作为突变发生率最高的靶点，BRAF V600E突变发生比例约为55%。BRAFV600E靶向治疗主要包含单药BRAF抑制剂达拉菲尼，以及双靶方案BRAF抑制剂达拉菲尼+MEK抑制剂曲美替尼。而DREAMseq 、COMBI-D、COLUMBUS、CheckMate 067等研究的出现，也确定了在治疗BRAF领域中，双靶、双免的一线治疗地位！ 免疫序贯靶向，黑色素瘤患者 2年OS率可提高20%！ 近日,根据美国临床肿瘤学会 (ASCO) 全体会议公布的 DREAMseq 第 3 期试验 (NCT02224781) 的数据结果，对于未经治疗的 BRAF 突变转移性黑色素瘤患者，通过调节免疫volumab+ipilimumab (O+Y)和达拉非尼+曲美替尼的出场顺序，就可以使患者提高 20%的总生存率（OS）！ DREAMseq是一项多中心Ⅲ期临床试验，患者按照1:1的比例随机分配至纳武利尤单抗+伊匹木单抗（O+Y）或达拉非尼+曲美替尼的不同顺序组合，主要终点是2年后的OS率。 （1）患者接受O药+Y药诱导治疗 12 周，然后接受O药维持治疗长达 72 周，并在疾病进展后继续接受达拉非尼和曲美替尼； （2）持续使用达拉非尼加曲美替尼，然后序贯Y药和O药治疗，随后在疾病进展时继续维持O药。 截至 2021 年 7 月 16 日，133 名患者参加了先O+Y组，132 名患者参加了先达拉非尼+曲美替尼组。 研究人员发现，经过10个月的治疗后，起始免疫疗法的OS获益优势逐渐明显，并显示出更长的缓解持续时间，以及更高的持续缓解率：先免疫治疗和先达拉非尼+曲美替尼的ORR 46% vs 43%；先免疫治疗和先达拉非尼+曲美替尼的DoR：NR vs 12.7个月。 在中位随访27.7个月期间：先免疫的2年OS：72%（95%CI，62~81%）；先达美+达拉非尼+曲美替尼的2年OS：52%（95%CI，42~62% (P =0 .0095）！相较于先达拉非尼+曲美替尼靶向治疗患者，先免疫治疗的2年OS率提高了20%！ 显然O+Y的组合可以产生更持久和持续的反应！相比之下，在达拉非尼+曲美替尼治疗进展后，在序贯O+Y组数据不如组别（1）疗效好！ 在安全性方面，免疫治疗优先策略的≥3级毒性略高于靶向治疗优先策略，且免疫起始组患者发生3例治疗相关死亡（2例在免疫一线阶段，1例在达美+达拉非尼+曲美替尼二线阶段）。起始免疫的≥3级AE率为60%，起始达美+达拉非尼+曲美替尼的≥3级AE率为52%。 早在今年ESMO大会中，从更新的SECOMBIT Ⅱ期研究数据结果来看，更倾向于“双免序贯双靶”，在ASCO月会上公布的DREAMseq Ⅲ期研究也再次印证了这一观点！ SECOMBIT旨在探讨靶向和免疫的最佳序贯模式，中位随访时间为32.2个月，A组（先达拉+曲美）的2年和3年OS率分别为65%和54%，B组（先O+Y)分别为73%和62%。A组的2年和3年PFS率分别为46%和41%，B组分别为65%和53%。 两两组合，D+T疗效 明显由于免疫组合 达拉非尼和曲美替尼分别是诺华研发的BRAF V600E、MEK抑制剂，分别靶向丝氨酸/苏氨酸激酶家族中的不同激酶 – […]

要点提示 ANNALS OF ONCOLOGY：信迪利单抗联合IBI305以及化疗可显著延长经EGFR-TKI治疗后进展EGFR阳性非鳞状非小细胞肺癌（nsqNSCLC）患者的PFS ANNALS OF ONCOLOGY：Cabozantinib联合阿替利珠单抗为晚期肝细胞癌（aHCC）治疗带来新选择！ 又一款国产PD-L1抑制剂来啦！泰特利单抗上市申请获受理 FDA孤儿药资格认定！亘喜生物双靶点CAR-T细胞疗法GC012F临床全球化再进一步 01 ANNALS OF ONCOLOGY：信迪利单抗联合IBI305以及化疗可显著延长经EGFR-TKI治疗后进展EGFR阳性nsqNSCLC患者的PFS ORIENT-31是一项随机、双盲、Ⅲ期研究，探究了信迪利单抗联合IBI305（贝伐珠单抗生物仿制药）以及化疗治疗经EGFR-TKI治疗后进展的EGFR阳性nsqNSCLC患者的疗效及安全性。 研究共纳入444例经EGFR-TKI治疗后进展的EGFR阳性nsqNSCLC患者，按1:1:1的比例随机分为A组（n=148，信迪利单抗+ IBI305+化疗）、B组（n=145，信迪利单抗+安慰剂2+化疗）以及C组（n=151，安慰剂1+安慰剂2+化疗）。研究的主要终点是独立放射检查委员会（IRRC）测定的无进展生存期（PFS）。   研究结果显示，IRRC测定的A、B、C三组患者的中位PFS分别为6.9（95%CI 6.0-9.3）个月、 5.6（95%CI 4.7-6.9）个月以及4.3（95%CI 4.1-5.4）个月。与C组相比，A组患者PFS显著延长（HR 0.464，95%CI 0.337-0.639；p<0.0001），B组患者亦显示出PFS获益的趋势（HR 0.750，95%CI 0.555，1.013；p=0.0584）。三组患者客观缓解率（ORR）分别为43.9%、33.1%和25.2%，3级以上不良事件发生率分别为54.7%、39.3%和51.0%。   以上数据表明，对于经EGFR-TKI治疗后进展的EGFR阳性nsqNSCLC患者而言，与单纯化疗相比，信迪利单抗联合IBI305以及化疗可显著改善其PFS。 02 ANNALS OF ONCOLOGY：Cabozantinib联合阿替利珠单抗为晚期肝细胞癌（aHCC）治疗带来新选择！ 多激酶抑制剂Cabozantinib与免疫检查点抑制剂（包括阿替利珠单抗）的联合应用，在多种肿瘤的治疗中展现出了良好的抗肿瘤活性，COSMIC-312研究是一项开放标签、全球、Ⅲ期研究，评估了Cabozantinib联合阿替利珠单抗与索拉非尼单药治疗晚期aHCC的疗效及安全性。   研究纳入了837名aHCC患者，按2:1:1的比例随机分为C+A组（n=432，Cabozantinib 40 mg qd，阿替利珠单抗 1200 mg q3w）、S组（n=217，索拉非尼 400 mg bid）或C组（n=188，Cabozantinib 60 mg qd）。研究的主要终点是盲法独立审查委员会（BICR）根据RECIST1.1确定的PFS与总生存期（OS）。   研究结果显示，有30%的患者感染了乙型肝炎病毒（HBV），31%的患者感染了丙型肝炎病毒（HCV）。与S组患者相比，C+A组患者中位PFS显著延长（6.8个月 vs. 4.2个月，HR 0.63，99%CI 0.44-0.91；p=0.0012），但OS的中期数据未显示出统计学意义（HR 0.90，96% CI […]

从2014年第一款PD-1抑制剂的全球正式上市，到如今越来越多不同的PD-1或PD-L1抑制剂在癌症治疗中百花齐放，免疫治疗已经成为了我们在癌症治疗中不可或缺的基石。 对于PD-1抑制剂的疗效，相信各位读者并不陌生。PD-1抑制剂的治疗横跨了数十个癌种，它实现了我们从不敢想的治疗获益，甚至有晚期癌症患者实现了五年生存的“临床治愈”奇迹。 但今天我们重点要说的是药物副作用问题，这是一个始终颇为神秘的领域。一直以来，我们对PD-1及其他免疫检查点抑制剂副作用的印象都是：副作用不大，但可能五花八门。 但真正来到临床治疗中，这些副作用一不小心都可能成为要命的陷阱。 到底我们要怎样面对PD-1抑制剂的副作用？前不久，一部权威指南发布了:《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南2021》成为了我们应对免疫治疗副作用的“圣经”。 接下来我们将用3-4期的篇幅，来为各位病友好好讲讲免疫治疗副作用应该怎样应对，才能做好接受免疫治疗的万全准备。 今天，我们首先要聊的是到底哪些人群可以使用免疫检查点抑制剂（PD-1）抑制剂，这可能会颠覆一些既往以来对PD-1的认知： 患者存在自身免疫性疾病，能否使用PD-1?   答案是可以使用，但必须谨慎使用。自身免疫性疾病是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病，例如风湿、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力等一些列疾病都属于其范围。 对于这类癌症患者，使用PD-1抑制剂必须谨慎。原因是这部分患者在接受PD-1治疗后可能出现原发病症的恶化，或出现新的免疫性疾病。同时，与PD-1及PD-L1抑制剂相比，CTLA-4抑制剂导致患者自身免疫疾病的风险更高。因此这类患者在使用免疫治疗前一定要谨慎，选择适合的免疫治疗药物，在必须的情况下使用激素控制PD-1抑制剂的副作用或自身免疫性疾病的进展。 存在病毒性肝炎的患者，使用PD-1抑制剂并不会影响疗效   乙肝是导致肝癌最常见的因素，也是中国人群最容易感染的病毒性肝炎疾病。根据临床数据及研究，病毒性肝炎患者可以安全使用免疫治疗，并且疗效与未感染的患者相当。 在临床试验CheckMate-040中，乙肝或丙肝阳性的肝癌患者接受PD-1抑制剂O药的治疗，肝脏毒性发生率为36%，中位发生时间为6周，70%的患者经处理后肝脏毒性缓解，中重度肝脏毒性发生率为14.5%，88%的患者经处理后肝脏毒性缓解。 经过造血干细胞或器官移植的患者是免疫治疗绝对禁区？并非如此，某些情况下，这类患者也可以接受免疫治疗   在所有癌症患者中，情况最特殊的莫过于接受过肝移植的肝癌患者了。PD-1抑制剂是肝癌患者最有效的治疗药物之一，但过去我们一直认为器官移植是PD-1抑制剂的绝对禁忌症。但在本次更新的指南中，存在器官移植的患者也存在进行PD-1抑制剂治疗的可能性了！ 之前没有出现过移植物抗宿主疾病，并且发生移植物排斥时有可行替代治疗方案的器官移植患者是可以谨慎考虑使用免疫治疗（PD-1抑制剂）的；但对于这部分患者来说，使用免疫治疗仍有一定风险，可能加剧移植物抗宿主疾病或产生器官衰竭，因此治疗前需要与移植医生认真讨论。需要高剂量免疫抑制剂控制排异反应的患者不可使用PD-1抑制剂。 孕妇可以使用免疫治疗吗？   答案是不能。因为胎盘同样处于PD-1抑制剂的打击范围内，如果孕妇贸然使用PD-1抑制剂，有可能会打破免疫耐受，导致流产、死胎和新生儿死亡风险增加。 驱动基因突变也会导致副作用升高   存在驱动基因突变的非小细胞肺癌患者，接受免疫治疗后可能会产生更高的中高级副作用，最为常见的肺部毒性与肝脏毒性；同时，使用EGFR、ALK等靶向药物联合PD-1抑制剂的情况下，免疫治疗副作用的风险也会大幅升高。 年龄是影响免疫治疗疗效及副作用的因素吗？   影响不大。在国外大部分关于免疫治疗的临床实验中，对于年龄都没有明确要求。在2018年ASCO年会中报道的一项回顾性研究显示，无论是小于70岁的患者，还是大于70岁的患者，免疫治疗产生的毒性相当（41% VS 44%）。 但副作用相当，在疗效上却有一定差异。最近一项回顾性研究对比了不同年龄阶段的非小细胞肺癌患者接受PD-1抑制剂治疗的疗效，发现大于80岁的患者无论是无进展生存期还是总生存期，疗效都低于其他组别。 免疫治疗过程中，可以注射疫苗吗？   答案是允许使用灭活或灭活制剂疫苗，但不建议接种活疫苗。大家放心，最近接种的新冠疫苗就属于灭活疫苗。在一项回顾性研究中，127位非小细胞肺癌患者在接受O药治疗期间接受了流感疫苗的注射，不良反应的发生率与未接种疫苗的患者基本一致。 以上就是免疫治疗中一些禁忌和需要注意的重要内容，在下一期，我们将给大家具体聊聊免疫治疗到底会带来一些什么类型的副作用。  

参考文献： Cao W,Chen H-D, Yu Y-W, et al. Changing profiles of cancer burden worldwide and inChina: a secondary analysis of the global cancer statistics 2020[J]. Chin Med J(Engl), 2021, 134(7): 783. Non-SmallCell Lung Cancer Treatment (PDQ®): Patient Version.https://www.cancer.gov/types/lung/patient/non-small-cell-lung-treatment-pdq Xie T,Wang S, Xing P. Analysis of the Correlation between Molecular StructuralDifferences of PD-1/PD-L1 Inhibitors and Adverse […]

在传统医学中，一天的十二个时辰分别对应着不同的脏腑，很多药都要在特定的时辰服用才能获得最佳的疗效。传统医学里的这些说法有没有科学依据暂且不论，但在每日不同的时间服药导致治疗效果存在差异的现象确实是存在的。 ● 比如降压药，在晚上睡前吃能比早上起床后吃降低56%的心血管死亡风险[1]。 ● 再比如使用替莫唑胺治疗胶质母细胞瘤时，早上服药的患者生存期却要比晚上服药长3~4个月[2]。 在肿瘤的免疫治疗里，同样也存在这种现象。 近日，温希普癌症研究所Zachary SBuchwald等分析接受免疫治疗的黑色素瘤患者时就发现，PD-1抑制剂可能最好要在下午4点半前注射[3]。20%以上剂次在下午4点半后注射的患者，相比80%以上剂次都在4点半前注射的患者，死亡风险翻了一倍多。 这是首个关于免疫治疗中昼夜节律的研究。 日出而作日落而息，自古以来人类就按照这样的昼夜节律日复一日地生活，而人体的众多生理活动也会受到昼夜节律的影响，其中也包括免疫系统。免疫细胞在血液、淋巴和组织中的分布情况就会随着昼夜节律出现周期性的变化[4]。还有研究发现，在白天接种疫苗的效果比在晚上接种好，能诱导出更强的免疫力[5]。 免疫系统这样的周期性变化又会对肿瘤的免疫治疗产生怎样的影响呢？SBuchwald等人对接受免疫治疗的黑色素瘤患者展开了研究。 研究纳入了299名至少接受过4剂次免疫治疗的IV期黑色素瘤成年患者。这些患者中，34%是女性，中位年龄61岁，使用的免疫治疗药物包括K药（派姆单抗）、O药（纳武单抗）、Y药（伊匹单抗）和双免疫治疗。 以下午4点半为界，研究人员把这些患者分成了两组。一组患者有20%以上的治疗剂次是在4点半后注射的，共74人；另一组患者80%以上剂次都是在4点半前注射的，共225人。在两组患者中，研究人员挑选出了73对基本特征相似的患者进行分析。 分析结果显示： 20%以上剂次在4点半后注射的患者总生存期明显较差，中位总生存期4.8年，而80%以上剂次都在4点半前注射的患者的中位总生存期在数据截止时仍未达到。   20%以上剂次在4点半后注射，让患者的死亡风险增加了1.04倍，5年生存率也从68%降低到了49%。 80%以上剂次在下午4点半前注射的患者总生存期更长 考虑到三种免疫治疗药物都有2~3.5周的生物半衰期，注射时间居然会对疗效有这么大的影响似乎有些不可思议。研究人员认为这可能与免疫治疗药物注射后的初始组织分布有关。 临床前研究显示，K药在肿瘤引流淋巴结等淋巴器官中的浓度，在注射后半小时就达到峰值，12小时后大量清除[6]，而肿瘤引流淋巴结正是增强抗癌免疫最重要的部位。不同时间注射免疫治疗药物，可能主要就是影响了淋巴器官中药物浓度峰值时间，产生了对疗效的影响。 尽管免疫治疗的时间问题还需要进一步更大范围的研究，尤其是不同地理位置，不同纬度的人，在昼夜节律上可能存在一定差异，但研究人员还是建议，在晚期黑色素瘤的免疫治疗中，可以考虑在下午3点前注射药物。 参考文献： [1]. Hermida R C,Crespo J J, Domínguez-Sardiña M, et al. Bedtime hypertension treatment improvescardiovascular risk reduction: the Hygia Chronotherapy Trial[J]. European heartjournal, 2020, 41(48): 4565-4576. [2]. Damato A R, LuoJ, Katumba R G […]

