治疗，每日服用30mg或50mg ritlecitinib患者在24周时头皮脱发≤20%患者比例在统计学上显著高于安慰剂组。4、渤健公布了3b期NOVA研究的结果，这项研究在接受Tysabri Q4W IV给药方案治疗疾病至少稳定一年的RRMS患者中开展，旨在评估继续接受已批准的Q4W IV 300mg方案与转向Q6W IV 300mg给药方案之间的疗效差异。结果显示：根据完整的试验结果，在第72周，2个治疗组新的或新扩大的T2高信号病变的平均数量之间存在数值上的差异，分别为0.05和0.20，差异没有临床意义。5、拜耳公布IIb期临床研究的阳性结果。该研究旨在评估口服强效选择性P2X3受体拮抗剂eliapixant与安慰剂相比治疗RCC患者的疗效和安全性。结果显示，治疗12周后，与安慰剂组相比，eliapixant治疗组在主要疗效指标方面有统计学意义的显著改善。试验中，eliapixant显示出良好的安全性和耐受性。6、安进已停止在其针对抗原FLT3半衰期延长的BiTE疗法AMG427的1期临床试验中招募新的急性髓系白血病患者。 7、百时美施贵宝在一项验证性III期临床试验中错失了无进展生存期的主要终点后宣布，从美国市场上撤回Istodax用于治疗外周T细胞淋巴瘤的适应症。8、施维雅宣布Tibsovo与Azacitidine化疗联合疗法，用于先前未经治疗的IDH1突变的成人AML患者的全球第3期双盲安慰剂对照AGILE试验达到了无事件生存的主要终点。试验结果显示，与Azacitidine联合安慰剂相比，Tibsovo联合Azacitidine治疗的患者EFS出现了统计学意义的显著改善。9、Biophytis宣布旗下创新药Sarconeos治疗肌肉减少症的2期临床试验顶线结果，最高剂量治疗组达到主要终点。数据显示，最高剂量组治疗6个月后，FAS组的步速为0.09m/s，PP组的步速为0.10m/s，治疗效果显著，p<0.01，350mg bid时Sarconeos的作用接近肌减少症的最小临床重要性差值，可显著降低老年人的活动障碍和死亡率。10、Clene公司及其子公司Clene Nanomedicine宣布，其候选纳米药物CNM-Au8在治疗帕金森病和多发性硬化患者的2期临床试验REPAIR中获得积极顶线结果，患者的大脑能量代谢显示出具有统计学意义和临床意义的改善。 11、赛诺菲和再生元宣布，评估PD-1肿瘤免疫疗法Libtayo联合化疗一线治疗晚期肺癌的关键3期研究因初步分析时疗效非常显著而提前终止。12、基石药业宣布，艾伏尼布在中国的注册研究达到预期终点，NMPA已受理艾伏尼布的新药上市申请，并将其纳入拟优先审评，用于治疗携带IDH1易感突变的成人复发或难治性急性髓系白血病患者。13、由君实生物研发的特瑞普利单抗联合化疗药物作为复发转移性鼻咽癌的一线疗法的3期临床结果发表。结果显示，特瑞普利单抗联合化疗显著改善了患者的无进展生存期，中位数为11.7个月，安慰剂组为8.0个月。而且，在根据PD-L1表达区分的亚组中都观察到了无进展生存期改善。14、万春医药宣布普那布林治疗二/三线EGFR野生型晚期非小细胞肺癌的国际多中心Ⅲ期临床研究DUBLIN-3达到OS主要研究终点。结果显示，与标准治疗多西他赛相比，普那布林联合多西他赛在OS主要终点和多项次要终点，包括ORR、PFS、24月生存率、36月生存率、4级中性粒细胞减少症发生率，都具有统计学显著性的差异。15、顺天医药宣布，在急性缺血性卒中患者中，其首创新化学实体LT3001的2a期临床试验达到主要安全性终点，该药总体表现出良好安全性，无sICH风险增加的证据。16、加科思药业公布，公司自主研发的1类创新药KRAS G12C抑制剂JAB-21822在中国完成首例患者给药，旨在评价JAB-21822用于KRAS G12C突变的晚期实体瘤的安全性、耐受性。17、君境生物的XPO1抑制剂WJ01024首次启动临床。WJ01024即JS110是一款核输出蛋白XPO1的小分子抑制剂，临床上拟用于治疗晚期肿瘤病人。18、安博生物宣布，其靶向前列腺特异性膜抗原的抗体偶联药物ARX517，在1期临床试验中完成首例患者给药。该项多中心、开放标签、剂量递增的1期临床试验将入组76例既往标准治疗失败的晚期实体瘤患者，将在表达PSMA的肿瘤患者中评估ARX517治疗前列腺癌、胰腺癌、肺癌和卵巢癌的安全性、药代动力学和抗肿瘤活性。19、英矽智能宣布，利用其自主研发的AI药物发现平台，获得了针对肾纤维化的全新临床前候选化合物。该临床前候选化合物在药理和药代动力学方面表现良好，在体外和体内临床前研究中均显示出具有前景的结果。20、智飞生物公告，轮状病毒灭活疫苗的Ⅰ期临床试验在河北省任丘市疾病预防控制中心启动。轮状病毒是导致全球婴幼儿严重腹泻病的主要病原体之一，目前上市使用的轮状病毒疫苗系口服活病毒疫苗，本项目轮状疫苗采用灭活方式制备，以注射免疫方式诱导产生保护。21、腾盛博药宣布其单克隆中和抗体BRII-196/BRII-198联合疗法III期ACTIV-2研究已在美国、巴西、南非、墨西哥和阿根廷的研究中心完成846位受试者的入组工作。 22、《自然》子刊上发表的一项早期临床试验显示，使用由多激酶抑制剂cabozantinib和抗PD-1抗体nivolumab构成的免疫组合疗法，能够让原本无法接受切除手术的肝细胞癌患者获得接受潜在治愈性手术的机会，有望大幅度提高他们的生存期。 药品审批 FDA   1、渤健和卫材正在积极推进旗下第二款阿尔茨海默病药物lecanemab获得美国FDA的批准。 2、武田宣布，美国FDA授予其在研口服食欲肽激动剂TAK-994突破性疗法认定，用于治疗1型发作性睡病患者的过度日间嗜睡。3、罗氏旗下基因泰克宣布，美国FDA已授予其PD-L1抑制剂Tecentriq补充生物制品许可申请优先审评资格，作为非小细胞肺癌患者手术和含铂化疗后的辅助治疗。4、默沙东宣布，美国FDA已授予其重磅PD-1抗体疗法Keytruda补充生物制品许可申请优先审评资格，作为在处于IIB或IIC级黑色素瘤成人和儿童患者中，接受完全切除手术后的辅助治疗。5、阿斯利康宣布Saphnelo已在美国获批，用于正在接受标准疗法的中度至重度系统性红斑狼疮成人患者的治疗。6、诺华表示FDA已解除对Zolgensma脊柱注射制剂的部分临床搁置。该公司表示，随着这一监管障碍的消除，诺华计划开始一项注册3期试验，评估Zolgensma对2至18岁脊髓性肌萎缩症患者的治疗效果。7、Eiger BioPharmaceuticals宣布美国FDA已授予first-in-class GLP-1拮抗剂avexitide 用于治疗先天性高胰岛素血症的突破性疗法资格。 