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选择合适的靶向药物,非常重要的一点就是做基因检测,基因检测是指导靶向药的选择和进行个性化治疗必不可缺的步骤,基因检测时一定要包含这9种基因靶点:EGFR、ALK、RET、ROS1、MET、ERBB2、KRAS、BRAF、PI3KCA等根据检测结果选择合适靶向药。

EGFR突变阳性NSCLC患者辅助靶向治疗关注DFS or OS?

EGFR突变阳性NSCLC患者辅助靶向治疗关注DFS or OS?

本期要点 OS受后线治疗的影响非常明显,其统计学差异不仅仅取决于疗效,而且取决于样本量,对于NSCLC术后辅助治疗其临床意义更值得关注。 无论辅助化疗时代,还是辅助靶向治疗时代,DFS均是OS的非常好的替代研究终点。 ADAURA研究显示,辅助靶向治疗可以为IB-IIIA期EGFRm NSCLC带来具有显著统计学差异和临床意义的DFS获益。 DFS可替代OS作为临床研究的 主要终点 OS(总生存期)是从随机化开始到因任何原因引起死亡的时间。直接体现了患者的生存获益,并且可以被准确的观察,所以它一直被认为是衡量疗效的金标准1,通常作为大型随机对照临床研究的首选指标。 但是,早期NSCLC患者的中位OS常超过5年2,若以OS为主要研究终点,则需要可能大>10年的观测时间,且容易受后续治疗、其他状况和伴发疾病的影响。 为加快药物研发进程,使更多患者更早获益,药物监管部门在特定情况下,如NSCLC的辅助治疗,认可DFS替代OS作为临床研究的主要终点。 DFS(无病生存期)是从随机化开始到出现疾病复发、远处转移或死亡的时间。一旦肿瘤复发,患者的死亡风险增加、身体衰弱、生活质量下降3-7,而DFS代表着术后无瘤生存的时间,有着非常重要的临床意义。 汇总NSCLC辅助化疗时代的临床研究,发现DFS与OS有良好的相关性8。汇总NSCLC辅助靶向治疗时代的临床研究,发现DFS与OS仍保持着很好的相关性9-11。 DFS获益可转换为OS获益 但需要注意的是,对于辅助靶向治疗时代,获益的幅度需要非常大(HR<0.3),DFS获益才能转换为OS获益。 第一代EGFR‐TKI辅助靶向治疗主要延长的是EGFR突变阳性早中期NSCLC患者的DFS,获益幅度较小。如厄洛替尼辅助靶向治疗EVAN研究(HR=0.268);埃克替尼辅助靶向治疗Ⅲ期EVIDENCE研究(HR=0.36)12-14。 第三代EGFR‐TKI辅助靶向治疗,ADAURA研究的结果显示,其主要终点II/IIIA期患者的DFS获益显著(HR=0.17),IB-IIIA期患者的DFS也获益显著(HR=0.20)4。 专家观点: 推测ADAURA研究的DFS & OS 目前,距离观察到成熟和稳定的中位DFS还需要很长时间,但我们可以通过一些常用的换算公式来预估奥希替尼的中位DFS。例如,用HR换算法计算,预计奥希替尼组中位DFS =20.4/0.17 =120 m。或使用DFS率换算法,对应中位DFS=111 m。当然,以上结果都需要满足指数分布的前提,而且基于现有随访数据,需要谨慎解读。 除此之外,有统计学家基于ADAURA研究数据结果,运用马尔可夫模型进行了深度数学模拟,进一步预测了患者的10年生存获益,结果显示与安慰剂相比,奥希替尼辅助治疗可延长IB-IIIA期EGFR突变NSCLC患者的预期生存,有更长的DFS,10年OS改善的绝对值达17.4%15。 如何看待ADAURA研究的OS结果 ADAURA研究的OS结果为次要研究终点,我们应更关注它的临床意义而不是统计学差异。 若ADAURA研究以OS作为主要研究终点,将大大延长随访时间,显著增加研究难度。假设Power=80%,α=0.05,对照组中位OS为70 m, 预计HR=0.8,需要的OS事件数是632例。入组时间为3年,随访7年,再考虑10%的脱落率,预计需要1182例患者。也就是说样本量是目前研究的2.5倍,研究时间长达10年。 另外,OS的结果是否有统计学差异不仅仅取决于疗效,而且取决于样本量。当样本量小时,即使差异有临床意义,结果可能仍然没有统计学差异,例如:假设对照组中位OS为80个月,收集195例OS事件,HR的界值= 0.755,那么对应试验组OS需要106个月,延长26个月;如果减小样本量,收集94例OS事件,HR的界值=0.667,那么对应试验组OS需要120个月,延长40个月才有统计学差异。 回顾今天的话题,我们发现无论辅助化疗时代,还是辅助靶向治疗时代,DFS均是OS非常好的替代研究终点,DFS不仅与OS相关,且能预测患者的OS,并且大大缩短了OS的观察时间。 OS受后线治疗的影响非常明显,其统计学差异不仅仅取决于疗效,而且取决于样本量。   参考文献: [1]Fiteni F, Westeel V, Pivot X, et al. J Visc Surg, 2014, 151(1):17-22. [2]Strauss GM, et al. J […]

半夏
抗癌必做基因检测?看完你就懂了

抗癌必做基因检测?看完你就懂了

靶向药物不是对所有肿瘤患者都有疗效,临床结果显示:不经筛选而使用靶向药物,平均有效率仅为30%-40%。 因此在治疗前,通过基因检测进行靶向药物筛选成为众多患者的必然选择。   那么,每个病人到底应该做哪些基因的检测,才能做到尽可能不遗漏(不错过治疗机会,不浪费标本)、又不多花冤枉钱,这里面学问很大很大…… 基因检测项目按检测基因位点的数量可分为:单基因检测、常见基因检测、全面基因检测和全外显子基因检测。 通常基因检测的数目越多、越全面,越能帮助患者精准制定药物治疗方案。不过具体项目的选择还需结合患者病情、组织样本量、经济状况等因素综合考虑。  01 基因检测费用几何?   1.单基因检测:检测单个基因,价格在几百元左右,在医院实验室可以进行检测;2.常见基因检测:检测基因数量在十几个到几十个不等,价格在千元左右,通常为针对不同癌种的小套餐,如肺癌常见基因检测、乳腺癌常见基因检测等,需要由专业的检测机构完成;3.全基因检测:检测基因数量在500-800个左右,包含靶向、免疫、化疗用药指导,以及遗传风险评估,价格在1-2万元左右,需要由专业的检测机构完成;4.全外显子基因检测:检测基因个数在万级,价格一般在3-4万元左右,对于靶向和化疗药物的指导和全面基因检测一样,但对于免疫药物疗效预估比全面基因检测更准确,需要由专业的检测机构完成。虽然不同检测机构的价格有所差异,但是基本都在以上价格区间内,可根据患者病情和经济情况有针对性的选择。  02 哪些情况需要基因检测?   考虑靶向治疗且易匹配药物癌症 如乳腺癌、卵巢癌、肠癌等,开始出于经济考虑,可以选择单基因或常见基因项目检测。如果常见基因没有突变,再选择全基因检测扩大检测范围。   如果常见敏感基因有突变,可以先使用对应靶向药物,当出现靶向药耐药后,需要再进行全面基因检测; 考虑靶向治疗且难匹配药物癌症   对于匹配靶向药概率比较低,或者对应靶向药比较少的癌症类型: 如肺鳞癌、胰腺癌、各类组织肉瘤、神经内分泌肿瘤等,这类肿瘤仅检测个别基因靶点没有太大意义,应该进行全面的基因检测。   通过全面基因检测获得自己的全部癌症基因图谱,指导自己的整个治疗方案,不会错过全球肿瘤治疗的任何一个研究突破,随时能够了解到和自己基因突变相关的最新临床试验和最新药物。   2014年来自宾夕法尼亚大学的一个案例:一名47岁的肝内胆管癌经基因检测发现BRAF突变,这会导致细胞异常的生长,BRAF突变常与黑色素瘤有关。   在全世界没有药物治疗肝内胆管癌的情况下,基因检测显示可用治疗黑色素瘤的达拉菲尼和曲美替尼,治疗2个月之后,肝转移肺结节和左侧恶性胸腔积液和骨转移等症状明显好转。 考虑免疫药物治疗 考虑免疫药物治疗的患者,肿瘤免疫标记物及相关因子的检测可以帮助患者选择治疗方案及进行疗效预测;   在绝大多数、未经挑选的实体肿瘤中,单独使用免疫药物的有效率只有10%-30%左右,且免疫药物治疗费用昂贵。   因此,患者在选择免疫药物前建议先通过基因检测,提前预测药物疗效后,再有针对的选择和使用。 例如:一位诊断为肺癌(肺腺癌,IIIIA期)的受检者进行了全面基因检测后,发现POLE基因致病性变异阳性,这提示该受检者或可从免疫治疗获益。   根据检测结果,医生决定使用PD1单抗keytruda(pembrolizumab)治疗,剂量给予100mg,每2周一次,使用4个周期后,发现该患者肿瘤明显缩小,达到PR水平。 首次未检出患者 已做过单个靶点或少量靶点的基因检测,未检出突变靶点,无法匹配药物 对于这一类患者,考虑两种情况,一为基因检测结果可能存在假阴性情况,二是基因检测范围较小,检测位点不全,不能针对相应肿瘤给出全面的用药指导。   以上两种均建议患者再次进行基因检测,且最好的能进行全面基因检测,以便可以有更多机会匹配到高效的靶向药物。   针对靶向药耐药的患者  建议进行全面的基因检测,甚至全外显子基因检测。因为肿瘤组织内的基因每时每刻都在发生新的突变,过程完全随机,各种治疗手段都可能会影响突变发生的频率。   此时再检测原有几个常见敏感基因没有太大意义,进行全面的基因检测可以有更大几率帮助患者匹配到对应靶向药物;   肿瘤发生机制的复杂性也提示临床医生在选择治疗药物前,若能进行基因检测及分析,对于治疗的用药指导非常重要。   具体来说,可针对患者基因分型来精确的推荐合适的靶向药物,对患者的重要变异基因进行解析,并针对靶向药物及化疗药物进行用药提示。    

半夏
克唑替尼抑制MET Y1003S 突变,91岁NSCLC老人患者缓解超8个月!

克唑替尼抑制MET Y1003S 突变,91岁NSCLC老人患者缓解超8个月!

肺癌是全球癌症死亡的主要原因,其中间充质-上皮转化(MET)外显子 14 的 Y1003S 点突变是一种罕见的突变,指南建议在此类患者中使用克唑替尼。在 MET 外显子 14 突变的晚期 NSCLC 患者中进行的克唑替尼 I 期试验显示出可接受的概况和初步疗效。然而,关于携带 Y1003S 点突变的肿瘤对 MET 靶向治疗的反应的数据很少。 小编就在此整理介绍了一名患有非小细胞肺癌 (NSCLC) 的老年患者,并通过二代测序 (NGS) 检测到 MET 中的 Y1003S 突变病例。 患者抗肿瘤经过 2020 年 10 月,瑞金医院呼吸与危重症医学科收治一名 91 岁男性,因偶然发现肺部肿块 20 天,癌胚抗原(CEA)升高,局部肺气肿。患者因咳嗽、气短、厌食、发热、胸痛等不明原因的呼吸道症状3个多月,首次到当地医院就诊。为进一步诊断,患者被我院收治。他否认有吸烟和饮酒史,但父母均死于肺癌。患者有冠心病(服用阿司匹林)、高血压(服用坎地沙坦酯)、腔隙性脑梗死、结肠息肉(结肠镜息肉切除术发现管状腺瘤伴低级别上皮内瘤变),60年前有肺结核病史。 图 1 患者的时间表 正电子发射断层扫描 (PET)——胸部 MRI 显示右上叶有一个高度代谢的肿块,右肺尖有一个高度代谢的结节,右上叶有小结节,牵拉相邻胸膜,新陈代谢略有增加。此外,右上叶病变活检发现腺癌细胞。经过后续评估,他被诊断为右肺 T3N2M0 期腺癌。 图 2 患者的正电子发射断层扫描(PET)/MRI 在组织活检中,针对 EGFR、ALK、ROS1、BRAF、NRAS、KRAS、ERBB2、PIK3CA 和 MET 外显子 14 跳跃的基于扩增-难治性突变系统 (ARMS)-聚合酶链反应 […]

半夏
柳暗花明:小突变终于迎来强靶向药,控制率超90%

柳暗花明:小突变终于迎来强靶向药,控制率超90%

HER2基因扩增是乳腺癌、胃癌等实体瘤中最常见的致癌突变,针对该突变目前国内外已经有近10种靶向药上市,疗效显著。一个经典的案例是HER2基因扩增的晚期乳腺癌患者,经过积极规范的靶向联合化疗等药物治疗后,中位总生存时间都可以达到5年左右。 不过,HER2基因扩增在肺癌、肠癌等其他实体瘤中却不常见。 在肺癌里,最常见的HER2基因变异反而是以20号外显子插入突变为代表的激酶区域的激活突变,这些HER2基因内部的致癌突变在肺癌中的阳性率大约在2%-3%之间,相比于EGFR突变、KRAS等高频突变,HER2基因突变在肺癌里是一个少见突变。 然而,考虑到全球每年近200万新增肺癌患者,每年新增的、携带HER2基因突变的肺癌患者,可以达到4-6万人,依然是一个不小的数目。 最近几年,全世界的著名药企都在研发针对HER2突变的靶向药:一开始,最有希望的药物是一个小分子靶向药波齐替尼,该药物在小规模2期临床试验中,给出了有效率超50%的亮眼成绩。 不过,扩大样本量后,最新公布的前瞻性临床试验数据令人有点小失望:90名HER2突变的、其他治疗失败的晚期肺癌患者,接受波齐替尼治疗,中位随访9个月,客观有效率仅为27.8%,疾病控制率为70%,中位无疾病进展生存期为5.5个月。 这样一个数据和一线化疗的数据相仿,用于治疗一群至少2种化疗方案失败以后的难治性患者,勉强可以算是差强人意,但的确不够惊艳。 紧接着,国产的吡咯替尼也公布了针对HER2突变晚期肺癌患者的临床试验数据:最开始的15例患者,用药后8位患者肿瘤明显缓解,3位患者肿瘤稳定——客观缓解率为53.3%,疾病控制率为73.3%。 随后上海肺科医院周彩存教授公布了前瞻性2期临床试验数据:周教授主持的2期临床试验,60名患者入组接受了吡咯替尼治疗,客观有效率为30%,中位无疾病进展生存时间为6.9个月,中位总生存期为14.4个月——这个数据比波齐替尼略好,不过进步的幅度并不显著。 以下是一个标准治疗失败后接受吡咯替尼、肿瘤明显退缩的典型病例: 既然单个靶向药,有效率扩大样本后,基本徘徊在25%-30%左右,中位无疾病进展生存时间徘徊在6个月上下,那么让靶向药和化疗联合,也是目前无奈但更现实的考虑。 其实,早就有人尝试过这样的思路,几周前《JCO》杂志就公布了双靶向药联合单药化疗用于晚期HER2突变非小细胞肺癌的2期临床试验数据:帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉醇类药物,在晚期HER2基因扩增的乳腺癌中,已经是标准治疗方案;这一次,法国的Julien Mazieres教授用类似的方案治疗晚期HER2基因突变的肺癌,一共治疗了45名患者,30%合并脑转移,有效率为29%,疾病控制率为87%,中位无疾病进展生存期为6.8个月,有效的患者疗效维持的中位时间为11个月。 这个疗效数据比波齐替尼、吡咯替尼又略微提高了一点点,但是由于化疗的参与,不良反应也有所增加。 单个靶向药、靶向药联合化疗,疗效基本就是上面的数字了。接下来,要闪亮登场的是最近两三年最火的抗体偶联药物(ADC)了。这类药物一头是抗体,可以精准地找到癌细胞,另一头是数量不等的化疗药,可以在癌细胞附近局部释放,从而发挥减毒增效的优势。 针对HER2基因变异,最近几年国内外研发了多种ADC类药物。目前初步看来,风头正劲的就是DS-8201(国外已经上市,国内有类似药物已经上市)。 近日公布的DS-8201治疗晚期HER2突变肺癌患者的临床试验数据,令人振奋:91名患者接受治疗,中位随访13.1个月,客观有效率从既往的30%左右一跃达到了55%,控制率从70-80%提高到了92%以上,中位无疾病进展生存时间也从6个月上下延长到了8.2个月,中位总生存时间从1年左右延长到了17.8个月。 该药物除了常见的骨髓抑制(白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少等),最需要注意的是间质性肺炎,较为严重的间质性肺炎发生率约为2%-3%。 参考文献: [1]. Combinationof Trastuzumab, Pertuzumab, and Docetaxel in Patients With AdvancedNon-Small-Cell Lung Cancer Harboring HER2 Mutations: Results From the IFCT-1703R2D2 Trial.J Clin Oncol. 2022Jan 24;JCO2101455. [2]. HER2exon 20 insertions in non-small-cell lung cancer are sensitive to theirreversible […]

