2021即将落幕，一年一度的年度盘点如约而至，在这一年里，乳腺癌领域都有那些不容错过的进展，一起跟随小编的步伐看一下吧~ 01 关口前移，奥拉帕利进军早期乳腺癌， 将复发风险降低42%！ 2021年12月1日 ，FDA 授予奥拉帕利一项补充新药申请 (sNDA) 优先审评资格，用于BRCA突变、高风险、HER2 阴性早期乳腺癌患者的辅助治疗，这些患者以前接受过新辅助治疗或辅助化疗。 该申请基于 OlympiA 3 期试验 (NCT02032823) 的结果，该结果在 2021 年 ASCO 年会上提出，并同时发表在新英格兰医学杂志上。 OlympiA 研究是一项多中心、随机、安慰剂对照试验，共招募了 1836 例携带种系BRCA突变的HER2 阴性乳腺癌患者，他们以 1:1 的比例随机接受每天两次 300 mg 口服奥拉帕利（n = 921）为期 1 年或安慰剂治疗（n = 915）。此外，患者需要接受早期（II-III 期）乳腺癌的治疗，并完成手术和化疗，无论是否接受放疗。纳入标准还要求患者具有疾病高复发风险，而那些先前接受过 PARP 抑制剂治疗的人没有资格参加。 该研究的主要终点是无侵袭性疾病生存（iDFS），而次要终点包括远处无病生存 (DDFS)、总生存 (OS)、健康相关的生活质量和安全性。 结果表明：在中位随访 2.5 年后，接受奥拉帕利治疗的患者减少了 42% iDFS（风险比 [HR]=0.58；99.5% CI=0.41-0.82；P <.0001 ）。此外，研究人员们还注意到奥拉帕利和安慰剂之间的 3 年 iDFS 率差异为 8.8%（95% CI=4.5%-13.0%；分层HR=0.58；99.5% […]

肺癌治疗已进入免疫治疗时代，越来越多患者因接受PD-1抑制剂治疗获得更长生存。近日，国家医保局公布了2022年医保用药目录，纳入了信迪利单抗用于治疗晚期一线驱动基因阴性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）。该适应症基于一项随机对照、双盲、Ⅲ期临床研究——ORIENT-11，相较于单纯化疗，一线使用信迪利单抗联合化疗治疗无EGFR敏感突变或ALK基因重排的晚期/复发性非鳞状NSCLC具有显著获益。“医学界”特邀ORIENT-11研究的牵头人、中山大学肿瘤防治中心张力教授带我们回顾研究初心，并展望PD-1抑制剂的美好未来。 提问1：近几年肺癌药物选择越来越多，您是如何考虑肺癌患者的治疗需求？   ▎张力教授：晚期NSCLC是整个肿瘤领域中的“头号杀手”，患者的治疗效果不令人满意，总生存期（OS）也较短，因此我们一直着力于改善晚期NSCLC治疗。以前，晚期NSCLC的2年OS率不及10%，5年OS率低于5%。随着最近几年靶向治疗的兴起，驱动基因阳性NSCLC患者的生存得到了明显的改善，但仍有60%的非鳞NSCLC是驱动基因阴性的患者，这些阴性患者的预后一直没有得到很好的改善。近两年，免疫检查点抑制剂在临床上的使用取得了不错的进展，使一部分驱动基因阴性NSCLC患者的5年OS得到了明显的延长，据国外文献报道在使用了PD-1的免疫治疗后这些患者的5年OS率可达15%左右，是以往的3倍。   提问2：在设计ORIENT-11设计最初，您认为哪些因素是必不可少，让试验结果更有说服力？     ▎张力教授：很欣慰看到ORIENT-11研究取得了阳性结果，总体来讲，该临床试验不同于其他临床试验之处有以下四点： 第一个特点是ORIENT-11研究在设计时采用了2∶1的随机化比例，确保科学性和患者的利益。此前，我们已经看到进口药物帕博利珠单抗联合化疗取得了阳性结果，而信迪利单抗与帕博利珠单抗都是PD-1抑制剂，因此从伦理和患者利益的角度考虑，在获得前期研究结果的基础上减少单纯化疗组的患者例数，将试验组和对照组的随机化比例设计为2∶1，在保证研究的科学性的基础上，亦充分保障了患者的利益。 第二个特点是该研究是一个安慰剂对照的双盲临床试验，证据级别更高。ORIENT-11研究是国内第一个PD-1抑制剂联合化疗用于一线治疗非鳞状NSCLC的随机对照、双盲的Ⅲ期临床试验。这就意味着无论患者基线情况如何（是否脑转移，PD-L1表达高低），患者将随机分配至治疗组或对照组，因此研究者可以更加公平、客观地判断疗效和不良反应，研究结果的偏倚也会更少，其结果的证据级别更高。 第三个特点是该研究纳入了高比例的预后差的患者，贴近临床。考虑多数肺癌患者在就诊时已是晚期，ORIENT-11研究纳入超90%IV期、14%伴有脑转移患者，更加贴近临床实际，也增加了研究结果的说服力。 第四个特点是该研究允许安慰剂组的患者在影像学疾病进展后有条件交叉接受信迪利单抗单药治疗，该设计能够更好地保证安慰剂组受试者的获益。 提问3：ORIENT-11研究在一年内两次亮相JTO，您是如何解读研究结果？     ▎张力教授：主要从疗效、安全性以及各亚组人群进行分析。 其一，PFS、OS数据均显示出长生存获益。在PFS中位随访14.8个月之后，信迪利单抗组明显改善患者的中位PFS（9.2 vs 5.0个月；HR=0.49，95%CI：0.38～0.63；P<0.0001），而信迪利单抗治疗组和化疗组未发生进展的患者比例分别为41.4%和16.8%，中位PFS的进一步延长；截至2021年1月15日，OS中位随访22.9个月，对照组有60例患者（45.8%）进展后交叉至接受信迪利单抗治疗，信迪利单抗组的中位OS仍未达到，对照组的中位OS为16.8个月（HR=0.60，95%CI：0.45～0.79；P=0.0003），这表明信迪利单抗加化疗组一线治疗给患者带来了明显的长生存获益，患者一线使用免疫治疗，就能够更早获益。 图1 ORIENT-11 PFS数据（左）和OS数据（右） 其二，安全耐受，无新增不良反应信号。常见不良事件（发生率≥20%）主要为血液学毒性和胃肠道反应，信迪利单抗联合化疗未显著增加不良事件发生率。免疫相关不良事件（irAE）整体发生率和3-5级发生率都较低，均小于10%。 其三，各亚组人群均获益。最新发表的亚组数据分析结果显示，无论患者PD-L1表达水平如何、是否伴有脑转移，信迪利单抗联合化疗的免疫联合方案均能够带来更好的生存获益，这进一步提示了免疫治疗一线使用的必要性。免疫治疗的“长拖尾效应”，可以让合适的患者长期生存，这是过往的治疗方案所无法达到的效果，只有更长生存期，才能够给患者带来更多机会。 图2 信迪利单抗组和化疗组分析结果 提问4：ORIENT-11研究硕果累累，PRO分析近期又亮相在ESMO-IO大会，您是如何解读？   ▎张力教授：近年来， 医疗实践越来越重视患者在就医过程中的感受及参与，临床医学逐渐从单纯“治病”的生物医学模式发展到 “治人”的生物-心理-社会医学模式。患者报告结局（Patient-Reported Outcome，PRO）作为一种新型临床结局指标获得越来越多的关注，正逐步成为实践“以患者为中心”新型医疗模式的重要工具。ORIENT-11研究的PRO结果让我们很欣喜看到，从患者本身治疗评价角度出发，信迪利单抗治疗延缓了肿瘤恶化，减轻疼痛症状并保证了生存质量。 这份分析数据进一步巩固了ORIENT-11研究中信迪利单抗联合化疗用于治疗晚期一线非鳞状非小细胞肺癌的卓越疗效和安全耐受。这里我还要向大家汇报一下：ORIENT-11的最终随访结果已经投稿明年的欧洲肺癌大会（ELCC-2022），请大家拭目以待ORIENT-11最终的OS数据。 图3 信迪利单抗显著延缓了疾病恶化 提问5：根据国家医保局的公布结果，信迪利单抗新增晚期一线非鳞状NSCLC医保适应症，请您谈谈展望   ▎张力教授：药物可及性是将患者生存获益达到最大化的重要前提。因为即便是再好的治疗理念，再好的治疗药物，如果没有可及的药物，则难以达成目标。信迪利单抗作为首个进入国家医保药品目录的免疫检查点抑制剂，切实提高了免疫检查点抑制剂这类创新生物药在我国的可及性。非常高兴看到，此次信迪利单抗非鳞状NSCLC适应症列名国家医保目录，让更多的老百姓能用得起国际品质的抗肿瘤药物！     参考文献： [1].Yang Y, et al. Journal of Thoracic Oncology. 2020 Oct;15(10):1636-1646 [2].Yang Y, et al. Journal […]

所有晚期EGFR突变型NSCLC患者都不得不面临的一个局面，就是TKI耐药问题！面对这一道不得不面对的难关，所有经过TKI一线或二线治疗的患者，NCCN指南所推荐：若患者存在T790M突变，推荐三代TKI奥希替尼；若没有T790M突变或奥希耐药的患者，则推荐化疗标准治疗。令人可惜的是，以铂类为基础的化疗，中位PFS仅有4、5个月左右，疗效十分有限！但随着研究的不断开展，免疫疗法终于向着驱动基因阳性NSCLC进军了!今年，阿替雷利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗等PD1/PDL1纷纷EGFR靶向耐药上交出了很好的数据。 1.替雷利珠单抗联合化疗 治疗靶向耐药的EGFR+NSCLC 研究纳入未进行过全身化疗，第一代或第二代 EGFR-TKI 后疾病进展并确认为T790M 阴性的患者，或T790M阳性但在第三代 EGFR-TKI 治疗后进一步进展的患者，或第三代 EGFR-TKI 作为一线治疗后疾病进展的EGFR敏感突变患者40例，del 19突变21例，L858R突变17例，G719X和其它EGFR突变各1例，脑转移8例（20%），92.5%使用过1或2代EGFR-TKI，55%使用过3代EGFR-TKI，47.5%使用过1/2代和3代EGFR-TKI，37.5%之前使用过抗血管生成药物。。给予患者替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂治疗，一年无进展生存率是首要研究终点，次要研究终点包括客观有效率（ORR），疾病控制率(DCR)和安全性等。 结果显示，32例患者的客观有效率59.4%，DCR90.6%，中位至缓解时间80（范围41-93）天，中位无进展生存期和总生存期仍未成熟，截至2021年7月13日，仍有26例患者继续在组内治疗。 17例EGFR del 19突变的ORR为59.4%，DCR率88.2%，而14例L858R突变ORR为42.9%，DCR为92.9%，但无显著性差异。 安全性方面，3级以上治疗相关不良反应比例为32.5%，严重不良反应17.5%，7.5%的患者因不良反应停药。 2.阿替丽珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂 +化疗治疗驱动基因阳性NSCLC 阿替丽珠单抗+贝伐珠单抗+紫杉醇或培美曲塞治疗晚期NSCLC的一项多中心回顾性研究。 2015年7月至2021年7月间，研究纳入97例晚期NSCLC，中位年龄60岁，95%腺癌，47%脑转移，13%软脑膜转移，36%肝转移。68例EGFR+，4例ALK融合，10例KRAS突变，2例RET融合和2例METex14跳跃突变。68例EGFR突变患者中有31例之前接受过奥希替尼治疗。 53例患者接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇，43例患者接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+培美曲塞。 在可评估的73例患者中，ORR59%，DCR85%，中位PFS5.4月；EGFR突变患者（51例）的ORR57%，DCR82%，中位PFS5.1月；脑转移患者（35例）的ORR60%，DCR83%，中位PFS5.8月；软脑膜转移患者（12例）的ORR42%，DCR84%，中位PFS4.3月；肝转移患者（28例）的ORR64%，DCR85.5%，中位PFS5.1月。 ITT人群，中位OS 8.85个月，脑转移患者中位OS 8.1个月，软脑膜转移患者中位OS 5.7个月，肝转移患者中位OS 8.6个月，EGFR突变患者中位OS为7.6个月。 34%的患者需要化疗药物减量，培美曲塞相对紫杉醇的耐受性更好一些，减量比例更低。5例患者因大肠梗阻，颌骨坏死，蛋白尿，肾功能障碍和咯血终止贝伐珠单抗。1例患者因过敏反应和2例患者因免疫相关不良反应终止，阿替丽珠单抗。2例患者死于胃肠穿孔。 3.信迪利联合方案治疗 EGFR靶向耐药 2021年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）中，公布了ORIENT-31研究的最新数据，这是首次公布其中期数据结果！研究中的免疫联合方案表现十分出色，显著延长了中位PFS，与化疗组相比中位PFS：6.9个月vs 4.3个月！ 会议上表明ORIENT-31 的3 期研究，已达到主要终点。这项研究旨在评估比较信迪利单抗联合或不联合IBI305以及化疗用于经EGFR-TKI治疗进展的EGFR阳性局部晚期或转移性非鳞NSCLC患者的有效性和安全性的随机、双盲、多中心研究。 该研究共纳入444例患者，均为EGFR阳性局部晚期或转移性非鳞NSCLC，其中共分为三种情况： （1）一、二代EGFR TKI治疗进展且T790M阴性； （2）一、二代EGFR TKI治疗进展后T790M阳性且接受三代EGFR TKI治疗进展； （3）一线接受三代TKI治疗进展。 研究人员将患者按照1:1:1随机入组，分为3组： A组：信迪利单抗+ IBI305+培美曲塞+顺铂； B组：信迪利单抗+安慰剂+培美曲塞+顺铂； C组：两种安慰剂+培美曲塞+顺铂。 主要研究终点为IRRC根据RECIST v1.1标准评估的无进展生存期（PFS），次要研究终点包括总生存期（OS）、研究者根据RECIST v1.1标准评估的PFS、客观缓解率（ORR）和安全性等。 在意向治疗（ITT）人群中，信迪利单抗联合贝伐珠单抗+化疗vs 化疗中位PFS：6.9个月vs 4.3个月（HR=0.464，95%CI: […]

12月21日，第2款国产PD-L1舒格利单抗获批上市。 12月21日，国家药监局官网显示，基石药业PD-L1单抗舒格利单抗注射液的上市申请获国家药监局批准。   截图来自：国家药监局官网 舒格利单抗适应症为：联合培美曲塞和卡铂用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗，以及联合紫杉醇和卡铂用于转移性鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗。据悉，这是国内获批的第2款国产PD-L1单抗。舒格利单抗的正式获批，意味着我国现已上市的PD-(L)1达到12款。此外，目前国内还有众多PD-(L)1正在排队等待获批，PD-(L)1赛道拥挤、价格战激烈，已经成为当下最热门的话题。 01 国内12款PD-(L)1 截至舒格利单抗获批上市，我国已获批的PD-(L)1共有12款，其中：   6款国产PD-1； 2款进口PD-1； 2款进口PD-L1； 2款国产PD-L1。   从PD-1来看，在国内已上市的8款PD-1抑制剂获批适应症从1个到8个不等（如下图）。此外，复宏汉霖（2696.HK）的斯鲁利单抗、嘉和生物-B（6998.HK）的杰诺单抗、乐普生物的普特利单抗也有望在不久后获批。     从PD-L1来看，随着舒格利单抗上市，国内已上市的PD-L1数量达到4款（如下图）：   而截至目前，国内已申报上市排队的PD-L1还有2款： 2021年10月27日，李氏大药厂（0950.HK）宣布旗下兆科肿瘤药物有限公司递交的抗PD-L1单克隆抗体首克注利单抗注射液（Socazolimab）的新药上市申请已获国家药监局受理，用于治疗复发性或转移性宫颈癌。 2021年11月19日，科伦药业（002422）1类新药泰特利单抗上市申请获受理，成为第4家报产的国产PD-L1，用于治疗既往接受过二线及以上化疗失败的复发或转移性鼻咽癌患者。   02 PD-(L)1价格竞争激烈 起初帕博利珠单抗（Keytruda）在国内上市时，年花费达到30万元，许多患者只能“望药兴叹”，如今随着竞争加剧，PD-(L)1“天价药”已经渐渐开始走入“寻常百姓家”。PD-1方面：   2019年，信达生物（1801.HK）的信迪利单抗以64%降幅成功进入医保目录，信迪利单抗年费用由谈判前的28万元降到9.67万元/年。2019年末，信达生物又进一步推出新赠药方案。患者最低自付3.98万元/2年，年治疗费用不到2万元。国产PD-1的价格再次被刷新。2020年，恒瑞医药（600276.SH）、百济神州（6160.HK）、君实生物（1877.HK；688180.SH）再以平均78%的降幅全部纳入医保，年治疗费用直接最低降到5万元/年左右。2021年的医保谈判结果来看，几款主要产品的情况如下：国产方面，除今年新获批的两款药物以及恒瑞卡瑞丽珠单抗的晚期食管癌、晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌患者以及两项新获批鼻咽癌适应症之外，其余我国已获批上市的PD-1均已进入医保。谈判结束当日，有消息传出，百济、信达PD-1谈判价格大概在3~4万（信达：3.6w、百济3-4w），君实、恒瑞的PD-1价格大概在4万+（恒瑞：4.3w、君实4w）。国外方面，默沙东的帕博利珠单抗注射液（K药）和百时美施贵宝的纳武利尤单抗（O药）已经三次进入医保谈判目录，但是最终都未入围。此外，新获批的派安普利单抗和赛帕利单抗价格战依然激烈： 2021年8月，康方生物-B（9926.HK）/正大天晴的PD-1派安普利单抗获批上市，其每支价格为4875元/100mg，赠药方案为买4支赠2支、再买4支赠药至进展，两年的封顶治疗费用为3.9万元，定价策略上直指信达的信迪利单抗最低价。 2021年8月30日，誉衡药业（002437.SZ）/药明生物（02269.HK）PD-1赛帕利单抗获批上市，根据公开信息，誉衡生物PD-1单支的价格约在3300元左右，其具体治疗方案和年综合治疗费用目前还未有披露信息。 PD-L1方面：   2020年，罗氏的阿替利珠单抗（俗称“T药”）的慈善赠药方案更新，在新的赠药政策下,“T药”的年治疗费用最低大约在13.12万/年。2021年，阿斯利康度伐利尤单抗（俗称“I药”）最新援助方案也再度升级，在新的赠药政策下,“I药”的年治疗费用最低大约在14.5万/年。而2021年12月，由思路迪医药、康宁杰瑞制药与先声药业三方共同合作开发的恩沃利单抗注射液（恩维达®）售价公布，单价为5980元/瓶。“患者PAP援助政策”显示，买4支申请援助4支，再买8支申请援助至PD。符合条件的患者约合7.2万/2年。最新获批的舒格利单抗目前价格还未公布。值得一提的是，目前国内上市的PD-L1都还未进入医保。 不仅是在国内，世界范围内目前都存在PD-(L)1抗体过度开发的状况。针对目前PD-(L)1赛道拥挤的情况，FDA肿瘤卓越中心主任Rick Pazdur和肿瘤疾病办公室代理副主任Julia Beaver呼吁应遏制这种盲目过度开发的热情，加强全球行业协调，将重点集中在拥有已批准的检查点抑制剂的药企与开发和PD-(L)1抗体联用的新型药物的药企之间增强国际合作，而不是开发“me too”药物。 参考资料： 新浪医药《全球首款皮下注射 PD-L1获批上市！国内已上市11款PD-（L）1大盘点》  

