ALK融合能够得名“钻石突变”，一方面是因为突变频率较低，在非小细胞肺癌（NSCLC）中仅占约5%；另一方面就是治疗价值很高，携带ALK融合的晚期NSCLC患者，一线使用阿来替尼等二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药，有望实现长期生存。   其中，阿来替尼在ALEX等关键临床研究中取得了令人瞩目的治疗效果，中位PFS达34.8个月，5年生存（OS）率达62.5%[1-2]。 但即使新型靶向药物疗效出色，仍然不能治愈携带ALK融合的晚期NSCLC患者，多数患者最终会出现对靶向治疗耐药。对耐药机制进一步分析，有望找到更优的后线治疗方案，进一步延长患者生存。近期中国台湾学者发表的最新一项多中心、大样本研究，就揭示了阿来替尼、克唑替尼、劳拉替尼等不同ALK靶向药的耐药机制，有很好的参考价值。 不同靶向药物耐药机制有别，血检+组织活检能提供全面信息 由于ALK融合发生频率偏低，既往对ALK融合NSCLC患者耐药机制的分析，样本量都普遍偏小，且患者应用新药后治疗的中位无进展生存期（PFS）长，发生耐药往往会在起始治疗后的2-3年，想要长期随访分析耐药机制并不容易。 本次由中国台湾大学团队牵头开展的多中心研究TALKING-001[3]，纳入88例接受克唑替尼、阿来替尼等五种不同ALK靶向药治疗的患者，样本量较为充足，患者整体基线特征和治疗史见表1，其中超过70%的患者接受过克唑替尼、阿来替尼治疗。 表1. 全部患者基线特征及治疗史 研究者采用二代测序（NGS）技术，对患者耐药后再次取到的活检样本，或外周血内的细胞游离DNA（cfDNA）进行分析，寻找可能的耐药机制，下面将逐个药物展开介绍： 01 克唑替尼 共32例患者在克唑替尼治疗耐药后接受NGS检测，其中25例患者接受克唑替尼一线治疗，中位起始治疗至治疗失败的时间（TTF）为8.9个月；4例（44%）组织活检样本和4例（13%）cfDNA样本检出可能的克唑替尼耐药机制，其中有5例患者发生ALK突变，2例为ALK-L1196M，ALK-I1171T/D1203N/G1269A+F1174L各一例。 图1.接受克唑替尼治疗患者的耐药突变情况 02 塞瑞替尼 共18例患者在塞瑞替尼治疗耐药后接受NGS检测，塞瑞替尼的中位治疗线数为3，意味着其主要用于后线治疗，3例（43%）组织活检样本和4例（22%）cfDNA样本检出可能的塞瑞替尼耐药机制，其中有4例患者发生ALK突变，为ALK-G1128A/G1202R/G1269A/I1171T+E1210K各一例。 图2.接受塞瑞替尼治疗患者的耐药突变情况 03 阿来替尼 共24例患者在阿来替尼治疗耐药后接受NGS检测，阿来替尼的治疗中位线数为3，同样以后线治疗应用为主，患者中位TTF为7.0个月，2例（33%）组织活检样本和4例（18%）cfDNA样本检出可能的阿来替尼耐药机制，其中有4例患者发生ALK突变，2例为ALK-G1202R，另有ALK-W1295C/G1202R+L1196M各一例。 图3.接受阿来替尼治疗患者的耐药突变情况 04 布加替尼 仅4例患者在布加替尼治疗耐药后接受NGS检测，布加替尼的治疗中位线数为2，患者中位TTF仅1.8个月，4例患者的cfDNA样本均未检出可能的耐药机制。 05 劳拉替尼 共18例患者在劳拉替尼治疗耐药后接受NGS检测，劳拉替尼的治疗中位线数为4，也是主要用于后线治疗，患者中位TTF为7.0个月，3例（33%）组织活检样本和2例（13%）cfDNA样本检出可能的劳拉替尼耐药机制，其中有2例患者发生ALK突变，均为ALK-G1202R+G1269A，另有两例患者检出旁路耐药（BRAF V600E/MET D1246N突变）。 图4.接受劳拉替尼治疗患者的耐药突变情况 从以上结果可以看出，接受不同TKI类靶向药治疗的ALK融合NSCLC患者，即使进行NGS检测，也只有39%患者在组织样本中，16%患者在cfDNA样本中检出可能的耐药机制，与既往研究报告的数据相符，而且耐药机制非常复杂、异质性强。 该研究检测出了ALK-L1196M/I1171T/D1203N等克唑替尼经典耐药突变；ALK-G1202R/G1128A等第二代TKI药物耐药突变；研究还检出多例ALK复合突变。 上述结果也基本是目前科学界对ALK融合靶向治疗耐药了解的缩影，本次研究发现的多为ALK相关耐药，但其实耐药机制还不止于此。针对复杂的耐药机制，个体化、精准化的管理应当是临床的必然选择。 ALK依赖性/非依赖性耐药，或需不同的处理策略 综合各项研究的数据来看，ALK依赖性耐药（ALK基因本身的再突变）约在1/3的克唑替尼一线治疗患者，以及约1/2的阿来替尼/劳拉替尼等第二、三代TKI治疗患者中发生，目前已知的耐药突变可分为守门突变（Gatekeeper mutation），溶剂前沿突变（Solvent-front mutation）等类型（见表2），此外还可能发生复合突变。 表2. 已获批ALK-TKI的常见耐药机制 而ALK非依赖性耐药或旁路激活耐药，可能涉及到MAPK、MEK等下游通路激活，EGFR、KRAS等平行通路激活，从NSCLC向小细胞肺癌（SCLC）的组织学转化等，与EGFR突变的靶向治疗耐药机制相似（见图5）。同时不同靶向药物的作用机制差异，也会影响耐药机制。 图5. ALK非依赖性耐药/旁路耐药机制 以第二代靶向药物阿来替尼为例，阿来替尼治疗ALK+NSCLC的中位PFS接近3年，患者5年生存率超过60%。有研究报告阿来替尼耐药患者中，检出ALK-G1202R、V1180L或I1171T/N/S等ALK耐药突变的比例可达53%[4]，耐药机制相对明确。 随着明年布加替尼、劳拉替尼等产品在国内的上市，阿来替尼耐药后的治疗选择会更加丰富，这将进一步助力患者的长生存。此外，可能的旁路耐药机制还包括c-MET激活或MET和SRC共激活、YAP1激活、向SCLC转化、上皮-间质转化（EMT）等[5]。 图6. 阿来替尼耐药后的后线治疗策略 小结 由于不同靶向药物导致的耐药机制都有差异，想用随机对照临床试验寻找统一的后线治疗方案，对ALK融合患者而言并不合适，理想的未来发展应采用“篮式试验”思路，以NGS等先进检测手段寻找具体耐药机制，然后分入同一组中进行个体化、针对性的后线治疗，从而真正改善阿来替尼等靶向药物耐药患者的预后，让“钻石突变”更加名副其实。

脑转移是肺癌常见的、备受关注的远处转移部位之一。约30%-50%晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者会发生脑转移，脑部也是间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性晚期NSCLC患者的常见转移部位。一项回顾性研究表明，ALK阳性NSCLC患者的2年及3年累计脑转移发病率分别为45.5%和58.4%。近年来，随着ALK-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的不断研发及临床应用，ALK阳性NSCLC脑转移患者的颅内疾病进展时间（PFS）及总生存期（OS）得以显著延长[1,2]。 目前已上市和即将上市的新一代ALK-TKI主要有：阿来替尼、恩沙替尼、布加替尼和劳拉替尼，不同ALK-TKI对于脑转移的疗效如何？ 01 阿来替尼： ALEX研究结果显示，阿来替尼一线治疗基线存在中枢神经系统（CNS）转移患者的中位PFS高达27.7个月，而克唑替尼组仅为7.4个月[3]。与一代ALK-TKI相比，二代ALK-TKI阿来替尼为非P糖蛋白（P-gp）的底物，因而不受P-gp的外排转运影响，阿来替尼可以穿过血脑屏障，在脑脊液中的药物浓度较高，因此对颅内病灶的治疗效果更好[4]。 2018年发表在《柳叶刀肿瘤杂志（the lancet oncology）》上的一项文献指出，在血脑屏障排出的ALK-TKI中，发现有克唑替尼、塞瑞替尼、布加替尼、劳拉替尼，但未发现阿来替尼[5]。 图1. 通过血脑屏障的运输机制 此外，对于ALK阳性的脑膜转移的患者，如果既往没有使用过ALK-TKI，该文献也推荐患者可以考虑接受阿来替尼（优选推荐）和塞瑞替尼治疗[5]。 图2. EGFR或ALK阳性NSCLC脑膜转移患者的诊断和治疗建议 下面继续介绍阿来替尼治疗ALK阳性NSCLC脑转移患者的几项真实世界数据进展。 研究一 2020世界肺癌大会（WCLC）公布了一项阿来替尼治疗我国ALK阳性NSCLC患者的真实世界研究结果[6]，该研究共纳入102例ALK阳性NSCLC患者，涵盖一线、二线及二线以上治疗人群。该研究的中位随访时间为10.6个月，接受阿来替尼一线治疗患者的客观缓解率（ORR）达89.7%；对于伴基线脑转移的患者，阿来替尼的临床表现更优，阿来替尼一线治疗脑转移患者的颅内ORR高达95.6%。阿来替尼用于≥2线治疗的ORR达75.9%，颅内ORR达82.4%。同时，阿来替尼的安全性良好，最常见的不良事件为胆红素升高（23.5％），便秘（23.5％）和ALT/AST升高（22.5％）。 表1. 阿来替尼一线和≥2线治疗ALK阳性NSCLC患者的疗效结果 研究结果显示，阿来替尼治疗我国ALK阳性NSCLC患者疗效显著，并且对于脑转移的患者，阿来替尼无论是用于一线还是≥2线治疗均带来较高的颅内缓解率。 研究二 2021年欧洲肺癌大会（ELCC）公布了一项多中心回顾研究结果[7]，该研究评估了真实世界中阿来替尼治疗中国伴CNS转移ALK阳性NSCLC患者的疗效。研究将脑转移患者分为3个队列，队列1为未接受ALK-TKI治疗的患者（n=20），队列2为克唑替尼一线治疗后颅内进展伴或不伴颅外进展的患者（n=32），队列3为其他二代TKI治疗后仅颅内进展的患者（n=13）。 研究结果显示，在基线具有可评估CNS病灶（病灶≥1cm）的患者中，队列1颅内总缓解率（ic-ORR）为82%，队列2的ic-ORR为76.5%，队列3的ic-ORR为43%。各队列CNS靶病灶最大缩小率分别为56%、57.3%和42%。中位随访时间为13.2个月、16.7个月、10.4个月时，三个队列均未达到CNS疾病进展时间。 这项真实世界研究进一步证实阿来替尼的优越颅内疗效，无论是对于初治、克唑替尼耐药后出现颅内进展、还是其他二代ALK-TKI耐药后单纯颅内进展的患者，阿来替尼都展现出非常好的颅内抗肿瘤活性。 表2. 阿来替尼对脑转移患者的疗效 研究三 2018年发表在《胸部肿瘤学杂志（JTO）》上的一篇回顾性分析[8]，纳入了19例存在＞1cm或者有症状的ALK阳性NSCLC脑转移患者，使用阿来替尼后观察其疗效。在入组的19例患者中，2例患者之前未接受过其他靶向药治疗，17例患者既往接受过ALK-TKI的治疗。 结果显示：16例患者在基线时有可测量的CNS病灶，其中15例可评估反应，在这15例患者中，CNS ORR为73.3%，CNS疾病控制率（DCR）为100%，中位CNS反应持续时间（DOR）为19.3个月。在18名具有可测量和不可测量的基线CNS疾病的可评估患者中，CNS ORR为72.2％，CNS DCR为100％，中位CNS DOR为17.1个月。具有可归因于CNS转移症状的所有8例患者在开始使用阿来替尼后均有临床改善。 表3. 阿来替尼的疗效 02 布加替尼： Sanjay Popat教授在2021年ESMO大会中，公布了布加替尼一线注册临床研究ALTA-L1的最终数据分析，本次中位（范围）随访期：布加替尼组为40.4（0-52.4）个月；克唑替尼组为15.2（0.1-5.7）个月。最终BIRC评估的颅内PFS：布加替尼 vs 克唑替尼为24个月 vs 5.5个月（P＜0.0001）。 图3. 布加替尼vs克唑替尼治疗脑转移患者的疗效 与此同时，我们也看到布加替尼的最终OS分析和安全性概览。最终OS分析结果与ALEX研究——首个阿来替尼和克唑替尼头对头比较研究中所显示出的明显OS临床获益不同，布加替尼和克唑替尼的OS曲线相互交叉，无明显差异（HR 0.81）。 图4. 布加替尼vs克唑替尼的最终OS分析 在安全性方面，布加替尼总体3-4级AE的发生率高于克唑替尼：70% vs 56%。因此，安全性也是我们在临床应用布加替尼过程中需要密切关注的方面。 表4. 布加替尼vs克唑替尼的安全性 03 劳拉替尼： Solomon […]

要点提示 JTO：阿美替尼二线治疗表皮生长因子受体（EGFR）T790M突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）展现出良好数据 CCR：TAS-116联合纳武利尤单抗或可用于微卫星稳定型（MSS）结直肠癌的治疗 新药：TPX-0022胶囊获批临床 新药：创新mTOR抑制剂获美国食品药物监督管理局（FDA）批准 01 JTO：阿美替尼二线治疗EGFR T790M突变局部晚期或转移性NSCLC展现出良好数据 APOLLO研究是一项验证阿美替尼二线治疗EGFR T790M突变阳性局部晚期或转移性非NSCLC中国患者疗效与安全性的多中心II期临床试验，研究纳入了224例接受过一代或二代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后发生EGFR T790M突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，并采用阿美替尼（110 mg po qd）进行治疗，研究的主要终点是独立中央审查（ICR）评估的客观缓解率（ORR）。 结果显示，ICR评估的ORR为68.9%（95%CI 62.6%-74.6%），疾病控制率（DCR）为93.4%（95%CI 89.6%-96.2%），中位持续缓解时间（DoR）为15.1个月（95%CI 12.5-16.6），中位无进展生存期（PFS）为12.4个月（95%CI 9.7-15.0）。   在23例可评估的中枢神经系统（CNS）转移患者中的ORR、DCR以及DoR分别为60.9%（95%CI 38.5%-80.3%）、91.3%（95%CI 72.0%-98.9%）和12.5个月（95%CI 5.6-NR）。有16.4%的患者出现3级以上不良反应事件，最常见的不良反应为血肌酸磷酸激酶升高（7%）和丙氨酸转氨酶升高（1.2%）。   本研究表明，阿美替尼是一种疗效以及耐受性良好的三代EGFR-TKI，适用于经一代或二代EGFR-TKI治疗后病情进展的EGFR T790M阳性晚期NSCLC患者。 02 CCR：TAS-116联合纳武利尤单抗或可用于MSS结直肠癌的治疗 近期，国际知名肿瘤期刊Clinical Cancer Research发表了一篇口服HSP90抑制剂TAS-116（Pimitespib）联合纳武利尤单抗治疗结直肠癌和其他实体瘤的研究，以确定药物的推荐使用剂量。   研究共纳入了44例患者，其中29例直肠癌患者、8例胃癌患者、5例肉瘤患者、1例NSCLC患者以及1例黑色素瘤患者。在所有入选患者中，有11名患者先前接受过免疫检查点抑制剂（ICI）治疗。研究对患者采取了2周期TAS-116单药治疗（80-160 mg po qd）后联合纳武利尤单抗（3 mg/kg iv q2w）治疗的方案，研究的主要终点是剂量限制毒性（DLT）。   研究结果显示，在所有剂量水平下均未观察到DLT，因此160 mg被确定为TAS-116的推荐剂量。常见的3级以上不良反应是肝转氨酶升高（7%）、肌酐升高（5%）和血小板计数下降（5%）。有6例患者观察到肿瘤客观缓解，包括4例MSS结直肠癌、1例微卫星高度不稳定（MSI-H）结直肠癌和1例平滑肌肉瘤。   研究表明，TAS-116（160 mg）联合纳武利尤单抗具有可控的安全性，并展现出潜在的抗肿瘤活性，尤其是针对MSS结直肠癌患者而言。 03 新药：TPX-0022胶囊获批临床 11月23日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，Turning Point的TPX-0022胶囊临床试验申请获药监局批准，用于治疗MET基因变异的局部晚期或转移性NSCLC、胃癌或实体瘤。 TPX-0022是一种针对MET及相关癌症信号通路SRC和CSF1R的口服多靶点激酶抑制剂，具有新型三维大环结构，可抑制MET、CSF1R（集落刺激因子1受体）及SRC激酶，具有调节肿瘤微环境以增强其治疗效果的潜力。2021年6月和8月，TPX-0022分别获FDA授予快速通道和孤儿药资格，用于胃癌治疗。 04 新药：创新mTOR抑制剂获FDA批准 2021年11月23日，Aadi Bioscience公司宣布，FDA已批准创新mTOR抑制剂Fyarro（ABI-009）上市，用于静脉注射治疗局部晚期不可切除性/转移性恶性血管周上皮样细胞肿瘤（PEComa）成人患者。 […]

