免疫治疗是当今癌症研究的一个重点领域，除了大家已经很熟悉的PD-(L)1抑制剂外，不断地有新的免疫治疗药物问世。 近日，耶鲁癌症中心的Roy S. Herbst等人就研究发现，两种新的免疫治疗药物Oleclumab和Monalizumab，分别与PD-L1抑制剂Durvalumab联合使用都可大幅提升疗效[1]。 在III期非小细胞肺癌患者中，相比于单独使用Durvalumab，Oleclumab或Monalizumab的加入分别让患者病情进展或死亡的风险降低了56%和58%。 Herbst博士 这两种新型免疫治疗药物中，Oleclumab靶向的是CD73分子[2]。CD73存在于癌细胞和免疫细胞表面，是一个AMP酶，可以将AMP水解成腺苷。在正常情况下，细胞外的ATP是一个促炎信号，但癌细胞会利用CD73、CD39等分子将其水解成抑制炎症的腺苷，以此逃避免疫攻击[3]。不久前我们就介绍过一个靶向这一通路的CD39抑制剂（全新免疫检查点抑制剂! 靶向CD39的免疫药物TTX-030登场, 实现胃癌61%客观缓解率）。 CD73和CD39等分子一起，将促炎的细胞外ATP水解成抑制炎症的腺苷 而Monalizumab则是靶向NKG2A分子，阻止其与HLA-E结合[4]。很多肿瘤中都存在HLA-E分子的过表达，当其与免疫细胞上的NKG2A结合后就会触发免疫抑制信号，减少细胞因子的分泌，降低T细胞和NK细胞对癌细胞的杀伤能力[5]。 HLA-E与NKG2A结合，抑制T细胞和NK细胞功能 这两种新型的免疫治疗药物能否与PD-(L)1抑制剂联用，增强治疗效果呢？研究人员招募了189名III期非小细胞肺癌患者，在完成放疗后按1:1:1分配接受Durvalumab单药治疗、Durvalumab+Oleclumab联合治疗或Durvalumab+Monalizumab联合治疗。 这些患者中位年龄65岁，68.3%是男性，93.1%吸烟或曾经吸烟，42.9%的组织学类型为鳞癌，34.9%接受过顺铂化疗。三组患者中，分别有68.7%、50%和51.6%的患者评估过肿瘤的PD-L1表达。 研究发现，无论是靶向CD73的Oleclumab，还是靶向NKG2A的Monalizumab，都显著改善了治疗的效果。单独使用Durvalumab的客观缓解率只有17.9%，而加入Oleclumab或Monalizumab后，客观缓解率分别提升到30.0%和35.5%。 Oleclumab和Monalizumab的加入均显著提高了客观缓解率 中位随访11.5个月后，Durvalumab单药治疗组、Durvalumab+Oleclumab组和Durvalumab+Monalizumab组患者的1年无进展生存率分别为33.9%、62.6%和72.7%，中位无进展生存期分别为6.3个月、未达到和15.1个月。 相比于单独使用Durvalumab，Oleclumab和Monalizumab的加入分别让患者疾病进展或死亡的风险降低了56%和58%。 两联合治疗组的无进展生存期均优于Durvalumab单药治疗 安全性上，Oleclumab和Monalizumab的加入并没有带来额外的不良反应，三组患者中3级及以上较为严重的不良反应发生率分别为39.4%、40.7%和27.9%。常见的严重不良反应包括咳嗽、呼吸困难、肺炎、虚弱和瘙痒。 在试验中，三组患者分别有16.7%、15.3%和14.8%因不良反应停止治疗，10.6%、6.8%和4.9%在最后一剂药物后90天内死亡，可能与不良反应相关。 论文作者Herbst博士表示：“这些新数据有可能改变晚期非小细胞肺癌患者的护理标准，为我们提供新的治疗选择，从而对患者的生活产生重大影响。我期待看到第三阶段试验的启动，以帮助收集对这些联合治疗的更多见解，并更好地确定哪些患者将从每种联合治疗中受益，以帮助个性化有效的治疗。” 参考文献： [1]. Herbst R S,Majem M, Barlesi F, et al. COAST: An Open-Label, Phase II, Multidrug PlatformStudy of Durvalumab Alone or in Combination With Oleclumab or Monalizumab inPatients With Unresectable, Stage III Non–Small-Cell […]

点击阅读：2022 CSCO指南更新大汇总！ 免疫检查点抑制剂是免疫治疗新方式，并不是单纯指对机体免疫力提高，而是通过改善肿瘤周围免疫微环境，从而激活体内免疫细胞活性达到抗肿瘤目的。 本次指南大会上，来自武汉大学人民医院肿瘤中心的章必成教授针对免疫检查点抑制剂的临床应用指南更新要点进行了解读，主要包括晚期结直肠癌、肾癌、尿路上皮癌、宫颈癌、子宫内膜癌、复发性卵巢癌、恶性黑色素瘤，复发或转移性子宫内膜癌、皮肤癌及MSI-H/dMMR和TMB-H实体瘤的内容。 1 晚期结直肠癌 ▎更新要点： 将“ICIs（PD-1单抗）”改为“ICIs（PD-1/PD-L1单抗）”。 2 肾透明细胞癌 ▎更新要点： 新增“帕博利珠单抗+仑伐替尼（1A类）”为肾透明细胞癌一线治疗I级推荐。 新增“卡瑞利珠单抗+法米替尼（3类）”为肾透明细胞癌二线及以上治疗Ⅲ级推荐。 3 尿路上皮癌 ▎更新要点： 将“帕博利珠单抗”升级为尿路上皮癌一、二线及以上治疗I级推荐。 新增“特瑞普利单抗（1A类）”为尿路上皮癌二线及以上治疗I级推荐。 新增“纳武利尤单抗（1A类）”为尿路上皮癌术后辅助治疗I级推荐。 4 宫颈癌 ▎更新要点： 新增“PD-L1阳性者首选帕博利珠单抗+铂类/紫杉醇±贝伐珠单抗（1类）”为晚期宫颈癌一线治疗I级推荐。 新增“纳武利尤单抗（限PD-L1表达阳性者）（2A类）”为晚期宫颈癌二线及以上治疗Ⅱ级推荐。 5 复发或转移性子宫内膜癌 ▎更新要点： 新增“Dostarlimab（限dMMR/MSI-H患者）（2B类）”为复发或转移性子宫内膜癌治疗Ⅲ级推荐。 6 皮肤黑色素瘤 ▎更新要点： 新增“帕博利珠单抗1年（2A类）”为ⅡB、ⅡC期皮肤黑色素瘤术后辅助治疗Ⅲ级推荐。 7 黏膜黑色素瘤   ▎更新要点：   新增“特瑞普利单抗（PD-L1阳性）”为I-Ⅲ期黏膜黑色素瘤术后辅助治疗Ⅲ级推荐。 8 复发/难治性恶性淋巴瘤 ▎更新要点： 新增“派安普利单抗（1A类）、赛帕利单抗（1A类）”为经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）治疗I级推荐。 新增“纳武利尤单抗+维布妥昔单抗（2B类）”为经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）治疗Ⅲ级推荐。 新增“卡瑞利珠单抗+吉西他滨+长春瑞滨+脂质体阿霉素（2B类）、纳武利尤单抗±维布妥昔单抗（2B类）”为原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）治疗Ⅲ级推荐。 新增“纳武利尤单抗±维布妥昔单抗（2B类）”为PMBCL治疗的III级推荐； 新增“帕博利珠单抗（2B类）”为复发难治的蕈样真菌病和塞扎里综合症治疗Ⅲ级推荐。 9 皮肤癌（非黑色素瘤） ▎更新要点： 将“avelumab（2A类）、cemiplimab（2A类）”推荐级别进行下调。 10 MSI-H/dMMR和TMB-H实体瘤 ▎更新要点： 新增“帕博利珠单抗（1A类）”为MSI-H/dMMR结直肠癌一线治疗I级推荐，“纳武利尤单抗+伊匹木单抗（3A类）”为MSI-H/dMMR结直肠癌一线治疗Ⅲ级推荐。 新增“帕博利珠单抗（1A类）、恩沃利单抗（2A类）”为MSI-H/dMMR结直肠癌二线及以上治疗I级推荐，“纳武利尤单抗（3A类）、纳武利尤单抗+伊匹木单抗（3A类）”为MSI-H/dMMR结直肠癌二线及以上治疗Ⅲ级推荐。 […]

一线适应症 一线适应症涉及9个癌肿，分别是： 1）非小细胞肺癌：共5款PDX获批晚期一线（鳞癌和非鳞）治疗，分别是 PD-1 4款 (K药、替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗） PD-L1 1款（舒格利单抗） T药虽仅获批NSCLC非鳞一线，但独拥NSCLC辅助治疗适应症，而I药则独拥NSCLC巩固治疗，独孤求败！ 2）小细胞肺癌：共2款（PD-L1：T药、I药），尽是进口PD-L1的天下，但国产的PD-1斯鲁利单抗注册三期达到终点，期望年内获批。 3）肝癌：共2款（T药和信迪利单抗），一线联合方案霸屏，Ibrave150的优效头对头研究可以吹嘘好一阵了，但肝癌今年最震撼的估计是君实辅助治疗数据的读出。 4）食管鳞癌：共2款（K药和卡瑞利珠单抗），其余三小强虎视眈眈，就在27日百济的食管癌一线研究也达到主要终点，不用想，又是新一波内卷的开始。 5）胃或胃食管连接部腺癌：共1款（O药），这里需要表扬下信达，国产里唯一率先达到终点的PD-1，打破垄断在即。 6）头颈鳞癌：共1款（k药），似乎国产PDX没什么布局。 7）结直肠癌：共1款（ K药），其实是借助了MSI-H的东风，希望未来去掉Biomarker，踏踏实实的攻破结直肠癌。 8）鼻咽癌：共2款（特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗），广东癌，中国癌中国治，仅有国产PD-1在列，百济的三期数据也紧随其后。 9）非上皮样恶性胸膜间皮瘤：共1款（O药），no comments  二线及以后适应症 不做详细点评了，个别拎出来说一说： 1）非小细胞肺癌、肝癌、食管癌、胃癌：大癌种一线都快玩烂了，不要再跑后线了，赶紧往前跑吧，什么辅助新辅助的。 2）鼻咽癌：不出意外三个国产PD-1占领这个领域，癌种不大，就别扎堆了，这三家玩三国就好了。 3）霍奇金淋巴瘤：批了5款，打桌麻将都富余一个，国内都13种PDX了，估计后续无法再靠这个小癌种获批上市了。 4）黑色素瘤：国产进口各一款，二线都批了快四年了，两位大佬赶紧往一线走啊，人群少也需要药的。 5）尿路上皮癌：国人似乎对于泌尿系肿瘤不感冒，就两款国产PD1画了个楚汉边界，目前就看谁的一线首先进咸阳。 6）MSI-H/dMMR 实体瘤：共3款，也是个走捷径的绿色通道，目前还能斗地主，三缺一，后续别再以这种适应症上市了。   2022年新增适应症 22年到现在都快5个月了，就斯鲁利单抗一个产品获批，适应症也就批了5个。 看样子经过了2021年PDX的内卷高光时刻侯，上市速度也乏力了，就目前在申请适应症看，下半年将是另一高潮的到来，都是大适应症啊。 1）斯鲁利单抗：2022年3月MSI-H/dMMR实体瘤适应症 2）替雷利珠单抗3个二线适应症：     2022年1月NSCLC二线     2022年3月MSI-H/dMMR实体瘤2线     2022年4月食管鳞癌二线 3）T药：2022年3月NSCLC辅助治疗适应症（高光啊）   未来谁能逐鹿群雄 ，需要头对头还是选择双抗三抗N抗？ 赛道如何？还得反复总结，才能引领创新新格局！    

在PD-1抑制剂上市后的两三年，国内外学术界就开始报道一种可怕的现象：对于少数患者，接受PD-1抑制剂治疗，尤其是PD-1抗体/PD-L1抗体单药治疗的时候，有可能不仅没有效果，而且反而会诱发肿瘤爆发进展，从而导致患者快速去世。 这类PD-1抑制剂导致的爆发进展，在恶性黑色素瘤、肺癌、头颈部鳞癌、消化道肿瘤等多种实体瘤中均可发生，同时还发现与患者用药时年龄太大、合并胸腹水、携带EGFR/MDM2/MDM4突变有关。相关情况，咚咚癌友圈做过多次报道：确保安全，锁定神效：四类基因突变，帮你精准使用PD-1！ 不过，关于PD-1导致的肿瘤爆发进展，一直以来有专家保持怀疑，因为虽然的确可以观察到5%-10%左右的晚期实体类患者接受了PD-1抗体治疗后出现肿瘤快速增大增多、疾病快速进展、患者在很短的一两个、两三个月内去世，但是这些现象到底是PD-1抗体导致的，还是原本就存在这么一群不幸的患友，其疾病已经很危重，不接受任何治疗，也会以同样的速度进展？——也就是说，在这小群危重的晚期实体瘤患者中，PD-1抗体只是没有疗效，并没有“往悬崖那边推了一把病人，加速患者死亡”。 为了厘清这个悬而未决且十分重要的学术难题，必须找到一组大样本的随机对照研究，一组用了PD-1抗体，一组是完全的安慰剂对照（而不是其他治疗），否则结果没有说服力。 学术界一直在等待这样一个有说服力的大型研究，近期终于出现了：来自美国、日本、韩国、德国和我国台湾地区的科学家，将一项在晚期胃癌和一项在小细胞肺癌中开展的3期临床试验，进行了2次分析。 ATTRACTION-2是一项国际多中心3期临床试验，入组的是至少2种标准治疗失败的晚期难治性胃癌患者，一组接受单药O药治疗，一组接受彻底的安慰剂对照，按照2:1的方式随机分组，一共493名患者入组，一组分到O药组，一组分到安慰剂对照。   另外一个小细胞肺癌的临床试验是CheckMate-451，入组的是接受一线化疗后疾病没有进展的小细胞肺癌患者，一共834名患者入组，1:1:1分组，一组接受O药治疗，一组接受O+Y双免疫治疗，一组接受安慰剂对照。 这一次专家们把这两个大型临床试验中，有足够的影像学片子可以分析的患者，全部拿了出来，然后按照3种不同的定义来分析爆发进展：治疗后第一次影像学复查肿瘤增大超过20%、超过50%和超过100%。   结果显示：在晚期胃癌的ATTRACTION-2试验中，接受治疗后第一次影像学复查就发现肿瘤增大超过20%、50%和100%的病人比例，在O药组和单纯的安慰剂对照组，没有统计学差异，甚至O药组还略低一些，分别是33.7% vs 46.1%，6.2% vs 11.3%，1.6% vs 1.7%。   言外之意，接受PD-1抗体治疗，并没有让更高比例的患者出现疾病快速进展，出现疾病快速进展的患者比例在完全不接受任何治疗，单纯接受安慰剂的患者里其实更高。这意味着，晚期胃癌患者中的一小部分出现疾病快速进展，是这部分患者肿瘤难治的自然表现，并不是PD-1抗体“害”的。   同样的现象，在小细胞肺癌的临床试验中，也得到了证实。在广泛期小细胞肺癌参与的CheckMate-451试验中，接受治疗后第一次影像学复查就发现肿瘤增大超过20%、50%和100%的病人比例，在O药组、O+Y、单纯的安慰剂对照组，没有统计学差异，分别是27.1% vs 27.4% vs 45.7%，10.2% vs 11.2% vs 22.3%，2.8% vs 2.8% vs 6.3%。 从数字上看，免疫治疗参与以后，相比于单纯的安慰剂对照，出现疾病快速进展的患者比例其实还是降低的，免疫治疗虽然没有帮上大忙，但是没有害病人病情加速进展。 这篇重磅论文的出现，可以一定程度缓解肿瘤病友接受PD–1抑制剂治疗的顾虑。对于其他条件符合，也符合治疗和药品说明书推荐的适应症，那么该接受PD-1抗体治疗的患者，还是要勇敢的接受免疫治疗，肿瘤爆发进展或许只是一个伪命题。 参考文献 [1]. FerraraR, Mezquita L, Texier M, et al. Hyperprogressive disease in patients withadvanced non-small cell lung cancer treated with […]

