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2020年，全球乳腺癌发病率超过肺癌，成为最常见的癌症，新发病例高达226万例，并导致68万多人死亡。幸运的是，随着医疗技术的进步，新的乳腺癌治疗策略和方法的普及，患者生存率得到提升。 生存期延长的同时，患者对生活质量的要求也有了提高。但对于乳腺癌患者来讲，癌症本身以及治疗相关的副作用，不仅带来身体上的伤害，也对认知功能产生了影响，一些患者出现记忆力下降、注意力不集中等认知功能下降的症状，显著影响生活质量。   对于乳腺癌患者来讲，该如何维持认知功能？近日，一项发表于《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）的研究发现，在接受化疗的乳腺癌患者中，高水平的身体活动与认知功能下降风险降低相关。 图片来源：123RF   来自美国圣路易斯华盛顿大学（WUSTL）等机构的研究人员，对943名女性受试者进行了随访研究，其中580名为患有1-3期乳腺的患者，平均年龄为53.4岁；363名为未患有乳腺癌的对照人群。   通过调查问卷，研究人员统计了所有受试者的基本健康信息，如年龄、身高、体重等；饮食、身体活动等生活方式信息；乳腺癌患者的肿瘤分期、类型、治疗方式等。   同时，研究人员还在化疗前、首次化疗后和化疗结束后6个月时，统计了乳腺癌患者的身体活动信息，并评估了认知功能，包括感知功能、注意力和记忆力等。在相同时间点，研究人员也统计了对照组受试者的身体活动量，评估了他们的认知功能。     统计发现，33%的乳腺癌患者在化疗前的身体活动量，符合美国卫生与公众服务部（HHS）制定的《美国居民体育活动指南（2018版）》建议量，即成年人每周至少应进行150分钟的中等强度身体活动，或至少75分钟的高强度身体活动，或两者的等量结合。   而在化疗期间，符合指南建议身体活动量的乳腺癌患者下降至21%；在化疗结束后6个月时，则上升至37%。而在对照组人群中，则有40%的受试者，身体活动量符合指南推荐量。   调整其它因素影响后，研究人员发现，在化疗开始前，身体活动量符合指南推荐量的乳腺癌患者，认知功能评分与对照组受试者相似，明显高于身体活动量未达到指南推荐量的患者。   此外，在整个化疗期间和化疗结束后6个月时间里，坚持身体活动、且达到指南推荐量的乳腺癌患者，其认知功能评分也要优于未达到指南推荐量的患者。   图片来源：123RF   由于该研究是观察性研究，只是显示了身体活动与乳腺癌患者在化疗前后较好的认知功能有关，并未表明因果关系。而且研究也存在局限性，如身体活动量依赖于受试者回忆，可能也会对研究结果产生影响。   研究人员分析，较高的身体活动可以使大脑保持兴奋状态，缓解癌症相关症状，如乏力、疲劳等，进而提高了记忆力和注意力等认知功能。不过，相关生物学机制仍未完全明确，仍需进一步探索。   研究最后指出，许多乳腺癌患者在化疗过程中，会出现认知功能下降。该研究结果显示，维持较高的身体活动量，对于保护接受化疗的乳腺癌患者的认知功能具有积极作用，有望为这些患者提供早期、有效的促进健康的预防策略。   研究通讯作者、圣路易斯华盛顿大学Elizabeth A. Salerno博士指出，“与癌症治疗相关的认知功能下降是一个日益严重的临床问题，我们的研究发现，在化疗期间保持身体活动符合指南的乳腺癌患者，没有表现出有临床意义的认知功能下降，这意味着他们的认知功能没有出现明显变化。这一发现为强调在整个癌症治疗过程中，进行身体活动的重要性添加了证据”。   不过，鉴于乳腺癌患者身体健康的特殊性，研究人员指出，在进行身体活动前，应咨询医务人员，或进行专业的评估，避免不当的身体活动，为健康带来不必要的身体伤害。  

食管癌 中国人群食管癌发病率及死亡率全球第一，IV期患者5年生存率低于10%。 食管癌的疗法进展缓慢，目前除传统化疗外，仅少数靶向药可用于食管腺癌，免疫疗法出现后提供了新的选择。 食管鳞癌：NCCN指南推荐PD-1抑制剂为食管鳞癌二线用药（CPS≥10)。 食管腺癌：NCCN指南推荐PD-1抑制剂为食管腺癌三线级以上用药。 MSI-H/dMMR患者：无论鳞癌还是腺癌，NCCN指南推荐PD-1抑制剂用于二线治疗。 目前研究方向：PD-1抑制剂在食管癌一线及围手术期治疗进行大量的临床试验，期待更多患者能够获益。  

政策简报 黑龙江781个药退出采购平台 日前，黑龙江省医保局发布了《关于部分药品退出省采购平台的通知》，涉及781个药品、167家企业。《通知》显示，此次退出黑龙江省采购平台的药品共有781个，包括小儿氨酚黄那敏颗粒、感冒康胶囊、心可舒胶囊、急支糖浆、头孢羟氨苄片等多种常用药。（黑龙江省医保局） 扬州多地下调疫情风险等级 扬州市今日召开新冠肺炎疫情防控新闻发布会，扬州市卫健委副主任王劲松介绍，8月21日起，全市部分区域疫情风险等级进行了调整。截至目前，全市共有高风险地区4个，中风险地区21个。（扬州市卫健委） 产经观察 同仁堂状告同仁堂 日前，北京同仁堂（集团）有限责任公司在其官网发布了一则声明，声明中表示同仁堂是“同仁堂”字号的唯一合法承继者，是商标唯一合法持有人。而天津同仁堂集团股份有限公司与同仁堂不具有同源关系，不是同仁堂的子企业或者分支机构，也没有任何关联关系。目前北京同仁堂已经通过法律途径来维护自身权益，向法院提起了诉讼。（北京同仁堂官网） 东阿阿胶上半年净利润1.5亿元 今日，东阿阿胶发布半年报，上半年营业收入16.87亿元，同比增长54.01%；净利润1.5亿元，上年同期净亏损8402万元，扭亏为盈；基本每股收益0.232元。（企业公告） 爱思迈生物完成pre-B轮融资 开发双特异性抗体 广州爱思迈生物医药科技有限公司宣布已完成亿元人民币的pre-B轮融资，根据新闻稿，该轮融资主要用于EX101、EX103两款双特异性抗体的临床研究，同时加速推动后续管线的IND申报等。（医药观澜）   药闻医讯 Opdivo获FDA批准辅助治疗尿路上皮癌 近日，百时美施贵宝宣布，美国FDA批准Opdivo（纳武利尤单抗，nivolumab） 辅助治疗根治性切除术后具有高复发风险的尿路上皮癌(UC)患者，无论这些患者先前是否接受过新辅助化疗、PD-L1状态如何，是否存在淋巴结转移。（医药魔方） Opdivo新适应症上市申请进入“在审批” NMPA公示显示，百时美施贵宝Opdivo（纳武利尤单抗，nivolumab）的新适应症上市申请的办理状态已更新为“在审批”，这意味着该药有望于近期在中国迎来新的适应症。此前，纳武利尤单抗已在中国获批4项适应症。（NMPA官网） 默沙东Keytruda新适应症有望近期在中国获批 NMPA公示显示，默沙东的PD-1抑制剂帕博利珠单抗注射液（Keytruda，pembrolizumab）的新适应症上市申请办理状态已更新为：在审批。这意味着，帕博利珠单抗有望近期在中国迎来第8项适应症的获批，具体适应症未披露。（NMPA官网） 普利制药：地氯雷他定干混悬剂即将获荷兰和德国上市许可 普利制药今日公告，公司的地氯雷他定干混悬剂顺利通过荷兰药物评价委员会（CBG）和德国联邦药物和医疗器械管理局（BfArM）的审评，不日即将获得荷兰和德国的上市许可。地氯雷他定干混悬剂可用于缓解成人、12岁及以上青少年和6-11岁儿童的过敏性鼻炎和荨麻疹的相关症状。（企业公告） 博安生物新冠中和抗体获准进入II期临床 日前，绿叶制药集团宣布，其控股子公司博安生物自主研发的治疗新冠病毒肺炎的创新抗体LY-CovMab已获准在中国开展II期临床，并计划在全球多个国家开展临床试验。（医药魔方） Fate Therapeutics公布NK细胞疗法最新临床结果 日前，新锐公司Fate Therapeutics，公布了基于诱导多能干细胞（iPSC）分化的自然杀伤（NK）细胞疗法FT516和CAR-NK细胞疗法FT596的最新临床结果。在1期临床试验中，复发/难治性B细胞淋巴瘤患者接受了单剂FT596、或单剂FT596与单剂抗CD20抗体rituximab抗体构成的组合疗法的治疗。试验结果显示，在接受FT596剂量超过9000万细胞的14名患者中，10名（71%）患者获得客观缓解，其中7名（50%）获得完全缓解。在此前未接受过靶向CD19的CAR-T疗法治疗的患者中，客观缓解率为80%（8/10）。在曾经接受过CD19 CAR-T疗法治疗的4名患者中，2名（50%）获得完全缓解。（药明康德） 筛查早期肺癌 新型血检前瞻性研究获得积极结果 近日，Delfi Diagnostics公司宣布，该公司基于机器学习的新型血液早筛技术，在帮助提高早期肺癌检测的一项前瞻性研究中获得积极结果。结果表明，这项新型肺癌筛查技术，通过利用先进的机器学习算法分析无细胞DNA（cfDNA）的基因组片段化图谱，能够在一组接受低剂量CT（LDCT）扫描的个体中，准确检测出大约90%的癌症病例。（药明康德）  

多靶点齐上阵，新药不断，大放异彩！ 万众瞩目的2021年世界肺癌大会（WCLC）将在9月8日-14日以线上虚拟会议形式召开。近日，WCLC公布了会议日程及多项摘要，多项大型的肺癌研究结果将公布结果。对此，医学界肿瘤频道整理了口头报道（OA）、迷你口头报道（MA）、特设海报（FP）及全体会议（PL）等内容中靶向治疗的部分，以飨读者。 解三代EGFR-TKI耐药之急， 这些联合治疗策略憋大招   APG-1252联合奥希替尼治疗EGFR-TKI耐药非小细胞肺癌患者的Ⅰb期研究（摘要号：MA02.06） 第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）奥希替尼是EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准治疗，尽管几乎不可避免地会产生耐药性。APG-1252是一种BCL-2/BCL-xL双重抑制剂，在EGFR突变阳性NSCLC的临床前模型中与奥希替尼表现出协同抗肿瘤作用。 本次大会公布了APG-1252联合奥希替尼治疗既往对三代EGFR-TKI耐药晚期NSCLC患者的药代动力学、疗效与安全性。 在该单臂研究中，33名患者接受了APG-1252加奥希替尼治疗。中位年龄为56岁，55%的患者为女性，85%的患者接受≥2线全身治疗。治疗相关的不良事件（TRAEs）包括天冬氨酸转氨酶（AST）升高（57.6%）、丙氨酸转氨酶（ALT）升高（51.5%）、血小板减少（36.4%）、淀粉酶升高（27.3%）、血肌酐升高（24.2%）、白细胞减少（21.2%）、贫血(18.2%）或皮疹（12.1%）。 在APG-1252 160 mg组中未观察到3级AST和ALT升高或血小板减少症。观察到1例剂量限制性4级血小板减少症。在20名可评估疗效的患者中，总共观察到3名部分反应（PR），其中包括2名EGFR T790M突变的奥希替尼耐药NSCLC患者。 这项研究表明，该组合疗法在表现出一定疗效，未来仍需进一步研究来证实其疗效与安全性。   T-DM1联合奥希替尼治疗HER2阳性的耐药患者首个研究公布（摘要号：MA02.07） 研究人员评估了曲妥珠单抗（T-DM1）联合奥希替尼治疗奥希替尼一线治疗进展后HER2过表达和/或扩增的患者的疗效和毒性，本次大会将报告该研究的中期分析。 这项多中心、单臂、Ⅱ期临床研究共纳入27名患者，患者每3周接受一次T-DM1 3.6 mg/kg静脉输注及80 mg奥希替尼一天一次（QD）治疗。对于第一代或第二代EGFR-TKI进展的患者，开始进行奥希替尼单药治疗，并在奥希替尼进展时加入T-DM1。主要终点是评估12周后的客观缓解率（ORR）并评估联合治疗的安全性。 研究结果表明，治疗6周后的ORR和疾病控制率（DCR）分别为0%和63%（16/24）；治疗12周后的ORR和DCR分别为13%（3/23）和43%（10/23）。在HER2 IHC2+和3+人群中，DCR分别为36%和55%。中位无进展生存期（PFS）为2.8个月（95%CI：2.3-3.3），中位疾病控制持续时间为20周（范围4-47周）。29%/21%的患者发生了2/3级不良事件，没有4级和5级TRAEs。 “钻石突变”有何招？ 三代ALK-TKI国人数据更新   三代ALK-TKI劳拉替尼用于既往接受过治疗的ALK阳性晚期NSCLC：中国Ⅱ期研究主要疗效和安全性数据更新（摘要号：P45.08） 这项正在进行的、开放标签的Ⅱ期研究在中国招募了109例ALK阳性的局部晚期/转移性NSCLC患者，队列1（n＝67）患者仅接受二代ALK-TKI克唑替尼治疗，队列2（n＝42）患者在接受除克唑替尼以外的另一种ALK-TKI治疗后疾病进展或既往未接受过克唑替尼治疗。所有患者在连续3周的周期内接受劳拉替尼100 mg QD。 研究结果显示，队列1中独立中心评审（ICR）评估的ORR为70.1%（95％CI：57.7–80.7），队列2为47.6%（95％CI：32.0–63.6）。队列1和队列2的IC-ORR分别为80.6%和47.6%。队列1中ICR评估的中位DoR未达到，队列2中为11.2个月。队列1和队列2 ICR评估的中位PFS分别为未达到和5.6个月。队列1的中位治疗持续时间为11.4个月，队列2为8.4个月。队列1中的36名（53.7%）患者和队列2中的17名（40.5%）患者发生了3-4级TRAE；每个队列中分别有4名（6.0%）和5名（11.6%）患者发生了严重的TRAE，两组均未报告5级TRAE。 两组患者其他数据 这项研究表明，劳拉替尼在既往接受过治疗的ALK阳性NSCLC（包括中枢神经系统转移）的中国患者中显示出强大的临床疗效，且安全性数据与之前的发现一致。 RET、MET、20 ins难治靶点齐上阵， 多款靶向药各显神通   国内首款RET抑制剂普拉替尼在中国晚期RET融合阳性NSCLC患者中的疗效和安全性（摘要号：MA02.02） 普拉替尼作为一种高选择性RET抑制剂，已在国内外获批上市，在去年WCLC大会上已经公布过其后线治疗中国RET融合NSCLC患者的结果，本次大会将更新数据并公布初治患者的结果。 截至2021年4月12日，68名中国RET融合阳性NSCLC患者（37名之前接受过铂类化疗；31名未接受过全身治疗）接受了普拉替尼治疗。无论先前的治疗如何，普拉替尼在中国RET融合阳性NSCLC患者中均显示出较高的ORR。所有接受至少1剂普拉替尼治疗的患者均被纳入安全性分析（n=68）。最常报告的TRAEs包括AST升高（80.9%）、中性粒细胞计数降低（79.4%）、贫血（67.6%）、白细胞计数降低（60.3%）和ALT增加（57.4%）。10.3%的患者因TRAEs停用普拉替尼。 研究疗效数据 这项研究表明，普拉替尼是一种有前景的靶向药，无论患者先前的治疗如何，在RET融合阳性NSCLC中国患者中都具有快速和深入的临床活性。为中国RET融合阳性晚期NSCLC患者提供了一种变革性药物。   LOXO-292在中国RET融合阳性NSCLC患者中的有效性和安全性：一项Ⅱ期试验（摘要号：MA02.01） 本次大会将公布第一项LOXO-292在中国RET融合阳性NSCLC患者中的疗效和安全性的研究。 截至2021年3月25日，共招募了77名RET融合阳性的晚期实体瘤（包括47名RET融合阳性NSCLC）的中国患者，其中26人被纳入主要分析组（PAS）。在PAS中，中位随访9.7个月后，IRC评估的ORR为69.2%（95%CI：48.2-85.7），初治患者的ORR达到87.5%，经治患者为61.1%。DoR未达到，9个月的DoR率为93.8%。在所有可评估疗效的NSCLC患者中（n=45），中位ORR为66.7%（95%CI：51.0-80.0）。在5例具有基线可测量CNS转移病灶的患者中，颅内ORR达80％，并且缓解状态在9个月时仍然持续。最常见的≥3级TRAE是高血压（19.5%）、AST升高（15.6%）和ALT增加（15.6%）。大多数TRAE为1级或2级。 研究数据 该研究表明，LOXO-292在中国晚期RET融合阳性NSCLC患者中具有强大而持久的抗肿瘤活性，并且耐受性良好。   双抗Amivantamab治疗MET 14外显子跳跃突变，首个初步研究结果公布（摘要号：OA15.03） 截至2021年3月29日，16名MET 14外显子跳跃突变的NSCLC已接受了Amivantamab治疗，既往治疗中位数为2，包括先前使用克唑替尼（n=3）和capmatinib（n=1）治疗、tepotinib（n=2）和抗MET抗体（n=1）。在9名可评估反应的患者中，均观察到了抗肿瘤活性，其中4名已确认PR，包括先前接受过抗MET治疗的患者。达PR的4名患者仍有3名正持续接受治疗，1名在12个月后停止治疗。 9名可评估反应的患者数据 […]