要点提示 CCR：双免联合用药可使aRCC患者更少接受治疗的前提下获得更优生存获益 JCO：恩扎卢胺会降低患者生活质量？ 新药：第2款国产PD-L1 单抗获批上市 新药：Alpelisib获批引进粤港澳大湾区 01 CCR：双免联合用药可使aRCC患者更少接受治疗的前提下获得更优生存获益 当患者停止使用免疫治疗后，患者仍会有一段疾病控制期，并无需接受任何抗肿瘤治疗，在最新报道的CheckMate 214研究随访结果，公布了接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗或舒尼替尼治疗的患者无治疗生存期（TFS）。   CheckMate 214研究是一项探索纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（n=550）或舒尼替尼（n=546）治疗初发、晚期肾细胞癌（aRCC）的随机Ⅲ期临床研究。研究统计数据显示，在患者随机分组的42个月后，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组与舒尼替尼组低风险患者生存率分别为52%与39%，TFS率分别为18%和5%。在高危患者中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组与舒尼替尼组患者生存率分别为70%和73%，TFS率分别为20%和9%。   在低风险患者中，接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗患者的TFS是接受舒尼替尼治疗后的两倍以上（6.9个月 vs. 3.1个月）。高危患者中，接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗患者的TFS是接受舒尼替尼治疗后的三倍左右（11.0个月 vs. 3.7个月）。   研究结果显示，与舒尼替尼单药治疗相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗aRCC，可以使患者获得更好的TFS获益。 02 JCO：恩扎卢胺会降低患者生活质量？ 有研究曾经报道，在转移性激素敏感前列腺癌标准治疗中加入恩扎卢胺可提高患者总生存获益，ENZAMET研究进一步公布了转移性激素敏感前列腺癌患者接受传统标准治疗联合恩扎卢胺方案治疗后的健康相关生活质量（HRQL）数据。 研究使用欧洲癌症研究与治疗组织核心生活质量问卷在第0、4、12周进行HRQL评估，然后每12周评估一次，直到疾病进展，并采用重复测量模型分析第4至156周的得分，计算各组的平均值和差异。   研究共纳入1125名患者，并对其中1042名（93%）名患者进行了HRQL评估。结果显示在疲劳（5.2，95%CI 3.6-6.9，P<0.001）、认知功能（4.0，95%CI 2.5-5.5，P<0.001）以及身体功能（2.6，95%CI 1.3-3.9；P<0.001）等方面的评估中恩扎卢胺组患者平均分值均高于于对照组患者，但在整体健康生活质量评分方面，两组患者无明显差异（1.2，95%CI −0.2-2.7，P=0.1）。   研究结果表明，恩扎卢胺可能与到患者出现疲劳、认知功能和身体功能恶化的情况有关。 03 新药：第2款国产PD-L1 单抗获批上市 12 月 13 日，中国国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，基石药业的 PD-L1 单抗舒格利单抗获批上市，联合化疗一线治疗晚期一线治疗晚期（IV期）鳞状和非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这是国内获批的第2款国产PD-L1单抗。 舒格利单抗是全人源抗体的OmniRat转基因动物平台开发的PD-L1单克隆抗体。作为一种全人源全长PD-L1单克隆抗体，舒格利单抗是一种最接近人体的天然IgG4单抗药物。最大限度地减少抗药抗体（ADA）的产生；保留抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）活性以提高疗效。 CS1001-302研究评估了舒格利单抗联合化疗治疗未经一线治疗的IV期NSCLC患者的有效性和安全性。该项研究的期中分析中显示，与安慰剂联合化疗相比，舒格利单抗联合化疗显著延长了无进展生存期（PFS），将疾病进展或死亡风险降低50%。   GEMSTONE-302研究最终分析结果显示，舒格利单抗联合化疗进一步延长了患者PFS获益，患者疾病进展或死亡风险降低52%，并显示出总生存期（OS）明显获益的趋势，2年OS率为47.1%。 04 新药：Alpelisib获批引进粤港澳大湾区 晚期乳腺癌的创新药Alpelisib于日前顺利获批引进粤港澳大湾区的香港大学深圳医院，内地患者可全球同步获益于创新药物。Alpelisib是全球首个、海外目前唯一获批用于治疗激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性、PIK3CA突变晚期乳腺癌的口服药品。 Alpelisib是首款针对HR+/HER2-、PIK3CA突变的晚期乳腺癌的药物，为口服小分子α特异性I类磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）抑制剂，在携带PIK3CA基因突变的乳腺癌细胞系中显示出抑制PI3K通路的能力，并具有抑制细胞增殖作用。   SOLAR-1研究结果表明，PI3K抑制剂Alpelisib联合氟维司群可显著改善PIK3CA突变患者的PFS，中位OS延长7.9个月，特别是在内脏转移患者和ctDNA可检测到PIK3CA突变的患者中优势更为明显。Alpelisib联合氟维司群是PIK3CA突变患者的良好治疗选择。   参考文献： [1]Treatment-free […]

癌症患者们的抗癌战场，有时候其实很像一场排兵布阵的战役。 何时要派出化疗的“急先锋”，何时要用上靶向治疗的“战场奇兵”，都颇有讲究。用对了策略，我们能大幅延长患者的生存期，甚至实现长期生存，而棋差一着，则可能满盘皆输。 一场战役中，出兵时机最为关键。古语有云：机不可失，时不再来。在合适的时间使用合适的药物是这场战役的制胜关键。 这几年，PD-1/PD-L1抗体药物风靡全球，创造了无数奇迹，时不时被冠以“抗癌神药”的名头。如果把它放到抗癌战场上，则毫无疑问属于“一招制胜”的战略级武器。到底何时使用，很有可能左右了整场抗癌战役的胜负手。 对于这个问题，我们已经有了越来越多的临床数据来证明：PD-1抑制剂早用早好，而不是救命稻草！ 1 PD-1抑制剂K药首次获FDA批准治疗早期肾癌，降低复发风险32%！ 11月19日，PD-1抑制剂K药的研发企业默沙东宣布，美国FDA经批准其重磅PD-1抑制剂Keytruda作为辅助疗法，在手术治疗之后，治疗早期肾细胞癌患者。这是首款获得FDA批准辅助治疗肾细胞癌的免疫疗法，标志着PD-1抑制剂向早期癌症进军的步伐又向前迈进了一步。 此次PD-1抑制剂K药批准肾癌早期治疗是基于一项关键性3期临床试验的结果。试验结果显示：与安慰剂相比，K药将患者的疾病复发或死亡风险降低32%。事实上，该临床早在今年ESMO大会上公布的数据就已经有了非常优异的疗效：K药在降低患者死亡风险方面也表现出良好的趋势，与安慰剂相比降低患者死亡风险46%。 2 PD-L1抑制剂T药获批用于早期非小细胞肺癌辅助治疗，降低复发风险34%！ 无独有偶，在更早一些的10月16日，PD-L1抑制剂T药的研发企业罗氏宣布，美国FDA批准其PD-L1抑制剂Tecentriq作为辅助疗法，在手术和含铂化疗之后，治疗II-IIIA期PD-L1表达大于1%的非小细胞肺癌患者。 此次PD-L1抑制剂T药批准PD-L1表达大于1%的非小细胞肺癌是基于一项3期临床试验（IMpower）的中期分析结果。试验结果显示，在II-IIIA期NSCLC患者中（PD-L1≥1%），在接受手术切除和含铂化疗之后，接受Tecentriq的治疗将疾病复发或死亡风险降低34%。 此次免疫治疗药物K药进军肾癌早期治疗、T药进军非小细胞肺癌的早期治疗又进一步拓宽了PD-1抑制剂“早用早好”的论断。就在今年，已经有多款免疫疗法得到FDA的批准，在治疗早期癌症，包括早期三阴性乳腺癌、尿路上皮癌、食管癌和胃食管连接部癌、和非小细胞肺癌等方面都取得了进展。PD-1抑制剂“早用早好”已经成为一种趋势。 3 PD-1抑制剂O药联合化疗新辅助治疗早期肺癌显著改善患者无事件生存期 除了上述两个获批癌症早期治疗的PD-1/PD-L1抑制剂以外，原本在早期非小细胞肺癌治疗上就已经取得优异成绩的PD-1抑制剂O药，又带来了新的好消息： O药的研发企业百时美施贵宝近日宣布，III期临床研究CheckMate-816研究在IB期至IIIA期可切除NSCLC患者中达到改善无事件生存期的主要研究终点。与术前接受单独化疗的患者相比，术前接受纳武利尤单抗联合化疗患者的无事件生存期得到了显著延长。 Checkmate-816是一项随机、开放标签、多中心III期临床研究，旨在评估与单用化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗用于可切除NSCLC患者新辅助治疗的疗效。在主要分析中。在该临床中，358例患者在术前随机接受纳武利尤单抗（360mg）联合含铂双药化疗（每3周1次，共3个疗程），或者单用含铂双药化疗（每3周1次，共3个疗程），之后进行手术治疗。 这项临床在今年4月公布了一项令人目瞪口呆的惊艳数据：与单用化疗相比， Ib至IIIa期的可切除非小细胞肺癌患者在术前接受3个周期的O药联合化疗治疗，可显著改善肿瘤病理完全缓解，达到主要研究终点。 在本次报告的pCR数据显示，术前接受O药联合化疗治疗的患者中，24%达到了pCR（肿瘤病理完全缓解，即手术切除标本中未发现癌细胞），而在单用化疗的患者中这一比例仅为2.2%，差距达到了十倍有余；同时，O药联合化疗在关键次要研究终点同样获得了较大的改善。术前接受O药联合化疗的患者中，主要病理缓解率是单用化疗患者的4倍（36.9% vs 8.9%），意味着这部分患者在接受新辅助联合治疗后，其手术切除标本中的肿瘤细胞比例降低到10%甚至更少。 在此次的临床数据更新中，我们发现早期肺癌患者的无事件生存期也得到了大幅的提升。新的治疗方式进军更多非转移性癌症的大趋势已经滚滚向前，势不可挡了。我们期待全新的治疗方式给早期癌症患者带来更多的帮助，帮助更多患者实现治愈！ 参考文献： [1]. FDA Approves Merck’s KEYTRUDA (pembrolizumab) as Adjuvant Therapy for Certain Patients With Renal Cell Carcinoma (RCC) Following Surgery. Retrieved November 18, 2021, from https://www.merck.com/news/fda-approves-mercks-keytruda-pembrolizumab-as-adjuvant-therapy-for-certain-patients-with-renal-cell-carcinoma-rcc-following-surgery/ [2]. US FDA approves Roche’s Tecentriq […]

要点提示 新药：肺癌一线治疗！基石药业抗PD-L1单抗有望近期获批 新药：靶向CD22！辉瑞创新ADC疗法有望近期在中国获批 前沿：ORR为100%！瑞基奥仑赛注射液治疗滤泡淋巴瘤中国患者结果公布 前沿：亚盛医药Bcl-2抑制剂关键II期临床获批，治疗R/R CLL/SLL 01 新药：肺癌一线治疗！基石药业抗PD-L1单抗有望近期获批 中国国家药品监督管理局（NMPA）最新公示，基石药业抗PD-L1单抗舒格利单抗的新药上市申请（NDA）已进入在审批，意味着该新药有望近期在中国获批。公开资料显示，此次舒格利单抗有望获批的适应证为：用于联合化疗一线治疗晚期鳞状和非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者。 NMPA官网截图 2020年11月，基石药业宣布已在中国递交舒格利单抗的NDA，并获得中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）受理。这也是基石药业在全球范围内递交的舒格利单抗的首个NDA。该申请基于一项名为CS1001-302的Ⅲ期临床研究结果，该研究旨在评估舒格利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗，在未经一线治疗的、IV期NSCLC患者中的有效性和安全性。 据基石药业早期新闻稿介绍，CS1001-302研究的无进展生存期（PFS）最终分析结果，已在2021年世界肺癌大会（IASLC 2021 WCLC）上以口头报告形式（LBA）公布。数据显示，在所有患者中，舒格利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗：研究者评估的中位PFS为9.0月vs 4.9个月（HR=0.48）。总生存期（OS）尚未达到预设的期中分析计划，中位OS为22.8月vs 17.7个月（HR=0.67）。12个月PFS率为36.4% vs 14.8%，24个月OS率为47.1% vs 38.1%。客观缓解率（ORR）为63.4% vs 40.3%，缓解持续时间（DoR）为9.8月vs 4.4月。 PFS在不同细胞组织亚型中均有获益。其中，鳞癌患者中位PFS为8.3月vs 4.8月（HR=0.34）；非鳞癌:患者中位PFS为9.6月vs 5.9月（HR=0.59）。PFS在不同PD-L1表达亚组中均有获益。其中，PD-L1<1%亚组的中位PFS为7.4月vs 4.9月（HR=0.55）PD-L1为1%-49%亚组的中位PFS为8.8月vs 4.8月（HR=0.53）；PD-L1≥50%亚组的中位PFS为12.9月vs 5.1月（HR=0.41）。此外，舒格利单抗联合化疗的安全性良好，未发现新的安全性信号。 最终分析结果显示，在包含鳞状和非鳞状NSCLC的所有患者中，相比安慰剂联合化疗，舒格利单抗联合化疗进一步显著延长了IV期NSCLC患者的PFS，并且在不同细胞组织亚型（鳞状和非鳞状）和不同PD-L1表达亚组中PFS均有获益。同时，OS数据已显示出获益趋势，2年的总生存率接近50%。 02 新药：靶向CD22！辉瑞创新ADC疗法有望近期在中国获批 NMPA药品注册进度查询结果显示，辉瑞（Pfizer）公司的注射用伊珠单抗奥唑米星上市申请办理状态已更新为在审批，这意味着该药有望近期在中国获批。公开资料显示，伊珠单抗奥唑米星是一款靶向CD22的抗体偶联药物（ADC），该药本次申请的适应证为前体B细胞急性淋巴细胞性白血病（ALL）成年患者。 NMPA官网截图 伊珠单抗奥唑米星是一款创新抗体偶联药物，由靶向CD22的单克隆抗体和细胞毒剂卡奇霉素两部分组成。它的作用机理是：CD22抗原在B细胞表面普遍存在，因此这款ADC能够靶向癌细胞，并与之表面的CD22抗原结合。随后，这些ADC会被内吞入癌细胞，卡奇霉素会发挥它的功效，造成癌细胞的死亡。 美国食品药品监督管理局（FDA）曾授予伊珠单抗奥唑米星突破性疗法认定。2017年8月，该药获FDA批准上市，用于治疗成人复发或难治性B细胞前体急性淋巴性白血病。值得一提的是，这是首款获得FDA批准的靶向CD22的抗体偶联药物。   在中国，伊珠单抗奥唑米星的上市申请因“具有明显治疗优势创新药”被纳入优先审评。根据优先审评公示信息，该药申请的适应证为：拟用于治疗患有复发或难治性前体B细胞ALL的成年患者。 根据伊珠单抗奥唑米星在美国获批时的临床试验数据，在治疗成人复发或难治性B细胞前体ALL中，与化疗组相比，伊珠单抗奥唑米星组能够显著提高患者的完全缓解（CR）率，并延长了患者的中位OS。 03 前沿：ORR为100%！瑞基奥仑赛注射液治疗滤泡淋巴瘤中国患者结果公布 12月12日，药明巨诺在第63届美国血液学会年会（ASH）上公布了瑞基奥仑赛注射液用于治疗复发/难治性（r/r）滤泡淋巴瘤（FL）中国成人患者中的主要临床效果。   2021年9月，瑞基奥仑赛获NMPA批准上市，用于治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的r/r大B细胞淋巴瘤（LBCL）。这是继阿基仑赛后国内获批的第2款CAR-T细胞疗法，也是药明巨诺首款上市的产品。 截至2021年9月10日，共有28例r/r FL中国成人患者接受了瑞基奥仑赛的治疗，并达到了至少三个月的随访期。在27例可评估有效性的患者中，基于研究者评估的最佳ORR为100% （27/27），最佳完全缓解率（CRR）为92.6% （25/27）。中位随访时间8.84个月，未达到中位DoR、中位PFS及中位OS。 在接受瑞基奥仑赛治疗的28例患者中，所有级别及重度（≥3级）细胞因子释放综合征（CRS）的发生率分别为42.9%及0%，所有级别及重度（≥3级）神经毒性（NT）的发生率分别为17.9%及3.6%。 04 前沿：亚盛医药Bcl-2抑制剂关键II期临床获批，治疗R/R CLL/SLL 12月13日，亚盛医药宣布，在研原创1类新药Bcl-2选择性抑制剂lisaftoclax（APG-2575）关键注册II期临床研究（APG2575CC201）获得CDE批准，用于治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）。 这是一项在R/R […]