8、Medexus和Medac收到了美国FDA针对treosulfan新药申请的完整回应函。FDA表示，treosulfan无法以目前的情况获得批准。但该监管机构也给出了具体的建议，包括要求Meduxus和Medac提供关键III期试验主要和次要终点相关的额外临床和统计数据。9、Moderna宣布，FDA授予mRNA疫苗mRNA-1345快速通道资格，单剂用于预防60岁以上成人呼吸道合胞病毒感染。10、Exelixis宣布，美国FDA已授予其多激酶抑制剂卡博替尼（cabozantinib，英文商品名为Cabometyx）补充新药申请优先审评资格，用于治疗12岁及以上分化型甲状腺癌患者。11、微芯生物发布公告称，公司收到美国FDA签发的CS12192 IND《受理通知书》，适应症为移植物抗宿主病。 12、天士力发公告称，其全资子公司北美药业收到美国FDA关于同意化学药品新药JS1-1-01片用于中重度抑郁症治疗进行临床试验的通知。13、绿叶制药宣布，其新一代VMAT2抑制剂LY03015已在美国提交临床试验申请，即将进入I期临床阶段。LY03015用于治疗迟发性运动障碍、亨廷顿舞蹈病。14、健友股份发公告称，子公司香港健友收到美国FDA签发的注射用卡莫司汀，100mg/瓶ANDA批准通知。卡莫司汀可作为单一药物或在姑息治疗中与其他批准的化疗药物联合治疗：脑肿瘤胶质母细胞瘤、脑干神经胶质瘤、髓母细胞瘤、星状细胞瘤，室管膜瘤和转移性脑肿瘤；与泼尼松联用治疗多发性骨髓瘤；与其他批准的药物联用治疗复发性或难治性霍奇金淋巴瘤；与其他批准的药物联用治疗复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤。 NMPA 1、渤健宣布旗下两款新药——富马酸二甲酯肠溶胶囊（商品名：特菲达）和氨吡啶缓释片（商品名：复彼能）在中国正式上市。新闻稿称，这两款药物均可用于治疗多发性硬化。2、艾伯维旗下艾尔建眼科宣布，傲迪适的新适应症获得NMPA批准，用于治疗成年患者的糖尿病性黄斑水肿。3、NMPA显示，安进阿普斯特片的新药上市申请审评状态已更新为：在审批，预计该药物在近日获批，适应症为银屑病。4、NMPA官网最新公示，田边三菱的原研新药氢溴酸替格列汀片已在中国获批。替格列汀是一种DPP-4抑制剂，主要用于2型糖尿病患者。5、CDE官网显示，Biohaven制药提交的EAAT2抑制剂Troriluzole胶囊临床试验申请获得批准，用于治疗强迫症。6、CDE官网显示，恒瑞医药和豪森药业递交了2.2类改良新药他达拉非口溶膜的上市申请。他达拉非片用于治疗勃起功能障碍及其合并良性前列腺增生的症状和体征。 7、NMPA最新公示，百济神州引进的抗癌新药达妥昔单抗β（曾用名：迪妥昔单抗）的新药上市申请的审评状态已更新为“在审批”，预计该药物近日在中国获批，拟开发用于多种神经母细胞瘤。8、CDE官网显示，正大天晴贝伐珠单抗注射液申报上市。贝伐珠单抗是一种人源化抗VEGF单克隆抗体。9、NMPA官网显示，正大天晴的仑伐替尼上市申请已经进入在审批阶段，预计即将获批。这是第3款即将获批的仑伐替尼国产仿制药。10、NMPA官网最新公示，由康方生物与正大天晴共同申报的抗PD-1抗体药物派安普利单抗已经获批。此次派安普利单抗获批的适应症为：用于治疗至少经过二线系统化疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤。11、NMPA经审查，批准了科塞尔医疗产品“腔静脉滤器”注册申请。该产品用于预防下腔静脉系统栓子脱落而引起的肺动脉栓塞。12、CDE官网显示，恒瑞又申报两款1类创新药：HRS7415和SHR-A2009。根据代号推测，SHR-A2009是一款ADC产品，目前靶点尚未公开。13、恒瑞医药发布公告称，子公司上海恒瑞医药有限公司收到NMPA核准签发关于注射用HR18034的《药物临床试验批准通知书》，将于近期开展临床试验，拟用于术后镇痛。14、正大天晴提交了磷酸特地唑胺片的4类仿制上市申请，该申请获得CDE承办。15、豪森药业3类仿制药苹果酸卡博替尼片的上市申请在NMPA的状态变更为“在审批”，预计不久将正式获批。16、安科生物发布公告称，公司申报的“注射用曲妥珠单抗”上市许可申请获NMPA受理。根据《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则》，本品在本次申报上市时同时申请适应症外推，拟定适应症为：HER2阳性早期乳腺癌、HER2阳性转移性乳腺癌、HER2阳性转移性胃癌。17、NMPA批准了心世纪医疗生产用于冠心病辅助诊断的“冠状动脉CT血流储备分数计算软件”的注册申请，作为三类医疗器械在国内上市销售。18、NMPA官网显示，华北制药1类新药奥木替韦单抗已经进入在审批阶段，预计将在近日获批，用于狂犬病毒暴露患者的被动免疫。19、特丰药业以仿制3类提交的骨化三醇口服溶液上市申请获得CDE承办受理。骨化三醇在调节人体钙平衡方面具有关键作用，临床上可用于绝经后骨质疏松、术后甲状旁腺功能低下、维生素D依赖性佝偻病等。20、CDE官网显示，南京优科4类仿制药巴瑞替尼片的上市申请获CDE受理。巴瑞替尼片适用于对一种或多种改善病情抗风湿药疗效不佳或不耐受的中重度活动性类风湿关节炎成年患者，可以与甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗风湿药联合使用。21、安科生物发布公告称，公司收到NMPA下发的“人生长激素注射液”《药品补充申请批准通知书》，本品在原上市2种规格基础上，本次获得NMPA批准新增2种规格：6IU/2mg/0.6ml/支和8IU/2.66mg/0.8ml/支。 22、NMPA官网显示，齐鲁制药的伊班膦酸钠注射液以补充申请获批过评，成为该产品第2家过评企业。伊班膦酸钠用于治疗恶性肿瘤引起的高钙血症、预防乳腺癌骨转移患者的骨相关事件。23、红日药业发布公告称，公司收到NMPA下发的盐酸普拉克索缓释片药品注册批件。盐酸普拉克索是非麦角胺类多巴胺受体激动剂，对合并抑郁症的帕金森患者具有良好的疗效。24、诺泰生物发公告称，公司收到NMPA核准签发的依替巴肽注射液的《药品注册证书》，适用于急性冠脉综合征及经皮冠状动脉介入治疗。25、双鹭药业发布公告称，公司收到NMPA核准签发的关于“奥硝唑注射液”《药品补充申请批准通知书》，公司奥硝唑注射液（遁宁）通过仿制药一致性评价。奥硝唑注射液在临床上主要用于敏感厌氧菌所引起的多种感染性疾病的治疗、手术前预防感染和手术后厌氧菌感染的治疗及消化系统严重阿米巴虫病的治疗。 