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目前已经上市的PD-1/PD-L1抗体有8款4个进口的和4个国产的:分别为欧狄沃(O药)、可瑞达(K药)、泰圣奇(T药)、英飞凡(I药)、达伯舒、拓益、百泽安、艾瑞卡,在临床中可用于膀胱癌、乳腺癌、肠癌、肺癌、黑色素瘤、NSCLC、晚期肾癌、淋巴瘤、胃癌、肝癌、头颈癌、腺癌等多种癌症。

PD-1「日常」提效攻略:这些生活中常见的药物,可以大幅提高PD-1疗效!

PD-1「日常」提效攻略:这些生活中常见的药物,可以大幅提高PD-1疗效!

关于免疫治疗,或者说是PD-1抑制剂,随着我们进行了这么多的科普,相信大家对它的“神奇疗效”并不陌生。 但与此同时,它并不是一款万能的抗癌药:有效率是它最大的瓶颈。在临床数据中,PD-1抑制剂仅对约20%的肿瘤患者产生应答,但一旦起效则将带来长久稳定的治疗效果,甚至达到“临床治愈”的标准。 所有患者都愿意去尝试这个充满希望的药物,但20%幸运儿的背后,是高达80%的患者面临着PD-1疗效不佳或完全无效的困境。 如何提升PD-1抑制剂的有效率?临床上医生们通常采取联合治疗的方式提升免疫治疗有效率。一般而言,免疫联合治疗指的是抗癌药物的联合,例如化疗+免疫,或是免疫+靶向的组合。 但有意思的是,有研究者们发现一些日常生活中的辅助用药,和PD-1抑制剂联合也能提升它的有效率。今天我们这篇文章要进行科普的,就是另一种PD-1抑制剂增效方案:通过日常生活中我们常见的辅助药物配合,来提升PD-1抑制剂的有效率。 1 肠道菌群可能是PD-1抑制剂“药引子”,健康完整的肠道菌群环境或可提升PD-1有效率 临床结果出炉前,谁也想不到,看似和癌症毫无联系的肠道细菌,居然能决定PD-1抑制剂的有效率!举个形象的例子,肠道细菌很可能扮演了PD-1抑制剂的“药引”,如果没有肠道细菌的帮助,PD-1抑制剂这个“抗癌神药”很有可能无效。 一个是高大上的“抗癌神药”,另一个是鲜有关注的人体细菌微生物。早在2015年,研究者们就已经将它们联系在一起了。(咚咚在过去的文章中有过详细报道,参考:吃屎抗癌: 这些癌症患者为了求生, 自建了“DIY粪便移植工厂”)2015年起,研究者们先后通过临床试验证实了: 肠道菌群的状态对小鼠模型中肿瘤的PD-1治疗疗效有决定性作用,将PD-1有效人群的肠道菌群移植到患癌小鼠模型中,小鼠的PD-1治疗也大多有效;反之PD-1无效患者的肠道菌群也会导致小鼠的PD-1治疗无效; 法国与美国先后进行了三个临床试验,证实肠道菌群更为多样的癌症患者使用PD-1抑制剂的疗效更好,其中嗜黏蛋白阿卡曼氏菌(Akk菌)、长双歧杆菌、产气柯林斯菌、屎肠球菌及瘤胃球菌分别是临床中认为帮助PD-1疗效更好的细菌。 此外,一篇来自法国的研究论文分析了在PD-1治疗期间使用抗生素,严重破坏体内肠道菌群平衡的患者,发现PD-1治疗期间未使用抗生素的患者中位生存期达20.6个月,而使用过抗生素的患者仅有11.5个月。生存期相差近一倍。 无论是临床试验还是理论研究,肠道菌群都在PD-1抑制剂治疗期间扮演了重要的角色。因此,提升PD-1抑制剂的有效率,你需要: ● PD-1抑制剂使用期间,尽量不使用抗生素; ● 在患者的日常生活中,尽可能保证结构平衡的饮食,确保肠道菌群健康完整;可在患者日常饮食中,适当增加酸奶(含双歧杆菌)等食物; ● 必要时候可以服用一些药用益生菌药物(如金双歧、培菲康等,在医生的指导下服用)。 2 维C联合PD-1抑制剂,既“暴露敌军”,又“强化友方”   维生素C是我们每个人每天都要接触到的、最常见的营养物质。为了增强PD-1抑制剂的疗效,科学家们把主意打到了维C身上。 之所以研究们考虑使用维C来帮助提升PD-1抑制剂有效率,是出于它所具备的两个特质: ○ 维生素C可以改变肿瘤细胞的状态,从而增加肿瘤细胞的抗原性,让其更容易被免疫细胞杀死。经过维生素C预处理过的肿瘤细胞,被免疫系统杀死的比例大致会增加21%; ○ 维生素C可以增强免疫细胞的功能。对于抗癌主力的CD8+T细胞,研究显示经过维C的处理可以改变CD8+T细胞的“杀伤力”,让CD8+T细胞的对肿瘤细胞的杀伤力增强2.8倍。 既让肿瘤细胞更容易被免疫系统发现,又增强人体免疫细胞“杀伤力”,双管齐下能不能让PD-1有效率提升? 在小鼠试验中,通过“超大剂量”的维C与PD-1抑制剂联合使用,“围剿”肿瘤细胞的免疫细胞显著增多;经过联合治疗的小鼠,体内的肿瘤组织较PD-1抑制剂单药治疗的小鼠缩小比例超50%。 “围剿肿瘤”的免疫细胞在PD-1+维C联合下显著增多 虽然临床实验中,研究者们采取了“超大剂量”的维C联合治疗(相当于人体每天注射140~280g的维生素C,远高于正常用量),但维C对于肿瘤免疫原性的增加与免疫细胞杀伤力的增强效果是毋庸置疑的。 因此,提升PD-1抑制剂的有效率,你可以:日常生活中,适量服用一些维生素C补充剂,帮助免疫治疗拥有更佳疗效。 3 二甲双胍联合PD-1抑制剂,“神药”联合,大幅提升免疫治疗有效率   二甲双胍是用于单纯饮食控制不满意的Ⅱ型糖尿病病人,尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者,不但有降血糖作用,还可能有减轻体重和高胰岛素血症的效果。 但在其他很多地方,二甲双胍都堪称为一剂“神药”。对于一些同时罹患糖尿病的肿瘤患者而言,二甲双胍是可以切切实实增强PD-1抑制剂疗效的。 二甲双胍是糖尿病患者用于控制血糖水平的一种抗糖药,但在临床中,二甲双胍总是被冠以“神药”称呼,它已经被证实具有减肥、防癌、修复神经损伤,甚至延缓衰老的功效。 那么,“神药”二甲双胍与“抗癌神药”PD-1抑制剂碰撞,又能产生什么样的效果呢?答案是“1+1>2”。 通过一系列复杂的机制,癌症患者服用二甲双胍可以有效抑制肿瘤细胞表面PD-L1蛋白的表达,从而让人体免疫细胞可以追踪到肿瘤细胞的存在并杀灭他们。 小鼠实验中,研究人员们分别让小鼠接受免疫治疗与免疫治疗+二甲双胍两组进行对比,在乳腺癌、黑色素瘤、结肠癌三种癌症中,这种联合疗法都取得了更好的治疗效果。 因此,提升PD-1抑制剂的有效率,如果你是糖尿病患者,你可以在医生的指导下,使用二甲双胍与PD-1抑制剂联合使用,帮助免疫治疗拥有更佳疗效。 与二甲双胍类似的,还有一个具备提升PD-1疗效的辅助药物是阿司匹林。关于这一点,咚咚曾进行过科普,联合使用同样可以提升PD-1的治疗效果。 当然,除了上述的这些药物以外,还有一些其他的日常药物可以提高抗癌有效率(例如精氨酸等药物:只花几毛钱, 就能让抗癌有效率提高3.5倍? 这个“神奇”的口服药到底是什么来头); 以及一些日常可以注意的事项,同样可以提升抗癌的有效率。例如积极运动(详见:癌症患者积极运动堪称「神药」, 死亡风险最低下降69%! 怎样运动才最健康?) 以及轻断食(详见:「饿死癌细胞」居然真能击溃癌症? 科学禁食用对了, 癌症治疗效果大幅提升!) […]

小D
让NEJM都拍案叫绝的免疫治疗“新星”LAG-3到底是个啥? | 漫画

让NEJM都拍案叫绝的免疫治疗“新星”LAG-3到底是个啥? | 漫画

近年来,以PD-(L)1和CTLA-4抑制剂为首的免疫检查点抑制剂可谓是风生水起,几乎在所有肿瘤的治疗中都能看到他们的身影。 近日,免疫治疗家族再迎新成员!2022年1月,NEJM发表文章显示,抗LAG-3单克隆抗体Relatlimab+纳武利尤单抗的组合已经在晚期黑色素瘤中崭露头角。 结果显示,双免联合治疗组的中位无进展生存期为10.1个月,而纳武利尤单抗单药治疗组为4.6个月[7]。 点击链接查看相关报导 继PD-(L)1和CTLA-4抑制剂后,又一免疫检查点抑制剂来了! 让NEJM都点赞的这个新药到底是啥? 今天界哥就带你来唠唠! LAG-3(CD223)是继PD-(L)1和CTLA-4这两位大哥之后的第三个走进人们视野的免疫检查点。 那么LAG-3是不是 最近才被科学家发现的呢? 实则不然, LAG-3早在1990年 便被Triebel等研究者发现, 属于名副其实的“90后”了[1]。 LAG-3基因位于12号染色体上, 可转录、翻译为由498个 氨基酸构成的I型跨膜蛋白。 成熟的LAG-3蛋白由4个部分组成—— 疏水的头部、细胞外部分、 跨膜部分、细胞质部分。 细胞外部分又由 D1-D4这4个结构域构成, 其中距离细胞膜最远的 D1部分主要为一个由 独特氨基酸序列构成的环状结构 “extra loop”, 这一环状结构在与 配体结合的过程中发挥作用[2,3]。 位于细胞质的“胞内部分” 又由三部分组成—— 丝氨酸磷酸化位点(S484)、 KIEELE主体、 谷氨酸-脯氨酸重复(EP)[2,3]。 据研究,其中的KIEELE主体部分 对于LAG-3的免疫抑制作用 十分关键, 但同样有研究认为S484和EP部分 才是LAG-3发挥作用的关键, 因此目前尚无定论[3,4]。 提到LAG-3,就不得不 讲讲他的邻居CD4。 CD4基因同样位于12号染色体上, 这两位不但住得近,长得也很像。 LAG-3和CD4的氨基酸序列 有20%是完全相同的, 且这部分相同序列多 在LAG-3蛋白的胞外部分表达, 导致LAG-3与CD4所结合的配体很相似[1]。 CD4主要由辅助T(Th)细胞表达, 是Th细胞上的T细胞受体(TCR) 识别抗原的受体, 可以与抗原提呈细胞(APC)上的 MHCⅡ结合, 参与Th细胞TCR识别抗原过程[3]。 […]

半夏
免疫治疗副作用又有新花样:不可小视的动脉粥样硬化,应该怎样预防?

免疫治疗副作用又有新花样:不可小视的动脉粥样硬化,应该怎样预防?

免疫治疗如今已成为癌症治疗的一个主要方法,治疗花费越来越低,使用的患者越来越多。而随着使用免疫治疗的患者增多,一些在临床试验中未被发现的免疫治疗副作用也逐渐显现出来,动脉粥样硬化就是其中之一[1]。 目前规模最大的一项病例对照分析就显示,相比年龄、既往心血管病史和癌症类型相比配的对照组患者,使用免疫治疗的患者在治疗开始后2年内的粥样硬化斑块体积增长快了3倍以上,心血管事件的发生率从1.37起/100人年增加到了6.55起/100人年,提高了3.8倍[2]。   ● 免疫治疗为什么会导致动脉粥样硬化? ● 动脉粥样硬化会造成怎样的后果? ● 免疫治疗的患者又该如何预防动脉粥样硬化呢? 1 什么是动脉粥样硬化 动脉粥样硬化可以说是一种“富贵病”。随着人们生活水平的提高,油脂和胆固醇的摄入量也越来越高。过多的胆固醇沉积到动脉血管上,形成粥样硬化斑块,造成动脉粥样硬化。 随着粥样硬化斑块的发展,动脉壁的弹性减退,脆性增加,可能造成血管瘤。同时,斑块向血管内凸起,血小板在斑块处聚集,形成血栓,造成血管阻塞。有的粥样硬化斑块还会在情绪激动、血压升高等情况下破裂,导致斑块内沉积的物质进入血液成为栓子,阻塞其它血管。 据统计,2017年在中国造成死亡人数最多的两种疾病分别是中风和缺血性心脏病。而动脉粥样硬化正是这两种疾病最重要的病因。 粥样硬化斑块的发展过程 2 免疫治疗 为什么会引起动脉粥样硬化 在动脉粥样硬化的病理过程中,除了胆固醇的沉积,人体的免疫系统也扮演了很重要的角色。粥样硬化斑块中的氧化型低密度脂蛋白等脂类成分,会引来巨噬细胞、T细胞等免疫细胞。 在胆固醇沉积较慢时,这些免疫细胞可以吞噬清除粥样硬化斑块中的胆固醇等脂类物质,逆转粥样硬化斑块。但在通常情况下,胆固醇的沉积速度大于清除速度,这些免疫细胞则会在斑块中持续形成炎症,造成血管壁的氧化损伤,反倒促进了斑块的发展。 免疫系统在动脉粥样硬化中的病理作用 也就是说,抑制炎症对动脉粥样硬化有保护作用。而肿瘤的免疫治疗恰恰是要增强炎症,通过免疫反应来清除肿瘤,也就难免促进粥样硬化的发展了。研究显示,在高脂血症的小鼠中,PD-L1的缺陷或PD-1的抑制,都会提高粥样硬化斑块内的炎症水平,让粥样硬化斑块体积增长的更快[4,5]。 另一个常用的免疫治疗靶点CTLA-4也不例外。在小鼠模型中,使用CTLA-4抑制剂会增加粥样硬化斑块的大小,而过表达CTLA-4可以减少动脉粥样硬化[6,7]。 3 免疫治疗中 如何预防动脉粥样硬化 动脉粥样硬化的预防无外乎两个方面,一是生活方式干预,二是降脂药物。 在生活方式方面,动脉粥样硬化和癌症有很多共同的风险因素,比如吸烟、饮酒、肥胖等等。健康饮食、适当锻炼这些粥样硬化的预防措施,对癌症患者也有益处。 而药物降脂方面,有些人可能会担心,使用降脂药物会不会影响免疫治疗的效果?特别是肿瘤的免疫治疗中还存在一个“肥胖悖论”——肥胖的人容易患癌,但身体肥胖、血胆固醇水平高的癌症患者免疫治疗效果更好。使用降脂药后,胆固醇水平低了,免疫治疗的效果会不会变差? 这种担心其实是多余的。几项临床研究显示,在免疫治疗过程中使用他汀类药物,不但不会降低免疫治疗的效果,还与客观缓解率的改善和无进展生存期、总生存期的延长相关[8,9]。这可能与他汀促进抗原提呈的作用有关[10]。 他汀类药物与接受免疫治疗的患者更长的生存期相关 不过,也有研究显示,免疫治疗中使用他汀类药物与肌肉病变的风险增加有关[11]。免疫治疗患者该如何安全地降脂,或许还需要更多的研究。 参考文献: [1]. Vuong J T,Stein-Merlob A F, Nayeri A, et al. Immune Checkpoint Therapies andAtherosclerosis: Mechanisms and Clinical Implications: JACC State-of-the-ArtReview[J]. Journal of the […]

小D
O+Y强势归来!三项重点研究来袭~这篇归纳总结您确定不看?

O+Y强势归来!三项重点研究来袭~这篇归纳总结您确定不看?