近日，欧洲临床肿瘤协会免疫治疗年会（EMSO-IO）正在如火如荼地召开。其中，最亮眼的数据来自一个被称为CITYSCAPE的前瞻性II期临床试验：这项研究对比了PD-L1抗体联合TIGIT单抗 vs PD-L1抗体单药，在晚期PD-L1阳性非小细胞肺癌一线治疗中的疗效和安全性。由于疗效数据惊艳而不良反应增加有限，一下子就把TIGIT单抗推到了学术界讨论的焦点。 这项研究一共入组了135名PD-L1表达超过1%的晚期非小细胞肺癌患者，按照1:1随机分组，一组接受T药联合TIGIT单抗（Tiragolumab）治疗，一组接受单独的T药治疗，中位随访30.4个月后，有效率、无疾病进展生存期、总生存期数据依次揭晓。 有效率   TIGIT单抗的加入，客观缓解率从21%提高了37%；尤其是在PD-L1强阳性人群中，有效率从24%翻几倍到67%。 无疾病进展生存期   TIGIT单抗的加入，让中位无疾病进展生存期从10.7个月延长到了17.6个月；尤其是在PD-L1强阳性的亚组，中位无疾病进展生存期从4.1个月延长到了16.6个月，翻了4倍。 总生存期   TIGIT单抗的加入，在总人群中，让中位总生存期从14.5个月延长到了23.2个月，患者死亡风险下降了31%；而在PD-L1强阳性的亚组中，中位总生存期从12.8个月延长到远超30个月，患者死亡风险下降了77%——这部分患者，2年总生存率从33.7%提高了78.2%，生存率翻倍都不止。 疗效明显提升的同时，TIGIT单抗的加入，并未明显提高严重不良反应的发生率：3-5级治疗相关不良反应的发生率从25.0%变成了25.4%，几乎没有差异；3-4级免疫性炎症的发生率从16.2%轻度升高到19.4%。 除了罗氏公司的Tiragolumab，国内外还有十几个同类产品正在研发。 比如默沙东公司研发的Vibostolimab，该药物单药或者联合默沙东的PD-1抗体K药，治疗多种晚期实体瘤，近期也公布了数据： ● 剂量摸索阶段招募了34名患者接受TIGIT单抗单药治疗，42名患者接受TIGIT单抗联合K药治疗，结果显示：联合治疗组有7%的患者肿瘤明显缩小（其中部分患者已经接受过单药PD-1抗体，治疗失败）； ● 在剂量拓展阶段，39名未接受过PD-1抑制剂治疗的晚期肺癌患者接受了TIGIT单抗联合K药治疗，另外67名已经接受过PD-1抑制剂治疗、疾病依然进展的极端难治性肺癌患者接受了TIGIT单抗（34人）单药或者TIGIT单抗联合K药（33人）治疗。结果显示：未经过PD-1抑制剂治疗的晚期肺癌患者，接受TIGIT单抗联合K药治疗的，客观有效率为26%（历史数据显示：单药K药的有效率大约在15%-20%）；而对PD-1抑制剂治疗抵抗的晚期肺癌中，接受TIGIT单抗单药治疗或者联合治疗的客观有效率均为3%。 这个结果提示我们：还要是尽可能挑选本身就对PD-1抑制剂治疗敏感的人群，让PD-1抗体和TIGIT单抗强强联合，进一步提高有效率。而对PD-1抑制剂治疗抵抗的人群，即使加上TIGIT单抗，能逆转耐药的可能性也不大。 再如英国生物制药公司Mereo Biopharma研发的TIGIT单抗Etigilimab，该药物一周前也公布了临床试验数据。23名晚期难治性实体瘤患者纳入了I期毒性监控和剂量摸索的临床试验，Ib期剂量拓展组一共纳入了10名晚期实体瘤患者。 ● I期阶段，23人入组，7人疾病稳定； ● Ib期阶段，10人入组，1人肿瘤明显缩小（卵巢癌患者），1人疾病稳定但是“超长待机”（微卫星稳定的胃癌患者，截止目前，疗效维持已经超过8个月）。 综上所述，TIGIT单抗，在PD-1抑制剂治疗敏感的人群，与PD-1抑制剂联合治疗的时候，很可能可以“锦上添花”，进一步提高疗效。期待更多的药企研发的TIGIT单抗，公布积极的数据，同时早日进入3期临床试验，结出硕果，造福更多的肿瘤病友。 参考文献： [1]. ESMO-IO:Updated analysis and patient reportedoutcomes from CITYSCAPE: a randomised, double blind, Phase II study of the antiTIGIT antibody tiragolumab +atezolizumab vs placebo + atezolizumab as firstline treatment […]

从2018年至今，免疫方案选择在肿瘤治疗领域“掘地而起”，被誉为人类最有希望攻克癌症的治疗方法，以PD1/PDL1为靶点的单抗以其出色的治疗效果以及很多突破性的成果，风靡各个癌种，掀起了一阵免疫时代风潮！ 目前，在中国获批上市的PD-1/L-1已经高达十余款，其中又究竟哪款可以在免疫赛道中脱颖而出？小编这就带你一起，见证免疫治疗的时代光辉！ 恩沃利单抗引领 PD-L1免疫治疗新格局 1 30秒完成给药！ 全球首款皮下注射PD-L1 恩沃利单抗是我国乃至世界首个可皮下注射的PDL1，今年11月25日，国家药品监督管理局（NMPA）批准了皮下注射PD-L1抗体恩沃利单抗（KN035）用于标准治疗失败的MSI-H/dMMR晚期结直肠癌、胃癌及其它实体瘤。 目前国内外其它已上市的十余种PD-(L)1抗体药物全部为静脉注射剂型，平均给药时间约为0.5-2小时。作为全球首个皮下注射PD-L1抗体，恩沃利单抗解决了静脉给药不耐受的肿瘤患者无药可用的未满足的临床需求，比静脉给药节约了大量治疗时间，避免了各种静脉输液不良反应，同时有望从三甲医院住院治疗简化到未来可在社区诊所注射。 2 阿替利珠单抗同时覆盖 NSCLC和ES-SCLC一线治疗 阿替利珠单抗（泰圣奇，T药）是一种 Fc 区改造的人源化单克隆抗体，6月22日 中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准阿替利珠单抗联合培美曲塞和铂类化疗用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。除此之外，还覆盖了小细胞肺癌的一线治疗与联合贝伐珠单抗用于治疗既往未接受过系统治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者。 此外，在2021年ASCO大会上，IMpower010研究也揭示了免疫辅助治疗可显著改善NSCLC患者DFS的Ⅲ期临床研究，Ⅱ期研究LCMC3和PRINCEPS也已经证实其作为新辅助治疗的可行性！ 3 度伐利尤单抗针对小细胞肺癌， 实力不容小觑 度伐利尤单抗（英飞凡，I药）早在2019年12月就被NMPA批准同步放化疗后未进展的不可切除、III期NSCLC的巩固治疗，后又被批准于与依托泊苷联合铂类（卡铂或顺铂）化疗方案联合，用于广泛期小细胞肺癌的一线治疗。 小细胞肺癌（SCLC）作为肺癌中一种相对少见的亚型，因其恶性程度高，易转移，预后差，治疗手段相对匮乏而备受专家学者关注。在今年ESMO年会上公布的CASPIAN研究最新数据显示，度伐利尤单抗+化疗组2年生存率达到22.9%，3年生存率更是达到了17.6%。明显高于对照化疗组的5.8%，提升高达3倍。显示出免疫治疗的“长拖尾效应”。这样的长生存获益对于广泛期SCLC的治疗而言是难得的突破。 PD-1广泛布局，9种免疫治疗药物 疯狂覆盖13个癌种 1 派安普利单抗vs赛帕利单抗  同治霍奇金淋巴瘤 2021年8月5日，中国国家药监局（NMPA）正式批准了由康方生物与正大天晴共同申报的抗PD-1抗体药物派安普利单抗（AK105，用于治疗至少经过二线系统化疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤(r/r cHL)。成为国内批准的第7款PD-1单抗，同时也成为国内批准的第五款国产PD-1单抗。 8月30日，广州誉衡生物的赛帕利单抗注射液也获批上市，用于二线及以上复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤(r/r cHL)，赛帕利单抗是国内第一款经过转基因大鼠平台自然选择的全人抗PD-1单抗，这也是获批的第6款国产PD-1产品。 2 开疆扩土，O药一马先行 纳武利尤单抗（欧狄沃，O药）2018年在我国首上市，作为二线用药治疗驱动基因阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性NSCLC，是我国第一个免疫治疗药物；后于19年10月被批准用含铂类方案治疗期间或之后出现疾病进展且肿瘤PD-L1阳性的复发性或转移性头颈鳞癌（SCCHN）；在2020年3月，批准用于既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌患者；今年8月联合含氟尿嘧啶和铂类药物化疗适用于一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者。 3 O+Y联手一线对抗胸膜间皮瘤 通常情况下，免疫治疗选择大体分为单药、联合化疗、联合靶向等，在如此时代大背景下双免疫疗法O+Y脱颖而出！在今年6月份，O药（纳武利尤单抗 ）和Y 药（伊匹木单抗 ）联合，用于一线不可手术切除的非上皮样、恶性胸膜间皮瘤成人患者治疗！ 4 医保内一线适应症最多的信迪利单抗 信迪利单抗（达伯舒）早在2019年11月，信迪利单抗就成功进入中国国家医保目录，成为全国首个、也是当年唯一一个进入国家医保目录的PD-1抑制剂！ 今年2月以来，信迪利单抗在国内更是芝麻开花节节高，先后又获批了3项一线适应症，截至目前，信迪利单抗现已在中国获批三大癌种一线以及霍奇金淋巴瘤二线适应症，包括： 2018年12月，信迪利单抗获得国家药品监督管理局（NMPA）的批准，单药用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤； 2021年2月3日，信迪利单抗获NMPA批准，联合化疗用于EGFR/ALK阴性、非鳞状NSCLC患者的一线治疗； 2021年6月3日，正式获NMPA的批准，联合化疗适用于不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状NSCLC的一线治疗； 2021年6月25日，NMPA正式批准创新PD-1信迪利单抗联合用药，用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗，是全球目前唯一获批肝癌一线适应症的PD-1抑制剂。 另外，信迪利单抗用于食管鳞癌一线治疗的上市申请和用于胃癌一线治疗的上市申请已获中国药品监督管理局（NMPA）受理审评。 5 特瑞普利单抗两项新增适应症纳入医保 今年，特瑞普利单抗（拓益）新增两项适应症被纳入了《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2021版）》乙类范围，填补了医保目录内晚期鼻咽癌及晚期尿路上皮癌非选择性人群免疫治疗的空白，是新版目录中唯一用于黑色素瘤和鼻咽癌治疗的抗PD-1单抗药物。 此前，2018年12月就被批准治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤； 2021年2月，用于治疗既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌（NPC）； 同年4月，用于治疗既往接受过治疗的局部进展或转移性尿路上皮癌（UC）； 近日，被批准联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗。 […]

要点提示 前沿：TIGIT+PD-L1单抗数据更新：一线治疗NSCLC，PD-L1高表达人群疾病进展或死亡风险降低71% 新药：一线治疗鼻咽癌！百济神州PD-1单抗III期临床结果公布，已报上市 新药：一线治疗NSCLC，君实生物递交PD-1抑制剂新适应证上市申请 新药：一线食管癌、鳞状NSCLC，恒瑞卡瑞利珠单抗两项新适应证获批 01 前沿：TIGIT+PD-L1单抗数据更新：一线治疗NSCLC，PD-L1高表达人群疾病进展或死亡风险降低71% 12月10日，罗氏在欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤学（ESMO-IO）大会上口头报告了II期CITYSCAPE研究的最新随访结果。CITYSCAPE研究主要评估tiragolumab+阿替利珠单抗（TIGIT+PD-L1单抗） vs 阿替利珠单抗一线治疗PD-L1阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效和安全性差异。 结果显示，经过2.5年的中位随访期后，tiragolumab+阿替利珠单抗对意向治疗人群（ITT，n=67）持续显示有临床获益，使ITT人群的疾病恶化或死亡风险降低了38%[无进展生存期（PFS）＝5.6 vs 3.9个月，HR=0.62，95% CI: 0.42-0.91]，改善了客观缓解率（ORR）（38.8% vs 20.6%）。   在PD-L1高表达人群中预定的探索性分析结果显示，tiragolumab+阿替利珠单抗可使疾病进展或死亡风险降低71%（PFS=16.6 vs 4.1个月，HR=0.29，95% CI：0.15-0.53），ORR得到具有临床意义的显著改善（69.0% vs 24.1%）。 TIGIT+阿替利珠单抗 vs 阿替利珠单抗一线治疗PD-L1阳性转移性NSCLC的疗效和安全性 在次要终点方面，tiragolumab+阿替利珠单抗也使ITT人群的总生存期（OS）得到改善（23.2 vs 14.5个月，HR=0.69，95% CI: 0.44-1.07）。在针对PD-L1高表达人群的预定探索性分析中，tiragolumab+阿替利珠单抗组的OS也观察到了具有临床意义的显著改善（未成熟 vs 12.8个月），预计可超过30.3个月。 安全性方面，tiragolumab+阿替利珠单抗耐受性良好，与对照组药物的3-4级治疗相关不良事件的发生率相似（22.4% vs 25%），最常见（≥5%）的全因不良反应包括注射反应、强直、皮肤干燥、疲劳、红疹等。经过更长时间随访，未发现新的安全性事件。 02 新药：一线治疗鼻咽癌！百济神州PD-1单抗III期临床结果公布，已报上市 12月10日，百济神州在ESMO IO大会上公布了替雷利珠单抗一线治疗复发或转移性鼻咽癌患者的III期临床试验RATIONALE 309结果。结果表明，替雷利珠单抗联合化疗显著延长了患者的PFS，在各患者亚组中均观察到了生存获益。 RATIONALE 309是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，旨在对比替雷利珠单抗联合吉西他滨和顺铂与安慰剂联合吉西他滨和顺铂作为复发或转移性鼻咽癌一线疗法的有效性和安全性。试验的主要终点是经独立评审委员会（IRC）对ITT人群评估的PFS；关键次要终点是：OS、经IRC评估的ORR和缓解持续时间（DoR），以及经研究者评估的PFS。 该研究共入组263名患者，分别有131例和132例患者随机分配至替雷利珠单抗组（A组）和安慰剂组（B组），两组患者的基线特征均衡。截至2021年3月26日，试验中位随访时间为10个月，结果如下：  根据IRC的评估，A组显著延长了患者的中位PFS（9.2月 vs 7.4月，p<0.0001，HR=0.52 95% CI：0.38-0.73] ），ORR更高[69.5% vs 55.3%；完全缓解（CR）率：16.0% vs 6.8%），中位DoR更长（8.5月 vs 6.1月）。A组第6、9和12个月的PFS率分别为66.1%、51.0%和35.7%，B组分别为53.0%、21.6%和12.2%。 […]