本文主要讲讲胃癌为什么要进行术前新辅助化疗，患者是否能从中获益及其中利弊。如果要仔细讲清楚这些知识，需要罗列的文献实在太多，所以只能尽量简化，提高易读性。本文也适合诊治胃癌的内外科医生阅读，个人认为具备一定的参考价值。 对比肠癌，胃癌的恶性程度明显增加，一旦诊断，需要制定最好的治疗策略以减少转移复发，每一步都要争取做到最好，才能尽可能的挽救患者生命。  01 胃癌为什么要考虑采用术前新辅助化疗模式？ 其实很简单，因为我们对II-III期可手术胃癌目前的治疗模式：手术加术后辅助化疗的效果并不满意，希望进一步提高疗效。在很多三甲医院，III期胃癌的5年生存率一般在30-40%，很不理想。还记得我在上一篇胃癌的文章里着重强调的中国RESOLVE研究么？胃癌进行标准D2手术后进行的SOX或XELOX辅助化疗，3年的无病生存率仅为60%左右，也就是40%的胃癌会在3年内复发转移，如果把时间延长到5年再观察，复发转移率很可能会继续升高，很可能会达到50%以上。另外需要注意的是，这是中国一流水平的胃癌手术医生做的D2根治手术，术后进行了非常标准的辅助化疗。但中国现有的国情下，现实中有非常多的普外科是无法达到这种水平，甚至不能完成标准的D2手术，而术后化疗不够标准的情况也很多，因此在这些医院，类似患者的转移复发率还会更高些。 所以，为了进一步减少转移复发，医生不停地寻找更优的策略，术前新辅助化疗便是其中之一，简单地说就是诊断后先化疗几个周期（通常是3个），然后再进行手术切除。 02 术前新辅助化疗的优缺点分别是什么？ 术前新辅助化疗的优点： 1. 缩小病灶，增加手术根治切除概率。 2. 直接杀伤肿瘤的微转移灶，减少术后转移复发。 3. 术前新辅助化疗对比术后化疗的副反应更小，更容易完成。 术前新辅助化疗的缺点： 1. 术前化疗后可能出现三种情况，有效（CR+PR），稳定和进展，有一定的概率化疗对胃癌无效，那么这类患者因为术前化疗无效，肿瘤继续长大，导致生存期下降，甚至有可能导致本来能手术的患者，做完新辅助化疗后因为肿瘤生长失去手术机会，这也是外科医生最担心的问题。 2. 术前化疗有时引起的副反应会引起手术并发症增加。这也是为什么一般手术要在停止化疗2-3周以上进行的原因。  03 术前新辅助化疗是否能够获益？ 为了验证术前新辅助化疗是否能够获益，已经做了非常多的临床试验，发现术前新辅助化疗显著提高肿瘤缓解率及R0切除率，安全性良好。但最重要的一点，是否能提高胃癌的生存率却有很多争论，各个临床研究得到的结果很有意思，举例说明： 对于欧洲的胃癌人群，术前新辅助化疗的研究（MAGIC和FLOT研究）取得了极好的疗效，被证明是最优的方案； 而对于日本的研究，术前新辅助化疗对比手术+辅助化疗，生存期一致； 中国的RESOLVE研究得出结论，术前SOX方案化疗对比术后辅助化疗可以轻度增加生存率，但是差异并不显著。 为什么不同地区的术前化疗会得出完全不同的结论？ 答案是在选择术前化疗方案和手术水平上。 1. 术前选择的化疗方案很重要：最早的新辅助化疗选择单药替吉奥或者含伊立替康方案，都失败了。欧洲使用的都是三药联合方案，剂量强度高，最终也证实获益可能增大。所以可以认为术前化疗方案越强，有效率越高，患者通常越能获益（除非不能耐受）。 2.  手术水平。外科医生的手术水平越差，那么越需要新辅助化疗，因为新辅助化疗能够缩小肿瘤病灶，使肿瘤容易被手术切除并减少残留的可能。欧洲的整体手术水平最差，中国其次，日本最好。这也正好符合上述的结论，欧洲术前新辅助化疗获益最高，中国次之，日本无获益。 04 新辅助化疗与转化治疗的区别 术前其实不仅有新辅助化疗，还有一种叫转化治疗。两者使用的方案可以一模一样。区别很简单，如果诊断时胃癌能够直接手术根治切除，那么这种患者术前的化疗叫做新辅助化疗。如果诊断时胃癌因为肿瘤侵犯周围组织或者有巨大淋巴结（bulky淋巴结）转移难以切除，那么就叫转化治疗，意思是原来不可切除，需要化疗后转化为可切除。通常新辅助化疗后的患者绝大部分可以达到根治手术，但是转化治疗的根治切除率就差很多，原因很简单，转化治疗后仍然有不少患者肿瘤没有明显缩小，所以依然不能做手术。 05 小结 在整理完很多的术前新辅助化疗文献后，以及结合本人的实际临床病例和经验，可以得到的结论如下： 1. 从整体人群看，术前新辅助化疗的效果至少不差于术后辅助化疗，适宜的患者则会优于术后辅助化疗。 2. 手术水平越差、外科手术术中清扫的淋巴结越少、术后残留的风险越高，越需要术前化疗（个人认为胃癌的外科手术不能达到清扫淋巴结超过30枚的，比较建议进行术前化疗）。 3. 术前新辅助化疗的疗效和选择的方案密切相关，患者的年龄越轻、体力状态越好，越要考虑进行术前化疗，三药联合更为推荐，目的就是要尽可能缩小肿瘤。 4.  随着药物治疗的不断进展，术前化疗的优势会越来越大，因为可以依据肿瘤存在的靶点，联合不同的靶向和免疫治疗增加疗效。 最后再提一下，术前化疗需要经验丰富的医生进行，合适的方案则患者可能明显获益，差的方案可能更影响生存。双药和三药均可，我更推荐的三药联合方案是DOS方案（多西紫杉醇、奥沙利铂、替吉奥的联合），来自韩国的一项PRODIGY研究结果，这我以后有机会再讲。但是目前推荐的任何一种术前新辅助方案，无论是欧洲的FLOT、FP，或者亚洲的DOS、DCS、SOX方案，都是以铂类联合氟尿嘧啶类为基础的双药或三药联合方案，至少含有1种铂类和一种氟尿嘧啶类药物：比如5-FU、替吉奥或卡培他滨，这是胃癌治疗中不可或缺的药物。但在临床，不少医生制定胃癌术前化疗方案比较随意，并没有参考临床研究推荐的成熟的术前新辅助化疗方案，比如制定的方案不选择氟尿嘧啶类药物或者铂类，虽然这种行为不能算错，但是哪怕提高1个百分点的有效率对于患者都很重要。毫不夸张的说，胃癌患者选择了一位医生，就是将性命交于医生之手，术前新辅助化疗一定要选择最有把握的方案，争取最大的治愈机会。  

我国是肝癌大国，发病率和病死率都很高，目前晚期肝癌二线治疗已经被批准，一线治疗正在批准中。 二线采用免疫治疗可延长生存期至1-2年，提高有效率至14-32% 一线免疫联合靶向可延长生存期至20个月以上，提高有效率至25-45% 下文用精美的幻灯梳理免疫治疗的相关数据。  

急性淋巴细胞白血病（ALL）属于血液系统恶性肿瘤，约占成年白血病的20%。过去，除了化疗方案以外，对于复发难治的成人ALL患者缺乏有效的免疫治疗手段，患者的中位总生存期（OS）约为3个月，3-5年生存率低于10%[1]，预后不甚理想。患者迫切需要创新的疗法来提高生存时间，改善其生存获益。   2021年8月19日，全球首个CD3-CD19双特异性抗体贝林妥欧单抗（倍利妥®）终于迎来了商业化上市。贝林妥欧单抗此前被中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗成人复发或难治性前体B细胞ALL。 目前，全国首批处方已经开出，药品预计将迅速覆盖全国62个城市，约83家药房，同时将陆续在各地医院为患者开始供药，力求惠及更多急淋患者。 据悉，倍利妥®在国内最新公布的挂网零售价格为12,900元/针，这意味着，与国外相比，我国患者将以更可负担的实惠价格，受益于这款国际品质的创新药。 ALL患者生存预后差，创新治疗药物成为“突破口”   ALL到底是什么？其实，它是白血病的一种，也就是属于血液系统肿瘤。白血病可以大致分为慢性和急性，如果引起急性白血病的肿瘤细胞是起源于淋巴细胞，则称为急性淋巴细胞白血病，即ALL。ALL通常起病急骤，恶性程度较高，2018年我国约有82607例新增白血病患者。   目前，ALL的标准化疗效果欠佳，虽然强化细胞毒性疗法改善了儿童ALL患者的预后，但对成人ALL的益处甚微，ALL在儿童患者中的复发率近10%，在成年患者中却高达50%。   北京大学人民医院黄晓军教授表示：“目前，ALL仍存在较大的治疗挑战，尤其在成人患者中，如何降低复发率、提高生存期，已成为临床上一大难点。作为临床医生，我们迫切希望给患者带来新的药物或治疗手段，改善患者的生存状况，希望随着倍利妥®等创新疗法的应用，越来越多患者的生存期能得到延长。”   在传统化疗手段疗效欠佳的情况下，创新药物应运而生。作为全球首个且唯一获批的BiTE免疫疗法，倍利妥®能够与B细胞表面表达的CD19和T细胞表面表达的CD3结合，激活内源性T细胞，导致CD19阳性的ALL肿瘤细胞定向裂解，从而达到治疗ALL的目的。   苏州大学附属第一医院吴德沛教授表示：“免疫治疗的兴起为治疗恶性血液肿瘤提供了新思路、新手段。成人ALL容易复发，总体预后不良。倍利妥®的出现，为ALL的治疗带来了全新的双特异性抗体药物。血液科医生非常期待这款新药的上市，也期待未来能有更多新药的出现。” 研究证实贝林妥欧单抗将生存时间延长1倍，治疗地位获国内外指南认可 贝林妥欧单抗在中国获批用于治疗成人复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病，这主要是基于TOWER研究结果[1]。在该III期、随机对照、开放标签研究中，评估了贝林妥欧单抗对比标准化疗在R/R前体B细胞ALL患者中的疗效和安全性。   结果显示，贝林妥欧单抗组的患者中位OS较化疗组提高近1倍，这意味着，贝林妥欧单抗打破了化疗的生存局限，为ALL患者带来了可延长生存的新型抗癌武器。   更重要的是，在中国的III期临床研究也证实贝林妥欧单抗在中国R/R前体B细胞ALL患者中的良好疗效，中位OS达9.2个月[2]。详情参考：双特异性抗体（倍利妥）国内获批, 急性淋巴白血病患者迎来新曙光 中国III期研究的OS结果 中国医学科学院血液学研究所血液病医院王建祥教授介绍：“临床试验与真实世界研究的数据表明，倍利妥®作为一种治疗成人ALL的创新疗法，有潜力为患者带来改善的临床获益。倍利妥®单药治疗复发或难治性ALL患者，用药1个周期（28天）通常即可获得高质量、快速的缓解。而在安全性和耐受性方面，倍利妥®单药治疗的安全性总体良好，不良反应能得到有效的管理。” 2014年，贝林妥欧单抗已经获得美国食品药品监督管理局授予的突破性疗法和优先审评认定，并已在美国获批用于治疗以下适应症： ● 成人和儿童复发或难治性前体B细胞ALL患者； ● 成人和儿童第一次或第二次完全缓解后，微小残留病（MRD）大于或等于0.1%的前体B细胞ALL患者。 *该适应的加速批准是基于MRD缓解率和血液瘤无复发生存期。在该适应症的后续批准将取决于确证性试验中对临床效益的确认及具体情况。 贝林妥欧单抗单药或联用方案治疗B细胞ALL患者，已获得美国国家综合癌症网络（NCCN）指南[5]以及中国临床肿瘤学会（CSCO）指南[6]的一致推荐。 期待好药尽快纳入国家医保，惠及更多中国患者   对于R/R患者，对其给予挽救性化疗后，其缓解率较低，生存期、缓解期较短，患者获益非常局限，贝林妥欧单抗的临床应用有望改变国内诊疗困境。期待贝林妥欧单抗能够尽早在医保目录中实现报销，以更高的可及性和药物经济学效益，造福我国更多患者及其家庭。     参考文献： [1]. Kantarjian H, et al. Blinatumomab versus Chemotherapy forAdvanced Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med. 2017 […]

近日（2021年5月12日），据CDE官网公告，云顶药业在中国提交了其TROP2-ADC药物—注射用戈沙妥组单抗 (IMMU-132)的上市申请，治疗既往接受过至少2线治疗的转移性三阴乳腺癌患者。此外，戈沙妥组单抗拟被纳入优先审评通道。 2021年4月22日，《新英格兰医学杂志》在线发表了ASCENT三期临床研究报告，进一步比较了戈沙妥组单抗或单药化疗对难治型晚期三阴性乳腺癌患者的有效性和安全性。让我们一起来看看吧~ 再次登顶新英格兰， 超后线治疗ORR达35% 该研究纳入了既往至少接受过2种标准化疗进展复发的晚期三阴乳癌患者，以1:1的比例随机分配到戈沙妥组单抗（10mg/kg）组或其他标准化疗组（艾日布林/吉西他滨/卡培他滨/长春瑞滨）。 结果显示：戈沙妥组单抗组的ORR（客观缓解率）高达35%，远高于传统的化疗组的5%；中位无进展生存期为5.6月vs1.7月（95%置信区间：4.3～6.3、1.5～2.6），将疾病进展或死亡风险减少59%（风险比：0.41，95%置信区间：0.32～0.52，P<0.001）；中位总生存时间为12.1月vs6.7个月（95%置信区间：10.7～14.0、5.8～7.7），总死亡风险减少52%（风险比：0.48，95%置信区间：0.38～0.59，P<0.001） 亚组分析表明，无论年龄、种族、既往治疗方案数量、地理区域、是否用过PD-1或PD-L1抑制剂、有无肝转移，戈沙妥组单抗组的进展或死亡风险都显著减少。安全性方面，与化疗相比，≥3级治疗相关主要不良事件为：中性粒细胞减少（51%vs33%）；白细胞减少（10%vs5%）；腹泻（10%vs<1%）；贫血（8%vs5%）；发热性中性粒细胞减少（6%vs2%）。 因此，该研究结果表明，对于晚期三阴性乳腺癌患者，戈沙妥组单抗与单药化疗相比，无进展生存和总生存显著较长，同时骨髓抑制和腹泻发生率较高。戈沙妥组单抗的成功，为三阴乳癌的乏药时代打开一片曙光，为经历过多种治疗后无药可选的三阴乳癌患者带来了强有力的挽救保障。期待它在国内的正式获批。 TROP-2靶点与致癌 TROP-2属于TACSTD家族，是由TACSTD2基因编码表达的细胞表面糖蛋白，又名肿瘤相关钙离子信号转导子2（TACSTD2）、表皮糖蛋白1（EGP-1）、胃肠肿瘤相关抗原（GA733-1）、表面标志物1（M1S1）。研究人员对Trop-2的表达、作用和功能的关注由来已久。在1990年左右，研究人员已经发现抗Trop-2单克隆抗体可以与许多不同的癌症类型结合。 研究发现，与正常组织相比，TROP-2在各种人类上皮癌中表达更高，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌、头颈癌和卵巢癌等。Trop-2的过表达在肿瘤生长过程中起着关键作用。此外，在乳腺癌等几种癌症中，Trop-2的高表达还被发现与更具侵袭性的疾病和预后不良相关。 由于TROP-2在多种实体肿瘤中高表达的特性，研究者对此开发了多种ADC（抗体偶联物）型“杀肿瘤精准导弹”。  