近年来科技的不断发展,肿瘤治疗也从传统放化疗逐渐向精准靶向与免疫治疗不断发展。2011年,首个上市的免疫的药物CTLA-4抑制剂伊匹木单抗(Y药)打开免疫治疗新大门。随着技术的不断更新与成熟,PD-1/PD-L1逐渐反超,各家纷纷下海布局,逐渐成为炙手可热的“明星靶点”,星星之火可以燎原!今天,强强联合又会碰撞怎样火花?“免疫双子星”纳武利尤单抗注射液(O药)+Y药最新战果,又是否能延续佳话? O+Y首战一线ESCC, 面对PD-L1阳性人群有奇效 2021 年 9 月,  FDA 就接受了O+Y加氟嘧啶和含铂化疗的补充生物制剂许可申请,用于一线治疗不可切除的晚期、复发或转移性 ESCC 成人患者。 近日,欧洲药品管理局人用医药产品委员会 (CHMP) 已建议批准纳武单抗O+Y用于 PD-L1 表达为 1% 或更高的不可切除的晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌 (ESCC) 成年患者的一线治疗。 该建议基于 3 期 CheckMate-648 试验结果,试验共纳入了 970 名患者,并将之1:1:1 随机分组,分别接受(1)每 2 周 240 mg 的O药和每 4 周化疗(n = 321);(2)每 2 周 3 mg/kg 的O药和 Y药 1 mg /kg 每 6 周一次 (n = 325);(3)单独化疗每 4 周一次 (n […]

半夏
《柳叶刀》子刊:免疫治疗时间前移,1/3肝癌患者接受新辅助治疗肿瘤消退

《柳叶刀》子刊:免疫治疗时间前移,1/3肝癌患者接受新辅助治疗肿瘤消退

免疫治疗作为近年来新兴的抗癌手段,其疗效已经在多个癌种中得到证实。但是,免疫疗法依旧是放在最后才会使用的治疗方式。中国国内大多数临床试验招募的患者也是手术、放化疗、靶向药等治疗无效后才会选择使用免疫治疗。但随着对患者的随访时间越来越长,数据越来越多,这种观点发生了转变。在有条件的情况下,免疫疗法不应该留到最后,早用更好!而随着这一认知的发展,免疫治疗时间开始前移,逐渐应用于中期甚至早期肿瘤患者。 对于早期肝细胞癌而言,手术切除是标准治疗。但多达70%患者在术后仍会复发,并且尚无围手术期干预治疗显示出生存益处。新辅助免疫治疗在多种肿瘤类型中诱导了病理反应,并可能降低肝细胞癌术后复发的风险。近日,《柳叶刀-胃肠病学和肝脏病学》发表了一项西米普利单抗(Cemiplimab)新辅助治疗可切除肝癌的II期临床研究结果,显示西米普利单抗是新辅助治疗可切除肝癌的有效的药物。 Cemiplimab是一款针对PD-1靶点的单克隆抗体药物。通过特异性地于PD-1结合,西米普利单抗能够“破除”癌细胞对于T细胞的抑制,并增强人体免疫系统对于癌细胞的杀伤能力,达到抗癌的效果。 这是一项单臂,开放标签,II期临床试验,可切除的肝细胞癌(Ib、II和IIIb期)患者被纳入研究,接受新辅助Cemiplimab 350mg静脉注射,每3周一次,持续2个周期,随后手术切除。手术切除后,患者额外接受cemiplimab 350mg静脉注射辅助治疗,每3周一次,持续8个周期。研究的主要终点为病理检查中明显的肿瘤坏死(定义为切除肿瘤坏死>70%)。次要终点包括手术延迟、总体有反应的患者比例、CD8+T细胞密度变化和不良事件。 研究共纳入21例患者。所有患者均接受Cemiplimab新辅助治疗,20例患者成功手术切除。在20例切除肿瘤的患者中,有4例(20%)出现明显的肿瘤坏死,其中包括3名(15%)患者在组织病理学上出现完全肿瘤坏死(100%)。接受手术切除的20名患者中有7名(35%)出现50%及以上的肿瘤坏死,而其余13名患者出现30%及以下的坏死。 安全性方面,20例(95%)患者在新辅助治疗期间出现任何级别的治疗紧急不良事件。最常见的包括天冬氨酸转氨酶升高(4例),血肌酸磷酸激酶升高(3例),便秘(3例)和疲劳(3例)。7例患者出现3级不良事件,包括血肌酸磷酸激酶升高(2例)和低白蛋白血症(1例)。未观察到4级或5级事件。 据研究人员所知,本报告是迄今为止报道的肝细胞癌中规模最大的抗PD-1单药新辅助治疗临床试验。在这个队列中观察到的cemiplimab的病理反应支持了更大规模试验的设计,以确定最佳治疗时间,并确定术前PD-1阻断对肝细胞癌患者的临床益处。 其实,这也不是免疫新辅助治疗在肝癌领域的首次尝试。在此之前,已有研究数据显示出了免疫新辅助治疗不错的临床疗效。在一个正在进行的Ib/II期试验中,符合手术切除条件的HCC患者(pts)被纳入。在新辅助部分研究中,A组患者单次给予特瑞普利单抗480mg iv, B组患者同时给予特瑞普利单抗480mg iv +仑伐替尼12或8mg每日口服(根据体重)。所有患者在第21-28天接受预定的手术。术后4周病理分析及MRI证实R0切片的患者可参与辅助部分研究。 结果显示,16例患者(8例在A组,8例在B组)按照计划进行了切除,1例切除标本未见明显肿瘤,在其他15名患者中未观察到病理完全缓解(pCR)。3例患者(20%)获得了主要的病理反应(MPR,残留肿瘤<50%),其中2例在A组,1例在B组。这说明,PD-1抑制剂特瑞普利单抗无论是单药或是与仑伐替尼联合作为可切除HCC的术前新辅助治疗都是有希望的,具有抗肿瘤活性且未出现新的不良反应。 新辅助治疗旨在缩小原发病灶、降低临床分期,增加根治性手术机会和保留器官、组织功能;控制和消灭临床或亚临床的微小转移灶,减少术后复发转移;使手术时肿瘤细胞增殖能力处于最低状态,减少术中癌细胞医源性播散等。从上述研究结果可以看出,通过促进系统清除微生物残留疾病的辅助免疫治疗似乎对减少早期复发有效,同时具有预防作用,降低新生肿瘤的发生率。也期待未来能有更多的免疫新辅助方案取得优异的成果,造福更多肝癌患者。  

半夏
国产CAR-T疗法申请新适应证,LAG-3抑制剂+PD-L1抑制剂双免方案再现积极数据丨肿瘤情报

国产CAR-T疗法申请新适应证,LAG-3抑制剂+PD-L1抑制剂双免方案再现积极数据丨肿瘤情报

要点提示 JAMA Oncology:高剂量ES-IMRT可显著降低NSCLC患者食管炎发生率 Journal for ImmunoTherapy of Cancer:LAG-3抑制剂+PD-L1抑制剂或是肿瘤免疫治疗的未来 新药:瑞基奥仑赛第2项适应证申报上市 新药:国产「贝伐珠单抗」新适应证获批上市   01 JAMA Oncology:高剂量ES-IMRT可显著降低NSCLC患者食管炎发生率 姑息性胸部放疗(RT)可以缓解晚期非小细胞肺癌(NSCLC)相关的局部症状,但食管炎是一种其常见的治疗相关不良事件。食管调强放疗(ES-IMRT)是否能在临床上减少患者食管症状尚不清楚。PARECTIVE研究是一项探索ES-IMRT与标准RT相比是否能在临床上减轻食管症状的多中心Ⅲ期随机临床研究。 研究纳入了90名Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者,患者按1:1随机接受ES-IMRT或标准RT(20Gy/5次或30Gy/10次)并进行1年的随访。90名患者随机接受标准RT或ES-IMRT,患者中位年龄为72.0岁(IQR,65.6-80.3),其中50名为女性患者(56%)。   研究结果显示,36名(40%)患者接受了20Gy/5次的放疗方案,另外54名(60%)患者接受了30Gy/10次的放疗方案。标准RT组患者2周的食管癌评分量表(ECS)评分为50.5(95%CI 47.2-53.8)分,ES-IMRT组患者为54.3(95%CI 51.9-56.7,P=0.06)分。标准RT组患者RT相关食管炎发生率为24%(n=11),ES-IMRT组患者为2%(n=1,P=0.002)。在接受30Gy/10次放疗方案治疗的患者中,患者食管炎发生率减少尤其明显(30% vs. 0%,P=0.04)。两组患者总生存期(OS)无明显差异[8.6个月(95%CI 5.7-15.6)vs. 8.7个月(95%CI 5.1-10.2),P=0.62]。   该研究表明,ES-IMRT虽并未显著改善食管生活质量,但显著降低了症状性食管炎的发生率。接受30Gy放疗的患者中,食管炎发生率降低轻最为明显。说明采取处方剂量较高(30Gy)治疗,ES-IMRT可能获益最显著。 02 Journal for ImmunoTherapy of Cancer:LAG-3抑制剂+PD-L1抑制剂或是肿瘤免疫治疗的未来 LAG-3是一种免疫抑制受体,可抑制T细胞活性并促进调节性T细胞的抑制活性。近期,国际知名期刊Journal for ImmunoTherapy of Cancer在线发表了一篇Ieramilimab(LAG-3抑制剂)联合Spartalizumab(PD-L1抑制剂)治疗晚期/转移性实体瘤患者的Ⅰ期数据。研究人员对符合研究标准的晚期/转移性实体瘤患者给予不同剂量的Ieramilimab±Spartalizumab进行治疗,以评估患者最大耐受剂量(MTD)以及Ⅱ期研究的药物推荐剂量(RP2D)。   研究结果显示,研究共纳入了255例患者,其中134例患者接受Ieramilimab单药治疗,121例接受Ieramilimab与Spartalizumab联合治疗。98%的患者既往接受过抗肿瘤治疗,患者中位治疗线数为3。3周RP2D为Ieramilimab 400 mg联合Spartalizumab 300 mg;4周RP2D为Ieramilimab 800 mg联合Spartalizumab 400 mg,同时研究人预测即便将4周方案中Ieramilimab由800 mg调整为600 mg其LAG-3抑制效果不会有明显改变。   单药组与联合组患者治疗相关不良事件(TRAE)发生率分别为56%(75例)和69%(84例)。最常见的TRAE是疲劳、胃肠道和皮肤病,严重程度较轻。在单药组和联合组中,分别有7名患者至少出现了一次与治疗相关的严重不良事件。联合组患者中,分别有3例(2%)完全有效(CR),10例(8%)部分有效(PR)。有8名患者(6.6%)获得了6个月以上的疾病控制时间,而单用药组为6名(4.5%)。获得缓解的患者,普遍基线肿瘤组织中有更高水平的免疫基因表达,包括CD8和LAG3等。   该研究表明,Ieramilimab±Spartalizumab的治疗方案,患者耐受性良好、毒性相当,而联合治疗显示更好的抗肿瘤活性。 03 […]

半夏
自身免疫疾病不一定是免疫治疗禁忌证;全球首个化疗前骨髓保护药Ⅲ期临床试验研究终点达成!|肿瘤情报

自身免疫疾病不一定是免疫治疗禁忌证;全球首个化疗前骨髓保护药Ⅲ期临床试验研究终点达成!|肿瘤情报

要点提示 JNCI:自身免疫疾病不一定是临床试验和免疫治疗的禁忌证 Journal for ImmunoTherapy of Cancer:特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗晚期黏膜黑色素瘤获益深且持久 新药:Ⅲ期临床主要终点达成!全球首个化疗前骨髓保护药有望造福中国小细胞肺癌患者 新药:复星医药口服PD-L1/FGFR小分子抑制剂启动临床! 01 JNCI:自身免疫疾病不一定是临床试验和免疫治疗的禁忌证 尽管免疫检查点抑制剂(ICI)的适应证在过去十年中显著增加,但ICI与自身炎症免疫相关的不良事件有关,这可能类似于自身免疫疾病(ADs),然而目前我们对基线AD是否会影响ICIs治疗的癌症患者死亡率知之甚少。   官网截图   研究者通过TriNetX Diamond网络在美国和欧洲的2亿多名患者中确定了17497名在接受抗PD-1或抗PD-L1治疗之前确诊为AD的患者以及17497名匹配对照。使用Cox比例风险模型进行研究分析后,研究者发现有AD病史患者的死亡率并不高于非AD对照组(HR,1.03;95%CI,1-1.07;p=0.05)。   此外,桥本氏病病史(HR,0.75;95%CI,0.62-0.90;p=0.002)和白癜风(HR,0.52;95%CI,0.34-0.81;p=0.003)与死亡率降低显著相关。这表明潜在的AD并不是临床试验和ICI治疗癌症的禁忌证。 02 Journal for ImmunoTherapy of Cancer:特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗晚期黏膜黑色素瘤获益深且持久 黏膜黑色素瘤是一种侵袭性黑色素瘤亚型,PD-1单抗的单药治疗效果并不理想。在一项Ib期研究中,阿昔替尼与抗PD-1的人源化IgG4单抗特瑞普利单抗联合治疗转移性黏膜黑色素瘤(MM)患者显示出良好的缓解率。研究者报告了最新的总生存(OS)率、缓解持续时间(DoR)和生物标志物分析结果,并刊登于Journal for ImmunoTherapy of Cancer。   官网截图   晚期MM患者应用特瑞普利单抗1或3mg/kg,每2周静脉注射一次,联合每天两次口服5mg阿昔替尼,直到疾病进展或出现不可接受的毒性。通过信使RNA测序评估肿瘤PD-L1表达、肿瘤突变负荷(TMB)和基因表达谱(GEP)与生存率的相关性。   结果截至2021年4月2日,中位随访时间为42.5个月。在29例未接受化疗的转移性MM患者中,中位OS为20.7个月(95%CI,9.7-32.7);中位无进展生存期(PFS)为7.5个月(95%CI,3.8-14.8);中位DoR为13.4个月(95%CI,5.5-20.6)。1、2和3年OS率分别为62.1%、44.8%和31.0%。生物标志物分析发现PD-L1表达和TMB水平与生存益处无关。相比之下,12-GEP特征与改善的PFS(17.7 vs 5.7,p=0.0083)和OS(35.6 vs 17.6,p=0.039)相关。   3年生存结果更新证实了特瑞普利单抗联合阿昔替尼对晚期MM患者的抗肿瘤活性和长期生存益处。12基因GEP对预测血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂和PD-1阻断剂联合治疗的结果有价值,但需要进一步验证。 03 新药:Ⅲ期临床主要终点达成!全球首个化疗前骨髓保护药有望造福中国小细胞肺癌患者 2022年2月23日,先声药业宣布,与G1 Therapeutics合作开发的全球首个全面骨髓保护药曲拉西利(Trilaciclib)治疗广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)的中国注册Ⅲ期临床试验达到主要研究终点,即在中国小细胞肺癌患者中证实曲拉西利可以显著缩短第一周期严重中性粒细胞降低持续时间。 04 新药:复星医药口服PD-L1/FGFR小分子抑制剂启动临床! 复星医药PD-L1/FGFR小分子抑制剂FH-2001首次公示启动临床试验(CTR20220322),以评价FH-2001胶囊在晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性,并确定FH-2001胶囊的最大耐受剂量(MTD)或II期推荐剂量(RP2D)。 参考文献: [1]Kimberly Tang, BA, Bruce C […]

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肝胆肿瘤又一PD-1:派安普利单抗单药/联合开创治疗新高度

肝胆肿瘤又一PD-1:派安普利单抗单药/联合开创治疗新高度

肝癌是全世界死亡率第三位的恶性肿瘤,五年生存率只有12-20%。其中肝细胞癌HCC占80%,而HBV感染是HCC主要危险因素之一,尤其在中国,HBV携带率可达7.18%。根据现有临床数据,免疫联合抗血管生成方案凭借高疗效与更安全的特点成为一线治疗的首选标准治疗。 派安普利单抗(AK105)作为目前全球唯一采用IgG1亚型且经Fc段改造的新型PD-1单抗,其抗原结合解离速率更慢,晶体结构分析显示具有独特的结合表位,能够持久阻断PD-1/PD-L1结合。与其他已上市PD-1产品的差异化,可能使免疫治疗效果更强,免疫相关不良反应更少。 派安普利单抗单药治疗 晚期肝癌,ORR达23.8% –  – 近日,一项研究公布了派安普利单抗在晚期上消化道(UGI)癌症患者中的安全性和抗肿瘤活性。针对肝胆患者,单药疗效可期。未接受免疫检查点抑制剂的晚期UGI癌症患者被纳入了两项试验。在澳大利亚的Ia/Ib期试验中,患者在剂量递增期每2周静脉滴注1、3和10 mg/kg派安普利单抗,在剂量扩展期每2周静脉滴注200 mg。在中国进行的Ib/II期试验中,患者每2周服用200 mg派安普利单抗。研究主要终点为Ia/Ib期试验的安全性和耐受性,以及Ib/II期试验的客观缓解率。 共67名UGI癌症患者参加了这两项试验,并接受了中位数为6(1-64)剂量的派安普利单抗。研究结果显示,44.8%的患者经历了至少一次治疗相关不良事件(TRAE),7.5%的患者经历了≥3级TRAE。在60例可评估疗效的患者中,胰腺癌、胆管癌、胃或胃食管交界处癌(gastric /GEJ)和肝细胞癌的确诊客观缓解率在11.1~ 26.3%之间。其中,胆管癌患者派安普利单抗治疗的ORR为12.5%,DCR为50%;肝癌患者的ORR为23.8%,DCR为57.1%。 派安普利单抗单药治疗在晚期UGI癌症患者中显示出可接受的安全性和鼓励的抗肿瘤活性。目前,国内获批肝癌治疗的单药PD-1仅有卡瑞利珠单抗和替雷利珠单抗。从客观缓解率来看,卡瑞利珠单抗的ORR为14.7%;替雷利珠单抗的ORR为13%;而派安普利单抗单药治疗的ORR突破了20%,甚至优于进口PD-1帕博利珠单抗的数据。当然这些只是间接的比较,因此在一个大队列的患者中对派安普利单抗的疗效进一步的探索是必要的。 派安普利单抗联合治疗 疗效不输现有一线数据 –  – 除了单药治疗,此前,在2020年ASCO会议上就已报道了AK105联合安罗替尼一线治疗肝细胞癌临床研究的结果,惊艳全场。此次公布了接受该方案治疗患者的随访更新数据。 这项AK105-203 Ib/II 期研究纳入了31名既往未接受治疗的不可切除肝细胞癌患者。以3周为一个周期,在每周期第1天静脉注射200 mg Penpulimab(AK105);每周期第 1 至 14 天口服8 mg安罗替尼。主要终点是客观缓解率 (ORR);次要终点是安全性、疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)、进展时间(TTP)、反应持续时间(DoR)和总生存期(OS)。 截至2020年12月30日,中位随访时间为14.7个月。根据 RECIST 1.1 版标准评估,客观缓解率ORR为31.0%;在响应者中,有6名患者在3个月内达到了部分缓解 PR,缓解持续时间DoR范围从 2.8+到 15.9+个月。就最佳总反应BOR而言,9名患者(31.0%) 有部分缓解PR,15名 (51.7%) 病情稳定SD,5名(17.2%) 有肿瘤进展PD,疾病控制率DCR为82.8%。超过三分之二的患者接受治疗后肿瘤体积缩小。 研究者评估的中位无进展生存期为8.8个月,12个月时33.7%的患者无疾病进展或死亡。31名患者的中位至疾病进展时间 TTP为8.8个月,12个月时预计37.2%的患者无疾病进展。中位总生存期尚未达到,预计6个月和12个月总生存期OS率为93.2%和 69.0%。 在安全性方面,3级或以上的治疗相关不良反应(TRAE)包括高血压、皮疹 、全身皮疹、胸痛、外周性水肿和肝破裂。个别患者发生了3级或以上的免疫相关不良事件,两名患者出现皮疹。治疗期间不良事件TEAE导致3名(9.7%) 患者死亡,7名(22.6%) 患者停止治疗。研究中没有与治疗相关的死亡。 此前,中国国家药监局(NMPA)官网公示,由康方生物与正大天晴共同申报的抗PD-1抗体药物派安普利单抗(AK105)已经获批。尽管此次的适应症为霍奇金淋巴瘤患者,但是基于该药在多个癌种中的优异效果,我们也期待其在晚期肝癌中也能占据一席之地。

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虎年PD-1/PD-L1单抗“内卷之王”花落谁家?剂型优化为何势在必行?

虎年PD-1/PD-L1单抗“内卷之王”花落谁家?剂型优化为何势在必行?

