1893年，美国纽约骨科医生William Coley意外发现术后化脓性链球菌感染竟使肉瘤患者的肿瘤神奇地消退了，于是他开始不断探究其发生的原理，从此揭开了肿瘤免疫治疗的序幕，而William Coley医生也被后人尊称为“肿瘤免疫疗法之父”。 经过了百年多的发展，免疫治疗已成为肿瘤患者最重要的治疗方式之一，市面上也有十余款不同的免疫治疗药物“争奇斗艳”。在免疫治疗时代，我们应该更加了解免疫治疗，知己知彼方能百战不殆。 为此，我们从免疫治疗中选取了最常见、适用范围最广、应用最成熟的PD-1/PD-L1单抗进行介绍，以小见大来整体了解一下免疫治疗。 一、什么是PD-1和PD-L1？ 我们人体具有一套完整的自我防护系统称为免疫系统，它可以帮助我们抵御外来病原体的入侵，也会在我们自身的细胞出现问题时及时发现并将其清理，对于癌细胞也同样如此。也就是说，我们机体是具备自我消杀肿瘤的能力的。 那为什么肿瘤还会在体内肆意生长呢？是免疫系统的杀灭能力不足吗？ 显然不是，我们的免疫细胞T细胞是完全有实力消灭肿瘤细胞的，但肿瘤细胞实在是太狡猾了，它不仅会隐藏自己，让可以清除它的T细胞很难发现它，还会让T细胞停止脚步不要再追击它。因此，想要让我们自身的免疫系统来杀灭肿瘤细胞就有不同的思路可选，一是让T细胞重新找出肿瘤细胞（CAR-T疗法）；二是让T细胞不受阻碍全力追击肿瘤细胞（免疫检查点抑制剂）。 免疫检查点是指在免疫细胞上表达、能调节免疫激活程度的一系列分子，可以认为是免疫细胞的刹车系统。当我们系统激活后，免疫细胞开始执行消杀任务，但为了让它们的活化水平保持在正常范围，让车不要开得太快造成不必要的伤亡，就需要不时踩一下刹车来控制一下。但肿瘤细胞恰好利用了免疫检查点，让免疫细胞彻底刹车，不再前行。为了让车（免疫细胞）重新出发，就要抑制免疫检查点的“刹车”行为。 PD-1（抗程序性死亡蛋白1）和CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4）等就是我们目前已经发现的免疫检查点。而在肿瘤细胞中也存在一些蛋白可以与免疫检查点蛋白结合，而两者结合的结果就是导致T细胞刹车（失去攻击癌细胞的能力），而在癌细胞上与T细胞上的PD-1结合的正是PD-L1（程序性死亡受体-配体1）。因此，想要阻止PD-1与PD-L1结合就有了两种方法，一是阻止PD-1，二是阻止PD-L1，这就是我们目前在肿瘤免疫治疗中使用最广的PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂。 二、PD-1/PD-L1抑制剂的疗效如何? 以肺癌治疗为例，在“后化疗时代”我国患者共经历了两次治疗的分水岭，第一次是2005年国内上市了首款靶向肿瘤治疗药物易瑞沙，使肿瘤的治疗出现巨变；第二次自然就是2018年起免疫抑制剂在国内的获批，而这次改变直接让肺癌的5年生存率提升了6倍（化疗时期的历史数据：5年生存率大约为5%；免疫治疗单药的一线数据：根据目前研究5年生存率约为30%）。 以研究帕博利珠单抗单抗的KEYNOTE-024研究为例，305位PD-L1高表达（TPS≥50%）且EGFR/ALK基因突变阴性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者按1:1分为帕博利珠单抗单药治疗组（200 mg Q3W）及化疗组。结果显示，帕博利珠单抗组5年OS率较化疗组提升近一倍（31.9%对16.3%），中位OS分别为26.3（28.3-40.4）个月对13.4（9.4-18.3）个月，HR 0.62（95% CI，0.48-0.81）。 KEYNOTE-024 OS数据 可以看到，即使是在化疗技术明显提升的今天，免疫治疗相比于化疗的5年生存率依旧是翻倍提升的，可见免疫治疗惊人的治疗效果。 此外，例如KEYNOTE系列、IMpower系列和CheckMate系列等的多项研究都分别证实了免疫治疗与化疗联合、双免疫联合、免疫联合抗血管等不同的联合治疗方式也都能取得良好的治疗效果，并且可以用于一线、二线、辅助治疗、新辅助治疗等不同时期。 在恶性黑色素瘤的治疗中免疫治疗的效果则更为突出，《新英格兰医学》杂志上公布的一项双免疫联合（PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂）可将恶性黑色素瘤的5年生存率由15%提升至50%以上。 双免疫联合、PD-1单药与CTLA-4单药治疗恶性黑色素瘤患者5年生存率 三、PD-1/PD-L1的适应证 根据PD-1/PD-L1抗肿瘤作用原理，抗肿瘤疗效具有广谱性，因此适应证是比较广泛的，临床上也可以看到很多种肿瘤可以从中获益。除了上文中提到的非小细胞肺癌和恶性黑色素瘤的患者，还有非常多的患者有机会接受免疫治疗。 目前PD-1/PD-L1抑制剂已批准用于：恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤、霍奇金淋巴瘤、小细胞肺癌、食管癌、三阴性乳腺癌、宫颈癌、Merkel细胞癌以及所有微卫星高度不稳定（MSI-H）的实体瘤。 此外，在结直肠癌、鼻咽癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胶质瘤、神经内分泌肿瘤、恶性间皮瘤、非霍奇金淋巴瘤等其他多种实体瘤中，临床研究也显示出了鼓舞人心的疗效。因此，目前很多的临床研究都在不断扩充其适应证。 当然，即使是适应证相符也并非全部都适用于免疫治疗，在进行免疫治疗前还需考虑PD-L1表达等可影响免疫预后的生物标志物，再进行一个综合的评判后才能决定是否可以使用免疫治疗。 四、PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂的临床区别 由于PD-1与PD-L1产品的作用原理基本相同，所以二者理论上在临床应用中的疗效与安全性也应该是相同的。在研究中由于缺乏头对头的比较研究，我们只能根据各研究数据汇总进行一个简单分析来评价两者的区别。从研究结果来看：PD-1单抗在总生存和无疾病进展方面要略优于PD-L1，两者在安全性方面没有明显区别。 简单来说，PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂没有太大区别。 五、影响PD-1/PD-L1抑制剂疗效差异的因素 1、PD-L1表达水平 研究表明肿瘤细胞和肿瘤微环境中PD-L1的表达水平与PD-1/PD-L1抑制剂的疗效有关。一项大型Ⅲ期临床试验(KEYNOTE-042)结果显示，PD-1抑制剂帕博利珠单克隆抗体对于PD-L1阳性细胞比例≥50%、≥20%甚至≥1%的晚期或转移性NSCLC患者均有良好疗效，总生存期均较化学治疗组延长(HR分别＝0.69、0.77、0.81，95%CI分别为0.56～0.85、0.64～0.92、0.71～0.93，P均<0.01)。 同时，也有研究者对此结论持有异议。Hellmann等将PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂联合用于伴高肿瘤突变负荷(TMB)的Ⅳ期或复发NSCLC患者，发现PD-L1阳性细胞比例<1%和≥1%的患者的1年无进展生存率差异无统计学意义。 不同研究结果存在差异考虑可能有以下几个方面原因： ①不同研究对免疫组织化学染色阳性的定义不同。染色强度、染色部位(细胞膜染色或细胞质染色)、背景细胞(单纯针对肿瘤细胞染色或包含肿瘤微环境中的非肿瘤细胞染色)等都会影响PD-L1阳性表达的细胞比例，从而影响PD-L1阳性与治疗获益的相关性。 ②免疫组织化学染色中检测PD-L1表达的各种抗体敏感性有差异，可能影响研究结果。 ③PD-L1的表达受信号通路、转录因子、表观遗传因素多种机制调控，通过靶向调节PD-L1的表达，可能会改善PD-1/PD-L1抑制剂的疗效。 ④PD-L1的表达具有异质性，肿瘤多发转移患者的不同器官、同一器官的不同癌灶、同一肿瘤的不同部位都可能存在PD-L1表达异质性，因此，在1个时间点获取的部分肿瘤组织并不能全面反映患者PD-L1的表达水平。 ⑤PD-1/PD-L1通路只是肿瘤免疫逃避机制的一部分，肿瘤细胞尚可通过其他机制抵抗免疫系统的杀伤。患者接受PD-1抑制剂治疗后，肿瘤会上调其他免疫检查点如T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3 (TIM-3)以代偿PD-1信号通路的阻断，产生耐药性。这也解释了为何对PD-L1阳性的患者使用单一PD-1/PD-L1抑制剂未必有效，而联合不同的免疫治疗可以增加临床获益。 2、T淋巴细胞活化的肿瘤微环境 肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)指浸润在肿瘤组织中的单个核免疫细胞。由TIL介导的抗肿瘤免疫会驱使肿瘤细胞上调自身和肿瘤微环境中PD-1/PD-L1的表达，抑制免疫反应，这一过程被称为肿瘤的适应性免疫抵抗。 研究发现，黑色素瘤细胞中PD-L1的表达水平与肿瘤微环境中CD4+ T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞的浸润程度有关，在PD-L1阳性的黑色素瘤标本中可以检测到γ干扰素的表达，而在PD-L1阴性标本中则检测不到该表达，提示TIL及其分泌的炎症因子能诱导PD-L1的表达。因此，若治疗前肿瘤微环境中有较多淋巴细胞浸润或免疫应答相关的炎症因子表达，则可上调PD-1/PD-L1的表达，使患者对PD-1/PD-L1抑制剂的敏感性增强。Dong等发现EGFR基因突变的NSCLC患者肿瘤微环境中缺乏CD8+ TIL，相关基因CD8A表达下调，免疫反应被抑制，对PD-1抑制剂治疗反应不如EGFR野生型患者。上述研究提示，通过调节TIL的密度或相关基因的表达可能有助于改善患者对PD-1抑制剂的敏感性。Mariathasan等发现部分转移性尿路上皮癌患者中存在TGF-β信号通路的激活并缺乏TIL，此类患者对PD-1/PD-L1抑制剂治疗反应不佳，其研究中的动物实验表明，同时应用TGF-β阻滞剂和PD-1/PD-L1抑制剂能显著增加瘤灶中浸润的CD8+细胞毒性T淋巴细胞和CD4+辅助T淋巴细胞，激活抗肿瘤免疫反应，促进肿瘤消退。 目前的研究多采用免疫组织化学染色CD3、CD4和CD8阳性细胞数来评估TIL的密度，但未区分TIL的亚群或表型，即未区分浸润的是效应T淋巴细胞还是耗竭T淋巴细胞。前者不表达PD-1、CTLA-4、淋巴细胞活化基因-3、TIM-3等共抑制分子，发挥正向免疫功能；后者常见于慢性感染或肿瘤，由于抗原持续刺激，细胞分泌IL-2、TNF、γ干扰素等细胞因子减少，并表达多种抑制性受体以限制免疫介导的病理损伤。对于哪种T淋巴细胞参与PD-1/PD-L1抑制剂治疗后的免疫激活，不同研究所得结论各异。有学者认为，PD-1/PD-L1的表达是适应性免疫抵抗的结果，所以PD-1+ TIL在一定程度上能反映先前存在的抗肿瘤免疫，且免疫检查点抑制剂主要针对耗竭T淋巴细胞，使其恢复抗肿瘤活性。有研究表明，PD-L1抑制剂只能使耗竭T淋巴细胞暂时获得部分效应T淋巴细胞的表型，但耗竭T淋巴细胞的转录组和表观遗传学特征有别于效应T淋巴细胞和记忆T淋巴细胞，使其失能状态无法被逆转。Yost等研究提示，PD-1抑制剂的疗效并非源于治疗前的耗竭T淋巴细胞恢复功能，而是依赖于不表达抑制性受体的效应T淋巴细胞克隆扩增。值得关注的是，TIL的表型并不能简单地根据PD-1表达与否而区别，T淋巴细胞功能耗竭的程度随着PD-1表达水平的不同而有所差异，而耗竭T淋巴细胞的失能程度不同，其被免疫检查点抑制剂重编程的潜能也不同。PD-1的表达存在空间和时间的差异，免疫组织化学染色结果不能反映整个肿瘤PD-1表达的全貌，也不能反映随后PD-1表达水平的变化，导致了研究结果的多样性和复杂性。 3、错配修复和微卫星 微卫星由重复的单核苷酸或多核苷酸序列串联而成，散在分布于人类基因组的编码区或非编码区，在DNA复制时容易发生错配。正常情况下，机体内存在错配修复机制，能识别并修复DNA复制过程中出现的错误，维持遗传物质的稳定性，抑制肿瘤的发生。当错配修复基因突变或表观遗传沉默引起错配修复缺陷(dMMR)时，细胞丧失碱基错配修复功能，造成突变累积，导致微卫星高不稳定(MSI-H)，促进肿瘤的发生、发展。 dMMR可见于多种肿瘤，以子宫内膜癌、胃癌、结肠癌、卵巢癌较为常见。伴有dMMR导致MSI-H的肿瘤由于高TMB，肿瘤细胞表达的新抗原相应增多，更容易被免疫系统识别并激活抗肿瘤免疫。全外显子测序显示伴有dMMR的肿瘤平均有1782个体细胞突变和578个突变相关新抗原，而在错配修复功能正常(pMMR)的肿瘤中分别是73和21个。 在结直肠癌患者中，相比微卫星稳定(MSS)的患者，MSI-H患者体内多种参与Th1型免疫反应和记忆T淋巴细胞募集的细胞因子表达上调，TIL明显增多，而介导负性免疫调控的FoxP3+Treg在MSS患者与MSI-H患者间差异无统计学意义，提示MSI-H与抗肿瘤免疫增强有关。 大量研究证实dMMR和MSI-H对预测PD-1/PD-L1抑制剂的治疗反应有一定价值。在结直肠癌和NSCLC患者中均发现，伴有MSI-H或高TMB的患者接受PD-1抑制剂治疗后疗效更佳。基于前期临床试验结果，2017年FDA批准帕博利珠单克隆抗体用于治疗伴有MSI-H或dMMR的无法手术患者或转移性实体瘤患者，这是首个依据生物标志物划分适应证的抗肿瘤免疫疗法。然而，dMMR和MSI-H预测PD-1/PD-L1抑制剂的疗效尚有缺陷。有临床病例报道pMMR且MSS的晚期肿瘤患者应用PD-1抑制剂后仍有较好的疗效，提示影响PD-1/PD-L1抑制剂疗效的还有其他因素。可能的原因在于人类肿瘤dMMR的高度异质性，使MSI-H患者中微卫星不稳定的程度差异较大，导致dMMR与PD-1抑制剂疗效的关系变得复杂。来自癌症基因组图谱 […]

以阿替利珠单抗和贝伐珠单抗为例的免疫联合极大地改变了晚期HCC的治疗范式，导致患者生存率显着提高，特别是在对治疗有客观反应的患者中。然而，晚期疾病患者的预后仍然黯淡，迫切需要在一线免疫联合治疗进展后建立循证治疗方案。现有的免疫联合耐药后的二线治疗方案多为原有一线靶向药物（索拉非尼/仑伐替尼/多纳非尼）。 CheckMate 040研究显示，在先前索拉非尼之后，伊匹木单抗和纳武利尤单抗在晚期HCC患者中具有有意义的抗肿瘤活性，其mOS为22.8个月。也是基于这项研究，“O+Y”方案获批用于晚期肝癌的二线治疗。此次，研究人员评估了伊匹木单抗和纳武单抗联合治疗在先前接受过阿替珠单抗加贝伐珠单抗或其他基于ICI的组合治疗的患者中的有效性和安全性。 纳武利尤单抗+伊匹木单抗： 一线免疫联合耐药后的又一选择 这是一项回顾性临床研究。共入组10例晚期肝癌患者，所有患者既往均接受阿替利珠单抗和贝伐珠单抗（70%，n = 7）或纳武利尤单抗和仑伐替尼（30%，n = 3）的联合治疗。在数据截止时观察到患者的中位随访时间为15.3个月。伊匹木单抗和纳武利尤单抗在5名患者（50%）中作为二线治疗，而在其他5名患者中作为后线治疗。 研究结果显示，所有患者的中位无进展生存期为2.9个月，而中位总生存期为7.4个月。 根据RECIST v1.1和mRECIST评估的ORR为30%。根据mRECIST，有1例患者获得完全缓解，2例患者获得部分缓解(PR)，同时分别有1例患者(10%)病情稳定。在4名患者(40%)中实现了疾病控制。CR/PR患者在数据截止时仍有反应。 为了研究既往PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗对“O+Y”联合治疗疗效的可能影响，患者被分为两组：   //   l 既往PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗的持续性疾病控制，定义为疾病控制时间≥5.1个月(n = 5) l 既往PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗的难治性患者，定义为疾病控制时间< 5.1个月(n = 5) 值得注意的是，这三名对“O+Y”治疗有反应的患者在之前接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的疾病控制时间更短。所有应答者均为非病毒性肝癌，BCLC C期伴MVI/EHS, 肝功能Child-Pugh A级，ECOG评分为0~1。 安全性方面，在四名患者中观察到免疫相关不良事件（irAEs）（40%）。2例患者出现低度皮肤毒性（皮疹、瘙痒），2例患者出现II级腹泻/结肠炎，2例患者出现III级垂体炎。没有患者因irAE而必须停止免疫治疗。3例患者有非免疫介导的不良事件导致治疗中断，2例为III级疲劳，1例为III级高钙血症。值得注意的是，所有经历免疫介导毒性的患者都从伊匹木单抗和纳武利尤单抗治疗中获得了临床获益(CR, PR或SD (mRECIST))。 后续治疗 随访结束时，5例患者仍存活(50%)，3例应答者继续接受“O+Y”治疗(30%)。在接受“O+Y”治疗后疾病进展的7例患者中(70%)，4例(57%)接受了后续全身治疗。两名患者接受了多激酶抑制剂(仑伐替尼、索拉非尼)，两名患者接受了仑伐替尼和抗PD-1抑制剂帕博利珠单抗的联合治疗。 这项回顾性研究表明，在既往基于PD-1/ PD-L1抑制剂的组合失败后，使用伊匹木单抗和纳武利尤单抗进行序贯治疗可以在抗CTLA-4初治患者中产生有意义和持久的反应。 新证据：免疫一线耐药后 PD-1+CTLA-4 助力晚期肝癌长生存 值得注意的是，这不是抗PD-1联合CTLA-4在一线免疫耐药的晚期肝癌患者中进行的首个研究。为了评估CTLA-4和PD-1联合治疗PD-1治疗失败的晚期HCC患者的功效和安全性，研究人员对在先前抗PD-1/L1肿瘤进展后接受伊匹木单抗联合纳武利尤单抗/帕博利珠单抗治疗的患者进行了分析。该项研究共入组25名晚期肝癌患者，研究的主要终点为最佳反应率（BOR）。 研究结果显示，所有患者的ORR为16%，其中3例患者达到CR。mDOR为11.5个月，数据截止时，两例CR患者已分别持续反应达10.6个月和30.3个月。所有患者的mOS为10.9个月，1年、2年、3年总生存率分别为42.4%、32.3%和21.6%。mTTP为2.96个月。 亚组分析发现，原发性抵抗和获得性耐药的肝癌患者的ORR分别为16.7% vs 15.4%（P=1.00），然而，在总生存方面，获得性耐药患者却优于原发性抵抗患者，mOS分别为4.44 vs 11.4个月（P=0.55）。 此外，研究人员发现，基线Child-Pugh分级（A vs B/C）与总生存显著相关：mOS分别为16.2个月 vs 1.87个月, p=0.006。同样，基线ALBI等级（1 vs 2 vs 3）也与总生存显著相关：mOS分别为NR vs […]