小D
辅助靶向治疗复发后EGFR突变阳性NSCLC患者的治疗选择

辅助靶向治疗复发后EGFR突变阳性NSCLC患者的治疗选择

本期要点 目前关于靶向辅助治疗复发,或耐药后治疗的研究有限,在临床工作中可结合患者的意愿、复发部位、复发时间以及复发时的基因突变谱等多种因素,全面评估后决定后续治疗方案1-5。 第一代EGFR-TKI与第三代EGFR-TKI辅助治疗后复发模式及各部位复发风险可能存在差异6-9。 早期患者EGFR-TKI辅助治疗期间复发与停药后复发,二者的的复发机制可能不同10-11。 2019年EGFR突变肺癌的术后管理国际专家共识推荐术后接受EGFR-TKI辅助治疗的患者中,如果停药后出现复发,可以重新使用EGFR-TKI12。 关于治疗期间复发与停药后复发的具体复发机制和治疗方案还需进一步探索。 EGFR-TKI辅助靶向治疗 一代EGFR-TKI辅助靶向治疗:EVIDENCE研究,纳入了II-IIIA期,且实现R0切除的322例NSCLC患者,手术后不经化疗,直接按1:1随机化分组到埃克替尼组或辅助化疗组(长春瑞滨/培美曲塞+顺铂),结果显示埃克替尼组中位DFS达到47个月,显著优于对照组辅助化疗的22.1个月(HR=0.36,p<0.001)1。 第三代EGFR-TKI辅助靶向治疗:ADAURA研究是一项国际多中心、双盲、随机对照III期临床研究,结果显示主要终点II-IIIA期患者的中位DFS有显著获益,奥希替尼组疾病复发或死亡风险降低83%,DFS HR值为0.17(99.06%CI 0.11- 0.26,P<0.001)2。 由此我们可看到,无论是一代还是第三代EGFR-TKI药物,都深刻改变了早期EGFR突变阳性NSCLC患者的临床实践。但辅助靶向治疗后的复发也给临床治疗带来一些新的挑战:肺癌复发模式如何?复发后的治疗如何选择,能否使用EGFR -TKI治疗呢? 肺癌的复发模式与辅助靶向治疗 首先,我们先来看肺癌的复发部位。多项回顾性分析显示,早期NSCLC患者术后疾病复发多为远处复发3,常见复发部位为,颅内复发(17–31%),同侧肺(23%),对侧肺(15–23%),胸膜(2–36%),骨(7–19%)4-5等。 ▎回顾第一代EGFR-TKI的辅助治疗数据: 第一代EGFR-TKI虽然延长了患者的DFS,但是在复发患者中,未能有效控制远处转移,特别是CNS转移6-7。一项日本第一代EGFR-TKI辅助治疗研究发现,辅助靶向治疗的患者22.4%发生CNS转移,辅助化疗患者12.1%发生CNS转移6;另一项第一代EGFR-TKI辅助治疗研究结果也不容乐观,辅助靶向治疗的患者27.4%发生CNS转移7。 不同的第一代的EGFR-TKI辅助治疗的疗效是否有差异呢?2021年的欧洲肺癌大会公布了一项真实世界研究提示,使用第一代EGFR-TKI进行辅助治疗的疗效相当,且第一代EGFR-TKI药物辅助治疗的治疗失败原因无显著差异(脑转移,p=0.29;骨转移,p=0.69)8。 ▎回顾第三代EGFR-TKI辅助治疗数据: 第三代EGFR-TKI能更好地控制远处转移,特别是CNS转移。ADAURA研究复发模式分析显示,与安慰剂组相比,接受奥希替尼辅助治疗的患者局部和远处复发均减少;复发患者中远处转移发生率更低(38% vs 61%),且脑转移复发率显著更低(1% vs 10%),进一步比较18个月时的CNS复发条件概率显示,奥希替尼显著降低了CNS疾病复发或死亡风险(2% vs 11%)9。 肺癌的复发时间与复发机制 相关小样本研究提示, T790M耐药突变仅发生在EGFR-TKI治疗期间复发的患者中,而那些已经完成EGFR-TKI辅助治疗的患者中,并没有检测到继发性耐药突变。10-11。提示EGFR-TKI可能仍然适合复发前已经完成EGFR-TKI辅助治疗的患者。对EGFR-TKI 辅助治疗停药后复发患者进行EGFR-TKI 再治疗,与其用于晚期NSCLC一线治疗的OS生存获益相近,因此推测停药后复发患者接受相同EGFR-TKI再治疗的疗效可能与初治相当10-11。 2019年EGFR突变肺癌的术后管理国际专家共识推荐术后接受EGFR-TKI辅助治疗的患者中,如果停药后出现复发,可以重新使用EGFR-TKI12。 目前关于靶向辅助治疗复发,或耐药后治疗的研究有限,各位同仁在临床工作中可结合患者的意愿、复发部位、复发时间以及复发时的基因突变谱等多种因素,全面评估后决定后续治疗方案。 另外,早期患者辅助EGFR-TKI治疗期间复发与停药后复发的机制似乎不同, 《EGFR突变肺癌的术后管理国际专家共识 (2019版)》推荐:在术后接受EGFR-TKI辅助治疗的患者中,如果停药后出现复发,可以考虑重新使用EGFR-TKI。但关于治疗期间复发与停药后复发的具体不同和治疗方案还需进一步的临床证据。 参考文献: [1].He J, et al. Lancet Respir Med. 2021 Sep;9(9):1021-1029. [2].Wu YL, et al. N Engl J Med. […]

半夏
肺癌再现「钻石突变」:NTRK突变新药疗效逆天,客观缓解率高达73%,七成患者生存期突破两年!

肺癌再现「钻石突变」:NTRK突变新药疗效逆天,客观缓解率高达73%,七成患者生存期突破两年!

癌症患者是不幸的,但有一些癌症患者却又显得特别幸运,他们的肿瘤具有某些特殊的突变,相应的靶向药疗效特别好。 就比如说肺癌中的ALK基因融合突变,大约存在于3%~7%的非小细胞肺癌,患者人数并不多。但具有ALK突变的晚期非小细胞肺癌患者,使用ALK抑制剂阿来替尼或克唑替尼,5年生存率都超过了60%(参考文章:史上最强抗癌药物诞生! 超60%癌症患者实现“临床治愈”, 见证癌症转为慢性病的历史性时刻来了!)。ALK突变也因其罕见但有效的特点被称为“钻石突变”。 NTRK融合突变也是这样一个罕见但有效的“钻石突变”。在最新的临床研究中,15位具有NTRK突变的晚期非小细胞肺癌患者接受了靶向药Larotrectinib的治疗,1人完全缓解,10人部分缓解,3人病情稳定,仅一人出现了进展,客观缓解率达到73.3%[1]。 NTRK基因全称叫做神经营养蛋白激酶,是神经生长因子的受体。在正常情况下,NTRK通过激活下游的PI3激酶、RAS/MAPK/ERK通路等途径,参与调控神经元的生长、发育和维持[2]。 经常关注咚咚的朋友大概已经发现了,NTRK下游的RAS/MAPK/ERK通路正与肿瘤的发生有着千丝万缕的关系。 在1986年时,Frederick癌症研究所的Mariano Barbacid首次在结直肠癌样本中发现了导致NTRK融合致癌突变的染色体重排[3],此后NTRK融合突变又陆续在肝内胆管癌、胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌等多种肿瘤中被发现。 NTRK融合突变存在于多种成人和儿童癌症中 在非小细胞肺癌中,NTRK融合突变的发生率大约在0.1%~1%左右,是相对罕见的一种突变类型。与ALK、ROS1、RET等非小细胞肺癌中其它较为罕见的突变类似,NTRK融合突变也主要出现在不吸烟或极少吸烟的年轻腺癌患者中。 Larotrectinib正是针对NTRK融合突变的一种靶向药。此前,Larotrectinib已经在NTRK融合突变的成人和儿童多癌种癌症患者中显示出了优异的疗效[4],并被FDA批准用于NTRK融合突变癌症的治疗。本次试验测试了Larotrectinib在非小细胞肺癌中的效果。 研究一共招募了20位具有NTRK融合突变的非小细胞肺癌患者,使用Larotrectinib给他们治疗。 这些患者中位年龄48.5岁,19人的肿瘤组织学类型都是腺癌,还有一人是神经内分泌肿瘤。20位患者中,有10人接受过3线或更多的全身治疗,6人接受过免疫检查点抑制剂治疗,10位患者在入组时有脑转移,其中2人接受过脑部放疗。 在本次分析时,20位患者中有15人完成了疗效评估,被纳入了疗效分期。15人中,1人病情完全缓解,10人部分缓解,3人病情稳定,仅1人出现进展。Larotrectinib的客观缓解率达到了73%。 根据现有数据,研究人员估计,这些患者的中位缓解持续时间、中位无进展生存期和中位总生存期分别可以达到33.9个月、35.4个月和40.7个月,1年和2年的生存率分别达到86%和75%。 15位患者使用Larotrectinib后的肿瘤体积变化 相比于其它肺癌,具有驱动突变的肺癌常常会有更强的脑转移倾向[4]。Larotrectinib对脑转移患者的疗效怎样呢? 研究中的10位脑转移患者中有8人完成了疗效评估,5人部分缓解,2人病情稳定,1人病情进展,客观缓解率为63%。其中还有两人专门评估了脑部转移灶的变化,4周期的治疗后他们的脑部转移灶分别缩小了59%和100%。Larotrectinib对脑转移的患者也有良好效果。 安全性上,研究中16位患者报告了治疗相关不良反应,8位患者报告了严重不良反应,但只有两位患者的3起严重不良发育被认为与Larotrectinib相关,分别是超敏反应、体重增加和肌痛。研究中共有2位患者因不良反应减少治疗剂量,3位患者暂停治疗,无人因不良反应停止治疗。 根据这些试验结果,研究人员建议,对于具有NTRK融合突变的非小细胞肺癌患者,无论PD-L1表达水平如何,都应首先使用Larotrectinib等NTRK抑制剂来治疗。 参考文献: [1]. Drilon A, Tan DS W, Lassen U N, et al. Efficacy and Safety of Larotrectinib in Patients WithTropomyosin Receptor Kinase Fusion–Positive Lung Cancers[J]. JCO precisiononcology, 2022, 6: e2100418. [2]. Farago A F,Azzoli […]

小D
春回大地:最难对付的癌基因KRAS终于迎来「死对头」

春回大地:最难对付的癌基因KRAS终于迎来「死对头」

众所周知,KRAS基因是常见的致癌基因里最难对付的一个:在过去的三四十年里,科学家一直都在研发针对KRAS基因突变的靶向药,一直到最近四五年才初现曙光——靶向KRASG12C的多个靶向药,纷纷公布阳性数据,其中AMG510已经在国外正式上市用于治疗晚期KRAS突变的肺癌,而另一款药物MRTX849用于治疗KRAS突变的肺癌也有望在国外上市。关于这部分数据,咚咚已经做过报道,详见:攻破癌症最难堡垒: 努力了40年, KRAS突变终于有了突破! 尽管初现曙光,但是KRAS这个恶魔,“百足之虫死而不僵”——在晚期胰腺癌、肠癌里,上述药物单药使用,有效率依然非常有限;此外,KRAS突变另一大常见亚型G12D,依然缺乏有效的靶向药。 今天,我们就来聊一聊一家死磕KRAS突变的靶向药研发公司Mirati医疗有限公司:该公司研发了针对KRASG12C的靶向药MRTX849以及针对G12D的靶向药MRTX1133。 上文提到MRTX849治疗KRASG12C突变的肺癌已经接近上市,近日在2022年美国临床肿瘤协会胃肠肿瘤会议(ASCO-GI)上,该药治疗KRASG12C突变的晚期胰腺癌和肠癌也公布了初步的积极数据。 在一项被称为KRYSTAL-1的2期临床试验中,一共入组了30位KRAS突变的晚期肠癌肿瘤(12例胰腺癌、8例胆管癌、5例阑尾癌、2例胃食管结合部癌、2例小肠癌和1例食管癌),接受MRTX849治疗后,有27名患者疗效可评估,有效率为41%,疾病控制率高达100%。 具体到胰腺癌,10位疗效可评估的胰腺癌患者中,一半的患者肿瘤明显缩小,疗效维持的中位时间为7.0个月,中位无疾病进展生存时间为6.6个月。 至于KRASG12C的肠癌,45名患者接受MRTX849单药治疗,客观有效率22%,疾病控制率为87%,中位无疾病进展时间为5.6个月。 而爱必妥单抗联合MRTX849治疗了28位晚期KRASG12C突变的肠癌患者,有效率可以达到43%,疾病控制率为100%,中位无疾病进展生存时间尚未达到。这样一个有效率和控制率数据,远超单纯化疗,给无数KRAS突变的肠癌患者带去了希望。 除了针对KRASG12C研发的MRTX849,MRTX1133是目前全球范围内正式公开专利和临床前数据的第一款针对KRASG12D靶向药。体外研究数据显示:该药物显示出较强的特异性(针对突变型和野生型结合力相差1000倍以上),而在胰腺癌和肠癌动物模型中,该药物的有效剂量大约在3mg/kg,是一个常见的合理剂量,药物半衰期超过50个小时,目前正在张罗I期临床试验中。下图展示了该药物在胰腺癌和肠癌模型中,超强的疗效潜力: 期待MRTX系列药物,公布更大规模的临床试验数据并早日上市,造福更多KRAS突变的实体瘤患者。念念不忘,必有回响,我们相信,致癌基因KRAS被攻克,只是时间问题,一定会实现。 参考文献: [1]. Identificationof MRTX1133, a Noncovalent, Potent, and Selective KRAS G12D Inhibitor.J Med Chem. 2021 Dec 10.  doi: 10.1021/acs.jmedchem.1c01688 [2]. https://www.onclive.com/view/adagrasib-with-or-without-cetuximab-produces-encouraging-clinical-activity-in-kras-g12c-mutant-crc  

小D
NSCLC罕见靶点药物盘点,快来看看ROS1靶向药物有哪些!

NSCLC罕见靶点药物盘点,快来看看ROS1靶向药物有哪些!

21世纪,肿瘤已经逐渐成为严重威胁人们生命健康的最主要疾病之一。但“靶向治疗”的出现,为众多肿瘤患者带来的巨大的生存获益,可谓是人类抗肿瘤治疗领域发展过程中,一个具有里程碑式意义的进展。随着人们对肿瘤靶点不断深入的了解,诸如表皮生长因子受体(EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)、c-ros肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶(ROS1)等越来越多的“靶点”被人们发现,但问题也随之而来。 以我国最为常见的肺癌为例,众所周知,在肺癌领域EGFR阳性患者最为多见,患者可选择的治疗药物最为丰富,相关研究进展最多,临床相关治疗策略也最为完善。但诸如ROS1、BRAF以及MET等罕见基因突变类型患者可选择治疗可谓是少之又少,人们对相关靶向药物的了解也知之甚少,本文将为广大读者对“ROS1融合”这一罕见靶点的靶向治疗药物进行介绍。 克唑替尼——毫无争议的第一选择 根据《中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南2021》显示,指南中推荐了两款靶向药物做为针对ROS1阳性NSCLC患者的一线靶向治疗选择。克唑替尼便是其中之一,并对其进行了Ⅰ级推荐,克唑替尼也是目前我国唯一获批的ROS1-TKI。 由广东省人民医院吴一龙教授牵头进行的OO12-01研究[1]评估了克唑替尼治疗ROS1阳性晚期NSCLC东亚患者的疗效及安全性。该研究显示,克唑替尼治疗ROS1阳性NSCLC东亚患者,客观缓解率(ORR)高达71.7%(95%CI 63.0%-79.3%),独立放射学评价(IRR)评价的中位无进展生存期(PFS)达到15.9个月(95%CI 12.9-24.0)。 图1 OO12-01研究中IRR的PFS数据 OO12-01研究表明,克唑替尼对有ROS1阳性的晚期NSCLC的东亚患者具有很好的疗效与安全性,从此,奠定了克唑替尼在此类患者中的一线治疗地位。 Brigatinib——克唑替尼后的新选择? Brigatinib是一款针对ALK和ROS1的TKI药物,在2021年ASCO会议以及世界肺癌大会(WCLC)上,报道了一项代号为Barossa的篮子研究[2],该研究探索了Brigatinib用于治疗ROS1阳性实体瘤患者的疗效与安全性。该研究共分为3个队列,队列1与队列2分别纳入了先前未接受或接受过ROS1-TKI治疗的ROS1阳性NSCLC患者,队列3则纳入了除NSCLC以外的ROS1阳性实体瘤患者。 根据大会上报道的队列2最新数据显示,纳入队列的19名患者中分别有5例和6例患者达到部分缓解(PR)和疾病稳定(SD),ORR为26.3%(90%CI 11.0-47.6),疾病控制率(DCR)为57.9%(95%CI 33.5-79.7)。在6名患者合并有脑转移的转这种,颅内ORR与DCR分别为50.0%(95%CI 11.8%-88.2%)与83.3%(95%CI 35.9%-99.6%)。这项研究表明,Brigatinib可能是继克唑替尼之后ROS1阳性NSCLC患者的又一治疗选择。 Entrectinib—— 针对ROS1阳性NSCLC的又一“明星” Entrectinib是《中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南2021》针对ROS1阳性NSCLC推荐的另一款一线治疗靶向治疗药物。基于ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2这三项研究的数据结果,美国食品药品监督管理局(FDA)于2019年8月,批准了Entrectinib的用于治疗ROS1阳性晚期NSCLC的适应症。 此三项研究的汇总结果数据[3]显示,接受Entrectinib治疗的局部晚期或转移性ROS1阳性NSCLC疗效评估人群(n=53)中,经盲态独立中心审查(BICR)评估的ORR高达77%(41,95%CI 64%-88%),中位持续缓解时间(DoR)为24.6个月(95%CI 11.4-34.8)。 而根据去年发布的最新数据显示,在整体患者中(n=161)的ORR为67.1%(n=108,95%CI 59.3%-74.3%),中位DoR为15.7个月(12月DoR率:63%),中位PFS为15.7个月(12月PFS率为55%),12月总生存(OS)率为81%。 该研究脑转移亚族数据分析显示,Entrectinib对于伴有脑转移的ROS1阳性NSCLC患者同样展现出了非常优异的疗效。在24例伴有脑转移的患者中,颅内ORR为79.2%(n=19,95%CI 57.9%-92.9%),中位颅内DoR为12.9个月(12月DoR率:55%),中位颅内PFS为12.0个月(95%CI 6.2-19.3)。 令人有些遗憾的是,目前Entrectinib在国内还没有上市,《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南2021》虽推荐其为一线治疗药物,但仅作为Ⅲ级推荐。但看到Entrectinib在ROS1阳性NSCLC相关临床研究中所取得优异成绩,相信未来Entrectinib可为更多患者带来福音。 塞瑞替尼——ORR高达62% 塞瑞替尼为ALK、胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)、胰岛素受体(InsR)和ROS1等多靶点激酶抑制剂,曾有一项韩国Ⅱ期研究[4]对塞瑞替尼后线治疗ROS1阳性NSCLC的疗效与安全性进行了探索。 该研究对32名ROS1阳性NSCLC患者给予塞瑞替尼(750 mg qd)治疗,研究结果显示,患者ORR为62%(95%CI 45%-77%,CR 1例,PR 19例),中位DoR为21.0个月(95%CI 17-25),DCR为81%(95%CI 65%-91%),中位PFS与中位OS分别达到9.3个月(95%CI 0-22)与24个月(95%CI 5-43)。 需要注意的是,虽然这项研究展现出了塞瑞替尼对ROS1阳性NSCLC的抗肿瘤活性,但目前仍缺乏更具说服力的研究证据说明塞瑞替尼是否可以用于ROS1阳性NSCLC的治疗,《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南2021》目前也仅仅是将其推荐为二线相关研究参考用药。 Lorlatinib——脑转移患者疗效明显 Lorlatinib是一款三代ALK/ROS1-酪氨酸激酶抑制剂(TKI),ROS1和ALK结构域具有一定相似性,一些ALK-TKI也可对ROS-1阳性肿瘤具有一定抑制作用。在多项临床前研究和Ⅰ期研究中,Lorlatinib出了对于ROS1阳性患者的抗肿瘤活性。 一项开放标签、单臂、Ⅰ-Ⅱ期研究[5]显示,Lorlatinib治疗未经ROS1-TKI治疗患者的ORR为62%(95%CI 38%-82%),中位DoR为25.3个月,中位PFS为21.0个月;而在先前仅接受过克唑替尼治疗的患者ORR为35%(95%CI 21%-52%),中位DoR为13.8个月,中位PFS为8.5个月;且对出现脑转移的无论初治或经治患者,Lorlatinib均展示出了潜在的抗肿瘤活性。 目前,《美国国家综合癌症网络(NCCN)非小细胞肺癌临床实践指南》推荐Lorlatinib用于ROS1阳性、一线治疗后进展的晚期或转移性非小细胞肺癌患者的序贯治疗。未来,Lorlatinib能否于国内上市,造福国内患者,值得大家关注! Repotrectinib—— ROS1耐药突变患者新希望 Repotrectinib是新一代ROS1/TRK-TKI,多项体外实验数据显示其对ROS-1阳性肿瘤细胞的抑制作用较克唑替尼和Entrectinib更强,对于常见G2032R等ROS1耐药变异亦可产生疗效。TRIDENT-1研究[6]是一项评估Repotrectinib对ROS1阳性晚期NSCLC以及NTRK阳性晚期实体瘤疗效与安全性的Ⅰ/Ⅱ期临床研究。 TRIDENT-1研究结果显示,在Ⅰ/Ⅱ期所有患者中,Repotrectinib一线治疗ROS1阳性晚期NSCLC的ORR高达91%。根据去年研究人员在2021年第33届国际分子靶向与癌症治疗学研讨会(2021 AACR-NCI-EORTC)会议公布的最新数据显示,Repotrectinib二、三、四线治疗患者的中,ORR分别为39%、30%与33%。对于存在耐药突变的TKI经治患者,Repotrectinib可为其带来50%的ORR。 图2 Repotrectinib一线治疗ROS1阳性晚期NSCLC患者ORR数据 […]