Polivy，通用名：泊洛妥珠单抗（Polatuzumab vedotin，PV），是制药巨头罗氏开发的一种靶向CD79b的抗体药物偶联物（ADC），目前已在包括美国和欧盟在内的全球超过60个国家获批，联合苯达莫斯汀和利妥昔单抗（BR），用于治疗复发或难治性（r/r）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），是首个获批治疗r/r DLBCL的化学免疫疗法。 美国：三线治疗成人r/r DLBCL 欧盟：治疗不适合造血干细胞移植（HSCT）的成人r/r DLBCL 罗氏重磅发布 2021年8月9日，罗氏宣布，其关键3期POLARIX研究达到主要终点——研究者评估的无进展生存期（PFS）。这项研究比较的是Polivy联合化疗方案R-CHP以及标准治疗R-CHOP一线治疗DLBCL的疗效、安全性和药代动力学特征。 注： R-CHP=rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin and prednisone，利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+泼尼松 R-CHOP=rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone，利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松 对于新诊断DLBCL患者而言，在没有疾病进展的情况下延长生存期是具有变革性意义的，因为目前40%的患者会在初始治疗后复发，二二线挽救治疗的选择非常有限，且患者生存期很短。 Polivy + R-CHP的联合治疗是二十年来首个与标准治疗R-CHOP相比显著改善PFS的方案，将为DLCBC患者提供一种重要的新治疗选择。 POLARIX研究 POLARIX研究（临床试验登记号：NCT03274492、CTR20181396）是一项国际3期、随机、双盲、安慰剂对照研究，由罗氏与淋巴瘤研究协会（LYSA）和淋巴瘤学术研究组织（LYSARC）合作进行。 研究共纳入了879例初治DLBCL患者，以1:1随机分配，接受Polivy + R-CHP或者R-CHOP治疗。 Polivy + R-CHP组：先接受6个周期的Polivy + R-CHP +长春新碱安慰剂，然后2个周期的利妥昔单抗 R-CHOP组：先接受6个周期的R-CHOP + Polivy安慰剂，然后2个周期的利妥昔单抗 研究终点是研究者使用恶性淋巴瘤Lugano缓解标准评估的PFS。 罗氏会在即将举行的医学会议上公布POLARIX研究的详细结果。 DLBCL现状 DLBCL是非霍奇金淋巴瘤（NHL）最常见的组织学类型，在国外约占NHL的31%，国内约占45.8%。目前，全球每年大约有15万的新诊断DLBCL。 DLBCL是一种快速增长的NHL类型，也就是所谓的侵袭性NHL，呈弥漫性生长，恶性程度高。目前，化疗仍然是DLBCL的最主要治疗手段。 CHOP方案：安全性较高且费用较低，使得DLBCL变为潜在可治愈的疾病，但是治愈率仅为30%-35%，5年生存率仅为30%-40%，部分患者最终出现复发或耐药。 R-CHOP方案：在CHOP方案的基础上加用利妥昔单抗，75%-80%的患者可达到完全缓解（CR），目前是国内外指南推荐的初治DLBCL患者的一线治疗方案。 近年来，研究人员基于R-CHOP标准治疗方案做了各种改变，在R-CHOP的基础上联合各种新型靶向药物（例如：BTK抑制剂、免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、BCL-2抑制剂等）是近年来的研究热点，但相应疗效仍有待临床研究进一步证明。 ADC赛道火热 Polivy是全球第一款靶向CD79b的ADC，也是第五个获批上市的ADC。 ADC使用单克隆抗体作为载体，与具有生物活性的细胞毒性分子通过化学连接子进行偶联，将毒素特异性递送至肿瘤细胞表面，通过内吞的方式进入细胞内部，与溶酶体结合释放毒素。ADC可提高药物的疗效、降低毒素分子造成的毒副作用。 肿瘤靶向治疗的发展，带动了ADC药物研发领域的快速兴起。从2000年第一款ADC药物获批，目前全球已有12款ADC药物成功上市，更多在研药物层出不穷。 Polivy中国进展 POLARIX研究也纳入了中国人群，罗氏很快会向监管机构递交相关数据。 […]

胃癌的诊治指南不像肠癌这么简单，除了药物的使用多种多样外，也在很多方面存在争议，甚至连可手术胃癌的治疗原则，在全世界各个地区都不太一致，比如： 在中国和日本，II期及III期可手术胃癌的基本治疗原则是手术+术后辅助化疗。 在美国，最常见的是手术+术后同步放化疗，无需辅助化疗。 在欧洲，最常见的是术前FLOT方案化疗，然后手术，术后序贯辅助化疗。 出现上述情况的原因有很多，在此不做赘述。不过个人认为胃癌的治疗不应当参照美国NCCN指南，最多只能借鉴，因为美国胃癌发病率很低，相对手术技巧和经验也不足，治疗水平和患者的存活时间明显劣于日本，也差于中国。事实上，日本和我国同为胃癌高发国家，日本的胃癌的治疗水平和预后目前是世界第一。 （友情提醒：如有患者考虑出国治疗胃癌的，建议别跑美国，而应首选日本。但美国对胃癌的新药开发研究，仍然居于世界前列。） 本篇文章主要是介绍胃癌的基本治疗模式，重点是II、III期可手术胃癌的治疗方式。先说I期，再说IV期，最后说II-III期可手术胃癌。 I期胃癌 如下所示为I期胃癌的2019年中国胃癌CSCO指南推荐，以手术为主，无需化疗。 IV期转移性胃癌 以全身药物治疗为主的综合治疗，经筛选的部分患者可考虑全身治疗后行手术、放疗、射频消融、腹腔灌注、射频消融等局部治疗。如下所示： IV期胃癌的治疗要点是评估肿瘤的恶性程度及局部治疗带来的价值和损伤，打个比方，胃癌的多发肺转移，3个直径1-2cm的病灶，经化疗控制后行放疗/射频消融可能明显获益，但如果这个患者不光肺转移，肝脏上还有多个直径5cm以上的病灶，那么这时做肺部病灶的射频消融就毫无意义，这是很简单的主要矛盾和次要矛盾的区分。诸君别笑，在临床上，确实存在着类似现象，对患者无关紧要的转移病灶进行了积极的局部治疗，对最重要最威胁生命的转移视而不见。 II-III期可手术胃癌 这类患者也是数量最多的胃癌患者，目前治疗原则以手术+术后辅助化疗为主。部分患者考虑术前化疗。 下图仍是2019年中国CSCO胃癌指南 所罗列的术后辅助化疗方案包含如下： II期胃癌：XELOX，单药S-1，XP（顺铂联合卡培他滨），FOLFOX及SOX。 III期胃癌：XELOX，多西紫杉醇+S-1序贯S-1。 值得注意的是，由于2019年RESOLVE研究结果的发表，2020年指南将SOX辅助治疗升级为1A类证据I级推荐（对于III期患者）和1B类证据II级推荐（对于II期患者）。 也就是说，除了上述这些方案，其余的国内用的非常多的方案都属于变种（比如用紫杉醇脂质体或紫杉醇白蛋白结合型取代多西紫杉醇），或者其他一些相对证据不足的方案。 推荐的术后辅助化疗方案 看过我之前写的文章的人或许知道，我是主张在肠癌术后使用卡培他滨而非替吉奥，在胃癌术后主张使用替吉奥而非卡培他滨，这CSCO权威指南明明在II期和III期胃癌术后推荐的IA类证据都有XELOX（奥沙利铂+卡培他滨），而不是SOX（奥沙利铂+替吉奥）。理由有很多，其中最重要的就是RESOLVE研究，还有ARTIST2、CLASSIC和ACTS-GC等研究的侧面支持。 今天只简单讲RESOLVE研究，这是一项III期的在中国进行的多中心随机对照临床研究，意味着对中国人的参考价值最大，共纳入1049例患者，都进行D2手术，分为3组： A组为手术+ 8周期的XELOX辅助化疗（卡培他滨：1000mg/m2 bid d1~14；奥沙利铂：130mg/m2，d1，q3W）； B组为手术+SOX辅助化疗（S-1：40~60mg bid，d1~14；奥沙利铂：130mg/m2 d1，q3W）； C组并不手术，而是3周期的SOX术前化疗，然后手术，术后再进行5周期的SOX辅助化疗，随后接受3个周期的S-1单药辅助化疗。 试验设计如下： 手术相关资料如下：证明C组（先SOX化疗组）的D2手术完成率最高。 最终结果： 3年无病生存率（3y DFS%）结果表明：A组为54.78%，B组为60.29%，C组为62.02%。C组的3y DFS%对比A组有显著提高（HR=0.79，95%CI 0.62~0.99；P=0.045）。也就是说，先术前SOX化疗的胃癌患者预后优于术后SOX患者优于术后XELOX方案患者。如下图所示： 上图显示C组预后明显优于A组，达到统计学差异。 上图显示B组SOX的60.29%优于A组XELOX的54.78%，但未达到统计学差异。尽管如此，至少可以证明SOX方案不劣于XELOX，如果扩大入组样本量，甚至可能使略优于或明显优于XELOX。 由此得到的结论为：在II、III期可切除胃癌术后患者，更推荐SOX方案，其次XELOX方案。  

根据美国国家癌症研究所的最新数据显示，到2030年，在20岁-34岁的成年人中，结肠癌和直肠癌的发病率将分别上升90%和124%！这个可怕的数字引发了全球的警惕！我们究竟该如何做才能远离这种癌症？ 本文根据美国国家癌症院公布的权威信息为大家整理了关于结直肠癌的防治要点，请大家收藏。   收藏！美国癌症协会发布最新版肠癌筛查指南！ 在最新指南更新中，美国癌症协会建议大肠癌筛查的年龄由50岁以下提早到45岁，因为研究表明，到2030年，20至34岁人群的结肠癌发病率将增加90％。他们预测，同一年龄组的直肠癌发病率将增加124％！ 01 建议：五类高风险人群尽早进行筛查 结直肠癌或某些类型息肉家族史 结肠直肠癌或某些类型息肉既往史 炎症性肠病（溃疡性结肠炎或克罗恩氏病）的既往史 遗传综合征的家族病史，例如家族性腺瘤性息肉病（FAP）或林奇综合征  有腹部或骨盆癌症既往接受过放疗 02 推荐的结直肠癌筛查测试 有几种结肠直肠癌筛查的测试方法。测试之间存在一些差异。但是最重要的是，无论您选择哪种测试，都要接受筛查。  生化检查： 每年一次粪便免疫化学测试（FIT） 每年一次粪便潜血试验（gFOBT） 每3年一次粪便DNA测试（MT-sDNA） 影像检查： 每10年进行一次结肠镜检查 每5年进行一次CT结肠造影 每5年进行一次乙状结肠镜检查 需要特别提醒大家的是，医生普遍认为肠癌的发病年龄倾向于50岁以上的男性，而美国最新指南更新中，美国癌症协会建议大肠癌筛查的年龄由50岁以下提早到45岁，因为研究表明，到2030年，20至34岁人群的结肠癌发病率将增加90％。他们预测，同一年龄组的直肠癌发病率将增加124％！ 而对于一些有家族遗传史或其他高危患癌因素的人，应将年龄再提前，密切监测，或咨询医生进行肿瘤遗传易感基因检测。   结直肠癌七大早期症状一定要知道！ 肠癌早期症状可能非常隐匿，可能不会立即出现明显的症状。实际上，许多肠癌是由感染，痔疮，肠易激综合症或炎症性肠病引起，因此一旦出现下面的症状务必进行相关的检查： 持续的排便习惯改变，例如腹泻，便秘或粪便变窄； 排便不尽感； 直肠出现鲜红色血液； 粪便中带血，粪便呈深褐色或黑色 腹部疼痛 虚弱和疲劳 不明原因的体重减轻 六大生活方式降低结直肠癌风险！ 01 接受肠癌筛查 美国癌症协会建议从45岁开始进行筛查。最有效的是肠镜检查，可以及时发现并切除结直肠内的癌前病变（息肉）。息肉不是癌症，但是随着时间的流逝，有些息肉会发生癌变，及时切除可以降低患癌风险。 02 多吃蔬菜，水果和全谷物 包含大量蔬菜，水果和全谷物的饮食与降低结肠癌或直肠癌的风险有关。一项报告指出，每天摄入90克全谷物可将结直肠癌风险降低17％。另外，少吃红肉（牛肉，猪肉或羊肉）和加工肉（热狗和一些午餐肉），这些肉与大肠癌的风险增加有关。除此之外，有一些证据表明，鱼类、含有维生素C的食物（橘子、草莓和菠菜等）、多种维生素、钙剂、乳制品也可以降低结直肠癌风险。 03 定期运动 如果不经常运动，患上结直肠癌的风险会增加。 04 控制体重 控制体重。超重或肥胖会增加患结肠癌或直肠癌和死亡的风险。饮食健康和增加体育锻炼可以帮助您控制体重。 05 戒烟 与不吸烟的人相比，长期吸烟的人更有可能因结肠癌或直肠癌而死亡。 06 避免饮酒 饮酒与大肠癌的高风险有关。最好不要喝酒，美国癌症协会建议男性每天喝酒不超过2杯，女性每天喝酒不超过1杯。 远离结直肠癌-预防型疫苗正在研发！ […]

非小细胞肺癌： 驱动基因阴性晚期患者：PD-1/PD-L1抑制剂疗效肯定，已成为指南推荐的一线首选用药 驱动基因阳性晚期患者：靶向药物耐药后使用PD-1/PD-L1抑制剂已有初步结果提示有效 可手术的早期患者：围术期使用PD-1/PD-L1抑制剂的初步结果提示有效 不可手术的Ⅲ期：放化疗后使用PD-L1抑制剂有长期生存获益 小细胞肺癌： 广泛期小细胞肺癌：使用PD-L1抑制剂联合化疗疗效肯定，已被指南推荐为一线治疗手段  

