靶向治疗

不管是靶向治疗还是免疫治疗，肺癌在各瘤种中总是处在领跑位置。最近，MD安德森癌症中心教授George R. Simon博士在美国OncLive峰会上就晚期非小细胞肺癌靶向和免疫治疗的最新进展接受了采访。 免疫治疗碾压——联用最优解 在免疫治疗上，当其它药物还挣扎在免疫单药的突破时，肺癌已经在联药以及如何更好地联用上跑了很远。 其中，PD-1抑制剂Opdivo联合CTLA-4抑制剂伊匹单抗（Yervoy）的针对非小的一线临床试验CheckMate-227正在进行，目前还在招募IV期非小患者，预计2020年结束，试验共分了4组，分别为：   Simon博士说到，这个组合目前也招募了其它瘤种的患者，包括小细胞肺癌、间皮瘤和其它非胸部肿瘤。 靶向治疗碾压——二线提到一线 肺癌的另一个层面——靶向治疗。 EGFR阳性药物奥希替尼（AZD9291），因其III期FLAURA试验也在医生群体中引起了轰动。9291的一线使用，对比目前一线药物EGFR抑制剂吉非替尼（易瑞沙）和厄洛替尼（特罗凯）显示了获益。9291本是FDA获批用于二线有T790突变的患者，目前又被FDA评为一线治疗EGFR阳性非小的“突破性疗法”。 对答环节 免疫治疗已在非小治疗中扮演重要角色，您的演讲中重点放在了哪里？ 我们讨论的药物不仅是PD-1、PD-L1和CTLA-4，现在还有更新的药物，包括各类研究者还在进行研究的处于早期临床试验的新型免疫检查点抑制剂。现在，这些新靶点在与已有的免疫检查点抑制剂进行联合。 在我的演讲中，我还讨论了PD-1和其它检查点抑制剂是怎样与疫苗和细胞因子疗法联合进行临床试验的。 那现在有哪些联用临床试验显示出希望了呢？ 目前走的最远的就是PD-L1和CTLA-4联用。这种联用在恶性黑色素瘤已经获批，在非小、小细胞肺癌和间皮瘤中得到广泛研究。 另一种在评估中的联用是PD-1抑制剂与OX40激动剂。还有一些其它的联用目前还处在早期探究中。通过I期剂量的试验，然后在进行II期和其它联用研究。 新药PD-L1抑制剂durvalumab有没有联用尝试呢？ 在最近的PACIFIC研究中，III期非小的患者在协同放化疗之后继续进行巩固疗法：随机分配使用Durvalumab对比安慰剂。 结果无进展生存期（PFS）显著延长：16.8个月VS5.6个月（HR：0.52，95%CI，p＜0.001）。虽然Durvalumab在PFS显示了数据优势，但目前该项适应症审批还在进行中。 如果durvalumab将要获批，会怎样改变治疗图景呢？ Durvalumab的获批将会极大地改变肺癌治疗图景。目前的标准治疗方案是给III期非小患者进行同步放化疗，但也就到此而已。现在，依据PACIFIC的数据，在完成同步放化疗之后，我们将继续进行一年的巩固durvalumab，频率为2周一次。 现在研究管线上有没有其它的值得关注的免疫疗法？ 免疫疗法目前在与化疗联用。而且已经有一个联用方案获批——Keytruda联合卡铂联合培美曲塞用于一线非鳞非小。另外我们前面提到，Opdivo联合伊匹单抗的临床试验CheckMate-227也在非小一线研究中，目前还在招募，瘤种还包括小细胞肺癌、间皮瘤和其它非胸部肿瘤。 您认为非小的免疫治疗前景如何？ 前景当然会变化，因为我们现在只看到了冰山一角。我们现在正将新发现的检查点抑制剂与已有的检查点抑制剂进行联合。 我们必须要了解这些检查点抑制剂的耐药机制，因为很多有缓解的患者最终还是进展了。我们在试图理解并使耐药机制放缓。这些研究还都在进行，将会对未来研究带来希望。 在会议当中，您也讨论到了EGFR突变的肺癌。那目前最大的未解需求在哪里？ FLAURA研究当中，osimertinib (AZD9291)虽然在无进展生存期上表现了巨大缓解。但最终所有的患者还是会进展，我们同样也必须发现AZD9291的耐药机制，然后研发新药克服耐药。这是要解决的第一个问题。 第二个是，在EGFR突变中，还存在着另外一种突变。他们不是典型的免疫EGFR突变（如19号外显子缺失/21号L858R突变）。针对这些非常见突变，如EGFR插入突变等，目前还没有出现好的药物，现在用的药物包括阿伐替尼。这些患者目前只能从现有的临床试验中获益。 随着免疫治疗和靶向药物的爆发，过去几年的研究极大地改变了肺癌图景。您觉得接下来会发生什么？ 新药在无进展生存期上开始超越现有老药物，这是一个很大的提高。我们现在看到无进展生存期可以提高到2年，总生存期可以推进到3-5年。 在过去10年，肺癌治疗图景已经发生巨大变化，但我们还只是触及了表面。新数据不断涌出，更多的研究等待完成，这些都将进一步加深我们对晚期非小细胞肺癌患者对更优治疗的理解。 相信一切会更好！ 来源：瑞弗健康 文章来源          1.http://www.onclive.com/web-exclusives/simon-says-immunotherapy-combo-regimens-on-horizon-in-nsclc?p=3  

肾癌作为泌尿系统中恶性程度较高的肿瘤，40%的患者在术后发生转移和复发。因此，如何控制转移和复发是临床研究的重点。2017年11月16日，舒尼替尼（索坦）成为首个美国FDA批准的肾癌术后高复发风险患者（复发风险依据UISS评估）的辅助治疗。 辅助治疗又叫附加治疗，一般是在患者术后给予的治疗，目的是降低肿瘤复发及向其它部位播散的可能性。 根据最新版NCCN指南，如果一旦肾癌复发，推荐使用靶向药物（一线）或其它靶向或免疫药物（二线）治疗。 2018V1版 NCCN肾癌指南 辅助治疗方案研究几多波折 早前，索拉非尼（多吉美）作为中高危未转移肾癌术后辅助治疗的III期试验SORCE以失败告终。试验中，索拉菲尼对比安慰剂随访5年获益甚微。 2015年，万众瞩目的试验ASSURE发布结果，研究观察了舒尼替尼、索拉菲尼和安慰剂组作为辅助治疗对患者受益的提升。结果显示中位无病生存期分别为5.8年、6.1年和6.6年。不论是舒尼替尼还是索拉非尼，相对安慰剂组均无获益提升，反而降低了术后患者的生活质量。 2017年9月，III期实验PROTECT研究结果帕唑帕尼辅助治疗对比安慰剂并无优势，研究失败！ 舒尼替尼逆袭，试验成功 前赴后继失败了这么多次，舒尼替尼此时站了起来，也就是文章开头的获批。 这次获批归功于III期S-TRAC试验，入组615人，均为术后高复发风险的肾癌患者。舒尼替尼相比安慰剂使无病生存期延长1.2年（6.8vs5.6年），并使疾病复发或死亡风险降低24%。5年后，59.3%使用舒尼替尼治疗的患者没有复发或死亡，安慰剂数据为51.3%。 但不良事件（AE）方面，舒尼替尼组发生3级以上不良反应的患者比例为60%，安慰剂组为21%。也是因为对安全性的担忧，FDA专家对舒尼替尼用于此适应症的投票结果为6:6，不过最终还是获批。 复发之后，免疫治疗提高患者患者生存 S-TRAC和ASSURE研究中都使用了舒尼替尼，结果却不同，原因可能是二者入组人数，另外肾癌病理分型比例及分期也不一样。 帕唑帕尼、索拉菲尼和舒尼替尼均属于抗血管生成的小分子靶向药物，其余用于肾癌的6种靶向药也都存在辅助治疗的潜力，但是目前公靶向药中只有舒尼替尼获得成功。 2015年，免疫治疗药物Opdivo获批用于既往曾接受过抗血管生成疗法的晚期肾细胞癌患者。今年11月，Opdivo对比依维莫斯治疗晚期肾癌的3年随访数据公布：中位生存期25.8个月 vs 19.7个月，到36个月时客观缓解率26% vs 5%，Opdivo组明显获益！免疫治疗的优异成绩让我们有理由期待肾癌辅助治疗的目前局面也会有新的局面。 除了复发使用，免疫治疗也在使用时间上（术前及辅助治疗）进行了更多的探索。 美国国立癌症研究院开展了一项III期试验“PROSPER”，本实验纳入局部肾癌患者，在手术前给予Opdivo治疗，术后继续使用9个月。研究员Harshman说：“术前使用Opdivo虽不能杀死所有的癌细胞，但是能够给免疫T细胞提供能量。”另一项试验IMmotion151也在评估PD-L1抑制剂Atezolizumab联合 Bevacizumab在肾癌辅助治疗的地位。期待更多数据！   文章参考     1.https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer_receives_fda_approval_for_sutent_sunitinib_malate_as_first_and_only_adjuvant_treatment_for_adult_patients_at_high_risk_of_recurrent_renal_cell_carcinoma      2.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02420821?term=IMmotion151&rank=1   来源：瑞弗健康

  每次更新三阴乳腺癌的临床研究进展时，心里都会像发现新大陆一样兴奋，看着层出不穷的用药思路和药物组合，心态也不由地变得积极。三阴乳癌占整体乳腺癌比例的10%-20%，患者发病年龄往往较轻，疾病侵袭性很强，生存率堪忧。   从2017 V1版指南和临床实践看，三阴乳癌的主要治疗方式仍是化疗。对比其它瘤种已获批的各种治疗方式——分子靶向和免疫治疗等，三阴乳癌的治疗方式单一且落后，而且更重要的是患者受益率低。 虽然直到今天还未有任何新药获批，但科研和临床者并没有因此止步，靶向药和免疫疗法也是三阴乳癌治疗的的两大方向。今天的三阴乳腺癌治疗新方向探讨的上半篇，我们先来探讨分子靶向药物。 分子靶向药物   分子靶向药物，也就是我们常说的“靶向药”。它们针对肿瘤发生和发展的关键点进行打击。通过基因检测技术，可以检测到患者体内的异常突变，然后精准匹配用药。   虽然理论用几行文字就可以写完，但遗憾的是，目前并没有针对三阴乳腺癌的靶向药物上市，科研工作者一直在努力尝试中，以下列出目前主要的在研靶点。 靶点/通路 药物 临床阶段 用药时间 PARP抑制剂 Olaparib III期 二线 AKT抑制剂 Ipatasertib+紫杉醇  II期 一线 PI3K抑制剂 Buparlisib II期 二线 Taselisib+ enzalutamide Ib/II期 一/二线 CDK4/6抑制剂 Palbociclib+阿霉素 / Palbociclib+pictilisib Palbociclib+ taselisib Ib期 二线 TROP-抗体 Sacituzumab  Govitecan （IMMU-132） III期 二线   这张表上我们可以见到熟悉的身影，如使PIK3/AKT通路激活的重要突变：PI3K和AKT抑制剂、TROP抗体IMMU-132，也发现了一些新面孔，如Olaparib（译,奥拉帕尼）、Palbociclib（译,帕博西林），这些之前曾是卵巢癌及乳腺癌HR阳性用药也开始在三阴乳腺癌中展开尝试。   PARP抑制剂   今年10月7日，FDA授予奥拉帕尼在转移性乳腺癌的优先评审资格，源于其OlympiAD III期试验，对照组为标准化疗（卡培他滨，长春瑞滨，艾日布林）。   使用奥拉帕尼的205名（要求必须有BRCA突变）入组患者中，整体数据显示奥拉帕尼组的无进展生存率对比为7.0月VS 4.2月，客观反应率对比为60%VS29%。三阴乳腺癌亚组中，疾病进展和死亡率为79.4%VS […]