免疫治疗让不少晚期癌症患者看到了治愈的希望，但依然有一半左右初始治疗有效的患者发生获得性耐药，在病情缓解后再次进展。癌症患者在PD-1耐药后该如何治疗，一直是一个热门话题，我们也做过相关的报道（参考：PD-1耐药有救了! 五项最新临床方案, 均可大幅提升耐药患者生存期）。 不过最近，MSKCC的Adam J. Schoenfeld等人的一项研究指出，PD-1获得性耐药后，大部分患者可能并不需要改变治疗方式，针对进展的病灶做消融治疗就可以了[1]。 他们分析了在MSKCC使用PD-(L)1治疗后发生获得性耐药的143名转移性非小细胞肺癌患者，发现其中大部分都是进展病灶数≤3的寡获得性耐药。 寡耐药的患者，进行手术、放疗等局部治疗就可有效控制病情，降低59%的死亡风险。截止目前已有13名患者在局部治疗后持续缓解超过2年。 肿瘤的获得性耐药一直是肿瘤治疗中的一个难题，在抗癌药物的选择压力下，癌细胞会自发进化出耐药性，导致病情进展。 比如说肺癌中常用的EGFR抑制剂，虽然一开始疗效很好，但2年左右就会不可避免地发生耐药，只能换用下一代的药物。而免疫治疗，虽然有着长期获益的特点，部分患者甚至可以治愈，但依然有50%初始有效的患者会发生获得性耐药，导致病情再次进展。 不过进展和进展之间也有很多不同，比如发生进展的病灶数量。有些患者耐药后，全身只有几个病灶出现了进展，也有些患者会直接出现大量的新病灶。这两类进展之间存在哪些差别？ 研究人员对在MSKCC就诊并接受PD-(L)1抑制剂治疗的1536名非小细胞肺癌患者进行了分析。这些患者中有312人在治疗后缓解，其中143人发生了获得性耐药，病情再次进展。 按照发生进展的病灶数量，这些患者中49人有1个进展的病灶，20人有2个，11人有3个，63人有4个或更多进展的病灶。 在病灶数为1、2或3的寡耐药患者之间，进展后的生存期无显著差异。但相比于病灶数≥4的全身耐药患者，寡耐药患者的生存期显著更长，在病情进展后中位生存了28个月，而全身耐药患者只有10个月。 寡耐药患者的生存期更长 除生存期外，这两组患者的特征也有诸多不同。相比于全身耐药的患者，寡耐药患者的肿瘤突变负荷明显更高，接近全身耐药患者的两倍，初始治疗的效果也较好。另外，寡耐药患者的进展多是出现了新发的病灶，而全身耐药患者多为已有的病灶复发。 在进展后，80位寡耐药患者中有57人进行了局部治疗，包括放疗、手术和放射性栓塞，其中56人继续使用原先的PD-(L)1抑制剂。相比于没有进行局部治疗的患者，接受了局部治疗的患者死亡风险降低了52%。 寡耐药患者中，接受局部治疗的患者进展后生存期长于仅接受全身治疗的患者 到数据截止时，寡耐药患者中仍有58%在继续使用PD-(L)1抑制剂。其中13位接受了局部治疗的患者已经持续缓解2年以上，没有再次进展。 研究人员表示，寡耐药患者和全身耐药患者之间可能存在本质性的不同，目前还需要进一步研究这两类患者之间的差异，并找出不同病灶数量和位置患者的最佳治疗方法。 参考文献： [1]. Schoenfeld A J, Rizvi H A, Memon D, et al. Systemic and oligo-acquired resistance to PD-(L) 1 blockade in lung cancer[J]. Clinical Cancer Research, 2022.  

7月22日，国家药品监督管理局（NMPA）官网最新公示，乐普生物抗PD-1抗体普特利单抗注射液已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准上市。 适用于不可切除或转移性的高度微卫星不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）的晚期实体瘤患者。 既往经过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗后出现疾病进展的晚期结直肠癌患者； 既往至少一线治疗后出现疾病进展且无满意替代治疗方案的其他晚期实体瘤患者。 此项获批主要是基于一项多中心、开放、II期临床研究，该研究的主要研究终点是独立影像学数据委员会（IRC）根据RECIST1.1评估的客观缓解率（ORR）。 截至2021年12月4日，本研究共入组100名经组织学确诊的晚期实体瘤患者且中心实验室确认为MSI-H/dMMR，患者接受本品200 mg静脉滴注，每3周给药一次（Q3W）。ITT人群的中位随访时间为22.5个月，在ITT人群中，ORR为49.0%（95%CI：38.86%, 59.20%），9例完全缓解，40例部分缓解;既往三药（氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康）治疗失败的结直肠癌亚组中，ORR为50.0%（95%CI：31.30%, 68.70%）。 研究结果表明，普特利单抗单药治疗既往经标准治疗失败的不可切除或转移性的MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者安全有效，达到临床预期终点，患者能够从治疗中显著获益。 关于高度微卫星不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）实体瘤 微卫星不稳定性(MSI)是指与正常组织相比，在肿瘤中某一微卫星由于重复单位的插入或缺失而造成的微卫星长度的任何改变，出现新的微卫星等位基因现象[1]。错配修复(MMR)系统受损会引起这些变化[2-3]。   据相关文献报道，微卫星不稳定性(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)在多种癌症中被观察到，其中子宫内膜癌中发生率接近 30%，在结肠癌或胃癌中约为20%，在其它肿瘤类型中约5%以下[4]。MSI-H/dMMR型肿瘤由于体细胞突变的数量大大增加，表达大量的新抗原，使它们比突变少的肿瘤对免疫疗法更加敏感[4]。     目前,国内共有16种PD-1/PD-L1等肿瘤免疫检查点抑制剂获批上市，适应症涵盖多种恶性肿瘤，大幅提升了患者的生存期。   具体适应症详见如下（建议收藏）： 参考文献： [1] Gandhi JS, Goswami M, Sharma A,et al.Clinical impact of mismatch repair protein testing on outcome of early staged colorectal carcinomas[J]. J Gastrointest Cancer. 2017 Jun 5.  [2] Sclafani F. PD-1 inhibition in metastatic […]

CTONG1901[1]研究，全球首次前瞻性头对头对比两个PD-1抑制剂（信迪利单抗VS帕博利珠单抗）之间的疗效及安全性，奏响国产免疫药物用于肺癌一线治疗的“最强音”！ PD-1/PD-L1抑制剂单药/联合化疗的治疗方案，目前已成为驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的标准选择。多个我国自主研发的PD-1/PD-L1抑制剂，它们在临床实践中的表现，已经不逊色于国外进口药物。但截至目前，尚未有临床研究采用“头对头”前瞻性设计，直接对比不同免疫治疗药物在肺癌中的疗效，国产PD-1/PD-L1抑制剂与同类进口药物，疗效方面，究竟谁能够更胜一筹呢？ 在刚刚落幕的2022 ASCO年会上，由广东省人民医院吴一龙教授团队主导的CTONG1901研究（摘要号：Abstract #9032），首次直接对比了中国原研PD-1抑制剂信迪利单抗与国外研发的PD-1抑制剂帕博利珠单抗在晚期NSCLC一线治疗中的疗效与安全性。     优秀疗效带来信心，CTONG1901研究为中国原研免疫治疗药物“提气” CTONG1901研究是一项开放标签、随机、II期临床研究，由吴一龙教授带领的中国胸部肿瘤协作组（CTONG）发起。该研究头对头对比了信迪利单抗与帕博利珠单抗在晚期NSCLC一线治疗中的疗效与安全性。马智勇教授指出，“此前很少会进行两个PD-1抑制剂直接对比的研究，PD-1抑制剂大多是和单纯化疗进行对比。” 在研究设计上以PD-L1表达水平作为分组因素，共将患者分为4组。其中PD-L1 TPS≥50%的患者，随机接受信迪利单抗（A组）或帕博利珠单抗（B组）单药治疗；而PD-L1 TPS＜50%的患者随机接受信迪利单抗+化疗（C组）或帕博利珠单抗+化疗（D组）联合治疗。研究主要终点是ORR(RECIST 1.1)。   图1.CTONG1901研究整体设计 汇总单药治疗与联合治疗疗效，信迪利单抗组ORR达51.6%（16/31），帕博利珠单抗组30.3%（10/33）。作为一项入组样本量较小的II期研究，CTONG1901研究尚不能得出两种PD-1抑制剂孰优孰劣的结论，但马智勇教授表示，“可以肯定的是，信迪利单抗无论是单药还是联合化疗，疗效与帕博利珠单抗都没有差异，而且这是国内乃至国际上，首个直接对比两种PD-1抑制剂一线治疗晚期NSCLC的疗效和安全性的临床研究。我想当初发起这项研究，说明我国临床研究者和制药企业，对自主研发的免疫治疗药物充满信心，研究结果也证实它们的疗效完全可以比肩国外进口药物。”   图2.各组患者的缓解率及疾病控制率情况 马智勇教授认为，CTONG1901研究的成功，不仅进一步验证了信迪利单抗的国际品质和在晚期肺癌一线治疗中的地位，提升了临床工作者对其疗效和安全性的信心。从更高的层面来看，还将为我国自主创新药物进一步进军国际市场带来信心。 立足中国患者人群，信迪利单抗具备明确治疗优势 信迪利单抗在我国获批肺癌治疗的适应证，是基于其ORIENT系列研究，目前已有一线治疗的ORIENT-11/12研究[2-3]，以及ORIENT-31[4]（EGFR-TKI耐药患者）等多项大型III期临床研究取得成功。ORIENT系列研究纳入的是中国患者，对我国临床实践用药有更好的指导价值。 在马智勇教授看来，“信迪利单抗的临床研究做得非常扎实，提供了很好的循证医学证据，而且在后续的真实世界使用中，也能看到信迪利单抗的不良反应发生率低，没有特殊不良反应发生，安全可控，得到了临床上的普遍认可。” 而基于ORIENT-11/12研究，信迪利单抗已获批局部晚期或转移性非鳞NSCLC和鳞状NSCLC两大人群一线治疗适应证，且两项适应证均在2022年被纳入最新国家医保目录。 马智勇教授指出，信迪利单抗被纳入医保，使更多患者以更友好的价格使用国际一流免疫治疗药物，显著减轻了患者的经济负担，提高了长期使用免疫治疗的药物可能性。尤其是随着NSCLC整体治疗效果的改善，通过长期治疗、实现长期生存的患者越来越多，减轻这些患者的负担意义不容小视，信迪利单抗能够为这部分患者提供可靠的选择。 立足当下、展望未来，信迪利单抗继续满帆远航 本次ASCO年会上CTONG1901研究的亮眼表现，还只是信迪利单抗众多临床研究之一。马智勇教授认为，ORIENT-11/12研究的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）等长期疗效数据，已经充分显示信迪利单抗在晚期NSCLC一线治疗中的地位和价值，下一步可以继续关注ORIENT-31等研究的NMPA获批。 而基于晚期NSCLC的临床研究成功，信迪利单抗还有望向NSCLC新辅助/辅助治疗，以及小细胞肺癌的治疗继续进军，实现肺癌治疗领域的全覆盖，乃至迅速登上国际舞台、走上国际市场。

吸烟有害健康是大家公认的常识。吸烟会大大增加肺癌的发病风险，还可能引起心血管疾病、糖尿病等多种疾病。 但在肺癌患者中，吸烟史却会带来一种意想不到的好处——加强免疫治疗的效果，这一现象也被称为“吸烟悖论”。 近日，MD安德森癌症中心Vivek Subbiah发表的一组数据，为“吸烟悖论”再添一力证[1]。   他们分析了美国1166名接受K药治疗的非小细胞肺癌患者的数据，发现吸烟患者的生存期更长，中位生存期达到了12.8个月，接近不吸烟患者的2倍。 需要强调的是，吸烟给癌症治疗带来的好处，并不能抵消吸烟造成癌症风险增加的害处。吸烟的人死于肺癌的风险是不吸烟者的15~30倍[2]。 就中国而言，如果能完全禁烟，预计可以减少26%的男性癌症死亡和4%的女性癌症死亡[3]。该戒烟还是要戒烟。 在癌症的治疗中，经常存在这样一类反常的现象，某些增加癌症风险的癌症高危因素，在癌症患者中反倒成为预后较好的一个标志。比如说： ○ 胖子易患癌，但较胖的癌症患者生存期更长[4] ○ 幽门螺杆菌是胃癌的首要危险因素，但幽门螺杆菌阳性的胃癌患者预后更好[5]   其中，最著名的还要数“吸烟悖论”——吸烟大大增加肺癌风险，但吸烟的肺癌患者免疫治疗效果更好。 这一现象在免疫治疗刚进入肺癌领域时就被发现了[6,7]，对它的解释也有不少，比如吸烟增加肿瘤TMB[8]、吸烟诱导肿瘤表达PD-L1[9]等等。 近日Subbiah等人的研究首次在真实世界中证明了“吸烟悖论”的存在。这一研究纳入了在美国280多家癌症诊所中接受一线K药治疗的1166名成年晚期非小细胞肺癌患者，中位年龄72.9岁，男女各占一半。 这些患者中，91位患者从不吸烟，另外1075名患者均有吸烟史。相比于吸过烟的患者，不吸烟的患者整体上来说年龄更大，女性比例较高，肿瘤的组织学分型也更倾向于非鳞癌。 在排除以上干扰因素的影响后，研究人员发现，有吸烟史的患者中位总生存期12.8个月，而没有吸烟史的患者只有6.5个月，有吸烟史的患者的生存期几乎是没有吸烟史的患者的两倍。相比不吸烟的患者，有吸烟史的患者死亡风险低了31%。 有吸烟史的患者生存期更久 不过吸烟的肺癌患者也不是在任何时候都有生存优势。 在对另外8375位接受一线铂类化疗的非小细胞肺癌患者的分析中，研究人员发现吸烟史反倒和生存期较短相关。有吸烟史的患者，死亡风险比没有吸烟史的患者高了20%。   另外，我们也介绍过，不吸烟的肺癌患者中，有靶向药可用的比例更高。没吸过烟的肺癌患者大可不必为此灰心丧气。 参考文献： [1].Popat S, Liu S V, Scheuer N, et al. Association Between Smoking History and Overall Survival in Patients Receiving Pembrolizumab for First-Line Treatment of Advanced Non–Small Cell Lung Cancer[J]. JAMA […]

