越来越多的证据表明，免疫检查点抑制剂是成功的癌症治疗，这些药物已经成为治疗各种不可治愈肿瘤的关键。PD-1/PD-L1通路阻断是一种非常有前途的治疗方法，在广泛的癌症患者中引发了持久的抗肿瘤反应和长期缓解。然而，PD-1和PD-L1抑制剂在疗效和免疫相关毒性的发生率上存在差异，治疗性PD-L1抗体在阻断PD-1/PD-L1信号通路方面比PD-1抗体更有效。目前关于PD-1抑制剂在疾病进展后使用PD-L1抑制剂的有效性和安全性的数据有限。今天给大家介绍一例原发性肝癌患者，在抗PD-1抗体免疫治疗进展后，使用抗PD-L1抗体免疫治疗获益。 PD-L1克服PD-1耐药， 肝癌患者4个疗程即达完全缓解 一名49岁女性因右上腹痛在当地医院就诊，经腹部CT及B超检查发现右肝占较大位置，于2018年8月21日转院进一步检查。患者有多年的乙肝病史，没有接受常规的抗病毒治疗或其他治疗。住院期间，她被诊断为原发性巨大肝癌伴门脉肝静脉肿瘤血栓形成、肝硬化、肾囊肿。HBV-DNA水平为1.7×10^5 IU/ml。初始甲胎蛋白(AFP)水平超过检测限1200 ng/ml，CA125水平为382.62 U/ml。腹部CT示右肝叶肿块，肝门区及腹膜后多发大小不一的阳性淋巴结。PET-CT显示肝脏右下叶糖代谢增高的肿块影，放射学怀疑为肝细胞癌、轻度肝硬化和脾肿大。 于2018年8月29日收到基于CT图像的三维可视化结果，获得残肝体积，并进行右肝切除术。病理诊断为原发性巨大肝癌(巴塞罗那临床肝癌(BCLC) C期，IIIA期)，伴有门脉肝静脉肿瘤血栓。肿瘤大小为12.1cm×11.7cm，体积为1,085.2ml/m2。患者标准肝体积为1239.6cm3，残肝体积为483 ml/m2。残肝与标准肝体积之比为43.9%，足以避免术后肝衰竭。组织学示低分化肝细胞癌(结节状，9×7.5×6cm)，伴卫星状结节，肿瘤周围坏死，伴肝硬化。术后定期随访。 术后1月CT示肝内多发结节，肝右静脉、门静脉左侧有肿瘤血栓。AFP达到最高水平(8,221 ng/ml)。于2018年9月21日开始使用索拉非尼(0.4g，BID)治疗，在2018年9月至11月期间进行了三次动脉化疗栓塞(TACE)。2018年11月2日的CT扫描显示疾病进展和新的肺转移。 患者于2018年11月2日开始接受帕博利珠单抗(100mg/q3w)加仑伐替尼(8mg，QD)治疗。2019年2月CT扫描显示肺结节消失，当时AFP值恢复正常范围。2019年7月22日、2019年11月4日复查，AFP在正常范围内(2.34 ~ 3.93)，磁共振成像未见局部活动性病变。在疗效方面，患者达到了完全缓解。2020年2月复查，AFP水平上升至26.3 ng/ml。随后复查，AFP水平继续升高(2020年3月11日，46.63 ng/ml；2020年4月29日，134.5 ng/ml)，磁共振成像显示腹部淋巴结转移。 在患者于2020年4月29日未能接受TACE治疗后，我们将治疗方案和替代方案告知患者及其亲属，并于2020年6月2日开始阿替利珠单抗(120 mg)加贝伐珠单抗(700 mg)治疗。在2020年7月10日和8月2日接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗后，行定向放疗。2020年10月，由于副作用而停止了治疗，但根据4个月的扫描结果，患者出现了完全缓解。截至2020年12月，我们的随访结果显示，患者健康状况良好。有趣的是，在帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗疾病进展后，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗导致了腹膜后淋巴结的完全缓解。这表明，从PD-1抑制剂转换为PD-L1抑制剂可能克服肝癌治疗中潜在的耐药性。目前患者正在接受局部高强度聚焦超声(Hifu)刀治疗，随访结果显示患者情况良好。 病例讨论 临床上最常用的免疫疗法是PD-1或PD-L1抑制剂。PD-1是一种重要的抑制受体，通过与其配体PD-L1和PD-L2相互作用，对维持中枢和外周T细胞的耐受性至关重要。PD-L1普遍表达于正常的外周组织、大多数免疫细胞和癌细胞中，而PD-L2主要表达于抗原提呈细胞上。PD-L1抑制剂可以阻断PD-L1与其受体PD-1和CD80的结合。有研究者发现PD-L1抗体的EC50值明显低于PD-1抗体，提示PD-L1抗体可能比PD-1抗体更有效。 由于PD-1单药治疗的反应率仍然较低，联合治疗已成为近期肿瘤治疗的趋势。仑伐替尼+帕博利珠单抗对HCC具有良好的抗肿瘤活性。本例患者开始接受帕博利珠单抗联合仑伐替尼并获得完全缓解，但7个月后发生腹部淋巴结转移。但在此之后，患者接受阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合导致了完全缓解，腹膜后淋巴结的病灶消失，这表明从PD-1抑制剂转向PD-L1抑制剂可能克服治疗HCC的潜在耐药性。 目前，在研究从抗PD-1抗体治疗转向抗PD-L1治疗或从PD-L1转向PD-1治疗的文献中，只有少量回顾性图表综述和病例系列，目前还没有针对HCC患者的前瞻性研究。本病例的研究结果表明，在原发性肝癌患者中，在初次应答后获得对PD-1抑制剂的耐药，转向抗PD-L1治疗的潜在有效性。研究这一策略的临床试验将对这一不断增加的患者队列非常有益。此外，据研究人员所知，这是首个评估原发性大肝癌患者在“可乐”组合耐药进展后，“T+A”有效的病例，为晚期肝癌免疫联合治疗序贯治疗提供了新的思路。 参考文献： Case Report: Complete Response of Primary Massive Hepatocellular Carcinoma to Anti-Programmed Death Ligand-1 Antibody Following Progression on Anti-Programmed Death-1 Antibody  

欧洲肿瘤内科学会（ASCO）年会是最具影响力和权威性的全球顶级临床肿瘤会议之一，2021年ESMO年会已于9月16日~21日以全球虚拟网络会议的形式召开。今天，小编整理了两项关于K药的研究，涉及辅助以及新辅助治疗三阴乳腺癌。   KEYNOTE -355最终结果： 显著改善PD-L1 CPS≥10患者的PFS和OS 2020年11月13日，默沙东（MSD）宣布，美国FDA已加速批准其PD-1抑制剂Keytruda与化疗联用，用于PD-L1（[CPS]≥10）的不可切除局部复发性或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者。 该适应症的批准基于名为KEYNOTE-355的III期临床试验的结果。KEYNOTE -355研究是一项双盲、随机对照、多中心的III期临床研究，全球共有29个国家或地区的209个研究中心参加，研究注册号为NCT02819518。研究纳入847例未经治疗的转移性或初治的局部复发不可手术的三阴性乳腺癌患者（DFS > 6个月），ECOG评分为0和1分，预期生命超过12周。脑转移、长期服用类固醇药物、自身免疫性疾病患者均被排除出该研究。 患者按照2:1的比例随机分配接受帕博利珠单抗（200mg q3w）+化疗（白蛋白紫杉醇100mg/m2 d1,8,15 q4w，或紫杉醇90mg/m2 d1,8,15 q4w，或吉西他滨1000mg/m2 d1,8 q3w/卡铂AUC 2 d1,8 q3w）或安慰剂+化疗（剂量同研究组），至多给予35个周期帕博利珠单抗或安慰剂，直至出现疾病进展或无法耐受的毒性。 研究采用双重主要终点：不同PD-L1表达水平人群（CPS ≥10和CPS ≥1)和意向人群的无进展生存期（PFS，独立评估委员会采用RECIST V1.1标准评估）和总生存（OS）。 次要研究终点包括：客观缓解率（ORR)、反应持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR，包括CR+PR+SD ≥ 24周）。 在2021 ESMO大会上公布了KEYNOTE-355的最终结果：主要获益人群还是PD-L1 CPS ≥ 10的患者。 截至2021年6月15日，中位随访时间为44.1个月。在CPS≥10的肿瘤患者中，与单独化疗相比，帕博利珠单抗+化疗显著改善了患者OS（23个月vs16.1个月）；在CPS ≥ 1肿瘤患者中，未达到帕博利珠单抗+化疗显著OS获益的p值边界（17.6个月vs16.0个月）；在ITT人群中帕博利珠单抗+化疗的OS为17.2个月，化疗单药的OS为15.5个月。帕博利珠单抗+化疗对PFS的获益与既往结果一致。 对于所有终点，都是K药治疗效果随着PD-L1富集而增加。 ORR： CPS≥10组，帕博利珠单抗+化疗达到52.7%，单用化疗40.8%； CPS≥1组，帕博利珠单抗+化疗达到44.9%，单用化疗38.9% ITT人群，帕博利珠单抗+化疗达到40.8%，单用化疗37%。 DCR： CPS≥10组，帕博利珠单抗+化疗达到65.0%，单用化疗54.4%； CPS≥1组，帕博利珠单抗+化疗达到58.6%，单用化疗53.6%； ITT人群，帕博利珠单抗+化疗达到56.0%，单用化疗51.2%。 DOR： CPS>=10组，帕博利珠单抗+化疗达到12.8m，单用化疗7.3m； CPS>=1组，帕博利珠单抗+化疗达到10.1m，单用化疗6.8m； ITT人群，帕博利珠单抗+化疗达到10.1m，单用化疗6.5m。 3~5级治疗相关AE的发生率分别为：帕博利珠单抗+化疗组68.1%（2例死亡），化疗组66.9%（0例死亡）。 小编总结：对于PD-L1 CPS≥10的TNBC晚期患者，推荐一线采用K药+化疗的组合。 KEYNOTE-522： 进军早期TNBC，显著提高患者EFS KEYNOTE-522是首个评估帕博利珠单抗联合治疗用于早期三阴性乳腺癌新辅助/辅助治疗的III期随机对照研究。 […]

科普 肿瘤免疫治疗 为什么需要基因检测 PART1 知己：免疫治疗部队 01.护卫军 T细胞： 特种兵，擅长单挑。 它们是单兵武器，战斗力强，每个T细胞只锁定一类坏蛋；因此人体有很多的T细胞，足以识别各式各样的肿瘤细胞或外来病毒。 B细胞： 集团军，擅长群殴。 T细胞作为特种侦察兵发现了恐怖分子，会通过无线电通知集团军，然后B细胞就开始集结。 NK细胞： 自然杀伤细胞，巡逻队。 主要任务就是亡羊补牢——消灭那些已经被病毒感染的细胞，从而把病毒消灭在“摇篮”中。另外，身体里面的肿瘤细胞也是它们追杀的对象。 02.情报侦查员 树突状细胞——战场上的情报侦查员。树突状细胞外形独特，就像一个个张牙舞爪的树妖。平时，在身体各处到处转悠  一旦发现肿瘤的碎片线索，它们就会猛扑上去，将其迅速吞食，之后在体内对这个肿瘤进行加工，提取肿瘤的特征“碎片” 然后把这个碎片扛在自己肩上，然后，它们开始长途跋涉，去寻找并联络可以对付这种肿瘤的特种部队T细胞。 特种部队T细胞拿到信息后即刻出征，大举灭杀肿瘤细胞。 03.治安部 粒细胞： 白细胞中数量最庞大的一支，类似于社会中的警察。维持常规的保卫工作，分为中性粒细胞，嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞。 03.清扫队 巨噬细胞： 是人体的清道夫。 一直在为我们的身体做清洁工作，它们会吞掉那些进入肺里面的细小尘埃。正是因为巨噬细胞的辛勤劳动，我们的肺才不至于被无数的尘埃污染。它还会吞掉那些死去的细胞，比如死去的红细胞等。如果忙不过来，巨噬细胞还会召唤它的很多同伴，一起来战斗。 PART2 知彼：肿瘤“免疫逃逸” 免疫清除及免疫平衡 在我们的社会中，经常会出现一些坏蛋，有从外面来的外星品种（细菌病毒），有我们内部的不良分子（瘤细胞）。 不过我们的社会制度完善，免疫系统大军维持着社会和平，它们会扫黑除恶，我们称之为“免疫清除”。 绝大部分的时间里，尽管有不法细胞，但是它们也掀不起什么风浪，人体太平盛世，我们称之“免疫平衡”。 免疫逃逸机制 假如我们是肿瘤细胞，会想方设法逃避免疫系统的追杀，甚至是反杀。 “免疫刹车” PD-1/PD-L1 为保护正常机体细胞不被免疫系统误伤，Treg会及时发挥免疫抑制作用。这就是“免疫刹车”PD-1/PD-L1（程序性死亡-1/程序性死亡配体-1）通路：正常生理状态下，随着T细胞活化，其表面一种称为PD-1的分子便会增加；与此同时，“情报侦察员”APC上的PD-L1在细胞因子刺激下也会明显增加。 PD-1是T细胞上的刹车，PD-L1则是APC上按刹车的触角，使得激活的T细胞重新回到“冷静”状态。也称为“免疫检查点”。 一些狡猾的肿瘤细胞有样学样，长出较多类似APC上的PD-L1，按下免疫“刹车”，使得T细胞处于休眠状态。从而逃脱T细胞的识别与查杀，并以此获得喘息机会，肆意繁衍、增殖。 免疫治疗的靶点是免疫细胞而不是肿瘤细胞 T细胞被肿瘤细胞上的PD-L1蒙蔽后，要想重新唤醒T细胞，就需要免疫药物（IO）出马了。 免疫药物能够“锁死” T细胞的“刹车系统”，插足肿瘤细胞和T细胞，抢先跟T细胞上的PD-1对上暗号，这样肿瘤细胞就无法迷惑T细胞，撕开肿瘤细胞的伪装，从而使T细胞能够准确的识别肿瘤细胞，对其进行剿灭。 PART3 百战：免疫系统“七步杀” 步骤1：抗原释放 周期开始于抗原释放——这是癌细胞死亡并随后释放抗原的过程，这些抗原记录了癌细胞独有的特征，类似于癌细胞的“身份证”。 步骤2：抗原呈递 这一步，巡逻兵——抗原呈递细胞（比如树突细胞）会捡取癌细胞留下的“身份证”（抗原），并将它们送至局部引流淋巴结。 步骤3：致敏和激活 然后，抗原呈递细胞将癌细胞的“身份证”（抗原）交给T细胞军团。T细胞军团是嫉“癌”如仇的，看到“身份证”恨不得立马将它们碎尸万段。 步骤4：T细胞迁移 周期开始于抗原释放——这是癌细胞死亡并随后释放抗原的过程，这些抗原记录了癌细胞独有的特征，类似于癌细胞的“身份证”。 步骤5：T细胞入侵 […]

前言# 世界肺癌大会（WCLC）迷你口头会议MA13将免疫治疗的探索焦点落在了 关于“下一个免疫疗法组合”将会是什么的讨论上。 以PD-(L)1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（ICI）开创了肿瘤免疫治疗的新时代，并由此改变了多种肿瘤的治疗格局，而多种疗法的联合用药是肿瘤免疫治疗时代的大势所趋。 目前，各种免疫治疗的排列组合方案正在进行如火如荼的研究，必将有力推动肿瘤治疗的整体发展。 双免疫治疗，即在PD-(L)1抑制剂的基础上联用另一种ICI——CTLA-4抑制剂 ICI双免疫联合传统治疗，包括放疗（RT）、化疗（RT）、靶向治疗（TT）等 PD-(L)1抑制剂联合传统治疗 免疫联合抗血管小分子： 卡瑞利珠单抗+阿帕替尼一线治疗晚期非鳞NSCLC， ORR 40.0%、DCR 92.0%、mPFS 11.0个月、mOS尚未达到 临床前研究证明合适的抗血管生成抑制能够加强PD-(L)1阻断，且已经在接受过化疗的晚期非鳞NSCLC患者中观察到卡瑞利珠单抗+阿帕替尼联合治疗的抗肿瘤活性（1b/2期，NCT03083041）。 该多中心、开放、单臂、2期研究的队列4进一步研究了这种组合在初治、晚期、非鳞、EGFR/ALK野生型、不论PD-L1表达状况NSCLC患者中的疗效。 中位随访15.24个月，总缓解率（ORR）为40.0%，疾病控制率（DCR）为92.0%，中位无进展生存期（PFS）为11.0个月，中位缓解持续时间（DoR）和总生存期（OS）尚未达到。不同PD-1表达的亚组，结果呈现一致性。 新的随机、3期研究（NCT04203485）正在进一步验证这种组合的效力。 双免疫联合三联激酶抑制剂： 纳武利尤单抗+伊匹木单抗+尼达尼布治疗复发性NSCLC，ORR 22%、DCR 61%、mPFS 2.7个月、mOS 7.7个月 尼达尼布是一种口服三联激酶抑制剂（注：可同时阻断3种生长因子受体VEGFR 1-3、PDGFR α和β、FGFR 1-3），可以抑制肿瘤微环境（TME）的关键免疫抑制成分——癌症相关成纤维细胞（CAF），可能是克服ICI耐药性的一种重要协同方法。 纳武利尤单抗+伊匹木单抗+尼达尼布在初治或经治的局部晚期或转移性NSCLC患者中的单中心、非随机、平行分配、1b/2期研究（NCT03377023），已经在2019年WCLC公布了1b期研究确定的2期推荐剂量，此次会议进一步公布了2期研究经治疗患者（B组）的首次中期分析结果。 这种组合的耐受性良好，在既往ICI治疗后出现肿瘤进展的患者中仍显示出抗肿瘤活性：ORR 22%、DCR 61%、mPFS 2.7个月、mOS 7.7个月。 首次中期分析达到预先定义的应答标准，研究将继续进行下一阶段招募。 双免疫联合抗血管单克隆抗体： 阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗复发性NSCLC，ORR 12.5%、DCR 87.5%、mPFS 5.6个月、mOS 14.0个月 抗血管生成治疗已被证明可以增加T细胞向肿瘤的转运和进入，减少免疫抑制细胞因子和调节性T细胞，这可能有助于克服ICI耐药。 该开放、两阶段、2期研究在阿替利珠单抗单药治疗后进展的转移性NSCLC患者中进行，评估加入贝伐珠单抗的疗效。 结果显示，在PD-L1单药治疗后疾病进展的患者中进入抗血管单抗的这种组合表现出有希望的抗肿瘤活性和良好的耐受性：ORR 12.5%、DCR 87.5%、mPFS 5.6个月、mOS 14.0个月。 对预测性生物标志物的进一步分析正在进行中。 免疫（PD-L1）联合化疗： 舒格利单抗+铂类化疗治疗转移性NSCLC，VS化疗：12m PFS 36.4% VS 14.8%、24m […]