  今年年初，萝卜医生曾推出3篇科普文章，解释肿瘤病友最常见、而又最困惑的10大专业名词，好评如潮。大半年过去了，萝卜医生将原来的3篇文章重新修订，整合成1篇长文，供大家温故知新。   肿瘤标志物：数值仅供参考，动态变化更有意义 除长在身体表面的肿瘤，大多数癌症都看不见、摸不着，那么怎么知道疾病的发展情况呢？总不能天天跑医院去做CT、核磁吧。 因此，几十年来，医学家发现了许许多多的肿瘤标志物（顾名思义，就是用来代表肿瘤的东西），大多是血液里的蛋白质，比如CEA、CA125、CA199、AFP、CA153、SCC、NSE等。这些蛋白质，一般都是癌细胞分泌到血液里的；可以通过血液中这些蛋白质的含量高低，来判断肿瘤的负荷。 但是，肿瘤标志物有3个重要的问题：   1：不是所有的肿瘤，都会分泌这些蛋白质 因此，存在一部分患者肿瘤已经很大，疾病已经很晚期，但是常见的肿瘤标志物一直都是正常的。甚至，有的肿瘤，比如肉瘤，压根就没有公认的合适的肿瘤标志物。   2：正常的细胞，有时候也会分泌这些蛋白质 也就是说，正常人，在一些特殊的情况下，比如感染、炎症、剧烈运动等情形下，部分肿瘤标志物也会升高。这就造成了一大批健康人，体检的时候，发现一个或者两个肿瘤标志物，仅仅高出一点（比如CEA正常值上限是5，某人是5.05），然后四处就医，反复检查的闹剧。   3：肿瘤标志物的检测，有时候本身波动就很大 检测血液中蛋白质的含量，是一件不太容易的技术活。因此，肿瘤标志物的检测，不同的医院，不同的仪器，不同的方法学，正常值范围可能是不一样的；相同的地方，同一份标本，连续测两次，误差也有可能是不小的。言外之意，CEA正常值是5，你才5.05，很可能只是测量误差！   综上所述，萝卜对肿瘤标志物的建议是：数值仅供参考，动态变化更有意义，疗效评价的金标准还是影像学。   PET：远非万能，合理使用 常规的影像学，如B超、CT、MRI等，只能看到肿瘤的大小、形状、位置等，但不知道肿瘤到底是死是活以及肿瘤的生长繁殖能力如何。 这就给一部分患者造成了困扰，比如做了介入栓塞、射频消融的病友，2个月后复查，肿瘤几乎还是那么大，之前的治疗到底疗效如何？此外，一部分患者特别焦虑，肺部发现了癌症，那么到底其他部位有没有？接受PD-1抗体等免疫治疗的病人，如何判断是否存在假进展？ PET通过同位素标记葡萄糖，癌细胞要是活着，而且还在活蹦乱跳、生儿育女的话，它就一定需要消耗很多的能量，需要吃进去很多葡萄糖，从而会被标记上同位素。 PET就是通过观察和计算，一定时间里身体某个部位摄取带有同位素标记的葡萄糖的多少，来反应这个部位是不是癌变了，如果是的话，肿瘤的活性如何。 这么好的东西，那是不是人人都应该做一个，是不是应该每个月都做一个？且慢，PET的确是挺好，但有三个弊端： 贵。普通的CT/MRI，一般千把块钱就搞定了，PET动辄上万。 有辐射。PET-CT的辐射，大约是CT的4-5倍；辐射，是会致癌的。 有的肿瘤，PET也是会漏掉的。比如消化道里较小的肿瘤，PET有可能漏诊。 综上所述，对于PET，萝卜医生的建议是：不建议作为癌症的早期筛查，不建议用于绝大多数肿瘤的常规随访，但是结合病情需要，该出手时还是要出手。   基因检测：这次回答五个问题 基因检测的问题，其实之前的科普文章里已经反复提及，但还是架不住病友们百折不饶地发问，因为首先推荐大家读一读这几篇之前的文章： 诊断癌症的第一天，就该知道的十件事（下） 血尿基因检测指导肺癌靶向治疗：疗效不输组织！ 【欧洲肺癌大会】癌症晚期不想穿刺活检？试一试血液检测！   1：基因检测有什么用？ 基因检测，主要的作用有如下几个： 指导靶向药选择：EGFR突变的肺癌病人用易瑞沙、特罗凯；HER2扩增的乳腺癌、胃癌病人，用赫赛汀；BRAF突变的恶性黑色素瘤患者，用维罗替尼。 指导PD-1抗体的合理使用：MSI-H或者TMB高的病人适合PD-1抗体治疗，而MDM2基因扩增等少数病人接受PD-1抗体治疗可能爆发进展。 用于疾病的复发和耐药的监测：提前几个月发现肿瘤复发、耐药：什么东西这么神？！ 筛查遗传性癌症：比如部分肠癌。 协助评估患者的生存期：比如携带BRAF突变的肠癌，相比于BRAF野生型的肠癌，生存期要短好几倍。 协助诊断一些疑难病例：比如一些形态学上非常接近的肉瘤，都需要检测特定的基因变异来确诊。   2：基因检测，测多少个基因合适？ 一般情况下，只要做国内外指南推荐的若干个基因就行了；每一种癌症，都有明确的规定和推荐，一般都在几个到十几个不等。部分无路可走或者腰缠万贯的病友，基于自愿的原则，一定要把人类已知的数百个癌症相关的基因都测一遍，那也不拦着。   3：靶向药，是不是都要先做基因检测？ 不是。抗血管生成为主的靶向药，如贝伐珠单抗、瑞戈非尼、阿帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、乐伐替尼、卡博替尼、西地尼布、olaratumab等新药，并不一定需要做基因检测——因为，现在并不知道，哪个或者哪几个基因突变，或者染色体改变，与这些药物的疗效有相关性。   4：血液基因检测是否靠谱？ ASCO2016 | 15000例病人：血液基因检测准确率高于90%！ […]

  不少病友都会加入病友组织，比如微信群、QQ群、论坛以及各种抗癌的app等，大家互相取暖、互相帮助，分享最新的抗癌资讯和抗癌心得。 这本身挺好的，但是有一个问题是无可避免的：病友组织里，时不时会有人“离开”,这对部分”玻璃心“的病友和病友家属，是极大的打击。 为了对抗这种不可避免的悲情时刻和忧伤情绪，咚咚肿瘤科总是不间断地发布一些正能量的抗癌故事——今天要讲的是，两位晚期乳腺癌病友，经过积极得当的治疗，肿瘤完全消失，并且已经分别维持了6年和9年，至今依然健康地生活着——晚期肿瘤，达到完全缓解，5年不复发，基本可以宣布“临床治愈“了。   81岁高龄，赫赛汀维持治疗，健康生活超6年 这是一位确诊乳腺癌时已经81岁高龄的老太太，确诊的时候已经有肝转移，肝脏上有两个均为3.3cm的转移灶。以下是腹部B超看到的肝脏转移灶： 81岁也不怕，老太太选择接受手术治疗。医生给她做了全面的手术，腋窝淋巴结以及肝脏病灶，大部分都做了切除。术后的病理证实，老太太是ER和PR均为阴性，HER2阳性的晚期乳腺癌。术后老太太又坚强地接受了4个疗程的紫杉醇化疗，同时接受每周1次的赫赛汀靶向治疗。治疗持续21个月后，全面的身体检查提示，肿瘤完全缓解。 为了预防和延缓疾病复发，医生推荐老太太继续接受赫赛汀维持治疗，至今已经超过6年。 目前老太太除了高血压、高脂血症以及静脉血栓等老年病（毕竟已经是87岁高龄了），其他方面依然健康。 经过详细的文献搜索，我们发现至少还有6例类似的HER2阳性的乳腺癌患者，大多只有单纯的肝脏转移，接受赫赛汀联合化疗治疗后达到肿瘤完全缓解；同时继续接受抗HER2的靶向药维持治疗，疗效维持时间超过5年以上，最长的已经达到了8.5年。 跌宕二十七年，一段传奇的抗癌史 1988年，一位37岁的阿姨被确诊为右侧早期乳腺癌，接受了保乳手术治疗，手术后又接受了放疗，她的肿瘤是激素受体阳性的，但是这位阿姨拒绝了医生推荐的内分泌治疗。 1991年和1994年，患者右侧分别出现了1次复发，每次都做手术把肿瘤切掉就算了，继续拒绝内分泌治疗。 1998年，乳腺癌再次复发，并且出现了腋窝淋巴结和皮肤的转移，这次是晚期肿瘤了。病人接受了姑息性的手术，同时做了放疗，然后这一次乖乖地接受了内分泌治疗。当时的药物，还是他莫昔芬；患者一吃就是8年，定期规律复查，每次都没有发现肿瘤复发的痕迹。 2006年，病人出现了脑和脑膜转移，情况又变得非常凶险。医生给予了鞘内注射甲氨蝶呤治疗，结果没打几次药，就发生了严重药物副作用；于是只能停药。无可奈何的病人，只能又重新开始接受内分泌治疗，这回吃上了高级一点的内分泌治疗药物：来曲唑。下图正中央巨大的蓝色团块，就是在病人脑脊液中找到的癌细胞。 吃上来曲唑半年后，病人脑子里的肿瘤居然又神奇般的消失了。之后病人又换着吃过另外一个内分泌治疗药物：依西美坦；中途出现过一次脊膜的转移，做了放疗，控制的不错。 就这样一直到了2014年中旬，患者出现了骨转移和肝转移，病人开始吃甲地孕酮，疾病依然保持基本稳定。 2015年中旬，病人突然一次消化道大出血，因为抢救不及时去世。而这一次夺命的消化道大出血，无法搞清楚到底和肿瘤有没有关系。 从1988年确诊乳腺癌，到2015年去世，这位病友的27年的抗癌历史，堪称传奇！ 参考文献： [1]Prolonged complete remission of metastatic HER2-positive breast cancer after continuous trastuzumab treatment: a case report and review of the literature. Target Oncol. 2015 Jun;10(2):297-301. doi: 10.1007/s11523-014-0350-9. [2]Complete response and long-term survival of leptomeningeal carcinomatosis […]

  目前已经有3种PARP抑制剂，其中奥拉帕尼是最早上市的一种，主要用于携带BRCA基因突变的实体瘤，尤其是卵巢癌。   去年，咚咚肿瘤科曾经发表过一个重磅消息，尼拉帕尼（niraparib）用于卵巢癌维持治疗能将生存期延长3倍（史无前例：卵巢癌新药生存期延长3倍）。 在尼拉帕尼的三期临床试验中，具体数据是这样的： 携带BRCA基因突变的卵巢癌患者中，尼拉帕尼治疗组的中位无疾病进展生存时间相比安慰剂对照组延长了15.5个月（21个月 VS 5.5个月）。 在没有BRCA基因突变但有同源重组缺陷(HRD)的患者中，尼拉帕尼组的中位无疾病进展生存时间相比安慰剂对照组延长了9.1个月（12.9个月 vs 3.8个月）。 在没有BRCA突变的患者中，尼拉帕尼组的中位无疾病进展生存时间是9.3个月，而安慰剂对照组是3.9个月，延长了5.4个月。 尼拉帕尼的成功，是巨大的——因为它针对的是全部的人群，不管有没有BRCA突变的卵巢癌，都可以用，而且都有不同程度的生存期延长。   上周，顶尖医学杂志《lancet oncology》发表了奥拉帕尼的数据（大有踢馆的意思）：入组的全是至少接受过2种化疗的复发转移的卵巢癌，这群病人对铂类敏感，携带BRCA突变。 从2013年9月到2014年11月，一组入组了295名患者，2:1分组到奥拉帕尼（196名）和安慰剂（99名）组。结果显示： 研究者评估的生存期，奥拉帕尼组的中位无疾病进展生存时间为19.1个月，而安慰剂组是5.5个月，进展风险降低了70%。 而独立第三方评估的生存期，奥拉帕尼组的中位无疾病进展生存时间为30.2个月，而安慰剂组是5.5个月，进展风险降低了75%，生存期延长了5倍多。 1年无疾病进展生存率分别为65%与21%，2年无疾病进展生存率分别为43%与15%，大约是3倍。 副作用：3-4级不良反应在奥拉帕尼组主要是：贫血（19%）、乏力（4%）、中性粒细胞减少（5%）。下图列出了两组各种副作用的详细情况： 参考文献： Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Jul 25. pii: S1470-2045(17)30469-2.