半夏
靶向免疫梦幻联动,四药联合治疗BRAF, 2年OS率提高20%!

靶向免疫梦幻联动,四药联合治疗BRAF, 2年OS率提高20%!

BRAF是肿瘤中常见的驱动基因,在黑色素瘤、肺癌、结直肠癌等均有发生。BRAF V600靶向治疗主要包含单药BRAF抑制剂达拉菲尼,以及双靶方案BRAF抑制剂达拉菲尼+MEK抑制剂曲美替尼。其中,达拉菲尼+曲美替尼的D+T方案已经成BRAF的标准治疗方案。而最近Secombit研究和DREAMseq结果的公布,让大家看到PD1/L1+BRAF抑制剂+MEK抑制剂的在BRAF领域的疗效。 靶免联合治疗BRAF V600 探索之路 达拉非尼和曲美替尼分别是诺华研发的BRAF V600E、MEK抑制剂,分别靶向丝氨酸/苏氨酸激酶家族中的不同激酶 – 分别为BRAF和MEK1/2 – 在RAS /RAF /MEK /ERK途径中,达拉非尼抑制BRAF V600E激酶,导致ERK磷酸化降低和抑制细胞的增殖,使基因突变的BRAF V600E的癌细胞生长停滞,并导致细胞死亡,其与非小细胞肺癌(NSCLC)和黑素瘤等其他癌症有关。 2019年12月,该组合在国内上市,NMPA批准达拉非尼与曲美替尼治疗BRAF V600阳性晚期黑色素瘤。 2020年3月,该联合疗法获NMPA批准第二个适应症,为BRAF V600突变阳性的III期黑色素瘤患者完全切除后的辅助治疗。 有很多证据表明将RAF抑制剂和MEK抑制剂与PD1/L1单抗联合使用将产生协同治疗效果。临床上,RAF抑制剂和MEK抑制剂的联合应用会引起高反应率,但持续时间相对较短。而PD1/L1单抗的应答率较低,但应答更持久。RAF抑制剂和MEK抑制剂联合用药与PD1/L1单抗的毒性在很大程度上是不重叠的,并且驱动毒性的机制不同。因此,三联方案可是一种具有临床应用前景的方案。 1.阿替利珠单抗+维罗非尼+考比替尼 IMspire150研究随机分配BRAF V600突变阳性的黑色素瘤患者接受维罗非尼及考比替尼联合或不联合阿替利珠单抗治疗。主要终点是研究者评估的PFS,次要终点是独立审查委员会(IRC)评估的PFS、ORR、DOR、OS及安全性。研究结果显示加用阿替利珠单抗后显示出较小的、具有统计学意义的获益,基于此FDA批准了此三联治疗方案用于不可切除或转移性BRAF V600突变阳性黑色素瘤患者。但由独立审查委员会(次要终点)评估的两个队列之间的PFS差异无统计学显著性。 2.帕博丽珠单抗+达拉非尼+曲美替尼 KEYNOTE-022研究评估了达拉非尼+曲美替尼联合或不联合帕博丽珠单抗治疗疗效。研究者评估的PFS的主要终点无统计学显著差异,但非方案规定的随访时间更长的第二次分析显示,三联治疗与双联治疗相比,PFS有所改善。 在这些研究中,PD1/L1单抗的加入似乎均对ORR并无贡献;ORR范围为63%-72%,与RAF抑制剂及MEK抑制剂联合治疗的预期ORR一致。 O+Y联合D+T 2年OS率可提高20%! 美国临床肿瘤学会 (ASCO) 全体会议公布的 DREAMseq 第 3 期试验 (NCT02224781) 的数据结果,对于未经治疗的 BRAF 突变转移性黑色素瘤患者,通过调节免疫纳武利尤单抗+伊匹木单抗 (O+Y)和达拉非尼+曲美替尼的出场顺序,就可以使患者提高 20%的总生存率(OS)! DREAMseq是一项多中心Ⅲ期临床试验,患者按照1:1的比例随机分配至纳武利尤单抗+伊匹木单抗(O+Y)或达拉非尼+曲美替尼的不同顺序组合,主要终点是2年后的OS率。 (1)患者接受O药+Y药诱导治疗 12 周,然后接受O药维持治疗长达 72 周,并在疾病进展后继续接受达拉非尼和曲美替尼; (2)持续使用达拉非尼加曲美替尼,然后序贯Y药和O药治疗,随后在疾病进展时继续维持O药。 截至 2021 年 7 月 […]

半夏
奥希替尼耐药后免疫疗效大盘点!免疫单药疗效不佳,联合方案或可力挽狂澜

奥希替尼耐药后免疫疗效大盘点!免疫单药疗效不佳,联合方案或可力挽狂澜

靶向耐药是所有晚期EGFR突变型NSCLC患者都不得不面临的问题!所有经过TKI一线或二线治疗的患者,NCCN指南推荐:若患者存在T790M突变,推荐三代TKI奥希替尼;若没有T790M突变或奥希耐药的患者,则推荐化疗标准治疗。令人可惜的是,以铂类为基础的化疗,中位PFS仅有4、5个月左右,疗效十分有限!虽然部分奥希替尼耐药后可检测出其他突变基因,但很多患者依然无法获益于靶向治疗。对于这类患者能否获益于免疫治疗呢?近年来,纳武利尤单抗、阿替雷利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗等PD1/PDL1纷纷在EGFR靶向耐药上进行了探索。 1.纳武利尤单抗单药挑战奥希替尼耐药 效果不及化疗? WJOG8515L研究是一项在日本开展的前瞻性、随机、多中心二期临床试验,入组标准包括:之前未接受过化疗,第一代或第二代 EGFR-TKI 后疾病进展并确认为T790M 阴性的患者,或T790M阳性但在第三代 EGFR-TKI 治疗后进一步进展的患者,或第三代 EGFR-TKI 作为一线治疗后疾病进展的患者。首要研究终点为无进展生存期(PFS)。 研究分为免疫治疗组和化疗组,免疫组患者使用纳武利尤单抗(Nivolumab)3mg/kg每二周一次,直至肿瘤进展或无法耐受不良反应。 化疗组患者采用培美曲塞500mg/m2联合卡铂AUC=6(75岁及以上AUC=5),每三周一次,四个疗程后,培美曲塞单药维持化疗。 2016年4月至2019年6月,102例靶向耐药的期EGFR突变NSCLC纳入研究,基线特征见表1。 除免疫治疗组患者的中位年龄显著高于化疗组(70.5岁Vs 67岁,P=0.023)之外,其它基线特征无显著性差异。 数据截至2020年6月30日,中位随访时间25.5月(免疫治疗组)和23.4月(化疗组)。 结果显示: 免疫治疗组:客观有效率9.6%,疾病控制率38.4%,中位无进展生存期1.7月,中位缓解持续时间5.3月,中位总生存期20.7月。 化疗组:客观有效率36.0%,疾病控制率76.0%,中位无进展生存期5.6月,中位缓解持续时间5.5月,中位总生存期19.9月。 既往研究中,EGFR突变NSCLC患者对免疫治疗不敏感,即使是PD-L1高表达患者,也是如此。本研究结果显示,对于靶向耐药的EGFR突变NSCLC,纳武利尤单抗单药不良反应温和,但临床疗效显著弱于培美曲塞联合卡铂。免疫单药不及化疗,那么联合治疗能否有效果呢? 2.替雷利珠单抗联合化疗  治疗靶向耐药的EGFR+NSCLC 研究纳入未进行过全身化疗,第一代或第二代 EGFR-TKI 后疾病进展并确认为T790M 阴性的患者,或T790M阳性但在第三代 EGFR-TKI 治疗后进一步进展的患者,或第三代 EGFR-TKI 作为一线治疗后疾病进展的EGFR敏感突变患者40例,del 19突变21例,L858R突变17例,G719X和其它EGFR突变各1例,脑转移8例(20%),92.5%使用过1或2代EGFR-TKI,55%使用过3代EGFR-TKI,47.5%使用过1/2代和3代EGFR-TKI,37.5%之前使用过抗血管生成药物。。给予患者替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂治疗,一年无进展生存率是首要研究终点,次要研究终点包括客观有效率(ORR),疾病控制率(DCR)和安全性等。 结果显示,32例患者的客观有效率59.4%,DCR90.6%,中位至缓解时间80(范围41-93)天,中位无进展生存期和总生存期仍未成熟,截至2021年7月13日,仍有26例患者继续在组内治疗。 17例EGFR del 19突变的ORR为59.4%,DCR率88.2%,而14例L858R突变ORR为42.9%,DCR为92.9%,但无显著性差异。 安全性方面,3级以上治疗相关不良反应比例为32.5%,严重不良反应17.5%,7.5%的患者因不良反应停药。 3.阿替丽珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+化疗治疗驱动基因阳性NSCLC 阿替丽珠单抗+贝伐珠单抗+紫杉醇或培美曲塞治疗晚期NSCLC的一项多中心回顾性研究。 2015年7月至2021年7月间,研究纳入97例晚期NSCLC,中位年龄60岁,95%腺癌,47%脑转移,13%软脑膜转移,36%肝转移。68例EGFR+,4例ALK融合,10例KRAS突变,2例RET融合和2例METex14跳跃突变。68例EGFR突变患者中有31例之前接受过奥希替尼治疗。 53例患者接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇,43例患者接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+培美曲塞。 在可评估的73例患者中,ORR59%,DCR85%,中位PFS5.4月;EGFR突变患者(51例)的ORR57%,DCR82%,中位PFS5.1月;脑转移患者(35例)的ORR60%,DCR83%,中位PFS5.8月;软脑膜转移患者(12例)的ORR42%,DCR84%,中位PFS4.3月;肝转移患者(28例)的ORR64%,DCR85.5%,中位PFS5.1月。 ITT人群,中位OS 8.85个月,脑转移患者中位OS 8.1个月,软脑膜转移患者中位OS 5.7个月,肝转移患者中位OS 8.6个月,EGFR突变患者中位OS为7.6个月。 34%的患者需要化疗药物减量,培美曲塞相对紫杉醇的耐受性更好一些,减量比例更低。5例患者因大肠梗阻,颌骨坏死,蛋白尿,肾功能障碍和咯血终止贝伐珠单抗。1例患者因过敏反应和2例患者因免疫相关不良反应终止。2例患者死于胃肠穿孔。 4.信迪利联合方案治疗 EGFR靶向耐药 2021年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会(ESMO Asia)中,公布了ORIENT-31研究的最新数据,这是首次公布其中期数据结果!研究中的免疫联合方案表现十分出色,显著延长了中位PFS,与化疗组相比中位PFS:6.9个月vs 4.3个月! 会议上表明ORIENT-31 的3 […]

半夏
携带这种基因突变,多种癌症患病风险大大增加!一代EGFR抑制剂?丨肿瘤情报

携带这种基因突变,多种癌症患病风险大大增加!一代EGFR抑制剂?丨肿瘤情报

要点提示 JCO:专家呼吁将淋巴水肿的前瞻性监测纳入乳腺癌治疗 JCO:男女都一样!携带BRCA1/2突变会增加多种癌症发生风险 JCO:一代EGFR抑制剂辅助治疗临床试验“折戟” 新药:TROP-2 ADC 国内启动III期临床试验 01 JCO:专家呼吁将淋巴水肿的前瞻性监测纳入乳腺癌治疗 淋巴水肿的前瞻性监测有助于推动预防病情进展和早期干预。研究者对有关癌症相关淋巴水肿的前瞻性监测和早期管理的文献进行了系统性回顾和荟萃分析,并评估了有关干预手段在预防慢性淋巴水肿方面的效果。研究者表示:通过早期管理参与前瞻性监测可降低慢性乳腺癌相关的手臂淋巴水肿(BCRaL)的风险。 官网截图 研究者搜索了五个数据库和两个登记处,以获取评估与参与前瞻性监测计划相关的淋巴水肿发生率或患病率的随机对照试验或观察性研究,并计算慢性淋巴水肿的汇总相对风险(试验)和汇总率(累积发病率;观察性研究)。亚组分析评估了研究设计、随访时间和腋窝手术范围的影响。 研究结果显示:与常规护理相比,参与前瞻性监测和早期管理可降低慢性 BCRaL 的风险(相对风险 0.31;95% CI,0.10 – 0.95;两项随机对照试验;N = 106)。慢性BCRaL的汇总率为 4%(95% CI,3 – 6;15 项观察性研究;N = 3,545),当仅限于腋窝淋巴结清扫的参与者时为6%(95% CI,4 – 9)(12研究;N = 1,527)。 02 JCO:男女都一样!携带BRCA1/2突变会增加多种癌症发生风险 本研究旨在提供BRCA1和BRCA2致病变体(PV)相关的女性乳腺癌和卵巢癌以外癌症的精确年龄特异性风险估计,以进行有效的癌症风险管理。研究者表示:除女性乳腺癌和卵巢癌外,BRCA1和BRCA2 PV与男性乳腺癌、胰腺癌、胃癌和前列腺癌(仅BRCA2 PV)风险增加相关,但与其他既往提示的癌症风险无关。 官网截图 研究者使用来自BRCA1/2修饰因子研究者联盟的3184个BRCA1和2157个BRCA2家族的数据来估计22种第一原发癌类型的年龄特异性相对(RR)和绝对风险。 研究结果显示:BRCA1 PV与男性乳腺癌(RR = 4.30;95%CI,1.09-16.96)、胰腺癌(RR = 2.36;95%CI,1.51-3.68)和胃癌(RR = 2.17;95%CI,1.25-3.77)的风险相关。还提示与结直肠癌和胆囊癌的相关性。BRCA2 PV与男性乳腺癌(RR = 44.0;95%CI,21.3-90.9)、胃癌(RR = 3.69;95%CI,2.40-5.67)、胰腺癌(RR = 3.34;95%CI,2.21-5.06)和前列腺癌(RR […]