在众多免疫联合靶向药物治疗方案中，有一种组合的效果力压群雄，显示出自己独特的优势，在肾癌、肝癌和子宫内膜癌领域先后斩获三项美国FDA突破性疗法认定，它就是肿瘤治疗肿瘤治疗中的王炸组合，即PD-1单抗帕博利珠单抗+仑伐替尼（“可乐”组合）。我们以前也盘点过“可乐CP”的疗效，十大癌种疯狂覆盖 王炸CP“可乐组合” 续写传奇（点击回顾），但是近日，ESMO IO21会议上公开了LEAP-007的最新临床数据，可乐组合一线治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的三期临床错过了总生存期（OS）的主要终点。 LEAP-007是一项评估帕博利珠单抗+仑伐替尼 vs 帕博利珠单抗一线治疗NSCLC的三期、双盲、随机对照研究。研究纳入≥18 岁，既往未接受治疗，IV 期 NSCLC，PD-L1 TPS ≥1%，ECOG PS 0/1，且无 EGFR、ROS1 或 ALK 突变。623 名患者按 1:1 随机分配至 帕博利珠单抗（200 mg IV Q3W，最多 35 个周期）+口服 仑伐替尼（20 mg/d ）或安慰剂，直至疾病进展或出现不可耐药的毒性。主要终点是无进展生存期（PFS） 和 OS，次要研究终点是疾病缓解率（ORR）。 结果显示： 此次公开的最新临床数据，LEAP-007达到了PFS主要终点和ORR次要终点，但错过了最重要的OS主要终点。 （1）帕博利珠单抗+仑伐替尼 与 帕博利珠单抗+安慰剂相比，中位 OS 没有改善，两组中位OS分别为14.1 vs 16.4个月（HR 1.10；95% CI 0.87–1.39；P = 0.79744）。 （2）帕博利珠单抗+安慰剂 相比，帕博利珠单抗+仑伐替尼的中位 PFS 更长，两组中位PFS分别为6.6 vs 4.2个月（HR0.78；95% CI 0.64–0.95；P = […]

自2018.6月中国肿瘤免疫元年开启，至2021.12.12这短短3年半的时间 NMPA共批准了11款PD-1/PD-L1产品，涉及11个癌种，44个适应症   预计2022年仍会有多款PD-1/PD-L1产品获批，例如基石、复宏、嘉和等 非小细胞肺癌：MSD、恒瑞，百济，信达均获批了鳞癌和腺癌一线，AZ巩固治疗独此一家。 小细胞肺癌：AZ和罗氏两家PD-L1作为唯二的一线。 肝癌：罗氏和信达均获批晚期一线治疗。 食管癌：MSD和恒瑞获批晚期一线治疗。 胃癌：O药为目前唯一晚期一线治疗。 鼻咽癌：恒瑞和君实领衔一线治疗。 头颈癌：MSD，BMS均在一线。 结直肠癌：MSD为目前唯一MSI-H一线治疗。   尿路上皮癌：君实和百济领先，但均为二线疗法。   黑色素瘤：K药和君实领先，均为二线治疗。   霍奇金淋巴瘤：最密集，多达5种。  

本周看点 1.首个国产新冠中和抗体联合疗法获批！ 2.恒瑞医药「卡瑞利珠单抗」获批2项新适应症 3.海思科「环泊酚」获批第3项适应症 4.一力制药中药1类新药虎贞清风胶囊即将获批 本期（12月3日至12月10日），我国迎来首款新冠中和抗体联合疗法；恒瑞医药卡瑞利珠单抗再斩获两项新适应症，目前已有8项适应症获批上市；海思科镇静麻醉创新药环泊酚获批第3项适应症，更多动态如下： 国内审评审批·新动态 本周CDE有33个受理号（23个品种）报生产办理状态更新，其中恒瑞医药的注射用卡瑞利珠单抗、海思科的环泊酚注射液、一力制药的虎贞清风胶囊备受关注，此外，国家药品监督管理局应急批准了国家药监局应急批准了腾盛博药的新冠病毒中和抗体联合治疗药物安巴韦单抗注射液（BRII-196）及罗米司韦单抗注射液（BRII-198）上市。更多动态如下： 数据来源：药智数据 恒瑞PD-1获批两项新适应症 恒瑞医药的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗又有两项新适应症上市申请获得批准，分别为：联合紫杉醇和顺铂用于晚期食管癌一线治疗，及联合化疗用于晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线治疗。 注射用卡瑞利珠单抗是恒瑞医药自主研发的人源化抗PD-1单克隆抗体，自2019年5月上市以来，该产品已先后获批8项适应症，包括： ①三线治疗经典型霍奇金淋巴瘤 ②二线治疗晚期肝细胞癌 ③单药二线治疗晚期食管鳞癌 ④联合培美曲塞和卡铂一线治疗晚期或转移性非鳞癌非小细胞肺癌 ⑤三线治疗复发/转移性鼻咽癌 ⑥联合顺铂和吉西他滨一线治疗鼻咽癌 ⑦联合紫杉醇和顺铂一线治疗食管癌 ⑧联合化疗一线治疗鳞状非小细胞肺癌（NSCLC） 其中前四项适应症已纳入医保。 此外，恒瑞开发的第二代PD-1抗体也已进入临床。12月8日，恒瑞医药皮下注射PD-1抗体SHR-1901在药物临床试验登记与信息公示平台网站登记了一项1期临床试验，旨在评估SHR-1901在晚期恶性肿瘤受试者中的安全性。 海思科「环泊酚」获批第3项适应症 药智数据显示，海思科环泊酚注射液第3项适应症已获NMPA批准上市。 环泊酚（HSK3486）是海思科开发的全新的具有自主知识产权的静脉麻醉药物。该药是经典麻醉镇静药丙泊酚的改良型新药，其效能显著高于丙泊酚，且安全性好于丙泊酚。 目前，环泊酚已申报 5 项适应症，其中“消化道内镜检查中的镇静”及“全身麻醉诱导”适应症分别于 2020 年 12 月、2021 年 2 月获得国家药品监督管理局批准上市；本次获批适应症为以下3 项之一：“支气管镜诊疗的镇静和/或麻醉”、“全身麻醉诱导和维持”及“重症监护期间的镇静” 。此外，环泊酚正在中国开展“妇科门诊手术”适应症的Ⅲ期临床试验，正在美国开展“麻醉诱导”适应症的Ⅲ期临床试验。 根据12月3日公布的《国家医保目录（2021版）》，环泊酚经国家谈判被纳入医保。 一力制药中药1类新药虎贞清风胶囊即将获批 药智数据显示，一力制药的1.1类中药新药虎贞清风胶囊上市申请已进入行政审批阶段。据悉，该药已于今年6月完成了生产现场检查，或将于近日获批上市。 今年以来，已有多个中药创新药获批上市。其中康缘药业的银翘清热片是自2020年7月1日新的中药注册分类实施以来，首个获批上市的1.1类中药；11月，国家药监局还批准了方盛制药的玄七健骨片、凤凰制药的芪蛭益肾胶囊和天士力的坤心宁颗粒上市。一力制药的虎贞清风胶囊也有望于近日获批。 首个国产新冠中和抗体联合疗法获批！ 2021年12月8日，国家药监局应急批准了腾盛博药的新冠病毒中和抗体联合治疗药物安巴韦单抗注射液（BRII-196）及罗米司韦单抗注射液（BRII-198）上市，用于治疗轻型和普通型且伴有进展为重型（包括住院或死亡）高风险因素的成人和青少年（12-17岁，体重≥40 kg）新型冠状病毒感染（ COVID-19）患者。其中青少年（12-17岁，体重≥40 kg）适应症人群为附条件批准。 安巴韦单抗和罗米司韦单抗是腾盛博药与深圳市第三人民医院和清华大学合作从新型冠状病毒肺炎（COVID-19）康复期患者中获得的非竞争性新型严重急性呼吸系统综合症病毒2（SARS-CoV-2）单克隆中和抗体。 这是中国第一家获批的自主知识产权新冠病毒中和抗体联合治疗药物。根据ACTIV-2试验3期结果，与安慰剂相比，这一联合疗法使临床进展高风险的COVID-19门诊患者住院及死亡复合终点降低80%。 此外，腾盛博药已完成向美国食品药品监督管理局（FDA）提交安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法的紧急使用授权（EUA）申请，还在全球其它成熟和新兴市场积极推进安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法的注册申请工作。 国内审评审批·新受理 本周CDE新增报生产受理号61个，共42个品种，大批仿制药提交上市申请，更多动态见下表： 数据来源：药智数据  

随着以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂的广泛应用，它们的不良反应也越来越清楚和明确，作为患者和家属，我们一方面要了解如何配合医生治疗这些副作用，在生活和饮食上也要get一些小窍门，努力将免疫治疗的副作用影响降到最低，平稳度过治疗期。 今天就从生活方式和饮食两个方面，为大家提供一些好用、有用的小知识！ 1 先来了解下都有哪些常见不良反应 以下常见毒性，发生时间和发生几率各不相同，每位患者都存在个体差异，并不是都会发生。但大家可以了解症状，及时发现。 值得一提的是，与国内已上市的其他PD-1单抗相比，新型PD-1单抗——派安普利单抗呈现出良好的安全性，相关不良反应发生率更低。 派安普利单抗是目前国内已上市产品中唯一采用lgG1亚型的PD-1单抗，通过对Fc段进行改造，去除了Fc效应，能够减少T细胞的损耗，并且减少了IL-6和IL-8等炎性细胞因子的释放，增强疗效的同时减少了免疫相关不良反应 （irAE）的发生，3级及以上不良反应发生率相对较低，治疗发生的免疫相关性肺炎、肝炎、心肌炎、胰腺炎等不良反应发生率更低[5]。 2 常见不良反应的生活护理 当患者出现一种或多种副作用时，除了遵医嘱，进行或不进行药物干预外，也要配合调整生活方式，以减轻副作用的影响，早日恢复治疗状态。 3 免疫治疗期间的饮食护理 每当问医生饮食有何注意事项时，【营养均衡】这个词一定会被反复提到，这里的均衡，可以表现在我们摄入食物的选择上。 例如，根据患者肠胃状态，保持蔬菜、水果顿顿都有，新鲜蔬果富含矿物质和维生素的食物[4]，但需要注意蔬菜需要加热烹调，一方面杀死蔬菜中的细菌，另外，也要避免长时间炖煮，减少维生素的损失。 适当多摄入富含蛋白质及抗氧化的食物，中国抗癌协会及ESPEN（欧洲临床营养和代谢学会）制定的《肿瘤患者营养指南》建议，肿瘤患者在抗肿瘤治疗期间应保证足够的能量、蛋白质及抗氧化营养素的供给，以维持足够的肌肉储备、减少放化疗副作用，富含优质蛋白质的食物包括鱼、家禽、瘦红肉、蛋类、奶类、坚果、大豆及其加工制品，尽量少食用加工肉。抗氧化食物则一般指深颜色的蔬菜及水果、全谷类食物等，根据患者肠胃情况，鼓励患者多进食[3]。 抗癌，往往要求的是一个家庭的齐心努力，患者在前线接受治疗，家属在后方负责后勤，双方配合才能将抗癌这场战役打得更漂亮，希望本篇文章能给大家提供帮助！ 参考文献： [1]. 免疫检查点抑制剂相关毒性管理和临床应用指南，2021版 [2]. Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapyagainst epithelial tumors. Science. 2018 Jan 5;359(6371):91-97. doi:10.1126/science.aan3706 [3]. 中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会 恶性肿瘤患者膳食指导2018 [4]. 中国肿瘤患者膳食营养白皮书，2020-2021 [5]. 派安普利单抗产品说明书.  

又是介绍抗癌食物的一天！ 曾经我们给大家带来抗癌零食、抗癌果蔬，忘记的伙伴请点击蓝色字复习哟。今天，再次给大家介绍一种抗癌的超级食物——蘑菇。 在过去的十年，关于蘑菇是否具有抗癌作用，相关研究数量激增。有些研究显示蘑菇具有明显的抗癌作用，例如2020年来自中国研究团队关于十余种蘑菇和乳腺癌的回顾性研究[1]，也有研究结果表明食用蘑菇与癌症风险之间没有相关性关系，如2019年美国的一项前瞻性研究[2]。 总体来说，关于蘑菇与癌症风险降低的结论占据主导地位。近期的一项研究更是肯定了这一点，一起来看。 每天食用18克蘑菇，癌症总风险降低45% 今年，一项发表于《营养学进展》研究，系统地评估并分析了从1966年至2020年期间发表的17项研究结果，分析了近2万名癌症患者的数据，进一步明确了蘑菇与癌症的关系[3]： 蘑菇吃的越多，癌症风险越低； 与不吃蘑菇的人相比，每天食用18克蘑菇，总体患癌风险降低45%。 蘑菇中的这种多糖有助于抑制肿瘤增殖和转移 癌细胞转移时，体内的抗癌免疫系统通常不能及时反应，而蘑菇中的大型真菌多糖（MFPS）具有显著免疫调节特性，能重新激活抗癌免疫监视系统，从而抑制肿瘤的转移[4]。 此外，蘑菇还被认为能够明显的抑制乳腺癌的发生。 蘑菇抗癌靠的是什么 蘑菇，属于菌类，是世界上产量、消费量均较大的食用菌。蘑菇的品种随着栽培技术的增加变得多样，常见的有：平菇、金针菇、杏鲍菇、白玉菇、茶树菇、双孢菇、香菇、口蘑、猴头菇等。 营养成分： 蘑菇中的热量、碳水化合物、钠、脂肪含量低，且不含胆固醇；此外，食用蘑菇还富有生物活性化合物，包括类胡萝卜素、纤维素、多糖、硒、维生素C、抗坏血酸，以及麦角硫因和谷胱甘肽。 其中，麦角硫因和谷胱甘肽作为抗氧化剂，被发现在癌症预防中发挥了重要的作用。 抗癌原理： 自由基过多导致的氧化损伤是衰老和癌症的重要原因，其数量与不良生活习惯密切相关。鉴于此，抗氧化作用在这类疾病的控制的预防中便发挥重要作用。 麦角硫因正是我们需要的抗氧化剂。它是一种含硫氨基酸，具有很强的抗氧化活性，在体内具有潜在的细胞保护功能。这种物质不能自身合成，只能通过饮食来获得，且在蘑菇中浓度非常高，一些蘑菇中含有的麦角硫因是鸡肝和黑豆的10倍。 此外，蘑菇中的其他生物活性化合物，如β-葡聚糖也被认为具有抗肿瘤和免疫调节特性。 不同品种的蘑菇差异大吗？ 尽管数据显示香菇、平菇和杏鲍菇中所含的麦角硫因氨基酸高于白蘑菇等其他菇类，但是研究人员发现，人们日常饮食中添加任何种类的蘑菇都可以降低患癌症的风险。 如果你正发愁晚餐吃什么？ 这几个选项：小炒蘑菇、蘑菇汤、烧口蘑、椒盐蘑菇……不妨挑一个试试吧。 参考文献 [1] Wong JH, et al. Mushroom extracts and compounds with suppressive action on breast cancer: evidence from studies using cultured cancer cells, tumor-bearing animals, and clinical trials. Appl Microbiol Biotechnol. […]

近十年来，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗模式发生重大转变。关键致癌性突变（如驱动基因突变和染色体重排）的存在，使得靶向治疗相比传统细胞毒性化疗显示出更高的敏感性。2007年间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合突变NSCLC被发现，为晚期NSCLC的治疗提供了新的选择和方向[1]。 目前已有多种ALK-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）问世，临床研究也正在积极推进中。ALK-TKI改变了ALK融合阳性晚期NSCLC的临床治疗格局，使该类患者获得更为长期的生存获益。正是这样的良性发展态势，推动肿瘤科医生在考虑疗效的同时，越来越关注药物的安全性。由于每种ALK-TKI的结构不同，其毒副作用也有所差异。2019年的一项 META分析[2]，深入探索了不同ALK-TKI的安全性，特别是药物相关的严重不良事件（SAEs）。 META分析：一/二代ALK-TKI的安全性大PK，阿来替尼SAEs发生率均相对较低 研究者从数据库中检索出13253篇相关文献，接着从中筛选出23篇文献，其中2篇病例系列报道和2篇重复文献被排除。最后，该META分析共纳入19项研究的3307例患者，对一代ALK-TKI和二代ALK-TKI进行安全性分析。一代ALK-TKI为克唑替尼，二代ALK-TKI包括：塞瑞替尼、阿来替尼和布加替尼（Brigatinib），META分析结果显示，在一/二代ALK-TKI中，阿来替尼的安全性最优，主要体现在以下三个方面： 阿来替尼的SAEs发生率相对较低 在这项META分析中，几乎所有参与者都检测到了AEs。一/二代ALK-TKI的AEs总发生率如下：克唑替尼为98.27%（95%CI: 96.94-99.61），阿来替尼为96.24%（95% CI: 92.88-99.60），塞瑞替尼为99.45%（95% CI: 98.90-99.99），布加替尼为94.77%（95% CI: 92.47-97.08）。 在临床治疗中更为关注的SAEs方面，发生率并不像预期的那么低。克唑替尼为38.09%（95%CI: 26.93-47.26），阿来替尼为26.24%（95% CI: 14.15-38.33），塞瑞替尼为41.44%（95% CI: 37.15-45.73），布加替尼为41.68%（95% CI: 36.21-47.14）。阿来替尼的SAEs发生率比其他ALK-TKI更低，低了超过10%以上。 图1. 4种ALK-TKI的AEs和SAEs的发生率 阿来替尼的五大系统SAEs发生率均相对较低 ALK-TKI的SAEs涉及五个系统，包括：呼吸系统、神经系统、心血管系统、消化系统和泌尿系统。其中，相比其他系统的SAEs，ALK-TKI表现出更为明显的呼吸系统SAEs：克唑替尼为10.57%（95% CI: 7.22-13.92），阿来替尼为5.98%（95% CI: 3.59-8.38），塞瑞替尼为14.17%（95%CI: 10.85-17.48），布加替尼为13.48%（95%CI: 6.24-20.71）。 一代ALK-TKI克唑替尼在泌尿系统的SAEs发生率较高，为1.78%（95% CI: 0.77-2.78），而阿来替尼为0.01%（95% CI: 0.17-0.20），塞瑞替尼为0.78%（95% CI: 0.26-1.81），布加替尼为0.31%（95%CI: 0.46-1.08）。二代ALK-TKI（特别是塞瑞替尼和布加替尼）表现出更高的神经系统SAEs发生率：克唑替尼为3.88%（95% CI: 2.09-5.66），阿来替尼为3.07%（95%CI: 0.45-5.70），塞瑞替尼为8.84%（95% CI: 3.93-13.75），布加替尼为7.40%（95% CI: 4.70-10.10）。 总的来说，相比其他一/二代ALK-TKI，阿来替尼在五个系统的SAEs发生率相对较低。 图2. 4种ALK-TKI在五个系统的SAEs发生率 一/二代ALK-TKI的肺毒性明显，阿来替尼的严重肺炎发生率相对较低 该研究对一/二代ALK-TKI常见的SAEs进行分析，结果发现一/二代ALK-TKI均存在明显的肺毒性，不同ALK-TKI的具体SAEs发生情况有所差异。 ● 克唑替尼的SAEs发生率从大到小排列如下：肺炎为4.21%（95% CI: 2.13-6.30），血栓性疾病为3.71%（95% […]