早在2018年，世界癌症领域两大权威机构——世界癌症研究基金会（WCRF）和美国癌症研究所（AICR），就曾在饮食、营养、运动和体重等生活方式方面提出了预防癌症的建议。 与此同时，随着更多研究的开展，科学家们发现，这些生活方式建议，不仅有助于预防癌症；对于癌症患者来讲，还有助于降低死亡风险，提高生存期，改善生活质量。   近日，一项发表于《癌症流行病学、生物指标和预防》（Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention）的研究为此添加了证据。该研究发现，遵守WCRF/AICR癌症预防建议，与结直肠癌患者死亡风险降低相关，包括全因死亡和结直肠癌特异性死亡。   图片来源：123RF   来自哈佛大学陈曾熙公共卫生学院（Harvard T.H. Chan School of Public Health）等机构的研究人员，对护士健康研究（NHS）和卫生专业人员随访研究（HPFS）的数据进行了分析，共涉及1491名患有1-3期结直肠的受试者，他们确诊结直肠癌时的平均年龄为69.2岁，42.7%为男性。   通过调查问卷，研究人员统计了受试者的年龄、性别、肿瘤分期、结直肠癌家族史、化疗与放疗等治疗史，以及确诊结直肠癌前后的身高、体重、腰围、运动量、吸烟状况和饮食等生活方式信息，以评估受试者对WCRF/AICR生活方式预防癌症建议的遵循程度。   具体来看，WCRF/AICR生活方式预防癌症建议包括：1）每天食用蔬菜和水果≥5份；2）膳食纤维摄入量≥30g/天；3）饮食中富含全谷物、非淀粉蔬菜、水果和豆类，每天至少吃3份全谷物或豆类；4）限制食用“快餐”和其他高脂肪、高淀粉、高糖的加工食品，避免食用精制谷物、糕点、糖果和咸零食；5）限制食用红肉和加工肉类，红肉食用量不超过3份/周，少吃或不吃加工肉类；6）限制饮用含糖饮料和果汁；7）不饮酒或戒酒；8）保持健康体重和腰围，体重指数（BMI）处于18.5kg/m2-25kg/m2范围内，男性腰围＜2350px，女性腰围＜2000px；9）增加身体活动，限制久坐行为，每周至少进行150分钟身体活动，坐着看电视的时间＜5小时/周。   此外，研究人员每2-4年对受试者进行一次随访，以更新相关信息，并统计受试者的死亡信息。   图片来源：123RF   在平均长达8年的随访期间，共发生641例死亡，包括179例结直肠癌特异性死亡。   调整其它因素影响后，研究人员发现，遵循WCRF/AICR建议的生活方式，与结直肠癌患者死亡风险降低相关。   相比于对WCRF/AICR建议遵循程度最低的1/4受试者，遵循程度最高的1/4受试者，全因死亡风险降低了37%，结直肠癌特异性死亡风险降低了24%。   由于患结直肠癌后，可能会对体重产生影响，导致BMI变化。当排除BMI这一影响因素后，研究人员发现，遵循WCRF/AICR建议的生活方式，与死亡风险之间的关联更加紧密。相比于遵循程度最低的1/4受试者，遵循程度最高的1/4受试者，全因死亡风险降低了41%，结直肠癌特异性死亡风险降低了50%。   此外，研究人员还发现，受试者确诊结直肠癌后的饮食习惯，似乎并未对死亡风险产生显著影响；在确诊结直肠癌前后，都严格遵守建议的结直肠癌患者，死亡风险降低得更多。   图片来源：123RF   由于该研究是观察性研究，并且都有局限性，如饮食、运动等信息，主要依靠受试者回忆，可能会对研究结果产生影响。   而对于遵循WCRF/AICR建议的生活方式，与结直肠癌患者死亡风险降低之间的生物学机制，研究人员认为可能与运动有关。运动有助于改善身体成分，降低体脂水平；改善肠道微生物群；增加血糖控制；提高免疫力，增强抗肿瘤反应等。不过，相关机制仍未完全明确，还需要进一步的探索。   研究通讯作者、哈佛大学陈曾熙公共卫生学院Stephanie A. Smith-Warner博士指出，癌症生存者通常面临着更高的疾病和死亡风险，包括癌症复发、第二原发癌以及心血管疾病等。该研究为癌症患者遵循WCRF/AICR预防癌症生活方式建议提供了支持。遵循健康的生活方式，不仅有助于降低患癌症、心血管疾病和其他慢性疾病的风险，也有助于降低癌症患者死亡风险。   研究最后建议，癌症患者在有能力的情况下，应遵循WCRF/AICR的癌症预防建议，包括保持健康体重；积极进行身体活动，减少久坐行为；吃富含全谷类、蔬菜、水果和豆类的饮食；限制摄入“快餐”和其他高脂、高淀粉或高糖的加工食品；少吃红肉和加工肉类；限制含糖饮料；限制饮酒；不使用补充剂来预防癌症；以及对于母亲，如果可能的话尽量母乳喂养，从而降低再次患癌和死亡风险。 e药环球谁都不想患病。但万一不幸得病，治病信息就变得至关重要。想要更快速、更方便地掌握最靠谱和最前沿的好医新药全球资讯，关注我们就对了！1131篇原创内容公众号  

中国约80%胃癌患者确诊时为进展期，主要组织分型为腺癌 晚期胃癌5年生存率仅有5% 晚期胃癌治疗无突破性进展，化疗仍是主力，靶向治疗整体受益有限 免疫治疗开启胃癌药物治疗新纪元 晚期胃癌PD-1抑制剂三线治疗有效率高，生存期可达5.3个月，最新的临床研究显示O药联合化疗一线治疗晚期胃癌达到研究终点。  

近日，关键性3期临床试验COSMIC-312结果显示，卡博替尼联合PD-L1抗体阿替利珠单抗作为既往未接受过治疗的晚期肝细胞癌（HCC）患者的一线治疗，与索拉非尼相比，证明了无进展生存期（PFS）的显著改善，达到了研究的主要终点之一。但同时，中期OS数据显示虽有改善趋势，但未达到显著的统计学差异，这无疑给免疫联合治疗泼了一盆冷水。为何同为联合阿替利珠单抗，贝伐珠单抗疗效优异，卡博替尼却与之失之交臂？ 同药不同命 免疫联合靶向并非万能法则 COSMIC-312是一项全球性、多中心、随机双盲的关键性3期临床试验，评估了卡博替尼+阿替利珠单抗 vs索拉非尼在未接受过系统性抗癌治疗的晚期HCC成年患者中的安全性和有效性。入组约840例患者，患者以约2:1:1的比例随机分配至三个组之一：卡博替尼（每日40mg）+阿替利珠单抗（1200 mg，Q3W）；索拉非尼单用（每日两次，每次400mg）；或者卡博替尼单药治疗（每日剂量60mg）。 在计划治疗的患者群体中对无进展生存期(PFS)的初步分析中，与索拉非尼相比，阿替利珠单抗+卡博替尼导致疾病进展或死亡风险显著降低37% (HR, 0.63;95%CI,0.44-0.91;P = .0012)。该组合的安全性似乎与单个药物的已知安全性一致，没有发现新的安全信号。 在对PFS进行初步分析的同时，对总生存期(OS)第二主要终点进行了预先确定的中期分析，显示卡博替尼和阿替利珠单抗联合使用在OS上有获益趋势，但未达到统计学意义。根据初步的OS数据，预测在最终分析时达到统计学显著性的概率很低。试验将按计划继续进行，直至OS最终分析，预计结果将于2022年初揭晓。 虽然支持卡博替尼和阿替利珠单抗联合使用可能降低疾病进展或死亡风险的数据让研究人员感到鼓舞，但与对照组相比，仍然对总体生存率缺乏显著改善的中期结果感到失望。虽然最终OS还未公布结果，但大概率上可能也是“陪跑”！随着这些数据不断成熟，研究人员正在努力了解各种促成因素对结果的潜在影响，包括患者人口统计、随后的抗癌治疗以及COVID-19对试验的影响，预计在未来的医学会议上展示这些结果。 为何“C+T”不能复制出“A+T”的辉煌？ 和正常组织相比，肿瘤中的血管形态以及微环境都有其特殊性，经常表现出扩张和回旋，在肿瘤中扭曲绕圈子，而且血管壁还会出现缺口，导致渗漏，血液也比正常血管中的更粘稠，流动时阻力更大，所以一来没有什么药物可以进入肿瘤，此外营造了酸性、缺氧的肿瘤生存状态。因此，抗血管生成药物如贝伐珠单抗的使用一方面抑制了肿瘤中复杂血管网络的生成，让它们的结构和血流更趋近于正常组织，同时改变了酸性和缺氧这种典型的免疫抑制环境，减少免疫抑制细胞的数量，恢复了一部分免疫应答。T+A方案可以增加CD8+T细胞对肿瘤的浸润，同时使癌细胞暴露更多的新抗原，显著提升了治疗的效果。 这一联合方案的中期分析结果为何会提示阴性结果呢？拿卡博替尼而言，是一个涵盖九大靶点的广谱抗癌药，主要的分子靶点包括：MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT等九大靶点。相对于其他癌种，肝癌有其特殊的肿瘤微环境，相较于抗血管生成抑制剂，卡博替尼抗癌过程中涉及的面广，但专注度不够，当然这只是小编个人想法，仅供参考。 综上，是不是从一个侧面说明治疗肝癌的方案中，相较于免疫联合多靶点抑制剂，免疫联合抗血管生成抑制剂更值得推荐？目前从报道的研究结果而言是这样，当然还需要等待双艾以及可乐组合方案一线治疗肝癌的III期临床结果的公布，进一步讨论。 联合治疗势头强劲 现有III期临床谁能一马当先？ 1 “双艾”组合一线III期临床开展中，敬候佳音 在刚刚结束的ASCO会议上，对II期RESCUE研究长期随访的OS数据进行了更新。截至2021年1月3日数据截止时，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼（“双艾”组合）一线治疗组中位随访时间为19.8个月，二线治疗组中位随访时间为21.7个月。研究结果显示，一线治疗队列中位OS为20.1个月，2年OS率为43.3%。 目前，一项随机、开放标签、国际、多中心的III期临床试验(NCTO3764293)正在评估卡瑞利珠单抗+阿帕替尼 vs 索拉非尼作为晚期HCC一线治疗的有效性和安全性。研究预计纳入510例患者，将在今年年底进行初步分析。 2 “可乐”组合紧随其后，早期数据喜人 仑伐替尼联合抗PD-1抗体帕博利珠单抗（“可乐”组合）在aHCC患者中显示了良好的抗肿瘤活性，且安全性可耐受，该方案已获FDA突破性疗法认定(BTD)。KEYNOTE-524/Study 116研究结果表明，中位OS为22.0个月，中位PFS为9.3个月；ORR为46%，CR达11%。 目前，一项仑伐替尼+帕博利珠单抗对比仑伐替尼+安慰剂一线治疗uHCC的双盲随机对照III期研究正在进行中，预计明年中旬公布结果。期待这项研究结果能证实这种联合治疗对uHCC患者的疗效和安全性。 作为冲在最前的肝癌一线治疗方案，我们期待这些研究都能取得好的疗效，为肝癌患者提供更多的治疗选择。 参考资料： Exelixis and Ipsen announce cabozantinib in combination with an immune checkpoint inhibitor significantly improved progression-free survival in phase 3 COSMIC-312 pivotal trail in patients […]

时隔49天，美国国家综合癌症网络NCCN于2021年8月16日悄然将乳腺癌临床实践指南更新至2021年第6版。本次更新内容不多，主要是根据KEYNOTE-522研究结果，新增了K药在早期高危三阴乳腺癌中的应用，让我们一起来学习一下吧~ 新增高风险三阴乳腺癌推荐方案: 术前帕博利珠单抗联合化疗， 术后序贯帕博利珠单抗 高风险三阴性乳腺癌新增推荐方案：术前帕博利珠单抗＋卡铂＋紫杉醇 → 术前帕博利珠单抗＋环磷酰胺＋多柔比星或表柔比星 → 术后帕博利珠单抗。 新增脚注j：高风险标准包括II～III期三阴性乳腺癌。术后帕博利珠单抗（2A类证据）可个体化。 参考文献：Schmid P, Cortes J, Pusztai L, et al. Pembrolizumab for early triple-negative breast cancer. N Engl J Med, 2020;382(9):810-821 相关临床试验： 2021年7月27日，FDA正式批准帕博利珠单抗（Keytruda）用于治疗高危、早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者，联合化疗作为新辅助治疗，然后继续作为单药作为手术后的辅助治疗。此次批准是基于一项名为KEYNOTE-522的III期临床试验结果。 在KEYNOTE-522试验中，所有入组的患者按 2:1 的比例随机接受每 3 周 200 毫克的K药（n = 784）或安慰剂（n = 390）。 所有患者都接受了 4 个周期的卡铂+紫杉醇治疗，以及 4 个周期的阿霉素或表柔比星+环磷酰胺。并且手术后治疗组的患者继续辅助K药治疗 9 个周期或直至疾病复发或出现不能耐受的毒性。无事件生存率（EFS）和病理完全缓解 (pCR) 是该研究的双重主要终点。 中位随访 39.0 个月后，与化疗/安慰剂方案相比，K药方案将疾病进展风险降低了 37%（HR，0.63；95% CI，0.48-0.82；P […]

在一些II期肠癌术后的病例中，部分医生会告诉患者具备不良的预后因素，因此复发转移率高，患者可能也因此接受过度的术后辅助化疗。 举例说明，II期无高危因素肠癌患者通常预后良好，可以选择观察或单药口服卡培他滨化疗，但有的医生可能会用以下理由告知此类患者：你年轻所以肿瘤细胞活力更强、你的ki67升高预后明显更差、你的病理为黏液腺癌容易复发转移，应该接受6个月的双药辅助化疗减少转移复发，有的患者就会因为恐惧担心，而按照医生的建议进行化疗。 这些医生的话听起来似乎很有道理，很多患者也深信不疑。但问题是，这些已被证实为错误的理念，患者可以不知道，肿瘤科的专业医生必须知道，II期肠癌术后目前指南承认的高危因素只有T4、低分化或未分化、肠梗阻、肠穿孔、脉管癌栓、神经侵犯、清扫淋巴结＜12个、断端的切缘有问题，其余因素不能作为指导术后治疗的依据。如果歪曲事实促使患者进行不必要的化疗是不对的，特殊病情的话医生也应该与患者进行沟通说明。 更令人震惊的是，临床上甚至有I期的肠癌术后年轻患者，完全不需要化疗，却被医生告知年轻、预后偏差，为了你的将来，应该按照III期进行术后辅助化疗，于是病人因为恐惧和担心，本着化疗即使无效也应该无害的理念，进行了术后化疗，这也是错误的。 先看一组超过20万例患者的数据，2004年-2014年美国SEER数据库录入的肠癌患者预后数据，2018年发表的文献，见如下截图。                                                 该篇文献的重要结果如下： 注明：Age年龄，AJCC stage AJCC分期，n 人数，1-year survival 1年生存率， 5 -years survival：5年生存率。 第一组是年龄20-64岁的患者，第2组是≥65岁的肠癌患者，我们很容易发现，从I期至IV期，所有分期的结直肠癌患者中，第一组的5年生存率都高于第2组的老年患者，年轻肠癌患者预后差和容易复发转移的谣言不攻自破（在乳腺癌中，年轻患者术后的转移复发风险确实更高一些，但并不意味着肠癌也是如此）。 继续分析数据，可以得到以下结论： 1. I期结直肠癌的年轻患者的5年生存率95.2%，属于预后最好的人群，5年的死亡风险低于5%，复发转移率很低。这意味着术后辅助化疗想继续提高5年生存率，只可能在4.8%的人群中起作用。 有人会质疑4.8%的死亡率也不是特别低，如果化疗后能够降到1%或者0%不也证实有用。很可惜，这只是一厢情愿的想法。各位可以看前面关于肠癌辅助化疗能够获益多少的文章，就可以知道有非常多III期患者即使积极进行辅助化疗也会出现转移复发，化疗药物只能减少一小部分肠癌患者的转移复发，能改善的很有限。那么在5年生存率95.2%的I期年轻肠癌，只可能有很小一部分（也许1-2%）的患者可能有效。 此外，由于化疗药物带来的免疫抑制的风险以及对患者身体的损伤，超过95%的I期患者不仅可能接受无效的治疗，并且可能由于免疫抑制可能增加这类患者转移复发风险，甚至可能因为化疗药物出现罕见的死亡。很显然，I期肠癌术后进行化疗是得不偿失，因此，国内外指南从来不建议I期肠癌进行术后化疗。 2. 这是2004-2014年的数据，2018年分析后发表文章，目前的各种新药的出现、新型治疗方法的应用和手术理念的改进，目前的生存率应该更好。 3. 各位可能看到IIB期患者预后很差，我需要解释一下，这是第6版的AJCC分期，其中IIB期中相当于目前第8版的IIB的T4a和IIC的T4b患者，所以预后差。另外，美国很多医院的手术水平也很一般，T4a和T4b的切除水平欠佳，比如IIB期老年患者的1年生存率竟然只有75.9%，1/4死了。而这些患者只要能手术根治切除，几乎不可能因为肿瘤的转移死亡，很可能是死于手术未切除干净或者是相关并发症。 最后再提一句，建议患者在化疗前需要了解清楚自己的情况是否合适以及可能带来的伤害，医生也不应随意的更改治疗指征，医学要求的是严谨和尊重事实，患者也要有知情权。  