要点提示 JCO：布加替尼与克唑替尼在未经ALK抑制剂治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者中的疗效及安全性对比 NAT COMMUN：信达生物抗PD-1/CD137双抗临床前研究结果公布 新药：“不限癌种”，礼来RET抑制剂在中国申报上市 前沿：瑞派替尼III期研究惨遭失败 01 JCO：布加替尼与克唑替尼在未经ALK抑制剂治疗的晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者中的疗效及安全性对比 ALTA-1L研究是一项在未经ALK抑制剂治疗的晚期ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中开展的研究，在两项计划的中期分析中显示布加替尼的无进展生存期（PFS）优于克唑替尼。日前，Journal of Oncology报告了最终疗效及安全性结果。 研究发表截图 该研究将患者随机分配至布加替尼180 mg每日1次组（7天导入期，剂量为90 mg，每日1次）或克唑替尼250 m每日2次组。主要终点是盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的PFS。评估血浆中的细胞游离DNA（cfDNA）的基因改变与临床疗效的关系。 研究结果显示，共入组275例患者（布加替尼组，n＝137；克唑替尼组，n＝138）。研究结束时，布加替尼组中位随访期为40.4个月，BICR评估的布加替尼组和克唑替尼组3年PFS分别为43％和19％。两组患者均未达到中位总生存期（OS）（HR＝0.81，95％CI：0.53-1.22）。事后分析表明，布加替尼治疗在基线脑转移患者中具有OS获益（HR＝0.43，95％CI：0.21-0.89)。血浆中可检测到的基线EML4-ALK融合变体3和TP53突变与PFS较差相关。无论EML4-ALK变异和TP53突变如何，布加替尼均表现出优于克唑替尼的疗效。 该研究表明，ALTA-1L最终分析中，随访时间更长，布加替尼在有或没有不良预后生物标志物的患者中继续表现出优于克唑替尼的疗效和耐受性。布加替尼对脑转移患者的生存获益值得进一步研究。 02 NAT COMMUN：信达生物抗PD-1/CD137双抗临床前研究结果公布 11月8日，信达生物宣布，其抗PD-1/CD137双特异性抗体IBI319的临床前研究结果已发表在国际知名学术期刊Nature杂志子刊Nature Communications。 研究发表截图 临床前研究显示，IBI319具有明显优于PD-1单抗的药效，且安全性良好，无肝毒性等副作用。在CT26和MC38小鼠模型中，IBI319显示增强PD-1药效活性，同时激活CD137信号的协同效应，促进T细胞和NK细胞的肿瘤浸润，且没有像在PD-1和CD137单抗联用组中显示的肝毒性。食蟹猴的毒理实验中，IBI319显示安全性良好，无肝毒性等副作用。 据介绍，IBI319是同时靶向PD-1和CD137的新一代双特异性抗体，除了可以发挥免疫检查点抑制剂以及CD137激动剂的协同作用之外，还有以下两方面特点：首先，IBI319的PD-1端亲和力远高于CD137端，导致抗体分子优先富集在PD-1高表达的肿瘤浸润性T/NK淋巴细胞等，避免抗体的系统性循环。其次，CD137的三聚化以及下游信号的启动完全依赖于其PD-1端的锚定，从而可以限制其由于全身循环带来的潜在毒副作用。IBI319作用靶点明确、机制清晰、抑瘤效果显著，是一款全新的下一代肿瘤免疫药物。 03 新药：“不限癌种”，礼来RET抑制剂在中国申报上市 今日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）公示显示，礼来在中国提交了Selpercatinib胶囊的上市申请，并获得受理。Selpercatinib（LOXO-292）是一款RET抑制剂，该药已于2020年在美国获批上市，是首个获批专门用于治疗携带RET基因变异癌症患者的精准疗法。 CDE官网截图 LOXO-292是一款高度特异性、强力口服RET抑制剂，它不但可以抑制天然RET信号通路，也可以抑制可能出现的获得性耐药。在中国，LOXO-292已获批开展多项临床试验。根据药物临床试验登记与信息公示平台，LOXO-292正在中国患者中开展多项研究，其中包括两项随机、开放的国际多中心Ⅲ期临床试验：①一项在晚期或转移性RET融合阳性NSCLC患者中开展，旨在比较LOXO-292与培美曲塞+铂类化疗联合或不联合帕博利珠单抗治疗这类患者的有效性和安全性；②另一项在RET突变型甲状腺髓样癌患者中开展，旨在比较LOXO-292与卡博替尼或凡德他尼治疗这类患者的安全性和有效性。 04 前沿：瑞派替尼III期研究惨遭失败 11月5日，Deciphera公布瑞派替尼在先前接受伊马替尼治疗的胃肠道间质瘤（GIST）患者中的Ⅲ期临床研究的最新结果。与舒尼替尼标准治疗相比，该研究未能达到改善PFS的主要终点。 新闻截图 该研究是一项随机、全球、多中心、开放标签III期临床研究，旨在评估瑞派替尼vs舒尼替尼在既往接受伊马替尼治疗的GIST患者中的疗效和安全性。453名患者被随机分为两组，分别接受瑞派替尼或舒尼替尼治疗。 根据改良的RECIST标准进行评估，该研究未达到经独立放射学审查确定的PFS主要疗效终点。意向治疗人群中，瑞派替尼组和舒尼替尼组中位PFS分别为8.0个月和8.3个月（HR＝1.05，p=0.715)。在KIT外显子11原发性突变亚组患者中（n=327），瑞派替尼组和舒尼替尼组中位PFS分别为8.3个月和7.0个月（HR＝0.88，p=0.360）。 瑞派替尼是一种KIT/PDGFRα激酶开关调控抑制剂，直接靶向开关口袋，通过阻断活化环与开关口袋的相互作用，抑制广泛的KIT和PDGFRA激酶不同突变形式，包括继发性耐药突变和难治性原发突变，具有广谱、精准的抑制作用。 参考文献： [1]Camidge D Ross,Kim Hye Ryun,Ahn Myung-Ju et al.Brigatinib versus Crizotinib in Anaplastic Lymphoma Kinase(ALK)Inhibitor-Naive Advanced ALK-Positive […]

01 呼吸系统肿瘤 1 EGFR-TKI（酪氨酸激酶抑制剂） ▍一代EGFR-TKI 吉非替尼（片剂 250mg 1次/日） 1. 用药前必须检测到的EGFR敏感突变（组织、血液均可，组织优先）； 2. 治疗期间因药物毒性不可耐受时，可在同一代药物之间替换，如疾病进展则不能在同一代药物之间替换； 3. 影像学显示缓慢进展但临床症状未发生恶化的患者，可以继续使用原药物；发生局部进展的患者，可以继续使用原药物加局部治疗；对于快速进展的患者，建议改换为其他治疗方案； 4. 用药期间必须注意常见的皮肤反应和腹泻；应特别注意间质性肺炎、肝脏毒性和眼部症状的发生； 5. 避免与CYP3A4强诱导剂或强抑制剂联合使用。 注：CYP3A4/5诱导剂（利福平、利福布丁、利福喷丁、地塞米松、苯妥英、卡马西平或苯巴比妥等）；CYP3A4/5强抑制剂（酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、伏立康唑、泰利霉素、沙奎那韦、利托拉韦等）。     厄洛替尼（片剂 150mg 1次/日） 1. 用药前必须检测到的EGFR敏感突变（组织、血液均可，组织优先）； 2. 有脑转移的EGFR基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者可考虑使用； 3. 用药期间必须注意常见的皮肤反应和腹泻；应特别注意间质性肺炎、肝脏毒性和眼部症状的发生； 4. 避免与CYP3A4强诱导剂或强抑制剂联合使用； 5. 吸烟会导致厄洛替尼的暴露量降低，建议患者戒烟。 埃克替尼（片剂 125mg 3次/日 ） 1. 用药前必须检测到的EGFR敏感突变（组织、血液均可，组织优先）； 2. 有脑转移的EGFR基因突变的NSCLC患者可优先考虑使用； 3. 不推荐用于EGFR基因突变阴性的患者； 4. 不良反应主要为常见的皮疹和腹泻，应特别关注间质性肺炎的发生； 5. 埃克替尼主要通过CYP450系统的CYP2C19和CYP3A4代谢，对CYP2C9和CYP3A4有明显的抑制作用。 ▍二代EGFR-TKI    阿法替尼（片剂 30mg/40mg 1次/日） 1. 用药前必须检测到EGFR敏感突变（组织、血液均可，组织优先）； 2. 虽然药品说明书显示不需进行基因检测可用于二线治疗含铂化疗期间或化疗后进展的晚期肺鳞状细胞癌患者，但仍然不推荐用于EGFR基因突变阴性的患者； […]

安罗替尼是一种新型的多靶向TKI，对血管内皮生长因子受体(VEGFR)1-3、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)α/β、FGF受体1-4和c-KIT具有显著的抑制活性。体外实验表明，安罗替尼能明显抑制肝癌细胞的增殖，促进细胞凋亡。随后的动物实验也表明安罗替尼减少了肝癌的进展。此前，安罗替尼单药在晚期肝癌一线/二线治疗中都显示出了不错的疗效。在联合治疗盛行的如今，安罗替尼也不甘示弱，晚期肝癌、胆道肿瘤通通拿下。 ● 安罗替尼联合派安普利单抗 一线治疗晚期肝癌DCR超80% ● 这项AK105-203  Ib/II 期研究纳入了31名既往未接受治疗的不可切除肝细胞癌患者。以3周为一个周期，在每周期第1天静脉注射200 mg Penpulimab（AK105)；每周期第 1 至 14 天口服8 mg安罗替尼。主要终点是客观缓解率 (ORR)；次要终点是安全性、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、进展时间（TTP）、反应持续时间（DoR）和总生存期（OS）。 截至2020年12月30日，中位随访时间为14.7个月。根据 RECIST 1.1 版标准评估，客观缓解率ORR为31.0%；在响应者中，有6名患者在3个月内达到了部分缓解 PR，缓解持续时间DoR范围从 2.8+到 15.9+个月。就最佳总反应BOR而言，9名患者(31.0%) 有部分缓解PR，15名 (51.7%) 病情稳定SD，5名(17.2%) 有肿瘤进展PD，疾病控制率DCR为82.8%。超过三分之二的患者接受治疗后肿瘤体积缩小。 研究者评估的中位无进展生存期PFS为8.8个月， 12 个月时33.7%的患者无疾病进展或死亡。31名患者的中位至疾病进展时间 TTP为8.8个月，12个月时预计37.2%的患者无疾病进展。中位总生存期OS 尚未达到，预计6个月和12个月总生存期OS率为93.2%和 69.0%。 ● 安罗替尼联合信迪利单抗一线ORR近43% ● 这是一项单臂Ⅱ期研究，入组晚期HCC患者，接受信迪利单抗200mg iv，Q3W D1；安罗替尼12mg，口服，d1~14；Q3W。患者持续用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要研究终点为安全性和采用RECIST 1.1标准评价的客观缓解率（ORR）。次要研究终点包括疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、疗效持续时间（DOR）和总生存期（OS）。 研究结果显示，在14例可评估患者中，ORR达到42.9%（6/14），其中1例取得完全缓解（CR），5例取得部分缓解（PR），7例疾病稳定（SD），DCR率为92.9%（13/14）。中位PFS和中位OS尚未达到，6个月的PFS率为78.8%（95%CI：38.1%~94.3%）。未观察到4~5级的TRAE。7例患者需要进行安罗替尼减量（4例患者减量至10mg；3例患者减量至8mg）。没有患者因为TRAE导致治疗终止。 这一联合方案也显示出不错的转化治疗疗效。一例肝癌患者，在接受安罗替尼联合信迪利单抗治疗后成功降期并接受手术切除，已长期生存近2年。   详情可点击下方超链接： 降期转化还有免疫联合一席之地！联合治疗7个周期成功手术，已长期生存近2年 ● 安罗替尼+PD-L1单抗二线治疗BTC： 1年OS%高达73% ● 安罗替尼+TQB2450（一种抗PD-L1单抗）在临床前研究中显示了抗肿瘤活性，此次，研究人员评估了不同剂量的联合方案作为晚期胆道癌二线治疗的有效性和安全性。一线治疗后进展的晚期胆道腺癌患者接受安罗替尼【10mg(起始剂量)或12mg，每日1次，用2周停1周】+ TQB2450 (1200mg，每3周一次)，在确定最大耐受剂量后进行剂量扩展研究。共入组34例患者(胆囊癌[GBC] 8例，肝内胆管癌[ICC] 22例，肝外胆管癌[ECC] 4例)，10mg剂量组22例，12mg剂量组12例。在对不同剂量的安罗替尼进行初步安全性观察后，10mg和12mg的安罗替尼均可耐受。 […]

近几年，基因检测下的靶向治疗成为晚期肺癌患者的生存希望。靶向治疗，就是通过基因检测找到异常的基因，再选用对症的靶向药物。   但是，导致肺癌的驱动基因多达上千种，并不是每种都有针对性的靶向药物。尤其是一些罕见基因的突变，患者不仅无药可用，甚至可能无法被确诊。     肺癌还会出现这些罕见的基因异常   2021年3月16日，肺癌罕见突变门诊在首都医科大学附属北京胸科医院正式开诊。当天有2个病人挂号就诊，看起来是个很小的数字，却让首次出诊的张同梅医生感到惊喜。   “第一是很多病人并不了解自己是不是肺癌罕见突变病例，第二是我们医院也没有对这个新门诊做什么宣传，所以第一天就有患者挂号还是挺出乎我的意料的。”她说。   “大家经常能听到一句话，就是谁谁谁得了肺癌。但其实，肺癌就像一张大饼，可以被分割成很多块，不同块就代表了不同亚型的肺癌，而针对不同亚型的治疗方案是不一样的。”   在肺癌的众多基因突变亚型中，ALK融合占比约为5%-7%，已经算罕见靶点里数量比较多的了。其他的一些亚型，如MET位点异常，约占比2%-5%；ROS1融合，占比1%-3%；RET融合占比1%，甚至还有很多基因靶点发生的概率只有百分之零点几。   由于过于罕见，一些医疗机构的常规基因检测中可能不包含这些靶点，因此难以发现这些突变。当天就诊的一位患者就是如此。他在2016年底被确诊为肺癌晚期，当时就诊的医院可能不具备检测的资质或能力，就把他的病理标本外送到一个基因检测公司，但没有发现基因突变。   幸运的是，病情出现恶化时，他在北京胸科医院进行了检查，发现了HER2基因突变。目前我国并没有已上市的针对HER2基因突变的靶向药物，但由于北京胸科医院当时正在进行有关HER2基因突变的临床研究，他加入了进去，并作为一个肺癌晚期的患者，存活至今。   “已经是相当幸运了。”张同梅感慨道。 为什么要去罕见突变门诊就诊？     肺癌在我国的发病率和死亡率最高。2020年世界卫生组织最新的流行病学数据表明，我国肺癌年发病人数高达82万，死亡人数达71万。   不同的肺癌致病因素并不完全相同。一部分属于罕见靶点的基因，如MET、HER2等导致的肺癌，在诊断和治疗上都存在一定困难。就像是一个锁配一个钥匙，针对这些罕见靶点的靶向药尚未在我国批准上市，因此患者的生存情况不容乐观。   由于普通肺癌患者不一定知道自己有没有发生罕见靶点的突变，甚至于对靶点、基因检测等专业名词都不太懂，为了配合肺癌罕见突变门诊，北京胸科医院在患者入院诊治的流程上进行了细化。     据肿瘤二科副主任胡瑛介绍，首先，病理科会把住源头——如果病理科的检测结果显示患者属于肺癌罕见靶点突变，会第一时间提醒并建议患者去肺癌罕见突变门诊就诊。患者就诊之后，门诊出诊医生会根据患者的情况进行详细分析，并为其制定目前或下一步的诊疗方案。   “如果个别患者的靶点实在罕见，目前一时没有特别有效的靶向药，我们也会尽量根据目前的诊疗指南，向患者推荐临床上可能有益的治疗方式。”胡瑛补充说。   “最关键的是，我们会留下来门诊就诊的患者的联系方式，并对其进行随访追踪。如果之后临床上有了新的治疗方法，或者有了适合一些患者入组的临床研究，我们就可以第一时间通知到这些患者，让他们在第一时间得到可能有效的治疗。”   这也是北京胸科医院开设肺癌罕见突变门诊的目的所在。该院肿瘤一科主任刘喆说，希望门诊能找到罕见靶点突变的这些病人，给患者提供最好的治疗的选择，尤其是相关靶向药物的推荐。并对他们进行统一的、规范的管理，让患者得到治疗和生存的最大化收益。  

