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选择合适的靶向药物,非常重要的一点就是做基因检测,基因检测是指导靶向药的选择和进行个性化治疗必不可缺的步骤,基因检测时一定要包含这9种基因靶点:EGFR、ALK、RET、ROS1、MET、ERBB2、KRAS、BRAF、PI3KCA等根据检测结果选择合适靶向药。

Plinabulin:生存期延长68%、粒缺减少9倍

Plinabulin:生存期延长68%、粒缺减少9倍

2017年,在美国纳斯达克上市的生物医药公司中,股价涨幅最大的公司之一,是万春药业(英文名:BeyondSpring),一家中国公司。这家公司于2017年3月,在美国纳斯达克上市;半年时间里,股价暴涨100%;目前,虽有回落,但相比于发行价格,依然涨了40%。这家公司,在研的主要的产品,是一款有趣的抗癌药,普那布林(Plinabulin)。 这个药,同时兼有抗癌的活性,又可以用于降低其他化疗药的副作用,同时据称还有激活抗癌免疫反应的功能。 中性粒细胞减少,尤其是4度的中性粒细胞减少(中性粒细胞小于0.5*109/L),也就是中性粒细胞缺乏(粒缺),是化疗导致的并不少见的副作用。尤其是含有铂类、阿霉素、紫杉醇类等化疗药物的方案,粒缺是需要考虑的主要不良反应之一。 目前,预防和治疗中性粒细胞减少,主要靠打升白针,其主要成分是G-CSF。在一项II期临床试验中,接受多西他赛治疗的非小细胞肺癌患者被随机分到4组中:标准剂量的G-CSF、普那布林5mg/m2、普那布林10mg/m2、普那布林20mg/m2。从这个临床试验中,摸索出普那布林防止中性粒细胞减少的最佳剂量(公司尚未公布)。随后开展的拓展性的III期临床试验, 1:1分组。1组接受安慰剂预防、1组接受最佳剂量的普那布林预防。根据目前已经入组的138名患者的研究结果,普那布林的加入,可以将多西他赛导致的4度中性粒细胞减少(也就是粒缺)的发生率,从27.4%降低到3.1%,降低了近9倍!普那布林,本身的副作用较为轻微,主要是恶心,呕吐和一过性的高血压。 与此同时,作为一个抗癌药,普那布林联合多西他赛,也显示出了不俗的早期数据。一项纳入76名一线含铂化疗失败的晚期非小细胞肺癌的II期临床试验,1:1分组,38名患者接受普那布林联合多西他赛治疗,38名患者接受多西他赛单药治疗。结果显示:联合治疗方案,可以将中位总生存期从6.7个月,延长到11.3个月,延长68%;可以将治疗的有效率,从10.5%提高到18%。此外,治疗有效的病人,联合治疗组的疗效维持时间为12.7个月,而单药组仅为1个月。 目前,普那布林联合多西他赛二线、三线治疗晚期EGFR、ALK等驱动基因野生型的非小细胞肺癌的三期临床试验,已经启动。这项临床试验一方面可以验证普那布林,到底能否延长晚期肺癌患者的总生存期,另一方面可以检验普那布林到底能否降低多西他赛导致的中性粒细胞缺乏的发生率。这项三期临床试验计划招募550名志愿者,主要负责人是美国UCSD癌症中心的Lyudmila A Bazhenova教授,临床试验的地点主要是美国的十几家顶尖癌症中心,预计会在今年年底公布初步的结果,让我们拭目以待。试验内容详见:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02504489?cond=NCT02504489&rank=1   参考文献:[1]http://www.beyondspringpharma.com/zh/[2]http://www.onclive.com/publications/oncology-live/2017/vol-18-no-23/plinabulin-combo-with-docetaxel-aimed-at-delivering-a-double-hit-in-nsclc-trial

小D
PD1联合乐伐替尼控制率超90%:获FDA认可

PD1联合乐伐替尼控制率超90%:获FDA认可

  昨日,美国药品监督管理局(FDA)授予PD-1抗体K药联合乐伐替尼,“突破性新药”资格认定。有了这个“丹书铁券”在手,该组合方案在未来临床试验、审批上市等诸多环节,都会获得FDA的优待和绿色通道。 PD-1抑制剂联合抗血管生成药物,目前已经有不少组合方式:PD-1抗体联合乐伐替尼、PD-1抗体联合卡博替尼、PD-L1抗体联合贝伐、PD-L1抗体联合阿昔替尼,都有不俗的初步数据(详见:PD-1联合治疗: 肿瘤控制率逼近100%,更多相关文章可在APP内搜索“PD-1联合治疗”或“联合治疗”)。   其中,PD-1抗体联合乐伐替尼,一共公布过三次数据。   第一次,是用于晚期肾癌。一共30位患者,12位患者一线治疗,其余是二三线治疗。30位患者接受联合治疗后,19位肿瘤明显缩小,有效率63%;9位患者肿瘤稳定不长大,疾病控制率96%。其中,12位一线治疗的患者,10位患者肿瘤明显缩小,有效率83%;2位患者肿瘤稳定,疾病控制率100%。因此,这次FDA也正是基于这份数据,给予了PD-1抗体K药联合乐伐替尼用于晚期肾癌治疗的“突破性疗法认定”。PS:该联合疗法的副作用主要是:腹泻,疲劳,甲状腺功能减退等。 第二次,是跨癌种的一‍期临床试验。一共招募了13名晚期癌症患者(2名非小肺癌、8名肾癌、2名子宫内膜癌和1名恶性黑色素瘤),7位肿瘤明显缩小,有效率54%;6位患者肿瘤稳定,总的疾病控制率100%。 第三次,是子宫内膜癌。这是一个Ib/II期临床试验,一共招募了23位至少接受过一种其他治疗失败的晚期子宫内膜癌患者。11位病友肿瘤明显缩小,有效率48%;此外,还有11位患者肿瘤稳定,总的疾病控制率96%。联合方案的副作用主要是:高血压、疲劳、关节痛、腹泻和恶心等。   目前,PD-1抗体K药联合乐伐替尼,一共有4项临床试验正在进行中,还在活跃地招募志愿者。其中1个是肝癌的一期临床试验,规模较小;另外3个均为二、三期临床试验,蔚为壮观。   第一个,乐伐替尼联合PD-1抗体或者乐伐替尼联合依维莫司,挑战索坦在晚期肾癌中的一线治疗地位。 这是一个全球117家医院(亚洲地区主要是韩国的7家医院)参与的大型国际多中心三期临床试验,详见:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02811861?recrs=a&type=Intr&cond=lenvatinib&rank=10 晚期肾癌,截止目前,舒尼替尼(也就是索坦)依然是首选治疗,虽然卡博替尼已经后来居上,但是毕竟刚刚开始。因此,各种其他组合方案,跃跃欲试,想要挑战索坦的地位。乐伐替尼这次,是双保险。乐伐替尼联合K药,乐伐替尼联合依维莫司,都有潜力,和索坦一决高下。 第二个,乐伐替尼联合K药治疗胃食管癌。这是一个二期临床试验,一个全新的尝试,暂无特别的数据支持。 地点在美国纽约大学医学院,详见:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03321630?term=PD-1&cond=lenvatinib&rank=1 第三个,是一个跨癌种的I/II期临床试验。计划招募125名志愿者,主要的癌种是:非小细胞肺癌、肾癌、子宫内膜癌、尿路上皮癌、头颈部鳞癌以及恶性黑色素瘤。 临床试验的地点在美国和西班牙(主要是美国)的55家医院,详见:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02501096?recrs=a&type=Intr&cond=lenvatinib&rank=8

小D
PD-1联合治疗控制率接近100%,癌症治疗进入“全民控制”阶段?

PD-1联合治疗控制率接近100%,癌症治疗进入“全民控制”阶段?

PD-1抑制剂的联合治疗方案再获FDA突破性药物认可! 这样的新闻对大家而言已经不是新鲜事儿了。事实确实如此,这几年,肿瘤治疗领域最大的进展就是PD-1抗体。每隔一段时间,就能听到PD-1抑制剂取得了突破性的进展。越来越多的患者因此获益:恶性黑色素瘤、肺癌、肾癌、肠癌患者…… PD-1抗体的优势在于给了晚期癌症患者一个希望:针对多种肿瘤都有效果;相比于其它药物,副作用比较小;一旦有效,不容易耐药…… 对肿瘤的所有治疗方案而言,PD-1抑制剂的优势毋庸置疑。因此,PD-1被咚友们赋予了一个爱称:“抗癌神药”。 那些PD-1治疗后坚持了5年的患者,都有什么特征? 但是,针对大部分实体瘤,PD-1抗体也有一个巨大的缺陷:有效率低!在临床中,PD-1抑制剂仅对20%左右的患者有效。换个角度理解,PD-1抑制剂仅对部分患者有效,但它一旦起效,疗效可能持续很长时间。 所以,全世界的无数科学家和临床医生都在探索:如何提高PD-1抗体的有效率,从而让这个跨时代的药物惠及更多的肿瘤患者。大家在做各种尝试,最简单的办法就是跟其它治疗手段联合治疗。 目前,已经有一些很有希望的联合治疗方案,比如联合IDO抑制剂,有效率可以翻倍,达到50%以上;联合放疗,患者生存期翻倍;联合化疗,有效率翻倍,无进展生存期翻倍。所以,PD-1的联合治疗非常值得期待。 免疫治疗新时代:PD-1联合治疗显神威! ESMO 2017丨PD-1联合化疗 VS 单独化疗,无进展生存期翻倍! 昨天,PD-1联合治疗再次迎来喜讯。基于出色的临床数据,美国食品药品监督管理局(FDA)授予PD-1抗体Keytruda联合乐伐替尼“突破性新药”资格认定,针对的是晚期肾癌患者。这对于PD-1抗体的联合治疗是一个里程碑的事件,势必会鼓舞更多的制药公司进行更多的联合治疗,找到PD-1抗体的最佳搭档,进一步的提高有效率。 乐伐替尼,又叫E7080(国内今年也要上市,正式名仑伐替尼),是一个多靶点的血管生成抑制剂,靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret等。关于乐伐替尼,咚咚早就在2017年年初就总结过各种临床数据。 一个屡创奇迹的抗癌新药-E7080   到目前为止,PD-1抗体联合乐伐替尼一共公布过三次临床数据:   PD-1+E7080用于肾癌:有效率83%,控制率100% 在今年的欧洲肿瘤学协会年会(ESMO)上,Eisai公司(E7080的生产厂家)公布了PD-1抗体Keytruda联合E7080针对肾癌的临床数据,一线使用有效率高达83%。也是基于这份临床数据,FDA授予此联合疗法突破性药物资格认定。 临床设计: 招募30名晚期肾癌,包括未经过系统治疗的12位患者,和经过1-2次系统治疗的18位患者;具体的联合方案:E7080的剂量是每天20mg,Keytruda是200mg三周一次。 ‍ ‍临床结果: 在所有30位患者中,19位肿瘤明显缩小,有效率63%;9位患者肿瘤稳定不长大,疾病控制率96%。在12位未经过系统治疗的12位患者中,10位患者肿瘤明显缩小,有效率83%;2位患者肿瘤稳定不长大,疾病控制率100%。具体如下: 副作用: 常见的副作用包括腹泻,疲劳,甲状腺功能减退等,经过剂量调整或者暂停用药均可控。   PD-1+E7080用于子宫内膜癌:有效率48%,控制率96% 2017年的ASCO年会公布了PD-1抗体Keytruda联合E7080用于子宫内膜癌的临床数据,肿瘤控制率96%,具体如下: 临床设计: 招募了23位晚期子宫内膜癌患者,大部分都至少接受过一次系统治疗。E7080的剂量是每天20mg;PD-1抗体Keytruda的剂量是200mg,3周一次。 ‍临床结果: 23里面11位患者肿瘤明显缩小,有效率高达48%;另外,还有11位患者肿瘤稳定不进展,疾病控制率96%。大写的赞。具体的临床数据如下: ‍副作用: 常见的副作用包括高血压、疲劳、关节痛、腹泻和恶心,总体安全可控。如果患者的副作用实在太大,可以考虑调整剂量。   PD-1+E7080用于多种肿瘤:有效率54%,控制率100% ‍2016年的ESMO年会公布了PD-1抗体Keytruda联合7080用于多种肿瘤的小规模临床数据,控制率高达100%。 临床设计: 招募13名晚期肿瘤患者,包括2名非小肺癌、8名肾癌、2名子宫内膜癌和1名恶性黑色素瘤;具体的联合方案:E7080的剂量是20mg和24mg两种,Keytruda是200mg三周一次。 临床结果: 13名患者中7位肿瘤缩小,有效率54%;6位患者肿瘤没有长大,疾病控制率100%。具体临床数据如下图: 副作用: 常见的副作用包括肝损伤、疲劳、高血压、关节痛和食欲减退等。24mg的剂量有点高,20mg还可以接受。   咚咚提醒 1:虽然得到了FDA的“突破性药物”认可,PD-1联合E7080仍属于早期阶段,患者朋友谨慎选择,切勿盲目模仿,期待更大规模临床试验来验证这种联合治疗的安全性和有效性! 2:目前,PD-1抗体Keytruda联合E7080在全球有多个临床试验,患者有机会免费用药,主要涉及肾癌、食管癌、肺癌和尿路上皮癌等。但是,临床试验主要在美国、西班牙和韩国进行,国内暂时还没有。 3:咚咚临床招募平台已经精选了几十个抗癌新药的临床试验项目,涉及十几种肿瘤类型,包括肺癌、肝癌、胃癌和淋巴瘤等。想免费试用这些药物的患者可以按照下面的肿瘤类型添加咚咚助手的联系方式。请注意,在临床咨询的过程中,咚咚不会收取患者任何费用。   参考文献: [1]http://meetinglibrary.asco.org/record/148985/abstract [2]ESMO […]

小D
2017国家医保肿瘤药目录:这些药都可以报销了!