半夏
安罗替尼十项消化道肿瘤研究荣登2022 ASCO-GI大会

安罗替尼十项消化道肿瘤研究荣登2022 ASCO-GI大会

2022年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会(ASCO-GI)于当地时间1月20日至22日召开。该会议专为肿瘤科临床医生、科研人员、癌症护理人员等而设计,涵盖各种多学科主题,展示了众多消化道肿瘤领域的最新研究成果以及专家教授的见解。 在2022年ASCO-GI会议上,安罗替尼共有10项消化道肿瘤相关研究以壁报形式展出,涵盖食管癌、肝细胞癌、胰腺癌、结直肠癌等领域。“医学界”特将10项研究的重点内容整理如下,一起来领略安罗替尼的魅力! 食管癌 ■ Abstract 315 安罗替尼联合紫杉醇、顺铂作为晚期食管鳞癌(ESCC)患者一线治疗方案的最新结果:一项多中心、单臂、开放标签Ⅱ期临床试验 Update results of paclitaxel and cisplatin in combination with anlotinib as first-line regimen for patients with advanced ESCC: a multicenter, single-arm, open-label phase Ⅱ clinical trial 第一作者:王俊生(安阳市肿瘤医院) 通讯作者:罗素霞(河南省肿瘤医院) 2019年10月至2021年3月,研究共纳入47例ESCC患者,其中46例患者纳入意向性分析(ITT)。客观缓解率(ORR)为76.1%,疾病控制率(DCR)为91.3%。46例患者中,4例(8.7%)达到完全缓解(CR),31例(67.4%)达到部分缓解(PR),7例(15.2%)达到病情稳定(SD),4例无法进行疗效评估。截至2021年7月15日,23例患者因疾病进展(PD)停止治疗,ITT患者的初步中位无进展生存期(PFS)为8.38个月。安罗替尼联合紫杉醇、顺铂作为晚期ESCC的一线治疗方案,显示出令人鼓舞的疗效和可耐受的安全性。 图1. 46例ESCC患者PFS的KM曲线 ■ Abstract 320 安罗替尼联合PD-1单抗二线及以上治疗晚期或转移性ESCC的真实世界疗效 Real-world effectiveness of anlotinib in combination with PD-1 inhibitors as second-line or later therapy for […]

半夏
辗转多线治疗!MET扩增引发的奥希替尼耐药,赛沃替尼带来快速缓解

辗转多线治疗!MET扩增引发的奥希替尼耐药,赛沃替尼带来快速缓解

该病例为58岁女性右肺上叶癌腺癌(T4N3M1a,IV期)患者,最初基因突变类型为EGFR L858R突变。在经历一波三折的治疗后,患者发生了EGFR L858R伴MET扩增导致的耐药。之后患者接受赛沃替尼+奥希替尼治疗,转移灶迅速缩小。该病例由山西省肿瘤医院沈芳芳教授提供,并由山西省肿瘤医院郭伟主任点评。 病例简介 图1 奥希替尼+赛沃替尼治疗前以及治疗期间CT检查结果 该病例为右肺上叶癌腺癌(T4N3M1a,IV期)患者,最初基因检测为EGFR L858R突变。患者一线使用埃克替尼治疗,并且在疾病进展后根据基因检测结果,多次调整治疗方案。   在奥希替尼后线治疗后,患者基因检测结果为EGFR L858R伴MET扩增,故调整方案为赛沃替尼+奥希替尼治疗。在1个月后随访时,疗效评估发现,患者转移灶迅速缩小。并且,至2021年12月最后一次随访时,患者病情稳定,目前仍在治疗中。 病例提供专家 沈芳芳教授:精准治疗时代,NSCLC靶向治疗过程中应进行动态基因检测 精准医学时代,非小细胞肺癌(NSCLC)治疗取得了突飞猛进的发展。然而,目前临床上NSCLC诊疗仍面临着诸多挑战,尤其是靶向药物的继发性耐药问题。对于EGFR突变阳性的NSCLC患者,“三代同堂”的EGFR-TKI给临床治疗带来了更多选择。但大部分患者最终难免会发生耐药,出现疾病进展。了解EGFR-TKI发生耐药的机制,对指导下一步治疗具有决定性作用。 该病例最初基因检测为EGFR L858R突变,先后共接受多线治疗。在治疗过程中,患者首先发生了T790M耐药突变,给予三代EGFR-TKI奥希替尼治疗4月余后,再次发生MET扩增引发的耐药。之后患者接受MET抑制剂赛沃替尼+奥希替尼治疗,很快转移灶就明显缩小,并且在最近一次随访时病情仍维持稳定,可见该双靶方案为这例超后线治疗的晚期肺癌患者带来了显著的疗效获益。 MET扩增是EGFR-TKI治疗后的耐药机制之一,一/二代EGFR-TKI耐药后发生率为5%-21%[1-2],三代EGFR-TKI耐药后发生率为15%-30%[3-4]。目前,荧光原位杂交(FISH)检测仍是MET扩增的标准检测方法,但NGS也可用于MET扩增检测。与FISH相比,NGS可能遗漏MET多体,但其可同时检测MET突变和融合等其他变异,且能实现多基因共检,因此在临床实践中的应用更为广泛[5]。 MET扩增的检测尤其在EGFR-TKI耐药人群中,如有充足的肿瘤组织标本,可以优先考虑NGS。如果检测结果不确定、有扩增信号但不典型或者位于临界值的患者,则建议使用FISH复测。血液NGS也可用于MET扩增检测,但需要注意的是,其相比组织检测的灵敏度低,检测阴性并不能排除MET扩增,只能作为临床参考[5]。 总之,EGFR突变阳性的NSCLC患者在治疗过程中,多次进行组织活检、动态基因检测具有重要的临床价值和意义。 专家点评 郭伟教授:经多线治疗的EGFR-TKI耐药伴MET扩增患者,赛沃替尼+奥希替尼获益显著 对于MET扩增引发的EGFR-TKI耐药人群,MET-TKI联合EGFR-TKI是重要的治疗策略。TATTON研究[6]纳入EGFR-TKI耐药后MET扩增患者,接受赛沃替尼+奥希替尼治疗。结果显示,对于一/二代EGFR-TKI耐药后患者,无论有无T790M突变,赛沃替尼+奥希替尼治疗的客观缓解率(ORR)为64%-67%,中位无进展生存期(PFS)为10个月左右。而对于缺乏标准治疗方案的接受多线治疗奥希替尼耐药伴MET扩增人群,赛沃替尼+奥希替尼治疗仍可带来30%的ORR以及5.4个月的中位PFS。该研究结果提示,赛沃替尼+奥希替尼双靶方案在多线治疗后仍然有效,赛沃替尼能延缓奥希替尼耐药时间。 另外,在2021年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上,赛沃替尼+奥希替尼用于奥希替尼一线治疗耐药后病情进展,且存在MET扩增患者的临床II期ORCHARD研究A组部分数据[7]公布。结果显示,赛沃替尼+奥希替尼方案治疗的客观缓解率(ORR)可达41%(均为部分缓解),且全部达到缓解的患者均在继续接受治疗。 该病例为EGFR L858R伴MET扩增,由于既往缺乏针对MET基因变异的高选择性靶向药,此类患者大多只能换用标准化疗,疗效和安全性均存在明显局限性。目前,高选择性MET抑制剂赛沃替尼已经在国内获批上市,为MET变异的患者带来了更好的治疗选择。该病例接受赛沃替尼+奥希替尼治疗1个月后随访时发现病灶迅速缓解,并在最近3次随访中病情维持稳定,其治疗过程再次验证了双靶方案的获益。 TATTON、ORCHARD研究结果已经初步证实了赛沃替尼+奥希替尼对于MET扩增患者的疗效优势。相信随着更多研究结果的出炉,赛沃替尼有望进一步扩大适应证,为EGFR-TKI耐药的患者提供新的治疗策略。   参考文献: [1]Pasquini G, Giaccone G. C-MET inhibitors for advanced non-small cell lung cancer[J]. Expert Opin Investig Drugs. 2018;27(4):363-375. [2]Bean J, Brennan C, Shih JY, et al. MET amplification […]

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​舒格利单抗两项研究同时问鼎《柳叶刀》子刊,DS-8201获FDA优先审评!丨肿瘤情报

​舒格利单抗两项研究同时问鼎《柳叶刀》子刊,DS-8201获FDA优先审评!丨肿瘤情报

要点提示 The Lancet Oncology:舒格利单抗可用于接受同步或序贯放化疗NSCLC患者的巩固治疗 The Lancet Oncology:舒格利单抗联合化疗可进一步延长转移性NSCLC患者生存获益 新药:Trastuzumab deruxtecan(DS-8201)新适应证上市申请获FDA优先审评资格 新药:Aurora A抑制剂在美获批临床 01 The Lancet Oncology:舒格利单抗可用于接受同步或序贯放化疗NSCLC患者的巩固治疗 有相当多不可切除的Ⅲ期非小细胞肺癌(NSCLC)患者不能耐受化疗,更无法接受同步放化疗,因此临床对于此类患者通常采取序贯放化疗的治疗策略。GEMSTONE-301研究探索了PD-L1单抗——舒格利单抗用于治疗经同步或序贯放化疗后疾病出现进展的Ⅲ期NSCLC患者的疗效及安全性。   研究纳入了国内50家医院或研究中心的564名患者,经筛选其中381名患者符合入组条件。患者按2:1的比例随机分配接受24个月舒格利单抗(1200 mg Q3W iv)或安慰剂治疗。经过中位时间13.7个月(IQR 7.1–18.4)的随访后,研究数据显示,舒格利单抗组患者经盲态独立中心审查委员会(BICR)评估的无进展生存期(PFS)明显长于安慰剂组[9.0个月(95%CI 8.1–14.1)vs. 5.8个月(95%CI 4.2-6.6)]。舒格利单抗组与安慰剂组中分别有22名(9%)与7名(6%)患者发生3级或4级治疗相关不良事件。同时, 舒格利单抗组报告了4例出现治疗相关死亡事件。   该研究表明,舒格利单抗可用于经同步或序贯放化疗后疾病出现进展的Ⅲ期NSCLC患者的巩固治疗。 02 The Lancet Oncology:舒格利单抗联合化疗可进一步延长转移性NSCLC患者生存获益 PD-1抑制剂联合化疗已被证明是转移性NSCLC患者有效的一线治疗方案之一,然而PD-L1抑制剂联合化疗对于鳞状或非鳞状NSCLC的疗效获益尚缺乏强有力的数据支持。GEMSTONE-302是一项测评舒格利单抗联合化疗对转移性鳞状或非鳞状NSCLC患者的疗效和安全性的Ⅲ期临床研究。   研究纳入了国内35家医院和学术研究中心的846名Ⅳ期鳞状或非鳞状,无EGFR敏感性突变或ALK、ROS1、RET融合NSCLC患者,经评估最终479名患者入组。患者按2:1的比例随机分配接受舒格利单抗联合卡铂与紫杉醇或培美曲塞以及安慰剂联合卡铂与紫杉醇或培美曲塞方案治疗。   根据此次研究报道的数据来看,在经过中位时间8.6个月(IQR 6.1–11.4)的随访后,舒格利单抗组患者PFS为7.8个月(95%CI 6.9-9.0),优于对照组的4.9个月(95%CI 4.7-5.0)。在经过中位时间17.8个月(IQR 15.1-20.9)的随访后,舒格利单抗组患者PFS进一步延长至9.0个月(95%CI 7.4-10.8),而对照组患者依旧是4.9个月(95%CI 4.8-5.1)。   安全性方面,舒格利单抗组与对照组患者分别有104例(33%)与52例(33%)患者出现3级或4级治疗相关不良事件,并且两组患者分别有73(23%)与31(20%)例患者出现严重不良事件。舒格利单抗组报告了10例治疗相关死亡事件,而对照组为2例。   GEMSTONE-302研究证明,在先前未经治疗的鳞状和非鳞状转移性NSCLC患者中,无论患者PD-L1表达水平如何,舒格利单抗联合化疗均可进一步延长患者生存获益。 03 新药:Trastuzumab deruxtecan(DS-8201)新适应证上市申请获FDA优先审评资格 1月17日,阿斯利康/第一三共联合宣布,美国食品药品监督管理局(FDA)已受理HER2抗体药物偶联物(ADC) Trastuzumab deruxtecan治疗既往接受过抗HER2治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者的补充生物制品许可申请(sBLA),并授予该项申请优先审评资格。 04 新药:Aurora […]

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11个癌种常用靶向药大盘点,快收藏

11个癌种常用靶向药大盘点,快收藏

随着对肿瘤发生机制的深入研究,针对肿瘤细胞增殖的特异性分子作为药物用靶点的分子靶向治疗在肿瘤治疗中发挥着重要作用,其较为特异的发挥抗肿瘤作用,治疗效果明显改善,生存质量显著提高,这为肿瘤治疗开辟了一片新天地。 本文汇总了临床常用的肿瘤靶向药物,详情如下: 肺癌 肝癌 结直肠癌 胃癌 胃肠间质瘤 神经内分泌瘤 乳腺癌 肾癌 黑色素瘤 卵巢癌 前列腺癌 以上为常见实体恶性肿瘤的临床用药,期待更多的靶向药物上市(比如NTRK抑制剂、PI3K抑制剂、KRAS G12C 抑制剂等),为患者带来生存获益。

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辗转六线治疗,奥希替尼耐药患者如何争取生存?

辗转六线治疗,奥希替尼耐药患者如何争取生存?

肺癌是我国第一大癌,根据GLOBOCAN数据显示,2020年中国肺癌新发病例数达82万,死亡病例数达71万[1]。随着靶向治疗的不断普及,人们对于肺癌分子分型、治疗靶点也在不断进行新的探索。 以最为常见的表皮生长因子受体(EGFR)阳性非小细胞肺癌(NSCLC)为例,以奥希替尼为代表的EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)为患者带来了巨大的生存获益。在FLAURA研究[2]中,奥希替尼更是为晚期EGFR阳性NSCLC患者带来了无进展生存期(PFS)18.9个月、总生存期(OS)38.6个月的佳绩。 如今,奥希替尼已经成为EGFR阳性NSCLC患者一线标准治疗药物,但是患者在治疗过程中,往往都不可避免的会出现耐药的情况,从而影响患者生存。此种情况下,查找患者出现耐药原因与机制就显得异常重要。相关研究显示,间质‐上皮细胞转化因子(MET)扩增、鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1(BRAF)激活等,均会使患者接受靶向治疗的过程中出现出现耐药的情况。 多项研究数据表明,在接受奥希替尼治疗的EGFR阳性患者中,BRAF突变的发生率不到5%,属于比较罕见的突变类型。然而,一位60岁女性不吸烟肺腺癌(LUAD)患者,在经历一波三折的治疗后,还是发生了因BRAF V600R突变而耐药的情况,此时要如何挽救这名患者的生命呢? 什么是BRAF基因? BRAF基因位于7号染色体长臂,是RAF家族成员之一,编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,是继EGFR、间变性淋巴瘤激酶(ALK)以及c-ros肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶(ROS1)基因之后,NSCLC的又一重要驱动基因。BRAF蛋白是RAS-RAF-MEK-ERK信号通路中上游重要的调节因子,与细胞膜到细胞核的有丝分裂信号转导有关[3]。 在众多BRAF基因突变类型中,V600突变是其中最具有致癌与诊疗价值的突变类型之一,包括V600E、V600D、V600K、V600R等,其中V600E突变最为多见。V600E突变可激活下游MEK蛋白,引起肿瘤细胞异常增殖,易发生于黑色素瘤、结直肠癌以及甲状腺癌等,且该类患者往往预后较差。 BRAF突变在NSCLC中发生率约为1%-3%,在LUAD中发生率约为2%-4%。虽然BRAF突变的发生率不高,但其却是引发EGFR阳性NSCLC靶向耐药的主要原因之一。研究显示,有5%左右的患者在接受EGFR-TKI治疗会因出现BRAF突变而出现在耐药的情况[4]。 图1 奥希替尼一线或后线治疗不同耐药机制图谱 达拉非尼联合曲美替尼(D+T)的治疗方案,是目前《中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南》与《美国国家综合癌症网络(NCCN)非小细胞肺癌临床实践指南》针对BRAF V600E突变阳性NSCLC患者推荐的一线治疗方案。同时,《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》中指出,对于因EGFR扩增、HER-2扩增、PIK3CA突变、BRAF突变而产生EGFR-TKI耐药的患者可根据再活检结果指导患者后续治疗。 然而,此例不幸因BRAF突变而产生EGFR-TKI耐药的患者,在接受D+T方案治疗后,耐药的情况并没有像我们想象的那样迎刃而解,反而还出现了不良反应,这又是怎么回事呢?让我们一起来看看医生是如何为这位患者制定治疗方案的吧~ 辗转六线治疗, 患者为何遭如此“大罪”? 此例患者并不像其他患者那般“幸运”,在最初的诊断后患者并未发现明确驱动基因,这也使得该患者无法在第一时间“享受”到靶向药物为患者带来的生存获益。同时患者在诊断肺癌时,便已发生了肺、骨、脑等多处转移。因此患者一线接受了4个周期顺铂联合培美曲塞的治疗并进行了全脑放疗,在此之后接受了11个周期培美曲塞单药维持治疗。 之后患者病情出现进展,肺、骨转移病情加重,故医生给予患者纳武利尤单抗二线治疗。但患者接受免疫治疗6个月后病情进一步进展,医生决定给予患者厄洛替尼三线治疗。患者接受厄洛替尼治疗获得了10个月的稳定疗效后病情再次进展,正当医生已感束手无策时,患者基因检测显示,患者出现EGFR 19号外显子缺失(19del)以及EGFR T790M突变。 这可谓是“山穷水复疑无路,柳暗花明又一村”,奥希替尼再次回到了医生与患者的视野之中,于是患者开始接受奥希替尼四线治疗,这使患者病情得到一定缓解,并为患者带来两年半的PFS。但患者终究没能逃过“耐药”的命运,在接受奥希替尼治疗30个月后病情再度进展。 在经过二代测序(NGS)检测后发现,患者已检测不到EGFR T790M突变,但依旧可检测到EGFR 19del,并且新发现BRAF V600R突变,医生遂为患者提供达拉非尼(150mg,每日两次)联合曲美替尼(2mg,每日一次)的五线治疗方案。但经6周治疗后,患者出现发热、呼吸功能下降等症状,影像学检测提示胸腔积液以及肺部大面积阴影,肺泡灌洗以及抗生素治疗未能使患者相关症状得到有效缓解,后经支气管活检证明为肿瘤进展相关症状。 故将治疗方案调整为奥希替尼(80mg每日一次)联合达拉非尼(150mg,每日两次)与曲美替尼(2mg,每日一次)的三联方案进行治疗。但这迅速引起患者出现肌酐磷酸激酶(CPK)升高以及发热等不良反应,在停药一周后患者症状有所好转,医生遂将用药剂量减半为奥希替尼40mg,每日一次;达拉非尼75mg,每日两次;曲美替尼1mg,每日一次,并使患者病情得到了7个月的有效控制。 7个月后,当患者病情出现进展的情况时,为患者再次行NGS检测发现,患者无法检测到BRAF V600R突变,表明先前治疗方案的确对患者体内BRAF V600R突变肿瘤组织进行有效抑制。而这一次的基因检测结果提示患者体内肿瘤组织依旧存在EGFR 19del突变,并再次检测到EGFR T790M突变,与此同时,检测到患者体内出现EGFR C797S突变这一新的突变类型。目前,患者正在接受卡铂和紫杉醇六线治疗方案,并展现出了良好的疗效及耐受性[5]。 图2 患者治疗过程时间线 靶向or免疫?对于因BRAF 突变NSCLC的诊疗,到底路在何方? 此例患者是不幸的又是“幸运”的,患者从最初诊断肺癌后经历六线治疗,最终取得了6年以上的长生存,并一直延续至今。这也说明,人们对于BRAF突变导致患者耐药的机制以及对BRAF突变患者诊疗方案的探索是至关重要的,也将一直进行下去。 ▌ 对于BRAF突变靶向治疗的探索 一项发表在《欧洲癌症杂志》的研究显示[6],PI3K-AKT-mTOR和RAS-RAF-MEK通路异常再激活,可能是BRAF V600E突变导致EGFR阳性NSCLC出现耐药的原因之一。而此项研究,也为相关靶向治疗研究提供了理论依据。 在一项名为VE-BASKET[7]的篮子研究中,接受维莫非尼治疗的BRAF V600突变的NSCLC患者,PFS为6.5个月,ORR达到了37%。在AcSé研究[8]也得到了类似的数据,患者ORR为45%,PFS为5.2个月。在一项单臂研究[9]中,患者口服达拉非尼单药治疗同样取得了33%的ORR,5.5个月的中位PFS以及12.7个月的中位OS。BRF113928研究[10]更是显示,无论是初治还是经治患者,D+T的双靶治疗方案均带来了10个月以上的中位PFS,这也成功使得该治疗方案被纳入到指南推荐中。 ▌ 对于BRAF突变免疫治疗的探索 我们知道,无论是靶向治疗或是免疫治疗均可为BRAF突变黑色素瘤患者产生很好的疗效,对于存在BRAF突变的NSCLC患者是否同样如此呢? 一项纳入了39例BRAF突变晚期NSCLC患者的以色列研究[11]显示,BRAF突变与PD-L1高表达存在相关性,BRAF突变NSCLC患者PD-L1高表达的比例约42%-50%。但研究同时提示,BRAF突变与MSI-H不具有相关性。在接受免疫治疗的患者中,PD-L1表达≥50%的患者中位PFS与客观缓解率(ORR)均要显著高于PD-L1表达在PD-L1表达<50%的患者。 但值得关注的是,目前对于BRAF突变黑色素瘤患者的诊疗,尤其是症状相对严重的患者仍优先推荐患者接受靶向药物进行治疗。 目前,针对BRAF突变NSCLC可选择的治疗策略越来越多,相关研究也在进行积极的探索。或许目前我们无法避免患者发生耐药的情况,但随着研究的不断深入,相信未来还会有更多的靶向或免疫治疗药物可为BRAF突变患者带来更好的疗效。 参考文献: [1]https://www.iarc.fr/faq/latest-global-cancer-data-2020-qa/ [2]Soria JC,Ohe Y,Vansteenkiste J,et al.FLAURA Investigators.Osimertinib […]