26、康恩贝发公告称，全资子公司杭州康恩贝收到NMPA核准签发的《药品补充申请批准通知书》，甲钴胺片通过仿制药一致性评价，主要用于治疗周围神经病。27、白云山发公告称，全资子公司明兴药业收到NMPA签发的《药品补充申请批准通知书》，盐酸乙胺丁醇片已通过仿制药一致性评价，适用于与其他抗结核药联合治疗结核杆菌所致的肺结核，亦可用于结核性脑膜炎及非典型分枝杆菌感染的治疗。28、中关村发公告称，下属孙公司多多药业收到NMPA核准签发的《药品补充申请批准通知书》，盐酸曲马多片通过了仿制药一致性评价，并获得《药品补充申请批准》。用于治疗疼痛程度严重到需要使用阿片类镇痛剂并且替代疗法不足的成人疼痛。29、华润双鹤发布公告称，其控股子公司湘中制药收到了NMPA颁发的丙戊酸钠片《药品补充申请批准通知书》，该药品通过一致性评价，主要用于全身性、部分性或其他类型癫痫的治疗。30、人福医药发公告称，旗下控股子公司宜昌人福收到NMPA关于盐酸氢吗啡酮注射液的《药品补充申请批准通知书》，该药品通过一致性评价，用于需要使用阿片类药物镇痛的患者。31、云顶新耀公布依拉环素已获得CDE的临床试验申请批准，用于治疗社区获得性细菌性肺炎。 32、恒瑞医药发公告称，公司及子公司上海恒瑞医药收到NMPA核准签发关于HRS2398片的《药物临床试验批准通知书》，将于近期开展临床试验。HRS2398片可加剧DNA双链损伤，抑制细胞增殖，发挥抗肿瘤作用。33、恒瑞医药发布公告称，公司收到NMPA核准签发关于HR19003贴剂的《药物临床试验批准通知书》，同意本品开展用于带状疱疹后神经痛的临床试验。34、CDE官网显示，百济神州TIGIT抑制剂Ociperlimab注射液获批临床，治疗晚期非小细胞肺癌。35、舒泰神发公告称，公司在NMPA药物临床试验登记与信息公示平台公示了凝血因子X激活剂“注射用STSP-0601”的II期临床试验信息。信息显示，此次申报临床试验的适应症为：伴有抑制物的血友病A或B患者出血按需治疗。36、康方生物发布公告，称PD-1/CTLA-4双抗（AK104）联合VEGFR-2单抗（AK109）治疗晚期实体瘤患者的开放性、多中心、Ib/II期临床研究获得NMPA的批准。37、乐普生物旗下美雅珂提交的MRG004A的临床试验申请获得默示许可，成为国内第一个获得临床许可的TF ADC药物。38、北海康成宣布收到NMPA关于CAN103项目临床试验申请的正式受理。CAN103是一种酶替代治疗药物，用于成人和儿童I型和III型戈谢病患者的长期治疗。39、海思科发公告称，全资子公司辽宁海思科制药获得CDE下发的《药物临床试验批准通知书》，同意本品开展“肝病瘙痒”的Ⅱ期临床试验40、华东医药发布公告，由全资子公司中美华东和美国ImmunoGen申报的生物制品1类新药IMGN853另一中国关键性单臂临床试验申请获得批准。据悉，IMGN853主治叶酸受体高表达的铂类耐药卵巢癌。41、上海医药发布公告称，该公司开发的SPH3127片糖尿病肾病适应症收到NMPA核准签发的《药物临床试验批准通知书》，将于近期启动国内Ⅱ期临床试验。42、泰诺麦博生物宣布，NMPA正式批准其自主研发的TNM001注射液开展新药临床试验。该药物为RSV全人源单克隆抗体，拟用于预防呼吸道合胞病毒引起的下呼吸道疾病。43、华海药业发公告称，其子公司华奥泰和华博生物申报的HB0030注射液临床试验申请获得NMPA批准，用于治疗晚期恶性实体肿瘤。44、赛升药业发布公告称，其参股公司绿竹生物收到NMPA的《药物临床试验批准通知书》，同意申报的“重组带状疱疹疫苗”开展预防带状疱疹的临床试验。 其它 1、英国MHRA批准百时美施贵宝重磅炸弹Opdivo以及Yervoy免疫组合疗法，用于一线治疗不可切除的恶性胸膜间皮瘤成人患者2、德琪医药宣布其XPO1抑制剂塞利尼索联合地塞米松的上市申请已通过韩国食品医药品安全部优先审评程序批准，用于治疗已接受至少四种既往治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者，以及单药治疗既往接受过至少2线治疗的复发难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤的成年患者。3、东方基因发公告称，公司新型冠状病毒（抗原）自测试剂取得欧盟CE认证。该产品是一种侧向流检测，适用于直接从鼻拭子中定性检测COVID-19抗原，是一款自测产品。4、迪瑞医疗发布公告称，公司样本萃取液、单纯疱疹病毒I型IgG抗体检测试剂盒、抑制素B测定试剂盒、核酸提取试剂盒、直接胆红素测定试剂盒、总胆红素测定试剂盒共6项医疗器械产品取得了CE认证证书。5、华森制药发公告称，收到重庆市药监局核准签发的关于公司产品注射用硫酸奈替米星的《药品再注册批准通知书》。该药物本品适用于敏感细菌所引起的包括婴儿、儿童等各年龄患者在内的严重或危及生命的细菌感染性疾病的短期治疗。这些感染性疾病包括：1.复杂性泌尿道感染；2.败血症；3.皮肤软组织感染；4.腹腔内感染，包括腹膜炎和腹内脓肿；5.下呼吸道感染。6、海利生物发布公告称，全资子公司捷门生物C-反应蛋白/血清淀粉样蛋白A二联测定试剂盒收到上海市药监局颁发的《医疗器械注册证》，供医疗机构用于体外测定人血清、血浆、全血样本中C-反应蛋白及血清淀粉样蛋白A的含量，作辅助诊断用。  

尽管结直肠癌的治疗水平在不断提高，仍然有相当一部分术后出现转移的晚期患者，或者初诊时已经存在转移的患者，绝大多数累及肝、肺、腹膜和远处淋巴结。除了化疗之外，对于转移性结直肠癌还有不同的靶向治疗，本文主要介绍2020年NCCN指南中所推荐的比较权威的靶向药物以及应用指征。 注：靶向和免疫治疗针对的主要是不可切除的转移性肠癌，对于初始可切除或潜在可切除的肠癌肝肺转移，通常需要仔细讨论后决定，有些情况用了靶向治疗反而不好。此外，本文没有写最常用的和化疗联合的靶向药物：贝伐珠单抗（安维汀）和西妥昔单抗（爱必妥），因为这些都是基础常识。但再强调一遍，对于不可切除的转移性结直肠癌，贝伐珠单抗不需要任何靶点就可以使用，而西妥昔单抗建议用于左半结肠、RAS/BRAF野生型的患者，同时尽量不用于HER-2扩增的患者，并且建议不要与XELOX联合使用（因为COIN研究发现这种联合方式效果较差）。    我们先来看一张图，图片来自于2020年第4版NCCN结肠癌指南（直肠癌基本相同）。                                               