近日，NMPA 官网显示，百济神州 PD1 单抗替雷利珠单抗新适应症获批上市，用于治疗既往经系统治疗后不可切除、复发性局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）。至此，替雷利珠单抗在国内已经批准八大适应症，追平恒瑞的卡瑞利珠单抗，目前国内上市PD1/PDL1已经高达12种，其出色的疗效以及突破性成果，风靡各个癌种。快来和小编一起，看看都覆盖了哪些适应症吧~ 1. O药一马先行，开疆扩土 （1）纳武利尤单抗（欧狄沃，O药）2018年在我国首上市，作为二线用药治疗驱动基因阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性NSCLC，是我国第一个免疫治疗药物； （2）2019年10月被批准用含铂类方案治疗期间或之后出现疾病进展且肿瘤PD-L1阳性的复发性或转移性头颈鳞癌（SCCHN）； （3）2020年3月，批准用于既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌患者； （4）2021年6月份，O药（纳武利尤单抗 ）和Y 药（伊匹木单抗 ）联合，用于一线不可手术切除的非上皮样、恶性胸膜间皮瘤成人患者治疗； （5）2021年8月联合含氟尿嘧啶和铂类药物化疗适用于一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者； 2. K药，七大适应症横扫六大癌种 提起免疫治疗，就不得不提起与O药并肩的元老级别人物-——K药。 （1）2018年7月，就被批准用于经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤； （2）2019年，帕博利珠单抗（可瑞达，K药）联合培美曲塞、顺铂一线治疗EGFR和ALK阴性的转移性非鳞状NSCLC； （3）联合卡铂、紫杉醇或白蛋白紫杉醇一线治疗鳞状NSCLC； 单药一线治疗PD-L1表达阳性（TPS≥1%）的EGFR-、ALK-局部晚期或转移性NSCLC； （4）2020年6月，被批准用于治疗PD-L1阳性（CPS≥10）、既往一线全身治疗失败的局部晚期或转移性食管鳞癌（ESCC）； （5）2020年12月，PD-L1（CPS≥20）的转移性或不可切除的复发性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的一线单药治疗； （6）2021年6月，获批用于KRAS、NRAS和BRAF基因均为野生型的，转移性或不可切除MSI-H/dMMR结直肠癌的一线治疗； （7）2021年9月，获批联合铂类和氟尿嘧啶类化疗药物用于局部晚期不可切除或转移性食管或胃食管结合部癌患者的一线治疗。 3.I药针对SCLC、III期NSCLC实力不容小觑 （1）度伐利尤单抗（英飞凡，I药）早在2019年12月就被NMPA批准同步放化疗后未进展的不可切除、III期NSCLC的巩固治疗； （2）后又被批准于与依托泊苷联合铂类（卡铂或顺铂）化疗方案联合，用于广泛期小细胞肺癌的一线治疗。 4.T药同时覆盖肺癌肝癌一线 阿替利珠单抗（泰圣奇，T药）是一种 Fc 区改造的人源化单克隆抗体，适应症如下： （1）联合化疗一线治疗小细胞肺癌 ； （2）联合贝伐珠单抗用于治疗既往未接受过系统治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者； （3）一线单药治疗PD-L1高表达，且无EGFR或ALK基因突变的转移性NSCLC； （4）联合培美曲塞和铂类化疗用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。 （5）2022年3月18日，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准了阿替利珠单抗单药用于检测评估为≥1%肿瘤细胞（TC）PD-L1染色阳性、经手术切除、以铂类为基础化疗之后的II-IIIA期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的辅助治疗。 5.医保内一线适应症最多的信迪利单抗 信迪利单抗（达伯舒）早在2019年11月，信迪利单抗就成功进入中国国家医保目录，成为全国首个、也是当年唯一一个进入国家医保目录的PD-1抑制剂！截至目前，信迪利单抗现已在中国获批三大癌种一线以及霍奇金淋巴瘤二线适应症，包括： （1）2018年12月，信迪利单抗获得国家药品监督管理局（NMPA）的批准，单药用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤； （2）2021年2月3日，信迪利单抗获NMPA批准，联合化疗用于EGFR/ALK阴性、非鳞状NSCLC患者的一线治疗； （3）2021年6月3日，正式获NMPA的批准，联合化疗适用于不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状NSCLC的一线治疗； （4）2021年6月25日，NMPA正式批准创新PD-1信迪利单抗联合用药，用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗，是全球目前唯一获批肝癌一线适应症的PD-1抑制剂。 另外，信迪利单抗用于食管鳞癌一线治疗的上市申请和用于胃癌一线治疗的上市申请已获中国药品监督管理局（NMPA）受理审评。 6.替雷利珠单抗五大适应症 替雷利珠单抗（百泽安）是由百济神州自主研发的唯一对Fc段成功改造的创新型PD-1，于2019年12月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市至今，已获批五大适应证： （1）2019年12月，被批准用于至少经二线系统化疗的经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）； （2）2020年4月，用于治疗PD-L1 高表达的含铂化疗失败 12 个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者； （3）2021年1月份，联合化疗用于治疗一线晚期鳞状NSCLC，填补了国内治疗此癌症的空白； （4）而后联合化疗一线晚期非鳞状NSCLC适应症获批； （5）2021年6月份，联合化疗治疗一线晚期非鳞状NSCLC，以及治疗既往接受过治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者。 （6）2022年1月，获批用于接受铂类化疗后出现进展的二或三线局部晚期或转移性NSCLC; （7）2022年3月11日，替雷利珠单抗获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往经治局部晚期不可切除或转移性高度微卫星不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）实体瘤成人患者！ […]

近日，中国医学科学院在中国医学发展大会上发布了《中国21世纪重要医学成就》和《中国2021年度重要医学进展》，分别有4项重要医学成就、31项年度重要进展入选。 接下来让我们重点回顾盘点入选的肿瘤相关医学领域重要医学成就医学进展。 临床医学领域：肿瘤相关3项 PD-1单抗联合化疗显著延长晚期食管鳞癌患者的生存时间 ESCORT-1st研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，旨在评估卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和顺铂对比安慰剂联合紫杉醇和顺铂用于晚期食管癌一线治疗的有效性和安全性。主要终点是由独立评审委员会（IRC）根据RECIST v1.1标准评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），次要研究终点是研究者评估的PFS、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）和安全性等。 结果显示，与化疗相比，卡瑞利珠单抗联合化疗可显著延长患者的中位OS（15.3个月vs 12.0个月），降低30%的死亡风险，同时也显著延长患者的中位PFS（6.9个月vs 5.6个月），降低44%的疾病进展风险。卡瑞利珠单抗联合化疗组患者的ORR更高（72.1% vs 62.1%），DoR更长（7.0个月 vs 4.6个月）。安全性方面，两组中≥3级治疗相关的不良反应事件发生率相当（63.4％ vs 67.7％），其中常见的≥3级治疗相关的不良反应事件是中性粒细胞计数减少（39.9％ vs 43.4％）。 鼻咽癌放化疗后使用卡培他滨节拍化疗辅助治疗改善局部晚期鼻咽癌患者生存期 这是一项多中心、随机对照、前瞻性研究，研究共纳入406例高危局部晚期鼻咽癌患者，随机分为卡培他滨节拍辅助化疗组（n＝204），标准治疗组（n＝202）。卡培他滨节拍辅助化疗方案为：卡培他滨口服，650mg/m2，每日2次，维持一年；标准治疗组采取观察策略。 中位随访38个月后，疗效方面，卡培他滨节拍辅助化疗组有29例（14%）患者复发或死亡，标准治疗组有53例（26%）。卡培他滨节拍化疗组的3年无失败生存率为85.3%，显著高于标准治疗组的75.7%。 在安全性方面，卡培他滨节拍辅助化疗组201例患者中有35例（17%）报告了3级不良事件，标准治疗组有11例（6%）；手足综合征是卡培他滨相关最常见的不良事件，有9%的患者发生。卡培他滨节拍辅助化疗组有1例（<1%）患者出现4级中性粒细胞减少。 该研究证实，对于具有高复发转移风险的局部晚期鼻咽癌患者（Ⅲ-ⅣA期，不包括T3-4N0和T3N1），在完成放化疗后，继续接受卡培他滨节拍辅助治疗可显著改善无失败生存率，且安全性可控。 基于乳腺癌基因图谱开发三阴性乳腺癌精准治疗方案 （1）研究人员通过代谢组学，转录组学，基因组学和临床信息，分析了465例三阴性乳腺癌数据库，从而划分出了基于代谢特点（MPS）的三阴性乳腺癌三种亚型： MPS1：脂质合成亚型，特点就是脂肪酸（FA）、胆固醇等脂质的代谢和合成在癌细胞中上调，占全部肿瘤的26.4%。 MPS2：糖酵解亚型，特点是癌细胞碳水化合物和核苷酸的代谢上调，占全部肿瘤的36.9%。 MPS3：混合亚型，兼具以上两种亚型的特点，占全部肿瘤的36.7%。 这三种亚型表现出不同的临床特征，具体而言，MPS1患者年龄较大（p<0.001），腋窝淋巴结组织学阳性率较高（p=0.004），而MPS2三阴性乳腺癌肿瘤分级较高（p<0.001）。且MPS2的无复发生存率明显低于其他两种亚型。多变量Cox比例风险模型还显示，在调整肿瘤大小、淋巴结状态和分子亚型后，MPS2独立预测TNBCs中RFS的恶化。 此外，研究人员发现基于代谢途径的亚型表现出明显的代谢特征，基于代谢通路的亚型对各种代谢抑制剂表现出不同的敏感性。 该研究揭示了TNBC的代谢异质性，并确定了三种具有不同代谢表型的亚型。值得关注的是，LDH抑制剂的临床前疗效与PD-1靶向治疗相结合，进一步合理化了代谢亚型作为TNBC治疗的潜在治疗策略。 （2）基于精准分型方法，研究团队开展了一项名为FUTURE的伞形研究，针对多轮治疗后仍发生进展的难治性TNBC患者，进行分型及基因检测，指导后续精准治疗。共纳入69例患者，入组患者的既往中位治疗线数为3，其中43%患者出现3个及以上的器官转移。结果显示，总体人群的ORR达到29%，DCR达到58%。 其中，A臂的ORR达到100%，免疫治疗的C臂ORR达到52.6%。另外，E臂也达到了可观的ORR（26.1%）。总人群的中位DoR为3.5个月。 研究还发现分类为“腔面雄激素受体型”的TNBC患者，虽然HER2检测表现为阴性，但部分患者存在HER2基因突变。对这类患者给予抗HER2靶向治疗，所有患者都出现肿瘤缩小，其中1例患者疗效持续时间长达半年以上。 该研究提示，在这类TNBC患者中，通过“复旦分型”的精准分类，为患者选择合适的治疗方案（靶向治疗、免疫治疗或化疗），打破了过去治疗的僵局，大大提高了这类难治性患者的疗效。 药学领域：肿瘤药物4款 第三代Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂奥雷巴替尼片获批 奥雷巴替尼是口服第三代BCR-ABL抑制剂，是中国首个第三代BCR-ABL靶向耐药CML治疗药物，对BCR-ABL以及包括T315I突变在内的多种BCR-ABL突变体有突出效果。 靶向MET激酶的小分子抑制剂赛沃替尼片获批 赛沃替尼可选择性抑制MET激酶的磷酸化，对MET 14号外显子跳变的肿瘤细胞增殖有明显的抑制作用。该品种为我国首个获批的特异性靶向MET激酶的小分子抑制剂，其上市为具有MET 14外显子跳变的晚期非小细胞肺癌患者提供了新的治疗选择。 多激酶抑制剂类小分子抗肿瘤药物甲苯磺酸多纳非尼片获批 多纳非尼为多激酶抑制剂类小分子抗肿瘤药物。该品种上市为肝细胞癌患者提供了一种新的治疗选择。 抗体偶联药物注射用维迪西妥单抗获批 维迪西妥单抗是中国公司自主研发的原创性抗体偶联（ADC）新药。不同于国外的同类药物，维迪西妥单抗的抗体成分是崭新的药物，具有差异化的生物特性，因而能以肿瘤表面的HER2蛋白为靶点，精准识别癌细胞、穿透细胞膜进而利用小分子细胞毒药物将其杀死，具有更好靶向性、更高疗效及更好的耐药性。 卫生健康与环境领域：肿瘤相关1项 高危型HPV检测更适合中国子宫颈癌初筛 该研究共纳入60732名年龄在35-64岁的女性。基线时，所有女性随机接受宫颈细胞学检查、高危人乳头瘤病毒（hrHPV）或醋酸和卢戈氏碘液染色肉眼观察法（VIA/VILI）（仅农村）。主要结果是2级及以上的宫颈上皮内瘤样病变（CIN2+和CIN3+）。 研究结果显示，基线时hrHPV阳性并接受阴道镜检查女性的CIN2+和CIN3+发生风险更高： 城市：hrHPV vs 宫颈细胞学，CIN2+：HR=2.2（95%CI：1.6-3.2），CIN3+：HR=2.0（95%CI：1.2-3.3）； 农村：hrHPV vs 宫颈细胞学，CIN2+：HR=2.6（95%CI：1.9-4.0），CIN3+：HR=2.7（95%CI：2.0-3.6）； […]

比较不同治疗方案的价格要看适应症！ 比较不同治疗方案的价格要看适应症！ 比较不同治疗方案的价格要看适应症！   重要事情说三遍，毕竟获得国家药监局适应症的方案是经过严格的临床研究验证，国家药监局认可的治疗方案，和没有获批使用的方案，混在一起比价格，完全不具有可比性。   甚至部分小号拿没有III期临床研究数据（III期研究是公认的循证等级最高的验证药物疗效和安全性的研究）的方案和获批适应症的方案，放一起比较价格，那就是耍流氓了。   打个不太恰当的比喻，老板找人开大货车，拿A照的司机说一天工资300，拿C照的跑来说我更便宜一天100。两个没法直接比。 有肝癌一线适应症的方案一起比价格 信迪利单抗联合贝伐珠单抗唯一一线医保，目前性价比最高。   将国家药监局认可的肝癌一线治疗方案之间，比较价格高低，更为客观。 基于严格的III期研究结果审核认证后，获批肝癌一线国家药监局适应症的方案之间，比较价格才有意义。目前，肝细胞癌获批一线适应症的产品是： 1. 信迪利单抗+贝伐珠单抗 2. 阿替利珠单抗+贝伐珠单抗 3. 仑伐替尼 4. 索拉非尼 5. 多纳非尼 其他PD-1抑制剂，无论是卡瑞利珠单抗，还是替雷利珠单抗，特瑞普利单抗均未获批肝癌一线适应症，没有获批的就没有资格在本轮比较价格。 获批PD-X抑制剂一线适应症的方案中，仅信迪利单抗+贝伐珠单抗获得一线医保纳入报销。 从价格角度，信迪利单抗联合贝伐珠单抗唯一进入2021年晚期肝癌一线医保目录，医保报销后信迪利单抗自付费用仅680元/周期，1.1万/年。   所有优于索拉非尼且一线获批适应症的方案中，信迪利单抗+贝伐珠单抗性价比最高。 VS 索拉非尼 一线治疗方案 年治疗费用 报销后自费 （按70%报销 ） 优于索拉非尼 阿替利珠单抗 (自费) 31.3 万元 18.6万元 贝伐珠单抗 (医保) 优于索拉非尼 信迪利单抗 (医保) 21.8 万元 6.6 万元 贝伐珠单抗 (医保)     优于索拉非尼 多纳非尼 （医保） 9.33 万元 2.79 万元       =索拉非尼 […]