慈牛摇尾杳然去,福虎献瑞入户来。新年新气象,肿瘤诊疗也是时候整装待发,继续向前!近年来,肿瘤免疫治疗领域发展迅速,PD-1/PD-L1单抗是其中最为耀眼的新星。目前我国获批上市的PD-1/PD-L1单抗多达11款,入局者众,“内卷”不可避免。 在免疫治疗赛道竞争愈发拥挤的背景下,PD-1/PD-L1单抗如何在内卷的竞争中突出重围?近期获批上市的恩沃利单抗打响了剂型优化的第一枪,使国内肿瘤诊疗“如虎添翼”,下面为大家详细介绍一下剂型优化的进展。 盘点PD-1/PD-L1单抗静脉注射的风险 既往已上市的PD-1/PD-L1单抗均是通过静脉注射给药,然而,静脉注射存在一定的临床风险,主要为以下三点: PD-1/PD-L1单抗需要长期用药,长期静脉注射可能会引起输注反应,包括寒战、发热、皮疹、低血压和低氧血症等,从而增加了患者的身心负担和间接用药成本。 很多患者由于静脉塌陷或外周静脉狭窄等原因,无法进行常规静脉注射,因此不得不采用中心静脉插管(CVC)的给药方式,但这种注射方法操作复杂,感染风险大。 静脉注射的平均给药时间为0.5-2小时,患者还需要住院治疗,不仅加剧了医疗资源的紧缺,而且当前处在疫情防控常态化时期,患者进出医院相对不便,一旦出现疫情,可能就有入院隔离治疗的风险。 首款皮下注射PD-L1单抗 ——打响免疫治疗“进阶战”   随着肿瘤免疫治疗“慢病化管理”的理念逐步普及,为了缩短治疗时间、节省医疗保健资源、方便患者且让患者更容易接受,一个创新剂型横空出世——皮下注射PD-L1单抗,打响了免疫治疗“进阶战”。 2021年11月24日,皮下注射PD-L1单抗——恩沃利单抗正式获得国家药品监督管理局(NMPA)批准上市,适用于不可切除或转移性微卫星高度不稳定(MSI-H)或错配修复基因缺陷型(dMMR)的成人晚期实体瘤患者的治疗,包括既往经过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗后出现疾病进展的晚期结直肠癌(CRC)患者以及既往治疗后出现疾病进展且无满意替代治疗方案的其他晚期实体瘤患者。 图1.国家药品监督管理局批附条件准恩沃利单抗注射液上市 恩沃利单抗是全球首个且目前唯一获准上市的皮下注射PD-L1单抗,其在抗体结构上进行了创新,分子量小且仅为常规抗体的一半,长度短,水溶性及稳定性高,组织穿透力强,故可以进行皮下注射给药。借助剂型的优化,恩沃利单抗在“进阶战”中开辟出一条全新的赛道。具体来看,皮下注射为恩沃利单抗带来的益处主要有以下三点: 恩沃利单抗仅需30秒就可以完成一次肿瘤免疫治疗,使免疫治疗的便捷性大大增加,降低了用药时间成本,极大地改善了患者生活质量。 恩沃利单抗避免了静脉输液反应的发生。很多肿瘤患者在经过治疗后,找到合适的静脉滴注部位愈发困难,恩沃利单抗打破了静脉给药不耐受的肿瘤患者无药可用的现状,为这类患者提供了更便捷的新选择。 在疫情常态化防控的当下,恩沃利单抗具有居家给药的潜力,有望从三甲医院住院简化到未来可在社区诊所注射,治疗可及性大大提升,医疗资源占用也相应减少,省去不断去医院需重复进行核酸检测的工作。 疗效和安全性“双重保障”, 让恩沃利单抗用药更放心 2021年中国临床肿瘤学会(CSCO)年会公布的恩沃利单抗更新数据[1],证实了恩沃利单抗单药治疗MSI-H/dMMR晚期实体瘤的疗效和安全性,在间接比较之下,疗效并不输于静脉注射的PD-1/PD-L1单抗。 这项单臂、多中心的Ⅱ期临床研究纳入了国内103例经一线及以上系统性治疗失败的 MSI-H/dMMR晚期肿瘤患者,包括65例CRC患者,18例胃癌(GC)患者和20例其他肿瘤患者。所有患者接受恩沃利单抗治疗(150 mg),每周一次皮下注射,每8周进行一次肿瘤评估。 截至2021年2月21日,中位随访时间为17.7个月,总人群的客观缓解率(ORR)达44.7%,CRC患者的ORR达43.1%,GC患者的ORR达55.6%,其他实体瘤患者的ORR 达40.0%。所有患者、CRC患者、GC患者和其他实体瘤患者中分别有93.2%、89.3%、100%和100%肿瘤得到缓解的患者至今仍然处于持续缓解的状态,显示出恩沃利单抗的疗效具有明显的持久性。 该研究与其他用于治疗MSI-H/dMMR肿瘤的PD-1/PD-L1单抗临床研究的间接比较显示,恩沃利单抗与其他的PD-1/PD-L1单抗疗效接近,具体疗效如下表所示[1-7]。 表1. PD-1/PD-L1单抗治疗MSI-H/dMMR晚期实体瘤的研究结果 在安全性方面,恩沃利单抗所有级别和3-4级药物相关的治疗期间不良事件(TRAE)发生率分别为85.4%和17.5%,未出现5级TRAE。恩沃利单抗无输注反应不良事件,注射部位反应发生率为8.7%,且均为1-2级。 免疫相关不良反应(irAEs)的发生不容忽视,它们几乎可以累及所有器官,限制了临床药物获益,严重者甚至危及患者生命。免疫相关性肺炎、免疫相关性肠炎等是其他PD-1/PD-L1单抗临床使用中可能出现的irAEs,恩沃利单抗Ⅱ期研究中单药治疗的免疫相关性肺炎、免疫相关性肠炎的发生率均为0。总的来说,恩沃利单抗具有可靠的安全性。 总结 在目前免疫为主导的肿瘤治疗大趋势下,药物剂型的优化可能带来肿瘤治疗的一次变革。恩沃利单抗凭借独特的分子结构为皮下注射提供可能性,更便利的给药方式将大幅节约患者时间和医疗资源,让患者更易于接受,为静脉给药不耐受人群提供新的选择。研究证实,恩沃利单抗的安全性良好,与静脉注射PD-1/PD-L1单抗的间接比较显示疗效相当。期待随着恩沃利单抗的上市,越来越多的患者能够享受到生物技术发展的创新成果,药物在真实世界的应用中积累更多的临床数据,未来在权威指南中占据一席之地。   参考文献: [1].沈琳,李健,邓艳红等. Envafolimab(KN035)单药治疗MSI-H/dMMR晚期实体瘤的有效性和安全性的单臂、多中心II期研究[J].2021 CSCO年会. [2].Li J, Deng Y, Zhang W, et al. Subcutaneous envafolimab monotherapy in patients with advanced defective mismatch repair/microsatellite […]

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10款PD-1/PD-L1抑制剂的适应症、医保、价格以及出现不良反应时的剂量调整方案

10款PD-1/PD-L1抑制剂的适应症、医保、价格以及出现不良反应时的剂量调整方案

免疫检查点抑制剂(ICIs)的出现迅速改变了多种癌症的治疗模式。从2011年美国食品药品监督管理局(FDA)批准通过BMS的 伊匹单抗(Ipilimumab)用于治疗不能手术切除的晚期黑色素瘤,直到2014年默沙东的 K 药和 BMS 的 O 药率先上市,开启了肿瘤免疫治疗时代。截至目前PD-1/PD-L1抑制剂已经成为20多种不同癌症适应症的常规治疗手段。 国内已获批的 PD-1/PD-L1 产品及适应症 图标来源:Insight,国金证券研究所 PD-1/PD-L1 作用机理   T 细胞具有重要的免疫功能。T 细胞是淋巴细胞的主要组分,具有多种生物学功能,是机体抗感染、抑肿瘤的“卫士”。T 细胞在机体内主要参与细胞免疫,通过与靶细胞特异性结合,破坏靶细胞膜而直接杀伤靶细胞,并可释放淋巴因子来扩大和增强免疫效应。 PD-1 属于 T 细胞抑制性受体。T 细胞的各种表现,是通过它表面的不同受体接受外界刺激来完成的。这些受体就如控制 T 细胞活性的开关,当受到不同刺激时,相应的受体产生效应,而这些效应不尽相同:有些可以激活 T 细胞,使其行使“杀手”职能,产生这些效应的受体叫做兴奋性受体;另一些却是抑制 T 细胞活性的,使 T 细胞放松警惕,轻松放行,这些受体叫做抑制性受体。PD-1 就属于 T 细胞的抑制性受体。 在肿瘤中,PD-1/PD-L1 通路可通过抑制肿瘤微环境中细胞毒性 T 细胞活性以及阻断淋巴结中新 T 细胞的启动和活化,下调抗肿瘤免疫应答。其中,PD-1 主要表达在活化 T 细胞等免疫细胞上,而 PD-L1 主要表达在肿瘤细胞上,PD-1 和 PD-L1 的结合可以使肿瘤细胞识别阶段的 T 细胞失活。 PD-1 抑制剂作用示意图 PD-L1 抑制剂作用示意图 […]

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国产PD1出海首战失利?国产免疫药走向世界已成定局!

国产PD1出海首战失利?国产免疫药走向世界已成定局!

北京时间2月10日,美国食品药品管理局(FDA)的肿瘤药物咨询委员会( ODAC )召开会议,讨论信达生物提交的信迪利单抗(sintilimab)注射液生物制品上市许可申请(BLA)761222。经过投票,信迪利单抗出海失败,适应症是与培美曲塞和铂类化疗联合用于表皮生长因子受体(EGFR)或间变性淋巴瘤激酶基因(ALK)阴性的IIIB、IIIC或IV期非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗。 手握四大适应症 医保护航; 五大一线数据曝阳 疗效制胜   截至目前,信迪利单抗现已在中国获批三大一线以及霍奇金淋巴瘤四项适应症,包括: 2018年12月,信迪利单抗获得国家药品监督管理局(NMPA)的批准,单药用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤; 2021年2月3日,信迪利单抗获NMPA批准,联合培美曲塞和铂类化疗用于EGFR/ALK阴性、非鳞状NSCLC患者的一线治疗; 2021年6月3日,正式获NMPA的批准,联合吉西他滨和铂类化疗适用于不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状NSCLC 的一线治疗; 2021年6月25日,NMPA正式批准创新PD-1信迪利单抗联合贝伐珠单抗用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗。是全球目前唯一获批肝癌一线适应症的PD-1抑制剂。 另外,信迪利单抗用于食管鳞癌一线治疗的上市申请和用于胃癌一线治疗的上市申请已获中国药品监督管理局(NMPA)受理审评。 除此之外,信迪利单抗另有三项临床试验达到研究终点,包括: 单药用于晚期/转移性食管鳞癌二线治疗的二期临床研究; 单药用于含铂化疗失败的晚期鳞状NSCLC二线治疗的三期临床研究; 联合达攸同®(贝伐珠单抗注射液)及化疗用于表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗失败的EGFR突变非鳞状NSCLC的三期临床研究。 接下来我们看一下信迪利单抗的优秀数据吧~ 1.ORIENT-11:一线非鳞状NSCLC ORIENT-11是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验,旨在评估信迪利单抗联合培美曲塞和铂类在EGFR/ALK阴性、非鳞状NSCLC(NSCLC)一线治疗中的疗效和安全性。数据显示,相比安慰剂联合化疗,信迪利单抗联合化疗可显著改善主要终点无进展生存期(PFS),mPFS达到9.2个月,而对照组仅为5.0个月,疾病进展或死亡风险降低51%(HR=0.49, 95%CI: 0.38~0.63, P<0.0001)。同时在关键次要终点总生存期(OS)上有获益趋势,数据截止2021年1月15日,中位随访时间为22.9个月,信迪利单抗联合化疗组和单纯化疗组分别有46.2%和64.1%的死亡事件出现,同时单纯化疗组有45.8%的患者在疾病进展后交叉接受信迪利单抗治疗。信迪利单抗联合化疗组的mOS仍未达到,而单纯化疗组为16.8个月,死亡风险降低40%(HR=0.60, 95%CI: 0.45~0.79, P=0.0003)。 2.ORTIENT-12:一线鳞状NSCLC ORTIENT-12研究标志着晚期鳞状NSCLC的治疗模式出现了里程碑式的创新。既往晚期鳞癌的一线治疗方案就是吉西他滨联合铂类(GP)的化疗方案,而ORTIENT-12研究证实了在GP方案的基础上,联合信迪利单抗可以改善晚期鳞癌患者的PFS,5.5个月 vs 4.9个月(HR=0.536,P<0.00001)。同时,OS上亦有延长的趋势,虽然mOS尚未达到,但是信迪利单抗+GP组已呈现出明显的获益趋势(HR=0.567,P=0.01701),死亡风险降低43%! 3.ORIENT-32:信迪利单抗成为首个获批一线肝癌的PD1 ORIENT-32是全球首个达到主要研究终点的PD-1抑制剂联合治疗用于晚期以乙型肝炎病毒(HBV)相关肝癌为主要人群的一线治疗随机、开放、多中心III期研究。结果表明,与索拉非尼组相比,信迪利单抗+达攸同降低了43%的死亡/进展进展风险(mPFS4.5 vs 2.8个月,P<0.0001)。信迪利单抗+达攸同组的mOS明显长于索拉非尼组(NE vs.10.4个月,P<0.0001),1年OS为62.4% vs 48.5%。在所有相关亚组中,信迪利单抗+达攸同的OS和PFS都优于索拉非尼。 4.ORIENT-16:一线治疗胃癌,带来长期生存 信迪利单抗联合化疗(奥沙利铂+卡培他滨)的随机、双盲、多中心III期临床研究(ORIENT-16)期中分析达到主要研究终点。其mOS在 CPS≥5 人群延长 5.5 个月(mOS 18.4 月 vs. 12.9 月),总体人群延长 2.9 个月(mOS 15.2 月 vs. 12.3 […]

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不区分适应症的价格比较,就是耍流氓

不区分适应症的价格比较,就是耍流氓

今天,小编沿着循证医学的方法,试着带大家比较不同PD-1用于肝癌治疗的价格。 比较不同治疗方案的价格要看适应症! 比较不同治疗方案的价格要看适应症! 比较不同治疗方案的价格要看适应症! 重要事情说三遍,毕竟获得国家药监局适应症的方案是经过严格的临床研究验证,国家药监局认可的治疗方案,和没有获批使用的方案,混在一起比价格,完全不具有可比性。甚至有人拿没有III期临床研究数据(III期研究是公认的循证等级最高的验证药物疗效和安全性的研究)的方案和获批适应症的方案,放一起比较价格,那就没什么道理了,甚至是耍流氓了(真实世界或许有这样操作的,但是小编开头说了,一切沿着循证医学的方法讨论)。打个不太恰当的比喻,老板找人开大货车,拿A照的司机说一天工资300,拿C照的跑来说我更便宜一天100。两个没法直接比。 肝癌一线适应症的方案比比看, 究竟哪家强? 信迪利单抗联合贝伐珠单抗唯一一线医保,性价比最高 。 我们将适应症获批认可的的肝癌一线治疗方案摆放在一起,做价格和疗效两个维度的比较,带着大家一起看看究竟有什么玄机?目前,肝细胞癌获批一线适应症的方案大致有以下几个: 信迪利单抗+贝伐珠单抗 阿替利珠单抗+贝伐珠单抗 仑伐替尼 索拉非尼 多纳非尼 目前其他PD-1产品,无论是卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗,还是特瑞普利单抗均未获批肝癌一线适应症,也就意味着那些PD-1不能获得一线医保报销。 首先,小编带大家看看疗效,肿瘤治疗药物选择主要看PFS(无进展生存时间)和OS(总生存时间)这些指标 从疗效角度,阿替利珠单抗+贝伐珠单抗,信迪利单抗+贝伐珠单抗、均通过大型III期多中心的临床研究,在PFS和OS等疗效数据上都显著优于索拉非尼;多纳非尼也证明疗效优于索拉非尼。详细如下: 信迪利单抗+贝伐珠单抗 > 索拉非尼(PFS:4.6个月vs 2.8个月;OS:未达到vs 10.4个月) 阿替利珠单抗+贝伐珠单抗 > 索拉非尼(PFS:6.8个月 vs 4.3个月;OS:19.2个月vs 13.4个月) 多纳非尼 > 索拉非尼(PFS:3.7个月 vs 3.6个月;OS:12.1个月vs 10.3个月) 仑伐替尼 = 索拉非尼(PFS:7.4个月 vs 3.7个月;OS:13.6个月vs 12.3个月) 补充说明下,研究之间不能将结果横向比较,不同研究统计设计、患者状态等不同,信迪利单抗联合贝伐珠单抗对比索拉非尼的III期研究正赶上新冠病毒开始流行,两组用药和评估都受影响延迟。 从价格角度,这次信迪利单抗联合贝伐珠单抗唯一进入2022年一线医保,加上之前的一些已进入医保的方案,所有优于索拉非尼且一线获批适应症的方案中,免疫治疗方案里显示信迪利单抗联合贝伐珠单抗性价比高。 信迪利单抗年费用3.67万元,按70%报销自付1.1万元; 贝伐珠单抗-达攸同(15mg/kg)年费用18.17万元,按70%报销自付5.45万元; 贝伐珠单抗-安维汀(15mg/kg)年费用是22.95万元,按70%报销自付6.9万元; 阿替利珠单抗 年费用13.12万元,无医保;  多纳非尼年费用9.33万元,双通道地区可报销,按70%报销计算自付2.79万元; 仑伐替尼多数医院目前可报销的只有原研乐卫玛,按12mg/d计算,年治疗费用11.66万元,按70%报销自付3.5万。 一线治疗临床常见的联合方案 价格比较 目前批准免疫用于肝癌一线的,只有信迪利单抗+贝伐珠单抗和阿替利珠单抗+贝伐珠单抗,但是在当前的肝癌治疗中,医生们采取靶向联合免疫的应用方案却十分普遍。 小编以仑伐替尼联合不同PD-1为基础,看看这种情况下病友们的价格花费情况: 从上面可以看到,靶向联合PD-1的方案中,PD-1价格表现最优的是信迪利单抗 […]

半夏
股价持续跌!信达PD-1能否顺利在海外获批?FDA审批正在收紧?

股价持续跌!信达PD-1能否顺利在海外获批?FDA审批正在收紧?