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2021年度「神仙抗癌药」DS-8201抗癌奇效再显神威!全面进军肺癌,疾病控制率最高达92%

2021年度「神仙抗癌药」DS-8201抗癌奇效再显神威!全面进军肺癌,疾病控制率最高达92%

它又来了!被我们冠以「神仙抗癌药」的DS-8201再次宣布临床信息:用于肺癌的三期临床试验来了。 对于这个在2021年反复刷屏的年度「网红药物」,我们一直对它抱以最大的期待:在它治疗的肺癌、乳腺癌等癌症的过程中,DS-8201当之无愧的属于疗效最优的“金字塔尖”抗癌药物之一,帮助患者们突破疗效历史,迈入治愈的大门。 如今,这款被我们冠以「神仙抗癌药」的神奇药物要朝着更高的目标冲刺了。近日,第一三共官方网站日前宣布,抗体偶联药物Enhertu(即DS-8201)治疗HER2阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的Ⅲ期临床完成首例受试者入组,将向肺癌的一线治疗发起冲击! 它到底有着怎样神奇的疗效,被我们冠以「神仙抗癌药」的称呼?我们先从2019年一个火爆全网的病例说起。 1 用药两个月 让濒危患者「起死回生」? 2019年,Twitter上就有一张“爆红”的癌症治疗图在医生和医疗媒体中火了一把,就是下面这张图: 这张图片来自于一位法国的肺癌患者,在这张PET-CT对比图中,左图中密密麻麻的黑点就是这位患者的肺癌转移病灶。在抗肿瘤治疗中,患者一旦产生了如此之多的转移病灶,基本都已处于病危的终末期了。 这位患者的医生想尽了办法,都没有逆转患者的病情。直到最后医生敏锐注意到患者在基因检测中存在Her2插入第20外显子突变,于是推荐患者加入了针对Her2突变的ADC类药物DS-8021临床试验。 两个月后,奇迹发生了! 患者从卧床不起的病危状态迅速恢复为正常状态,而时隔两个月再次进行PET-CT检查,让所有医生大跌眼镜的结果出现了——患者所有的病灶基本都消失了。 几乎从未有过哪种抗癌药物能让如此之多的转移病灶迅速消失,这场奇迹的主角,ADC类抗癌药物DS-8201也就此一战成名,在业界被冠以「神仙抗癌药」的称呼。 2 乳腺癌初展峥嵘 创造抗癌药物历史 单个病例并不能说明问题,随后DS-8201的舞台来到了对抗Her2阳性的晚期乳腺癌之上。 2020年12月8日,在国际顶尖的肿瘤学术会议——圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS,乳腺癌最权威的肿瘤学术会议之一)中,DS-8201针对晚期Her2阳性乳腺癌患者的临床研究DESTINY-Breast01数据更新,引得无数关注,这款神仙抗癌药带来了超乎想象的临床成绩: DESTINY-Breast01临床共纳入了184例晚期Her2阳性的乳腺癌患者接受DS-8201的单药治疗,患者既往经治中位线数为6线,本次更新数据截至2020年6月8日,中位随访时间从11.1个月延长至此次的20.5个月。 本次更新的临床数据中,DS-8201创造了突破历史的临床数据: ● 客观缓解率(ORR)为61.4%; ● 中位缓解持续时间(DOR)为20.8个月; ● 疾病控制率(DCR)为97.3%; ● 中位无进展生存期(PFS)为19.4个月; 预计12个月和18个月生存率分别为85%和74%,初步的中位生存期为24.6个月。 DS-8201的这项数据完全可以用“史无前例”来形容:此次临床中,DS-8201的平均入组患者为6线治疗,也就意味着入组的患者都是经历过多种抗肿瘤治疗,几乎已经来到“山穷水尽”的边缘了。 按照传统的经验,这个时候再来使用抗肿瘤药物,有效的概率微乎其微。而DS-8201彻底颠覆了这一既往认知,在这部分患者中仍然创造了有效率(疾病控制率)97.4%,接近100%的奇迹。 不仅有效率高,有效时间也很长,DS-8201治疗的中位缓解持续时间(DOR)为20.8个月,最新中位无进展生存期(PFS)为19.4个月,预计12个月和18个月OS率分别为85%和74%,初步的中位OS为24.6个月,都是Her2阳性乳腺癌治疗史上史无前例的数据。 3 肺癌治疗「再显神威」 92%患者病情被控制 如果说乳腺癌是DS-8201的牛刀小试,那么它在肺癌患者中的疗效,进一步让它“神仙抗癌药”的赫赫威名被大众熟知了。 在乳腺癌之后,研究者们进行了DS-8201针对肺癌患者(HER2表达阳性)进行了临床试验。研究人员一共招募了91名HER2阳性的非小细胞肺癌患者,其中95%都以前接受过铂类化疗,66%接受过PD-1治疗,中位接受了6.9个月的DS-8201治疗。 在DS-8201的治疗下:91名患者中1人完全缓解,49人部分缓解,客观缓解率达55%。84人的肿瘤不同程度缩小,疾病控制率达92%。 中位随访13.1个月后,44名患者仍存活,15名患者仍在接受治疗。中位缓解持续时间、中位无进展生存期和中位总生存期分别为9.3个月、8.2个月和17.8个月。 在经过多线治疗的肺癌患者中,DS-8201能取得如此优异成绩,也是实属令人惊喜的。 而如今,这款「神仙抗癌药」即将开启肺癌患者的三期临床试验,取得的临床疗效让人期待。 4 不仅是乳腺癌及肺癌 「神仙抗癌药」在其它领域都有斩获! Ⅰ 与T-DM1头对头 同作为靶向HER2的ADC药物,DS-8201免不了被拿来跟它的前辈T-DM1比较一番。2021年的ESMO大会上就有一个DS-8201和T-DM1头对头比较疗效的研究。 这一研究一共招募了524名HER2阳性的转移性乳腺癌患者,按1:1随机分配接受DS-8201治疗或T-DM1治疗。 研究显示,T-DM1组的中位无进展生存期是6.8个月,而DS-8201组的中位无进展生存期在数据截止时仍未达到。相比T-DM1,DS-8201让患者病情进展的风险降低了72%。 研究人员估计,DS-8201组的1年生存率在94.1%左右,而T-DM1组的1年生存率只有85.9%。相比T-DM1,DS-8201让患者死亡风险降低了45%。 DS-8201(T-DXd)的无进展生存期显著优于T-DM1 Ⅱ 破解子宫罕见肿瘤 子宫癌肉瘤是一种罕见的子宫恶性肿瘤,兼具癌和肉瘤这两种不同恶性肿瘤的成分,恶性程度非常高。 在最新的临床数据中,34名HER2阳性的子宫癌肉瘤患者接受了DS-8201的治疗,其中22名患者的HER2表达为2+或3+,10名患者的表达为1+。 […]

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因EGFR-TKI出现ILD,奥希替尼再挑战,结果如何?

因EGFR-TKI出现ILD,奥希替尼再挑战,结果如何?

靶向治疗的问世,为肺癌的诊疗带来了的巨大的改变,也为众多肺癌患者带来的持久的生存获益。但靶向治疗药物在患者治疗期间产生的一些不良反应却可能给患者带来极大甚至是致命的伤害。其中,间质性肺病(ILD)就是一种比较棘手的不良反应。 1例表皮生长因子受体(EGFR)外显子19缺失的中国男性Ⅳ期肺腺癌患者[1],就“不幸”中招了。 患者在接受奥希替尼一线治疗一个多月便已达到部分缓解(PR)。然而就在一切都在向着好的方向发展时,患者却出现呼吸困难和干咳的症状,综合患者症状及影像学检测,提示患者产生了奥希替尼诱发的ILD。这可真应了电影《让子弹飞》里的那句话“带着老婆出了城,吃着火锅还唱着歌,突然就被麻匪劫了!” 面对突如其来的ILD,医生会如何为患者制定下一步治疗策略?患者最终能否获得满意的临床疗效?医学界肿瘤频道特邀中国医学科学院北京协和医院肿瘤内科谷俊杰博士,对此例患者的诊疗经过、临床决策进行分享。 病例治疗时间线 EGFR-TKI引发ILD有何表现? “ 谷俊杰博士在采访中谈到:“ILD是以弥漫性肺实质、肺泡炎症和间质纤维化为病理基本病变,以活动性呼吸困难、X线胸片弥漫性浸润阴影、限制性通气障碍、弥散功能降低和低氧血症为临床表现的不同种类疾病群构成的临床-病理实体的总称,EGFR-TKI、化疗药物以及免疫治疗药物均可诱导患者出现ILD,其发病机制尚未明确,目前比较推崇的有两种基本发病机制:其一,药物可能对I型肺泡上皮细胞、气道上皮细胞或者血管内皮细胞起直接的毒性作用;其二,药物可能作为抗原或者模拟抗原激活免疫细胞,引起免疫接到的肺毒性。” ” EGFR-TKI导致的ILD通常以肺部炎症和肺纤维化为主要特征,虽然发生率较低,但严重时可威胁患者的生命。2003年,日本学者首次报道了吉非替尼治疗EGFR敏感突变阳性非小细胞肺癌(NSCLC)引发ILD的病例,该研究共报道了4例病例,最终2例死于呼吸衰竭。 一项关于日本地区患者接受吉非替尼治疗引发ILD的回顾性分析(JMTO LC03-02研究)[3]显示,526例接受治疗的患者中有17例(3.2%)发生ILD,其中有7例死亡,致死率高达41.2%。厄洛替尼引发ILD的情况与吉非替尼十分相似,一项回顾性分析(POLARSTAR)[4]结果显示,在接受厄洛替尼治疗的3488例患者中有158例(4.5%)发生ILD,其中有55例死亡,致死率为34.8%。因此当发现患者出现相关症状时要快速、谨慎处理。 谷俊杰博士表示,EGFR-TKI导致的ILD的主要临床表现包括咳嗽(以干咳或少量粘痰为主)、呼吸困难、发热等,可伴有食欲减退、消瘦、乏力,症状严重者可导致严重的双肺纤维化(蜂窝肺),引起呼吸衰竭、肺心病、心功能不全查体可闻及双下肺吸气末捻发音或湿啰音。 在影像学方面EGFR-TKI导致的ILD表现多样、缺乏特异性,可表现出闭塞性细支气管炎、隐源性机化性肺炎或急性弥漫性间质性肺炎等的影像学改变特征,如双肺散在或融合的斑片状阴影、或弥漫性分布的磨玻璃样或网格状改变、小叶间隔增厚、多灶性肺实变、肺实变伴牵拉性细支气管扩张,最终可进展为肺纤维化、肺容积缩小、甚至蜂窝肺等。 此例患者于2018年7月开始接受奥希替尼(80 mg qd)一线靶向治疗,并在同年8月达到了PR的疗效。然而患者在接受治疗60天后,出现了呼吸困难和干咳的症状,CT检测提示右肺新发散在磨玻璃影,左上肺多发实变、结节、磨玻璃影、纤维索条影。而患者这些临床表现,均将矛头指向了“奥希替尼诱发的ILD”。 图1 患者接受奥希替尼治疗后的第60天CT检测图像 EGFR-TKI引发ILD要如何进行后续处理? 谷俊杰博士表示,2019年2月中国抗癌协会肺癌专业委员会发布的《EGFR-TKI不良反应管理专家共识》(下称《共识》)指出:男性;近期放化疗史;吸烟史;年龄≥55岁;体力状态评分>2分;影像学检查显示正常肺组织<50%;有间质性肺疾病病史;肺气肿或慢性阻塞性肺病;肺部感染;被诊断为癌症的时间短(>6个月);合并心血管疾病等均可成为引发患者ILD的高危因素,对于具备上述高危因素的患者应给予重点关注。 同时谷俊杰博士强调,ILD的治疗目标是抑制炎症反应,促进渗出吸收,防止肺间质纤维化,保护心肺功能。主要治疗方法包括氧疗、机械通气、糖皮质激素以及按需进行经验性抗感染治疗,密切监测病情变化,及时进行再评估和检查。在临床治疗过程中一旦发生或怀疑ILD时,应立即停止EGFR-TKI。同时对于确诊或高度怀疑EGFR-TKI相关性ILD的患者,应立即开始糖皮质激素治疗,具体剂量及疗程需结合患者的ILD分级。 《共识》明确指出,在临床实际工作中,面对临床表现如此多样、复杂的治疗相关不良反应,要做好诊断与鉴别诊断,EGFR-TKI相关性ILD的诊断主要依据影像学诊断和排他性诊断。具体如下: (1)近期使用过EGFR-TKI; (2)临床表现、影像学、病理学提示ILD; (3)除外其他引起ILD的病因; (4)停药后症状好转; (5)重新使用该药物,症状再发。 同时,结合血液学检查、痰涂片革兰氏染色和抗酸染色、痰培养以及支气管镜检查手段以排除感染性疾病、肿瘤进展、肺栓塞或肺梗死、先前存在的间质性肺炎、放射性肺炎等。在患者肺部损害缓解前不宜再次使用EGFR-TKI,建议发生3级以上ILD患者永久停止使用EGFR-TKI,对于确诊或高度怀疑EGFR-TKI相关性ILD的患者,应立即开始以糖皮质激素治疗。 此患者发现奥希替尼诱发的ILD后,立即中止了奥希替尼的抗肿瘤治疗,并开始给予泼尼松(60 mg po qd)治疗。经过13天的治疗,患者呼吸困难等症状减轻,CT检测提示患者肺部病变也有所改善。ILD虽然得到了控制,但患者的肺癌病灶在停止靶向药后在逐渐进展,而此刻患者的一般状况较差,难以耐受化疗药物,那要如何为患者制定下一步的治疗方案呢? 图2 患者接受泼尼松13天治疗后CT检测图像 EGFR-TKI引发ILD后 行奥希替尼再挑战治疗是否可行? 患者如果在经过停药以及相关治疗后,症状明显好转,是否可以继续使用EGFR-TKI治疗,是很多人都关心的话题。一项日本学者进行的关于奥希替尼引发患者ILD停药后进行再挑战治疗的回顾性分析[5]显示,日本静冈癌症中心于2016年4月至2020年3月间,收治了212例EGFR阳性NSCLC患者,并采用奥希替尼进行治疗,其中28例发生ILD。 28名因接受奥希替尼治疗而出现ILD的患者中,有11名患者选择再次接受EGFR-TKI治疗,在这之中有8名患者奥希替尼再挑战治疗,5名患者在接受再挑战治疗前接受了化疗。患者从第一轮奥希替尼治疗到再挑战治疗中位间隔时间为6.3个月。 经过中位时间14.2个月的随访后,数据显示患者接受奥希替尼再挑战治疗的ORR为75%,DCR为100%,mPFS未达到。患者出现的主要不良反应为皮疹、白细胞减少、腹泻、口腔溃疡、食欲缺乏、血肌酐升高和甲沟炎等,有1例患者再次接受奥希替尼治疗后复发ILD。 图3 患者接受奥希替尼治疗回顾性分析 这项回顾性分析,提示了奥希替尼再挑战治疗的有效性与安全性,证明了这一治疗方案是具有临床可行性的。 而此例患者,在确定难以耐受标准化疗方案后,同样采取了奥希替尼再挑战治疗的方案。2019年2月,临床医生为患者给予奥希替尼(80 mg,qd)与泼尼松(30 mg,qd)同时重新给药的治疗方案,患者ILD未复发,病情也保持稳定状态。随后泼尼松逐渐减少至3.75 mg/d。而患者肺癌相关症状,也在成功接受奥希替尼再挑战治疗后16个月后,未出现疾病进展或ILD复发的情况。 图4 患者接受奥希替尼再挑战治疗后CT检测图像 “ 对此,谷俊杰博士表示:“之所以对此例患者采取‘奥希替尼再挑战’的治疗策略,其一是因为患者产生的由EGFR-TKI诱导的ILD症状相对较轻,并未为患者带来严重机体损伤;第二,患者在接受奥希替尼治疗时取得了很好的疗效,因此判断患者若继续接受奥希替尼再挑战治疗可进一步取得优异的疗效。” “在为此例患者进行奥希替尼再挑战治疗的同时,除定期对患者原发病进行随访复查外,还需密切关注相关临床症状及体征并对患者进行影像学检查,同时给予糖皮质激素保驾治疗,以降低患者再次引发ILD的风险。若此例患者未来再次出现ILD,仍需停止奥希替尼治疗并酌情考虑为患者提供化疗或免疫治疗等其他治疗方案。”谷俊杰博士补充道。 ” 需要注意的是,并不是所有患者均适合接受“再挑战”治疗方案,目前对此类患者的后续治疗方案,相关共识、指南并没有进行明确规定,临床医生根据患者病情为患者选择其他EGFR-TKI或其他抗肿瘤药物为患者进行治疗,但均需于医生与患者共同制定适合的治疗策略。 总结: […]