近年国内外有很多靶向PD-1/PD-L1的小分子抑制剂被开发，处于临床前或临床试验阶段。目前，已有多个PD-1/PD-L1大分子单克隆抗体在肿瘤药物市场上攻城略地。仅我国就有8种PD-1、4种PD-L1大分子单抗获得国家药品监督管理局正式批准，用于肿瘤治疗。那么PD-1/PD-L1小分子抑制剂走向临床的路又在何方？ 大分子单抗 VS 小分子抑制剂： 为什么先选大 PD-1/PD-L1 和CTLA-4、TIM-3同属于免疫检查点分子，在肿瘤微环境中，通过细胞因子等因素的刺激，肿瘤细胞表面可以高表达PD-L1，与T细胞上的PD-1结合后，抑制T细胞的功能形成免疫逃逸。目前针对于PD-1/PD-L1信号通路的免疫治疗主要是使用大分子的PD-1/PD-L1单克隆抗体药物，让T细胞恢复功能。   首次成功的体内抑制免疫检查点分子抗肿瘤实验，使用了大分子单抗。2018年诺贝尔医学生理学奖James Allison，在1995-1996年首次使用了杂交瘤上清液纯化的大分子CTLA-4 IgG抗体，去治疗肠癌小鼠而获得显效[1]。   没有选择小分子抑制剂去验证免疫检查点分子抗肿瘤的主要原因，是发现和合成小分子抑制剂的流程更复杂，耗时更久。相比小分子抑制剂而言，选择用大分子抗体去抑制CTLA-4更为便捷。   大分子单抗从动物实验走向临床正式应用速度很快。从1996年首次CTLA-4大分子单抗的抗肿瘤动物实验结果发表在《科学》杂志上，到2011年3月美国食品药品监督管理局（FDA）批准商业化的CTLA-4大分子伊匹木单抗用于晚期黑色素瘤。十几年间，这一现象级的产品就从试验台走到了病床边。   借鉴沿袭了CTLA-4抗体的成功经验，PD-1/PD-L1抗肿瘤研发也首选大分子单克隆抗体，PD-1/PD-L1大分子单抗药物同样快速在临床上取得了鼓舞人心的进展，从2015年帕博利珠单抗获FDA批准治疗转移性非小细胞肺癌以来，百花齐放，多个药厂跟进研发PD-1/PD-L1大分子单抗，肿瘤治疗言必称PD-1，已经成了新常态。   大分子单抗 VS 小分子抑制剂： 为什么再选小 虽然成绩不俗，PD-1/PD-L1大分子单抗仍然存在着一些缺陷。从药效上来说，抗体药物是大分子药物，在肿瘤组织中的通透性差而引起耐药。在体内代谢时间久，可能导致严重的免疫相关不良性事件。   从给药途径来说，主流大分子药物都是静脉给药，病人需要三个星期去医院进行一次静脉注射。从价格来说，大分子药物的价格相对昂贵，对于医保支付部门和病人自身负担较重。 根据抑制PD-1/PD-L1信号就可以恢复免疫监视这一原理，除了PD-1/PD-L1大分子单抗，小分子抑制剂同样具有恢复免疫监视，杀灭肿瘤的作用。小分子抑制剂的优势在于药物的组织通透性更好，而组织通透性不佳是造成大分子单抗疗效不佳的一个原因。   小分子半衰期更短，理论上可以降低严重的免疫相关性不良事件的发生率，小分子抑制剂通常是口服给药，在运输、储存、常温稳定性方面也有更有优势。   目前PD-1/PD-L1小分子抑制剂已经形成了一套成熟的筛选模式。以百时美施贵宝公司申请多项专利为开端，首先进行结合位点亲和力测试，剔除假阳性后挑选出可以和PD-1/PD-L1靶点蛋白稳定结合的小分子化合物，再来进行体外蛋白抑制功能测试、T细胞功能实验和体内动物实验，观察小分子抑制剂的抗肿瘤效果。按照这个流程，研发出了肽类、拟肽、非肽类和天然化合物等小分子抑制剂[2]。   小分子抑制剂也沿着双抗体的思路，向双抑制剂的方向发展。Aurigene/Curis公司开发的PD-L1/VISTA和PD-L1/TIM3双抑制剂，日本东北大学，庆应义塾大学，扶桑制药联合开发的吲哚生物碱类PD-L1和CTLA-4双抑制剂等等。   小分子抑制剂已经初步展现单药对经重度治疗实体瘤患者的有效性，同时副作用也在可控范围。从Incyte公司PD-1/PD-L1小分子抑制剂INCB086550单药针对标准疗法进展后的实体瘤病人I期临床数据看，在 68 例疗效可评估患者中共有 8 人达到客观缓解，ORR 为 11.8%，预示着PD-1/PD-L1小分子抑制剂走向临床应用的乐观前景。   PD-1/PD-L1小分子抑制剂临床试验考量： 1、选好伴侣  做好设计 从I期向II、III期临床迈进，要精心做好临床试验设计，选择可能发挥出PD-1/PD-L1小分子抑制剂临床试验效果的肿瘤生物标志物，设计出理论上相对安全，又具有协同增加治疗效果的联合应用药物或疗法，合适的伴侣可以为小分子抑制剂产生1+1大于2的助力。   一手抓药物研发，一手抓临床试验设计，可以多借鉴先行者的成功经验。默沙东公司的PD-1/PD-L1大分子单抗临床试验设计就多有神来之笔，在研发落后于百时美施贵宝的情况下，组织了千余名病人参加的超大规模一期临床试验，以量取胜，让帕博利珠单抗获批用于晚期黑色素瘤治疗上，通过合理设计实现对百时美施贵宝的追赶。   筛选精确的肿瘤生物标志物作为入组标准，可以帮助提升提示小分子抑制剂的临床试验效果。2020年ASCO继续教育丛书，在肿瘤的精准免疫治疗生物标志物一文中，就总结出一系列肿瘤免疫治疗的生物标志物（见表一）[3]。   肿瘤生物标志物应用最成功的临床试验之一，是KEYNOTE-024三期临床试验设计，抓住肿瘤生物标志物PD-L1， 以表达超过50%为入组条件，取得了优秀的临床数据，帮助帕博利珠单抗在晚期非小细胞肺癌一线单药的竞争中反超纳武利尤单抗[4]。   一个好汉三个帮，吸取既往药物临床试验成功和失败的教训，选择合适的伴侣进行联合。肿瘤免疫治疗的趋势是联合用药。在2019年有2251个PD-1/PD-L1抗体的联合用药临床试验，着眼于295个癌症治疗靶点。   […]

2022年欧洲肺癌大会（ELCC 2022）已于欧洲中部时间3月30日至4月2日通过虚拟平台线上举办。 作为由欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、国际肺癌研究协会（IASLC）主办的全世界最为重要的国际多学科会议之一，ELCC汇聚了来自世界各地胸部肿瘤领域科研人员与医生，发表多项肺癌最新研究成果。 我们精选了ELCC 2022大会免疫治疗领域重要研究以飨读者。 信迪利单抗联合化疗一线治疗非鳞状NSCLC中位OS达24.2个月 信迪利单抗是PD-1抑制剂药物，目前已在中国上市，肺癌领域的适应症包括： ● 联合培美曲塞和铂类一线治疗EGFR或ALK阴性的晚期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）； ●  联合吉西他滨和铂类一线治疗不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状NSCLC。 ELCC 2022大会报道了III 期 ORIENT-11 研究的最终生存结果，[1] 这是信迪利单抗联合培美曲塞和铂类对比化疗和安慰剂一线治疗非鳞状NSCLC的多中心，随机对照研究。 研究入组EGFR/ALK阴性的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者，入组患者随机2：1分配到信迪利单抗联合培美曲塞和铂类组SPP (n=266) 或安慰剂联合培美曲塞和铂类组 PPP (n=131)。根据 PD-L1 表达、铂类化疗和性别对患者进行分层。SPP组 或 PPP组 的治疗持续到疾病进展 (PD)、不可接受的毒性或最长 24 个月。PPP 组的患者在 PD 后可以跨组接受信迪利单抗单药治疗。主要终点是盲法独立放射学审查委员会的无进展生存期PFS (RECIST v1.1)。关键次要终点是总生存期OS。 数据截止时，中位研究随访时间为 30.8 个月。在入组的 397 例患者中，观察到 243 例患者死亡（SPP：151 [57%]；PPP：92 [70%]）。在 PPP 组的患者中，47% 的患者按照方案转用信迪利单抗单药治疗。SPP 组的 mOS 为 24.2 个月，PPP 组为 16.8 个月（风险比 […]

PD-1抗体在国外上市已经7年多了，在国内上市也已接近4年，目前在国内正式上市的PD-1抑制剂已经有13款，基本上各类实体瘤患者，或多或少都有机会使用这类免疫检查点抑制剂。 面对这类不再陌生的“次新药”，病友们却依然有数不清的疑问，当然随着使用经验的积累和药品在全国各地的推广，病友们问出来的问题，也越来越“高端”，越来越有水准。 比如，越来越多的病友注意到，免疫治疗的疗效评价，相比于之前的化疗、靶向药，更困难，更富有挑战性。一部分基层医生和肿瘤病友，由于不熟悉免疫治疗起效的规律，导致过早地停药或者错误地更换了治疗方案，导致疗效大打折扣。 本文着重介绍几个PD-1抗体治疗实体瘤起效和疗效评价相关的规律和“怪现象”，期待能促进病友们增加对这类药物治疗的理解。   首先，免疫治疗单药使用，起效时间比较慢，病友们要有一定的耐心。 ● 靶向药一般起效比较快，通常4周左右就可以观察到明显的疗效，甚至在部分症状明显且药物敏感性较好的病友中，靶向药使用之后1-2周内就可以明显感受到症状的减轻和一般情况的改善； ● 化疗起效的时间略长一些，中位数一般在6周左右； ● PD-1抗体免疫治疗，起效的时间一般需要8-12周，也就是2-3个月左右。 少数病友，打完一个疗程PD-1，2-3周后就复查CT等影像学，希望看到明显的疗效，结果却没有看到，有的猴急的病友就赶紧逼着主管医生更换方案，其实大可不必。免疫治疗后2-3周，这时候在影像学上绝大多数病友压根看不到明显的疗效，这是正常现象，除非是病情急剧恶化，否则应该坚持下去，至少坚持到2-3个月左右，再进行严谨的评估，否则可能与原本“神效”且持久的免疫治疗意外地擦肩而过。 此外，免疫治疗联合化疗等传统药物，可能可以一定程度缩短起效时间，但是对此也不能抱有太高的期待，最关键的还是要保持一定的耐心，“慢工出细活”、“心急吃不上热豆腐”。 其次，全身多个病灶对免疫治疗的敏感性可能差异很大，从而出现各种“怪现象”。 一个病友假如全身有10个病灶，免疫治疗用了一段时间后，可能会出现其中绝大部分（比如8-9个病灶）都在缩小，但剩余的少数派（剩下的1-2个病灶）却在疯长，这种现象学术界称之为“混合反应”，一般出现在5%-10%的病友中间。 下图展示了一个晚期肾癌患者，接受PD-1抗体O药治疗后，双肺的多个转移灶较前明显缩小，但是肝脏转移灶却在不断增大，这就是一个典型的“混合反应”的案例。 一旦出现这类现象，绝大多数的医生建议是，既然全身大多数病灶在PD-1抗体治疗下是有效的，只有极个别反动派在捣乱，那么可以继续使用原来的PD-1抗体，同时针对这些“捣乱”分子，施加一点合适的局部治疗，比如手术、放疗、射频消融等。 最后，一部分病友免疫治疗后肿瘤并未出现明显的缩小（当然也没有出现明显的、大范围的增大），疾病保持稳定状态。   这类病友，并不是治疗无效，其中一部分病友坚持治疗一段时间后可能会转变为客观有效的病人，一部分病友可能长期维持稳定状态，实现“与癌共舞”、“长期共存”。 近日，加州大学洛杉矶分校的Omid Hamid教授研究最早通过临床试验接受PD-1抗体K药治疗且至少做过1次疗效评价的294名晚期恶性黑色素瘤患者的资料，结果发现了107名（36.4%）的患者第一次疗效评价是“疾病稳定”状态，这个比例其实在各大实体瘤中都比较接近（大约20%-40%之间的病友，接受免疫治疗后，一开始的反应是肿瘤不大不小）。 如果继续随访下去，随访足够长的时间，这107名第一次疗效评价为疾病稳定状态的病友，最终有7名（6.5%）病友肿瘤逐步逐步消退直到完全消失，有43名（40.2%）的病友肿瘤逐步缩小最终达到客观缓解（也就是肿瘤缩小超过30%以上），有57名（53.3%）病友长期保持这样一种“疾病稳定状态”，不增大也不缩小。 详细的生存分析显示：那些一开始表现为“疾病稳定“，此后随着时间拉长，逐步逐步肿瘤完全消失或者至少达到客观缓解的病友（占一开始表现为疾病稳定状态病友中的46.7%，接近一半），生存期和那些一开始就表现为疾病缓解、肿瘤消失的病友，没有统计学差异，4年生存率都在75%左右。 言外之意，不管是治疗后早期（3个月内）就实现了肿瘤明显缓解的病友，还是3个月之后才慢慢发力、实现肿瘤明显缓解的病友，最终的疗效和生存期是一样的。这就好比考大学，不管是第一年就考上清华北大的学霸，还是复读了好几年才考上清华北大的考生，毕业以后总体的成就是类似的，都是国家栋梁之才。 此外，该研究还统计了那些一直都保持疾病稳定状态的病友，这部分病人相比于那些实现了肿瘤明显缓解的病友（4年生存率75%上下），生存期稍微低一些，但是4年生存率也接近了50%——也就是说，虽然一直都没能实现肿瘤明显缓解这个最高目标，但是这些一直都保持疾病稳定状态的病友，也还不错，中位生存期都接近了4年，这对于晚期病友而言，已经是了不起的胜利。而且随着越来越多的药物上市，以后疗效一定会越来越好。 参考文献： [1]. Long-termoutcomes in patients with advanced melanoma who had initial stable disease withpembrolizumab in KEYNOTE-001 and KEYNOTE-006. Eur J Cancer. 2021Nov;157:391-402. [2]. Evaluationof Immune-Related Response Criteria and […]