在国内市场内卷之下,PD-1出海已经成为了新的选择。不过,PD-1海外上市之路,也并未一帆风顺,失败和成功都有可能发生。 文丨Linan 2022年3月,FDA就将对信达生物PD-1的上市审批做出决议。还有一个多月左右时间,结果即将揭晓。然而,在结果尚未出现前,近日就有机构下调了信达生物境外PD-1获批成功率。闯关关键时期,信达生物遭遇这种消息,自然也引发了市场对其PD-1产品在美国上市获批的不确定性表达忧虑。受此消息,信达生物连跌两日,最大跌幅超20%,股价创出2020年4月以来新低。截至1月27日收盘,信达生物股价再跌9.59%,报收于33.450港元,总市值489.08亿港元。 01 信达PD-1能否顺利获批?已有机构下调成功率 2021年5月18日,信达生物和礼来共同宣布美国FDA已经正式受理PD-1抑制剂药物信迪利单抗注射液联合培美曲塞和铂类用于非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)一线治疗的新药上市申请 (BLA)。此次BLA标志着信迪利单抗在美国的首个新药上市申请。资料显示,信迪利单抗的上市申请于2021年3月份向FDA递交,主要是基于国内开展的三期临床ORIENT-11的试验结果。基于随机对照研究的荟萃分析是循证级别最高的证据。一项纳入16个大型临床研究、7个PD-(L)1抑制剂的一线NSCLC荟萃分析显示:达伯舒联合化疗的OS和PFS获益最多,死亡风险下降比例和疾病进展下降比例分别为41%和49%,数据在7款PD-(L)1单抗中疗效最优。并且信迪利单抗联合化疗一线治疗晚期NSCLC,无论PD-L1表达水平,均能显著获益。达伯舒向FDA递交并被受理的BLA是非鳞状NSCLC一线治疗(ORIENT-11研究)的上市申请,该分析显示信迪利单抗联合化疗降低死亡进展风险40%,为国内同类研究中最优(非头对头)。信达生物已根据ORIENT-11研究的入排标准,从美国肺癌患者真实世界数据库Flatiron数据库中筛选出577例患者,ORIENT-11研究的基线特征匹配为美国肺癌人群特征,预测可在美国人群中获得显著疗效和良好安全性。中信证券指出,信达生物自信迪利单抗提交美国上市申请之后一直跟FDA保持沟通,目前沟通均按照安排好的时间表在进行,预计肿瘤药物咨询委员会会议会在2022年2月举行。FDA做出决议的目标日期仍然是2022年3月,时间没有变化。信迪利单抗美国上市获受理后,不少机构都一片唱好。国金证券直接评价其“是中国创新药的里程碑式突破”,是中国创新药企在国际核心重磅创新药领域的牛刀初试。中金报告则将信达生物目标价上调13%至110港元,持“跑赢大市”评级。然后,这之后的风向似乎开始转变。2021年12月,有消息传出FDA的审批将会收紧。美国FDA专家Pazduer博士在接受采访时表示,新药获批仅靠一个国家的临床数据显然是有问题的,这和美国在临床试验中努力增加患者多样性的原则背道而驰。有报道称,日前花旗银行的电话会上也透露,美国出于临床资源和竞争格局,不想再有更多PD-1,此次应该不会同意信达PD-1获批。另一边,数据显示,2022年美国FDA还将决定多款中国生产的PD-(L)1产品能否上市,具体有信达/礼来的信迪利单抗、君实生物/Coherus的特瑞普利单抗、康方生物的派安普利单抗、百济神州/诺华的替雷利珠单。似乎是因为FDA审批收紧、PD-1竞品太多等传闻太多,市场也开始担忧信达PD-1的海外上市进程。受利空消息影响,在2022年头三个交易日里,信达生物股价就跌去了近20%。1月5日午间,信达生物还发布澄清公告,随后公司股价跌幅收窄。2022年1月25日,以瑞银为主的机构大幅下调信达生物目标价。其表示,新版国家医保目录年初起实施,随著目录中的PD-1新价格公布后,市场对信达生物的主要担忧仍是PD-1用于治疗非鳞状非小细胞肺癌的美国生物制剂申请许可何时会获批。对此,瑞银将信达生物境外PD-1获批成功率预期,由100%降至75%。同时将信达目标价121.2港元下调至65港元;随后,大和研究报告也表示,重申信达生物“跑赢大市”评级,目标价由67港元下调28.4%至48港元,该行称,公司PD-1抑制剂信迪利单抗在美上市仍存不确定性,以及相信不稳定因素未完全移除…… 02 审批收紧?FDA本月内“拒绝”不断 值得关注的是,2022年1月,外界明显感觉到FDA审批中“拒绝”的案例比较多,涉及吉利德的CD47单抗magrolimab+阿扎胞苷的联合研究、默沙东的gefapixant、辉瑞和OPKO公司生长激素缺乏药物somatrogon等等。1月25日,吉利德科学宣布由于研究人员报告的可疑意外严重不良反应在各研究组间存在明显的不平衡,美国FDA已对该公司CD47单抗magrolimab+阿扎胞苷(azacitidine)的联合研究进行部分临床暂停。同日,吉利德撤回Zydelig在复发性滤泡性淋巴瘤和复发性小淋巴细胞性淋巴瘤中的用途,理由是其未能完成FDA要求的确认试验。该药物此次被撤回是因为FDA近期更加关注未能满足批准后试验要求的加速批准药物。近日,FDA向默沙东用于治疗难治性慢性咳嗽或不明原因慢性咳嗽的gefapixant新药申请发出了完整回复信函。默沙东慢性咳嗽药物gefapixant遭FDA拒绝批准。日前,辉瑞和OPKO公司生长激素缺乏药物somatrogon生物制品许可申请遭到美国FDA的拒绝,受此利空消息影响OPKO股价在盘前交易中一度暴跌16%以上。1月25日,Incyte公司发布公告,宣布将撤回PI3Kδ抑制剂Parsaclisib用于治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤(MZL)和套细胞淋巴瘤(MCL)在美国的新药上市申请(NDA),同时将终止与Merus公司关于CD137/PD-L1双特异性抗体的合作开发项目。2021年11月,Incyte首次向FDA递交了Parsaclisib的新药上市申请。Parsaclisib的国内权益属于信达。另一边,有消息称,美国FDA也在面临更换领导阶段。2022年1月13日,FDA局长候选人 Robert Califf在参议院卫生、教育、劳工和养老金(HELP)委员会的确认投票中以 13-8 获得通过,正在等待参议院全院的提名确认程序。FDA 局长候选人 Robert Califf 于 2022 年 1 月 13 日在参议院卫生、教育、劳工和养老金(HELP)委员会的确认投票中以 13-8 获得通过,正在等待参议院全院的提名确认程序。Califf在介绍一些工作承诺中表示,自己的部分工作安排将是为真实世界证据(RWE)和真实世界数据(RWD)开发额外的系统和政策,并且FDA应该“继续考适于用途RWD/RWE。”Califf指出了关于在药物开发中使用RWE的现有FDA举措和最近的指南,并指出需要改进上市后证据的生成。目前尚未明确未来FDA的监管风向是否发生变化,此变化又是否会对信达PD-1等产品审批产生一系列影响。基于当前的市场情绪,机构的推断等,还不能完全说明什么。关于后续审批情况,我们将持续关注。

半夏
逆转PD-1抗癌失败有新招:达沙替尼+树突疫苗

逆转PD-1抗癌失败有新招:达沙替尼+树突疫苗

PD-1抗体、PD-L1抗体的出现改写了众多实体瘤的诊治指南,甚至改写了众多中晚期癌症患者的人生,让越来越多原来被判了死刑的病友重获生机。 不过,临床工作中依然存在着大量PD-1治疗失败的病友: ○ 首先,如果不加选择,绝大多数晚期实体瘤对PD-1抑制剂无效,毕竟PD-1治疗绝大多数癌症类型的有效率徘徊在20%左右; ○ 其次,即使是一开始治疗有效的病友,其中一部分经过一段时间后也会出现药物耐药。 对于这些PD-1抑制剂治疗失败的病友,接下来该如何治疗?这是近年来研究的重点,其实主要的思路,无非两种: ① 回归传统治疗 在PD-1抑制剂等免疫治疗出现之前,各类癌症都已经有诸如化疗、靶向治疗等传统治疗,既然PD-1抑制剂治疗无效或者失败了,重新回归原来的传统治疗,是目前大多数情况下的主流思路。 比如PD-1抑制剂治疗失败的晚期非小细胞肺癌,可以考虑接受化疗,可以考虑接受抗血管生成药物治疗,对极少数合并驱动基因突变的患者也可以尝试特异性的靶向治疗等。 有多项回顾性研究显示:PD-1抑制剂治疗失败的晚期实体瘤患者,接受化疗等传统治疗后,这些传统治疗的有效率,相比于历史记录,有时候会更高。比如单药多西他赛治疗晚期非小细胞肺癌的有效率一般低于20%,然而多项回顾性研究显示PD-1抗体单药或者PD-1抗体联合一线化疗失败后的晚期肺癌患者,接受多西他滨治疗的有效率可以高达30%以上。这种现象在肺癌、尿路上皮癌、头颈部鳞癌等多种实体瘤中均有报道。 ② 想办法再次启动机体的抗癌免疫反应,恢复免疫治疗的敏感性   比如,对合适的病灶进行立体定向放疗,减轻肿瘤负荷同时释放抗原,恢复PD-1抑制剂的敏感性(详见:价廉物美的立体定向放疗:治愈寡转移、增敏PD1); 比如,加上CTLA-4抗体、LAG-3抗体、溶瘤病毒、肿瘤疫苗等其他免疫治疗手段,恢复PD-1抗体的敏感性(详见:应对PD-1耐药,LAG-3来帮忙); 再比如,尝试其他的免疫治疗新组合。近日一种全新的组合疗法闪亮登场,那就是靶向药达沙替尼联合树突细胞疫苗。 匹斯堡医学院的Walter J Storkus教授研发了一种全新的树突细胞疫苗,该疫苗靶向的抗原并不是直接来源于癌细胞上高表达的特殊蛋白,而是肿瘤组织中的血管内皮上高表达的特殊蛋白,比如DLK1,EphA2,HBB,NRP1,RGS5和TEM1等。 这些蛋白在肿瘤组织的血管内皮上表达量特别高,在正常组织的血管内皮上含量却不多。因此引导免疫系统攻击这些蛋白,可以摧毁给癌细胞供应能力和营养的血管,从而发挥抗癌疗效。而众多研究显示,达沙替尼具有增加免疫细胞浸润的功能,因此可以和树突细胞疫苗相配合的潜能。 Walter J Storkus教授开展的前瞻性临床试验,一共入组了15名PD-1抑制剂治疗失败的晚期恶性黑色素瘤患者,接受达沙替尼(70mg一次,每天2次)联合新型树突细胞疫苗治疗,所有患者分成两组: ○ 一组先接受疫苗治疗,第五周开始口服达沙替尼治疗; ○ 另一组从一开始就接受达沙替尼和疫苗联合治疗。 13名疗效可评价的患者:4名患者肿瘤明显缓解,3名患者肿瘤稳定——而且一开始就口服达沙替尼的患者,有效率更高(66.7% vs 0%)、生存期更长(19.1个月 vs 8.3个月),起效的患者中,疗效维持时间最长的患者已经超过2年。 此外,该方案不仅对恶性黑色素瘤,国内的研究团队在动物试验中发现对包括乳腺癌在内的其他实体瘤或许也有效果。 上图显示,相比于未接受治疗的老鼠以及单独接受达沙替尼、单独接受树突细胞疫苗的乳腺癌老鼠,接受达沙替尼和树突细胞疫苗联合治疗的老鼠,肿瘤生长明显更慢、生存期明显更长。   参考文献: [1]. Dendriticcell vaccines targeting tumor blood vessel antigens in combination withdasatinib induce therapeutic immune responses in patients […]

小D
癌症治疗迎来全新免疫药物,Lag-3抑制剂成PD-1「最佳搭档」,无进展生存期直接翻倍!

癌症治疗迎来全新免疫药物,Lag-3抑制剂成PD-1「最佳搭档」,无进展生存期直接翻倍!

免疫治疗的诞生彻底改变了癌症的治疗方法,以PD-1抑制剂为代表的免疫治疗药物已经在黑色素瘤、非小细胞肺癌等多个癌种中大获成功,价格也一降再降,越来越亲民。   与此同时,科学家们也没停止更新更好的免疫治疗方法的研究。近日就又有一种新的免疫治疗方法登上了国际顶级医学期刊NEJM[1]。   这一研究中,lag-3抑制剂relatlimab与O药联合一线治疗了转移性或不可切除的黑色素瘤患者。相比单独使用O药,relatlimab的加入让患者的中位无进展生存期从4.6个月延长到了10.1个月,一年无进展生存率从36.0%提高到了47.7%,疾病进展的风险降低了25%。    点击观看视频   免疫治疗在很多癌症中都取得了不错的成绩,特别是治疗起效后长期获益的特点备受患者好评。但免疫治疗也有其缺点,有效率较低就是最重要的一个。   是什么影响了免疫治疗的有效率?   科学家们已经给出了不少的答案,像肿瘤突变负荷(TMB)、患者的高矮胖瘦、是否吸烟等很多因素都被发现和免疫治疗的效果有关。但这些因素只能用来筛选接受免疫治疗的患者,难以进行干预,无法通过这些因素去改善免疫治疗的有效率。   去年10月,MSKCC在黑色素瘤患者中发现,患者外周血CD8+T细胞表面的lag-3分子可以预测免疫治疗的效果,lag-3表达较高的患者,免疫治疗效果较差[2]。   Lag-3与PD-1类似,也是一个免疫检查点分子。它主要表达与活化的T细胞和NK细胞表面,是CD4+T细胞和CD8+T细胞活化的一个标志物[3],但也抑制了T细胞的激活[4],在很多癌症中都与较差的预后相关。     如果把lag-3也抑制了,能否改善免疫治疗的效果呢?   RELATIVITY-047试验就测试了lag-3抑制剂relatlimab与O药联用治疗黑色素瘤的效果。   研究招募了714名未经治疗的不可切除的III期或IV期黑色素瘤患者,中位年龄63岁,女性占41.7%。这些患者按1:1分配,355人接受了relatlimab+O药治疗,359人接受O药单药治疗。   中位随访13.2个月后,共有470名患者停止了治疗。Relatlimab+O组中,有237名患者停止治疗,其中129人停止治疗的原因是病情进展。O药组中,233名患者停止治疗,165人是因为病情进展。   数据显示:relatlimab+O组的中位无进展生存期达到了10.1个月,远超O药组的4.6个月。相比单独使用O药治疗,relatlimab的加入让患者病情进展的风险降低了25%。   而且,无论患者lag-3表达情况如何,BRAF突变状况如何,relatlimab+O药的疗效都显著优于O药单药治疗。不过在PD-L1表达≥1%的患者中,两组的中位无进展生存期相近,无显著差异。   Relatlimab+O组的无进展生存期长于O药组   安全性上,relatlimab+O组的严重不良反应发生率为18.9%,16.4%的患者因不良反应停止治疗,3人因不良反应死亡。而O药组中9.7%的患者发生严重不良反应,6.7%的患者因不良反应停止治疗,2人因不良反应死亡。Relatlimab+O组中最常见的严重不良反应包括脂肪酶升高、谷丙转氨酶升高、谷草转氨酶升高和疲劳。   目前,总生存期的数据仍在随访之中。     参考文献: [1]. Tawbi H A,Schadendorf D, Lipson E J, et al. Relatlimab and Nivolumab versus Nivolumab […]

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DS-8201或可进军肺癌治疗领域!又一款国产PD-1单抗即将提交上市申请丨肿瘤情报

DS-8201或可进军肺癌治疗领域!又一款国产PD-1单抗即将提交上市申请丨肿瘤情报

要点提示 NEJM:DS-8201或可进军肺癌治疗领域! CCR:化疗联合免疫新辅助治疗或可对部分Luminal B型乳腺癌患者产生疗效 新药:国产XPO1抑制剂获批临床 新药:又一款国产PD-1单抗即将提交上市申请 01 NEJM:DS-8201或可进军肺癌治疗领域! 人类表皮生长因子受体2(HER-2)靶向疗法目前尚未被批准用于非小细胞肺癌(NSCLC)患者。DS-8201是一款靶向HER-2的ADC药物,DESTINY-Lung01研究是一项探索DS-8201治疗对标准治疗无效的转移性HER-2突变阳性NSCLC患者疗效与安全性的Ⅱ期、国际、多中心临床研究。   研究纳入了91名患者,经过中位时间13.1个月(0.7-29.1)的随访后,研究结果显示,患者客观缓解率(ORR)为55%(95%CI 44%-65%),中位缓解持续时间(DoR)为9.3个月(95%CI 5.7-14.7),中位无进展生存期(PFS)为8.2个月(95%CI,6.0-11.9)。安全性方面,46%的患者发生3级以上治疗相关不良事件,最常见的为中性粒细胞减少(19%)。26%的患者发生了与药物相关的间质性肺病(ILD),有2例患者死亡。   该研究结果表明,DS-8201对HER-2突变阳性NSCLC患者展现出了良好的抗肿瘤活性。 02 CCR:化疗联合免疫新辅助治疗或可对部分Luminal B型乳腺癌患者产生疗效 目前,免疫治疗药物为激素受体 (HR) 阳性、HER-2 阴性乳腺癌患者所带来的的疗效获益尚未得到充分探索。GIADA研究评估了Ⅱ-ⅢA期绝经前Luminal B(LumB)型乳腺癌患者[HR阳性/HER-2阴性,Ki67≥20%和(或)组织学等级3]接受化疗联合免疫新辅助治疗的疗效。   研究共纳入43名患者,并接受三个周期的表柔比星+环磷酰胺( 每21 天一次),以及八个周期的纳武利尤单抗治疗(每14天一次)。在化疗开始时同时开始使用曲普瑞林,而依西美坦则与纳武利尤单抗同时开始使用 。   研究结果显示,7名患者(16.3% 95%CI 7.4%-34.9%)达到病理完全缓解(pCR),25.6%的患者留有0-I级残余癌症负担。与其他亚型(LumA 9.1%;LUBM 8.3%;P=0.017)相比,PAM50 Basal型乳腺癌患者的pCR率显著较高(4/8,50%)。Basal型和TIL综合评分对pCR预测的AUC为0.95(95% CI 0.89-1.00)。多重免疫荧光检测结果显示,暴露于蒽环类药物后,肿瘤微环境转变为更具免疫活性的肿瘤微环境。   该研究表明,蒽环类药物序贯PD-1单抗的治疗方案可对Basal型以及处于免疫激活状态的Luminal B型乳腺癌患者产生一定缓解作用。 03 新药:国产XPO1抑制剂获批临床 1月20日,中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)官网显示,君境生物的XPO1抑制剂WJ01075片首次获批临床,用于晚期恶性肿瘤。这是君境生物进入临床开发的第2款XPO1抑制剂,在2021年8月,该公司首款XPO1抑制剂WJ01024已经启动Ⅰ期临床。   目前国内仅德琪生物引进了两款XPO1抑制剂塞利尼索(Selinexor,ATG-010)和Eltanexor(ATG-016),前者于2021年12月申报上市,并被纳入优先审评审批中。 04 新药:又一款国产PD-1单抗即将提交上市申请 1月20日,誉衡生物宣布其正在开展的抗PD-1单抗赛帕利单抗治疗复发或转移性宫颈癌II期临床研究,已达到方案预设主要研究终点。基于该研究的结果,CDE已同意誉衡生物提交赛帕利单抗治疗复发或转移性宫颈癌的上市申请,并同意将此次新适应证的上市申请纳入优先审评审批程序。   参考文献: 1.Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non–Small-Cell […]