虽然靶向药的不良反应较传统化疗药明显减轻，但仍有部分突出的反应，其中皮疹尤为常见，影响患者生活质量、用药和治疗，导致部分患者因此而终止靶向药物治疗，甚为可惜。 别以为皮疹就是皮肤上起红点点，有时候痒起来，难受起来，也是要命的很。让我们一起来看看靶向药引起皮疹的常见症状，以便采取针对性的措施。 一 靶向药起皮疹很常见， 或提示疗效好 虽然目前靶向药导致皮疹的病因及发生机制尚未完全明确，但出现皮疹属常见现象。靶向药治疗出现的皮疹越严重，还可能提示疗效越好，专家通过多组临床研究足以证实，皮疹的出现及其程度可能是靶向药治疗临床获益的标志，皮疹越严重，可能提示疗效越好（并不能认为，无皮疹一定意味着治疗无效）。因此患者无需太多顾虑；可针对皮疹不同分级，采取相应治疗措施。 靶向药会出现明显的皮疹，据有关数据统计：吉非替尼的皮疹发病率为 44%，厄洛替尼为 75%，伊马替尼为 15%，索拉替尼 34%，埃克替尼 40%，而西妥昔单抗、利妥昔单抗等也有 10% 左右发病率，可见皮疹发病常见性。 主要症状：靶向药出现的皮疹，多呈粉刺或痤疮样，主要位于皮脂腺分布的部位，即颜面部、躯干上部，出现时间为治疗后 1-2 周，常在第 3-4 周达到顶峰，可以自愈或再现，具有可逆性，并随治疗终止而消失。 皮疹分级，代表严重程度，具体标准如下： 1级：丘疹和脓包/斑丘疹小于10%体表面积，伴有或不伴有症状（瘙痒、敏感、发热等）； 2级：丘疹和脓包/斑丘疹10%-30%体表面积，伴有或不伴有症状，有心理障碍，影响工具性日常工作； 3级：丘疹和脓包/斑丘疹大于30%体表面积，伴有或不伴有症状，个人处理能力受限，需口服抗生素等药物； 4级：丘疹和脓包覆盖在任何体表面积，伴有或不伴有症状，需服用抗生素等药物，危及生命； 5级：死亡。   二 有效的预防措施 正确理解皮疹严重程度与生存获益的关系，增强患者正确应对皮肤不良反应的信心，首先应该采取正确的预防措施： （1）减少日晒时间。注意避光，外出携带遮阳伞、太阳镜等防止强烈日光照射，以免加重暴露日光部分的皮疹。建议使用 SPF>18 的广谱防晒用品。 （2）每天保持身体清洁及干燥部位皮肤的湿润。沐浴后涂温和的润肤露或硅霜、维生素E软膏以预防皮肤干燥，勿接触碱性和刺激性强的洗漱用品，用药过程中避免使用含酒精的护肤品。沐浴时动作轻柔，穿着衣物宽松、柔软，透气，治疗期间温水泡足。 （3）预防性用药。四环素类制剂可明显减轻皮疹严重程度； 1% 氢化可的松软膏外用和强力霉素 100mg Bid 口服可明显减少 2 级及以上皮疹的发生率及延迟出现时间，或预防性使用米诺环素或强力霉素。 三 靠谱的治疗方案 有效治疗干预措施，才能为靶向药治疗保驾护航。皮疹分级治疗主要措施： 四 特殊情况处理： 有备无患 （1）对于一些起脓包疹的部位，可以用2%克林霉素、1%氢化可的松软膏局部涂抹。 （2）对于瘙痒的皮疹，可以用0.1%的曲安奈德或2.5%的氢化可的松软膏涂抹，需注意尽量避免抓挠瘙痒的部位。 （3）对于分级≥3级并且口服抗生素皮疹依然很严重的患者，需暂停治疗，并口服激素治疗。直至分级≤1级时，降低用药剂量再重新开始靶向治疗。   参考文献： [1]王洁等.《表皮生长因子受体抑制剂引起的皮肤不良反应中国临床治疗共识》 [2]《EGFRIs相关皮肤不良反应中国临床治疗指导原则》 [3]李万桢《抗肿瘤靶向药出现皮疹不良反应，未必是坏事》 […]

作者：菠菜 4月28日，拜耳宣布：美国FDA批准瑞戈非尼（英文商品名：Stivarga）用于多吉美耐药的晚期肝癌患者；相比于安慰剂，瑞戈非尼可以减少38%的死亡风险，并且延长患者2.8个月的生存期。 等了十年，终于等到了肝癌新药。2007年11月19号，FDA批准了靶向药索拉非尼（多吉美）用于不可手术的晚期肝癌患者，之后一直到现在，这十年的时间，FDA没有批准过任何的肝癌新药。 FDA这次批准瑞戈非尼是基于一个大型的三期临床试验[1]，招募了573位患者，分成两组，接受瑞戈非尼+最佳支持治疗或者安慰剂+最佳支持治疗，临床数据显示：瑞戈非尼这一组的患者有效率11%，中位生存期10.6个月，而接受安慰剂治疗的患者的有效率4%，中位生存期7.8个月。具体数据如下： 肝癌一直是我国的高发癌种。根据全国肿瘤中心发布的权威的数据：2015年我国肝癌患者预计新发47万，男性患者占34万，女性13万。针对60岁之前的男性，肝癌是发病率和死亡率最高的肿瘤。男性压力大，熬夜多，喝酒也多。 对于肝癌的一线治疗，FDA唯一批准的靶向药是多吉美。临床数据显示：单药多吉美的有效率只有2%（安慰剂组是1%），中位生存期10.7个月（安慰剂7.9个月[2]。确实国内不少的医生和患者反映：多吉美的有效率低，副作用也不小，还不便宜。不过好消息是，有些不错的药物已经显示出了比多吉美更好的临床效果，比如我们之前报道的靶向药E7080和免疫治疗药物PD-1抗体，目前都在强势的冲击一线治疗，有效率高，副作用小，具体参考这里：十年磨一剑：肝癌一线治疗添新战将！ 对于，肝癌的二线治疗，除了今天获批的瑞戈非尼，PD-1抗体的效果也不错，前天我们刚刚科普过，具体参考这里：权威发布：PD-1抑制剂对肝癌疗效显著，控制率64% 期待，更多新药拯救晚期肝癌患者。 参考文献： [1]Bruix, J., et al., Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet, 2017. 389(10064): p. 56-66. [2]Llovet, J.M., et al., Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med, 2008. 359(4): p. 378-90.

海普洛斯推出【液体活检口袋书】专栏，对液体活检进行系统、全面的介绍。 第8期，我们将对cfDNA全基因组测序技术进行介绍，期望使您熟悉该领域的发展情况。 ▼ cfDNA全基因组测序技术的魅与惑 从无创产检到肿瘤检测 科学研究的一大魅力之处在于，当探究一个问题时，总会伴随有其他的意外发现，同时也有新的问题产生。自然乐于馈赠，亦彰显神秘。cfDNA全基因组测序技术的发展为此做了一个很好的例证。该技术始于无创产前诊断，可以灵敏地检测出妊娠期胎儿染色体倍性异常；然后缘于意外地在无创产前诊断中发现，假阳性结果可能是母体患肿瘤所致，进一步应用到肿瘤诊断领域；再接着通过技术不断改进，又广泛应用于肿瘤研究各个领域，包括驱动变异寻找，耐药机制探究和肿瘤早筛等。 无创产前检测中意外诊断出了肿瘤 液体活检第一个走向临床的产品是无创产前诊断，其原理是：在妊娠期，胎儿的游离DNA片段会穿过胎盘释放到母体外周血中，其在母体cfDNA中的比例约为5%-20%。应用大规模平行测序技术对母体cfDNA进行测序，将比对到各染色体的reads数通过均一化后，可代表每条染色体的数量。含有三条21，18或13号染色体的异常胎儿会释放更多特定染色体的cfDNA到母体血浆中，导致该染色体的reads数比例增加。[1] 一位37岁的母亲，在妊娠第十三周进行了无创产前检测，结果显示13号染色体为三倍体和18号染色体为单倍体的染色体倍性异常。进一步的羊膜穿刺手术却显示胎儿染色体倍性正常。为了排除无创产前技术操作过程中的问题，该孕妇在妊娠第十七周进行了第二次无创产前检测，结果仍显示13号和18号染色体倍性异常。在产后该母亲出现了明显的子宫颈癌症状，并诊断出了子宫颈癌。肿瘤组织检测发现肿瘤细胞染色体倍性异常。真相终于大白：原来异常的无创产前结果是由于母亲患肿瘤所致，那些异常的cfDNA不是来自胎儿，而是由母体肿瘤释放的。[2] 这不是个例，在美国一项针对无创产前假阳性结果的研究中，12.5万的检测样本中，3700多例结果为阳性，其中39例出现多条染色体倍性异常， 这其中的10人进一步被诊断出患有肿瘤，并且她们生下的胎儿都是正常的。因此，当无创产前的检测结果和进一步的羊水穿刺结果不一致时，母亲约有20%-44%的风险患有肿瘤。[3] 技术更新带来肿瘤领域的广泛应用 而上面的问题更容易让我们深入思考，是否我们可以用无创产前技术来做肿瘤诊断？大量的肿瘤基因组测序结果表明，肿瘤基因组总会有染色体结构变异，甚至某些基因组区域的拷贝数变异和融合是肿瘤的驱动突变，在肿瘤的发生和进化过程中起到了关键作用。是否我们可以利用该技术来检测肿瘤患者基因组染色体结构变异，以此来做肿瘤诊断？ 在一项应用无创产前技术对16例早期和16例晚期卵巢癌患者进行检测的研究中，分别占6/16和7/16的早期和晚期患者中检测到了>15M染色体区域的倍性异常。[4] 这个结果差强人意，但这其实只是无创产前技术上的限制，无创产前技术的cfDNA全基因组测序深度仅有0.1X-0.2X，同时由于CNV算法上的原因，其能检测到染色体倍性改变的区域仅限于大于15M的大区域。如果我们增加测序深度，并改进算法，相信可以检测到小区域内的染色体倍性区域改变，而这些染色体小区域的改变在肿瘤基因组中更常见。果然在另一项研究中，研究者在加大了测序深度，并改进了基因组拷贝数变异算法后，可以检测到小于5M区域的染色体结构变异，在肿瘤患者中检测到亚染色体区域异常的灵敏度达到了29/31。[5] 在目前测序成本较高的情况下，进行高深度的cfDNA全基因组测序并不现实，于是发展出了新的折中模式：低深度全基因组测序+高深度区域靶向测序。低深度全基因组测序可以检测出大区域的染色体结构变异，为了进一步深入研究小区域内的基因组拷贝数变异，可以进行区域靶向高深度测序。这样便可以较全面有针对性的检测出肿瘤染色体结构变异。该技术很快便广泛应用于与肿瘤拷贝数变异相关的驱动变异寻找，治疗检测和耐药机制探究等领域。[6-8] 在肿瘤早筛中的机遇与挑战 在肿瘤研究领域，肿瘤早筛是目前难以跨越的高峰。因为在肿瘤发生早期，癌变的细胞数目非常有限，常规的影像学和蛋白分子标记等检测手段无能为力。来自于受检者外周血中的cfDNA，可以动态全面的反映受检者基因组状况，因此是绝佳的肿瘤早筛研究对象。早期肿瘤细胞释放到血液中的ctDNA量同样非常有限，其在cfDNA中的含量一般在万分之一以下，因此想检测到ctDNA中SNV和INDEL水平上的变异，对于目前的DNA检测技术来讲，非常具有挑战性。但是我们可以利用cfDNA全基因组测序技术，检测其是否有染色体结构异常，即便是万分之一以下的变异，技术上也是可行的。 然而，利用该技术进行肿瘤早筛，仍然困难重重：首先，我们需要获得健康人的cfDNA染色体倍性基线，cfDNA有独特的断裂方式，释放到血浆中的cfDNA并不是均匀覆盖基因组，因此健康人基线对于灵敏检测非常关键。其次，要想获得合理的测序深度和染色体结构变异算法，需要不断的技术优化。最后，能否检测到特异的染色体结构变异，以此作为肿瘤早筛的分子标记，尚需要事实来说话。 -END- Reference [1]PrasadV., Non-invasive, serum DNA pregnancy testing leading to incidental discoveryof cancer: A good thing?,Eur J Cancer (2015),http://dx.doi.org/10.1016/j.ejca.2015.07.029 [2]OsborneCM, Hardisty E, Devers P, et al. Discordant noninvasive prenatal testingresults in a patient subsequently diagnosed with […]