4 月 6 日，百济神州宣布欧洲药品管理局（EMA）已受理 PD-1 单抗替雷利珠单抗（商品名：百泽安®）针对两大癌种的新药上市申请（MAA），分别用于食管鳞状细胞癌（ESCC）和非小细胞肺癌（NSCLC）。这次是继信迪利单抗出海失败的第二款国产免疫药走向海外，但与信迪利单抗不同的是，这次的替雷利珠单抗是向欧洲EMA提出申请而不是美国FDA；并且申报所依据的临床研究均为国际多中心 III 期临床。   本次申报上市的适应症具体包括4项：1）既往接受过全身化疗的晚期或转移性 ESCC；2）既往经化疗后局部晚期或转移性 NSCLC 单药治疗；3）联用卡铂和紫杉醇（或白蛋白结合型紫杉醇）一线治疗局部晚期或转移性鳞状 NSCLC；4）联用培美曲塞和含铂化疗方案一线治疗无 EGFR 或 ALK 阳性突变的局部晚期或转移性非鳞状 NSCLC。   用于 ESCC 的适应症主要是基于一项国际多中心 3 期 RATIONALE 302 试验 (NCT03430843) 的数据支持；用于 NSCLC 的适应症则基于 3 项 3 期试验的数据 (NCT03358875、NCT03594747 和 NCT03663205)。 中国牵头，创二线食管鳞癌新高度！ RATIONALE 302研究是一项全球、多中心、随机、Ⅲ期临床研究，探索替雷利珠单抗用于既往接受过一线标准化疗后进展或不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌的二线治疗的疗效。研究共纳入512例患者，其中亚洲患者404例（79%）、欧美患者108例（21%），按照1∶1随机分为替雷利珠单抗组（接受替雷利珠单抗200mg，每3周给药1次）或化疗组（接受紫杉醇、多西他赛或伊立替康），直至出现疾病进展、毒性不可耐受等终止治疗的情况。   主要终点为意向性治疗（ITT）人群的总生存期（OS）；关键次要终点为PD-L1高表达人群（vCPS≥10%）的OS，以及无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和安全性等。   截至2020年12月1日，研究已达到主要研究终点和关键次要终点。ITT人群中的中位OS：替雷利珠单抗组 vs 化疗组为8.6个月 vs 6.3个月（HR=0.70，95% CI：0.57~0.85，P=0.0001），死亡风险下降30%；PD-L1 vCPS≥10％人群的中位OS：替雷利珠单抗组 vs 化疗组为10.3个月 vs […]

免疫检查点抑制剂（ICIs），如细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）抑制剂、程序化细胞死亡蛋白（PD-1）抑制剂以及程序化细胞死亡配体-1（PD-L1）抑制剂等，临床可用于多种恶性肿瘤的治疗，如肺癌、结直肠癌、胃癌、黑色素瘤、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤等。 医世象小编根据CSCO《免疫检查点抑制剂临床应用指南2021版》梳理了17个癌种的治疗方案，以供参考。 01 复发或转移性头颈部鳞癌 帕博利珠单抗+顺铂/卡铂+5-FU（1A类证据）、帕博利珠单抗（CPS≥ 1）（1A类证据）为非鼻咽癌一线治疗I级推荐。 纳武利尤单抗（1A类证据）为非鼻咽癌二线或挽救治疗I级推荐。 帕博利珠单抗（1A类证据）为非鼻咽癌二线或挽救治疗II级推荐。 卡瑞利珠单抗+吉西他滨+顺铂（2B类证据）为鼻咽癌一线治疗III级推荐。 特瑞普利单抗（2A 类证据）为鼻咽癌二线或挽救治疗II级推荐。 纳武利尤单抗（2B类证据）、帕博利珠单抗（2B类证据）、卡瑞利珠单抗（2B类证据）为鼻咽癌二线或挽救治疗II级推荐。   02 晚期食管癌 帕博利珠单抗+顺铂+5-FU（1A 类证据）为一线治疗I级推荐。 卡瑞利珠单抗（1A类证据）、帕博利珠单抗（PD-L1 CPS≥10）（1A 类证据）为二线治疗I级推荐。 纳武利尤单抗（2A类证据）为二线治疗II级推荐。 纳武利尤单抗（1A类证据）为辅助治疗II级推荐。   03 非小细胞肺癌 无驱动基因突变的非鳞NSCLC Ⅳ期无驱动基因、非鳞NSCLC 一线治疗I级推荐 帕博利珠单抗（限PD-L1 TPS≥50%）（1A 类证据）（PD-L1 TPS 1%~49%，2A类证据） 帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类（1A 类证据） 卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和铂类（1A 类证据） 信迪利单抗联合培美曲塞和铂类（1A 类证据）   一线治疗II级推荐 阿替利珠单抗（限PD-L1 TC≥50%或IC≥10%）（1A 类证据） 阿替利珠单抗联合紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗（1A 类证据） 阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂（1A 类证据） 替雷利珠单抗联合培美曲塞+铂类（1A 类证据）   一线治疗III级推荐 纳武利尤单抗联合依匹木单抗（限PD-L1≥1） 纳武利尤单抗联合依匹木单抗和2周期培美曲塞+铂类 晚期非鳞NSCLC二线治疗 […]

2022年3月24日，国家药监局官网发布，复宏汉霖的 PD-1 单抗「斯鲁利单抗」获批，获批适应症：用于经过标准治疗失败的、不可切除或转移性高度微卫星不稳定型（Microsatellite Instability-High，MSI-H）实体瘤。 2022年3月25日，复宏汉霖正式拿到斯鲁利单抗药品注册批件，在拿到批件后的第4个工作日，首批斯鲁利单抗即完成发货，奔赴近30个省100多座城市。   【产品名称】：斯鲁利单抗注射液；【商品名】：汉斯状；【规格】：100mg(10ml) / 瓶【功能主治/适应症】：用于治疗经标准治疗失败的、不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）实体瘤患者。本品需凭处方购买，须在医生指导下使用，具体每次使用剂量，谨遵医嘱。斯鲁利单抗说明书.pdf（点击查看） 图片来源：参考3 据了解，斯鲁利单抗注射液（商品名：汉斯状）在已经上架销售的部分药店公开零售价（不考虑优惠赠药等福利）：100mg(10ml) / 瓶：5588元（含税），一般来讲全国都是统一零售价，具体售价信息以实际购买为准（如因价格涉及纠纷，本公众号概不负责！）。   斯鲁利单抗获批主要是基于一项单臂、多中心、关键性II期临床研究，该试验的主要终点为独立影像评估委员会（IRRC）依据RECIST v1.1标准评估的客观缓解率（ORR）。截止到2021年7月10日，本试验共入组108名患者，其中68名经中心实验室或研究中心确认MSI-H的患者被纳入主要疗效分析人群。主要疗效分析人群中，经IRRC评估的ORR为39.7%（95%CI：28.03，52.30; 3例完全缓解，24例部分缓解）。研究结果表明，H药单药治疗既往标准治疗失败的、不可切除或转移性MSI-H实体瘤获益显著，达到预设的主要终点标准，且具有良好的安全性和耐受性。 微卫星高度不稳定型（MSI-H）癌细胞具有比正常细胞更多的基因标志物，这些基因标志物被称为“微卫星”，即短而重复的DNA序列。通常当细胞复制DNA时会修复错配的 DNA，拥有大量微卫星的癌细胞可能在这一功能上有缺陷（也被称之为错配修复缺陷，或dMMR）。MSI-H和dMMR肿瘤最常见于结直肠癌、其他类型的胃肠道癌和子宫内膜癌，也可能见于乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌和甲状腺癌。   截止目前，中国国家药监局已经批准9款PD-1抑制剂，其中7款为国产PD-1抑制剂。   中国已批准的PD-1抑制剂及适应症   PD-1抑制剂内卷比较严重，不过汉斯状作为国内第9款上市的PD-1抑制剂，能否表现的“很 strong”，拭目以待。 参考： 1.https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20220324160221168.html 2.复宏汉霖官方公众号. 3.https://www.henlius.com/marketed-products.html 4.https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/mismatch-repair-deficiency. Accessed June 2021. 

外形神似葡萄，有着紫红色外皮和黄色的果肉，果实大小类似樱桃（仅有2-3cm），成熟时活像一个缩小了很多的石榴——这种新奇的水果，叫做卡姆果，原产于南美洲亚马逊河流域。   相信不少读者和我一样，在此之前从未听说过这种水果的名字，但事实上是这个新奇的水果正在被越来越多的人关注到。 卡姆果有着非常两极分化的评价：吃过它的人，称它的口味让人难以接受，品尝起来奇酸无比，还带有苦涩味；但喜欢它的人，则认为它在营养价值方面具有其他水果难以企及的优势。 在百科词条中，是这样描述卡姆果的：卡姆果近年来受到护肤品和营养学界的追捧，这是因为卡姆果的维生素C非常高，是公认的“维C之王”猕猴桃的近30倍。最重要的是其含有抗氧化能力出众的多酚类物质。 当然，今天我们这篇文章并非介绍卡姆果所具备的营养价值，而是要重点科普一个脑洞大开的临床研究： 来自加拿大的蒙特利尔大学Bertrand Routy研究团队，在了解到卡姆果的神奇功效后，天马行空的猜想卡姆果是否会对癌症治疗起到一定辅助作用，并开展了系列研究。 研究结果非常让人惊讶：卡姆果竟然真的能帮助抗癌药物疗效提升，准确说来是帮助癌症免疫治疗的疗效提升，并且在小鼠身上得到了证实（研究结果发表在著名医学期刊《Cancer discovery》上）。 到底卡姆果是如何帮助癌症免疫治疗的？这一切还要从它其内的特殊物质说起。除了刚刚提到的维生素Ｃ以外，卡姆果内还含有大量的多酚类生物抗氧化剂物质，包括栗木鞣花素、没食子酸等，以及花青素、类黄酮等。 而其中对提升癌症免疫治疗效果起到关键作用的，则是这种叫做栗木鞣花素的物质。 说起来简单，事实上Bertrand Routy团队在确定卡姆果辅助抗癌效果这一问题上，耗费了大量的研究精力。 确认卡姆果抗癌效果   研究伊始，团队成员们首先要做的，就是确认卡姆果到底有没有辅助抗癌的效果。在这个研究步骤，研究人员们分别采用了患有纤维肉瘤以及患有乳腺癌的小鼠，分别对这些小鼠进行PD-1治疗。 不同的是，临床研究组的小鼠采用了PD-1联合卡姆果治疗，而对照组则采用了PD-1联合普通的纯净水进行治疗。研究结果发现，PD-1联合卡姆果对两种癌细胞的生长都表现出了明显的控制作用，而对照组相比疗效并不惊艳。（事实上临床研究还添加了更多对照组别，例如PD-1抑制剂的同型抗体IsoPD-1，为方便大家理解，这里只对两个关键研究组别进行分析） PD-1联合卡姆果对两种肿瘤生长的抑制效果 确认卡姆果与益生菌、PD-1抑制剂之间的关系   为什么卡姆果会出现辅助抗癌效果，而不是苹果、橙子或猕猴桃？几经研究，研究团队们将关键机制锁定在了卡姆果与益生菌的关系上。 在既往的研究中，我们已经证实了卡姆果能增加肠道中嗜粘杆菌和双歧杆菌的丰度，而益生菌恰恰是帮助免疫治疗起效的关键。于是，研究人员们再进一步设计了关于卡姆果与益生菌、抗癌药物之间疗效的科研实验： 这一次，研究人员们设置了两个不同的实验组别，将水治疗过的小鼠肠道菌群（对照组）与卡姆果治疗过的小鼠肠道菌群（实验组）分别移植到三种不同的患癌小鼠模型中。 结果发现：只有来自卡姆果组小鼠的肠道菌群移植具有改善PD-1疗效的作用。通过进一步的分析，研究人员发现卡姆果组小鼠肠道内瘤胃球菌的比例明显增加。 卡姆果小鼠的PD-1疗效明显提升 在后续的科学研究中，研究团队们进一步通过小鼠实验发现了正是卡姆果中的栗木鞣花素这种物质在促进益生菌提升免疫治疗效果的过程中起到了关键作用： 栗木鞣花素与肠道益生菌中的瘤胃球菌相互作用，改变肠道益生菌情况从而产生了提升免疫治疗效果的作用。二者相辅相成，缺一不可。 而更重要的是，研究者们发现卡姆果不仅能帮助PD-1疗效提升，还能帮助PD-1耐药的小鼠重新恢复PD-1治疗敏感性。 通过一系列复杂的人体反应，这种来自南美的神奇水果最终成为了帮助癌症免疫治疗疗效提升的辅助帮手。当然，这一切只是停留在论文的临床研究中，停留在小鼠实验中。 我们也迫切的希望能有更多针对癌症患者的初步临床启动，针对卡姆果以及其关键物质栗木鞣花素对患者免疫治疗辅助作用的具体数据尽快出炉。 同时，我们注意到，在各大购物APP中搜索卡姆果，都能出现一堆各类所谓的“营养果粉”。但由于缺乏足够的人体临床数据，在具体数据披露之前，我们并不清楚卡姆果是否能真的对癌症患者的免疫治疗有着较大帮助。因此也希望各位患者不要盲目追捧所谓的卡姆果“营养果粉”，避免造成不必要的经济浪费。  

近日，这是一项名为SKYSCRAPER-02的III 期临床，旨在评估抗 TIGIT 单抗 tiragolumab 联合阿替利珠单抗（Tecentriq®）和化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的全球多中心 III 期临床，更新了其研究的最新结果！令人遗憾，这项临床未能达到无进展生存期（PFS）共同主要终点，在中期分析中也没有达到总生存期 （OS）的共同主要终点，这表明并且在计划的最终分析中不太可能达到统计学意义！  tiragolumab是罗氏研究的一款TIGIT 单抗，其一直是TIGIT 靶点领域的先行者，是TIGIT 靶点首家启动 III 期临床的企业。据了解针对这款单抗已经开展了 6 项 III 期临床。   小细胞肺癌（SCLC）是一种难治、预后差的肺癌亚型，约占肺癌的15％，其特征是快速生长和早期扩散，绝大多数（> 70％）患者在诊断时已经处于IV期或广泛期（ES）。ES-SCLC的标准一线化疗方案为铂类（卡铂或顺铂）联合依托泊苷。但无进展生存期（PFS）低于6个月，总生存期（OS）在8-10个月左右。一线化免联合在 SCLC 上展现很好的疗效，但随着 O 药、K 药在 SCLC 的适应症相继撤回，免疫治疗可谓喜忧参半。   2020年12月31日，O药二线治疗小细胞肺癌的CheckMate-331、CheckMate-451两项III期临床试验宣告失败。百时美施贵宝（BMS）宣布撤回其PD-1单抗纳武利尤单抗（O药）在美获批的SCLC适应症市场。   2019年6月，帕博利珠单抗（K药）同样获批用于既往接受过铂类为基础的化疗和至少一种其它治疗后发生疾病进展的SCLC。 令人遗憾的是，2020年默沙东宣布了Keynote604的研究结果：K药（帕博利珠单抗）联合化疗一线治疗广泛期SCLC中，未能达到的OS（总生存期）主要研究终点。这意味着相比化疗，K药的加入并不能带来生存时间的显著延长（HR=0.80，95% CI，0.64-0.98）！   近年来，研究人员也关注着非小细胞肺癌的靶向治疗，但收效甚微，仍没有靶向药物获批！但免疫药在此领域进展迅速，化免联合大大提高了其药物可及性。 深藏不漏，斯鲁利单抗或将跻身一线？ 首款获批一线ES-SCLC用药，阿替利珠不辱使命 阿替利珠单抗首次在中国获批是在2020 年 2 月 13 日，用于联合化疗（卡铂和依托泊苷）一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。获批是基于一项随机、双盲、多中心III期临床IMpower133 研究试验，在2021年的ESMO大会中，其研究也有了最新进展！   试验共纳入403例初治的ED-SCLC患者，并将患者大致分为两组：(1）进行4个周期阿替利珠单抗+EP方案诱导，然后序贯阿替利珠单抗维持治疗；（2）EP+安慰剂治疗，序贯安慰剂维持治疗。   研究的主要终点为总生存期（OS）、无进展生存期（ PFS）。   最终研究结果显示，阿替利珠单抗组和安慰剂组中位OS分别为12.3个月vs10.3个月（P=0.007）；中位PFS分别为5.2个月vs4.3个月(P=0.02)。且经研究表明，阿替利珠单抗联合用药安全性可控。 在大会上，研究人员还公布了其接受Atezolizumab治疗的小细胞肺癌患者同时进行放疗的安全性试验结果！   在临床试验中，没有其他临床研究报告有关放疗【PCI、全脑放疗 […]