2017国家医保肿瘤药目录:这些药都可以报销了!

癌症的治疗是一场持久战,与治疗关系最紧密的,除了治疗效果之外,就是治疗的费用问题。不管是打针还是吃药,治疗的每一步都要花钱。 2017年2月21日,人力资源社会保障部关于印发国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2017年版)的通知》正式发布。 与2009年版医保目录相比,最新版的医保目录共增加363个品种,其中,甲类药品西药增加了53个品种,中成药增加38个品种,民族药增加了43个品种。 小编将纳入2017国家医保的肿瘤药物目录整理如下,供读者参考(点击图片可查看清晰大图)。 西药部分 中成药部分  甲类药品按照基本医疗保险规定全额纳入基金支付,各地不得另行设定个人自付比例;乙类药品可根据基金承受能力,先设定一定的个人自付比例,再按基本医疗保险政策规定支付。 具体情况或者其他药物的报销情况可登陆中华人民共和国人力资源和社会保障局官网查询。 此外,经过专家评审同步确定了四十多种拟谈判药品,均为临床价值较高但价格相对较贵的专利、独家药品。7月19日,人社部官网发布了36种药品进入医保目录后的价格谈判结果,其与2016年平均零售价相比,平均降幅达44%,降幅最高者可达70%。36种药品中,共18种肿瘤药,还有些临床急需但市场售价较高的肾病、糖尿病、罕见病等疾病用药。 与肿瘤相关的药物名单   不过现在每个地区可报销的药品目录不同,大家可去当地人保局查询。相信随着国家社会保障制度的不断完善,肿瘤患者治疗的负担会逐渐减轻。

木兰
隔夜茶、剩饭菜、红肉?致癌食物到底有哪些?

隔夜茶、剩饭菜、红肉?致癌食物到底有哪些?

癌症,是令很多人恐惧的两个字,大家都想离它越远越好。引起癌症的原因有很多,饮食是其中的一个方面。在网上,我们经常会看到这样的文章: 一家人爱喝隔夜茶、吃剩饭,竟然得了癌!炸鸡、薯片会致癌,都别吃了!红肉是致癌物,还是改吃素吧…… 震惊!豆浆有雌激素,喝了会得乳腺癌! …… 这么多食物竟然都会致癌?那到底还能吃点啥? 别怕,真正靠谱的答案来了!      怎么样,看完有没有放心一点? 其实,很多食物并不可怕,但总有一些传说流言在冤枉它们。有了这张图,大家以后就可以安心享受美食啦~ 但是,别贪嘴哦。  

木兰
科学家给你支招:癌症或许能“吃”回去!

科学家给你支招:癌症或许能“吃”回去!

许多癌症,比如胃癌、肠癌、乳腺癌等都跟饮食习惯密切相关,因此,“吃出来的癌症”的说法广为流传。那有人要问了:吃出来的癌症能不能再给它吃回去呢?科学研究证明:某些食物对防癌、抗癌的确有非常好的效果。下面就一起来看看~ 吃瓜果治癌症,不是白日梦 近日,国际生物学期刊Cell Research在线刊登了美国南加州大学研究人员的一项最新研究成果,他们应用植物miRNA能够被哺乳动物消化道细胞消化吸收,进入组织发挥基因调控这一发现,开发了一种口服miRNA混合剂给药系统,并通过动物实验证明口服肿瘤抑制性miRNA能够有效抑制肿瘤生长。 miRNA是一类小的非编码RNA,几乎存在于所有真核生物中,并在调控基因表达方面发挥重要作用。在人类所有蛋白质编码基因中,约有60%的基因会受到miRNA调控,机体几乎每一个生理过程都会受到miRNA的影响。同时也有许多疾病与miRNA失调相关。之前研究发现在肿瘤细胞中,一类特定的作为肿瘤抑制因子的miRNA其表达受到下调,恢复这类miRNA表达能够抑制动物模型肿瘤发生。因此如何上调这类miRNA使其发挥肿瘤抑制因子作用越来越得到人们的广泛关注。 揭示西兰花中的萝卜硫素抵抗前列腺癌的潜在机制 在一项新的研究中,研究人员发现西兰花(broccoli, 也译作花椰菜)为何可能有益于人体健康的原因之一。 萝卜硫素(sulforaphane)是西兰花中的一种膳食化合物。已知它有助预防前列腺癌。他们发现萝卜硫素可能通过对长链非编码RNA(lncRNA)产生影响来发挥抗癌效果。这是针对癌症产生和进展的基础遗传机制的一个引人注目的研究领域取得的新进展。相关研究结果发表在2017年4月的营养生物化学期刊期刊上。 这项研究提供更多的证据证实这些lncRNA如何可能在触发细胞变成恶性肿瘤细胞并进行扩散中发挥一种至关重要的作用。lncRNA在数量上有数千多种,一度被认为是“垃圾DNA”,没有什么特定的价值或功能。 多吃蘑菇或能抵御癌症 近日,来自宾夕法尼亚州立大学的研究人员通过研究发现,蘑菇中或许含有异常高水平的两种抗氧化剂,而抗氧化剂被认为能够帮助有效抵御机体衰老促进健康。相关研究刊登于国际杂志Food Chemistry上。 这项研究中,研究人员发现,蘑菇中含有较高水平的麦角硫因和谷胱甘肽,这两种均为重要的抗氧化剂,其在不同种类的蘑菇中水平变化很大。毫无疑问,蘑菇是这两种抗氧化剂的最高营养来源;当机体利用这些食物来制造能量时,同时也会诱发氧化性压力,因为在这一过程中会产生一些自由基,自由基往往是一些含有不成对电子的氧原子,其会诱发细胞损伤。 通过给机体补充抗氧化剂就能够保护机体抵御氧化性压力带来的损伤。研究者Beelman说道,关于衰老的自由基理论已经存在很长一段时间了,当我们对食物氧化产生能量时就会产生一些自由基(副产物),其中很多副产物都有毒性,而机体拥有很多能够控制自由基的重要机制,比如氧化剂等,但足够多的自由基才会诱发机体损伤,而这些损伤常常和多种老化疾病直接相关,比如癌症、冠心病和阿尔兹海默病等。  

木兰
从“北上美”抗癌数据对比,看防癌早筛的重要性

从“北上美”抗癌数据对比,看防癌早筛的重要性

从上周出炉的《2018美国癌症数据》中,我们从这个目前世界第一大经济体的抗癌数据里仿佛看到了防癌、抗癌的阶段性胜利,具体表现在: ①死亡率连续20年+(91年至今)持续下降,每年下降1.5%,目前已降低26%; ②女性发病率连续10年(2005-2014)保持平稳,男性每年平均发病率下降约2%; ③预防和早筛在抗癌方面取得突破。在发病率不增高的情况下,死亡率持续降低,早期肿瘤的检出率升高,癌症向慢性病的转化趋势愈加明显。 接下来,本文分别引用了北京、上海、美国三地2017/8年发布的最新癌症数据进行对比。固然城市和国家数据不具可比性,但笔者选择了大陆经济最发达的两个城市的数据来对照,希望我们能有些许启示。 北、上、美癌症发病率 下表格为北京、上海、美国按照性别所列出的发病率,上海超过北京。根据国家癌症中心数据显示:上海的恶性肿瘤发病率高于我国其他城市。 发病率 男发病率 女发病率 北京 330.17/10万 332.49/10万 350.85/10万 上海 465/10万 / / 美国 / 501.9/10万 417.9/10万 亚太人种 / 302.8/10万 287.6/10 北京 从2006~2015年,发病率年平均增长1.6%。其中,2015年北京市城区占恶性肿瘤新发病例总数的66.5%,发病率为350.85/10万;郊区占恶性肿瘤新发病例总数的33.5%,发病率为295.60/10万,区域差别明显。 上海 肿瘤发病率居全国第一,但发病≠死亡。发病率高居第一的背后,与上海肿瘤防治的筛查普及率息息相关。自2011年起上海开始进行“社区居民大肠癌筛查”,截止2017年4月已经开展粪便隐血初筛300万人,对肿瘤早筛做出很大贡献。 北、上、美癌症生存率   曾经有一组数据在国内流传的十分广泛,国内癌症五年生存率为30%,美国癌症五年生存率为67%,差距2倍有余。 总数据统计固然有意义,但我们也要意识到不同癌种之间差异巨大,同癌种的不同阶段生存率也差异巨大。 美国新发布的2018数据报告没有公布总癌种的5年生存比例。 上海 诊断时早期恶性肿瘤比例上升显著,患者的生存期不断延长,五年相对生存率为53%,高于国家癌症中心报道的30%的全国平均水平。虽在数据上死亡人数升高,但据上海疾控中心介绍:去除本市人口老龄化因素影响,因恶性肿瘤导致的死亡率呈下降趋势。 (注:五年相对生存率,指恶性肿瘤患者的观察生存率与假定其为一般人群(即为未患肿瘤时)的期望生存率的比值,相对生存率愈接近100%,表明患者的生存情况与一般人群接近;反之,表明患者生存情况愈差。) 北京 以下数据为:常见癌种中患者的5年观察生存率结果数据。 五年生存率最高的三个癌种为:甲状腺癌(94.92%)、子宫内膜癌(84.61%)、乳腺癌80.77%;最低的五个癌种为胃癌(24、72%)、肝癌(15.72%)、肺癌(14.87%)、食管癌(12.90%)、胰腺癌(5.33%)。 男发病率 女发病率 合计 甲状腺癌 91.28% 96.08% 94.92% 子宫内膜癌 / 84.61% 84.61% 乳腺癌 / 80.77% […]

木兰
明星抗癌药LOXO-101即将上市,针对17种肿瘤,有效率76%!

明星抗癌药LOXO-101即将上市,针对17种肿瘤,有效率76%!

导读Intro 传奇抗癌药LOXO-101提交上市申请,针对NTRK1/NTRK2/NTRK3融合的患者,有效率高达76%,包括12%的患者肿瘤完全消失,堪称NTRK突变届的战斗机 有些抗肿瘤药物,由于其有效率高,副作用小,被大家冠以“抗癌神药”的爱称。例如: 我们大家熟知的AZD9291,针对肺癌EGFR突变,一线或者二线使用(T790M),有效率高达70%,显著延长了患者的生存期; PD-1抗体药物,针对多种晚期肿瘤患者,有效率在20%-40%,一旦有效,患者有可能获得临床治愈。 肺癌患者一线使用9291?没错!这些原因让它“一步到位” PD-1抑制剂年度盘点:最强用药指南,用好“抗癌神药”! PS:AZD9291和PD-1价格不菲,国内有不少临床试验,患者有机会免费使用,请看: 临床招募名额更新丨这些“救命”的临床新药,通过咚咚免费用! 今天,我们再来介绍一个“抗癌神药”——LOXO-101。临床数据显示:LOXO-101针对NTRK融合的17种肿瘤的有效率高达76%。 更重要的是,其中有12%的患者肿瘤完全消失。这在靶向药届也可谓是一个不小的突破,这让NTRK融合也有成为“对患者而言,不幸中的万幸”的重要突变。 不仅如此,LOXO-101并不是镜花水月的事儿。2017年12月底,LOXO-101已经开始向美国FDA提交上市申请,用于治疗带有NTRK融合基因的成人或儿童实体瘤患者,预计2018年初完成申请,然后等待FDA批准——就现有的数据而言,FDA很有可能会加速通过它。   LOXO-101具有什么“神力”?   LOXO-101是一个靶向药,针对的是NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合的肿瘤患者。所以,做过多基因检测的患者,一定去看看检测报告有没有这个基因融合。如果有,就中大奖了。下面是LOXO-101的分子式: 据了解,LOXO-101原本是由国外一个很小的制药公司——Loxo Oncology公司研发的,只有35个员工,奇迹般的开发出来了这个震惊世界的抗肿瘤药物,让大家再次看到了靶向药的神奇。LOXO-101的临床数据公布之后,制药巨头拜耳公司(就是生产索拉菲尼/多吉美的公司)就与Loxo Oncology公司进行了战略合作,共同推进LOXO-101的上市进程。 LOXO-101针对17种肿瘤,有效率76%   这是2017年ASCO年会公布的临床数据: 临床设计: 招募55位NTRK融合的患者,包括肺癌、肠癌、黑色素瘤、肉瘤、胃肠间质瘤和甲状腺癌等17种肿瘤。这些患者都是通过检测确定属于NTRK1、NTRK2或者NTRK3融合。剂量是100mg,每天两次! 临床效果: 这55位患者经过评估, 42位患者肿瘤明显缩小,有效率76%,包括包括12%的患者肿瘤完全消失。对于各位咚友而言,我们不得不再次强调:这真的是个非常了不起的数据。其疗效一跃成为靶向药中的顶尖药物。 下面是一位乳腺癌患者的治疗效果:这位患者之前接受过多次的化疗和手术治疗,无奈最后肿瘤还是复发了,情况很严重;但是,非常幸运的是,她通过基因检测发现了ETV6-NTRK3融合,使用了LOXO-101治疗20天之后,裸露的肿瘤几乎消失了,这就是我们所说疗效的“了不起”。 副作用: 常见的副作用包括疲劳、头晕和恶心,基本都是可控的,其中5位患者由于副作用需要减量。   针对LOXO-101耐药,下一代药物已经初见曙光   还有一个非常重要的问题:LOXO-101毕竟是一个靶向药,也会存在耐药问题的,耐药之后咋办呢? LOXO-101在这方面开创了一个先河:在第一代药物都还没有上市的时候,他们就已经着手研究第二代NTRK抑制剂并取得重要突破了。它名字是LOXO-195,而且已经在两位LOXO-101耐药的患者身上看到了很好的效果。具体如下: NTRK融合的患者幸运的一下就有了两种疗效超好的药物。不过,我们更希望有更多类似Loxo Oncology公司这样逆天的存在,针对其它的基因突变或者融合,也能研制出类似LOXO-101这样的药物,惠及更多的肿瘤患者。   参考文献: [1]Ricciuti, B., et al., Targeting NTRK fusion in non-small cell lung cancer: rationale and clinical evidence. […]