半夏
免疫调节型疫苗:让PD-1抗癌疗效翻倍

免疫调节型疫苗:让PD-1抗癌疗效翻倍

近年来,各类肿瘤免疫治疗技术(免疫检查点抑制剂、溶瘤病毒、肿瘤疫苗、免疫细胞治疗等)日新月异,给世界各地的癌症病友带去了福音。 除了已经上市的CTLA-4抗体、PD-1抗体、PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂,治疗性肿瘤疫苗在过去几年里也取得了长足的进步: ● 靶向致癌病毒相关的疫苗(比如HPV、HBV来源的病毒蛋白制作而成的疫苗); ● 靶向致癌基因突变导致的肿瘤新生抗原疫苗(这方面进展神速,已经公布了众多激动人心的临床试验数据,欢迎复习:疗效惊艳! “私人定制”的抗癌疫苗数据公布, 大幅提升患者免疫治疗有效率); ● 抗原细胞混合疫苗(比如直接将肿瘤相关抗原与抗原呈递细胞有机整合在一起的国产疫苗,详见:新生抗原+树突细胞+PD-1:国产配方降伏难治性癌)。 这些治疗性肿瘤疫苗,都在不断优化并尝试与PD-1抑制剂做各种有机联合中,在可以预见的几年里,大概率会有相应的产品最终上市。 除了上述围绕肿瘤抗原进行研发的疫苗,还有其他思路设计的肿瘤疫苗。比如近期在《自然医学》杂志上闪亮登场的免疫调节型疫苗:   这类疫苗直接把调控肿瘤免疫反应的重要靶点(比如IDO、PD-L1等)设计成抗原,诱导病人的免疫系统对表达这些“免疫刹车”的癌细胞和“助纣为虐”的“坏”的免疫细胞,发动攻击,从而一方面直接杀灭癌细胞,另一方面清除免疫系统里的反叛分子,对病人的免疫系统进行一次大清理——除去坏分子、充实好同志。   因此,从理论上讲,这类新型的免疫调节型疫苗,具有事半功倍的疗效。 下图展示的就是将这类免疫调节型疫苗和PD-1抗体联合使用后,疫苗和PD-1抗体强强联合,在体内发挥抗癌作用的示意图: 除了理论上的先进性,本次公布的临床试验数据也鼓舞人心。 30位晚期恶性黑色素瘤患者接受了上述新型疫苗联合PD-1抗体O药治疗,其中60%的患者属于广泛扩散的M1c期,有10%的患者已经接受过CTLA-4抗体治疗失败,有43%的患者PD-L1阴性,属于免疫治疗不敏感的类型。 入组接受治疗后:13名患者肿瘤完全消失,占比43%;既往的3期临床试验提示,O药单药治疗晚期恶性黑色素瘤,肿瘤完全缓解率大约在20%左右,这一联合治疗让肿瘤完全缓解率翻倍。 此外,有80%的患者肿瘤大面积退缩或消失,客观有效率高达80%,既往研究显示即使是双免疫治疗(PD-1抗体联合CTLA-4抗体),客观缓解率也只有60%左右,这一全新的联合治疗,进一步提高了有效率。而且该联合治疗的疗效维持时间非常长,87%的患者疗效维持时间已经超过1年,最长的已经接近3年,仍在随访和复查中。 除了疗效数据,该联合治疗的安全性同样可圈可点:绝大多数不良反应只是轻微的1-2级,常见的不良反应是乏力、皮疹、关节痛、腹泻、恶心、皮肤干燥、瘙痒、骨痛等。3-4级不良反应的发生率为13%,与O药单独使用导致的3-4级不良反应发生率基本相当,远低于双免疫治疗导致的3-4级不良反应发生率(40%-50%)。 有1名患者出现了多种免疫性炎症,虽然经过积极抢救,但不幸死于副作用。其他患者的不良反应,均得到了有效的控制。 下图展示了一个确诊时合并多发且超大肝转移(11.5厘米)、皮下软组织转移的晚期恶性黑色素瘤患者,接受联合治疗后,肿瘤完全消失,在PET-CT上都找不到异常代谢的成功案例: 基于上述不俗的临床试验数据,目前疫苗研发企业和临床研究主持者正在准备开展更大规模的II/III期临床试验,让我们一起静候佳音。 参考文献: [1]. Kjeldsen,J.W., Lorentzen, C.L., Martinenaite, E. et al. A phase 1/2 trial of animmune-modulatory vaccine against IDO/PD-L1 in combination with nivolumab inmetastatic melanoma. Nat Med 27, 2212–2223 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01544-x […]

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​又一款PD-L1抑制剂获批临床;国产CAR-T疗法获FDA孤儿药资格丨肿瘤情报

​又一款PD-L1抑制剂获批临床;国产CAR-T疗法获FDA孤儿药资格丨肿瘤情报

要点提示 JCO:Spartalizumab联合达拉非尼与曲美替尼方案未能给BRAF V600突变黑色素瘤患者带来获益 新药:又一款PD-L1抑制剂获批临床 新药:SPX-101在美启动Ⅰ期临床试验 新药:国产CD19-CAR-T获FDA孤儿药资格 01 JCO:Spartalizumab联合达拉非尼与曲美替尼方案未能给BRAF V600突变黑色素瘤患者带来获益 有研究表明,免疫检查点抑制剂联合靶向治疗可改善BRAF V600突变转移性黑色素瘤患者的疗效。COMBI-I是一项评估Spartalizumab联合达拉非尼与曲美替尼一线治疗BRAF V600突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤患者的疗效的Ⅲ期临床研究。 研究对受试者给予Spartalizumab(400 mg,每四周一次,静脉滴注)联合达拉非尼(150 mg,每日2次)与曲美替尼(2 mg,每日1次)治疗。截至2020年7月1日,Spartalizumab组患者中位无进展生存期(PFS)为16.2个月(95%CI 12.7-23.9),而安慰剂组为12.0个月(95%CI 10.2-15.4,HR 0.82,95%CI 0.66-1.03,P单侧=0.042)。两组患者客观有效率(ORR)分别为69%(Spartalizumab组)和64%(安慰剂组)。安全性方面,Spartalizumab组患者3级以上治疗相关的不良事件明显高于安慰剂组(55% vs. 33%)。 研究表明,Spartalizumab联合达拉非尼与曲美替尼并未能给BRAF V600突变阳性黑色素瘤患者带来生存获益,反而还使患者不良反应增多。 02 新药:又一款PD-L1抑制剂获批临床 1月15日,国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)官网显示,贝达药业的 PD-L1 小分子抑制剂 BPI-371153 获批临床,拟用于局部晚期或转移性实体瘤或复发/难治性淋巴瘤患者的治疗。临床前研究显示,高剂量BPI-371153的体内抗肿瘤活性较PD-L1单抗更强,显著缩小肿瘤体积。 03 新药:SPX-101在美启动Ⅰ期临床试验 1月17日,科霸生物宣布在美国启动其自主研发的单克隆抗体药物SPX-101的I期临床试验,主要探索SPX-101治疗晚期胰腺癌、胃癌、胆管癌和卵巢癌病人的安全性和疗效。SPX-101是一个人源化的抗密蛋白18剪接变体2(CLDN 18.2)的特异性单克隆抗体。密蛋白18剪接变体2是上皮细胞紧密连接的重要组成之一,其异常表达或失调会导致上皮细胞和内皮细胞的结构损伤和功能受损。 04 新药:国产CD19-CAR-T获FDA孤儿药资格 近期,FDA授予合源生物CNCT19细胞注射液孤儿药资格,用于治疗急性淋巴细胞白血病(ALL)。CNCT19是一款源自中国医学科学院血液病医院的CD19靶向CAR-T疗法,具有独特的CD19 scFv(HI19a)结构。该疗法目前在中国处于Ⅱ期临床开发阶段,已被CDE纳入突破性治疗品种,用于治疗复发或难治性急性淋巴细胞白血病。   参考文献: 1.Randomized Phase III Trial Evaluating Spartalizumab Plus Dabrafenib and Trametinib for BRAF V600–Mutant Unresectable […]

半夏
口服 PD-L1ASC61登上舞台,国产PD-1/L1内卷再升级

口服 PD-L1ASC61登上舞台,国产PD-1/L1内卷再升级

1 月 10 日,口服 PD-L1 小分子抑制剂 ASC61 已被歌礼制药已递交给美国临床试验申请(IND),是完全自主研发的,用于治疗晚期实体瘤。 ASC61 是一种高选择性的强效口服 PD-L1 小分子抑制剂,通过诱导 PD-L1 二聚体的形成和内吞来阻断 PD-1/PD-L1 相互作用。ASC61 单药在多种动物模型中表现很好的抗肿瘤疗效。显示,ASC61 在临床前研究中有良很好的安全性和药代动力学特征。 对比PD-1/PD-L1 抗体注射剂,口服 PD-L1 抑制剂 ASC61 有三大优势: (1)给药方便,不会因为注射用药需要去医院; (2)和其他口服抗肿瘤药物联合用药,构成全口服治疗方案; (3)能及时调整给药剂量,管理免疫相关不良事件。 歌礼在 2019 年 1 月已与康宁杰瑞就 PD-L1 皮下注射剂恩沃利单抗(ASC22)达成合作,获得了该药在大中华区用于病毒性疾病治疗包括乙型肝炎在内的开发和商业化的独家权益。在病毒性疾病领域ASC22也很有前景。 PD-1 口服PD-L1药物三花齐放 01贝达药业BPI-371153 2021年11月12日,CDE承办了贝达药业1类新药 BPI-371153胶囊的临床申请。BPI-371153是由贝达药业股份有限公司自主研发的新分子实体化合物,属于新型强效、高选择性的口服PD-L1(Programmed Cell Death 1 Ligand 1)小分子抑制剂。本品拟用于局部晚期或转移性实体瘤或复发/难治性淋巴瘤患者的治疗。贝达计划开发BPI-371153 用于治疗对抗PD-(L)1治疗有应答的多种癌症适应症。 临床前数据显示,BPI-371153可有效诱导和稳定PD-L1二聚体的形成及内吞,从而强有力地阻断PD-L1/PD-1相互作用。临床前研究中展现出优秀的体外及体内活性、良好的安全性及药代动力学性质。 BPI-371153作用机理图,贝达药业官网 截至目前,全球尚无获批或已上市的PD-L1小分子抑制剂,BPI-371153有望成为全球首批上市的小分子PD-L1抑制剂。相较于单克隆抗体,小分子PD-L1抑制剂可口服,提高患者的依存性,在生产工艺、剂型及给药方式等多种层面的研究也较为成熟,且成本低,同时也可避免大分子药物引起的免疫原性反应。其口服给药这一特点,未来在联合用药中将展现出极强的竞争优势,具有巨大的市场潜力。期待BPI-371153早日进入临床研究,为患者提供更多益处。 02 Incyte公司INCB086550 此前,Incyte公司在Journal for ImmunoTherapy of Cancer上报告了口服小分子PD-L1抑制剂INCB086550的I期(NCT03762447)临床数据。据了解,这是首个口服小分子PD-(L)1的人体试验数据。 […]

半夏
9种肾癌靶向药物用法用量总结,太实用了!

9种肾癌靶向药物用法用量总结,太实用了!