海普洛斯推出【液体活检口袋书】专栏，对液体活检进行系统、全面的介绍。 第6期，我们将对ctDNA的应用进行介绍，期望使您掌握目前ctDNA在各方面应用的理论基础和进展情况。 ▼ ctDNA的应用 ctDNA检测由于实时、无创、灵活等特点，可以应用于肿瘤的各阶段，解决不同的问题，从早期筛查、辅助诊断、预后判断、到靶向用药指导、疗效及耐药监测等。 由于ctDNA含量与肿瘤负荷、肿瘤分期、转移等密切相关，所以目前晚期肿瘤的用药及监测等应用相对更加成熟；而对于早期肿瘤的筛查与诊断，技术上难度更高，整体上仍处于科研阶段。 图：ctDNA含量在转移癌和原位癌、不同分期间的差异。   靶向用药指导 在靶向用药指导上，可以说ctDNA已经确立了江湖地位了。一方面，样本易获取，在组织样本无法获得时可以作为替代品；而另一方面，ctDNA的全面性也可以避免很多肿瘤异质性带来的假阳性。 以Guardant Health的数据为例，我们可以看出，组织和血液互为参照的话，假阳性率都很低，但都存在一定假阴性，血液的敏感性甚至高于组织！也就是说，血液检测的结果绝不只是组织的替代品，而是一个有效的补充。如果血液和组织同时检测，能够进一步提高检出率，使更多患者受益。 图：cfDNA与组织检测同时进行，可使诊断准确率上升。 另外，组织和血液的阳性结果，对于用药来说，意义是等同的。例如，在AZD9291的临床试验中，组织和血液阳性样本对药物的反应率一致，单样本阳性和双样本阳性的患者生存获益没有差异。 图：左为组织，右为血液。   动态监测 ctDNA中肿瘤相关的突变频率，会随着肿瘤的进展和治疗而动态变化，因此监测这些突变频率的变化过程，可以指示治疗的疗效、耐药以及肿瘤复发等。 早在2008年，Diehl F.等就发现，APC、KRAS、TP53、PIK3CA等基因热点突变的频率会随着治疗过程变化，变化趋势与肿瘤负荷呈正相关。 图：ctDNA可以作为动态监测的工具。 同样，ctDNA突变频率的变化也可以指示复发，例如Reinert T.等人通过ctDNA的监测与CT和蛋白标志物的对比，发现在部分病例中，ctDNA频率的升高，要早于影像学和蛋白标志物的变化，以便于尽快采取治疗措施。 图：ctDNA是更为灵敏的蛋白标志物。   预后判断 术后ctDNA的检出情况可以提示预后，利用ctDNA特征突变是否检出、突变频率值或术前术后突变频率的变化，均可以作为预后的判断指标。 图：利用ctDNA是否检出对复发风险的判断要优于CEA。 图：ctDNA突变频率与生存率负相关。   早期筛查与诊断 由于ctDNA释放较少，肿瘤早期的筛查与诊断的难度更高。另外，肿瘤的个体差异导致，难以用少数几个基因状态来衡量所有人，必须需要上百甚至上千个肿瘤相关基因，来建立一个复杂的模型，通过对突变、甲基化等情况的分析来综合考量。 目前，尚没有见到前瞻性研究的成果，不过，已有一些回顾性的研究预示着这种应用的可行性。海普洛斯通过数十例的前期样本，通过ctDNA上百个基因突变的模型，判断肺结节良恶性，并区分病理类型，达到了70%以上的敏感性和特异性；另外，ctDNA甲基化也可用来进行肿瘤诊断和组织溯源。例如，卢煜明教授团队发现，利用ctDNA低甲基化来判断肝癌，可以达到74%的敏感性和94%的特异性；2015年，他们又发文章表示，ctDNA甲基化模式可以区分组织来源。 相信随着研究规模的扩大，大数据与机器学习等手段的运用，利用ctDNA进行肿瘤筛查和诊断也将逐渐成为可能！ -END- 往期回顾 【液体活检口袋书第5期】ctDNA检测的终极武器 【液体活检口袋书第4期】从孟德尔的发现到NCCN指南：ctDNA的成长之路 【液体活检口袋书第3期】液态活检三大标志物介绍 【液体活检口袋书第2期】它绝非仅是组织活检的替代品 【液体活检口袋书第1期】液体活检是什么？靠谱吗？有前途吗？ 参考文献 1.Bettegowda C, et al. Detection of Circulating Tumor DNA in Early- and Late-Stage Human […]

作者：芒果 今早我跟往常一样去公交站，跟路边卖早餐的大姐打招呼，她笑着说：“今天修路，你那趟公交改路线了，你别坐了”。我心领神会地微笑，心想大姐也玩愚人节的梗啊！然后上了车……我就看着公交车带我绕圈，离目的地越来越远…… 虽然今天的内容是在愚人节插播的，但是为咚友们争取福利，我们一向是认真的！ 上期回顾：聪明的肿瘤患者，从不把自己交给运气！（文末大彩蛋） 活动中免费送出一份价值18600元的基因检测服务，我们是认真的！ 针对确有基因检测需求的咚友们申请团购优惠活动，我们也是认真的！ 这次于3月31日结束的基因检测团购优惠活动，获得了咚友们的大力支持，多位已付订金的咚友现已组团成功，获得了咚咚肿瘤科赠出的数千元现金券。但活动结束后，仍有很多咚友联系我们，强烈希望能争取参加此次团购优惠！ 部分咚友表示确实是由于时间关系，遗憾错过深感可惜。考虑到大家的情况，咚咚现破例申请将此次团购活动期限延长至4月10日，期间参加报名的人数仍将继续累积，争取更大优惠。这也将是报名550基因检测团购活动的最后一次机会！以后将绝不会再有了哦！ 与此同时，已于3月31日前参与本次团购的咚友们也有惊喜！如果后续团购人数足够多，截止4月10日后，我们能申请到比目前更大的优惠的话，大家也仍可以享受最终优惠价，大家多支付的差价还将会退还哦，一起期待吧！ PS：为咚友们争取福利，我们从来都是说到做到的！刚才BOSS 特别交代：如果这次参与团购的人数超过萝卜医生的年龄，他还要再送更多福利！其实，我倒是不担心他是不是在开愚人节的玩笑，我主要是担心萝卜医生的年龄一直就是个谜呢……那究竟团购人数能不能超过萝卜医生的年龄呢，留言区等着你们的神评论哦！

作者：芒果 大家还记得3月21日咚咚推出的重磅福利吗？价值¥18600元的基因检测免费送！活动一经发布，便得到了广大咚友们的积极参与和支持。至今天（3月28日）中午12:00，由新浪微博官方唯一抽奖平台监督并抽奖，快来看看幸运之星是不是你～ 为确保该获奖者满足活动参与要求，我们立即与该获奖者微博沟通，邀请TA及时提交咚咚肿瘤科APP 截图及病历截图，如24小时内未收到回复，我们将重新抽取！经审核，该获奖者符合相关要求，再次恭喜TA！ 在此我们也十分感谢广大咚友们一直以来的大力支持，类似这样的好的福利，我们也将会继续为大家争取更多！咚咚一直走在为肿瘤患者及家属服务的路上，无论是国际最新药物资讯、医生问诊、基因检测及港澳预约等等，我们都将不遗余力，做到更好！ 【特别提示】其他没有抽中免费检测的咚友们，咚咚也想尽力帮助大家。如近期也有检测需求的咚友们，可以及时与我们取得联系，我们将为大家争取团购550基因的优惠价（截止到31日），人数越多，优惠越大，有兴趣的赶紧咨询客服！再次感谢咚友们的支持！

作者：菠菜 世界之大，无奇不有。随着科学的发展，各种治疗肿瘤的“奇葩”技术也不断出现。 比如，2015年FDA就批准了一个用病毒治疗恶性黑色素瘤的疗法，效果也还不错，还可以跟PD-1抗体联合治疗，效果更好，具体参考这里：重大突破: 病毒抗癌火力全开！ 除了病毒，菠菜和土豆同学今天给大家科普另外一个黑科技——用细菌来治疗肿瘤。这项技术是由美国的Advaxis公司公司开发，全称Axalimogene Filolisbac，简称AXAL。 AXAL到底有多牛？ 在最近召开的妇科肿瘤学年会（GOG）上， Advaxis公布了一个编号为GOG/NRG 0265的二期临床实验数据：在50位接受AXAL疗法的晚期宫颈癌患者中，一年的生存率（OS）达到了惊人的38%，一位患者肿瘤完全消失。 有的患者可能会觉得38%没什么，很多肺癌的患者都可以活很多年。确实如此，不过对于晚期宫颈癌这种几乎没有好药可用的肿瘤来说，38%已经是奇迹。据了解，从1998到2015年的这18年里，GOG报道过20多个针对晚期宫颈癌的二期临床试验，没有一个临床试验的一年生存率可以超过30%。 另外，通过亚组分析，研究人员发现：HPV-16阳性患者的一年生存率为44%，生存超过一年的患者的中位OS为17.8个月；HPV-18阳性患者的一年生存率为41%，生存超过一年的患者的中位OS为15.7个月。 在安全性方面，AXAL的安全性和之前的临床经验一致，这种免疫疗法可以很好的耐受。大多数的副作用是输液相关的、低等级轻微的、短暂的。 2016年7月，AXAL针对晚期宫颈癌的三期临床试验AIM2CERV方案获得FDA授予的特殊试验方案评价(SPA)资格，意味着如果临床数据好，AXAL可能会加速上市，早日造福患者。除了宫颈癌外，AXAL用于治疗头颈癌和肛门癌的1/2期临床试验也在进行中。可喜的是，AXAL的上述三项适应症均已被FDA授予孤儿药资格认定，如果接下来的临床数据好，都可能会加速上市。 AXAL是何方神圣？ AXAL是由Advaxis利用其独家的李斯特菌（Listeria monocytogenes）免疫疗法技术平台开发的“细菌疗法”。不过，李斯特菌是一种致病细菌，在自然界普遍存在，比如土壤、烂菜、污水、江河水道中。AXAL利用的是一种弱致病性的李斯特菌，对人体是安全的。 哎，不服不行！老外就是能从这些烂菜叶子里面的细菌中开发出来突破性的肿瘤治疗药物，我们还得努力啊。 科学家们利用生物工程技术在这种弱毒性的李斯特菌里面引入了两个基因LLO基因和HPV-E7基因。 LLO可以保证李斯特菌被人的抗原递层细胞（APC）吞噬之后可以继续存活，不会被杀死，这样HPV-E7就可以持续的表达，最后被递呈在了APC细胞的表面，APC细胞进而激活人体的免疫细胞，这些免疫细胞就可以去攻击并杀死HPV-E7阳性的肿瘤细胞了。 对于宫颈癌来说，绝大部分患者都是由于HPV持续的慢性感染引起的，很多宫颈癌的癌细胞都是HPV-E7阳性的，都是AXAL攻击的对象。 所以，简单来说，AXAL细菌疗法就是利用李斯特菌作为一个载体，人为的把HPV-E7抗原表达在APC细胞表面，然后激活人体的免疫系统，最后还是靠免疫细胞去杀死肿瘤细胞，跟目前流行的PD-1抗体有些相似之处，都是依靠免疫系统的，只不过这个技术更特异。下面这个图是整个AXAL的流程： 聪明的患者可能已经想到了，除了HPV-E7，我们还可以利用这个李斯特菌平台来探索其他肿瘤相关抗原，比如 Advaxis公司也在积极探索PSA和Her-2这两个蛋白，看看是否对相关的肿瘤有效果。 咚咚点评 菠菜和土豆有话说： 1、AXAL是一项非常不错的肿瘤治疗方法，已经取得了不错的二期临床数据，但是是否真的有效还需要大型的三期临床验证。 2、对于年轻的健康女士/男士，使用HPV疫苗预防HPV相关的肿瘤或其他疾病其实是非常不错的选择，防患于未然。 3、肿瘤治疗新技术真的如雨后春笋，希望所有咚咚粉丝继续努力奋斗，等到那一天。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/conference-coverage/sgo-2017/immunotherapy-axal-tops-survival-mark-in-cervical-cancer [2]http://www.advaxis.com/wp-content/uploads/2015/11/Herzog-et-al_SITC-2016_AXAL-AIM2CERV-TIP_SITC-2016_FINAL.pdf