发烧，就如同一场梦魇笼罩在癌症患者的身边，让患者们无所适从。   在抗癌的漫长战役中，发烧可能是癌症患者最常见，但同时也是最不愿意见到的一种并发症了。由于癌细胞对人体的肆意破坏，可能会有五花八门的原因导致患者出现发烧的情况。但无论是哪一种情况，都意味着面对癌症一场新的“战斗”打响了。 癌症患者的发烧，可能存在以下几种情况： 1 药物烧   部分抗癌药物会直接引起患者发烧，称为药物烧。药物烧的特点非常明显，通常在用药后的一天内就会出现，表现为患者出现怕冷、寒战，继而发烧，体温可达38℃-40℃，给予物理降温、解烧镇痛药处理后多可缓解，严重者可给予肾上腺皮质激素治疗。 2 “癌烧”   第二种癌症患者最常见的发烧症状被称作“癌烧”，也是我们最为束手无策的一种发烧类型。这是因为肿瘤坏死释放一些抗原物质而引起发烧，这种发烧多数在下午时较为明显，患者体温在38℃左右，部分达到39℃，可出现持续高烧不退，使用退烧药物体温可暂时恢复正常，但药效过后仍会反复发烧。一旦出现此类发烧，意味着病情进入了持续发展阶段，只有控制肿瘤后才能退烧。（注意，这里非常重要，是后文的重点） 3 感染烧   感染烧是癌症患者们最不愿意见到的发烧类型。由于癌症患者免疫力低下，在日常生活中非常容易有感染的情况发生。 感染性发烧一般表现为体温升高、心率加快、呼吸急促等，伴随症状根据感染部位的不同而有差异，如呼吸道感染常伴咳嗽、咳痰；消化道感染常伴腹痛、腹泻等。一旦发现癌症患者出现感染症状，不能盲目使用退烧药物，以免掩盖病情；应该尽快到医院留取血液或痰液标本进行培养，进行相应抗感染治疗。针对感染症状，患者必须尽快控制感染，避免感染扩散及加重。   除了以上三个主要原因外，癌症患者们可能面临的发烧情况还有很多种，每一次发烧的来临，都意味着患者们将要迎来一次挑战。   这样听起来，发烧似乎就是人体内的一只“过街老鼠”，特别对于癌症患者而言，是千方百计要避免出现这个问题的。   真的如此吗？正所谓祸兮福所倚，给癌症患者带来危机的发烧，有时反而能给患者们带来免疫治疗中的机遇！   事实上，发烧是人体的一种重要的“自我保护”机制。通俗说来，发烧能够调动人体“沉睡”的免疫大军，直接抑制感染病原体的增殖，同时促进适应性免疫T细胞迁移至感染部位，分化为效应T细胞，分泌大量细胞因子抑制感染及其他症状的发展。   抛开这些复杂的医学术语，一句话总结就是：发烧能够帮助提升人体免疫效应，更好的应对感染及癌症等疾病症状。再简单一点来说，发烧能够帮助人体消灭癌细胞！   这个看似简单的结论，实际上科学家们花了不少精力才搞清楚其中的原理。近日，由德国马克斯·普朗克免疫生物学和表观遗传学研究所的Erika L. Pearce教授的研究团队在国际顶级学术期刊《PNAS》中发布了一篇论文，证实了发烧将增强CD8+效应T细胞的线粒体质量和代谢活动，上调线粒体翻译能力，从而使这类细胞的抗肿瘤能力显著增强。   复杂的研究过程我们就不再赘述了。研究人员在临床研究中进行了一次验证：将39℃（发烧状态）的小鼠免疫细胞与37℃（正常状态）的小鼠免疫细胞同样注入患了白血病的不同小鼠体内，结果发现接受39℃（发烧状态）免疫细胞注射的白血病小鼠生存率显著提高。给这个实验结果为临床结论提供了强有力的证据。   发烧能帮助抗癌。现在我们回到癌症患者本身，对于发烧这个不良反应是不是不再那么痛恨了？发烧代表着我们的身体正在拼尽全力与癌细胞做斗争，只是被狡猾的癌细胞耍的团团转。 这个时候，我们抗癌的杀手锏免疫治疗药物，PD-1抑制剂就要隆重登场了。前文提到过，癌症患者之所以反复出现“癌烧”，就是因为癌细胞释放了大量抗原物质，刺激人体免疫全力运转的反应，但狡猾的癌细胞通过一层伪装蒙蔽了人体免疫细胞的追杀。 举个形象的例子，癌细胞大量释放的抗原物质就像我们体内的一场警报。警报刺耳的响起，免疫大军们迅速集结在身体中快速巡逻起来；而狡诈的癌细胞们穿了伪装衣，兴致勃勃的在一边“围观”。这样就形成了一场恶性循环：癌细胞越来越多的抗原物质释放，导致人体免疫越发高速运转，由于癌细胞的伪装机制无法准确剿灭，只能坐视癌细胞的不断发展…… 这个时候，一旦撕掉癌细胞伪装的PD-1抑制剂出现，高速运转的免疫大军马上就能把在旁围观的癌细胞们“一锅端”，从而大幅提升免疫治疗的疗效。在临床上，有部分回顾性数据证实出现“癌烧”状态的患者PD-1治疗的有效率更高。 所以，当癌烧始终出现反复，也是一个提醒我们的信号：或许使用PD-1抑制剂，能帮助患者更好的抗癌。当然，发烧也不是越多越好，感染对癌症患者来说非常致命，一旦出现发烧的情况，患者们要第一时间进行排查，排除感染性发烧的风险。  

无论是新病友还是老病友，大家对免疫治疗PD-1抑制剂一定不陌生，但今天我们要来聊的是一款新型PD-1抑制剂。   1 它是谁？又有哪点不一样？   2021年8月5日，一款新型PD-1单克隆抗体药物——派安普利单抗注射液获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，适应症为：用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（r/r cHL）成人患者。   从用法上看，派安普利单抗与之前的PD-1单抗相似，规格为100mg（10mL）每支，每2周1次给药，每次200mg静脉输注，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。   但与众不同的是，派安普利单抗是目前唯一采用免疫球蛋白G1（IgG1）亚型并进行Fc段改造的新型PD-1单克隆抗体。   图片来源：Chen Yu,et.al, Looking for the Optimal PD-1/PD-L1 Inhibitor inCancer Treatment: A Comparison in Basic Structure, Function, and ClinicalPractice, Frontiers in Immunology,VOLUME 11,2020,1088 听起来有点复杂，但用一句话概括，那就是“抗体升级”。 IgG是血清和体液中含量最高的抗体，Fc段是IgG与效应分子或者细胞相互作用的部位，决定了单抗的免疫效应和在人体内的半衰期。 派安普利单抗，利用基因工程技术，将重链Fc段进行氨基酸突变，从而形成Fc效应沉默，消除与Fc受体结合的能力。这种改造后的新型PD-1单抗，一方面减少了效应T细胞的损耗，能够维持更强的T细胞抗肿瘤活性，另一方面能通过减少IL-8的释放增强免疫治疗疗效。此外因为IL-6的释放减少，免疫治疗反应减少，安全性上得到进一步提升。 2 新型PD-1单抗，数据也亮眼 派安普利单抗结构上的改进也在数据上得到了验证，派安普利单抗此次获得中国国家药品监督管理局批准上市，是基于一项名为AK105-201的多中心、单臂、开放标签的关键性临床研究。 该研究纳入了94名接受过至少二线系统化疗治疗失败的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者，使用派安普利单抗200mg静脉输注，每2周1次给药，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。 研究结果显示，派安普利单抗为受试者带来显著的临床获益： 有效性方面，经过中位15.8个月的随访：派安普利单抗治疗的客观缓解率（ORR）为89.4%，完全缓解（CR）率为47.1%，12个月时的无进展生存（PFS）率为72.1%；18个月时的总生存（OS）率为100%。 安全性方面，≥3级治疗相关不良事件的发生率为26.6%，发生率≥2%的包括皮疹、高脂血症、肺部感染；治疗相关的严重不良事件（SAE）发生率为10.6%；3级免疫治疗相关不良事件（irAEs）的发生率仅为4.3%，未观察到发生3级以上irAEs。 该研究主要研究者之一、北京大学肿瘤医院淋巴瘤科副主任宋玉琴教授表示：“派安普利单抗在复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的这项关键临床研究中体现了良好的安全性，研究中不仅免疫相关不良反应低，3级irAEs发生率仅4.3%，未发生4-5级irAEs。安全性好对于疾病的长期控制尤为重要。” 3 PD-1进入“2万元时代”！ 还记得，在不久之前的2018年，首个PD-1抑制剂上市给人们带来了无尽的期待，但同时年花费超过30-40万的高昂费用，又让数以百万计的患者们望而却步，纵使有革命性的疗效，却只能希望越大，失望越大。 短短3年，派安普利单抗获批上市给患者们带了新的希望。目前，100mg的派安普利单抗定价4875元，配套的慈善救助计划是：患者花费3.9万元，就可以在两年内连续用药，也就是每年用药价格不到2万元！ 具体用药方案，重点为大家介绍一下： 派安普利单抗采取“2+1、2+n”的救助方式：患者自费购买2周期（4支）用药，赠送1周期（2支）；用完后，患者再次自费购买2周期（4支），后续所有用药都将免费，总用药时间不超过24个月。 从目前的价格来说，在目前国内所有已上市的PD-1抑制剂中，派安普利单抗的预计整体价格为最低，并且相比其它PD-1抑制剂有了不小的降幅。对于癌症患者来说，这也算得上是个大好消息。 3年间，从40万元到如今的年花费不到2万，我们经历了这款药物20倍的降幅！从遥不可及到飞入寻常百姓家，让老百姓用上好药，我们距离真正进入抗癌“全民免疫”的时代已经不远了。 我们在抗癌过程中，总期待“好药”、“新药”的到来，但在此基础上，更期待“好药用得上、用得起”。这一次，派安普利单抗为我们开了一个好头，也希望有更多高质量的抗肿瘤药物为肿瘤患友们带来长生存！ 参考资料： […]

万众瞩目的2021年世界肺癌大会（WCLC）于9月8日-14日以线上虚拟会议形式召开。 晚期肺癌“去化疗”时代引人期待 2021 WCLC上，由同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授牵头的“卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的多中心Ⅰ/Ⅱ期临床研究（SHR-1210-II-202研究）结果登上大会壁报展示。 此次2021WCLC上公布的队列四研究共纳入25例未经系统治疗的驱动基因阴性晚期非鳞NSCLC，接受阿帕替尼（250 mg po qd）+卡瑞利珠单抗（200 mg iv q2w）治疗，直至疾病进展或毒性不可耐受。结果显示，客观缓解率（ORR）达到40%，疾病控制率（DCR）为92%，中位无进展生存期（PFS）为11个月，在不同PD-L1表达人群中均有获益，且不良反应可控可管理。 图1肿瘤缓解情况 图2患者生存结局 此次数据的公布也提示了在临床中，对于无法耐受化疗或不愿意接受化疗的患者，卡瑞利珠单抗联合小剂量阿帕替尼的Chemo-free方案能够为患者提供另一选择。 另一项开放标签、二阶段设计评估在阿替利珠单抗治疗后病情进展的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中加用贝伐珠单抗的疗效的II期研究也在本次WCLC大会上公布。 研究纳入了42例在至少一次以铂为基础的化疗后病情进展的NSCLC患者，患者每3周接受一次阿替利珠单抗1200mg治疗，直到影像学进展（I期）。随后，患者接受贝伐珠单抗15mg/kg联合阿替利珠单抗1200mg，每3周1次（Ⅱ期）。 在单药治疗（I期）中，42例患者中有1例（2.4%）部分缓解，15例（35.7%）病情稳定，DCR为35.7%（95%CI为，21.6-52.0）。在阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗（II期）中，24例患者中有3例（12.5%）部分缓解，18例（75.0%）病情稳定，DCR为87.5%（95%CI，67.6-97.3），中位PFS期为5.6个月（95%CI，4.1-7.1），OS为14.0个月（95%CI，10.7-17.4）。 图3疗效分析结果 任何级别最常见的不良事件（AE）包括皮疹（16.7%）、瘙痒（16.7%）和厌食症（312.5%）。据报道有2名患者（8.3%）患有高血压，均为Ⅱ级事件。结果提示，贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗在阿替利珠单抗治疗后病情进展的转移性NSCLC患者中，显示出良好的耐受性和良好的抗肿瘤活性，对预测性生物标志物的进一步分析正在进行中。 CAF抑制剂或能扭转免疫治疗耐药 肿瘤相关成纤维细胞（CAF）是肿瘤微环境（TME）中关键的免疫抑制物。尼达尼布是一种抑制CAF的口服三激酶抑制剂。通过抑制CAFs调节TME可能提示着克服免疫检查点抑制剂（ICIs）耐药性的重要协同方法。基于这些根据观察结果，研究者启动了一项IB/II期试验，以评估尼达尼布、纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合治疗晚期复发NSCLC的疗效。 2021WCLC会议上研究者报告了ICI预处理的联合方案II期的第一次中期分析，在18名可评估的患者中，4例（22%）有部分反应（2例确认），7例（39%）病情稳定，7例（39%）病情进展，DCR为61%。生存分析显示中位PFS为2.7个月（1.4，N.E.），OS为7.7个月（5，N.E.）。 图4疗效分析结果 研究者表示：纳武利尤单抗、伊匹木单抗和尼达尼布联合应用效果良好，进一步研究将继续进行。 免疫相关不良事件发生 与免疫治疗是否相关仍是未知数 既往有研究报道称免疫相关不良事件（irAE）与免疫治疗的疗效相关，然而这种关联的一致性并没有被证实。本研究旨在于进一步探讨ICIs治疗后irAE的出现是否与晚期非小细胞肺癌（aNSCLC）患者的生存获益相关。 这是一项单中心回顾性队列研究，研究对象为2015年3月至2019年8月期间接受ICI治疗复发或转移性NSCLC的患者。入组患者接受≥1剂ICIs并有≥2次临床就诊，研究者对患者特征、irAE发生率和生存结果的临床数据进行了分析。 结果显示：277例患者中共有248名（89.5%）患者出现AE，≥3级的AE发生率为22.7%。irAE发生率为18.4%，≥3级的irAE发生率为5.8%。最常见的irAE包括甲状腺功能减退症（3.4%）、贫血（2.7%）、白细胞减少症（1.7%）、中性粒细胞减少症（1.6%）。 中位PFS和OS分别为6.8（95%CI，5.8-8.3）和21.5（95%CI，15.9-52.4）个月。一线治疗患者的中位OS为21.5（95%CI，15.9-NE）个月，二线患者的中位OS为18.2（95%CI，15.8-NE）个月；同时，相应的中位PFS分别为12.1（95%CI，5.7-21.5）和6.0（95%CI，5.3-8.3）个月。 研究者表示在患者的OS（P=0.6894）或PFS（P=0.7609）方面，未观察到irAE发生率的预后意义，irAE的发生似乎与aNSCLC患者术后生存率的提高无关，未来仍需进一步研究。 而本次WCLC上发布的另一项研究则显示出了相反的结果，研究者对接受帕博利珠单抗治疗NSCLC患者的电子记录进行了单中心回顾性分析，73位患者中33位发生0例irAE（45%），20位有1例irAE（27%），20位患者发生大于等于2例irAE（27%）。 irAE发病的中位时间为71天。至少1例irAE患者的中位PFS（mPFS）比0例irAE患者的中位PFS（285天比80天，p=0.03）更长。发生G1/2型和G3/4型病毒感染的患者的mPFS无显著差异（336.5天和235.5天，p=0.51）。当按器官类型对irAE进行分型时，mPFS存在差异。 因此，irAE到底与疗效有无关系？正向or负向？仍需更多研究数据予以解答！ 国产PD-(L）1单抗持续发力， 谁是下一个免疫疗法组合？ ▌ 非鳞+鳞状，舒格利单抗覆盖NSCLC全人群 Gemstone-302是一项随机、双盲、Ⅲ期研究，目的是评估舒格利单抗（试验组）或安慰剂（对照组）与化疗相结合作为转移性鳞状（SQ）或非鳞状（NSQ）NSCLC一线治疗的有效性和安全性。 研究共纳入了479例患者，截止2021年3月15日，试验组和对照组分别有79例（24.7%）和12例（7.5%）仍在接受治疗。中位随访时间分别为17.8个月和17.5个月。与对照组相比，舒格利单抗+化疗组PFS更长，中位PFS分别为9.03个月vs 4.90个月（HR 0.48，95%CI 0.39-0.60）。 中位OS分别为22.83个月vs17.68个月（HR 0.67，95%CI 0.50-0.90）；ORR分别为63.4%和40.3%，中位持续时间（DOR）分别为9.82个月和4.37个月。 另外，在不同的病理类型和PD-L1表达状态中也观察到了临床获益。 图5不同PD-L1表达状态下的PFS 图6不同病例类型患者的PFS ▌ 特瑞普利单抗+化疗或成晚期NSCLC一线治疗新方案 CHOICE-01（NCT03856411）是一项随机、双盲的Ⅲ期临床试验，旨在评估特瑞普利单抗联合一线化疗治疗晚期NSCLC。研究纳入了465名NSCLC患者，309名接受特瑞普利单抗治疗，156名接受安慰剂治疗。 在中期分析中，与安慰剂组相比，特瑞普利单抗组中研究人员评估的PFS有显著改善（HR=0.58，95%CI 0.44-0.77，P=0.0001），中位PFS分别为8.3个月和5.6个月。1年PFS率分别为32.6%和13.1%。在鳞状和非鳞状NSCLC以及PD-L1表达的亚组中，PFS均有显著改善。 图7疗效结果 截至2021年3月7日，OS数据还不成熟，单使用特瑞普利单抗的OS有延长趋势：中位数OS分别为21.0个月和16.0个月（HR=0.81，95%CI 0.57-1.17）。≥3级AEs发生率分别为76.3%和80.1%。结果提示，晚期NSCLC患者在标准一线化疗的基础上加用特瑞普利单抗有更好的PFS和ORR，比单用化疗的DOR更长，且安全性可控。 […]