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多管齐下:肝转移肿瘤,5年生存率78%

多管齐下:肝转移肿瘤,5年生存率78%

  肝脏、肺、骨、脑等部位,是晚期肿瘤最常见的转移部位,因为这些部位的血液供应很丰富,癌细胞很容易随着血液循环,到达这些部位(不过,聪明的病友或许就要抬杠了:要说血液供应,最丰富的肯定是心脏,为啥很少见到晚期肿瘤患者出现心脏转移的呢?!……你站着别动,我先去买几个橘子……)。 合并肝转移的肿瘤,在过去都被认为是不可治愈、不可根治、生存期很短的晚期患者,因此积极的手术、微创治疗,都不太被推荐。然而,这种情况在最近的几年来,得到了根本性的改变。越来越多研究表明,对于一部分肝转移较少、一般情况较好的晚期肝转移患者,积极的局部治疗能明显延长生存期,提高治疗的疗效。 近期,纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心(全美排名第二的癌症医院)的Nancy E. Kemeny教授报道了一组287名合并肝转移的肠癌患者的长时间随访数据。从1991年开始,该研究团队就张罗着利用手术、经肝动脉安装化疗泵持续灌注、全身静脉化疗、靶向治疗等综合治疗,来提高合并肝转移肠癌患者的生存期。由于新药和新技术层出不穷,试验方案也屡屡更新,全身静脉化疗的方案从最初的氟尿嘧啶、到伊立替康、到奥沙利铂+氟尿嘧啶、到最新的贝伐+化疗(奥沙利铂+氟尿嘧啶,或者,氟尿嘧啶+伊立替康)。 1991年10月到2009年9月,一共治疗了287名患者,中位随访了10年多;其中169名在2003年前接受治疗的患者,中位随访了15年;而2003年后接受治疗(这批患者接受的化疗和目前通行的化疗方案,很类似了)的118人,中位随访了9年多。 287人的中位总生存时间为100个月(近9年),其中2003年前接受的老旧治疗方案的患者中位生存时‍间为71个月,而2003年后接受较新方案治疗的患者,中位生存期尚未达到,远超9年。2003年以后接受治疗的患者,3年生存率为92%、5年生存率为78%、10年生存率为61%——晚期肠癌,经过多学科积极治疗,超过60%的患者活过了10年,堪称划时代的疗效。 这里面,不得不提一下经肝动脉灌注化疗。事实上,最早的经肝动脉治疗起始于1950年代。此后,由‍于化疗泵的发明,这类治疗曾经非常流行。化疗泵中,最常用的药物有:FUDR(氟脲苷)、5-FU、丝裂霉素、顺铂、阿霉素、吉西他滨、奥沙利铂、伊立替康、西妥昔单抗、贝伐单抗等。其中,FUDR是骨灰级的药物,这种药物经过肝脏代谢后清除达到95%,使得药物在转移灶内的浓度是肝细胞的15倍,是静脉浓度的100-400倍,是持续灌注应用最多的药物。Nancy E. Kemeny教授团队,用的正是这种药物。而经肝动脉化疗泵,示意图大致长这样: 对这种局部持续小剂量化疗药灌注治疗感兴趣的病友,可以来咚咚肿瘤科咨询。   参考文献: [1]Updated long-term survival for patients with metastatic colorectal cancer treated with liver resection followed by hepatic arterial infusion and systemic chemotherapy: Survival for resected liver metastases. [2]Kopetz S, Chang GJ, Overman MJ, et al. Improved survival in metastatic colorectal cancer is […]

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活久见:PD1可能导致自身免疫性溶血!

活久见:PD1可能导致自身免疫性溶血!

  肿瘤患者,通常都合并贫血,原因很多:缺铁、营养不良、肿瘤慢性消耗、隐匿性出血等。贫血对于肿瘤患者的影响也很大,会导致患者乏力、失眠、精神萎靡以及对药物副作用的耐受力下降等。因此,努力查明肿瘤患者贫血的原因,并及时给予针对性的治疗,意义重大。 在众多可能导致贫血的原因中,有一个不太常见的原因,是:自身免疫性溶血——这个词语,乍一看,怪怪的。但是,其实并不难理解:人体的免疫系统把血细胞,尤其是红细胞,当做了入侵的“坏分子”,进行攻击和破坏,导致红细胞裂解,血红蛋白丢失,因此导致人体贫血——红细胞、血红蛋白以及血红蛋白所携带的氧气,都是人体所必须的,人体的免疫系统为何为发神经、做出这样的“自杀”行为呢? 可能的原因之一,或许是因为患者使用了PD-1抑制剂等药物。近期,法国的Magalie P. Tardy教授报道了一例由PD-1抗体O药导致的自身免疫性溶血的案例。 一个75岁的老年女性,2014年3月被确诊为IIIB期的霍奇金淋巴瘤。患者先接受了2个疗程标准方案(ABVD方案)化疗,2个疗程化疗结束以后做了PET-CT,结果提示部分缓解,患者依然有发热、盗汗、体重下降等症状。因此,主管医生换了一套化疗方案:新药“苯达莫司汀”+靶向CD30的抗体耦联药物brentuximab vedotin,做了4个疗程。累计6个疗程的化疗结束,患者依然还有病灶残余:纵膈0.6cm的转移性淋巴结。这时候,患者发热、盗汗、体重下降等症状已经完全缓解。然后针对纵膈淋巴结,又做了放疗(36Gy)。患者的治疗就基本告一段落,回家休养了。 半年后,肿瘤卷土重来:横膈以及脾脏出现了病灶。2015年6月,主管医生给予了PD-1抗体O药治疗。注射前,患者的血红蛋白是123g/L,肝功能基本正常。 用药2次后,患者的肿瘤已经开始缩小(是的,PD-1抗体治疗霍奇金淋巴瘤就是起效比较快,而且有效率比较高的)。注射O药第二针后的第13天,患者到医院接受定期的抽血化验,一查血红蛋白只有63g/L——相比于基线,下降了一半!同时患者的胆红素升高(总胆红素:26μmol/L、间接胆红素24μmol/L),此外LDH升高。这几项联系在一起,患者出现了溶血,是基本确定的。接下来,患者又接受了一系列的检查(直接试验和间接试验,都查到了自身免疫性的抗体),证实是自身免疫性溶血。 赶紧启动针对性的治疗:2mg/kg(属于大剂量)的泼尼松+输血+其他对症支持。10天后,患者的血红蛋白恢复到了100g/L。此后,激素的剂量逐步减低,并于2015年10月,彻底减停。三四个月没有接受抗癌治疗,复查影像学,自然肿瘤是进展的。 由于一开始病人接受O药才打了一两针就起效了,其他治疗方案又很少,况且自身免疫性溶血已经痊愈。患者及其家属强烈要求再试一试O药,主管医生同意了。在严密和定期的监测下,患者又接受了6次O药治疗,自身免疫性溶血未再发生。   参考文献: [1]Autoimmune hemolytic anemia after nivolumab treatment in Hodgkin lymphoma responsive to immunosuppressive treatment. A case report. Hematol Oncol 2016; 1–3

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闻所未闻,“压力”也会导致提前耐药!

闻所未闻,“压力”也会导致提前耐药!

  在咚咚肿瘤科收到的各类咨询中,来自家属的咨询远比来自患者的咨询要多。这些咨询里,最常见的就是:“医生,我家人刚刚查出癌症,我们都在想办法瞒着他/她,现在有什么好的治疗方法或者新药可以治疗的吗?” 在中国,情况大抵如此。确诊癌症后,往往医生会首先通知家属,而不是患者。癌症家属面临的第一个难题就是:应该不应告诉他/她们? 罹患肿瘤是否应该告诉患者?今天和大家聊的主题或许会帮你做出判断。 肿瘤患者的压力会导致靶向药物药物提前耐药! 提起“压力致癌”,大家应该并不陌生。在生活中我们经常听到类似“隔壁老张就是工作压力大,年纪轻轻就患了肺癌!”这样的判断。到了朋友圈各类养生热文里,更是把压力当作致病的第一杀手,百病之源。 关于压力与疾病的关系,文献中少有提及,并没有直接的证据证明压力是癌症明确的致癌因素。要真正搞清楚到底什么东西会诱发癌症,关注世界卫生组织公布的明确致癌物列表会是更明智的选择。 ‍ 茅台防癌,红酒养生?错了!你摄入的每一滴酒精都在增加患癌风险! 中草药不要乱吃:可能致癌,还好几种! 那么,压力对癌症患者无害吗?答案是否定的。除了压力诱发的一些副产物(例如吸烟、饮酒、失眠等)会直接增加癌症的发病率,压力本身对已经患上癌症的群体也会产生直接危害: 压力(应激)激素不仅促进肺癌细胞的生长,还促使非小细胞肺癌的TKI耐药的产生。 在一项国际级癌症研究中,研究者发现了压力(应激)激素促进肺癌细胞耐药的机制,还发现治疗心血管疾病的常用药β受体抑制剂,可有效阻断这一过程,解除癌细胞的此类耐药。 EGFR-TKI是常用的治疗NSCLC的药物,但患者最终都会产生耐药,大部分耐药与T790M突变相关。但有些患者耐药与T790M突变无关。该文解释了非T790M耐药的其他机制并提供了一些超前的临床提示。 研究者建立了EGFR-TKI应激素耐药细胞模型,利用一代的厄洛替尼处理细胞,筛选出不含有T790M突变的耐药细胞,这些细胞对吉非替尼、阿法替尼、奥希替尼都具有抗性。并发现这些细胞中白介素6(IL-6)表达显著增高。 研究者对应激激素导致的IL-6升高所涉及的信号通路进行了研究,并发现β肾上腺素受体抑制剂普萘洛尔能够抑制IL-6的表达,研究者又用不同的β肾上腺素受体激动剂处理肺癌细胞,又发现使用沙丁胺醇可以增加IL-6的表达,提示应激激素通过激活β2受体诱导非小细胞肺癌细胞表达IL-6。 研究者将筛选出不含有T790M突变的耐药细胞分别种植到正常小鼠和压力模式小鼠上,发现压力模式小鼠肿瘤体积是正常小鼠的两倍多。 那么是否在人体身上也存在类似情况? 回顾分析在Ⅲ期临床试验Z‍EST,在使用厄洛替尼的患者中,血浆IL-6浓度高的患者较浓度低的患者总生存期(OS)显著缩短,分别为4.8个月和11.5个月。 回顾分析LUXLung3研究,未使用β受体阻滞剂的患者中,阿法替尼治疗者中位无进展生存期11.1个月;试验中碰巧接受了β受体阻滞剂治疗的患者中,EGFR-TKI获益更多,阿法替尼组中位PFS分别为13.6个月,疾病进展风险下降了75%。 ‍ 该研究从分子通路上解答了压力(应激)激素导致肿瘤细胞耐药的原因。简单说就是:压力(应激)激素与β受体结合,导致IL-6表达增高,激活下游通路,导致非T790M的耐药,而这种通路能被β受体抑制剂阻断,延长TKI的使用时间。 ‍ 这是一个好消息,因为β受体抑制剂既便宜又容易入手,还能延长EGFR-TKI的效果。 但是这终归是一个细胞与动物上的研究,临床的结果也仅仅是回顾性的分析,缺乏进一步直接的临床试验,并且非T790M的耐药原因远不止这一条,还请病友们理性看待。 作为一项初步研究,压力(应激)激素是针对癌症治疗非常好的一个课题。压力(应激)激素与情绪有关,但压力(应激)激素的来源除了患者因患病而导致的心理、生理压力外,还可能与其他一些生理反映都存在关系。 回到文章开头的话题,是否应告诉患者罹患肿瘤的事实?在日本的一项研究中,85%-90%的患者都希望清楚了解自己的病情,而在美国,如果患者不知道自己的病情,医生做任何治疗都是违法的。 对各位家属而言,根据患者的承受能力,根据病情决定是否告知全部真相,把治疗的决定权交给患者。会是最好的应对方式。   参考文献: Nilsson M B, Sun H, Diao L, et al. Stress hormones promote EGFR inhibitor resistance in NSCLC: Implications for combinations with β-blockers[J]. Science Translational Medicine, […]