医保谈判混战将启，新玩家强势“踢馆”，老玩家保卫战打响… 文 | Qsher 近日，新一轮医保药品目录启动申报，群雄竞逐医保之战正式打响。 根据医保目录调整方案，在2022年6月30日前获批的创新药或适应症，则有望参与2022年国家医保谈判纳入新版国家医保目录，进而加速产品放量。按照时间安排，本次医保目录调整将于11月出结果，明年1月1日落地执行。 在诸多赛道中，PD-（L）1产品仍是最受瞩目的热门选手之一。截至目前，国内一共13款PD-(L)1单抗获批，其中国产PD-(L)1产品共9款。除早已获批上市的PD-1国产四小龙外，还有一批新选手首次入围，包括3款PD-1单抗(来自康方生物、誉衡生物、复宏汉霖)、2款PD-L1单抗(来自基石药业、康宁杰瑞/思路迪/先声药业)；此外，首款PD-1/CTLA-4双抗也于6月30日前获批上市，有望参与2022医保谈判。   ▲如有纰漏，敬请指正 与此同时，除了新获批上市的PD-1/PD-L1类生物药首次参与医保谈判外，还有多个既往获批PD-1/PD-L1单抗的新适应症获批，甚至“压哨”入场。新一轮医保谈判大幕已经正式拉开，将如何搅动医药市场格局？ 四大国产PD-1销烟再起 12项适应症医保待谈 PD-1国产“四小龙”一贯是医保谈判的重要看点之一。对于君实生物、信达生物、恒瑞医药、百济神州来说，其PD-1产品早前已纳入医保，今年医保谈判则仍是新适应症的角逐。 据新浪医药统计，在2021年7月1日-2022年6月30日期间，四大国产PD-1共新增10项新适应症，其中君实生物特瑞普利单抗新增2项、信达生物信迪利单抗新增2项、恒瑞医药卡瑞利珠单抗新增2项、百济神州替雷利珠单抗新增适应症最多，为4项。 值得一提的是，恒瑞医药PD-1卡瑞利珠单抗去年有2项鼻咽癌适应症未进2021年医保目录，加上新增的2项适应症，共4项适应症有望拿到今年医保谈判入场券。总体来看，四大国产PD-1共12项适应症医保待谈。 01 百济神州PD-1：新增4项适应症，总数超恒瑞PD-1 在期限内，百济神州替雷利珠单抗新增4个适应症，分别用于治疗肝细胞癌、晚期实体瘤、食管鳞状细胞癌和鼻咽癌，其中 “一线治疗复发或转移性鼻咽癌患者” 更是压哨入场，于今年6月获批。获批适应症具体如下： 1）不可切除或转移性微卫星高度不稳定型（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）的成人晚期实体瘤患者；   2）用于治疗既往接受过一线标准化疗后进展或不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者；   3） 用于复发或转移性鼻咽癌患者一线治疗；   4）用于一线治疗肿瘤表达PD-L1的晚期或转移性胃或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌患者。 此前，百济神州替雷利珠单抗获批5项适应症均已纳入2021医保目录，涉及晚期鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）、复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌等。 值得一提的是，凭借新增适应症，百济神州PD-1适应症获批总数逆袭，超越恒瑞卡瑞利珠单抗获批适应症总额，居国产PD-1之首，成为国内获批适应症最多的PD-1单抗。截至目前 ，百济神州替雷利珠单抗已在中国获批9项适应症。 02 恒瑞医药PD-1：共4项适应症或参加2022年医保谈判 在期限内，恒瑞医药卡瑞利珠单抗新增2项新适应症，分别为联合紫杉醇和顺铂用于晚期食管癌一线治疗、联合化疗用于晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线治疗。 截止目前，恒瑞医药PD-1一共获批8项适应症。值得注意的是，恒瑞医药PD-1用于治疗既往接受过二线及以上化疗后疾病进展或不可耐受的晚期鼻咽癌患者、局部复发或转移性鼻咽癌患者两项适应症此前未进入2021医保目录，或将参加今年医保谈判。 换言之，恒瑞今年共有4个适应症可能会参加2022年医保谈判，且今年新增两项适应症食管癌和鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）均为一线大适应症，竞争较为激烈。 03 信达生物PD-1：2项新适应症 “压哨”入场 目前，信达生物信迪利单抗共获批6项适应症，是首个被纳入国家医保目录的PD-1单抗，其中四项适应症均已纳入2021医保目录。而今年，信达生物PD-1在6月接连斩获2项适应症，更称得上是“压哨”拿到医保入场券。 ♢6月20日，NMPA公示，信达生物申报的信迪利单抗注射液新适应症上市申请已获得批准。本次信迪利单抗获批的新适应症为联合化疗（顺铂+紫杉醇/顺铂+5-氟尿嘧啶）一线治疗食管鳞癌。 ♢6月24日， NMPA最新公示，信达生物申报的信迪利单抗注射液新适应症上市申请已获得批准。本次信迪利单抗获批的新适应症为：联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗一线治疗不可切除的局部晚期、复发性或转移性胃或胃食管交界处腺癌（G/GEJ）。 值得注意的是，本次信迪利单抗获批一线治疗胃癌，使国内胃癌患者迎来首款国产PD-1药物。此前，仅进口的K药和O药有胃癌适应症获批上市。 04 君实生物PD-1：起了大早，赶了晚集？ 作为首款获批上市的国产PD-1，君实生物PD-1特瑞普利单抗获批适应症却最少，目前共获批5项适应症，其中3项适应症均已被纳入医保。而在今年医保申报有效期内，君实PD-1又新增两项新适应症，分别为联合顺铂和吉西他滨一线治疗局部复发或转移性鼻咽癌、联合含铂化疗一线治疗局部晚期或转移性食管鳞癌。其中，特瑞普利单抗在鼻咽癌领域取得了二项适应症。截至目前，君实生物PD-1获批适应症分别为： 1）用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗； 2）用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗； 3）用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗； 4）联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗（未纳入医保）； 5）联合含铂化疗一线治疗局部晚期或转移性食管鳞癌（未纳入医保）。 同台打擂 5款国产PD-(L)1单抗新玩家“踢馆” 除了PD-1国产“四小龙”外，自2021年6月30日后，国内又陆续获批上市了5款PD-(L)1单抗，涉及6个适应症，均有望取得今年医保谈判入场券，包括康方生物/正大天晴派安普利单抗、誉衡药业/药明生物赛帕利单抗、康宁杰瑞/先声药业/思路迪医药恩沃利单抗、基石药业舒格利单抗、复宏汉霖斯鲁利单抗。 值得注意的是，上述部分产品尤其是2021年下半年获批上市的几款PD-(L)产品，未赶上2021年医保谈判，再加上入场较迟，在价格上压力相对较大。与此同时，适应症是决定PD-1单抗进入国家医保目录后能否销售放量的核心因素之一，当前国内PD-1/L1类抗体药产品竞争激烈，部分产品已经建立临床和销售优势，此时，再进行跟随适应症布局的难度将越来越大。 […]

免疫治疗大大改善了肿瘤治疗的疗效，改变了肿瘤治疗的格局。目前，一代免疫药物已成为免疫治疗的主力，面对单药有效率不足30%的壁垒，二代药物正在疯狂崛起。 2022年6月29日，康方生物全球首创的PD-1/CTLA-4双特异性抗体（商品名：开坦尼®，通用名：卡度尼利单抗注射液）正式获得国家药品监督管理局批准上市治疗晚期宫颈癌后，作为中国第一个PD-1/CTLA-4双特异性抗体，其定价也备受关注。 全国首个双抗：价格真的香么？ 据悉，目前开坦尼®价格和患者援助方案如下：  1、开坦尼®的价格为13,220元/125mg/瓶，每次用药为3瓶，每两周给药。 2、患者救助方案具体为：采取“3+2”模式，即患者购买3瓶后，援助2瓶，此为一循环，一共循环5次（部分符合特别援助条件的患者，一共循环4次）；满足循环购药次数后的一年内，患者继续用药将获得援助，直至疾病出现进展(PD)；第二年重新开始计算。 3、按照该定价方案和患者救助方案，开坦尼®年治疗费用不高于19.8万元人民币。 拿中国首个上市的CTLA-4单抗伊匹木单抗的价格作对比：   1、伊匹木单抗注射液的价格为28,000元/50mg/10ml。 2、根据不同适应症的使用方法和周期不一样，年治疗费用不同： 加上目前国内PD-1年治疗费用约在4-5万，CTLA-4联合PD-1这个组合的价格年治疗费用   最高140万， 最低54万。 恐怕让大多数国人都望而却步了…… 这么看来，开坦尼®双抗的价格虽然是PD-1年治疗费用的4-5倍，但还是很香的了。 康方生物PD-1/CTLA-4双抗：卡度尼利单抗 卡度尼利单抗是康方生物自主研发、拥有完全自主知识产权及全球开发权的国际首创抗PD-1/CTLA-4双特异抗体新药。 卡度尼利单抗的上市是基于一项卡度尼利单药用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌的Ⅱ期关键性临床研究。截至2021年8月5日，来自全国36家中心共111例晚期宫颈癌患者入组，接受卡度尼利6mg/kg 静脉输注，每2周1次给药。结果显示，经IRRC确认的ORR为33.0%，其中完全缓解（CR）率为12.0%，6个月和12个月持续反应时间（DoR）率分别为77.6%和52.9%。中位PFS为3.75个月，中位OS为17.51个月。亚组分析中，在PD-L1阳性（CPS≥1）患者中，ORR为43.8%，中位PFS为6.34 个月，中位OS未达到。安全性方面上，≥3级TRAE发生率为27.0%。 此外今年ASCO也公布了AK104一线治疗宫颈癌的数据，AK104联合含铂化疗±贝伐珠单抗一线治疗复发/转移性宫颈癌有效性和安全性(NCT04868708)研究显示，A-15、A-10和B-10三个队列的ORR分别为66.7%、68.8%和92.3%，DCR分别为100%、93.8%和100% 。45例患者全部纳入安全性分析，≥3级的TRAE发生率为60%，与AK104相关的TRSAE发生率为37.8%，≥3级的irAE发生率为15.6%；B-10队列中1例患者因出血性休克死亡，判断为与贝伐珠单抗相关。双免治疗一直是免疫突破的方向，但是CTLA-4的不良反应一直是关心的点，因此也要警惕双抗的不良反应。 除此之外，还有一些双抗也取得了很好的成绩。 1 康方生物PD-1/VEGF双抗：AK112 AK112是该公司继双抗PD-1/CTLA-4(AK104)之后第二款全球首创并进入临床开发阶段的双特异性抗体药物,去年8月份，AK112获CDE官网获批，可在中国进一步开展针对晚期实体瘤的1b期临床试验。 2020年中国肿瘤免疫治疗会议上公布了AK112治疗11例 PD-1 单抗不敏感或接受过 PD-1单抗的实体瘤患者，客观缓解率（ORR）达到 36%，疾病控制率DCR为 64%。 2 康宁杰瑞PD-1/CTLA-4双抗：KN046 KN046是康宁杰瑞自主研发的PD-L1/CTLA-4双特异性抗体。 2020年9月3日，获美国FDA授予孤儿药资格，用于治疗胸腺上皮肿瘤。 2020年8月，KN046在中国获得一项临床试验默示许可，拟开发适应症为：联合甲苯磺酸多纳非尼片用于晚期消化道实体瘤的治疗。同时，其联合含铂化疗针对IV期鳞状非小细胞肺癌的临床研究已正式进入3期试验阶段，该研究将用于KN046在中国的新药上市申报。 2020年12月23日，康宁杰瑞宣布，公司自主研发的抗HER2双特异性抗体KN026与PD-L1/CTLA-4双特异性单域抗体KN046联合疗法获美国FDA授予孤儿药资格，用于治疗HER2阳性或HER2低表达胃癌及胃食管连接部癌（GC/GEJ）。 3 信达生物&礼来PD-1/PD-L1双抗：IBI318 IBI318是由信达生物和礼来制药集团共同研发的PD-1/PD-L1双抗，在去年的ASCO年会上，信达生物制药公布了IBI318在治疗晚期恶性肿瘤的1a期临床试验中的表现。结果显示，IBI318有很好的耐受性，0.3mg到300mg的治疗组在没有发现剂量限制性毒性（DLT）。其中11个患者出现发热和输液相关的反应(20.0%, G1/2)，在300mg治疗组有一个患者出现免疫相关性不良事件（G2关节炎）。在9个接受≥10mg用药量患者中，有3个患者具有部分响应。 摸索中的药物研究总是起起伏伏，就在我们为即将迎来的双抗时代而欢呼时，M7824在NSCLC和胆管癌的二次阴性结果，让我们再次理性看待双抗。 4 默克PDL1/TGF-β双抗：M7824 bintrafusp alfa（M7824）由Merck自主开发，是一种双功能的融合蛋白，为PDL1/TGF-β双抗，由两个部分构成的。一端是能够识别结合PD-L1的抗体结构（Y），类似于T药、B药、I药等已经上市的PD-L1抗体；另一端是可以结合TGF-β的TGF-β受体II型融合蛋白（Trap），可以捕获TGF-β，从而减少肿瘤组织及其周围促癌的TGF-β。 在2018年ASCO，M7824二线治疗晚期NSCLC的结果公布，PD-L1阳性患者群体(PD-L1>1%)的总体缓解率ORR达到了40.7%(n=11/27)。在PD-L1高表达 (PD-L1>80%)患者的ORR更是高达71.4%(n=5/7)！ M7824在2线疗法治疗NSCLC的ORR达到86％，创下史上免疫单药疗效新高！ 基于初期研究结果，对M7824的期待很高，但是2021年1月20日，美通社（PR Newswire）发布：M7824一线治疗PD-L1高表达IV期非小细胞肺癌（NSCLC）Ⅲ期研究提前终止，分析显示无法击败默沙东的PD-1抗体K药，该研究不太可能达到 PFS 共同主要终点。 […]

目前，靶向 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂已经在多种肿瘤中显示出不同凡响的临床疗效，但好药物还需正确、规范使用才能使患者获益。 本文小编整理一张表格（方便查找），总结了常见 PD-1/PD-L1 免疫抑制剂的使用注意事项，包括制备注意事项、用法用量、特殊人群剂量调整、输注注意事项等内容，供大家在临床工作中查验，期望能有所帮助。

免疫治疗大大改善了肿瘤治疗的疗效，改变了肿瘤治疗的格局。目前，我国上市的免疫药已经高达十余种。面对如此竞争激烈的格局，开发下一代PD(L)1也成了各大药企的研发方向。二代免疫药物，除了主体PD1/PDL1靶点外，还增加了另外一个靶点药物提升疗效，形成一药双靶的升级免疫单抗！疗效倍增，毒副减半，实力不容小觑。 2022年6月29日，国家药监局（NMPA）附条件批准康方生物自主研发的PD-1/CTLA-4双特异性抗体药物开坦尼（卡度尼利单抗注射液）上市，用于治疗复发或转移性宫颈癌（R/M CC）。这是国内获批上市的首款双抗药物，也全球获批的首款PD-1/CTLA-4双抗。 康方生物的PD-1/CTLA-4双抗AK104 AK104是康方生物自主研发、拥有完全自主知识产权及全球开发权的国际首创抗PD-1/CTLA-4双特异抗体新药。 卡度尼利单抗此次获批是基于一项卡度尼利单药用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌的Ⅱ期关键性临床研究。截至2021年8月5日，来自全国36家中心共111例晚期宫颈癌患者入组，接受卡度尼利6mg/kg 静脉输注，每2周1次给药。结果显示，经IRRC确认的ORR为33.0%，其中完全缓解（CR）率为12.0%，6个月和12个月持续反应时间（DoR）率分别为77.6%和52.9%。中位PFS为3.75个月，中位OS为17.51个月。亚组分析中，在PD-L1阳性（CPS≥1）患者中，ORR为43.8%，中位PFS为6.34 个月，中位OS未达到。安全性方面上，≥3级TRAE发生率为27.0%。 此外今年ASCO也公布了AK104一线治疗宫颈癌的数据，AK104联合含铂化疗±贝伐珠单抗一线治疗复发/转移性宫颈癌有效性和安全性(NCT04868708)研究显示，A-15、A-10和B-10三个队列的ORR分别为66.7%、68.8%和92.3%，DCR分别为100%、93.8%和100% 。45例患者全部纳入安全性分析，≥3级的TRAE发生率为60%，与AK104相关的TRSAE发生率为37.8%，≥3级的irAE发生率为15.6%；B-10队列中1例患者因出血性休克死亡，判断为与贝伐珠单抗相关。双免治疗一直是免疫突破的方向，但是CTLA-4的不良反应一直是关心的点，因此也要警惕双抗的不良反应。 除此之外，还有一些双抗也取得了很好的疗效。 康方生物PD-1/VEGF双抗AK112 AK112是该公司继双抗PD-1/CTLA-4(AK104)之后第二款全球首创并进入临床开发阶段的双特异性抗体药物,去年8月份，AK112获CDE官网获批，可在中国进一步开展针对晚期实体瘤的1b期临床试验。 2020年中国肿瘤免疫治疗会议上公布了AK112治疗11例 PD-1 单抗不敏感或接受过 PD-1单抗的实体瘤患者，客观缓解率（ORR）达到 36%，疾病控制率DCR为 64%。 康宁杰瑞的PD-1/CTLA-4双抗KN046 KN046是康宁杰瑞自主研发的PD-L1/CTLA-4双特异性抗体。 2020年9月3日，获美国FDA授予孤儿药资格，用于治疗胸腺上皮肿瘤。  2020年8月，KN046在中国获得一项临床试验默示许可，拟开发适应症为：联合甲苯磺酸多纳非尼片用于晚期消化道实体瘤的治疗。同时，其联合含铂化疗针对IV期鳞状非小细胞肺癌的临床研究已正式进入3期试验阶段，该研究将用于KN046在中国的新药上市申报。 2020年12月23日，康宁杰瑞宣布，公司自主研发的抗HER2双特异性抗体KN026与PD-L1/CTLA-4双特异性单域抗体KN046联合疗法获美国FDA授予孤儿药资格，用于治疗HER2阳性或HER2低表达胃癌及胃食管连接部癌（GC/GEJ）。  信达生物&礼来的PD-1/PD-L1双抗IBI318 IBI318是由信达生物和礼来制药集团共同研发的PD-1/PD-L1双抗，在去年的ASCO年会上，信达生物制药公布了IBI318在治疗晚期恶性肿瘤的1a期临床试验中的表现。结果显示，IBI318有很好的耐受性，0.3mg到300mg的治疗组在没有发现剂量限制性毒性（DLT）。其中11个患者出现发热和输液相关的反应(20.0%, G1/2)，在300mg治疗组有一个患者出现免疫相关性不良事件（G2关节炎）。在9个接受≥10mg用药量患者中，有3个患者具有部分响应。 摸索中的药物研究总是起起伏伏，就在我们为迎来双抗时代而欢呼时M7824在NSCLC和胆管癌的二次阴性结果，让我们再次理性看待双抗。 默克PDL1/TGF-β双抗M7824 bintrafusp alfa（M7824）由Merck自主开发，是一种双功能的融合蛋白，为PDL1/TGF-β双抗，由两个部分构成的。一端是能够识别结合PD-L1的抗体结构（Y），类似于T药、B药、I药等已经上市的PD-L1抗体；另一端是可以结合TGF-β的TGF-β受体II型融合蛋白（Trap），可以捕获TGF-β，从而减少肿瘤组织及其周围促癌的TGF-β。 在2018年ASCO，M7824二线治疗晚期NSCLC的结果公布，PD-L1阳性患者群体(PD-L1>1%)的总体缓解率ORR达到了40.7%(n=11/27)。在PD-L1高表达 (PD-L1>80%)患者的ORR更是高达71.4%(n=5/7)！ M7824在2线疗法治疗NSCLC的ORR达到86％，创下史上免疫单药疗效新高！ 基于初期研究结果，对M7824的期待很高，但是2021年1月20日，美通社（PR Newswire）发布：M7824一线治疗PD-L1高表达IV期非小细胞肺癌（NSCLC）Ⅲ期研究提前终止，分析显示无法击败默沙东的PD-1抗体K药，该研究不太可能达到 PFS 共同主要终点。 2018年12月，FDA授予M7824治疗胆管癌的孤儿药资格认定，获批基于同年10月ESMO大会上公布的M7824治疗胆管癌的最初数据：在接受铂类一线治疗后病情依然发展的亚洲患者中的临床活性。通过IRC评估，全部30名患者的客观缓解率（ORR）为20％，并且在PD-L1水平上观察到对治疗的响应，响应持续时间为8.3个月至13.9个月以上。2019年更新的数据显示30名患者的ORR为23％，中位PFS为2.6个月，中位OS为12.7个月。但是M7824单药治疗一线化疗失败或不耐受的晚期或转移性BTC患者的II期试验，结果显示，在超过9个月的随访后，独立审查委员会(IRC)根据RECIST v1.1标准判定客观缓解率为10.1% (95%CI, 5.9%-15.8%)。尽管有明显的获益，但该试验没有达到预先设定的阈值。虽然如此，但考虑到PD-L1单药免疫治疗BTC的ORR为5.8%左右，M7824作为二线治疗的单药临床活性仍然让人鼓舞。 鉴于篇幅原因，还有一些在研的双抗未提及，整体来看，双抗之路已成大势所趋，我们也期待后续有很多的双抗药物可以取得阳性的结果。