要点提示 1. Lancet：帕博利珠单抗辅助治疗高危Ⅱ期黑色素瘤显著改善无复发生存！KEYNOTE-716研究中期分析数据更新 2. JAMA oncol：帕唑帕尼联合TRC105相较帕唑帕尼单药并未改善晚期血管肉瘤患者PFS 3. 前沿：中位OS达27.4个月！国产PD-1单抗刷新免疫治疗联合化疗一线治疗晚期肺鳞癌记录 4. 新药：一线治疗NSCLC，全球首创PD-L1/CTLA-4双抗首个Ⅲ期临床达预设终点 5. 新药：二线治疗LBCL，CAR-T疗法在我国获批临床 01 Lancet：帕博利珠单抗辅助治疗高危Ⅱ期黑色素瘤显著改善无复发生存期！KEYNOTE-716研究中期分析数据更新 已有研究证明，帕博利珠单抗可延长晚期黑色素瘤患者的无进展和总生存期（OS），以及手术切除后的Ⅲ期患者的无复发生存期（RFS）。近日，《柳叶刀》发表了KEYNOTE-716的第一次和第二次RFS中期分析结果，评估了帕博利珠单抗作为完全切除的高危Ⅱ期黑色素瘤患者的辅助治疗的效果。研究表明，与安慰剂相比，帕博利珠单抗辅助治疗ⅡB或ⅡC期黑色素瘤可显著降低疾病复发或死亡的风险，且安全性可控。 研究发表截图 KEYNOTE-716是一项双盲、随机、安慰剂对照的国际多中心Ⅲ期研究，招募了12岁或以上的新诊断、完全切除的ⅡB期或ⅡC期黑色素瘤患者（TNM期T3b或T4期，前哨淋巴结活检阴性）。符合条件的患者被随机分配（1：1），并按T分期（3b、4a和4b）和是否成年（年龄12-17岁vs≥18岁）进行分层。患者接受静脉注射帕博利珠单抗200mg（未成年患者2mg/kg）或安慰剂，每3周一次，持续17个周期或直到疾病复发或出现不可接受的毒性。主要终点是研究者评估的意向治疗（ITT）人群的RFS（定义为从随机化到复发或死亡的时间）。 976名患者被随机分配给帕博利珠单抗组（n=487）或安慰剂组（n=489）。中位年龄为61岁（IQR 52-69）。在第一次中期分析显示，帕博利珠单抗组487名患者中有54名（11%）和安慰剂组489名患者中有82名（17%）出现首次疾病复发或死亡（HR=0.65；95%CI：0.46–0.92；p=0.0066）。在第二次中期分析中，帕博利珠单抗组有72例（15%）患者，安慰剂组有115例（24%）患者出现首次复发或死亡（HR=0.61 ；95% CI 0.45-0.82）。两组均未达到中位RFS。 在第一次中期分析中，帕博利珠单抗组的483例患者中有78例（16%），安慰剂组的486例患者中有21例（4%）发生3-4级治疗相关不良事件。在第一次中期分析中，4名患者死于不良事件， 均在安慰剂组（各1名死于肺炎、COVID-19 相关肺炎、自杀和癌症复发）。在第二次中期分析中，帕博利珠单抗组新增1名患者死于不良事件（COVID-19 相关肺炎）。未发生因治疗而导致的死亡。 02 JAMA oncol：帕唑帕尼联合TRC105相较帕唑帕尼单药并未改善晚期血管肉瘤患者PFS 血管肉瘤是一种罕见的肉瘤亚型，预后较差。在一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，在未接受过帕唑帕尼治疗的化疗难治性血管肉瘤患者中，Carotuximab（TRC105）联合帕唑帕尼的中位无进展生存期（PFS）为7.8个月。近日，JAMA oncology发表了TAPPAS试验结果，表明帕唑帕尼+ TRC105联合治疗晚期血管肉瘤患者并不优于帕唑帕尼单药治疗。 研究发表截图 TAPPAS试验是一项多国、多中心、开放标签、Ⅲ期试验，共纳入123名18岁或以上的晚期血管肉瘤患者。患者以 1：1 的比例随机接受帕唑帕尼±TRC105治疗。纳入标准为既往全身治疗不超过两线、美国东部肿瘤协作组体能状态（ECOG）为0或1。单药组患者口服帕佐帕尼，800mg/d，联合组患者静脉注射TRC105 10mg/kg，每周给药，加上口服帕佐帕尼800mg/d，根据患者耐受情况或直至疾病进展允许调整剂量。主要终点为PFS，根据实体肿瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版指南，通过盲法独立放射学和皮肤摄影评价进行评估。次要终点包括客观缓解率（ORR）和OS。 在可评估的114例患者中 （单药组53例，联合组61例） ，69例（61%）为女性，中位年龄为68岁（范围24-82岁）；57例（50%）有皮肤疾病，32例（28%）未接受过治疗。未达到PFS的主要终点（ HR=0.98；95%CI：0.52-1.84；P=0.95），单药组的中位PFS为4.3个月（95% CI：2.9个月-未达到），联合组为4.2个月（95% CI：2.8-8.3个月）。 单药组和联合组最常见的全级别不良事件是疲劳（29例，55% vs 37例，61%），头痛（12例，23% vs 39例，64%），腹泻（27例，51% vs 35例，57%），恶心（26例，49% vs 29例，48%），呕吐（12例，23% vs 23例，38%），贫血（5例，9% vs […]

要点提示 1. Clin Cancer Res：纳武利尤单抗二线治疗经治ESCC可长期改善OS 2. JCO ：索拉非尼联合标准化疗改善HAR FLT3/ITD+AML预后 3. 前沿：TIGIT单抗首项Ⅲ期临床结果公布！挑战SCLC失败 4. 新药：云顶新耀在中国香港提交Sacituzumab的新药上市许可申请 5. 新药：口服PD-L1抑制剂获批临床 01 Clin Cancer Res：纳武利尤单抗二线治疗经治ESCC使OS长期改善！ 目前，在晚期食管鳞状细胞癌（ESCC）患者中使用免疫检查点抑制剂的长期数据依然有限。近日，Clinical Cancer Research发表了纳武利尤单抗与化疗（紫杉醇或多西他赛）在经治ESCC患者中的3年随访数据。研究表明，纳武利尤单抗作为二线治疗，与化疗相比，在经治的晚期ESCC患者中显示出有临床意义的长期总生存期（OS）改善。与化疗组相比，纳武利尤单抗组的OS持续改善，而与最佳总体缓解（BOR）无关。在3年的随访中，纳武利尤单抗的耐受性良好。 研究发表截图 ATTRACTION-3是一项随机、多中心、开放标签的Ⅲ期试验。OS为研究主要终点。探索性亚组分析根据4个月时有无标志物的BOR来评估OS。 在纳入的患者中，210 名接受了纳武利尤单抗治疗，209名接受了化疗。在至少36.0个月的随访中，与化疗组相比，纳武利尤单抗组的OS更长（中位数，10.9个月对8.5个月；HR，0.79；P=0.0264），3年OS率分别为15.3%和8.7%。无论最佳总体疗效（BOR）如何，纳武利尤单抗比化疗的中位OS更长（完全缓解/部分缓解：19.9对15.4个月；疾病稳定：17.4对8.8个月；疾病进展：7.6对4.2个月）。纳武利尤单抗组40名患者（19.1%）和化疗组133名患者（63.9%）发生3级或以上治疗相关不良事件。 02 JCO ：索拉非尼联合标准化疗改善HAR FLT3/ITD+ AML预后 高等位基因比（HAR）FLT3/ITD（AR > 0.4）突变导致儿童急性髓系细胞白血病（AML）预后不良。关于在该人群中添加索拉非尼（一种多激酶酪氨酸激酶抑制剂）作为标准化疗和单药维持治疗的可行性和有效性如何，Journal of Clinical Oncology在近日发表了来自儿童肿瘤学组协议AAML1031的报告。研究表明，索拉非尼可以安全地添加到常规AML化疗中，并可能改善儿童HAR FLT3/ITD+ AML的预后。 研究发表截图 患者在3个队列中接受治疗。初始安全阶段规定了诱导期索拉非尼的最大耐受剂量。队列2和3在诱导和单药维持中添加了索拉非尼。临床结果分析仅限于2/3队列中的72名患者，并与76例接受相同化疗但未使用索拉非尼的HAR FLT3/ITD+ AML患者进行比较。在一部分患者中测定了索拉非尼的药代动力学和血浆抑制活性。 索拉非尼的最大耐受剂量为200mg/m2，每日1次；剂量限制性毒性包括皮疹（n=2；1例3级，1例2级）、2级手足综合征和3级发热。药代动力学/血浆抑制活性数据表明，测得的血浆浓度足以抑制磷酸化的FLT3。尽管在队列2和3中使用索拉非尼的疗效更好，但接受索拉非尼治疗的患者也比对照组更频繁地接受造血干细胞移植。对造血干细胞移植和有利的共发生突变的多变量分析证实了索拉非尼的益处。具体来说，未接受索拉非尼治疗的HAR FLT3/ITD+患者发生事件的风险大约高出2倍（从研究开始的无事件生存期：HR，2.37；95% CI， 1.45-3.88；P=0.001，完全缓解期无病生存期：HR，2.28；95% CI，1.08-4.82；P=0.032，完全缓解期复发风险：HR，3.03；95% CI，1.31-7.04，P=0.010）。 03 前沿：TIGIT 单抗首项 Ⅲ 期临床结果公布！挑战小细胞肺癌失败 3月30日，罗氏宣布Tiragolumab+阿替利珠单抗（TIGIT+PD-L1）一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的Ⅲ期临床试验（SKYSCRAPER-02）未能达到无进展生存期（PFS）共同主要终点，在中期分析中也没有达到OS的共同主要终点，并且在计划的最终分析中不太可能达到统计学意义。由此也宣告全球首个TIGITⅢ期临床失败。 […]

要点提示 1.JCO：基于PD-L1的CPS评分预测帕博利珠单抗治疗HNSCC的疗效 2.Cancer Cell：特瑞普利单抗联合化疗改善晚期食管鳞状细胞癌患者预后 3.新药：礼来制药SERD首次申报国内乳腺癌临床试验 4.新药：传奇生物CAR-T获得CHMP上市推荐 01 JCO：在KEYNOTE-048临床试验中，用PD-L1的CPS评分来划分亚组进行疗效分析 帕博利珠单抗治疗复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌 （HNSCC） 的 III 期 临床试验KEYNOTE-048中包含了对总体人群和PD-L1表达阳性的参与者中进行的疗效分析。为了进一步验证 PD-L1 表达对治疗效果的预测价值，研究人员对 PD-L1 CPS < 1 和 CPS 1-19的亚组进行了疗效分析。 在 882 名参与者中，PD-L1 CPS < 1的患者有128名，CPS 1-19的患者有373 名。研究人员将既往未接受全身治疗的复发性或转移性HNSCC患者以 1：1：1 的比例随机分配至单用帕博利珠单抗组、帕博利珠单抗+化疗组或西妥昔单抗+化疗组。 在PD-L1 CPS < 1 亚组中，单用帕博利珠单抗组的中位总生存期（OS）为 7.9 个月，西妥昔单抗+化疗组的中位OS为11.3 个月（HR 1.51，95%CI 0.96-2.37）。在CPS 1-19 亚组中，单用帕博利珠单抗组的中位总生存期分别为10.8 个月，西妥昔单抗+化疗组的中位总生存期为10.1 个月（HR 0.86 ，95% CI 0.66-1.12）。在PD-L1 CPS < 1 亚组中，帕博利珠单抗+化疗组中位总生存期为11.3 […]

免疫治疗可谓是当下癌症治疗最有“流量”的治疗方式！从2018至今，从国外引进到国内原研，这种被誉为人类最有希望攻克癌症的治疗方式，经时间的沉淀与研究人员呕心沥血的“锤炼”，可谓是遍地开花！目前国内上市PD-1/PD-L1已经高达12种，其出色的疗效以及突破性成果，风靡各个癌种。快来和小编一起，看看都覆盖了哪些适应症吧~   近日，据NMPA 官网查，复宏汉霖首款PD-1 单抗创新药斯鲁利单抗获批上市，用于治疗经过标准治疗失败的、不可切除或转移性高度微卫星不稳定型（Microsatellite Instability-High，MSI-H）实体瘤。 国产第 7 款 PD-1 单抗上市，国内免疫治疗百花齐放！ 据悉，2017年斯鲁利单抗在国内首项开启临床申请，目前有 15 项临床试验，包括 NSCLC、SCLC、胃癌、宫颈癌、肝癌等多癌种； 2021 年 4 月，斯鲁利单抗首次递交上市申请，用于 MSI-H 实体瘤； 9 月份，用于一线治疗鳞状NSCLC适应症申报上市C。 终于在今年3月24日，经NMPA批准成功上市！ 循着“抗癌之光”的方向，围观那些年经治的适应症 1. O药一马先行，开疆扩土 （1）纳武利尤单抗（欧狄沃，O药）2018年在我国首上市，作为二线用药治疗驱动基因阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性NSCLC，是我国第一个免疫治疗药物； （2）2019年10月被批准用含铂类方案治疗期间或之后出现疾病进展且肿瘤PD-L1阳性的复发性或转移性头颈鳞癌（SCCHN）； （3）2020年3月，批准用于既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌患者； （4）2021年6月份，O药（纳武利尤单抗 ）和Y 药（伊匹木单抗 ）联合，用于一线不可手术切除的非上皮样、恶性胸膜间皮瘤成人患者治疗； （5）2021年8月联合含氟尿嘧啶和铂类药物化疗适用于一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者； 2. K药，七大适应症横扫六大癌种 提起免疫治疗，就不得不提起与O药并肩的元老级别人物-——K药。 （1）2018年7月，就被批准用于经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤； （2）2019年，帕博利珠单抗（可瑞达，K药）联合培美曲塞、顺铂一线治疗EGFR和ALK阴性的转移性非鳞状NSCLC； （3）联合卡铂、紫杉醇或白蛋白紫杉醇一线治疗鳞状NSCLC； 单药一线治疗PD-L1表达阳性（TPS≥1%）的EGFR-、ALK-局部晚期或转移性NSCLC； （4）2020年6月，被批准用于治疗PD-L1阳性（CPS≥10）、既往一线全身治疗失败的局部晚期或转移性食管鳞癌（ESCC）； （5）2020年12月，PD-L1（CPS≥20）的转移性或不可切除的复发性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的一线单药治疗； （6）2021年6月，获批用于KRAS、NRAS和BRAF基因均为野生型的，转移性或不可切除MSI-H/dMMR结直肠癌的一线治疗； （7）2021年9月，获批联合铂类和氟尿嘧啶类化疗药物用于局部晚期不可切除或转移性食管或胃食管结合部癌患者的一线治疗。 3.I药针对SCLC、III期NSCLC实力不容小觑 （1）度伐利尤单抗（英飞凡，I药）早在2019年12月就被NMPA批准同步放化疗后未进展的不可切除、III期NSCLC的巩固治疗； （2）后又被批准于与依托泊苷联合铂类（卡铂或顺铂）化疗方案联合，用于广泛期小细胞肺癌的一线治疗。 4.T药同时覆盖肺癌肝癌一线 阿替利珠单抗（泰圣奇，T药）是一种 Fc 区改造的人源化单克隆抗体，适应症如下： （1）联合化疗一线治疗小细胞肺癌 ； （2）联合贝伐珠单抗用于治疗既往未接受过系统治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者； （3）一线单药治疗PD-L1高表达，且无EGFR或ALK基因突变的转移性NSCLC； […]