神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）是目前首个被发现并被认可的全癌种共发的可用药的突变基因，在多种肿瘤中都有发现，在常见肿瘤肺癌、结直肠癌中的发病率低于5%，但多出现于成人和儿童实体瘤中，包括乳腺类似物分泌癌（MASC）、甲状腺癌、结肠癌、肺癌、胰 腺癌、及各种肉瘤等。不限癌种的NTRK成为近年来大热的肿瘤治疗靶点，NTRK也正式被写进众多癌种的临床指南中，在NCCN指南中，NTRK成为非小细胞肺癌、乳腺癌、肝胆肿瘤、胃癌、肠癌、黑色素瘤等实体瘤推荐检测基因。 FDA在2018 年11 月与2019 年 8 月，批准了拜耳/Loxo 的拉罗替尼（Larotrectinib，商品名：Vitrakvi）和罗氏/Ignyta 的恩曲替尼（Entrectinib，商品名：Rozlytrek）上市；2019年6月18日，恩曲替尼在日本成功上市，是日本市面上首款NTRK抑制剂。目前，全球范围内仅有 2 款小分子 NTRK 抑制剂获批上市。我国也在奋力追赶国际脚步，在今年NMPA就先后优先审查了两款NTRK抑制剂。 “ 2021年10 月 28 日，NMPA将罗氏的 TRK 抑制剂恩曲替尼（Entrectinib）上市申请，拟纳入优先审评审批，用于 NTRK 融合阳性局部晚期或转移性实体瘤。 恩曲替尼为TRK A/B/C、ROS1和ALK蛋白的强效抑制剂，适合NTRK 1/2/3、ROS1或ALK融合基因突变的实体瘤患者，并且可以通过血脑屏障。因其适用于广泛的实体瘤以及超强的疗效被人们所俗知，甚至被称为“神药”！ 申请数据来源主要由三项试验构成，其中包括两项I期试验ALKA-372-001、STARTRK-1和一项II期全球篮子试验STARTRK-2。 在ALKA-372-001中：这是一项多中心、开放性、剂量递增I期临床试验，对携带TRKA/B/C、ROS1或ALK基因融合的晚期或转移性实体瘤患者，进行间歇性和连续性Rozlytrek给药。 STARTRK-1是一项多中心、开放性、剂量递增I期临床试验，对于NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因融合的实体瘤患者，通过标准剂量递增方案评估Rozlytrek的安全性和耐受性，并确定推荐II期剂量。 STARTRK-2是一项全球性、多中心、开放性II期临床试验，针对携带NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因融合的实体瘤患者。 试验包含超过19种组织病理学的10种肿瘤类型：肉瘤、非小细胞肺癌、唾液腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、结直肠癌、神经内分泌癌、胰腺癌、妇科癌症和胆管癌等。 试验的主要终点是由独立中心审查委员会（BICR）根据RECIST v1.1标准评估的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）；次要终点包括中枢神经系统转移患者的ORR和DoR。 千锤百炼，超越自我 ORR可达62%！ 在2021年ESMO大会上更新的数据来看，研究共纳入121例晚期/转移性NTRK融合阳性实体瘤患者；患者平均年龄57岁，40.5%的患者接受过≥2线治疗；平均治疗时间为11.0个月，中位生存随访时间为25.8个月。最新数据显示，总人群ORR为61.2%（在基线没有CNS转移的人群中：恩曲替尼治疗的总体人群ORR为62.1%，基线转移人群，ORR也高达57.7%）；总人群中，19例患者达到完全缓解（CR）。中位缓解持续时间（DoR）为20.0个月；中位PFS为13.8个月；中位OS为33.8个月。恩曲替尼再度刷新疗效数据，为晚期/转移性NTRK融合阳性实体瘤患者带来更长生存。 泛癌种疗效依旧强悍 针对不同瘤种，恩曲替尼疗效惊艳众人！其中，恩曲替尼治疗肉瘤患者ORR为57.7%，DoR为15.0个月；治疗MASC患者ORR达83.3%，DoR未成熟；治疗NSCLC患者ORR为63.6%，DoR为19.9个月；治疗胰腺癌患者ORR达75%，DoR为12.9个月。 透脑100%无CNS进展， IC-ORR可达63.6%！ 血脑屏障的一项重要机制为脑微血管内皮细胞上高表达的外排转运蛋白，如P-糖蛋白（P-gp），而恩曲替尼为P-gp的弱底物，相较于拉罗替尼、克唑替尼，恩曲替尼与P-gp的亲和力更低、相互作用更弱，因而能够更好地穿透血脑屏障，在CNS内达到有效浓度并保持良好活性。 在刚刚落下帷幕的2021 ESMO中，基线伴CNS转移可测量病灶亚组（11例）经恩曲替尼治疗后颅内ORR（IC-ORR）可达63.6%！其中3例患者达到CR；中位IC-DoR为22.1个月；中位IC-PFS为19.9个月。令人振奋的是，基线不伴CNS转移亚组患者在恩曲替尼治疗期间100%无CNS进展。可见，对于已经发生CNS转移的人群，恩曲替尼可发挥显著的颅内抗肿瘤活性、带来确切的临床生存获益；对于未发生CNS转移的人群，恩曲替尼具有潜在的CNS保护作用。 在2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中，一项评估恩曲替尼用于NTRK1/2/3或ROS1融合阳性的复发/难治性实体瘤（包括原发性CNS肿瘤）21岁以下儿童和青少年患者疗效的Ⅰ/Ⅱ期试验STARTRK-NG研究（NCT02650401）公布了最新数据。证明了恩曲替尼不仅在CNS转移瘤中体现了的颅内抗肿瘤活性，对于原发性CNS肿瘤也有显著疗效。 同为一线NTRK抑制剂， 拉罗与之并肩战斗 在今年5 月26日，据CDE官网显示，拜耳 Larotrectinib（商品名 Vitrakvi，代号 LOXO-101，拉罗替尼） 上市申请拟纳入优先审评，用于治疗携带NTRK融合基因的实体瘤成人和儿童患者。 根据2021年ASCO的最新研究进展来看，在一个3项临床试验中，共纳入了218例患者接受larotrectinib治疗，其中206例可评价疗效。有21种不同的肿瘤类型，其中肺癌占总比例的9%。患者的中位年龄为38.0岁。所有患者均接受过大量预治疗，45%的患者既往接受过≥二线的全身治疗；27%的患者既往接未接受过全身治疗。其中ORR为75%（95%CI 68-81）：CR为22%，PR为53%，SD为16%，PD为6%；中位缓解持续时间（DoR)为49.3个月（95%CI 27.3–无法估计）；中位PFS为35.4个月（95%CI 23.4-55.7）；未达到中位总生存期（OS）。 […]

科学进展到今天，肿瘤治疗方法已经包含传统的放疗、化疗，和近几年大热的免疫、靶向治疗，以及抗血管治疗。面临众多先进方案，患者究竟该选择单药还是联合？1+1联合方案能否达到>2的效果？上期我们谈了免疫联合方案（点击回顾），这期我们盘点一下靶向联合方案。 1. 靶向+化疗  NSCLC最常见突变是EGFR和ALK，目前，不管是NCCN指南还是CSCO指南，都没有推荐靶化联合方案。靶化联合能否显著提高疗效尚没有临床证据。 2020WCLC公布的一项随机的II期研究，以比较一线EGFR-TKI治疗期间进展患者，奥西替尼单药与奥希替尼 +卡铂+培美曲塞之间的差异。研究纳入招募了具有临床IIIB或IV期或术后复发性NSCLC的成年患者62例，1:1随机分为奥希替尼单药组和联合化疗组。 结果显示：奥西替尼组的中位PFS为15.8个月，联合组的中位PFS为14.6个月，（HR 1.09，95％CI：0.51-2.32，P = 0.83）。中位OS均未达到（HR 2.42（95％CI：0.82-7.15），P = 0.10）。奥西替尼组的反应率为71.4％，联合用药组的反应率为53.6％。在奥西替尼组中，与治疗相关的不良事件（G）≥3级的发生率为45.2％，在联合组中为83.9％。 这是第一项奥西替尼联合化疗对EGFR致敏突变的NSCLC患者的疗效和安全性随机研究，研究未达到主要终点，从当前数据看，单药和联合化疗组的疗效相差不大， 甚至奥西替尼单药效果更好，且毒副作用更小，研究进一步支持将奥西替尼单药的临床效果。 2. 靶向+放疗 放疗加靶向药，会不会彼此影响疗效，会不会引起不良反应的增加，是大家比较关注的问题，但基于目前有的数据来看，我们发现化疗和靶向联合使用以后，它的疗效和单纯使用靶向药或者单纯使用放疗相比，都可以得到一定程度的提升。 RECEL研究（NCT01714908 ）是一项多中心、随机、开放标签的2期试验，评价了厄洛替尼 (E) +放疗 vs 依托泊苷/顺铂(EP) +放疗(RT) 治疗III期不可切除EGFR+NSCLC的疗效。 研究纳入2012年12月—2016年1月的41名患者，随机分配到E+RT 组( N = 20)和EP+RT组 ( N = 21)，一例IV 期患者纳入错误并随机分配EP+RT组。结果显示：E+RT组中位PFS位24.5个月（ 95% CI, 13.7–29.4个月)，EP+RT组为9.0个月( 95% CI, 5.8–15.4个月) ，HR, 0.104; 95% CI, 0.028–0.389， P < 0.001，疾病进展风险降低90%。 亚组分析结果显示，无论是19号外显子缺失，还是L858R，无论临床分期是IIIA 还是 IIIB，E+RT组的治疗效果均优于EP+RT组。 组间ORR无明显差异，OS数据不成熟，两组间不良事件发生率相似，无显著统计学差异。 我国SINDAS等研究则显示，在标准EGFR-TKI治疗的基础上联合SBRT作为一线治疗，有望进一步提升疗效，SINDAS研究是四川省人民医院曾铭教授团队将EGFR-TKI+放疗用于一线的一项III期研究，纳入了未经治的EGFR突变寡转移（≤5个转移灶）晚期NSCLC患者，使用标准治疗方案TKI联合或不联合放疗进行一线治疗。联合放疗组的患者针对每个病灶都进行了SBRT（立体定向放疗）治疗。 […]

癌症难治，但也屡屡有神药出现，像第一种靶向药赫赛汀，改变晚期癌症不可治愈历史的PD-1抑制剂等。如今2021年已经过了大半，在这一年里又冒出了哪些新的抗癌神药呢？ 1 ADC神药DS-8201 DS-8201这个神药，咚咚已经报道过了很多次，是一种靶向HER2的ADC药物，主要用于乳腺癌的治疗，疗效很好，全面超过了老大哥——同为HER2靶向ADC药物的T-DM1。 在最新的头对头临床数据中[1]，524名HER2阳性转移性乳腺癌患者接受了DS-8201或T-DM1的治疗。T-DM1组患者中位无进展生存期6.8个月，而DS-8201组患者的中位无进展生存期在数据截止时仍未达到。相比T-DM1，DS-8201让乳腺癌患者病情进展的风险降低了72%，死亡风险估计可以降低45%。 DS-8201（T-DXd）治疗HER2阳性乳腺癌患者的无进展生存期显著优于T-DM1 当然，乳腺癌这种癌症，发病率虽然很高，但死亡率较低，DS-8201的“神”体现的还不充分。而在发病率死亡率都很高的肺癌上，DS-8201同样有不俗的表现。 最新的临床数据中[2]，91名HER2阳性的难治性非小细胞肺癌患者接受了DS-8201的治疗，客观缓解率和疾病控制率分别达到了55%和92%，中位无进展生存期和中位总生存期分别为8.2个月和17.8个月。 2 黄金靶向药ALK抑制剂 ALK基因的融合突变多发生于肺癌，也被叫做肺癌的“钻石突变”，就是因为ALK抑制剂的疗效特别好，也让ALK抑制剂有了个“黄金靶向药”的称号。 这个“黄金靶向药”的疗效有多好呢？从今年ASCO大会上公布的J-ALEX试验68个月随访结果可见一斑[3]。 J-ALEX试验中，207位ALK阳性的转移性或复发性非小细胞肺癌患者接受了ALK抑制剂克唑替尼或阿来替尼的治疗，如果出现耐药则改用另外一种ALK抑制剂继续治疗。 数据截止时，阿来替尼组中位随访68.8个月，克唑替尼组中位随访68.0个月。在5年8个月后，两组均有60%左右的患者仍然存活，中位总生存期都没有达到。两组的5年生存率分别为60.85%和64.11%。 要知道，在部分人群中，高血压糖尿病这样的慢性病可能都达不到60%的5年生存率。ALK抑制剂着实是让癌症变成了一种慢性病。 3 让生存期翻6倍的NTRK抑制剂 NTRK基因融合是包括肺癌在内的多种癌症的驱动因素，在肺癌中发生率约0.2%，确实不高。但如果一个肺癌患者检测出来NTRK基因融合，那就跟中了彩票一样，生存期将会大大增加。 在今年的ASCO大会上公布了这样一个试验结果，20位预期生存期不足6个月的NTRK阳性肺癌患者接受了NTRK抑制剂拉罗替尼的治疗，有效率73%，1年无进展生存率65%，中位总生存期更是达到了40.7个月。相比原本不足6个月的预期生存期，拉罗替尼足足让这些患者的生存期提高了6倍多。 参考文献： [1]. Cortés J, Kim SB, Chung W P, et al. LBA1 Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs trastuzumabemtansine (T-DM1) in patients (Pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC):Results of the randomized phase III DESTINY-Breast03 study[J]. Annals ofOncology, […]

十月南京，丹桂飘香，第28届全国泌尿外科学术会议于10月22日-24日在南京成功召开。值此中华医学会泌尿外科学分会成立40周年盛会之际，全国泌尿外科精英云集，分享前沿学术进展和临床实践经验；在男性生殖肿瘤学分会场上海交通大学医学院附属仁济医院的薛蔚教授团队首次口头报告了1项奥拉帕利真实世界研究数据，这是首次报道奥拉帕利在中国人群的研究数据，下面让我们一睹为快。 晚期前列腺癌是老年男性健康的重要杀手，几乎所有未能取得根治的前列腺癌最终都会进展至肿瘤晚期——转移性去势抵抗阶段性前列腺癌（metastasis castration resistant prostate cancer, mCRPC）。在mCRPC阶段，肿瘤会表现出多种基因水平的结构和功能异常，其中同源重组修复基因（Homologous Recombination Repair，HRR）突变是常见的突变类型之一[1]。 随着以HRR突变为靶点的药物PARP抑制剂的诞生，特别是2021年6月PARP抑制剂奥拉帕利在中国获批用于携带BRCA基因突变，既往阿比特龙或恩扎卢胺治疗失败的转移性去势抵抗前列腺癌患者，晚期前列腺癌患者的治疗迎来新的转机，但尚未有在中国前列腺癌患者中的数据报道。 上海交通大学医学院附属仁济医院董柏君博士报告了奥拉帕利在真实世界的疗效，该研究是上海交通大学医学院附属仁济医院、上海第十人民医院、温州医学院附属第一医院三个中心合作开展的回顾性研究。 前列腺癌已经步入了精准诊疗，如何为mCRPC患者选择更合适的治疗是目前临床医生最为关注的课题，上海交通大学医学院附属仁济医院对此开展了深入的探索。上海交通大学医学院附属仁济医院既往的多中心小样本基于外周血ctDNA多基因靶向测序mCRPC分子特征的多中心研究发现，mCRPC患者存在较多的基因组改变，其中AR通路为56.7%，DNA损伤修复通路基因突变频率为61.7%，神经内分泌分化相关基因TP53、RB1为16.7%[2]。 在后续的扩大样本mCRPC精准治疗队列中，发现中国人群CDK12的突变频率显著高于欧美人群，携带CDK12突变的患者疾病进展快速，对新型内分泌治疗应答不佳；对于携带BRCA突变的mCRPC患者，奥拉帕利治疗显著延长其无进展生存（mPFS：10.7月）[3]。 此外，该研究证实mCRPC患者中配对组织样本和血浆样本的基因检测结果阳性一致性高达91.7%[3]，而奥拉帕利III期注册临床研究PROfound中组织和血浆配对样本的检测阳性一致性为82%[4]；国内外的数据充分说明对于不能提供组织样本或组织样本检测失败的mCRPC患者，血浆ctDNA样本基因检测是可靠的选择。 此次的研究纳入2017年12月到2021年6月期间39名自发接受奥拉帕利单药或联合阿比特龙治疗的mCRPC患者，患者初次诊断时肿瘤负荷高，81.8%的患者存在骨转移，87.2%的患者接受过新型内分泌治疗，61.5%的患者接受过多西他赛化疗。18名患者携带至少一个HRR基因致病突变，21名患者为HRR突变阴性；这些阴性患者部分携带HRR意义未明突变（Variant of Uncertain Significance，VUS）或其他DNA修复通路致病突变，由于缺少其他治疗方案可供选择，患者同意接受奥拉帕利治疗。 分析发现，总人群中40%的患者取得PSA50缓解，中位PSA无进展生存时间是3.1月。50%的HRR阳性患者取得PSA50缓解，PSA无进展生存5.3月；其中携带BRCA2突变的患者的获益最为显著，中位PSA无进展生存达9.5个月。PROfound研究中携带HRR基因突变人群在接受奥拉帕利治疗后PSA50缓解率为30%[3]，可见中国mCRPC患者在真实世界的治疗中可达到与研究中类似甚至更好的疗效。 同时在31.1%的HRR突变阴性的患者中也观察到了PSA缓解，治疗有效的突变阴性患者主要是携带HRR意义未明突变和其他DNA修复通路基因致病突变的患者。进一步分析发现3个临床意义未明突变位点通过计算机SIFT软件预测为对蛋白功能有害，而携带这些突变的3例患者均有较长的PSA缓解和PSA无进展生存，提示对于意义未明突变未来需要更加深入的基因解读，携带意义未明突变的患者可以考虑用药。在研究分析中，观察到多例接受奥拉帕利治疗后有效时间超过1年的长生存患者，提示即使在mCRPC二线接受奥拉帕利治疗，仍能够有长期的获益。 上海交通大学医学院附属仁济医院董博士研究报告表明中国真实世界中mCRPC患者可以从奥拉帕利治疗中获益，治疗效力与III期临床试验类似；此外，在携带HRR意义未明突变和其他DNA修复通路基因突变的人群中也观察到了奥拉帕利的治疗效果，提示对于意义未明突变需要更加深入的基因解读，可以根据患者情况考虑用药。   参考文献： [1].Abida, W., et al., Prospective Genomic Profiling of Prostate Cancer Across Disease States Reveals Germline and Somatic Alterations That May Affect Clinical Decision Making. JCO Precis Oncol, 2017. 2017. [2].Fan L, Fei X, Zhu […]