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节拍化疗:体弱病友获益率最高达80%

节拍化疗:体弱病友获益率最高达80%

  随着人均预期寿命的不断延长,70岁以上甚至80岁以上老年肿瘤患者越来越多(1949年新中国刚成立的时候,全国的人均预期寿命大约只有45岁;而目前在北上广深等一线城市,人均预期寿命已经接近80岁)。 于此同时,临床工作中也时不时能遇到一些基础疾病较多的肿瘤患者,高血压、糖尿病、冠心病、脑梗塞、慢性肝炎、慢性肾衰竭……合并较多基础病的肿瘤患者,在抗癌药物的选择上需要考虑诸多因素,需要权衡多个角度的利弊。 此外,还有一类晚期肿瘤患者,经过多个疗程、多种方案的治疗后,体力、体能等每况愈下,每天一半左右的时间需要卧床或者坐着休息,稍微走几步路就有些喘憋……这样的身体状态,显然是无法耐受静脉化疗的。 对于上述三种情况,‍年老、病多、体弱的晚期癌症患者,副作用较小的靶向药或者免疫治疗药物是可以考虑的,但是如果实在是没有合适的靶向药物,那么,节拍化疗——超小剂量化疗药物,连续口服——是另外一个不错的选择。 节拍化疗,大约从20年前开始流行,用低剂量(常规剂量的1/10-1/3)、高频率、持续性给药方式来治疗晚期癌症;目前,在头颈部肿瘤、乳腺癌、消化道肿瘤、卵巢癌、肺癌和前列腺癌等多种肿瘤中,均有一定的成功案例。此外,近年的研究提示,节拍化疗可以抑制肿瘤血管生成,可以促进肿瘤血管正常化,可以刺激抗癌免疫反应。 下面,分享两项成功的节拍化疗研究: 意大利的Manlio Mencoboni教授,在70岁以上确诊晚期非小细胞肺癌的患者中,开展了一项口服小剂量长春瑞滨治疗的临床研究。一共入组了76名患者,中位年龄为79岁,平均合并2种基础病(慢性阻塞性肺部、冠心病、高血压、糖尿病等)。所有患者接受每天50mg长春瑞滨治疗,每周口服三次(周一、周三、周五,其他时间都休息)。 治疗的安全性方面:53名患者出现了1-2级轻微的副作用,主要是呼吸困难、贫血、恶心、腹泻等。8名患者出现了3级副作用,1名患者出现了4级不良反应(腹泻)。总体而言,安全性尚可。 治疗的有效性方面:11名患者出现了肿瘤明显缩小,27名患者肿瘤稳定,总的疾病控制率为50%。中位无疾病进展生存时间为3个月,而中位总生存时间为8个月。其中,从节拍化疗中获益的病人,中位生存期为12个月,而节拍化疗无效的病人中位生存期只有5个月。 无独有偶,Marco Colleoni教授开展的一项利用长春瑞滨、环磷酰胺和卡培他滨三药联合口服的节拍化疗二期临床试验,入组了43名未接受过其他治疗的晚期乳腺癌患者和65名其他治疗失败的晚期乳腺癌患者。治疗的有效率为35%(肿瘤缩小超过30%的比例),而临床获益率在两组分别为81%和74%。一线治疗组的中位无疾病进展生存时间为25.1个月,而其他治疗失败后接受节拍治疗的患者,中位无疾病进展生存时间为11.2个月。两组中2年的生存率分别为91%和83%。   参考文献: [1]Safety of First-line Chemotherapy with Metronomic Single-agent Oral Vinorelbine in Elderly Patients with NSCLC. doi:10.21873/anticanres.11679 [2]Safety and efficacy study of metronomic vinorelbine, cyclophosphamide plus capecitabine in metastatic breast cancer: A phase II trial. http://dx.doi.org/10.1016/j.canlet.2017.01.027

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有效率76%的新药放送343个免费治疗机会

有效率76%的新药放送343个免费治疗机会

  2017年,美国FDA破纪录的批准了46个新药上市。其中,肿瘤药领域最具有划时代意义的批文是如下两个: 其一,2017年5月批准PD-1抗体K药用于所有dMMR/MSI-H的实体瘤(详见:史无前例,一网打尽:PD1批准用于所有dMMR实体瘤),这是FDA批准的首款不按照肿瘤来源,而是直接按照生物标志物就可以使用的抗癌药物,不管是肠癌、胆管癌、胃癌还是食管癌,只要经过检测,属于MSI-H/dMMR类型,就可以考虑用PD-1抗体K药进行治疗,这是历史性的进步。 其二,2017年8月和2017年10月,美国FDA批准了两款免疫细胞治疗CAR-T技术上市,分别用于治疗急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤。CAR-T技术融合了免疫治疗、细胞治疗和基因治疗的三重突破,是一种活的细胞产品,进入病人体内后可以自主的繁殖和扩增,是一种全新意义上的抗癌产品。以前上市的不管是化疗药、小分子抑制剂还是大分子单抗,毕竟都是药企在生产车间里生产好的、规格和性质均一稳定的药品;CAR-T则是活的细胞,不同的病人都要私人订制,而且到了病人体内后还可以自主地扩增、繁殖和活化,是完全不同的一类新药新技术(详见:里程碑:全球首个CAR-T细胞疗法上市在即,有效率高达83%!)。 和第一个思路不谋而合,2017年另外一个闪亮全场的广谱抗癌靶向药是NTRK抑制剂Larotrectinib。这个新药在2017年6月召开的美国临床肿瘤学大会上,宣布了一项小规模临床试验结果:55位NTRK基因融合突变的患者(包括肺癌、肠癌、黑色素瘤、肉瘤、胃肠间质瘤和甲状腺癌等13种肿瘤),接受Larotrectinib,100mg每天2次治疗后,42位患者肿瘤缩小超过30%,有效率76%,包括12%的患者肿瘤完全消失(详见:13种癌、老幼通吃、有效率76%: 新药Larotrectinib显身手)。这么劲爆的疗效,引得众多超级大药企垂涎欲滴、纷纷希望收购这家创新药企;美国FDA也宣布给予这个新药突破性疗法资格认定…… 但是这些,距离病友都太遥远了,病友们最关心的问题是,这个药如何才能用上。近日,研发Larotrectinib的公司宣布启动三项全新的临床试验:   第一项临床试验,是一个I期临床试验,计划招募NTRK融合突变的成人(18岁以上)晚期癌症患者,计划招募108名志愿者。 招募机构主要是美国的8家顶尖医院,详见:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02122913?cond=NCT02122913&rank=1   第二项临床试验,是一个I/II期临床试验,计划招募的是NTRK融合突变的儿童和青少年(21岁以下)患者,计划招募84名志愿者。 临床试验的地点是美国的10家顶尖医院,以及澳大利亚、法国、意大利、德国、西班牙的几家医院,详见:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02637687?cond=NCT02637687&rank=1   第三项临床试验,是一个II期临床试验,计划招募的是NTRK融合突变的青少年和成年(大于12岁)患者,计划招募151名志愿者。 临床试验的地点在欧美、韩国以及新加坡等国的36家医院,详见:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02576431?cond=NCT02576431&rank=1   有效率近80%的广谱抗癌神药,如果基因检测发现自己有NTRK融合突变的病友,千万不要犹豫,赶紧去联系上述的机构,获取免费的临床试验机会哦。如有困惑,也欢迎咨询咚咚肿瘤科的客服和专家团队。 参考文献: [1]http://www.onclive.com/publications/oncology-live/2017/vol-18-no-24/threepronged-program-investigates-larotrectinib-in-diverse-patient-population [2]Hyman DM, Laetsch TW, Kummar S, et al. The efficacy of larotrectinib (LOXO-101), a selective tropomyosin receptor kinase (TRK) inhibitor, in adult and pediatric TRK fusion cancers. J Clin Oncol. (suppl 36; abstr LBA2501). meetinglibrary.asco.org/ […]

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肿瘤患者出现心慌,怎么办?

肿瘤患者出现心慌,怎么办?

常常听到心慌这个词,诱因也各不相同。饿了会心慌,喝咖啡时偶尔也会。心慌是到底是一种什么样的感觉?肿瘤患者的心慌又会和什么有关系? 了解心慌 心慌是一种主观感觉,在医学上又称为心悸,主要是指心脏跳动时的不适感(在安静情况下,能明显感受到心脏跳动)或心慌感,下面统称心悸。 心悸时,我们会觉得心跳快或心跳慢、心脏搏动有力,另外可能有时伴有胸口的不适、头晕、气喘的症状。 要知道心悸其实是一种常见症状,每个人在剧烈运动或精神过度紧张时、抑或在饮酒、浓茶、咖啡后都有可能出现。 大多数情况下,心悸不会对身体健康带来危害,它更是种机体对外界环境或自身变化的反应,经过休息后往往就不再发作。 哪种心慌需要求救 虽然是一种常见症状,多数情况不需要紧急就诊,但如果有下列情况,需要立刻就诊: 1)突发心悸,继而意识丧失;  2)心悸伴有胸痛,尤其是胸痛较剧烈,持续不能缓解,如半小时以上; 3)心悸伴有呼吸困难,不能平躺,需要坐起; 4)心悸伴有头晕、眼前发黑; 5)心悸伴有大汗淋漓、面色苍白。 以上列出的这些情况,很可能与心脏病、心脏骤停、中风相关,这些疾病的抢救时间极其宝贵,不可耽误治疗时间,建议立即拨打120急救。 如非急救情况,因心脏问题与医生交谈时,也要注意传递关键信息,如: 1)发作诱因、时间、频率 2)是否有疼痛、发热、头晕、头痛、晕厥、抽搐、呼吸困难、消瘦及多汗、失眠、焦虑等相关症状 3)是否有心脏病、内分泌疾病、贫血性疾病、神经症等病史 4)是否有喜欢浓茶、咖啡、烟酒情况,有无精神刺激史 肿瘤与心脏不适 如果说是心悸发生的一般情况,那以心悸为代表的心脏问题会不会与肿瘤相关呢? 在《癌症与心脏》这篇文章中,MD Anderson的两位心脏病学专家处理并评价了数千位肿瘤患者所遇到的心脏问题。 大部分肿瘤患者都接受了不同程度的放疗、化疗,而这些治疗很可能产生非立即的心脏毒性反应。 对于较晚期的患者,在传统治疗(手术、放化疗)失败的情况下,开始使用超前治疗,如靶向治疗、免疫治疗等。 而这些新的治疗方案以调节肿瘤细胞或免疫细胞的信号转导、复制、死亡等的分子通路为靶点的同时,也同样作用于心肌细胞的分子通路转而对心脏产生影响。 如果在肿瘤过程中出现心脏不适持续没有缓解,且治疗之前并未有心脏不适的基础病,建议向医生及时反应心脏不适的频率、时间、伴随症状等。 医生会按需确认是否需要进一步检查,如心电图、心脏彩超等无创检查来辅助诊断和治疗。   文章来源:瑞弗健康 资料参考 1.http://dxy.com/faq/4142 2.《癌症与心脏》,2010,人民卫生出版社  

木兰
不要盲信新药:没准适得其反!

不要盲信新药:没准适得其反!

  经过大量的临床实践和研究,我们已经发现相较于米托蒽醌来说,多西他赛和卡巴他赛能够有效的提高转移性去势抵抗性前列腺癌患者的总体生存时间。那么是否能够找到新的药物组合进一步提高多西他赛治疗后的转移性去势抵抗性前列腺癌患者的总体生存时间呢? 库司替森(OGX110),这种能够抑制聚集素表达的第二代反义寡核苷酸类抗癌药物进入了研究人员的视线,将它加入到前列腺癌患者的药物治疗方案中能否有效提高治疗效果呢?近期,Beer TM等人发表了他们使用库司替森联合卡巴他赛和强的松治疗转移性去势抵抗性前列腺癌患者的Ⅲ期临床实验结果,或许能够为今后前列腺癌的治疗提供更多的帮助。 在此项研究中,患者分别来自8个国家的95个肿瘤治疗中心,均通过影像学确诊为转移性去势抵抗性前列腺癌患者,适合使用化疗,且卡式评分大于70分。受试病人被随机的分配到两组中,分别接受两种方案的治疗,方案一仅使用卡巴他赛和强的松进行治疗(卡巴他赛25mg/m2每3周静脉给药1次,强的松每天口服10mg),方案二在方案一的基础上同时给予库司替森治疗(在第1、8和15天的时候静脉注射640mg,加上之前3次的剂量),治疗过程一直持续到病情持续恶化、出现严重的不良反应或者是一直完成10个疗程。 从2012年9月9日到2014年9月29日,研究者们共筛选了795名病人,共有635名病人符合研究条件并被纳入到该项试验中,其中按方案一治疗的共有318人,按方案二治疗的共有317人。方案一(控制组)的中位随访时间为29.8个月(四分位间距为25.3-35.2个月)方案二(试验组)的中位随访时间为28.3个月(四分位间距为24.4-34.5个月)。 就生存时间上来看,研究者们‍发现,添加使用库司替森治疗的方案二的中位生存时间为14.1个月,而方案一的中位生存时间为13.4个月,方案二的中位生存时间虽然长于方案一,但是差异并无统计学意义。 在最常见的不良反应方面,库司替森组(方案二)和控制组(方案一)的情况对比如下:中性粒细胞减少症(22%vs20%)、贫血(22%vs16%)、疲劳(7%vs6%)、虚弱(5%vs3%)、骨痛(5%vs2%)、发热性中性粒细胞减少(5%vs3%)。在严重的不良反应方面,库司替森组(方案二)也要高于控制组(方案一)(49%vs42%) 库司替森组(方案二)中有27名病人在治疗的30天内死亡,其中有7人的死亡被认为与治疗有关,相较而言,在控制组(方案一)中,有17名病人在30天内死亡,其中有8名与治疗有关。 从以上的研究结果中,我们不难看出,库司替森联合卡巴他赛和强的松治疗,并不能有效的延长转移性去势抵抗性前列腺癌患者的总体生存时间,甚至还有可能加重不良反应的发生,所以,在此类病人的治疗中盲目的添加其他种类额抗癌药物并不合理。就目前来看,对于转移性去势抵抗性前列腺癌患者来说,在经过了多西他赛化疗后,卡巴他赛和强的松的治疗仍然应该是标准的疗法。   参考文献: Beer TM1, Hotte SJ2, Saad F3, Alekseev B4, Matveev V5, Fléchon A6, Gravis G7, Joly F8, Chi KN9, Malik Z10, Blumenstein B11, Stewart PS12, Jacobs CA12, Fizazi K13.Custirsen (OGX-011) combined with cabazitaxel and prednisone versus cabazitaxel and prednisone alone in patients with metastatic […]