免疫治疗，如今已经成了我们治疗癌症的重要武器。自2014年第一款PD-1抑制剂上市以来，它已经在数十种癌症类型中延长了患者的生存期，成了当之无愧的癌症“救命神药”。   目前，国内已经有了十余款PD-1/PD-L1抑制剂获批上市。它们中既有K药这样的“带头大哥”，也有多个国产PD-1抑制剂后期直追，为患者带来不同选择。   越来越多的PD-1抑制剂上市，对患者来说其实是个非常有意义的事：充分的市场竞争，让曾经的“天价”抗癌药大幅降价，更多患者可以接受这样划时代的治疗；而各大药企厂商们也会绞尽脑汁的开发更多PD-1抑制剂的适应症或治疗方案，为患者带来更好的治疗方案。   不过，对患者们来说，一直有一个“老大难”问题：   “  这么多PD-1抑制剂，我到底该选择哪个？ ”   过去，我们的答复只能是：根据获批适应症选择药物；或者，理论上各类PD-1药物的疗效并不存在较大差异，患者可根据医生建议和获批情况灵活使用。   而如今，我们的“医侠”吴一龙教授，牵头开展了首个直接比较两种PD-1抑制剂作为晚期非小细胞肺癌一线治疗的头对头II期研究：对比PD-1抑制剂信迪利单抗和帕博利珠单抗（K药）在肺癌患者中的疗效和安全性。   吴一龙教授主持的这个重磅临床试验于2020年2月发起，叫做CTONG1901。     它是一项开放标签、随机、II期临床试验。如上文所说，它的目的在于比较信迪利单抗与帕博利珠单抗（K药）在一线治疗晚期非小细胞肺癌时单药或联合化疗的疗效。   这个临床研究采取的方案比较复杂，研究者将临床分为两阶段进行：第一个阶段，研究将纳入20例非小细胞肺癌患者患者，分别进入信迪利单抗组与K药组；当信迪利单抗组有4例患者达到部分缓解（PR）以后，研究将进入第2阶段，纳入更多患者参与临床。     该研究两个阶段共纳入了68位患者，均为EGFR或ALK基因野生型患者，无法服用最主要的几款靶向药物。在入组之前，每位患者均需要进行肿瘤组织PD-L1表达的检测，根据PD-L1表达的情况，他们将被分为四个实验组： ● A组、B组：PD-L1表达≥50%的患者随机接受信迪利单抗或K药的治疗； ● C组、D组：PD-L1表达<50%的患者随机接受信迪利单抗或K药联合化疗的治疗。   我们首先看看临床研究第一阶段的数据结果：   在临床研究第一阶段，采用信迪利单抗治疗和K药治疗的共有20位患者，采用信迪利单抗治疗的患者客观缓解率为57.1%，采用K药治疗的患者客观缓解率为33.3%。   由于使用信迪利单抗治疗的患者达成了客观缓解率目标，所以该研究顺利进入了第二阶段。   该临床第二阶段共需纳入48例患者，当接受信迪利单抗治疗的患者客观缓解人数达到15人时，该临床到达主要终点。   在第二阶段的临床研究中，接受信迪利单抗治疗的患者确认达到客观缓解的有15位，达到了预设的临床结果，所以研究达到主要终点。   在第二阶段临床的整体数据中，接受信迪利单抗治疗的患者客观缓解率为45.5%（15/33），接受帕博利珠单抗（K药）治疗的患者客观缓解率为28.6%（10/35）。   而信迪利单抗和帕博利珠单抗（K药）组的未确认的客观缓解率分别为57.6% 与42.9%，疾病控制率分别为87.9%与91.4%。   截止到2021年12月31日，随访时间中位数为5.6个月，该研究的生存数据还不成熟。与疗效相对应的，两种PD-1抑制剂在副作用上整体相似，整体安全可控。     鉴于目前这项研究只公布了部分数据，尤其是生存期数据还不成熟，我们很难说疗效是否完全一致。但是，根据目前的结果，看起来两者的差异并不大，我们也将进一步跟进，期待该临床的生存数据尽快公布。  

从2018年至今，免疫方案选择在肿瘤治疗领域“掘地而起”，被誉为人类最有希望攻克癌症的治疗方法，以PD1/PDL1为靶点的单抗以其出色的治疗效果以及很多突破性的成果，风靡各个癌种，掀起了一阵免疫时代风潮！ 免疫领域又有适应症获批， 快看最新进展~ 目前，在中国获批上市的PD-1/L-1已经高达十余款，其中又究竟哪款可以在免疫赛道中脱颖而出？是刚刚获批医保谈判有望的信迪利单抗；还是适应症反超卡瑞利珠单抗的替雷利珠？小编这就带你一起，继续更新~ 一 信迪利要搭上医保末班车？ 今日，据NMPA官网显示，信达生物 PD-1 信迪利单抗新适应症获批上市，其用于治疗一线治疗不可切除的局部晚期、复发性或转移性食管鳞癌。这是信迪利单抗获批上市的第 5 项适应症。 信迪利单抗早在2019年11月就成功进入中国国家医保目录，成为全国首个、也是当年唯一一个进入国家医保目录的PD-1抑制剂！此前也获批了四项适应症： （1）2018年12月，信迪利单抗获得国家药品监督管理局（NMPA）的批准，单药用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤； （2）2021年2月3日，信迪利单抗获NMPA批准，联合化疗用于EGFR/ALK阴性、非鳞状NSCLC患者的一线治疗； （3）2021年6月3日，正式获NMPA的批准，联合化疗适用于不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状NSCLC的一线治疗； （4）2021年6月25日，NMPA正式批准创新PD-1信迪利单抗联合用药，用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗，是全球目前唯一获批肝癌一线适应症的PD-1抑制剂。 二 替雷利珠单抗获批适应症反超卡瑞利珠单抗 6 月 10 日，NMPA 发布最新批件，百济神州 PD-1 单抗新适应症获批上市，一线治疗鼻咽癌。这已经是替雷利珠单抗第 9 项获批的适应症，这项适应在获批之后，替雷利珠单抗已经反超恒瑞的卡瑞利珠单抗，成为国内获批适应症最多的 PD-1 单抗。 替雷利珠单抗（百泽安）是由百济神州自主研发的唯一对Fc段成功改造的创新型PD-1，于2019年12月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市至今，此前已获批8大适应证： （1）2019年12月，被批准用于至少经二线系统化疗的经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）； （2）2020年4月，用于治疗PD-L1 高表达的含铂化疗失败 12 个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者； （3）2021年1月份，联合化疗用于治疗一线晚期鳞状NSCLC，填补了国内治疗此癌症的空白； （4）而后联合化疗一线晚期非鳞状NSCLC适应症获批； （5）2021年6月份，联合化疗治疗一线晚期非鳞状NSCLC，以及治疗既往接受过治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者。 （6）2022年1月，获批用于接受铂类化疗后出现进展的二或三线局部晚期或转移性NSCLC; （7）2022年3月11日，替雷利珠单抗获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往经治局部晚期不可切除或转移性高度微卫星不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）实体瘤成人患者！ (8) 2022年4月13日，获批用于二线食管鳞癌（ESCC）. PD-1治疗大时代已经到来， 众星云集 一路走来，目前国内已经上市了多款进口PD1、国产PD1，并且也斩获了多种的适应症： 一 O药一马先行，开疆扩土 （1）纳武利尤单抗（欧狄沃，O药）2018年在我国首上市，作为二线用药治疗驱动基因阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性NSCLC，是我国第一个免疫治疗药物； （2）2019年10月被批准用含铂类方案治疗期间或之后出现疾病进展且肿瘤PD-L1阳性的复发性或转移性头颈鳞癌（SCCHN）； （3）2020年3月，批准用于既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌患者； （4）2021年6月份，O药（纳武利尤单抗 ）和Y 药（伊匹木单抗 ）联合，用于一线不可手术切除的非上皮样、恶性胸膜间皮瘤成人患者治疗； （5）2021年8月联合含氟尿嘧啶和铂类药物化疗适用于一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者； 二 […]

PD1/PDL1免疫治疗成为肿瘤患者各线治疗的主要手段之一，但同时也产生了大量的免疫耐药患者，如何安排这类患者的后续治疗，免疫治疗又能否延用或复敏，是摆在我们治疗面前的一大现实问题。今天，针对免疫耐药后的临床方案问题，集中展示几种方法，希望助力临床患者治疗！ 一、改变免疫土壤， 抗血管治疗挑战PD1/PDL1免疫耐药 免疫耐药是多方因素，而其所在肿瘤的免疫微环境的变化是导致其耐药的重要原因。而微环境中，血管系统负责肿瘤营养供应、免疫细胞传输、免疫抑制等多重作用，因此血管正常化的抗血管治疗也被认为是抵抗免疫耐药的重要原因，由此延伸出的各类临床研究也获得了初步的临床结果。 1. lung-MAP非匹配子研究S1800A： 雷莫芦+K药改善OS 2022年6月4日，来自Cedars-Sinai医学中心的Karen L. Reckamp教授介绍了雷莫芦单抗（Ramucirumab）+帕博利珠单抗（Pembrolizumab）对比标准治疗（SOC）治疗既往接受过免疫治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的II期随机临床研究（lung-MAP非匹配子研究S1800A）的总生存期（OS）数据。 S1800A是一项针对不适合进行生物标志物匹配子研究患者的随机II期试验，患者对ICIs产生获得性耐药，定义为既往ICI治疗至少84天，治疗期间或治疗后疾病进展（PD）。按PD-L1表达、组织学和试验目进行分层。研究共纳入130例患者，按1:1随机分配至SOC组（研究者选择的多西他赛+雷莫芦单抗；多西他赛、培美曲塞、吉西他滨）和P+R组（雷莫芦单抗+帕博利珠单抗）。 主要终点是使用单侧10%水平对数秩检验比较两组OS。次要终点包括缓解率（RR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）和安全性。 研究结果显示P+R组OS显著改善（HR=0.69；SLR P值 0.05; P+R组中位OS为14.5个月，SOC组为11.6个月）。 亚组分析显示所有亚组HR<1；PD-L1表达不同的HR似乎没有变化；鳞状细胞癌（SCC）/混合组织学显著获益；ECOG 0和1的患者均有获益；共突变不影响OS的改善。 两组的PFS无显著差异（HR=0.86，P+R组的中位PFS为4.5个月，SOC组为5.2个月）。总体来说，与SOC相比，帕博利珠单抗+雷莫芦单抗改善了既往接受过化疗和免疫治疗的晚期NSCLC患者的OS。这是第一项在无化疗基础下的二线治疗探索，使用Lung-MAP方案证明与SOC方案（包括多西他赛和雷莫芦单抗）相比具有潜在生存获益的试验。 2.VARGADO研究： 尼达尼布+多西他赛治疗免疫耐药患者， 有效率45%！  VARGADO研究纳入了40例一线化疗和二线免疫抑制剂治疗后耐药的患者，对入组患者进行了抗血管靶药尼达尼布 +多西他赛治疗。. 在分析时(数据截止日：2019年8月1日)，中位随访时间为7.1个月时间时，接受治疗患者的中位 PFS 为 7.2个月(95 % CI: 2.9–8.7)。有29例患者可评估疗效，显示疾病部分缓解率（PR）为45%，疾病控制率（DCR）为86%。≥3级的治疗相关的紧急不良反应事件发生在43%的患者身上；严重的治疗相关紧急不良反应事件发生在48%的患者身上；30%的患者因治疗相关的紧急不良反应的发生而停止治疗。 3.雷莫卢单抗+多西他赛治疗PD1耐药患者， 有效率60%！ 另一项采用抗血管的单抗雷莫芦单抗+多西他赛治疗O药耐药的转移性非小细胞肺癌患者，也获得了不错的初期数据。在发表的回顾性分析内涵盖的患者(n=20)中，客观缓解率（ORR)为60%，疾病控制率（DCR）为90%。6例患者病情稳定（SD），2例患者疾病进展。（PD）在几乎所有(n=19/20)患者中，经常观察到胃肠道不良反应事件。 4.大型III期临床研究LEAP-008研究， 仑伐替尼+K药挑战PD1耐药，全球开展中 在开过去的AACR大会上，一项K药联合仑伐替尼治疗或多西他赛治疗既往含铂化疗和免疫治疗耐药患者的III期临床研究，正式公布，全球开展中。正式对免疫耐药开启了强势挑战，期待初期研究结果。 二、细胞免疫奇兵出击， 挽救免疫耐药，放大免疫疗效，  PD1/PDL1的绝佳搭档！ 有别于免疫检查点PD1/PDL1的免疫治疗，细胞免疫是利用体内的免疫细胞（T细胞、NK细胞、肿瘤浸润T细胞TIL等）进行体外抽提扩增，回输体内增加免疫疗效。是免疫治疗的另一大派系。理论上与目前专注于T细胞功能恢复和提升的PD1/PDL1免疫治疗有协同作用，而实际临床应用显示，二者确实是绝佳搭档！ 1.TIL疗法挑战PD-1耐药，让肿瘤消失 刚过去的AACR大会上，国外Iovance Biotherapeutics公司就公布了一项蔡允恭肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗PD1耐药的初期临床试验结果。I期临床数据显示：针对12名PD-1耐药的、并且疾病进展的非小细胞肺癌患者，有效率达25%，其中2名患者达到持久的完全缓解。在此次公布的TIL细胞疗法治疗非小细胞肺癌（NSCLC）患者的I期临床试验结果中，共纳入16名患者接受TIL治疗，其中12名患者可以被评估。在中位随访时间为1.4年时，3名患者得到确认的缓解，其中两名患者达到完全缓解，这两名患者的缓解持续时间已经接近1年。大多数患者的肿瘤在接受TIL治疗后有所缩小，在接受治疗后的第一次CT扫描时，肿瘤病变直径平均缩小38%。 需要指明一点，临床收治的这些患者均是PD-1耐药的、并且疾病进展的非小细胞肺癌患者，是非常难治的患者，后续并无可行的有效的治疗方案。而TIL疗法能过取得如此成绩，实属不易。 2.NK免疫细胞回输联合PD-1治疗,  抗癌有效率大幅提升 JCI发表的一项II期临床试验结果，109名PD-L1阳性的晚期非小细胞肺癌患者随机分成两组，一组55名患者接受NK细胞回输联合K药治疗，54名患者单独的K药治疗。 结果显示：那些接受过多次NK细胞回输配合K药治疗的患者，中位总生存期为18.5个月；那些只接受过1次NK细胞回输配合K药的患者，中位总生存期为13.5个月；那些只接受K药单药治疗的患者，中位总生存时间为13.3个月。为细胞免疫+PD1/PDL1免疫提供了良好的初期结果，促使后续研究的大范围开展。 三、双枪夹击， PD1联合CTLA4单抗挑战免疫耐药  双免今年成绩斐然，在肝癌二线、肺癌一线、肾癌二线、黑色素瘤各线都有强势数据公布。而其另一个潜在用法是通过双免加成来抗击PD1耐药。这在既往的一些小型研究中获得过初期结果。在一项37例PD-1抗体单药耐药的恶黑患者，采用CTLA-4抗体Yervoy联合PD-1抗体Opdivo，获得了有效率21%，疾病控制率33%，一年生存率55%的结果。而此次AACR大会，一项O+Y加件吉西他滨的2期研究试验NIBIT-ML1公布，直指PD1/PDL1耐药，又提供新的解决思路。令人期待！ 四、PD1耐药后， 先穿插其他治疗，之后再重新启用PD1/PDL1 疗效不错 机制：患者在使用免疫药物之前还用过放化疗以及穿插化疗，这种方案确实能对后续的PDL1起到一定的治疗效应增大作用。放化疗等治疗可能会增强抗癌的免疫反应，让肿瘤的微环境从免疫排斥(冷肿瘤)向炎性(热肿瘤)模式转变，减少组织中的免疫相关抑制性细胞，增多CD8+T淋巴细胞。 […]

免疫治疗已经改变了肿瘤治疗的格局，更是成为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）标准疗法。 目前，国内已有12款PD1/L1上市。相较于化疗，免疫治疗疗效更好，目前已上市的PD1/L1的临床研究也基本上是与化疗做比较，尚无免疫治疗头对头比较。 广东省人民医院广东省肺癌研究所吴一龙教授发起的信迪利单抗头对头对比帕博利珠单抗的 II期临床研究（CTONG1901） 是全球首个PD1头对头研究。 CTONG1901是一项开放标签、随机、II期临床试验，旨在比较信迪利单抗和帕博利珠单抗单药或联合化疗一线治疗晚期NSCLC。主要终点是客观反应率（ORR）。研究纳入无EGFR和ALK突变患者。PD-L1 TPS≥50%的患者随机接受信迪利单抗（A）或帕博利珠单抗单抗（B）；TPS<50%的随机接受信迪利单抗（C）或帕博利珠单抗（D）联合化疗。 样本量通过两阶段设计计算。20名患者参加了第一期阶段。当 ≥ 4 名患者在信迪利单抗组中达到部分缓解（PR）时，该研究将进入第二阶段，样本量将根据第一阶段的ORR 结果计算。 信迪利单抗组和帕博利珠单抗组在第一阶段ORR分别为57.1% 和33.3%。研究顺利进入第二阶段。计算后应再招募48名患者。当信迪利单抗组达到 15 PR 时，将达到主要终点。 2020年3月至2022年1月，对71 位患者进行了筛选，分两个阶段入组了 68 名患者。组织学亚型和脑转移在各组之间得到了很好的平衡。 截至 2021 年 12 月 31 日，中位随访时间为 5.6 个月。确认的 ORR 为 45.5% (15/33) 与帕博利珠单抗组为 28.6% (10/35) (A vs. B：30.8% [4/13] 对 28.6% [4/14]；C 与 D：55.0% [11/20] 与 28.6% [6/21]）。信迪利单抗和帕博利珠单抗组未确认的 ORR分别为 57.6% 和 42.9%，疾病控制率 (DCR) 分别为 87.9% […]