索拉非尼的出现使得肝癌一线治疗步入精准治疗时代，随后纳武利尤单抗和帕博利珠单抗的出现引领着肝癌免疫治疗，尽管局限在二线治疗。而在去年阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗的出现，肝癌一线治疗的方案发生率翻天覆地的变化，索拉非尼标准治疗地位下降，免疫联合方案占领主导地位！与此同时，用于肝胆肿瘤治疗的各类免疫联合方案层出不穷，甚至是局部联合免疫联合的三联方案也被提上日程。在此情况下，免疫单药进展如何？是否能有所突破？ 肝癌领域： OK两员大将冲在最前沿 结果一阴一阳 1、帕博利珠单抗一线单药治疗，mOS达17个月 KEYNOTE-224是一项开放标签、单组、多中心的II期临床试验，来自队列1的结果显示，帕博利珠单抗单药治疗在既往接受索拉非尼治疗的晚期肝癌患者中是有效的和可耐受的。Keynote -224研究队列2旨在评估帕博利珠单抗在未经系统治疗的晚期肝癌中的疗效和安全性。研究共纳入51例患者，接受帕博利珠单抗（200mg，IV Q3W）治疗，研究的主要终点为客观反应率（ORR），次要终点为持续反应时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、至疾病进展时间（TTP）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。 研究结果显示，ORR为16%，均为部分缓解（PR）；DCR是57%；中位DOR未达到，70%的患者的持续缓解时间≥12个月。 中位TTP为4个月，12个月TTP率为31%；中位PFS为4个月，12个月PFS率为24%，18个月PFS率为16%；中位OS为17个月，12个月OS率为58%，18个月OS率为46%。27例(53%)患者发生了与治疗相关的AEs (TRAEs)；最常见的TRAE为腹泻、疲劳、甲状腺功能减退和肌痛。7例(14%)患者出现≥3级TRAE。 对于没有接受过系统性治疗的晚期HCC患者，帕博利珠单抗单药治疗提供了持久的抗肿瘤活性和有希望的总生存期。在与现有靶向药物索拉非尼和仑伐替尼相比，总生存期都有显著延长。 2、纳武利尤单抗二线适应症被撤回，一线治疗未达到统计学差异 CheckMate-459是一项随机、多中心的临床Ⅲ期研究，纳入743例18岁或18岁以上未接受系统治疗的晚期肝癌患者。1:1随机分组后，371例患者每2周接受静脉注射240 mg纳武利尤单抗，372例患者每天两次口服400 mg索拉非尼。主要终点为总生存（OS），次要终点为客观反应率（ORR）和无进展生存（PFS）。 相比于索拉非尼，纳武利尤单抗治疗延长了总生存期（OS），但无统计学意义（P=0.0419）：纳武利尤单抗组中位OS为16.4个月，索拉非尼组为14.7个月（P =0.0752）；纳武利尤单抗组12个月OS发生率为59.7%，索拉非尼组为55.1%；24个月的OS发生率分别为36.8%和33.1%。除OS外，纳武利尤单抗和索拉非尼治疗组中位无进展生存期（PFS）相似，分别为3.7个月和3.8个月。相比于索拉非尼，纳武利尤单抗治疗组客观应答率更高（15% vs 7%）。 可以看出，尽管总生存期在数值上优于索拉非尼，但并无统计学差异，而且无进展生存方面也未有明显差异。纳武利尤单抗一线治疗晚期肝癌的尝试以失败告终。 胆道肿瘤领域： 单药治疗早期研究初显疗效 还需深入研究 1、帕博利珠单抗单药治疗未见成效 在KEYNOTE-028试验中，对之前接受过治疗的PD-L1阳性转移性实体恶性肿瘤患者接受了帕博利珠单抗单药治疗（10 mg/kg，每两周一次），入组了24个BTC患者。研究结果显示，中位随访5.7个月后，ORR为13%，中位OS和PFS分别为5.7个月和1.8个月。KEYNOTE-158篮子试验同样评估K药单药二线或后线治疗晚期实体瘤的疗效，入组了104例BTCs患者。在该患者群体中，ORR令人失望，仅为5.8%。可以看出，K药单药治疗晚期BTC患者的疗效并不乐观。 2、纳武利尤单抗单药治疗可观察到PFS获益 在一项多中心II期研究中，评估了纳武利尤单抗单药治疗难治性BTC患者的疗效，共入组54例晚期患者研究人员评估的ORR为22%，疾病控制率为50%。在意向治疗人群中，中位PFS为3.7个月，中位OS为14.2个月。亚组分析发现，在PD-L1高表达的患者中观察到具有统计学意义的PFS获益，但这一结果在OS分析中未得到证实。O药的疗效同样在日本30名BTC患者中进行了评估，但只有一名Lynch综合征患者有反应。所有患者的中位OS和中位PFS分别为5.2个月和1.4个月。 3、度伐利尤单抗单药治疗总生存达8.1个月 一项I期试验首次评估了PD-L1抑制剂度伐利尤单抗在晚期BTC患者中的作用，患者在12周时达到了16.7%的疾病控制率(DCR)，中位持续反应时间为9.7个月。然而，42例患者中只有2例(5%)出现部分缓解，中位总生存期为8.1个月。 4、新药M7824单药治疗疗效差强人意 其他ICIs单药已在高级BTC中进行了评估，包括Bintrafuspalfa(M7824)。最近发表的一项I期开放标签试验中，30例晚期BTC患者接受了M7824治疗。结果显示，ORR为20%，有27%的患者观察到持久缓解。 虽然目前单药治疗在晚期胆道肿瘤中的应用还处于中期，有成功有失败，但仍有很多新药/老药前仆后继，誓要在免疫联合时代为免疫单药治疗撕开一道口，毕竟在考虑疗效的同时，也要考虑性价比，对于患者来说，尽管联合治疗疗效很好，但双药治疗也意味着更加沉重的经济负担，我们也期待能有一款药物实现单药获益的疗效，给更多患者更多治疗选择！ 参考来源： Recent advances of immunotherapy for biliary tract cancer

今日（12月3日），2021年医保谈判结果目录正式公布。一批往年进入医保初审目录，但却无缘医保，今年“复战”的品种，成为关注焦点。 结果显示： 绿谷【GV-971】、渤健【SMA罕见病药物诺西那生钠】等“明星”药物成功入围； 恒瑞医药【甲苯磺酸瑞马唑仑】、人福药业【苯磺酸瑞马唑仑】等二次交锋对手；西安杨森的【达雷妥尤单抗注射液】等“再战品种”均成功入围； 但今年二次谈判的信立泰【特立帕肽】却再次无缘医保… 此外值得注意的是，O药、K药、辉瑞【哌柏西利】等三次入围的品种也依然未进…… 值得一提的是，以上大部分产品在今年医保谈判之前都已经拦腰降价，拉开背水一战攻势。 // >>>>>>>>>成功入围分界线<<<<<<<<  绿谷GV971   2020年结果：未进入当年医保目录 2021年结果：成功进入医保新增目录   中国上市时间及其他进展 2019年11月，由中科院上海药物研究所的耿美玉教授和绿谷制药共同研发的GV-971在我国获CDE批准有条件上市。 2020年，GV-971进入医保谈判，但最终因为价格与预期不符原因落选。   2021年，GV-97再次医保谈判，最终成功入围。   价格 据悉，GV-971在国内的售价为是895元/盒，“36周治疗期”的费用为3.2万人民币左右。 2021年4月，GV-971在国内开启“6+3赠药计划”，患者最多可获赠12盒药品（大约价值1万元）。 此次成功进入医保新增目录。降幅每盒895元至296元，患者今后最低可自付<600元/月,新浪医药将持续关注。   同类产品 2021年，随着FDA加速审批渤健单抗药物Aduhelm上市（5.6万美元/年），全球医学界在阿尔茨海默病的研究进展取得多项重大突破，相关讨论也再次掀起高潮。 渤健诺西那生钠 2020年结果：未进入当年医保目录 2021年结果：成功进入医保新增目录 2021同类产品谈判结果：罗氏Risdiplam（中文通用名：利司扑兰口服溶液用散）  未进入医保新增目录   全球及中国上市时间 2016年12月，渤健的诺西那生钠注射液（Spinraza）在美国获批，成为全球首个SMA精准靶向治疗药物。 2019年2月，诺西那生钠注射液在中国上市，用于治疗5q脊髓性肌萎缩症（SMA），并成为中国首个治疗SMA的药物。   价格 2020年，国家医保目录启动调整，诺西那生钠入围，但结果未进2020年医保目录。 2021年1月，渤健推出新的援助方案：患者第一年自付诺西那生钠注射液的费用从原有的约140万元降低至55万元，降幅约60%；之后每年的自付费用从原有的平均每年约105万元降低至55万元，降幅约50%，似乎早已为今年再战医保铺路。 此外，值得注意的是，除国家医保以外，成都等一些地方医保已经将诺西那生钠纳入报销范围，患者每年最低可自付2-3万元即可使用诺西那生钠治疗。 此外，广州“穗岁康”、佛山“平安佛”等普惠型保险（商保）也将诺西那生钠纳入，综合来看，患者每年只要100元-180元左右，就能获得最高累计200多万元~300多万元的医疗保障。 2021年，诺西那生钠二次入围，今年结果显示，成功进入2021年医保新增目录。   同类产品 在国际市场上： 国际上获批的脊髓性肌萎缩症药物还有诺华的Zolgensma，目前该药暂未在中国上市。   在中国市场上：   罗氏的口服小分子化合物利司扑兰：2021年6月，利司扑兰在国内获批，用于治疗2月龄及以上患者的脊髓性肌萎缩症（SMA），这是首个在中国获批治疗SMA的口服疾病修正治疗药物。 据悉，该药每瓶售价63800元，患者援助方案为“买3瓶赠送6瓶”，相当于慈善援助后单瓶价格为21267元，年费用约30万元-100万元不等。目前新浪医药暂未获悉最新价格动向。 今年，利司扑兰同样赶上谈判“班车”，但结果显示，未进入今年医保新增目录。  恒瑞医药注射用甲苯磺酸瑞马唑仑 VS 人福医药苯磺酸瑞马唑仑 […]

PD-1抑制剂可以说是现今最为火热的癌症治疗技术了。 自2014年PD-1抑制剂首次在全球登录以后，癌症治疗才算得上是彻底迈入了真正意义上的“免疫时代”。2018年，中国也终于迎来了首个PD-1抑制剂上市，给国内的癌症患者们带来了治愈的曙光。 如今，距PD-1在中国的亮相有近4年时间了。在这短短几年中，癌症免疫治疗大大造福了我国癌症患者，在肺癌、肝癌等多种癌症中都已经成为一线治疗药物，真正让晚期患者的治愈成为可能。 然而，但凡是抗癌药物，总有一个避免不了的难题：耐药性。尽管PD-1有着种种优异的疗效，但很大一部分患者仍然会在用药1-2年的时间内出现耐药性的问题。 对于PD-1抑制剂的耐药，医学研究者们进行了非常多的探索，遗憾的是目前我们仍然没有一个标准答案。过去，咚咚推送过不少关于PD-1抑制剂耐药的探索方案： ● PD-1耐药有救了! 五项最新临床方案, 均可大幅提升耐药患者生存期 ● 双免疫治疗逆转PD-1耐药：这些细节，很重要 今天，我们给大家分享一个PD-1抑制剂治疗肝癌耐药后，换用PD-L1抑制剂联合其他综合治疗实现肿瘤再次完全缓解的案例。通过这个案例，我们也希望能探索出一条PD-1抑制剂耐药的解决思路来。 近期，中南大学附属湘雅医院研究团队在《免疫学前沿》杂志发表了一项病例报告：一例肝癌患者术后使用PD-1抑制剂治疗后，复发转移后，换用PD-L1抑制剂治疗后肿瘤完全消失，再次实现了肿瘤的完全缓解。 两次肿瘤完全缓解！特别是在PD-1抑制剂已经耐药的情况下再次实现了肿瘤的完全缓解，让这个病例颇具备了一些传奇色彩。 这位患者是一位49岁的女性，具有多年的乙肝病史，且从未接受过任何抗乙肝病毒治疗（这给我们的提示就是一定要注意防控乙肝，如果已经发现感染了乙肝，一定要进行抗病毒治疗，并定期体检）。 患者首先因为腹痛就诊，腹部CT检查示右肝占位，肝门区及腹膜后多个大小不一的转移淋巴结，同时甲胎蛋白（AFP，即我们常说的肝癌特异性肿瘤标志物）水平超过甚至高到超出了可以检出的上限值。经过PET-CT检查后，提示肝右后叶团块影，伴葡萄糖代谢增加，肝癌可能性大。 最终患者被诊断为：原发性巨大肝癌伴门静脉癌栓。 2018年8月29日，患者进行了右肝切除术，切除了病灶组织。值得一提的是，这位患者的肿瘤体积非常大，达到了12.1cm×11.7cm，已经堪比两个拳头那么大了，在临床上出现如此巨大的肝脏肿瘤也是相对少见的（再次提示我们定期体检的重要性）。 患者肿瘤病理 然而好景不长，就在术后的1个月，患者就在定期复查中发现肝脏出现多发结节，同时肝右静脉和门静脉左支出现癌栓，AFP指标再次飙升到了8221。 对于这种情况，毫无疑问是术后快速出现了复发。根据医生建议，这位患者于2018年9月21日开始使用索拉非尼进行治疗，并在2018年9月至11月期间进行了三次肝动脉化疗栓塞术（TACE），但2018年11月2日的CT扫描显示肿瘤仍在进展，出现了远端转移——肺部结节。 这个时候，患者第一次关键的选择来了：2018年，PD-1抑制剂首次在中国上市，于是患者从2018年11月2日开始使用帕博利珠单抗（即PD-1抑制剂K药联合仑伐替尼进行治疗，也就是我们常说的王牌搭档“王炸组合”）。“王炸组合”的效果非常明显，在用药3个月后，患者复查CT就已经显示肺部结节完全消失，AFP也由8221恢复到正常范围。 随后的用药后8个月以及用药后12个月，患者分别进行了影像复查，均显示病灶已经消失，AFP也始终在正常范围内。在临床治疗中，我们几乎可以宣布患者已经实现了完全缓解。 按理来说这个故事应该到这就结束了，但命运就是如此凑巧。 2020年2月，患者在复查时发现AFP再次升高，升至26.3。AFP的升高给患者带来了一丝阴霾，更糟糕的是随后的两个月内AFP持续升高，分别达到了46.63及134.5。患者这才意识到不妙，再次进行影像学复查，显示腹部出现了复发——淋巴结转移。 随后的治疗经过与第一次治疗时几乎一致：患者再次进行TACE治疗后效果不佳，经过与医生沟通，患者做出了第二个关键性的决定： 2020年6月2日，患者改用阿替利珠单抗（即PD-L1抑制剂）联合贝伐珠单抗的治疗方案，并于2020年7月10日和8月2日接受了放疗治疗。 在临床实践中，我们尚没有明确的研究支撑PD-1抑制剂耐药后可以使用PD-L1抑制剂继续治疗的相关数据，但这个决定确实对患者起到了力挽狂澜的作用。虽然患者在4个月后，也就是2020年10月因副作用停止用药，但在此时的影像学复查中，医生们惊奇的发现患者的肿瘤再次完全消失了。也就是说，患者取得了第二次的临床完全缓解。 祝福这位患者！先后两次实现临床完全缓解在临床上也算得上一个不小的奇迹，特别是在第一次治疗过后PD-1已经出现耐药的情况下。 当然，仅凭这位患者的治疗经过我们并不能直接认定是在PD-1抑制剂耐药后换用PD-L1抑制剂实现了惊天大逆转，毕竟在第二次的治疗中，患者还联合了血管抑制剂和放疗的手段，这些手段都是能有效增强癌症免疫治疗疗效的有效方式。   我们也希望通过分享这个案例，为更多医生及患者带来一些思路及参考，帮助我们更好的战胜癌症。     参考文献： [1]. Liu G, Zhou W, Li X, Guo L, He T, Zhao J and Gong L. Case Report: Complete Response of […]