 # 免 疫 治 疗 篇 # 10.1278P： 靶向 PD-L1 和 TGF-β 双抗SHR-1701治疗 PD-L1+ 晚期/转移性 NSCLC 的一线数据 SHR-1701，作为 PD-L1+ 晚期/转移性 NSCLC 的一线治疗，SHR-1701 是一种新型双功能融合蛋白，由抗 PD-L1 的 mAb 与 TGF-β 受体 II 的细胞外结构域融合而成。免疫检查点抑制剂 (ICI) 改变了 PD-L1+ 晚期/转移性 NSCLC 的治疗格局,旨在进一步改善 ICI 的结果。 在 I 期研究 (NCT03774979) 的临床扩展队列 1 中，要求患者具有组织学/细胞学证实的 IIIB-IV 期 NSCLC、野生型 EGFR 和阴性 ALK 易位（鳞状细胞癌 [SCC] 不需要）， PD-L1 […]

免疫治疗，同手术、放疗、化疗、靶向治疗一起共同构成了当今抗肿瘤治疗的主要手段。2018年，两位科学家凭借对免疫治疗的研究获得诺贝尔医学和生物学奖。免疫治疗的出现，改变了很多癌种的治疗现状。   今天我们专注于免疫治疗中广泛用于实体肿瘤的免疫检查点抑制剂，为大家分享免疫治疗的那些事儿。   1 当我们在聊免疫治疗时 我们在聊什么？   免疫治疗与传统抗肿瘤治疗不同，免疫治疗是作用于人体免疫系统的治疗手段，而传统抗肿瘤治疗则是直接杀死肿瘤细胞。   对于我们身体内的免疫系统来说，它的主要功能就是：抵御病原体侵袭，消灭进入机体组织的异物、维持机体内环境的稳定、清除突变或者凋亡的组织细胞，可以说，免疫系统就是我们身体的禁卫军。   可癌细胞的大量出现，意味着免疫系统内部出现了问题，敌人混进来甚至发展壮大，免疫细胞竟然毫无察觉。   而免疫治疗更像是一股“内部肃清”的力量，它没有直接去瞄准敌人，而是从自己出发，找到免疫逃逸的漏洞。例如PD-1/PD-L1抑制剂就是靶向被敌人迷惑的PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点，给它们松绑，让其从“休眠失职”的状态唤醒，重新“识别”并摧毁癌细胞，把试图“隐藏和逃避监视”的癌细胞通通找到。   这类主动免疫的特点可以产生免疫记忆，下次再遇到同样的肿瘤细胞，免疫系统就会“识别出来”，下次直接产生免疫反应，这可能也是为何免疫治疗有长拖尾效应，一旦起效，就能长期起效的原因。   目前，以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗领域已经取得了革命性成果，成为改写多种恶性肿瘤治疗模式的里程碑事件。   2 国内已上市的 免疫检查点抑制剂有哪些？   从2018年，第一款PD-1抑制剂上市开始，目前已有10种PD-1/PD-L1抑制剂在国内上市，其中PD-1抑制剂8种，PD-L1抑制剂2种，如下图所示： 面对这么多种药物选择，咱们患友和家属在了解时，要注意3个信息： 【1】所适应的癌种 【2】所应用的时机（一线、二线、三线甚至后线） 【3】应用的方式（单用还是联合其它药物使用） 虽然免疫治疗已经改写了不少癌种的治疗现状，但PD-1/PD-L1抑制剂是不是就完美了呢？答案当然不是。 目前大家所熟知的PD-1单抗，基本都采用IgG4亚型单抗，这种单抗经过纯化后，磷脂酶B样2蛋白（PLBL2）等宿主蛋白仍可能较高的残留，影响药物安全性，容易引起发热、输注反应[1]，另外IgG4亚型的Fc端不稳定，PD-1药物可能相互聚集，降低疗效[2]，与体内抗肿瘤IgG1结合，可能有免疫治疗的超进展相关[3]。而且因为IgG4亚型的Fc段大部分没有被改造，具有ADCP（抗体依赖的细胞吞噬作用）效应，影响抗肿瘤免疫反应的发挥[4]，还可能促进IL-8释放降低疗效[5]，促进IL-6释放增加免疫相关的不良反应（irAE）[6]。此外，部分PD-1单抗的Fab段存在非特异性结合现象，还可能引起反应性皮肤毛细血管增生症（REECP）等特殊不良反应[7]。 3 新一代PD-1抑制剂强势到来！ 在2021年8月5日，新一款PD-1抑制剂派安普利单抗强势到来，以更优化的结构，更安全强效的姿态获批成为国内上市的第五款国内PD-1抑制剂。 派安普利单抗是目前唯一的IgG1亚型的PD-1单抗，这种亚型的Fc段稳定，不与体内肿瘤IgG1形成二聚体，不会介导免疫逃逸，在制备过程中易于纯化，杂蛋白残留少，减少发热、输注反应[8]。 另外派安普利单抗还对Fc段和Fab段进行了改造，避免免疫细胞被吞噬或杀伤，还能减少IL-8释放增强疗效，减少IL-6释放降低免疫相关的不良反应（irAE），对Fab段的优化，可以有效激活免疫细胞，而且特异性强，不会因激活其他通路引起不良反应。 总结来说：派安普利单抗的获批代表着结构更优化，强效更安全的新型PD-1抗体的出现。 回首来看，从2014年全球首个PD-1抑制剂的获批，到今天国内已经拥有了10款PD-1/PD-L1抑制剂，其中包括6款国产PD-1抑制剂，我们也从对免疫治疗的完全陌生，到如今数十万国内患友已经用上PD-1/PD-L1抑制剂，甚至获得长期生存以PD-1单抗为代表的免疫检查点抑制剂的确让我们向“与癌共舞，战胜癌症”的目标又近了一步，我们期待着科研先行，有更多更优秀的方案和药物能为患者们提供更多选择，让肿瘤患友的未来不是梦！ 参考资料： [1]. 专利WO2018065389 [2]. Rodolfo Bianchini, et al. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 5017 [3]. Wang […]

十年，从初现疗效到成功上市，PD-1/PD-L1免疫疗法（immunotherapy）是最成功的肿瘤免疫疗法之一，成功掀起了肿瘤治疗的革命，引领癌症治疗的变革！免疫检查点抑制剂旨在充分利用人体自身的免疫系统抵御、抗击癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，实质性的改善了晚期肿瘤患者的生存期，成为肿瘤患者的“特效”药物。 与传统疗法相比，免疫治疗之所以让全世界的肿瘤学家和患者为之振奋，是因为它有着超越传统治疗的三大优势： 1：不区分肿瘤来源的更广谱的抗癌效果。 2：它的原理是激活我们自身的免疫系统击败癌症，因此比化学药物的整体副作用要小得多。 3：它如果起效，可能让晚期患者长期存活，甚至临床治愈，这是免疫治疗区别于其它所有药物最大的不同。比如，美国前总统卡特的晚期黑色素瘤经过PD-1的治疗已经治愈了。 国内上市的十大PD-1/L1用药信息大盘点 不得不说，中国的癌症患者赶上了前所未有的好时代！五年前，第一款PD-1 keytruda上市时，年花费达到30万元，大部分的国内家庭都无法承受，只能望药兴叹。近年来，中国抗肿瘤药物的研发飞速发展，免疫治疗药物迅速崛起，2021年8月5日第五款国产PD-1派安普利单抗上市，不到一个月，8月30日，第六款PD-1赛帕利单抗也震撼上市，如此迅速的发展，再加上医保和援助政策的倾斜，治疗费用低至3.9万/2年！让PD-1抑制剂这种原本高高在上的“神药”，真的成为了患者触手可及的治疗选择！ 连美国FDA都直呼：欢迎中国药企把低成本的PD-1/PD-L1带到美国！ 至此，国内已有十款免疫检查点抑制剂上市，包括6款国产PD-1，2款进口PD-1和2款进口的PD-L1。 中国的患者终于迎来了真正的免疫治疗新时代！我们将药物用药信息总结如下，供病友们参考。 01 四款进口PD-1/L1用药信息盘点 02 六款国产PD-1用药信息盘点 关于PD-1/PD-L1患者关心的六大问题 01 PD-1和PD-L1究竟谁的抗癌效果更好？ 说到PD-1，大家都不陌生，近两年，多个PD1扎堆国内上市，让大家几乎认为免疫治疗=PD1，但其实PDL1单抗近期也在不断的爆出数据，甚至更为亮眼。 与PD1类似，PD-L1可以阻断PDL1与T细胞表面的PD1结合介导的免疫抑制，重新激发T细胞识别杀伤肿瘤细胞，从而抑制肿瘤生长。与PD1单抗不同的是，它与肿瘤细胞或肿瘤浸润免疫细胞上表达的PDL1结合，而PD-1单抗与PD-1结合。 PD-L1单抗的优势是： 第一，只阻断PD-1～PD-L1通路，并不影响PD-1～PD-L2通路，避免间质性肺炎等副作用的发生。 第二，PD-1的临床研究显示，EGFR/ALK突变阳性的肺癌患者耐药后使用PD1获益更大，而PD-L1对EGFR/ALK阳性的PDL1表达≥25%的肺癌患者也能明显获益。 第三，PD-L1单抗除了可以抑制PD-1 – PD-L1通路外，还可以通过阻断B7.1和PD-L1的共抑制功能，有利于全面激活T细胞功能和细胞因子产生。因此，理论上PD-L1单抗可更全面激活免疫系统杀伤肿瘤，这也使得部分PD-1单抗治疗无效或耐药的患者，换用了PD-L1单抗后竟能神奇起效。 02 PD-1国产好还是进口好？ 中国的癌症疾病流行病学特点与西方有很大不同。以美国为例，肺癌发病率高，是PD-1/PD-L1的适应症开发的重点，目前，肺癌，胃癌，肝癌和食道癌是国内最常见的四种实体瘤。中国的临床开发应侧重于这四种主要适应症的一线综合治疗。而实际上，中国四大国内制药公司恒瑞，信达，百济和君实则是通过国内不太普遍的适应症，例如黑素瘤，淋巴瘤等，作为其快速进入市场的途径。比如国内上市的三款PD-1第一个批准的适应症是黑色素瘤和霍奇金淋巴瘤，但是从数据上看，对于特定疾病的疗效国产药优于进口药。 黑色素瘤 霍奇金淋巴瘤 胃癌 当然，临床中具体选择哪种药物，还是要让医生根据获批的适应症，临床经验和数据，患者的情况等综合因素选择，我们也期待国产药物能早日在更多的癌症中取得优异的临床成果，早日斩获更多的适应症造福国内的患者。 03 如何预测用药效果？ 免疫检查点抑制剂虽然被誉为“抗癌神钥”，但却只对20%左右的肿瘤患者起效，也就是说，有4/5的患者可能会不起作用，白花钱，还贻误宝贵的治疗时机。我们手握特效药，却缺少有效的筛选患者的方法。 目前，学术界已经开发出众多的预测标志物，比如这次FDA优先审批的TMB，以及PD-L1表达、MSI、dMMR、TIL、甚至肠道菌群分析等。详细的了解这些指标能够帮助大家更清晰的认识免疫治疗的临床意义，节省时间和金钱。 04 PD-1多久起效？需要用多久 根据临床试验数据来看，患者使用免疫治疗起效时间约为2-4个周期。从目前多数PD-1/PD-L1抑制剂的剂量和使用频次来讲，多数患者在用药后3个月（4个治疗周期）时就可以通过影像学检查了解免疫治疗对自己是否有效。 那么如果有效，病友们应该用多久呢？ 从目前的研究和权威专家的建议来看，免疫治疗一般要用2年或一直到疾病进展。 研究表明，免疫治疗拖尾效应明显： 坚持长期用药（50%的患者用药时间超过10.5个周期），每三位患者就有一位有希望活过5年。 坚持长期用药后（50%的患者用药时间超过10个周期），可显著降低疾病进展风险52%。 05 用了进口的PD-1能否更换为国产的？ 有的患者想问，自己一开始吃的K药，国内的PD-1上市后价格便宜很多，可不可以换成国产的呢？国内的专家认为： 不是所有PD-1/L1单抗都一样。我们举个例子，辉瑞跟默克雪莱诺的PD-L1单抗（Avelumab）在二线治疗非小细胞肺癌的临床研究（JAVELIN Lung 200）结果失败了，这至少证明PD-1单抗和PD-L1单抗的临床疗效是不一样的。另外，我们现在也知道在中国有一些PD-1单抗有独特的毒性。所以，总体而言，目前没有证据证明不同的PD-1单抗在临床治疗上必定会有相同的临床结局，也没有证据证明它们之间是可以替换使用的。如果想更换可以咨询国内或国际上权威的专家。 06 PD-1耐药后怎么办？ 对PD-1抑制剂有效的患者，一般来说，疗效较持久；但是，大概有30%左右的患者，会出现疾病的耐药。 1.PD-1耐药后继续使用PD-1药物； […]

免疫检查点抑制剂（ICIs），如细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）抑制剂、程序化细胞死亡蛋白（PD-1）抑制剂以及程序化细胞死亡配体-1（PD-L1）抑制剂等，临床可用于多种恶性肿瘤的治疗，如肺癌、结直肠癌、胃癌、黑色素瘤、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤等。 医世象小编根据CSCO《免疫检查点抑制剂临床应用指南2021版》梳理了17个癌种的治疗方案，以供参考。 01 复发或转移性头颈部鳞癌   帕博利珠单抗+顺铂/卡铂+5-FU（1A类证据）、帕博利珠单抗（CPS≥ 1）（1A类证据）为非鼻咽癌一线治疗I级推荐。 纳武利尤单抗（1A类证据）为非鼻咽癌二线或挽救治疗I级推荐。 帕博利珠单抗（1A类证据）为非鼻咽癌二线或挽救治疗II级推荐。 卡瑞利珠单抗+吉西他滨+顺铂（2B类证据）为鼻咽癌一线治疗III级推荐。 特瑞普利单抗（2A 类证据）为鼻咽癌二线或挽救治疗II级推荐。 纳武利尤单抗（2B类证据）、帕博利珠单抗（2B类证据）、卡瑞利珠单抗（2B类证据）为鼻咽癌二线或挽救治疗II级推荐。   02 晚期食管癌     帕博利珠单抗+顺铂+5-FU（1A 类证据）为一线治疗I级推荐。 卡瑞利珠单抗（1A类证据）、帕博利珠单抗（PD-L1 CPS≥10）（1A 类证据）为二线治疗I级推荐。 纳武利尤单抗（2A类证据）为二线治疗II级推荐。 纳武利尤单抗（1A类证据）为辅助治疗II级推荐。   03 非小细胞肺癌 无驱动基因突变的非鳞NSCLC   Ⅳ期无驱动基因、非鳞NSCLC 一线治疗I级推荐   帕博利珠单抗（限PD-L1 TPS≥50%）（1A 类证据）（PD-L1 TPS 1%~49%，2A类证据） 帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类（1A 类证据） 卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和铂类（1A 类证据） 信迪利单抗联合培美曲塞和铂类（1A 类证据）   一线治疗II级推荐   阿替利珠单抗（限PD-L1 TC≥50%或IC≥10%）（1A 类证据） 阿替利珠单抗联合紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗（1A 类证据） 阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂（1A 类证据） 替雷利珠单抗联合培美曲塞+铂类（1A […]