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抗癌“神药”帕妥珠申请在中国上市

抗癌“神药”帕妥珠申请在中国上市

  昨日,罗氏公司宣布重磅消息:靶向HER2扩增的另一个重磅靶向药(第一个是曲妥珠单抗,商品名赫赛汀,已经在国内上市多年,并且去年进入中国医保范围)帕妥珠单抗,已经向中国食品药品监督管理局(CFDA)提交了上市申请,并且已经获得CFDA优先审批的资格。 帕妥珠单抗(Pertuzumab),最早于2012年6月,在美国上市,目前已经成为HER2‍扩增阳性的乳腺癌患者、全疗程的用药选择(术前新辅助可以用,术后辅助治疗可以用,晚期治疗也可以用)。帕妥珠单抗联合赫赛汀联合化疗,相比于赫赛汀联合化疗,可以明显提高有效率、延长生存期。这个药在欧美已经上市5年多,终于在国内提交了上市申请,如果一切顺利,或许有望在2018年结束之前,与国内的患者朋友见面;今天,咚咚肿瘤科简单科普一下这个药物。   晚期肿瘤一线用:中位总生存期延长15.7个月   从2008年2月到2010年7月,累计入组了808名HER2扩增阳性的、未经过其他治疗的晚期乳腺癌患者,1:1分组,402人接受了帕妥珠单抗+赫赛汀+多西他赛治疗,406人接受了赫赛汀+多西他赛治疗。中期分析以后,帕妥珠组生存期明显延长,药物即在美国上市,随后该临床试验允许对照组的患者自愿交叉到帕妥珠组。最终有11.8%的对照组患者,交叉到了实验组,接受了帕妥珠单抗治疗。到2014年2月,中位随访了50个月。两组疗效和副作用数据,发表于NEJM上。 中位总生存期,帕妥珠组是56.5个月,而对照组只有40.8个月,相差15.7个月——晚期乳腺癌,一个药物的加入,让总生存期平均延长了1年多,堪称划时代的“奇迹”。两组1年、2年、3年、4年的生存率,分别是94.4% vs89.0%、80.5%vs 69.7%、68.2%vs54.3%、57.6%vs45.4%——到第4年的时候,两组的生存率就已经差除了十个百分点,此后差距还在越来越大。   局部晚期肿瘤术前用:病理完全缓解率提高1.6倍   417名局部晚期HER2扩增阳性患者,按照1:1:1:1分组,分别接受帕妥珠+赫赛汀+多西他赛,赫赛汀+多西他赛,帕妥珠+赫赛汀,帕妥珠+多西他赛新辅助化疗,4个疗程后安排手术。手术将肿瘤甚至乳腺完全切除后,如果在病理组织中无法发现有活性的癌细胞,则提示为病理学完全缓解。 4组病理学完全缓解的比例分别为:45.8%、29.0%、24.0%以及16.8%——相比于标准的赫赛汀联合化疗,帕妥珠单抗的加入,病理学完全缓解率提高了1.6倍;4组5年无疾病进展生存率分别为:86%、81%、73%、73%——相比于赫赛汀联合化疗,帕妥珠提高了5年无疾病进展生存率5个百分点。   早期肿瘤术后用:明显降低疾病复发转移率   一项纳入4805名早期HER2扩增阳性的超大型三期临床试验,1:1分组,2400人接受了帕妥珠+赫赛汀+化疗作为术后的巩固治疗,2405人接受了赫赛汀+化疗作为巩固治疗。 结果显示,帕妥珠单抗的加入,将3年无浸润性癌复发转移的概率明显提高(93.2%提高到了94.1%),尤其是在腋窝淋巴结阳性的高危人群中(从90.2%提高到了92.0%);而且随着时间推移,两组的差异还在逐步扩大。   因此,不管是早期、局部晚期还是晚期HER2扩增阳性的乳腺癌,帕妥珠单抗+赫赛汀+化疗,都是明显优于赫赛汀+化疗的更合适的方案。   参考文献: [1]Pertuzumab, Trastuzumab, and Docetaxel in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 2015 February 19; 372(8): 724–734 [2]Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, […]

小D
3024病例:三大主流PD1,到底怎么选

3024病例:三大主流PD1,到底怎么选

  虽然,咚咚肿瘤科已经不厌其烦地推出了几百篇PD-1抑制剂相关的科普文章。比如,其中的集大成者:关于PD-1使用的十大问题 但是‍,病友们依然有源源不断的困惑和不解,其中最高频的一个疑问,是:目前上市了5个PD-1抑制剂(K药、O药、T药、B药和I药),那么,我到底应该选择哪一个? 这个问题,有三种答案:   第一种,是最官方、最正宗、最滴水不漏的答案:看说明书、看指南、看FDA批文。   比如,你是晚期非小细胞肺癌患者,未经过任何治疗,打算选择PD-1抑制剂联合化疗,那么你应该选择K药,因为这种场景下,只有K药联合化疗获得了正式的批准。 比如,你是肝癌,做过手术、射频、介入,也吃过多吉美,现在有点耐药了,想试一试PD-1抗体,那么你应该选择O药,因为截至目前只有O药被正式批准用于肝癌的二线治疗。 再比如,你得了一种非常罕见的癌症,Merkel细胞癌,你再发愁应该怎么治,结果医生或者病友告诉你一个好消息,可以试一试PD-1抑制剂呀,那么你应该选择的是B药(avelumab),应该只有这个药是正式批准用于Merkel细胞癌的……   第二种,最调侃的、但其实不乏智慧的答案:抛骰子决定吧!   很多病友及其家属,会为了一些细枝末节的问题,纠结很久很久,甚至耽误了治疗。而往往这类病人还不愿意“轻信”医生的建议,喜欢网上东查查西看看,喜欢各个专家都问一问“货比三家”,到最后越搞越纠结、越来越焦虑——那么,这类病人,其实就适合“听从上天的旨意”,抛骰子吧。   第三种,最实用、最接地气的回答:从目前已有的临床试验数据以及国内外专家的经验判断,这几种药物差异很小,建议根据身高体重换算,哪个便宜就用哪个。   近期,一项纳入了3024名接受PD-1抑制剂治疗的晚期肺癌患者的荟萃分析,再一次证实了这一点。 这项荟萃分析,一个纳入了5个直接比较PD-1抑制剂(K药、O药或T药)对比多西他赛化疗,治疗晚期非小细胞肺癌的临床‍试验。结果显示:在未经选择的人群中,PD-1抑制剂相比于化疗,平均延长了2-4个月的总生存期,疾病进展和患者死亡的风险降低了30%。其中PD-L1阳性的患者,获益更大,其疾病进展和死亡的风险降低了55%-60%。 此外,该研‍究还横向比较了3种PD-1抑制剂治疗肺癌的疗效,结果再一次提示,没有统计学差异,疗效差别很小。而且,不管是在PD-L1表达未经选择,还是PD-L1表达超过1%、超过5%、超过50%的亚组里,三者的疗效均无统计学差异。 因此,再一次强调:从目前已有的临床试验数据以及国内外专家的经验判断,这几种药物差异很小,建议根据身高体重换算,哪个便宜就用哪个!   参考文献: [1]Comparative effectiveness of immune-checkpoint inhibitors for previously treated advanced non-small cell lung cancer – A systematic review and network meta-analysis of 3024 participants. https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2017.11.017

小D
转化治疗建奇功:降服癌王,长期生存

转化治疗建奇功:降服癌王,长期生存

  长期以来,合并远处转移,尤其是多发转移的实体瘤患者,均被认定为晚期癌症,是不可根治、不可治愈、不可手术治疗的。 然而,这个观念,近年来不断受到挑战,尤其是随着“转化治疗”(conversion therapy)的兴起,越来越多的医学家尝试通过化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗、局部微创治疗,让全身肿瘤缩小,让全身的病灶减少,让病人的症状改善,从而创造手术等根治性治疗的机会。目前,转化治疗,在晚期肠癌等实体瘤中,已经积累了一定的成功经验。 而今天,本文要分享的是一例,晚期胰腺癌,万癌之王,经过成功的转化治疗,长期生存的正能量故事。 一个73岁的老年男性,因为腹痛就诊。这个老爷子,伴随着一身的基础病:糖尿病、高血压、高血脂以及前庭施旺细胞瘤(注:一种良性肿瘤)。腹部CT检查提示:胆囊增大、胰腺肿物与肝总动脉、肠系膜上动脉、门静脉分界不清。患者的腹痛是由于肿瘤压迫导致的急性胆囊炎。因此,本着先处理急症的原则,医院先安排了腹腔镜下胆囊切除术。随后,该患者被转诊到了著名的日本东北大学附属医院。 一系列检查发现:患者所有的肿瘤标志物(包括CEA、CA19-9等)都是正常的、没有肝转移。但是由于肿瘤很大,且与多条重要的大血管分界不清,直接手术的难度非常大。因此,专家团队给出的治疗意见是:先打化疗,然后做远端胰腺切除术+肠系膜上动脉切除+人工血管形成术。化疗方案安排的是:吉西他滨+替吉奥。2程化疗后,肿瘤保持稳定,不大也不小,直径约2cm左右。 随后,超常规的手术就紧锣密鼓的安排起来了:手术前3天,先进行肝总动脉和胃左动脉的弹簧圈栓塞(逐步锻炼肝脏、胃对缺血的适应力)。3天后,进行了开腹手术:远端胰腺切除术+肠系膜上动脉切除+人工血管形成术。术中发现肝脏表面已有一个3毫米的转移灶,术中冰冻提示:转移性腺癌。胰腺癌合并肝转移了,手术做不下来,止止血,关腹——这种转移灶,实在是太小了,术前的检查没有发现,病人比预想地要严重,手术开进去,做不下去了。这种事情,其实是不少见的,国内外,你看,都不能避免。 接下来,病人又接受了3个疗程的吉西他滨+替吉奥的化疗。化疗结束后,完善了CT、MRI以及PET等多种影像学检查,未见新发的转移灶。于是,专家们建议再尝试一次手术。在高度怀疑胰腺癌半年之后,手术终于顺利做了下来,这个手术足足做了429分钟,近8个小时,术中出了1150毫升的血。术后病理确诊:高分化胰腺癌,分期是T1N1M1,IV期。 术后患者一度出现了较为严重的胃排空障碍,经过积极治疗后好转,病人住院3个月后顺利出院。此后,患者隔日口服替吉奥巩固治疗,为期半年。半年后,彻底停药,定期复查。目前,老爷子已经79岁高龄,确诊胰腺癌后5年,依然健康生活着——祝福老爷子,长命百岁! ‍ 晚期胰腺癌,尤其是合并肝转移的胰腺癌,近年来也是转化治疗积极探索的对象。术前的化疗、放疗、局部微创治疗(肝脏的射频、介入等)可以将一部分不可手术的患者,转化为可手术的患者,从而获得长期生存。这方面,包括复旦大学附属肿瘤医院在内的国内几所顶尖肿瘤专科医院,已经积累了较为丰富的经验。   参考文献: [1]A long-term survival case treated with conversion surgery following chemotherapy after diagnostic metastasectomy for pancreatic cancer with synchronous liver metastasis. Surgical Case Reports20173:132

小D
少见突变迎来新型靶向药:有效率73%

少见突变迎来新型靶向药:有效率73%

今天要讲三件事。 首先,同一个基因,不同的突变,意义可能是截然不同,甚至完全相反的。 用EGFR基因突变举例说明, 19外显子缺失突变、L858R点突变,对意味着患者对易瑞沙、特罗凯、凯美钠等一系列EGFR抑制剂敏感; 而T790M突变,意味着患者对易瑞沙、特罗凯、凯美钠等第一代EGFR抑制剂耐药,却提示患者对AZD9291等第三代EGFR抑制剂敏感; 而EGFR 20号外显子的突变,除了S768I点突变外,绝大多数突变对目前已有的EGFR抑制剂均耐药。 你看,就一个EGFR基因,不同的点突变,意义就相差那么多。因此,要真正理解和看懂一份基因检测报告,其实还是非常复杂的:不同的基因,意义不同;同一个基因,不同的位点,意义不同;同一个基因同一个位点,不同的突变形式,有时候意义也不一样。比如,著名的BRAF突变,在600号氨基酸位置,最常见的突变是V600E,但是也有其他类型的突变,V600K等,对靶向药的敏感性还是有差异的。 其次,这几年,学术界、工业界和医学界对一些少见突变,其实已经投入了很大的研究,这极大地推动了肿瘤的精准治疗。 意大利Pilotto S教授领导的国际多中心团队,就曾报告过一个回顾性的临床研究数据,纳入了35例携带EGFR少见突变的肺癌患者,其中主要是G719X和L861Q,发现这些突变接受第一代靶向药治疗的有效率只有25.7%,中位无疾病进展生存时间只有5.19个月,中位总生存时间为14.49个月。这其中,最难治的就是EGFR 20号外显子插入突变的患者。   最后,一物降一物,只要持续的研究和创新,总能找到相应的特效药的,这点“盲目”自信和革命乐观主义精神总是要有的。 针对EGFR 20外显子插入突变(这类突变占所有非小细胞肺癌患者的2%左右),近年来poziotinib显示了其良好的疗效。 2017年的世界肺癌大会上,安德森癌症中心的教授展示了如下的临床试验结果:11名患者接受了poziotinib的治疗(16mg,每天1次),8名患者肿瘤缩小超过30%,其中包括1名脑转移、1名脑膜转移的患者,有效率为73%,疾病控制率近100%;疗效维持时间最长的患者已超过半年。主要副作用是:腹泻、口腔溃疡、甲沟炎和皮疹等。   此外,在另外一项2期临床试验中,39名接受过常见EGFR抑制剂治疗并出现耐药的非小细胞肺癌患者,接受了poziotinib的治疗。这39名患者中,包括19名携带T790M突变的患者,2名携带PIK3CA突变的患者。结果提示:3名患者肿瘤缩小超过30%,达到客观缓解,携带T790M突变(不管是组织、还是血液)和PIK3CA突变的患者,疗效更差——这么看来,poziotinib没准会成为专门用来治疗携带EGFR少见突变的患者,但是对常见突变以及常见的耐药突变,并不是特别合适。 尺有所短,寸有所长。靶向药,就要选对靶点,合适的基因突变对应合适的药物!   参考文献: [1]Outcomes of First-Generation EGFR-TKIs Against Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring Uncommon EGFR Mutations: A Post Hoc Analysis of the BE-POSITIVE Study. Clin Lung Cancer. 2018 Jan;19(1):93-104 [2]https://www.mdanderson.org/newsroom/2017/10/drug-yields-high-response-rates-for-lung-cancer-patients-with-ha.html

小D
一看就懂:最火抗癌药PD-1是怎么治愈癌症的?

一看就懂:最火抗癌药PD-1是怎么治愈癌症的?