1.Pembrolizumab就是Keytruda，帕博利珠单抗，商品名:可瑞达，是一种PD-1抑制剂，常说的K药。NCCN指南建议仅用于dMMR/ MSI-H患者。 解读：很多患者家属问我TMB升高和PD-L1升高是否可以在转移性肠癌使用，答案是不建议，因为这两个指标升高确实在部分肿瘤比如肺癌提示对免疫治疗效果较好。但是，肠癌中这些指标的表达和疗效无关，没有充足的证据，因此NCCN只推荐帕博利珠单抗用于dMMR/ MSI-H患者。 2.Nivolumab就是纳武单抗，另一种PD-1抑制剂，常说的O药，道理同上。 3.Nivolumab+ipilimumab，纳武单抗联合伊匹单抗，这是PD-1抑制剂加CTLA-4抑制剂，属于双通路的免疫联合治疗，也仅用于dMMR/ MSI-H患者。 4.Trastuzumab+pertuzumab:这是抗HER-2的双靶向联合，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗，是针对HER-2扩增同时RAS及BRAF野生型的结直肠癌患者。 5.Trastuzumab+lapatinib：另一种抗HER-2的双靶向联合，曲妥珠单抗联合拉帕替尼，也是针对HER-2扩增同时RAS及BRAF野生型的结直肠癌患者。 6.Encorafenib+cetuximab：是一种新型的BRAF抑制剂联合西妥昔单抗，针对BRAF V600E突变的患者。 解读：Encorafenib很昂贵，国内尚未上市。 7.Encorafenib+panitumumab：道理同上。一种新的BRAF抑制剂联合帕尼单抗，针对BRAF V600E突变的患者。 解读：帕尼单抗和西妥昔单抗其实可以理解为同种药物，西妥昔单抗是人属嵌合的针对EGFR的单克隆抗体，帕尼单抗是全人源化的单克隆抗体，过敏等副反应略低，但国内也没有。 8.Larotrectinib和Entrectinib，拉罗替尼和恩曲替尼，针对的是NTRK基因融合阳性的患者。 解读：NTRK基因融合在肠癌的比例极低，这两种药物价格也很昂贵，临床使用极少。另外，所有的晚期肿瘤，只要携带NTRK基因融合阳性，该两种药物都可能有效。   最后，提醒大家几句： 不要对靶向治疗太过于迷信，上述所有的靶向、免疫治疗和联合治疗也并非万能，通常只有30-60%的有效率，仍然是几乎无法治愈，且花费比较昂贵，需要慎重决定，尽量别人财两空。 另外，PD-1抑制剂是好药，但不能随意在结直肠癌滥用，除了dMMR的转移性肠癌，别的类型肠癌几乎无效。 当然，除了上述之外，还有很多很多的新进展，比如结直肠癌HER-2扩增患者的靶向治疗中，突卡替尼和DS8201都展现出相当不错的疗效，甚至优于标准治疗。没有列入的原因经常是数据还不够充分和指南纳入有时滞后。基本国内也没有这些新进展的药物。以及经济条件较好，可以做NGS测序寻找潜在靶点，可能找到合适的靶向药物以进一步延长患者生存。  

文章来源：基因药物汇     尽管接近65%的EGFR突变型的非小细胞肺癌患者能够受益于EGFR抑制剂的治疗，但缓解的程度，以及持续的时间仍然存在一定的差异。 有些患者疗效良好而持久，能够获得5年甚至更长的稳定生存期；有些患者对药物治疗从开始就毫无响应、原发耐药；也有些患者原本疗效很好，但经过一段时间之后就不再响应，出现了获得性耐药。 我们一起来看一位73岁的肺腺癌患者的病例。   曾经获益超过57个月，因这个基因发生异常，疾病迅速进展 患者为女性，73岁，无吸烟史，通过支气管镜检查确诊，接受了肺左上叶切除术及淋巴结清扫术，经活检确认为Ⅱb期低分化型腺癌。 经检测，患者存在EGFR L858R突变，因此在术后接受了厄洛替尼辅助治疗（100 mg/d）。在24.7个月的厄洛替尼辅助治疗后患者仍未复发，因此停药进行观察。 在20.5个月后的一次复查中，影像学检查结果显示患者双肺出现了新的结节，右侧气管旁淋巴结肿大、硬化，经右上叶活检确认，病灶为原肺腺癌复发病灶。 随后患者完善了基因检测，发现仍然为EGFR L858R突变，且不存在T790M耐药突变，因此继续使用厄洛替尼治疗（100 mg/d）。这一次临床缓解持续了12.5个月，复查CT显示主要病灶右上叶肿块体积增大，疾病复发。 综合活检的结果以及基因检测的结果确认，患者存在MET扩增与MET 14外显子跳跃突变，仍然不存在EGFR T790M耐药突变、且L858R突变仍为阳性。也就是说，这一次导致了患者耐药且疾病进展的“元凶”，是MET的异常。 对于这种获得性耐药的情况，医生为这位患者选择了奥希替尼联合沃利替尼（Savolitinib）的临床试验（NCT02143466）。用药1.4个月后，患者因无法耐受副作用而停用沃利替尼，继续使用奥希替尼单药进行治疗（80 mg，qd）。 奥希替尼治疗2.4个月后，患者病情进展，改为克唑替尼方案（250 mg，bid），用药仅持续了1.9个月，疾病再次进展。 这一次，医生将方案更改为奥希替尼（80 mg，qd）与克唑替尼（250 mg，bid）的组合方案。患者耐受性良好，没有出现严重的副作用，随访2.3个月、4.6个月及7.7个月的影像学检查结果显示，患者的疾病控制比较稳定。 图示A为患者主要疾病进展时间线，图示B为患者历次检测结果，图示C为患者使用奥希替尼+克唑替尼方案后随访2.3个月、4.6个月及7.7个月影像学检查图像，疾病控制效果较好。图片来源参考文献[1]。   我们都知道克唑替尼是一款非常经典的ROS1/ALK抑制剂，在ROS1或ALK阳性患者的治疗中，有着“摧枯拉朽”般的出色疗效，缓解率高、持续时间长。但事实上，克唑替尼是一款多靶点抑制剂，其作用效果覆盖了ALK/ROS1/c-MET/MST1R多个靶标，在MET异常的患者的治疗、尤其是与奥希替尼的联合用药治疗中，仍具有一定的潜力。 MET异常与EGFR抑制剂耐药真的有关吗？ MET异常与EGFR抑制剂耐药真的有关吗？尽管从许多病例以及统计学分析当中都可以观察到这一点，但是真正明确的作用机理才是能够令人信服的关键。 为了证明，研究者们进行了一些以细胞为基础的研究。 奥希替尼通过抑制EGFR及其下游效应子AKT及ERK的磷酸化来发挥作用，但发生了MET 14外显子跳跃突变的细胞，下游效应子的磷酸化并不受奥希替尼的影响。 检测结果显示，存在MET 14外显子跳跃突变的细胞，对于奥希替尼的敏感性降低了大约20倍，反馈于治疗当中，疗效自然显著降低，甚至导致耐药。 图片来源为参考文献[1]。 这个发生了异常，让患者对原本疗效非常好、先后获益超过57个月（24.7个月+20.5个月+12.5个月）的厄洛替尼方案发生了耐药，最终不得不连续更换方案且反复进展的基因，就是EGFR抑制剂重要的耐药基因、以及非小细胞肺癌重要的原发致病基因之一，也是我们本篇文章中主要探讨的基因，MET。 