以PD-(L)1抑制剂为代表的免疫治疗（IO）开启了肿瘤药物治疗新时代，改变了大部分晚期实体瘤治疗格局，从晚期末线、二线、一线到辅助/新辅助，治疗不断前移。   在这个过程中会面临临床治疗决策困惑：如果一个药既批了末线治疗又批准了一线适应症，那是给患者在一线使用还是后线使用？   经超10年证据沉淀、临床经验积累，似乎“免疫先行，好药早用”已经成为心照不宣的共识。   第一  理论上讲免疫治疗是通过激活机体免疫系统发挥抗肿瘤作用，而免疫激活的物质基础是肿瘤抗原的存在，这时候是不是想到了那个很常见的机理图： 肿瘤细胞释放抗原→抗原提呈细胞摄取、处理加工、提呈肿瘤抗原→三信号通路激活淋巴结中初始T细胞→活化的T细胞向肿瘤组织迁移、浸润、识别、杀死肿瘤细胞。   所以未经治疗的肿瘤患者，肿瘤抗原更多，可能更有利于免疫治疗。   第二  多数研究表明，相比末线使用，免疫治疗用在前线客观缓解率（ORR）可能更高，也就是缩瘤效果更好，大家知道，在免疫治疗时代，获得ORR就有很大可能获得长生存，或者反过来讲，那些获得长生存的患者大部分都是达到CR或PR的人群（ORR）。   第三  有个很重要的概念PFS2，常定义为随机化至第二次疾病进展/死亡的时间，是离OS更近的一个测量评价指标。   著名的研究Keynote-024对照组疾病进展后可交叉至试验组，因而我们可比较组间PFS2，这就是说，试验组一线先用免疫治疗，进展后可换用其它治疗，对照组一线用当时的标准化疗，进展后可换用免疫治疗。   如果对照组PFS2更长，提示IO后用 如果试验组PFS2更长，提示IO先行   结果显示，试验组PFS2更长，这提示免疫治疗能早用应早用，而不是等到患者疾病进展后再用，因为患者可能获得更长的生存。当然Checkmate-649也公布了类似的数据。   第四  多数实体瘤既往一线标准治疗多以化疗为主，众所周知，化疗是一种敌我不分的药物治疗，虽然可以杀死肿瘤细胞，同时也极大损害了骨髓、淋巴细胞（发挥免疫功能的细胞）。 相比经过多线治疗（多含化疗），未经治疗的肿瘤患者，免疫系统留存功能可能更好，体力状态比较好，也就是PS评分比较低或KPS评分比较高，故而能耐受更强的药物治疗；同时，多项回顾分析表明：相比PS=2的人群， PS=0-1是免疫治疗获益更高的人群。   最后  未经治疗的肿瘤患者更愿意接受治疗（接受治疗的比例更高），治疗失败后，部分患者不幸离世，彻底失去可能更好的治疗选择；剩下的大部分患者会出现疾病进展，来到二线、后线，但常因体状况低下、治疗意愿/信心不强、经济等原因放弃治疗。   多项回顾性分析显示：治疗线数越向后，接受治疗的患者比例越低。  

2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）已经顺利落幕，为全世界的肿瘤临床工作者带来了各瘤种的最新研究进展，其中不乏头颈癌肿瘤领域相关研究。一项探究在放化疗（CRT）的基础上同步或序贯帕博利珠单抗治疗在初治局部晚期头颈癌患者中疗效与安全性的研究结果以口头报告形式重磅发布（摘要号：6007），为局部晚期头颈癌治疗提供了新的思路。 图1.ASCO官网截图 局部晚期头颈鳞癌患者 仍存在未被满足的治疗需求 在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者中，30%~40%在确诊时属于早期（I/II期），通常可以通过手术或手术联合放疗实现临床治愈，然而超过60%的HNSCC患者被诊断为局部晚期（III/IV期）[1]。局部晚期头颈癌患者人群庞大，局部复发风险高、预后差，目前临床上对于局部晚期HNSCC患者的标准治疗是以含铂化疗为基础的同步放化疗。 然而，局部晚期HNSCC患者仍存在较大未被满足的治疗需求。首先，同步放化疗的获益人群有限，一项纳入71项涉及同步放化疗研究（共计10,680例患者）的荟萃分析（MACH-NC研究）表明，同步放化疗仅能提高局部晚期HNSCC患者6.5%的5年生存率[1]，局部晚期HNSCC患者的预后仍有较大改善空间。其次，同步放化疗中的化疗部分为铂类药物，患者对铂类同步放化疗的耐受性差，尤其是很多体能状态不佳或年龄较大的患者。 放疗仍是基石， 免疫治疗或为其“最佳搭档” 近年来，免疫治疗、靶向治疗等疗法的蓬勃发展为局部晚期NHSCC患者带来了更多的治疗选择，改善了患者的预后，但放疗仍是局部晚期头颈癌治疗中的基石。《中国临床肿瘤学会（CSCO）头颈部肿瘤诊疗指南》2022版（简称《CSCO指南》）中强调，对于局部晚期HNSCC患者，放疗联合顺铂是目前的标准治疗方案。此外，手术±放疗/放化疗、诱导化疗后单纯放疗也都是《指南》中的I级推荐[2]。 基于此，近年来临床上对不同疗法与放化疗联合治疗的效果进行了广泛探索。免疫治疗作为在头颈癌、肺癌等瘤种大放异彩的新疗法，自然也引起了头颈癌领域临床工作者的关注和探索。就机制而言，有研究表明放疗能够增加肿瘤抗原表达、增强肿瘤抗原的交叉呈递，与免疫治疗具有协同增效的作用[3]。 目前为止，“免疫联合放疗”这一治疗模式已经在多个癌种有所尝试和进展。就其中HNSCC相关研究而言，KEYNOTE-048研究表明，帕博利珠单抗联合含铂化疗可以改善复发/转移（R/M）HNSCC患者的OS[4]。基于KEYNOTE-048研究，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）均已批准帕博利珠单抗用于R/M HNSCC的一线治疗，并且国家药品监督管理局（NMPA）已于2020年批准帕博利珠单抗HNSCC适应证。此外，在近期发布的2022版《CSCO指南》中，帕博利珠单抗仍然是治疗R/M HNSCC的I级专家推荐[2]。 帕博利珠单抗在R/M HNSCC展现的可观疗效也引起了临床工作者对于帕博利珠单抗治疗局部晚期HNSCC潜力的探索。本次以口头报告形式荣登ASCO的HNSCC：15-132研究便探究了同步或序贯帕博利珠单抗+放化疗治疗局部晚期HNSCC患者的疗效。 同步/序贯疗效双优， 局部晚期HNSCC患者迎来治疗新思路 随机对照II期HNSCC：15-132研究入组了中危HPV阳性局部晚期HNSCC患者（＞10包年或T4或N3）和HPV阴性的初治口咽部/下咽部/喉部/口腔局部晚期HNSCC患者（任何PD-L1表达状态），患者入组后随机（1:1，根据HPV状态和淋巴结分期分层）接受CRT（顺铂40 mg/m 2每周+35次70 Gy放射治疗）+同步或序贯帕博利珠单抗（200 mg Q3周×8剂次）。同步治疗组和序贯治疗组分别在CRT前1周和CRT后2周开始接受帕博利珠单抗治疗。 图2.HNSCC：15-132研究设计 在2016年5月~2021年5月期间，共80名患者被随机分配，其中41名患者接受帕博利珠单抗同步放化疗，39名患者接受帕博利珠单抗序贯放化疗，中位随访时间30.3个月。值得注意的是，研究还采用了剂量限制毒性（DLT）率≤20%、1年局部失败率（LRF）＜60%、1年PFS≥60%这三大复合终点。 结果显示，同步治疗组和序贯治疗组均达到了复合终点的标准，其中同步治疗组1/2/3年PFS率分别为82%、78%、74%，1/2/3年OS率同样分别为82%、78%、74%；序贯治疗组1/2/3年PFS率分别为89%、89%、84%，1/2/3年OS率分别为95%、95%、90%，两组均展现了可观的生存数据[5]。 图3.HNSCC：15-132研究疗效结果 就不良反应而言，同步治疗组有95.1%的患者发生治疗相关≥3级不良事件，序贯治疗组中87.2%的患者发生治疗相关≥3级不良事件，两组不良反应发生率相无显著差异[5]。 图4.HNSCC：15-132研究安全性结果 首次阳性结果， K药迈出免疫同步放化疗研究第一步 目前为止，既往探究同步免疫治疗+CRT的II期和III期研究均以失败告终。尽管HNSCC：15-132研究中并未将同步免疫治疗+CRT与单纯CDR进行对比，但由于HNSCC：15-132研究中同步、序贯治疗组均达到了复合终点的标准，因此本研究在一定意义上是第一项取得阳性结果的相关研究。 JAVELIN Head and Neck 100研究比较了CRT期间同步给予PD-L1抑制剂Avelumab与单独CRT治疗局部晚期NHSCC的疗效，是首个在根治性CRT期间同步给予PD-L1抑制剂的Ⅲ期研究。然而结果显示，联合治疗并未改善患者的PFS和OS，由于缺乏有效性，该研究被提前终止[6]。 图5.JAVELIN Head and Neck 100研究PFS结局 此外，《CSCO指南》推荐，对于不适宜使用顺铂的患者，可给予放疗联合西妥昔单抗治疗。GORTEC-REACHⅢ期研究探究了PD-L1抑制剂Avelumab联合西妥昔单抗同步放疗的疗效和安全性。结果显示，对于顺铂不耐受患者，Avelumab治疗未达到PFS主要终点，Avelumab组与标准治疗组的2年PFS率分别为44%和31%（HR 0.84，未达到0.65的预设值）；在OS方面，Avelumab组相比标准治疗组甚至增加了死亡风险（HR 1.08）[7]。 PD-L1单抗无论与CRT或西妥昔单抗+CRT方案联合，均未在局部晚期HNSCC中展现良好结果，目前免疫同步放化疗在局部晚期HNSCC的治疗中仍存在很多未知，需要在后续研究中进行进一步探索。 本次HNSCC：15-132研究迈出了免疫同步放化疗治疗局部晚期HNSCC的第一步，但也带来了需要进一步探究的问题：首先，免疫治疗与放化疗在局部晚期HNSCC中的最佳同步或序贯治疗时机、顺序仍不清楚。此外，患者在同步/序贯免疫治疗联合CRT中的获益与其PD-L1表达水平的关系以及相关肿瘤标志物研究也需要在未来落实。 由于HNSCC：15-132研究属于II期研究，其结论在广泛应用于临床前需要III期研究的证据支持。KEYNOTE-412研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期临床试验，旨在探究帕博利珠单抗200mg（Q3W）联合CRT序贯帕博利珠单抗维持治疗局部晚期HNSCC相比根治性CRT的疗效和安全性。KEYNOTE-412研究的初步结果即将揭晓，期待未来KEYNOTE-412研究结果的问世能够为局部晚期HNSCC诊疗进一步提供循证医学证据。               […]

2022年6月10日，中国国家药品监督管理局（NMPA）官网最新公示，百济神州抗PD-1抗体替雷利珠单抗（百泽安）的一项新适应症上市申请已获得批准。公开资料显示，这也是替雷利珠单抗在中国获批的第9项适应症，具体为：用于复发或转移性鼻咽癌患者一线治疗。替雷利珠获批适应症越来越快，2022年新增4项适应症，包括肺癌二线、食管癌二线、MSI-H/dMMR实体瘤，以及鼻咽癌一线等。 至此，替雷利珠成为已经获批的13个PD-X抑制剂中适应症最多的（9项），超过了卡瑞利珠单和帕博利珠单抗（K药）的获批适应症数量（8项）（见下图）。 截止目前， 13个PD-X抑制剂在中国已获批52个适应症，卡瑞利珠单和帕博利珠单抗8个，特瑞普利单抗和阿替利珠单抗获批5个，信迪利单抗和纳武利尤单抗4个，舒格利单抗3个，度伐利尤单抗2个，赛帕利单抗，派安普利单抗，恩沃利单抗和斯鲁利单抗均是1个。具体获批适应症见下表

从2015年首个免疫检查点抑制剂获批，到如今，免疫检查点抑制剂在不同的瘤肿下，群雄纷争。免疫时代的到来，的确掀起新药探索及全新竞争格局的时代。 PD-1/L1作为免疫检查点抑制剂的先河，确实是众多企业的必争之地。如果没有PD-1/L1, 未来Tigit抑制剂, CTLA-4,LAG-3双免时代来临之时，便少了竞争的基石。 国内目前获批的PD-1/L1单抗多达13个，是不是各家都全副武装各个赛道？还是大势所趋，烽火诸侯，各分得一杯羹呢? 下面以肺癌为例，盘点一下13个PD-1/L1目前获得的适应症。 ★ PD-1单抗 ★ 01 帕博利珠单抗（K药） 商品名：可瑞达 所属公司：默沙东 适应症： a. TPS>1%, 晚期NSCLC，一线单药； b. 联合培美曲塞和铂类，非鳞非小晚期一线治疗； c.联合卡铂和紫杉醇，非小鳞癌晚期一线治疗 02 纳武利尤单抗（O药） 商品名：欧狄沃 所属公司：百时美施贵宝 适应症： 含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性NSCLC 03 替雷利珠单抗 商品名：百泽安 所属公司：百济神州 适应症： a.联合卡铂或顺铂，非鳞非小晚期一线;  b.联合紫杉醇和卡铂, 非小鳞癌晚期一线； 04 卡瑞利珠单抗 商品名：艾瑞卡 所属公司：恒瑞医药 适应症： a.联合培美曲塞和卡铂，非鳞非小晚期一线;         b.联合紫杉醇和卡铂, 非小鳞癌晚期一线治疗； 05 信迪利单抗 商品名：达伯舒 所属公司：信达生物 适应症： a.联合培美曲塞和卡铂，非鳞非小晚期一线; b.联合吉西他滨和铂类，鳞癌非小晚期一线； 06-09 其他待获批 特瑞普利单抗(拓益), 君实生物, Choice-1研究目标非鳞非小和非小鳞癌，待获批； […]

专家点评 1. 免疫治疗终止后进展是否可以再次使用 ICIs？ ICIs再挑战包含几类不同的情况：停药后进展、irAE 停药进展、治疗中进展 irAE 停药后，患者疾病进展再挑战免疫治疗仍可获益，但需要密切关注 irAE 的再次发生； 患者使用 ICIs 时发生缓慢进展，若继续使用 ICIs 仍可获益，寡进展联合局部治疗可继续获益； PD-1 和 PD-L1 进展后切换使用可能获益； ICIs 进展后间隔使用化疗，然后再挑战可能获益最大。 2. 目前在免疫经治人群中的探索：双免疫检查点抑制剂；联合化疗；联合放疗；联合抗血管；联合 TKI；免疫微环境；新靶点新疗法；联合肠道菌群  联合CTLA-4/LAG3/TIGIT/Siglac-15效果有限，可能需要biomarker指导人群筛选； 联合放疗有成功案例，但放疗方案需要优化，以最大化免疫协同效应； 联合抗血管和多靶点 TKI 前期数据积极，值得后续大样本量确证；  联合 OX40/4-1BB/IL-10/TGF-β/IL-15/HDAC 等疗效有限，需要更多尝试，比如 CD73，NKG2A，STAT3 等；联合肿瘤疫苗和细胞治疗可能获益，更多研究数据有待公布；  肠道菌群逆转耐药概念火热，早期临床结果积极，值得进一步探索。 3.免疫检查点耐药机制复杂，且动态变化，需要从敏感人群筛选、耐药动态监测、联合用药探索和新靶点开发四个大方向共同努力克服耐药问题。 一、免疫治疗现状 免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors，ICIs）的应用显著提高了晚期非小细胞肺癌患者的临床获益，在已随访超过 5 年的几项临床研究中，我们可以看到，相比于对照组的化疗，免疫单药大大提高了患者的缓解持续时间（Duration of response, DoR）和总生存期（Overall survival, OS）。 免疫单药治疗后患者一旦获益，则持久获益（DoR：13-68个月）、长生存突破（5 年 OS 率 12.3%-31.9%）。   虽然免疫治疗获益的患者生存期显著延长，但 ICIs […]

近几年来肿瘤免疫疗法已成为肿瘤治疗领域的焦点。美国免疫学家詹姆斯·艾利森 (James Allison) 和日本生物学家本庶佑 (TasukuHonjo) 凭借「发现负性免疫调节治疗肿瘤的疗法」获得了 2018 年诺贝尔生理学或医学奖。 与直接针对肿瘤细胞的传统治疗手段不同, 肿瘤免疫疗法是利用人身自身免疫系统对肿瘤进行杀伤。那么关于免疫治疗，你到底了解多少呢？ 接下来，小编带大家一起认识肿瘤免疫治疗 什么是免疫疗法？它是如何起效的？   免疫疗法，也称为生物疗法，是一种新型肿瘤治疗方法，可增强身体对抗癌症的天然防御能力。它使用身体或实验室制造的物质来改善或恢复免疫系统功能。   恶性肿瘤是机体正常细胞恶变的产物, 具有不断增殖并有可能在体内转移的特点。 为了生存和生长, 肿瘤细胞能够采用不同策略抑制人体的免疫系统, 使其不能正常地杀伤肿瘤细胞, 其根本原因有很多，归根结底有两个： 1.癌细胞通过伪装，与正常细胞无异，使得免疫细胞无法识别和杀灭肿瘤； 2.体内免疫细胞数量下降，没有足够的兵力（杀手T细胞）去消灭癌细胞。   而免疫疗法会通过以下方式来阻止或减缓癌细胞的生长。 1.利用免疫相关物质激活并辅助免疫系统来更好地识别和攻击癌细胞。 2.采用疫苗类物质让机体产生对抗肿瘤的抗体。 3.通过解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制来消灭癌细胞。   免疫疗法和传统的药物治疗有什么区别？ 靶向治疗和化疗都是通过药物的细胞毒性，直接杀死癌细胞，而免疫治疗则是通过激活自身免疫来对抗癌细胞。   1.适用范围不同：与靶向药不同，它不区分肿瘤来源、广谱，可对多种实体瘤有效。 2.原理不同：免疫疗法是激活我们自身免疫系统击败癌症，比化学药物的整体副作用要小得多。 3.疗效更佳：它如果起效，可能让晚期患者长期存活，甚至临床治愈。   免疫疗法的类型有哪些？ 目前，免疫疗法总共分为以下五大类：   免疫检查点抑制剂  PD-1 / PD-L1和CTLA-4途径是一种肿瘤细胞逃脱免疫细胞攻击的自我防护机制，这些途径通常被称为免疫检查点。 免疫检查点抑制剂可以阻断这些途径，使免疫系统能够发现并应对癌症，它就可以阻止或减缓癌症的发展。   截止目前，已有8种PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂在欧美几十个国家上市，包括6种PD-1抗体和2种PD-L1抗体。   免疫调节剂  与单克隆抗体一样，免疫调节剂也可以帮助免疫系统杀伤癌细胞。大多数非特异性免疫疗法在放化疗之后或同时给予。这类非特异性免疫疗法两种常见的类型：   干扰素：干扰素α是癌症治疗中最常用的干扰素类型。 白细胞介素：白细胞介素有助于免疫系统产生破坏癌症的细免疫胞。常用的有白细胞介素-2（IL-2）。    过继性细胞疗法 过继性免疫细胞治疗技术是通过采集人体自身免疫细胞，采用特定的技术，严格控制环境在体外培养，使其数量扩增成千倍增多，并通过删选或特定修饰使其靶向杀伤能力增强，然后再回输到患者体内， […]