早用早好是免疫治疗的一个显著特点。趁着癌症患者的身体状况较好，免疫力较强的时候及时应用免疫治疗药物，可以更有效调动患者的免疫力，战胜癌症。 不过依然会有人因为种种原因，把免疫治疗当做最后一根救命稻草，甚至到病情十分危重，濒临死亡时才用上免疫治疗。免疫治疗在这些人中的治疗效果是怎样的呢？ 近日，佛罗里达大学的Matthew D. Bloom等人分析了佛罗里达大学健康癌症中心和附属医院中，在去世前30天内接受过免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的97位患者，其中40%的患者仅接受了一剂ICI治疗。 面对癌症，不少患者会有这样的担心：我做化疗，会不会反而死得更快？虽然说积极化疗对绝大部分癌症患者是利大于弊的，但如果不顾患者的身体状况，一味进行化疗，那确实有可能导致患者死得更快。 特别是疾病发展到了终末期，身体状况很差的患者，在化疗中更容易出现比较严重的副作用，不但无法挽救生命，还会导致生活质量降低，甚至生存期缩短。因此ASCO将减少生命最后阶段化疗的使用作为一个指标纳入了其优质肿瘤学实践计划[2]，近些年来在癌症患者生命最后30天中的化疗使用量一直在稳步下降[3]。 不过ICI的诞生打断了这种趋势。随着免疫治疗的获批，转移性尿路上皮癌患者在生命最后60天内开始的系统性治疗数量，在2015到2017的两年间翻了一倍[4]，黑色素瘤和非小细胞肺癌患者也有类似趋势。 在生命最后阶段使用ICI的效果是怎样的呢？Bloom等人分析了2015年4月1日~2019年4月1日的4年间，在佛罗里达大学健康癌症中心及其附属医院中就诊，并在死亡前30天内使用过ICI的97位患者的数据。 这些患者所患癌种包括非小细胞肺癌（34人）、头颈癌（17人）、胃肠道癌（15人）、黑色素瘤（12人）和其它癌症（19人），93%是IV期肿瘤，25%有脑转移，使用的ICI种类包括K药、O药和T药。除了最后的ICI治疗之外，23%的患者先前没有接受过任何治疗，40%的患者先前接受过一轮其它治疗，36%的患者先前接受过两轮或更多轮次的治疗。 在治疗目的上，94%的患者都是把最后的ICI治疗作为缓解症状的一个手段。但也有5位患者希望能治愈自己的癌症，其中4人都接受过其它治疗。 在纳入研究的4年时间里，生命最后阶段使用ICI的患者逐年增多。全部97位患者按时间划分，9人属于第一年，20人属于第二年，第三年有28人，第四年占40人。 但统计这些患者的ICI使用情况却发现，他们中位使用ICI的剂次只有2剂，有40%的患者仅使用了1剂ICI。而在使用了2剂或更多剂次ICI的患者中，中位治疗持续时间也只有91天。 40%的患者仅使用了1剂ICI 研究人员还对比了这些患者在第一剂和最后一剂ICI治疗时的ECOG评分。在第一剂ICI时，这些患者的中位ECOG评分是1分，其中20%的评分是0，只有12%的评分是3。而到了最后一剂ICI时，他们的中位ECOG评分是2，只有12%的评分是0，17%的评分是3。 第一剂和最后一剂ICI时患者的ECOG评分 研究人员表示，这97位在生命最后30天内使用过ICI治疗的患者，ECOG评分较差，姑息治疗咨询普遍较晚，临终关怀登记率低，登记时间也较晚。他们虽然使用了大量的医疗资源，但并没有避免死亡，在生命最后阶段的生活质量恐怕也要比那些及时进入临终关怀的患者要差。 免疫治疗并不能成为癌症患者的最后一根救命稻草。 参考文献： [1]. Bloom M D, SakerH, Glisch C, et al. Administration of Immune Checkpoint Inhibitors Near the Endof Life[J]. JCO Oncology Practice, 2022: OP. 21.00689. [2]. Zdenkowski N,Cavenagh J, Ku Y C, et al. Administration of chemotherapy […]

3月4日，FDA批准了首个非小细胞肺癌的新辅助免疫治疗方案[1]。免疫治疗药物纳武单抗（O药）获批与铂类双药化疗联合用于成年可切除非小细胞肺癌患者的新辅助治疗。   本次O药新辅助治疗获批所依据的是CheckMate-816试验。这一试验中，在IB~IIIA期的非小细胞肺癌患者的新辅助治疗中添加O药，让患者在手术时的病理完全缓解率从2.2%提高到了24%，中位无事件生存期也从20.8个月延长到了31.6个月。 在癌症的治疗中，有一条颠扑不破的原则——早发现，早诊断，早治疗。发现得早，肿瘤还没有转移，异质性也低，很容易在治疗中一网打尽。而要是发现的晚了，肿瘤已经转移到全身各处，无法手术不说，肿瘤的异质性也会更高，在全身治疗中更容易留下漏网之鱼，造成肿瘤复发。 而对于免疫治疗来说，早发现早治疗就更重要了。因为以PD-1抑制剂的免疫治疗药物并非直接去杀伤癌细胞，而是要调动人体的免疫系统。相比化疗等传统疗法，免疫治疗的效果更为依赖患者自身的状态。 特别是为了逃避人体的免疫监视，肿瘤除了在内部形成免疫抑制微环境外，还会分泌具有免疫抑制作用的外泌体[2]。尤其到了晚期，这些外泌体可以抑制全身免疫细胞的功能，甚至诱导其凋亡，还会把成熟的T细胞“囚禁”在骨髓之中[3]。 种种因素作用下，晚期癌症患者的免疫力常常很差，哪怕有了PD-1抑制剂的帮助，也难以对抗肿瘤。 因此，免疫治疗的应用时机也是不断地提前。从最开始用于无药可治的晚期患者，到用于手术后的辅助治疗，再到用于术前的新辅助治疗，免疫治疗的效果越来越好。 就拿本次获批所依据的CheckMate-816试验来说。这一试验招募了358名IB~IIIA期非小细胞肺癌患者，随机分配每3周接受一次铂类双药化疗或O药联合化疗，最多接受3个周期的治疗，之后接受手术。 手术时，使用O药进行新辅助治疗的效果就已经显现出来。在仅使用化疗的患者中，病理完全缓解率只有2.2%，而O药联合化疗的患者中有24%达到了病理完全缓解，病理完全缓解率足足高了一个数量级。 O药联合化疗的病理完全缓解率显著高于化疗 O药联合化疗组病理完全缓解率的优势也转化成了无事件生存期的优势。随访中，O药联合化疗组的中位无事件生存期达到了31.6个月，而化疗组只有20.8个月。相比铂类双药化疗，O药的加入让患者出现死亡、病情进展、改变治疗方案、严重副作用等不良事件的风险降低了37%。 而且早期患者身体条件较好，对不良反应的耐受能力也较强，研究中O药的加入并没有带来不可控的不良反应。两组患者在手术延迟或取消的频率、术后住院时间和手术并发症发生率上都十分相似。 参考文献： [1]. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-neoadjuvant-nivolumab-and-platinum-doublet-chemotherapy-early-stage-non-small-cell-lung [2]. Chen G, Huang AC, Zhang W, et al. Exosomal PD-L1 contributes to immunosuppression and isassociated with anti-PD-1 response[J]. Nature, 2018, 560(7718): 382-386. [3]. ChongsathidkietP, Jackson C, Koyama S, et al. Sequestration of T cells in bone marrow in […]

等了十年，我们终于等来一款全新的癌症免疫治疗药物——LAG-3抑制剂。 对于癌症患者们来说，这绝对是一个里程碑式的突破，也是个令人热泪盈眶的好消息，它意味着癌症治疗更多“治愈”可能的开启，打破了近期癌症治疗没有新药进场的僵局。癌症患者们的治疗至此迎来了全新的时代。 LAG-3疗法十年惊艳登场，为癌症治疗带来里程碑式突破   癌症免疫疗法，是人类彻底征服癌症的一把关键钥匙。 自2014年第一款PD-1抑制剂上市以来，它轻易实现了我们百年来没有实现的抗癌梦想：通过活化人体自身免疫系统对抗癌症，它帮助晚期癌症患者实现彻底治愈的目标，帮助横跨数十种癌症类型的患者们生存期大幅提高3-4倍，成了当之无愧的癌症“救命神药”。就连国内肺癌领域的顶尖专家，“医侠”吴一龙也曾感慨：如今它（指PD-1抑制剂）的疗效，放在十年前那是想都不敢想的事。 当然，PD-1也有缺陷。人体免疫机制浩如烟海，PD-1也只是其中很小一个部分，这就导致了它并非对所有患者都能起效，仍有不少患者无法受益于PD-1的治疗。 只有继续探索免疫治疗的全新药物，才能在彻底攻克癌症的路上迈出关键的步伐。从2014年开始，PD-1抑制剂在临床上的应用有了长足的进步——PD-1联合化疗、PD-1联合放疗、PD-1联合靶向……一系列的联合治疗方案，可以说把PD-1的治疗潜力运用到了极致。 但也是在这期间，整整八年时间我们在全新免疫药物的探索中收效不大，始终没能找到继续开启“人体免疫”这所宝藏的钥匙。如果再算上PD-1抑制剂的研发时间，整整十年我们在癌症免疫治疗的探索上原地踏步，没有关键进展。 癌症患者们能有多少个十年？ 所幸，就像文章开头说的那样，苦等十年，我们终于等来一款全新的癌症免疫治疗药物——LAG-3抑制剂： 就在今天上午，百时美施贵宝公司（也就是PD-1抑制剂O药的厂商）宣布其双免疫疗法Relatlimab（LAG-3抑制剂）+Nivolumab（PD-1抑制剂O药）的固定剂量组合获得了FDA加速批准上市，用于治疗转移性黑色素瘤。 上文中提到的Relatlimab，就是我们所说的划时代的全新免疫治疗药物LAG-3抑制剂的药品名。为了方便称呼，按照惯例我们可以将其称为“R药”。 有意思的是，百时美施贵宝公司还为O药与R药的固定剂量组合取了个名字——Opdualag。（其中OP是O药名字的前缀，Lag是LAG-3抗体的简称，dua则指的是双免疫药物联合） 自此，LAG-3抑制剂成为了继PD-1和CTLA-4之后第三个应用于临床的免疫检查点。这也是当之无愧的癌症治疗里程碑式节点。 LAG-3抑制剂的作用机制以及它背后的男人——“无冕之王”陈列平 LAG-3抑制剂的疗效到底有多好？这个问题我们后文再做详述。首先我们要给大家科普的是LAG-3抑制剂的作用机制，以及它背后藏着的故事——免疫治疗的奠基人，陈列平教授也为LAG-3抑制剂的开发做出了杰出贡献。 与PD-1抑制剂类似，LAG-3也是作为一个免疫检查点被发现的。通俗来说，狡猾的肿瘤细胞为逃避人体免疫系统的追杀，在表面一个“别吃我”信号FGL1，当免疫细胞表面的“雷达”LAG-3与肿瘤细胞表面的FGL1结合时，我们人体免疫系统就会错误的认为这些癌细胞都是“自己人”，于是轻易就放过了它们。 最初人们认为LAG-3和MHC分子作用，据此开发的很多LAG-3抗体无法阻止其与FGL1结合，疗效很差 抑制住LAG-3的表达，就能打破癌细胞的诡计，从而恢复人体免疫系统精准狙杀癌细胞的功能。 值得一提的是，中国科学家，在PD-1抑制剂的研发中做出了重要贡献的耶鲁大学教授陈列平，同样在LAG-3抑制剂的研发中突破了关键的技术难关。（详情参考：“无冕之王”陈列平: 这位扼住癌症咽喉的英雄, 正在彻底消灭癌症） 最初，研究人员们针对LAG-3的药物研发屡屡碰壁，最主要的问题就是不知道LAG-3的配体到底是什么。这一问题在2018年被陈列平教授的一项研究成果彻底解决了，他在人体中找到了LAG-3的配体FGL1，为靶向LAG-3的免疫治疗打下了理论基础。 更重要的是，陈列平团队还发现LAG-3抑制剂的作用机制独立于PD-1抑制剂，也就是说，它们之间甚至可能存在互补的关系！ 前不久MSKCC的科学家也发现，外周血中LAG-3阳性的CD8+T细胞的黑色素瘤患者和尿路上皮癌患者，接受PD-1治疗的效果较差，实锤了靶向LAG-3的免疫治疗正好能跟PD-1治疗互补！ LAG-3抑制剂的诞生，同样倾注了陈列平教授的付出与心血，无愧为癌症免疫治疗的奠基人之一。 LAG-3的惊艳疗效，为为癌症患者们带来无限“治愈”可能 说了这么多，终于来到LAG-3抑制剂疗效的部分，毕竟这才是一款新药的核心内容。   先简单说说结论：LAG-3抑制剂和PD-1抑制剂的联合，帮助参与临床试验的黑色素瘤患者中位无进展生存期提升了整整一倍！这是一个了不起的临床数据。免疫+免疫的组合，从未达到过如此优异的临床数据。 此次O药与R药的联合治疗获批是基于一项叫做RELATIVITY-047的临床研究。这个临床研究共纳入了714位患者，按1:1的比例随机接受R药（160 mg）+O药（480mg）vs Opdivo（480mg）进行静脉输注，每4周一次，直至疾病复发、出现不可接受的毒性或撤回知情同意。 疗效让人出乎意料。在R药与O药联合用药组的患者，中位无进展生存期达到了10.1个月，而O药单药治疗组仅为4.6个月。达到了超过100%的疗效差距。 此外，R药与O药联合治疗组的12个月无进展生存率为47.7%，而O药单药组为36.0%。 在大家关心的安全性方面，联合治疗组与单药治疗组分别有18.9%和9.7%的患者发生3级或4级治疗相关不良事件，安全性相对安全可控。 凭借这个惊艳的临床数据，我们就可以说R药已经开启了一个全新的肿瘤治疗时代。在未来，我们或许可以见到免疫-免疫-化疗、免疫-免疫-靶向等更多临床方案的诞生，让癌症患者的生存期彻底突破三年、突破五年、甚至达成临床治愈的最终目标！ 随着R药的惊艳登场，想必在未来相当一段日子里，癌症患者们可以再度迎来不少疗效优异的抗癌药物组合。 我们坚信，在未来我们还能见证癌症治疗更多的里程碑药物的诞生，癌症患者的春天已经到来！  