以靶向治疗为代表的癌症“精准治疗”，顾名思义，是一类建立在对癌症有精确认知、并发动精准“攻击”的基础之上的治疗手段。 一直以来，我们都将“个性化”视为发挥靶向治疗优势的前提。只有首先明确了癌症的致病基因突变，再挑选出最有针对性的那款药物，才能够真正做到“釜底抽薪”。 基于这样的原理，靶向治疗药物的分类非常复杂而细致，衍生出的药物种类更是难以计数。从2017年开始，NCCN指南已经推荐非小细胞肺癌患者检测12种能够用于指导治疗方案选择的基因。其中一部分基因用于指导用药，一部分基因用于预测疗效、评估疗效较好或疗效不佳。 在能够指导用药的基因突变中，有一类被称为“钻石突变”。它们的检出率不高，但靶向药物疗效非常出色，经常能将患者的生存期延长到两年、三年、五年甚至是十年。 2年又2年，选对了药物，长期生存竟然如此轻而易举！ 案例一：21+15+24个月 72岁男性，早年有吸烟史（＜5 包年*），诊断局部晚期肺腺癌（肺门、纵隔和同侧锁骨上淋巴结受累），荧光原位杂交（FISH）检查发现ROS1重排（37.5%）。 患者的一线方案选择了同步放化疗，疾病控制21个月，并随后复发，并接受了手术治疗。术中取得的标本验证了ROS1重排以及融合突变。 手术的疗效维持了15个月，后续检测出了肺局部及远处淋巴结转移，幸而尚未发生脑转移。标本活检发现了ROS1融合突变。 此次复发后患者接受了克唑替尼一线治疗，效果良好，患者再次保持了24个月的无癌生存。 *包年：即“每天吸烟的包数”与“吸烟年数”的乘积，是判断患者吸烟史严重程度的决定性指标。 案例二：44+13个月 这位男性患者非常年轻，32岁，只有非常轻微的吸烟史（＜1 包年），诊断为晚期肺腺癌，双肺及腋窝淋巴结都有转移病灶。FISH检查提示存在ROS1重排（67.5%）。 患者一线便接受了克唑替尼治疗，持续缓解整整44个月！后续在右下肺发现了新的病灶，并重新接受了基因检测（二代测序），并确认了耐药突变EZR-ROS1融合以及ROS1-S1986F突变。 患者二线接受了劳拉替尼治疗，至当前随访13个月，疗效仍在持续。 案例三：90岁，12个月 第三个案例来自一位年龄非常大的患者。这位患者是一名90岁的女性，从未吸烟，诊断为左肺腺癌，确诊时有胸腔积液。 患者一线接受了全身性化疗，但是没能取得缓解。由于胸腔积液严重，患者接受了胸腔穿刺术，以及胸腔内滴注顺铂治疗，但很快胸腔积液再次增加，且伴随严重的副作用，呼吸困难。 免疫组化提示患者ROS1为阳性，因此接受了克唑替尼治疗。治疗第1个月，患者的症状出现了明显的改善；治疗仅2个月，患者的呼吸困难症状消失了。此时的影像学检查结果显示，患者的疾病控制稳定。 此后患者又继续接受了10个月的克唑替尼治疗，直至再次复发。从患者确诊到最终因肝肾功能严重不全而死亡，生存期共14个月。 上述三例患者，在治疗的过程中都选择了克唑替尼，除了基础体力较差的第三位患者以外，两位患者的缓解期都非常长；而即使是胸水非常严重、高龄的第三位患者，仍一度在克唑替尼的治疗下取得了稳定。 2年又2年，只要选对了药物，患者的生存期非常有希望取得明显的延长！ 三个案例中提到的克唑替尼、劳拉替尼都属于ROS1抑制剂，但它们的疗效各有侧重。其中克唑替尼属于第一代ROS1抑制剂，而劳拉替尼属于第三代ALK抑制剂，由于ROS1和ALK的结构非常相似，因此这款药物同样能够用于治疗ROS1突变患者，且对第一代ROS1抑制剂耐药的患者尤其疗效显著。 让我们一起来了解一下这些已经获批上市、或潜力非凡的ROS1抑制剂们吧。 克唑替尼 克唑替尼是最经典的第一代ROS1抑制剂，目前已经获批上市。 2016年获批时的依据、克唑替尼的全球性PROFILE 1001试验结果显示，存在ROS1重排的晚期非小细胞肺癌患者接受治疗，整体缓解率为72%，疾病控制率为90%，中位缓解持续时间为17.6个月，中位无进展生存期17.6个月（后持续提升至19.2个月以上）。 后续于2019年更新的长期随访（62.6个月）结果显示，患者整体缓解率72%，中位缓解持续时间24.7个月，中位无进展生存期19.3个月，中位总生存期长达51.4个月。 恩曲替尼 今年年初，研究者公开了恩曲替尼治疗ROS1阳性非小细胞肺癌的长期随访结果，证明了恩曲替尼能够使患者获得长期的临床益处。除此以外，恩曲替尼治疗脑转移患者的效果也显著地超过了克唑替尼。 01 缓解率：整体缓解率67.1%，部分亚型可达72.9% 根据分析，接受恩曲替尼治疗的ROS1阳性非小细胞肺癌患者的整体缓解率为67.1%；其中临床完全缓解率为8.7%，临床部分缓解率为58.4%，此外还有8.7%的受试患者疾病稳定。 研究者同样分析了ROS1基因与不同基因融合突变的亚型的患者，接受恩曲替尼治疗的缓解率差异。其中，在CD74-ROS1融合突变型（最常见的ROS1融合突变亚型，约占30%）患者中，恩曲替尼治疗的整体缓解率为72.9%；在SLC34A2-ROS1融合突变型患者中，恩曲替尼治疗的整体缓解率为57.1%。 02 缓解持续：快速响应、中位持续15.7个月 研究同样分析了从患者开始接受恩曲替尼治疗到发生临床响应的时间。结果显示，患者的中位响应时间为0.95个月，即超过50%的患者在接受治疗不到一个月的时间内便达到了临床缓解。 而所有患者的中位缓解持续时间为15.7个月，63%的患者缓解持续超过12个月。 03 脑转移：高缓解率、持久响应，颅内病灶缓解率79.2% 值得注意的是，由于恩曲替尼的入脑活性良好，因此基线存在脑转移的患者对于恩曲替尼治疗的响应率与总人群的数据相似，整体缓解率为62.5%；基线不存在脑转移的患者，整体缓解率为69.5%。 同时，脑转移患者的缓解持续时间也非常稳定，55%的患者缓解持续超过12个月。分析结果同样认可了恩曲替尼对于患者颅内病灶的疗效，颅内病灶缓解率达到了79.2%。 04 生存期：81%的患者生存超过1年 截至数据结束时，大部分的患者能够保持无进展生存，中位无进展生存期为15.7个月；在脑转移患者中，中位无进展生存期为8.3个月。 目前为止，试验的总生存期数据尚不成熟，但在12个月时，有81%的患者保持生存。 05 随访1年以上患者组：缓解率73.4%，持续16.5个月 根据一组94例患者，随访超过1年的疗效结果，恩曲替尼治疗的整体缓解率为73.4%，中位缓解持续时间16.5个月，中位无进展生存期为16.8个月。 从ROS1抑制剂的角度来说，克唑替尼和恩曲替尼这两款药物同属于第一代，那么两药孰优孰劣呢？ 根据研究者的分析，恩曲替尼的整体缓解率与其它ROS1抑制剂相仿，包括克唑替尼（PROFILE 1001研究：72%；OxOnc研究：71.7%），以及尚未接受过靶向治疗的ROS1阳性非小细胞肺癌患者使用色瑞替尼（62%）或劳拉替尼（62%）的疗效。 […]

90后是如何虐胃的？ 第一批90后已经顶着稀疏的头发 走上了社会的舞台 然而相比头发而言 更令人担心的是他们的胃……  

在从当前PD-1适应症看未来中国市场变化一文中，截至2021.7.1，CDE共批准了11个癌种8个产品的适应症，绿色标识为已获批，蓝色标识为材料递交CDE，黄色标识为公司宣布注册研究达到主要终点。当时分析的胃癌格局依旧在目，BMS的O药是该癌种赛道的唯一选手，没想到时隔不足两个月，信迪利单抗就喜讯报来。   8月16日，信达生物制药宣布，信迪利单抗联合化疗（奥沙利铂+卡培他滨）一线治疗不可切除的局部晚期、复发性或转移性胃或胃食管交界处腺癌的随机、双盲、多中心III期临床研究（ORIENT-16）期中分析达到主要研究终点。 基于独立数据监察委员会（iDMC）进行的期中分析，对于意向治疗分析（ITT）人群和PD-L1阳性人群，信迪利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗均显著延长了患者的总生存期（OS），达到预设的优效性标准，安全性特征与既往报道的信迪利单抗相关临床研究结果一致，无新的安全性信号。相关研究结果将在未来的国际学术会议上予以公布（ASCO GI？）。 根据iDMC的建议，信达生物计划就递交信迪利单抗联合奥沙利铂和卡培他滨用于晚期胃癌一线治疗的新适应症上市申请与CDE进行沟通。 首先复习一下O药晚期胃癌一线研究数据 这是一个开放标签并非双盲的三期研究，病例数还是比较惊人的，单组病例数都快到了800例。 在不同的亚组人群看到了OS获益，尽管总体人群的生存曲线HR仅有0.8， 基于CheckMate649研究结果，2021年4月FDA 批准 Nivo联合化疗成为晚期胃癌一线治疗的标准治疗（无需PD-L1筛选） 2021 AACR公布的CheckMate 649中国人群数据更优     而对于国产PD-1的研究结果又是如何？ 2019 ASCO报道的数据，信迪利单抗联合CapeOx治疗一线胃癌：ORR 85%，DCR 100%，这也许是信达后续决定开展三期研究的一次成功摸索。   ORIENT-16研究是一个随机双盲多中心对照研究，病例数650，1：1分组，比较难得的是研究设计双盲，入组病人时没进行PD-L1阳性筛选，病例样本量也不是很大，公告显示中期即观察到了OS获益，想来HR会很乐观。 这是首个证实的国产PD-1单抗联合化疗一线治疗能够显著延长晚期胃癌病人总生存期的随机对照III期临床研究。 非常期待ORIENT-16研究详细数据。   至此，信迪利单抗在一线非鳞状非小细胞肺癌、一线鳞状非小细胞肺癌、一线肝癌、一线食管癌和一线胃癌五项大瘤种的研究布局都获得了阳性结果。  

胆道癌(BTC)是一种异质性的、高度侵袭性的肿瘤，预后差，需要更有效的治疗。肿瘤免疫治疗在BTC中的作用尚不明确。BTC的肿瘤微环境(TME)是高度免疫抑制的，需要联合治疗以提高有效的抗癌免疫。血管内皮生长因子(VEGF)通过破坏抗原递呈、限制T细胞浸润或增强免疫抑制细胞，在TME中驱动免疫抑制。许多VEGF调控机制被认为与BTC抗肿瘤免疫抑制有关，同时靶向VEGF与PD-1/PD-L1途径成为一种合理的方法。 靶免联合二线治疗胆道肿瘤已有数据 安全可靠 LEAP- 005 (NCT03797326)正在评估仑伐替尼+帕博利珠单抗（“可乐”组合）在既往治疗过的晚期实体瘤患者中的有效性和安全性。ASCO会议上展示了LEAP-005研究的BTC队列的结果。 在这项非随机、开放标签的2期研究中，纳入了31例既往接受过1次治疗后疾病进展的晚期(转移性和/或不可切除)BTC患者。患者接受仑伐替尼20mg每日1次+帕博利珠单抗200mg 每3周一次治疗35个周期(约2年)。研究结果显示，ORR为10%，3例PRs，18例SD，DCR为68%。中位DOR为5.3个月。中位无进展生存期为6.1个月。中位OS为8.6个月。30例患者(97%)发生了治疗相关的不良事件，其中15例(48%)发生3级不良事件;没有4级或5级治疗相关的AEs。 可以看出，仑伐替尼+帕博利珠单抗在既往接受1线治疗的晚期BTC患者中显示出令人鼓舞的疗效和可管理的毒性。基于这些数据，BTC队列的登记已扩大到100名患者。 三联方案初露锋芒 “T+A”+化疗也要有姓名 除了靶免联合外，联合化疗的三联方案也逐渐崭露头角。基于吉西他滨和顺铂(Gem/Cis)也可以通过重叠和互补机制调控VEGF调控的抗癌免疫，因此，抗PD-L1 /VEGF抑制结合化疗可能增强抗肿瘤免疫，从而提高临床效益。 IMbrave 151是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、国际II期研究，评估阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和化疗作为晚期BTC的一线治疗的疗效和安全性。约150例既往未经治疗的晚期BTC患者将被随机分配到Arm A (阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+ Gem/Cis)或Arm B (阿替利珠单抗+安慰剂+ Gem/Cis)。随机分组根据转移性疾病的存在、原发肿瘤的位置和地理区域进行分层。 主要疗效终点是研究人员根据RECIST 1.1评估的无进展生存期(PFS)。次要终点包括客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DoR)、疾病控制率(DCR)、总生存期(OS)以及安全性和患者报告结果(PROs)。将在基线和治疗期间采集组织、血液和粪便样本，以便进行相关生物标志物分析。 其实阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗联合化疗并不是第一个用于胆道肿瘤的三联方案。在此之前，特瑞普利单抗联合仑伐替尼和GEMOX方案一线治疗肝内胆管癌（ICC）以ORR与DCR分别高达80%和93.3%的优异成绩被ESMO和CSCO两大盛会分别收录！而在最近的ASCO会议上则公布了该研究的最新随访数据。 研究共纳入30例经病理证实的晚期ICC患者。在最后一次随访结束时(2021年2月1日)，ORR为80%，疾病控制率(DCR)为93.3%。中位随访时间为16.6个月，1例患者获得完全缓解(CR)，3例局部晚期患者降期后接受手术切除。在最后一次随访结束时，他们仍保持无疾病生存。所有患者的中位无生存期(PFS)为10.0个月，中位缓解持续时间(DOR)为9.8个月。中位OS尚未达到。12个月的OS率为73.3%。本研究未观察到5级不良事件(AE)。3级或4级中性粒细胞减少和血小板减少分别出现在3例和1例患者中。亚组分析发现，高ORR与肿瘤样本中PD-L1阳性表达(p= 0.048)和DNA损伤修复(DDR)相关突变(p= 0.022)显著相关。 可以看出，靶向联合免疫联合化疗治疗晚期胆道肿瘤这不失为一个好的联合方案。阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+Gem/Cis的联合是BTC的一种独特的联合方法，也是第一款评估抗PD-L1+VEGF抑制剂联合化疗治疗晚期BTC患者的联合方案。IMbrave 151研究的结果将为免疫疗法在BTC治疗中的作用提供重要的见解，我们也期待后续能有更好的研究数据公布！ 参考文献： IMbrave 151: a randomized phase II trial of atezolizumab combined with bevacizumab and chemotherapy in patients with advanced biliary tract cancer  