在众多免疫联合靶向药物治疗方案中，有一种组合的效果力压群雄，显示出自己独特的优势，在肾癌、肝癌和子宫内膜癌领域先后斩获三项美国FDA突破性疗法认定，它就是肿瘤治疗肿瘤治疗中的王炸组合，即PD-1单抗帕博利珠单抗+抗血管仑伐替尼（“可乐”组合）。   但是近年，“可乐”在肺癌里错失OS终点，同样在尿路上皮癌（UC）中也没能显示出生存获益。是如今的辉煌不再，还是暂入低谷？该如何优化“可乐”方案，重现辉煌？期待未来更多的表现。 可乐组合的由来 帕博利珠单抗（K药）是我们所熟知的抗PD-1抗体，由默沙东公司开发。 仑伐替尼（英文名：Lenvatinib）是由日本卫材研发的一种多靶点激酶抑制剂，可以阻滞肿瘤细胞内包括VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT、RET在内的一系列调节因子，因此被称为”靶向神药”，且具有免疫调节活性。 所以帕博利珠单抗联合仑伐替尼（Lenvima,乐卫玛）的组合，无论从中文还是英文（K+L组合）都是“可乐组合”。“可乐组合”就是应用PD-1单抗联合抗血管生成药物的思路。目前已在FDA斩获2个瘤种，2项适应症：晚期RCC一线适应症（Clear）;经铂进展子宫内膜癌（Study 309）。 披荆斩棘，十大癌种疯狂覆盖 子宫内膜癌 ： “可乐”组合首个获批的适应症 有望再下一城 2019年9月，“可乐”组合获FDA批准用于治疗系统治疗后疾病进展不适合手术或放疗的且不伴有微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的晚期子宫内膜癌患者。该批准是基于单臂II期KEYNOTE-146/Study 111的临床试验结果。纳入94例非MSI-H或dMMR子宫内膜癌肿瘤患者，ORR：38.3％，其中10例（10.6％）患者达到CR，26例（27.7％）患者达到PR，中位PFS为7.4个月。 而本次新适应的申请是为铂类化疗后的晚期子宫内膜癌，不论是否是MSI-H或dMMR患者。基于KEYNOTE-775 /309研究，在2021年SGO年会上的数据显示，经铂类化疗的患者，二线使用可乐组合相较于化疗，总生存期（OS）显著延长，18.3个月vs 11.4个月（HR，0.62；95％CI，0.51-0.75；P <.0001） 。可乐组合化疗组的无进展生存期（PFS）中位数分别为7.2个月和3.8个月（HR，0.56；95％CI，0.47-0.66；P <.0001）。客观缓解率（ORR）分别为31.9％何14.7％（P <.0001）。 胃癌： 可乐组合后线治疗胃癌 DCR近50%，疗效坚挺！ 2021 ASCO-GI会议中报道了K药联合仑伐替尼治疗31例既往接受过2种治疗方案的晚期胃癌患者，结果显示ORR为10% ，其中1例有CR(3%)， 2例有PR(6%)。SD 12例(39%)。中位DOR未达到(2.1+ ~ 2.3+个月)，DCR为48% (95% CI, 30-67)。中位PFS为2.5个月(95% CI, 1.8-4.2)。中位OS为5.9个月(95% CI, 2.6-8.7)。整体来说，在接受过2种既往治疗方案的晚期胃癌患者中，可乐组合显示了良好的抗肿瘤活性和可管理的安全性。基于这些数据，胃癌队列的登记人数已经扩大到100例患者。 胆道癌 可乐组合二线治疗胆道肿瘤 DCR达68%！ 2021 ASCO-GI会议中也报道了LEAP-005研究中胆道肿瘤队列的研究结果，共纳入31例经治的胆道肿瘤患者，接受仑伐替尼20 mg，每日一次，帕博利珠单抗200 mg，每3周一次，共35个周期。所有患者的ORR为10%，均为PR；DCR为68%；中位DOR为5.3个月；中位PFS为6.1个月；中位OS为8.6个月。治疗相关的不良反应发生在30例患者(97%)，其中15例(48%)为3级4级不良反应。基于这些数据，BTC队列的登记人数已经扩大到100名患者，我们也期待后续的更新数据会更好！ 肝癌： 可乐组合一线治疗肝细胞癌 中位OS长达22个月 2019年7月FDA已经授予K药与仑伐替尼组合突破性疗法认定，用于一线治疗不能局部治疗的晚期不可切除的肝细胞癌患者。此次获批是基于开放标签单臂Ib期临床研究KEYNOTE-524/Study 116研究结果。2020年ASCO会议期间，KEYNOTE 524研究再次更新，数据显示，可乐组合一线治疗晚期肝细胞癌患者的ORR为46%，DCR为88%，中位OS为22个月，再创新高。 黑色素瘤： 可乐组合治疗PD-1耐药的黑色素瘤患者 OS长达1年多！ 在数据截止日（2020/6/10）时，该研究纳入103例经过PD-1或PD-L1单抗单药治疗，或者联合其他免疫检查点抑制剂治疗进展的不可切除或晚期黑色素瘤患者。中位随访时间为12个月，ORR为21.4％（n = […]

5 月 16 日，BMS 宣布 PD-1 单抗纳武利尤单抗（O药）联合 CTLA-4 单抗伊匹木单抗（Y药）一线治疗不可切除或转移性尿路上皮癌的三 期临床试验 Checkmate-901 研究在 PD-L1 表达 ≥1% 的人群中未能达到总生存期（OS）主要终点。要知道，O+Y 已经在非小细胞肺癌、转移性黑色素瘤、晚期肾细胞癌、恶性胸膜间皮瘤和食管鳞状细胞癌5 个癌种 6 项 三期期临床试验中显示出 OS 显著改善，此次的失败也是始料未及。 图片来源：BMS 官网 一线尿路上皮癌未达主要研究终点 Checkmate-901 是一项随机、开放标签 3 期临床，评估 O+Y或 O 药联合化疗对比单独使用标准化疗在既往未经治疗的不可切除或转移性尿路上皮癌患者中的疗效和安全性。主要终点为铂类化疗不敏感患者 OS 以及 PD-L1 表达 ≥1% 患者 OS，关键次要终点包括所有患者群体中的 OS、PFS 以及安全性结果。在 PD-L1 表达 ≥1% 的人群的最终分析中未能达到OS主要终点。目前数据暂未揭盲，独立数据监察委员会建议继续分析其他主要和次要终点。 免疫双子星O+Y的实力 免疫单药的局限性在当下临床用药中一览无余，无法挣脱化疗成了最大的弊端。对此，双免加成的O+Y（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）双免方案打开了突破口。通过PD1单抗+CTLA4单抗的叠加增敏，增强了免疫治疗的杀伤力，从2015年起至今，O+Y的双免疫组合已经拿下了七个适应症： （1）2015年10月，FDA批准O+Y用于不可切除性或转移性黑色素瘤的一线治疗（一线治疗黑色素瘤的获批基于CHECKMATE-067研究，研究结果显示：双免组mPFS为11.5个月，确定的ORR为50%，CR为8.9%，≥6个月DOR的患者比例为76%）； （2）2018年4月，FDA批准O+Y用于中高危晚期肾细胞癌的一线治疗（一线治疗肾癌的获批基于CHECKMATE-214研究。研究结果表明，两组（纳武单抗+伊匹单抗 vs 舒尼替尼）的OS为NE（未达到） VS 25.9个月，死亡率为32.9% VS 44.5%，ORR为41.6% […]

▎临床问题： Tiragolumab联合阿替利珠单抗治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的安全性和有效性如何？ 联合使用PD-1或PD-L1抑制剂与新型抗-TIGIT免疫检查点抑制类药物（如Tiragolumab）可进一步放大对PD-L1-PD-1信号转导通路的靶向抑制效应。但这一疗法组合的安全性和有效性还有待验证。 来自Lancet子刊的一项随机、双盲、安慰剂对照的2期临床试验表明Tiragolumab联合阿替利珠单抗治疗NSCLC安全有效。 研究发表截图 ▎研究方案： 研究者于欧洲、亚洲和美国的41家医院中共招募入组275名受试者，随机分配（1:1）至接受Tiagolumab（600mg）联合阿替利珠单抗（1200mg）（n=67）或安慰剂联合阿替利珠单抗（n=68），每3周静脉注射一次。治疗分组对评估人员和受试者均设盲。该研究的共同主要终点为评估者在意向治疗人群中根据实体瘤疗效评价标准1.1版评估所得的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS），且对所有接受了至少一次研究药物治疗的受试者进行了安全性评估。 ▎主要发现： （1）经过5.9个月的中位随访（4.6-7.6），在意向治疗人群中，试验组的21名受试者[31.3%（95%CI 19.5%-43.2%）]与对照组的11名受试者[16.2%（95%CI 6.7%-25.7%）]达到了客观缓解（P=0.031）。 （2）试验组和对照组的中位PFS分别为5.4个月（95%CI 4.2至不可估上限）和3.6个月（2.7至4.4）[分层风险比，0.57（95%CI 0.37至0.90，p=0.015）]。 （3）试验组和对照组中分别报告了14例（21%）和12例（18%）治疗相关的严重不良事件。最常见的≥3级的治疗相关的不良事件为脂肪酶升高[试验组和对照组分别报告6例（9%）和2例（3%）]。此外，试验组还报告了2例治疗相关死亡事件（死因分别为发热和感染）。 ▎不足与展望： 该研究表明，Tiagolumab联合阿替利珠单抗在ORR和PFS方面较对照组有所改善，且这一组合疗法的耐受性良好，总体上安全性与阿替利珠单抗单药类似。这一组合疗法对于那些未经治疗的复发性或转移性NSCLC患者而言或是新的曙光。 参考资料： https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(22)00226-1/fulltext

PD-1抑制剂联合化疗或靶向治疗已成为近年来临床治疗各种实体肿瘤的重点，并取得了良好的效果。关于该联合方案在胆道肿瘤（BTC）中的应用也开展了多项研究，最新的TOPAZ-1研究结果就提示，度伐利尤单抗联合化疗一线治疗晚期BTC患者安全高效，这也给联合方案在该肿瘤领域的应用提供了新的研究方向。 特瑞普利单抗是一种新型的人源化IgG4抗PD-1单克隆抗体，在一系列临床研究中显示出良好的疗效和安全性。在此，我们报告了一项II期、开放标签、单臂、单中心临床试验的初步结果，该试验旨在评估特瑞普利单抗联合GS（吉西他滨+S-1）治疗未接受任何系统性治疗的中国晚期BTC患者的安全性和有效性。 研究共入组53例BTC患者，共有50名患者被纳入初步分析，包括意向治疗人群。所有患者接受PD-1抗体特瑞普利单抗 (240mg, 每3周一次)+吉西他滨+S-1治疗。该研究的主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS），客观缓解率（ORR），持续环节时间（DOR），不良反应（AEs）。 中位随访时间24.0个月(IQR 4.3-31.0)。1例患者在第一次放射检查评估前因感染停止治疗。在49例完成肿瘤反应评估的患者中，1例达到CR，14例达到PR，28例达到SD，6例出现PD。总的来说，ORR为30.6% (95%CI: 17.2 ~ 44.0%)，疾病控制率（DCR）为87.8% (95%CI: 78.2 ~ 97.3%)。另外，15例CR/PR患者的mDOR为6.3(1.9-16.1)个月。 在入组患者中(n=50)，中位PFS为7.0个月(95%CI: 5.0-8.9个月)；中位OS为15.0个月(95%CI:11.6-18.4个月)。6个月PFS为62%，未达到预期设定的目标（70%）。 亚组分析显示不同原发部位的mPFS无显著差异(肝内胆管癌6.0个月，胆囊癌7.6个月，肝外胆管癌7.5个月)。 安全性方面，3级以上治疗相关不良反应（TRAE）包括白细胞减少(38%，19/50)、中性粒细胞减少(32%，16/50)、皮疹(6%，3/50)、粘膜炎(2%，1/50)、贫血(2%，1/50)和结肠炎(2%，1/50)。其中，免疫相关不良事件(irAEs)包括皮疹、甲状腺功能减退、肺炎和结肠炎。 生物标志物分析： 50例患者中有32例检测出PD-L1表达，与PD-L1表达阴性患者相比，PD-L1表达阳性患者PFS延长，差异有统计学意义(14.5个月vs 4.85个月，p=0.019)；尽管在OS上未观察到显著差异(16.1个月vs 12.0个月，p=0.09)。 在入组患者中，突变频率最高的基因为TP53、KRAS和CDKNA2。基因改变与PFS和OS之间相关性的p值显示，SMARCA4突变与较差的生存结果显著相关（PFS：4.2个月vs 7.9个月，p=0.0029；OS：10.0个月vs 16个月，p=0.069） 据研究人员所知，这是第一个报道托利帕利马联合化疗治疗晚期BTC患者的疗效和安全性的研究。结果表明，在新诊断的晚期BTC患者中，特瑞普利单抗联合GS可以取得理想的疗效，且安全性可控。 此外，分层分析显示，在本研究中，BTC原发部位与PFS之间没有显著相关性，提示特瑞普利单抗+GS方案可能适用于所有BTC患者。对生物标志物的探索性分析表明，PD-L1表达与我们患者的PFS显著相关，这也提示PD-L1表达可能是特瑞普利单抗联合化疗一线治疗BTC的积极预后因素，需要在大型对照研究中进一步研究。 参考资料：Li, W., Wang, Y., Yu, Y., Li, Q., Wang, Y., Zhang, C., Xu, X., Guo, X., Dong,Y., Cui, Y., Hao, Q., Huang, L., Liu, H., Liu, T., Toripalimab in advanced […]

5月13日，药监局官网显示，君实生物的特瑞普利单抗注射液新适应症获批上市，联合含铂化疗一线治疗局部晚期或转移性食管鳞癌。这是特瑞普利单抗注射液在国内获批的第5项适应症。同时，它也向FDA提交BLA。 1.     什么是PD1抑制剂？ PD-1抑制剂，包括PD-1抗体和PD-L1抗体，是一类免疫治疗的新药。主要的作用机制，是阻断PD-1和PD-L1之间的相互作用，因为这两个蛋白的相互作用，会帮助肿瘤逃脱免疫系统的追杀，典型的“助纣为虐”。PD-1/PD-L1抗体，通过阻断这种“罪恶的连接”，促进病人自身的免疫系统杀伤肿瘤。 2、目前国内上市的PD1抑制剂有哪些？ 一路走来，目前国内已经上市了2款进口PD1、7款国产PD1，并且也斩获了多种的适应症： 1. O药一马先行，开疆扩土 （1）纳武利尤单抗（欧狄沃，O药）2018年在我国首上市，作为二线用药治疗驱动基因阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性NSCLC，是我国第一个免疫治疗药物； （2）2019年10月被批准用含铂类方案治疗期间或之后出现疾病进展且肿瘤PD-L1阳性的复发性或转移性头颈鳞癌（SCCHN）； （3）2020年3月，批准用于既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌患者； （4）2021年6月份，O药（纳武利尤单抗 ）和Y 药（伊匹木单抗 ）联合，用于一线不可手术切除的非上皮样、恶性胸膜间皮瘤成人患者治疗； （5）2021年8月联合含氟尿嘧啶和铂类药物化疗适用于一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者； 2. K药，七大适应症横扫六大癌种 提起免疫治疗，就不得不提起与O药并肩的元老级别人物-——K药。 （1）2018年7月，就被批准用于经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤； （2）2019年，帕博利珠单抗（可瑞达，K药）联合培美曲塞、顺铂一线治疗EGFR和ALK阴性的转移性非鳞状NSCLC； （3）联合卡铂、紫杉醇或白蛋白紫杉醇一线治疗鳞状NSCLC； 单药一线治疗PD-L1表达阳性（TPS≥1%）的EGFR-、ALK-局部晚期或转移性NSCLC； （4）2020年6月，被批准用于治疗PD-L1阳性（CPS≥10）、既往一线全身治疗失败的局部晚期或转移性食管鳞癌（ESCC）； （5）2020年12月，PD-L1（CPS≥20）的转移性或不可切除的复发性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的一线单药治疗； （6）2021年6月，获批用于KRAS、NRAS和BRAF基因均为野生型的，转移性或不可切除MSI-H/dMMR结直肠癌的一线治疗； （7）2021年9月，获批联合铂类和氟尿嘧啶类化疗药物用于局部晚期不可切除或转移性食管或胃食管结合部癌患者的一线治疗。 3.医保内一线适应症最多的信迪利单抗 信迪利单抗（达伯舒）早在2019年11月，信迪利单抗就成功进入中国国家医保目录，成为全国首个、也是当年唯一一个进入国家医保目录的PD-1抑制剂！截至目前，信迪利单抗现已在中国获批三大癌种一线以及霍奇金淋巴瘤二线适应症，包括： （1）2018年12月，信迪利单抗获得国家药品监督管理局（NMPA）的批准，单药用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤； （2）2021年2月3日，信迪利单抗获NMPA批准，联合化疗用于EGFR/ALK阴性、非鳞状NSCLC患者的一线治疗； （3）2021年6月3日，正式获NMPA的批准，联合化疗适用于不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状NSCLC的一线治疗； （4）2021年6月25日，NMPA正式批准创新PD-1信迪利单抗联合用药，用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗，是全球目前唯一获批肝癌一线适应症的PD-1抑制剂。 另外，信迪利单抗用于食管鳞癌一线治疗的上市申请和用于胃癌一线治疗的上市申请已获中国药品监督管理局（NMPA）受理审评。 4.替雷利珠单抗五大适应症 替雷利珠单抗（百泽安）是由百济神州自主研发的唯一对Fc段成功改造的创新型PD-1，于2019年12月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市至今，已获批五大适应证： （1）2019年12月，被批准用于至少经二线系统化疗的经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）； （2）2020年4月，用于治疗PD-L1 高表达的含铂化疗失败 12 个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者； （3）2021年1月份，联合化疗用于治疗一线晚期鳞状NSCLC，填补了国内治疗此癌症的空白； （4）而后联合化疗一线晚期非鳞状NSCLC适应症获批； （5）2021年6月份，联合化疗治疗一线晚期非鳞状NSCLC，以及治疗既往接受过治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者。 （6）2022年1月，获批用于接受铂类化疗后出现进展的二或三线局部晚期或转移性NSCLC; （7）2022年3月11日，替雷利珠单抗获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往经治局部晚期不可切除或转移性高度微卫星不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）实体瘤成人患者！ (8)2022年4月13日，获批用于二线食管鳞癌（ESCC）. 5.卡瑞利珠单抗——国内疯狂获批8项适应症 6.特瑞普利单抗四大适应症 （1）2018年12月就被批准治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤； （2）2021年2月，用于治疗既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌（NPC）； （3）2021年4月，用于治疗既往接受过治疗的局部进展或转移性尿路上皮癌（UC）； （4）被批准联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗。 7.派安普利单抗 2021年8月5日，中国国家药监局（NMPA）正式批准了由康方生物与正大天晴共同申报的抗PD-1抗体药物派安普利单抗（AK105，用于治疗至少经过二线系统化疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤(r/r cHL)。成为国内批准的第7款PD-1单抗，同时也成为国内批准的第五款国产PD-1单抗。 […]