免疫治疗是肿瘤治疗领域名副其实的“流量担当”！令人遗憾的是，免疫治疗的疗效有很多影响因素，这使PD-1的单药的治疗效果极其不稳定，适用人群少或需要加成其他药物增效是其不得不要面对的问题。若联合其他药物提效的方式，给患者带来高效的同时是对等的毒副反应的递增和经济负担的增加，而这种方式同时也会导致后线可用方案的提前应用和无药可用！ 基于此，加成优化的药物——“二代PD-1”应需研发诞生。所谓“二代PD-1”，它弥补了一代PD1的弱点，除了主体PD1/PDL1靶点外，还增加了另外一个靶点药物提升疗效，形成一药双靶的升级免疫单抗！自2020年兴起，至今“二代PD-1”已初具规模，在目前以Fast-Follow（快速跟进）为主的中国创新药研发背景下，这一赛道上自然吸引了国内众多药企涌入，各家纷纷布局！ PD-1/CTLA-4—— AK104布局实体，KN046针对肝癌 （作用机制） 一、康方生物AK104，以宫颈癌为起点，全面布局实体肿瘤 AK104是康方生物自主研发、拥有完全自主知识产权及全球开发权的国际首创抗PD-1/CTLA-4双特异抗体新药，AK104同时靶向两个经过验证的免疫检查点分子：程序性细胞死亡蛋白 1(PD-1) 及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白 4(CTLA-4)，因此已显示出PD- 1及CTLA- 4单克隆抗体联合疗法的临床疗效以及 PD-1和 CTLA-4 单克隆抗体联合疗法无法提供的良好安全性。 No.1 治疗宫颈癌DCR达66.7% 2021年8月25日，中国药品监督管理局（NMPA）审评中心（CDE)授予康方生物其自主研发的全球首创新型肿瘤免疫治疗新药AK104（PD -1/CTLA -4 双特异性抗体）新药上市申请的优先审评资格，用于治疗复发或转移性宫颈癌，有望成为第一个获得批准上市的双特异性抗体药物。 研究基于一项PD1/CTLA4双抗治疗晚期实体瘤的多中心、开放性、Ib/II期研究，2020年11月3日，康方宣布AK104用于经标准治疗后复发性/转移性宫颈鳞癌的结果，有31%的患者有反应，总缓解率ORR为47.6%，疾病控制率（DCR)可达66.7%。与公布的PD-1+CTLA-4抗体联合治疗相比，疗效有显著提升。三级及以上不良反应发生率为12.9%，与PD-1抗体或PD-L1抗体相当。 No.2 鼻咽癌治疗DCR达70%！ 2021年11月15日，在 2021 SITC会上更新了康方生物AK104的II期临床研究成果实验数据，治疗经二线及以上化疗后进展的转移性鼻咽癌（NPC）。这是一项多中心、单臂、开放性临床研究，旨在评估凯得宁治疗经二线及以上化疗后进展，且之前未接受任何抗PD-1/PD-L1抗体药物治疗的转移性鼻咽癌患者的安全性和有效性。 受试者每2周接受一次AK104 6 mg/kg治疗。研究主要终点是ORR，次要研究终点包括DCR、DoR、PFS和OS。 研究结果表明。AK104在治疗经二线及以上化疗后进展的转移性NPC患者中表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性和良好的安全性。截至 2021年7月，纳入了23名患者，其中在20名至少经过1次肿瘤基线评估的患者中，ORR高达30%，DCR高达70%。23名患者的中位随访时间为7.49个月，中位PFS为3.71个月，中位数DoR和OS未达到。亚组分析结果显示，AK104治疗PD-L1阳性和阴性肿瘤患者的ORR分别为50%和16.7%，中位PFS分别为7.37个月和1.87个月。研究结果显示AK104安全性良好，3级治疗相关不良反应 (TRAEs) 发生率为21.7%，没有发生4级或5级TRAEs。主要TRAEs为贫血、白细胞减少、甲状腺功能减退、中性粒细胞计数减少和皮疹。 二、康宁杰瑞KN046联合仑伐替尼治疗肝癌，DCR 95%！ 在2021年CSCO学术年会上，这是一项在中国进行的 II 期临床试验，旨在评估 KN046 联合仑伐替尼用于治疗晚期不可切除或转移性肝细胞癌的疗效和安全性。主要研究终点是安全性和研究者根据RECIST v1.1标准评估的客观缓解率（ORR）。 截至 2021 年 4 月 8 日，共入组 25 例患者，中位治疗时长为 10 周。在 21 名可评估患者中，ORR为57%，DCR为95%。根据 RECIST […]

近年来，免疫联合治疗领域“内卷”之势越来越大，自从T+A获批肝癌一线后，无论是国产还是进口组合都已开展在肝癌一线的相关临床研究。作为国内首个获批肝癌治疗的PD-1，卡瑞利珠单抗也不甘示弱，不论是一线还是二线，一网打尽。 联合索拉非尼， ORR和PFS显著延长 在一项研究中评估了卡瑞利珠单抗和索拉非尼联合治疗晚期HCC与索拉非尼单药治疗的安全性和疗效。本研究于2019年1月至2021年1月期间，共纳入100例晚期HCC患者，其中联合治疗35例，索拉非尼单药治疗65例，中位随访8.8个月。 在倾向评分匹配(PSM)前后，联合治疗组的患者中位接受了5个治疗周期，而仅索拉非尼组的患者中位接受了4个治疗周期。 研究结果显示，两组均未观察到CR。在PSM前，联合治疗组的ORR显著高于索拉非尼组(17.1% vs. 3.1%，p=0.037)。联合治疗组DCR为68.6%，仅索拉非尼组DCR为72.3%，两组差异无统计学意义(p = 0.695)。 两组间的OS无显著差异，联合治疗组的中位OS为14.1个月(6.8-21.4个月)，仅索拉非尼组的中位OS为9.6个月(6.7-12.5个月)(p = 0.135)。然而，与索拉非尼单药组相比，联合治疗组的无进展生存期显著延长(10.2个月(95% CI: 4.5-19.0个月)vs. 6.1个月(95% CI: 2.5-9.7个月)，p = 0.041)。 在PSM后观察到类似的结果。联合治疗组的ORR为17.6%，仅索拉非尼组为0.0% (p = 0.010)；两组的DCR相同(70.6%)(p = 1.000)。联合治疗组的中位OS为14.1个月(95% CI: 7.2-21.0个月)，与仅索拉非尼组(中位OS: 9.6个月，95% CI: 6.1-13.1个月)具有可比性(p = 0.105)。联合治疗组的中位无进展生存期(PFS)为9.5个月，显著长于仅索拉非尼组(4.7个月;p = 0.043)。 安全性方面，最常见的不良反应在联合治疗组中为手足综合征、血小板减少症和高胆红素血症，在仅使用索拉非尼组中为手足综合征。当然，这些AEs大多为1级或2级，在调整剂量和支持治疗后很容易缓解。 不断涌现的全身治疗新药物代表了晚期HCC患者治疗的重大突破。尽管索拉非尼作为一种多激酶抑制剂已被批准作为治疗晚期HCC的一线全身性治疗药物10年，但其生存获益有限，应答率低。据研究人员所知，这是第一个分析卡瑞利珠单抗联合索拉非尼治疗晚期HCC的有效性和安全性的研究。结果显示，联合治疗在PFS和ORR方面优于索拉非尼单药治疗，尽管它没有显示OS获益。 联合仑伐替尼， 二线/后线治疗不负众望 共有48例晚期HCC患者纳入本回顾性研究，所有患者在先前的治疗中都出现疾病进展。将患者分为仑伐替尼【12mg/天(体重≥60 kg)或8mg/天(体重<60 kg)】+卡瑞利珠单抗组(200 mg/q2w)和仑伐替尼单药组(n=27)。主要终点为总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)，次要终点为客观缓解率(ORR)和不良事件(AEs)。 研究结果显示，两组患者的中位OS均未达到，仑伐替尼+卡瑞利珠单抗组6个月和12个月的OS率分别为85.2%和75.7%，仑伐替尼单药组为73.7%和69.6% (P=0.43)。仑伐替尼+卡瑞利珠单抗组的中位PFS明显长于仑伐替尼单药组(8.0个月vs 4.0个月，p=0.011)，仑伐替尼+卡瑞利珠单抗组的6个月和12个月PFS率分别为52.4%和17.5%，仑伐替尼单药组为14.8%和0%。 在单因素分析中，与良好OS显着相关的预后因素为ECOG-PS评分0分，Child-Pugh评分5-6分，无门静脉血栓，既往只接受过一线治疗。在多因素分析中，ECOG评分为0分和Child-Pugh评分5~6分仍然是OS良好的显著独立预测因素(HR=13.403, p=0.027;HR=5.981,p=0.040)。 在单因素分析中，与良好的PFS显着相关的预后因素为ECOG评分为0，HbsAg阳性，仑伐替尼+卡瑞利珠单抗治疗。在多变量分析中，ECOG评分为0和仑伐替尼+卡瑞利珠单抗治疗仍然是良好PFS的显著独立预测因素(HR=10.685, p<0.001;HR=0.365, , p=0.028)。 在所有的48例患者中，仑伐替尼+卡瑞利珠单抗治疗组最好的抗肿瘤反应是部分缓解(PR) 6例，稳定疾病(SD) 9例；仑伐替尼单药组PR […]

中国肝癌患者中华医学会肝病学分会发布的《原发性肝癌二级预防共识（2021年版）》指出，各种原因导致的肝硬化是HCC发生的主要危险因素。我国HCC病因构成以慢性HBV感染为主，约占86％，所以乙肝相关性肝癌占据我国肝癌的大部分。现在，对于晚期肿瘤患者来说，免疫治疗已经步入正轨，今天，我们就给大家介绍一款国产PD-L1，既能抗癌，又能治疗乙肝，前景无限！   恩沃利单抗究竟是何方神圣？ 抗癌又抗病毒？ 恩沃利单抗由于其独特的设计，是康宁杰瑞自主研发的PD-L1单域抗体Fc的融合蛋白，可用于不适合静脉输液的患者，有望成为全球首个上市的通过皮下注射给药的PD1/PD-L1抗体。前几天，我们有说到恩沃利单抗在国内申请上市，目前状态已变更为“在审批”状态，上市在即。 恩沃利单抗，代号KN035（肿瘤领域）与传统抗体不同的是，单域单抗的体积约为传统抗体的1/10且仅由重链构成，其抗原结合区仅是一个通过铰链区与Fc区连接的单结构域，而且这个抗原结合区自抗体上分离后仍具有结合抗原的功能，这就为抗体的分子构建提供了一个新方法。非但安全性不错，还不需要冷链了，可用于常温保存。 恩沃利单抗还有一个代号为ASC22（乙肝治疗）。慢性HBV感染中T细胞衰竭是影响免疫耐受的重要因素，阻断PD-1/PD-L1通路可能是改善特异性T细胞功能的有效免疫治疗途径，实现慢性乙型肝炎的临床有效治愈。作为一种具有临床治愈慢性乙型肝炎潜力的首个免疫疗法，因其独特的免疫机制，ASC22有可能引发HBV特异性免疫应答，产生血清转化，给患者带来治愈的希望。它也可以用于其他慢性病毒感染的患者。皮下注射ASC22的安全性和便利性在慢性疾病的治疗中得到了最大的体现。这对于提高患者的依从性和生活质量，帮助实现慢性乙型肝炎等慢性疾病的长期管理目标具有重要价值。 IIb期研究大获成功， 恩沃利单抗抗乙肝疗效获证实 歌礼制药有限公司昨日宣布根据其皮下注射PD-L1抗体ASC22（恩沃利单抗）IIb期临床试验（临床试验编号：NCT04465890）的44位患者的中期结果，在基线乙肝表面抗原≤ 500 IU/mL的患者中可以观察到持续的乙肝表面抗原消失。该IIb期试验是一项随机、单盲、安慰剂对照、多中心的中国临床试验，用于评估在慢性乙型肝炎患者中24周每2周1次1 mg/kg 、2.5 mg/kg ASC22或安慰剂联合核苷（酸）类似物的安全性和有效性。     研究结果显示： 在完成1mg/kg ASC22（n=33）或安慰剂（n=11）联合核苷（酸）类似物24周治疗的44例患者中评估乙肝表面抗原消失； ASC22治疗的33例患者中，16例在基线时乙肝表面抗原≤ 500 IU/mL，其中19%（3/16）的患者经ASC22治疗后实现乙肝表面抗原消失，且在ASC22停药后没有出现反弹，显示乙肝的功能性治愈。 在此前公布的IIa期研究数据显示，ASC22（恩沃利单抗）在慢性乙肝核苷（酸）类药物经治患者中表现出了良好的安全性和耐受性，所有不良反应均为1级，未观察到2级或以上不良反应。 据统计，目前，全球范围内乙肝病毒感染者约为2.57亿，中国境内感染者约有7000万人。虽然近年来已经在乙肝治疗方面取得了巨大的进展，但患者仍存在巨大未满足的需求。基于ASC22在安全性、便利性和依从性方面的优势，期待其在后续针对乙肝的临床研究中取得积极的结果，早日为患者带来新的治疗选择。   治疗肿瘤不在话下， 孤儿药资格手到擒来 2020年1月18日，美国食品和药物管理局（FDA）已授予恩沃利单抗孤儿药资格（ODD），用于治疗胆道癌。目前正在中国进行高微卫星不稳定性(MSI-H)/错配修复功能缺陷(dMMR)晚期实体瘤的II期关键临床试验和晚期胆道癌(BTC)的III期关键性临床试验。 NMPA官网显示，恩沃利单抗注射液上市申请的审评状态变更为“在审批”，有望在近日获批。此次申报的适应症为既往标准治疗失败的微卫星不稳定(MSI-H)结直肠癌、胃癌及错配修复功能缺陷(dMMR)的晚期实体瘤。 一项评估恩沃利单抗注射液（KN035）单药治疗微卫星不稳定（MSI-H）/错配修复功能缺陷（dMMR）晚期实体瘤的Ⅱ期关键临床试验，研究共纳入103例经一线及以上系统性治疗失败的中国MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者，总体人群的中位随访时间为11.5个月。在所有结直肠癌人群中，整体客观缓解率（ORR）达到43.1%。24例经2药治疗失败的患者中ORR达到62.5%。而对于胃癌和其他实体瘤患者，使用恩沃利单抗治疗的ORR同结直肠癌患者相似。 无进展生存期（PFS）也是大家关注的指标，研究发现结直肠癌人群12个月PFS率为43.7%，胃癌及其他实体瘤的12个月PFS率均超过了50%，而中位总生存期（OS）尚未达到，所有受试者12个月OS率达到了74.6%，提示MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者通过恩沃利单抗治疗大幅延长了生存期。出现应答的患者中12个月缓解持续时间（DOR）率超过了90%，也就是说有超过90%的患者缓解时间长于1年。 可以看出，恩沃利单抗作为一款PD-L1单抗，发挥出了抗癌和抗病毒的双重作用。目前，恩沃利单抗与仑伐替尼联合治疗的II期临床研究正在开展中，目标对象是包括肝癌在内的实体瘤患者，期待研究的阳性结果，能为乙肝相关性肝癌患者带来新的治疗选择！

要点提示 JCO：K药+化疗二线治疗晚期食管癌可维持生活质量 JAMA Surg：肝内胆管癌G12V变异患者的生存结局最差 新药：信迪利单抗胃癌一线治疗新适应证申报上市 新药：首款EGFR/4-1BB双抗申报 01 JCO：K药+化疗二线治疗晚期食管癌可维持生活质量 在晚期食管癌（EC）患者的III期KEYNOTE-181研究（NCT02564263）中，与化疗相比，帕博利珠单抗单药治疗延长了程序性死亡配体1联合阳性评分（CPS）≥10患者的总生存期（作为二线治疗）。本研究报告了鳞状细胞癌（SCC）、CPS≥10和CPS≥10 SCC人群的预先规定的健康相关生活质量（HRQoL）分析结果。结果显示：在晚期EC患者中，帕博利珠单抗单药治疗和化疗在SCC、CPS≥10和CPS≥10 SCC患者中维持HRQoL。   官网截图 本研究使用欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）生活质量核心问卷30（QLQ-C30）、EORTC QLQ EC问卷（OES18）和EuroQol五维问卷（EQ-5D）测量qol。在接受≥1剂研究治疗并完成≥1次HRQoL评估的患者中分析数据。关键分析包括基线至第9周总体健康状况/生活质量、功能或症状子量表的最小二乘均值变化，以及特定子量表的至恶化时间（恶化≥10分）。 结果显示：HRQoL人群包括387例SCC患者。在基线和第9周，两个治疗组所有3份问卷的依从性和完成率相似。从基线至第9周，未观察到治疗组之间的总体健康状况/生活质量评分存在具有临床意义的差异（最小二乘均值差异，2.80；95%CI，–1.48至7.08）；两个治疗组的患者通常表现出QLQ-C30和QLQ-OES18的功能和症状评分从基线至第9周稳定。疼痛（HR，1.22；95%CI，0.79-1.89）、反流（HR，2.38；95%CI，1.33-4.25）和吞咽困难（HR，1.53；95%CI，1.02-2.31）子量表至恶化时间在治疗组之间相似。CPS≥10（n = 218）和CPS≥10 SCC（n = 166）亚组中的这些结果大体相似。 02 JAMA Surg：肝内胆管癌G12V变异患者的生存结局最差 重要的KRAS变异与肿瘤进展相关；然而，KRAS变异亚型的患病率及其与肝内胆管癌（ICC）患者根治性切除后生存和复发的相关性在很大程度上是未知的。本研究旨在于探索KRAS变异亚型与ICC患者生存和复发的预后相关性，研究结果显示：G12 KRAS变异而不是非G12 KRAS变异的存在与较差的生存率和复发风险增加相关。在整个队列中，G12V变异患者的结局最差。   官网截图 研究者在该队列研究中，招募2009年1月至2016年12月在中国单个医院因ICC接受根治性切除的患者，并进行全外显子测序、靶向测序和Sanger测序以鉴定KRAS变异。采用Kaplan-Meier和log-rank检验比较总生存期（OS）和无病生存期（DFS）。采用Cox比例风险回归模型进行单因素和多因素分析。 在纳入的1024例ICC患者中，共确定了影响127例患者（12.4%）的14种不同亚型的KRAS体细胞变异。G12D是该队列中最常见的等位基因，占127个已确定KRAS变体中的55个（43.3%），其次是G12V（25个，19.7%）、G12 C（9个，7.1%）和G13D（8个，6.3%）。 与野生型KRAS患者相比，变异型KRAS患者更可能具有高水平的碳水化合物抗原19-9（72.4%vs60.9%;P = 0.01）和γ-谷氨酰转移酶（56.7%vs 46.8%；P = .04）。多变量分析显示，G12 KRAS变异而不是非G12 KRAS变异与较差的OS独立相关（HR，1.69；95%CI，1.31-2.18；P < 0.001）和DFS（HR，1.47；95%CI，1.16-1.88；P = 0.002）。在G12 KRAS变异患者中，G12V KRAS变异是最差OS的最强预后决定因素（HR，3.05；95%CI，1.94-4.79；P < 0.001）和DFS（HR，1.79；95%CI，1.13-2.85；P = 0.01）。 03 新药：信迪利单抗胃癌一线治疗新适应证申报上市 11月4日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，信达生物的信迪利单抗（商品名为：达伯舒）新适应证上市申请获受理。根据信迪利单抗的临床研究进展，推测本次申报上市的适应证为联合奥沙利帕和卡培他滨一线治疗不可切除的局部晚期、复发性或转移性胃食管交界处腺癌。 04 […]