在今年的ESMO大会上，阿斯利康和第一三共公布了DS-8201（Trastuzumab Deruxtecan）的最新临床数据，在非小细胞肺癌、子宫癌肉瘤等多个癌种中都取得了很好的成绩，还在乳腺癌头对头的battle中赢了前辈T-DM1。 此前，DS-8201已被批准用于HER2阳性的乳腺癌和胃癌。 1 与T-DM1头对头 同作为靶向HER2的ADC药物，DS-8201免不了被拿来跟它的前辈T-DM1比较一番。此次ESMO大会上就有一个DS-8201和T-DM1头对头比较疗效的研究[1]。 这一研究一共招募了524名HER2阳性的转移性乳腺癌患者，按1:1随机分配接受DS-8201治疗或T-DM1治疗。 研究显示，T-DM1组的中位无进展生存期是6.8个月，而DS-8201组的中位无进展生存期在数据截止时仍未达到。相比T-DM1，DS-8201让患者病情进展的风险降低了72%。 研究人员估计，DS-8201组的1年生存率在94.1%左右，而T-DM1组的1年生存率只有85.9%。相比T-DM1，DS-8201让患者死亡风险降低了45%。 DS-8201（T-DXd）的无进展生存期显著优于T-DM1 2 攻克肺癌，92%患者病情被控制 除了乳腺癌，DS-8201所靶向的靶点HER2在很多其它癌种中也有存在。比如说非小细胞肺癌中，大约就有1%呈HER2阳性。 在最新的临床试验中，研究人员一共招募了91名HER2阳性的非小细胞肺癌患者，其中95%都以前接受过铂类化疗，66%接受过PD-1治疗，中位接受了6.9个月的DS-8201治疗。 在DS-8201的治疗下，91名患者中1人完全缓解，49人部分缓解，客观缓解率达55%。84人的肿瘤不同程度缩小，疾病控制率达92%。 中位随访13.1个月后，44名患者仍存活，15名患者仍在接受治疗。中位缓解持续时间、中位无进展生存期和中位总生存期分别为9.3个月、8.2个月和17.8个月。 这一结果同期发表在顶级医学期刊NEJM上[2]。 3 破解子宫罕见肿瘤 子宫癌肉瘤是一种罕见的子宫恶性肿瘤，兼具癌和肉瘤这两种不同恶性肿瘤的成分，恶性程度非常高。 在最新的临床数据中[3]，34名HER2阳性的子宫癌肉瘤患者接受了DS-8201的治疗，其中22名患者的HER2表达为2+或3+，10名患者的表达为1+。 在22名2+和3+的患者中，12人在治疗后缓解，客观缓解率55%。10人病情稳定，无人进展，疾病控制率100%。 在10名1+的患者中，7人部分缓解，客观缓解率70%。3人病情稳定，同样无人进展，疾病控制率100%。 参考文献： [1]. https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress-2021/trastuzumab-deruxtecan-t-dxd-vs-trastuzumab-emtansine-t-dm1-in-patients-pts-with-her2-metastatic-breast-cancer-mbc-results-of-the-randomi [2]. Li B T, Smit EF, Goto Y, et al. Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non–Small-Cell LungCancer[J]. New England Journal of Medicine, 2021. [3]. https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress-2021/efficacy-and-safety-of-trastuzumab-deruxtecan-in-her2-expressing-uterine-carcinosarcoma-statice-trial-ncch1615-a-multicenter-phase-ii-clinical  

要点提示 JCO：针对晚期胆道癌，三联化疗方案疗效并不优于二联化疗方案 CCR：瑞派替尼后线治疗晚期胃肠间质瘤（GIST）患者获益显著 新药：国内首个CD39单抗申报 新药：首个肿瘤免疫双特异性抗体申报IND并获受理 01 JCO：针对晚期胆道癌，三联化疗方案疗效并不优于二联化疗方案 胆道癌（BTC）包括肝门部胆道、肝总管、胆总管区域内的原发性癌肿，发病年龄多在50-70岁。对于BTC，三联化疗是否优于二联化疗尚不清楚。   PRODIGE 38 AMEBICA试验是一项开放标签、随机的II-III期研究，研究纳入了法国43家中心的191位ECOG表现状态0或1分的局部晚期或转移性胆道癌患者。患者按1:1随机分成了两组，并接受6个月的奥沙利铂、伊立替康和氟尿嘧啶（mFOLFIRINOX）或顺铂和吉西他滨（CISGEM）治疗。   结果显示，经过中位时间21个月的随访后，mFOLFIRINOX组和CISGEM组的6个月时的PFS率分别是44.6% （90% CI, 35.7-53.7）和47.3% （90% CI, 38.4-56.3）。mFOLFIRINOX组和CISGEM组的中位无进展生存期（PFS）分别是6.2个月 （95% CI, 5.5-7.8）和 7.4个月（95% CI, 5.6-8.7）。   mFOLFIRINOX组和CISGEM组的中位总生存期分别是11.7个月 （95% CI, 9.5-14.2）和13.8个月（95% CI, 10.9-16.1）。mFOLFIRINOX组和CISGEM组3级及以上的副作用的发生率分别是72.8%和72.0%（毒性死亡病例：mFOLFIRINOX组 2例，CISGEM组 1例）。   总之，mFOLFIRINOX三联化疗方案并没有达到主要研究终点。CISGEM二联化疗方案仍是晚期胆管癌患者的一线标准治疗方案。 02 CCR：瑞派替尼后线治疗晚期胃肠间质瘤（GIST）患者获益显著 多数GIST均是由KIT或PDGFRA激活突变驱动，因此靶向KIT或PDGFRA的酪氨酸激酶抑制剂可显著改善晚期GIST患者预后。INVICTUS研究探索了晚期GIST患者肿瘤的基因组异质性，并评估了瑞派替尼在KIT/PDGFRA突变亚组中的疗效。     研究共有129例患者入选，并接受瑞派替尼（150 mg qd）或安慰剂治疗，通过联合组织和液体活检检测到的最常见突变驱动基因为KIT外显子11（瑞派替尼组：61.2%；安慰剂组：77.3%）和KIT外显子9（瑞派替尼：18.8%；安慰剂：15.9%）。   同时，研究数据显示，无论患者突变类型如何，瑞派替尼均可为患者带来PFS获益（外显子11：P<0.0001；外显子9：P=0.0023；外显子13：P<0.0001；外显子17：P<0.0001）。瑞派替尼治疗KIT/PDGFRA野生型GIST患者，亦可使患者获得2-23个月的PFS，安慰剂为0.9-10.1个月。   综上，瑞派替尼可为接受过多种TKI治疗的晚期GIST患者带来获益。 03 新药：国内首个CD39单抗申报 10月21日，君实生物发布公告，称JS019注射液的临床试验申请获药监局受理。这是国内首个申报临床的CD39单抗。 CD39是在肿瘤微环境中将免疫刺激性细胞外三磷酸腺苷（ATP）转化为免疫抑制腺苷（ADO）初始步骤的酶，研究表明，CD39在各种人类肿瘤中均呈现高表达现象，包括淋巴瘤、肉瘤、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、肾细胞癌、甲状腺癌和睾丸癌等。   与直接靶向CD39酶活性的产品不同，JS019在工艺设计中增强了其抗体依赖的细胞毒作用（ADCC），可以直接靶向CD39高表达的肿瘤新生血管内皮细胞和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），从而用于治疗晚期恶性肿瘤。 […]

考大家一个服用靶向药的小常识：肺癌患者张大爷遵医嘱每天晚上7点准时服用靶向药，但是昨晚因外出未归漏服了一次，张大爷今天早上8点多回到家是立即补服呢，还是等到晚上7点吃一次就可以？ 看完这篇文章，可以在留言区告诉我你们的答案！ 近几年，肿瘤靶向治疗已成为治疗肿瘤的热点。肿瘤靶向治疗就是利用肿瘤组织或细胞具有的特异性结构作为靶点，将能与靶分子结合的抗体以及配体达到治疗的一种疗法。 肿瘤患者在服用靶向药的过程中，总会犯一些看似不起眼的“小错误”，很多人不以为然，但其可能影响治疗进程，造成不可逆的后果！ 今天我们总结了服用靶向药的几点注意事项，希望能够引起大家的重视！   突然减量、增量或停药 减量 肿瘤患者服用靶向药物的量是医生根据患者的身体情况、病情程度等综合决定，每个人之间不一定相同。 有的患者因觉得身体状况有所好转，或靶向药费用高，为了节约费用，自行降低药物剂量，这也是不可取的。降低药物剂量会导致血药浓度不足，达不到应该有的效果，吃了等于白吃！ 增量 也有的患者为了追求自认为“更好、更快”的治疗效果，自行加大服药剂量，这种做法很有可能导致严重的不良反应，影响治疗，甚至威胁生命！ 停药 还有部分患者在服用靶向药之后出现不良反应，擅自停药。 大多数靶向药物的不良反应比较轻微，如果不影响正常生活且在可控范围内，没必要停药；对于部分不良反应严重的患者，可以先咨询主治医生，在医生的指导下对症治疗或者停药、减量，不可擅自停药。 饭前还是饭后服药效果好 大多数靶向药建议空腹或餐后2小时服药，那究竟是空腹吃好还是饭后吃好呢？ 其实，餐前服药和餐后服药无明显区别。有的患者空腹吃药后，胃肠道反应强烈，造成不适和服药的依从性变差，这种情况下，患者选择在餐后30分钟到2小时左右服药，能明显减轻胃肠道不适感。并不会影响药代动力学，仍然可以让靶向药发挥最大的效力！ 服药要定时定量 口服靶向药需每天定时服药，间隔 24 小时，以保持稳定的血药浓度。如第一天为早上 8 点服药, 则以后均是早上 8 点服药。如果漏服药物 1 次，漏服时间不超过 12 小时，则应补服药物。漏服时间超过 12 小时，则不应补服，下次也不用加量。 例如，早上 8 点口服，若在晚上 8 点前想起漏服，可以补服。若在晚上 8 点后想起漏服，则不需要补服，且第二天早上 8 点口服剂量不变。 避免同服的药物和水果 01 避免同时服用的药物 有些药物成分会导致靶向药代谢速度过快，药物在人体内停留的时间过短、浓度过低，靶向药还没来得及对肿瘤产生作用，就被排出体外了，使得疗效大打折扣，如糖皮质激素、利福平、异烟肼、苯妥英钠、卡马西平、巴比妥类，及圣约翰草等。因此，服用靶向药物期间，尽量避免同服以上药物。 若确实需要以上用药，则建议两药的服用时间至少间隔2小时。胃内 pH 值的波动对于靶向药物的吸收也有一定的影响，使用雷尼替丁、埃索美拉唑等使胃内 pH 升高的药物都会降低靶向药的疗效。 01 避免同时服用的水果 患者在服用靶向药期间，不要吃西柚、柚子、葡萄、石榴、杨桃等水果。它们在代谢过程中影响药物的代谢，进而影响药物疗效，特别是西柚。 注意副作用，及时停药 […]

表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 是EGFR突变阳性非小细胞肺癌 (NSCLC)患者一线治疗的标准治疗。目前已有三代EGFR-TKI可供使用，与第一代 EGFR TKI 相比，第二代和第三代 EGFR TKI 具有显著的临床益处，临床上该如何派兵布阵一直未有明确结论，一线使用一代、二代还是三代也众说纷纭。 近日，lung cancer 发布了一项真实世界、非干预性、全球性、多中心研究（UpSwinG）结果，展示了阿法替尼序贯奥希替尼的长生存奇迹。 研究背景  III 期 FLAURA 研究显示，一线使用奥希替尼中位无进展生存期 (PFS) 为17.7 个月，此外，奥希替尼还显示出优于吉非替尼/厄洛替尼的显著总生存期 (OS) 优势，基于该研究奥希替尼也被推荐用于晚期EGFR+NSCLC患者的一线治疗。然而，除了获得性耐药性之外，OS 受到后续治疗方案的影响，在亚洲，尤其是日本，与吉非替尼/厄洛替尼相比，奥希替尼没有改善患者的整体 OS。 T790M 突变的出现是第一代和第二代 EGFR TKI（包括阿法替尼）的主要分子耐药机制。虽然 T790M 的检出率因研究而异（主要是由于检测方法的差异），但在获得性耐药时似乎存在于高达 50-75% 的肿瘤中，Del19 患者的可能性最高。因此，原则上，大多数接受一线阿法替尼治疗的患者可以接受二线奥希替尼，这在这种情况下表现出很强的活性。 研究设计 UpSwinG 是一项在九个国家（英国、台湾、韩国、日本、法国、德国、奥地利、西班牙、意大利）进行的非干预性全球多中心研究 (NCT04179890)。在 2019 年 11 月至 2020 年 7 月期间，对在现实世界实践环境中接受治疗且符合标准的患者的电子健康记录进行了回顾性审查：纳入年龄≥18 岁且EGFR突变阳性（Del19 或 L858R）、TKI 初治、接受一线阿法替尼治疗的晚期非小细胞肺癌，在检测到 T790M 后，二线奥希替尼。排除活动性脑转移患者。 共有 […]

靶向药，绝大多数情况下，只是肿瘤抑制剂，并不是肿瘤杀灭剂，因此几乎所有的晚期实体瘤患者接受靶向治疗，有朝一日都是会耐药的。 由于已经上市的靶向药总类是有限的，针对某个特定突变或者某一类肿瘤有效的靶向药更是少之又少。比如，ROS1突变、RET突变等特异性突变，目前全国上市的靶向药只有1个；相对较多的，比如EGFR突变，目前也只有1代、2代和3代，3大类药物，先用1代或者2代，后续真正有机会用上3代的病人，大约只有30%-40%（一部分病人耐药后，肿瘤爆发进展，很快就去世了，压根没有机会去做二次活检或者液体活检，没有机会用上第三代药物；有机会二次活检、基因检测的，也只有不到50%的病人真的携带T790M突变）的病人。 因此，为了让目前正在使用的靶向药，尽可能多维持一段时间，不少民间抗癌斗士，发明了很多的自创小技巧，比如：靶向药轮换，靶向药联用，靶向药剂量加倍……这些民间抗癌绝技，到底是否靠谱？是对所有情景都靠谱，还是只适用于少数病人？亦或是压根就是拿自己的生命开玩笑、无理取闹？今天，先来说一说靶向药剂量加倍这件事。 绝大多数药物，不管是什么类型的药物，一般而言剂量越大副作用越大。因此靶向药剂量加倍，有一个非常重要的前提，首先一定要确保病人不良反应能耐受，否则还没起效病人先死于治疗相关的不良反应，肯定是得不偿失。 其次，有一点几乎可以肯定的是，对于大多数靶向药，如果用药一段时间，已经出现了身体颅内、颅外多处病灶的广泛进展，这时候希望简单通过药物剂量翻倍取得较好的疗效，是不太可能的。哪怕短时间，一两周内还能压制住耐药的癌细胞，也很快就去失去疗效。 这一点，是有临床研究数据支持的：2014年荷兰的J.L.Kuiper教授就报道过，在特罗凯常规剂量（150mg，每天一次）单药治疗耐药的晚期肺癌患者中，尝试高剂量冲击治疗（最高剂量尝试到1500mg一次，提高10倍），11名患者接受了这样的探索性的治疗，结果只有1人有效，中位无疾病进展生存期只有1.6个月，堪称非常失败了。 从那以后，虽然民间还有零零星星的病友，执着地进行类似的尝试，但是学术界已经不再开展类似的尝试了。 不过，靶向药剂量加倍也不是一无是处，对于一些特殊的病情或者特殊的病人，的确是有一定科学价值的。 比如，大家都知道EGFR L858R突变的病人相比于EGFR 19缺失突变的病人，是更难治的，同样剂量的同一代靶向药治疗后，L858R突变的病人疗效更差，表现为中位无疾病进展生存期和中位总生存期更短。既然这样，有学者就尝试一上来就给L858R突变的病人使用更高剂量的靶向药，看看是否可以逆转这类病人先天的劣势。 近期，一项我国学者主持的2期临床试验，给出了积极的阳性结果。253名晚期EGFR突变肺癌入组，86名L858R突变的病人接受常规剂量的凯美钠治疗，另外90名L858R突变的病人接受剂量加倍的凯美钠治疗，另外还有77名19缺失突变的病人接受常规剂量的凯美钠治疗。 结果显示：三组的中位无疾病进展生存期分别为9.2个月、12.9个月和12.5个月，也就是说接受常规剂量治疗的L858R突变的病人的确生存期短于19缺失的病人，但是接受加倍剂量靶向药治疗的L858R突变的病人生存期已经可以媲美19缺失的病人了。 同理，三组的有效率也是类似的规律，分别是48%、73%和75%——因此，对于L858R突变这类天生就对靶向药敏感性差一些的突变，酌情加倍剂量，或许是未来值得探索的方向。 另外一个值得探索的方向是脑转移患者，由于绝大多数靶向药透过血脑屏障的能力不是100%（事实上能有50%就已经很牛逼的，普通的靶向药一般都低于10%甚至低于5%），因此存在一种情况：靶向药使用后，颅外病灶控制的很不错，但是脑部进展了；这种情况下，很有可能靶向药对付颅外病灶依然是有效的，而对付脑转移之所以无效是由于浓度不足。这类病人，在患者副作用能耐受的前提下，加大剂量有一定可能性是有效的。 比如，吴一龙教授开展的奥希替尼加倍剂量治疗肺癌脑膜转移的临床试验，就是初步成功的。此外，其他癌种里也有零星的成功案例。比如，针对HER2阳性乳腺癌开展的多中心2期临床试验PATRICIA研究，近期就报道了初步的、阳性的结果，39名HER2扩增、合并脑转移的乳腺癌患者，接受了帕妥珠单抗联合加倍剂量的赫赛汀治疗。 结果显示：颅内的客观有效率为11%，4个病人脑转病灶明显缩小；而临床获益率可达68%，其中有2个病人疗效维持时间已经超过2年。不过加倍剂量的HER2双靶治疗，不良反应也不容小觑，有2个病人由于3度不良反应（心脏毒性以及癫痫发作）需要永久停药。 综上所述，民间抗癌绝技“靶向药剂量翻倍”，并非一无是处，但是需要在有经验的医生指导下，精选一部分病人、特殊的病情条件下，密切关注不良反应前提下，方可酌情尝试。 参考文献： [1]. JL Kuiper, D A M Heideman, E Thunnissen , et al. High-dose, weekly erlotinib isnot an effective treatment in EGFR-mutated non-small cell lung cancer-patientswith acquired extracranial progressive disease on standard dose erlotinib.Eur J Cancer. 2014 […]