自从早期的两款PD-1药物帕博利珠单抗和纳武利尤单抗在国内上市后，尤其是两者在肝癌中同样获批了二线适应症，关于两者之间的比较就一直未停止过。但随着纳武利尤单抗Checkmate-459研究的失败，在与美国FDA协商后，百时美施贵宝自愿撤回Opdivo（纳武利尤单抗）单药作为肝细胞癌（HCC）患者二线治疗的适应症。这也使得，“OK”之争在肝癌单药治疗领域以帕博利珠单抗的胜利而结束！ 近日，Keynote-224研究相继公布了两个队列的完整数据，帕博利珠单抗一线/二线治疗晚期肝癌都取得了不错的疗效。而在最新的CSCO指南会上，也将帕博利珠单抗治疗晚期肝癌的证据等级进行了上调。 KEYNOTE-224是一项非随机、多中心、开放标签II期研究，共有两个队列，队列1入组的是既往接受过索拉非尼治疗的晚期aHCC患者；队列2入组的是不适合或难以接受局部区域治疗且之前未接受过全身治疗的aHCC患者。所有患者均接受帕博利珠单抗治疗（200mg/q3w）。 队列1： 帕博利珠单抗二线治疗数据更新 持续的临床获益 对104例患者进行了疗效和安全性评估。首次给药至数据截止的中位时间为45.1个月。 盲法独立审查委员会（BICR）根据RECISTv1.1标准评估的客观反应，即ORR为18.3%，其中完全缓解（CR）为3.8%，部分缓解（PR）为14.4%；DCR为61.5%。BICR根据mRECIST标准评估的ORR为16.3%，根据irRECIST标准评估为18.3%（19/104），研究者根据RECIST v1.1评估的ORR为13.5%（14/104）。 中位DoR为21.0个月，77%的患者DOR≥12个月。在5例患者中观察到持续缓解时间≥24个月，在数据截止时，19例患者中有2例持续缓解(均为PR)，最长缓解时间为39.5个月。 BICR根据RECIST v1.1评估的中位PFS为4.9个月，24个月时，PFS率为11.3%；中位TTP为4.8个月，估计24个月的TTP率为21.8%；BICR根据mRECIST标准评估的mPFS为3.1个月，根据irRECIST标准评估为6.7个月。研究者根据RECISTv1.1评估的中位PFS为3.1个月，24个月的PFS率为10.6%。 中位OS为13.2个月，24个月的OS率为30.8%。在第一次扫描后有反应者与第一次扫描无反应者中，有应答者的中位OS未达到，无应答者的中位OS为10.3个月。 在队列1中额外随访约2.5年后，帕博利珠单抗继续在先前接受过索拉非尼治疗的晚期HCC患者中提供持久的抗肿瘤活性，安全性与初步分析一致。但该结果受到II期，开放标签和单臂设计的限制。最近，KEYNOTE-394 研究达到了其主要终点，显示与安慰剂加 BSC 相比，帕博利珠单抗加 BSC 作为亚洲晚期肝细胞癌患者的二线治疗，OS 有统计学意义和临床意义的改善。在中位随访34个月后，帕博利珠单抗的中位OS为15个月，而安慰剂为13个月（p = 0.0180）。还观察到次要终点PFS和ORR的显著改善（中位PFS：2.6 vs 2.3个月，p= 0.0032；ORR：12.7% vs 1.3%，p<0.0001）。也是基于此，CSCO肝癌诊疗指南将其证据等级上升为1A类证据。 队列2： 一线单药治疗晚期肝癌结果积极 已获NCCN推荐 2018年9月4日至2019年2月20日，纳入51例患者。从第一次给药到数据截止（2021年1月19日）的中位时间为27个月。 51例患者中有8例观察到客观缓解，ORR为16%，8例患者均有部分缓解。另外21例患者病情稳定，DCR为57%。中位DOR为16个月。在8名确认应答的应答者中，50%的人在数据截止日期仍有应答，73%的应答者至少持续反应12个月。 在数据截止时，根据RECIST 1.1的中心成像复查，中位TTP为4个月(95% CI, 3-9)，中位PFS为4个月(95% CI, 2-8)。12个月的估计PFS率为28%。在51例患者中，34例(67%)死亡。中位OS为17个月(95% CI, 8-23)，12个月的OS为58%。 该队列研究结果显示，帕博利珠单抗单药治疗对既往未接受过全身治疗的晚期HCC患者提供了持久的抗肿瘤活性和有希望的总生存期。也是基于这一研究结果，在最新版NCCN指南中，新增了帕博利珠单抗单药治疗（2B类证据）。 作为一种大分子单抗类药物，能够高选择性地结合癌细胞或免疫细胞表面的免疫检查点PD-1，从而释放被PD-1抑制的免疫功能，增强机体抗肿瘤免疫应答，起到强力抗癌的作用。尽管在验证性Kteynote-240研究中，帕博利珠单抗取得了阴性结果，但是其在亚洲患者中进行的KEYNOTE-394研究却取得了阳性结果，这也是FDA的肿瘤药物咨询委员会以8：0的结果赞成了帕博利珠单抗肝癌二线适应症的加速批准的一个原因。而纳武利尤单抗在获得加速审批后，进行的CheckMate-459同样取得了阴性结果，但并未有其他阳性研究结果来佐证纳武利尤单抗单药治疗在晚期肝癌一线/二线中的有效性，这也许是纳武利尤单抗撤回肝癌适应症的一大原因。 尽管迟于纳武利尤单抗上市，但帕博利珠单抗已实现其在肝癌领域的弯道超车。当然两款药物在肝癌领域仍然在开展相关研究，包括联合靶向药物或局部治疗方案，我们也期待听到更多的好消息！

美国癌症研究协会（AACR），是美国乃至全球以基础研究者参与为主的规模最大的癌症研究者组织，每年4月会组织一次大型的学术会议，公布全美乃至全球最重磅的癌症基础研究和转化研究成果。 不过，一直以来由于这个年会的重心都是偏基础的机制机理和新药早期动物实验数据为主，很多临床医生和绝大多数的肿瘤病友，对此并不感兴趣，毕竟大家关注的都是如何用最好的方案治疗癌症。 最近几年来，AACR年会做出了重大改变，开始接收越来越多的新药新方案临床试验数据，由此其规模更加扩大且进一步提升了其在临床医生和广大病友中的分量。 既往大家追的最热门的学术会议是美国临床肿瘤协会ASCO的系列会议、欧洲临床肿瘤协会ESMO的系列会议、世界肺癌大会WCLC等，现在AACR也成为大家关注和追捧的另一个学术盛会。在刚刚落幕的今年AACR大会上，有5款新药具有与PD-1抗体协同的潜力，其公布的初步疗效数据值得关注。 01 免疫检查点疫苗（IDO/PD-L1肽段疫苗）   前几年，学术界一度很看好IDO抑制剂，觉得IDO抑制剂是下一个PD-1，各大药企也纷纷跟进，研发了众多IDO抑制剂，开展了好几个IDO抑制剂联合PD-1抗体的临床试验，甚至是3期临床试验，结果纷纷败北。   不过，学术界依然没有完全放弃这个靶点，这一次有一家公司就别出心裁，设计了一款靶向IDO和PD-L1双靶点的肽段疫苗——这款疫苗经过皮下注射后，可以激活肿瘤病友体内针对IDO和PD-L1的免疫细胞，从而与PD-1抗体协同，共同击杀癌细胞。   在开展的一项I/II期临床试验中，30名晚期恶性黑色素瘤患者接受了该疫苗联合PD-1抗体O药治疗，结果显示：80%的患者肿瘤明显缩小，其中14人（46.7%）肿瘤完全消失。中位随访2.7年后，发现3年的生存率高达73%，PD-L1阳性的患者疗效和生存数据更好。   治疗的安全性数据基本和单药PD-1抗体接近，并未出现类似O药+Y药双免疫联合治疗后大幅度增加的副作用。 02 靶向HER2的双特异性抗体：KN026   中国的抗体研发巨头康宁杰瑞这一次报道了一个非常有趣的联合治疗方案：KN046+KN026。   KN046是一款正在研发当中的PD-L1和CTLA-4双特异性抗体，也就是能同时阻断PD-L1和CTLA-4，一个药相当于双免疫治疗了；   KN026是一款正在研发当中的靶向HER2两个不同表位的双特异抗体，相当于乳腺癌中赫赛汀联合帕妥珠单抗，双靶向药集成在了一个药物身上。   那么KN046+KN026，其实就相当于双靶向联合双免疫，原来的4个药集成在了2个药身上，组成了一个超豪华联合方案，该方案主要目标人群是HER2阳性的实体瘤：肠癌、肺癌、胆囊癌、泌尿系统肿瘤、胰腺癌等等，只要有HER2阳性，都可以来试一试。   该临床试验最终入组了14位肠癌、4位肺癌、4例胆囊癌、1例泌尿生殖系统肿瘤和1例胰腺癌患者，接受治疗后20例患者疗效可评估，总体的客观有效率高达55%，疾病控制力为85%，6个月的无疾病进展生存率为84.1%——尤其是原本对免疫治疗不太敏感的肠癌，11例患者疗效可评估，5人肿瘤明显缩小，另外5人肿瘤保持稳定。   该联合方案3-4级以上不良反应发生率为16.7%，最主要的表现是输液反应、腹泻、肝功能损伤、食欲下降等，未出现治疗相关的死亡。 03 γ9δ2T细胞激动剂：ICT01   人体的T细胞，除了常见的CD4阳性T细胞、CD8阳性T细胞之外，还有一群类似于自然杀伤细胞NK、巨噬细胞一样的对肿瘤和外来入侵的病原体，具有普遍攻击性（当然强度稍弱一些）的T细胞亚群，那就是γδT细胞，其中最主要的成员之一就是γ9δ2T细胞。   这些T细胞在正常情况下，占比很少且功能不活跃，因此一直以来没有得到广泛的重视。但是近年来，随着免疫治疗越来越火，不少创新公司开始独辟蹊径，尝试用新药来激活这群具有广谱抗癌作用的少见T细胞亚群，同时配合PD-1抗体，期待能取得更好的疗效。   ICT01就是一款新型的γ9δ2T细胞激动剂，该研究入组的是直接已经接受过至少一种PD-1抑制剂治疗失败的晚期难治性膀胱癌、肺癌、恶性黑色素瘤和头颈部鳞癌患者，接受ICT101联合PD-1抗体K药治疗。   16例患者疗效可评估，其中9人是已经接受过K药治疗失败后入组的，其余病人是接受过其它PD-1抑制剂失败后入组的。接受联合治疗后，3人肿瘤明显缩小，包括肺癌、恶性黑色素瘤、膀胱癌患者，都有观察到肿瘤明显缩小，整体的疾病控制率为44%。   更令人可喜的是，一个已经接受过O+Y双免疫治疗失败的晚期恶性黑色素瘤患者接受了K+ICT01治疗后，脑转移完全消失，颅外病灶明显退缩，疗效维持时间已经超过半年。 04 CEACAM1抑制剂CM24   CEACAM1是一个高表达于胰腺癌、肠癌、胃癌等多种消化道肿瘤中的重要致癌蛋白，CM24是一款专门靶向该靶点的抑制剂。   其他标准治疗（包括PD-1抗体单药或者联合化疗等）失败的晚期肺癌、肠癌等患者，入组接受O药联合CM24治疗；胰腺癌患者接受CM24联合O药和化疗治疗（胰腺癌公认为单独的免疫治疗疗效很差，因此加上化疗能保险一点）。   截止2022年2月，一共13名患者参加了临床试验，10人可评估不良反应，包括7名胰腺癌、2名肠癌和1名甲状腺癌。疗效方面：1名胰腺癌患者肿瘤明显缩小，维持了超过半年；另外1名胰腺癌患者和1名甲状腺癌患者，肿瘤保持稳定；还有2人正在等待影像学复查进行评估。 05 白介素12mRNA核酸脂质体   新冠疫情让mRNA疫苗大火了一把，截至目前各项数据显示：相比于传统疫苗技术，mRNA疫苗似乎疗效方面的确更胜一筹。但是，很多人不知道，mRNA疫苗技术最初是为了抗肿瘤才研发的。   目前，全球各地，包括这回新冠mRNA疫苗最成功的莫德纳公司都在铆足劲研发mRNA抗癌疫苗。不过，纳米脂质体包裹的mRNA也不一定非要成为疫苗，还可以直接用来表达和生产抗癌的细胞因子，比如IL-12。这一次的AACR大会上，就有一款这样的产品：MEDI1191。   […]