半夏
c-Met ADC获FDA突破性疗法认定,Met靶点迎来重磅新药!

c-Met ADC获FDA突破性疗法认定,Met靶点迎来重磅新药!

1月4日,美国FDA授予靶向c-Met的抗体偶联药物(ADC药物)telisotuzumab vedotin (Teliso-V) 突破性疗法资格,用于治疗晚期/转移性表皮生长因子受体 (EGFR) 野生型、c-Met过表达、疾病在铂类治疗期间或之后进展的非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC)患者。为Met突变的NSCLC治疗添砖加瓦。 小靶点大潜力——MET METex14是一种能够独立致癌的驱动基因,如下图所示,在NSCLC中,其突变频率在KRAS、EGFR、ALK之后,位列第四,发生率为3%-4%,与其他驱动基因共存的情况较为罕见。但是需要特别注意它在肺肉瘤样癌(PSC)中发生率高达31.8%;而PSC是肺癌中比较罕见的一类肿瘤,占NSCLC的0.1%~0.5%。 生物导弹ADC 化疗,可能是大多数患者抗肿瘤治疗过程中很难绕开的路,化疗药物的作用往往是广泛的,杀伤肿瘤细胞的同时,对正常组织细胞也具有一定的影响,从而造成了巨大的毒副反应。近年来,随着精准治疗理念的深入人心,靶向治疗迅速崛起,肿瘤靶向药在精准“击杀”肿瘤细胞的同时,还能有效避免正常细胞的损伤。 将靶向特定抗原的抗体,通过连接子(linker)与药物载荷(payload)连接在一起,被誉为能够精准靶向肿瘤细胞的“生物导弹”——抗体药物偶联物(ADC)。 Telisotuzumab vedotin是艾伯维开发的一款first-in-class ADC,由抗c-Met人源化单抗ABT-700通过缬氨酸-瓜氨酸连接子偶联于细胞毒素单甲基澳瑞他汀E (MMAE)构成。 ORR 53.8%  新型ADC展现非凡抗癌潜力 此次BTD认定是基于一项正在进行的II期LUMINOSITY (Study M14-239)研究数据支持。该研究旨在确定最适合接受Teliso-V单药二线或三线治疗的c-Met过表达NSCLC人群,然后进一步评估在选定人群中的疗效。 在EGFR WT非鳞状NSCLC患者中,c-Met表达高水平组ORR为53.8%,c-Met表达中等水平组ORR为25.0%。 Teliso-V单药治疗既往经治c-Met过表达NSCLC患者的随机III期TeliMET NSCLC-01 (study M18-868)  研究也正在进行中。Teliso-V是全球首个进入III期临床的c-Met ADC。此外,该ADC 与厄洛替尼或纳武利尤单抗联合用于 c-Met 阳性 NSCLC 患者的 1/1b 期试验 (NCT02099058) 也在进行中。 MET靶点治疗百花齐放 当前MET抑制剂主要分成四种,Ia型小分子抑制剂(克唑替尼),Ib型小分子抑制剂(卡马替尼、特泊替尼和赛沃替尼),还有国内临床试验进行中的伯瑞替尼、谷美替尼等;II型小分子抑制剂(卡博替尼、Merestinib和Glesatinib)以及大分子MET抑制剂单抗或ADC型双抗等,如Sym015、Telisotuzumab vedotin和Amivantamab(JNJ-372)等,目前正在全球开展临床试验。 1.克唑替尼治疗MET 14外显子跳跃突变,心有余力不足! 克唑替尼是一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂(TKI),很多人对它知道更多的是用于治疗ALK或ROS1重排的晚期NSCLC,但其实克唑替尼也是首个证明可以治疗METex14的靶向药物(Ia型)。NCCN指南指出,克唑替尼在某些情况下可用于转移性METex14 NSCLC患者的治疗。PROFILE 1001研究是第一个正式评估克唑替尼对METex14 NSCLC患者疗效的试验。该研究为I期临床试验,共纳入65例MET 14外显子跳跃突变的初治和经治的NSCLC患者,接受克唑替尼治疗的整体ORR为32%,CR为5%,PR为27%;中位PFS和OS分别为7.3个月和20.5个月。亚组分析显示,初治患者(n = 24)的ORR为25%,经治患者(n = 41)的ORR为37%。最常见的与治疗相关不良反应(≥20%)为水肿,视力障碍,恶心,腹泻,呕吐,疲劳和便秘。 此外克唑替尼后续也开展了II期临床试验,治疗MET 14外显子跳跃突变,但整体疗效都不是很理想,ORR基本不足30%。这可能与克唑替尼本身的药物属性相关,它是ATP竞争性多靶点的TKI(type Ia),其靶点包括ALK/ROS1/MET 等酪氨酸激酶区域,但选择性较低,可能存在一些脱靶效应导致的不良反应,且疗效有待进一步提高。 […]

半夏
1月1日实施!最新医保目录首日执行,看看药箱里哪些抗癌药物可报销?

1月1日实施!最新医保目录首日执行,看看药箱里哪些抗癌药物可报销?

根据国家医疗保障局公布的2021年国家医保药品目录调整结果:国家医保药品目录内药品总数多达2860种,并于2022年1月1日(今日)执行。其中,共计74种药品新增进入目录,肿瘤药物新增18种,在非小细胞肺癌、乳腺癌、肝癌、前列腺癌、血液系统恶性肿瘤均有新鲜血液加入!在调整中,国家医疗保障局始终坚持“保基本”的功能定位,将基金可承受作为必须坚守的“底线”,着力满足广大参保人基本用药需求。  非霍奇金淋巴瘤篇  注射用盐酸苯达莫司汀 适应症:12 月 10 日,被NMPA批准上市,用于治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL)。 盐酸苯达莫司汀 (Bendamuxtine Hydrochloride) 是一种嘌呤类的烷化剂,兼具嘌呤类抗代谢药和氮芥类烷基化合物的活性,是具有两种功能的抗肿瘤药,其作用机制主要为引起肿瘤细胞 DNA 链内和链间的交联,直接抑制 NDA 复制,修复和转录,从而抑制肿瘤。本次盐酸苯达莫司汀越过谈判,直接纳入2022年医保目录名单!  非小细胞肺癌篇  伏美替尼 适应症:于今年3月国内获批,用于治疗既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展,并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。 伏美替尼是一款3代EGFR-TKI药物,在一项名为FURLONG研究中对比一代EGFR-TKI显著延长无进展生存期(PFS),为患者带来出色疗效,此次医保不负众望将其纳入麾下! 恩沙替尼 适应症:此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)患者的治疗。 恩沙替尼是一款二代ALK-TKI类药物。二代药物包括阿来替尼、塞瑞替尼、Brigatinib及三代药物Lorlatinib等。2011年,克唑替尼被批准一线治疗ALK基因融合突变NSCLC。 达克替尼 适应症:单药用于一线治疗EGFR19 号外显子缺失突变或 21 号外显子 L858R 置换突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。 达克替尼作为二代TKI药物,它可使中国EGFR突变患者的中位无进展生存期达到18.4个月,远超过一代药物。也是目前唯一被证明,和标准疗法相比,能显著延长EGFR突变患者总生存期的靶向药物!  肝胆篇: 多纳非尼不负众望  多纳非尼 适应症:用于不可切除肝细胞癌患者。 其获批是基于“甲苯磺酸多纳非尼片一线治疗晚期肝细胞癌的开放、随机、平行对照、多中心II/III期临床研究(ZGDH3)”的研究。多纳非尼是近14年来一线治疗肝细胞癌研究中,唯一获得优效且更加安全的新一代靶向新药。在部分亚组人群中,多纳非尼生存期超过21个月,这是中国肝癌病人的福音。此次通过医保初审,也将大幅减轻肝癌患者的负担,中国患者的治疗再添新选择。   乳癌篇   阿贝西利 适应症:与芳香化酶抑制剂联用作为激素受体(HR)阳性、HER2阴性局部晚期或转移性绝经后女性乳腺癌患者初始内分泌治疗,或与氟维司群联用治疗初始内分泌治疗失败疾病进展的晚期或转移性HR+,HER2-女性乳腺癌患者。 阿贝西利是国内第二款获批的CDK4/6抑制剂,但此前价格相对较高,这次其纳入医保,将大大提高药物的可及性。 甲磺酸艾立布林注射液 适应症:用于治疗既往接受过至少两种化疗方案(包括蒽环类和紫杉类)治疗的局部复发或转移性乳腺癌患者。 艾立布林注射液,是一种软海绵素类细胞有丝分裂微管动力抑制剂,STUDY-301研究是对比艾立布林与卡培他滨的3期试验,结果显示, 相较于卡培他滨,艾立布林可显著延长TNBC亚组的中位OS达5个月,或成为后紫衫时代的优选! 马来酸奈拉替尼片 适应症:2020年4月28日在国内获批上市,为既往接受曲妥珠单抗辅助治疗的HER2阳性早期乳腺癌患者的强化辅助治疗。 奈拉替尼对于早期乳腺癌患者,如何降低复发、提高肿瘤治愈率是一直以来的探索方向。奈拉替尼是一种不可逆泛HER抑制剂,可作用于HER1/HER2/HER4三个靶点,通过阻止HER家族及其下游信号通路而抑制肿瘤生长。是目前中国唯一获批的强化辅助治疗药物。 妇癌篇: 两款PARP抑制剂强势加入 氟唑帕利 适应症:自2020年以来获批了:(1)单药治疗既往经过二线及以上化疗的伴有BRCA1/2致病性或疑似致病性突变的复发性卵巢癌;(2)用于铂敏感复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗两个适应症!氟唑帕利是恒瑞一款具有自主知识产权的新型PARP抑制剂,PARP一直因其潜在的“合成致死”效应而受到重视,多家创新药企均致力于PARP抑制剂的研发! 帕米帕利 适应症:用于治疗既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA(gBRCA)突变的复发性晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。 帕米帕利帕米帕利是我国自主研发的PARP抑制剂,其在中国获批,使中国患者卵巢癌“去化疗”成为现实!为此,在《卵巢恶性肿瘤诊断与治疗指南(2021年版)》中,特将帕米帕利被列为铂耐药和铂敏感复发上皮性卵巢癌的首选二线治疗方案。 […]

半夏
​国产第三代EGFR-TKI申报上市;GIST靶向药在香港获批上市丨肿瘤情报

​国产第三代EGFR-TKI申报上市;GIST靶向药在香港获批上市丨肿瘤情报

要点提示 新药:阿伐替尼在香港获批上市,用于治疗转移性胃肠道间质瘤(GIST) 新药:国产第三代EGFR-TKI甲磺酸奥瑞替尼片申报上市! 新药:乳腺癌脑转移新药获批临床 新药:新一代CDK2/4/6小分子抑制剂在美国获批临床 01 新药:阿伐替尼在香港获批上市,用于治疗转移性GIST 12月28日,基石药业宣布,精准靶向药阿伐替尼在中国香港地区获批上市,用于治疗携带PDGFRA D842V突变无法切除或转移性GIST成人患者。 阿伐替尼是一款高特异性KIT和PDGFRA突变激酶抑制剂,可通过直接与导致突变KIT和PDGFRA信号传导的活性激酶构象结合,进而起到肿瘤抑制作用。它在KIT和PDGFRA突变的GIST中显示出了广泛地抑制作用,包括针对现有疗法耐药的激活环突变的抑制作用。 这是中国香港地区第一个针对携带PDGFRA D842V 突变GIST患者的精准靶向药物。此前,该药已在中国大陆和中国台湾地区获批治疗特定类型的GIST患者。 02 新药:国产第三代EGFR-TKI甲磺酸奥瑞替尼片申报上市! 2月28日,中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)公示显示,圣和药业已在中国递交1类新药甲磺酸奥瑞替尼片的上市申请,并获得受理。甲磺酸奥瑞替尼是圣和药业自主研发的第三代EGFR-TKI,能够不可逆地结合于突变形式的EGFR,主要作用在EGFR的激酶结构域,竞争性结合于激酶上的ATP位点,抑制EGFR的磷酸化过程。 图片来源:CDE官网截图 03 新药:乳腺癌脑转移新药获批临床 12月28日, CDE公示,先声药业自研乳腺癌创新药SCR-6852胶囊(SIM0270)已获得临床试验默示许可,拟用于雌激素受体阳性(ER+),人类表皮生长因子受体2阴性(HER2-)乳腺癌。公开资料显示,SIM0270是先声药业自主研发的新一代口服选择性雌激素受体降解剂(SERD),在保持现有口服SERD分子各项特性和疗效的情况下,对分子结构进行了差异化创新,使其具有高效的血脑屏障通透性,为乳腺癌脑转移患者提供新的疗法。 图片来源:CDE官网截图 04 新药:新一代CDK2/4/6小分子抑制剂在美国获批临床 锐格医药宣布,其新一代肿瘤靶向抑制剂RGT-419B的临床研究,已获得美国FDA批准开展。据新闻稿介绍,RGT-419B是新一代CDK2/4/6小分子抑制剂,具有优化的激酶活性谱,有望改善目前已获批准的CDK4/6抑制剂的安全性,并克服对这些抑制剂的耐药性。 随着CDK4/6抑制剂在临床实践中被广泛采用,以前用CDK4/6抑制剂治疗的难治和复发患者正成为更大的、具有临床意义的未满足医疗需求。RGT-419B的临床开发项目将解决这种对CDK4/6和其他激素受体调节疗法的耐药性,为改善晚期乳腺癌患者的生存和生活质量提供新的机会。这个机会能为全球众多乳腺癌患者带来新的差异化治疗方案。 参考文献: [1]https://mp.weixin.qq.com/s/Z_24IwEqdC5ec3R-3eIHtg [2]https://mp.weixin.qq.com/s/_2UAQPrlTHBJ-bGbAYwSRw [3]https://mp.weixin.qq.com/s/2NSVricudWMrXSqkQjxK9g [4]https://mp.weixin.qq.com/s/MsCIzlTn0udPTIP3ZHIiyA    