中国人群中表皮生长因子受体 ( EGFR ) 突变的非小细胞肺癌 (NSCLC)患者占 40% 至 65%。既往针对EGFR突变的NSCLC患者，含铂双药化疗是标准治疗方案。近年，经过研究者们的努力，EGFR靶向药物的研究从一代到三代一直没有止步，相比含铂双药的标准治疗，已为患者带来更好的临床获益。尽管三线EGFR酪氨酸激酶抑制剂 ( EGFR -TKIs)奥希替尼具有强大的疗效，但靶向药物使用之后，面临着的是耐药问题。三代奥希替尼后，谁来解决这一问题呢？ 大型研究发现在三代奥希替尼耐药后，关于其耐药机制和应对策略的研究也日益完善。但是，后续的免疫单药或免疫联合化疗对具有 EGFR 突变患者的疗效不佳。TKI 后使用也免疫治疗应格外注意肺炎等毒性的发生。 针对EGFR C797S这一突变产生的耐药机制，布加替尼大放异彩！ EGFR C797S 分为顺式C797S （cis- C797S）或反式C797S ， T790M反式C797S突变对一代+三代TKI的组合敏感，而顺式C797S突变对一代、二代或三代TKIs无反应。在这项回顾性研究中，观察了携带EGFR T790M- cis- C797S 突变的晚期 NSCLC 患者的临床特征和真实世界的临床实践。在奥希替尼治疗后进展后，基于布加替尼的治疗和化疗联合抗血管生成治疗是相当可观的。携带EGFR 19del/T790M/ cis- C797S突变的患者比携带EGFR 21L858R/T790M/ cis- C797S突变的患者获得更好的生存获益。 布加替尼（AP26113），于2017年获FDA批准用于ALK阳性患者，但目前尚未在中国大陆上市。 西妥昔单抗，于2008年西妥昔单抗在全球获批R/M SCCHN一线适应症，是一种阻断EGFR二聚化的抗体，阻碍激酶对变构剂的敏感性。 据了解，这两种药物都可以克服临床前研究中的耐药性。并在一项回顾性研究中，5 名接受 布加替尼与西妥昔单抗联合治疗的患者取得了良好的结果，无进展生存期 (PFS) 达到 14 个月，客观缓解率（ORR）达到 60%。 而此研究共回顾了 46 例术后复发或转移的腺癌患者。经检测，这些患者在奥希替尼治疗后进展时携带cis -C797S 突变，且所有患者均于2017年1月1日至2020年10月31日在中国医学科学院、北京协和医学院、首都医科大学附属北京胸科医院接受了国家肿瘤中心/国家肿瘤临床研究中心/肿瘤医院治疗。C797S 突变的存在。根据实体瘤中的反应评估标准 (RECIST […]

多纳非尼是中国民族企业研发上市的第一个肝癌一线治疗小分子靶向创新药物，为中国肝癌治疗开创了新的格局。在刚刚结束的ESMO大会上，公布了ZGDH3研究的最新数据。在刚刚结束的ESMO大会上，公布了ZGDH3研究的部分亚组分析数据结果。在此次的CSCO会议上，毕锋教授也针对这项研究的完整亚组分析数据结果进行了口头报告。 ZGDH3研究是一项在中国人群中进行的多纳非尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌（HCC）的Ⅱ/Ⅲ期临床研究，由南京金陵医院秦叔逵教授和四川大学华西医院毕锋教授共同牵头，全国37家肿瘤中心联合开展。该研究共纳入668例受试者，是目前纳入中国HCC人群最多的一项III期临床研究，入组患者的基线临床特征具有中国特色，疾病状态更差、病情更复杂。研究釆用非劣效转优效设计，入组受试者按照1:1随机分组，多纳非尼（0.2g bid）或索拉非尼（0.4g bid）,直到发生不可耐受的毒性或疾病进展。主要研究终点为总生存期（OS）。研究结果显示，在全分析集（FAS）中，多纳非尼组的中位OS达到了12.1个月，而索拉非尼组的中位OS为10.3个月，差异具有统计学显著意义（HR 0.831，95%CI 0.699～0.988，p=0.0245）。安全性方面，多纳非尼组和索拉非尼组与药物相关的≥3级不良事件发生率分别为38% vs 50%（p=0.0018）；导致暂停用药及减量的不良事件发生率分别为30% vs 42%（p=0.0013）。本次公布的亚组分析旨在进一步探索和评估具有其他临床特征的亚组患者，能否从多纳非尼的治疗中取得更优的生存获益。   本分析基于ZGDH3研究的意向治疗分析人群（ITT，所有经随机化分组的患者）。针对每个亚组进行多纳非尼组与索拉非尼组的中位OS的比较，中位OS由Kaplan-Miere法评估，采用分层Cox比例风险模型来计算风险比（HR）及其95%置信区间（CI）。   共668例患者纳入分析（两组各334例）。与在ESMO大会上公布的结果一致，多纳非尼组在大多数亚组都有OS获益，并且在以下亚组显示出具有统计学意义的差异：ECOG PS评分为1分（p=0.0462）、 AST正常（p=0.0439）、既往未接受介入治疗（p=0.0433）、无肺部靶病灶（p=0.0062）、有淋巴结靶病灶（p=0.0277）、年龄≥65岁（p=0.0089）、BMI＜25（p=0.0054）、最佳疗效为SD（p=0.0117）以及确认疗效为SD（p=0.0414）。   多纳非尼组和索拉非尼组的中位OS在ECOG评分为1分的患者中分别为11.7和9.6个月（HR 0.804，95%CI 0.649～0.996），在AST正常的患者中分别为15.7和13.5个月（HR 0.776，95%CI 0.606～0.993），在既往未接受介入治疗的患者中分别为11.5和8.8个月（HR 0.741，95%CI 0.554～0.991），在无肺部靶病灶的患者中分别为13.0和10.1个月（HR 0.758，95%CI 0.622～0.925）。   值得注意的是，本次公布的亚组数据中，在年龄≥65岁的患者中，多纳非尼组和索拉非尼组的中位OS分别为12.1和 8.9个月，组间比较差异最显著（HR 0.516，95%CI 0.315～0.847）。我们都知道，老年患者的治疗一直是研究的重点。但由于大部分老年肝癌患者多伴有基础疾病，基线状态较差，并不适合手术；而化疗毒性过大，也不在考虑范围之内。本研究结果显示，多纳非尼或可成为这类患者的系统治疗方案之一。   此外，在此次CSCO会议上，对于不同疗效评价结果患者的生存情况也进行了分析：在最佳疗效为SD的患者中，多纳非尼组和索拉非尼组的中位OS分别为19.3和15.5个月（HR 0.714，95% CI 0.550～0.928）；而在确认疗效为SD的患者中，两组的中位OS分别为29.0和22.8个月（HR 0.641，95% CI 0.418～0.983），多纳非尼组的优势更加明显。   本项研究结果提示，无论接受多纳非尼还是索拉非尼治疗的患者，疗效评价为SD都可获得长期生存，且多纳非尼组获益更佳显著。接受多纳非尼治疗后确认疗效为SD患者可获得近2年半的长期生存，远超索拉非尼治疗患者。这无疑打开了肝癌患者治疗的新思路。在肿瘤治疗中，不必一味追求肿瘤病灶的深度缓解，病灶的稳定同样可以助力患者的长期生存。   多纳非尼是14年来，全球范围内唯一在单药和一线标准治疗头对头比较的临床研究中，生存获益和安全性均获得优效的靶向药物（mOS 12.1个月vs 10.3 个月，HR 0.831 [95% CI 0.699–0.988]，p=0.0245）。这打破了多年来晚期肝癌一线标准治疗的记录，是中国肝癌领域的重大突破性进展。   多纳非尼III期临床研究ZGDH3结果于6月30日正式发表在国际知名临床肿瘤期刊《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology，JCO），这也使得多纳非尼成为首个登顶国际肿瘤学领域顶级期刊的中国原研肝癌靶向药物。目前，多纳非尼已进入国内肝细胞癌临床治疗多个指南及共识，未来多纳非尼也在布局更多的联合治疗，联合TACE以及免疫治疗药物等，也在开展很多“D+”临床研究，结果可期，有望创造新的辉煌！  

靶向治疗，高效、低毒，已经问世二十多年，造福了成千上万的肿瘤病友。不过，靶向治疗有一个始终并未完全解决的难题，那就是：绝大多数晚期癌友，经过靶向药治疗后，经过一段时间后，都会出现药物耐药。 因此，最常见的治疗模式，是这样的： 一开始确诊为晚期的肿瘤病友或者根治性治疗后复发转移的病友，先进行全面的基因检测、分子分型等分析，看看病人是否携带有某种敏感突变（或者看看病人是否没有某种预示着靶向药耐药的耐药突变），从而判断病人是否适合接受靶向药治疗。（比如EGFR突变适合奥希替尼，ALK突变适合阿来替尼，HER2扩增适合曲妥珠单抗；而没有携带RAS突变、BRAF突变是肠癌使用EGFR单抗的反选条件） 一旦经过全面分析后，判断病人适合接受某种靶向药，病人如果不考虑经济因素等其他理由，就会开始接受相应的靶向治疗，经过或长或短的一段时间后，靶向药出现耐药、肿瘤开始反弹、疾病进展。 这时候，大多数医生会再次安排基因检测、免疫组化、FISH等检测，尝试查找耐药突变。因为，一旦如果能找到相应的耐药突变，或许还有机会尝试更新一代的靶向药或者联合其他专门针对耐药突变的靶向药，这样患者可以再一次获得使用靶向药的机会，从而提高疗效、延长生存期。 这方面，最典型的就是晚期肺腺癌。假如一开始有EGFR突变，患者首选了第一代、第二代靶向药，使用1年后出现药物耐药；这时候医生推荐二次活检或者液体活检，看看是否有耐药突变，尤其是是否有T790M突变，假如的确有这个经典的耐药突变，患者就可以换用第三代靶向药奥希替尼，从而又可以获得一段平均为10个月的无疾病进展生存期。 当然，现在越来越多的病人，一开始查出来有EGFR突变，就直接使用第三代靶向药奥希替尼（因为这样做，副作用更小、总生存期更长），平均管用2年左右后，药物出现耐药。 接下来，怎么办呢？不是就没有解药了！还是可以二次活检或者液体活检，基因检测，看看是否有某些已经有针对性靶向药的耐药突变（比如MET扩增、BRAF突变、ALK突变、KRAS突变、HER2扩增），假如的确有这些耐药突变，那么联合使用奥希替尼和针对性的靶向药，就是一个非常好的解决方案。 比如，那些一线奥希替尼治疗后耐药，出现MET扩增的病人，可以考虑奥希替尼+已经在国内上市的沃利替尼。去年《柳叶刀.肿瘤学》杂志上公布的临床研究显示，138位MET扩增且EGFR靶向药治疗失败的患者，接受奥希替尼+沃利替尼治疗后，有效率高达48%，中位无疾病进展生存期为7.6个月，比化疗的疗效好不少，而且副作用小很多。 当然，以上介绍的都是常规的思路。那么，有的病友会问了，假如晚期肿瘤病友，一开始基因检测就提示没有敏感突变，甚至直接就是耐药突变，而且这种耐药突变还没有针对性的靶向药上市，那么这种病人可以硬着头皮使用靶向药么？ 这个答案肯定是否定的。比如没有EGFR敏感突变的病人，哪怕一上来盲试第三代靶向药，有效率都低于5%甚至低于3%；同理，一开始就携带有RAS突变肠癌病人，硬要上EGFR单抗，不仅没有生存获益，甚至会让生存大打折扣。这个问题，基本没有讨价还价的余地。 那么，病友们还有一个问题，一开始没有敏感突变甚至是对抗性的耐药突变的病人，先去接受化疗、免疫治疗、广谱的抗血管生成药物，一段时间后，是否有可能转变成有敏感突变的病人，或者让对抗性的耐药突变丢失，转变成可以接受靶向治疗的幸运病人？这个问题，一直以来，多数专家认为是很难的，甚至几乎不太可能的。 不过，近期的研究显示：一开始的对抗性耐药突变，经过一段时间治疗后，还是有一定可能性被洗脱的，从而变成可以使用靶向治疗的病人。 比如一开始RAS突变的肠癌，接受一段时间的化疗或者贝伐单抗联合化疗后，有可能变成RAS野生型的肠癌，从而适合接受EGFR单抗治疗，最终获得较长的生存期。 近期，日本国家癌症中心的专家就报道了几个这样幸运大反转的案例。 第一个案例是一个45岁的男性，晚期KRAS突变的直肠癌，接受了标准的4线联合治疗后，由于直肠肿瘤疼痛难忍，医生安排了一个姑息性质的原发灶切除，结果切下来的肿瘤基因检测发现已经变成了KRAS野生型。于是，抱着试一试的心态，这个病人接受了EGFR单抗爱必妥联合化疗，结果肿瘤明显缩小，疗效维持了7个多月。 第二个案例是一个61岁合并肝转移的乙状结肠癌患者，第一次基因检测就发现KRAS突变，所以一开始接受了标准的贝伐联合化疗后切除了原发灶，但是肝转移灶一直在增大，后续又尝试了肝动脉泵化疗等多线治疗，依然耐药。走投无路了，医生切除了一个腹腔淋巴结，做全面的基因检测，结果发现KRAS变成了野生型。于是，也是抱着试一试的心态，尝试了EGFR单抗爱必妥联合伊立替康，肿瘤明显缩小，目前疗效一直维持。 第三个案例是58岁肠癌患者，一开始接受了根治性手术，术后标本提示是KRAS突变。患者术后并未接受辅助化疗，结果2年后出现肝脏转移，这个患者选择接受肝脏的放疗+全身化疗以及微波消融治疗，然后把转移的肝脏切除了。切下来的肝转移癌，基因检测提示KRAS变成了野生型。不过，这个病人并未尝试EGFR单抗，还是老老实实选择了贝伐联合化疗，2年后出现了肺转移，肺转移穿刺活检，第三次基因检测发现，肺转移灶有KRAS突变。同一个病人，三个不同部位的病灶，KRAS状态变来变去，的确是一个非常有趣的案例。 事实上，一开始是KRAS突变的肠癌，经过一段时间的化疗或者贝伐联合化疗后，再次进行穿刺活检或者液体活检，基因检测后，大约会有一半左右的病人出现KRAS突变的洗脱，尤其是那些经过灵敏度极高的基因检测手段都无法再次检测出KRAS突变的病人，这时候选择尝试一下EGFR单抗，有效率还是不错的。   针对这些发生了幸运大反转（确诊时对抗性的耐药突变被洗脱）的肠癌病人，德国、西班牙、法国、意大利等欧洲国家，都在开展正式的临床试验，探索在这类患者中，尝试利用EGFR单抗联合化疗治疗这些难治性的患者，让我们期待这些大大小小的临床试验，给我们带来更多好消息。     参考文献： [1]. NeoRASwild-type in metastatic colorectal cancer: Myth or truth?-Case series andreview of the literature.Eur J Cancer. 2021 Aug;153:86-95.  doi: 10.1016/j.ejca.2021.05.010. [2]. Osimertinibplus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-celllung cancer […]