全球首个皮下注射、国产首个PD-L1即将获批！新一轮医保国谈来袭，彼时PD-（L）1又将卷到什么程度？ 11月4日，NMPA官网显示，由康宁杰瑞（9966.HK）/先声药业（2096.HK）/思路迪医药（3D Medicines Inc.）共同合作的重组人源化PD-L1单域抗体恩沃利单抗注射液上市申请（受理号：CXSS2000060）的审评状态变更为“在审批”，有望在近日获批。   其适应症为既往标准治疗失败的微卫星不稳定(MSI-H)结直肠癌、胃癌及错配修复功能缺陷(dMMR)的晚期实体瘤。此前，恩沃利单抗已被FDA授予胆管癌孤儿药认定。   ▲来源：NMPA 官网 恩沃利单抗有望成为我国首个国产PD-L1抑制剂，同时也是全球首个皮下注射PD-(L)1抑制剂。 恩沃利单抗若正式获批，我国将拥有11款PD-（L）1。此前有PD-1的费用已经下探至2-3万元，因此，市场对于新上市的PD-（L）1适应症差异以及定价也尤为关注。 此外，目前还有众多PD-（L）1正在排队等待获批，对于这个赛道下半场的未来，各方争论不一。 而新一轮医保国谈来袭，到时候PD-（L）1又将卷到什么程度？会不会像2020年一样厮杀激烈，更是成为关注焦点。 01 国内11款PD-（L）1及其适应症 如果恩沃利单抗近期获批上市，我国已获批的1PD-（L）1将达到11款，其中： 6款国产PD-1； 2款进口PD-1; 2款进口PD-L1； 1款国产PD-L1。 从PD-1来看，在国内已上市的8款PD-1抑制剂获批适应症从1个到8个不等。其中—— 进口的帕博利珠单抗和纳武利尤单抗已分别在中国有8个和5个适应症获批； 国产的卡瑞利珠单抗也有6个适应症获批，为目前国产PD-1获批适应症最多的品种； 其次是百济神州（6160.HK）的替雷利珠单抗有5个； 信迪利单抗和特瑞普利单抗适应症也分别达4个和3个。 此外，复宏汉霖(2696.HK)的斯鲁利单抗、嘉和生物-B(6998.HK)的杰诺单抗、乐普生物的普特利单抗也有望今年获批。     从PD-L1来看，随着恩沃利单抗上市，在国内将有3款：   即将新获批的恩沃利单抗适应症为既往标准治疗失败的微卫星不稳定(MSI-H)结直肠癌、胃癌及错配修复功能缺陷(dMMR)的晚期实体瘤。值得一提的是，恩沃利单抗将有望成为国内首个获批的不限瘤种的PD-（L）1抗体。 最早在国内获批的阿斯利康PD-L1抑制剂度伐利尤单抗目前在国内的适应症2个，分别为：1）不可切除、III期非小细胞肺癌患者；2）小细胞肺癌（SCLC）。 而后在国内获批的罗氏阿替利珠单抗的适应症有4个：1）联合化疗一线治疗晚期、转移性广泛期小细胞肺癌；2）联合贝伐珠单抗一线治疗晚期不可切除肝细胞癌。3）单药治疗PD-L1阳性、EGFR/ALK阴性的转移性NSCLC患者的一线治疗适应症；4）联合培美曲塞和铂类化疗用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。   此外，基石药业-B(2616.HK)舒格利单抗也已于去年底早于恩沃利单抗递交了上市申请，目前处于审评审批阶段。而李氏大药厂(0950.HK)的PD-L1——Socazolimab也已经申报上市。 02 PD-（L）1价格竞争激烈  未来是否普药化？ 最初，帕博利珠单抗（keytruda）在国内上市时，年花费达到30万元，许多患者只能“望药兴叹”，如今PD-（L）1 “天价药”随着竞争加剧，已经渐渐开始走入“寻常百姓家”。 PD-1方面： 2019年，信达生物(1801.HK)的信迪利单抗以64%降幅成功进入医保目录，信迪利单抗年费用由谈判前的28万元降到9.67万元/年。   2020年，恒瑞医药（600276.SH）、百济神州（6160.HK）、君实生物(1877.hk;688180.SH)再以平均78%的降幅全部纳入医保，年治疗费用直接最低降到5万元/年左右。   在此情形下，信达生物又进一步推出赠药方案。根据新的赠药方案，符合条件的患者只需自费7个周期，便享有2年的使用权益，整体费用为3.98万元，年治疗费用不到2万元。国产PD-1的价格再次被刷新。   2021年8月，康方生物-B(9926.HK)/正大天晴的PD-1派安普利单抗获批上市，其每支价格为4875元/100mg，赠药方案为买4支赠2支、再买4支赠药至进展，两年的封顶治疗费用为3.9万元。定价策略上直指信达的信迪利单抗最低价。   2021年8月30日，誉衡药业(002437.SZ)/药明生物(02269.HK)PD-1赛帕利单抗获批上市，根据公开信息，誉衡生物PD-1单支的价格约在3300元左右，其具体治疗方案和年综合治疗费用目前还未有披露信息。 PD-L1方面： 2021年3月，阿斯利康度伐利尤单抗（俗称“I药”）援助方案再度升级，援助方案由原先的“首轮2+2，次轮2+4，第三轮4+12”，升级为“首轮2+2，后续4+X”的模式。据悉按照正常定价下一个体重50kg的患者，“I药”治疗费用约为36176元/月，在新的赠药政策下,“I药”的年治疗费用最低大约在14.5万/年。   另外，罗氏的阿替利珠单抗（俗称“T药”）的慈善赠药方案也更新_买2赠3，获得阿替利珠单抗慈善赠药资格的患者，在自费接受2次阿替利珠单抗治疗后，可获得后续最多3次的药品援助。且这个方案是循环下去的，也就是获得赠药后，患者再次自费接受2次阿替利珠单抗治疗，又可以获得最多3次赠药在新的赠药政策下,“T药”的年治疗费用最低大约在13.12万/年。 而即将新获批的国产首个PD—L1恩沃利单抗的定价还未公布。 值得关注的是，2019年国家医保谈判后，PD-1正式步入10万/年时代。2020年国家医保谈判后，PD—1年治疗费用大幅降低到约5万/年的时代。 […]

要点提示 CCR：卡瑞利珠单抗联合法米替尼或能为RCC患者带来全新选择 CCR：DS-8201能与HIV病毒抑制剂/广谱抗真菌药物安全联用 新药：戈沙妥组单抗将与K药强强联合用于TNBC治疗！ 新药：新型PI3Kδ抑制剂获FDA优先审评资格 01 CCR：卡瑞利珠单抗联合法米替尼或能为RCC患者带来全新选择 阻断免疫检查点和血管生成是晚期或转移性肾细胞癌（RCC）的有效治疗策略。本研究报告了卡瑞利珠单抗联合法米替尼在RCC队列中的开放标签、多中心、II期篮子研究结果。研究结果显示：卡瑞利珠单抗联合法米替尼在晚期或转移性RCC患者中显示出强效和持久的抗肿瘤活性，无论是在初治还是既往接受过治疗的人群中。    官网截图 合格患者入组接受卡瑞利珠单抗（200mgi.v.，每3周一次）和法米替尼（20mg口服，每日一次）。主要终点是根据RECIST第1.1版确定的客观缓解率（ORR）。 研究结果显示：从入组至数据截止的中位持续时间为16.5个月（范围：6.1-20.4），23例患者达到经证实的客观缓解，ORR为60.5%[95%置信区间（CI），43.4-76.0]。18例（78.3%）缓解者的缓解仍在进行中，尚未达到Kaplan–Meier估计的中位缓解持续时间（范围，1.0+–14.8+个月）。 中位无进展生存期（PFS）为14.6个月（95%CI：6.2-未达到）。初治患者的ORR为84.6%（95%CI，54.6-98.1），预治疗患者的ORR为48.0%（95%CI，27.8-68.7）；尚未达到中位PFS，分别为13.4个月（95%CI，4.1-未达到）。最常见的3级或4级治疗相关不良事件包括蛋白尿（18.4%）、高血压（18.4%）、中性粒细胞计数降低（13.2%）、掌跖红肿疼痛综合征（10.5%）和高甘油三酯血症（10.5%）。未发生治疗相关死亡，未观察到新的安全性信号。 02 CCR：DS-8201能与HIV病毒抑制剂/广谱抗真菌药物安全联用 本研究旨在于评价人表皮生长因子受体2（HER2）靶向抗体药物偶联物trastuzumabderuxtecan（T-DXd；DS-8201a）与OATP1B/CYP3A抑制剂ritonavir或强效CYP3A抑制剂伊曲康唑之间的药物相互作用。研究结果显示：T-DXd与ritonavir或伊曲康唑安全联用，对T-DXd或DXd的药代动力学无有临床意义的影响。   官网截图 表达HER2的晚期实体瘤患者入组这项I期、开放标签、单序列交叉研究（NCT03383692），接受T-DXd5.4mg/kgi.v.给药，每3周一次。患者从第2周期第17天至第3周期结束期间接受ritonavir（队列1）或伊曲康唑（队列2）治疗。 研究结果显示：入组了40例患者（队列1，n=17；队列2，n=23）。无论是否联合ritonavir[队列1，周期3/周期2；90%CI：1.05（0.98-1.13）]或伊曲康唑[队列2，1.03（0.96-1.09）]，T-DXd血清峰浓度（Cmax）均相似。T-DXd第17天的部分浓度-时间曲线下面积（AUC17d）从第2周期至第3周期增加；然而，两个队列的第3周期/第2周期比值CI上限均保持在≤1.25。对于T-DXd（周期3/周期2），队列1和队列2的Cmax比值分别为0.99（90%CI，0.85-1.14）和1.04（0.92-1.18）；AUC17d比值分别为1.22（1.08-1.37）和1.18（1.11-1.25）。 03 新药：戈沙妥组单抗将与K药强强联合用于TNBC治疗！ 近日，吉利德宣布与默沙东达成合作，将开展全球多中心Ⅲ期临床试验以评估Trop-2ADC（sacituzumab govitecan-hziy，戈沙妥组单抗）联合帕博利珠单抗（K药）相较于标准疗法（K药+化疗）一线治疗局部晚期或转移性三阴乳腺癌（TNBC）的疗效。 04 新药：新型PI3Kδ抑制剂获FDA优先审评资格 近日，Incyte公司宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已接受parsaclisib的新药申请（NDA）。Parsaclisib是一款在研强效、高选择性的新一代磷脂酰肌醇3-激酶δ（PI3Kδ）口服抑制剂，用于治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤和套细胞淋巴瘤患者。值得一提的是，2018年12月，信达生物与Incyte达成合作，获得了parsaclisib在大中华区的开发和商业化权利。 参考文献： [1]Xiao Zhang, Quanren Wang，Ding-Wei Ye.Camrelizumab plus Famitinib in Patients with Advanced or Metastatic Renal Cell Carcinoma： Data from an Open-label, Multicenter Phase II Basket Study.Clin Cancer Res November […]

对于PD-1抑制剂这个风头正劲的抗癌神药而言，临床上医生和患者们都可谓是“又爱又恨”。 爱的是PD-1抑制剂的疗效确实令人惊艳，横跨数十个癌种，它实现了我们从不敢想的治疗获益，甚至有晚期癌症患者实现了五年生存的“临床治愈”奇迹。 而恨的则是药物虽好，但往往也会带来五花八门的副作用：由于免疫治疗是给人体免疫系统松绑，让它更好的攻击癌细胞，但这就变相增加了免疫系统攻击正常组织的风险，会造成免疫相关的不良反应。由于受到免疫攻击的组织不同，免疫治疗可以表现出不同的副作用，例如免疫性肺炎、糖尿病、甲状腺炎或甲减、免疫性心肌炎等一系列副作用。 虽然总体来说副作用发生率并不高，但各类繁多的副作用类型还是让临床医生们感到十分头痛。应对免疫治疗的副作用，糖皮质激素是我们应对解决的最佳武器：通过给过于激动的人体免疫“降降温”，就可以很大程度上减轻免疫系统对正常组织的攻击，从而缓解副作用。 但激素的使用是一把“双刃剑”，虽然减轻了免疫系统对人体正常组织的攻击，但理论上又会导致人体免疫能力减弱，从而影响PD-1抑制剂对肿瘤的控制作用。 这个两难的问题，怎么解决？过去，我们一直坚持的观点是：合理使用激素，并不影响疗效。对此，不少研究者们还专门进行了临床，来验证这个结论的正确性： 针对PD-1/PD-L1起效的病友，为了处理和控制相关免疫性炎症，局部使用、口服或者静脉合理使用激素，并不影响患者的生存期，两组患者的生存曲线，完全重合： 但最近一项由中国医生领衔进行的临床研究发现：在PD-1抑制剂治疗早期使用大剂量激素，会严重影响患者的预后。 这个临床研究有两个关键点：早期和大剂量，是我们最为值得关注的部分。 近日，北京大学肿瘤医院郭军教授团队与美国、澳大利亚等国际团队的合作研究成果发表在国际顶尖医学期刊《临床癌症研究》上（Clinical Cancer Research）上，研究了在晚期黑色素瘤患者使用PD-1抑制剂治疗的过程中，早期使用大剂量激素来处理副作用存在的问题。 研究共纳入了接受PD-1治疗的黑色素瘤患者947例，其中存在副作用的患者共507人。通过分析，研究发现发现，早期（PD-1单抗治疗开始后8周内）、应用大剂量糖皮质激素（定义为单日峰剂量≥60mg泼尼松当量）后，患者的PFS（无进展生存期）以及OS（总生存期）都会明显下降。 在美国一个患者分析队列中（共有副作用患者90例），早期大剂量激素后PFS（无进展生存期）的风险比为5.37，OS（总生存期）的风险比为5.95。风险比是一个相对复杂的临床指标，各位读者可以理解为这个数值越高，临床结果就越不利。 通过下图我们就可以看出来，在PD-1治疗过程中的患者，在早期大剂量使用激素后，无论是无进展生存期还是总生存期都出现了一个断崖式的下跌（黑色曲线），而对照组（灰色曲线）则是保持了正常的免疫治疗“拖尾效应”。这样的对比非常明显。 无进展生存期对比 总生存期对比 在跨国多中心的临床研究中（共有副作用患者419例），结论同样如此，只是曲线更平缓一些：早期大剂量激素后PFS（无进展生存期）的风险比为1.69，OS（总生存期）的风险比为1.97。 无进展生存期对比 总生存期对比 这样的临床结果充分的告诉我们，在应对PD-1抑制剂副作用时，激素当然仍是我们最有力的武器之一。但是在使用的过程中，一定要注意两个关键的要点： 尽量不要在早期（开始PD-1治疗的8周内）使用大剂量激素（单日峰剂量≥60mg泼尼松当量），这样才可顺利确保PD-1抑制剂的疗效。  

新冠特效药终于找到了！ 在最新的《柳叶刀全球健康》上，巴西米纳斯吉拉斯天主教大学的Gilmar Reis和加拿大麦克马斯特大学的Edward J Mills等人发表论文，公布了使用氟伏沙明治疗新冠肺炎的III期临床试验结果[1]。 在遵守了研究指定的治疗方案的人群中，氟伏沙明相比安慰剂，让新冠肺炎患者的死亡风险降低了惊人的91%。 而且作为一款老药，氟伏沙明也十分廉价，一个疗程的费用只要4美元，约合人民币25块钱。 2019年底开始的新冠疫情，严重的影响了人们的生产生活。尤其是癌症患者及一些慢性病患者，他们的就医治疗在疫情冲击之下一度变得十分困难。 从疫情一开始，人们就迫切的希望能找到一种针对新冠病毒的特效药。可无论是备受期待的瑞德西韦，还是川大统领倾情代言的羟氯喹和阿奇霉素，最终都被试验证明对新冠无效。 而此次被发现能治疗新冠肺炎的氟伏沙明，其实本来跟新冠肺炎八竿子打不着，它是一种血清素再摄取抑制剂，是一个抗抑郁药。 除了抗抑郁，氟伏沙明还被发现有一定的免疫调节作用，这让人们开始尝试用它来治疗新冠肺炎[2]。在2020年的一项小规模临床试验中，氟伏沙明降低了有症状的成年新冠肺炎患者在15天内临床恶化的风险[3]。 此次III期临床试验中，一共纳入了9803名新冠肺炎患者。其中，741名被分配使用氟伏沙明的患者和756名同期被分配使用安慰剂的患者纳入了本次分析。这些患者中位年龄50岁，58%是女性，平均在3.8天前开始出现新冠肺炎症状。氟伏沙明组患者每天两次服用100mg氟伏沙明，持续10天。 在试验中，氟伏沙明组和安慰剂组分别有180名和251名患者出现与新冠肺炎相关的紧急情况，79名和119名患者因新冠肺炎相关症状需要住院治疗。氟伏沙明让新冠肺炎患者出现紧急情况的风险降低了27%，需要住院治疗的风险降低了32%。 氟伏沙明显著降低新冠肺炎患者需要住院治疗的风险 研究还显示，氟伏沙明可以有效减少新冠肺炎导致的死亡。意向治疗人群中，氟伏沙明组741名患者有17人死亡，安慰剂组756名患者有25人死亡，死亡风险降低了31%。 更重要的是，氟伏沙明组死亡的17人中，有16人并没有遵守研究指定的治疗方案，没有按时按量服用氟伏沙明。真正按时按量服用氟伏沙明的患者仅有1人死亡。如果仅统计遵守了治疗方案的患者，氟伏沙明能降低91%的新冠死亡风险。 相比其它新冠肺炎治疗药物，氟伏沙明还有一个重要的优势——便宜。氟伏沙明一个疗程的费用大约4美元，而抗体治疗大约要2000美元，默克针对新冠肺炎的试验中抗病毒药物则要700美元左右[4]。 论文作者Edward Mills也表示：“很多贫穷的国家都可以随时获得这种药物,我们希望它能挽救很多生命。” 参考文献： [1]. Reis, G., et al.”Effect of early treatment with fluvoxamine on risk of emergency care andhospitalisation among patients with COVID-19: the TOGETHER randomised, platformclinical trial.” The Lancet Global Health. [2]. Nicol G E, KarpJ F, […]