在第二个案例中，另一名Ⅳ期的肺腺癌患者，在对奥希替尼耐药之后，同样通过联合方案的治疗，获得了非常理想的疗效。   奥希替尼耐药，改用联合方案，病灶缩小46.5% 患者为男性，51岁，确诊为Ⅳ期肺腺癌。在接受奥希替尼治疗耐药后，基因检测结果显示为EGFR外显子19缺失突变、T790M突变，伴随MET扩增。 由于患者T790M突变和MET扩增共存，因此医生考虑为患者选择联合用药的方案，参与到了临床试验当中。使用克唑替尼（250 mg，bid）以及奥希替尼（80 mg，qd）的方案治疗，患者在42天复查时实现了部分缓解，肺部病灶缩小了46.5%，咳嗽、咳痰等症状明显改善。 图左为治疗前图像，图右为治疗42天复查图像。图片来源参考文献[2]。 在这位Ⅳ期肺腺癌患者的治疗中，克唑替尼与奥希替尼联手，取得了非常出色的疗效。截至研究报告发布时，患者仍在接受治疗。 携带MET扩增，对于奥希替尼的疗效真的有影响吗？ 看到克唑替尼与奥希替尼联合方案的疗效，自然也会有人发出疑问：这种疗效上的优势，究竟是来自于克唑替尼的帮助，还是奥希替尼自身“努力”的结果？ 研究者们详细分析了MET扩增对于奥希替尼治疗的影响。结果显示，发生了MET扩增的患者与没有MET异常的患者相比，中位无进展生存期更短（3.5个月 vs 9.9个月），中位总生存期也更短（15.6个月 vs 30.7个月）。 图片来源参考文献[2]。 简单来说就是，存在MET扩增的患者，生存期缩短了将近一半。 本病例中的患者对于针对MET异常的治疗耐受性非常好，完成了充分的治疗，最终也取得了比较理想的效果。显然，针对性的治疗，对于发生了MET异常的EGFR抑制剂耐药患者，意义非凡。 […]

文章来源：国际肝胆资讯   大多数肝细胞癌(HCC)患者预后不佳，因为他们在最初诊断时已经处于晚期，无法进行手术。随着系统治疗的进步，“降期转化”这一概念逐渐进入医患视野，所谓降期转化，也就是指通过一系列的治疗，将晚期肿瘤降期以获得根治性手术机会。其最终目的是使患者重获手术机会，进而获得更优的生存获益。目前，已有单药或联合治疗方案显示出不错的转化治疗疗效。今天我们就带大家看一例肝癌患者，在接受信迪利单抗联合安罗替尼治疗后成功降期并接受手术切除。 国 际 肝 胆 免疫联合降期转化：安罗替尼+信迪利单抗要有姓名 1 患者入院经过及整体情况   患者男性，42岁，2018年6月因腹痛发烧入院。有长期的乙肝病毒感染史，并定期服用抗病毒药物近20年。   影像学检查 腹部CT：提示肝脏左叶有一巨大肿物(9.2×12.3×12.5cm3)，并有不均匀强化，肿物占据整个左叶，肝门淋巴结肿大。 实验室检查 血清ɑ-甲胎蛋白(AFP) 42.6ng/mL(正常范围:0 8.1ng/mL)，肝功能Child-Pugh A级(总胆红素:11.8 mol/L；白蛋白:38.6 g / L；无肝性脑病，无腹水，凝血时间正常).免疫组化显示AFP、Arg-1、glypican-3和肝细胞阴性，CK7、CD34(毛细管型)和Ki67 (Li 70%)阳性。   术后病理： 术后病理显示肝细胞癌低分化，胆囊内无癌细胞。   确诊：低分化肝细胞癌 2 抗肿瘤治疗经过   手术切除后，辅助TACE治疗疾病稳定 患者于2018年6月27日接受了R0左肝叶切除术和胆囊切除术。在2018年8月16日第一次随访检查中，术后MRI无残留病变。血清AFP水平恢复正常，为2.6ng/mL。随后，患者于2018年8月行左肝原发病灶区经动脉栓塞术。患者血清甲胎蛋白水平保持正常，定期双月随访肝功能检查也正常，直到2019年4月因腹痛和疲劳再次住院。此时，他的AFP为2.5ng/mL。2019年4月11日，腹部MRI和CT均显示肝门部最大尺寸4.6cm结节状肿块，同时门静脉主干肿瘤栓塞(PVTT, 1.7×1.5cm2) 肿瘤复发，无法切除，行系统治疗 经多学科肿瘤委员会(MDT)讨论，认为病变当时无法切除，建议进行系统治疗。在获得完全知情同意后，患者拒绝化疗和索拉非尼/仑伐替尼单药治疗，并决定于2019年4月18日接受免疫治疗联合抗血管生成治疗(信迪利单抗200mg，每3周一次和安罗替尼12mg，用两周停一周)。治疗1个月后，AFP和癌胚抗原水平保持正常。   在2019年5月14日的腹部MRI检查中，肝门结节(3.2×3.7 cm2)和血栓(0.9×1.1 cm2)的大小均减少。在接下来的3个月里，患者接受了第三到第七周期的治疗。7月15日和8月28日随访MRI和CT扫描显示肝门结节持续收缩(7月15日2.9×2.6 cm2, 8月28日2.1×1.8 cm2)，PVTT(7月15日0.5×1.0 cm2, 8月28日未见)。2019年8月30日，进行了PET/CT检查，显示肝脏或其他区域没有显著的标准化摄取值。在整个治疗周期中，患者对治疗的耐受性良好，没有观察到严重的治疗相关毒性。 系统治疗成功降期，手术切除病变 在2019年8月30日的第二次MDT讨论中，患者的肝功能仍为Child-Pugh A级(总胆红素:8.2mol/L；白蛋白:43.2g/L；无肝性脑病，无腹水，凝血时间正常)，此时判定病变可切除。   在9月26日，病人接受了第二次手术。术中发现肝一段前方有一个3x3cm2硬块并切除。切除病灶病理显示肝组织大面积坏死(3×2.5x2cm3)，偶见肝癌细胞发育不良，95%以上的肿瘤细胞坏死。免疫组化显示AFP、glypican-3阴性，CK7、CD34、Ki67阳性(30%)。   2019年10月28日最新的腹部MRI显示没有肿块或病变。经多次随访，第二次切除后无肿瘤复发，但出现1型糖尿病伴酮症酸中毒(DKA)，接受血糖监测和胰岛素补充治疗后血糖控制良好。最后一次随访是在2020年5月25日。在整个过程中，患者的糖化血红蛋白水平都在正常范围内。 […]