肿瘤治疗过程中，我们在消灭肿瘤细胞的同时，也会产生各种各样的不良反应，这些不良反应会给广大病友带来痛苦，因此需要尽早识别，并早期治疗，从而大幅度减轻这种痛苦，并明显改善肿瘤患者的总体生存期！   为此，我们查阅相关资料，精心整理了抗肿瘤治疗后的10大不良反应治疗策略，及生活注意事项，科学指导大家居家护理。   白细胞计数降低 抗肿瘤治疗过程，会导致体内正在增殖的白细胞受到损害，从而出现白细胞计数降低，导致患者免疫机能下降。放疗、化疗、靶向及免疫等治疗均可能引起白细胞计数降低； 癌症患者出现白细胞计数降低可能会导致严重的感染而危及生命，患者需高度重视。   临床上根据白细胞计数降低程度，可分为4级： 1级 3.0-3.9×109/L； 2级 2.0-2.9×109/L； 3级 1.0-1.9×109/L； 4级 ＜1.0×109/L。   治疗策略 1.对于1-2级白细胞降低，可通过食补或口服升白药（利可君、维生素B4、鲨肝醇等）治疗，并动态监测白细胞计数的恢复情况； 2.但如果出现1-2级降低伴有白细胞进行性下降，或者应用了较强的化疗方案后，建议积极使用短效重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）注射，升白治疗。 3.一旦出现3-4级白细胞降低，需立即停止抗肿瘤治疗，积极注射升白药的同时，严密监测白细胞水平，并小心保护患者，防止致命的感染出现。   生活注意事项 1.应注意多吃禽蛋类，瘦肉类，动物肝脏、乳类，豆制品类等高蛋白食物，提高机体抵抗力，并为白细胞恢复提供必要的物质基础； 2.注意积极补充维生素，有助于白细胞的分化和增殖，促进恢复。   贫血（血色素降低） 贫血容易出现在接受放化疗以及免疫治疗的患者中，主要是因为这些治疗会抑制骨髓的造血功能，从而导致贫血发生。其主要症状包括心慌、气短、面色苍白等。   抗肿瘤治疗导致的贫血按严重程度可分为4级： 1级 正常-100g/L； 2级 80-100g/L； 3级 ＜80g/L；需要输血治疗； 4级 危及生命，需要紧急治疗。   治疗策略： 1.当出现1-2级贫血时，可以通过口服铁剂来纠正贫血，并根据患者情况适当补充维生素B12和维生素C，从而促进铁的吸收，必要时可使用促红细胞生成素（EPO）治疗。 2.对于3-4级贫血，或对促红细胞生成素（EPO）治疗无效的慢性症状性贫血患者，应立即停止抗肿瘤治疗，果断给予输血来纠正贫血，并补充铁剂，待血色素恢复后再考虑抗肿瘤治疗。   生活注意事项： 1.加强营养，多吃猪肉、牛肉、动物肝脏及新鲜的蔬菜和水果； 2.定期复查血常规，观察血红色素恢复情况； 3.注意休息，保证充足的睡眠，尽量减少不必要的活动；   恶心呕吐 恶心呕吐容易出现在化疗、免疫和靶向治疗的患者中，因为这些药物对增殖旺盛的胃肠粘膜上皮细胞有抑制作用，因此可引起不同程度的恶心、呕吐等胃肠道反应。    依据呕吐次数和间隔时间可分为4级： 1级 每天1-2次，间隔5分钟； […]

近两年，以联合用药方案进一步提升免疫检查点抑制剂疗效的方案受到了重视，“免疫+”的治疗时代正式到来。免疫+化疗、免疫+靶向（尤其是其中的抗血管生成抑制剂）、免疫+放疗，以及近期被视为最有希望的发展方向的免疫+免疫“双免疫”联合方案，都有了长足的发展。 其中，“双免疫”联合方案被视为最有希望为免疫治疗带来决定性突破的发展方向。经典的“O+Y”组合（纳武单抗+伊匹木单抗），适应症已经覆盖了超过10类癌症，广泛超越了纳武单抗单药的疗效。 但随着临床应用的普及，“双免疫”联合方案的“弱项”也逐渐暴露了出来——在疗效强劲的同时，这一方案的副作用也有些过于强烈。 “O+Y”：对癌细胞“强力”，对健康细胞也“强力” 多项临床试验已经充分证实了O+Y方案的强大疗效，非小细胞肺癌的Checkmate 227试验，结直肠癌的Checkmate 142试验，肝细胞癌的Checkmate 040试验等等，都取得了比较理想的结果。 但在临床试验当中，尤其是公开发表的患者病例报告讨论当中，医生们更多关注的，则是O+Y方案带来的不良事件的处理。 O+Y方案治疗引发患者心脏骤停[1]、导致患者继发在生长障碍性贫血[2,3]等等案例不胜枚举，即使是通过治疗达到了完全缓解的患者，也可能在治疗过程中经历急性肾损伤[4]等副作用。 从临床试验的数据来说更是如此。在各类癌症的试验当中，双免疫方案治疗发生各类、各级别不良事件的比例，通常都比单免疫方案更高。 在“解锁”了免疫细胞的杀伤能力的情况下，免疫细胞不仅能够强力杀伤癌细胞，还会同等地对健康细胞产生更强的攻击性，进而导致更多、更严重的副作用。 “双免疫”还是“单药”？疗效与副作用难以两全 但临床医生们宁愿反复讨论、研究双免疫方案引发的不良事件的处理方式，也不愿意放弃使用这种新兴的治疗方案，正是因为双免疫方案的疗效实在是太好了。 一些对于单免疫药物治疗并不敏感的患者，使用这种“更强力”的方案却能够完全缓解，那么医生自然更愿意为患者选择双免疫方案。 但从患者的角度来说，自然是希望疗效与副作用能够“两全”。那么，有没有哪种方案，能够在提升疗效的同时，让副作用更轻、更易于承受一些呢？   “双抗”问世，“第二代”免疫药带来新希望！ “双抗”即双特异性抗体，是一类能够同时作用于两个靶点的药物。 在靶向治疗中，越来越多的“双抗”甚至“多抗”药物异军突击，包括EGFR难治突变亚型ex20ins的“救星”JNJ-6372在内，许多多靶点的药物发挥出了单靶点药物难以达到的疗效。 在免疫药物当中，同样有一部分免疫检查点抑制剂能够同时作用于两个免疫检查点。这些免疫药物被称为“第二代”的免疫检查点抑制剂，许多研究都已经明确地证实，这类药物的疗效远远超过了单靶点的免疫药物，不良反应又远远少于两药联合的方案的既往数据！ 01 KN046：已获孤儿药资格，覆盖10余个癌种！ KN046是一款由我国企业自主研发的双特异性抗体药物，对于PD-L1和CTLA-4均有良好的抑制效果。 即使是在双免疫联合方案中，PD-1/PD-L1抑制剂+CTLA-4抑制剂的组合也是一个大热门，KN046的诞生自然收到了广泛的关注。 2020年9月，KN046获得FDA授予的孤儿药资格，用于治疗胸腺上皮肿瘤，成为了首个获得官方认可用于实体瘤的双靶点免疫治疗药物。目前，在澳大利亚与中国两个中心，KN046的临床试验已经覆盖了非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、食管鳞癌、肝癌、胰腺癌等10余个癌种、近20项不同阶段的临床试验，结果均比较理想。 肺癌 01 疾病控制率82.1%，无进展生存7.3个月！ 根据最近一次世界肺癌大会（WCLC）上公开的数据，研究中共纳入63例患者，分为A（30例）、B（33例）两个试验组，两组患者的基线水平差别不大，A组患者用药剂量稍低（3 mg/kg vs 5 mg/kg）。 截至2020年7月27日的结果显示，A组患者的整体缓解率为10.7%，疾病控制率82.1%；B组患者的整体缓解率为15.6%，疾病控制率62.5%。 患者的中位无进展生存期为3.7个月；3、6、9个月的无进展生存率分别为64.1%、36.6%、34.2%，总生存率分别为91.4％、86.9%和81.0%。 在鳞状细胞肺癌患者亚组中，中位无进展生存期为7.3个月，3、6、9个月无进展生存率分别为80.0%、55.9%、46.6%，总生存率分别为100.0%、88.2%和88.2%。 与前期公开的、KN046治疗曾接受过免疫治疗且疾病持续进展的患者的疗效数据相比，此项试验中纳入的、曾接受过化疗的患者，明显从KN046治疗中获益更多，整体生存期更长。 02 疾病控制率52.0%，无进展生存期2.69个月 根据中国中心的Ⅰa/b期KN046-CHN-001试验研究结果，在29例曾接受过免疫检查点抑制剂治疗失败的患者中共25例患者疾病可评估，KN046治疗的整体缓解率为12.0%，疾病控制率52.0%。 所有患者中位无进展生存期2.69个月；3个月无进展生存率41.0%，6个月无进展生存率21.9%；6个月生存率88%，9个月生存率58.7%。 食管癌 根据2021年ASCO胃肠道研讨会上公开的一项临床试验数据，18例接受了KN046联合同步放化疗的复发或转移性食管癌患者，整体临床缓解率为44.4%，疾病控制率94.4%。 亚组分析结果显示，接受3 mg/kg剂量治疗的患者，疾病控制率为100%；2例患者达到了临床完全缓解。 2020年9月，KN046获得FDA授予的孤儿药资格，用于治疗胸腺上皮肿瘤，成为了首个获得官方认可、有潜力用于实体瘤的双靶点免疫治疗药物。 02 AK104：已获快速通道资格 而KN046并非唯一一款我国自主研发的“双抗”，另一款由我国企业自主研发、抑制PD-1与CTLA-4的双特异性抗体药物AK104同样已经展现出了非凡的潜力，并且已经获得了FDA授予的快速通道资格。 宫颈癌 01 缓解率：47.6% vs 11.9%~36.4% […]

药物研发 1、辉瑞宣布，在研口服JAK1抑制剂abrocitinib的3期临床试验JADE DARE，达到了其共同主要和关键性次要疗效终点。试验结果表明，与活性对照药物相比，abrocitinib在每个评估的疗效指标上均具有统计学优效性，并且具有与既往研究一致的安全性特征；辉瑞宣布，启动双价融合前F亚基在研候选疫苗RSVpreF的3期临床试验RENOIR，以评估在60岁或以上的成年人中，单剂疫苗接种对预防呼吸道合胞病毒感染的有效性、免疫原性和安全性。 2、赛诺菲和再生元宣布，两家公司共同开发的度普利尤单抗注射液，在治疗6个月至5岁中/重度特应性皮炎儿童的关键性3期临床试验中达到主要终点和所有次要终点。数据显示，在第16周时，与标准治疗相比，在外用皮质类固醇的基础上加用度普利尤单抗，显著降低了患者总体疾病严重程度，并显著改善了患者的皮肤症状清除率、瘙痒和健康相关生活质量指标。 3、默沙东与Ridgeback Biotherapeutics联合宣布，已启动3期MOVe-AHEAD临床试验，评估molnupiravir用于暴露后预防COVID-19感染。这项全球性研究将入组年龄≥18岁、与经实验室确认且有症状的SARS-CoV-2感染者居住在同一个家庭的人员。 4、拜耳宣布，该公司“first-in-class”疗法Kerendia，在伴有慢性肾病的2型糖尿病患者中进行的3期临床试验FIGARO-DKD中达到主要终点，将患者的心血管事件复合终点的风险降低13%。 5、武田制药宣布3期PANTHER研究（Pevonedistat-3001，NCT03268954）在无事件生存期主要终点方面没有达到预先设定的统计学显著性。该试验在高危骨髓增生异常综合症、慢性单核细胞白血病、低粒细胞急性髓性白血病患者中开展，评估了pevonedistat联合阿扎胞苷一线治疗与单用阿扎胞苷相比是否能改善EFS。 6、Bone Therapeutics旗下增强型粘弹性补充剂JTA-004的III期骨关节炎发布试验结果，试验中JTA-004未能达到主要试验终点以及关键次要终点。JTA-004未能在试验中取得积极结果，也无法证明安慰剂和对照药物在减轻该类型患者的疼痛症状方面，存在统计学意义上的显著差异。 7、安斯泰来宣布，在一名试验参与者发生了严重不良事件后，该公司已暂停基因疗法AT132针对X连锁肌管性肌病患者的临床试验。 8、强生宣布旗下艾滋病疫苗IIb期Imbokodo试验未能达到主要终点。试验结果显示，该疫苗无法提供足够的艾滋病毒保护作用。 9、Forte Biosciences宣布特应性皮炎药物FB-401在2期临床试验的顶线数据未能达到主要试验终点。试验结果显示，58%的FB-401受试者达到了EASI-50的主要终点，而安慰剂组为60%（p=0.7567），两组患者比例之间的差异不具有统计学意义。 10、Agenus宣布，其抗PD-1单克隆抗体巴替利单抗，单药治疗复发/转移性宫颈癌的2期临床试验结果在线发表在国际同行评审期刊Gynecologic Oncology上。 11、AxeroVision宣布，每日一次给药的创新糖皮质激素乳膏AXR-270，在治疗与睑板腺功能障碍相关的干眼症患者的2期临床试验中获得积极结果。临床前研究表明，与局部滴剂给药相比，AXR-270乳膏的药物暴露时间更长，并支持每日一次的给药方案。 12、歌礼制药宣布法尼醇X受体激动剂ASC42完成慢性乙型肝炎适应症中国桥接试验，并启动II期临床试验。   13、Assembly Biosciences宣布，决定停止乙肝药物ABI-H2158的临床开发，原因是在一项正在进行的II期试验中，观察到谷丙转氨酶（ALT）水平升高，这与药物诱导的肝毒性一致。这是继ABI-H0731的II期临床失败的又一乙肝药物失利。 14、Poseida Therapeutics宣布，其自体CAR-T细胞疗法P-PSMA-101，在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌患者的1期临床试验中获得积极初步结果。试验中，该疗法对接受低剂量治疗的前9例患者表现出较强的活性。 15、三生制药宣布，一项评估5%米诺地尔泡沫剂和ROGAINE®在雄激素性秃发患者中疗效的等效性、安全性和耐受性的多中心、双盲、随机对照临床试验达到预设的统计学终点。结果表明，本研究试验药物5%米诺地尔泡沫剂疗效等效于对照药物ROGAINE®。 16、TILT Biotherapeutics宣布，使用该公司溶瘤病毒免疫疗法平台开发的表达IL-2变体的溶瘤病毒TILT-452，在临床前实验中获得积极结果。在胰腺癌仓鼠模型中，TILT-452显著缩小肿瘤体积并延长动物生存时间，同时组织学研究显示TILT-452能够改变肿瘤微环境。 药物审批 FDA 1、强生旗下公司杨森宣布，FDA已批准其长效非典型抗精神病药物Invega Hafyera（6月一次给药的棕榈酸帕利哌酮）上市，用于治疗成人精神分裂症。 2、优时比宣布，美国FDA已批准其Briviact扩大适应患者群，用于治疗年龄一个月以上的儿科患者的局部癫痫发作。 3、默沙东宣布FDA批准了抗PD-1疗法Keytruda一线治疗晚期尿路上皮癌的标签更新，已将该适应症从加速批准转为完全批准。此外，将该适应症修订为用于治疗不适合接受任何含铂化疗方案的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。 4、FDA要求辉瑞Xeljanz、艾伯维Rinvoq以及礼来Olumiant明确标识，患者在接受治疗后具有心脏安全和致癌风险，这三种药物都属于JAK抑制剂类。 5、Poseida制药宣布FDA已批准针对BCMA靶点P-BCMA-ALLO1的新药申请，是用于复发/难治性多发性骨髓瘤患者的同种异体CAR-T候选药物。 6、TCR²Therapeutics宣布FDA已授予Gavo-cel孤儿药认定，用于治疗胆管癌。 7、百济神州宣布，百悦泽获得FDA批准，用于治疗成年华氏巨球蛋白血症患者。 8、诺诚健华宣布，其研发的第二代泛TRK小分子抑制剂ICP-723获得FDA批准开展临床研究。ICP-723用于治疗携带 NTRK 融合基因的晚期或转移性实体瘤，包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌等，以及对第一代TRK抑制剂产生耐药的患者。 9、微芯生物称，其自主研发的CS12192用于治疗移植物抗宿主病的新药临床试验申请于近日获FDA批准。CS12192是高选择性JAK3激酶抑制剂，同时部分抑制JAK1和TBK1激酶，目前尚没有此类抑制剂药物上市。 10、君实生物发布公告，子公司TopAllianceBiosciences已完成向美国FDA滚动提交关于特瑞普利单抗联合吉西他滨/顺铂作为晚期复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗和单药用于复发或转移性鼻咽癌含铂治疗后的二线及以上治疗的生物制品许可申请。 11、罗欣药业发布公告称，下属子公司罗欣安若维他于近日取得FDA下发的左沙丁胺醇吸入溶液、异丙托溴铵和硫酸沙丁胺醇吸入溶液、异丙托溴铵吸入溶液、硫酸沙丁胺醇吸入溶液和妥布霉素吸入溶液5个药品的新药简略申请批准证书。 NMPA 1、NMPA最新公示，默沙东PD-1抑制剂帕博利珠单抗注射液（Keytruda，pembrolizumab，简称K药）第八项适应症在中国获批，K药联合化疗方案将很快被应用于晚期食管癌的一线治疗；CDE最新公示，默沙东申报的1类新药belzutifan片获得临床试验默示许可，拟开发用于肾细胞癌。 2、NMPA官网显示，百时美施贵宝PD-1抑制剂纳武利尤单抗注射液获得药品批准文号。据行业消息推测，本次获批适应症为晚期或性转移胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌的一线治疗。 3、强生旗下杨森申报的1类新药talquetamab注射液获得临床试验默示许可，拟开发用于多发性骨髓瘤。 4、誉衡药业/药明生物联合开发的抗PD-1全人创新抗体药物赛帕利单抗获NMPA批准上市，用于治疗二线以上复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者，这是第6款获得批准的国产PD-1单抗。 5、NMPA最新公示，药明巨诺靶向CD19的CAR-T产品瑞基奥仑赛注射液已正式获批。瑞基奥仑赛注射液此次获批的适应症为：用于治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤。瑞基奥仑赛注射液是中国第二款获批的CAR-T产品，也是中国首款1类生物制品的CAR-T产品。 6、NMPA官网显示，豪森药业恩扎卢胺软胶囊获批上市，用于治疗晚期去势抵抗前列腺癌，成为前列腺癌首仿新药。 7、NMPA官网显示，石药集团奥司他韦胶囊获批上市。奥司他韦是一种作用于神经氨酸酶的特异性抑制剂，可以抑制成熟的流感病毒脱离宿主细胞，从而抑制流感病毒在人体内的传播以起到治疗流行性感冒的作用。 8、长春高新发布公告称，公司于2021年9月1日收到控股子公司华康药业的通知，华康药业于近日收到NMPA核准签发的小儿健胃宁口服液、生脉饮、康欣口服液、小儿咳喘灵口服液、伸筋片、一清颗粒六个药品的《药品补充申请批准通知书》，同意华康药业作为上述药品上市许可持有人。 9、CDE显示，和记黄埔HMPL-689胶囊拟纳入突破性治疗品种。拟定适应症：单药治疗既往至少接受过二线系统性治疗，且其中至少有一线治疗包含CD20单抗的复发/难治FL患者。 10、恒瑞医药发布公告称，子公司盛迪医药近日收到NMPA核准签发的注射用HRS6807《药物临床试验批准通知书》，将于近期开展临床试验。HRS6807通过阻滞疼痛神经冲动向高级中枢传递，从而起到镇痛作用；恒瑞医药发布公告称，子公司山东盛迪医药产品HR20033片获得NMPA临床试验批准。HR20033片通过两种不同作用机制达到更好的降血糖作用，目前国内尚无同类复方缓释产品上市。 11、君实生物发布公告称，公司收到NMPA核准签发的《药物临床试验批准通知书》，JS014注射液治疗晚期恶性肿瘤的临床试验申请获得批准。 12、基石药业宣布，NMPA已受理抗PD-L1单抗舒格利单抗用于同步或序贯放化疗后未发生疾病进展的不可切除的III期非小细胞肺癌患者巩固治疗的新药上市申请，此次新药上市申请是基石药业递交的第八项新药上市/扩展适应症申请。 […]