似乎总有奇迹发生在一些肿瘤患者的身上…… 乙状结肠癌的兰先生（咚友康复记录—-绝望中乍现曙光，免疫治疗怎样帮助我绝处逢生），凭借超高难度手术和全新的免疫治疗（PD-1抗体+CTLA-4抗体）后绝路逢生，成为患友心中的抗癌英雄；兰先生治疗前卧床不起，体重54kg，现在完全正常，体重到了95kg。 肠癌患者小严（肿瘤有POLE突变？恭喜你，中大奖了！），手术之后肿瘤复发，经过放化疗之后肿瘤依然进展，最后通过PD-1抗体药物产生了奇迹，肿瘤从4cm缩小到1cm，也已经去上班了。 肺癌患者墨飞（绝处逢生！肺癌“旧”药帮我度过了七年），多线化疗之后耐药，偶然的基因检测发现了ALK突变，幸运的参见了克唑替尼的临床试验，平安度过了七年，前几天还在和咚咚客服聊天，状态超好。 难道这些患者都是凭借运气吗？真的有神的旨意吗？其实，这些奇迹的背后都是有原因的。 兰先生很年轻，确诊时只有34岁，而且有家族遗传的肿瘤史（父亲也是肠癌），很可能是属于一个被称为Lynch综合症的家族；这样的肠癌患者有很高的概率是MSI-H型，基因突变频率比较高，而国外的临床数据已经表明MSI-H型的肠癌患者使用PD-1抗体的疾病控制率高达70%。兰先生很可能属于这样的患者，MSI-H类型的患者在所有肠癌患者中的比例在10%-15%。 小严也是年轻患者，30岁，没有家族遗传，MSI检测确定是MSS型，但是基因检测时发现有POLE基因突变；国外也已经有研究表明POLE基因突变的子宫内膜癌、非小细胞肺癌和肠癌患者使用PD-1抗体的有效率也很高。临床数据表明40岁以下的男性肠癌患者POLE基因突变的概率接近10%，小严就抓住了这个机会，很可能就是国内首例POLE基因突变的患者受益于免疫治疗，趟出了一条前人没有走过的路。 墨飞是很幸运的。 ALK融合被称为肺癌患者的钻石突变，患者可以有克唑替尼、艾乐替尼和X-396等药物，据说还有更先进的4代ALK抑制剂；如果当初不做这些检测，不敢想象墨飞化疗耐药之后会如何。ALK融合在所有肺癌患者中的比例是3%-5%，墨飞抓住了。 看似神奇的存在其实都有内在的科学依据，所以聪明的肿瘤患者不会寄希望于听天由命式的碰运气，而是通过有效的科学方法，寻找更适合自身、更有效的治疗方案，也算是“磨刀不误砍柴工”吧。 精准医疗时代，每位肿瘤患者都需要个性化的治疗方案：有的患者可能会有很好的靶向药，有些患者可能更多的受益于免疫治疗。随着细胞治疗的发展，将来也会有靠谱的个性化细胞治疗（比如基于neoantigen的细胞治疗）可供选择，我们期待着。 就目前的肿瘤治疗大势，肿瘤患者在有条件的情况下（指的是有肿瘤组织），可以积极的进行一些基因检测，很多检测医院就可以做，医院做不了的可以来咚咚，我们有准备好了一些基因检测套餐，比如MSI、PD-L1和各种基因检测。肺癌患者建议积极检测EGFR、KRAS、ROS-1、ALK、C-Met等常见基因，乳腺癌和胃癌患者进行HER-2扩增检测，黑色素瘤患者进行BRAF基因检测……肝癌患者暂时做基因检测的意义不大。不同肿瘤需要检测的基因都不太一样。 部分无路可走，或者不差钱的病友，一定要把人类已知的数百个癌症相关的基因都测一遍，希望能发现奇迹，得到突破性的治疗。也确实有人挖到了宝，比如小严的POLE基因——常见的基因检测中并没有包含，只有专业版550基因检测中才有。 但是我们大部分普通人，谁有条件花这么贵的价钱去赌这种小概率事件，谁不希望自己就是那个幸运儿呢……现在，咚咚帮你来圆梦！一份价值18600元的诺禾专业版550基因检测，免费送！希望诺禾的专业检测可以为您带去奇迹和好运。这个检测包括目前所有上市的靶向药相关基因，还有一些临床试验阶段药物对应的基因，当然，也包括POLE这个最近才杀出来的幸运基因。我们将通过新浪微博抽奖平台，由第三方平台确保完全公平、公正的抽取！ 抽奖规则 抽奖平台：微博抽奖平台 抽奖时间：2017.3.28中午12:00 参与方式：扫描下方二维码，关注“咚咚肿瘤科”官方微博，转发置顶微博并@一位好友  123 参与者要求： 1、参与者必须于2017.3.28中午12:00前在“咚咚肿瘤科”app注册并完善病历。 2、中奖后需及时提供“咚咚肿瘤科”app用户名和个人信息界面截图给“咚咚肿瘤科”官方微博予以核实确认信息及注册时间。 3、抽到不符合条件的，或24小时未回复的，我们视为自动弃权，会重新抽取。 4、本次抽奖活动最终解释权归咚咚肿瘤科所有。 我们将免费送出价值18600元的诺禾专业版550基因检测！ 550基因检测能做什么？ 全面 除靶向药基因外，更有化疗、信号通路、遗传相关基因一网扫尽 针对 很多基因检测panel中，新秀POLE基因尚未出现 专业 诺禾致源，咚咚精选的基因检测公司，值得信赖 体贴 咚咚也会送出基因解读，为咚友提供更为实用的建议 没有抽中免费检测的咚友们，咚咚也会尽力帮助你们，我们可以报团争取优惠价，有兴趣的咚友可以本月之内随时与我们咚咚客服沟通咨询！ 当我们遭遇走投无路的窘境时，常常忍不住求助神灵……但我们深知这个世界本没有神，自己尽全力去付出、去争取、去拼搏的时候，自己就是神！而对于我们深爱的、脆弱的亲人们来说，或许我们就是他们身边的保护神！聪明的患者将命运交给自己，而不是交给运气！当现代科技能够提前预测，更好的帮助患者选择最佳方案，又何必闭上自己的眼睛假装看不见呢？

最近，液体活检十分被看好，从美国癌症早筛公司Grail宣布9亿美元B轮融资落地，到国际顶尖期刊的研究报道，无论是市场还是科研，均给液体活检的发展带来了好消息。   近日，张鹍教授团队在《NatureGenetics》上发布最新力作——世界首创高通量甲基化无创检测新技术，未来可以用于癌症无创早筛与溯源。该技术利用癌症标记物和组织特异性CpG甲基化模式的双重信号来检测和定位癌症。   此外，Nature上最近刊发了多篇关于液体活检的综述，描述了液体活检在肿瘤领域的应用现状，认为基于ctDNA的液体活检应用前景十分宽广。     1. 液体活检到了成年期   2017年2月22日《NATURE REVIEWS CANCER》发表了一篇题为《液体活检到了成年期：迈向循环肿瘤DNA》的综述（Liquid biopsies come of age: towards implementation of circulating tumour DNA）。该综述通过结合将近250篇已有文献，认为当前是十分令人兴奋的过渡时期，因为ctDNA已经开始应用于临床，尽管游离DNA生物学还有很多尚未解开的谜团。当前也是评价ctDNA分析方法的适当时期，是时候考虑将其应用到肿瘤个性化研究中。   如今临床上紧迫需要新的肿瘤分子诊断工具。传统的抽样方法如穿刺活组织切片除了具有创伤性，还难以获得足够多且高质量的样本用于基因组分析，并且还可能因为遗传异质性而导致采样偏见。疾病的检测和监测往往依赖于体内的流体标记物，而成像检测往往会使患者暴露于电离辐射中，并且这种方法无论在时间还是在空间上的分辨率都是有限的。   ctDNA的近期研成果突出了其在疾病管理各个阶段中的应用潜力，主要包括通过分析ctDNA来量化疾病负担以及分析癌症基因组。基因组学和分子生物学技术的发展扩大了ctDNA潜在的应用范围，包括在研究以及癌症管理上的应用。   理论研究也已经证实了ctDNA在疾病预测、分子分析以及疾病监测上的潜力。PCR技术和高通量测序技术的可用性及可靠性的提高，促进对新型高灵敏度ctDNA的应用力度，同时还生成大量的临床数据集，帮助人们更好地理解cfDNA和ctDNA的起源。     2. 将液体活检整合到癌症管理中   2017年3月2日，《Nature Reviews Clinical Oncology》杂志也发表了一篇液体活检综述，题为《将液体活检整合到癌症管理中》《Integrating liquid biopsies into the management of cancer》。除了血液，其他体液如尿液、唾液、胸腔积液、脑脊液也包含肿瘤衍生的遗传信息。该综述研究了如何使用不同形式的液体活检来指导临床护理，以及最终如何将它们纳入到临床实践中。ctDNA中的分子信息可以进一步补充CTCs（循环肿瘤细胞）、RNA、蛋白质以及外泌体所提供的信息，基于ctDNA的液体活检也是本综述强调的重点。   在癌症发展和治疗过程中，肿瘤细胞的多个亚群体相互竞争，选择压力促进了主导亚克隆的形成，它们是复制以及传播最为熟练的群体，也最不容易治疗。目前手术或组织活检是分析实体肿瘤分子剖面的主要手段，然而这种方法受抽样偏差，仅仅能提高肿瘤异质性的“快照”，并且样本不能重复获取。ctDNA已被证明与肿瘤实时变化密切相关，对分子病理学和临床肿瘤学具有重要的影响，可用来评估耐药性、监测治疗反应以及量化微小残留病灶。   目前，液体活检主要以ctDNA、CTC及外泌体作为肿瘤诊断的生物标志物，那么这三者在具体应用中到底有什么区别呢？我们来看看下表。     本表格翻译自综述原文，表中“Yes”表示方法可行，或者有研究可参考；“No”表示方法不可行或者没有研究可参考。     3. 液体活检已经走进临床应用   Nature上的综述通过分析大量文献，认为液体活检在临床肿瘤学中十分具有应用潜力，尤其是基于ctDNA的液体活检。近年来，基于ctDNA的疾病诊断以及预后判断取得了显著的研究成果，ctDNA检测也成为了实现肿瘤精准治疗最为有力的技术之一，其在肿瘤早期筛查研究中的应用也开始普遍起来。 […]