文章来源：基因药物汇     2021年8月3日，FDA授予阿特珠单抗（Atezolizumab，Tecentriq）的补充生物制剂许可申请（sBLA）优先审查资格。新适应症将用于PD-L1表达水平≥1%的非小细胞肺癌患者，作为手术或铂类化疗后的辅助治疗方案。 FDA的审查将基于Ⅲ期IMpower010试验的结果。该试验主要基于Ⅱ~Ⅲa期、PD-L1表达水平≥1%的非小细胞肺癌患者。   超过60%的患者无病生存3年！ 根据IMpower010试验的结果，将阿特珠单抗作为术后辅助治疗方案，与最佳支持治疗方案相比，能够将患者疾病复发或死亡的风险降低34%。 其中，接受阿特珠单抗治疗的患者，3年无病生存率为60.6%，最佳支持治疗的患者仅为48.2%。   辅助治疗地位日益上升，彻底“摆脱”癌症成为可能 近两年，越来越多的辅助治疗方案获得批准上市，并且被写入指南，成为推荐使用的方案。 从化疗到靶向、免疫治疗，许多近几年风头大盛、在晚期患者治疗中展现决定性优势的药物，如奥希替尼等，都已经将适应症推进到了围术期。 对于非小细胞肺癌来说，Ⅰ~Ⅲ期的患者都应当争取接受手术，但手术后如何“巩固疗效”、避免残留癌细胞而导致晚期复发和转移，是真正改善中早期患者生存期的关键。 免疫治疗的加入，正有力地将术后辅助治疗的效果提升到一个新的高度。我们相信，未来会有更多的患者，在手术以及术后辅助方案的帮助之下，无癌生存3年、5年、10年，甚至彻底地摆脱癌症，完全回归正常生活。  

文章来源：环宇达康国际医讯     乳腺癌是每个女性的噩梦，至今为止，它是全球妇女高发的恶性肿瘤之一，也是我国女性最常见恶性肿瘤。其中，HER2阳性约占全部乳腺癌的20%～25%，虽然赫赛汀的问世极大改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后，但仍然面临到严峻的耐药问题，给这部分患者带来巨大的生存挑战，迫切需要新的治疗方案。 近年来，随着一些令人兴奋的新药的临床试验产生的积极数据，未来晚期HER2阳性乳腺癌患者的治疗将有更多选择。 疾病控制率100%！FDA授予HER2+乳腺癌新药ARX788快速通道 2021年1月，FDA授予全新抗体偶联药物ARX788 快速通道指定，旨在加速这一先进抗癌疗法的上市进程，为一线治疗后进展的晚期HER2阳性乳腺癌患者带来更好的治疗选择。这也是 ARX788 的一个重要里程碑，期待 ARX788 尽快获得FDA批准早日上市。 基于ARX788 1 期临床试验的积极结果，FDA授予ARX7881快速通道指定。 这项临床试验结果在2020年12月的圣安东尼奥乳腺癌研讨会 (SABCS)上更新了数据，值得一提的是，这项在中国 HER2 阳性乳腺癌 1 期试验中，客观缓解率 (ORR) 高达 74%，其中 19 名患者中有 14 名有响应，疾病控制率 (DCR) 高达100%。在美国和澳大利亚进行的 1 期 HER2 阳性泛肿瘤试验中，客观缓解率（ORR） 为 67%，3 名患者中有 2 名有反应，疾病控制率（DCR ）为 100%。 目前，全球已启动多项ARX788的临床研究，其中一项针对既往接受过赫赛汀 等一线治疗 方案失败的 HER2 阳性乳腺癌患者的临床研究正在招募患者，想参加的患者可联系全球肿瘤医生网医学部初步评估。 注：做了病理及基因检测的病友可以拿出报告看看，一旦存在HER2阳性或其他突变，可以马上联系全球肿瘤医生网医学部（4006667998）看看是否有机会接受国内新药治疗，看不懂的病友也可以致电全球肿瘤医生网医学部解读报告。 初识新型抗体偶联药物ARX788 ARX788 是一种强效且高度稳定的抗体药物偶联物 (ADC)，与 T-DM1 作用机制类似， ARX788是由抗 HER2 单克隆抗体赫赛汀和细胞毒性小分子药物 AS269 组成的抗体偶联药物，抗 HER2 单克隆抗体可与人 HER2 特异性结合，AS269 为高效微管抑制剂，可抑制细胞生长。 […]

文章来源：国际肝胆资讯   胆管癌是一种罕见而致死高的癌种，以手术治疗为主但复发风险极高。对于晚期胆管癌患者，化疗手段也不甚理想，且暂无标准二线治疗方案。近年来，如FGFR、IDH1等靶点的出现给胆管癌患者带来一线生机。近日，2021年第三版NCCN指南再度更新，在胆管癌治疗方面，二线治疗新增Infigratinib方案。除此之外，多款新药也展现出良好的疗效，让我们一起来看看胆管癌靶向治疗如何多点开花吧！   Infigratinib：FGFR2融合/重排患者新福音！ 2021年05月29日美国食品和药物管理局FDA已加速批准Infigratinib用于已接受过治疗、携带FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌CCA患者（二线治疗）。   Infigratinib的获批是基于一项单臂的Ⅱ期临床研究，所有患者的ORR为23.1%，包括1例CR和24例PRs；最佳客观反应（BOR）为34.3%，疾病控制率DCR达84.3%，中位DOR为5.0个月，在应答者中，8名(32.0%)患者的DOR为6个月。所有患者的中位无进展生存期PFS为7.3个月，中位总生存期OS为12.2个月。此外，亚组分析发现，Infigratinib的临床活性可能取决于先前是否接受过治疗。接受过1线或以上治疗患者的ORR为34.0％，而接受过2线或以上治疗患者的ORR仅为13.8％。     胆管癌靶向治疗势头强劲，三款药物上市有望！ 1.IDH1抑制剂Ivosidenib中位总生存期9.7个月 2021年5月5日，美国FDA已授予施维雅（ServierPharmaceuticals）的IDH1抑制剂Tibsovo（ivosidenib)优先审评资格，作为治疗携带异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）突变的经治胆管癌患者的潜在疗法，上市在即。此次优先审批是基于国际随机III期ClarIDHy研究结果，187例先前接受过治疗的IDH1突变胆管癌患者以2：1的比例随机分配，给予Ivosidenib每日500 mg（n = 126）或安慰剂（n = 61）治疗。   较安慰剂，Ivosidenib降低了63％的疾病进展或死亡风险。Ivosidenib和安慰剂的中位无进展生存期PFS分别为2.7个月和1.4个月（ HR，0.37；P <.0001）。Ivosidenib的6个月和12个月PFS发生率分别为32％和22％，此外，两组患者的疾病控制率DCR分别为53％和28％。使用Ivosidenib患者的中位总生存期为10.3个月，而使用安慰剂患者的中位总生存期OS为7.5个月；6个月OS率分别为69％ vs 57％；1年OS率分别为43％ vs 36％。     通过EORTC QLQ-C30问卷对与健康相关的生活质量（QoL）进行评估时，发现Ivosidenib保留了患者的基线身体机能，而安慰剂组的患者在第2周期第1天和第3周期的第1天，身体机能较基线水平有所下降（P = .002）。此外，Ivosidenib与安慰剂相比在第2周期的第1天改善了患者的疼痛。   