问世之初，PD-1抑制剂曾经以出色的疗效以及更少的副作用，成为了无数癌症患者心目中的“神药”。如今，以PD-1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂，在癌症治疗中的应用越来越普及。很多患者已经会在治疗的某个阶段使用到PD-1抑制剂，或者将PD-1抑制剂列为后续治疗的候选方案。 但以我们看到的病例来说，PD-1抑制剂的疗效在不同患者身上是非常“两极分化”的。有人生存期翻倍，或者成为了总生存期数据图中的“长尾”、长期获益；有人用药后毫无效果，病情该怎么发展还是怎么发展；甚至也有很少的一部分患者，用药后爆发进展，病灶生长速度陡然加快，“神药”反倒成了“催命符”。 同样的药物，疗效差异却如此之大，这究竟是为什么呢？ “PD-1高比例表达、初治，两个有益的条件结合在一起，本该为PD-1抑制剂治疗带来更大的益处。但是，为什么会变成这样呢……” 在开始今天的讲解之前，带大家一起来看一项临床试验中的案例。 “0” 派姆单抗（一种经典的PD-1抑制剂）的Ⅱ期KEYNOTE-001试验，原本预计招募25例EGFR突变型非小细胞肺癌患者。 随着试验的推进，11例患者率先入组。其中，82%的患者未接受过治疗，64%的患者属于EGFR敏感型突变（包括19号外显子缺失、21号外显子L858R突变等），73%的患者PD-L1表达为强阳性（TPS≥50%）。 初治、PD-L1表达水平高，正常来说，这部分患者应该属于有很大希望对免疫治疗有良好响应的患者。研究者的期望值也没有特别离谱，他们希望得到的缓解率数据是26%。 但实际的疗效却是，11例患者中仅有1例对派姆单抗的治疗有响应，缓解率仅9%；再次复查基因检测，研究者们惊讶地发现，这名对派姆单抗有响应的患者入组前的检测结果竟然错了——他其实根本没有EGFR突变！ 事实上，EGFR突变的患者接受派姆单抗治疗的响应率是0！ 图中黄色柱形为最终确定为EGFR野生型（阴性）的患者，病灶消退比例接近50%；在确定为EGFR阳性的患者（深蓝色及青色柱形图）中，缓解情况最好的一名患者肿瘤消退比例接近30%，其它患者消退比例均不到10%，甚至发生进展。 那么患者后续的治疗如何呢？确认为没有EGFR突变、并且顺利通过派姆单抗治疗达到了临床缓解的患者，持续使用派姆单抗治疗，疾病控制情况还不错；另外的EGFR阳性患者们，几乎全部停止了派姆单抗的治疗，大部分转而使用厄洛替尼方案，也有少部分选择了化疗、阿法替尼或其它临床试验。 “46%” 除了疗效不太理想，EGFR突变的患者接受PD-1抑制剂治疗的副作用也非常严重。 患者的治疗相关不良事件（也就是我们俗称的副作用）发生率为46%。在研究进行的6个月内，已经有2例患者因严重的免疫相关不良事件死亡。其中1例患者死于非常严重的免疫相关性肺炎（5级），这例患者为EGFR 19号外显子缺失，且在治疗的过程中发生了腹泻（2级），治疗时间仅1.4个月。 很多其它临床试验都得到了相似的结论。奥希替尼联合得瓦鲁单抗（一种PD-L1抑制剂）治疗EGFR突变的非小细胞肺癌患者，不良反应中间质性肺病的发生率高达38%；吉非替尼联合得瓦鲁单抗治疗，3~4级肝酶升高的发生比例高达40%~70%。 除此以外值得注意的是，还有一名患者在终止了派姆单抗治疗并更换方案之后死亡。这名患者为男性，35岁亚洲人，属于EGFR 20号外显子插入突变（ex20ins），在接受派姆单抗治疗后病情持续进展；但他的后续治疗方案选择了厄洛替尼而非化疗——研究者分析指出，这名患者的死因是厄洛替尼治疗无效导致的呼吸衰竭。       关于EGFR ex20ins 别的患者在进展后更换为厄洛替尼方案都不错，为什么唯独这位患者最后因癌症死亡？ 显然，根据基因检测的结果来有针对性地选择方案，是非常必要的。 EGFR ex20ins是一种对于各类常用的（包括第一代至第三代）EGFR抑制剂不敏感的突变亚型，这部分患者很难从这些EGFR抑制剂的治疗当中获益。 当然，这样的困境也指引了临床研究的发展。目前首款针对ex20ins突变亚型的新药已经上市，更多在研药物也已经走入临床试验阶段. KEYNOTE-001试验的期望缓解率要在26%以上，显然现实并未能达到预期。这样严重的治疗结局让研究者们迅速终止了EGFR突变患者的招募，但同时也为我们带来了一些警示——疗效的“0”、副作用的“46%”，除了EGFR突变以外，还有哪些突变可能对PD-1抑制剂的疗效造成明显的、甚至是严重的影响？ 这四大类突变的患者，对PD-1抑制剂的疗效影响超大！ 一图了解PD-1抑制剂疗效相关基因 驱动基因突变阳性？不推荐！ 包括我们国家的CSCO指南在内，各类权威指南都不推荐驱动基因阳性的非鳞非小细胞肺癌患者使用免疫检查点抑制剂。NCCN指南中则是将EGFR/ALK/ROS1/BRAF等常见驱动基因突变作为“除外”的标准。 这一方面是由于，驱动基因阳性患者使用靶向治疗的缓解率都比较高，根据突变类型的不同，可以达到40%~70%，大部分情况下患者的治疗需求可以得到满足，不需要免疫检查点抑制剂治疗来补充疗效；一方面也是因为，驱动基因阳性的患者使用免疫检查点抑制剂，效果并不太理想；另一方面则是因为，部分驱动基因阳性患者，接受免疫检查点抑制剂治疗出现副作用、发生“爆发进展”的风险都比较高。 2019年公开结果的IMMUNOTARGET试验，就评估了各常见突变类型的非小细胞肺癌患者接受免疫治疗的响应率。 我们可以从结果中看出，BRAF、MET、KRAS突变的患者对于免疫治疗的响应率比较高，缓解率在15%~25%左右（红色色块的比例）；HER2、EGFR、ALK、ROS1和RET这些突变类型的患者，对免疫治疗的响应率比较低，缓解率在10%左右，甚至为0。 所以说，如果这些突变型的患者因种种原因无法接受现有药物的治疗，那么相对更好的选择并不是去“盲试”免疫药，而是在专业医生或医学顾问的指导之下，尝试合适的临床试验。 这些基因突变，敏感！         CAUTION！ # 携带POLE/POLD1基因突变、BRCA/ATM/P53基因突变、MSI相关基因突变、CDK12基因缺失、PBRM1基因突变的患者，使用PD-1抑制剂，疗效较好。 POLE/POLD1 一项由中山大学徐瑞华教授团队完成、发布于顶级医学期刊《JAMA Oncology》杂志上的研究中指出，携带POLE/POLD1基因突变的患者，使用PD-1抑制剂的疗效更好。 根据研究的结果，同样接受免疫治疗，存在POLE/POLD1基因突变的患者中位总生存期为34个月，不存在POLE/POLD1基因突变的患者仅有18个月。即使排除掉其中合并了MSI-H的患者，生存期的优势仍然非常显著（28个月 vs 16个月）。 CDK12 CDK12在维持细胞基因组的稳定方面有独特的作用。从机理上来说，CDK12的缺失可能导致DNA损伤修复基因表达沉默，造成细胞处于与损伤修复基因缺陷相同的状态。 部分试验已经证实了CDK12基因缺失的患者能够对PD-1抑制剂产生更好的响应。例如根据一项发布于2019年ESMO大会上的报告，CDK12基因缺失的前列腺癌患者，4~6线使用PD-1抑制剂治疗（包括派姆单抗及纳武单抗）的前列腺特异性抗原反应发生率为38%，中位无进展生存期6.6个月。 这些基因突变，耐药！   […]

靶向PD-1的免疫检查点抑制剂极大的改善了癌症的治疗，让“晚期癌症不可治愈”成为了历史。目前，国产的PD-1药物也已经全面开花，年治疗费用最低不到2万元（参考：第5款国产PD-1面世! 首发即迎重磅消息: 年治疗费用低于2万! 或将引领免疫治疗进入“万元时代”），患者的经济负担也大大减轻。   不过，PD-1药物还存在有效率较低的问题，使用中也经常出现免疫相关的不良反应，甚至导致死亡。因此，人们也在寻找新的用于治疗癌症的免疫检查点，TIGIT就是其中最为接近临床应用的之一。   TIGIT是一种新的免疫检查点分子，在T细胞和NK细胞这两大类抗癌主力表面都有表达[1]。肿瘤中的CD155、CD112等分子可以结合TIGIT，通过多种途径抑制T细胞和NK细胞的活性[2]。在多种肿瘤中，都发现了肿瘤中TIGIT表达增多的现象，并且与较差的预后有关。   TIGIT通过多种途径抑制免疫   在临床前的试验中，TIGIT对多种肿瘤都有抑制作用，并能与PD-1药物产生协同效果，增强抗癌能力[3]。一项小鼠结肠癌试验中，单独阻断TIGIT能均匀轻微地抑制肿瘤生长，单独使用PD-1药物则让肿瘤先消退后复发，而联合应用TIGIT药物和PD-1药物则导致肿瘤完全消退[4]。   目前，BMS、罗氏、信达、百济神州等多家公司针对TIGIT的单克隆抗体，已经进行了不少的临床试验。尤其是罗氏的Tiragolumab，在非小细胞肺癌、食管癌等多个癌种中的试验都已经进行到了III期阶段，被FDA认定为“突破性疗法”。   非小细胞肺癌是PD-(L)1药物的主场之一，但依然存在有效率较低等问题。TIGIT抑制剂和PD-(L)1抑制剂间的协同作用，让TIGIT抑制剂成为进一步改善非小细胞肺癌免疫治疗效果的一个希望。   在II期临床试验CITYSCAPE中[5]，135位PD-L1阳性的非小细胞肺癌患者被随机分配接受TIGIT抑制剂Tiragolumab和PD-L1抑制剂T药的联合治疗，或者单独使用T药治疗。   结果显示：Tiragolumab的加入显著改善了患者的预后，客观响应率从21%提高到了37%，中位无进展生存期从3.9个月延长到了5.6个月，而不良反应没有增加。尤其是PD-L1高表达（＞50%）的患者，加入Tiragolumab后客观响应率从24%提高到了66%。 食管癌也是PD-(L)1抑制剂的主战场，Ib期试验中[6]，21位转移性食管癌患者接受了Tiragolumab联合T药的治疗。18名可评估疗效的患者中，有5人部分缓解，客观缓解率27.8%，疾病控制率50%。有1名患者的疗效已持续2年。 安全性上，治疗没有出现4级以上的不良事件。主要的不良事件包括肿瘤进展（28.6%）、贫血（23.8%）、食欲减退（19%）、咳嗽（19%）、谷草转氨酶升高（19%）和淀粉酶升高（19%）。 此外，Tiragolumab联合用于小细胞肺癌和食管鳞癌的III期临床试验也已开始，还有不少I期和II期试验正在进行。希望这一药物能尽快惠及大众。 参考文献： [1]. Johnston R J,Comps-Agrar L, Hackney J, et al. The immunoreceptor TIGIT regulates antitumorand antiviral CD8+ T cell effector function[J]. Cancer cell, 2014, 26(6):923-937. [2]. Harjunpää H,Guillerey C. TIGIT as an […]