新年伊始,咚咚自主制作的第一个视频在腾讯视频火热上线!为您揭秘PD-1抗癌的独门绝技! PD-1是什么?抗癌原理是什么? 相比传统疗法,它有哪些不可比拟的优势? PD-1 后来居上,成为最热门抗癌明星的秘诀是什么? 今后我们还会制作一系列类似的科普短片,将艰涩难懂的专业知识变得通俗易懂,呈现给大家。 如果你们有感兴趣的话题和内容,也可以在评论区留言告诉我们,说不定会被选中成为下一期的视频素材哦。

木兰
减肥计划还没制定?年度扎心研究:肥胖、糖尿病大幅提升患癌风险

减肥计划还没制定?年度扎心研究:肥胖、糖尿病大幅提升患癌风险

  201‍8年刚刚到来,在这个辞旧迎新的特殊时刻,我们决定聊一个扎心的话题:肥胖、糖尿病与癌症发生的密切关系。新的一年,你的减肥计划还得继续。 聊起肥胖,聊起减肥,大家的第一个念头多半是减肥就是为了看起来更协调,更加符合审美。这一点在女同胞们身上体现的尤为明显。然而,你不知道的是,除了影响你的颜值以外,肥胖已经被认为增加多种疾病的患病风险,尤其是糖尿病,同时还包括心脑血管疾病等数十种疾病。 如今,肥胖及其容易引发的糖尿病又添新危害:近期一篇名为《由糖尿病和高体重指数(BMI)引起的全球癌症负担:比较风险评估》统计了2012年175个国家和地区12种癌症类型共14067894(一千四百万病例,可以说是非常全面客观了)新发癌症病例,得出了结论:792600(5.6%)份的癌症病例归因于糖尿病和高BMI。 ‍   “肥胖”到底怎么界定?   肥胖到底怎么界定?不同人心中都有不同的标准。于是我们设计了BMI指数来评估一个人的胖瘦情况。 BMI指数是全球常用的评估胖瘦程度的标准,是用体重公斤数除以身高米数的平方得出的指数。比方说,一个体重65公斤、高1.75米的人,BMI=65÷1.75÷1.75≈21.22kg/m^2。 而这篇论文将高BMI定义为大于25 kg/m^2,对这个标准来说,可能很多中国人都要躺枪了。而事实确实如此,2016年,知名医学杂志《柳叶刀》发表的全球成年人体重报告指出:肥胖是一种世界范围内最为广泛的不良状态。目前世界上胖子的数量已经超过了瘦子,而中国是肥胖重灾区之一:就肥胖人口而言,中国已经超越美国。当然,这与中国人口基数大也有关系。 论文到底说了些什么?肥胖、糖尿病是如何影响癌症发生率的?作者基于统计学方法排除了其他能够增加患癌风险的因素,计算人群归因分值(population attributable fraction,PAF),PAF可以简单的理解为某个因素(如肥胖)增加患癌风险的程度。举个形象的例子,众所周知的致癌因素:吸烟的PAF大概为21%(统计于2000年),如HPV病毒、乙肝病毒等常见感染的PAF大概为15.4%(2012年)、而这次统计出的糖尿病与高BMI联合PAF大概为6%。别看这个数值比吸烟小了3.5倍,吸烟是癌症的最大影响因素,6%的数值也不可小看。   中国所在地区受影响的癌症患者多达十九万人   图1 可归因的癌症数量   上图用不同颜色表示了各个地区可归因于这四个因素的癌症患者数量。我们主要关心的是中国所在的东亚和‍东南亚地区,可以看到中国所在地区受两个因素组合(单独的)影响的人数多达十九万人,仅次于高收入西方国家的三十二万人。 图2 基于糖尿病的PAF分布   如图2所示,中国因糖尿病致癌的风险算是中等水平。 图3 基于高BMI的PAF分布   如图3所示,中国因高BMI致癌的风险算是比较低,可能的原因是中国高BMI比例本身就比较低。   糖尿病更容易导致肝癌、肥胖更容易导致乳腺癌   图4 不同癌症可归因于糖尿病、高BMI的数量   男性因糖尿病和高BMI联合导致的肝癌高达126700人,接下来就是结肠直肠癌(63200人);女性中最高的则是乳腺癌,多达147400人,其次是子宫内膜癌。单独来看,糖尿病更容易导致肝癌、肥胖更容易导致乳腺癌。在东亚、东南亚地区,糖尿病和高BMI对肝癌的影响尤其明显!   ‍糖尿病和高BMI的PAF增加是因为两者患病率增高   在2012年,归因于糖尿病的癌症病例中的26.1%,是由于1980年至2002年糖尿病患病率增加所致(统计2002年之前是因为估计糖尿病要产生致癌作用要多达十年以上),而31.9%的高BMI导致的癌症病例是由于同期肥胖人群普遍增加。过去三十年来,中低收入国家的糖尿病患病率和高BMI人群显着增加,而欧洲部分地区和高收入亚太地区的患病率则更为稳定。 这也是土豆想通过本文所表达的,随着生活水平的提高,大家更应该注意饮食健康,保持良好的生活习惯,经常运动。对于BMI没有超标的人也是如此哦,很多瘦的人缺乏运动一样会有脂肪肝。

小D
42.7% vs 1.9%:两简单指标组合,神预判PD1疗效

42.7% vs 1.9%:两简单指标组合,神预判PD1疗效

目前,已经有很多指标可以预测PD-1抑制剂疗效了,最常见有:PD-L1表达、MSI/dMMR、肿瘤基因突变负荷(TMB)、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL): PD-L1表达,需要拿肿瘤组织切片做免疫组化; MSI,微卫星不稳定,需要拿肿瘤组织切片或者血液标本做基因检测; dMMR,需要拿肿瘤组织切片做4个蛋白的免疫组化,4个蛋白质中至少有一个缺失,即代表dMMR阳性; TMB,需要拿肿瘤组织切片或者血液标本做基因检测; TIL,需要拿肿瘤组织切片做免疫组化染色(如CD3、CD4、CD8等)…… 上述指标,单独使用,均可以一定程度预测PD-1抗体的疗效,但是区分度并不是100%。也就是说,PD-L1阳性的患者并不是100%有效,而PD-L1阴性的患者,也并不是100%无效。此外,上述指标在不同癌种各有侧重。比如,肺腺癌,PD-L1表达和TMB检测意义更大,而MSI检测绝大多数都是阴性的;反之,消化道肿瘤,MSI检测更合适;而目前的研究提示,对于乳腺癌等少数肿瘤而言,TIL或许是最值得探索的。 单个指标,既然有这样那样的弊端,近期越来越多的科学家主张多个指标联合;但是,多个指标联合,就要求纳入的指标尽可能简单,否则检测的成本就会大幅度上升,其可行性就会下降。 近期,JCO发表的一篇论文,用PD-L1表达和肿瘤大小这两个指标,就实现了较为理想的预测效果。 495名晚期恶性黑色素瘤患者,接受PD-1抗体K药治疗,中位随访了43个月。根据病人PD-L1表达情况,可以分为2类:PD-L1阳性、PD-L1阴性。根据病人肿瘤直径大小,可以分为3类:直径小于5cm、直径在5-10厘米之间、直径大于10cm。综合这两个指标,就可以把所有患者分成6类: (1)PD-L1阳性、直径小于5cm; (2)PD-L1阳性、直径5-10cm之间 (3)(4)(5)…… (6)PD-L1阴性、直径大于10cm。 分别统计这6类人群接受K药治疗后,肿瘤完全缓解、部分缓解的概率,发现差别显著。其中疗效最棒的一组,也‍就是第(1),完全缓解率42.7%,有效率66.7%;疗效最差的一组,完全缓解率1.9%,有效率18.5%——两者完全缓解率之差,差20多倍! 此外,由于肿瘤直径测量起来毕竟还是有一定的难度(很多医院影像科医生,懒得在报告里给出肿瘤的大小;而广大病友自己又普遍不会拿尺子量,因为毕竟不知道到底片子上那个地方是肿瘤);因此,该研究团队还给肿瘤直径找了一个很接近的替代指标,那就是未接受治疗前的LDH值(抽血查肝肾功能,都会有LDH这个数值)。根据LDH值,可以分为三类:LDH正常范围,LDH超标1-2倍,LDH超标2倍。这样基本和肿瘤直径的分类,可以媲美。 这样就很明确了,肿瘤直径较小(LDH正常范围内)、PD-L1阳性的恶性黑色瘤患者, 最适合接受PD-1抑制剂治疗。至于其他癌种,或许也会有类似的组合指标陆陆续续推出,敬请期待!   参考文献: [1]Durable Complete Response After Discontinuation of Pembrolizumab in Patients With Metastatic Melanoma. DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.2017. 75.6270 [2]Robert C, Long GV, Schachter J, et al: Longterm outcomes in patients (pts) with ipilimumab (ipi)- naive advanced melanoma in […]

小D
PD1有效到底何时停药?部分答案揭晓!

PD1有效到底何时停药?部分答案揭晓!

  PD-1抑制剂,一旦起效,到底要用多久,一直是学术界和病友们,十分、非常、急切关心的问题。学术界关心这个问题,主要是为了探究免疫治疗的持久性、抗癌免疫反应记忆性、免疫治疗耐药和肿瘤异质性等理论问题;病友关心这个问题,主要是切身利益,一个月几万块的花销、捉摸不定的副作用以及药物用的时间太长万一导致耐药的担心,都是实实在在的顾虑。 上周,JCO杂志发表了一篇重磅研究论文,初步回答了部分答案。这是一项对PD-1抗体K药最早的一项超大规模临床试验的二次分析。PD-1抗体K药,当年为了尽快上市,“剑走偏锋”,完全不走寻常路,安排了一‍个超过一千人的I期临床试验,入组了各种各样的晚期肿瘤病人(一般I期临床试验也就二三十人,II期临床试验不过百余人左右,III期临床试验一般不过几百人)。这个超级大型的I期临床试验,边做边调整,试验方案修改过好几回(当然每一次都要重新获得有关部门专家组和伦理委员会的同意)。最终入组的病人中,包括655名晚期恶性黑色素瘤患者,在后期的临床试验中,有过这样一个条款:接受K药治疗时间超过半年,肿瘤已经达到完全消失(CR)状态,达到CR后至少又接受过2次K药巩固治疗的病友,可以自愿选择停药。 这篇论文就重点随访和研究了那些达到CR的病友,研究了那些选择或者未选择停药的病友的临床结局。非常有意思。 655人接受K药治疗,经过中位43个月的长期随访,一共有105人获得了CR这样的神效,占比16%——PD-1抗体单独使用,就可以让16%的晚期恶性黑色素瘤患者,肿瘤完全消失,这实在是辉煌的战绩。不过,PD-1抑制剂起效是慢的,表现在:PD-1抗体中位起效(达到肿瘤缩小超过30%的程度)的时间为3个月,而到达CR的中位时间是12个月——也就是说,并不是用了PD-1抗体几天,几周就能让肿瘤完全消失的,这批患者平均花了1年才让肿瘤完全消失! ‍ 105名患者实现了CR,随访三四年后,截止目前依然有92名患者维持CR,占比87.6%,很高的比例!105名患者中,截至目前已经有91名患者停止使用PD-1‍抗体,也就是说绝大多数患者都已经停药;其中,有67名勇士,停止PD-1抗体后,接受了定期观察,不再接受其他任何抗癌药物治疗!经过了两三年时间,我们来说说这67位勇士,目前战况如何: 1:首先,振奋人心的消息是,依然有61位战友,目前依然保持CR,占比91%——PD-1抗体起效,并实现CR后,巩固两针后停药,不再接受任何抗癌治疗,绝大多数患者可以超长期保持疗效! ‍ 2:有2名病友遗憾离世,但是都和肿瘤无关:1人是心脏病发作去世、1人是由于其他疾病穿刺意外去世——“天干物燥,小心火烛”,人活着风险无处不在,没了肿瘤也要当心其他问题。 3:有4位病友已经出现了疾病复发,分别在停药5.6个月、8.5个月、22.8个月和37.3个月后出现的疾病复发。这4人中,有3人再次接受了K药治疗。这3人中:第一位再次接受K药治疗4个月后,疾病再次进展,但是截至目前依然健在;第二位再次接受K药治疗后,再次起效,目前疗效已经维持了15个月;第三位再次接受K药治疗的病友用药9个月后,疾病再次进展,并最终去世——这几位病友的故事告诉我们,CR后停药,万一发生疾病复发,可以考虑再次使用PD-1抑制剂,不过要当心其中的耐药成分,要多想想其他路子。 全部655位病友,各自的治疗结果图如下,欢迎学有余力的病友仔细琢磨:   参考文献: [1]Durable Complete Response After Discontinuation of Pembrolizumab in Patients With Metastatic Melanoma. DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.2017. 75.6270 [2]Robert C, Long GV, Schachter J, et al: Longterm outcomes in patients (pts) with ipilimumab (ipi)- naive advanced melanoma in the phase 3 KEYNOTE-006 study who […]