HR+/HER2-乳腺癌是乳腺癌最常见类型，约占所有乳腺癌中的70%。目前，CDK4/6抑制剂治疗HR+/HER2-乳腺癌可以显著延长生存期2倍左右，是乳腺癌领域的新贵产品。至今为止，FDA已批准3款CD4/6抑制剂的上市申请：哌柏西利、阿贝西利和瑞博西利。近日，美国癌症学会《Cancer》在线发表了关于CDK4/6抑制剂用于早期乳腺癌辅助治疗的三个关键性研究的长篇综述。大战在即，谁与争锋？谁输谁赢，一探究竟！ 早期三足鼎立， 阿贝西利统治所有？ 目前，仅有三项早期乳腺癌术后CDK4/6抑制剂辅助治疗随机对照研究结果公布：哌柏西利的 PALLAS和PENELOPE-B，以及阿贝西利的MonarchE。 PALLAS研究： PALLAS研究是一项全球多中心随机、前瞻性、开放标签的临床III期研究。最终录入5600例符合条件的HR+/HER2-早期乳腺癌患者随机分配到接受2年的哌柏西利+内分泌治疗组和单独接受内分泌治疗组。在2020年的ESMO大会上报告了第二次分析结果：中位随访23.7个月后，两组的3年IDFS率均为88%（HR=0.93；P =0.51)， 哌柏西利+内分泌组DRFS率为89.3%，单独内分泌组则为90.7%（HR=1.00；P=0.9997），所有的亚组分析也未见哌柏西利表现出显著生存获益。不良事件方面，3或4级中性粒细胞减少症在哌柏西利联合组患者中更为常见（61.3%对0.4%），42.2%的患者未完成预计的2年治疗时间而终止治疗。 PENELOPE-B研究： PENELOPE-B研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验。该研究在完成新辅助化疗和肿瘤切除术后仍有浸润性疾病、存在高复发风险的HR+/HER2-早期乳腺癌患者中开展，共纳入1250例患者。截止2020年9月25日，中位随访42.8个月后，结果显示：哌柏西利联合治疗组和对照组的IDFS未见显著差异（HR，0.93；95％CI ，0.74-1.17；P =0 .525）研究没有达到延长iDFS的主要终点。同样，哌柏西利联合治疗组与对照组的总生存率也无显著差异（HR，0.87；95％CI，0.61-1.22；P = 0.420）。安全性方面，与对照组相比，哌柏西利联合治疗组患者3/4级不良事件的发生率更高（80％ vs 20％；P <0.001），尤其是3/4级血液学不良事件（73％ vs 1％；P <.001）。 Monarch E研究： MonarchE研究是一项多中心、随机、开放标签的III期临床试验，纳入了5637例高风险、淋巴结阳性的HR+/HER2-早期乳腺癌的患者。入组人群须满足以下两个条件之一：1.淋巴结转移超过4枚（N2/N3）。2.淋巴结转移1-3枚（N1）同时符合以下之一：肿瘤大于5cm，病理分级3级，KI67>20%。研究结果显示：中位随访19个月，阿贝西利联合治疗组的2年无浸润性疾病生存率（iDFS）为92.2％，而单纯内分泌组为88.7％。与单独接受内分泌治疗相比，阿贝西利联合治疗降低了浸润性疾病复发风险25％（HR: 0.747; 95％CI，0.598~0.932;P=0.0096）。同时也改善了远处无进展生存期（DRFS），阿贝西利联合治疗组的2年DRFS率为93.6％，而仅内分泌治疗为90.3％（HR: 0.717; 95％CI，0.559~0.920; P=0.0085）。阿贝西利最常见的不良反应为腹泻，28%的患者早期停用了阿贝西利，其中17%因为不良反应停药，50%的停药事件发生在治疗前5个月内。 三组试验： 同中有异，结果却截然不同！ 这三个试验都是针对CDK4/6抑制剂用于HR+/Her2-乳腺癌术后辅助治疗的研究，虽然试验设计有许多相似之处，但是研究之间的几个重要差异或许可以解释其截然不同的结果。 首先MonarchE研究中位随访仅19个月，而PALLAS研究中位随访了24个月、PENELOPE-B研究中位随访了43个月，MonarchE研究的中位随访时间相对较短，继续关注接下来早期乳腺癌患者能否从中获得早期获益很关键；其次，从药物原理上来看，阿贝西利能够覆盖CDK9的活性，这是其他两种CDK4/6抑制剂所不具备的优势，因此可能对肿瘤细胞具有更强的抑制作用；从患者依从性上来讲，阿贝西利的中性粒细胞减少发生率更低，Monarch E研究有28%的患者停药，PALLAS研究停药率高达42%，只有不到三分之一的患者完成了2年的治疗，这可能也是PALLAS哌柏西利失利的原因之一。但是随后哌柏西利的PENELOPE-B研究停药率为20%，也依然未能到达主要研究终点。 因此，筛选阿贝西利辅助治疗获益人群很重要，迄今为止除了雌激素受体之外尚还没有明确的生物标记物可以预测CDK抑制剂的治疗获益。基于Monarch E的结果，N1和Ki-67高表达的患者使用阿贝西利较为合理，未来期待科学家们进一步研究明确获益人群，从而避免不需要此类药物的患者产生不必要的经济负担和身体负担。 参考资料 Dhakal A, Falkson C, O’Regan RM. Adjuvant cyclin-dependent kinase 4/6 inhibition in hormone receptor-positive breast cancer: One […]

根据国际癌症研究机构（IARC）数据，肺癌是导致癌症死亡的首要原因。随着靶向治疗和免疫治疗的发展，在过去十年中，非小细胞肺癌（NSCLC，占所有肺癌的85%）的治疗模式发生了巨大变化，NSCLC死亡率正在以每年2%以上的速度下降。但耐药、进展仍是挑战之一。 日前，耶鲁大学癌症中心（Yale Cancer Center）研究团队在《自然-医学》发表观点文章，梳理了可能引领未来十年诊疗方式的NSCLC个体化治疗进展，其中强调，新辅助和维持联合治疗，在潜在治愈早期NSCLC方面将发挥重要作用。我们跟随这篇文章盘点相关诊疗进展、展望治愈前景。 截图来源：Nature Medicine 论文指出，肺癌治疗中始终有一个策略：在早期、可能治愈的情况下使用最有效的疗法。 文章首先回顾了辅助放化疗的应用。NSCLC的辅助化疗时代始于十多年前。一项汇总分析证实，手术后以顺铂为基础的化疗显著提高了NSCLC患者的生存率，尤其是对于II期和III期可手术的NSCLC患者而言。目前辅助放疗的作用则仍有争议。2020年ESMO大会上，LungART随机研究初步结果公布，在III期（淋巴结阳性）NSCLC患者完全手术切除和辅助/新辅助化疗后，适形放疗对无病生存（DFS）的改善并不显著。不过，耶鲁癌症中心学者指出，对LungART的阴性结果需要谨慎看待，这项研究在2007-2018年期间开展，而这十年间NSCLC的治疗取得了重大进展。 如今，越来越多研究证据也表明，将靶向治疗和免疫治疗用于辅助或新辅助治疗具有显著的益处。 靶向药物用于辅助治疗 对于EGFR突变阳性肺癌，靶向辅助治疗的价值已经得到多项研究支持。 由吴一龙教授领衔的ADJUVANT-CTONG1104研究表明，在完全切除的II-IIIA期（N1-N2）NSCLC患者中，与标准辅助化疗相比，辅助吉非替尼（gefitinib）治疗显著延长无病生存期，尽管未转化成明显的总生存期差异，但研究团队在论文中指出靶向辅助治疗后再进行后续靶向治疗有望带来更长的总生存期，而这项研究中，限于药物可及性，不少患者复发后未再接受靶向治疗。 ADAURA研究有力表明了奥希替尼（osimertinib）为早期不同阶段（IB-IIIA）的EGFR突变NSCLC患者都带来显著获益，而且同时有效降低局部和远端复发风险。与接受安慰剂的患者相比，术后接受奥希替尼治疗的患者疾病复发或死亡风险降低约80%，特别是术后24个月时，奥希替尼组89%患者仍无癌生存，相比之下安慰剂组仅52%。尽管目前尚无长期生存数据，但初步结果支持靶向辅助治疗成为EGFR突变肺癌患者的治疗选择。 图片来源：123RF 有初步研究提示，由于病理学和基因组特征更具侵袭性，KRAS G12C突变与I-III期NSCLC完全切除后无病生存期更差相关。但总体而言，EGFR突变阳性NSCLC患者的辅助治疗数据开了个好头，我们期待其他突变NSCLC患者靶向辅助治疗的进展，包括ALK、BRAF V600、ROS-1和KRAS G12C突变等靶点。 免疫疗法用于更早期NSCLC 在耶鲁癌症中心的几位学者眼中，过去十年来早期NSCLC管理的最重要进展，当属免疫检查点抑制剂的应用。 PACIFIC试验结果显示，在同步放化疗后没有疾病进展的局部晚期（III期）、不可切除的NSCLC患者中，加用PD-L1抑制剂度伐利尤单抗（durvalumab）显著延长了无进展生存期和总生存期。度伐利尤单抗组和安慰剂组的初步5年生存率分别为42.9%和33.4%。 今年，IMpower 010 研究显示，II-IIIA期NSCLC患者手术和化疗后，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（atezolizumab）辅助治疗显著改善了无病生存期，进一步支持了检查点抑制剂用于早期NSCLC。 图片来源：123RF 免疫检查点抑制剂在术前治疗的应用也初步展现希望。在一项小型试点（pilot）试验中，针对可切除的早期NSCLC，术前纳武利尤单抗（nivolumab）让45%患者达到了主要病理缓解，且肿瘤突变负荷（TMB）可预测疗效，提示肿瘤基因组特征在早期免疫治疗中有潜在指导作用。 不同于辅助治疗时肿瘤组织已经被切除或放疗消除（从而限制了对肿瘤抗原的获取），免疫检查点抑制剂用于新辅助治疗的潜在优势是，可以使T细胞和B细胞获得完整的肿瘤抗原库。3期随机试验CheckMate–816支持了这一假设，在可切除的IB-IIIA期NSCLC患者中，3个周期的纳武利尤单抗加化疗用于新辅助治疗，显著改善了病理完全缓解（24% vs 仅新辅助化疗2.2%）。 目前，还有不少2期试验正在探索新辅助免疫治疗方案用于NSCLC的早期干预。现有证据支持免疫疗法联合化疗来改善长期结局，包括为部分早期NSCLC患者带来治愈希望。 肺癌研究的下一个目标：治愈 文章指出，为了实现治愈的目标，肺癌研究领域接下来应进一步探索各种组合疗法。 针对TMB高或携带其他生物标志物的肿瘤，探索新辅助免疫疗法联合化疗与手术和/或放疗相结合； 针对致癌基因驱动的肿瘤（携带EGFR、ALK和ROS-1突变且TMB相对较低），探索新辅助/辅助靶向治疗。 针对KRAS G12C突变NSCLC，免疫检查点抑制剂和 KRAS-G12C抑制剂的组合应用可能会在早期疾病中带来更好的结局，特别是我们已经观察到针对第一代突变选择性 KRAS-G12C 抑制剂的多种耐药机制正在出现。 另一方面，我们需要更精准、在影像检查可以发现之前就早期监测到复发： 我们需要了解在新辅助治疗后，病理完全缓解、分子阴性（血浆中检测不到循环肿瘤DNA[ctDNA]）等指标与总生存等长期结局的相关性。 在M0疾病（检测到ctDNA但没有影像学检测的复发）的前瞻性临床试验中，对所有样本进行全面的基因组分析，对于识别分子特征以预测早期复发至关重要。 图片来源：123RF 目前，约50%的早期NSCLC患者生存期不足5年，这意味着，这部分患者的治疗还有很大的改善空间。多种靶向治疗和免疫治疗药物已用于晚期肺癌的治疗，非转移性NSCLC选择则相对有限。期待随着更多证据积累，更多创新疗法的应用向疾病早期阶段转移，让患者在早期就赢得更多的治愈机会。 研究通讯作者，耶鲁癌症中心Chris Boshoff博士表示，“使用合理的联合疗法来应对早期疾病、最大限度地根除肿瘤，可能会对NSCLC长期结局产生最大影响。”  

大千世界无奇不有！此前，《英国血液学杂志》（British Journal of Haematology）曾报道了一个匪夷所思的案例：一位霍奇金淋巴瘤患者感染了新冠病毒，四个月后，他体内的肿瘤竟几乎消失了。在患者不幸“中招”的过程中，其未接受皮质类固醇和免疫化疗。 左图：黑色区域显示感染新冠前癌细胞已扩散至全身多处器官 右图：四个月后，患者体内的肿瘤细胞几乎消失了 你品，你细品……这不就意味着血液肿瘤患者面对新冠，选择“躺平”就能使肿瘤缩小，甚至不见吗？ 非也！研究人员推测，可能是感染新冠病毒触发了患者体内的抗肿瘤免疫反应，激活的免疫系统成功清除了体内的癌细胞。换言之，这是一个通过感染病毒来杀死癌细胞的故事，并非绝对意义上“躺平”就能发生的“医学奇迹”。 最近频频刷屏的“德尔塔（Delta）毒株”正“疯狂营业”，疫情再起，“血液肿瘤患者能否主动出击，接种新冠疫苗”也成了热议话题。 血液肿瘤患者 接种新冠疫苗能有效防护吗？ 血液肿瘤患者能不能接种新冠疫苗？接种后能获得有效的新冠防护效果吗？先下结论：能接种，但血液恶性肿瘤患者接种后的预防情况可能没有我们想象的乐观，这部分患者在产生抗体方面不如实体瘤患者或健康人群。因此，他们在接种新冠疫苗后仍需采取一定的防控措施，如佩戴口罩或保持社交距离等。 Cancer Cell在线发表了一项研究，结果表明新冠疫苗也能为癌症患者提供有力的抗新冠病毒感染保护。该研究中，纽约市200名癌症患者完成了一系列完整的新冠疫苗接种，其中，134名患者患有实体瘤，66名患者患有某种血液肿瘤。研究人员比较了这两组患者的抗体产生水平。 研究发表截图 结果发现，与实体瘤患者（98％）相比，血液肿瘤（85％）患者血清转化率显著降低，尤其是接受高强度免疫疗法，如CD20靶向治疗和干细胞移植的受者。值得注意的是，接受免疫检查点抑制剂治疗或激素治疗的患者在接种疫苗后表现出血清高转化。与mRNA疫苗相比，接种腺病毒疫苗后观察到的IgG滴度相对较低。 扫盲版：疫苗是经特殊处理过的病毒，人体注射疫苗后不会致病，但能帮助免疫系统识别这种病毒。该研究的受试者一组接种mRNA疫苗；另一组接种腺病毒疫苗。 mRNA疫苗像一位“独具匠心”的设计师，为我们的细胞提供指导，使其能够制造一种无害的“刺突蛋白”。这么看，细胞自己制了个病毒的刺，接着自行消灭。小丑竟是细胞自己…… 腺病毒载体疫苗，是把致病病毒A的部分基因植入不致病的病毒B，进行重组，形成新的病毒C。新病毒C有着病毒A那般的外观，却和病毒B一样战斗力不足。 此外，此研究中某些亚组患者的免疫原性可能降低，表现出不同程度的免疫抑制。癌症患者可能由于多种因素导致免疫功能低下，如恶性肿瘤本身引起的免疫低下、细胞毒性药物的骨髓抑制作用，以及曾接受/正在进行引起免疫治疗带来的免疫抑制[皮质类固醇、B细胞耗竭疗法（即抗CD20抗体）、细胞疗法（特别是嵌合抗原受体T细胞治疗）和干细胞移植]。 该研究的作者Amit Verma表示，医生可以建议患者，在接受B细胞耗竭疗法之前先接种新冠疫苗，然后等几天再行抗肿瘤治疗，这样能产生某种针对该病毒的抗体。Amit Verma补充说明道，这一措施对尚未接受任何治疗的新发血液恶性肿瘤患者更有效，但对那些已经接受B细胞耗竭疗法的患者作用不大。 “同为血液肿瘤患者， 为啥我接种新冠疫苗后效果不好？” 尽管已有一定的证据支持新冠疫苗对癌症患者有效，但也并不意味着血液肿瘤患者接种后都能获得不错的免疫应答。究竟患者应该在治疗的哪个阶段接种新冠疫苗？下面的这项研究或可进行部分解释。 国际顶级血液类期刊Blood杂志上的一项研究显示，慢性淋巴细胞性白血病（CLL）患者接种两个剂量的mRNA疫苗后，39.5%的患者有针对疫苗的阳性应答，该免疫应答远低于同期健康对照。 研究发表截图 该研究纳入167例CLL患者和53例健康对照，所有参与者均间隔21天接受了两剂BNT162b2 mRNA疫苗。其中，58例（34.7%）患者未接受过治疗，75例（44.9%）接受积极治疗，24例（14.4%）治疗后处于部分缓解（PR）或完全缓解（CR）状态，10例（6%）复发。首剂新冠疫苗接种后，平均随访75天，未见新冠感染。与健康人群相比，报告的疫苗不良事件无显著差异。 研究纳入的患者中，仅39.5%的患者对疫苗产生了抗体介导的阳性反应。相比之下，所有健康成年人（对照组）的免疫应答均较优。 两组患者免疫应答差异如此之大，或将归因于CLL患者抗癌治疗过程中所处的阶段不同。 扫盲版： 与已经完成治疗并处于缓解状态的患者相比，正在积极进行抗肿瘤治疗的患者对疫苗的应答率显著降低。与近一年内仍在接受治疗的CLL患者相比，已完成治疗至少达1年的患者对疫苗的应答率显著增高。 接受常规靶向治疗的患者的疫苗应答率较低，包括BTK抑制剂（依鲁替尼或阿卡替尼等)、维奈托克与CD20抗体（利妥昔单抗等）。疫苗接种后12个月内，接受CD20靶向治疗的患者均无反应。 除此之外，患者年纪、性别和接种疫苗时免疫球蛋白水平可作为疫苗的应答率的独立预测因素。 恶性肿瘤本身以及CLL治疗手段可能影响了新冠疫苗的效力。 接种还是不接种？看指南怎么说   血液肿瘤患者究竟能不能接种新冠疫苗？美国血液病学会（ASH）按照疾病种类进行了阐述。下方“宝典”请接好（根据相关数据，指南会进行调整）~ 参考文献： [1]Challenor Sarah,Tucker David,SARS-CoV-2-induced remission of Hodgkin lymphoma.[J].Br J Haematol,2021,192:415. [2]Thakkar Astha,Gonzalez-Lugo Jesus D,Goradia Niyati […]