2021年11月9日-11日，国家医保局开展了为期3天的医保谈判。由于企业和国家医保局签订了保密协议，谈判结果秘而不宣。今天（12月3日），国家医保局公布调整名单，至此业内翘首以盼的2021版国家医保药品目录正式出炉。 2021版国家医保药品目录新增74种药品，调出11种药品。调整后，国家医保药品目录内药品总数为2860种，其中西药1486种，中成药1374种。中药饮片仍为892种。新版国家医保药品目录将于2022年1月1日执行。 01 三款国产PD-1新增适应症全部进入 进口PD-(L)1全军覆没 备受关注的PD-1谈判在11月10日完成，目前国产4个PD-1产品均已纳入医保，此次医保谈判主要围绕的是新增适应症。 据天风证券统计，2021年国产PD-1单抗合计10项新增适应症角逐新一轮医保谈判，竞争格局仍然十分激烈。 其中，信达的信迪利单抗新增“一线鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）+一线非鳞 NSCLC+一线肝癌”3项适应症，百济神州的替雷利珠单抗新增“一线鳞状 NSCLC+一线非鳞 NSCLC+二线肝癌”3项适应症，恒瑞的卡瑞利珠单抗新增“一线+三线鼻咽癌”2项适应症，君实的特瑞普利单抗新增“三线鼻咽癌+二线尿路上皮癌”2项适应症。 在未开始谈判前，分析人士指出，信达的信迪利单抗将谈判获批的肺癌和肝癌等多个适应症，百济神州的替雷利珠单抗，预计将谈判新获批的一线鳞状肺癌，非鳞状肺癌的一线治疗两大适应症以及肝癌适应症，因此，这两家PD-1企业在谈判上可能会更加积极，进入医保目录或能实现快速放量。 恒瑞的卡瑞利珠单抗，由于公司主要适应症已纳入医保，本次谈判压力相对较小；君实的特瑞普利单抗，本次新增谈判三线鼻咽癌以及二线尿路上皮癌适应症，新增适应人群较小，整体谈判压力也较小。 谈判结束当日，有消息传出，百济、信达PD-1谈判价格大概在3~4万（信达：3.6w、百济3-4w），君实、恒瑞的PD-1价格大概在4万+（恒瑞：4.3w、君实4w），整体来看，PD-1谈判价格在预期之内。此外，恒瑞的PD-1全线进入。PD-1国内“四小龙”当日股价大涨，次日又相继回落。 从今日公布的医保目录来看，最终信达、君实的PD-1新增适应症全部进入，百济神州的PD-1新增适应症全部进入，恒瑞的PD-1今年新增的鼻咽癌两项适应症并未进入。 在初审名单之中，进口的两款PD-1以及一款PD-L1进入，分别是默沙东的帕博利珠单抗注射液（K药）、百时美施贵宝的纳武利尤单抗（O药），以及阿斯利康的度伐利尤单抗（I药），三款产品通过初审的适应证共计12项。 据新浪医药了解，“OK”药再次未进医保，阿斯利康的I药也同样未出现。而值得关注的是，此前医保谈判现场，百时美施贵宝就缺席，业内推测其疑似放弃。 目前国内已有10款PD-(L)1单抗获批，国产PD-1单抗年化费用主要区间为4万~7万（康方生物/正大天晴的派安普利单抗年化费用为3.98万元/2年），进口PD-(L)1单抗年化费用主要区间为7~14万，此轮医保谈判过后，整体上竞争将更加激烈。 02 ADC药物：荣昌谈判成功，武田未进入 ADC药物作为全球抗肿瘤药物技术发展的重点方向，有着“智能生物导弹”和“魔法子弹”之称。近年来，该类药物已经成为物医药领域的研发热点。 国内目前上市的ADC药物共有3款，罗氏的Kadcyla恩美曲妥珠单抗（商品名：赫赛莱），2020年1月获批上市；武田制药的Adcetris维布妥昔单抗（商品名：安适利），2020年5月获批上市；荣昌生物的RC48维迪西妥单抗（商品名：爱地希），2021年6月获批上市。 在初审名单中，ADC药物中仅有武田的维布妥昔单抗、荣昌生物的维迪西妥单抗入围。罗氏的恩美曲妥珠单抗未在初审名单中同时也未列于2020医保目录产品里。 荣昌生物的维迪西妥单抗是为首款国产ADC药物，本次谈判已获批三线HER2过表达胃癌适应症。 目前，仅有恒瑞医药的阿帕替尼与维迪西妥单抗获批局部晚期或转移性胃癌的三线治疗适 应症。与维迪西妥单抗同为HER2靶点ADC药物恩美曲妥珠单抗在考虑慈善赠药后年化费 用仍接近60万（非同一适应症）。荣昌生物的维迪西妥单抗赠药后胃癌适应症年化费用约34万。  从谈判的结果来看，仅荣昌的维迪西妥单抗进入，武田的维布妥昔单抗并未纳入医保目录当中。 03 小分子抑制剂首谈成功：诺诚健华、贝达、艾力斯… 在本次医保谈判里，除了自带“明星光环”的PD-(L)1、ADC等药物，小分子抑制剂类药物也同样备受瞩目。 小分子抑制剂，涵盖有三代BTK、PARP、EGFR-TKI、ALK-TKI、TPOR等，其中，TKI、PARP抑制剂为最热门靶点。 据新浪医药了解，11月10日上午，一批小分子抑制剂类药物企业出现在谈判现场。具体如有——ALK-TKI：贝达药业的盐酸恩沙替尼；VEGFR-TKI：和黄医药的索凡替尼；BTK：诺诚建华的奥布替尼；PRAP：再鼎医药的尼拉帕利、百济神州的帕米帕利；EGFR-TKI：艾力斯的伏美替尼、奥希替尼。 此前，安信证券等就对小分子抑制剂各个品种入围情况及市场格局进行了分析。 ——布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂：艾伯维/强生产品伊布替尼三个获批适应症均已进入医保目录，尚在协议有效期内。目前国产品种仅有2个，此次百济神州的泽布替尼（商品名：百悦泽）预计新增适应症（成人华氏巨球蛋白血症）谈判，诺诚健华的奥布替尼（商品名：宜诺凯）首次谈判。 伊布替尼于2017年在中国获批上市，并于2018年进入医保目录，年化费用19万/25万。泽布替尼医保年治疗费用约为14.5万，为当前国内BTK抑制剂最低治疗年费，降价意愿较小，预计不降价或者降幅较小（小10%）；奥布替尼年治疗费用26.3万(无慈善援助)或19.8万(慈善援助后)，预计降幅有望达到40%~50%，治疗费用将趋于泽布替尼同一水平。 ——聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶(PARP)抑制剂：国内PARP抑制剂主要产品有阿斯利康的奥拉帕利（商品名：利普卓）、再鼎医药的尼拉帕利（商品名：则乐）、百济神州的帕米帕利（百汇泽）、恒瑞医药的氟唑帕利（商品名：艾瑞颐）。 其中，阿斯利康的奥拉帕利和再鼎医药的尼拉帕利已纳入2020年医保，此次均将以新增适应症参与2021年医保谈判（奥拉帕利新增 BRCA 突变前列腺癌适应症；尼拉帕利新增卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌一线维持治疗适应症）；恒瑞医药的氟唑帕利、百济神州的帕米帕利预计首次谈判。 目前阿斯利康的奥拉帕利年化费用最低为15万/年，预计此次谈判后还会有小幅降幅。恒瑞的氟唑帕利PAP后年费用为10万元左右，百济神州的帕米帕利年化费用约26万元，5月开始销售，截止至2021Q3销售额220万美元。此次医保谈判价格可参考已纳入医保的奥拉帕利（15 万/年）及尼拉帕利（22万/年）。 ——第三代表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)：目前竞争格局是2款国产、1款进口品种，翰森制药的阿美替尼（商品名：阿美乐）目前尚在有效期内，艾力斯的伏美替尼（商品名：艾弗沙）为首次谈判。 翰森制药的阿美替尼医保年治疗费用约12.8万/年，阿斯利康的奥希替尼（商品名：泰瑞沙）约6.8万，考虑到当前国产品种在疗效、安全性优于进口药物，预计两大国产品种年治疗费用会高于进口品种；为维持相同的竞争力，预计国产药物年治疗费用用会保持同一水平。预计艾力斯的伏美替尼医保年治疗费用将与翰森制药的阿美替尼保持同一水平，预计降幅60%~70%。 ——间变性淋巴瘤激酶-酪氨酸激酶抑制剂(ALK-TKI)：国内市场上有4款ALK-TKI产品获批上市，分别是辉瑞的克唑替尼（一代）、罗氏的阿来替尼（二代）、诺华的塞瑞替尼（二代）和贝达药业的恩沙替尼（二代）。 其中，辉瑞的克唑替尼和诺华的塞瑞替尼尚在有效期内，预计不降价；罗氏的阿来替尼将于2021年12月31日到期，本次参与续约谈判，不降价或降幅较小；国产品种为贝达药业的恩沙替尼，预计今年首次参与医保谈判。 当前进口药物医保年治疗费用约15~20万不等，考虑到国产品种恩沙替尼疗效数据优于一代ALK抑制剂克唑替尼，媲美进口二代ALK抑制剂阿来替尼，年治疗费用有望与阿来替尼保持同一水平，预计其降幅60%~65%。 ——非肽类促血小板生成素受体(TPO-R)激动剂：进口产品诺华的艾曲泊帕（商品名：瑞弗兰）已在目录内，此次参与属于适应症或功能主治发生重大变化且企业主动申报调整限定支付范围，复星医药引入产品AkaRx阿伐曲泊帕未参与，国产竞品恒瑞医药的海曲泊帕（恒曲）首次入围。   从新版医保目录来看，贝达药业的盐酸恩沙替尼、诺诚建华的奥布替尼、和黄医药的索凡替尼、艾力斯的伏美替尼、百济神州的帕米帕利、恒瑞医药的海曲泊帕等都成功进入。 04 渤健SMA天价药“放下身段”，绿谷971二谈成功 在今年的医保目录初审名单中，渤健的脊髓性肌萎缩症治疗药物诺西那生钠注射液、绿谷制药的阿尔茨海默病新药甘露特钠胶囊（GV-971，商品名“九期一”）等再次出现，预计二冲医保目录。 2020年医保谈判，渤健的诺西那生钠注射液入围，但可惜最后未能进入医保目录。高价成为拦阻诺西那生钠进入医保的最大障碍，今年通过援助方案，渤健已将诺西那生钠注射液的价格降至55万元左右，对于调价，业内人士称，渤健此举或是为进医保目录铺路。 同为SMA用药，和渤健的Spinraza一样，罗氏的Risdiplam（中文通用名：利司扑兰口服溶液用散，商品名：艾满欣）也入围，Risdiplam于2021年6月在华获批，用于治疗2月龄及以上患者的脊髓性肌萎缩症，其业内流传的上市价格为6.38万元。   新版医保目录显示，渤健的诺西那生钠注射液成功进入，反观之，罗氏的利司扑兰口服溶液用散并未进入。 […]

肿瘤免疫治疗已经成为继手术治疗、放疗和化疗之后的第四大肿瘤治疗疗法，是目前最热门的肿瘤治疗手段之一。 免疫治疗完全颠覆了人们以往对于肿瘤治疗的观念，从原先的依靠外界方式杀死肿瘤，到依靠自身免疫系统杀死肿瘤。 但 “是药三分毒”，很多肿瘤患者备受免疫治疗不良反应的困扰！本篇我们总结了免疫药物使用过程中常见的副作用及其应对措施，以期为大家答疑解惑！ 免疫治疗的副作用有哪些？ 皮肤毒性 皮肤毒性是最常见的免疫相关性不良反应。 临床表现多为皮疹伴或不伴皮肤瘙痒（通常为轻到中度），典型受累部位为躯干和四肢，通常在用药后2-3周开始出现，经过及时处理可以有效控制。其中，PD-1抑制剂有黏膜毒性，表现为口干及黏膜炎。 应对措施 预防：开始免疫治疗后，每天全身涂抹不含酒精和香精的润肤乳液，减少日晒时间，外露的肌肤注意防晒。 轻到中度皮肤毒性（1~2级）一般只需对症支持治疗，包括局部使用中效糖皮质激素联合口服止痒药物。 重度皮疹（3~4级）需要口服糖皮质激素类药物。 胃肠道毒性 在接受抗免疫治疗的患者中，约35%患者出现胃肠道毒性，并且呈现剂量依赖性[1]。 胃肠道毒性通常在用药后5周左右出现，最初表现为大便次数增加，可伴有腹痛、血便、恶心或呕吐、电解质紊乱等结肠炎的症状，导致肠梗阻及肠穿孔。 应对措施 饮食清淡，避免吃辛辣刺激、油腻的食物；少量多次补水。 轻到中度结肠炎（1~2级）主要是用抗胃肠蠕动止泻治疗。 若症状持续，需要口服强的松等特效药。 伴有严重症状（3~4级）的患者，医生常会静脉给予甲基强的松龙。 肝脏毒性 肝脏毒性发生率相对较低，一般而言，肝脏毒性通常表现为天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）的升高，通常在用药后6-7周出现，缺乏明显的临床症状。 应对措施 患者每次用药期间应该进行肝功能检测。 存在严重（3级）和持续性中度（2级）肝脏毒性的患者，需要口服糖皮质激素。 肺部炎症 尽管肺炎发生率相对较低，但由于肺炎患者的症状可迅速恶化，可能导致患者死亡，故此类需要密切关注。 免疫相关性毒副反应导致的肺炎，症状与普通肺炎相似，主要表现为上呼吸道感染、咳嗽（通常表现为持续性干咳）或呼吸困难。 应对措施 2级以上肺部炎症毒副作用发生时，建议患者住院治疗。   糖皮质激素仍为一线治疗，但是如果症状持续，需要添加其他免疫抑制剂，如英利昔单抗、霉酚酸酯、吗替麦考酚酯以及环磷酰胺。 内分泌系统疾病 尽管免疫治疗导致内分系统疾病并不常见，但可能会较严重甚至威胁生命。 常见的疾病包括：急性垂体炎和垂体机能减退症、甲状腺疾病；其他内分泌毒副作用，如原发性肾上腺功能不全、性腺功能减退、高钙血症和1型糖尿病，但比较少见。 应对措施 关于自身免疫性内分泌性毒副作用的治疗主要有糖皮质激素治疗减轻炎症反应，以及激素替代支持疗法。 出现免疫治疗不良反应，是好事儿？ 之前我们辟谣了很多类似的话题，如“化疗不良反应越大效果越好”等，以至于当我们再次看到这样的描述时，第一反应就觉得这是个错误说法！ 但其实，对于免疫治疗而言，出现免疫相关不良反应却可能意味着免疫系统被药物充分激活，能更好的攻击癌细胞，获得更好的疗效。 在美国的一项研究中显示：免疫治疗中出现不良反应的患者长期生存期为40%-45%，高于未出现不良反应的患者组（20%）[2]。 从这一结果来看，出现免疫治疗不良反应，可能是好事儿！ 参考文献 1、刘华丽，熊小明，彭敏，等.免疫检测点抑制剂的免疫相关性毒副作用的治疗与管理[J].2017,Vol.23,No.5. 2、MaherVE,FernandesLL,WeinstockC,etal.Analysisoftheassociationbetweenadverseeventsandoutcomeinpatientsreceivingaprogrammeddeathprotein1orprogrammeddeathligand1antibody[J].JournalofClinicalOncology,2019,37(30):2730-2737.