目前Ivosidenib也已作为IDH1突变型胆管癌二线治疗的一个选择被纳入NCCN指南，而在2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会上，针对IDH1突变胆道肿瘤患者，Ivosidenib也获得了推荐（III级专家推荐，1A类证据）。我们也期待它能早日获批上市，造福更多患者。   2.FGFR抑制剂Futibatinib中位总生存期21.7个月 美国癌症研究协会（AACR）在2021年会上公布了futibatinib（TAS-120）II期FOENIX-CCA2研究的疗效和安全性数据，共103例FGFR2基因重排（包括基因融合）肝内胆管癌患者接受了每天一次20mg剂量的futibatinib治疗。结果显示，该研究达到了独立中心审查评估确定的客观缓解率（ORR）＞20%的主要终点：futibatinib治疗的ORR为41.7%。次要终点方面，缓解持久，中位缓解持续时间（DOR）为9.7个月，72%的缓解时间≥6个月，疾病控制率（DCR）为82.5%。中位无进展生存期（PFS）为9.0个月、中位总生存期（OS）为21.7个月，72%的患者在12个月时存活。安全性方面，常见的治疗相关不良事件（TRAE）为高磷血症、脱发和口干。最常见的3级TRAE是高磷血症，经适当的治疗后症状消失。报告了一例4级转氨酶升高，没有治疗相关死亡。     基于FOENIX-CCA2研究的数据，美国FDA已授予futibatinib突破性药物资格（BTD），用于治疗携带FGFR2基因重排（包括基因融合）、先前接受过治疗的局部晚期或转移性胆管癌（cholangiocarcinoma，CCA）患者（二线治疗）。在2018年，FDA还授予了futibatinib治疗CCA的孤儿药资格（ODD）。   3.泛FGFR抑制剂Derazantinib中位无进展生存期7.8个月 II期FIDES-01研究队列1（FGFR2基因融合的肝内胆管癌）的最新分析显示客观缓解率ORR从20.4%上升到21.4%，疾病控制率DCR从72.8%上升到74.8%，中位无进展生存期PFS从6.6个月上升到7.8个月，进一步支持了该适应症中Derazantinib单药治疗的临床相关疗效。 队列2（FGFR2基因突变或扩增）中期分析结果中，疾病控制率（DCR）为79%，其中1例确诊完全缓解CR，1名患者部分缓解PR但未经确认，9名患者病情稳定SD并且获得最佳缓解BOR。在美国和欧盟，Derazantinib已被授予孤儿药资格，用于治疗iCCA。   相比其他FGFR抑制剂，针对FGFR2基因融合的胆管癌患者，Derazantinib不输Infigratinib与Futibatinib。另外，Derazantinib在FGFR2基因突变或扩增的群体中也展现出不错的疗效，期待Derazantinib未来给我们带来更多惊喜！    国产二代FGFR抑制剂Gunagratinib初露锋芒，二线治疗DCR达91.7%！ Gunagratinib是诺诚健华自主研发的一种新型高选择性的泛FGFR（成纤维细胞生长因子受体）抑制剂，可通过共价结合不可逆地抑制FGFR活性，也可以克服第一代可逆FGFR抑制剂的获得性耐药。已于2021年6月18日被FDA授予孤儿药称号，认可其为一种非常有潜力的胆管癌治疗方案。目前，该产品正处于临床1/2期阶段，并评估了该抑制剂治疗晚期实体瘤患者的安全性和耐受性以及药代动力学/药效动力学（PK/PD）特性，并采用RECIST1.1标准评估FGF/FGFR基因突变患者中的初步疗效。此次在ASCO会议上也公布了更新数据。   ICP-CL-00301是一项首次在人体内进行的I/lla期剂量递增和剂量扩大研究，旨在评估Gunagratinib在晚期实体瘤患者中的安全性和有效性。共有30例患者接受了Gunagratinib治疗。在剂量递增阶段，对于有或没有FGF/FGFR改变的晚期实体瘤患者，每天一次使用不断增加的Gunagratinib剂量(2,4,8,10,12,14,16 mg等)，21天为一个周期，直到疾病进展或不可接受的毒性；在剂量扩展阶段，患有FGFR2基因融合/易位的胆管癌患者接受了每天12 mg的Gunagratinib持续治疗。   在完成至少一次肿瘤评估的12例FGF/FGFR基因改变患者中，总缓解率(ORR)为33.3%，其中1例(8.3%)胆管癌完全缓解(CR)， 3例(25%)胆管癌部分缓解(PR)，疾病控制率(DCR)为91.7%。 […]

文章来源：国际肝胆资讯   胆道肿瘤（BTC）包括胆管癌（肝外/肝内）和胆囊癌，HER2过表达在胆囊癌中的发生率约为19%，肝外胆管癌17%，肝内胆管癌5%。随着精准治疗的盛行，针对HER2阳性的胆道肿瘤也有不少研究正在开展，新药新方案层出不穷。近日，顶级期刊柳叶刀杂志就公布了Mypathway篮子研究中，胆道肿瘤组接受帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗治疗的疗效数据。   双妥方案胆道肿瘤领域再显疗效，ORR达23% MyPathway (NCT02091141)是一项非随机、多中心、开放标签、IIa期篮子研究。入组患者为既往接受过治疗的HER2扩增、HER2过表达或两者兼有的转移性胆道肿瘤患者。所有患者静脉注射帕妥珠单抗(负荷剂量840mg，然后每3周420 mg) +曲妥珠单抗(负荷剂量8mg /kg，然后每3周6mg /kg)。主要终点是研究者根据实体肿瘤疗效评价标准(RECIST) 1.1版评估的客观缓解率（ORR）。   研究共纳入39例胆道肿瘤患者，在数据截止时，均可评估联合治疗的疗效，中位随访8.1个月。39例患者中有9例达到部分缓解，ORR为23%（95% CI 11-39)。在安全性方面，39例患者中有18例(46%)报告3-4级紧急治疗不良事件，最常见的是丙氨酸转氨酶和天门冬氨酸转氨酶升高(39例中分别有5例[13%])。39例患者中有3例(8%)报告了与治疗相关的3级不良事件，包括丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、血碱性磷酸酶和血胆红素升高。39例患者中有10例(26%)出现了严重的紧急治疗不良事件，其中只有1例以上的患者出现了腹痛(2例[5%])。没有治疗相关的严重不良事件、治疗相关的4级不良事件或死亡。   可以看出，先前治疗过的HER2阳性转移性胆道肿瘤患者接受双妥方案治疗的耐受性良好。帕妥珠单抗加曲妥珠单抗的随机对照试验在这一患者群体中取得了不错的客观缓解率。