以PD-(L)1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（ICI）开创了肿瘤免疫治疗的新时代，并由此改变了多种肿瘤的治疗格局，免疫单药疗效和受众的局限性都决定了多种疗法的联合用药是肿瘤免疫治疗时代的大势所趋。科学进展到今天，肿瘤治疗方法已经包含传统的放疗、化疗，和近几年大热的免疫、靶向治疗，以及抗血管治疗。面临众多先进方案，患者究竟该选择单药还是联合？1+1联合方案能否达到>2的效果？ 1.免疫+化疗 近年来，随着免疫治疗的发展，免疫治疗已经成为非驱动基因阳性NSCLC一线方案。免疫疗法单药有效率不高，针对大部分肿瘤有效率只有20%-30%。免疫联合方案一直是临床探索的重点。 目前国内NSCLC领域免疫单药一线获得适应症的只有K药，治疗PD-L1表达阳性（TPS≥1%）的EGFR-、ALK-局部晚期或转移性NSCLC。免疫效果受PDL1表达影响，对于免疫单药,PDL1高表达（>50%）患者的效果最佳，这部分人群基本上可以实现“chemo-free”，即无化疗。 而且数据显示，相对于免疫单药，一线化免联合谁能改善NSCLC患者ORR，但OS获益有限，且不良反应增加。 而对于PDL1阳性（1%-5%），或者PDL1阴性（<1%）的患者，通常采用化免联合。 2.免疫+放疗 免疫治疗已经贯穿非小细胞肺癌（NSCLC）全过程。同样贯穿NSCLC治疗全程的还有放疗（RT）。 在免疫轴上，放疗联合免疫（iRT）扩大了免疫疗效窗口。不同阶段均有相关的临床研究。我们静候佳音。放疗与免疫的发展历史具有显著的相似性。 目前，免疫治疗面临的瓶颈是单药治疗ORR仅为20%-30%；放射治疗的瓶颈是远隔效应仅为10%，irt有效率为40%-50%。优化放疗（剂量、分割、病灶数、顺序）？优化免疫治疗（药物选择、免疫联合、顺序）？还是优化iRT(联合时机、组合方式、预测指标)是放疗联合免疫面临的挑战。放疗可促使免疫抗原和相关趋化因子释放并导致PD-L1表达升高。同时，放疗产生原位疫苗效应与重塑肿瘤微环境提高疗效的作用。但是，单纯放疗可以激活免疫但不能解除免疫抑制。而放疗、免疫联合却达到了1+1≥2的效果。 RT+IO改变了III期NSCLC的治疗模式和治疗结局。 从20世纪80年代至今，III期NSCLC患者的中位生存期（mOS）从9.8个月上升到40个月。 2020年NCCN指南对III期不可切除NSCLC患者，同步放化疗后纳武利尤单抗巩固治疗推荐为I类证据。度伐利尤单抗在我国也获得了同步放化疗后未进展的不可切除、III期NSCLC的适应症。 2020JTO上一项研究也表明，对于III期不可切除NSCLC患者，同步放化疗后免疫巩固治疗整体获益明显，PD-L1(-)OS不获益。 iRT也为IV期NSCLC患者的带来更好的生存获益，从20世纪80年代至今，mOS从3个月上升到40个月以上。 立体定向放疗（SBRT）、EGFR-TKI联合SBRT、帕博利珠单抗联合放疗在临床上取得重要进展，根据大量的临床时间结果，全身治疗+局部巩固已经成为寡转移的标准治疗。 2019年WCLC大会上公布研究数据首次证实了iRT可延长mNSCLC生存。相较于帕博利珠单抗，帕博利珠单抗+放疗组无进展生存期（PFS）和OS均显著提升。 3.免疫+抗血管 肿瘤从萌芽期到长大需要血液供应氧气和营养物质，抗血管生成药物应运而生。2004年，首个抗血管生成药物安维汀（贝伐珠单抗）获得FDA批准上市，正式拉开了肿瘤抗血管治疗的大幕，安罗替尼、阿帕替尼、雷莫芦单抗等药物也相继获批上市。抗血管联合PD-1/L1联合治疗也是探索的方向。 免疫联合抗血管生成治疗已经通过III期IMpower150等RCT临床研究证明为一线治疗新选择。 IMpower150主要入组未接受过化疗的IV期或复发转移性非鳞NSCLC患者（EGFR/ALK阳性患者必须在一个或多个已批准靶向药物治疗疾病进展或不能耐受之后） 随机分为三组： A组(ACP)： PD-L1单抗Atezolizumab+卡铂+紫杉醇治疗4或6个周期之后Atezolizumab维持治疗； B组（ABCP）： ACP联合贝伐珠单抗治疗4或6个周期之后Atezolizumab+贝伐珠单抗维持治疗； C组（BCP）： 卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗治疗4或6个周期之后贝伐珠单抗维持治疗。 结果显示，在驱动基因阴性的患者中，ABCP和BCP两个治疗方案的mOS分别为19.5 vs. 14.7个月（HR=0.80），整体人群中分别为19.8 vs. 15.0个月（HR=0.80），肝转移患者两个方案的mOS为13.2 vs. 9.1个月（HR=0.67）。总结来讲，无论何种疾病负荷亚组，ABCP组较BCP组均改善了OS、PFS及ORR；较高疾病负荷亚组的患者中，ABCP方案的获益更明显。 免疫联合抗血管也诞生了很多疗效强悍的CP,比如T+A组合（阿替利珠单抗泰圣奇+贝伐珠单抗安维汀），“可乐”组合（帕博利珠单抗+仑伐替尼），国产的双艾（艾瑞卡+艾坦）、双达（达伯舒+达攸同）。 4.免疫+免疫 免疫单药的局限性在当下临床用药中一览无余，无法挣脱化疗成了最大的弊端。对此，双免加成的O+Y（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）双免方案打开了突破口。通过PD1单抗+CTLA4单抗的叠加增敏，增强了免疫治疗的杀伤力，从2015年起至今，O+Y的双免疫组合已经拿下了七个适应症： （1）2015年10月，FDA批准O+Y用于不可切除性或转移性黑色素瘤的一线治疗（一线治疗黑色素瘤的获批基于CHECKMATE-067研究，研究结果显示：双免组mPFS为11.5个月，确定的ORR为50%，CR为8.9%，≥6个月DOR的患者比例为76%）； （2）2018年4月，FDA批准O+Y用于中高危晚期肾细胞癌的一线治疗（一线治疗肾癌的获批基于CHECKMATE-214研究。研究结果表明，两组（纳武单抗+伊匹单抗 vs 舒尼替尼）的OS为NE（未达到） VS 25.9个月，死亡率为32.9% VS 44.5%，ORR为41.6% VS 26.5%，中位PFS为11.6个月 VS 8.4个月）。 （3）2018年7月，FDA批准O+Y二线用于12岁及以上儿童或成人微卫星高（MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)转移性结直肠癌患者的治疗（二线治疗的ORR为46%，CR为4.2%）。 （4）2020年3月，FDA批准O+Y用于既往索拉菲尼耐药的晚期肝细胞肝癌患者（ORR：33%，CR为8%、PR为24%）。 （5）2020年5月15日，FDA批准O+Y用于EGFR/ALK突变阴性的PD-L1≥1%的晚期非小细胞肺癌的一线治疗（Checkmate-227研究显示：双免对比化疗中位OS为17.1个月vs 13.9个月，HR=0.73，与单纯化疗相比，双免降低了全球患者27%的死亡风险）。 （6）2020年5月26日，FDA批准O+Y+2周期含铂化疗用于EGFR/ALK突变阴性的晚期非小细胞肺癌的一线治疗(无需考虑PD-L1表达)（Checkmate9LA研究在O+Y双免基础上加入了2周期化疗。亚裔数据显示：联合组和化疗组的中位OS为NR […]

要点提示 CCR：Veliparib联合改良FOLFIRI（mFOLFIRI）方案并未为转移性胰腺癌患者带来生存获益 ANNALS OF ONCOLOGY：Ceralasertib联合度伐利尤单抗可为免疫治疗失败的转移性黑色素瘤（MM）患者带来新曙光 新药：国内第5款PD-L1抑制剂申报上市 新药：肿瘤疫苗UV1获美国食品药品监督管理局（FDA）快速通道资格 01 CCR：Veliparib联合mFOLFIRI方案并未为转移性胰腺癌患者带来生存获益 研究表明，PARP抑制剂Veliparib联合mFOLFIRI对转移性胰腺癌具有初步活性。近期，国际肿瘤期刊Clinical Cancer Research报道了一项探究Veliparib联合mFOLFIRI方案二线治疗转移性胰腺癌安全性和有效性的研究。 研究将纳入的患者随机分配接受Veliparib联合mFOLFIRI方案（Veliparib 200mg，每日两次第1-7天；mFOLFIRI第3-5天）或FOLFIRI方案（周期14天）治疗。经过中位时间9个月（IQR 1-27个月）的随访后，结果显示，Veliparib联合mFOLFIRI组与FOLFIRI组患者中位总生存期（OS）分别为5.4和6.5个月（HR，1.23；P=0.28），中位无进展生存期（PFS）分别为2.1和2.9个月（HR，1.39；P=0.09）。 与此同时，与FOLFIRI组患者相比，Veliparib联合mFOLFIRI组患者3、4级不良事件发生率更高（69%对58%，P=0.23）。对同源重组DNA损伤修复（HR-DDR）基因缺陷与野生型患者，FOLFIRI组患者与Veliparib联合mFOLFIRI组患者的中位PFS为7.3个月vs 2.5个月（P=0.05），中位OS为10.1个月vs 5.9个月（P=0.17）。 综上，Veliparib联合mFOLFIRI的治疗方案并为转移性胰腺癌患者带来生存获益，而FOLFIRI方案在HR-DDR缺陷胰腺癌中具有进一步研究的价值。 02 ANNALS OF ONCOLOGY：Ceralasertib联合度伐利尤单抗可为免疫治疗失败的MM患者带来新曙光 DDR通路是一个非常有希望、前景的抗肿瘤治疗策略，Ceralasertib（AZD6738）是一种口服Rad3相关（ATR）蛋白激酶抑制剂，而ATR蛋白激酶对DDR至关重要。近期，ANNALS OF ONCOLOGY发表了一项评估Ceralasertib联合度伐利尤单抗治疗经PD-1抑制剂治疗失败的MM患者疗效及安全性的研究。 研究结果显示，纳入研究的30名患者经治疗后的客观缓解率（ORR）为31.0%，疾病控制率（DCR）为63.3%，肢端、黏膜黑色素瘤的疗效反应更为明显。患者中位持续缓解时间（DoR）为8.8（3.8-11.7）个月，中位PFS为7.1（95%CI 3.6-10.6）个月，中位OS为14.2（95%CI 9.3-19.1）个月，常见不良事件主要是血液学相关事件，这些不良事件可以通中断治疗或减少药物用量得以缓解控制。 03 新药：国内第5款PD-L1抑制剂申报上市 10月27日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示，李氏大药厂旗下兆科肿瘤药物有限公司研发的Socazolimab的新药上市申请已获国家药监局受理，用于治疗复发性或转移性宫颈癌。Socazolimab是国内申报上市的第5款PD-L1抑制剂，是国内首款申报二线宫颈癌的此类产品。 今年2月5日，Socazolimab获CDE突破性疗法认定，其治疗复发性及转移性宫颈癌单药疗法的临床研究分为两阶段进行，首先是开放标记3+3剂量递增阶段，然后是关键扩展阶段研究。研究结果显示，Socazolimab展现出了良好的抗肿瘤疗效，且与患者PD-L1表达水平无关，患者应答持续时间、无进展生存期及总生存期均得到延长。 04 新药：肿瘤疫苗UV1获FDA快速通道资格 10月21日，FDA已批准通过肿瘤疫苗UV1与免疫检查点抑制剂联合用于不可切除或转移性黑色素瘤患者的快速通道指定，作为PD-1抑制剂帕博利珠单抗或CTLA-4抑制剂伊匹木单抗的附加疗法。 UV1联合帕博利珠单抗作为晚期黑色素瘤的一线治疗被证明是安全有效的，UV1联合帕博利珠单抗的联合方案ORR可达60%，其中完全缓解（CR）率为30%，明显高于Keytruda单药治疗（ORR：33%~37%；CR率：5%~12%），中位PFS为18.9个月。随访21个月后，OS率为80%，中位OS尚未达到。   参考文献： [1]Randomized Phase II Study of PARP Inhibitor ABT-888(Veliparib)with Modified FOLFIRI versus FOLFIRI as Second-line Treatment of […]

随着技术和生物学研究的快速发展，放射治疗(RT)作为一种有效的局部治疗手段在全球范围内的应用越来越广泛。而精准治疗的发展也使得免疫治疗逐渐进入患者视野并被广泛应用。大量的临床和临床前研究数据不断提示局部RT联合ICI治疗增强抗肿瘤免疫应答的可能性。前瞻性研究证实了这两种治疗方式的结合具有良好的临床效果。 放疗与放疗局部免疫微环境及机体免疫状态密切相关。一项研究对由放疗诱导的免疫激活所涉及的事件及在整个过程中联合免疫疗法的潜在策略进行了描述：放射治疗后，癌细胞抗原被释放，并被树突状细胞识别，树突状细胞在激活后将这些抗原交叉呈递给T细胞，然后引发T细胞激活，可通过使用增强树突状细胞激活和T细胞启动和激活的试剂来增强事件之间的级联；T细胞被激活后，循环系统中的T细胞会浸润肿瘤并与癌细胞抗原相结合，从而触发免疫介导的细胞死亡，可通过基质破坏剂来增强激活的T细胞向原发肿瘤和转移灶的转运。 针对晚期复发性肝癌患者， 特瑞普利单抗联合化疗加入战场 研究人员在IV期或复发性肝癌二线或三线治疗患者中进行了这项研究，ECOG评分为0-2，Child-Pugh分级为A-B。所有入组患者均接受40-60Gy剂量的放射治疗。特瑞普利单抗单抗(240mg/ d, 21天/周期)在放疗期间和/或放疗后给予，直到疾病进展或出现严重毒性反应。研究的主要终点是无进展生存期，次要终点是客观反应率、总生存期和毒性。 从2017年4月至2020年9月，共有17名患者入选并可进行评估。16例(94.1%)患者Child-Pugh分级为A级。共有52个病灶接受放射治疗，包括15个静脉肿瘤血栓，13个骨转移，12个淋巴结，11个肝脏恶性肿瘤和2个其他部位。中位辐射剂量为53Gy (40-60Gy，每部分2-4Gy)。免疫治疗和放疗期间，16例患者接受了额外的靶向治疗(索拉非尼9例，仑伐替尼3例，瑞戈非尼3例，阿帕替尼1例)。 中位随访时间为15.9个月，结果显示，客观缓解率和疾病控制率分别为64.7%(完全缓解为5.9%，部分缓解为58.8%)和88.2%。中位总生存期和无进展生存期分别为12.1个月和11.1个月。无1年进展生存率为43.3%，2年为21.6%；1年总生存率为60%，2年为24%。 安全性方面，≥3级不良事件5例(29.4%)，其中3例合并血小板减少(2例合并4级，1例合并3级)，1例合并胃肠道事件，1例合并感染。所有不良反应均治愈。 对于晚期或复发性肝癌患者，特瑞普利单抗联合同期或既往放疗是一种有效的治疗方法，其毒性可耐受。有大量患者参与的前瞻性试验是必要的。 免疫治疗前/过程中 接受放疗均可显著延长总生存 其实这并不是第一个关于免疫联合放疗在晚期肝癌治疗中的研究，此前也有一项研究评估了纳武利尤单抗联合放疗的疗效和安全性。在研究期间，76名患者接受了至少一个周期的纳武利尤单抗治疗晚期HCC。76例患者中，54例患者在纳武利尤单抗治疗前(49例，64.5%)或治疗期间(12例，15.8%)至少接受过一次肝细胞癌放疗。在纳武利尤单抗治疗期间接受放疗的12例患者中，有7例在纳武利尤单抗治疗前也接受了放疗。 在9例患者观察到部分缓解，但没有患者表现出完全缓解(客观缓解率11.8%)。在9例出现部分缓解的患者中，8例有既往/同期放疗史，1例没有(14.8% vs 4.5%，P=0.27)。 随访中，根据RECIST v1.1标准，所有患者6个月OS率和PFS率分别为51.8%和22.0%，12个月时分别为46.2%和19.1%。放疗联合纳武利尤单抗与PFS（P=0.008）和OS（P=0.007）显著相关。 在PFS的单因素分析中，Child Pugh B级或C级是具有统计学意义的不良预后因素(P<0.001)。另一个影响PFS预后的重要因素是在纳武利尤单抗单抗治疗之前或期间联合放疗(P =0.008)。在多因素分析中，Child – Pugh分级(P < 0.001)和联合放疗(P =0.03)作为PFS的预后因素也具有同样的意义。 在OS的单因素分析中，AFP水平>200 ng/mL(P =0.01)和Child‐Pugh B级或C级(P <0.001)是具有统计学意义的不良预后因素。在纳武利尤单抗治疗前或治疗中联合放疗也是一个有统计学意义的OS预后因素(P =0.007)。在多因素分析中，Child – Pugh分级(P <0.001)和联合放疗(P =0.03)作为OS的预后因素也具有同样的意义。 该研究揭示了在纳武利尤单抗治疗之前和/或期间接受放疗的晚期HCC患者具有显著更高的PFS和OS，且毒性一般可接受。 PD-1是一种新兴的治疗转移性恶性肿瘤的方式。然而，PD-1抑制剂单药治疗晚期肝癌疗效有限且效果不理想，促使人们开始探索联合治疗策略。从上述两个研究可以看出，联合放疗和免疫可以得到不错的疗效，尤其是针对晚期复发难治性患者，也可取得优异的治疗效果。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗肝癌适应症的获批使得免疫2.0时代步入正轨，而如今，随着免疫+放疗/TACE等联合方案的研究开展，免疫3.0时代也拉开帷幕，且取得了不错的疗效，我们也期待后续能有更多的方案出炉，造福更多患者。  