1 TGF-β及其受体抑制剂全球药物开发 当前，TGF-β及其受体抑制剂的开发，最高阶段为获批上市，但仅有1个品种，为TGF-β抑制剂，即luspatercept，是一种融合蛋白，获批适应症为用于治疗输血依赖性β地中海贫血和骨髓增生异常综合症。   图1.1 luspatercept获批上市的首个适应症 （图片源：FDA官网）   除融合蛋白外，大分子药物还有单抗、双抗品种，如Fresolimumab、SAR439459、M7824。   受体小分子药物，为当下开发热点，全球已有十余个品种进入到临床开发，最高阶段为临床III期；国内有制药公司开发品种也已进入到临床阶段，分别为劲方医药的GFH018和上海璎黎的YL-13027。 2 劲方医药/GFH018 &上海璎黎/YL-13027 据官网报道，劲方医药自2017年成立以来，首个自主研发的转化生长因子-β受体1抑制剂已进入全球多中心Ib/II期临床试验，在多个PD-1抑制剂响应率偏低的实体瘤治疗领域应用前景广阔；公司第二个在研新药细胞周期依赖性蛋白激酶-9抑制剂也已获得中、美两国临床试验许可，将开启公司首个全球多中心临床研究；公司第三个在研新药受体相互作用蛋白激酶1抑制剂已于去年在澳大利亚提交临床试验申报，并开始首次人体试验；公司第四个在研新药KRAS G12C抑制剂于今年进入多中心I/II期临床试验阶段。   2021年10月，劲方医药宣布其自主研发的TGF-β R1抑制剂GFH018已进入全球多中心Ib/II期临床研究，将针对晚期实体瘤患者开展GFH018片剂与特瑞普利单抗（toripalimab）的联合用药试验。目前，首例转移性乙状结肠腺癌患者已在澳大利亚珀斯完成首次给药；同时，公司近日已获得中国台湾地区食品药物管理部门签发的Ib/II期联合用药临床试验许可。 图2.1 劲方医药进入临床阶段的品种 （图片源：http://www.genfleet.com/science） 官网报道，上海璎黎药业有限公司于2011年成立，致力于临床未满足药物的研发并专注于研发用于癌症、自身免疫性疾病和代谢性疾病治疗的具有自主知识产权的化学小分子创新药物。   2019年3月，上海璎黎药业有限公司自主研发的免疫抗肿瘤新药YL-13027 Ⅰ期临床试验在上海市东方医院正式启动；YL-13027是一种新型的转化生长因子-β受体1（TGF-βR1）抑制剂，主要用于肝癌等实体瘤适应症以及多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征的治疗。 图2.2 上海璎黎药业进入临床阶段的品种 （http://www.yl-pharma.com/pipeline/） 3 国内TGF-β及其受体抑制剂专利申请统计 通过对TGF-β（及ALK-5）抑制剂等关键词的搜索，总体数据如下。   1）通过搜索TGF-β抑制剂，并对搜索结果进行进一步的筛选，专利申请时间可追溯到2001年，专利权人主要有住友制药株式会社、西奥斯公司、里格尔药品股份有限公司、百时美施贵宝公司、佐马技术有限公司、上海恒瑞医药有限公司、华中科技大学、广州噢斯荣医药技术有限公司、UAB研究基金会&南方研究院等；   2）通过搜索ALK5抑制剂，并对搜索结果进行筛选，专利申请时间可追溯到2005年，专利权人主要有大正制药株式会社、先灵－普劳有限公司、诺华股份有限公司、诺瓦提斯公司、中国科学院广州生物医药与健康研究院、韩美药品株式会社、上海璎黎药业有限公司、辛瑟斯治疗股份有限公司、西奈山伊坎医学院、赛途公司、株式会社片冈制作所、南京医科大学附属口腔医院、施万生物制药研发IP有限责任公司、奈可萨斯医药有限公司、大日本住友制药肿瘤公司、上海交通大学等。 4 国内重点化合物专利介绍 由于TGF-β受体小分子抑制剂为当前研发热点，将上述已公开的专利申请进行进一步筛选，笔者认为，国内药企恒瑞医药、上海璎黎的专利申请可细读。   ➢ 恒瑞医药   恒瑞医药，TGF-β相关的化合物专利最早的申请号为“201780016849.X”，申请日为2017.10.13，共有19项权利要求，专利共105页，其中权利要求9主要保护了近93个具体的化合物。说明书中，除化合物的制备外，生物活性方面实施例主要是进行了TGFβRI激酶ALK5活性抑制的IC50的测定、对VEGFR2激酶活性的的抑制作用的测定、对p38α激酶活性的抑制作用的测定、对NIH3T3细胞增殖的抑制测定、对TGFβRI的Smad信号通路的抑制活性的测定，以及药代动力学评价。 图4.1.1 专利申请号“201780016849.X”部分化合物 恒瑞医药另一件有关TGF-β的化合物专利申请号为“201711111958.8”，申请日为2017.11.13，共有16项权利要求，专利共92页，其中权利要求7主要保护了近55个具体的化合物。说明书中，除化合物的制备外，生物活性方面实施例主要是进行了如申请号“201780016849.X”相同的项目。 图4.1.2 专利申请号“201711111958.8”部分化合物 ➢ 上海璎黎   上海璎黎药业，TGF-β相关的化合物专利最早的申请号为“201710547913.9”，申请日为2017.07.06，共有11项权利要求，专利共66页，其中权利要求5主要保护了近70个具体的化合物。说明书中，除化合物的制备外，生物活性方面实施例主要是进行了ALK5酶活性抑制IC50评价实验。 图4.2.1 专利申请号“201710547913.9”部分化合物 […]

PD-1早用早好这件事，咚咚已经介绍过很多次了（参考：抗癌神药PD-1：早用早好还是救命稻草？）。但在早用早好的另一面，PD-1用得晚了效果又如何呢？ 近日，美国佩雷尔曼医学院的Ronac Mamtani等人回顾性分析了美国34131名晚期癌症患者的生存数据[1]，其中就有9318名处于疾病晚期，身体状况较差（体力不佳或出现了器官功能障碍）的患者，主要结论如下： ● 相比身体状况较好的患者，身体状况较差的癌症患者更倾向于使用免疫治疗； ● 但在身体状况较差的癌症患者中，免疫治疗并没有很好的效果，12个月和36个月时的平均生存时间与不使用免疫治疗的患者相近，6个月时的平均生存时间反倒更短 免疫治疗用晚了可能还不如不用。   Ronac Mamtani 在免疫治疗出现以前，癌症的治疗以化疗为主，副作用很大。尤其是对于一些晚期癌症患者，本身身体状况就较差，无法耐受治疗。而免疫治疗不光疗效更好，副作用也比化疗小了很多，这也让很多身体状况较差的癌症患者倾向于使用免疫治疗。 但是，在免疫治疗相关的临床试验中，为了保证试验结果的准确，这些身体状况较差的患者一般都被排除在试验之外的。免疫治疗是否真对他们有效，一直是个未知数。 为此，Mamtani等人回顾性分析了非小细胞肺癌、尿路上皮癌、肾细胞癌和肝细胞癌这四种具有免疫检查点抑制剂（ICI）一线适应症和非ICI疗法一线适应症的晚期癌症患者的数据。其中，具有靶向驱动突变，能用靶向治疗的患者被排除在外。 研究一共纳入了34131名晚期癌症患者，非小细胞肺癌、尿路上皮癌、肾细胞癌和肝细胞癌分别占78.8%、9.9%、9.7%和1.5%。这些患者中，9318人身体状况较差，不符合一般临床试验的要求。 在治疗方法的选择上，所有患者中14.5%使用了ICI单药治疗，11.7%使用了ICI联合疗法，73.8%使用了非ICI疗法。其中，身体状况较差的患者，明显偏好使用ICI治疗，选择ICI治疗的比例比身体状况较好的患者高了80%。尤其是非小细胞肺癌，身体状况较差的患者选择ICI治疗的比例要比身体状况较好的高95%。 身体状况较差，不符合临床试验要求的患者，选择免疫治疗的比例更大 身体状况较差的患者爱用免疫治疗，那免疫治疗在他们身上的疗效又如何呢？研究显示，身体状况较差的患者中，使用ICI单药治疗、ICI联合治疗和非ICI疗法的患者，中位总生存期分别为9.72个月、9.33个月和8.75个月，相互之间并没有显著差距。   而且，可能是受免疫治疗超进展的影响，无论是ICI单药治疗还是ICI联合治疗，在治疗开始后6个月内的死亡率都要高于非ICI治疗。在治疗前6个月内，接受ICI单药治疗的患者和ICI联合治疗的患者，死亡风险分别比接受非ICI治疗的患者高19%和14%。 治疗6个月后，虽然ICI单药治疗和ICI联合治疗的死亡风险开始回落，但一直到治疗后12个月和治疗后36个月时，三种治疗方法的生存曲线下面积都没有显著差异。 ICI单药治疗、ICI联合治疗和非ICI治疗的生存率无显著差异 论文作者Mamtani博士表示：“虽然为不符合试验条件的患者考虑免疫疗法等新疗法是有道理的，但在使用ICI时必须保持警惕，并坦诚面对当前研究的局限性。尽管ICI对大多数患者副作用更小，但III期临床试验的积极结果不代表能改善所有患者的生活质量和生存率。” 参考文献： [1]. Parikh R B, Min E J, Wileyto E P, et al. Uptake and Survival Outcomes Following Immune Checkpoint Inhibitor Therapy Among Trial-Ineligible Patients With Advanced Solid Cancers[J]. JAMA oncology, 2021.  

阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗在总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)、生活质量和不良事件方面均明显优于索拉非尼标准治疗。这使得“T+A”成为肝癌一线治疗的首选。基于此，关于免疫联合在一线治疗的研究层出不穷，各种组合应有尽有。由于阿替利珠单抗和贝伐珠单抗均为抗体药物，且联合使用不太可能影响肝功能，预计70-80%接受使用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗一线治疗的患者可接受二线治疗。因此，选择阿替利珠单抗+贝伐珠单抗后的二线治疗是至关重要的。 抗PD-1抗体与PD-1在淋巴细胞上的结合以及抗PD-L1抗体与PD-L1在癌细胞上的结合预计将持续20周以上。因此，一般来说，PD-1/ PD-L1抗体失效后，分子靶向药物作为二线治疗被认为与ICIs +抗VEGF/分子靶向药物联合治疗一样有效。此外，如果抗PD-L1抗体的作用持续几个月，那么使用抗肿瘤活性强于贝伐单抗的药物（即仑伐替尼、索拉非尼、瑞戈非尼、雷莫芦单抗和卡博替尼）将更有效。 目前的现状是，在阿替利珠单抗和贝伐珠单抗耐药后，之前的一线治疗方案索拉非尼和仑伐替尼将成为二线治疗方案，而瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫芦单抗将成为三线治疗方案。考虑到现有证据的不足，研究人员基于现有的III期随机临床试验(RCT)开发了一个模拟模型，以确定最佳的风险/受益序贯治疗方案。 研究人员提取了8项已证实有生存获益的系统性药物的III期随机对照试验的数据。对于ATEZO + BEVA，数据提取自IMbrave 150试验。增加的寿命年(LYG)是序贯治疗的主要健康结果。研究人员计算了序贯治疗的中位OS。为了提供长期生存信息，进行了24个月的里程碑生存分析。考虑到从一线治疗到二线治疗的转移概率，通过使用在每种疾病状态(初始治疗和癌症进展)中转移的患者数量的加权平均数，计算了每种序贯治疗的严重不良反应（SAE）发生率。 META回归分析显示，2018年以后发表的RCT中索拉非尼的OS增加，因此对2018年前后索拉非尼的汇总OS进行分层。在患者水平的协变量中，ALBI 2级、BCLC C期和AFP >400 ng/mL显著与较差的OS相关。 一线ATEZO + BEVA +二线仑伐替尼治疗是最有效的治疗方法，mOS为24个月，LYG为0.50年，24个月OS为49.3%，NNT为5。一线ATEZO + BEVA +二线索拉非尼第二有效的治疗方法，中位OS为23个月，LYG为0.42年，24个月OS为46.6%，NNT为6。 安全性方面，一线ATEZO + BEVA +二线仑伐替尼序贯治疗严重不良反应（SAE）的发生率为67.8%；一线ATEZO + BEVA +二线索拉非尼序贯治疗SAE的发生率为63%，相比于仑伐替尼二线治疗更安全。 对于一线ATEZO + BEVA失败后的晚期HCC患者，最好的顺序全身治疗方案仍存在争议。最近，ASCO、ESMO和欧洲肝脏研究协会建议使用任何TKI(包括索拉非尼和仑伐替尼)作为ATEZO + BEVA后的二线治疗。 这项分析证明索拉非尼和仑伐替尼是与OS改善显著相关的两个TKIs。序贯模型结果表明，一线ATEZO-BEVA之后，二线索拉非尼或仑伐替尼可能是最优的序贯系统治疗方案，中位OS约为2年，且安全性良好。据研究人员所知，这是第一个在一线ICI治疗后对不同二线TKIs进行比较的模型。在等待大量前瞻性RCT和真实世界数据验证之前，这一模拟模型提供了进一步的证据支持ASCO、ESMO和欧洲肝脏研究协会的建议，提示一线ATEZO + BEVA +二线TKIs (索拉非尼或仑伐替尼)序列可能是最优序列。在安全性方面，我们的研究表明，在基于ICI的一线后使用二线索拉非尼是耐受方面的最佳顺序。值得注意的是，META回归结果表明索拉非尼的获益随着时间的推移显著增加，这是可信的，并得到了可用的现实世界和临床试验数据的支持。 当然本研究只是在现有研究基础上设计的研究模型，结果显示，一线免疫联合耐药后，二线仑伐替尼疗效最佳，索拉非尼安全性更好，未来还需要进行前瞻性研究来证实这一结果！ 参考来源： First-Line Immune Checkpoint Inhibitor-Based Sequential Therapies for Advanced Hepatocellular Carcinoma: Rationale for Future Trials

近年来，肿瘤免疫治疗（Immunology Oncology Therapy， I-O）已成为恶性肿瘤治疗的重要手段之一。肿瘤免疫治疗并不直接攻击癌细胞，而是通过激活人体自身免疫系统来抗击肿瘤，具有良好的安全性及耐受性。PD-1/L1 抗体药物作为肿瘤免疫治疗的代表药物，在恶性肿瘤治疗中取得了巨大的成功。虽然患者用药后初始应答相对较慢，但是一旦从 PD-1/L1 抗体的治疗中产生应答，可以明显提升一部分患者的长期生存率。 正常情况下，人体内的T细胞可以监测并清除肿瘤细胞。然而，肿瘤细胞非常狡猾，其表面的PD-L1/PD-L2可以与T细胞表面的PD-1结合，影响T细胞功能，使癌细胞躲避免疫系统的攻击。PD-L1配体除了与PD-1结合外，还能以受体形式与CD80配体结合，抑制T细胞活性。 从2014年，全球首款PD-1抑制剂Opdivo问世开始，到目前，已经有多款PD-1/PD-L1药物获批上市，小编根据允英整理的一篇(NMPA/FDA)获批适应症，列举一下哪些恶性肿瘤可以使用PD-1/PD-L1药物。  

免疫治疗，在很多方面，和既往的化疗、靶向药治疗，有非常大的差异： ● PD-1/PD-L1抗体导致的不良反应谱，很多地方是独一无二的，比如免疫性心肌炎、免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性肠炎等； ● PD-1/PD-L1抗体的疗效和药物的剂量、使用周期数、时间间隔等，似乎都没有类似与化疗或者靶向药时代的明确的正相关。 比如，免疫治疗的疗效和药物的剂量，在相当宽的一个范围内，似乎并不成正比。在最初的I期临床试验中，PD-1抗体K药和O药，在1mg/kg到10mg/kg这个范围内，其实疗效都是差别不大的。 之前，咚咚也发表过科普文章，小剂量（低于目前药品说明）的PD-1抗体治疗晚期肺癌，在真实世界的病人中，疗效似乎不打折扣。 再如，近期一项重磅研究第一次用数据初步证实了：对于接受免疫治疗的病友而言，偶尔因故（比如副作用处理、等待床位、家里临时有事等等）药物无法按时使用，导致治疗延期或者拉长治疗间隔，似乎并不会影响PD-1抑制剂的疗效。 这项由于哈佛大学医学院Kartik Sehgal医生及Deepa Rangachari教授主持开展的多中心回顾性研究，纳入了美国2家顶尖医院从2016年2月到2019年4月之间接受过至少4个周期的PD-1抗体治疗的晚期非小细胞肺癌患者，一共92例。 病人分成两大类：一类是没有出现治疗延误、时间间隔拉长的标准治疗病人，另一类是至少在2个治疗周期里出现过治疗时间推迟3天以上的病人（也就是治疗时间因故推迟，以及原本21天一次的治疗间隔因故拉长）。 结果显示：经过基线特征的校正后，两组患者的疗效和生存期没有差异（p=0.824），甚至从数字上看还是后一组的患者中位生存时间更长。 无独有偶，上周刚刚公开发表的另一项回顾性研究，1127名晚期非小细胞肺癌患者接受了PD-1抑制剂治疗，其中107名患者免疫治疗时间超过18个月，这部分患者纳入了深入分析。 107名免疫治疗疗效维持时间超过18个月的患者中，截止到目前已经有54名患者停止治疗，其中46%的病人是由于患者自己选择提前停药，22%的病人是由于毒性反应无法耐受，还有其他一部分病人停药原因不清楚。 从停药后开始计算，1年的生存率高达90%，2年的生存率高达84%；1年的无疾病进展生存率为71%，2年无疾病进展生存率为63%。 有18名患者后续出现了疾病进展：其中7人重新恢复原来的免疫治疗，14%的患者肿瘤进一步缩小，86%的患者肿瘤维持稳定，没有患者重新恢复用药后肿瘤进一步进展；有5名患者接受了某种局部治疗，比如手术、放疗等，这些病人多数是寡进展的病人，接受局部治疗后，60%的患者肿瘤完全缓解。 这样一个成绩单，事实上和那些一直坚持用药的患者，疗效相当。言外之意，在精挑细选的病人中，提前停用PD-1抑制剂，似乎并不影响疗效；尤其是那些对PD-1抑制剂治疗很敏感，而且疗效维持时间已经足够长的病人。 参考文献： [1]. Association of Extended Dosing Intervals or Delays in Pembrolizumab-based Regimens With Survival Outcomes in Advanced Non-small-cell Lung Cancer. Clin Lung Cancer. 2021 May;22(3):e379-e389.  doi: 10.1016/j.cllc.2020.05.028. [2]. Discontinuation of immune checkpoint inhibitor (ICI) above 18 months […]