近日ASCO公布，特瑞普利单抗联合化疗一线治疗非小细胞肺癌3期临床Choice-01研究数据。 PD-L1表达水平各亚组入组比例符合真实世界情况。   君实生物PD-L1≥50%亚组入组比例是21% 默沙东PD-L1≥50%亚组入组比例是33% 信达生物PD-L1≥50%亚组入组比例是40%比例最高 君实生物化疗组92%患者疾病进展后，使用了PD-1交叉治疗，符合伦理学原则。 信达生物化疗组患者疾病进展后交叉使用PD-1治疗的比例只有40% 特瑞普利单抗+化疗组 vs 化疗组，二年生存率 51.2% vs 33.9%。PD-1长尾效应非常明显。 OS是Choice-01研究的预设终点，特瑞普利单抗是全国唯一在3期临床试验中设计了OS终点的研究，符合FDA要求的临床试验OS终点。   主要终点为研究者根据RECIST v1.1判定的的PFS。 次要终点包括盲法独立审查委员会(BIRC)判定的的PFS、OS和安全性。 信达生物和百济神州PD-1联合化疗一线治疗非小细胞肺癌，OS终点由研究者 （也就是上市公司） 判定。 或许，特瑞普利单抗一线治疗非小细胞肺癌适应症，可以通过桥接临床试验，在美国??FDA获批上市。 Choice-01研究是双盲对照试验，符合3期临床试验设计标准。   百济神州和恒瑞医药PD-1一线治疗非小细胞肺癌，3期临床不是双盲对照试验，而是开放标签。 https://xueqiu.com/9956679466/214285136?share_type=weixin&data_type=link&data_model=sd&fix_uid=1215037980

乳腺癌是目前全球确诊率最高的癌症。据2020全球最新癌症统计数据，2020年新发乳腺癌达226万例，首次超过肺癌成为全球第一大癌症。近91% 的乳腺癌患者在疾病早期确诊，约5%患者存在BRCA突变。高达30%具有高危临床和/或病理特征(如BRCA突变)的患者在最初几年内复发。对这部分高危早期患者而言，新治疗方案的研发迫在眉睫。 3月11日，阿斯利康（AstraZeneca）公司宣布，其与默沙东联合开发的PARP抑制剂奥拉帕利（olaparib）已获FDA批准，用于辅助治疗BRCA生殖系突变（gBRCAm）的HER2阴性高危早期乳腺癌患者，这些患者已在术前或术后接受过化疗治疗。这是首款也是唯一一款获得批准治疗BRCA突变早期乳腺癌患者的疗法。奥拉帕利是如何取得这一里程碑式突破？我们赶紧来看~ 早期高复发风险乳癌： iDFS减少42%，死亡风险降低32%！ 此次获批主要基于一项奥拉帕利辅助治疗gBRCAm高危HER2阴性早期乳腺癌的随机双盲、III期临床试验OlympiA数据。该研究共招募了 1836 例携带种系BRCA突变的HER2 阴性乳腺癌患者，她们以 1:1 的比例随机接受每天两次 300 mg 口服奥拉帕利（n = 921）为期 1 年或安慰剂治疗（n = 915）。此外，患者需要接受早期（II-III 期）乳腺癌的治疗，并完成手术和化疗，无论是否接受放疗。纳入标准还要求患者具有疾病高复发风险，而那些先前接受过 PARP 抑制剂治疗的人没有资格参加。 该研究的主要终点是无侵袭性疾病生存（iDFS），而次要终点包括远处无病生存 (DDFS)、总生存 (OS)、健康相关的生活质量和安全性。 结果表明：在中位随访 2.5 年后，接受奥拉帕利治疗的患者减少了 42% iDFS（HR=0.58；99.5% CI=0.41-0.82；P <.0001 ）。此外，研究人员们还注意到奥拉帕利和安慰剂之间的 3 年 iDFS 率差异为 8.8%（95% CI=4.5%-13.0%；分层HR=0.58；99.5% CI=0.41-0.82；P <.0001）。DDFS 降低了43%（HR=0.57；99.5% CI= 0.39-0.83；P <.0001），奥拉帕利和安慰剂的 3年DDFS率差异为 7.1%（95% CI=3.0%-11.1%；分层HR=0.57；99.5%=0.39-0.83；P <.0001）。这是首个靶向BRCA突变辅助治疗乳腺癌显示出临床获益的药物。 在中位随访 2.5 年时，接受奥拉帕利与安慰剂的患者报告的死亡人数较少，两个研究队列之间的 OS 没有显著差异（HR=0.68；99% CI=0.44-1.05；P = .024）；此外，两组之间的 […]

免疫治疗已经成为非小细胞肺癌的标准治疗方法之一，不过这个非小细胞肺癌前面还得加个限定词——“无可靶向驱动突变的”。换言之，有可靶向驱动突变的非小细胞肺癌患者，治疗的首选还是针对其突变的靶向治疗。 靶向治疗效果虽然很好，但几乎无可避免地最终会发生耐药的问题。接受靶向治疗后耐药的患者，能否回过头来去使用免疫治疗呢？ 不久前的ESMO大会上，国产PD-1药物替雷利珠单抗公布了其治疗EGFR抑制剂治疗失败的非小细胞肺癌患者的II期临床试验的首次中期分析数据[1]： 32位EGFR抑制剂治疗失败的晚期非鳞状非小细胞肺癌患者接受了替雷利珠单抗联合卡铂和白蛋白紫杉醇的治疗，客观缓解率和疾病控制率分别达到了59.4%和90.6%。 1986年，美国生化学家Stanley Cohen获得了诺贝尔生理学或医学奖。他获奖的原因十分简单，发现了表皮生长因子（EGF）及其受体（EGFR），而后者正是如今肺癌靶向治疗中最重要的一个治疗靶点。 针对EGFR，科学家们首先开发出了吉非替尼和厄洛替尼这样的一代EGFR抑制剂。但无论吉非替尼还是厄洛替尼，它们都与EGFR的结合都不十分牢固，容易让癌细胞产生耐药性，于是便又有了阿法替尼等共价结合的二代EGFR抑制剂，却依然不能阻止耐药的发生。 后来科学家们发现，一代、二代EGFR抑制剂的耐药，60%以上都是T790M突变导致的，又针对这一突变体开发了以奥希替尼为代表的三代EGFR抑制剂。EGFR突变的肺癌患者无论是先用一代、二代的抑制剂再用三代抑制剂，还是直接使用三代抑制剂，大多都可以维持一年半以上的疗效[2]，但最终肿瘤还是会耐药。 目前，三代EGFR抑制剂耐药的患者，以及因T790M突变之外原因对一代、二代EGFR抑制剂耐药的患者，基本处于无药可用的状态，只能选择化疗。而免疫治疗成为了他们一个新的希望。 EGFR发现者Stanley Cohen     本次试验一共招募了40位EGFR抑制剂治疗失败的晚期非鳞状非小细胞肺癌患者，对他们使用替雷利珠单抗联合卡铂和白蛋白紫杉醇进行治疗，4个治疗周期后改用替雷利珠单抗联合培美曲塞维持治疗。首次中期分析时32人完成了首次疗效评估，被纳入了疗效分析。   这32位患者中有15人为女性，17人的突变类型是19外显子缺失，14人是21外显子L858R突变。17位患者在之前的治疗中使用过一代/二代抑制剂和三代抑制剂，并都发生了耐药。10位患者在之前还接受过抗血管生成治疗。   32位患者中，19人在治疗后部分或完全缓解，客观缓解率59.4%，仅有3人的病情出现进展，疾病控制率90.6%。   特别是在EGFR19外显子缺失的患者和既往接受过抗血管生成治疗的患者中，替雷利珠单抗联合治疗的效果十分出众，客观缓解率分别达到了70.6%和70.0%。   不同亚组的治疗效果 安全性上，全部40位患者中有37人发生了不同程度的治疗相关不良反应，13人发生了较为严重的治疗相关不良反应，7人发生了严重的药物相关不良反应。主要发生的不良反应包括白细胞减少、中性粒减少、血小板减少、脱发、皮疹和感觉迟钝。 研究人员表示，替雷利珠单抗单抗联合化疗已经在EGFR抑制剂治疗失败的人群中初步显示出有希望的疗效和可控的安全性。这一试验将继续进行，持续检测治疗的安全性和有效性。 参考文献： [1]. Han B, Tian P, Zhao Y, et al. 148P A phase II study of tislelizumab plus chemotherapy in EGFR mutated advanced non-squamous NSCLC patients failed to EGFR TKI therapies: First analysis[J]. […]

黑色素瘤是最常见的癌症类型，中国皮肤黑色素瘤发病率比例近0.5/10万2，每年新增黑色素瘤患者约2万人。大多数黑色素瘤患者在临床中都会使用BRAF或MEK抑制剂的药物进行治疗（BRAF V600E靶向治疗主要包含单药BRAF抑制剂达拉菲尼，以及双靶方案BRAF抑制剂达拉菲尼+MEK抑制剂曲美替尼）。随着科技逐步提升，抗血管+免疫组合凭借卓越的疗效进入人们视野！然而，抗 PD-1 耐药黑色素瘤中仍然存在的关键未满足的医疗需求。 近日，美国食品药品监督管理局（FDA）就授予了7HP349+CTLA-4抑制剂联合疗法快速通道指定，用于治疗PD-1抑制剂治疗失败后不可切除或转移性恶性黑色素瘤患者。 据悉，7HP349是一种口服疗法，旨在与免疫疗法结合使用，以通过独特的作用机制的有效性。它作为整合素 VLA-4 和 LFA-1 的变构激活剂，是淋巴细胞募集、血管外运输、T 细胞活化和效应器功能中限速步骤的主要机制。 决定批准基于一项1 期研究 (NCT04508179) 授予的，该研究评估了 7HP349 主要在健康男性受试者中的安全性、耐受性和药代动力学。这是一项首次安慰剂对照、序贯、剂量递增的研究，对 7HP349 参与者进行单次和多次口服剂量。此外，研究人员还创建了一个单独的、开放标签的食物效应队列，并用最佳药代动力学剂量 (OPD) 进行了检查。 该研究分3个部分进行： 1、 是单次递增剂量 (SAD) 递增研究，该研究观察了男性受试者单次口服剂量后 7HP349 的安全性、耐受性和 PK，并确定了激活剂 OPD； 2、 与 1 部分相似，但不是 SAD，而是一项多次递增剂量 (MAD) 递增研究，该研究检查了受试者每天服用 5 片口服片剂后的 7HP349； 3、  是一项随机、开放标签、两次治疗、三期、交叉研究，重点是确定进食或禁食餐时状态对 7HP349 单剂量 PK 的影响。 该试验共招募了 60 名年龄在 18-45 岁之间的男性患者，其临床化学、肝功能、血液学、甲状腺功能正常，体重指数（BMI）为19至30 kg / m2（含），体重不低于60 kg，免疫状态呈阳性。 […]

俗称“O”药的Nivolumab，是一种通过对抗肿瘤对免疫系统控制的药物，在免疫治疗仍然盛行的今天，为广大肿瘤患者减轻了病痛、延长生命。纳武单抗、纳武利尤单抗、欧狄沃、Opdivo都是它的名字，下文均用“纳武单抗”统一表述。 作为一种免疫治疗PD-1抑制剂，纳武单抗已经被FDA获批用于多种恶性肿瘤的治疗，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、肝细胞癌、食管癌、胃癌等等。在我国，纳武单抗目前获批的适应症包括非小细胞肺癌、头颈鳞癌和胃癌。 最近，FDA对纳武单抗获批了新的适应症——早期非小细胞肺癌新辅助治疗。 该适应症的获批是基于CheckMate 816的3期临床试验。参与这项临床试验的非小细胞肺癌患者的临床分期为IB、II或IIIA期，而对PD-L1阳性与否没有要求。 显著改善病理缓解率 参与临床研究的358名患者需进行手术前的新辅助治疗，随机分配接受纳武单抗360mg+铂类化疗，或单独铂类双药化疗，每三周一次，共三次。三次治疗后均进行手术。 手术前，纳武单抗+铂类组病理完全缓解率为24%，而单独化疗组仅为2.2%。 也就是说，约四分之一接受纳武单抗+铂类的患者在手术过程中没有发现组织中存在癌细胞，而单独化疗的患者中只有2.2%没有癌细胞。 降低患者复发风险 癌症早期治疗的终极目标是治愈患者并防止疾病复发。然而，即使接受了切除手术的非小细胞肺癌患者仍有超过一半的患者出现复发，并恶化。 使用了纳武单抗的患者中位无进展生存期为31.6个月，而未使用的中位无进展生存期为20.8个月。 纳武单抗+铂类化疗这项临床试验的次要终点为主要病理反应36.9%，是单独化疗组的4倍。意味着，将纳武单抗加入早期可切除非小细胞肺癌的新辅助治疗具有长期的益处，可改善患者的无病生存期。 一个转折点 首次在肺癌早期治疗获批 首先，回顾一下纳武单抗在非小细胞肺癌治疗中的获批历史： 1 2015年12月 获得FDA批准用于经铂类为基础化疗中或之后进展的转移性鳞状非小细胞肺癌。 2 2018年6月 获得中国国家药品监督管理局批准上述相同的适应症——转移性鳞状非小细胞肺癌。 3 2020年5月 获得FDA批准，与伊匹木单抗联合用药用于一线治疗PD-L1阳性（≥1%）、EGFR或ALK阴性的成人转移性非小细胞肺癌。 4 2020年5月 获得FDA批准，与伊匹单抗+2周期双铂化疗联合用药用于一线治疗无EGFR或ALK基因突变的转移性或复发性非小细胞肺癌患者。 此前纳武单抗的适应症获批均为转移性（晚期）非小细胞肺癌，本次获批的新适应症包含了早期非小细胞肺癌新辅助治疗。 这将成为非小细胞肺癌治疗里程中的一个转折点，或为其他PD-1药物（如达伯舒、艾瑞卡、百泽安等）在早期肺癌治疗中获批新的适应症奠定一个良好的开端，也为广大国内肺癌患者治疗提供更优、更有效的治疗方案！   参考文献 https://www.medscape.com/viewarticle/969733