1、病情概况 福女士，42岁，2014年9月27日体检发现左上肺肿块，无任何症状。2014年9月25日入本地医院问诊，CT结果显示左上肺占位。 福女士随后入深圳市某医院胸外科问诊，诊断结果为左上肺浸润性腺癌。2014年10月9日在该院行单孔胸腔镜左上肺癌根治术+胸膜黏连烙断术+肋间神经封闭术。 部分肺组织切片见图1，切片大小为15cm×10cm×1cm，切面见一灰白结节，结节（即癌组织）大小为2cm×1.5cm×1cm。癌组织以腺泡型为主（约70%），可见腺泡型、乳头型、实体型成分，可见神经累犯，脑部结节（不排除脑转移）。 骨扫描显示颈椎，胸椎已经发生骨转移。2014年11月3至2015年5，福女士进行了（吉西他滨+卡铂） *6个周期的化疗。2014年11月10日，福女士发生了肿瘤脑部双额叶转移。针对骨转移，主治医生采用唑来膦酸对其进行了化疗。 图1 福女士病理活体组织检验报告书  2、医院治疗 在接受化疗的过程中，福女士的病情进展，肺癌发生脑转移，主治医生用尽了化疗药物仍然不能使病情好转。   3、曙光初现  在化疗治疗不乐观的情况下，福女士开始寻求靶向治疗药物。2015年9月，福女士开始自行服用特罗凯。2015年9月21日，福女士参加了深圳市海普洛斯生物科技有限公司的免费万人癌症基因测序计划，以期找到个性化治疗的方案。 图2 福女士检测结果 检测结果显示：福女士的EGFR基因所编码蛋白第746个氨基酸到750个氨基酸缺失。该位点位于EGFR第19号外显子。19号外显子缺失是EFGR-TKI敏感型突变，EFGR-TKI药物对福女士的治疗是有效的。同时，福女士的耐药型位点EGFR T790未发现变异，建议临床采取EGFR TKI一代靶向治疗，靶点药物：易瑞沙、特罗凯或者凯美纳。 我们得到最新消息，福女士在服用特罗凯靶向药治疗5个月后，病情稳定，脑转移灶缩小。说明服用特罗凯有效地减缓了病情，这和海普洛斯的检测结果吻合。  4、同病不同医 我们前面介绍了肺癌的三个案例：康女士、安先生、福女士（本案例），同样是肺癌患者，对同一种靶向药的反应却不尽相同，是什么原因呢？下面我们将为你细细道来。 患者姓名 康女士 安先生 福女士 初诊结果 肺癌、脑转移 右肺腺癌IV期 左上肺浸润性腺癌 化疗后 病情进展 未进行化疗 病情进展 变异位点 19号外显子EGFR-TKI 敏感型突变+未见EGFR-TKI 耐药型突变 21号外显子EGFR L858R敏感型突变+20号外显子EGFR T790M耐药型突变 19号外显子EGFR-TKI 敏感型突变+未见EGFR T790耐药型突变 建议用药 EGFR TKI 一线靶向治疗，靶点药物为：易瑞沙、特罗凯或者凯美纳。 EGFR TKI三线靶向治疗，靶点药物：AZD9291、HM61713 EGFR TKI一代靶向治疗，靶点药物：易瑞沙、特罗凯或者凯美纳。 靶向药治疗结果 自行服用易瑞沙靶向药，肺部状况得到明显改善 临床采用EGFR-TKI 一线治：吉非替尼（Gefitinib）靶向药服用5.5个月后，患者病情进展。 福女士在服用特罗凯靶向药治疗5个月后，病情稳定，脑转移灶缩小。     5、案例总结 1、 康女士和福女士的基因检测结果相似，都是19号外显子EGFR-TKI 敏感型突变+未见EGFR-TKI 耐药型突变，进行EGFR […]

不期而至   康女士，53岁，2014年10月开始出现阵发性咳嗽。2015年1月16日入当地医院问诊，胸部CT扫描显示右肺上叶软组织阴影。2015年1月19日至23日入某总医院进一步诊疗，胸部CT平扫加强显示右肺上叶病变大小约7.1*4.1cm，右肺中叶见散在条片影，纵膈内及右肺门区见肿大1.7cm以下淋巴结影，头颅CT提示左枕叶低密度。血常规、生化未见明显异常，但肿瘤标记物含量超标。     诊断结果如一块撕扯不开的灰布，笼罩在康女士的家人身上。     寻医问药   治疗前，康女士在某检测公司进行了肺癌相关基因的PCR检测，检测样本是通过手术穿刺获得，以期能找到相关的靶向药物。结果显示，与肺癌相关的EGFR、ALK基因未发现变异，也就是说无法通过服用相应的靶向药物进行治疗。   2015年1月至2015年6月，康女士在上级医院进行了5次AC（培美曲塞800mg+卡铂600mg d1）方案化疗，并于2015年6月至8月自行服用靶向药物易瑞沙，肺部症状缓解后停药。主要器官情况如下表：   器官 化疗前 化疗后 服用易瑞沙2个月后 肺部 右肺上叶7.1*4.1cm块影 右肺上叶5.21*2.46块影，右肺中叶2.61*3.82cm块影 右肺上叶1.7*1.2cm块影，右肺中叶可见多发小囊状透亮影，肺部状况得到明显改善 淋巴 纵膈内及右肺门区1.7cm以下淋巴结影 纵膈内及腹主动脉旁可见多发淋巴结影，但未见明显肿大淋巴结 纵膈肺门未见肿大淋巴结或肿块，腹膜后淋巴结转移 颅内 左枕叶结节1.01*1.15cm 两侧枕叶脑转移 脑部症状无明显改变 肝部 脂肪肝，未见占位性病变 脂肪肝，肝多发囊肿 右肝占位，B超示肝内数个类圆形低回声区，大的约7.5*6.9cm   5次化疗让康女士经受了巨大的痛苦，昂贵的治疗费用像一座大山压得家人喘不过气来。但血溶于水的亲情让他们坚持在战斗，买不起正规的靶向药，他们想方设法地购买仿制药来为康女士缓解痛苦。     转移   2015年9月，尽管服用易瑞沙两个月后，康女士的肺部状况得到了明显改善，但总体而言却是病情进展，癌细胞发生了肝部转移，某肝胆医院介入治疗。同时自行服用靶向药物特罗凯，用药量是之前易瑞沙的四倍。     血液中测出有肺癌相关重要基因变异   2015年11月23日，康女士入组深圳市海普洛斯生物科技有限公司发起的万人癌症基因测序计划，进行肺癌相关基因的检测。海普洛斯的实验人员采用自主研发的专利技术，抽取了康女士10mL外周血，于2015年12月12日上机进行超高深度的10000x测序。10天后，康女士拿到了属于自己的肿瘤检测报告。     报告解读     我们的报告显示：康女士的EGFR基因所编码的蛋白在第746个氨基酸到750个氨基酸发生了缺失突变。该突变位于EGFR第19号外显子，处于酪氨酸激酶编码区，有多种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）可以进行靶向治疗。并且，康女士尚未发现耐药型位点变异，因此建议临床采取EGFR TKI 一线靶向治疗，靶点药物为：易瑞沙、特罗凯或者凯美纳。   […]

读者们好！我们今天对脑转移和联合治疗专题进行专家讨论的精彩回顾。   第一部分的主题为明确EFGR M+ 晚期脑转移患者的一线治疗，在临床实践中如何考虑？     来自内蒙古自治区人民医院肿瘤内科的张翠英教授对以上三个问题的回答如下：   问题一：一线TKI治疗脑转移肺癌的有效率为51%-88%，疾病控制率可以达到75%，PFS为7.1个月，OS可以达到11个月。因此在EGFR突变阳性没有严重症状的肺癌脑转移患者，一线可以使用TKI治疗。虽然几个TKI通过血脑屏障的浓度不同，厄洛替尼高一些有4.7%，埃克替尼低一点，但它们的疗效是相差不多的。   问题二：在脑转移肺癌一线治疗中，单药TKI的有效率是55%，全脑放疗联合化疗的有效率是11%；单药TKI的疾病控制率达到78%，全脑放疗联合化疗的控制率才54%。放疗联合化疗的毒副作用比单药TKI大一些。因此在临床上，单药TKI的疗效优于全脑放疗联合化疗。   问题三：三代TKI的OS比一代TKI延长了将近10个月，并且三代TKI对临床上治疗效果不好的脑膜转移的效果也是比较好的，因此三代TKI在一线、二线、三线的治疗都非常有前景。     来自山东省立医院化疗科的王彩霞教授的回答如下：   问题一：一代3个TKI的疗效是相近的，其中吉非替尼的剂量提升空间较大，在控制耐药方面更有潜力。   问题二：在不考虑TKI可及性和经济条件的情况下，TKI一定是脑转移患者治疗的基石，它在各个方面都是优于全脑放疗联合化疗的。   问题三：三代TKI不仅能够很好地通过血脑屏障，还能在全身治疗上控制T790M耐药，因此是非常有前途的。   前面做过演讲的王慧娟教授对第二个问题进行了补充，由于TKI更有利于提高患者的生活质量，因此在患者有突变、经济条件允许的情况下，应该优先推荐TKI治疗。当TKI治疗发生耐药之后，再行全脑放疗和化疗，把副作用较小的SRS放在最后，尽可能地延长患者的生存质量和时间。   第二部分的主题是关于联合治疗的?：     对于第二部分第一个问题，张翠英教授认为：一线TKI治疗的有效率是65%-70%左右，TKI联合化疗的有效率可以达到75%-88%，TKI联合抗血管生成治疗的有效率也可以达到70%多，联合治疗的PFS都能达到16个月以上。因此我们要权衡的是副反应的问题，TKI联合抗血管生成治疗的副作用比较大，并且相比较化疗而言，不在慈善赠药的范围内。   对于第一个问题，王彩霞教授认为：在两种联合治疗的有效率和PFS相似的情况下，我们还应考虑禁忌症的问题。比如说抗血管生成治疗能够很好地解决脑转移患者水肿的问题，那么对于这部分患者推荐TKI联合抗血管生成治疗是合适的。目前来说，还需要更多的头对头研究来指导病人的精准治疗。     对于第二个问题，王彩霞教授认为：如果没有足够的证据支持联合治疗更好，那肯定优先选择单药治疗。     对于第二个问题，董晓荣教授认为在多项研究中，TKI联合抗血管生成治疗的疗效均优于单药TKI，在条件允许的患者可以推荐联合治疗。   您可能感兴趣的文章 【HapOnco-WCLC 2016】顶级医生解读中国肺癌最新诊疗策略（一） 【HapOnco-WCLC 2016】靶向治疗对于肺癌患者而言，有可能是Now Or Never的差别（二） 【HapOnco-WCLC 2016】一代和二代EGFR-TKI谁与争锋？三代TKI谁在一枝独秀？（三） 【HapOnco-WCLC 2016】让临床研究回归现实困境, 顶级医生解读如何为肺癌患者带来最大获益？（四） 【HapOnco-WCLC 2016】放化疗和TKI在肺癌脑转移治疗中的正面交锋（五） 【HapOnco-WCLC 2016】靶向治疗联合免疫治疗发生“宇宙爆炸”？又面临怎样的“后遗症”？（六） […]