肾癌的治疗通常需要多学科综合治疗与个体化治疗相结合。无论采用哪种治疗方案,药物治疗都必不可少。因为肾脏位于隐蔽的腹膜后腔隙,受到周围组织和器官的保护,所以许多肾脏肿瘤无症状,也不能触及,直到病情进展到很严重时才被发现。如患者出现血尿才被发现,这时往往表明肿瘤已经侵犯了肾盂,属于晚期症状了。 对于晚期转移性肾癌优先进行靶向药物治疗,因为常规的化疗、放疗往往对肾细胞癌没有用。目前国内用于肾癌治疗的靶向药物有舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、培唑帕尼(pazopanib)、阿昔替尼(axitinib)、依维莫司(evero‑limus)、仑伐替尼(lenvatinib)、安罗替尼(anlo‑tinib)、厄洛替尼(erlotinib)和贝伐珠单抗(bevaci‑zumab)等9种。   一、舒尼替尼[1-4]   1.适应证:不能手术的晚期肾癌。 2.用法用量:50mg口服,1次/d,服药4周,停药2周(4/2给药方案)。 剂量调整:(1)与药物代谢酶CYP3A4强抑制剂(如酮康唑)合用,应考虑降低本品剂量,最小可至37.5mg,1次/d;(2)与药物代谢酶CYP3A4诱导剂(如利福平)合用,应考虑增加本品剂量,最大剂量不应超过87.5mg,1次/d。 3.禁用:(1)对本品或其制剂中任一辅料过敏者;(2)有充血性心力衰竭(CHF)临床表现,或无CHF临床证据但左心室射血分数小于50%以及左心室射血分数低于基线20%的患者。 4.慎用:(1)有QT间期延长病史、服用抗心律失常药物或有相关基础心脏疾病、心动过缓或电解质紊乱的患者;(2)重度高血压病患者。 5.药物相互作用:(1)药物代谢酶CYP3A4强抑制剂(如伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、茚地那韦、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素和伏立康唑等)、西柚汁可致本品血药浓度升高;(2)药物代谢酶CYP3A4诱导剂(如利福平)可致本品血药浓度降低。 6.临床效果[5]:临床研究显示,治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)舒尼替尼组患者的治疗有效率、病情控制率、生活质量、无进展生存期和总体生存期均优于帕尼单抗组。2007年美国临床肿瘤学会年会上发布了一项关于舒尼替尼联合吉非替尼治疗31例转移性肾细胞癌患者的Ⅱ期临床研究的初步结果,提示舒尼替尼联合吉非替尼治疗转移性肾细胞癌具有较好的耐受性和临床有效性。 临床研究显示,舒尼替尼与吉非替尼具有协同作用,舒尼替尼可显著增加吉非替尼耐药细胞的敏感性。其机制可能与舒尼替尼可以降低吉非替尼耐药细胞中血小板衍生生长因子(PDGF)、多药耐药(MDR)以及血管内皮生长因子(VEGF)蛋白表达相关,但还需要进一步研究进行验证。 7.不良反应[6]:(1)骨髓抑制:舒尼替尼的骨髓抑制不良反应发生率较其他靶向药物高。治疗前和治疗期间需定期监测血常规,根据不良反应程度及时调整给药方案,并需密切监测。 (2)甲状腺功能减退:使用舒尼替尼的患者中有4%-35%的会出现甲状腺功能减退,其机制尚不明确。大多数情况下,甲状腺激素替代治疗可有效控制症状,对于甲状腺激素替代治疗无效建议咨询内分泌医生。 (3)心功能不全:左心室射血分数下降的发生率为10%,但仅2%的患者出现Ⅲ度心脏毒性反应,或近期发生过心血管不良事件。对有心血管危险因素或近期发生过心血管事件的患者,应监测患者的临床体征和症状。射血分数降低,出现难治性或不易控制的心力衰竭,需要心室辅助装置,静脉注射升压药物治疗。有QT间期延长病史、服用抗心律失常药物、既往有心脏病、心动过缓和电解质异常的患者,应定期进行心电图检查和检测血钾、血镁。 二、索拉非尼[1-4]    1.适应证:复发或转移的晚期肾癌。 2.用法用量:0.4g口服,2次/d。 3.禁用:(1)对本品或其制剂中任一辅料过敏者;(2)拟做大手术患者;(3)胃肠道穿孔患者;(4)妊娠及哺乳期患者。 4.慎用:(1)患有或可能发展为QTc间期延长的患者(包括先天性QT延长综合征患者);(2)以蒽环类药物高累积剂量[7][柔红霉素400-500mg/m2,阿霉素450-550mg/m2,表阿霉素900-1000mg/m2(若用过阿霉素,则为800mg/m2),吡柔比星900-1000mg/m2,阿柔比星800mg/m2,伊达比星290mg/m2]治疗的患者;(3)服用抗心律失常药物或其他导致QT延长药物的患者;(4)电解质紊乱如低钾血症、低钙血症或低镁血症的患者。 5.药物相互作用:(1)与华法林联用,出血风险增加,需密切监测国际标准化比值(INR);(2)药物代谢酶CYP3A4诱导剂(利福平、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、地塞米松等)可能降低本品血药浓度;(3)本品可使伊立替康、多西他赛、卡培他滨及5‑氟尿嘧啶等药物体内暴露量增加;(4)新霉素可使本品生物利用度下降。 6.临床效果[8]:索拉非尼治疗转移性肾癌,可以缩小肿瘤大小,缓解病情,延长患者生存期,临床效果较好。 7.不良反应[8]:包括消化道的不良反应,手足综合征、高血压、肝功能损害等。研究表明,索拉非尼的不良反应大部分较轻,经积极恰当的处理后,绝大部分患者均可耐受。 三、培唑帕尼[1-4]    1.适应证:(1)晚期肾癌或曾接受过细胞因子治疗的晚期肾癌;(2)特定情况的非透明细胞肾癌(《美国国立综合癌症网络(NCCN)肾癌指南》推荐,超说明书适应证)。 2.用法用量:800mg空腹口服,1次/d。 3.禁用:(1)孤立谷丙转氨酶(ALT)升高>8倍参考值上限(ULN)或ALT>3倍ULN并伴胆红素升高>2倍ULN;(2)过去6个月内有咯血、脑出血、临床意义重大胃肠道出血或动脉血栓事件者;(3)有高血压危象或经抗高血压治疗和将本品减量后高血压仍严重并持续者;(4)手术前7d内者;(5)有伤口裂开者;(6)反复出现尿蛋白≥3g/24h者。 4.药物相互作用:(1)药物代谢酶CYP3A4强抑制剂(如伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、茚地那韦、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素和伏立康唑)、P‑糖蛋白或乳腺癌耐药蛋白抑制剂(拉帕替尼)和西柚汁可致本品血药浓度升高; (2)药物代谢酶CYP3A4诱导剂(利福平)、P‑糖蛋白或乳腺癌耐药蛋白强诱导剂可致本品血药浓度降低; (3)本品可能使伊立替康活性代谢物SN‑38全身暴露量增加;(4)能升高胃内pH值的药物(如质子泵抑制剂和抗酸药)可能降低本品生物利用度;(5)合用他汀类药物可增加ALT升高的发生率。 5.临床效果[9]:NCCN和欧洲泌尿外科学会(EAU)指南推荐舒尼替尼和培唑帕尼分子靶向药物作为晚期转移性肾癌的一线治疗用药。由于有效地缩减肾肿瘤体积、控制远处转移病灶,分子靶向药物被广泛应用于晚期转移性肾癌减瘤性肾切除术中,显著降低了手术难度及风险,使晚期肾癌患者临床获益。 国内的小样本研究也显示,培唑帕尼新辅助治疗可以缩小晚期转移性肾癌原发灶瘤体体积,减少瘤体内血供使瘤体缺血坏死,提高晚期转移性肾癌患者减瘤性肾切除术的可行性及安全性。 不良反应[10]:(1)血压升高:与安慰剂相比,培唑帕尼会导致血压升高的发生率增加,但无显著的统计学意义。同时,与其他靶向药物相比,培唑帕尼导致血压升高的发生率下降,但仍无统计学意义。(2)手足综合征:相比于安慰剂和贝伐珠单抗,培唑帕尼所致手足综合征不良反应的发生率显著增加(OR:0.23,95%CI:0.07-0.67;OR:0.15,95%CI:0.07-0.28)。 然而,相比于舒尼替尼和索拉非尼,手足综合征不良反应发生率均明显下降(0R:2.4,95%CI:1.9-3.0;OR:3.7,95%CI:1.3-12)。(3)腹泻、恶心和厌食:与安慰剂相比时,培唑帕尼导致厌食不良反应明显增加(OR:0.43,95%CI:0.25-0.71),但腹泻与恶心均无统计学差异。与其他靶向药物相比,其腹泻、恶心和呕吐不良反应均无统计学差异。 四、阿昔替尼[1-4]    1.适应证:(1)既往接受过1种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的成人进展期肾癌;(2)转移性肾癌一线治疗(NCCN肾癌指南推荐,超说明书适应证)。 2.用法用量:起始口服剂量为5mg,1次/12h;用药2周后可增至7mg,1次/12h;用药4周后可增至最终剂量10mg,1次/12h。剂量调整:(1)与强效药物代谢酶CYP3A4/5抑制剂合用时,建议将本品剂量减半;(2)与强效药物代谢酶CYP3A4/5诱导剂合用时,建议逐渐增加本品剂量。 3.禁用:(1)对本品或其制剂任一辅料过敏者;(2)高血压危象患者;(3)出血患者;(4)患有罕见遗传疾病如半乳糖不耐受、原发性乳糖酶缺乏或葡萄糖‑半乳糖吸收不良的患者。 4.慎用:发生过动脉血栓栓塞事件、静脉血栓栓塞事件、心力衰竭、胃肠穿孔或瘘管形成、甲状腺功能不全、伤口愈合并发症、蛋白尿、肝损伤[或ALT、谷草转氨酶(AST)和总胆红素升高]的患者。 5.药物相互作用:(1)强效药物代谢酶CYP3A4/5抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素)可升高本品血药浓度;(2)药物代谢酶CYP3A4/5诱导剂(如利福平、苯妥英钠、卡马西平、地塞米松、圣约翰草)可降低本品血药浓度;(3)本品可使药物代谢酶CYP1A2底物(如茶碱)血药浓度升高。 6.临床效果[11]:在一线靶向治疗失败后,给予阿昔替尼与替雷利珠单抗序贯联合治疗晚期肾癌的效果显著,在一定程度上抑制肿瘤的增殖及浸润,安全性事件总体可控,可以作为一线靶向治疗进展后的后线治疗。 7.不良反应[12]:阿昔替尼的临床II期和III期研究中,最常见不良反应包括疲劳、腹泻、高血压、手足综合征和胃肠毒性。回顾近年阿昔替尼致不良反应的个案报道18例;年龄分布以50-70岁居多(11例,61.11%);不良反应多发生在用药后180d内(13例,72.22%);不良反应累及器官/系统主要以消化系统(6例,33.33%)和血液系统(6例,33.33%)为主。 五、依维莫司[1-4]   1.适应证:既往接受舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾癌。 2.用药用量:10mg口服,1次/d。 3.禁用:(1)对本品、其他雷帕霉素衍生物或本品制剂中任一辅料过敏者;(2)治疗期间避免接种活疫苗。 4.药物相互作用:(1)药物代谢酶CYP3A4强效抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素)可显著升高本品血药浓度,应禁止合用;(2)中效药物代谢酶CYP3A4和/或P‑糖蛋白抑制剂(如阿瑞匹坦、氟康唑、维拉帕米、地尔硫)可升高本品血药浓度;(3)药物代谢酶CYP3A4强诱导剂(如苯妥英钠、卡马西平、利福平、圣约翰草)可降低本品血药浓度。 5.临床效果[13]:依维莫司应用于转移性肾癌患者的治疗中安全有效,并具有较高的临床应用价值。临床数据显示,疾病控制率比对照组(阿昔替尼)高,安全性与对照组相差不大,而生存期更长,充分说明了依维莫司的疗效比阿昔替尼更加优越。 分析原因在于,依维莫司应用于转移性肾癌患者中能够直接抑制肿瘤细胞生长增殖的蛋白质合成,可促进肿瘤细胞凋亡,能够更好地稳定病情,延缓疾病进展,因此能够延长生存期。此外,依维莫司可诱导癌细胞自噬,对细胞增殖、凋亡产生影响,激活细胞外调节蛋白激酶(ERK)通路,具有细胞保护作用,可减弱依维莫司在转移性肾癌中的细胞毒性。 6.不良反应[14]:回顾分析近年依维莫司不良反应个案报道65例,其中女性41例(63.08%),男性24例(36.92%),年龄分布以50-69岁居多(40例,占61.54%),发生时间主要集中在用药后180d内(54例,83.08%),累及呼吸、消化、循环、内分泌等多个器官/系统。 […]

半夏
国内PD1/L1赛道拥挤,O、K、I、T悄然把战场转移早期肺癌?

国内PD1/L1赛道拥挤,O、K、I、T悄然把战场转移早期肺癌?

当地时间2022 年 1 月 10 日,默沙东发布公告显示,3 期KEYNOTE-091 研究(EORTC-1416-LCG/ETOP-8-15-PEARLS;NCT02504372)达到双重主要终点,无论 PD-L1 表达水平,安慰剂相比,帕博利珠单抗 (Keytruda,K药) 术后辅助治疗 IB 至 IIIA 期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者显著改善无病生存期 (DFS) 。面临国内PD1/L1爆发性增长的现状, O(纳武利尤单抗)、K(帕博丽珠单抗)、I(度伐利尤单抗)、T(阿替利珠单抗)四大进口PD1/L1已经悄然布局早期NSCLC。 O、K、I、T纷纷布进军早期NSCLC 相比于晚期肺癌的内科姑息治疗,可手术的早期肺癌患者是目前肺癌中最有希望长期治愈的人群,因此提高这部分人群的无病生存时间,是非常重要的临床方向。而免疫治疗,在拿下晚期肺癌后,已经不断向早期布局。随着人们对免疫治疗不断的探索,免疫治疗在早期肿瘤中也展现出很好的应用前景。 2021 年 10 月 16 日,FDA 批准了 atezolizumab (阿替利珠单抗,T药) 用作切除术和铂类化疗后的辅助治疗以及由 Ventana Medical Systems, Inc. 开发的 VENTANA PD-L1 (SP263) 检测设备,用作辅助诊断设备用作切除术和铂类化疗后的辅助治疗,用于 II 至 IIIA 期非小细胞肺癌患者。这是第一个也是唯一一个可用于 NSCLC 辅助治疗的癌症免疫疗药物,是肿瘤药物发展史的重要里程碑! 该申请批准是根据IMpower010(NCT02486718) Ⅲ 期试验数据,共有 1280 名患者纳入了该实验并接受了顺铂+培美曲塞/吉西他滨/多西他赛/长春瑞滨治疗1至4个周期,然后其中1005名患者以1:1的比例随机接受每21天1200mg的T药或BSC。 该试验的主要终点是研究者评估的 DFS,该 DFS […]

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PD-1之王的成功秘诀

PD-1之王的成功秘诀

如果回到2018年的夏天,当国内肿瘤医生迎接全球仅有的两款PD-1抑制剂(可瑞达K药和欧狄沃O药)首次在华获批时,不知道是否预见到,在短短3年后的2021年底,国内已获批12款PD-(L)1抑制剂、共计44个适应证。 有人说这是PD-(L)1抑制剂最好的时代。 有人却说这是国内医药圈里最“内卷”的领域。 在44个适应证中, 有25个来自国产PD-(L)1, 其中16个是重复适应证, 仅有9个为独家或同类首个适应证。 与之形成鲜明反差的是, 在4进口PD-(L)1的19个获批适应证中,有18个是独家或同类首个适应证。 PD-(L)1国内获批适应证数量及独家或首个适应证数量 在迈进中国免疫治疗第4年的2022初,国内PD-(L)1市场能否规避“内卷”的危害,为癌症患者创造真正的价值已成为一个迫切需要回答的问题。 “一”代宗师开山门 2014年,在国内首个PD-1抑制剂获批的近4年前, 美国FDA批准了首个PD-1抑制剂。2014年9月4日,K药获批后线治疗不可切除或转移性黑色素瘤, 开始了它“开山立宗”肿瘤免疫治疗的历程。 适应证数量最多、临床实践最广泛 截止目前,K药已在美国获批共计33个适应证,覆盖16种不同实体瘤或血液肿瘤,横跨肺癌、消化道肿瘤、乳腺癌等多个全球高发恶性肿瘤,包括两个根据生物标志物(MSI-H/dMMR, 和TMB)表达而不限瘤种的适应证。 K药是目前全球临床实践最广泛、获批适应证最多、获批一线治疗适应证最多的PD-(L)1抑制剂。 K药在美国获批适应证覆盖瘤种 2018年7月,K药在国内获批用于经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤治疗的适应证,是国内首个用于治疗黑色素瘤的PD-1免疫检查点抑制剂,开启了国内免疫治疗的新时代。 2019年, K药一口气在国内获批三个一线治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)适应证。 2020年,K药又分别获批单药二线治疗不可切除局部晚期和转移性食管癌,以及单药一线治疗复发或转移性头颈部鳞癌。 2021年,K药在消化道肿瘤治疗领域高歌猛进,分别在MSI-H/dMMR晚期结直肠癌和不可切除局部晚期和转移性食管癌斩获一线治疗适应证。 KEYNOTE系列临床研究缔造业内标杆 而作为开疆拓土的“一代宗师”,K药也带来了多个经典、至今仍无法“绕过“的研究, 这其中包括K药在转移性NSCLC治疗领域的KEYNOTE-024, KEYNOTE-189和KEYNOTE-407, 在不可手术切除的晚期恶性黑色素瘤治疗领域的KEYNOTE-001和KEYNOTE-006, 在消化道肿瘤治疗领域的KEYNOTE-177和KEYNOTE-590, 以及在复发或转移性头颈部鳞癌的KEYNOTE-048研究。 在各类PD-(L)1单抗蜂拥而的今天,KEYNOTE的这些研究设计和数据结果仍然是其它PD-(L)1的标杆,尚无法被突破。 以在国内获批联合化疗一线治疗局部晚期或转移性NSCLC的国内原研的三个PD-1单抗为例, 其所有的III期临床研究,无论是针对鳞状或非鳞NSCLC,其主要研究终点为PFS, 而非OS, 而且都纳入了不同比例的IIIB和IIIC期患者; 虽然,KEYNOTE-189和KEYNOTE-407只纳入IV期NSCLC患者,但其PFS HR值和OS HR值仍然无法被超越。 国内获批治疗NSCLC的PD-1联合化疗一线治疗方案的III期研究数据 “一”骑绝尘长生存 最能凸显“开山鼻祖“具有持久统治力的证据还是其对长生存,乃至临床治愈研究的执着追求。长生存是晚期患者最渴望的治疗目标,也是免疫治疗在部分人群中能实现的一个目标。  7年生存 无论是在国内还是国外,黑色素瘤都是K药的首个获批的癌症种类。 2018年美国临床肿瘤学会( ASCO)年会公布了K药治疗黑色素瘤的5年随访数据。结果显示,在K药初治患者中,5年OS率达到41%,有1/4患者达到CR(完全缓解)。 2021年发布的KEYNOTE-006研究中位随访85.3个月的OS随访数据结果也显示, K药治疗黑色素瘤患者的7年OS率高达37.8% (对照组25.3%)。这是至今免疫治疗最长随访的OS数据结果。 KEYNOTE-006: K药治疗恶黑的七年OS随访数据结果 两年可及、五年可愈 在晚期肺癌治疗领域, K药也通过令人信服的研究结果告诉医生和患者, 免疫单药一线治疗高度选择(PD-L1 […]

半夏
国产PD-1最新价格曝光!