在人类与癌症的斗争中，药物治疗是一个很重要的措施，如化疗药物、靶向药物或抗肿瘤激素类药物等。 有效的抗癌药物，可以通过不同的方式发挥作用，杀死肿瘤细胞，使肿瘤缩小、消失；或者使肿瘤得到控制，阻止其继续生长，获得更长的生存时间。 但不幸的是，很多时候，抗癌药物的治疗效果并未能长久持续下去。生活中我们会看到或听说，一些癌症患者在开始治疗时，药物会对肿瘤的大小或生长产生影响，但随后尽管继续接受了该药物治疗，肿瘤仍开始再次生长。 这是怎么回事呢？原来有效的抗癌药，怎么就无效了呢？这很可能与所谓的肿瘤耐药性有关。 图片来源：123RF 肿瘤耐药，是导致癌症治疗失败的主要原因之一。耐药性的产生，与多种因素有关，如癌细胞再次发生异常突变，肿瘤微环境改变等。 我们知道，癌细胞是由于正常细胞发生异常突变导致的，但突变并未止步于此。事实证明，即使细胞已经发生癌变，但这一相似的过程仍可以帮助癌细胞继续发生突变，使癌细胞适应抗癌药物，或对抗癌药物产生耐药性。 当用一种抗癌药物治疗时，对癌细胞来讲就是“物竞天择，适者生存”。在理想情况下，肿瘤中的每个癌细胞都会被杀死。但如果即使是单个癌细胞恰好发生突变，对药物产生耐药性，那它也很有可能会存活下来，最终生长成为一个新的肿瘤。一旦耐药肿瘤以这种方式发展，那这种曾经能够缩小肿瘤的药物，将不再起作用。 图片来源：123RF 癌细胞对一种抗癌药物产生耐药性的方式有很多种。以激素类药物为例，这类药物常用于治疗由雌激素驱动的一些乳腺癌。 雌激素可以与乳腺癌细胞表面的雌激素受体相互作用，传递使癌细胞生长的信号。而激素类药物可以通过阻断这种相互作用，或降低体内雌激素水平，起到消灭或抑制癌细胞生长的作用。 但是，如果癌细胞使雌激素受体产生特定的突变，不再需要雌激素来向癌细胞发出分裂、生长的信号时，就会对该激素类药物产生耐药性，激素类药物将不再起作用。 其他药物也是如此，比如化疗药物。癌细胞可以出现一些不同的突变，包括第一时间阻止药物进入癌细胞；在可能造成任何损伤之前，将药物“回送”至癌细胞外；或者帮助癌细胞快速修复化疗损伤的DNA，以帮助它们避免化疗药物的影响。 图片来源：123RF 肿瘤耐药性还可能与癌细胞存在的局部环境，即肿瘤微环境变化有关。肿瘤由不同的细胞组成，这些细胞可能具有不同的遗传、表观遗传和代谢特征，对治疗的敏感性也不同。肿瘤也由免疫细胞、血管、成纤维细胞和其他与癌细胞相互作用的细胞或成分组成。这些不同细胞或成分之间的相互作用，往往也会促进肿瘤发生、发展和对治疗产生耐药性。 目前，应对肿瘤耐药性的主要方式包括使用另一种作用方式不同的抗癌药物或采用联合治疗。不过这样也仍不能完全避免肿瘤耐药性的发生，随着时间的推移，最终肿瘤很可能对新的一种或多种抗癌药物产生耐药性。 耐药性是癌症治疗的最大挑战之一。它几乎存在于所有类型的癌症和所有抗癌药物中，包括分子靶向治疗、免疫治疗和化疗。耐药性也使患者从开始治疗有效的喜悦、希望中，跌至治疗无效、肿瘤发展的无奈、失落中，带来情绪上的大起大落，对癌症的治疗及预后产生不良影响。   解决癌症为什么会对抗癌药物产生耐药性，以及找到克服或预防耐药性的方法，是许多科学家正在开展的研究的目标。我们期待相关研究可以早日找到方法，解决耐药性问题，为癌症患者更好的治疗铺平道路，提高生存的可能。    参考资料 [1] Science Surgery:‘Why do some cancer treatments stop working after so long?’ . Retrieved Nov 20 ,2020,from https://scienceblog.cancerresearchuk.org/2019/08/29/science-surgery-why-do-some-cancer-treatments-stop-working-after-so-long/[2] Cancer Drug Resistance: Unraveling Its Complexity. Retrieved Nov 20 ,2020,from https://www.cancer.gov/research/annual-plan/scientific-topics/drug-resistance[3] Managing Cancer as a Chronic […]

KRAS是常见的驱动基因，可以在多个肿瘤中以不同突变亚型出现，是肿瘤治疗重要的靶点之一。其中，在中国肺癌患者中KRAS G12C突变率约为2.8%-5%，基于肺癌患者的庞大基数，这些人群数量并不少。 虽然KRAS如此重要，但是遗憾的是，基于KRAS靶点结构的特点（KRAS蛋白是一种近乎球形的结构，无明显结合位点，很难合成一种能靶向结合并抑制其活性的化合物），数十年来的靶向药物研发均以失败告终，KRAS已成为肿瘤药研发领域”不可成药”靶标的代名词。 所幸，经过全球研究者不懈努力，一款高选择性KRAS G12C抑制剂AMG510（Sotorasib）在2019年首次亮相，于美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布了研究结果，打破了KRAS“无药可用”的困境。 LUMAKRA™（Sotorasib）     国内肺癌患者有幸用上LUMAKRA™（Sotorasib），逆转颓势 虽然LUMAKRA™（Sotorasib）目前尚未在中国获批上市，不过已经有国内肺癌患者通过一些渠道用上了该药，从治疗中获益。以下这位王女士便是受益者之一。   王女士，65岁，家住河北保定。今年3月份的时候出现咳嗽，既往身体素质较好，还经常去健身房锻炼，所以当时没当回事，以为是咽炎。直到4月底，王女士外出跟朋友们游山玩水时，感觉自己咳嗽越来越严重了，走路时气喘，才提前结束行程回家看病。   5月初，王女士到医院检查，CT结果怀疑为肺癌。基于胸腔积液较多导致左肺不张，看不清肿瘤位置，无法穿刺进行病理活检，王女士在县医院住了20多天，并接受对症处理。随后，王女士被转院到了北京大学肿瘤医院，经过MRI检查，确诊为IVA期右肺腺癌cT3bN1M1a（右肺门、纵膈淋巴结转移，右侧胸膜及纵膈胸膜转移）。基因检测提示：KRAS G12C突变（丰度34.4%）；PIK3CA E545K突变（丰度5.9%）。   当时，王女士的主治医生推荐使用靶向药治疗，即LUMAKRA™（Sotorasib）。医生介绍说，“这是全球首个获批的靶向KRAS G12C突变的抗肿瘤药物，也是NCCN指南的推荐用药。但这个药当时在国内还没获批，也没有渠道购买。所以只能先采取其他治疗方式。”   医生和王女士在病房交流 王女士先接受了免疫联合化疗治疗，用药两个周期后效果不明显，遂换用化疗药。然而，王女士出现较严重的不良反应，包括腹泻、牙龈肿痛、吞咽困难、脱发等。所幸，王女士的家人在网上查到LUMAKRA™（Sotorasib）已经在博鳌乐城先行区落地，在7月底联系上了海南博鳌医院。8月27日，从博鳌医院传来好消息：药终于到了！ 做了全面的身体检查之后，9月14日，王女士终于用上了LUMAKRAS™（Sotorasib）。截至目前，王女士并没有出现不良反应，治疗顺利，预计很快可以出院并带药返家继续治疗，她对今后的治疗充满了信心。 Sotorasib治疗KRAS G12C突变肺癌，疗效显著，后线治疗疾病控制率超80% 王女士使用的KRAS靶向药LUMAKRA™（Sotorasib），是一种口服的高选择性抑制剂，专门靶向KRAS G12C突变患者。它的疗效已经在一项名为CodeBreaK 100的全球、多中心临床研究中得到了证实。   继2019年首次在ASCO大会亮相后，Sotorasib随后在多个国际会议持续更新数据，主要是围绕非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）的研究结果进行公布。Sotorasib的研究结果引起了全球肿瘤领域专家的关注。   在2021 ASCO会议上，Sotorasib披露了CodeBreaK 100试验2期NSCLC队列的OS结果和探索性亚组分析，详细数据再次同期发表于肿瘤顶尖学术期刊《新英格兰医学杂志》，可见该研究结果对肿瘤领域的影响力极大，并且受到高度重视。   根据最新研究结果，CodeBreaK 100研究共纳入了124例既往接受标准治疗的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者，在后线接受Sotorasib治疗。研究入组的患者有超过半数（71/124）既往接受过二线及以上治疗，且大部分（113/124）患者均接受过免疫治疗药物（PD-1/PD-L1抑制剂）。从患者的基线情况来看，可以说纳入人群属于既往多线耐药、较为难治且预后较差的患者。   研究结果显示：总人群的客观缓解率（ORR）为37.1%，疾病控制率（DCR）为80.6%，中位缓解持续时间（DoR）为11.1个月，提示不仅疗效可观，且展现出较持久的肿瘤缓解能力。患者的中位总生存期（OS）为12.5个月，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月。   主要研究结果 亚组分析显示，Sotorasib在不同特征人群中都显示出较一致的治疗效果。 各亚组研究结果 基于积极的研究结果，5月28日，安进宣布美国食品和药物管理局（FDA）加速批准KRAS G12C抑制剂Sotorasib上市，适用于治疗既往接受过至少1种全身治疗的KRAS G12C突变型局部晚期或转移性NSCLC成人患者。这是全球首个获得批准的靶向KRAS突变的抗肿瘤药物。 遗憾的是，该药至今尚未在中国获批，国内KRAS突变患者的药物可及性较差，实属惋惜。“柳暗花明又一村”，值得庆幸的是，国内患者可以通过一些渠道申请Sotorasib的治疗用药。 博鳌先行先试项目，让更多中国患者有机会用好药、新药 海南成美药业有限公司与百济神州达成合作意向并签署合作协议，引进LUMAKRA™（Sotorasib）落地博鳌乐城先行区，为急需治疗的非小细胞肺癌患者提供更有效的治疗手段，文中王女士的申请用药就是通过该渠道获得，有望改善疾病的预后。   对LUMAKRAS™（Sotorasib）新药有需求的KRAS G12C突变局部晚期或转移性NSCLC患者，可咨询乐城患者服务中心客服热线：4000-118-118。参考价格为8700美金一盒，每盒有240片，每天服用8片，可持续服用一个月。   具体患者就医流程及问询联系人请见下图：    

在去年的ASCO会议上，ZGDH3研究凭借优异的总生存期数据杀出重围，成功跻身会议的口头报告行列。ZGDH3研究是一项在中国人群中进行的多纳非尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌（HCC）的Ⅱ/Ⅲ期临床研究，由南京金陵医院秦叔逵教授和四川大学华西医院毕锋教授共同牵头，全国37家肿瘤中心联合开展。该研究共纳入668例受试者，是目前纳入中国HCC人群最多的一项III期临床研究，入组患者的基线临床特征具有中国特色，疾病状态更差、病情更复杂。研究釆用非劣效转优效设计，入组受试者按照1:1随机分组，分别口服多纳非尼（0.2g）或索拉非尼（0.4g），每日两次，直到发生不可耐受的毒性或疾病进展。主要研究终点为总生存期（OS）。研究结果显示，在全分析集（FAS）中，多纳非尼组的中位OS达到了12.1个月，而索拉非尼组的中位OS为10.3个月，差异具有统计学显著意义（HR 0.831，95%CI 0.699～0.988，p=0.0245）。安全性方面，多纳非尼组和索拉非尼组与药物相关的≥3级不良事件发生率分别为38% vs 50%（p=0.0018）；导致暂停用药及减量的不良事件发生率分别为30% vs 42%（p=0.0013）。凭借在ZGDH3研究中的出色疗效和安全性，多纳非尼于今年6月获得国家药监局批准，用于晚期HCC的一线治疗。作为迄今唯一一款单药在总生存期方面优于索拉非尼的靶向药物，多纳非尼的上市给中国患者带来了新的治疗选择和希望。此次，在ESMO大会上，则以壁报的方式公布了ZGDH3研究的探索性亚组分析结果。 该亚组分析基于ZGDH3研究的意向治疗（ITT）人群。针对每个基线特征亚组进行多纳非尼与索拉非尼的中位OS的比较，中位OS由Kaplan-Miere法评估，采用分层Cox比例风险模型来计算风险比及其95%置信区间。   共668例患者纳入分析（两组各334例）。结果显示，多纳非尼组的OS获益在大多数亚组中均显示出优于索拉非尼组的趋势（HR的点估计＜1），并且在以下亚组差异具有统计学意义：ECOG PS评分为1分（p=0.0462）、AST正常（p=0.0439）、既往未接受介入治疗（p=0.0433）、无肺部靶病灶（p=0.0062）、有淋巴结靶病灶（p=0.0277）、年龄≥65岁（p=0.0089）以及BMI＜25（p=0.0054）。在年龄≥65岁的患者中，多纳非尼组和索拉非尼组的中位OS分别为12.1和 8.9个月，多纳非尼组获益最显著（HR 0.516，95% CI 0.315～0.847）。     其实，ZGDH3研究的预设亚组分析在去年的ESMO会议上就有过报道。在几乎全部的预设亚组中，多纳非尼组的OS均显示出优于索拉非尼组的趋势。尤其在无门静脉侵犯/肝外转移患者中，多纳非尼组的中位OS长达21.7个月，显著优于索拉非尼组的15.6个月，降低了35%的死亡风险。   本次ESMO会议上公布的探索性亚组分析数据，给我们透露了一个信息，对于≥65岁的晚期肝癌患者，多纳非尼治疗相比索拉非尼有显著获益。我们知道，对于肝细胞癌患者，手术是唯一的根治性治疗方案。然而，现实情况在于，老年肝癌患者多伴有心、肺、肾等功能不全，限制了手术治疗的施行。因此，以靶向治疗为代表的系统治疗成为这类特殊肝癌患者的更常使用的治疗方案之一。 索拉非尼是首个批准用于晚期HCC治疗的小分子靶向药物，且目前仍然是一线标准治疗手段。本项研究亚组分析中公布的数据显示，索拉非尼组≥65岁人群的中位OS明显短于<65岁人群，分别为8.9和10.3个月，而多纳非尼组≥65岁和<65岁人群的中位OS相近，分别为12.1和11.8个月。接受多纳非尼治疗的老年患者能获得与中青年患者一致的生存获益，且较索拉非尼治疗患者具有显著性差异。   多纳非尼是既往十多年来，唯一一款单药与索拉非尼头对头比较获得OS优效的小分子靶向药物。同时，多纳非尼在大多数亚组中均显示出生存获益优于索拉非尼的趋势。多纳非尼突破了肝癌一线小分子靶向治疗的瓶颈，成为中国晚期HCC患者一线治疗的优选新药。  

 # 靶 向 篇 # 后靶向时代：EGFR联合成为研究热点 1.1219P安罗替尼+埃克替尼一线治疗EGFR+NSCLC的ALTER-L004 的结果更新 EGFR-tki是EGFR+NSCLC患者的一线标准治疗方案，而靶向+抗血管治疗能否发挥1+1>2的效果呢？ALTER-L004 (NCT03736837) 研究显示，安罗替尼加埃克替尼显示出令人鼓舞的疗效和良好的耐受性。本次大会进一步报告了更新的结果。 2018 年 7 月至 2020 年 12 月期间，共招募了 60 名EGFR 突变的局部晚期和/或转移性 IIIb-IV 期非鳞状 NSCLC 患者，患者接受安罗替尼（12 mg qd，每 21 天周期的第 1 至 14 天）和埃克替尼（125mg，tid）进行治疗。其中 56 名接受了至少一次肿瘤评估。主要终点是 PFS，次要终点是 OS、ORR、DCR 和安全性。 结果显示：到 2021 年 4 月 30 日的数据截止日，患者的中位随访时间为 18.2 个月。mPFS 为 15.100 个月（95% CI：11.309-18.891）。ORR 为 67.9%，DCR 为 […]