作者：菠菜 第二代EGFR抑制剂阿法替尼（就是2992）在国内获批，适应症是EGFR突变的非小细胞肺癌，给部分肺癌患者（尤其是EGFR罕见突变）带来了新的希望。 肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，每年新增肺癌病人约60万，是癌症死亡原因之首。随着肺癌治疗方面的研究进展，已发现对于具有某种基因突变的肺癌患者，靶向治疗与化疗相比会使患者获益更多。在中国，非小细胞肺癌患者中最常见的基因突变类型为EGFR基因突变，约近一半。对于这部分患者来说，选择针对EGFR的靶向药物是最理想的治疗方案。 目前对肺癌大致可分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌占所有肺癌的80-85%。对于早期肺癌患者来说可以直接手术切除，简单粗暴；而对于晚期非小细胞肺癌患者来讲，则需要根据患者的基因情况选择化疗或者靶向药，包括这两年一直很火热的免疫治疗药物。 常见的肺癌基因突变类型有EGFR、ALK、KRAS等，在不同人种中基因突变类型的分布不尽相同。不知道是不是上天对国人的馈赠：欧美肺癌患者中EGFR突变约为10-15%，而在中国的非小细胞肺癌患者中高达40%。针对EGFR的靶向药物可说是为中国肺癌患者度身订做。 阿法替尼是第二代EGFR TKI（酪氨酸激酶抑制剂）。与第一代可逆的EGFR-TKI不同的是，阿法替尼会不可逆地与EGFR结合，从而达到关闭癌细胞信号通路、抑制肿瘤生长的目的。 临床研究结果显示阿法替尼是第一个也是唯一一个，与最好的化疗方案相比，可延长最常见EGFR突变类型肺癌患者生存的TKI。 据悉，该药物在被批准用于治疗EGFR突变阳性的肺癌患者的同时，还被批准用于晚期鳞癌患者。临床研究表明，与第一代EGFR TKI厄洛替尼（特罗凯）相比，阿法替尼将癌症进展风险和死亡风险均降低19%，并可显著改善疾病控制率、提高生活质量和对癌症症状的控制。鳞癌患者本来就没有啥靶向药，阿法替尼算是一个选择。 在中国获批之前，阿法替尼已在70多个国家被批准用于治疗EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者。另外，该药物在2016年分别获得美国FDA和欧盟批准用于治疗铂类化疗时或化疗后病情恶化的晚期肺鳞状细胞癌患者。2016年4月，阿法替尼作为与目前国内已上市的第一代EGFR TKI相比具有明显临床优势的抗肿瘤药物，被CFDA纳入优先审批程序。   对于EGFR罕见突变的肺癌患者，阿法替尼是不错的选择，比如： ☑ EGFR的18号外显子上G719X ☑ EGFR的20号外显子上L861Q ☑ HER2突变导致一代EGFR TKI耐药 ☑ 部分胆囊癌 参考文献： [1]Mutations Lecia V. Sequist, James Chih-Hsin Yang, et al. Phase III Study of Afatinib or Cisplatin Plus Pemetrexed in Patients With Metastatic Lung Adenocarcinoma With EGFR. J ClinOncol 31:3327-3334. [2]Wu YL, […]

读者们好！Best of WCLC 2016的前四期介绍了肺癌靶向治疗的临床决策等内容，详情可前往以下链接回顾：   【HapOnco-WCLC 2016】顶级医生解读中国肺癌最新诊疗策略（一） 【HapOnco-WCLC 2016】靶向治疗对于肺癌患者而言，有可能是Now Or Never的差别（二） 【HapOnco-WCLC 2016】一代和二代EGFR-TKI谁与争锋？三代TKI谁在一枝独秀？（三） 【HapOnco-WCLC 2016】让临床研究回归现实困境, 顶级医生解读如何为肺癌患者带来最大获益？（四）   本文为第五期，将介绍EGFR M+肺癌脑转移患者的临床探索。本专场的大会主席是来自大连医科大学附属医院的刘基巍教授。     刘基巍教授引出了两个关于脑转移肺癌最新进展的演讲。   演讲一：EGFR突变阳性NSCLC脑转移治疗进展 嘉宾：华中科技大学协和医院 董晓荣教授   董教授首先介绍了NSCLC脑转移的治疗现状：在所有NSCLC患者中约有30-50%会出现脑转移，而存在EGFR突变的患者，脑转移的发生率更高，达到44%（包括脑实质转移BM和脑膜的转移LM）。脑转移的患者预后较差，并且没有批准的靶向药物，EGFR-TKI被证实对于EFGR突变的NSCLC脑转移有一定的疗效。     对于脑转移的患者，医生会在其首诊的时候进行GPA分级。患者越年轻，KPS分值越高，转移的数量越少，那么其GPA评分就越高，相应的预后越好，生存期越长。     脑转移的NSCLC患者采用相应治疗方法的平均生存时间如下：     我们看到在不治疗的情况下，患者的平均生存期只有1个月，而采用分子靶向治疗的患者生存期能超过一年甚至更长。     在基因分型模式下，存在EGFR和ALK突变的患者预后较好，而存在KRAS突变和其他未明突变的患者预后较差。近年来，使用立体定向放疗（SRS）的患者比例增多，使用全脑放疗（WBRT）的患者比例减少。     在驱动基因时代，NSCLC脑转移患者首先要进行基因检测，确定驱动突变基因；然后根据脑转移病灶的情况来确定是否能做SRS，目前认为SRS的适应症已经拓展到4-5个寡转移灶的患者了，并且效果较好；最后还要考虑诊断时有无症状来决定是先进行放疗还是靶向治疗。     接下来，董教授详细介绍了目前几种应对EFGR突变阳性NSCLC脑转移的处理策略?。     首先是化疗，脑转移瘤化疗的效果较差，即使是双药化疗的有效率也只有30%左右。其中的原因有：血脑屏障阻碍了药物入脑，肿瘤细胞会泵出化疗药以及药物敏感性较差等。     董教授进一步解释说，化疗药物颅内和颅外的客观缓解率相似，提示我们应该基于药物对肿瘤的敏感性而非血脑屏障的通过率来选择相应的治疗方案。     在另一份数据中显示，当脑转移瘤的直径>0.5mm，体积> […]

读者们好！经过前三期的介绍，相信大家对肺癌的靶向治疗有了比较全面的了解。前期回顾可前往以下链接： 【HapOnco-WCLC 2016】顶级医生解读中国肺癌最新诊疗策略（一） 【HapOnco-WCLC 2016】靶向治疗对于肺癌患者而言，有可能是Now Or Never的差别（二） 【HapOnco-WCLC 2016】一代和二代EGFR-TKI谁与争锋？三代TKI谁在一枝独秀？（三）   本文将介绍第四期Best of WCLC 2016，主要内容是全国各地顶级一线临床医生对肺癌靶向治疗几个热点问题的研讨。前面的临床数据介绍非常精彩，这期让我们回归现实的困境。     本次专题讨论的主题是EGFR M+患者优化全程管理，第一部分涉及到的3个问题如下?：     首先是来自广州医科大学附属医院的周承志发言，他对上述3个问题依次表达了自己的看法：   对于问题一：患者一线采用化疗而非靶向治疗，可能原因之一是各个地区对靶向药的可及性不同，有的医院没有将靶向药纳入医保，不能报销；原因之二是偏远地区医生知识没有更新，对靶向药的认识不多，因此还是向患者推荐化疗。   对于问题二：EGFR M+患者一线会首选TKI治疗，要考虑的因素有医保报销问题，因为广东自2016年7月1号开始不予报销了，患者会犹豫。   对于问题三：阿法替尼和一代TKI的应用需要考虑疗效、毒性以及突变类型这三个因素的平衡，因为阿法替尼对某些少见突变比一代TKI有优势。     第二个发言的是来自河南省肿瘤医院的赵艳秋教授，她说道：   对于问题一：因为赵教授所在的是肺癌病区，因此80%的病人都是要做检测的。如果有病人一线用了化疗，那应该涉及到医保的问题，自从2016年9月1号靶向药降价之后，易瑞沙和凯美纳进入了新农合，病人可以报销70%，而2017年开始省市职工医保能报销85%，城镇居民能报70%，那这些病人肯定是采用靶向药治疗。   另一个原因是有的医生认为多项临床研究都只是说明与化疗相比靶向药只延长了患者的PFS，而OS差别很小。所以有的医生认为化疗和靶向治疗都做才有比较好的效果，因此可以在病人体质好的情况下先做化疗，再做靶向治疗，而并不影响病人的OS。另一方面医生也要考虑如果用了靶向药，病房的收治就有问题。   综上，赵教授认为，如果费用的问题解决了，那肯定是指南推荐什么，医生就怎么用药。   对于问题二：EGFR M+患者一线肯定会首选TKI治疗，在一线可及的三个药中，因为特罗凯无论是医保还是慈善政策都是不报销的，只有二线治疗才有慈善赠药，尽管特罗凯的疗效也很好，但医生仍然会首选进入医保的易瑞沙和凯美纳。   对于问题三：零星的患者从台湾等地购入二代TKI阿法替尼，据观察发现阿法替尼的副作用确实比较大，存在需要减量的情况。有的患者使用一代TKI无效，换成二代TKI阿法替尼就有比较好的效果。因此，即使2017年阿法替尼在中国上市，在PFS和OS和一代TKI差别不大的情况下，出于药物经济学考虑仍然会选择一代TKI。但是随着检测技术的提高，对于存在少见突变的患者，在其经济能力允许的情况下，也会推荐阿法替尼。     第三位发言的是来自山东省医科附属医院的盛立军教授。   对于问题一：盛教授认为，我们目前更应该关注的是没有检测的这部分患者如何提高检测率？以及检测结果出来了仍然选用化疗，没有原则性错误，是否应该支持这种做法？   对于问题二：对于晚期EFGR M+肺癌患者，肯定是首选一代TKI。山东从2017年1月1号开始，一代TKI进入医保，患者自费降到了3.4万，医生为了使患者生活质量得到提高，会选择靶向药。   对于问题三：由于二代TKI阿法替尼副作用较大，并且阿法替尼疗效优于一代TKI的临床证据不足，因此在目前的情况来看，还是会首选一代TKI。     第四个发言的是来自辽宁省肿瘤医院的马锐教授，她的观点如下?： […]

嗨，亲爱的读者，前两期Best of WCLC 2016我们了解到了肺癌靶向治疗的必要性和重要性。详情可回顾以下链接： 【HapOnco-WCLC 2016】顶级医生解读中国肺癌最新诊疗策略（一） 【HapOnco-WCLC 2016】靶向治疗对于肺癌患者而言，有可能是Now Or Never的差别（二） 本文将介绍第三期Best of WCLC 2016，主题仍然是靶向专场：聚焦突变，长期生存。     演讲二：EGFR TKIs 家族的优化选择 嘉宾：广东省人民医院 周清教授   周教授首先介绍了2016年11月CSCO平台发布的第一版原发性肺癌诊疗指南。     CSCO肺癌指南有别于国际上ACSO、NCCN及ESMO指南之处在于，它把所有的治疗策略按照两个层次划分为基本策略和可选策略。这样划分的原因是，在中国这么大的国家中，资源的可及性差异很大，有的医院EGFR的检测率能达到100%，但是还有很多地区的医院完全做不了检测，需要送往其他医院。     所以，CSCO的肺癌指南采用表格的形式，按照资源的可及性，为不同层次的医院推荐了相应的分子分型策略，一目了然。指南推荐，对于晚期NSCLC、腺癌或者含腺成分的其他类型肺癌，在诊断的同时常规进行EFGR和ALK等基因突变检测。可选策略包括组织标本不足或难以获得时，可进行血液检测。     在IV期EGFR阳性NSCLC的一线治疗中，指南推荐首选一代TKI治疗。周教授解释道，考虑到可及性的问题，CSCO指南没有将未在中国上市的二线、三线TKI治疗药物纳入推荐方案中。       接下来，周教授对一代、二代、三代TKI进行了比较。     从前两期盛教授的演讲中，我们知道了靶向药的疗效是优于化疗的。因此，周教授只对几种TKI药物之间的疗效进行比较。     首先是一代EGFR TKI之间的头对头比较。     周教授介绍道，目前临床上有三种一代TKI，分别是阿斯利康的吉非替尼（易瑞沙）、罗氏的厄洛替尼（特罗凯）和贝达的埃克替尼（凯美纳）。我们看到这三种TKI的性质是相似的，其中埃克替尼的半衰期相对较短，这意味着其在用药频率上存在差异。     多项头对头比较研究显示，三种一代TKI的疗效是没有统计学差异的。     我们再来看TKI的毒性比较，研究显示吉非替尼和厄洛替尼的毒性是没有统计学差异的，但厄洛替尼导致的皮疹的发生率和严重程度比吉非替尼要高一些。     那么三种TKI的价格如何呢？周教授提到，广东省广州市从2010年开始就可以报销易瑞沙和特罗凯费用的80%，算是全国最早将靶向药纳入医保的地区了。但奇怪的是，当2016年靶向药逐渐纳入各地医保的时候，广东省竟然从2017年开始不报销了?。如果自费，患者需花费5-6万左右。其中易瑞沙的日治疗费用最低，厄洛替尼的总费用最低。 […]