要点提示 THE LANCET Oncology：奥拉帕利可延长BRCA突变阳性晚期卵巢癌患者无进展生存期（PFS） JCO：术后低剂量放疗可为人乳头瘤病毒（HPV）相关口咽癌(OPC)患者带来更好的生存获益 新药：DS-1062联合K药一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）Ⅲ期临床试验即将开展 新药：普特利单抗申报第2项适应证 01 THE LANCET Oncology：奥拉帕利可延长BRCA突变阳性晚期卵巢癌患者PFS 对于晚期卵巢癌患者，寻找可延长患者生存甚至治愈的治疗方案仍有很大需求。SOLO-1研究初步数据分析显示，PARP抑制剂奥拉帕利可显著延长BRCA突变阳性晚期卵巢癌患者的PFS。10月26日，国际知名肿瘤期刊THE LANCET Oncology发表了SOLO-1研究5年随访最新研究数据。   研究将纳入患者按2:1分配接受奥拉帕利（n=260）或安慰剂治疗（n=131），奥拉帕利组的中位治疗时间为24.6个月（IQR 11.2-24.9），中位随访时间为4.8年（IQR 2.8-5.3）；安慰剂组中位治疗时间与中位随访时间分别为13.9个月（IQR 8.0-24.8）与5.0年（IQR 2.6-5.3）。   奥拉帕利组的中位PFS为56.0个月（95%CI 41.9-未达到），安慰剂组为13.8个月（95%CI 11.1–18.2；HR 0.33，95%CI 0.25–0.43）。奥拉帕利组中有57名（22％）患者出现贫血，2名（2％）患者出现中性粒细胞减少，安慰剂组有22名（8%）患者出现贫血，6名（5%）出现中性粒细胞减少，两组患者分别有55名（21%）与17名（13%）患者出现严重不良反应事件，但在治疗期间或停药30天内未发现不良反应导致死亡。   该研究表明，奥拉帕利可以显著延长BRCA突变阳性晚期卵巢癌患者PFS，为患者带来长期获益。 02 JCO：术后低剂量放疗可为人乳头瘤病毒（HPV）相关口咽癌(OPC)患者带来更好的生存获益 放疗可用来治疗HPV相关OPC，但同时会产生明显的毒副反应。近期，Journal of Clinical Oncology报道了一项比较HPV+OPC患者经口手术（TOS）术后接受减少剂量或标准剂量放射治疗（RT）疗效的研究。 研究对359名接受TOS治疗且符合研究条件的患者进行分组，A组（低风险组，n=38）;B组（中风险组，50 Gy，n=100）；C组（中风险组，60 Gy，n=108）；D组（高风险组，66 Gy联合顺铂，n=113），并进行了中位时间35.2个月的随访。结果显示，A、B、C、D组患者2年PFS率分别为96.9%（90%CI 91.9%-100%）、94.9%（90%CI 91.3%-98.6%）、96.0%（90%CI 92.8%-99.3%）、90.7%（90%CI 86.2%-95.4%）。 03 新药：DS-1062联合K药一线治疗NSCLC Ⅲ期临床试验即将开展 10 月 25 日，第一三共和阿斯利康共同宣布与默沙东达成第 2 项临床试验合作，将启动Ⅲ期临床以评估Trop-2靶向ADC药物Dato-DXd（DS-1062）与PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合疗法一线治疗不伴有可靶向基因突变的 PD-L1 阳性晚期/转移性 NSCLC。本次合作的达成是基于该联合疗法在 TROPION-Lung02 […]

肿瘤免疫治疗是指应用免疫学原理和方法，通过激活体内的免疫细胞和增强机体抗肿瘤免疫应答，特异性地清除肿瘤微小残留病灶、抑制肿瘤生长，打破免疫耐受的治疗方法。肿瘤免疫治疗就是要克服肿瘤免疫逃逸的机制，从而重新唤醒免疫细胞来清除癌细胞。由于其副作用小、治疗效果明显，正逐渐成为未来肿瘤治疗的发展方向，被称为继手术、放疗和化疗之后的第四大肿瘤治疗技术。 之前，中国癌症基金会、中华护理学会肿瘤护理专委会组织专家编写发布了《肿瘤免疫治疗患者教育手册》，该手册包含三部分内容，分别是肿瘤免疫治疗概述、肿瘤免疫治疗相关不良反应以及出现免疫相关不良反应应该如何自我管理。 该手册旨在帮助患者及其家属/照顾者更好地了解肿瘤免疫治疗，包括肿瘤免疫治疗的概念、种类、免疫相关不良反应的管理。所有内容均主要由专家从最新临床试验、研究和专家意见中获得的证据编写和审查通过。内容包括： 一、肿瘤免疫治疗概述 1.1 免疫系统与肿瘤有何关系？ 1.2 什么是肿瘤免疫治疗？ 1.3 免疫治疗与化疗/靶向治疗的作用机制有何不同？ 1.4 肿瘤免疫治疗包含哪些种类？ 1.5 免疫检查点抑制剂如何抗击肿瘤？ 二、肿瘤免疫治疗相关不良反应 2.1 免疫相关不良反应有哪些？ 2.2 免疫相关不良反应一般何时发生？可逆转吗？ 三、出现免疫相关不良反应如何自我管理 3.1 皮肤不良反应 3.2 口腔黏膜不良反应 3.3 消化道不良反应 3.4 肝脏不良反应 3.5 肺部不良反应 3.6 内分泌系统不良反应 3.7 关节痛和关节炎 3.8 罕见不良反应 3.9 输液反应 本手册内容仅供参考，不作为诊断及医疗依据，具体诊疗请在医生的指导下进行。 以上内容来源于中国癌症基金会官网  

众所周知，2013年Science杂志将免疫治疗评为“年度十大科学突破”之首，从此打开了肿瘤治疗的全新篇章，以黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）为代表的多个癌种接连证实了免疫治疗的临床意义与价值。   著名帕博利珠单抗KEYNOTE系列研究的头号临床试验KEYNOTE-001研究5年随访结果显示帕博利珠单抗用于初治或经治晚期NSCLC可以带来长期的生存获益，在PD-L1≥50%的晚期初治NSCLC 患者中，5年生存率更是达到29.6%[1]。   但对于免疫治疗的了解真的足够“透彻”了吗？2021年世界肺癌大会（WCLC）上，来自悉尼大学的Nick Pavlakis教授详解了免疫治疗需要研究的开放性和未回答问题：What We Do and Do Not Know。   关于免疫治疗，我们知道些什么？ ▌ 转移性NSCLC（mNSCLC） 在mNSCLC的二线治疗中，单药PD-1和PD-L1抑制剂在鳞状以及非鳞状患者中均优于多西他赛。而在一线治疗中，一线鳞状和非鳞状中的免疫治疗单药研究结果显示[2][3]： 如果PD-L1 TPS≥50%或≥1%，则帕博利珠单抗优于化疗   在PD-L1高表达者中，阿替利珠单抗优于化疗   如果PD-L1 TPS≥50%，则Cemiplimab优于化疗。   一线治疗联合方案中，研究证实帕博利珠单抗+化疗优于化疗，且无论PD-L1表达状态以及病理分型；在非鳞状NSCLC患者中，阿替利珠单抗+化疗+贝伐珠单抗（ABCP）优于化疗+贝伐珠单抗（BCP）。   同时双免疫治疗方案也备受关注——研究证实当PD-L1 TPS≥1%时，伊匹木单抗+纳武利尤单抗（IPI/NIVO）优于化疗；在鳞状和非鳞状NSCLC中，IPI/NIVO + 2个周期化疗均优于化疗，且不考虑PD-L1 TPS评分。   Nick Pavlakis教授总结了进展期NSCLC治疗的思维导图如下[3]： 图1 进展期NSCLC治疗思维导图 ▌ 早期NSCLC III期NSCLC放化疗后使用度伐利尤单抗可改善生存[4]；IMpower010研究证实可切除II-IIIA期NSCLC患者接受辅助化疗后，再使用阿替利珠单抗辅助治疗可改善无病生存率[5]。在PD-L1 TC≥1%Ⅱ-ⅢA期人群中，阿替利珠单抗组的从随机至复发时间优于最佳支持治疗（BSC）组。   CheckMate-816研究是一项开放标签、全球多中心Ⅲ期随机对照试验，旨在评价与单纯含铂双药化疗相比，纳武利尤单抗联合含铂双药化疗用于可切除NSCLC（ⅠB期-ⅢA期）新辅助治疗的疗效和安全性。研究结果显示：纳武利尤单抗联合化疗组病理学完全缓解（pCR）率达24.0%，纳武利尤单抗联合化疗组与单纯化疗组手术率分别为83%和75%，切除范围：肺叶切除术比例分别为77%和61%，肺切除术比例分别为17%和25%；相较单纯化疗组，纳武利尤单抗联合化疗组中位手术时间未增加[6]。   关于免疫治疗，还有哪些亟待探索的方向？ ▌ 免疫治疗选择的最佳生物标志物是什么？ 到目前为止，PD-L1免疫组织化学（IHC）是预测获益程度（PD-L1 TPS评分高则意味着获益更大）的最佳生物标志物。而肿瘤突变负荷（TMB）尽管前景良好，但作为肺癌获益预测因素的数据不一致。也从分子因素上来判断获益人群，比如存在EGFR、ALK（ROS1）突变的人群可以从免疫治疗获益人群中排除，KRAS突变是否能够成为获益预测因子，相关数据仍未经前瞻性数据验证，有研究显示基因共突变可能介导免疫治疗疗效，例如：TP53（+）、STK11和KEAP1（-）。 ▌ 不同PD-L1表达的晚期NSCLC患者最佳治疗方案是什么？ PD-L1低表达或不表达应该选择化疗联合免疫治疗还是双免+化疗？如果患者PD-L1表达> 50%，还应该给予化疗吗？这些都是临床颇有争议的问题，目前的临床决策考虑点在于患者自身因素、肿瘤负荷、偏好等，但仍无统一标准。   二线免疫治疗是否能够停药还是要延续一线治疗的用药顺序？也是亟待解决的问题，有研究提示停止免疫治疗用药后仍能够长期存活，同时也有研究数据显示连续使用纳武利尤单抗的无进展生存期（PFS）优于1年固定持续时间[7]。 ▌ 进展期NSCLC再次进展应该如何选择后续治疗方案？ 对于这个问题，Nick Pavlakis教授提供了以下思路：疾病进展模式是否重要？重新开始化疗？即刻停止免疫治疗并切换到化疗？是否能够使用另一种PD-（L）1抑制剂进行再挑战？目前有一些正在进行中的研究旨在于回答以上问题并提供高级别的循证医学证据。 […]

2021年10月15日，上海市肺科医院周彩存教授团队在《信号转导与靶向治疗》杂志发表了特瑞普利单抗（拓益）治疗肺癌治疗的新进展。该研究致力于回答两个重要问题：EGFR突变且靶向药物耐药的患者能从免疫疗法获益吗？哪些生物标记物可以预测免疫疗法对该类患者的疗效？ 01 肺癌的靶向治疗   肺癌是全球发病率和死亡率最高的癌症。2020年中国的肺癌病例数占新发癌症病例数的17.9%（81.6万），占癌症死亡病例数的23.8%（71.5万）。肺癌患者依然迫切需要新疗法。   在过去很长一段时间里，肺癌治疗采用的都是无选择性、但疗效及其有限的方法。直到2005年，吴一龙教授明确了EGFR突变和靶向治疗的关系后，人类开启了肺癌精准靶向治疗的时代。   EGFR是“表皮生长因子受体”的英文缩写。在中国人群中，约40%晚期非小细胞肺癌患者为EGFR突变阳性。当EGFR基因突变了，会使细胞不可控的增殖，最终导致肺癌的发生和发展。   那么抑制EGFR突变，是不是就可以治疗肺癌？是的，近年来靶向治疗发展迅速，肺癌患者的生存时间显著延长。   但是，患者吃了靶向药物，通常在一年后出现耐药。复发之后，该怎么办呢？ 02 肺癌的免疫治疗 近20年来，肺癌治疗出现了两种突破性疗法——靶向治疗和免疫治疗。对于没有特定驱动基因突变的肺癌患者，靶向药物的治疗效果基本上很差，而免疫疗法则为他们提供了长期生存的希望。   2018年，两款全球明星药物“O药”与“K药”先后于2018年6、7月分别在中国上市。这一年，中国进入了肿瘤免疫时代。然而，进口药价格昂贵，怎么办？   2018年12月17日，首个国产PD-1药物、由君实生物研发的拓益获批在中国上市，这是由中国企业独立研发的创新药。随着国产免疫疗法的上市，PD-1药物的价格逐渐降低，中国患者也可以用得起好药了。   虽然免疫疗法的优点是具有持久性和低毒性，但PD-1药物的有效率约为20%。除了单药治疗，PD-1单抗与其他药物联合治疗是目前医学上的重要方向。   周彩存教授提出了一个重要的科学问题：先前接受EGFR抑制剂治疗失败的EGFR突变患者，会从PD-1抗体联合化疗中获益吗？ 03 药企和医生致力解决耐药性问题 EGFR抑制剂已经成为EGFR突变阳性肺癌的一线标准治疗，但在接受一线治疗后，绝大部分患者都出现耐药。耐药患者如果存在T790M突变，可以使用第三代靶向药物（如奥希替尼）。   对于T790M突变阴性的患者，化疗仍是标准治疗，但患者接受化疗后，中位无进展生存期（PFS）只有4.4个月左右。因此，对于EGFR抑制剂治疗失败后T790M突变阴性的患者，存在一个迫切但未被满足的医疗需求。   要想解决重大医疗需求，需要基础研究、转化研究和临床研究的同心协力，才能共同推进医学的进步。   周彩存团队联合君实生物，聚焦这个未被满足的医学需求，开展了全国多中心的II期临床试验。该研究共入组了40例先前接受EGFR TKI治疗失败同时未伴有T790M突变的EGFR突变患者，探索了拓益联合化疗（卡铂和培美曲塞）的有效性和安全性。   近日，这项临床研究的结果发表在《信号转导与靶向治疗》杂志。 04 靶向耐药治疗的新突破   ① 疗效分析   拓益联合化疗显示出显著的抗肿瘤活性。截至2020年10月22日，中位随访时间为10.5个月。所有患者整体客观缓解率（ORR）达50.0%，疾病控制率（DCR）为87.5%。在36名（90.0%）患者中观察到肿瘤缩小。中位无进展生存期（PFS）和总生存期分别为7.0和23.5个月。在接受完整诱导治疗的患者中（n=29），ORR高达69.0%。 肿瘤大小相较于基线的最大变化，36名（90.0%）患者观察到肿瘤缩小   对于EGFR突变且靶向药物耐药患者来说，在无药可医的情况下还能取这么高的缓解率，真是重大利好。 ② 安全性分析   联合治疗方案安全可耐受。最常见的治疗相关不良反应是白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、恶心、食欲下降、便秘和乏力。3级及以上免疫相关不良事件仅发生在2名患者（5%）中，包括1名皮肤毒性和1名肺炎。 ③ 生物标志物分析   生物标志物分析表明，PD-L1表达阳性患者有更高的生存率（61.9%比36.8%，P=0.204）、更长的中位生存期（7.6月比5.8月，P=0.424)。虽然这个数据暂时还没有统计学意义，但过往其他研究显示PD-L1是预测免疫疗法的标志物。目前，三期临床试验正在招募更多患者，期待更好的结果。 综合安全性和有效性的数据，对于EGFR耐药的肺癌患者而言，这个联合治疗展示了一个非常惊艳的数据。 […]