值得针对这一方案在胆管癌治疗中的疗效进行更进一步的研究。   胆道肿瘤HER2靶点新药频出，未来可期 1.HER2双抗ZW25治疗胆管癌已获FDA突破性疗法认定 Zanidatamab（ZW25）是一种双特异性HER2靶向抗体，在一系列HER2过表达癌症中表现出持久的单药活性和良好的耐受性。2020年11月30日，Zymeworks宣布HER2双抗ZW25获得FDA的突破疗法认定，用于治疗HER2阳性胆管癌。   在2021 ASCO GI会议上公布了该药的I期临床数据。研究共纳入21例BTC患者(12例胆囊癌，5例肝内胆管癌和4例肝外胆管癌)；既往系统治疗的中位数为2，包括5例既往接受过HER2靶向治疗(曲妥珠单抗)的患者。研究结果显示，所有患者的ORR为40%，DCR为65%，mDOR为7.4个月。ORR数据明显优于化疗在二线BTC的历史数据（ORR 10%，OS＜6个月）。在安全性方面，15例(71%)患者出现治疗相关不良事件(AEs)，所有不良事件的严重程度为1级或2级。   Zanidatamab在HER2过表达的BTC患者中具有良好的耐受性和持久的抗肿瘤活性。基于这些数据，Zanidatamab目前正在进行一项全球IIb期研究，用于治疗接受含吉西他滨方案治疗后进展的晚期HER2阳性BTC患者。   2.Neratinib靶向HER2阳性晚期胆道癌安全可耐受 Neratinib是一种pan-HER不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，在多种类型的HER2-突变实体肿瘤恶性肿瘤中具有鼓舞人心的临床活性。SUMMIT是一项关于Neratinib在体细胞HER2突变患者中的多组织学、开放标签、II期篮子研究，所有患者接受Neratinib单药治疗(每日口服240 mg)。研究共纳入25例HER2阳性BTC患者：胆囊(40%)；肝内(24%)；肝外(20%)；壶腹(16%)。68%的患者接受了2种及以上全身治疗方案(96%的患者接受过基于吉西他滨的治疗方案)。   25例可评估患者确定的ORR为12%，CBR为20%，包括3例确定的PRs和2例持续16周SD患者。在多种HER2激活突变中观察到肿瘤缩小，尤其是在胆囊癌和肝外BTC亚组中。中位PFS为2.8个月；中位总生存期(OS)为5.4个月。最常见的与治疗相关的AEs(任何级别)是腹泻(56%)和呕吐(48%)。   Neratinib对晚期BTC患者和体细胞HER2突变患者是安全且可耐受的。Neratinib的抗肿瘤活性在严重预处理患者与目前的护理标准相当，两者PFS和OS相似。考虑采用以Neratinib为基础的联合治疗方案，以进一步改善这种情况下的预后。   精准治疗步入正轨，靶向治疗在胆道肿瘤领域也不再是天方夜谭，越来越多的靶点正在研究中，我们也期待后续能有更多的新药和新研究能够面世，为更多患者带来新希望。   参考文献： Pertuzumab and trastuzumab for HER2-positive, metastatic biliary tract cancer (MyPathway): a multicentre, open-label, phase […]

文章来源：汝爱一生   7 月 30 日，国家医保局发布《2021年国家医保药品目录调整通过初步形式审查的申报药品名单》，共计 271个药品通过初步形式审查，其中有58类抗肿瘤药物，乳腺癌相关的有7种：哌柏西利、阿贝西利、地舒单抗、帕妥珠单抗注射液、马来酸奈拉替尼、西达本胺和甲磺酸艾立布林。   两大CDK4/6i价格战即将拉开！ 哌柏西利vs阿贝西利   哌柏西利是国内首个获批的CDK4/6抑制剂，用于与芳香化酶抑制剂联用治疗激素受体阳性、HER2阴性的绝经后女性患者局部晚期或转移性乳腺癌初始内分泌治疗。 阿贝西利是国内第二款获批的CDK4/6抑制剂，适应症为与芳香化酶抑制剂联用作为激素受体（HR）阳性、HER2阴性局部晚期或转移性绝经后女性乳腺癌患者初始内分泌治疗，或与氟维司群联用治疗初始内分泌治疗失败疾病进展的晚期或转移性HR+，HER2-女性乳腺癌患者。   阿贝西利今年一上市，就不断的被与哌柏西利进行对比。在适应症方面比哌柏西利多了一个二线保底治疗方案；在价格方面，哌柏西利目前的价格是125mg：13667元（没有援助政策），每月所需13677元，阿贝西利目前的价格是150mg：7750元，每月所需31000元；疗效方面，在2020年SABCS大会上也有对比： PALOMA-2研究显示哌柏西利+来曲唑 vs 来曲唑mPFS为24.8个月vs 14.5月(HR=0.58, 95%CI :0.46-0.72)； MONARCH-3研究对比阿贝西利+非甾体AI vs非甾体 AI，mPFS 28.1个月VS 14.7个月（HR=0.54, 95%CI :0.41-0.72）； MONALEESA-2研究则显示瑞波西利+来曲唑 vs 来曲唑，mPFS为 25.3个月vs16.0个月(HR=0.56, 95%CI :0.43-0.72)； 总的来说，在一线治疗上CDK4/6i联合AI类药物可以使疾病进展或死亡时间翻倍，三款CDK4/6抑制剂疗效基本相当。在二线上阿贝西利联合氟维司群相比单药氟维司群治疗延长中位PFS 5.88个月。 此外，monarchE证实，阿贝西利是第一个也是唯一一个在高风险HR+/HER2-早期乳腺癌患者中证明能够改善IDFS的CDK4/6抑制剂。   这两款CDK4/6究竟谁能正式录入医保？期待最终结果。   骨保护抑制剂：地舒单抗   地舒单抗是一款RANKL抑制剂适用于在有实体瘤骨转移患者中骨骼相关事件的预防。在2020年医保谈判中，地舒单抗从原来的5298元/支，降至1060元/支，成功纳入乙类医保目录。今年，地舒单抗又主动申报再次调整价格，期待它的最终结果。   在晚期乳腺癌患者中, 骨转移的发生率高达65%～75%。因为发生率高，治愈率低，一旦发生骨转移，患者的5年生存率将会受到很大影响，生活质量也会随之下降，因此是大部分肿瘤患者都十分头疼的难题。在一项纳入2046名乳腺癌骨转移患者的Ⅲ期随机试验，直接比较了地舒单抗和唑来膦酸在延迟或预防SRE的差异。 结果显示：与唑来膦酸相比，地舒单抗降低骨相关事件风险18%；在首次和随后出现SREs的时间对比中，地舒单抗组也比唑来膦酸组降低了23%的风险。   标准一线治疗方案搭档：帕妥珠单抗       帕妥珠单抗于18年底在中国获批了首个适应症用于联合曲妥珠单抗和化疗对高复发风险的 HER2 阳性早期乳腺癌患者开展辅助治疗； […]