什么是“冷/热肿瘤”？ 简单来说，癌细胞周围有许多识别癌细胞的免疫细胞，就是“热肿瘤”，反之则为“冷肿瘤”。免疫检查点抑制剂对“热肿瘤”有一定的效果，对“冷肿瘤”则没啥效果。 包括PD-L1/PD-1抗体、CTLA-4抗体等在内的免疫治疗已广泛应用于各种肿瘤治疗，调动人体自身免疫对抗癌细胞。但是受限于反应性差的“冷肿瘤”，这类药物的治疗效果仅在一小部分患者中得到有效的体现。 所以，很多研究人员就一直致力于把“冷肿瘤”变为对免疫疗法有反应的“热肿瘤”。本文关注的研究新成果也是基于此展开，为大家带来一种高效对抗肿瘤、安全且副作用小的新药物。   半分钟读全文 喜树碱是一种有效的抗癌成分，被用于化疗药物伊立替康，但是副作用非常严重，限制了它更广泛的临床应用。 将喜树碱进行脂质体纳米平台改造——Camptothesome-4，提高肿瘤渗透的同时，减低人体毒副作用，加大了抗癌作用。 Camptothesome-4能够增强免疫检查点抑制治疗的效果，尤其是PD-1/PD_L1药物的抗癌效果，将免疫“冷肿瘤”变成“热肿瘤”。 Camptothesome-4的应用有望推广到各种肿瘤的治疗，成为一种癌症免疫化疗范式。 改造喜树碱，让肿瘤由“冷”变“热” 什么是喜树碱？ 说到喜树碱，就不得不提伊立替康，用于晚期大肠癌的一线治疗，也用于肺癌、乳腺癌、胰腺癌等的治疗。而伊立替康正是半合成水溶性喜树碱类衍生物，也是本篇研究的重点。 来源 从喜树（别名旱莲、水栗、水桐树、天梓树、旱莲子、千丈树、野芭蕉、水漠子）中提取得到，在上世纪就被发现具有抗肿瘤效果，但毒性过大，经过很长时间的研究，才以伊立替康和拓扑替康的形式用于临床。 优点 喜树碱的抗肿瘤作用已经被广泛认可，对各种癌细胞（包括结直肠癌）均有效，且能够增强细胞毒性T 淋巴细胞介导的肿瘤杀伤潜力，将“冷肿瘤”变成“热肿瘤”。 缺点 它最大的问题是：水溶性差、稳定性差、不良反应严重。这限制了其在临床的应用，也限制了其与免疫药物的联合治疗。 如何改造喜树碱？ 研究人员利用近年来较热门的纳米技术对喜树碱进行改造。经过一系列的尝试，研究者对游离喜树碱搭建脂质体纳米平台，增加肿瘤敏感键等，终于将其“组装”成一个全新的药物：Camptothesome-4，在血液动力学、体内生物分布和肿瘤渗透方面均表现优异，有望推广到各种肿瘤的治疗，为癌症免疫化疗范式开启新征程。 新药抗癌功效大增，根除肿瘤率高达83% 根除肿瘤，尤其与PD-1/PD_L1药物联用 小鼠接种了T26肿瘤细胞后，分别静脉注射Camptothesome-4或PD-1/PD_L1药物，或两者联用。每只小鼠每三天注射100μg药物，连续观察20天。结果显示： 与空白对照组相比，使用了Camptothesome-4的小鼠肿瘤大小略微增长（如下图中上排蓝框结果所示）； 与Camptothesome-4组相比，Camptothesome-4联合PD-1/PD_L1药物的小鼠肿瘤几乎无增长，且有一只小鼠根除肿瘤（如下图中下排蓝框结果所示）。 接种了更凶险的MC38肿瘤细胞后将小鼠分组，分别接受与上述相同的治疗措施，并观察25天，结果发现： Camptothesome-4能够明显引起肿瘤缩小，联合PD-1/PD_L1药物后小鼠更显著；且联合治疗组83.3% 的小鼠根除肿瘤（如下图中蓝框结果所示）。 联合治疗治愈后，还能预防复发 经过上述联合治疗成功根除肿瘤的5只小鼠，再次受到MC38肿瘤细胞的攻击后，体内无肿瘤复发，表明记忆性免疫在治疗后被激活，并成功预防复发。 新药的安全性和有效性 半衰期长：游离喜树碱进入血液后被迅速消除，而Camptothesome-4显着延长循环半衰期，将有效抗癌成分释放到肿瘤中。 肿瘤渗透能力强：与游离喜树碱相比，Camptothesome-4向肿瘤递送23.3 倍的药物，并渗入肿瘤组织中。 副作用小：即使高于FDA批准的纳米药物使用剂量，camptothesome-4 在心脏、肝脏、脾脏、肺和肾脏的分布仍然较低，最大限度地减少了非特异性全身毒性。 改造后，对难治性肿瘤效果加倍 前文中提到，大多数结直肠癌对免疫检查点抑制治疗效果很差，原因是这类肿瘤中存在吲哚胺 2,3-双加氧酶 (IDO1)高表达，抑制免疫治疗。 研究人员建立的原位结直肠癌小鼠模型也表现出肿瘤快速转移，对免疫治疗效果很差，甚至有一只小鼠在肿瘤接种后18天死亡。 研究人员尝试把IDO1抑制剂——indoximod (IND)，与诱导剂阿霉素 (DOX)结合形成DOX-IND与Camptothesome-4共同注射。结果显示： 与对照组相比，游离 DOX-IND并不能抑制肿瘤生长，而Camptothesome-4 单药治疗显着抑制肿瘤生长并减少肿瘤扩散； 与Camptothesome-4单独用药相比，DOX-IND与Camptothesome-4共同给药提高了疗效； 当与叶酸靶向一起使用时，DOX-IND/Camptothesome-4进一步抑制了肿瘤的生长，并在 33.3% 的小鼠中根除了肿瘤； 结合 PD-L1/PD-1药物，叶酸/DOX-IND/Camptothesome-4 […]

中国的免疫治疗药物研发速度越来越快。继月初的第五款国产PD-1抑制剂派安普利单抗的上市之后，我们迅速地迎来了第六款国产PD-1抑制剂。 2021年8月30日，中国国家药监局官网公布了一项最新的批准信息。由我国药企广州誉衡生物科技有限公司研发的PD-1抑制剂赛帕利单抗（GLS-010）获得了上市批准，用于治疗复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤患者。 这是第六款获批在中国市场销售的国产PD-1抑制剂，也是第五款拥有经典型霍奇金淋巴瘤适应症的国产PD-1抑制剂。 如此迅速的发展，再加上医保政策的倾斜，让PD-1抑制剂这种原本高高在上的“神药”，成为了患者触手可及的治疗选择。 药物选择的增加，让许多患者在选择的过程中遇到了一些困难。那么，这一次小汇就来带大家一起了解一下，这六款药物都有什么特点、各自有哪些适应症。 【信迪利单抗】信达生物 获批适应症： 二线治疗复发难治性经典型霍奇金淋巴瘤 一线治疗非鳞状非小细胞肺癌 一线治疗鳞状肺癌 一线治疗肝细胞癌 重点在研适应症： （Ⅲ期）二线治疗肺癌 （Ⅲ期）EGFR阳性TKI失败的肺癌 （Ⅲ期）一线治疗胃癌 （Ⅲ期）一线治疗食管癌 （Ⅲ期）二线治疗食管癌 （Ⅲ期）二线治疗霍奇金淋巴瘤 信迪利单抗（Sintilimab，TYVYT®）为创新型PD-1抑制剂，由信达生物和礼来联合开发，目前已经在中国上市销售。 信迪利单抗是一款免疫球蛋白G4单克隆抗体，能够与T细胞表面的PD-1结合，阻断PD-1/PD-L1通路，重新激活T细胞功能并杀死癌细胞。目前，信达生物正在进行超过20项信迪利单抗的临床试验，包括10项已经注册的重点临床试验项目，以评估其在多类癌症适应症中的安全性和有效性。 作为首款及当年唯一一款PD-1抑制剂，信迪利单抗曾于2019年被列入中国国家药品医保报销目录。 【特瑞普利单抗】君实生物 获批适应症： 二线治疗黑色素瘤 三线治疗鼻咽癌 二线治疗尿路上皮癌 重点在研适应症： （上市申请）一线治疗鼻咽癌 （上市申请）一线治疗食管鳞癌 （Ⅲ期）一线治疗EGFR阴性非小细胞肺癌 （Ⅲ期）EGFR阳性TKI失败的非小细胞肺癌 （Ⅲ期）非小细胞肺癌新辅助 （Ⅲ期）一线治疗小细胞肺癌 （Ⅲ期）新辅助治疗食管鳞癌 （Ⅲ期）一线治疗黑色素瘤 （Ⅲ期）三阴性乳腺癌 （Ⅲ期）一线治疗肝细胞癌 （Ⅲ期）辅助治疗肝细胞癌 （Ⅲ期）一线治疗肾细胞癌 （Ⅲ期）一线治疗尿路上皮癌 特瑞普利单抗是一款由我国药企君实生物自主研发的PD-1抑制剂，也是四款最经典的国产PD-1抑制剂之一。 特瑞普利单抗已经于最近一次医保谈判中被纳入医保范围，于2021年3月1日正式进入医保目录，为同期的国产PD-1抑制剂中价格降幅最大的一款。 除了此次非小细胞肺癌一线治疗适应症以外，特瑞普利单抗的在研适应症还包括非小细胞肺癌新辅助治疗适应症等。此外，特瑞普利单抗的国际化进程很快，目前已经针对鼻咽癌适应症向FDA提交了上市申请，软组织肉瘤、黑色素瘤等多个适应症也已经获得了FDA的孤儿药资格认定。 提到国产PD-1单抗，患者们的第一反应大都是“价格便宜”。的确，与昂贵的进口药相比，国产PD-1单抗的价格明显更加“亲民”。再加上医保报销的政策，能用得起国产PD-1单抗的患者明显比用得起进口药的患者更多。 但尽管如此，也有一部分患者从疗效的角度对国产PD-1单抗提出了质疑。的确，在临床研究还不够丰富的过去，鲜有国产PD-1单抗与进口药物的对比试验，患者很难直观地从疗效的角度评价“国产药”与“进口药”。但在一次Ⅲ期临床试验当中，特瑞普利单抗直接“点名”了最经典的两款PD-1单抗之一的派姆单抗，足以见其信心满满。 这样的试验也是患者们乐于见到的。如果特瑞普利单抗能够展现出与派姆单抗相当、甚至超越派姆单抗的良好疗效，那么患者们选择国产PD-1单抗治疗就会更加有底气。 目前，在中美等国，特瑞普利单抗的临床试验项目已经超过30项。再加上其一直以来的低价策略以及此次进入医保报销目录后更加“亲民”的价格，特瑞普利单抗绝对是一款潜力十足的免疫检查点抑制剂。 【替雷利珠单抗】百济神州 获批适应症： 复发难治性经典型霍奇金淋巴瘤 转移性尿路上皮癌 一线治疗鳞状非小细胞肺癌 一线治疗非鳞状非小细胞肺癌 二线/三线治疗肝细胞癌 重点在研适应症： […]

就在今日（8月30日），两款PD-1药物获得新进展，分别是誉衡药业/药明生物的赛帕利单抗注射液以及百时美施贵宝的纳武利尤单抗注射液。 截图来自：国家药监局官网   誉衡药业/药明生物 国产第6款PD-1获批上市 国家药监局官网显示，誉衡药业/药明生物研发的重组全人抗PD-1单克隆抗体——赛帕利单抗注射液（GLS-010注射液）获批上市，用于治疗二线以上复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（r/r cHL）患者。此次获批使该药物成为第6款国产PD-1单抗。GLS-010注射液是由誉衡生物委托药明生物研发，由北京肿瘤医院牵头及多家国内临床科研机构共同参与完成临床试验申报的首个由转基因动物平台筛选的全人抗PD-1单克隆抗体，具有完善的自主知识产权。资料显示，GLS-010注射液治疗中国复发或难治性cHL患者的II期（NCT03655483）试验研究共纳入了85例既往接受过至少2种全身化疗的复发或难治性cHL患者，所有入组患者每2周接受GLS-010 240mg治疗，直至疾病进展、死亡、出现不可接受毒性或退出研究。试验的主要终点为独立审查委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）。试验数据显示，截至2019年8月2日，中位随访6.57个月时，12例受试者终止治疗，73例仍在接受治疗。IRC评估的ORR为91.76%（78/85），其中30例（35.3%）患者完全缓解（CR）和48例（56.5%）部分缓解（PR）。此外，GLS-010注射液在今年3月获得了CDE突破性疗法认定，用于治疗接受过一线或以上含铂标准化疗后进展的复发或转移、PD-L1表达阳性（CPS≥1）宫颈癌的新适应症。值得一提的是，早在2017年，誉衡药业和药明生物就与一家海外公司——Arcus Biosciences达成合作协议，将PD-1抗体GLS-010的国际权益独家授权该公司。根据合作协议，Arcus获得GLS-010在北美、欧洲、日本及一些其他地区的独家开发和商业化权益，并计划以GLS-010与其他候选产品进行肿瘤免疫组合疗法的开发并支付1850万美元的前期许可费。针对含GLS-010的11个组合产品的开发、批准注册，药明生物和誉衡药业可获得最多4.225亿美元里程碑付款，同时还将有权获得最多3.75亿美元的商业化里程碑付款，总合同金额最高可达8.16亿美元。双方还将享有产品上市后净销售额最高10%左右的销售提成。目前国内已上市8款PD-1，其中2款来自进口，其余6款为国内自研，除了新获批的誉衡药业/药明生物产品之外，其他5款分别来自君实生物、信达生物、恒瑞医药、百济神州和康方生物；另外还有两款进口PD-L1。 国内已上市PD-1/PD-L1药物 数据来源：国家药监局等   百时美施贵宝PD-1抑制剂 第5项适应症在华获批 国家药监局官网显示，百时美施贵宝PD-1抑制剂纳武利尤单抗注射液（欧狄沃）新适应症获批。据推测，本次获批适应症为晚期或性转移胃癌（GC）、胃食管连接部癌（GEJC）或食管腺癌（EAC）的一线治疗。纳武利尤单抗是百时美施贵宝开发的一款PD-1抑制剂，该药物利用人体自身的免疫系统来帮助机体恢复抗肿瘤免疫反应，成为多种肿瘤的重要治疗选择。2018年6月15日，纳武利尤单抗在中国首次获批上市。到目前为止，该药已在中国获批四个适应症，除了最新获批的适应症之外，其余四个分别为：1.用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的成人患者；2.用于接受含铂类方案治疗期间或之后出现疾病进展、且肿瘤PD-L1表达阳性（表达PD-L1的肿瘤细胞≥1%）的复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌患者；3.用于治疗既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌患者；4.联合伊匹木单抗注射液用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤成人患者。据不完全统计，欧狄沃已在全球超过65个国家和地区获得批准。适应症包括11个瘤种，涵盖肺癌、头颈部鳞癌、胃癌、食管癌、肝癌、肾癌、结直肠癌、尿路上皮癌、黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、胸膜肿瘤。 欧狄沃全球获批适应症 数据来源：百度百科就在今年4月16日，美国FDA宣布批准PD-1抑制剂纳武利尤单抗与化疗联用，一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管结合部癌和食管腺癌。新闻稿指出，这是FDA批准的首款一线治疗胃癌的免疫疗法。该批准基于一项随机、开放标签的III期临床试验CheckMate-649的研究结果。共纳入1581名未接受过治疗的晚期或转移性胃癌、胃食管结合部癌和食管腺癌患者。试验结果显示，纳武利尤单抗与化疗构成的组合疗法显著提高患者的总生存期（OS）。纳武利尤单抗联合治疗组患者中位OS为13.8个月，化疗组为11.6个月。 参考来源：国家药监局官网、医药魔方Info、即刻药闻、药明康德

● 免疫单药疗效的局限，迎来了联合治疗的爆发。其中，PD-1单抗纳武利尤单抗（O药）+CTLA-4单抗伊匹木单抗（Y药）的“O+Y”双免组合截至目前已经获得FDA批准六大适应症，进一步奏响了CTLA-4单抗+PD-1单抗的双免时代的号角。 在肝胆肿瘤领域，“O+Y”已获批用于肝癌患者的二线治疗，并且获得2020 CSCO肝癌指南获Ⅲ级专家推荐（2A 类证据）。CheckMate-040的临床1/2期研究结果显示，整体患者的ORR为33%，其中CR（完全缓解）率为8%、PR(部分缓解)率为24%，无论PD-L1表达水平高低与否，均有看到获益者。可以看出，相比免疫单药，联合治疗显著提高了客观缓解率。 PD-1/CTLA-4双抗AK104已获优先审批资格 获批在即 随着技术不断精进，进两年，全球涌现出大批同时含有CTLA-4单抗和PD-1单抗双抗一体的免疫药物。一种药物即可获得联合治疗的疗效，同时不会出现联合治疗的叠加毒性，由此，双特异性药物快速发展起来。 Cadonilimab（研发代号AK104）是康方生物自主研发的新型的、潜在下一代首创PD-1/CTLA-4 双特异性肿瘤免疫治疗药物，旨在实现与肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），而不是正常外周组织淋巴细胞的优先结合。AK104同时靶向两个经过验证的免疫检查点分子：程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)，因此已显示出PD-1及CTLA-4单克隆抗体联合疗法的临床疗效以及PD-1和CTLA-4单克隆抗体联合疗法无法提供的良好安全性。 早期数据表明，AK104在选择的肿瘤类型中具有令人鼓舞的抗肿瘤活性，与联合使用抗PD-1和抗CTLA-4抗体相比，安全性更好。2020年8月13日，康方生物宣布，双特异性抗体AK104已经获得美国FDA授予的快速通道资格。AK104治疗复发或转移性宫颈癌的临床试验结果，ORR达47.6%，与PD-1单药或CTLA-4联合用药相比，疗效上出现显著提升。安全性方面，AK104三级或以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率为12.9%，较联用方案高达50%的3级及以上不良事件发生率明显下降。 今年的8月24日，康方生物宣布CDE已经同意公司递交Cadonilimab（AK104，PD-1/CTLA4）治疗复发或转移性宫颈癌的新药上市申请，并给予优先审评资格。Cadonilimab有望成为全球首个递交上市申请，并获得批准上市的基于PD-1的双特异性抗体药物。 AK104加入联合治疗大军 晚期肝癌一线ORR达44.4% 除了此次纳入优先审评的宫颈癌适应症，在今年的ASCO会议上，针对晚期肝癌，AK104也有相应数据爆出，疗效不输现有一线治疗方案。 这是一项单臂多中心II期临床研究，入组患者均为BCLC B级或C级，Child-Pugh A级未经治疗的不可切除晚期肝癌患者。所有患者接受AK104(6 mg/kg，q2w或15mg/kg，q3w)和仑伐替尼【8mg（体重<60kg）或12mg（体重≥60kg）】联合治疗。研究的主要终点为根据RECIST v1.1标准评估的的客观缓解率(ORR)。次要终点包括疾病控制率(DCR)、缓解时间(DOR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。 研究共纳入30例患者，在18例可评估抗肿瘤活性的患者中，ORR为44.4%，DCR为77.8%，8例PR，6例SD，其中2例患者肿瘤大小较基线分别减少28.4%和29.2%。中位PFS暂未达到。83.3%的患者发生了治疗相关不良事件(3级AE发生率为26.7%），未发生4级治疗相关不良事件。最常见的治疗相关不良反应(≥15%)为AST升高(36.7%)、ALT升高(36.7%)、血小板计数下降(33.3%)、中性粒细胞计数下降(30.0%)、血胆红素升高(26.7%)，绝大多数为1级或2级。 可以看出，AK104联合仑伐替尼作为uHCC的一线治疗已显示出良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性。AK104 15 mg/kg q3w +仑伐替尼联合治疗目前正在进行中，需要更长时间的随访以进一步评估反应的持久性。 目前，全球已有四款双抗药物获批上市，包括Removab、Blincyto、Hemlibra和Rybrevant。在全球双抗药物研发如火如荼的背景下，我国也有一批企业涉足双特异性抗体的研究开发。从研发进程上，康方生物和康宁杰瑞是双抗领域的龙头企业，康方生物的AK104和康宁杰瑞的KN046均处于临床Ⅲ期。目前，AK104正在全球开展超过十项临床试验，适应症覆盖宫颈癌、鼻咽癌、胃癌、肝癌等。我们也期待它的上市申请能早日通过审批，为更多肿瘤患者带来新的治疗希望！  