近年来，免疫治疗在多个瘤种中取得了令人满意的成绩，以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂已成为肿瘤治疗的重要手段。恩沃利单抗是我国自主研发的PD-L1抗体，国内临床II期注册研究数据显示[1]，恩沃利单抗单药（150mg QW给药）用于103例微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复基因缺陷（dMMR）患者二线以上治疗的客观缓解率（ORR）为42.7%，其中包括了65例结直肠癌患者，ORR达到43.1%。中位无进展生存期（PFS）为11.1个月，1年总生存（OS）率为74.6%，疗效与已获批的PD-1抑制剂基本相当，体现恩沃利单抗的良好治疗价值。为此，医学界肿瘤频道特邀恩沃利单抗II期研究分中心郑州大学第一附属医院樊青霞教授、张伟杰教授分享结直肠癌免疫治疗的发展以及恩沃利单抗临床研究的实战案例。 结直肠癌进入免疫治疗时代，生物标志物指导精准诊疗 樊青霞教授：结直肠癌是我国最常见的肿瘤之一，发病率呈逐年上升的态势。多数患者确诊时已至晚期，近20年来，随着我国多学科综合诊疗水平的提高，转移性结直肠癌的治疗取得了一定的进步。结直肠癌可供选择的治疗药物不断增加，精准医学的发展，包括分子靶向治疗等，为更多的结直肠癌患者带来获益。转移性机制上的探索发展迅速，我们的治疗理念从单一地打击肿瘤细胞，转变为全方位地控制肿瘤的生长，结直肠癌也逐渐进入了多样化的精准治疗的阶段。 免疫治疗在各个瘤种中遍地开花，取得了不俗的成绩。在结直肠癌领域也同样受到了广泛的关注，免疫联合化疗、免疫联合靶向治疗、双免联合等方案在结直肠癌的围手术期、一线、二线治疗的尝试令大家看到了新的曙光。研究数据显示，免疫单药治疗晚期结直肠癌患者的疗效有限，随着肿瘤精准治疗时代的到来，对于免疫治疗获益人群的筛选成为了关键。 2017年5月24日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了PD-1抑制剂帕博利珠单抗治疗带有MSI-H/dMMR实体瘤患者的适应证，该适应证覆盖了结直肠癌、小细胞肺癌、宫颈癌等15个不同部位的恶性肿瘤。这也是FDA批准的首款不依靠肿瘤来源，而是依靠生物标志物进行区分的抗肿瘤药物，对于精准医疗的进步具有里程碑意义，也标志着人类对肿瘤的认识水平达到了新的阶段。 MSI-H/dMMR结直肠癌患者是免疫治疗的优势人群，以PD-1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂已经逐渐从后线治疗前移到一线治疗，获得了国内外指南的高度认可。《中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南2021版》将MSI-H和dMMR两部分人群单独列出，无论是一线治疗，或是二线、三线治疗，都推荐使用PD-1抑制剂。 恩沃利单抗疗效惊艳，独特剂型助力老年癌症患者获益 恩沃利单抗是皮下注射的PD-L1抗体，樊青霞教授所在的中心参与了恩沃利单抗的II期临床研究，樊青霞教授提到：II期研究数据显示，恩沃利单抗150mg，每周一次，用于MSI-H/dMMR患者，二线以上的治疗的ORR为42.7%，中位PFS为11.1个月，1年OS率为74.6%，从该数据中我们可以看到恩沃利单抗良好的治疗价值。此外，由于恩沃利单抗采取的是皮下注射的给药方式，在常温下较为稳定，注射部位的限制较少，可轻松地完成给药，因此大大缩短了给药的时间。同时，它非常适合不能采取静脉注射的患者，可提高患者用药的依从性以及改善患者的生活质量。在将肿瘤作为慢性病，进行长期管理的目标中，恩沃利单抗迈出了关键的一步。 随着我们国家人口的老龄化，老年肿瘤发病率也在逐渐增高。国内报道了一项研究，5个老年疾病临床研究中心统计分析了28个省市、69万多的老年住院患者，近10年的有关统计数据显示，平均年增长率高达了27.48%。老年恶性肿瘤住院患者排在第一位，随后是高血压、缺血性心脏病、糖尿病、脑血管疾病。老年患者是一类特殊的群体，其身体状况以及对治疗的耐受性非常差。随着年龄增长，器官也在逐渐衰退，同时往往合并了多种疾病。因此在追求疗效的同时，我们也应该兼顾患者的安全性、耐受性以及便利性，另外要提高患者的依从性，所以要权衡各方面的因素来制定老年患者的治疗方案。 恩沃利单抗不同于其他免疫检查点抑制剂，它采用了独特的皮下注射的给药方式，非常方便快捷，在临床II期研究中也表现出了良好的安全性，大多数的患者治疗相关的不良事件程度比较轻微，仅有16%的患者报告了3~4级的严重的不良反应。 为了追求更加便捷的用药模式，恩沃利单抗的首个人体的I期临床试验[2]，在原有的基础上进行剂量探索，对10例受试者采用300mg恩沃利单抗皮下注射，每4周一次（Q4W）的方式给药。首次给药以后，药物半衰期约为14天，给药5周期后，药物的稳态半衰期是23天。另外，恩沃利单抗在人体中的血药峰浓度以及曲线下面积也不受注射部位的影响，药代动力学的模拟结果支持，后续能够以300 mg Q3W或400 mg Q4W的固定剂量给药方案，大大提高了用药的便捷程度。 70岁高龄患者入组恩沃利单抗II期临床试验后半年达CR 张伟杰教授分享道：恩沃利单抗II期临床研究在我们中心一共入组了16例患者，有3例MSI-H的结肠癌的患者达到了临床完全缓解（cCR），我印象较为深刻的是一位70岁的老年女性，因“结肠癌术后11月、腹壁多发转移4个月”至我院就诊。该患者2018年4月19日肠镜检查诊断为结肠癌，于当月行“腹腔镜下左半结肠癌根治术”，术后病理示：左半结肠中分化腺癌，累及浆膜下层，可见神经侵犯及脉管内癌栓，自检手术切缘未见癌累及，淋巴结未见转移灶。免疫组化结果显示，Ki-67（+>90%）、MLH1（–）、MSH2（100%+）、MSH6（100%+）、PMS2（–）。该结果提示，该患者错配修复基因表达有缺失，建议行BRAF基因检测。该患者术后自2018年6月起接受奥沙利铂联合氟尿嘧啶方案化疗，但在2018年11月份复查CT时发现腹壁及腹腔多发结节，考虑转移，判定疾病进展，且腹壁及腹腔病灶无法完全切除。后于当地行放化疗，疗效不佳。 图1.2018年4月15日术前CT 图2.2018年11月22日复查CT 当时我中心正在进行恩沃利单抗II期临床试验，该患者的基因检测结果显示为MSI-H，于2019年2月通过筛选后该患者入组“恩沃利单抗治疗dMMR/MSI-H 晚期结直肠癌及其他晚期实体瘤患者的临床疗效和安全性的多中心II期临床研究”。2019年3月起，为患者进行恩沃利单抗150mg，皮下注射，QW治疗，2019年5月7日复查CT显示，病灶显著缩小，疗效评估为部分缓解（PR）。该患者半年后复查CT提示腹壁及腹腔结节几乎完全消失，疗效评估为CRu。 图3.2019年2月22日入组前CT 图4.2019年5月7日复查CT 图5.2019年7月2日复查CT 患者在入组后两年内每2-3个月进行复查，CT结果均显示患者处于持续CR状态。用药期间未出现明显不良反应，每周进行皮下注射也十分方便，这也说明了恩沃利单抗在MSI-H/dMMR结直肠癌患者中出色的疗效和安全性。 图6.2021年5月6日复查CT 张伟杰教授谈到：恩沃利单抗使用十分方便，可常温保存以及皮下注射，同时药物的不良反应可控，免疫相关性肺炎、免疫相关性结肠炎等发生率相对较小。目前恩沃利单抗正在探索如何将用药间隔时间延长，我们期待它未来能像胰岛素笔一样方便，患者可以自行居家注射，实现晚期肿瘤患者的自我管理。  

M7824（bintrafusp alfa）是由德国制药巨头默克开发的First-in-Class（同类第一）PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白（bifunctional fusion protein），被誉为“二代PD-1”，曾在包括非小细胞肺癌（NSCLC）、胆道癌（BTC）等在内的多种恶性肿瘤中展现出令人惊艳的临床数据，被视为多种难治性癌症的潜在的新型免疫治疗，默克更是雄心勃勃要将其与PD-1王者“K药”来一场王者对决，进行一线治疗NSCLC的头对头比较。 在目前以Fast-Follow（快速跟进）为主的中国创新药研发背景下，这一赛道上自然吸引了国内众多药企涌入，其中不乏知名企业，如恒瑞、普米斯、君实、创胜、泽璟等均有布局。 然而，仅仅三年，M7824就经历了接连折戟、联盟破裂的“水逆”，未来的研发之路布满阴霾。与之形成鲜明对比的是跟随者之中的领跑者恒瑞，后者近期捷报频传，进展不断，甚至已经率先抵达3期临床阶段。 相形之下，真可谓“冰火两重天”！     默克+GSK，M7824： 37亿欧元联姻在遭遇研发四连败后分道扬镳 M7824将TGF-β trap和anti-PD-L1机制结合在一个融合蛋白中，旨在通过对两种免疫抑制通路的同时阻断，恢复和增强抗肿瘤应答，控制肿瘤生长。 TGF-ß生物学是PD-(L)1抑制剂耐药的关键因素，该事实已得到广泛接受。M7824通过其独特的设计、创造性地解决了这一问题，让当时的肿瘤免疫治疗领域为之一振。 曾经风光无限 在临床前研究中，与单独使用抗PD-L1和抗PD-L1和TGF-β作为单药联合使用相比，M7824显示出了更为优异的抗肿瘤活性。 在十余种肿瘤类型、超过700例患者参与的14项1b期拓展队列中，M7824显示出了临床抗肿瘤活性，包括多种难治性癌症如晚期NSCLC、BTC、HPV相关癌症和胃癌。 二线治疗NSCLC：无论PD-L1表达水平均显示出持续缓解。 二线治疗BTC：ORR为20%，在所有人群中具有持久耐受性。 HPV相关癌症（潜在的泛瘤种治疗）：产生强烈应答，尤其是HPV+。 三线治疗胃癌：持久耐受，缓解率几乎是PD-(L)1抑制剂的两倍。 37亿欧元联盟 优异的临床前和临床研究数据让M7824备受瞩目，PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白因此一度曾被誉为“二代PD-1”，这一项目还吸引了另一制药巨头GSK的加入。 2019年2月5日，两大制药巨头默克（德国达姆施塔特）和GSK（英国伦敦）宣布建立全球联盟，共同开发和商业化M7824，覆盖八项高优先级免疫肿瘤学临床开发研究。 默克将从GSK获得3亿欧元的首付款，并有资格获得最高5亿欧元的潜在开发里程碑付款（由肺癌项目的数据触发），以及最高29亿欧元的未来批准和商业化里程碑，交易总的潜在价值高达37亿欧元。 根据协议，默克和GSK将会共同进行M7824的开发和商业化，合作产生的所有利润和成本将在全球范围内平分。 2021年四连败 然而，曾经被寄予厚望的M7824，发展却远不如预期。尤其是在进入2021年之后，M7824似乎迎来“水逆“，其研发一连遭遇四连败。 进入1月，M7824二线治疗微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）实体瘤的2期研究（NCT03436563）因未显示出抗肿瘤活性以失败告终。 1月19日，在审查全部数据后，独立数据监测委员会（IDMC）建议终止M7824一线治疗PD-L1高表达的IV期NSCLC的3期III INTR@PID Lung 037研究，因为不太可能达到共同主要终点，尤其是无进展生存期（PFS）。基于该建议，默克终止了该研究，昭示着与“K药”直接竞争的失败。 3月16日，默克宣布了M784二线治疗局部晚期或转移性BTC的2期INTR@PID BTC 047研究的顶线数据，总缓解率（ORR）仅为10.1%，未达到预先设定的递交监管批准的阈值。 8月23日，基于IDMC进行的数据审查，默克决定终止M7824 +吉西他滨+顺铂一线治疗局部晚期或转移性BTC的2期INTR@PID BTC 055研究，因为不太可能达到主要终点总生存期（OS）。这是M7824在BTC适应症上的第二项失败，也宣告了其在BTC中的探索以失败告终。 INTR@PID项目的目标，是在一系列的临床试验项目中探索M7824在多种难治性癌症中的作用。根据此前默克公布的计划来看，M7824二线治疗（2期INTR@PID CERVICAL 017研究) 或联合治疗（1期INTR@PID CERVICAL 046研究）宫颈癌、联合治疗NSCLC（INTR@PID LUNG 005研究、INTR@PID LUNG 024研究）等研究还在进行中。 然而，随着这一疗法屡次遭遇失败，M7824在后续研究中能够显示出多大作用也将受到越来越多的质疑。 首当其冲的，便是全球战略的破裂。 最终分道扬镳 在接连折戟的背景下，2021年9月30日，默克宣布，与GSK共同决定，基于迄今为止产生的临床试验数据，尤其是INTR@PID Lung […]

在这里，研究人员提供了KEYNOTE-240研究的事后分析结果，该研究检测了在二线治疗中，接受帕博利珠单抗加BSC治疗的晚期HCC患者的ALBI等级情况，以及由于ALBI分级增加而导致的肝功能恶化结果。 这是对KEYNOTE-240研究的回顾性分析，该研究是一项双盲、安慰剂对照、随机、III期研究。这项回顾性分析评估了基线ALBI评分的变化、到ALBI分级增加的时间、总生存期(OS)、基于RECIST v1.1的BICR评估的无进展生存期(PFS)以及客观缓解率(ORR)。 在KEYNOTE-240中，共有413名患者随机分配帕博利珠单抗+最佳支持治疗（BSC） (n = 278)或安慰剂+ BSC (n = 135)。在纳入意向治疗人群的413名患者中，407名患者可获得ALBI基线等级。在407例患者中，116例基线ALBI等级为1，279例基线ALBI等级为2，12例基线ALBI 3级。由于样本量小，未对ALBI 3级患者的数据进行分析。407名患者中共有3名被排除在基线变化分析之外，因为基线后的ALBI评分无法获得。 在ALBI等级1的患者中，帕博利珠单抗+ BSC的中位随访时间为21.3个月，安慰剂+ BSC的中位随访时间为22.9个月。在ALBI等级2的患者中，帕博利珠单抗加BSC的中位随访时间为21.3个月，安慰剂加BSC的中位随访时间为21.2个月。 ALBI评分与基线相比的变化！ 总的来说，帕博利珠单抗+ BSC和安慰剂+ BSC组之间的ALBI评分从基线到最后一次可测量的ALBI评分变化相似。同样，在分析ALBI评分时，两组的基线ALBI评分变化具有可比性。 至ALBI等级增加的时间！ 总的来说，帕博利珠单抗+ BSC组和安慰剂+BSC组至ALBI级升高的中位时间(即至肝功能恶化的时间)没有差异(7.8个月vs 6.9个月;HR = 0.863;95% CI: 0.625-1.192，基于411例患者的治疗人群)。在比较帕博利珠单抗+ BSC组和安慰剂+ BSC组对ALBI等级1(3.4个月vs 2.6个月;HR = 0.861)以及2级(18.0 vs 12.7个月;HR = 0.928)的患者时也观察到了类似的结果。这表明与安慰剂+BSC相比，帕博利珠单抗+BSC不会使肝功能恶化。 在接受帕博利珠单抗+BSC治疗的无应答者中，到ALBI级升高的中位时间为6.8个月(HR = 0.411;95% CI: 0.241 0.698)，表明与无应答者相比，对帕博利珠单抗+BSC治疗有应答者的肝功能得到了更好的保留。 不同ALBI分级患者的OS和PFS！ 与安慰剂相比，帕博利珠单抗加BSC有改善OS的趋势，无论基线ALBI级别如何。在ALBI等级1的患者中，中位OS分别为17.9个月和10.5个月(HR = 0.725)；在ALBI等级2的患者中，中位OS分别为12.8个月和11.1个月(HR = 0.827)。 与OS观察到的结果类似，不管ALBI等级如何，与安慰剂相比，帕博利珠单抗也显示了改善PFS的趋势。在ALBI等级1的患者中，中位PFS分别为2.8个月和2.7个月(HR=0.621)；在ALBI等级2的患者中，中位PFS分别为3.2个月和2.8个月(HR=0.778)。 不同ALBI等级患者的客观反应！ 尽管根据RECIST v1.1评估，两组患者中，在ALBI 1级患者中的ORR差异在数值上大于ALBI 2级患者(21.7% vs […]