张大爷两年前因为咳嗽、胸痛检查得了早期肺癌，在医生的建议下将肿瘤病灶切除了，经过一段时间的治疗之后，张大爷出院了。“死里逃生”让他觉得“癌症也不过如此”，没有什么可怕的，于是不顾家人的反对，又抽起了烟！但不幸的是，今年初张大爷再次咯血，没错，肺癌复发了！ 你是不是也认为，肿瘤手术之后就可以“一劳永逸”了？那就大错特错了！ 肿瘤手术是将肿瘤及其周围组织切除，范围一般较大，切除组织对身体或多或少会产生一些影响，加上很多患者术后还要接受放化疗等辅助治疗。此时，患者身体往往比较虚弱，方方面面都需要精心呵护，稍有不慎就可能影响康复，甚至增加复发转移的风险！ 今天就为大家介绍一下肿瘤术后的需要注意的事项，以期能够降低复发转移风险！ 改变生活习惯 像张大爷一样的人并不少见，手术之后以为自己痊愈了，体内没有癌细胞了，心态上得到放松，于是又延续了以往的坏习惯，比如：吸烟、喝酒、熬夜、吃饭不规律等。癌细胞在这些不良习惯的“催发”下，很容易卷土重来。 辅助治疗 很多肿瘤患者认为，手术切除了肿瘤组织就等于治疗结束了，就拒绝接受其他治疗。但事实并非如此，大多数患者在手术之后还需要进行一定时间的化疗和放疗。 此时的放化疗是一种辅助治疗，可以帮助清除体内残存的癌细胞，用以巩固手术治疗效果，反之，如果不进行巩固治疗，“潜伏”在体内的癌细胞会逐步扩散，最终导致肿瘤复发转移！ 定期复查 手术虽然切除了绝大部分的肿瘤组织，但是不能确保“潜伏”的肿瘤细胞“逃窜”到身体的其他部位，引起肿瘤转移。 定期复查可以及时发现肿瘤组织的动态，一旦发现有转移的苗头，可立即展开治疗“攻击”；如果不能按时复查，肿瘤很可能在身体的其他部位“生根发芽”，等到出现症状时，可能已经到了不可挽回的局面。因此，肿瘤患者手术后仍需要重视定期复查！ 保持良好的心态 手术后肿瘤患者往往提心吊胆，生怕肿瘤复发转移，常常处于焦虑、抑郁、自责的状态中，殊不知，这样的情绪会加速肿瘤的转移扩散。 建议患者术后保持良好的心态，多与家人聊天，做一些感兴趣的事情来放松心情，鼓励患者重返社会，回归到正常生活！也可以选择加入我们的患者群，和病友加强交流获得有效信息的同时，还能加强学习，舒缓情绪！ 增强免疫力 手术对身体造成的创伤很大，导致免疫力急剧下降，免疫细胞无法抵御体内残余癌细胞的生长，对一些本身体质就较差的肿瘤患者来说，容易导致肿瘤复发。 好的免疫力离不开营养物质供给，所以，肿瘤患者术后需注意： 食物荤素搭配。尽可能每天摄入豆类、谷薯、蔬菜、水果、畜禽肉鱼蛋奶等食物，并保证食物的多样化。 补充免疫系统最喜欢的营养素。维生素E、维生素C、维生素A、蛋白质、铁、锌、硒。 多喝水，促进新陈代谢。每天的饮水量应在 1500-2000 毫升，多次少量。建议饮用白开水或淡茶水，不喝或少喝含糖饮料。 少吃隔夜菜、加工肉类，戒烟酒。 写在最后 肿瘤切除并不代表痊愈！患者在康复过程中做好以上事项，能在一定程度上降低复发转移风险；反之，则可能促进癌细胞扩散！  

肝细胞癌(HCC)是全球癌症相关死亡的主要原因之一。近年来，虽然影像学技术和治疗策略取得了长足的进步，但是晚期HCC仍有较差的预后。目前，转化治疗作为一种新兴的治疗方案逐渐进入大众视野，通过放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等治疗后，使原来无法切除的肿瘤变成能达到R0切除。虽然既往有报道使用索拉非尼后进行肝癌转化手术，但使用瑞戈非尼二线治疗后进行肝癌转化手术的报道较少。我们在此报告了一个晚期不可切除的HCC患者，在接受瑞戈非尼二线化疗后，通过转换手术成功治疗。 国际肝胆 患者就诊过程及整体情况 基本情况 患者男性，68岁，慢性丙型肝炎感染，既往有高血压和2型糖尿病病史。患者因肝癌进一步治疗入院。入院时神志清醒，身高168cm，体重76.9公斤。体格检查没有发现贫血或黄疸的迹象。腹部平软，肝脾摸不到。 实验室检查：谷氨酸转氨酶水平91 IU/L，天门酸转氨酶水平49 IU/L， γ谷氨酰转移酶水平37 IU/L，碱性磷酸酶水平373 IU/L，总胆红素水平0.9 mg/dL。血清AFP水平17034 ng/mL；DCP为2275mAU/mL，CEA为4.5μg/L；CA19-9 27 U/ml；Child-Pugh A级。 抗肿瘤治疗经过   1 既往手术史 患者因HCC破裂接受了急诊经导管动脉栓塞术(TAE)，随后接受了肝第5段部分切除术和肝第6段亚段切除术。肝切除术后6个月，患者因腹膜播散再次在附近医院接受TAE，并行大网膜结节切除术和部分降结肠切除术。第二次手术7个月后，CT显示肝第7节段HCC复发并伴有腹膜播散。经导管动脉化疗栓塞(TACE)治疗肝7段。TACE术后1个月CT显示肝内肝癌复发及肺转移。 2 一线索拉非尼耐药 患者开始服用800mg/天的索拉非尼(标准剂量)，没有出现不良事件。但治疗3个月后病情进展(PD)，索拉非尼被判定无效。 3 瑞戈非尼二线治疗实现降期转化 瑞戈非尼的起始剂量为160mg，每天口服一次，用3周停1周。治疗初期，患者出现3级低磷血症，对症治疗后得到了改善。开始瑞戈非尼治疗 9个月后，由于出现2级手足综合征，暂停使用瑞戈非尼。停用10天后，他重新服用瑞戈非尼，剂量降低为标准剂量的一半，即80mg，每天1次。减少剂量后，没有出现不良事件，所以在减少剂量9个月后，瑞戈非尼的剂量增加到160mg/天。患者在接受瑞戈非尼治疗10个月时病灶就达到部分缓解（PR）。 AFP水平从最大值47,050 ng/mL下降到24.6 ng/mL，DCP水平从最大值56171 mAU/mL下降到38 mAU/mL。 在瑞戈非尼治疗19个月后，他接受艾尔巴韦和依巴司韦格佐普韦片治疗HCV，并在治疗后12周获得持续病毒学应答(SVR)。瑞戈非尼治疗22个月后，CT显示新的肺转移和腹膜播散增强结节，大小为10mm。PET/CT显示腹膜播散性高代谢病变，最大标准化摄取值(SUVmax)为5.6，而右肺转移灶为2.4。 腹膜播散行手术切除，病理结果为HCC转移。第三次手术后2个月，CT显示肝3段HCC复发，肺转移灶的大小没有变化。HCC为单个小于20mm的结节，接受射频消融(RFA)治疗。肺部转移采用胸腔镜手术(VATS)治疗。距离肝细胞癌破裂已经过去了4年零6个月，基于这些治疗，病人仍然存活。 肝癌破裂是原发性肝癌严重的并发症之一。与未破裂的HCC相比，破裂的HCC与较差的生存相关，中位总生存期分别为8.9周和28周。本例患者属于晚期不可切除的肝细胞癌，尽管接受索拉非尼治疗后病情进展迅速，但对瑞戈非尼二线治疗反应良好，在接受瑞戈非尼治疗后能够达到PR，并通过转化手术成功治疗。肝癌破裂4年6个月后，患者生存状况良好。  

在乳腺癌的治疗和康复期间，大家总会遇到各种各样的问题。疫情期间，又不能经常出门走动，医院更是人流密集地段，能少去就少去。因此，面对疫情，我们收集了一些乳腺癌患者居家治疗期间常见的疑问，希望可以为广大患者朋友们提供一些帮助和支持~ 忘吃一顿药，下顿要不要加倍补回来？ 如果漏吃一顿药，是应该立即补服，还是在下一次吃药时，把上次漏服的药物补回来呢？这恐怕是很多患者的疑问。 不少人选择了后者，可是不同药物在人体内的代谢途径各不相同。每种药物都有它特定的服用次数和服用时间，这是由药物在人体内的药动学和药效学特点决定的。 大多数的药物在漏服后不能加倍服用，否则会导致毒副反应。特别是有些药的治疗剂量和中毒剂量很接近，比如地高辛、碳酸锂、秋水仙碱等。 这些药物如果服用双倍剂量，就会导致药物中毒，对身体带来极大的伤害！ 那如果漏服了到底该怎么办？ 所有的药物服用后在身体内都会保持数小时的起效时间，达到一定时间后，药物便会通过肝脏或肾脏代谢出体内。 内分泌治疗的意义，简单来说便是使用药物调节体内激素水平，以达到治疗癌症的效果。因此，使用内分泌药物最好定时定量，以保持体内激素水平稳定。 用药前需仔细阅读药物说明书，根据说明书或医嘱服用药物。若偶尔漏服了一次药物，且与下一次服药时间相距较长，可以考虑补服一次；若与下一次用药时间相隔不远，那么不建议补服，继续按时进行下一次用药即可。 近日，《Annals of oncology》杂志上发表了SOLE试验的7年随访结果，发现间歇和连续内分泌治疗的7年DFS率相似！这一喜讯无疑给因为副作用而苦恼或是有较长一段时间不能服药的乳腺癌患者带来了极大地便利。 SOLE研究是一项纳入了来自22个国家、240个中心的4851名乳腺癌患者。这些患者已经绝经，在入组时没有发现乳腺癌复发并接受内分泌辅助治疗。其中有955名患者被纳入了不同治疗方案对于生活质量（QoL）影响的研究之中，455名患者接受了持续性来曲唑治疗，而余下的500名患者则接受了间歇性治疗。具体而言，接受间歇性治疗的患者每年会首先接受9个月的正常来曲唑治疗，在随后的3个月内则会暂时停药，等到第二年在重启治疗。 中位随访84个月结果显示，间歇治疗组和连续治疗组的7年DFS率分别为81.4%和81.5%，无显著差异（HR 1.03，95%CI：0.91~1.17）。但是间歇性治疗患者与症状相关的生活质量降低或整体的生活质量降低程度均较持续性治疗的患者更小。间歇性给药还能改善患者的潮热、阴道问题、肌肉骨骼疼痛、睡眠障碍、身体和情绪状态。来曲唑治疗停止后6周内，循环雌激素水平可恢复。 该试验本来主要是为了探讨间接治疗能否延长来曲唑在绝经后乳腺癌内分泌治疗的时间，结果却是阴性，间歇给药方案并不能延长患者的5年生存率。不过，无心插柳柳成荫，倒是为延长辅助内分泌治疗后出现相关症状负担增加的女性减轻了负担；同样也为疫情下短时间内无法获得相关药物的患者带来了喜讯。 疫情期间，肿瘤患者该如何饮食？ ①摄入充足、适当的蛋白质 保证足够的营养和能量，均衡膳食，保障免疫系统的正常运行。尽量少摄入高脂肪、高胆固醇的食物，可以选择一些瘦猪肉、鸡肉、鱼肉等。 ②多吃新鲜果蔬 新鲜蔬果里含有丰富的维生素，以及多酚、类黄酮、花青素等植化素，能帮助抗氧化。 此外，蔬菜水果中富含酵素，是促进各种代谢的重要物质。含有适当纤维素的饮食可有效预防便秘。 ③多喝水，多喝茶 适量多饮水，每天不少于1500ml； 同时可适当饮用绿茶，不仅有益于健康，还有研究表明绿茶能够有效预防乳腺癌的发生。 ④摄入适量坚果 有一些研究表明，坚果的摄入，包括花生，杏仁，腰果，榛子等，与降低癌症风险和降低全因死亡率相关，并且不仅仅是乳腺癌，研究表明可能对许多癌症类型有益。不必摄入过多，否则会上火，按自己的喜好来即可。  