嗨，亲爱的读者，第二期Best of WCLC 如期而至。我们这期的主题仍然是靶向治疗专场：聚焦突变，长期生存。昨天，我们解读了盛教授提出的第一步策略——所有患者，常规检测。让我们通过下面?这张图的小结来回顾一下要点，更详细的信息欢迎点击前往第一期内容： 【HapOnco-WCLC 2016】顶级医生解读中国肺癌最新诊疗策略（一）     第二期我们将聚焦肺癌诊疗的第二步策略：对于检测结果显示有突变的患者，该如何选择治疗方案呢？?     盛教授首先总结了肺癌十项随机研究的结果：对于EFGR突变阳性的患者，TKI治疗的缓解率（RR）能达到70%及以上，几乎是化疗（约30%）的2倍以上。TKI治疗患者的中位无进展生存期（PFS）也达到了10个月以上，显著优于化疗的5-6个月。在OPTIMAL研究中，TKI治疗患者的中位PFS几乎达到了化疗患者的3倍！这些结果奠定了TKI在EGFR突变阳性患者一线治疗中的地位。     虽然我们在临床上会谈一线、二线、三线治疗，但二线和三线治疗常常是一线治疗失败后不得已而为之的手段。如果一线治疗能够使患者保持较长的PFS，那我们就不需要进行二线治疗。对于一线治疗后缓慢进展的患者，我们可以采用二线治疗，以延长生存期。而对于一线治疗后快速进展的患者，如果患者没有采用较好的一线治疗，那么很可能就永远失去了有效的治疗手段，没有机会进入二线治疗了。     那么TKI用在一线治疗和二线治疗是否有差别呢？盛教授举了一项大型临床研究的例子：虽然已经检测出了EGFR突变，但仍然有18位患者在等待用药的过程中去世了。对于癌症如此凶险的疾病来说，时间是弥足珍贵的。如果没有及时地进行检测并采用TKI一线治疗，对于快速进展的EGFR突变患者而言就可能永远失去了用药的机会。      在NEJ002研究中显示，对于EGFR基因敏感突变的患者，吉非替尼一线治疗的缓解率比二线治疗高出15%。 这15%的差异可能与二线、三线治疗的效果不断降低，以及一线治疗后患者EGFR突变丰度的改变有关。因此，一线首选治疗显得尤为重要，会带来更好的疗效。     在用于二代TKI阿法替尼治疗和化疗做一线对比的合并研究LUX-Lung 3 & LUX Lung 6中，TKI治疗组的中位OS比化疗组长3个月，P值有统计学差异。     并且，这个LUX-Lung 3 & 6的合并研究中，后续从化疗转向靶向治疗的患者比例是降低的，而从靶向治疗转向化疗的比例则增加了。说明该研究的后续治疗比NEJ002和IPASS研究更为均衡，恰恰更能说明TKI是EGFR敏感突变患者不可缺少的治疗方案。     另外，该研究进一步分析显示，19DEL突变患者的OS优于21外显子L585R突变的患者。     但是19DEL和L858R患者的PFS均优于化疗组。在OS方面，TKI治疗DEL19组患者有明显获益，但L858R患者TKI组与化疗组OS无显著差异。     因此，在2017年第三版NCCN指南中，对于明确的突变阳性患者（包括19DEL及L858R），均首选推荐TKI治疗，化疗不在首选推荐名单中。     在患者对靶向治疗的可及性方面，从2015年6月开始，经国家降价谈判，易瑞沙的价格降到了2340元，已经先后有多个省市将易瑞沙和凯美纳列入了医保报销中。根据2016年12月14日国家卫计委发布的最新消息，截止至2016年11月29日，有21个省份将谈判药品纳入各类医保合规费用范围，详情可见链接：大约60%的癌症死亡能够通过减少接触风险因素来避免（三）   目前易瑞沙月治疗费用为7074元，结合8个月的慈善赠药，患者的经济负担得到极大缓解。结合目前的治疗策略，患者自费由原来的7.5万降到了现在的3.4万，减少了约一半。在靶向药价格降低一半的情况下，盛教授呼吁临床医生更应该向相应患者推荐靶向药。     我们对策略二进行如下总结?：对于明确的EGFR突变阳性患者，无论是19DEL还是L858R突变，均应该推荐其首选靶向治疗。     […]

2016年12月4日-7日，国际肺癌研究协会（IASLC，the International Association for the Study of Lung Cancer）第17届肺癌国际会议（WCLC 2016，World Conference on Lung Cancer）在奥地利维也纳举行。   国际肺癌研究协会（IASLC）是唯一的致力于肺癌研究的国际性组织。成立于1972年，会员包括80多个国家的3000多名肺癌专家。其目的主要是为了提高科学工作者、医生和公众对肺癌的认识。官方杂志是《Journal of Thoracic Oncology》。本次会议的摘要可前往以下网址直达： http://wclc2016.iaslc.org/wp-content/uploads/2016/12/WCLC2016-Abstract-Book_vF-WEB_revDec12.pdf   为促进肺癌领域的国内外交流，经IASLC授权，中国抗癌协会肺癌专业委员会、中国临床肿瘤学会（CSCO）联合主办，天津医科大学肿瘤医院承办的“2016世界肺癌大会中国区会后会”于2017年1月7日-8日在天津成功举办。   肺癌治疗从传统的对症治疗、手术切除，发展到目前很多棘手的肺癌已经不能通过简单的手术就能根除掉肿瘤。肺癌的治疗发展到如今，肺癌靶向治疗、肺癌免疫治疗已经融入了肺癌治疗的大军里。 想了解2016 WCLC会议最新最重要的进展吗？海普洛斯将分期介绍中国顶级医生结合中国现状对WCLC 2016进行的深度解读，希望给肺癌患者及医生带来启发。本文为第一期，主题为靶向治疗专场：聚焦突变，长期生存。   靶向专场的大会主席为上海市肺科医院主任周彩存教授和武汉同济医院肿瘤科副主任陈元教授。   周教授和陈教授首先引出了两个精彩的演讲，详情见下文。     演讲一：精准医学时代肺癌诊疗策略 嘉宾：山东省医科院附属医院 盛立军教授     盛教授从雾霾谈起，表达了对环境致癌的担忧和无奈。肺癌的精准医学是从2008年的IPASS研究开始的，该研究像一扇大门，打开了肺癌精准医学的时代。     而十多项的随机临床实验也验证了酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的卓越疗效，我们看到，无论是一代TKI易瑞沙（吉非替尼）、特罗凯（厄洛替尼）、凯美纳（埃克替尼），还是二代TKI阿法替尼，靶向治疗的客观反应率（ORR）和中位无进展生存期（中位PFS）均优于传统的化疗。     此前，肺癌的标准治疗是双药化疗，其总生存期（OS）只有8个月。随着靶点选择的精确，在EGFR敏感突变的患者中，使用一代TKI易瑞沙能够将OS延长到35.5个月，将近3年！     由周彩存教授引领的OPTIMAL研究显示，无论是单用TKI还是化疗后再用TKI，其OS都达到了20-30多个月，远高于单用化疗的11.7个月。   因此，我们看到肺癌临床治疗在近十年来的变革。十年前的策略为单纯化疗，5年前化疗为主，靶向治疗为辅，再到如今对于有驱动突变患者的靶向治疗为主，化疗为辅的策略。盛教授表示，对于有驱动突变的晚期非小细胞肺癌患者，未来的一线治疗将采用靶向治疗，化疗不再作为这部分患者的首要选择。     那么，当下肺癌的诊疗策略如何呢？盛教授从三步策略进行了阐述。     第一步策略是所有患者都应该进行常规的基因检测。   […]

我们前面了解到了放化疗和TKI在肺癌脑转移中的疗效比较，今天一起来看一下肺癌各个疗法联合治疗会碰撞出什么火花吧！     演讲二：EGFR—TKI的联合治疗探讨 嘉宾：河南省肿瘤医院 王慧娟教授     王教授首先介绍了肺癌的地区差异，在美国的WCLC会议上，免疫治疗的会场总是挤满了人，而中国的靶向治疗专场则很受欢迎，因为美国肺癌患者的突变率太低了。而中国的肺癌突变率却很高，仅仅是EGFR基因的突变率就达到34%左右。因此，我们必须用好TKI，它直接关系着病人生存的获益。   目前一代有3个TKI药物已经上市了，二代的阿法替尼2017年马上要上市，三代的奥西替尼上市也指日可待。那我们为什么还要谈联合治疗呢？这是由我国药物的可及性来决定的，在CSCO指南的可选策略里面标注了，对于EFGR突变阳性的患者可以选择靶向药联合化疗或者抗血管生存治疗。王教授的演讲将主要介绍联合治疗能否给患者带来更好的获益。     如上图?，八大研究证实了TKI对于EFGR基因突变阳性患者的卓越疗效，但靶向治疗一般在10个月左右就会耐药。很多研究都在关注耐药之后怎么办，王教授提出我们能否将耐药的时间延后？     手术和放疗是局部治疗的手段，和靶向治疗联合的作用有限。在全身治疗中还有化疗以及针对肿瘤微环境的免疫治疗及抗血管生成治疗。那么，我们将这些策略和靶向治疗联合的话，它们之间是否会起到化学反应，使TKI发挥作用的时间更长呢？     以往我们有很多失败的经验，在易瑞沙和特罗凯刚上市的时候，对非选择的人群采用化疗联合TKI是一个阴性的结果。当时就有基础研究认为，由于TKI诱导肿瘤细胞停滞于G1期，同时联用影响了化疗药物的疗效，交替治疗或许可以克服这一机制。     中国也发起了FAST-ACT2的研究，这个研究针对的并不是EGFR突变阳性的患者，而是考虑在未经选择的人群里面，EGFR-TKI与化疗交替治疗能否获得更好的疗效。   这个研究的主要终点是PFS，次要终点包括OS及ORR等。研究结果显示，EGFR-TKI厄洛替尼和化疗交替治疗组的PFS比化疗组延长了1.6个月，存在统计学差异。   而有50%的患者进行基因检测之后发现，真正从交替治疗中获益的是存在EGFR突变的人群。将存在EGFR突变的人群进行再次分析发现，厄洛替尼和化疗交替治疗组的PFS比化疗组延长将近10个月，OS延长10.8个月，存在统计学差异。   王教授提到，如果这个研究当时定位的是EGFR突变的人群，达到OS阳性的结果，那么它当时有可能改变我们现有的临床实践。       随着上述FAST-ACT2等对TKI治疗研究的进步，关于化疗和TKI联合的研究也在不断进步。   培美曲塞是近年来肺癌领域非常常用的化疗药，它的主要适用人群是腺癌患者，并且其副作用非常小。在基础研究中也已经证实，培美曲塞和TKI联合，同步或者序贯治疗有增效的优势。     在JIMIT研究中，吉非替尼联合培美曲塞组的PFS比吉非替尼单药组延长4.9个月。     此外，不管是19外显子缺失突变还是21外显子L858R点突变类型，吉非替尼联合培美曲塞组的PFS都显示获益，其中19外显子缺失突变组的PFS表现更出色?。     在2016年的欧洲肺癌大会（ELCC）上，一项中国单中心的研究非常有意思。该研究选择了EGFR突变的人群，随机分为三组：培美曲塞+卡铂+吉非替尼组，吉非替尼单药组，培美曲塞+卡铂组。       从客观缓解率来看，培美曲塞+卡铂+吉非替尼组优于吉非替尼组，双药化疗组最低。     从PFS来看，双药联合吉非替尼组的PFS能达到18.83个月，吉非替尼单药组为12个月，而双药化疗组只有5.75个月，双药联合吉非替尼组完胜。     再来看不同EGFR突变类型，对于21外显子突变组，双药联合吉非替尼的PFS比单用吉非替尼延长了近10个月。   […]