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2022年开年,国产PD-1“四小龙”中的君实生物和信达生物就不约而同地引人关注。 2022年1月4日晚间,君实生物披露公告称,公司终止与阿斯利康制药推广合作,收回原协议约定的特瑞普利单抗注射液推广权。 双方的“合作”仅仅才10个月,2021年2月底,君实将拓益在中国大陆地区后续获批上市的泌尿肿瘤领域适应症的独家推广权(已于2021年4月获批),以及所有获批适应症在非核心城市区域的独家推广权授予阿斯利康。自己则继续负责核心城市区域除泌尿肿瘤领域适应症之外的其他获批适应症的推广。 尽管君实生物在公告当中说,主要是公司的商业化团队逐步成熟,特瑞普利单抗注射液更多适应症成功纳入最新版国家医保目录所以才会选择终止推广。但是,君实生物的股市波动似乎反映了业内对于其PD-1销售业绩的质疑。4日当日,君实生物A、H两股双双暴跌,A股跌9.97%、H股跌16.92%。 另一边,在2022年头三个交易日里,信达生物股价就跌去了近20%。1月5日午间,信达生物还为此公布公告称:关注到近期股价及成交量出现不正常波动,公司特此澄清,业务运营一切正常,并加速转型为全球生物制药公司。该则公告发布后,公司股价跌幅收窄。 2021年12月17日,一则“FDA审批收紧”的报道,也让信达生物盘中暴跌超14%。美国FDA专家Pazduer博士在接受采访时表示,新药获批仅靠一个国家的临床数据,比如只靠中国的临床数据,显然是有问题的,这和美国在临床试验中努力增加患者多样性的原则背道而驰。   而信达生物基于国内临床的信迪利单抗正在向FDA申请上市。 若FDA审批收紧,PD-1“出海”进程或多或少都会受到影响。而从大方向上来看,近期创新药企的股价下跌,一方面跟市场资金从创新药转战中医药板块,以及连续下跌引起的恐慌抛盘不无关系。如今可以明显看到,内外形势都较为严峻,国产PD-1接下来将迎接更多的挑战。 1 国产PD-1最新医保价曝光,价格再下探 2019年,信达的信迪利单抗以64%的降幅成功进入医保目录,年费用由28万元降到9.67万元/年;2020年,君实、恒瑞、百济神州的三款PD-1再以平均78%的降幅全部纳入医保,年治疗费用直接降到5万元/年。 2021年双十一前后,新一轮医保谈判开启,PD-1企业主要是新适应症的入围谈判。其中,信达的信迪利单抗新增“一线鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)+一线非鳞NSCLC+一线肝癌”3项适应症,百济神州的替雷利珠单抗新增“一线鳞状NSCLC+一线非鳞NSCLC+二线肝癌”3项适应症,恒瑞的卡瑞利珠单抗新增“一线+三线鼻咽癌”2项适应症,君实的特瑞普利单抗新增“三线鼻咽癌+二线尿路上皮癌”2项适应症。 在医保谈判前,业内就曾有分析称,信达、百济神州的PD-1此次新增的适应症都属于大适应症,因此降价会比较积极,而君实、恒瑞的PD-1新增的主要是小适应症,降价压力较小。 12月3日,《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2021年)》正式发布。信达、君实、百济神州的PD-1新增适应症全部进入,恒瑞的PD-1今年新增的鼻咽癌两项适应症并未进入。 恒瑞的注射用卡瑞利珠单抗去年进入医保目录的四个适应症维持不变。对于此次新适应症未进入,恒瑞在接受媒体采访时表示,今年3月份卡瑞利珠单抗刚大幅降价,综合考虑该药品生产成本、未来新适应症不断获批等因素,鼻咽癌两项适应症计划在明年会与届时获批的新适应症一并再次申报。 2022年1月1日,新版医保目录落地执行,随后,国产PD-1的医保价格也随之曝光。 信迪利单抗10ml:100mg由2843元/瓶降为1080元/瓶,降幅为62%。其用量是推荐剂量为200mg,每3周给药一次,直至出现疾病进展或产生不可耐受的毒性。依此计算,信迪利单抗一年的费用是36720元(医保报销前)。 特瑞普利单抗2ml:80mg由906.08元/支变为825.00元/支;另一6ml:240mg规格由2100.97元/支变为1912.96元/支,相比之前只有小幅度降价。以6ml:240mg规格来计算,年治疗费用约3.32万左右。 替雷利珠单抗10ml:100mg由2180元/支变为1450元,降价幅度为33%。年治疗费用不到5万元。 卡瑞利珠单抗此次的定价还是保持在2928元(200mg/瓶),价格和去年一样。年治疗费用约5万左右。 综合来看,按照70%、80%的医保报销比例(具体以地方为准)来计算,患者医保后年治疗费用可以低于1万。(综合多方信息,以上仅供参考) 为了让降价后的国谈药品尽快入院,国家医保局等推出“双通道”政策。近日,国家医保局发布的一则《国家医保局办公室关于加快2021年国家医保谈判药品落地的紧急通知》在业内流出,通知要求国谈品种要在2022年1月1日前挂网,要求加快医院准入,加快医保报销政策落地,及时将谈判药品纳入“双通道”管理,原则上2021年新增进入目录的67个谈判药品都要纳入各省“双通道”管理药品范围。 医保目录成为创新药尽快实现“商业化”途径之一,双通道政策的推进,确保国谈药品打通入院的最后一公里,利好创新药企,尤其是部分商业化尚不成熟的药企。 随着医保目录的落地执行,处于红海市场的PD-1企业似乎已经提前嗅到危机感,积极调整销售策略。例如君实生物与阿斯利康的“分手”;2021年底,有消息称,礼来在中国的PD-1销售团队收缩。礼来称,2022年1月1日起,2021年以来礼来负责的约15%医院拜访量将转交信达,信达将负责信迪利单抗在中国100%的医院拜访。礼来和信达预计重新分工… 2 2021年国产PD-1销售额:君实未披露,艾瑞卡负增长 2020年,进口PD-1中百时美施贵宝的O药和默沙东的K药在中国市场的销售额分别达到4.6亿元和24.1亿元;进口PD-L1中阿斯利康的I药和罗氏的T药在中国市场的销售额分别为7.2亿元和3.1亿元。 同期,国产PD-1产品——君实的拓益、信达的达伯舒、恒瑞的艾瑞卡、百济神州的百泽安在中国市场的销售额分别达到10.9亿元、24.9亿元、48.9亿元、11.2亿元。  2019年,信达的信迪利单抗以64%的降幅成功进入医保目录,年费用由28万元降到9.67万元/年;2020年,君实、恒瑞、百济神州的三款PD-1再以平均78%的降幅全部纳入医保,年治疗费用直接降到5万元/年。 2021年3月1日新版医保目录正式落地执行。不同于2020年,2021年仅有信达和百济神州两家国产PD-1企业公布了明确的销售业绩。 信达2021年上半年财报显示,信迪利单抗上半年的销售额达到14亿元;第三季度,信达生物的信迪利单抗销售额约为8亿元。而根据礼来数据,信迪利单抗前三季度销售额约21.7亿元,逼近2020年全年销售额。 百济神州2021年上半年财报显示,替雷利珠单抗上半年销售额为8亿元;第三季度,百济神州的替雷利珠单抗中国销售额总计7700万美元,合约4.9亿元人民币,同比增长54%,依此来看,百济神州的PD-1前三季度销售额已经超过了2020年全年销售额。 君实2021上半年公司营业收入同比增长267.77%,达到21.14亿元,但并未公布2021上半年特瑞普利单抗的具体销售额。君实前三季度的业绩增长主要来自公司与礼来合作的新冠中和抗体埃特司韦单抗(JS016/LY-CoV016)。 恒瑞2021年上半年财报称,卡瑞利珠单抗销售收入环比负增长,业内推测其卡瑞利珠单抗在2021年上半年销售情况急转直下。 康方生物/正大天晴的派安普利单抗,誉衡药业/药明生物的赛帕利单抗于2021年8月才获批上市,目前暂无销售数据。 君实PD-1产品2021年的销售业绩成迷,也加剧外界对其业绩不乐观的猜测;恒瑞更是针对目前的销售情况,并未选择今年再次降价进入医保目录…而且,能够看到的是,不管是君实还是恒瑞等,都在不断地寻求新的利润增长点。 2021年12月21日,国家药监局官网显示,基石药业PD-L1舒格利单抗注射液的上市申请获国家药监局批准。随着舒格利单抗的上市,据新浪医药此前统计,我国现已上市的PD-(L)1达到12款。其中包括6款国产PD-1、2款国产PD-L1、2款进口PD-1、2款进口PD-L1。(详见:《一线NSCLC,第2款国产PD-L1获批!国内已上市12款PD-(L)1大盘点》) 其中,新获批的PD-(L)1价格战依然激烈——康方生物/正大天晴的PD-1派安普利单抗获批上市,两年的封顶治疗费用为3.9万元,定价策略上对标信达的信迪利单抗去医保后的价格;誉衡药业/药明生物PD-1赛帕利单抗获批上市,根据公开信息,定价约在3300元/支左右;思路迪医药、康宁杰瑞制药与先声药业三方共同合作开发的恩沃利单抗注射液,单价为5980元/瓶,,符合条件的患者约合7.2万/2年。这一价格比进口PD-L1便宜将近一半。 当前国内PD-1/PD-L1赛道竞争激烈,据安信证券统计,当前共有5款国产PD-1/PD-L1、1款PD-1/CTLA-4双抗处于上市审评阶段,预计至2022年底,将共计有17款PD-1/PD-L1单抗、1款PD-1/CTLA-4双抗在国内上市,其中国产PD-1/PD-L1共计14款(含双抗)。 此前就有券商预测,随着国内PD-(L)1单抗越来越多,预计再经过2~3轮医保谈判后,PD-1产品的年费用可能下探至2~3万元的区间。 医保加速国内PD-(L)1市场洗牌,价格逐渐“普药化”;去年CDE抗肿瘤药新政发布,打击伪创新、me-worse药物;随后业内传出FDA审批收紧等信号,若落地,将会再给拥挤的PD-(L)1赛道大降温…2022年初,君实和信达就备受关注,预计今年PD-(L)1企业之间的较量将会更加激烈。

半夏
一图读懂中国PD-1/PD-L1

一图读懂中国PD-1/PD-L1

 

半夏
免疫治疗数字预测有效率评估

免疫治疗数字预测有效率评估

咚咚肿瘤科PD-1抑制剂最强疗效预测模型上线!点击即可参与,综合14项患者免疫指标,准确性高达71%! 问 癌症免疫治疗到底有多强?PD-1抑制剂到底有多强? 相信各位咚咚用户对这个话题再熟悉不过了,我们用一句话概括:它彻底终结了“晚期癌症不可治愈”的历史,带来了横跨多个癌种的历史性突破,部分患者因此实现了长期生存,甚至临床治愈。   如此神奇的药物,却在临床中有一个我们无法回避的缺憾:PD-1抑制剂并非对每一位患者都有效,平均仅有约20%-40%的患者可以受益于PD-1治疗。也就是说,半数以上的患者使用PD-1可能无效或者疗效较差。 对“无效”患者来说,盲目使用PD-1药物带来是一笔不小的花费,更重要的是白白耽误了宝贵的治疗时机。甚至在某些临床数据中,PD-1还会导致病情爆发性进展。 因此,精准分辨出哪些患者能受益于PD-1治疗,哪些是“无效”患者,是无数临床医生和肿瘤患者的梦想。 作为国内最大的癌症免疫治疗患者社区,咚咚肿瘤科深知每位患者在治疗决策过程中的纠结和无奈,我们也一直关注相关研究进展。只要有一点希望,我们就会为患者全力争取,期待给大家带来一点绵薄帮助。 功夫不负有心人,通过对抗癌领域最新文献数据的追踪,我们发现患者大数据与人工智能的碰撞,竟能实现更为精准PD-1疗效预测。对患者来说,这是非常重要的一项突破,解决了我们在上文中提到医患们苦苦渴望的“梦想”。     于是,从了解人工智能模型,到汇集患者数据,再到程序的测算和学习,我们花了数月时间才实现了这项PD-1疗效预测模型的“本土化”。接下来你将要看到的,是咚咚全体人员花费了无数努力,才成功在APP中上线的第一版PD-1疗效预测模型系统。 我们对这套系统非常有信心。无论在理论上,还是在我们的反复数据测试中,它都可能是目前中国患者可以尝试的,更加精准的PD-1疗效预测模型之一。 问 它究竟有什么神奇的预测功能? 根据我们的测算数据,它针对PD-1的疗效预测准确率可以达到71%。这是一个非常了不起的数字。一方面,71%的准确性几乎可以实现PD-1疗效预测的大致准确。这样就很大程度上解决了精准分辨出哪些患者能受益于PD-1治疗,哪些是“无效”患者的问题,能大大提高患者的治疗效率;而另一方面,71%的准确性远远超过了其他任何一种单项的PD-1疗效预测指标,例如我们熟悉的患者PD-L1表达、TMB情况等单项指标。     最重要的是,我们本次上线的PD-1疗效预测系统是完全免费的!各位咚友只需通过下面的程序进行测试即可。   说起这套系统的诞生,我们有两个非常重要的关键内容要和大家介绍:   0 1 咚咚肿瘤科APP积累五年的大数据沉淀。作为国内最早启动癌症免疫治疗科普,同时也是国内最大的癌症患者医疗平台之一,咚咚肿瘤科始终在不断完善我们的咚咚病例数据库,期待通过大数据的优势给患者带来更大的帮助。 此次我们的PD-1疗效预测模型,就是基于咚咚病历数据库中数万份病历数据的分析,通过我们建立的测算程序不断训练、模拟PD-1疗效预测的测算结果,经过无数次的计算最终实现了71%预测的准确性; 0 2 我们站在了巨人的肩膀上,并进行了适合中国患者的改良。咚咚医学和IT团队一直聚焦免疫治疗预测算法的最新进展,在跟多个国际顶级团队进行交流和学习之后,我们将咚咚病例数据库与人工智能机器学习技术相结合,搭建了一套更适合中国患者的全新算法。 我们将算法预测结果与真实患者响应情况进行对比验证,评估了该算法模型在ROC(0.8138257)、PRC(0.6234011)、BrierScore(0.180)、Cindex(FT14,TMB, p:3.034084e-05)等多维度验证效果,达成了几乎一致的结果。   算法可信度验证。a,通过ROC(左)和POC(右)验证,基于14个参数的算法模型的预测效果(红色)要比单独TMB(绿色)更可信;b,基于14参数的算法(左侧)和单独TMB(右侧)算法对患者真实生存期的预测效果。  总而言之,通过我们对算法的优化与海量大数据的反复测算,针对中国患者群体,我们的PD-1疗效预测模型不仅更为便捷,更重要的是可以精准实现71%的预测准确性。相信通过这套模型,能有更多患者能精准发现免疫治疗的治疗机会,受益于PD-1治疗。 当然,目前我们的模型仅仅是刚刚推出,面向患者们的1.0版本,所得出的预测结果也仅只能作为一个治疗方案制定的参考,而无法作为治疗决策依据。 我们期待各位咚友们可以积极参与免疫治疗的数字预测研究,让我们的预测模型不断完善,帮助更多后续有需要免疫治疗的患者。我们最终的PD-1疗效预测模型,一定是所有咚友们一起共同完成的! 最后 想使用我们的这套PD-1疗效预测模型的咚友们,您需要准备以下14个相关指标: 准备好上述资料,下载咚咚肿瘤科app马上评测:https://sj.qq.com/myapp/detail.htm?apkName=com.shengwu315.patient&info=826C314D95A53A93A2080E10C0E71D73   参考文献 1、Le, D. T. et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency.  N […]

小D
替雷利珠单抗NSCLC新适应症获批在即;血液肿瘤新药XPO1抑制剂塞利尼索获批上市丨肿瘤情报

替雷利珠单抗NSCLC新适应症获批在即;血液肿瘤新药XPO1抑制剂塞利尼索获批上市丨肿瘤情报

要点提示 JCO:晚期黑色素瘤治疗中 “O+Y”可能需要减量 JAMA Surg:甲状腺癌术式与患者生活质量的相关性 新药:口服XPO1抑制剂塞利尼索在中国获批上市,打开R/R MM新大门 新药:替雷利珠单抗NSCLC新适应症有望于近期获批! 01 JCO:晚期黑色素瘤治疗中 “O+Y”可能需要减量 纳武利尤单抗+伊匹木单抗疗效高但毒性大。晚期黑色素瘤的标准治疗是4剂纳武利尤单抗+伊匹木单抗,然后单独使用纳武利尤单抗。是否需要4剂纳武利尤单抗+伊匹木单抗尚不清楚。   官网截图 适应性剂量免疫治疗试验(ADAPT-IT)研究(NCT03122522)是一项多中心、单臂II期临床试验。患者接受2剂纳武利尤单抗(1mg/kg)+伊匹木单抗(3mg/kg),然后在第6周进行计算机断层扫描。没有新病灶或指示病灶肿瘤生长>4%的患者具有方案定义的早期有利抗肿瘤效果(FATE)并停止纳武利尤单抗+伊匹木单抗,过渡到纳武利尤单抗单一疗法。在第6周时没有FATE的患者接受了标准的第3和第4剂纳武利尤单抗+伊匹木单抗,然后是纳武利尤单抗单药治疗。主要终点是第12周总体缓解率。 招募了60名患者;41名患者(68%)在第6周出现FATE并符合停止纳武利尤单抗+伊匹木单抗的标准。RECIST在第12周或之后的任何时间的最佳总体反应率分别为48%(95%CI 35-62)和58%(95%CI 45-71)。中位随访25个月,估计18个月的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)分别为52%和80%。 研究者表示标准4剂纳武利尤单抗+伊匹木单抗诱导治疗黑色素瘤的疗效和毒性可能由前2剂驱动。2次剂量后的临时计算机断层扫描指导停止联合给药并确定了几乎所有反应者。需要更长时间的随访和进一步研究,以充分了解缩短纳武利尤单抗+伊匹木单抗诱导过程的影响。 02 JAMA Surg:甲状腺癌术式与患者生活质量的相关性 由于分化型甲状腺癌(DTC)的预后良好,指南推荐甲状腺全切除术(TT)或甲状腺叶切除术(TL)作为低至中等复发风险的 DTC 的手术治疗。然而,这些手术与低至中等复发风险的 DTC 患者的健康相关生活质量(HRQOL)之间的关系尚不清楚。   官网截图 研究者的目的是纵向比较不同手术方式的DTC患者的HRQOL。这项前瞻性观察性纵向队列研究纳入了 2018 年 10 月 1 日至 2019 年 9 月 31 日在中国中山大学附属第一医院诊断为低至中等复发风险的 DTC 患者。符合条件的患者根据他们接受的手术被归类为 TL 和 TT 组。他们在术前进行评估,并在术后 1、3、6 和 12 个月使用 3 份 HRQOL […]

半夏
如何评价PD-1/PD-L1抑制剂的疗效?

如何评价PD-1/PD-L1抑制剂的疗效?