头颈肿瘤是最常见得恶性肿瘤之一，50%以上确诊是已是中晚期，最常见得病理类型为鳞癌，占到90%。 晚期及复发性头颈鳞癌传统二线治疗OS约6个月，一线靶向联合化疗OS约10个月，而使用PD-1抑制剂二线治疗或可延长OS 2个月，目前PD-1抑制剂一线治疗地位已经确定。 使用PD-1抑制剂治疗时间越长获益越明显，30个月的生存率为化疗组的5倍。 头颈鳞癌 晚期二线及后线患者： PD-1抑制剂单药获批，不需要考虑PD-L1的表达情况 晚期一线患者： PD-1抑制剂单药获批用于PD-L1+（CPS≥1）的患者 PD-1抑制剂联合化疗获批，不需要考虑PD-L1的表达情况  

PD-L1纳米抗体恩沃利单抗（小沃）未来可能获批的适应证有哪些？  

鼻咽癌在我国高发，尤其在广东地区，又称为“广东癌”，90%与EB病毒感染有关，初诊患者中近60%已是中晚期。 放疗是鼻咽癌主要治疗方法，早期单纯放疗疗效显著，局部晚期以同步放化疗为主，晚期转移或复发则以系统性治疗为主，晚期鼻咽癌5年生存率下降明显，是目前治疗的难点。 晚期及复发性鼻咽癌传统二线治疗OS约1年，传统一线治疗OS可达29.1个月，使用PD-1抑制剂治疗或可延长OS 4-6个月，联合化疗一线治疗的疗效更显著。 鼻咽癌 晚期二线及后线患者： NCCN指南推荐使用PD-1抑制剂 特瑞普利单抗在PD-L1阳性患者客观有效率更高，阴性患者依然有效 晚期一线患者： 现有小样本研究显示出不错的前景，III期临床研究正在开展当中，其中特瑞普利单抗联合化疗的III期临床研究进度领先  

就在本月5号，第5款国产PD-1抑制剂派安普利单抗经国家药品监督管理局批准上市，用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤成人患者的治疗。 许久没有新成员加入的癌症免疫治疗领域着实热闹了一次，全新PD-1抑制剂的加入，正在给抗癌药物市场带来一次巨大的变革。最显而易见的，就是PD-1抑制剂这个患者们的“救命药物”可能会再次迎来一次价格调整，更有利于患者们迎来“全民免疫”的时代。 而短短20余天过去，第6款国产PD-1抑制剂也突然加入了这场市场的变革中：   2021年8月30日，根据中国国家药监局官网最新公示，由誉衡药业参股公司誉衡生物委托药明生物研发的抗PD-1全人源单克隆抗体药物GLS-010注射液（赛帕利单抗）获得上市批准。 有意思的是，该药物于2020年1月在中国提交了新药上市申请，申请的首个适应症为复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤（cHL）。 同样是新上市的PD-1抑制剂，同样获批适应症为淋巴瘤，赛帕利单抗的获批上市又能为患者们带来怎样的帮助？ 1 十款PD-1/PD-L1药物疗效争锋 为患者带来更好的免疫治疗药物 近几年来，免疫治疗给癌症患者们带来的革新有目共睹。从2018年首款PD-1抑制剂O药在国内上市开始，到目前为止已有10款PD-1/PD-L1抑制剂在中国面世。 如果说PD-1抑制剂的诞生，是对癌症患者在治疗上里程碑式的突破。那么现有的10款免疫治疗药物在治疗中针对药物疗效的不断优化，则是帮助免疫治疗不断进步的重要助力。 以本次上市的赛帕利单抗为例。据悉，它与PD-1的结合位点位于PD-1的C strand、FGloop和G strand，与PD-L1/PD-1的结合区域十分接近，有望全方位阻断PD-1与PD-L1的结合。而且，它还经过了特殊修饰，克服了IgG4不稳定性引起的疗效和毒性的不可预测性。 根据赛帕利单抗发布的临床数据显示，针对淋巴瘤的2期临床研究共纳入85例患者。截至2021年4月28日，参与临床试验患者的客观缓解率（ORR）达到了92.86%，疾病控制率（DCR）达到96.43%。除疗效优异外，副作用整体安全可控，绝大多数为一级或二级副作用，严重副作用情况较少。 除淋巴瘤适应症外，赛帕利单抗还在推进其它适应症的研究。2021年，它被纳入突破性治疗品种，针对适应症为：接受过一线或以上含铂标准化疗后进展的复发或转移、PD-L1表达阳性（CPS≥1）宫颈癌。 同样在今天8月30日，百时美施贵宝公司（BMS）PD-1抑制剂纳武利尤单抗注射液（欧狄沃）获得药品批准文号，意味着纳武利尤单抗在中国获批第5项适应症。据行业消息推测，本次获批适应症为晚期或性转移胃癌（GC）、胃食管连接部癌（GEJC）或食管腺癌（EAC）的一线治疗。 双喜临门，PD-1抑制剂的不断上市为患者们带来了更好的免疫治疗疗效。 2 价格降幅明显，更多PD-1抑制剂进场 将带来更优质低价的抗癌药物 本月，第5款PD-1抑制剂派安普利单抗公布售价。根据康方生物公布的定价规则，100mg的派安普利单抗定价4875元，配套救助计划是：患者花费3.9万元，就可以在两年内连续用药，意味着每年的费用不会超过2万元。 现阶段国产PD-1抑制剂价格 而今天刚刚上市的赛帕利单抗则还未公布价格政策。但我们可以预见到的是，赛帕利单抗的价格也不会大幅高于同类PD-1抑制剂的定价标准。相信整个国产PD-1抑制剂的价格会在医保政策的进一步推动下，朝着年治疗费用2万元这个目标迈进。届时除了淋巴瘤患者以外的其它癌症患者，也能用上“优质低价”的PD-1抑制剂了。 后续我们将持续关注今天上市的赛帕利单抗抑制剂的价格信息，我们也期待着更多更好的免疫治疗药物上市，为患者们带来彻底的改变。  

免疫治疗可谓肿瘤治疗领域的“流量担当”，目前，一代免疫药物已成为免疫治疗的主力，面对单药有效率不足30%的壁垒，二代药物疯狂崛起。近日，中国药品监督管理局（NMPA）审评中心（CDE)授予康方生物其自主研发的全球首创新型肿瘤免疫治疗新药 Cadonilimab（PD -1/CTLA -4 双特异性抗体，研发代号：AK104）新药上市申请的优先审评资格，用于治疗复发或转移性宫颈癌，有望成为第一个获得批准上市的双特异性抗体药物。 本次研究基于一项PD1/CTLA4双抗治疗晚期实体瘤的多中心、开放性、Ib/II期研究，2020年11月3日，康方宣布AK104用于经标准治疗后复发性/转移性宫颈鳞癌的结果，有31%的患者有反应，总缓解率ORR为47.6%，疾病控制率（DCR)可达66.7%。与公布的PD-1+CTLA-4抗体联合治疗相比，疗效有显著提升。三级及以上不良反应发生率为12.9%，与PD-1抗体或PD-L1抗体相当。 以宫颈癌为起点， 全面布局实体肿瘤 AK104是康方生物自主研发、拥有完全自主知识产权及全球开发权的国际首创抗PD-1/CTLA-4双特异抗体新药，采用康方独有的Tetrabody双特异抗体技术，通过对IgG-ScFv的双特异抗体结构的优化，既保证了双特异抗体的高亲和力，又提高了分子成分均一性、稳定性及规模化生产的产率。AK104同时靶向两个经过验证的免疫检查点分子：程序性细胞死亡蛋白 1(PD-1) 及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白 4(CTLA-4)，因此已显示出PD- 1及CTLA- 4单克隆抗体联合疗法的临床疗效以及 PD-1和 CTLA-4 单克隆抗体联合疗法无法提供的良好安全性。 2020年3月，AK104单药针对二线治疗复发或转移性宫颈癌的临床研究获得FDA的批准开展注册性临床研究。 2020年8 月 12 日，康方生物宣布，AK104治疗晚期宫颈癌已经获得 FDA 授予快速审批通道资格 （FTD）。 2020年10月，CDE 官网显示已将康方AK104 纳入突破性治疗品种名单，适应症为既往含铂治疗期间或治疗后疾病进展的复发或转移性宫颈鳞癌（含腺鳞癌）。 除了宫颈癌，AK104在多个实体瘤中显示出抗癌潜力。 2020年12月2日，中山康方宣布AK104三线治疗dMMR晚期实体瘤，7例患者（6例为结直肠癌）全部达到缓解，其中3例结直肠癌达到完全缓解。 2021年1月19日，康方公布AK104联合化疗一线治疗晚期胃癌的1b/2期临床进展。截至2020年11月，总缓解率ORR为64.1%，疾病控制率DCR为87.2%。4mg/kg剂量组随访时间平均8个月，中位持续环节时间DoR尚未达到。6个月无进展生存期率为76.5%。 AK104+化疗一线治疗晚期胃癌， DCR可达94.7%！ 这项Ib/II期研究纳入了未接受过治疗的晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者，一线使用AK104联合mXELOX进行治疗。截止2020年4月2日，共评估了19例患者。结果显示，ORR（客观缓解率）达到了60.8%之高！其中1例患者达到了完全缓解CR，6个月的PFS（无进展生存期）为78.9%，DCR（疾病控制率）为94.7%，只有1例患者因出现新病灶为疾病进展，但该受试者靶病灶长径和缩40%。 部分患者的最长用药时间已超过42周，13例病人仍然在持续治疗。进一步分析显示，肿瘤应答与PD-L1的表达情况无相关性。 安全性上，双抗的组合比既往PD1和CTLA4单抗组合的安全性明显提升， 3级及以上AE发生率为9.5%，极大解决了双免疫抗体联合带来的毒副叠加忧患。 面对实体肿瘤， AK104数据也能打！ 2020年12月2日，康方生物宣布AK104三线治疗dMMR晚期实体瘤，7例患者（6例为结直肠癌）全部达到缓解 ORR 100%，其中3例结直肠癌达到完全缓解CR 50%。 目前dMMR的免疫治疗，PD-1抗体单药ORR在30%，PD-1抗体与CLTA-4抗体联合治疗的ORR不到60%，CR10%。Cadonilimab的早期数据，表现出比PD-1抗体+CTLA-4抗体联合治疗更好的疗效。 AK104 有望凭借差异化的适应症布局、差异化的疗效和安全性数据，有望在国内肿瘤免疫激烈的竞争格局下获得可观的市场份额。目前，中国或全球开展AK104针对胃癌、宫颈癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌、MSI-H实体瘤、鼻咽癌、食管鳞癌、黑色素瘤等的多项临床试验。希望在不久的将来，AK104会有更多更好的数据公布，为患者带来更多希望！  