除了能够用于癌症免疫疗法，科学家发现程序性死亡配体PD-L1蛋白似乎还能用于肥胖治疗。 一项近日发表在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)杂志上的研究中，研究人员发现，树突状细胞上天然存在的PD-L1可以控制脂肪组织内的适应性免疫反应，从而抑制因饮食导致的肥胖。 这一发现有助于帮助人们对肥胖的机制有更深入的了解，同时也可能意味着肥胖治疗创新疗法的出现。 PD-L1与肥胖的关系 都柏林圣三一学院和埃尔朗根-纽伦堡大学(FAU)的科学家们在高脂肪饮食的小鼠模型上验证了这种假设。 他们发现树突细胞中的PD-L1缺乏导致脂肪组织T细胞极化问题和肥胖。他们还发现PD-L1配体可以对抗人类脂肪中的炎症。 肥胖相关的炎症是导致肥胖相关合并症（比如心血管疾病、2型糖尿病）的重要风险因子。然而这一炎症的调节机制还没有被弄清楚。在此项研究中，科学家发现，在树突状细胞表面表达的PD-L1蛋白具有调控内脏脂肪免疫平衡的作用。如果特异性敲除树突状细胞的PD-L1蛋白表达，在服用高脂肪食物的小鼠模型中会导致动物的体重增加和代谢疾病的发生。但是如果使用抗PD-L1抗体处理服用高脂肪食物的小鼠，会导致它们的葡萄糖耐量降低。PD-L1在脂肪组织调节中的作用也在人类身上得到了证实。 此外，在肥胖症患者的脂肪组织中，PD-L1的表达水平也会提高，这意味着树突状细胞表达的PD-L1可能是人体对抗脂肪组织炎症的一种反应。 肥胖是一种炎症 如今，肥胖症是全世界最大的健康危机。很多人认为肥胖是饮食造成的。但是有研究发现肥胖其实是一种炎症，这种炎症不是传统的细菌或者病毒引起的，而是是一种慢性、低水平、持续并且不易被发觉的发炎。 这种炎症更多是由饮食不合理、睡眠减少、压力过大等等原因引起的。同时，脂肪也是促使炎症出现的重要来源。 脂肪细胞中有一对相互克制的因子，一个是促炎因子，一个是抗炎因子。当脂肪细胞逐渐增大，促炎因子和抗炎因子之间实力开始不均衡，慢慢地，促炎因子占主导地位，最终引起慢性炎症发生，导致了血管损伤和胰岛素抵抗等一系列反应，进而导致肥胖的产生。当肥胖已经形成，可进一步诱导、触发部分炎症信号通路，又促进了慢性炎症的发展。 有研究认为脂肪组织中炎症反应的发生有四个方面，包括脂肪细胞的增大；脂肪组织的局部缺氧，局部缺氧导致血流供应不足启动脂肪组织纤维化进程。并最终导致多种代谢性疾病的发生发展；凋亡的脂肪细胞产生单核细胞趋化因子等炎症趋化因子，从而吸引单核巨噬细胞进入脂肪组织，与脂肪细胞一起，加速加量分泌炎症因子，引起慢性炎症反应；以及与细胞存活与凋亡密切相关的内质网的应激反应等。 爱尔兰圣三一生物医学科学研究所（Trinity Biomedical Sciences Institute）的Padraic G. Fallon教授表示，这一研究揭示了免疫检查点蛋白在内脏脂肪组织中的新功能。它增进了我们对免疫系统如何调节肥胖引发合并症的理解。研究人员期待在肥胖症患者的脂肪组织中展开调节免疫检查点蛋白的研究。 参考资料： 1.https://www.biospace.com/article/irish-german-scientists-point-to-immune-process-to-help-manage-obesity/

2022年3月11日，百济神州公司宣布，替雷利珠单抗（百泽安®）获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往经治的局部晚期不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）实体瘤患者治疗。 这意味着，我国肿瘤迎来了首个适用于广泛实体瘤的基于MSI-H/dMMR精准人群治疗的PD-1单抗，为广大实体瘤患者带来个体化的免疫治疗方案，尤其对于结直肠癌、胃癌与子宫内膜癌患者，MSI-H/dMMR的发生率相对较高。   作为我国自主研发的创新PD-1单抗，替雷利珠单抗至今已经获批七项适应症，此次获批用于MSI-H/dMMR人群又是该药在肿瘤领域的一大跃进，下文详述。   MSI-H/dMMR人群对化疗不敏感，而PD-1疗效优异，或是上天给的“眷顾”   众所周知，免疫治疗药物的作用机制独特，通过激活人体自身免疫系统进行杀伤肿瘤。许多研究发现，免疫治疗单药在部分人群中可以获得更好的疗效，获益人群的特征包括PD-L1高表达、肿瘤突变负荷高（TMB-H）、MSI-H/dMMR等，自然，这些标志物成为了PD-1单抗等免疫治疗用药重要的参考。 MSI-H/dMMR作为能够精准预测晚期实体瘤免疫治疗疗效的生物标志物，在实体瘤患者的占比约为5%-15%。不过，MSI-H/dMMR在不同瘤种中占比的差异较大，其中在结直肠癌、胃癌和子宫内膜癌的发生率较高，还存在于乳腺癌、肝癌、胆管癌、胰腺癌等多种实体瘤[1-2]。 MSI-H/dMMR实体瘤患者较难从常规化疗中获益，不过对免疫治疗具有高度敏感性，甚至少数患者可以“治愈”，达到完全缓解（CR）。因此PD-1单抗对这类患者可说是被赐予的“特效药”。 精准治疗，检测先行   可以看到，免疫治疗在MSI-H/dMMR人群中的有效率甚至可以达到接近50%，且这些人群多为既往多线治疗失败的患者，因此生物标志物的检测非常重要。目前，多个国内外权威指南（CSCO、NCCN、ESMO等）推荐对胃肠肿瘤等实体瘤患者进行MSI/MMR检测。建议结直肠癌、胃癌、子宫内膜癌患者常规进行检测，为后续治疗方案选择提供精准的信息。 那么MSI/MMR到底要怎么检测？去哪里检测？ 一般情况下，如果能够取得肿瘤组织，建议患者进行穿刺组织学活检，准确率相对血液检测高；对于无法取得肿瘤组织的患者，也可考虑血液检测。此外，临床实践中都会默认dMMR≈MSI-H，因此可通过选择检测MMR蛋白或MSI基因情况的其中一项，来评估其是否为dMMR/MSI-H。 主要检测方法有以下几种： ● IHC（免疫组化，组织活检）检测MMR蛋白：特点为操作较简单，但存在误判的情况； ● PCR（聚合酶链式反应，组织活检）检测MSI：取样难度较高，准确性较高； ● NGS（二代测序，组织活检/血液）检测MSI：取样难度较高，准确性较高，价格一般较昂贵，但可同时检测其他肿瘤驱动基因，因此有利于耐药机制的探索和后线靶向药物选择。 针对以上几种检测方式，建议和临床医生商量及权衡利弊后选择合适的检测方案。 百泽安®不限瘤种，精准强效，首个获批MSI-H/dMMR适应症的PD-1单抗 替雷利珠单抗（百泽安®）是首个适用于广泛实体瘤的基于MSI-H/dMMR精准人群治疗的PD-1单抗，本次新适应症获批是基于一项取得亮眼数据的研究——RATIONALE 209研究。 这项单臂、开放标签、多中心、Ⅱ期关键性临床研究于2021年美国临床肿瘤学会年会（2021 ASCO）首次公布数据，是国产PD-1单抗中首个发布结果的MSI-H注册临床研究，也是首个基于中国MSI-H/dMMR实体瘤患者的PD-1单抗研究数据，证实了替雷利珠单抗单药用于经治的局部晚期不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤确切、持久的有效性和可靠安全性，且不同经治线数、不同瘤种患者均可获益。 结果显示： ● 整体人群的独立评审委员会（IRC）评估客观缓解率（ORR）为45.9%； ● 疾病控制率（DCR）为71.6%，其中完全缓解（CR）率、部分缓解（PR）率分别为5.4%和40.5%； ● 12个月缓解持续时间（DoR）无事件率为100%；中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）未达到，12个月PFS率和OS率分别为59.3%和75.3%； ● 安全性数据显示，替雷利珠单抗的总体耐受性良好，未发现新的安全性信号。 优异的作用机制是替雷利珠单抗在临床研究中取得成功的关键所在。替雷利珠单抗作为中国原研的免疫治疗药物，创新结构奠定成功基础，治疗MSI-H/dMMR患者展现高效低毒特性。它是目前首个成功改造Fc段的PD-1抗体，同时Fab段具有独特的抗原结合表位，能够更彻底地阻断PD-1与PD-L1的结合，抗肿瘤活性强。 随着新适应症获批，替雷利珠单抗在中国已斩获七项适应症，覆盖了经典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）、非鳞状NSCLC、肝细胞癌及MSI-H/dMMR成人晚期实体瘤等多个领域。 替雷利珠单抗凭借其在多个瘤种具备丰富、充分的循证医学证据，已获得多部国内权威指南/共识推荐应用。值得期待的是，其用于食管鳞状细胞癌（ESCC）二线及以上治疗和鼻咽癌一线治疗的新适应症申请正在审批中，有望让更多中国患者获益。 同时，作为民族品牌药物，替雷利珠单抗具有突出的可及性优势，多次降价，且2021年及之前获批的5项适应症均已被快速纳入国家医保药品目录，为中国患者提供了可及、可负担的高性价比免疫治疗方案。极其期待本次MSI-H/dMMR适应症也能尽早纳入医保目录，实现人人“用得起好药”的目标。 参考文献: [1]. Lorenzi M, et al. Journal of Oncology, 2020,2020(22):1-17. [2]. Haraldsdottir S . […]

在临床工作中，你是否也有“女性患者汇报的不良反应（AE）更多、主诉更频繁”的直觉？你的直觉是对的！ 发表于顶级期刊JCO的最新研究发现，与男性相比，接受免疫治疗和靶向治疗的女性更容易发生严重不良反应（SAE）（OR 1.34；95%CI 1.27-1.42；P＜0.001）,其中女性的免疫治疗相关AE风险尤其值得注意！这项研究还介绍了哪些内容？这一结论对临床实践有何启示？“医学界肿瘤频道”特邀同济大学附属东方医院I期临床研究中心副主任薛俊丽教授深入解读这一震撼研究。 改变认知！女性患者AE发生率高于男性患者 Q 医学界：研究提到女性患者发生AE的风险更高，请问您在临床实践中是否发现不同性别患者在AE方面存在差异？ 以往临床上并未特别关注AE发生率的性别差异，但在临床实践中女性患者主诉的确更多，且这些患者报告的AE可能会被医生忽略，尤其是接受化疗的患者。这项研究向临床医生证明了不同性别的患者AE及SAE的发生率不同，用客观数据验证了临床医生工作中“女性患者主诉更多”的“直觉”。 “在了解研究数据和初步结果的基础上，本人对我院近期应用免疫检查点抑制剂（ICI）或免疫治疗联合化疗受试者的AE进行了梳理。初步统计发现，女性患者的AE发生率的确更高，特别是3~4级血液毒性或免疫相关不良事件。”薛俊丽教授介绍道。 薛俊丽教授谈道：“由于这项研究样本量较大、结论扎实可靠，足以为临床医生带来认知改变。在今后的临床工作中，临床医生可能会把性别作为一个独立的因素，通过生化监测、常规检测侧重关注和分析患者在治疗过程中出现的AE，特别是对于女性患者。” 调整剂量可解“燃眉之急”，长远考虑应将性别应作为独立因素“深挖” Q 医学界：如果患者在治疗中发生AE，您在临床实践中会如何调整治疗方案？您认为在未来抗肿瘤治疗的临床试验或临床实践中，性别是否应作为决定药物剂量的因素？ 薛俊丽教授介绍道：“在临床实践中，对于体重较轻、体力情况较差、对治疗耐受性不佳的患者，临床医生通常会用以下两个方法调整剂量。第一，可以根据临床经验按照常规减量策略降低剂量，比如以标准剂量的25%为梯度向下调整。另外，单周、小剂量的节拍给药方式也在临床上应用较多，这样一来可以提高患者的耐受性，并且也不会过于影响患者的生活质量。第二，延长给药的时间。如果患者还未从上一个治疗周期的毒副反应中恢复，则可将下一治疗周期的时间适当延长。当然，有研究显示，给药剂量的降低或给药时间的延长确实会在一定程度上影响药物的疗效。 未来在抗肿瘤治疗中，可以对不同性别的患者进行个体化给药，并且应该从新药的早期临床研究阶段将性别作为独立因素进行参考和分析。具体而言，在早期研究中应对女性患者的药物暴露量（包括PK/PD数值）进行独立分析，并探究针对女性人群的给药剂量、给药间隔、给药模式、给药方法，并在后续扩大样本的II期和III期临床研究中落实。这样一来，临床试验对药物上市后的应用将有着更科学、全面的指导。 不良反应与疗效挂钩？实则“难以定论” Q 医学界：研究者发现，与男性相比，女性AE的增加与生存率的提高有关，但AE与生存率之间的因果关系通常难以解释，即生存率的提高可能延长患者可能发生、发展AE的时间。您如何看待AE和疗效之间的关系？ 研究原文中，研究者用“challenging to interpret”来表达其对不良反应和疗效之间关联的看法。不良反应和疗效之间的关系其实尚无定论。AE增加的患者生存期长，的确可能是因为生存期长的患者有更多的时间去暴露出后续的AE。 同样，对于“AE的增加与药物治疗有效性的增加有关”这一说法也存在一定疑义。当然，有诸多临床研究尝试证明了这一观点。就靶向药物而言，阿帕替尼上市后的IV期临床研究结果表明，发生手足皮肤反应、白细胞减少等AE的患者生存更长，患者每增加一种AE其死亡风险会降低23%。该结论同样在多项免疫治疗研究中被提出，其中一篇由北京协和医院学者于2020年发表的荟萃分析发现，AE（尤其是低级别AE）的发生与ICI的疗效成正比。基于这些研究结果，在传统化疗药、靶向药物、ICI方面，现有数据支持了“AE的增加与药物治疗有效性的增加有关”这一观点。 “但我个人对这一问题也有一定考虑。首先，目前CAR-T疗法等新药、新疗法的临床研究发现，患者可能发生非常严重的细胞因子风暴，但反而没有明显的获益，因此我认为在探究AE与疗效的关系时应该区别对待传统药物和在研的新药。第二，AE收集的时长、早期AE和后期AE分别与疗效之间的关系等问题仍需要分析、探明，不能笼统地认为不良事件的发生和疗效之间存在相关性。”薛俊丽教授谈道。 “男女区别对待”式AE管理有助于落实“个体化诊疗” Q 医学界：请问不同性别的患者AE发生情况不同的背后可能有哪些因素？未来的相关研究还需要对哪些方面进行探索？ “究竟是什么引起了不同性别患者AE发生情况不同的现象呢？我们应该分析这背后的具体原因，将其作为一个严肃的科学问题去对待。”薛俊丽教授谈道。 首先，本研究提到，不同性别的患者对药物的代谢是不同的，因此女性患者的药物代谢和AE发生率之间的关联值得探究。除此之外，不同性别的基因多样性也可能是导致AE发生率不同的原因，男女在药物代谢方面的差异是否与基因差异有关也同样值得探究。在此基础上，临床工作者应该进一步探究能够分别预测男性和女性患者AE发生率的生物标志物，以进一步指导临床实践。 第二，男女性别差异及不同激素水平对AE的影响值得探究。本研究提到，在接受化疗或免疫治疗的患者中，由激素水平的不同引起的睡眠相关AE的发生率在女性患者中较高，并且也提到女性患者心脏毒性的发生率较高。在此基础上，男性和女性激素种类和水平的不同是否会影响AE的发生率或引起不同的AE也非常值得探讨。 第三，临床医生应重视受试者报告的AE——研究中仅对客观记录的毒性等AE进行了分析，但受试者报告的其他AE往往会被研究者忽视。除代谢、激素水平的不同外，男性和女性患者对于AE的感知力也有所不同，进而会导致报告的AE不同，因此在临床研究中研究者应对男性和女性进行细化分类和管理，真正做到“个体化治疗”“个体化的管理”。 总而言之，在 “个体化”的临床诊疗过程中，临床工作者应该将性别作为独立因素进行考虑，包括在患者的全程管理过程当中的个体化方案制定，个体化剂量调整和毒副反应侧重监测、管理，以及患者的自我管理等方面都有必要根据性别来“区别对待”，真正地做到“量体裁衣”般的个体化治疗。 参考文献： [1]Unger JM, Vaidya R, Albain KS, et al. Sex Differences in Risk of Severe Adverse Events in Patients Receiving Immunotherapy, Targeted Therapy, or […]