表皮生长因子受体（EGFR）是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的驱动突变基因之一，EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）一线治疗能显著改善晚期NSCLC患者的生存获益。但关注疗效的同时，安全性不容忽视。尽管肌酸激酶（CK）增高在大多数EGFR-TKI中并不常见，但其危害严重，临床需要引起高度重视。 01 CK增高可能意味着较严重的心肌损伤/坏死，以及各种肌病/肌肉损伤，脑部疾病/脑损伤 CK又称肌酸磷酸激酶（CPK），主要存在于骨骼肌与心肌，其次为脑组织，另有极少量分布于平滑肌、红细胞和肝脏等组织。主要功能是催化肌酸与ATP之间高能磷酸键的可逆性转移，为肌肉收缩和运输系统提供能量来源[1]。 病理性血清CK水平增高，一般提示含有CK的组织细胞通透性增强或细胞破坏，尤其是骨骼肌纤维的膜通透性异常或肌纤维损害。临床上如各类心肌炎、心肌缺血、心肌梗死、心包炎等，甚至重症上呼吸道感染或肺炎所致心肌缺氧，均可使血清CK与心肌型同工酶CK-MB水平增高。其次，各种肌病或肌肉损伤如进行性肌营养不良、重症肌无力、多发性肌炎、横纹肌溶解症等，以及全身性惊厥、癫痫大发作等持续肌肉痉挛状态，均可使血清CK及骨骼肌型同工酶CK-MM显著增高。还有各种脑部疾病与脑损伤，包括急性脑炎、脑膜炎、脑出血、脑血管疾病等，血清CK与脑型同工酶CK-BB常常同时增高[1]（图1）。 总体而言，当患者出现CK增高时，可能提示危及生命状况的严重症状，若患者同时出现胸痛或胸闷、意识混乱或丧失（即使是短暂的）、呼吸困难、麻痹、大量出汗、手臂或面部放射性疼痛、身体一侧突然无力或麻木、视力丧失或视力改变等严重症状时，应立即就医[2]。 图1. CK增高伴发的严重威胁生命的症状 02 CK增高在EGFR-TKI治疗中现高比例报道，临床应加以重视 在不同突变类型NSCLC的治疗中，CK增高是间变性淋巴瘤激酶-酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）常见的副反应之一，也是造成药物减量甚至停药，影响患者生活质量及预后的重要原因。而EGFR-TKI相关研究报道总体较少，其中APOLLO研究[3]和AENEAS研究[4]报告CK增高发生率较高，在APOLLO研究中CK增高的总发生率为19.6%，≥3级发生率为6.9%，并且CK增高是最常见的≥3级不良反应。而在AENEAS研究中CK增高的总发生率更是高达35.5%，≥3级发生率为7.0%。鉴于CK增高可能是心脏病发作或其他严重疾病的信号，临床需要引起充分重视。 03 奥希替尼一线治疗开创患者长生存新局面，且未报道CK增高 EGFR-TKI是EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的一线标准治疗方案，可以显著延长患者的无进展生存时间（PFS），既往无论是EGFR-TKI单药还是联合治疗的研究均未获得具有统计学意义的总生存期（OS）获益。奥希替尼作为目前唯一*获批一线治疗适应证的三代EGFR-TKI，在其关键性FLAURA Ⅲ期临床研究中，取得了令人瞩目的突破性成果，打破了EGFR-TKI只有PFS获益而没有OS获益的尴尬局面。 早在2017 年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会，FLAURA研究就已公布奥希替尼相比一代EGFR-TKI，其主要终点PFS具有显著获益（18.9个月 vs. 10.2个月，HR=0.46，95% CI：0.37-0.57）[5]；并且在2018年世界肺癌大会（WCLC）上，FLAURA研究还公布了中国队列的PFS数据，相比一代EGFR-TKI的9.8个月，奥希替尼的PFS也有显著延长，达17.8个月（HR=0.56，95% CI：0.37-0.85）[6]。基于以上两项研究，奥希替尼分别获得FDA及中国针对EGFR突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗适应证（图2）。 尽管PFS作为OS的替代终点，越来越多地被设计为研究的主要终点以及新药上市审批的评价标准，但OS获益仍被广泛接受作为评价抗癌药物疗效的金标准。因此，奥希替尼的OS获益依旧是研究者执着追求的目标。2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会公布的FLAURA研究[7]成果不负众望。结果表明，相比一代EGFR-TKI的中位OS为31.8个月，奥希替尼的中位OS显著延长，为38.6个月（HR=0.80，95.05% CI，0.64-1.00；P=0.046），疾病死亡风险降低20.0%。至此，奥希替尼成为迄今为止首个在PFS和OS均有显著获益的EGFR-TKI。 在安全性方面，不管是治疗1年、2年，甚至长达3年仍在研究阶段的患者中，奥希替尼组的患者比例都更高。其中，治疗3年仍在研究阶段的奥希替尼组患者比例高达28%，而对照组仅9%。尽管奥希替尼药物暴露时间更长，但其安全性良好，且未报道CK增高不良事件。并且FLAURA研究的患者报告结局[8]显示，奥希替尼组的生活质量评分均得到显著改善，对认知功能的改善更是具有统计学意义。 图2. FLAURA研究中患者仍在研究治疗阶段的情况 值得一提的是，2020年ESMO公布的FLAURA中国队列研究成果[9]， OS延长7.4个月，与全球研究获益趋势一致，为奥希替尼更多的造福中国患者增添了有力证据。并且从安全性角度来讲，在不良事件的性质和严重程度方面，奥希替尼组在全球队列及中国队列中具有类似的安全性结果，且同样未见CK增高的不良事件报道（图3）。 图3. FLAURA中国队列研究PFS及OS获益结果 总 结 奥希替尼一线治疗能有效延长患者生存，CK增高未见报道，安全性良好，能有效保障患者的生活质量，是晚期EGFR突变NSCLC患者的一线优选。   参考文献 [1].汪翼. 肌酸激酶升高的临床意义与特发性高肌酸激酶血症[J]. 中国实用儿科杂志, 2009, 024(006):494-496. [2].https://www.healthgrades.com/right-care/brain-and-nerves/elevated-creatine-kinase#:~:text=Creatine%20kinase%20or%20creatine%20phosphokinase%20is%20an%20enzyme,produce%20damage%20to%20the%20skeletal%20muscles%20or%20brain. [3].https://www.researchgate.net/publication/340998499_AACR_2020_APOLLOyanjiu. [4].Randomized phase III trial of aumolertinib (HS-10296, Au) versus gefitinib (G) as first-line […]

  奥希替尼是目前在EGFR突变晚期NSCLC患者中唯一具有OS获益的EGFR-TKI单药。 总生存期（OS）是指从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间，现阶段晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗目标是尽可能延长患者的生存期，提高生活质量，减轻患者痛苦，使晚期NSCLC变为慢性病。进一步延长OS，不仅是患者和医生最关心的问题，也是评估肿瘤临床获益的金标准。在延长OS的探索征程中，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）从第一代发展到第三代，不断取得突破。奥希替尼是目前唯一一个在晚期EGFR突变NSCLC中获批一线治疗适应症的三代EGFR-TKI，它开创了EGFR-TKI能够让这类患者OS获益的先河，且安全性良好，达到了真正让晚期患者活得更久、活得更好的目的。 01 一/二代EGFR-TKI一线治疗均未取得OS的显著获益 目前已上市的一代EGFR-TKI包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，尽管多项III期研究奠定了一代EGFR-TKI一线治疗的地位，且相比化疗均能显著延长无进展生存期（PFS），但与对照组比较OS均没有显著获益[1]。 随后，第二代EGFR-TKI也进行了相应探索，在LUX-LUNG 7研究[2]中，阿法替尼相比吉非替尼，中位PFS显著延长0.1个月（11.0个月 vs 10.9个月，HR=0.73，95%CI 0.57-0.95），但中位OS无显著获益（27.9个月 vs 24.5个月，HR=0.86，95%CI 0.66-1.12）。并且在安全性方面，阿法替尼组41.9%的患者因不良反应需要调整剂量，而吉非替尼组仅为1.9%。ARCHER 1050研究[3] （排除脑转移）采用了达可替尼对比吉非替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC，结果显示中位PFS（14.7个月 vs 9.2个月，P＜0.0001）和中位OS（34.1个月 vs 27个月，P =0.0155）均显著延长，但因研究采用了“序贯多重检验”的统计学策略，即在PFS显著获益的前提下才进行次要研究终点——客观缓解率（ORR）的检验，ORR显著获益后再进行最终的OS检验。该研究中ORR（75% vs 72%，P=0.4234）没有获得统计学差异。因此，尽管OS较对照组延长了7.1个月，但按统计学的“游戏”规则，后续的OS也没有统计学意义。此外，在安全性方面，达可替尼组66.5%的患者因不良反应调整用药剂量，而吉非替尼组仅为8%。 图1. LUX-LUNG 7研究PFS和OS结果 图2. ARCHER 1050研究OS获益没有显著的统计学意义 02 FLAURA研究开创了OS获益的先河 以FLAURA研究为里程碑，突破了EGFR-TKI一线治疗无OS获益的困境，打开了EGFR-TKI靶向治疗的新局面。FLAURA研究是一项国际多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床试验，旨在评估奥希替尼对比标准EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的疗效和安全性。主要研究终点为研究者评估的PFS，次要研究终点包括OS、ORR、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、安全性和生活质量评分等。 2017年美国临床肿瘤协会首次公布了FLAURA研究结果[4]，奥希替尼组的中位PFS长达18.9个月，对照组为10.2个月（HR=0.46，95%CI 0.37-0.57，p<0.001），并且奥希替尼在所有亚组均有一致的获益趋势。关键次要终点中枢神经系统（CNS）-PFS同样获得阳性结果，奥希替尼组CNS疾病进展或死亡风险降低52%。其他次要终点中，奥希替尼组ORR高达80%，DCR高达97%，DoR长达17.2个月，并且与标准EGFR-TKI相比，≥3级不良事件发生率更低。基于此研究的优异结果，奥希替尼在国内外获批一线治疗EGFR突变（19del/L858R）阳性局部晚期或转移性NSCLC的适应症。 该研究的另一次要终点OS结果也同样优异，奥希替尼组中位OS显著延长（38.6个月 vs 31.8个月，HR=0.799，P=0.0462）。并且对照组中1/3的患者在标准治疗耐药后交叉接受了奥希替尼治疗，在这样的情况下，奥希替尼组OS仍有显著获益实属不易。该研究结果的问世，表明了奥希替尼是目前唯一一个单药一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者中位OS超过3年的EGFR-TKI药物[5]。 非头对头研究比较，数据解读须谨慎 图3. 不同EGFR-TKI的PFS和OS获益结果汇总分析 在应国家药品审评中心（CDE）注册要求开展的FLAURA中国队列研究[6]中，入组了136名患者，其中19例纳入了全球队列结果分析，剩余117例是在全球队列之后继续招募入组的。此次对中国人群数据分析的主要终点PFS与FLAURA全球研究趋势一致，奥希替尼和对照组的中位OS分别为33.1个月和25.7个月，奥希替尼的中位OS延长了7.4个月，与ITT人群获益趋势保持一致，有力地验证了奥希替尼在中国人群中具有同样的强效作用。 03 奥希替尼一线治疗地位无可撼动 另一项第三代EGFR-TKI阿美替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的Ⅲ期AENEAS研究[7]中，入组了429例EGFR 19del或L858R突变的患者，1:1随机接受阿美替尼或吉非替尼一线治疗，主要终点为PFS，次要终点包括OS、ORR、DoR和安全性。结果表明，阿美替尼的中位PFS（19.3个月 vs 9.9个月，HR=0.46，P<0.0001）及DoR（18.1个月 vs 8.3个月，HR=0.38 , P<0.0001）均显著延长，但是OS尚未成熟。 同样作为三代EGFR-TKI，尽管还没有头对头比较研究，但是通过现有研究数据分析，FLAURA研究中奥希替尼的数据成熟度为25%时，OS的HR=0.63，P=0.007，由于允许对照组进展后交叉使用奥希替尼，随着OS成熟度的升高，OS获益会被稀释，最终奥希替尼的中位OS的HR=0.80，P=0.046，仍具统计学差异。而AENEAS研究中阿美替尼的数据成熟度为29%时，OS的HR=0.82，P=0.28，最终的OS是否能获益有待研究结果的公布才能揭晓。此外，尽管AENEAS是仅针对中国EGFR突变肺癌患者的一线治疗Ⅲ期研究，但是纳入人群中携带L858R突变患者比例（34.6%）明显低于既往研究中报道的中国晚期NSCLC患者中L858R患者比例（45.4%-49%），这与既往临床研究和真实世界数据可能存在些许偏移。而多项研究表明，相较于19del，EGFR-TKI针对L858R的疗效要差，因此，AENEAS研究在中国晚期NSCLC患者中位OS能否获益尚待证实。 图4. AENEAS研究中的疗效数据 图5. AENEAS研究与FLAURA中国队列研究的基线特征对比 […]

恩沙替尼研究数据简明信息 非小细胞肺癌（NSCLC）在肺癌中的占比约85%，其中5~7%的NSCLC患者会发生ALK重排。恩沙替尼是一种有效的新一代ALK-TKI，在美国及中国一二期临床中均表现出确切的疗效和良好的安全性。   2020年11月19日鉴于恩沙替尼在国内注册二期临床研究中的优异表现，国家药监局（NMPA）核准签发了《药品注册证书》，标志着恩沙替尼正式在中国获批上市。成为中国第一个用于治疗ALK阳性NSCLC的国产1类新药。   2020年8月8日eXalt3研究是一项全球开放多中心随机对照Ⅲ期临床研究，旨在评估恩沙替尼对比克唑替尼对未经过治疗的（一线）携带ALK阳性NSCLC患者治疗的疗效和安全性。其研究结果首次公布于2020 WCLC Presidential Symposium会议： ● 2021年1月28日eXalt3研究随访更新数据发布于2020 WCLC数据； ● 2021年9月2日eXalt3研究数据首次公开发布结果（数据截止日期2020年7月1日）发表于JAMA Oncology，证实了中国智造的第一个ALK-TKI恩沙替尼成功超越进口同类药，成为ALK阳性NSCLC患者全新的治疗选择。 吴一龙教授寄语：我们在JAMA Oncology发表的恩沙替尼一线数据的是非常确切扎实的，根据这个结果来申请恩沙替尼一线适应症是应该具有信心的。另外文章中很重要的是提出了mITT人群的PFS的概念。这给我们临床研究提出了一个非常重要的质控思考，非常值得我们在后续的临床研究中借鉴，很有价值。那就是在未来的临床研究中我们要尽可能采用国家批准并且质量得到验证的检测方法进行检测，避免假阳性和假阴性给实验结果带来影响。最后也希望贝达药业的恩沙替尼能够很好的借鉴埃克替尼十年来的成功经验未来更好的回答更多的临床问题。 吴一龙 教授 肿瘤学教授，博士生导师，IASLC杰出科学奖获得者 2018-2020年临床医学领域全球高被引科学家 2020年世界肺癌大会（WCLC ）主席 广东省人民医院（GDPH）终身主任 广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长 广东省肺癌转化医学重点实验室主任 吴阶平基金会肿瘤医学部会长 中国医师协会精准医学专委会副主任委员 广东省临床试验协会（GACT）会长 中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席 广东省医学会肺部肿瘤学会主任委员 中国临床肿瘤学会前任理事长，现指导委员会主任委员 eXalt3研究背景及设计 eXalt3研究是一项全球开放多中心随机对照Ⅲ期一线临床研究，全球牵头PI为Leora Horn教授，中国牵头PI是广东省人民医院吴一龙教授。实验组为恩沙替尼225mg QD方案，直至疾病进展；对照组为克唑替尼250mg BID方案，直至疾病进展，两组之间不允许交叉。   主要研究终点为BIRC评估的ITT人群的mPFS；关键次要研究终点为OS, ORR/DOR（overall and brain）, TTF in the brain, QOL（EORTC, LCSS）。全球总计入组290名患者，其中中国入组140名患者。   eXalt3研究JAMA Oncology发布关键数据快速回顾 根据2020年7月1日的数据库锁定日期，于2020年8月8日进行了中期分析：   在ITT人群中，恩沙替尼的中位无进展生存期（mPFS）为25.8个月，克唑替尼的中位无进展生存期（mPFS）为12.7个月；HR为0.51（95%CI为0.35-0.72；P<0.001）。   在改良的ITT人群（中心确诊的ALK+NSCLC患者）中，恩沙替尼组PFS中位数未达到，而克唑替尼组为12.7个月；HR, 0.45;（95% […]

癌症精准治疗时代，比化疗更具靶向性、能进一步提升疗效并减少副作用的靶向治疗，重要性已经深入人心。随之而来的是对应检测手段的普及，基因检测已经逐渐成为了癌症诊断及治疗中的关键性检测手段，与病理检测重要性相当。 大部分患者已经意识到了靶向治疗的优势，但仍有许多患者对基因检测的必要性存在怀疑。 ——有必要花钱做基因检测吗？早期患者需要做基因检测吗？不做基因检测，盲试靶向药可以吗？ JAMA Oncology：二代测序结果分析，患者的临床获益率有多高？ 做了基因检测，有多大的可能性是“白做”？研究者们也非常关注这个问题。一篇近期发表于JAMA Oncology（JAMA肿瘤学）杂志上的文章，分析了超过千例晚期实体瘤患者接受第二代测序（NGS）后的临床获益。 对于晚期实体瘤患者来说，基因检测的临床意义是什么？在NGS检测结果下指导的治疗，对于患者来说有多大的益处？ 01 患者群体 Mi-ONCOSEQ试验共筛选了从2011年5月1日~2018年2月28日期间接受活检的共计1138例晚期实体瘤患者，其中1015例患者成功进行了NGS检测（MET1000队列），123例患者检测未能成功，主要原因包括： ①患者在进行检测前更撤回了同意，或更改了检测中心，或进入了临终关怀； ②肿瘤位置特殊，无法安全取得病灶组织； ③取得病理组织中癌细胞含量不足。 患者的平均年龄为57.5岁，男性538例（53.0%），女性477例（47.0%）；805例（79.3%）患者在入组前接受过全身方案治疗；患者从初次诊断出癌症，到登记入组的平均时间为47个月。 02 突变分级 根据试验设计，患者检测出的分子改变被分为三级（Tier）。 1级改变指已有确切的临床价值的突变，能明确导致癌症风险增加的种系突变，以及能够明确地使患者从FDA已经批准的治疗方案中获益增加或获益减少的分子改变； 2级改变包括了能够从正在研究的、或标签外（off-label）应用的治疗方案中获益的分子改变，以及能够导致患者对某种已经获得FDA批准的治疗方案耐药的分子改变； 3级改变指目前尚无治疗意义的改变。 03 检测结果 根据研究者公布的结果，在成功进行了NGS测序的1015例患者中，共817例患者（80.5%）存在至少1个潜在的、可能指导治疗的1或2级改变。 其中，713例患者（70.2%）的肿瘤存在体细胞分子改变，并且可用于指导靶向治疗或其它方案治疗。 在全部1或2级分子改变中，通过DNA测序鉴定出962份（占总数的94.8%），通过RNA测序鉴定出645份（占总数的63.4%）。 04 治疗结局 在这些有潜在可能接受测序指导的治疗的患者中，共132例患者（16.2%）最终选择在测序结果的指导下接受了治疗。从患者入组到开始接受指导治疗，中位时间为3.8个月。 其中，49例（37.1%）的患者取得了临床获益，其中包括19.7%的超级响应（exceptional response），这些患者接受治疗的效果极好。 基因检测：癌症治疗的“指南针” 逐条分析上述结果我们可以看出，如果患者能够规范地接受基因检测，取得有价值的检测结果的概率其实非常高，并不存在“做了也白做”的担忧。而若是患者能够按照检测结果推荐的方案进行治疗，取得一个较好的治疗结局、甚至是出现超级响应（疗效最好的10%患者）的概率也非常高。 基因检测就像是癌症治疗的“指南针”，凭借着大量临床试验结果数据的支撑，专家们能够有效利用检测结果，为癌症患者指出一条相对更加正确的治疗道路。这样的治疗过程，会远比盲试靶向药物来得顺畅、高效、高质量，患者的生存期也更长。 除了靶向药物，基因检测结果对于化疗的指导意义也至关重要。举个例子，存在ERCC1突变的患者，更容易对铂类化疗耐药；存在RRM1突变的患者，会对吉西他滨治疗耐药；TYMS表达水平更低的患者，对于培美曲塞治疗更加敏感。 在化疗的副作用方面，基因检测的结构也有着非常重要的预测作用。存在UGT1A1突变的患者使用伊立替康治疗，发生中性粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少以及腹泻等不良反应的概率更高；存在GSTP1突变的患者对于药物的代谢能力可能会较差，对于剂量的耐受能力低，如果按照标准剂量给药，很可能会发生严重的全身性不良反应。 上述仅仅是几个比较典型的例子，但从中我们也可以看出基因检测对于各类肿瘤治疗方案的重要指导意义。 治疗前做一次基因检测，不仅不是许多患者想象中的“白花钱”，反而是医生们在用经验指导患者，用最少的成本、换取最大的益处。  