近年来,以PD-1/PD-L1单克隆抗体为代表的免疫检查点抑制剂在肿瘤免疫治疗方面取得突破性进展。2014年,FDA首次批准PD-1抑制剂帕博利珠单克隆抗体(pembrolizumab)和纳武单克隆抗体(nivolumab)用于治疗难治性黑色素瘤,此后又有多种PD-1/PD-L1抑制剂被批准应用于包括非小细胞肺癌(NSCLC)、肾细胞癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤在内的11种肿瘤的治疗。 截至2021年8月份。图表来源于:允英   PD-1/PD-L1抑制剂在Ⅰ~Ⅲ期临床试验中均表现出显著的临床获益,但也有部分患者治疗后出现肿瘤暴发性进展。   因此,阐明引起PD-1/PD-L1抑制剂出现疗效差异的原因,对临床选择适用人群、评估疗效与预后、避免延误治疗具有重要意义。   影响PD-1/PD-L1抑制剂疗效差异的因素 1. PD-L1表达水平   研究表明肿瘤细胞和肿瘤微环境中PD-L1的表达水平与PD-1/PD-L1抑制剂的疗效有关。一项大型Ⅲ期临床试验(KEYNOTE-042)结果显示,PD-1抑制剂帕博利珠单克隆抗体对于PD-L1阳性细胞比例≥50%、≥20%甚至≥1%的晚期或转移性NSCLC患者均有良好疗效,总生存期均较化学治疗组延长(HR分别=0.69、0.77、0.81,95%CI分别为0.56~0.85、0.64~0.92、0.71~0.93,P均<0.01)。 同时,也有研究者对此结论持有异议。Hellmann等将PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂联合用于伴高肿瘤突变负荷(TMB)的Ⅳ期或复发NSCLC患者,发现PD-L1阳性细胞比例<1%和≥1%的患者的1年无进展生存率差异无统计学意义。   不同研究结果存在差异考虑可能有以下几个方面原因:   ①不同研究对免疫组织化学染色阳性的定义不同。染色强度、染色部位(细胞膜染色或细胞质染色)、背景细胞(单纯针对肿瘤细胞染色或包含肿瘤微环境中的非肿瘤细胞染色)等都会影响PD-L1阳性表达的细胞比例,从而影响PD-L1阳性与治疗获益的相关性。 ②免疫组织化学染色中检测PD-L1表达的各种抗体敏感性有差异,可能影响研究结果。 ③PD-L1的表达受信号通路、转录因子、表观遗传因素多种机制调控,通过靶向调节PD-L1的表达,可能会改善PD-1/PD-L1抑制剂的疗效。 ④PD-L1的表达具有异质性,肿瘤多发转移患者的不同器官、同一器官的不同癌灶、同一肿瘤的不同部位都可能存在PD-L1表达异质性,因此,在1个时间点获取的部分肿瘤组织并不能全面反映患者PD-L1的表达水平。 ⑤PD-1/PD-L1通路只是肿瘤免疫逃避机制的一部分,肿瘤细胞尚可通过其他机制抵抗免疫系统的杀伤。患者接受PD-1抑制剂治疗后,肿瘤会上调其他免疫检查点如T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3 (TIM-3)以代偿PD-1信号通路的阻断,产生耐药性。这也解释了为何对PD-L1阳性的患者使用单一PD-1/PD-L1抑制剂未必有效,而联合不同的免疫治疗可以增加临床获益。   2. T淋巴细胞活化的肿瘤微环境   肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)指浸润在肿瘤组织中的单个核免疫细胞。由TIL介导的抗肿瘤免疫会驱使肿瘤细胞上调自身和肿瘤微环境中PD-1/PD-L1的表达,抑制免疫反应,这一过程被称为肿瘤的适应性免疫抵抗。   研究发现,黑色素瘤细胞中PD-L1的表达水平与肿瘤微环境中CD4+ T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞的浸润程度有关,在PD-L1阳性的黑色素瘤标本中可以检测到γ干扰素的表达,而在PD-L1阴性标本中则检测不到该表达,提示TIL及其分泌的炎症因子能诱导PD-L1的表达。因此,若治疗前肿瘤微环境中有较多淋巴细胞浸润或免疫应答相关的炎症因子表达,则可上调PD-1/PD-L1的表达,使患者对PD-1/PD-L1抑制剂的敏感性增强。Dong等发现EGFR基因突变的NSCLC患者肿瘤微环境中缺乏CD8+ TIL,相关基因CD8A表达下调,免疫反应被抑制,对PD-1抑制剂治疗反应不如EGFR野生型患者。上述研究提示,通过调节TIL的密度或相关基因的表达可能有助于改善患者对PD-1抑制剂的敏感性。Mariathasan等发现部分转移性尿路上皮癌患者中存在TGF-β信号通路的激活并缺乏TIL,此类患者对PD-1/PD-L1抑制剂治疗反应不佳,其研究中的动物实验表明,同时应用TGF-β阻滞剂和PD-1/PD-L1抑制剂能显著增加瘤灶中浸润的CD8+细胞毒性T淋巴细胞和CD4+辅助T淋巴细胞,激活抗肿瘤免疫反应,促进肿瘤消退。 目前的研究多采用免疫组织化学染色CD3、CD4和CD8阳性细胞数来评估TIL的密度,但未区分TIL的亚群或表型,即未区分浸润的是效应T淋巴细胞还是耗竭T淋巴细胞。前者不表达PD-1、CTLA-4、淋巴细胞活化基因-3、TIM-3等共抑制分子,发挥正向免疫功能;后者常见于慢性感染或肿瘤,由于抗原持续刺激,细胞分泌IL-2、TNF、γ干扰素等细胞因子减少,并表达多种抑制性受体以限制免疫介导的病理损伤。对于哪种T淋巴细胞参与PD-1/PD-L1抑制剂治疗后的免疫激活,不同研究所得结论各异。有学者认为,PD-1/PD-L1的表达是适应性免疫抵抗的结果,所以PD-1+ TIL在一定程度上能反映先前存在的抗肿瘤免疫,且免疫检查点抑制剂主要针对耗竭T淋巴细胞,使其恢复抗肿瘤活性。有研究表明,PD-L1抑制剂只能使耗竭T淋巴细胞暂时获得部分效应T淋巴细胞的表型,但耗竭T淋巴细胞的转录组和表观遗传学特征有别于效应T淋巴细胞和记忆T淋巴细胞,使其失能状态无法被逆转。Yost等研究提示,PD-1抑制剂的疗效并非源于治疗前的耗竭T淋巴细胞恢复功能,而是依赖于不表达抑制性受体的效应T淋巴细胞克隆扩增。值得关注的是,TIL的表型并不能简单地根据PD-1表达与否而区别,T淋巴细胞功能耗竭的程度随着PD-1表达水平的不同而有所差异,而耗竭T淋巴细胞的失能程度不同,其被免疫检查点抑制剂重编程的潜能也不同。PD-1的表达存在空间和时间的差异,免疫组织化学染色结果不能反映整个肿瘤PD-1表达的全貌,也不能反映随后PD-1表达水平的变化,导致了研究结果的多样性和复杂性。     3. 错配修复和微卫星   微卫星由重复的单核苷酸或多核苷酸序列串联而成,散在分布于人类基因组的编码区或非编码区,在DNA复制时容易发生错配。正常情况下,机体内存在错配修复机制,能识别并修复DNA复制过程中出现的错误,维持遗传物质的稳定性,抑制肿瘤的发生。当错配修复基因突变或表观遗传沉默引起错配修复缺陷(dMMR)时,细胞丧失碱基错配修复功能,造成突变累积,导致微卫星高不稳定(MSI-H),促进肿瘤的发生、发展。dMMR可见于多种肿瘤,以子宫内膜癌、胃癌、结肠癌、卵巢癌较为常见。伴有dMMR导致MSI-H的肿瘤由于高TMB,肿瘤细胞表达的新抗原相应增多,更容易被免疫系统识别并激活抗肿瘤免疫。全外显子测序显示伴有dMMR的肿瘤平均有1 782个体细胞突变和578个突变相关新抗原,而在错配修复功能正常(pMMR)的肿瘤中分别是73和21个。在结直肠癌患者中,相比微卫星稳定(MSS)的患者,MSI-H患者体内多种参与Th1型免疫反应和记忆T淋巴细胞募集的细胞因子表达上调,TIL明显增多,而介导负性免疫调控的FoxP3+Treg在MSS患者与MSI-H患者间差异无统计学意义,提示MSI-H与抗肿瘤免疫增强有关。大量研究证实dMMR和MSI-H对预测PD-1/PD-L1抑制剂的治疗反应有一定价值。在结直肠癌和NSCLC患者中均发现,伴有MSI-H或高TMB的患者接受PD-1抑制剂治疗后疗效更佳。基于前期临床试验结果,2017年FDA批准帕博利珠单克隆抗体用于治疗伴有MSI-H或dMMR的无法手术患者或转移性实体瘤患者,这是首个依据生物标志物划分适应证的抗肿瘤免疫疗法。然而,dMMR和MSI-H预测PD-1/PD-L1抑制剂的疗效尚有缺陷。有临床病例报道pMMR且MSS的晚期肿瘤患者应用PD-1抑制剂后仍有较好的疗效,提示影响PD-1/PD-L1抑制剂疗效的还有其他因素。可能的原因在于人类肿瘤dMMR的高度异质性,使MSI-H患者中微卫星不稳定的程度差异较大,导致dMMR与PD-1抑制剂疗效的关系变得复杂。来自癌症基因组图谱 TCGA的数据分析显示,相比错义突变,移码突变产生具有免疫原性的新抗原更多,增加微卫星不稳定的程度,进而影响免疫检查点抑制剂的疗效,提示不同的突变类型对微卫星不稳定程度的贡献不一。   4. TMB   TMB是指肿瘤基因组除去胚系突变后体细胞错义突变的总数,dMMR并非引起高TMB的唯一途径。Chalmers等分析了10万例人类癌症基因组,发现引起TMB明显增加的基因有48个,其中,DNA聚合酶ε基因突变、肿瘤蛋白P53突变等都会引起TMB和新抗原数目显著增加而未必伴有微卫星不稳定,且伴有上述基因突变的患者从PD-1/PD-L1抑制剂中获益更多。因此,MSS和高TMB在同一肿瘤患者身上可以共存,TMB可以作为独立于dMMR和MSI-H的疗效预测指标。高TMB与更高的治疗应答率、更好的预后有关。一项Ⅲ期临床试验对比了纳武单克隆抗体联合CTLA-4抑制剂治疗与化学治疗对晚期NSCLC的疗效,发现对于伴有高TMB的患者,联合免疫治疗组的无进展生存期较化学治疗组更长.   尽管大量研究证实了TMB对疗效的预测价值,但TMB是否能作为单因素筛选PD-1/PD-L1抑制剂的获益人群尚需商榷,原因如下: ①不同研究定义高TMB的临界值不同。   ②不同肿瘤的基础突变率不同。研究发现,儿童肿瘤突变率较低,而肺癌、恶性黑色素瘤等与长期暴露于诱变剂(烟草、紫外线)有关的肿瘤有较高的突变率。罹患相同肿瘤的不同个体由于暴露于诱变剂程度的差异也可能产生不同的TMB。因此,对所有肿瘤采用相同的TMB临界值来判断是否能从免疫检查点抑制剂获益不甚合理。 ③肿瘤内异质性(ITH)的影响不容忽视。在肿瘤初发阶段,单个细胞的突变经过克隆扩增传递到子细胞,随着肿瘤进展,在抗肿瘤治疗的选择压力下,一部分肿瘤细胞发生适应性突变,形成亚群。每个肿瘤细胞共有的突变称为克隆突变,而只存在于部分肿瘤细胞的突变称为亚克隆突变,形成ITH。高度ITH预示不良预后。McGranahan等发现,克隆突变产生的新抗原更易激活T淋巴细胞应答,含大量克隆突变的晚期NSCLC和黑色素瘤患者对免疫检查点抑制剂的敏感性升高,而具有高度ITH的肿瘤虽然伴有高TMB,在免疫检查点抑制剂治疗后也易出现疾病进展。这提示亚克隆突变相关抗原激活的T淋巴细胞应答仅特异性地针对肿瘤细胞中的亚群,不能靶向所有肿瘤细胞。因此,在用TMB解释PD-1/PD-L1抑制剂对不同患者的疗效差异时,应该同时考虑ITH。 ④并非所有突变都能产生有效的、能被免疫系统识别的肿瘤新抗原,呈递于细胞表面的肽段仅部分具有免疫原性且能被识别并激活抗肿瘤免疫。虽然高TMB可能会形成更多有效的肿瘤抗原,但若抗原加工和呈递的任一环节发生基因突变,便无法激活免疫系统,使免疫治疗的作用受限。   5. […]

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“A+T”方案或可用于转移性肾细胞癌患者;低剂量放疗可逆转肿瘤免疫治疗无效丨肿瘤情报

“A+T”方案或可用于转移性肾细胞癌患者;低剂量放疗可逆转肿瘤免疫治疗无效丨肿瘤情报

要点提示 Cancer Discovery:低剂量放疗可逆转肿瘤免疫脱失和免疫治疗抵抗 JAMA Oncology:“A+T”方案显著延长转移性肾细胞癌患者PFS 新药:信迪利单抗治疗EGFR阳性NSCLC新适应证报上市 新药:治疗肾细胞癌,RTK抑制剂递交新药申请 01 Cancer Discovery:低剂量放疗可逆转肿瘤免疫脱失和免疫治疗抵抗 开发激活肿瘤的策略对于增加对免疫治疗的反应至关重要。在这里,研究者报道了小鼠肿瘤的低剂量放疗(LDRT)促进T细胞浸润,并能够以IFN依赖的方式对联合免疫治疗产生反应;治疗疗效依赖于动员获得性免疫和先天性免疫,并依赖于细胞毒性CD4+和CD8+ T细胞。 官网截图   LDRT主要诱导CD4 + 细胞,具有效应细胞毒性细胞耗尽的特征,亚群表达NKG2D并表现出增殖能力,以及表达NKG2D配体RAE1的活化树突状细胞的独特亚群。研究者将这些发现转化为对免疫沙漠肿瘤患者给予LDRT、低剂量环磷酰胺和免疫检查点抑制剂的I期临床试验。在应答患者中,联合治疗触发了T细胞浸润,主要是具有Th1特征的CD4 + 细胞,本研究数据支持LDRT联合免疫治疗有效治疗低T细胞浸润肿瘤。 02 JAMA Oncology:“A+T”方案显著延长转移性肾细胞癌患者PFS IMmotion151试验(一项在未经治疗的晚期肾细胞癌受试者中比较阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗与舒尼替尼的研究)的重要性中期分析报告称,与接受受体酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼相比,接受PD-L1抑制剂阿替利珠单抗+血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂贝伐珠单抗的PD-L1阳性转移性肾细胞癌(mRCC)患者的无进展生存期(PFS)延长。   官网截图   IMmotion151是一项多中心、开放标签、Ⅲ期随机临床试验,在未经治疗的mRCC患者中比较了阿替利珠单抗+贝伐珠单抗与舒尼替尼的疗效和安全性。入组患者随机接受1200 mg静脉(IV)阿替利珠单抗每3周一次和15 mg/kg IV贝伐珠单抗每3周一次或50 mg口服舒尼替尼每日一次(给药4周,停药2周)。   在中期分析时达到了PFS的主要终点,尽管在最终分析时未观察到阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组的总生存(OS)改善。生物标志物为筛选可从抗PD-L1和抗VEGF联合治疗中获益mRCC患者提供了依据。 03 新药:信迪利单抗治疗EGFR阳性NSCLC新适应证报上市 近日,国家药品监督管理局药品审评中心官网显示,信达生物信迪利单抗新适应证申报上市,联合贝伐珠单抗及化疗用于 EGFR-TKI 治疗失败的 EGFR 突变非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)。值得一提的是,这也是国产首款申报用于 EGFR 突变NSCLC的 PD-1 产品。 这项上市申请是基于Ⅲ期临床试验 ORIENT-31 研究的数据,ORIENT-31 研究是全球首个证实 PD-1免疫抑制剂联合抗 VEGF 血管生成药物及化疗相比当前标准治疗能够显著延长该部分群体PFS的前瞻性、双盲Ⅲ期研究,证实了化疗基础上联合信迪利单抗联合贝伐珠单抗的临床获益。 04 新药:治疗肾细胞癌,RTK抑制剂递交新药申请 近日,Allarity Therapeutics宣布已经向美国食品药品监督管理局(FDA)递交新药申请(NDA),寻求批准受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂dovitinib,用于三线治疗RCC。本次批准还支持其先前向FDA提交Dovitinib-DRP伴随诊断技术的上市前批准(PMA)。该技术能选择和治疗最有可能对dovitinib产生应答的RCC患者。 […]

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免疫治疗时代,病理医生如何判读PD‐L1阳性?

免疫治疗时代,病理医生如何判读PD‐L1阳性?

随着肿瘤免疫治疗时代来临,越来越多的患者从免疫治疗中收益。然而,免疫治疗方案的制定需借助特定的生物标志物来筛选人群。 PD-L1检测作为伴随诊断、补充诊断,被推荐用于部分癌种的免疫治疗筛选标准。PD-L1免疫组化检测(IHC)通过检测肿瘤细胞(TC)或免疫细胞(IC)表面的PD-L1表达量,进而推测PD-(L)1抑制剂的疗效。然而,PD-L1检测的准确性却依赖病理医生的临床经验和判读。 今天,我们就来带大家学习如何判读PD-L1表达。 PD-L1检测的平台 目前临床研究使用的免疫组织化学抗体克隆主要有5种:22C3、28‐8、SP263、SP142和73‐10,分别在Dako和Ventana两个免疫组织化学平台上进行检测(表1)。 表1:PD‐L1免疫组织化学抗体与配套的检测平台 目前,对于PD-L1检测抗体使用的判定方法有TPS、CPS以及分别计算TC和IC。不同判读方法的主要差异在与是否计算肿瘤区域阳性表达的免疫细胞数量。 免疫组化检测结果判定 1.肿瘤细胞阳性比例评分[TC(tumor cell)/tumor proportion score,TPS] 定义:在任意强度下,部分或完全膜染色的活肿瘤细胞占标本中所有活肿瘤细胞的百分比,采用百分数来表示。 计算公式:TPS=PD-L1膜染色阳性肿瘤细胞数/肿瘤细胞总数*100% *需要指出的是:虽然TPS和TC代表相同的含义,但不同的平台检测的敏感度不同,不同药物之间所推荐的检测平台,结果有时候不能通用。 2.肿瘤免疫细胞(immune cells,IC)阳性评分 定义:为肿瘤区域内有任何强度PD-L1染色的免疫细胞所占肿瘤面积的百分比,肿瘤面积包含肿瘤细胞、肿瘤内间质及肿瘤周围连续性相关间质,不包含坏死区域;血管内免疫细胞细胞可阳性染色,但不计入IC评分范围。 计算公式:IPS=任何强度PD-L1膜染色和胞浆阳性肿瘤相关免疫细胞数/肿瘤相关免疫细胞总数*100% 3.联合阳性评分(combined Positive Score,CPS) 定义:指阳性活肿瘤细胞(任何强度的部分或完全膜染色)及阳性淋巴细胞、巨噬细胞(任何强度的细胞膜或细胞质染色)占所有活肿瘤细胞的百分比,结果采用0-100数值来表示(当计算结果超过100时,最终结果按照100来计算)。 计算公式:CPS=(PD-L1膜染色阳性肿瘤细胞+PD-L1膜染色阳性肿瘤相关免疫细胞(淋巴细胞、巨噬细胞))/肿瘤细胞总数*100 表2:PD-L1不同克隆号抗体在不同瘤种中的临床诊断阈值(表源:参考文献1) 注:a.国家药品监督管理局(NMPA)已批准Dako PD-L1 22C3免疫组织化学检测试剂盒作为帕博利珠单抗药物一线治疗表皮生长因子受体阴性及间变性淋巴瘤激酶阴性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌及食管鳞状细胞癌的伴随诊断;b.美国食品药品监督管理局(FDA)已批准PD-L1免疫组织化学检测在该肿瘤的对应适应症中作为免疫治疗药物的伴随诊断;c.NMPA已批准Ventana SP263免疫组织化学检测试剂盒作为替雷利珠单抗治疗含铂化疗失败的局部晚期或转移性尿路上皮癌的伴随诊断;TPS:肿瘤比例评分;CPS:联合阳性评分;TC:肿瘤细胞;IC:免疫细胞 影响PD-1表达结果判读相关因素 1.PD-L1表达的时空异质性 PD-L1表达存在空间和时间的异质性。空间异质性表现为在同一肿瘤的不同位置及不同转移部位的PD-L1表达不同;时间异质性表现为肿瘤PD-L1表达会随着病程的延长而发生动态变化,这可能与先期治疗以及肿瘤生物学行为的动态演变有关。 此外,临床实践中还发现PD-L1表达与基因改变、组织学类型等因素也有相关性。 2.检测流程 具体评估流程参照各PD-L1免疫组织化学检测试剂说明书进行。不同抗体要求使用不同的检测平台,所有影响免疫组化结果的因素均可以影响PD-L1检测结果。需注意的是,病理医师必须评估整张切片的所有肿瘤区域和(或)肿瘤相关区域,而不是评估PD-L1表达的热点区域。 3.判读的主观因素 免疫组化指标的判读具有一定主观性,许多环节都会导致结果出现偏差,如:检测后PD-L1系统对照切片的评估;检测后PD-L1阴性试剂对照切片的评估;PD-L1染色切片判读等。 为避免主观因素影响,PD-L1免疫组织化学结果判读应根据每种检测方法的判读手册/指南进行。且从事PD-L1检测的实验室技术人员和病理医师应定期接受培训和资质考核,以保证判读的准确性,并建立行之有效的质量控制系统。   参考文献: [1]国家病理质控中心中华医学会病理学分会.实体肿瘤PD-L1免疫组织化学检测专家共识(2021版)[J].中华病理学杂志,2021,50(7):710-718 [2]中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会肺癌学组,中国抗癌协会肺癌专业委员会,PD-L1检测共识专家组.非小细胞肺癌PD-L1免疫组织化学检测规范中国专家共识[J].中国肺癌杂志,2020,23(9):733-740 [3]中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会,中国临床肿瘤学会肿瘤病理专家委员会,中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会.中国非小细胞肺癌PD-L1表达检测临床病理专家共识[J].中华肿瘤杂志,2020,42(7):513-521.  

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