近日，业内流出一张关于誉衡生物PD-1赛帕利单抗（誉妥）的处方笺，根据信息，誉衡生物PD-1单支的价格约在3300元左右。经查询，我们也在部分网上药店平台上查到了同样的定价信息，赛帕利单抗生产厂家为广州誉衡生物科技有限公司，120mg（4ml）/瓶的零售价为3300元。 2021年8月30日，国家药监局官网公示，由广州誉衡生物科技有限公司申报的赛帕利单抗注射液（zimberelimab injection）正式获得了上市批准，用于治疗二线以上复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤。2020年1月，誉衡生物递交了赛帕利单抗首个适应症的上市申请。2020年5月，赛帕利单抗首次入选2020版《CSCO淋巴瘤诊疗指南》，并获得专家的II级推荐。2021年3月，CDE将赛帕利单抗注射液纳入突破性治疗品种，拟定适应症为接受过一线或以上含铂标准化疗后进展的复发或转移、PD-L1表达阳性（CPS≥1）宫颈癌。资料显示，早在2017年，誉衡生物与药明生物就将zimberelimab的国际权益独家授权给专注肿瘤领域的生物制药公司Arcus Biosciences，总合同金额高达8.16亿美元。Arcus也在开展多项临床试验以评估zimberelimab作为单药疗法和联合疗法的疗效。随着誉衡生物PD-1的获批上市，国产PD-1单抗已达六款。其它5款分别是君实生物的特瑞普利单抗、信达生物的信迪利单抗、恒瑞医药的卡瑞利珠单抗、百济神州的替雷利珠单抗及康方生物派的安普利单抗。值得关注的是，同在今年8月，誉衡生物PD-1之前，康方生物的PD-1派安普利单抗也获批上市，其每支价格为4875元/100mg，赠药方案为买4支赠2支、再买4支赠药至进展，两年的封顶治疗费用为3.9万元。定价策略上明显有意对标信达的信迪利单抗。2019年，信达生物的信迪利单抗以64%降幅成功进入医保目录，信迪利单抗年费用由谈判前的28万元降到9.67万元/年。2020年，恒瑞医药、百济神州、君实生物再以平均78%的降幅全部纳入医保，年治疗费用直接降到5万元/年。目前，恒瑞医药为5.1万元/年、百济神州为5.2万元/年、君实生物5.6万元/年。在此情形下，信达生物又进一步推出赠药方案。根据新的赠药方案，符合条件的患者只需自费7个周期，便享有2年的使用权益，整体费用为3.98万元，年治疗费用不到2万元。国产PD-1的价格再次被刷新。国产PD-1纷纷降价，也带动了进口的PD-1价格下降。在2020年医保谈判后，通过调整赠药政策，默沙东与百时美施贵宝PD-1的价格分别降至14万元和11万元每年（往期文章回顾：《康方PD-1定价流出 对标信达？医保谈判下MNC借赠药暗降近乎腰斩》）。虽然进口的PD-1还没进入医保目录，但和原来的定价相比，价格已经腰斩了一半。由于誉衡生物PD-1的赠药方案等还不确定，因此，目前还不能探知其年治疗费用最低是多少。不过，因为获批上市时间在下半年，康方生物和誉衡生物的PD-1都未有资格进入今年的医保谈判。错过医保放量的机会，后续上市的PD-1产品，恐怕在整体定价上只能无限趋向已经上市产品的价格。前有信达、恒瑞、百济神州等一众强劲对手，对于誉衡生物而言，面对的挑战并不小。根据药物上市申请受理时间及纳入优先审评的状态，预计2021年年内国内还将有3款新PD-1/PD-L1单抗获批上市，分别为复宏汉霖的斯鲁利单抗、嘉和生物的杰诺单抗、乐普生物的普特利单抗。安信证券预计，2021全年将形成5款新PD-1/PD-L1单抗获批上市的局面；华创证券也预计，到2022年，国内市场可能出现15款左右的PD-1/L1单抗在售。2018年至今，已有2款进口和6款国产PD-1单抗获批上市，3款国产PD-1单抗处于审评阶段。有2款进口PD-L1单抗获批上市，2款国产PD-L1单抗处于审评阶段，为基石药业的舒格利单抗和康宁杰瑞的恩沃利单抗。随着获批上市的产品越来越多，国内PD-1的价格也在不断地往下降，PD-1/L1单抗有沦为普药的趋势。并且，2021年医保谈判临近，各PD-1单抗都有多个新适应症需要参与医保谈判，PD-1/L1单抗的价格仍然有下行压力。华创证券指出，由于国内PD-1/L1单抗供给过多，预计再经过2~3轮医保谈判后，PD-1产品的年化费用可能下探至2~3万元的区间，届时由于刚性的生产成本和折旧，以及各公司偏高的销售费用率，PD-1/L1单抗可能逐步普药化，销售净利率可能低于20%。

近年来，免疫治疗突飞猛进的发展为多瘤种治疗带来了革命性的进展。作为国内首个也是目前唯一获批的双免疫联合疗法，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（O+Y）在多项研究中取得了令人惊艳的数据，为非小细胞肺癌（NSCLC）、恶性胸膜间皮瘤（MPM）等胸部肿瘤患者带来了长期生存的可能，受到了广泛关注。 CheckMate-743研究3年随访结果公布：O+Y双免疫一线治疗不可切除MPM，生存获益持久 MPM是一种具有高度侵袭性的罕见癌症，其治疗选择有限，且患者预后通常很差，5年生存率约10%。 2021年6月，O+Y双免疫疗法获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于不可手术切除的、初治的非上皮样MPM成人患者，成为国内首个且目前唯一获批的双免疫疗法，为此类患者带来了全新的治疗选择。那么O+Y一线治疗不可切除MPM的长期生存获益如何呢？在2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，CheckMate-743临床研究3年随访数据发布[1]。 CheckMate-743研究共纳入605例既往未经治疗的不可切除的MPM患者，将患者根据组织学类型（上皮型和非上皮型）和性别分层，并按1:1的比例随机分配接受纳武利尤单抗（3mg/kg，Q2W）联合伊匹木单抗（1mg/kg，Q6W）治疗，或标准化疗[顺铂（75mg/m2）或卡铂（AUC 5）联合培美曲塞（500 mg/m2）治疗，Q3W，共6个周期]。主要研究终点为OS；次要终点包括由盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、持续缓解时间（DOR），以及PD-L1表达分层下的疗效。 CheckMate-743研究设计 01 无论组织学类型如何，双免疫治疗均可带来持久OS获益 研究结果显示，在随访时间至少3年（35.5个月）时，虽然患者已经结束治疗约一年，但双免疫治疗仍为患者带来持续生存获益。双免疫组相比化疗组将患者的死亡风险降低了27%（HR 0.73；95%CI：0.61-0.87）；两组中位OS分别为18.1个月和14.1个月，3年OS率分别为23%和15%。 CheckMate-743研究OS结果 亚组分析发现，无论组织学类型如何，双免疫联合治疗均可以带来OS获益。在上皮型亚组中，双免疫组与化疗组的中位OS分别为18.2个月和16.7个月（HR 0.85；95%CI：0.69-1.04）。而非上皮型亚组的获益更为显著，双免疫组的中位OS较化疗组延长了近10个月，分别为18.1个月 vs 8.8个月（HR 0.48；95%CI：0.34-0.69）。 同样，在对不同年龄、性别、ECOG PS评分、吸烟情况和PD-L1表达水平的亚组分析中，双免疫治疗相比化疗亦均显示出显著的OS获益。 CheckMate-743研究中，不同组织学类型患者的OS结果 此外，探索性生物标志物分析发现，高4基因炎症标签评分（4-gene inflammatory signature score）与双免疫组生存获益改善相关，双免疫组高评分和低评分人群的中位OS分别为21.7个月和16.8个月；但在化疗组未观察到这种相关性。在所有的肺免疫预后指数（LIPI）评分亚组中，均观察到双免疫治疗相比化疗的生存获益优势，在高、中、低LIPI评分亚组中，HR分别为0.78、0.76和0.83；肿瘤突变负荷（TMB）则与生存获益无关。该探索性分析结果提示，高炎症基因标签评分可能有助于筛查能够从O+Y治疗中获得生存改善的患者，但该标志物真正应用到临床尚需更多证据。 02 获益更持久，3年时双免疫组仍有28%的患者持续缓解 疗效评估显示，与化疗相比，双免疫治疗显示出持久的缓解。在3年时，双免疫组仍有28%的患者持续缓解，而化疗组这一比例为0%；双免疫组和化疗组的中位DOR分别为11.6个月和6.7个月。此外，两组的ORR相当，分别为39.6%和44%。   CheckMate-743研究ORR/DOR结果 03 双免疫治疗安全性良好 CheckMate-743研究中，双免疫治疗的安全性与既往报道的MPM一线治疗研究结果一致，未观察到新的安全性信号。双免疫组和化疗组的3-4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为31%和32%。而且，在所有随机患者中，因TRAE而停用双免疫治疗对长期获益没有负面影响：34%因TRAE而导致停药的应答者在停药后维持缓解≥3年。 “在过去15年，MPM都没有新的系统性疗法获批，而纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双免疫疗法的上市打破了MPM多年无新药的僵局。CheckMate-743是目前唯一证明一线免疫治疗能够改善不可切除的MPM患者生存获益的III期临床研究，而此次在ESMO大会上公布的CheckMate-743研究3年随访数据更是让我们看到，无论组织学类型如何，双免疫治疗均可带来持久的生存获益。特别是对于通常预后更差的非上皮型MPM，获益更大。毫无疑问，双免疫将成为不可切除MPM患者的标准治疗选择。”胡洁教授说道。 潜力无限，O+Y双免疫治疗非小细胞肺癌亦有持久生存获益 在胸部肿瘤中，最受关注的莫过于肺癌。根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据，2020年我国肺癌新发病例约82万，死亡高达71万。肺癌仍是我国恶性肿瘤的“最强杀手”。O+Y双免疫联合治疗肺癌的效果如何呢？实际上，多项研究已经证实了以O+Y为基础的双免疫联合疗法的持久生存获益。 01 CheckMate-9LA研究两年随访数据：双免疫+有限疗程化疗一线治疗OS获益持久，且不受脑转移影响 CheckMate-9LA III期研究旨在评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗及短周期化疗一线治疗晚期NSCLC的疗效。研究纳入EGFR/ALK阴性晚期NSCLC患者，一线使用纳武利尤单抗（360mg，Q3W）+低剂量伊匹木单抗（1mg/kg，Q6W）+2周期化疗（Q3W）vs常规4周期化疗（Q3W）治疗。 在2021年ASCO年会上公布的III期临床研究CheckMate-9LA两年随访数据[2]显示，免疫联合组的中位OS显著优于化疗组，两组中位OS分别为15.8个月和11个月（HR 0.72；95%CI：0.61-0.86）；两组2年生存率分别为38%和26%。 免疫联合组的PFS也显著延长，两组中位PFS分别为6.7个月和5.3个月（HR 0.67；95%CI：0.56-0.79）。 此外，免疫联合组相比化疗的ORR更高，且缓解更为持久。两组ORR分别为38%和25%，中位DOR分别为13个月和5.6个月。 而且，在所有关键亚组中，双免疫+有限疗程化疗均展示出了具有临床意义的疗效，包括PD-L1<1%和≥1%的患者、鳞癌或非鳞癌患者，以及出现脑转移的患者。 在2021年世界肺癌大会（WCLC）公布的CheckMate-9LA研究中脑转移患者数据[3]显示，无论基线是否有脑转移，双免疫+有限疗程化疗相比化疗均可带来显著的获益，OS、PFS、ORR和中位DOR均得到改善。在基线有脑转移的患者中，双免疫+有限疗程化疗相比单独化疗的颅内疗效更强。而且，与化疗组相比，免疫联合组新发脑部病变的患者更少，至新发脑部病变的时间更长。 安全性方面，在CheckMate-9LA研究两年随访期间，未观察到新的安全性信号或与治疗相关的死亡病例。免疫联合组和化疗组3-4级TRAE发生率分别为48%和38%。 “CheckMate-9LA研究两年随访数据再次证实了双免疫+有限疗程化疗的长期生存获益。与单独化疗相比，双免疫+有限疗程化疗将患者的死亡风险显著降低28%。而且，在所有亚组人群中，双免疫+有限疗程化疗均显示出了一致的获益。脑转移是NSCLC治疗失败的重要原因，而双免疫+有限疗程化疗的疗效不仅不受基线脑转移状态影响，而且会降低新发脑部病变的发生率，延缓发生时间，给肺癌脑转移患者带来了巨大的福音。”胡洁教授补充道，“以往有医生会担心双免疫联合化疗的安全性，而此次两年随访中，并没有观察到预期外的不良事件，再次印证了双免疫加上两周期化疗的安全性。” 02 CheckMate-227研究4年随访结果证实：双免疫一线治疗生存获益持久，带来“去化疗”治疗选择 CheckMate-227是NSCLC首个双免疫取得阳性结果的III期临床研究。研究根据PD-L1表达将无EGFR/ALK基因突变的患者分为两部分，对于PD-L1阳性（≥1%）人群进行了纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗及纳武利尤单抗单药对比标准化疗的三组用药方案设计，设置为Part 1a组。对于PD-L1阴性（＜1%）的人群，则设置了纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗双免疫联合治疗方案、化疗以及纳武利尤单抗+化疗三种方案，没有单独的免疫用药，设置为Part 1b组。 在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上更新了CheckMate-227研究的4年（49.4个月）随访结果[4]。结果显示，在PD-L1≥1%的患者中，双免疫组较化疗组将患者的死亡风险降低24%（HR […]

癌症的治疗包括手术、化疗、放疗、靶向药物治疗及免疫学治疗等。对于多数晚期癌症患者，在发现时多失去了手术机会，而传统治疗方法包括化疗，放疗等，不仅副作用大，疗效也欠佳。另外，癌症治疗的靶向药物虽然较传统放化疗针对性强，副作用小，临床应用具有一定优势，但其基因突变及耐药问题多发，且部分信号通路抑制剂正处于临床试验阶段，使得靶向药物的应用具有一定的局限性。   免疫治疗药物在多种癌症治疗中均显示出了良好的抗肿瘤活性和可控的不良反应，且已逐步成为癌症患者治疗的新希望。近年来免疫治疗药物的批准与上市以及临床研究数据的积累，都使得免疫治疗在癌症综合治疗中地位逐渐提高。   肿瘤的免疫治疗是通过提高患者机体免疫功能，对肿瘤细胞进行有效抑制和杀伤。癌症的免疫疗法大体可以分为肿瘤疫苗、过继性细胞免疫治疗，以及最广为人知的ICIs。   ICIs的主要作用机理是通过对T细胞免疫抑制信号的解除，激活肿瘤患者的自身免疫系统来达到杀灭肿瘤细胞的目的。目前研究广泛且透彻的ICIs包括单克隆抗体靶向细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)和程序性死亡蛋白(PD-1)/配体-1(PD-L1)。   推荐阅读：17个癌种，免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1、CTLA-4）治疗指南   CTLA-4即细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4，是一种白细胞分化抗原，是T细胞（胸腺依赖性淋巴细胞）上的一种跨膜受体，其作为免疫检查点起作用并下调免疫应答。CTLA-4通过与抗原细胞表面的受体结合，从而起到开关作用，终止免疫反应。而CTLA-4抑制剂通过抑制CTLA-4分子，则能使T细胞大量增殖、攻击肿瘤细胞。 PD-1是免疫球蛋白超家族的一员，表达于免疫细胞上，包括T细胞和B细胞，通过配体PD-L1和PD-L2参与抑制信号的传递。PD-L1是PD-1的主要配体，PD-1/PD-L1通路的激活有助于肿瘤免疫逃逸，阻断PD-1/PD-L1通路可增强内源性抗肿瘤免疫。虽然抗PD-1和抗PD-L1的药物显示出显著的临床疗效，但它们的使用可以通过增强免疫系统功能产生免疫相关不良事件(irAEs)，这些自身免疫副作用通常为1~2级，可影响包括皮肤、内分泌系统、胃肠道、肺、肾、眼、胰腺等多个系统器官，但其发生频率和严重程度不及化疗时观察到的不良反应。 免疫治疗中的假性进展 在免疫治疗检查点阻断过程中，部分患者出现免疫相关反应，如肿瘤病灶初始大小增大或新病灶出现，活检证实为坏死或炎性细胞浸润，随后肿瘤负荷减轻，这种非传统的临床反应被认为是假性进展。   假性进展可能是免疫检查点抑制剂激活了免疫细胞，使得免疫细胞大量富集在原发病灶和微小转移灶表面或内部。这种假性进展与治疗无效肿瘤本身发生进展在影像学上很难区别。一旦出现假性进展，因为和肿瘤复发不易鉴别，会使治疗进程受到很大干扰，如果决策错误，甚至会缩短患者的生存期。   对于不同类型的癌症，假性进展发生概率并不同。根据以往临床试验中的数据发现，不同肿瘤假性进展发生率存在差异，黑色素瘤患者接受免疫治疗后假性进展发生率为2.78%~9.69%，非小细胞肺癌为1.81%~5.77%，肾细胞癌为2.86%~8.82%。因此，在绝大多数情况下，肿瘤大小的增加是由于治疗失败和真正的进展所致，而不是假性进展。   假性进展一般在患者接受免疫治疗的前几周出现（也有在12周出现的），但不大可能在治疗较长时间后出现。根据肿瘤缩小的时间，假性进展分为早期假性进展和迟发性假性进展。早期假性进展是指免疫治疗开始后12周内影像学评估肿瘤增长≥25%，迟发性假性进展则是在12周后的影像学评估中肿瘤增加≥25%。     如何区分假性进展与真正进展？   目前，除放射影像学评估和血液中各种指标检测对于肿瘤假性进展的评估外，临床病理组织学检查就更为直观和准确，是假性进展诊断的金标准。   1. 病灶活检   病理学检查一直是肿瘤诊断的金标准。通过活检可以发现肿瘤组织中的出血和成熟淋巴细胞的浸润，它们导致了细胞的坏死和死亡，这些正是引起病灶扩大的原因。但活检在临床应用中也存在一定的局限性，例如可能会引起术后感染等并发症，患者因恐惧而拒绝活检，并且活检穿刺也存在一定的失败率。 2. 影像学随访   与活检相比，CT影像学随访是一种更为常见假性进展的评估方法。当发现病灶扩大后，医生可以在影像学随访的基础上，继续为那些KPS评分较好且没有出现恶化的患者继续治疗。其优点主要有两点，首先，作为一种方便无创的检查方法，它可以对肿瘤的生长有一个直观的了解。其次，在假性进展患者中，相较于中断治疗，在影像学随访下持续免疫治疗能够获得更好的临床获益。   但这种方法的缺点也不应忽视。例如持续的免疫治疗可以在超进展患者中加速疾病进展，同时阻碍了有效的治疗干预。患者也会因为担心疾病进展而要求改变治疗方案，加剧免疫治疗的难度。 3. 其他影像学检查   除了CT检查外，其他影像学检查方法也可用于鉴别假性进展。超顺磁性氧化铁纳米颗粒（SPIONs）与磁共振成像（MRI）联用可以用来识别炎症组织。超声（US）在血流检测方面的优势也可以加以利用，来区分患者接受治疗后的假性进展和进展，但US 也存在一定的局限性，例如它只能用于浅表或皮下病变，检查的可靠性会因操作者的不同而不同。除此之外，PET-CT用于鉴别假性进展也非常有前景，它已被广泛用于评估肿瘤对免疫治疗的反应。 4. 循环肿瘤DNA(ctDNA)   ctDNA来源于肿瘤患者体内凋亡或坏死的肿瘤细胞，检测ctDNA水平可用于评价肿瘤负荷、肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）和一些罕见突变。有研究证明ctDNA可用于区分假性进展和进展，具有较高的敏感性和特异性。相较于影像学检查，ctDNA能更好地用于假性进展的鉴别，一是通过检测肿瘤细胞凋亡或坏死释放的ctDNA可反映肿瘤负荷，排除浸润的免疫细胞、坏死组织和水肿的干扰，二是ctDNA可以实时反映肿瘤负荷。最后，检测ctDNA只需采集静脉血，检测更加方便。 5. 血清IL-8水平   有研究发现血清中IL-8水平能正确反映肿瘤对免疫治疗的反应，IL-8也能更好地提示免疫治疗后的假性进展，当患者病灶扩大但血清IL-8水平下降时，可能正是假性进展的临床表现。同时，IL-8检测更加方便、经济，但未来需要更多的研究来优化IL-8用以评估免疫治疗反应的诊断标准。   6. 患者功能状态评估   研究者们关于患者功能状态和假性进展的关系有不同的意见。一些学者认为假性进展不伴有功能状态恶化，如体重减轻、发热盗汗和疼痛加剧等。但也有学者在研究中发现假性进展患者出现了临床表现恶化，如体重减轻和呼吸困难等。不同的临床表现可能同增大的病灶或渗出物引起的占位效应有关。因此，患者的功能状态可作为临床决策的参考，但不应作为判断假性进展的主要指标。   […]