要点提示 Annals of Oncology：奥希替尼联合贝伐珠单抗未能给表皮生长因子受体（EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗失败患者带来生存获益 NEJM：缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）抑制剂Belzutifan治疗Von Hippel-Lindau（VHL）综合征相关肾细胞癌（RCC）效果喜人 新药：PI3Kδ抑制剂获批临床！ 新药：特瑞普利单抗再斩一新适应证 01 Annals of Oncology：奥希替尼联合贝伐珠单抗未能给EGFR-TKI治疗失败患者带来生存获益 虽然三代EGFR-TKI奥希替尼是于晚期EGFR敏感突变及T790M突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者标准一线治疗方案，但患者最终可能出现耐药。相关研究表明，肿瘤血管生成通路可能与EGFR-TKI耐药有关。 BOOSTER是一项开放标签随机Ⅱ期试验，比较了奥希替尼（80mg qd）联合贝伐珠单抗（15mg/kg q3w）与奥希替尼单药治疗既往接受EGFR-TKI治疗失败的晚期EGFR敏感突变（19del/L858R）合并T790M突变NSCLC患者的疗效与安全性。研究主要终点是研究者评估的PFS。次要终点为总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和不良事件（AE）。 研究共纳入155名患者，78名患者分入奥希替尼联合贝伐珠单抗组，77名分入奥希替尼单药组。在经过中位时间33.8个月（IQR：26.5-37.6）的随访后，结果显示，奥希替尼联合贝伐珠单抗组患者中位PFS为15.4个月（95%CI 9.2-18.0），中位OS为24.0（95%CI 17.8-32.1）个月，ORR为55%；奥希替尼单药组中位PFS为12.3个月（95%CI 6.2-17.2），中位OS为24.3个月（95%CI 16.9-37.0），ORR为55%。 两组患者3级以上治疗相关不良反应发生率非别为47%和18%。同时，研究显示，吸烟史与患者PFS显著相关，吸烟者HR为0.52（95%CI 0.30-0.90）；不吸烟者HR为1.47（95%CI 0.92-2.33）。 研究表明，奥希替尼联合贝伐珠单抗二线治疗晚期EGFR敏感突变及T790M突变NSCLC患者，并未能给患者带来进一步生存获益。 02 NEJM：HIF-2α抑制剂Belzutifan治疗VHL综合征相关RCC效果喜人 VHL综合征是一种罕见遗传疾病，每36000人中就有一人患病，同时近70%的VHL患者会发展为RCC。一项发表于《新英格兰医学杂志》的开放标签、单臂Ⅱ期研究，探索了HIF-2α抑制剂Belzutifan治疗VHL综合征相关RCC的疗效和安全性。 该研究的主要终点是由独立中央放射学审查委员会通过RECIST1.1评估的客观缓解率[ORR，完全缓解（CR）或部分缓解（PR）]。研究结果显示，经治疗后，在纳入研究的61名VHL综合征相关RCC患者中，有30名（49%，95%CI 36%-62%）获得部分缓解，另有30名患者（49%）疾病稳定，ORR为49%。患者2年PFS率为95%。 最常见的AE是贫血（90%）和疲劳（66%），有7名患者停药，其中4名患者自愿停药，1名患者因治疗相关AE（头晕：1级）停药，1名患者因疾病进展停药，1名患者死亡（芬太尼急性毒性作用）。 研究表明，Belzutifan在VHL综合征相关RCC的治疗中展现出了抗肿瘤活性，且治疗相关不良反应可控。 03 新药：PI3Kδ抑制剂获批临床！ 中国国家药监局药品审评中心（CDE）最新公示，百济神州申报的富马酸BGB-10188胶囊获得两项临床试验默示许可，BGB-10188是百济神州自主研发的一款PI3Kδ抑制剂，拟开发用于治疗晚期恶性肿瘤。 磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）是PI3K/AKT/mTOR信号通路中的关键调节激酶。PI3K信号通路在调节细胞生、代谢以及血管生成等过程中均扮演着重要角色。同时，多种癌种都存在PI3K信号通路失调的现象，PI3K信号通路的过度活跃与肿瘤的进展、肿瘤微血管密度的增加、癌细胞的趋化性和侵袭性增强有显著的相关性。 04 新药：特瑞普利单抗再斩一新适应证 11月26日，根据中国国家药监局（NMPA）官网最新公示，君实生物研发的PD-1抑制剂特瑞普利单抗（拓益）新适应证上市申请已获得批准。此次获批的新适应证为：特瑞普利单抗联合化疗用于晚期一线未接受过系统性治疗的复发转移性鼻咽癌（NPC）。 此次获批新适应证，主要基于JUPITER-02研究。该研究是由中山大学附属肿瘤医院徐瑞华教授牵头的一项随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心的3期临床研究，特瑞普利单抗或安慰剂联合GP化疗（吉西他滨+顺铂）一线治疗复发/转移鼻咽癌的疗效与安全性。 结果显示，特瑞普利单抗联合化疗组患者PFS显著改善，已观察到OS获益趋势，同时患者死亡风险降低了40%，并其具有较好的安全性。 参考文献： [1]A randomised phase II study of osimertinib and bevacizumab versus osimertinib alone as […]

11月25日，NMPA官网显示，由康宁杰瑞（9966.HK）/先声药业（2096.HK）/思路迪医药（3D Medicines Inc.）共同合作的重组人源化PD-L1单域抗体恩沃利单抗注射液上市申请（受理号：CXSS2000060）已获批。 其适应症为既往标准治疗失败的微卫星不稳定(MSI-H)结直肠癌、胃癌及错配修复功能缺陷(dMMR)的晚期实体瘤。此前，恩沃利单抗已被FDA授予胆管癌孤儿药认定。 ▲来源：NMPA 官网 恩沃利单抗成为我国首个获批的国产PD-L1抑制剂，同时也是全球首个皮下注射PD-L1抑制剂。 恩沃利单抗正式获批后，我国现拥有11款PD-（L）1。此前有PD-1的费用已经下探至2-3万元，因此，市场对于新上市的PD-（L）1适应症差异以及定价也尤为关注。 此外，目前国内还有众多PD-（L）1正在排队等待获批，对于这个赛道下半场的未来，各方更是争论不一。 而新一轮医保国谈结果公布在即，到时候PD-（L）1又将卷到什么程度？会不会像2020年一样厮杀激烈，更是成为关注焦点。 01 国内11款PD-（L）1 恩沃利单抗获批上市，我国已获批的1PD-（L）1达到11款，其中： 6款国产PD-1； 2款进口PD-1; 2款进口PD-L1； 1款国产PD-L1。 从PD-1来看，在国内已上市的8款PD-1抑制剂获批适应症从1个到8个不等。其中—— 进口的帕博利珠单抗和纳武利尤单抗已分别在中国有8个和5个适应症获批； 国产的卡瑞利珠单抗也有6个适应症获批，为目前国产PD-1获批适应症最多的品种； 其次是百济神州（6160.HK）的替雷利珠单抗有5个； 信迪利单抗和特瑞普利单抗适应症也分别达4个和3个。 此外，复宏汉霖(2696.HK)的斯鲁利单抗、嘉和生物-B(6998.HK)的杰诺单抗、乐普生物的普特利单抗也有望今年获批。 从PD-L1来看，随着恩沃利单抗上市，在国内达到3款： 新获批的恩沃利单抗适应症为既往标准治疗失败的微卫星不稳定(MSI-H)结直肠癌、胃癌及错配修复功能缺陷(dMMR)的晚期实体瘤。值得一提的是，恩沃利单抗将有望成为国内首个获批的不限瘤种的PD-（L）1抗体。 最早在国内获批的阿斯利康PD-L1抑制剂度伐利尤单抗目前在国内的适应症2个，分别为：1）不可切除、III期非小细胞肺癌患者；2）小细胞肺癌（SCLC）。 而后在国内获批的罗氏阿替利珠单抗的适应症有4个：1）联合化疗一线治疗晚期、转移性广泛期小细胞肺癌；2）联合贝伐珠单抗一线治疗晚期不可切除肝细胞癌。3）单药治疗PD-L1阳性、EGFR/ALK阴性的转移性NSCLC患者的一线治疗适应症；4）联合培美曲塞和铂类化疗用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。 而目前国内已申报上市排队的还有3款： 2020年底，基石药业-B(2616.HK)舒格利单抗早于恩沃利单抗递交了上市申请，目前还未获批。 2021年10月27日，李氏大药厂(0950.HK)宣布旗下兆科肿瘤药物有限公司递交的抗PD-L1单克隆抗体首克注利单抗注射液（Socazolimab）的新药上市申请已获国家药监局受理，用于治疗复发性或转移性宫颈癌。 2021年11月19 日，科伦药业（002422）1 类新药泰特利单抗上市申请获受理，成为第 4 家报产的国产 PD-L1。本次申报的适应症为：既往接受过二线及以上化疗失败的复发或转移性鼻咽癌。 02 PD-（L）1价格竞争激烈  未来是否普药化？ 最初，帕博利珠单抗（keytruda）在国内上市时，年花费达到30万元，许多患者只能“望药兴叹”，如今PD-（L）1 “天价药”随着竞争加剧，已经渐渐开始走入“寻常百姓家”。 PD-1方面： 2019年，信达生物(1801.HK)的信迪利单抗以64%降幅成功进入医保目录，信迪利单抗年费用由谈判前的28万元降到9.67万元/年。 2020年，恒瑞医药（600276.SH）、百济神州（6160.HK）、君实生物(1877.hk;688180.SH)再以平均78%的降幅全部纳入医保，年治疗费用直接最低降到5万元/年左右。 在此情形下，信达生物又进一步推出赠药方案。根据新的赠药方案，符合条件的患者只需自费7个周期，便享有2年的使用权益，整体费用为3.98万元，年治疗费用不到2万元。国产PD-1的价格再次被刷新。 2021年8月，康方生物-B(9926.HK)/正大天晴的PD-1派安普利单抗获批上市，其每支价格为4875元/100mg，赠药方案为买4支赠2支、再买4支赠药至进展，两年的封顶治疗费用为3.9万元。定价策略上直指信达的信迪利单抗最低价。 2021年8月30日，誉衡药业(002437.SZ)/药明生物(02269.HK)PD-1赛帕利单抗获批上市，根据公开信息，誉衡生物PD-1单支的价格约在3300元左右，其具体治疗方案和年综合治疗费用目前还未有披露信息。 值得关注的是，2019年国家医保谈判后，PD-1正式步入10万/年时代。2020年国家医保谈判后，PD—1年治疗费用大幅降低到约5万/年的时代。 PD-L1方面： 2021年3月，阿斯利康度伐利尤单抗（俗称“I药”）援助方案再度升级，援助方案由原先的“首轮2+2，次轮2+4，第三轮4+12”，升级为“首轮2+2，后续4+X”的模式。据悉按照正常定价下一个体重50kg的患者，“I药”治疗费用约为36176元/月，在新的赠药政策下,“I药”的年治疗费用最低大约在14.5万/年。 另外，罗氏的阿替利珠单抗（俗称“T药”）的慈善赠药方案也更新_买2赠3，获得阿替利珠单抗慈善赠药资格的患者，在自费接受2次阿替利珠单抗治疗后，可获得后续最多3次的药品援助。且这个方案是循环下去的，也就是获得赠药后，患者再次自费接受2次阿替利珠单抗治疗，又可以获得最多3次赠药在新的赠药政策下,“T药”的年治疗费用最低大约在13.12万/年。 而首个获批的国产PD—L1恩沃利单抗的定价还未公布。 同样，2021年的医保谈判也有PD—L1参与。 如今2021医保谈判结果公布在即，到时PD—(L)1结果如何，降价幅度如何，新浪医药将持续关注。 值得一提的是，华创证券指出，由于国内PD—(L)1单抗供给过多，预计再经过2~3轮医保谈判后，PD-1产品的费用可能下探至2~3万元的区间。届时由于刚性的生产成本和折旧，以及各公司偏高的销售费用率，PD-1/L1单抗可能逐步普药化，销售净利率可能低于20%。 而东吴证券则表示，预计本次谈判后信达PD1年治疗费用将降低至3.5万元左右，更保守的预期是3.2万，较小可能会低于3万。恒瑞和百济神州的PD1单抗大概率也会将年治疗费用降低至3.5万元左右以应对竞争。由于君实前期不锈钢产能优势与成本优势，预计其PD1单抗价格可能降低至3万以下。 […]

两年前（2019年），PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（“可瑞达”国内俗称K药）凭借KEYNOTE-189, KEYNOTE-042和KEYNOTE-407这三项在肿瘤免疫治疗领域具有里程碑意义的III期临床研究， 一口气在国内获批三个一线治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）适应证。将国内晚期肺癌的免疫治疗从二线直接升级到了一线，而且覆盖了非鳞NSCLC和鳞状NSCLC，包括了免疫单药一线治疗精选人群（PD-L1 TPS 1%），以及K药联合化疗一线治疗不限PD-L1表达的全人群。 　　 　　两年后的今天，国内PD-1单抗如雨后春笋般涌现，激动人心。包括卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗等PD-1联合化疗一线治疗晚期鳞和/或非鳞NSCLC的方案获批进入临床应用。虽然这些适应证获批所基于的临床研究参照了KEYNOTE-189和KEYNOTE-407这两个经典的PD-1联合化疗一线治疗的III期临床研究的核心设计理念，其结果也并未实现超越， 但不可否认的是，与K药一起， 这些PD-1单抗改变了无EGFR/ALK驱动基因突变晚期肺癌一线治疗的临床实践，加速了晚期肺癌治疗进入免疫治疗时代的步伐。 　　 　　在这两年间， K药带给我们另外一场截然不同风味的“盛宴”，让我们看见EGFR/ALK突变阴性晚期肺癌实现3年甚至5年长期生存的希望，以及K药治疗中国患者人群实现长生存的高级别循证医学证据。而正是依靠这些数据结果， K药在国产PD-1的包围中找到夹缝中生存和增长的力量和希望。 　　 　　近日， 在K药一线治疗晚期NSCLC三大适应证获批两周年之际，中国专家所呈现的中国智慧和中国人群OS数据印证了这种力量和希望。 　　　　 单药牛就是最牛 　　 　　2016年10月，KEYNOTE-024在欧洲肿瘤内科学（ESMO）大会发布，首次证明相比几十年的标准含铂化疗，K药单药一线治疗PD-L1高表达（TPS≥50%）的不可切除局部晚期或转移性NSCLC可以带来显著PFS获益。广东省人民医院终身主任、广东省肺癌研究所名誉所长、中国胸部肿瘤研究协作组主席吴一龙教授当时指出，晚期肺癌治疗也许要“变天”，不仅是因为免疫治疗有望取代化疗成为基础治疗，而且可能首先晚期肺癌的“去化疗”。 　　 　　而且还展示了免疫单药一线治疗可以为精选NSCLC人群（PD-L1 TPS≥50%的晚期NSCLC）带来31.9%的五年生存率。在2020年ESMO大会上， KEYNOTE-024中位随访59.9个月的OS数据发布， 结果显示K药单药一线治疗可以为精选NSCLC人群（PD-L1 TPS≥50%的晚期NSCLC）带来31.9%的五年生存率。该研究结果也于近日发表于美国《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）。 　　 KEYNOTE-024五年OS数据 　　 　　“肺癌去化疗是我们医生和病人的一个追求，但是这个追求必须有一定的基础”，吴一龙教授认为，“今天针对两类晚期肺癌患者的治疗我们已经可以做到去化疗：一种情况是带有驱动基因突变的NSCLC患者， 我们已经可以有药可用；第二类就是驱动基因表达阴性的PD-L1 TPS≥50%的NSCLC，是可以单用K药，完全不需要化疗。” 　　　　 3年或5年生存率 是评估PD-1疗效的最硬指标 　　 　　在这两年间， K药联合化疗一线治疗晚期非鳞和鳞状NSCLC的长期OS随访结果也相继出炉。KEYNOTE-189、KEYNOTE-407这两个2018年首次公布总生存（OS）阳性结果的III期临床研究都在2021年公布了三年OS生存数据，结果显示3年的生存率数据相比含铂化疗对照组都有明显的提升。 　　 KEYNOTE-189和407的三年OS数据 　　 　　3年、5年甚至10年的生存率毫无疑问是最能体现免疫治疗价值的疗效评估指标。中位总生存（OS）是当前最常用的一个评估抗肿瘤药物的疗效指标，但还不足以全面展现PD-1的优势，因为中位OS只是一个点， 代表了整个人群居中的患者的生存数据，即 50% 的患者达到的生存时间；但免疫治疗存在“拖尾效应”，跟踪时间越长，生存优势相比对照组越发凸显。在这种情况下，中位OS就无法准确、全面体现免疫治疗的疗效和其带来的生存价值。 　　　　 “中国智慧”尽显KEYNOTE“中国数据” 　　 　　在这两年间，中国专家牵头开展的研究也展示了K药治疗中国晚期肺癌人群所带来的长生存数据结果。 　　 　　由吴一龙教授牵头开展的K药单药一线治疗PD-L1 TPS≥1%的不可切除局部晚期或转移性NSCLC中国人群的研究KEYNOTE-042近期也发表了随访33.0个月的OS数据结果， […]