很遗憾，仍会有不少结直肠癌转移患者属于不可切除的广泛转移，这意味着全身多脏器的多发转移，通常是肝、肺、腹膜、淋巴结、骨等部位，无法通过手术、射频、放疗等局部治疗手段来清除所有病灶，也就是说，无法治愈。这四个字非常沉重，以目前的治疗水准，只能做到尽量延长患者生命。   不可切除结肠癌转移患者的治疗目的与原则 在这个阶段，患者的治疗目的：是以全身的抗肿瘤药物治疗为主以达到延长患者生存期，改善生活质量的目的，局部治疗为辅，在需要的时候进行，用以缓解症状及保证全身抗肿瘤药物的顺利实施，如此可以取得最好的疗效。仍有5%左右的患者可以活过5年。 注：全身抗肿瘤治疗指的就是各种可以控制肿瘤的作用于全身的药物，比如：化疗药物、靶向药物、PD-1抑制剂等，局部治疗通常针对局部病灶，包括：手术、放疗、射频消融、TACE等 同时在这个阶段时，只要不出现肿瘤急症，无手术指证通常就不考虑手术，因为是无效的手术，打个比方，一个患者有20处肝转移，手术切除其中5处病灶，对于病情其实没有帮助，反而遭受了手术的创伤和痛苦；比如结肠癌多发肝肺转移，只切除肠癌的病灶毫无帮助，只是遭受了痛苦。但是，如果原发肿瘤出现了梗阻和穿孔等急症，有时就要考虑手术治疗来解除。   不可切除结肠癌转移患者的病程及治疗 大多数不可切除结肠癌转移的患者的病程通常是如下所示： 1、一线双药或三药化疗±靶向治疗6月，双药通常是folfox或XELOX，三药一般是folfoxiri，靶向治疗通常是贝伐珠单抗或针对ras、braf野生型的左半结肠癌患者使用爱必妥。（为什么是6个月，是因为双药/三药化疗随着疗程增加，毒副作用持续增加且疗效逐渐减弱，6个月是大多数患者接受积极化疗的最佳疗程，当然，也有部分患者副反应极大，只能坚持4个月甚至更短）。 2、改为维持治疗：单药化疗±靶向。一般是卡培他滨±贝伐珠单抗，通常副作用较小，并建议一直使用，直到出现以下两种情况会停止：（1）复查发现肿瘤进展，确定维持治疗无效。（2）出现严重的毒副作用（比如贝伐珠单抗长时间出现后出现尿蛋白3+或严重高血压等）。 3、进展之后，改为二线化疗±靶向治疗，最常用的是Folfiri或Xeliri。 4、肿瘤继续进展之后，可以选择三线口服单药：呋喹替尼或瑞戈非尼，一般能控制3月时间。 5、肿瘤继续进展，可以选择四线治疗TAS102（曲氟尿苷替匹嘧啶片，朗斯弗），来自于RECOURSE试验，结果显示该药物能控制病情2.0月（中位PFS 2.0月）。使用TAS102的患者对比安慰剂疾病控制率明显更高44% vs 16%、生存期更长7.1个月 vs安慰剂组的 5.3个月。 6、肿瘤继续进展，绝大多数情况下已经无药可用，这时大多数患者已经开始出现轻重不同的症状，生活质量经常会进行性下降，这时候最重要的其实是用所有办法缓解症状，让患者尽可能舒服，提高生活质量，叫做BSC，最佳对症支持治疗（best supportive care）。部分患者可以考虑入新药的临床试验组，有一定机会控制病情。（别误认BSC为放弃治疗相当于等死，实际这段时间的处理非常重要，能够比较好的度过最后的时光，不被疾病折磨，需要医生和家属的共同努力）。   患者和家属需要了解的几点知识   需要患者和家属知道的是： （1）一线化疗和维持化疗控制的时间一般是最长的，有时甚至可以长达2-3年，这就是我说的非常宝贵的时间，一定要在这个时间段做自己这辈子想做的事。 （2）二线治疗、三线治疗、四线治疗的有效率和控制肿瘤的时间一般是依次缩短。 （3）在整个治疗过程中，可以上clinical trial搜索有无合适的临床试验入组，有可能取得更好的疗效。 （4）特殊的患者比如dmmr或者her-2扩增或BRAFV600E突变等患者，有针对性的免疫或靶向治疗方式。如果做了NGS基因检测全面筛查，发现诸如NTRK等突变，有其它针对的靶向治疗延长生存，但很遗憾，能找到突变的概率只有10%左右，水平越差的NGS测序公司越找不到靶点。 对于此类患者在接受全身抗肿瘤治疗时，由于肿瘤病灶的存在，可能会导致很多特殊异常的状况需要进行局部治疗，下面以临床的案例举例说明局部治疗的用途： （1）不可切除结肠癌合并肠梗阻：患者腹痛腹胀无法进食，这时候无法进行全身药物治疗，需要尽快解决肠梗阻。如果采用禁食和通便不缓解，就需要局部治疗，临床常用的方法有：肠道支架、造瘘手术、肿瘤局部切除等。原则上是首选能解决患者症状的最小创伤的方法。 （2）合并肠道明显出血和穿孔：大量出血会直接威胁患者生命，穿孔可能会导致极其剧烈的腹痛、急性腹膜炎甚至休克。同样，也不能继续抗肿瘤治疗。如果常规止血等保守治疗无效，只能普外科紧急干预实施手术切除病灶挽救生命。 （3）肿瘤转移到肝脏或者肝门淋巴结压迫胆道引起梗阻性黄疸。首选消化科行ERCP植入胆道支架、介入科行PTCD（经皮肝穿刺胆道引流手术），甚至是普外科手术缓解梗阻。从目前来看，消化道的胆道支架植入的创伤最小，效果也非常好。 （4）肿瘤压迫输尿管导致肾盂积水。甚至临床上看肿瘤未压迫到输尿管，就出现积水了，原因是肿瘤浸润导致腹膜挛缩，输尿管因此排尿困难导致积水。肾盂积水时间长会导致整个肾脏皮质变薄，甚至完全丧失功能，因此要选择输尿管支架甚至肾盂造瘘解除积水，保护肾脏功能。 （5）合并骨转移、导致骨破坏和剧烈疼痛，甚至有骨折风险。通常需要放疗和骨科手术来缓解。 （6）脑转移引起的头痛头晕行走障碍。大多数需要放疗来控制病灶，部分患者可以通过神经外科医生行手术治疗。 （7） 部分以肝转移为主的患者，肿瘤负荷严重时。可以考虑做局部治疗：肝脏TACE或留置肝动脉泵，行肝动脉化疗，协助控制肿瘤。 （8）其它罕见的需要局部治疗的临床情况。 总结 最后说一句，其余的大多数恶性肿瘤的转移，其实治疗的目的相同，策略也与上述一致，均为全身抗肿瘤治疗为主，必要时联合局部治疗，不同的情况采用不同的治疗方式。 补充一个问题的回答： 问题：有人问贝伐珠单抗在晚期不可切除结直肠癌能够维持多长时间？其实可以理解为用贝伐珠单抗联合化疗后的PFS（无疾病进展生存期）有多长。 答：这是个好问题，既容易回答又不容易回答。因为在晚期结直肠癌的一线化疗中，贝伐珠单抗联合单药化疗、双药化疗、三药化疗的数据都不一致，如果是二线化疗，又不一样。如果再深入一些，不同的msi状态和基因分型，结果也不一样。最让医生头痛的是，不同的研究给出的数据是不一样的，到底该告诉患者哪个研究的结果，谁都不清楚。简单写几个和贝伐相关的针对初始不可切除的转移性结肠癌的大型III期临床试验（意味着结果比较可信）： AVEX研究中：患者采用单药希罗达联合贝伐珠单抗的PFS（相当于疾病控制的时间）为9.1月，而单药希罗达是5.1月。 Tribe 研究中：患者采用三药+贝伐的PFS为12.1月，双药+贝伐为9.7月。总生存期分别是31月对比25.8月。 FIRE3研究中：KRAS野生型的患者，双药+贝伐珠单抗的PFS为10.3个月，双药加爱必妥为10个月。 80405研究中：KRAS野生型患者，双药化疗联合贝伐的PFS在左半结肠是11.2月，右半结肠是9.6月。这个研究还告诉我们晚期左半结肠癌的预后明显优于右半结肠癌，33.3个月比 19.4个月，差异很大。 所以最终答案是在初始不可切除转移性肠癌，双药联合贝伐珠单抗的PFS大约是9-10月，三药联合贝伐珠单抗的PFS可达12月。顺便解释一下我不喜欢folfox的原因：每14天就要住院3-4天，生活质量太差，很折腾，不如XELOX方案，门诊输液1天结束，简单方便。这初始治疗起效的10个月的时间非常宝贵，尽量少在医院呆着。  

宫颈癌是全球女性常见癌症之一。2020年，全球新发宫颈癌约60多万例，并导致34万多女性死亡，其发病和死亡人数均居女性癌症第4位。   早在2018年，世界卫生组织（WHO）就呼吁全球共同采取行动，以消除宫颈癌，并制定了三重干预措施及其2030目标：人乳头瘤病毒（HPV）疫苗接种覆盖率达到90%；70%的女性一生中至少接受两次筛查（35岁/45岁左右）；90%被确诊的宫颈癌女性患者得到所需治疗。   与此同时，越来越多的研究显示，如能落实WHO建议的策略，人类很有可能在未来消除宫颈癌这一疾病。近日，一项发表于《癌症》（Cancer）的研究也为此添加了证据。该研究发现，在实施有效的宫颈癌筛查，以及接种HPV疫苗的国家，宫颈癌发病率和死亡率保持稳定或正在下降。 图片来源：123RF   研究人员对31个国家近10年来宫颈癌的发病率和死亡率进行了分析，并对未来15年宫颈癌的发病和死亡趋势进行了预测。这些国家分别来自美洲、欧洲、亚洲和大洋洲，代表了不同人类发展指数，以及不同程度实施宫颈癌筛查和HPV疫苗接种的国家。   统计发现，最近10年中，在宫颈癌发病率方面，12个国家保持稳定，14个国家发病率下降，5个国家的发病率上升；在宫颈癌死亡率方面，12个国家的死亡率稳定，18个国家的死亡率下降，1个国家的死亡率上升。   对未来15年发病和死亡趋势的预测，共涉及27个国家。研究人员发现，大多数国家在未来是保持稳定或下降的趋势。在未来15年，在发病率方面，预计10个国家发病率稳定，9个国家发病率下降，8个国家发病率上升；在死亡率方面，预计16个国家死亡率稳定，10个国家死亡率下降，仅有1个国家的死亡率升高。   调整其它因素后，研究人员发现，宫颈癌发病率和死亡率保持稳定和下降，且朝着这一趋势继续发展的国家，往往是人类发展指数高的国家，特别是那些实施有效的宫颈癌筛查，以及接种HPV疫苗的国家。 图片来源：123RF   研究人员指出，宫颈癌是一种潜在的可预防的疾病，通过接种HPV疫苗，以及筛查发现和治疗癌前病变，将有效减少宫颈癌的发生和死亡。   HPV持续感染是宫颈癌的主要致病因素，其中HPV16型和HPV18型是全球71%宫颈癌的病因。其他危险因素，如人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、使用口服避孕药和高危性行为等，可能通过影响HPV感染风险，或通过严重损害HPV感染后的免疫反应而产生影响。   而宫颈癌的筛查，则有助于发现早期病变或良性肿瘤，从而尽早治疗，降低恶化和死亡风险。   研究人员建议，“应进一步普及有效的宫颈癌筛查项目和HPV疫苗接种，以增加其覆盖率，最终降低宫颈癌的短期、中期和长期负担。”   图片来源：123RF   根据上海医学会儿科学分会免疫学组制定的HPV疫苗指南建议：   二价HPV疫苗，接种人群及适用年龄为女性，9岁～26岁。推荐0、1、6个月各接种1 剂次。   四价HPV疫苗，接种人群及适用年龄为女性，20岁～45岁。推荐0、2、6个月各接种1 剂次。   九价HPV疫苗，接种人群及适用年龄为女性，9岁～26岁。推荐0、2、6个月各接种1 剂次。   三种疫苗接种方法类同，均为肌内注射，首选接种部位为上臂三角肌，每次0.5mL。   图片来源：123RF   对于宫颈癌的筛查和治疗，WHO也在近期发布了最新的宫颈癌前病变筛查和治疗指南，以促进诊断工具和筛查选择的优化，促进宫颈癌预防并挽救更多生命。   此次指南更新共包括23项推荐和7项筛查管理规范（good practice）声明，其中12条建议和4项管理规范适用于所有一般女性。此次更新要点中，尤为值得关注的是，WHO推荐筛查方法有重要转变，即推荐HPV DNA检测作为首选筛查方法。 我们期待，随着HPV疫苗、宫颈癌筛查的普及，以及宫颈癌治疗方法的进步，人类能够早日消除宫颈癌。

结直肠癌，这是一种更常见于发达国家的癌症。随着我国经济水平的发展，结直肠癌的发病率也在逐年攀升，发病年龄不断前移，尤其是50岁以下较年轻的患者的数量，增幅较大。 但结直肠癌治疗所面临的难题并不仅仅是持续提升的发病率。根据最新公开的中国中晚期结直肠癌患者诊疗现状调查结果，83%的患者确诊时已经发展至中晚期，44%的患者发生了肝、肺等部位的转移，手术难以达到治疗的目的，因此药物治疗方案、全身治疗方案在结直肠癌的治疗中占据着非常重要的地位。 结直肠癌的获批靶向药物较多，但多集中于HER1（EGFR/ErbB1）、VEGFR、BRAF等靶点，仍有许多患者的治疗需求未能满足。在过去的一年中，针对HER2、KRAS等众多靶点的新药取得了阶段性的成果，再加上免疫治疗的快速进展，结直肠癌的治疗迎来了全新的希望。 本文整理了最近几次世界级癌症会议的报告，以及近期发布的研究进展，带大家共同了解一下结直肠癌靶向治疗的前沿现状。 EGFR：最重要的治疗性靶标，“难治”亚型取得突破！ 在结直肠癌中，EGFR异常的检出率可以达到60%~80%。这是一个非常引人注目的数字，代表着大部分结直肠癌患者都有希望将EGFR抑制剂纳入备选的治疗方案之中。 目前已经获批用于治疗结直肠癌的EGFR抑制剂包括西妥昔单抗、帕尼单抗等，且其适应症包括了非RAS突变的结直肠癌，非常广泛。 但EGFR突变也分多种亚型，有对于各类EGFR抑制剂比较敏感的亚型，也存在对于EGFR抑制剂原发耐药的难治亚型，如20号外显子插入突变（ex20ins）等。近期，这些难治亚型成为了新药研发的重点。 01 JMT-101：国产药带来新突破！疾病控制率100% JMT-101是一款我国自主研发的EGFR ex20ins人源化单克隆抗体药物，属于进行了相关结构优化的第二代抗体药物，对糖基化末端进行了相关修饰，相比目前已获批的西妥昔单抗等，药物亲和力提高了近6倍，抗肿瘤活性明显提升。 目前这款药物已经公开的临床试验数据主要针对结直肠癌的治疗。根据2020年ASCO上公布的数据，接受JMT101联合联合mFOLFOX6治疗的患者，客观缓解率57.1%，疾病控制率100%。     KRAS：曾经“不可成药”，终于迎来“克星” KRAS突变在结直肠癌中的阳性率最高可以达到32%~40%，为最常见的突变类型之一。但针对这一靶点，临床上长期缺乏精准医疗方案，患者预后较差。 许多研究已经证实，KRAS突变的存在，可能导致包括EGFR抑制剂等在内的其它药物疗效降低，是很多已经获批的EGFR抑制剂药物的禁忌症。 目前有两款KRAS抑制剂的研发进度遥遥领先于其它药物，已经在权威会议或杂志上公开了初步研究数据。 01 Adagrasib：新药疾病控制率94%，联合方案将成未来研究主题 Adagrasib（MRTX849）是一款靶向KRAS G12C突变的新型药物，临床前研究已经证实了其对于KRAS G12C突变具有良好的抑制效果，目前正在进行临床试验。 Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-1试验（NCT03785249）所纳入的患者均为KRAS G12C突变阳性、无法切除或转移性的非小细胞肺癌或结直肠癌患者，接受Adagrasib单药治疗。 在所有非小细胞肺癌和结直肠癌患者中，Adagrasib治疗的整体缓解率分别达到了45%和17%，疾病控制率更是高达96%和94%；在其它实体瘤的治疗中，子宫内膜癌、胰腺癌、卵巢癌和胆管癌的患者各1例，均达到了临床部分缓解，2例阑尾癌患者疾病稳定，全部6例患者均在继续接受治疗。 在安全性方面，Adagrasib治疗最常见的不良事件包括恶心（54%）、腹泻（51%）、呕吐（35%）和疲劳（32%）。 研究者指出，他们计划在未来的进一步试验中验证Adagrasib与其它药物或疗法联合应用的效果，例如与派姆单抗联合治疗非小细胞肺癌，与西妥昔单抗联合治疗结直肠癌，以及与SHP-2抑制剂TNO-155联合治疗非小细胞肺癌和结直肠癌，和与阿法替尼联合治疗非小细胞肺癌等。 02 AMG510：疾病控制率76.2%！ Sotorasib（AMG510）是首款抵达临床阶段的KRAS G12C抑制剂，曾获孤儿药称号，又遥遥领先其它同类药物，率先在非小细胞肺癌适应症上获得了FDA突破性疗法的指定。 突破性疗法的审核标准非常严格，标志着药物与现有方案相比疗效取得了突破性的进展。获得这一称号的药物，从Ⅰ期临床阶段开始就能够获得FDA的指导，并有获得优先审批或加速批准等多项权利。 根据已经发布于2020年ESMO大会亚洲分会上的数据，AMG510在多种消化系统肿瘤的治疗中展现出了良好的安全性与初步疗效。 Ⅰ期的CodeBreaK 100试验结果显示，AMG510治疗42例KRAS G12C突变型结直肠癌（大肠癌）患者，缓解率7.1%，疾病控制率达到了76.2%。绝大多数患者对于治疗的耐受性良好，并未发现剂量限制性毒性、严重或致命的不良事件以及会导致治疗中断的不良事件。 HER2：已有一位出色的“候选人”列位待选 几年前的临床前研究已经证实，一部分（大约4%）结直肠癌患者的肿瘤驱动基因为HER2。临床应用已经证实，这部分患者对于EGFR抑制剂的反应并不理想。 目前临床上的HER2抑制剂药物种类较多，如何利用这一优势为HER2突变型的患者提供有效的治疗，成为了研究者重视的问题之一。 针对这一靶点，研究者首先尝试了一款已经在乳腺癌适应症上获批的新兴的ADC药物，并且取得了初步的成果。 01 Enhertu：缓解率45.3%，有望成为出色“候选人” 根据2020年ASCO虚拟大会上公开的Ⅱ期DESTINY-CRC01试验数据，采用Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki（Enhertu，T-DXd）治疗HER2阳性、顽固性转移性结直肠癌患者的整体缓解率为45.3%，中位无进展生存期6.9个月，中位缓解持续时间尚未达到。 值得注意的是，不论患者是否使用过前线的HER2抑制剂治疗，使用这款ADC药物都可以得到一致的疗效。 研究者表示，尽管这款药物还未获批结直肠癌的适应症，但它已经可以称得上是一个非常出色的“候选人”。2019年，Enhertu已经获批了乳腺癌的适应症，并在今年10月获得了胃癌适应症的优先审批资格。在结直肠癌治疗中的表现，很可能会为ADC药物的“战功”再添浓墨重彩的一笔。 HER3：新靶点、新药物，能否带来新突破？ 临床前研究显示，许多癌症当中都能观察到HER3表达水平升高，其中正包括了结直肠癌。HER3的表达上调，将导致患者对其它抗癌药物，如内分泌治疗药物、HER2抑制剂、EGFR抑制剂等的耐药。 一项10月底开启的Ⅱ期临床试验，采用一款新ADC药物Patritumab Deruxtecan（U3-1402）治疗晚期、转移性结直肠癌患者，有望在HER3突变结直肠癌患者的治疗中取得进一步的突破。 目前，U3-1402已经在治疗乳腺癌的小型试验中取得了一定的效果，42例患者的整体缓解率46.3%，疾病控制率90.2%。 BRAF V600E：从“零的突破”，到三联方案崭露头角 […]