半夏
奥希替尼耐药不再可怕!U3-1402治疗三代耐药获FDA突破性疗法称号

奥希替尼耐药不再可怕!U3-1402治疗三代耐药获FDA突破性疗法称号

近日,FDA授予patritumab deruxtecan(代号:U3-1402)突破性治疗称号,用于治疗第三代EGFR-TKI和铂类药物现疾病进展的转移性或局部晚期EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)。为三代靶向耐药后的NSCLC患者后续用药提供了很好的保障。 U3-1402——瞄准肿瘤靶点的精准抗癌导弹 U3-1402是一种ADC(antibody-drug conjugates)型药物,即抗体药物偶联物,由单克隆抗体(mAb)、偶联链(linker)、细胞毒小分子(cytotoxin/payload)组成,其中细胞毒性小分子通过偶联链连接至单抗。ADC药物依靠单抗对肿瘤细胞相关抗原的特异性和靶向性到达肿瘤细胞,通过内吞作用进入细胞,偶联链在细胞内低pH值或溶酶体蛋白作用下断裂,释放出细胞毒小分子,对肿瘤细胞进行杀伤。 该药靶向HER3靶点,由于在57%-67%的EGFR突变患者中都发现到了不同水平的HER3表达,因此U3-1402可解决EGFR 三代药奥希替尼耐药的难题。 奥希替尼耐药不再可怕,DCR高达68% FDA授予该称号是基于3队列1期U31402-A-U102研究(NCT03260491)的剂量递增部分和2个扩展队列的数据。 这项全球性、多中心、开放标签、两部分的 1 期研究旨在评估U3-1402在既往接受过治疗的转移性或不可切除的NSCLC患者中的疗效。 该研究的剂量递增部分纳入奥希替尼疾病进展以及在厄洛替尼、吉非替尼或阿法替尼治疗后进展且 T790M 阴性的EGFR +突变患者,主要评估 U3-1402的安全性和耐受性,并确定推荐的扩展剂量。 剂量扩展部分包含三个队列,给药剂量为5.6 mg/kg。 队列 1:在服用一种或多种 EGFR TKI 和基于铂类的化疗方案后出现疾病进展的局部晚期或转移性 EGFR + NSCLC 患者; 队列 2 :经过铂类化疗和抗 PD1/L1方案后没有 EGFR 激活突变的鳞状或非鳞状 NSCLC 患者; 队列 3 :具有 EGFR 激活突变的 NSCLC 患者。 主要研究重点是客观缓解率(ORR)。次要研究终点包括安全性和药代动力学等。 研究结果显示: (1)在57名既往接受过TKI和铂类化疗的患者中,当以5.6 mg/kg的剂量给药时,U3-1402客观缓解率(ORR)为39% (95% CI,26%-52%),疾病控制率(DCR)为72% (59%-83%),中位无进展生存期(PFS)8.2个月(95% CI,4.4-8.3)。 (2)在44例接受过奥希替尼(Tagrisso)和铂类化疗的患者中,该药剂也显示了相当的疗效获益,确认ORR为39% (95% CI,24%-55%),DCR为68% (95% […]

半夏
遭遇肿瘤难治性靶点:提高药物剂量,或能破解

遭遇肿瘤难治性靶点:提高药物剂量,或能破解

绝大多数传统药物(不包括PD-1抗体、PD-L1抗体等免疫检查点抑制剂),如化疗药、靶向药、抗体偶联药物甚至是免疫细胞治疗等,其疗效、副作用与剂量是存在正相关的:一般而言,同等条件下,提高药物的剂量,会在一定程度提高药物的疗效,当然代价是毒副作用也会相应的增加。 既然如此,当遭遇晚期难治性肿瘤或者难啃的耐药性致癌靶点,提高剂量,有时候是一种“没有办法的办法”。本文以EGFR突变的晚期肺癌为例,举三大实际的场景。 EGFR突变,最常见的类型是19缺失突变和L858R突变,两者相加大约占了所有EGFR敏感突变的85%。 相比于19缺失突变,L858R突变的患者,对相同的靶向药而言,敏感性更差,疗效和生存期都打折扣。因此,这几年来,针对L858R突变的人群,学术界一直在寻找破解的办法,比如联合化疗、联合抗血管生成药物、优先考虑2代/3代靶向药等,除此之外,还有一个办法,就是药物剂量翻倍。 为此,首都医科大学附属北京胸科医院的张树才教授开展过一项随机对照2期临床试验,253名患者分成3组:77名19缺失突变的患者接受常规剂量的凯美钠治疗,另外176名L858R突变的患者随机分成2组——86名患者接受常规剂量,90名患者接受翻倍剂量。 结果显示:针对L858R突变的患者,靶向药剂量翻倍后中位无疾病进展生存期明显延长,从9.2个月延长到了12.9个月,达到了和19缺失突变的患者类似的水平(12.5个月);此外,L858R突变的患者,靶向药剂量翻倍后客观有效率也明显提高,从48%提高到了73%,同样达到了和19缺失突变患者类似的高度(75%)。 该2期临床试验,首次初步证实:针对L858R突变这种更难治的突变类型,靶向药剂量翻倍,或许是一种简便高效的方式。   L858R突变对常规剂量的常规靶向药,好歹还是有效的,只是有效率和疗效,相比于19缺失突变打了一些折扣罢了。另外一个相对少见、但也经常出现的突变类型——20插入突变,则对目前国内已经上市的EGFR靶向药,通通不敏感,几乎是全耐药状态。已经上市的1代、2代、3代EGFR靶向药,治疗携带20插入突变的晚期肺癌患者,有效率低于10%,有的临床试验报道几乎是0%。 截至目前,国外已经有一款特异性的靶向药上市,那就是Amivantamab,还有其他几款药物处于积极研发的状态,咚咚也专门做过报道:癌症小突变, 靶向大希望: 众多靶向药物围剿肺癌突变, 首个药物获批上市! 但是作为一个全新上市的靶向药,国内尚未上市不说,其价格也是令人生畏,年均花费几十万,并不是一般的工薪阶层可以用得上的。因此,也有专家尝试利用剂量翻倍的方式来治疗这种难治性靶点。 比如国产的第三代靶向药伏美替尼,在今年的欧洲肿瘤学会议(ESMO)上报道过剂量三倍(240mg每天)治疗20号插入突变的疗效数据:10例初治的晚期20号插入突变的肺癌患者,接受三倍剂量的伏美替尼治疗,有效率为60%,控制率为100%,而且未出现3-4级严重不良反应。 无独有偶,近期《Lungcancer》杂志也报道了奥希替尼治疗20号插入突变的详细数据:12名患者接受常规剂量的奥希替尼治疗,无患者出现客观缓解,7人疾病稳定,中位无疾病进展生存期只有3.8个月(这本身是一个令人失望、也是在预期之内的数据)。 不过,研究者检测了患者服药后的血药浓度,发现血药浓度和生存期呈现明显的正相关,强烈的暗示我们,或许提高药物剂量,有望进一步提高疗效。   除此之外,对于部分合并脑转移、脑膜转移的患者,由于血脑屏障的存在,脑部的药物浓度相比于血液中药物浓度会大打折扣,因此也已经有较多临床试验数据支持:在副作用可耐受的前提下,提高靶向药的剂量,有望提高相应靶向药针对脑转移、脑膜转移的疗效。这部分内容,咚咚也已经做过科普,欢迎大家复习:民间抗癌绝技『靶向药剂量翻倍』到底靠谱么? 参考文献 [1]. Routine-Doseand High-Dose Icotinib in Patients with Advanced Non-Small Cell Lung CancerHarboring EGFR Exon 21-L858R Mutation: the Randomized, Phase II, INCREASE Trial.Clin Cancer Res. 2020;26(13):3162-3171 [2]. Aphase I/II study of osimertinib in EGFR exon 20 […]

小D
肺癌EGFR靶向治疗的现状、机遇和挑战

肺癌EGFR靶向治疗的现状、机遇和挑战

肺癌已经成为肿瘤死亡的第一大原因。DNA测序技术的进步提高了人们对肺癌的认识。肺腺癌中最常见的驱动基因是KRAS(32%)和EGFR(11%)。表皮生长因子受体(EGFR)是酪氨酸激酶受体家族,表达于包括肺癌在内的多种类型的肿瘤。EGFR通过激活关键的致癌信号通路,包括Ras-Raf-Mek和PI3K-Akt-mTOR,参与肿瘤增殖、侵袭、转移和血管生成。EGFR抑制剂的应用明显改善了晚期肺癌患者的生存,并开启了肺癌个体化治疗时代。 01 现状 靶向EGFR的治疗包括EGFR-TKIs和EGFR单抗。  第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂 1. 吉非替尼 在一线治疗中,3项研究(IPASS,WJTOG3405和NEJ002)结果显示:在晚期EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)患者中,与化疗相比,吉非替尼明显改善PFS和ORR,然而 OS无明显差异。一项Ⅳ期研究显示,吉非替尼一线治疗晚期EGFR突变NSCLC患者的中位无进展生存(median PFS, mPFS)为9.7个月,ORR为50.0%。CTONG1304研究针对既往接受吉非替尼和化疗进展后的NSCLC患者,结果提示再次给予吉非替尼仍然有效。 2. 厄洛替尼 厄洛替尼用于NSCLC一线治疗的主要证据来自于ENSURE、OPTIMAL、CTONG0802和EURTAC研究。与含铂双药化疗相比,厄洛替尼显示出更好的mPFS和ORR,但未显示OS获益。 3. 埃可替尼 埃可替尼是国产的第一代酪氨酸激酶抑制剂(TKIs),仅在中国人群中进行了研究。CONVINCE研究证实了在EGFR突变晚期NSCLC患者的一线治疗中,埃可替尼相比化疗改善了患者的mPFS。ICOGEN研究发现在二线治疗中,埃可替尼相比吉非替尼在PFS上显示出非劣效性。 第二代EGFR-TKIs 1. 阿法替尼 阿法替尼在NSCLC领域的研究数据主要来自于LUX系列研究,包括LUX-Lung 3/6/7/8等。在一线治疗中,阿法替尼显示出优于化疗的PFS获益,改善ORR,提高患者的生存质量,且对EGFR罕见突变(如G719X、S7681、L861Q)效果显著。与吉非替尼或厄洛替尼相比,阿法替尼延长了患者的PFS和OS。LUX-Lung 8研究奠定了阿法替尼在肺鳞癌中的二线治疗地位。而且在对第一、二代EGFR-TKIs耐药的无T790M突变患者中,应用阿法替尼仍能取得临床获益。 2. 达克替尼 达克替尼一线治疗晚期NSCLC的疗效明显优于吉非替尼,患者mPFS为14.7个月,中位生存期(median OS,mOS)为34.1个月,30个月OS率为56.2%。在二线及以上治疗,ARCHER 1009和BR.26研究均发现达克替尼与厄洛替尼具有相似疗效。 第三代EGFR-TKIs 1. 奥希替尼 奥希替尼是一种不可逆的抑制剂,通过位于ATP位点的Cys797残基与EGFR结合。 一线治疗中,FLAURA研究发现奥希替尼明显改善患者生存,对比第一代TKIs,奥希替尼组的mPFS为18.9个月;两组ORR相似,奥希替尼组中位缓解持续时间( mDoR)为17.2个月mOS为38.6个月。治疗EGFR罕见突变患者的mOS为8.9个月,其中L861Q患者的mOS为19.3个月,1例19号外显子插入(19 exon ins)患者治疗后出现长达16.8个月的部分缓解(PR)。该研究中EGFR罕见突变人群的临床获益低于敏感突变患者,还需通过进一步前瞻性研究确认。 二线治疗中,AURA研究显示,奥希替尼对EGFR-TKIs治疗后进展的T790M突变患者显著优于化疗,奥希替尼组ORR为62%,疾病控制率(DCR)为90%,mPFS为12.3个月。 奥西替尼三线治疗NSCLC患者同样具有优势,其mPFS和ORR显著优于多西他赛+贝伐珠单抗。 2. 阿美替尼 阿美替尼是唯一一个已上市的国产第三代EGFR-TKIs。本研究组开展的一项Ⅱ期临床研究,阿美替尼治疗经治EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者,结果显示了较佳的临床获益,ORR为52%,DCR为92%,mPFS为11个月。 3. 其他第三代EGFR-TKIs 伏美替尼和abivertinib是国产的第三代EGFR TKIs,治疗T790M突变患者疗效较好,其中abivertinib对无症状的脑转移(brain metastasis, BM)NSCLC也可以达到良好的效果。其他高效、选择性第三代EGFR抑制剂(如AZD3759、TAS-121、ASP8273等)正在研发中。 第四代EGFR TKIs EAI045是首个第四代EGFR抑制剂,与ATP位点的结合不依赖于Cys 797,从而克服了T790M / C797S突变患者的耐药问题。临床前研究发现,EAI045与西妥昔单抗治疗EGFR三重突变(L858R / T790M […]

半夏
速领!2021年18个癌种最全靶向用药合集

速领!2021年18个癌种最全靶向用药合集

随着精准靶向药物的面世,使得众多肿瘤患者避免了化疗带了的巨大副作用,同时也为化疗进展患者提供了一种有效的治疗手段,大大延长了生存期。   目前,临床可以应用的靶向药物已高达百种,哪一种才是适合自己的呢?   通过整合NCCN指南、中国肿瘤临床治疗指南、药品说明书,我们为患者整理了18大癌种目前最新最全的靶向药物治疗指南。 01 肺腺癌、肺鳞癌靶向用药 EGFR突变 一线治疗:奥希替尼、达可替尼、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、贝伐单抗、雷莫芦单抗; 二线治疗(T790M阳性):奥希替尼,阿美替尼; ALK突变 一线治疗:阿来替尼、克唑替尼、塞瑞替尼、布加替尼; 二线治疗 克唑替尼耐药:阿来替尼、布加替尼、塞瑞替尼; 2代靶向药耐药:劳拉替尼。 三线及以上治疗:劳拉替尼。 ROS1突变 一线治疗:克唑替尼、塞瑞替尼、恩曲替尼; 二线治疗:劳拉替尼。 BRAF 突变:达拉非尼+曲美替尼、达拉非尼、维莫非尼 NTRK突变:拉罗替尼、恩曲替尼; RET突变:LOXO-292、凡德他尼、卡博替尼; MET突变:卡马替尼、特泊替尼、卡博替尼; HER2突变:T-DM1; 抗血管生成药:贝伐珠单抗、雷莫芦单抗、安罗替尼; 免疫药物:帕博利珠单抗、卡瑞丽珠单抗、阿替利珠单抗、纳武利尤单抗、度伐利尤单抗。 02 小细胞肺癌靶向用药 免疫药物::阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗; 抗血管生成药:安罗替尼。 03 结直肠癌靶向用药 RAS 阴性 一线治疗:西妥昔单抗+化疗、贝伐珠单抗+化疗、帕尼单抗; 二线治疗:贝伐单抗、阿柏西普、雷莫芦单抗; 三线治疗:瑞戈非尼、呋喹替尼、阿帕替尼。 BRAF 突变 一线治疗:FOLFOXIRI+贝伐珠单抗; 二线及后线治疗: 康奈非尼、维莫非尼、达拉非尼、曲美替尼; NTRK突变:拉罗替尼、恩曲替尼; PD-L1高表达:帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、伊匹木单抗。   04 胃癌靶向用药 一线治疗:曲妥珠单抗(HER2阳性); 二线治疗:雷莫芦单抗、阿帕替尼(抗血管生成抑制剂); 三线治疗:纳武利尤单抗、帕博利珠单抗(PD-1药物)。 05 胃肠道间质瘤靶向用药 一线治疗:伊马替尼; 二线治疗:舒尼替尼; 三线治疗:瑞戈非尼; […]