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AG-120治疗最恶性癌症:控制率62%

AG-120治疗最恶性癌症:控制率62%

很多病友都会认为,胰腺癌是万癌之王,是恶性程度最高的癌症。其实不是的,和胰腺挨着的隔壁邻居——胆道系统(胆囊和胆管),一旦癌变,更加可怕,恶性程度更高,生存期更短。 绝大多数胆道系统肿瘤发现的时候已经失去了手术机会,通常以放化疗为主,目前尚无任何一款特定的靶向药被批准用于胆道系统肿瘤。不过,如果患者MSI为不稳定型,或者肿瘤突变负荷较高,也可以尝试PD-1抑制剂等免疫治疗。 最近几年,学术界一直在努力研发胆道系统的靶向药。一项纳入600多例胆道系统肿瘤的基因组分析显示:FGFR扩增、IDH突变、HER2信号通路和MAPK信号通路异常激活等,是胆道系统肿瘤最常见的驱动突变。因此,靶向FGFR的新药BGJ398和ARQ 087正在开展临床试验,初步数据可圈可点。而IDH基因突变,在28%的肝内胆管癌中出现,同时也可在其他类型的胆道系统中出现,因此也是一个很诱人的靶点。今天介绍一个专门靶向IDH突变的新药AG-120。 在I期临床试验中,AG-120显示出了不俗的战绩。I期临床试验分成两个部分:剂量探索期(24人)和剂量拓展期(49人)。其中,男性24人,女性49人,平均已接受过2套治疗方案失败的难治性的IDH突变的实体瘤患者(其中绝大多数为胆道系统肿瘤)。 经过剂量探索期的摸索,AG-120的最佳剂量是:500mg,每天一次。主要的副作用是:乏力、恶心、呕吐、腹泻、食欲下降、味觉障碍等。73人中,只有2名患者出现了3级的副作用:乏力和低磷。 72人疗效可评价:4名患者肿瘤明显缩小,40人肿瘤不再进展,总的控制率是62%。半年的中位无疾病进展生存率为40%,其中8名难治性胆道系统肿瘤患者疗效维持时间超过了1年。目前,AG-120用于IDH突变的胆道系统肿瘤的三期临床试验(ClarIDHy研究),正在如火如荼的进行中;感兴趣的病友,可以咨询咚咚肿瘤科的医生们。 此外,该药物在IDH突变的难治性、急性髓系白血病中疗效惊艳,肿瘤完全消失的概率高达30%,有效率高达42%;已于昨日向美国FDA提出了上市申请。一旦AG-120因为在白血病中疗效优异而上市,那么这个药就可以在美国以及港澳地区买到了,那么或许对于一部分IDH突变的、无药可治的胆道系统肿瘤患者而言,也是一个备选的好方案。 参考文献: [1]http://www.onclive.com/publications/oncology-live/2017/vol-18-no-23/adjuvant-therapy-for-biliary-tract-cancers-advance?p=1 [2]http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.4015

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同一靶点,双靶向药联合:生存期翻倍

同一靶点,双靶向药联合:生存期翻倍

有时候,一个肿瘤包含多个有靶向药上市的驱动基因突变;尤其是靶向药治疗后发生耐药的病友,这种情况非常常见。比如,同时有EGFR突变和HER2扩增,同时有ALK重排和BRAF突变,同时有激素受体阳性和HER2扩增……那么,这种情况下,或许把针对这些靶点的靶向药联合使用,效果会更好一些。道理很简单,这座土匪窝,有两三个带头的匪首,那应该想办法,把这两三个带头大哥一起干掉;否则,只干掉其中一个,其他的人又顶上来,继续为非作歹。 此外,针对同一个驱动基因突变,有时候可以设计不同作用机制的多种靶向药。注意:靶向EGFR突变的靶向药,第一代药就有易瑞沙、特罗凯、凯美钠,但这些药物作用机制和作用的位点是非常相似的,只是不同厂家生产的类似药物,这个不能算。而靶向HER2扩增的靶向药,有两大类:一类是大分子、静脉注射用的、单克隆抗体,作用机制是直接阻断HER2这个蛋白的细胞外成分,常用的有赫赛汀(曲妥珠单抗)、帕妥珠单抗等;另一类是小分子、口服的、酪氨酸激酶抑制剂,作用机制是阻断HER2这个蛋白的细胞内成分,常用的有拉帕替尼、来那替尼以及吡咯替尼。同一个靶点,同一个驱动基因,有两类靶向药,那么把这两类作用机制不同的靶向药联合使用,或许也能提高疗效。 近期,JCO杂志发布了一项有趣的临床试验,同时检验了上述两个理论,得出了不错的试验结果。这个临床试验,招募的志愿者是激素受体阳性同时HER2扩增的晚期、绝经后乳腺癌患者。 晚期绝经后激素受体阳性的乳腺癌,对应的“靶向药“,其实就是内分泌治疗,比如来曲唑、阿那曲唑或者依西美坦,统称芳香化酶抑制剂(AI)。而对付HER2扩增的靶向药,上文已经提及,有大分子单抗,有小分子抑制剂。 因此,这个临床试验,把病人分成3组:赫赛汀+拉帕替尼+AI,赫赛汀+AI,拉帕替尼+AI。355名患者入组,第一组120人,第二组117人,第三组118人。结果显示:相比于第二组,第一组的无疾病进展生存时间明显延长(11.0个月 vs 5.7个月,几乎翻倍),疾病进展风险下降了38%!第三组的无疾病进展生存时间为8.3个月。此外,有效率、临床获益率、中位生存期也是第一组最长。第一组,就是两个靶向HER2的靶向药+靶向激素受体的内分泌治疗,三者强强联合! 第一组联合方案主要的副作用是:腹泻、皮疹、恶心、甲沟炎;绝大多数副作用都是1-2级轻微的。 参考文献: [1]Phase III, Randomized Study of Dual Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) Blockade With Lapatinib Plus Trastuzumab in Combination With an Aromatase Inhibitor in Postmenopausal Women With HER2-Positive, Hormone Receptor–Positive Metastatic Breast Cancer: ALTERNATIVE. DOI: 10.1200/JCO.2017.74.7824

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2018年将在中国上市的抗癌药们:独家预测

2018年将在中国上市的抗癌药们:独家预测

2017年,中国食品药品监督管理总局(CFDA)累计批准了5个重磅抗癌药,在中国上市。其中,病友们期盼已久的AZD9291,获准上市的时间仅比国外晚了15个月,一时间好评如潮。 2017年国内上市5个抗癌药:独家盘点 展望2018年,我们有理由相信,会有更多的抗癌新药尽快与广大肿瘤病友见面,造福于更多的病患家庭。本文将独家预测那些极有可能会在未来的一年里,在中国内地上市的重磅抗癌药们。   ‍ ‍PD-1抑制剂:进口和国产药齐头并进,上市和降价双重好礼 PD-1抑制剂(包括PD-1抗体、PD-L1抗体),最早是在2014年9月,在日本和美国率先上市,已经在全球几十个国家陆陆续续上市,获批用于十几种癌症,疗效显著、副作用小。因此,3年多来,该类药物一直是国内病友翘首企盼的“抗癌神药”。 截至目前,PD-1抗体O药、国产的PD-1抗体(信达公司生产的信迪单抗)均已提交了在国内上市的申请。前者用于非小细胞肺癌,后者用于经典型霍奇金淋巴瘤。此外,PD-1抗体K药、国产的PD-1抗体(百济公司、恒瑞公司、君实公司等)也跃跃欲试,预计会在2018年陆陆续续提交上市申请。 最火抗癌药PD-1公布中国患者数据,疗效显著,即将上市——O药 神药不再天价!国产PD-1抑制剂即将上市,每月价格或不足万元——信迪单抗 那么,我们有理由相信,在2018年,至少会有2-3个PD-1抗体在国内上市。同时,鉴于白热化的竞争以及国内病友普遍的支付能力,各大厂商应该会大幅度降价。业内保守估计,相比于目前部分病友在港澳地区购买的PD-1抗体,明年在国内正式上市的PD-1抗体的价格至少会降价一半左右。   ‍ 三大国产小分子抑制剂:各有千秋,八仙过海 2018年恒瑞公司生产的新一代HER2抑制剂,吡咯替尼;正大天晴公司生产的抗血管生成药物,安罗替尼;和黄公司生产的抗血管生成药物,呋喹替尼——均有望顺利上市。 吡咯替尼,相比国外已经上市的拉帕替尼明显提高了有效率、延长了生存期,甚至相比于国外已经上市的同类二代靶向药来那替尼,也有副作用更小这样的优势(详见文章:国产抗癌药力压进口药:生存期延长2.5倍)。因此,该药物在国内外同步开展临床试验,数据不错,或将作为民族的骄傲,绿色通道,尽快上市。 安罗替尼,用于非小细胞肺癌的三线治疗,以及对部分特殊软组织肉瘤(比如腺泡状软组织肉瘤、滑膜肉瘤等)有明确的优势,且副作用相对较小,2018年上市应该问题不大。 ‍呋喹替尼,用于晚期肠癌的三线治疗,对比安慰剂,获得了不错的总生存期的延长,因此2018年上市,也在预料当中。 关于安罗替尼和呋奎替尼的介绍,详见:四款为中国人订制的靶向药:疗效喜人!   三大进口靶向药:更新换代、造福中国百姓 PARP抑制剂,奥拉帕利,在国外上市已经3年多,主要用于卵巢癌的维持治疗,以及有望用于BRCA突变的乳腺癌。这个药物,在国内病友中呼声很高,而且疗效确切,预计2018年上市问题不大。 ‍ 一锤定音:奥拉帕尼延长5倍生存期 小分子抗血管生成药物,仑伐替尼(即E7080),在亚洲的肝癌患者中,已经做出了总生存期明显延长的数据,因此2018年上市用于晚期肝癌,应该算众望所归。 四款为中国人订制的靶向药:疗效喜人! 二代ALK抑制剂塞瑞替尼,明年也有望在国内上市,作为克唑替尼耐药患者的一个备选;同时,也可以作为ALK突变患者的一线选择。不过ALK突变的新药层出不穷,塞瑞替尼虽然并未上市,但已经被后起的艾乐替尼、布加替尼、劳拉替尼等更新更强大的靶向药比下去了。 ‍ 60%肺癌长期生存:第二代ALK抑制剂战绩辉煌! 肺癌重磅新药Brigatinib:肿瘤控制率86% 新一代抗癌药——Lorlatinib,有效率90%! 以上是咚咚肿瘤科萝卜医生的独家预测,让我们在2018年的12月底,一起再来盘点和总结,看看萝卜医生猜对了几个!

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Ulixertinib挑战最难治癌基因:6种癌症有效

Ulixertinib挑战最难治癌基因:6种癌症有效

  RAS基因有3个亲兄弟,KRAS,NRAS和HRAS,在胰腺癌、肠癌、肺癌、恶性黑色素瘤等多种实体瘤中,非常常见。至今尚未任何一款针对RAS基因突变的靶向药或者靶向药组合,成功上市。 BRAF突变,在恶性黑色素瘤、肺癌、肠癌、胶质瘤、甲状腺癌、胆道系统肿瘤等实体瘤中不少见。目前,已有维莫非尼、达拉菲尼+曲美替尼等多种靶向药上市,用于BRAF V600E突变的恶性黑色素瘤和肺癌,但是在肠癌中效果欠佳。 今天,介绍一个新药,ERK抑制剂,Ulixertinib。ERK在RAS和BRAF基因的下游,因此靶向ERK的新药,可能可以逆转一部分RAS和BRAF介导的药物耐药,同时有可能对一部分RAS或BRAF突变的肿瘤有效。上周,该药物的I期临床试验结果,正式公布。 该临床试验分成2个部分:27人入组了剂量探索组,药物的剂量逐步提升,探索最佳的剂量;然后又招募了108人进行了剂量探索,初步看看该药的疗效;所有入组的患者,主要分成了5组:BRAF突变的肠癌(未接受过其他BRAF或者MEK抑制剂)、BRAF突变的肺癌(未接受过其他BRAF或者MEK抑制剂)、已经对现有的靶向药耐药的BRAF突变的恶性黑色素瘤、BRAF突变的其他实体瘤(未接受过其他BRAF或者MEK抑制剂)、NRAS突变的恶性黑色素瘤(未接受过其他BRAF或者MEK抑制剂)、MEK突变的实体瘤(未接受过其他BRAF或者MEK抑制剂)。 药物的剂量从10mg,每天两次;一直提升到750mg,每天两次。最终确定的比较合适的剂量,是600mg,每天两次。下面,我们重点关注一下疗效: 在剂量探索组,27人入组,25人疗效可评价。3名BRAF突变的晚期恶性黑色瘤患者,肿瘤明显缩小,其中有1人为其他已上市靶向药均耐药的难治性患者,这名患者疗效保持了24.9个月——有趣的是,这位患者是在服药13.5个月(1年多呀)后才第一次达到了客观缓解的标准,最终肿瘤缩小的最大幅度,接近80%;从开始服药到目前,该患者已经维持了38.4个月,超过了3年(下图为该患者CT图像)。此外,还有6位患者疾病稳定超过6个月;一位细支气管肺泡癌患者,疾病稳定超过了26.2个月。 我们再来看,人数更多的剂量拓展组。81名患者疗效可评价,11人肿瘤明显缩小(肿瘤缩小超过30%),其中包括3名NRAS突变的恶性黑色素瘤、3名BRAF突变的肺癌、1名BRAF突变的其他靶向药耐药的恶性黑色素瘤、还有4名BRAF突变的其他实体瘤(1名BRAF L485W突变的胆囊癌、1名BRAF V600E突变的胶质母细胞瘤、1名BRAF G469A头颈部癌、1名BRAF G469A 小肠癌)。此外,BRAF突变的肺癌、恶性黑色素瘤患者合并脑转移的患者, 也有一小部分患者服药后,脑转移得到了控制。 副作用方面:腹泻、乏力、恶心和皮炎,最常见。   参考文献: [1]First-in-Class ERK1/2 Inhibitor Ulixertinib (BVD-523) in Patients with MAPK Mutant Advanced Solid Tumors: Results of a Phase I Dose-Escalation and Expansion Study. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-17-1119 [2]Schubbert S, Shannon K, Bollag G. Hyperactive Ras in developmental disorders and cancer. […]

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PD-1抑制剂年度盘点:最强用药指南,用好“抗癌神药”!

PD-1抑制剂年度盘点:最强用药指南,用好“抗癌神药”!