这次漫画之旅，让我们来看看小沃（恩沃利单抗）都有什么特长，安全性如何吧！        

药品研发 1、礼来宣布，靶向IL-13的单克隆抗体疗法lebrikizumab，在两项关键性3期临床试验ADvocate 1和ADvocate 2中均达到了主要终点和所有关键次要终点。试验结果表明，与安慰剂相比，lebrikizumab使超过一半的中重度特应性皮炎患者的皮肤症状改善至少75%。 2、信达生物宣布，与礼来联合开发的创新药物PD-1抑制剂达伯舒®联合化疗一线治疗不可切除的局部晚期、复发性或转移性胃或胃食管交界处腺癌的随机、双盲、多中心III期临床研究期中分析达到主要研究终点。基于独立数据监察委员会进行的期中分析数据显示，对于意向治疗分析人群和PD-L1阳性人群，信迪利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗均显著延长了患者的总生存期，达到预设的优效性标准，安全性特征与既往报道的信迪利单抗相关临床研究结果一致，无新的安全性信号。 3、强生旗下的杨森公布了1期临床试验CHRYSALIS的初步数据。试验初始数据显示，Rybrevant在METex14突变患者中表现出积极的抗肿瘤活性。 4、君实生物和Coherus Biosciences联合宣布，名为“CHOICE-01”的关键性3期临床试验取得积极中期结果。该试验旨在评估由君实生物研发的特瑞普利单抗（toripalimab）联合化疗药物，一线治疗晚期鳞状或非鳞状非小细胞肺癌的疗效。中期分析表明，试验达到了主要终点，与化疗相比，患者无进展生存期（PFS）出现具有统计学显著性和临床意义的改善。 5、Atea Pharmaceuticals在2021年第二季度财报中公布了该公司和罗氏联合开发的口服抗病毒疗法AT-527的最新临床试验结果。目前正在进行的2期临床试验的中期分析显示，AT-527能够导致患者病毒载量的快速降低，让他们更快达到病毒检测阴性的标准。 6、Aptevo Therapeutics宣布，其创新双特异性重组蛋白疗法APVO436，在46例复发性急性髓系白血病、或骨髓增生异常综合征患者中进行的1期临床试验中获得积极结果。试验结果表明，在40例可评估疗效的患者中，11例（27.5%）观察到了有前景的临床活性。34例可评估复发性AML患者中的8例（23.5%）表现出良好的应答，包括疾病稳定时间延长、骨髓中白血病细胞计数减少>50%伴血液中白血病细胞清除、部分缓解和完全缓解。 7、Travere Therapeutics宣布，治疗IgA肾病的在研药物sparsentan，在正在进行的关键性3期临床试验PROTECT中获得积极的初步中期结果。试验达到具有统计学意义的中期主要疗效终点，在治疗36周后，sparsentan组蛋白尿与基线相比的降低幅度，是活性对照组的3倍以上。 8、苑东生物发布公告称，其研发的1类新药优格列汀片治疗2型糖尿病的2期临床试验达成预期目标，并已取得临床试验总结报告。数据显示，优格列汀单药治疗2型糖尿病患者的疗效确切、安全性和耐受性良好。 9、兆科眼科港交所公告，环孢素A眼凝胶关键第III期临床试实验显示该研究的下角膜萤光素染色法分数达到预设主要研究终点。环孢素A眼凝胶是治疗干眼症的创新环孢素凝胶，有别于Restasis乳液配方，环孢素A眼凝胶是专利水凝胶，其专利权已于中国以至国际范围获批。 10、药物临床试验登记与信息公示平台显示，恒瑞的SHR-1314注射液治疗成人中重度斑块型银屑病的II期临床研究试验状态变更为主动终止。 11、Moderna宣布，其在研疗法mRNA-3705在在1/2期临床试验中完成首例患者给药。mRNA-3705是一款治疗甲基丙二酸血症的在研mRNA疗法，通过静脉输注给药，用于治疗因为甲基丙二酸单酰辅酶A变位酶缺失引起的MMA患者。 12、诺诚健华宣布，公司自主研发的新型酪氨酸激酶2抑制剂ICP-332在中国完成首例受试者给药。ICP-332是诺诚健华具有全球自主知识产权的1类创新药，属于新型口服TYK2抑制剂。 13、三生国健宣布，其研发的全新重组抗IL-1β人源化单克隆抗体注射液（SSGJ-613）在健康受试者中的I期临床研究完成首例给药。本项研究是一项评价SSGJ-613在健康受试者中单次皮下注射的随机、双盲、安慰剂平行对照的安全性、耐受性及药代动力学特征的I期临床研究。据悉，SSGJ-613的主要适应症为全身型幼年特发性关节炎，以及周期性发热综合征。 14、歌礼制药宣布其合作伙伴Sagimet Biosciences已完成其非酒精性脂肪性肝炎IIb期临床试验首例患者给药。 15、Enanta Pharmaceuticals宣布，EDP-721的1期临床试验已完成首例给药。EDP-721是一款新型口服RNA去稳定剂，作为全口服联合治疗方案的一部分，正在开发用于治疗慢性乙型肝炎病毒感染患者，旨在实现乙肝的功能性治愈。 16、Moderna启动了一项艾滋病mRNA疫苗的人体临床试验。根据Moderna上周发布在美国国立卫生研究院临床试验登记网站上的最新消息显示，该公司表示正在招募56名年龄在18至50岁之间的HIV病毒感染阴性的患者参加此次试验。 17、石药集团巨石生物的1类新药SYSA1801注射液启动临床，针对CLDN18.2阳性晚期恶性实体瘤。SYSA1801是一款靶向CLDN18.2的ADC产品。 18、阿斯利康在美国临床网登记first-in-class抗LIF单抗AZD0171联合抗PD-L1单抗度伐利尤单抗和化疗一线治疗胰腺导管腺癌的II期临床试验。目前，全球尚无用于PDAC的免疫疗法获批。 19、百济神州在美国临床网登记BTK蛋白降解剂BGB-16673的美国I期研究，治疗B细胞恶性肿瘤。 20、Istari Oncology宣布将扩展名为LUMINOS-103的临床试验，以评估在研疗法PVSRIPO在头颈部鳞状细胞癌成人患者中的应用。 21、Plus Therapeutics公布了其主打放射性纳米疗法铼-186纳米脂质体治疗软脑膜转移瘤的临床前研究数据，并公布了1期临床试验计划。临床前数据表明，在大鼠模型中，安全性评估显示，接受最高给药剂量的动物术后第1周出现极轻微的体重减轻，但在随后的数周恢复，并且通过评估未显示明显的神经系统症状。   药品审批 FDA   1、葛兰素史克宣布，FDA已经加速批准该公司开发的PD-1抗体Jemperli扩展适应症，用于治疗携带错配修复缺陷的复发或晚期实体瘤患者。 2、礼来和勃林格殷格翰合作的Jardiance获得FDA批准，用于治疗射血分数降低的心力衰竭患者。 3、应世生物宣布，公司旗下黏着斑激酶抑制剂IN10018治疗铂耐药卵巢癌获得FDA快速通道认定。应世生物的临床前及Ib/II期研究临床数据表明，IN10018联合化疗在铂耐药卵巢癌患者中具有显著协同抗肿瘤效果。 4、Sutro宣布，FDA已授予该公司靶向叶酸受体α 抗体偶联药物STRO-002快速通道资格，用于治疗铂耐药上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。 5、Agios Pharmaceuticals宣布，FDA已经接受该公司为mitapivat递交的新药申请，用于治疗丙酮酸激酶缺乏症成人患者。FDA同时授予这一NDA优先审评资格，预计在2022年2月17日前做出回复。 6、FDA已授予Allogene基因疗法ALLO-715罕见病药物称号。ALLO-715是一种靶向定位B细胞成熟抗原的CAR-T疗法，是用于治疗多发性骨髓瘤和其他BCMA阳性恶性肿瘤的潜在新疗法。 7、辉瑞/百欧恩泰向FDA递交了第三针新冠疫苗上市申请的早期数据。根据一个一期临床数据，完成疫苗接种后6-12个月补充第三针耐受性良好、针对已知变异毒株包括现在流行的delta毒株的中和抗体滴度都比基线大幅度提高。三期临床试验有望很快完成，结果将递交FDA，FDA最快可能下个月就通过紧急使用批准第三针疫苗。 NMPA 1、安进阿普米斯特片在华新药上市申请已获得NMPA批准，用于治疗银屑病。阿普米斯特是一款小分子PDE-4抑制剂，可通过升高细胞内环磷酸腺苷水平，抑制炎性介质的生成，并增加抗炎细胞因子。 2、诺华宣布，司库奇尤单抗获得NMPA批准，用于治疗符合系统治疗或光疗指征的中度至重度斑块状银屑病的成人及体重≥50kg的6岁及以上儿童患者。 3、诺华宣布，诺适得已获得NMPA批准用于治疗糖尿病视网膜病变和早产儿视网膜病变。 4、复星医药发布公告称，其控股子公司汉霖制药收到NMPA颁发的关于注射用曲妥珠单抗的《药品补充申请批准通知书》，该药品获批新增60mg/瓶规格。适应症为HER2阳性的转移性乳腺癌、HER2阳性的早期乳腺癌、HER2阳性的转移性胃腺癌或胃食管交界处腺癌。 5、CDE官网显示，百济神州的替雷利珠单抗注射液又一新适应症临床试验获得药监局批准，治疗晚期恶性实体瘤。 6、NMPA官网显示，百济神州达妥昔单抗β获批上市，用于神经母细胞瘤。达妥昔单抗β是一款单克隆抗体，可与神经母细胞瘤细胞上过度表达的一个GD2的特定靶点结合。 7、百济神州和EUSA Pharma共同宣布，NMPA已批准凯泽百®用于治疗12月龄及以上的高危神经母细胞瘤患者，这些患者既往接受诱导化疗后至少达到部分缓解，且随后进行过清髓性治疗和干细胞移植治疗，也可用于伴或不伴有残留病灶的复发或难治性神经母细胞瘤患者。 8、NMPA发布批件，正大天晴的4类仿制药索磷布韦片获批上市并视同通过一致性评价，用于丙肝。这是国产第2款获批上市的索磷布韦。 […]

这次漫画之旅，让我们看看小沃都可以杀灭哪些肿瘤吧！    

第五款国产PD-1抑制剂来了！ 2021年8月5日，由药企正大天晴与康方生物共同宣布，双方共同开发的肿瘤免疫创新药物安尼可®（派安普利单抗注射液）正式获得国家药品监督管理局的批准，用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤成人患者的治疗。 近几年来，免疫治疗给癌症患者们带来的革新有目共睹。从2018年首款PD-1抑制剂O药在国内上市开始，到目前为止已有9款PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂在中国面世。 我国患者的生存期也随着PD-1抑制剂的上市而大幅提高。可以说PD-1抑制剂的诞生，对癌症患者来说就是治疗上里程碑式的突破。 在疗效以外，PD-1抑制剂的价格也是患者们关注的重点。过去PD-1抑制剂一直被冠以“神药天价”的名头，价格最高时曾达到年花费近百万，随着医保政策的逐步落地，PD-1抑制剂的价格已经下探到年花费不到10万元了。详情参考：医保目录今日更新! 国产PD-1, 4款重磅靶向药纳入医保, 价格大幅下降！ 如今，国产PD-1抑制剂又加入了新成员，正大天晴与康方生物共同研发的派安普利单抗将给癌症患者带来怎样的帮助？目前看来，最大的帮助将是：帮助PD-1抑制剂的价格进一步下探。 01 每年费用不到两万，派安普利单抗将带来PD-1抑制剂价格的再次革新？ 从8月5日派安普利单抗获批上市之后，关于它的售价问题一直是人们关注的核心。如今这个谜底终于揭晓：   根据康方生物公布的定价规则，100mg的派安普利单抗定价4875元，配套救助计划是：患者花费3.9万元，就可以在两年内连续用药。   虽然药物单价不便宜，但配套上它的患者援助方案以后，使用派安普利单抗的整体药物价格则一下有了质的改变：   派安普利单抗将采取“2+1、2+n”的救助方式：患者自费购买2周期用药，赠送1周期；用完后，患者再次自费购买2周期，后续所有用药都将免费。总的用药时间不超过24个月。   派安普利单抗援助项目方案 在目前国内已上市的所有PD-1中，派安普利单抗的预计整体价格可能是最低的，并且相比其它PD-1抑制剂有了不小的降幅。对于癌症患者来说，这也算得上是个大好消息。 随着各类PD-1抑制剂的不断研发上市，这款曾经的“天价抗癌药”也进入了价格“内卷”的阶段。PD-1抑制剂从上市之初年花费超过100万，到如今的年花费不到2万，我们经历了这款药物50倍的降幅！革命性的疗效，再加上越来越低足以承受的经济负担，我们真正进入抗癌“全民免疫”的时代已经不远了。 02 利好医保谈判，PD-1抑制剂或将进入“2万时代”，曾经的“天价抗癌药”进入寻常百姓家 可能会有敏锐的患者注意到这个问题：目前，派安普利单抗获批上市的适应症只是淋巴瘤，对于肺癌、肝癌等一系列高发癌症的患者而言，仍然无法享受到年治疗费用不到2万的价格优势。   但随着派安普利单抗价格政策的公布，相信整个国产PD-1抑制剂的价格会在医保政策的进一步推动下，也会朝着年治疗费用2万元这个目标迈进。届时各类获批PD-1治疗的高发癌种的患者，也有很大可能会用上这样相对低价的PD-1抑制剂了。   为什么派安普利单抗会影响到整个PD-1抑制剂的售价？其中的奥妙在于：目前，2021年度的医保目录更新工作已经启动，限定6月30日及之前上市的药物产品参与，因派安普利单抗晚于这个时间段，已经确定无缘参与本次的医保谈判。详情参考：2021年医保目录更新正式启动！给力的抗癌药物医保政策还在持续，今年哪些重磅药物将纳入医保？ 而派安普利单抗每年不到2万元的“重磅价格”在此时公布，将为后续的PD-1抑制剂医保价格谈判带来一个预期价格：既然有PD-1抑制剂可以做到每年两万元的价格，其它国产PD-1抑制剂医保后的价格同样也可以达到这个标准。（医保局专家的谈判能力这些年来我们有目共睹） 在今年的医保谈判中，我们相信凭借派安普利单抗“重磅价格”的东风，癌症患者的“救命药物”PD-1抑制剂终也将再次产生大额的降价幅度，PD-1正在成为一款惠及全民的重磅药物。我们期待价格的降幅能在谈判中顺利推进。当然，PD-1抑制剂医保价格的后续工作我们也将密切关注，实时通报医保谈判第一手信息。  

政策简报 NMPA发布第四十四批仿制药参比制剂目录 18日，NMPA发布第四十四批仿制药参比制剂目录的通告。包括十一酸睾酮软胶囊、氯苯唑酸葡胺软胶囊、阿帕他胺片等64个药品。（NMPA） 济川药业蒲地蓝消炎口服液退出黑龙江省医保目录 18日，济川药业发布公告称，根据黑龙江省医疗保障局、黑龙江省人力资源和社会保障厅印发的《关于将省级增补药品调出黑龙江省基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录的通知》，其全资子公司济川药业集团有限公司主要品种蒲地蓝消炎口服液将于2021年12月31日24时退出《黑龙江省基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》，药品调出前仍按原政策执行。（企业公告） 多省发文 企业自主申请药品降价 16日，辽宁省药品和医用耗材集中采购网发布《关于执行头孢羟氨苄片等318个药品主动降价结果的通知》、陕西省公共资源交易中心发布《关于药品阳光挂网动态调整产品调低挂网价的通知》、广州公共资源交易中心发布《关于部分药品主动降价情况的通知》。（辽宁省药品和医用耗材集中采购网、陕西省公共资源交易中心、广州公共资源交易中心） 人大代表建议上调院外专家会诊费 医保局回复 16日，国家医保局官网公布了对于翁国星等7位全国人大代表建议的答复。此前，翁国星等7位全国人大代表在建议中提出，建议将“院外专家会诊费”参照律师收费标准，上调至500至5000元/小时或5000至50000元/件；或者参照全国知名专家授课费标准1500元，上调至11250元，促进院际会诊方便病人得到最佳治疗。对此，国家医保局在答复中称，院际会诊属于个性化较强的医疗服务需求，我国各地对于高等级专家提供的院际会诊服务制定了差别化的价格。（国家医保局） 辽宁省药监局 推进药品零售企业“多证合一” 近日，辽宁省药监局发布《关于推进药品零售企业“多证合一”工作的实施意见（征求意见稿）》，以简化审批手续，提高审批效率。意见指出，药品零售企业在办理药品经营许可过程中，可自主申报。另外，对于同一药品零售企业涉及同一层级两项以上许可事项应当按照“多证合一”模式进行办理。（辽宁省药监局） CDE公开征求第四十八批化学仿制药参比制剂目录意见、10个技术指导原则意见 17日，CDE官网发布关于公开征求《化学仿制药参比制剂目录（第四十八批）》意见的通知。CDE组织遴选了第四十八批参比制剂，现予以公示征求意见；17日-18日，CDE官网发布10则通知，公开征求药物技术指导原则意见。（CDE） FDA新药申请费达310万美元 近日，FDA公布了2022财年的PDUFA（《处方药申请者付费法案》）费用计划。计划显示，2022年，对于需要临床数据的新药申请，药企需向FDA缴纳310万美元，约2015万人民币。（FDA） 国家医保局发文回应 推进生物药纳入集采 17日，国家医保局发布关于政协十三届全国委员会第四次会议第3013号（医疗体育类184号）提案答复的函，对边惠洁委员提出的关于促进生物医药产业健康发展，探索适合生物药采购机制的提案进行回复，推进生物药纳入集采。（国家医保局） 首个中成药跨省联盟集采来了 已有省份明确参与 17日，业内流出一份湖北省医保局关于邀请参加中成药省级跨区域联盟集采带量采购的函。此次湖北省中成药集采目录共涉及17个产品组，包括血塞通、百令、银杏叶、康复新、双黄连等在内的74个通用名产品。其中，注射剂产品组有6个，口服制剂产品组11个，业内预测或涉及百余家企业。这些药品主要为脑血管疾病用药、心血管疾病用药、肿瘤疾病用药。（新浪医药新闻） 国家胰岛素带量采购来了 18日，一篇《国家组织胰岛素集中带量采购方案（征求意见稿）意见的函》在业内流传，意见稿指出，今年9月份将启动胰岛素集采相关工作，2022年初执行，采购周期为2年。（新浪医药新闻）   产经观察 振东制药以58亿元出售全资子公司朗迪制药100%股权给上海方朗 18日，振东制药发布公告称，振东制药于8月17日与上海方朗签署《股权出售协议》。公司决定以58亿元的价格出售全资子公司朗迪制药100%股权给上海方朗。（企业公告） Orion携手Alligator Bioscience开发双抗疗法 18日，Alligator Bioscience宣布该公司与Orion Corporation签订研究合作和许可协议，以共同发现和开发新的双特异性抗体癌症疗法。（即刻药闻） 石药集团与美国Flame Biosciences达成超6亿美元合作协议 17日，石药集团宣布，子公司NovaRock已与Flame Biosciences, Inc.达成合作，授予对方开发其全人源抗Claudin18.2单抗NBL-015在大中华以外地区开发、制造和商业化权益。在这项交易中，石药获得750万美元首付款，以及最高1.725亿美元开发里程碑和4.6亿美元销售里程碑，最高共达到6.4亿美元。（Insight 数据库） 辉瑞与辉凌就前列腺癌药物注射用醋酸地加瑞克达成合作 17日，辉瑞辉凌正式宣布，双方就辉凌授权辉瑞独家负责前列腺癌治疗创新药物注射用醋酸地加瑞克在中国大陆地区的商业化运营达成合作。（美通社） 礼来更新公司构架 18日，礼来宣布，将对公司构架进行修改，创建神经科学部和免疫学部。（医药魔方） 勃林格殷格翰和CureVac终止合作 日前，CureVac在其最新财务报告中透露，该公司与勃林格殷格翰的肺癌项目已经终止。（新浪医药新闻） 华东医药公司董事、总经理李阅东辞职 18日，华东医药发布公告称，董事会于近日收到公司董事、总经理李阅东提交的书面辞职报告。李阅东术后因身体原因，申请辞去公司董事、总经理职务，辞职后将不再在公司及子公司担任任何职务。（企业公告） 云南白药董事汪戎、纳鹏杰辞职 18日，云南白药发布公告称，公司第九届董事会于2021年8月16日收到公司董事汪戎、纳鹏杰送达的《关于辞去云南白药集团股份有限公司董事的申请》。汪戎因个人身体原因，提出辞去公司副董事长、董事及其他一切职务（因汪戎先生现任公司党委书记，其党委书记辞职申请尚需上级党组织审批）；纳鹏杰先生因本人工作原因，提出辞去公司董事及其他一切职务，辞职后，纳鹏杰先生不再担任公司任何职务。（企业公告） 瓴路药业任命罗锋博士为首席研发官 18日，瓴路药业宣布任命罗锋博士为首席研发官，负责临床和临床前/转化医学部。罗锋在肿瘤、免疫和血液创新治疗药物转化医学和临床研发方面拥有20年以上的行业经验。（医药魔方）   明德生物财务负责人周芸辞职 […]