半夏
全球首个一线治疗SCLC结果阳性的PD-1抑制剂数据公布!丨肿瘤情报

全球首个一线治疗SCLC结果阳性的PD-1抑制剂数据公布!丨肿瘤情报

要点提示 前沿:ASTRUM-005研究期中分析公布,斯鲁利单抗展现出良好数据! JAMA:阿帕替尼可使RAIR-DTC患者PFS、OS进一步获益! 新药:口服小分子PD-L1抑制剂获批临床! 新药:两家国产仿制仑伐替尼获批上市! 01 前沿:ASTRUM-005研究期中分析公布,斯鲁利单抗展现出良好数据! 12月17日,复宏汉霖全球研发日活动在上海举行,会上公布了ASTRUM-005研究的期中分析详细数据。ASTRUM-005研究是一项随机、双盲、国际多中心、III期临床研究,评估了斯鲁利单抗与安慰剂联合化疗治疗既往未接受过治疗的广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)患者的有效性和安全性。 截止2021年10月22日,ASTRUM-005研究共入组585名患者,中位随访时间为12.3个月。斯鲁利单抗组(n=389)和安慰剂组(n=196)的中位总生存期(OS)分别为15.38个月和11.10个月(HR 0.62,95% CI 0.48-0.80 ,p<0.001),2年OS存率分别为43.2%和8.0%。在亚洲人群中,斯鲁利单抗组和安慰剂组的中位OS分别为16.03个月和11.10个月(HR 0.59,95% CI 0.44-0.79,p<0.001)。   试验结果表明,斯鲁利单抗联合卡铂-依托泊苷能显著改善一线ES-SCLC患者的OS,且具有良好的安全性。 02 JAMA:阿帕替尼可使RAIR-DTC患者PFS、OS进一步获益! 放射性碘难治性分化型甲状腺癌(RAIR-DTC)患者预后差,针对其的治疗选择也相对有限。REALITY研究一项Ⅲ期随机临床研究,评估了高选择性血管内皮生长因子2(VEGFR-2)抑制剂阿帕替尼治疗进展性局部晚期或转移性RAIR-DTC的疗效和安全性。   该研究纳入了92例局部晚期或转移性RAIR-DTC患者,患者被随机分配(1:1)服用阿帕替尼(500 mg/d)或安慰剂,同时研究允许接受安慰剂治疗出现进展的患者转而服用服用阿帕替尼进行治疗。研究的主要终点为研究者评估的PFS。次要终点包括OS、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、缓解持续时间(DoR)、缓解开始时间和安全性。   研究结果显示,在经过中位时间18.1个月(IQR:12.7-22.2)的随访后,阿帕替尼组患者中位PFS为22.2个月(95%CI 10.91-未达到),安慰剂组患者中位PFS为4.5个月(95%CI 1.94-9.17;HR 0.26,95%CI 0.14-0.47,p<0.001)。两组患者中位OS分别为未达到(95%CI 26.25-未达到)与29.9个月(95%CI 18.96-未达到;HR 0.42,95%CI 0.18-0.97,p=0.04)。   阿帕替尼组患者ORR为54.3%(95%CI 39.0%-69.1%),DCR为95.7%(95%CI 85.2%-99.5%),安慰剂组患者ORR为2.2%(95%CI 0.1%-11.5%),DCR为58.7%(95%CI 43.2%-73.0%)。阿帕替尼组最常见的3级以上治疗相关不良事件为高血压[16(34.8%)]、手足综合征[8(17.4%)]、蛋白尿[7(15.2%)]和腹泻[7(15.2%)],而安慰剂组未发生上述不良事件。   研究结果表明,对于RAIR-DTC患者,阿帕替尼可延长其PFS和OS获益且安全性可控。 03 新药:口服小分子PD-L1抑制剂获批临床! 近日,阿诺医药宣布,其原创新药口服PD-L1抑制剂AN4005获得中国国家药品监督管理局(NMPA)颁发的药物临床试验批件,将在中国开展治疗晚期肿瘤患者的开放、多中心、I期研究。在临床前研究中,AN4005已显示出良好的抗肿瘤活性以及良好的成药性和安全性。截至目前,全球尚无获批或已上市的PD-(L)1小分子抑制剂,AN4005有望成为全球首批上市的小分子PD-(L)1抑制剂。 04 新药:两家国产仿制仑伐替尼获批上市! 近日,NMPA官网批件显示,奥赛康药业和科伦制药的甲磺酸仑伐替尼胶囊获批上市。仑伐替尼是肝癌一线靶向治疗药物,在2020年12月的医保谈判中,仑伐替尼降价80%进入医保目录,并于今年3月开始落地执行,其最新中标价为108元/4mg,患者负担已经得到了减轻,自7月底起,国产仿制药连连获批,又将进一步惠及患者。目前,仑伐替尼获批企业已经达到8家。 参考文献: [1]https://mp.weixin.qq.com/s/QzWyxhUsjHURVAHhQuM9-g [2]Apatinib vs Placebo in Patients […]

半夏
劳拉替尼2022年上市在即 ALK、ROS1双靶齐下 保底、控脑多效合一

劳拉替尼2022年上市在即 ALK、ROS1双靶齐下 保底、控脑多效合一

ALK突变堪称肺癌的“钻石突变”,在各代靶向药物的序贯使用下已经达到长期生存慢性病状态。目前,ALK靶向药有一代克唑替尼,二代塞瑞替尼、布加替尼和阿来替尼。7月12日,国家药品监督管理局(NMPA)评审中心(CDE)官网显示,辉瑞劳拉替尼上市申请拟纳入优先审评,拟用于既往接受过一种或多种ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗的ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者。预计获批批准时间在2022年第一季度。这意味着,对于1代ALK抑制剂克唑替尼耐药,2代塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼、恩沙替尼等耐药的患者,手里又多了张强硬的底牌。 守住ALK后线, 劳拉替尼一路高歌猛进 劳拉替尼是辉瑞公司开发的一种新型、可逆、强效小分子ALK和ROS1抑制剂,其对ALK已知的耐药突变均具有很强的抑制作用,因而被誉为第3代ALK抑制剂。基于亮眼的研究数据,劳拉替尼在2017年获得FDA授予突破性疗法认定后,在2018年先后在美国及日本获批,为ALK耐药患者带来解决方案。 2017年4月 劳拉替尼获得FDA(美国食品药品监督管理局)突破性疗法认定。 2018年9月 日本批准劳拉替尼上市,适用于对ALK抑制剂不耐受或治疗后进展、ALK阳性的晚期NSCLC的治疗。 2018年11月 FDA批准劳拉替尼上市,用于克唑或至少一种ALK-TKI进展后;或阿来替尼/塞瑞替尼作为一线治疗进展后的晚期NSCLC患者。 2019年3月 欧洲药品管理局(EMA)批准劳拉替尼上市,适应症同样是ALK后线治疗。 2020年2月 劳拉替尼在香港正式商业上市。 2021年3月3日 FDA批准了劳拉替尼一线治疗ALK阳性转移性NSCLC患者。 接下来一起看看王牌药的实力。 劳拉替尼之ALK靶点篇: 保底、一线双管齐下 1.超强保底 劳拉替尼获批是基于一项I/II期临床试验(B7461001)结果。该研究纳入了初治或经治的ALK、ROS1阳性晚期NSCLC患者。 在ALK队列共分析了215例患者,最新数据显示劳拉替尼治疗的总人群ORR(客观缓解率)达到48%。 2018年ASCO报道的亚组分析显示: (1)对于初治的ALK阳性NSCLC患者,ORR达到90%,DCR(疾病控制率)达到97%;(2)既往使用过克唑替尼或者克唑替尼+化疗的患者,ORR高达69%; (3) 对于使用过2-3种ALK抑制剂外加化疗的患者,劳拉替尼作为三线甚至五线药物使用,ORR依然达到39%。 总之,无论之前使用过几种TKI靶药或化疗,劳拉替尼作为保底治疗的疗效都非常不错。 2.冲击一线 2021年3月3日,FDA批准了劳拉替尼)一线治疗ALK阳性转移性NSCLC患者。 该批准是基于III期的CROWN临床研究结果,显示与克唑替尼相比,劳拉替尼一线治疗ALK阳性的NSCLC患者疾病进展或死亡风险降低了72%(HR0.28,95%CI,0.19-0.41;p<0.0001)。 2020年ESMO盛会公布了CROWN是一项随机开放的双臂平行III期研究,该研究凭借优秀的结果先后荣登2020 ESMO盛会以及国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》。 III期CROWN研究头对头比较了Lorlatinib和克唑替尼用于未经治疗的ALK阳性NSCLC一线治疗的疗效和安全性。该研究在23个国家、104个医疗中心进行,纳入296位初治的IIIb/IV期ALK阳性NSCLC患者。符合入组标准的患者按照1:1的比例接受劳拉替尼(100 mg QD) 或克唑替尼(250 mg BID)治疗。 结果显示:根据BIRC评估,劳拉替尼可显著延长中位PFS,两组分别为未达到和9.3个月,降低了72%的疾病进展或死亡风险(HR=0.28,95% CI,0.191-0.413;P<0.001),比阿来替尼创造的0.43的HR值还要高,历史巅峰。1年PFS率分别是78.1%:38.7%,双倍增长。有效率上,76%:58%。与目前的ALK靶向药数据相比,毫不逊色并有望超高。 亚组分析显示,不论脑转移、种族、ECOG PS评分、性别、年龄、吸烟状态,劳拉替尼的PFS获益均优于克唑替尼。 劳拉替尼之ROS1靶点篇: 全程守护 2019年10月,《柳叶刀》杂志公布了劳拉替尼治疗ROS1阳性NSCLC的1/2期研究结果。该研究共纳入69例ROS1阳性NSCLC患者。其中21例(30%)初次接受靶向治疗,40例(58%)以前曾接受克唑替尼作为他们唯一的TKI,8例(12%)先前曾接受过不止一种的非克唑替尼ROS1 TKI治疗。 结果显示,总人群的ORR达到41%。 1.治疗未接受过TKI的患者 未接受过靶向治疗的患者ORR更是达到62%,中位PFS(无进展生存期)为21个月。在11例脑转移患者中,颅内ORR为64%。 2.治疗克唑替尼耐药的患者 40例既往只接受过克唑替尼靶向治疗的患者中,ORR为35%,中位PFS为8.5个月。24例脑转移患者中,颅内ORR为50%。 3.治疗多线靶向耐药的患者 在剩下8例多次服用非克唑替尼的ROS1-TKI受试者中,一名患有软脑膜疾病的受试者,达到了整体PR且颅内完全缓解的情况。 劳拉替尼之强悍控脑篇 […]

半夏
《Nature》重磅:又发现一个新致癌突变,老药却管用

《Nature》重磅:又发现一个新致癌突变,老药却管用

进入21世纪以来,肿瘤药物治疗领域最重大的突破主要是两个方面:靶向治疗和免疫治疗。 靶向治疗:是通过寻找癌细胞特异性的靶点(某个高表达的蛋白、某种特殊的基因突变等),然后通过设计小分子激酶抑制剂、大分子单抗、抗体偶联药物、双特异性抗体等多种方式来抗击和杀伤肿瘤。 免疫治疗:是通过激活病人自身的免疫系统杀灭癌细胞,具体的药物可以分成免疫检查点抑制剂、溶瘤病毒、治疗性癌症疫苗以及免疫细胞回输等。 靶向治疗和免疫治疗的出现,让众多晚期癌症患者,获得了实实在在的好处:不少难治性晚期癌症,5年生存率从5%-10%左右,提高到了15%-30%,部分敏感人群甚至提高到了50%以上。 不管是靶向治疗,还是免疫治疗,在新药研发的第一步,都是寻找真正靠谱的、可以成药的肿瘤靶点。俗话说得好,打蛇打七寸,抗癌的关键,也是寻找到肿瘤的“七寸”。 上周,《Nature》杂志重磅发布了又一个全新的肺癌驱动突变——CLIP1–LTK融合突变。体内体外研究显示,携带该全新突变的肺癌患者,对第三代ALK靶向药劳拉替尼敏感,而劳拉替尼在国外已经上市,在国内也已经进入正式的评审阶段,预计会在几个月内正式上市。 来自日本国家癌症中心的Koichi Goto教授利用RNA测序的方式,检测了75例晚期非小细胞肺癌患者的标本,从中就发现了1例携带CLIP1-LTK融合突变的患者,LTK和ALK是同一个蛋白酶复合体的组成部分,因此该团队初步推测该融合突变很有可能会对ALK的靶向药有效。言外之意,进一步研究该融合突变的阳性率、对肺癌发生发展的影响以及招募志愿者尝试ALK靶向药,具有重大意义。 接下来,该研究团队就检测了572例东亚地区晚期肺癌患者的标本:30例小细胞肺癌患者,没有1例LTK融合突变阳性;542例非小细胞肺癌患者,2例阳性,阳性率为千分之四。加上最初发现的那1例患者,该团队一共发现了3例LTK融合突变阳性的晚期非小细胞肺癌病例,均为肺腺癌患者。下图展示了CLIP1-LTK融合的具体形式: 再往下,该团队在肺腺癌细胞系和动物试验中,通过复杂而严谨的实验,初步证实了该融合突变可以显著推动和促进肺癌的发生发展,大概率是这类肿瘤的“七寸”,如果能通过药物抑制和阻断该致癌突变,大概率可以起到显著的治疗效果。 最后,该研究团队在其他标准治疗(化疗、PD-1抗体联合治疗等)均失败,患者知情同意的前提下,给1例晚期LTK融合突变的患者尝试了劳拉替尼,结果肿瘤快速且持久地缩小了,截止目前,疗效依然维持。 上图是该患者接受劳拉替尼治疗前后的CT和PET的图像,全身广泛转移的病灶大面积缩小,疗效堪称奇迹。 尽管目前初步看LTK融合突变阳性率只有千分之四,但是随着未来进一步深入挖掘,或许还会发现其他更多的LTK融合突变亚型(比如不同的融合搭档,不同的融合位点等),从而有望进一步提高该融合突变的阳性率。不过,即使一个致癌突变的突变率只有不到1%,但是依然每年全球会有上万肺癌病人属于这一类型,这些病人从此有望多了一种药物选择,也意味着多了一份生的希望。 EGFR、KRAS、HER2等阳性率较高的驱动突变,早就有靶向药上市,甚至已经有“三代同堂”、“四世同堂”超过十几种靶向药同时上市的盛况。最近几年,一些诸如ALK、ROS1、MET、RET、NTRK等低频突变(有的突变率低于1%),也纷纷有特异性的靶向药上市,造福了越来越多病友。突变发生率虽然偏低,但是被某个病友撞到了,那也是一条独一无二的生命,也值得医学界付出100%的努力。 除了非小细胞肺癌,近期在小细胞肺癌领域,也发现了一个重磅的、全新的致癌性的融合突变:Rlf–Mycl融合突变,该突变在A型小细胞肺癌(ASCL-1表达型小细胞肺癌)中阳性率高达7%,在所有小细胞肺癌中占比4.8%(这样一个阳性率已经比ALK和ROS1等突变率更高了)。 截至目前,尚未发现能特异性征服该突变的靶向药。不过,最近几年制药界研发小分子靶向药的速度越来越快,我们有理由相信:在不久的将来,就会有针对该突变的高效、低毒的靶向药问世。有了靶点,就有了方向! 参考文献: [1]. TheCLIP1-LTK fusion is an oncogenic driver in non-small-cell lung cancer. Nature.2021 Nov 24.  doi:10.1038/s41586-021-04135-5.  [2]. Rlf–MyclGene Fusion Drives Tumorigenesis and Metastasis in a Mouse Model of Small CellLung Cancer.  

小D
国内4款PARP抑制剂医保前后价格大比拼及未来PARP抑制剂联合用药方式一览

国内4款PARP抑制剂医保前后价格大比拼及未来PARP抑制剂联合用药方式一览

目前,NMPA批准上市的4款PARP抑制剂中,除奥拉帕利今年新申报的适应症未进医保外,其余适应症均可医保报销。 目前,已经有4款PARP抑制剂被中国国家药监局(NMPA)获批上市,分别是奥拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利以及帕米帕利。   在最新的《2021年新医保目录名单》公布后,新浪医药发现,除阿斯利康的奥拉帕利在2021年6月获批的“携带BRCA1/2突变(胚系和/或体细胞系)且在既往新型激素药物治疗后出现疾病进展的转移性去势抵抗性前列腺癌成人患者的单药治疗”适应症未纳入医保报销范围,4款PARP抑制剂其余所有适应症均已进入最新医保目录。 阿斯利康的奥拉帕利 2018年奥拉帕利在中国上市,上市价格的为24790/盒(150mg*56片)。   2019年进入医保后,价格为9464元/盒。   2020年进入医保后,价格降至5712元/盒,根据患者自付比例(5%-40%)算,若按患者每月2盒推荐用量,月治疗费在571至4570元之间,具体金额因地区而异。   2021年奥拉帕利申报的“携带BRCA1/2突变(胚系和/或体细胞系)且在既往新型激素药物治疗后出现疾病进展的转移性去势抵抗性前列腺癌成人患者的单药治疗”适应症未进医保,因此奥拉帕利的医保可报销适应症和2020年相比暂时没有变化。   2021年奥拉帕利是否降价都还未知悉。 再鼎医药的尼拉帕利 2019年尼拉帕利在中国上市,上市后价格为24990元/盒(100mg*30粒)。   2020年进入医保后,尼拉帕利价格降至5778元/盒,根据患者自付比例(按70%报销比例计算),需自付费:1735元/盒,若按患者每月2-3盒的用量,最低仅需3000-4000元,具体金额因地区而异。   2021年尼拉帕利所有适应症均成功进医保,最新医保后的降价幅度都还未知悉。 恒瑞医药的氟唑帕利   2020年氟唑帕利获中国国家药监局(NMPA)批准上市,上市后价格为:3388元/盒(50mg*36粒),且在此基础上可执行2+2”的循环慈善赠药政策,若按患者每月3盒的用量,进入医保前,患者平均月治疗费用为8470元(完全买赠)或10164元。   2021年6月氟唑帕利新增适应症获批。   2021年氟唑帕利两项适应症均成功进医保,进入医保后的降价幅度都还未知悉。 百济神州的帕米帕利 2021年5月,帕米帕利获NMPA批准上市,据悉,上市建议售价为7000元/盒(20mg*60粒),按患者每月3盒的用量,进入医保前,患者月治疗费用为人民币2.1万元。   2021年帕米帕利成功进医保,进入医保后的降价幅度都还未知悉。 注: 以上4款PARP抑制剂具体获批时间及适应症查看上表。 各产品上市价格以及进入医保价格供参考,如有差误,还请留言指正。 1 PARP抑制剂的作用机制 PARP抑制剂是近年来全球医学领域的大热点,甚至被称为“抗肿瘤富矿”。   PARP抑制剂是利用“合成致死”概念研发出来首款也是目前唯一上市的靶点。   “合成致死”是指:当A基因和B基因当中任何一个基因发生突变,都仍有生存能力,但是当2个或以上的基因同时发生突变就会引起细胞死亡,从而起到抗肿瘤作用。   PARP抑制剂的“合成致死”搭档,主要为BRCA基因突变。   BRCA1或BRCA2基因突变往往会引起卵巢癌、乳腺癌、胰腺导管癌、前列腺癌等恶性肿瘤,因此BRCA1或BRCA2基因对DNA修复很重要。   PARP抑制剂主要通过抑制PARP酶介导的DNA损伤修复机制,在携带BRCA基因突变的肿瘤中导致过度DNA损伤的积累,从而引发细胞死亡。它除了可以破坏DNA的修复外,还会阻碍核糖体的形成。这是一种细胞器,癌细胞依赖于它们进行爆炸性生长。   因此目前获批上市的PARP抑制剂主要针对于卵巢癌、乳腺癌、胰腺导管癌、前列腺癌等恶性肿瘤。   2 联合用药——PARP抑制剂未来研究趋势 随着越来越多患者接受PARP抑制剂的治疗,针对PARP抑制剂耐药性机制的研究越来越引起重视。   联合治疗被认为是解决PARP抑制剂耐药性最有效的方式之一。 […]

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