绝大多数中晚期癌症，是不可治愈的疾病，就像慢性高血压、2型糖尿病，即使我们已经有相对可靠的药物，控制这类疾病，但是有一点依然无法避免，那就是需要长期服药。 不过，癌症和高血压、糖尿病等疾病毕竟又截然不同： ○ 部分不幸的病友，经过一段时间的治疗后，疾病控制不住而去世； ○ 少数幸运的病友，经过一段时间的治疗后，有可能实现肿瘤完全消失且维持一段时间。 对于这类少数的幸运儿，药物治疗是否有可能在一个合适的时机，安全地停止下来，从而实现临床治愈，这是近期研究的热门话题。 因为随着靶向药、免疫检查点抑制剂等新药不断出现，中晚期实体瘤患者的生存期不断延长，一直不间断地用药大概率会诱导耐药且“是药三分毒”，而且一直用药大部分病友无法耐受副作用。如何科学合理安全的停药，是众多中晚期病友梦寐以求的话题。 事实上，关于PD-1免疫治疗后实现完全缓解的病友或者用满2年后疾病没有进展的病友，是否可以安全停药，已经有众多的研究，欢迎大家温习：PD-1起效到底何时能停药：老问题，新答案 由于免疫治疗起效后，机体免疫系统会产生免疫记忆效应，因此对于一部分已经实现完全缓解或者用满2年疾病超级稳定的病人，目前部分专家是赞成有条件停药且密切随访的。 争议更大的是靶向药是否可以提前停药，还是必须“药不能停”/“一直吃到死”。 今年5月，《Cancers》杂志公布了一项有趣的回顾性研究的成果。研究者分析了461名BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤、接受靶向药治疗（维罗非尼、达拉非尼+曲美替尼等）的患者，其中37人实现了病灶完全消失，幸运儿的比例是8%（不算太低了，双免疫治疗可以让晚期恶性黑色素瘤的完全缓解率提高到10-15%）。 26名患者实现完全缓解后再继续巩固一段时间后停药，11人一直吃药。中位随访19个月后（最长的病人是70个月）： ● 11个一直吃药的病人全部维持完全缓解的状态、没有人出现疾病复发转移； ● 26个提前停药的病人，只有4个病人依然维持完全缓解的状态，其他病人均出现了疾病复发转移。 那些提前停药、结果一段时间后出现肿瘤反弹的病人，再次用回原来的靶向药，60%的病人药物再次起效。 上述研究给我们启示： 【1】对于绝大多数病人，靶向治疗后实现肿瘤完全缓解，并不代表身体里真的已经毫无癌细胞，只是目前的医学手段有限、目前的影像学技术依然灵敏度有限，没有发现隐藏的、很小很少的癌细胞罢了。如果贸然停药，大部分病人在一段时间后依然会出现疾病反弹。 【2】靶向治疗后实现肿瘤完全缓解的病人中，的确有一部分病人，尽管比例并不高，停药后或许是可以长期维持的。 那么，如果将这些极端幸运儿挑选出来，让这些病人实现安全、可靠的提前停药呢？ 近期一个意大利的专家团队，给出了一个可能的解决方案：检测血液中肿瘤DNA（也就是ctDNA）。他们观察了24名服用靶向药接近5年，肿瘤实现完全缓解或者残留病灶很小且一直保持稳定，从而提前停药的晚期恶性黑色素瘤患者。停药后，中位随访了37.8个月（随访时间最短也有33.7个月，最长的41.9个月），结果发现：停药后，1年的无疾病进展生存率是70.8%，2年的无疾病进展生存率是58.3%。 同时他们发现： ● 那些在停药时，外周血中已经检测不到肿瘤DNA的病人，停药后绝大多数可以长期维持； ● 而那些停药时，外周血中依然有相当浓度的肿瘤DNA的病人，停药后大多数很快反弹——更重要的是，6名影像学判断肿瘤已经完全消失且外周血中检测不到肿瘤DNA的病人，截至目前，无1例停药后出现疾病反弹。 综上所述，对于长期接受靶向治疗，疗效达到了完全缓解，而且通过外周血ctDNA检测无法发现肿瘤DNA的病人，或许可以酌情考虑提前停药，定期复查的策略。 参考文献： [1]. LorenzaDi Guardo , Giovanni Randon, Francesca Corti, et al. Liquid biopsy andradiological response predict outcomes following discontinuation of targetedtherapy in patients with BRAF mutated […]

最近发现平台的很多患者社群种有很多病友在咨询：奥希替尼耐药怎么办？确实，作为三代的EGFR靶向药物，奥希替尼逃不了的宿命——耐药。奥希替尼耐药后的处理对于后续生存获益的延长非常重要，今天小编就给大家整理奥希替尼耐药机制及解决的最新总结，希望给病友及临床处理带来一定的思考。 一、奥希替尼耐药机制 在处理奥希替尼耐药之前，首先了解下，目前临床上使用奥希替尼的方式主要有两种情形： 在疾病初诊时，检测发现EGFR敏感突变（19del/L858R），第一个治疗药物就用奥希替尼，称为奥希替尼的一线治疗。 确诊EGFR敏感突变的晚期肺癌后，首次使用了一代/二代EGFR靶向药，比如易瑞沙、特罗凯等，耐药后测得T790M阳性，再改用奥希替尼，称为奥希替尼的二线治疗。 既往研究发现，不同线数下使用奥希替尼，耐药的机制虽然整体相似，但二线耐药相对更复杂。 一线和二线都有相似的主要耐药机制，即MET扩增和C797S。 一线奥希替尼耐药后不会出现T790M的继发突变。 二线奥希替尼耐药的继发基因改变，无论是EGFR原位的或其他基因的旁路激活，类型都更复杂一些，甚至多种同时存在。 二线奥希替尼耐药后可能会出现向小细胞肺癌和肺鳞癌转化的可能，发生率在4%左右。 二、六大奥希替尼耐药处理策略 奥希替尼耐药后首先可根据疾病进展的状态，针对性的处理。 01 缓慢进展，可以继续用奥希替尼，配合局部治疗 研究显示，奥希替尼初次耐药患者大多数为孤立性进展，这些患者继续服用9291，配合上局部治疗，还能获益。因此，对于无症状、影像学进展缓慢的耐药患者，可以先不着急换药。NCCN指南推荐以下三种情况患者可以考虑根治性局部治疗（如立体定向放疗或手术），同时继续使用奥希替尼： ①无症状进展； ②有症状的脑转移（配合脑转移处理，如全脑放疗、培美曲赛、替莫唑胺、鞘内注射等）；③有症状的全身性（颅外）孤立性病灶（转移灶＜3-5个）。 02 基因检测，找出耐药突变，针对性给予靶向联合治疗 如果奥希替尼使用后，机体出现快速进展的情况，请迅速进行基因检测，根据突变情况进行针对性的靶向治疗。 1.C797S单发突变，使用一代EGFR靶向药物 一线使用奥希替尼，耐药后一般不会出现T790M的突变，但会发现C797S的单发突变，因为奥希替尼尽早使用是能够抑制T790M突变产生的，也会避开T790M与其他突变的共存。这一位点的突变对一代吉非替尼或厄洛替尼都比较敏感，临床处理相对容易。 2.C797S与T790M的顺式突变，目前仍在研 T790M和C797S同时出现，且位于同一染色体上，可用布加替尼联合西妥昔单抗（爱必妥）治疗，有国内案例报道。 一肺腺癌女性62岁患者，先后进行了化疗、吉非替尼、厄洛替尼耐药后，出现T790M突变用奥希替尼治疗。8个月后再次进展，发现T790M-C797S顺式突变，使用布加替尼（90mg/日）和西妥昔单抗（600mg/月），稳定控制。 3.C797S与T790M的反式突变，1代+3代EGFR靶向药物 T790M突变和C797S突变同时出现，位于相对面的染色体上，治疗方法上采用1代TKI联合3代药治疗。 真实案例介绍：上海胸科医院的陆舜教授在JTO杂志上发表了反式突变治疗国内个案，一42岁女性肺腺癌19Del患者在多线耐药后（厄洛替尼、化疗），T790M阳性用奥希替尼治疗。3年后耐药出现C797S及T790M共突变，反式结构，用1代+3代治疗，同时联合贝伐单抗，维持了8个月。 详细内容可点链接：陆舜教授新发JTO个案：生存期五年，奥希替尼耐药后C797S反式突变国内治疗成功案例报道 4.继发MET扩增，EGFR抑制剂+MET抑制剂 无论是一线还是后线使用奥希替尼，MET扩增的比例大致相同，15%-20%。处理上我们可以采用目前的MET抑制剂控制。 比如沃利替尼联合奥希替尼，在一项1b期研究中，对于奥希替尼进展后MET扩增阳性患者，采用奥希替尼+沃利替尼治疗。ORR（客观缓解率）为25%，DCR（疾病控制率）为69%，中位DOR（缓解持续时间）为9.7个月。 此外，还有奥希替尼联合卡博替尼/克唑替尼的成功个案报道。 5.其他靶点的继发性突变 除了C797S及MET扩增，奥希替尼耐药后出现其他旁路激活，可以用相应的联合治疗方案，有部分的文献报道，都有一定的疗效。 6.继发EGFR点突变：可用回1/2代EGFR靶向药 奥希替尼耐药后可以继发EGFR靶点上的点突变。除了C797S是常见的点突变外（解决方案以上提过），还会出现EGFR L718V、G724S等位点突变，这些患者其实还可以用1/2代EGFR-TKI克服耐药。既往有不少案例报道。可点击以下链接查看详情。 奇！奥希替尼耐药后检测出这几种突变，竟可用回1/2代！ 03 基因检测后，无可针对的耐药靶点出现，可选用新联合方案或安罗替尼 1.先转归化疗，灵活用药，可穿插或尝试再挑战奥希替尼 在无可用靶药的情况下，奥希替尼耐药患者理论上都应积极转归化疗。既往研究显示化疗对于经治的T790M阳性患者有效率可达31%，中位PFS有4.4个月。除了常规化疗，研究显示间插治疗及再挑战（TKI耐药后穿插了其他方案后进展，再次用回之前用过的TKI）靶药的方法也有一定的临床疗效。 2.安罗替尼 安罗替尼是国产小分子多靶点TKI（靶向药）。在ALTER0303研究中，用安罗替尼三线及以后治疗晚期NSCLC患者。总人群中，相比安慰剂，安罗替尼延长了3.33个月的总生存时间（OS），9.63个月 vs 6.30个月。安罗替尼延长了3.67个月的PFS，5.37个月 vs 1.40个月。亚组分析显示，EGFR患者用安罗替尼治疗也可以取得显著的PFS和OS获益。目前也已经进入医保，可报销。 3.免疫治疗不做常规推荐，可联合化疗或筛选适用人群 对于有EGFR突变的患者，PD1/PDL1不做常规推荐，原因是这类人群用免疫药物的疗效低，并且容易出现超进展。但也有研究发现，对于PDL1高表达及吸烟的EGFR突变患者是免疫获益人群。整体来说虽然PD-1/PD-L1单药不做EGFR耐药后的推荐，但是免疫联合化疗或者抗血管生成药物在治疗EGFR耐药的患者中也取得不错的疗效。 4.阿法替尼+西妥昔单抗 NCCN指南推荐，阿法替尼联合西妥昔单抗可以作为EGFR耐药的处理方案。 5.奥希替尼加量：一般从80mg/天→160mg/天 适用于无可针对新靶点，通过增加体内药物浓度杀伤肿瘤，特别是脑软膜转移的患者。 […]

针对EGFR突变研发的小分子靶向药，吉非替尼、厄洛替尼，是人类有史以来研发出来的最早的、针对实体瘤的高效、低毒的靶向药。时间上比这两个药物更早的格列卫，最初是治疗白血病的；另一个时间上更早的靶向药赫赛汀，是一个需要静脉注射的大分子药物。 吉非替尼、厄洛替尼问世，至今已经有20年的历史，已经成为晚期EGFR突变的肺癌患者，最熟悉的药物。不过，由于疗效更好、生存期更长、副作用更小的第三代EGFR靶向药的上市，目前吉非替尼、厄洛替尼在肺癌中的应用空间越来越小，大有“英雄迟暮”的意味。 然而，话不能说的这么绝。这些久经考验的老药，正在其它常见实体瘤中开疆拓土，甚至在精准检测的指导下，时不时给人带来意想不到的惊喜。比如，近日，上海肿瘤研究所的教授们就在《自然》杂志上发布了一项振奋人心、举世瞩目的晚期肝癌治疗新突破。 不可手术的中晚期肝癌，以介入、射频、放疗等局部治疗联合药物治疗为主要治疗手段，药物治疗上主要是PD-1抗体、PD-L1抗体等免疫治疗，以及以仑伐替尼、瑞戈非尼、贝伐单抗为主的抗血管生成的靶向药，目前最流行的的一线治疗就是让这两类药物强强联合，比如PD-1抗体K药联合仑伐替尼组成的“王炸组合”，或者国产的PD-1抗体达伯舒联合国产的贝伐单抗达攸同组成的“双达组合”……不过，针对这些药物的耐药不断发生。 到底是什么原因导致了中晚期肝癌患者对现有的靶向药耐药，一直以来是困惑学术界的难题。 这一次的重磅研究，经过精细而严谨的分析发现：EGFR信号通路代偿性激活，是仑伐替尼治疗中晚期肝癌耐药的重要原因。体外细胞和动物实验均提示：对于由于EGFR信号通路代偿性激活而导致药物耐药的肝癌患者，联合使用仑伐替尼和吉非替尼，可以破解耐药。 基于上述体外研究的成果，上海仁济医院的教授启动了一项小规模前瞻性临床试验，招募那些仑伐替尼治疗耐药（大部分是PD-1抗体也耐药）且EGFR高表达的中晚期肝癌患者，接受仑伐替尼联合吉非替尼治疗，12名患者入组并接受了治疗，结果显示：4名患者肿瘤明显缩小、4名患者肿瘤稳定。 下图展示了两位联合治疗后，肿瘤大幅度缩小的成功案例： 仑伐替尼单药或联合PD-1抗体治疗中晚期肝癌，有效率不足50%，也就说超过一半的患者对目前已有的治疗是无效的。对于这类患者，检测一下EGFR表达，免疫组化几百块钱就能做，对于那些高表达的病人，或许仑伐替尼联合吉非替尼这样两个老药的新组合，是值得尝试的新方案。 除了肝癌，事实上，食管癌里，也有部分患者，对吉非替尼是敏感的。 十几年前，曾经有一项入组了450名患者的国际多中心三期临床试验，对比吉非替尼500mg和安慰剂治疗晚期难治性食管癌患者的疗效，结果整体而言，试验是失败的，吉非替尼并未延长难治性食管癌患者的中位总生存期。 不过，对其中340名可以获取足够多肿瘤样本的受试者，进行了EGFR表达量的检测后，临床试验数据再一次分析后发现：那些EGFR高表达或者EGFR基因扩增的中晚期食管癌患者，或许是能从吉非替尼治疗中获益的。 292名顺利完成EGFR检测并且有明确结果的患者中，有59名患者是EGFR高表达/扩增的，在这59名患者中，吉非替尼相比于安慰剂明显提高了治疗的控制率（37%vs 14%）、延长了生存期（1年生存率13% vs 0%）。 从这项研究中，我们可以发现大约20%的食管癌患者是EGFR高表达或基因扩增的，这部分患者在其他治疗均失败后，或许值得试一试吉非替尼这个老药。不过，前提还是一样的，标准治疗失败、精准检测后明确是EGFR高表达或基因扩增。 参考文献： [1]. EGFRactivation limits the response of liver cancer to lenvatinib. Nature. 2021 Jul21.  doi: 10.1038/s41586-021-03741-7 [2]. Gefitiniband EGFR Gene Copy Number Aberrations in Esophageal Cancer. J Clin Oncol. 2017Jul 10;35(20):2279-2287.