免疫单药疗效的局限，迎来了联合治疗的爆发。其中，PD-1单抗纳武利尤单抗（O药）+CTLA-4单抗伊匹木单抗（Y药）的“O+Y”双免组合截至目前已经获得FDA批准六大适应症，进一步奏响了CTLA-4单抗+PD-1单抗的双免时代的号角。 在中国高发的食管鳞癌治疗中，化疗仍扮演着“基石”的角色，目前获批的一线免疫疗法均需要联合化疗使用。随着免疫治疗的兴起，晚期食管鳞癌迎来了一线“无化疗”的首个重大突破！近日，FDA 就已接受纳武单抗 (Opdivo) +伊匹单抗 (Yervoy) 和纳武单抗+氟嘧啶和含铂化疗药物，用于不可切除的晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌的成人患者一线治疗的补充生物制剂许可申请 (sBLAs)。 申请是根据2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，一项重磅研究CheckMate -648试验数据。CheckMate -648研究是一项III期、随机、全球临床研究，旨在评估以纳武利尤单抗（O药）为基础的免疫联合疗法，对比单独化疗（5-氟尿嘧啶+顺铂）用于晚期或转移性食管鳞癌一线治疗的疗效。 试验共纳入包括中国患者在内的970名先前未经治疗且不可手术的晚期或转移性食管鳞癌患者， 样本规模在食管鳞癌免疫治疗领域创下纪录。根据 PD-L1 肿瘤细胞表达（≥1% vs ≤1%）、地区（东亚 vs 亚洲其他地区 vs 世界其他地区）、体能状态（0 vs 1）和转移器官数量对患者进行分层（≤1 对 ≥2）。 研究设计了两个免疫治疗试验组，和一个化疗组。以 1:1:1 的比例，每 2 周 240 mg  O 药加每 4 周一次氟尿嘧啶和顺铂（n = 321）、每 2 周 3 mg/kg 纳武单抗加 1 mg/kg  Y 药每 6 周 (n = 325)，或每 4 周氟尿嘧啶加顺铂 (n = […]

9月20日，BMS宣布FDA已受理旗下relatlimab的上市申请[1]。靶向LAG-3的relatlimab将与纳武单抗联合用于不可切除或转移性黑色素瘤患者的一线治疗，有望成为第一个上市的LAG-3抗体，开辟一类新的免疫治疗药物。   靶向PD-1/PD-L1的免疫治疗彻底改变了癌症的治疗方式，但依然存在有效率较低的缺点。为此，有人提出了“免疫治疗2.0”的概念，希望发现新的免疫治疗方法，让更多患者从中获益。 LAG-3就是“免疫治疗2.0”中的一个热门靶点，它主要表达在活化的免疫细胞上，与PD-1类似，也是个免疫检查点分子，具有免疫抑制的作用[2]。在多种肿瘤中，LAG-3都与较差的预后相关。 不过，针对LAG-3的药物研发一开始却屡屡碰壁，最主要的问题就是不知道LAG-3的配体是什么。这一问题在2018年被华人科学家陈列平解决了，他找到了LAG-3的配体FGL1，为靶向LAG-3的免疫治疗打下了理论基础[3]。 最初人们认为LAG-3和MHC分子作用，据此开发的很多LAG-3抗体无法阻止其与FGL1结合，疗效很差 陈列平团队还发现，LAG-3/FGL1信号的免疫抑制独立于PD-1/PD-L1，在接受抗PD-1治疗的非小细胞肺癌患者和黑色素瘤患者中，FGL1表达高的患者明显疗效更差，生存期更短。不久前，MSKCC的科学家也发现，外周血中LAG-3阳性的CD8+T细胞的黑色素瘤患者和尿路上皮癌患者，接受PD-1治疗的效果较差。 靶向LAG-3的免疫治疗正好能跟PD-1治疗互补！ 在今年的ASCO大会上，BMS公司公布了其LAG-3抗体relatlimab与PD-1抗体纳武单抗联合用于治疗晚期黑色素瘤的试验结果，共有714名晚期黑色素瘤患者被随机分配接受relatlimab+纳武单抗联合治疗或纳武单抗单药治疗： ● 355名接受relatlimab+纳武单抗治疗的患者，中位无进展生存期10.1个月，1年无进展生存率47.7%； ● 359名接受纳武单抗单药治疗的患者，中位无进展生存期4.6个月，1年无进展生存率36.0%； ● Relatlimab的加入让晚期黑色素瘤患者疾病进展的风险降低了25%。     Relatlimab+纳武单抗联合治疗患者的无进展生存期显著优于纳武单抗单药治疗   BMS公司也据此向FDA提出了上市申请。如获通过，LAG-3抗体relatlimab将成为继CTLA-4和PD-1之后的第三类免疫检查点抑制剂。 参考文献： [1]. https://investors.bms.com/iframes/press-releases/press-release-details/2021/U.S.-Food-and-Drug-Administration-Accepts-for-Priority-Review-Bristol-Myers-Squibbs-Application-for-LAG-3-Blocking-Antibody-Relatlimab-and-Nivolumab-Fixed-Dose-Combination-as-Treatment-for-Patients-with-Unresectable-or-Metastatic-Melanoma/default.aspx [2]. Maruhashi T,Okazaki I, Sugiura D, et al. LAG-3 inhibits the activation of CD4+ T cells thatrecognize stable pMHCII through its conformation-dependent recognition ofpMHCII[J]. Nature immunology, 2018, 19(12): 1415-1426. [3]. Wang J, […]

抗癌的赛道上，新疗法层出不穷，免疫治疗是其中一项大热门。大热门药物背后的基本原理却不难理解，医生通过注射将免疫治疗药物传递进入患者体内，这些药物大多是蛋白质，如在实验室中制备或修改好了的抗体和细胞因子，进入患者体内后，激活免疫细胞（T细胞、NK细胞等）并促进这些细胞达到抗肿瘤的作用。简单来说，就是免疫治疗药物让免疫系统更强了。 简单的原理却常常不能简单地去实现，免疫疗法虽然有望成为对抗癌症的新武器，但其过于强大，也潜藏了一些危机。这些药物通过血液循环到达全身，在肿瘤部位发挥作用的同时，可能会导致免疫系统被过度活化，引发严重的全身毒性，令患者出现不良反应，的确让人头痛。 怎么在保持免疫药物的抗癌作用的前提下，减少对健康组织的“误伤”是现在的一大痛点，近期洛桑联邦理工学院生物材料实验室的研究团队在Science Advances上针对这个难题发表了一种全新的方法，小编称之为“抗癌精灵球”，接下来让我们一起看看这“精灵球”有什么奇效吧！ 许多免疫药物已经在临床前研究中证实了对癌症的疗效，但在治疗中，药物扩散不仅对肿瘤或转移部位起效，对人体健康组织的毒性同样存在，因此，通常不能直接使用，只能“削减”到安全水平后再用于癌症患者，相应的抗癌疗效也被“削减”了。 针对这一困境，洛桑联邦理工学院生物材料实验室的研究团队发现肿瘤的微环境与身体其他部位不同，pH值更低，这意味着它更酸，还原电位更高。他们开始利用肿瘤微环境的化学特性，开发了一种蛋白质药物的聚合物保护膜，也就是“精灵球”的外壳。 精灵球的内面分布了一种化学键，可以小钩子一样附着在蛋白质分子，也就是免疫药物分子。被“钩住”之后，保护膜外壳就扎扎实实地包裹住药物分子。 精灵球的表面也分布着一种化学键（和内面当然不是同一种呀），这种化学键在遇到肿瘤“更酸”“更带电”的微环境之后，化学键会自动断裂，精灵球的外壳破裂，释放药物分子。接着，药物分子就能开始抗癌工作了！ 这种蛋白质药物聚合物保护膜的设计，利用“精灵球”的原理，让药物分子进入体内后可以无害地移动，直到到达肿瘤附近释放，自由地在肿瘤组织中选择性地激活患者的抗癌淋巴细胞。 抗癌精灵球的初尝试 理论上，可以保持免疫药物的抗癌效力，并减少在抵达肿瘤部位前，对正常组织的“误伤”，实现高疗效和低副作用两者的兼顾。那么，因为这颗抗癌精灵球的研究尚在动物试验阶段，不妨看看初尝试的表现如何。 研究团队将抗癌精灵球的初尝试放在了anti-4-1BB这种抗体治疗结肠腺癌上。anti-4-1BB是一种免疫刺激性抗体，已被证实具有良好的抗癌效果，进入人体后会过度激活健康组织中的免疫和验证反应，严重的全身毒性导致其迟迟未用于临床。 研究团队将anti-4-1BB抗体制成抗癌精灵球后，通过腹膜注射进一批结肠腺癌的模型小鼠体内，并观察到模型小鼠身上出现了和直接注射抗体一样的抗肿瘤效果。这个现象证明了抗癌精灵球进入机体后能正常释放并产生药效，能够引起的更精准的免疫反应，并在肿瘤区域会渗透进更多CD8+T细胞。也证实了研究最初的设计。 除了结肠腺癌，研究团队利用干扰素-15（IL-15）制备抗癌精灵球在黑色素瘤小鼠身上也进行了尝试。干扰素-15和anti-4-1BB抗体一样存在着抗癌强但毒性高的困难。经过多聚物包裹的干扰素-15进入小鼠体内后展现出了很强的抗肿瘤活性，并且小鼠不会产生毒性副作用，规避了部分小鼠直接使用干扰素-15出现体重骤减的问题。 小编寄语# 抗癌路上的困难，必定是一个一个一个……一个一个慢慢解决的，“抗癌精灵球”技术的出现，尽管还没真正用于临床，也为患者朋友们带来新的期盼。相信肿瘤治疗必将愈加精准，愈加安全！ 参考来源： 1. Zhao Y, Xie YQ, Van Herck S, Nassiri S, Gao M, Guo Y, Tang L. Switchable immune modulator for tumor-specific activation of anticancer immunity. Sci Adv. 2021 Sep 10;7(37):eabg7291. 2.https://medicalxpress.com/news/2021-09-immunotherapy-method-tumor-tissue.html  

越来越多的证据表明，免疫检查点抑制剂是成功的癌症治疗，这些药物已经成为治疗各种不可治愈肿瘤的关键。PD-1/PD-L1通路阻断是一种非常有前途的治疗方法，在广泛的癌症患者中引发了持久的抗肿瘤反应和长期缓解。然而，PD-1和PD-L1抑制剂在疗效和免疫相关毒性的发生率上存在差异，治疗性PD-L1抗体在阻断PD-1/PD-L1信号通路方面比PD-1抗体更有效。目前关于PD-1抑制剂在疾病进展后使用PD-L1抑制剂的有效性和安全性的数据有限。今天给大家介绍一例原发性肝癌患者，在抗PD-1抗体免疫治疗进展后，使用抗PD-L1抗体免疫治疗获益。 PD-L1克服PD-1耐药， 肝癌患者4个疗程即达完全缓解 一名49岁女性因右上腹痛在当地医院就诊，经腹部CT及B超检查发现右肝占较大位置，于2018年8月21日转院进一步检查。患者有多年的乙肝病史，没有接受常规的抗病毒治疗或其他治疗。住院期间，她被诊断为原发性巨大肝癌伴门脉肝静脉肿瘤血栓形成、肝硬化、肾囊肿。HBV-DNA水平为1.7×10^5 IU/ml。初始甲胎蛋白(AFP)水平超过检测限1200 ng/ml，CA125水平为382.62 U/ml。腹部CT示右肝叶肿块，肝门区及腹膜后多发大小不一的阳性淋巴结。PET-CT显示肝脏右下叶糖代谢增高的肿块影，放射学怀疑为肝细胞癌、轻度肝硬化和脾肿大。 于2018年8月29日收到基于CT图像的三维可视化结果，获得残肝体积，并进行右肝切除术。病理诊断为原发性巨大肝癌(巴塞罗那临床肝癌(BCLC) C期，IIIA期)，伴有门脉肝静脉肿瘤血栓。肿瘤大小为12.1cm×11.7cm，体积为1,085.2ml/m2。患者标准肝体积为1239.6cm3，残肝体积为483 ml/m2。残肝与标准肝体积之比为43.9%，足以避免术后肝衰竭。组织学示低分化肝细胞癌(结节状，9×7.5×6cm)，伴卫星状结节，肿瘤周围坏死，伴肝硬化。术后定期随访。 术后1月CT示肝内多发结节，肝右静脉、门静脉左侧有肿瘤血栓。AFP达到最高水平(8,221 ng/ml)。于2018年9月21日开始使用索拉非尼(0.4g，BID)治疗，在2018年9月至11月期间进行了三次动脉化疗栓塞(TACE)。2018年11月2日的CT扫描显示疾病进展和新的肺转移。 患者于2018年11月2日开始接受帕博利珠单抗(100mg/q3w)加仑伐替尼(8mg，QD)治疗。2019年2月CT扫描显示肺结节消失，当时AFP值恢复正常范围。2019年7月22日、2019年11月4日复查，AFP在正常范围内(2.34 ~ 3.93)，磁共振成像未见局部活动性病变。在疗效方面，患者达到了完全缓解。2020年2月复查，AFP水平上升至26.3 ng/ml。随后复查，AFP水平继续升高(2020年3月11日，46.63 ng/ml；2020年4月29日，134.5 ng/ml)，磁共振成像显示腹部淋巴结转移。 在患者于2020年4月29日未能接受TACE治疗后，我们将治疗方案和替代方案告知患者及其亲属，并于2020年6月2日开始阿替利珠单抗(120 mg)加贝伐珠单抗(700 mg)治疗。在2020年7月10日和8月2日接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗后，行定向放疗。2020年10月，由于副作用而停止了治疗，但根据4个月的扫描结果，患者出现了完全缓解。截至2020年12月，我们的随访结果显示，患者健康状况良好。有趣的是，在帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗疾病进展后，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗导致了腹膜后淋巴结的完全缓解。这表明，从PD-1抑制剂转换为PD-L1抑制剂可能克服肝癌治疗中潜在的耐药性。目前患者正在接受局部高强度聚焦超声(Hifu)刀治疗，随访结果显示患者情况良好。 病例讨论 临床上最常用的免疫疗法是PD-1或PD-L1抑制剂。PD-1是一种重要的抑制受体，通过与其配体PD-L1和PD-L2相互作用，对维持中枢和外周T细胞的耐受性至关重要。PD-L1普遍表达于正常的外周组织、大多数免疫细胞和癌细胞中，而PD-L2主要表达于抗原提呈细胞上。PD-L1抑制剂可以阻断PD-L1与其受体PD-1和CD80的结合。有研究者发现PD-L1抗体的EC50值明显低于PD-1抗体，提示PD-L1抗体可能比PD-1抗体更有效。 由于PD-1单药治疗的反应率仍然较低，联合治疗已成为近期肿瘤治疗的趋势。仑伐替尼+帕博利珠单抗对HCC具有良好的抗肿瘤活性。本例患者开始接受帕博利珠单抗联合仑伐替尼并获得完全缓解，但7个月后发生腹部淋巴结转移。但在此之后，患者接受阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合导致了完全缓解，腹膜后淋巴结的病灶消失，这表明从PD-1抑制剂转向PD-L1抑制剂可能克服治疗HCC的潜在耐药性。 目前，在研究从抗PD-1抗体治疗转向抗PD-L1治疗或从PD-L1转向PD-1治疗的文献中，只有少量回顾性图表综述和病例系列，目前还没有针对HCC患者的前瞻性研究。本病例的研究结果表明，在原发性肝癌患者中，在初次应答后获得对PD-1抑制剂的耐药，转向抗PD-L1治疗的潜在有效性。研究这一策略的临床试验将对这一不断增加的患者队列非常有益。此外，据研究人员所知，这是首个评估原发性大肝癌患者在“可乐”组合耐药进展后，“T+A”有效的病例，为晚期肝癌免疫联合治疗序贯治疗提供了新的思路。 参考文献： Case Report: Complete Response of Primary Massive Hepatocellular Carcinoma to Anti-Programmed Death Ligand-1 Antibody Following Progression on Anti-Programmed Death-1 Antibody