  如果用一句话来形容2017年年度肿瘤治疗进展,“免疫治疗”毫无疑问可摘桂冠。如果还需对它做个定义,PD-1抑制剂是免疫治疗中皇冠上的明珠。 这句话并不夸张。PD-1抑制剂可以说亲手推开了癌症免疫治疗的大门,有学者甚至断言:在这一刻,人类从未离治愈癌症如此之近。 2016年,美国《Science》杂志将癌症免疫治疗评选为年度科学最大突破。免疫治疗这点星星之火,自2014年上市起,仅仅三年时间就已成燎原之势。 PD-1抑制剂的疗效到底怎样?用一句话概括就是:它实现了肿瘤医疗史上绝无仅有的奇迹。 中国肺癌届泰斗吴一龙教授这样评价道:它的疗效是我们过去想都不敢想的事情。 PD-1抑制剂确实当得起这样的赞誉: 上市仅三年,它就征服了最难缠的美国FDA,被批准用于治疗肺癌、肝癌、肾癌等近十种肿瘤,成为全世界肿瘤医生和患者关注的焦点。 发病率、死亡率最高的晚期肺癌患者通过PD-1抑制剂的治疗,5年生存率由4%提高至16%,增长了4倍。部分患者甚至实现了临床治愈,从未有过哪种抗癌药物实现。 截至2017年,全球有超过1600个与PD-1抑制剂相关的临床试验,这是史上最盛大的抗肿瘤盛宴,还没有任何一款抗肿瘤药物能够获得如此多的关注。 它治好了罹患黑色素瘤的美国前总统卡特,成为了名副其实的“总统药”,从未有过哪种抗癌药物请的到总统来为其“代言” …… 作为专注于国际顶尖抗癌新药/新技术的顶尖医疗平台,PD-1抑制剂一直是咚咚肿瘤科聚焦的核心药物。同时我们也是PD-1抑制剂在国内普及非常重要的推动者。 过去一年,我们针对PD-1抑制剂的科普从疗效、使用效率、副作用、联合治疗等方面都有了非常详尽的“治疗指南”。年近岁末,我们整理了这一年来PD-1抑制剂取得的最重大的进展如下。弄明白这篇总结文章,能让咚友们精确决策PD-1抑制剂的治疗方案,获得更佳的治疗效果,甚至达成长期生存的目标。   PD-1显著延长生存期,部分患者实现临床治愈 PD-1抑制剂通过激发肿瘤患者的免疫系统,来杀死肿瘤细胞,具有免疫记忆性。因此,PD-1抑制剂药物的一个优势是:一旦起效,患者有可能获得长期生存5-10年,甚至更久。也就是说,PD-1抑制剂药物,能让一部分“幸运” 的肿瘤患者实现临床治愈。多项临床试验数据都证明了这一点: 2017年11月,PD-1抑制剂的老牌制造商BMS公司更新了一个长达五年的临床试验数据,涉及黑色素瘤患者107人,肾癌患者34人,非小细胞肺癌患者129人。相比传统的治疗方式,Opdivo可以将肺癌、肾癌和恶黑癌患者的5年生存率分别提高4倍、2倍和3倍,这在癌症临床治疗中是一个非常重大的突破。 那些PD-1治疗后坚持了5年的患者,都有什么特征? 2017年9月,BMS和默沙东同时公布了其PD-1抑制剂针对肺癌长期的随访数据:经过近三年的随访,经过PD-1抑制剂治疗之后,大约20%的患者可以长期生存。 首次:PD-1抑制剂治疗肺癌长期生存率公布! 以上,都是PD-1抑制剂作为二线药物治疗晚期癌症患者的生存期数据。更值得关注的是,PD-1抑制剂作为一线治疗药物,也显著的提高了生存期: 2017年9月份,默沙东更新了Keynote-024的临床数据:经过25.2个月的随访,PD-1抑制剂Keytruda一线用于PD-L1高表达的肺癌患者,中位生存期高达30个月,而化疗组只有14.2个月,翻倍。 数据更新:最强PD-1临床试验又有新进展,生存期30个月! 同样也是在9月份,有一个耀眼的研究成果:在不可手术的三期非小细胞肺癌患者接受根治性同步放化疗治疗后,不等疾病复发、进展,就“先发制人”地把免疫新药PD-L1抑制剂先“预防性”地打上,打1年,可以大幅度提高患者的有效率、生存期,同时副作用增加很少。 PD-L1延长三倍生存期,这三点启示更震撼   PD-1联合治疗,大幅度提高有效率 PD-1抑制剂确实可以让部分患者长期生存,但是,也有一个巨大的缺陷:有效率低! 在临床中,PD-1抑制剂仅对20%左右的患者有效。 换个角度理解,PD-1抑制剂仅对部分患者有效,但它一旦起效,疗效可能持续很长时间。 所以,全世界的医生和科学家们都在研究:如何提高PD-1抑制剂的有效率!可以先定个小目标,比如把有效率提高到50%。根据目前的临床数据,联合治疗是一个不错的选择,比如联合靶向、化疗、放疗和细胞因子。   联合IDO抑制剂:有效率60% 已经有不少的临床数据已经证明:IDO抑制剂联合PD-1抑制剂,可以在多种肿瘤中提高有效率,副作用也可控。 2017年9月,Incyte公司更新了临床数据:IDO抑制剂Epacadostat联合PD-1抑制剂Keytruda用于恶性黑色素瘤患者,客观有效率56%,疾病控制率78%,中位无进展生存期高达12.4个月。据了解,IDO抑制剂Epacadostat联合PD-1抑制剂的三期临床试验已经开始,最快明年上半年会有初步的临床数据,期待早日获批,造福患者。 另外,Newlink公司也在积极进行另外一个IDO抑制剂Indoximod联合PD-1抑制剂的临床试验,最新的临床数据显示:51位初诊的恶黑患者(不包含脉络膜恶黑)使用联合方案治疗,30位患者的肿瘤明显缩小,有效率高达59%。 万众瞩目:PD-1联合IDO抑制剂,有效率60%!   联合E7080:控制率接近100% E7080,也叫乐伐替尼,是一个多靶点的抑制剂,靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret等,已经被FDA批准用于肾癌和甲状腺癌的治疗;E7080在肝癌中的临床数据不错,有效率高,副作用不大。 一个屡创奇迹的抗癌新药——E7080 最近的一些临床数据提示,PD-1抑制剂联合E7080的效果很不错,针对肾癌、子宫内膜癌和其它肿瘤,控制率高达100%。 PD-1联合E7080用于多种肿瘤,控制率逼近100%! 三种靶向药+PD-1抗体:爸爸的肿瘤消失了   联合化疗:有效率55%,FDA已批准   1:肺癌 今年5月,基于出色的临床数据,FDA加速批准PD-1抑制剂Keytruda联合化疗一线用于晚期非鳞非小细胞肺癌,有效率高达55%,而单用化疗有效率只有29%,而且不受PD-L1表达的限制,全线通吃; 9月,默沙东更新了临床数据,联合组患者的中位无进展生存期高达19个月,而化疗组的只有8.9个月,进一步显示了联合治疗的优势。 全网独家快讯:PD-1联合化疗成肺癌首选治疗!   2:胃癌 […]

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合成致死:新药M6620抗癌控制率52.6%

合成致死:新药M6620抗癌控制率52.6%

  合成致死(synthetic lethality),是最近几年里抗癌药研发的全新思路,是一个很棒的理论突破。长话短说,简单概括:不要再一个药,一个药地去试,看能不能杀灭癌细胞;而是应该组团,没准A药和B药单独都没啥太大的抗癌效果,但是A+B却可以很好的杀灭某种甚至全部的癌细胞——这就是所谓的合成致死,最通俗的解释。 根据合成致死原理,研发出来的最著名的药物就是PARP抑制剂。对于有BRCA等基因突变的肿瘤组织,由于本身的细胞周期调控缺陷,再遭受一轮PARP抑制剂的攻击,很快就完蛋了;而正常细胞,由于本身具有多一重的防护,对PARP抑制剂耐受性良好。因此,用奥拉帕尼这类药物,抗癌疗效显著。 今天要介绍另外一个全新的抗癌药,M6620,这是一个ATR抑制剂。ATR是一个负责DNA错误修复的重要蛋白。我们已经介绍过好多个参与DNA错误修复的蛋白了:MMR相关的就有4个,MSH2、MSH6、MLH1、PMS2;此外,BRCA以及POLE等蛋白也深度参与了DNA错误的修复。 今天要介绍的ATR,又是一个参与DNA错误修复的重要蛋白质——人体为何要有这么多蛋白质负责DNA错误修复呢?这不明摆着的么!DNA就是遗传物质,遗传物质是一个人区别与其他人最根本的不同,是爹妈给的。万一出错了,就会各种各样神奇的疾病,包括癌症。因此,进化过程中,人类就产生了多种多样的办法和蛋白质负责修复DNA的错误,努力维持遗传物质的稳定性。 M6620,是一个ATR抑制剂,也就是说会干扰细胞对DNA错误的修复。但是,因为正常细胞有很多蛋白质负责DNA修复,你单独阻断ATR,应该来说问题不会太大;而且,绝大多数正常细胞,不再进行分裂和增殖,因此没有太多机会“犯错误”。癌细胞则不同,一直在分裂和增殖,因此有更多机会犯错误。拓扑替康,是一个拓扑异构酶抑制剂,是一种常用的化疗药,常用于肺癌等实体瘤的治疗。这个化疗药抗癌的机制,就是跑过去干扰DNA的复制,去捣乱,让DNA发生错误——M6620+拓扑替康,一个是让癌细胞的DNA发生错误,一个是干扰癌细胞对DNA的错误进行修复,这样癌细胞的DNA就有可能产生一堆错误而且得不到修复,然后就挂掉了。 这样一个组合,上周公布了正式的临床试验数据。从2016年9月到2017年2月,一共招募了21位晚期实体瘤患者,接受M6620+拓扑替康的治疗,包括6位小细胞肺癌患者,4位恶性间皮瘤,2位非小细胞肺癌,2位直肠神经内分泌瘤,1位宫颈癌,1位卵巢癌,1位胸腺癌,1位低分化癌,1位子宫内膜癌。 ‍ 治疗的剂量,是一个梯度上升的安排:拓扑替康的剂量从1mg/m2上升到1.25mg/m2,而M6620的剂量从140mg/m2每疗程1次,上升到140mg/m2每疗程2次,最终上升到210mg/m2每疗程2次。一个疗程是3周,具体安排如下: 疗效数据:19人疗效可评价,2位患者肿瘤缩小超过30%,疗效维持时间分别超过了18个月和7个月,8位患者疾病稳定——总的疾病控制率为53%。 这其中,疗效最好的是小细胞肺癌。一共有5位患者疗效可评价,均为铂类化疗耐药的、难治性的晚期小细胞肺癌患者,其中3位患者出现明显的肿瘤缩小,1位患者达到了客观缓解的程度,疗程维持时间均超过了半年。下图展示的是这3位患者治疗前后的影像学对比图: 最常见的3-4级不良反应:贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少,均为骨髓抑制。而这些副作用,目前均有药物可缓解:升白针、升血小板的针或者输血即可。   参考文献: [1]Phase I Study of ATR Inhibitor M6620 in Combination With Topotecan in Patients With Advanced Solid Tumors. J Clin Oncol. 2017 Dec 18. doi: 10.1200/JCO.2017.76.6915.

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降低53%复发风险:双药联合有望上市

降低53%复发风险:双药联合有望上市

  BRAF抑制剂达拉菲尼+MEK抑制剂曲美替尼,组成黄金搭档,已经斩获了不少成绩。截至目前,该组合方案,已经成为BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤、晚期肺癌患者的首选治疗,同时还在甲状腺癌、胶质瘤等其他实体瘤中有一部分早期的临床试验数据。 上周,该组合方案又获得美国药品监督管理局的认可,被授予优先评审资格,用于治疗高危的、手术切除后的恶性黑色素瘤的辅助治疗。也就是说,双靶向药不仅可以用于晚期病人,还可以用于手术后的病人,用于预防复发和转移。这是不小的进步。 这个优先评审资格的授予,是基于一个著名的三期临床试验数据,该数据已发表在最顶尖的医学杂志NEJM上。 这项国际多中心三期临床试验,一共入组了870名BRAF突变(主要指的是BRAF基因V600E或者V600K突变,其他“乱七八糟”的突变不算,这一点非常非常重要:不是所有的基因突变都和癌症相关,不是所有和癌症相关的基因突变都有靶向药,同一个基因不同位点的突变含义可能相差甚远,甚至同一个基因同一个位点不同形式的突变意义也有差异)的三期、完整手术切除后的恶性黑色素瘤患者,1:1分组,438人接受双靶向药治疗,432人接受安慰剂治疗。 两组在年龄、性别、TNM分期、BRAF突变的亚型等方面,都是均衡的,没有统计学差异。91%的患者都是BRAF基因V600E这个最常见突变;92%的患者体能评分是0分。 中位的无疾病复发生存时间在安慰剂组是16.6个月,而在联合治疗组远未达到,相比于安慰剂组,联合治疗组降低了53%的复发进展的风险。3年的生存率,安慰剂组是77%,而双药联合组是86%;3年的无疾病复发生存率,安慰剂组是39%,而双药联合组是58%。双药联合治疗方案,将20%的原本要在3年内复发转移的患者,转变成了3年内不复发转移;而且这种降低,主要是局部复发率的大幅度降低。安慰剂组有25%的患者局部复发,而双药联合组只有12%。 上述优势,在不同年龄、性别、分期以及淋巴结转移状态的人群中,均可以看到。因此,双药联合方案在预防复发转移中的作用,可以说是普适的。目前,唯一的悬念,就是到底双药联合提前到手术后来用,而不是等复发转移变成晚期癌症再用,到底能不能提高总生存期。从目前已经可以观察到的80%作用的数据来看,趋势还是很好的。手术以后就直接使用靶向药预防,可以一定程度提高总生存期,但是这种提高尚未达到预设的统计学差异,还需要进一步随访。   参考文献: [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-grants-adjuvant-dabrafenibtrametinib-priority-review-for-braf-melanoma [2]Long GV, Hauschild A, Santinami M, et al. Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III BRAF-Mutated Melanoma. N Engl J Med. Published online September 10, 2017. DOI: 10.1056/NEJMoa1708539

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