到2022年底将陆续有16款PD-1/PD-L1单抗在国内上市，竞争愈发白热化。 文 | Linan               当万金油PD-1遇上医保谈判，三年间，国产PD-1企业真实销售如何？“四小龙”中谁才是赢家？另一边，国产PD-1头部企业海外赛也开启，牵手跨国药企，闯关美国，征途是“星辰大海”，PD-1逐渐成为国内Biotech的练兵场…… 01 最新医保价执行，国产PD-1企业首季业绩揭晓 2021年双十一前后，新一轮医保谈判开启，各家PD-1企业携新适应症入围谈判。信达和百济神州的PD-1此次新增的主要是肺癌和肝癌等大适应症，降价进入医保目录的意愿更为强烈；君实、恒瑞的PD-1新增的主要是小适应症，降价压力较小。 最终，信达、百济神州、君实的PD-1新增适应症分别以62%、33%、8.9%的降幅进入2021版医保目录。恒瑞放弃了自家PD-1新增适应症进入医保目录的机会。 2021版医保目录自2022年1月1日落地执行，至今已有四个月。近日，国产PD-1企业相继公布了2022年第一季度财报。数据显示，信达生物、百济神州的PD-1销售成绩旗鼓相当，不过同比去年，两家产品的销售额一个下滑22%，一个增长13%，君实则表示拓益同比、环比均显著增长，从低谷逐步回归正常。具体如下： 君实生物：特瑞普利单抗注射液（商品名：拓益）在实行2021版国家医保目录新价格后，2022年第一季度实现销售收入人民币1.1亿元，同比、环比均显著增长。君实表示，拓益国内市场的销售活动已经走出低谷逐步回归正常。 在2022年Q1财报里，信达生物并未直接透露PD-1信迪利单抗注射液（商品名：达伯舒）的销售额。截至2022年一季度，信达已有7款产品获批上市，总产品收入超过10亿元，相比2021年同期持续保持两位数增长，该业绩主要源于已获批商业化产品组合的持续放量。这当中，达伯舒新增三项一线大适应症进入新版国家医保目录，该产品的患者使用率及销量持续增长。 据其合作伙伴礼来今年一季度财报数据，信迪利单抗一季度销售额8500万美元，约合5.6亿元人民币，同比下滑22%，主要是由于医保降价导致。医保降价的影响从去年四季度开始显现，并持续至今，销售额则处于缓慢恢复阶段。 百济神州2022年一季报显示，PD-1抗体药物替雷利珠单抗（商品名：百泽安）一季度国内销售额5.57亿元，上年同期为3.17亿元，目前所有5项符合条件的获批适应症已全部进入国家医保药品目录。据悉，医保报销范围扩大带来的新增患者需求持续推动了百泽安的市场渗透率和市场份额的扩大。 由于没有谈判成功，恒瑞的卡瑞利珠单抗（商品名：艾瑞卡）还是保持去年的价格。恒瑞2022年一季度实现营业总收入54.8亿，同比下降20.9%；实现归母净利润12.4亿，同比下降17.4%。在艾瑞卡的销售额上，恒瑞继续保持神秘，并未对外界透露具体销售数据。同时，其一季度显示，进一步加大创新投入力度，研发费用达到10.07亿元。 02 沉默的第一名，奋起直追的后来者 国产PD-1产品从2019年才开始陆续进入商业化，从近年来的销售情况来看，恒瑞的艾瑞卡虽然获批晚，但是销售额一直排在前列。 2020年，恒瑞的艾瑞卡全年销售额近50亿；2021年，虽然受85%的医保降价影响较大，艾瑞卡销售额下降15%至41亿人民币，但仍遥遥领先同行；君实的拓益虽然是首个上市的国产PD-1，但是由于内外因素影响，该产品也从先发优势上慢慢往下，不知未来能否跟上队伍；信达和百济神州的PD-1虽然销售额不及恒瑞的，但整体上保持增速。 去年是恒瑞最为难过的一年，市值蒸发6000亿，昔日的医药一哥宝座也拱手让人，股价惨跌。即便是PD-1销售依然排名第一位，老大哥也开始一声不吭，甘心做沉默的销售冠军，不直接向外界披露这一产品的具体销售额。然而，很多机构还是从侧面数据预估出来，即便增速为负，恒瑞的PD-1依然目前国产PD-1里卖得最好的。 同比呈负增长，也确实没有必要拿出来说。而且“老大哥”正醉心于转型，依然保留着志在千里的雄心，陆续又上市多款产品，以及拥有数款潜力产品。只是目前，没有几款产品的销售额能与PD-1媲美，而且国内PD-1市场竞争白热化，也给后续销售带来很多不确定因素。 抗癌神药PD-1上市没多久，医保谈判紧随其后。从前两年进入医保目录的销售情况来看—— 2019年，信达生物的信迪利单抗以64%的降幅成功进入医保目录，年费用由28万元降到9.67万元/年，成为首个进入医保目录的国产PD-1。2020年1月1日，2019版医保目录正式落地执行，2020年信达生物的达伯舒创下了超22亿的年销售额，是同期内未进入医保目录的拓益的两倍。医保效应，立竿见影。 2020年，君实、恒瑞、百济神州的三款PD-1以平均78%的降幅全部纳入医保，年治疗费用直接降到5万元/年。2021年3月1日起开始执行医保谈判价格，纵观2021年全年销售额，恒瑞、君实的PD-1销售下滑严重，其中最为严重的是君实。 在2021年财报里，恒瑞坦言，卡瑞利珠单抗价格降幅达85%，加上产品进院难、各地医保执行时间不一等诸多情况，造成卡瑞利珠单抗销售收入同比下降；君实则表示是因为销售团队频繁调整，以及拓益仅有小适应症纳入医保目录，2021年销量虽然有所提升，但未能实现“以价换量”等因素而导致其PD-1销售收入出现负增长。 可以看到，“玩家”越来越多，即便有医保放量，企业的销售额再也没有出现好几倍增长，市场在重新洗牌，甚至是有朝摊平趋势发展。 2021年，信达、百济神州、君实的PD-1新增适应症又进一步降价进入医保目录，按照70%、80%的医保报销比例（具体以地方为准）来计算，患者医保后年治疗费用可以低于1万。只有恒瑞选择了不降价，两项新增加的鼻咽癌计划在2022年与届时获批的新适应症一并再次申报。2022年的销售成绩，对于国产PD-1企业们来说也是一场实力较量。 截至目前，国内共有13款PD-1/PD-L1药物获批上市，其中4家为进口，9家为国产。值得关注的是，2021年新获批的康方生物的派安普利单抗、康宁杰瑞的恩沃利单抗，分别于2021年8月和年底启动商业化，全年销售额分别为2亿、1161万元。 据浦银证券统计，国内获批适应症最多的为百济神州、恒瑞和默沙东的PD-1，均有8项适应症获批，遥遥领先于其他竞品。除已获批的产品外，嘉和生物的杰洛利单抗、乐普生物的普特利单抗、李氏大药厂的首克注利单抗、科伦博泰的泰特利单抗以及恒瑞的PD-L1阿得贝利单抗也已申报上市，国内PD-1/PD-L1赛道日益拥挤。 安信证券预计，到2022年底将陆续有16款PD-1/PD-L1单抗在国内上市，竞争愈发白热化。这样的情形，不论是对PD-1头部企业还是后来者们来说，都不容盲目乐观。   03 征途是“星辰大海”，国产PD-1们紧盯海外市场 业内戏称，PD-1已经成为了国内Biotech的练兵场。这个比喻很形象。 国内PD-1/PD-L1赛道拥挤，国内企业纷纷盯向了更为广阔的国际市场，也不约而同的与国外知名药企们合作。 例如信达牵手礼来：2015年3月，两家公司就首次宣布在肿瘤领域达成合作，包括将在中国共同开发和商业化信迪利单抗；2020年8月，礼来与信达生物进一步扩大信迪利单抗的合作范围。礼来获得该产品在中国以外地区的独家许可，将助力其走向北美、欧洲及其他地区市场；2021年起，信达与礼来重新对信迪利单抗在国内的销售进行了安排。据了解，信迪利单抗在国内市场的推广已经全部交给信达来完成。 在2021年2月，君实与阿斯利康、Coherus分别达成合作，进一步推广特瑞普利单抗。其中，与Coherus就特瑞普利单抗的授权合作也是君实2021年总营收中的重要来源之一。 ——君实与阿斯利康制药达成商业化合作，授予其特瑞普利单抗在中国大陆地区后续获批上市的泌尿肿瘤领域适应症的独家推广权，以及所有获批适应症在非核心城市区域的独家推广权。不过，该合作不到一年就以分手“告吹”。 ——君实与美国Coherus公司合作，君实授予Coherus特瑞普利单抗在美国和加拿大开发、制造、商业化、销售及以其他方式开发特瑞普利单抗的独占许可，并因此获得1.5亿美元的首付款，以及累计不超过3.8亿美元的里程碑款，外加任何包含特瑞普利单抗的产品在Coherus区域内年销售净额20%的销售分成。 百济神州选择了诺华。2021年9月，百济神州与诺华成功达成合作与授权协议，授权诺华在北美、欧洲和日本共同开发、生产和商业化替雷利珠单抗。诺华支付6.5亿美元首付款，以及至多15.5亿美元潜在里程碑付款。    恒瑞则是从与美国企业合作转战韩国。2015年，恒瑞将卡瑞利珠单抗的海外权益出售给美国Incyte公司，但2018年2月，两家公司终止合作开发；2020年4月20日，恒瑞与韩国CrystalGenomics Inc.公司签署协议，以8775万美元交易总额将卡瑞利珠项目许可给CG公司，同时获得CG公司的销售分成，CG公司将获得卡瑞利珠单抗在韩国的独家临床开发、注册和市场销售的权利，被许可进行研发和销售卡瑞利珠单抗用于所有人类疾病…… 另一边，信达、君实、百济神州、康方等已相继向FDA提交了PD-1抗体药物的BLA（生物制品执照申请），并在今年陆续迎接FDA的“审判”。 2022年3月24日，美国FDA未能批准信达生物信迪利单抗联合培美曲塞和铂类化疗用于非鳞状非小细胞肺癌患者一线治疗的上市申请。FDA建议信迪利单抗联合化疗与一线转移性NSCLC的标准疗法进行以总生存期为终点、多区域的非劣效性临床试验。 2022年5月2日，原本极为有希望成为首个海外上市的PD-1产品，也因为疫情等因素暂停。君实的特瑞普利单抗的BLA申请收到FDA的完整回复函，要求进行一项质控流程变更。君实计划与在2022年仲夏之前重新递交上市申请。 2021年9月，美国FDA受理了百济神州的替雷利珠单抗的BLA，用于治疗既往经系统治疗后不可切除、复发性局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者。PDUFA目标日期为2022年7月12日。2022年4月28日，百济神州宣布，替雷利珠单抗联合化疗用于治疗一线晚期或转移性食管鳞癌患者的全球3期临床试验RATIONALE 306达到总生存期的主要终点。 另外，2021年5月，康方生物派安普利单抗向美国FDA提交BLA申请，申请适应症为：三线治疗转移性鼻咽癌。派安普利三线治疗转移性鼻咽癌已经获得了FDA授予突破性疗法认定和快速审批通道资格；恒瑞在2021年财报里透露，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝癌国际多中心Ⅲ期研究已在中国递交上市申请，项目团队已经启动美国FDA的BLA/NDA递交前的准备工作，已完成与FDA的多轮沟通，计划将在2022年递交。 […]

  近日，《中国临床肿瘤学会常见恶性肿瘤诊疗指南（2022版）》（简称“CSCO指南”）完成更新并已发布。基于循证医学证据、汇聚国内外临床研究成果和精准医学新进展、兼顾地区发展差异、药物和诊疗手段可及性及治疗的社会价值而制定的CSCO指南，已经成为我国众多肿瘤领域临床医生日常工作的重要指导。以恒瑞医药自主原研PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗为基础的免疫联合疗法在肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌、淋巴瘤、黑色素瘤、胆道肿瘤七个瘤种的治疗均获得2022版最新CSCO系列指南推荐，并领跑一线。 非小细胞肺癌(2项) 【1】IV期无驱动基因非鳞NSCLC一线治疗：卡瑞利珠单抗+培美曲塞+铂类，I级推荐1A类证据 【2】IV期鳞状NSCLC一线治疗：卡瑞利珠单抗+紫杉醇+卡铂，I级推荐1A类证据（更新）   《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2022版）》：基于III期CameL-sq研究结果，卡瑞利珠单抗已获批一线治疗鳞状NSCLC的适应症，因此更新“卡瑞利珠单抗+紫杉醇+卡铂一线治疗鳞状NSCLC（I级推荐，1A类证据）”。     至此，卡瑞利珠单抗实现了在非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗领域的全垒打，是首个在晚期非鳞癌和鳞癌一线治疗III期临床研究中取得PFS和OS双阳性结果的中国自主研发免疫检查点抑制剂。在非鳞非小细胞肺癌和鳞状非小细胞肺癌一线治疗中均获I级推荐（1A类证据）。同时《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南（2022版）》也对两项内容进行了相应推荐。 原发性肝癌(4项) 【1】晚期原发性肝癌一线治疗：卡瑞利珠单抗+阿帕替尼，I级推荐1A类证据（新增） 【2】晚期原发性肝癌一线治疗：卡瑞利珠单抗+奥沙利铂为基础的系统化疗，III级推荐2B类证据 【3】晚期原发性肝癌二线治疗：卡瑞利珠单抗，I级推荐2A类证据 【4】晚期原发性肝癌二线治疗：卡瑞利珠单抗+阿帕替尼，II级推荐2A类证据（更新）   《CSCO原发性肝癌诊疗指南（2022版）》：新增“卡瑞利珠单抗+阿帕替尼一线治疗晚期HCC（I级推荐，1A类证据）”，上调“卡瑞利珠单抗+阿帕替尼二线治疗晚期HCC证据等级，由2B类证据上调为2A类证据”。 截止目前，恒瑞独有的双艾联合治疗方式已经实现了晚期原发性肝癌一线、二线治疗的全程推荐。相信未来，更优的疗效，更好的药物可及性定将为中国更多肝癌患者带来更长生存获益。 食管癌(5项) 【1】局部晚期食管鳞癌新辅助治疗：卡瑞利珠单抗+化疗，III级推荐（新增） 【2】不可切除局部晚期/复发或者转移性食管鳞癌一线治疗：卡瑞利珠单抗+紫杉醇+顺铂，I级推荐1A类证据（更新） 【3】不可切除局部晚期/复发或者转移性食管鳞癌一线治疗：卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+紫杉醇脂质体+奈达铂，III级推荐 【4】复发及转移食管及食管胃交界部癌二线及以上治疗：卡瑞利珠单抗，I级推荐1A类证据 【5】复发及转移食管及食管胃交界部癌二线及以上治疗：卡瑞利珠单抗+阿帕替尼，III级推荐   《CSCO食管癌诊疗指南（2022版）》：基于III期ESCORT-1st研究，更新“卡瑞利珠单抗+紫杉醇+顺铂一线治疗不可切除局部晚期/复发或者转移性食管鳞癌（I级推荐，1A类证据）”；基于II期研究NICE研究，新增“卡瑞利珠单抗+化疗新辅助治疗局部晚期食管鳞癌（III级推荐）”。 这次指南的更新，对于中国患者而言也许是一次改变治疗格局的变化，食管癌作为一种在我国发病率较高的癌症，以卡瑞利珠单抗为基础的免疫治疗在接连取得晚期二线治疗、一线治疗的成功后，又将拓宽到可手术的食管癌患者中。此外，卡瑞利珠单抗是唯一纳入国家医保目录的食管鳞癌治疗药物，以中国患者可及的价格，用中国人群自己的研究数据，让更多中国食管癌患者活得更久活得更好。 鼻咽癌(2项) 【1】复发转移性鼻咽癌一线治疗：卡瑞利珠单抗+顺铂+吉西他滨，I级推荐1A类证据 【2】复发转移性鼻咽癌二线或挽救治疗：卡瑞利珠单抗，II级推荐2B类证据 在鼻咽癌治疗领域，《CSCO鼻咽癌诊疗指南（2021版）》针对复发/转移性鼻咽癌卡瑞利珠单抗联合/单药治疗已经进行了一线、二线及以上、三线及以上治疗的全线推荐。本次《免疫检查点抑制剂临床应用指南（2022版）》又进行了指南推荐新增和推荐级别的更新。同时，双艾（卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼）研究数据也将亮相美国临床肿瘤学会（ASCO）年会。期待卡瑞利珠单抗能给更多的鼻咽癌患者提供有效的治疗方案，带来长期生存的希望。 淋巴瘤(4项) 【1】符合移植条件的复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤二线及以上治疗：卡瑞利珠单抗，II级推荐3类证据；卡瑞利珠单抗+地西他滨，III级推荐3类证据 【2】不符合移植条件的复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤二线及以上治疗：卡瑞利珠单抗，I级推荐2B类证据（更新） 【3】不符合移植条件的复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤二线及以上治疗：卡瑞利珠单抗+地西他滨，III级推荐3类证据 【4】原发纵隔大B细胞淋巴瘤二线及以上治疗：卡瑞利珠单抗+GVD，III级推荐2B类证据（新增） 《免疫检查点抑制剂临床应用指南（2022版）》，基于卡瑞利珠单抗联合GVD化疗治疗复发难治性原发纵膈大B细胞淋巴瘤的I//II期临床研究，新增“卡瑞利珠单抗+GVD二线及以上治疗原发纵隔大B细胞淋巴瘤（III级推荐2B类证据）”。《CSCO淋巴瘤诊疗指南（2022版）》，基于卡瑞利珠单抗单药治疗R/R cHL的II期注册研究长期随访结果，“不符合移植条件的复发难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者卡瑞利珠单抗由II级推荐提升为I级推荐”。 黑色素瘤(1项) 【1】一线治疗晚期肢端黑色素瘤（无脑转移）：卡瑞利珠单抗+阿帕替尼，III级推荐2B类证据   2021年ASCO大会上公布了卡瑞利珠单抗+阿帕替尼在晚期肢端黑色素瘤II期研究数据，基于此数据卡瑞利珠单抗+阿帕替尼被CSCO指南推荐为：晚期肢端黑色素瘤（无脑转移）一线治疗III级推荐、2B类证据。在黑色素瘤领域卡瑞利珠单抗联合治疗方案有多个研究在进行，期望未来产生更多中国原创数据惠及中国黑色素瘤患者。 胆道肿瘤(1项) 【1】一线治疗晚期胆道肿瘤：卡瑞利珠单抗+GEMOX，II级推荐2B类证据   卡瑞利珠单抗联合GEMOX对胆道癌症患者有较好的疗效，不良反应可耐受。希望未来更多的胆道肿瘤患者可以从该方案中获益。 关于卡瑞利珠单抗 卡瑞利珠单抗，中国商品名艾瑞卡®（注射用卡瑞利珠单抗），是恒瑞医药自主原研的PD-1抑制剂药物。作为一种抗肿瘤的免疫治疗药物，卡瑞利珠单抗可与人体T细胞表面的PD-1受体结合，并阻断PD-1/PD-L1（Programmed Death-Ligand 1, PD-L1）通路，从而解除免疫抑制状态，恢复抗肿瘤的免疫机制，达到治疗肿瘤的目的。   卡瑞利珠单抗作为国家“重大新药创制”科技重大专项优秀成果，已在肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤五大瘤种中获批8个适应症，为目前在中国获批适应症数量最多、覆盖瘤种最广的国产PD-1产品，成功纳入中国国家医保目录，包括： 用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者。 用于治疗既往接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌患者。 […]

免疫治疗是当今癌症研究的一个重点领域，除了大家已经很熟悉的PD-(L)1抑制剂外，不断地有新的免疫治疗药物问世。 近日，耶鲁癌症中心的Roy S. Herbst等人就研究发现，两种新的免疫治疗药物Oleclumab和Monalizumab，分别与PD-L1抑制剂Durvalumab联合使用都可大幅提升疗效[1]。 在III期非小细胞肺癌患者中，相比于单独使用Durvalumab，Oleclumab或Monalizumab的加入分别让患者病情进展或死亡的风险降低了56%和58%。 Herbst博士 这两种新型免疫治疗药物中，Oleclumab靶向的是CD73分子[2]。CD73存在于癌细胞和免疫细胞表面，是一个AMP酶，可以将AMP水解成腺苷。在正常情况下，细胞外的ATP是一个促炎信号，但癌细胞会利用CD73、CD39等分子将其水解成抑制炎症的腺苷，以此逃避免疫攻击[3]。不久前我们就介绍过一个靶向这一通路的CD39抑制剂（全新免疫检查点抑制剂! 靶向CD39的免疫药物TTX-030登场, 实现胃癌61%客观缓解率）。 CD73和CD39等分子一起，将促炎的细胞外ATP水解成抑制炎症的腺苷 而Monalizumab则是靶向NKG2A分子，阻止其与HLA-E结合[4]。很多肿瘤中都存在HLA-E分子的过表达，当其与免疫细胞上的NKG2A结合后就会触发免疫抑制信号，减少细胞因子的分泌，降低T细胞和NK细胞对癌细胞的杀伤能力[5]。 HLA-E与NKG2A结合，抑制T细胞和NK细胞功能 这两种新型的免疫治疗药物能否与PD-(L)1抑制剂联用，增强治疗效果呢？研究人员招募了189名III期非小细胞肺癌患者，在完成放疗后按1:1:1分配接受Durvalumab单药治疗、Durvalumab+Oleclumab联合治疗或Durvalumab+Monalizumab联合治疗。 这些患者中位年龄65岁，68.3%是男性，93.1%吸烟或曾经吸烟，42.9%的组织学类型为鳞癌，34.9%接受过顺铂化疗。三组患者中，分别有68.7%、50%和51.6%的患者评估过肿瘤的PD-L1表达。 研究发现，无论是靶向CD73的Oleclumab，还是靶向NKG2A的Monalizumab，都显著改善了治疗的效果。单独使用Durvalumab的客观缓解率只有17.9%，而加入Oleclumab或Monalizumab后，客观缓解率分别提升到30.0%和35.5%。 Oleclumab和Monalizumab的加入均显著提高了客观缓解率 中位随访11.5个月后，Durvalumab单药治疗组、Durvalumab+Oleclumab组和Durvalumab+Monalizumab组患者的1年无进展生存率分别为33.9%、62.6%和72.7%，中位无进展生存期分别为6.3个月、未达到和15.1个月。 相比于单独使用Durvalumab，Oleclumab和Monalizumab的加入分别让患者疾病进展或死亡的风险降低了56%和58%。 两联合治疗组的无进展生存期均优于Durvalumab单药治疗 安全性上，Oleclumab和Monalizumab的加入并没有带来额外的不良反应，三组患者中3级及以上较为严重的不良反应发生率分别为39.4%、40.7%和27.9%。常见的严重不良反应包括咳嗽、呼吸困难、肺炎、虚弱和瘙痒。 在试验中，三组患者分别有16.7%、15.3%和14.8%因不良反应停止治疗，10.6%、6.8%和4.9%在最后一剂药物后90天内死亡，可能与不良反应相关。 论文作者Herbst博士表示：“这些新数据有可能改变晚期非小细胞肺癌患者的护理标准，为我们提供新的治疗选择，从而对患者的生活产生重大影响。我期待看到第三阶段试验的启动，以帮助收集对这些联合治疗的更多见解，并更好地确定哪些患者将从每种联合治疗中受益，以帮助个性化有效的治疗。” 参考文献： [1]. Herbst R S,Majem M, Barlesi F, et al. COAST: An Open-Label, Phase II, Multidrug PlatformStudy of Durvalumab Alone or in Combination With Oleclumab or Monalizumab inPatients With Unresectable, Stage III Non–Small-Cell […]