自咚咚肿瘤科迈入癌症科普领域后，我们前前后后已经报道过数十种，甚至上百种抗癌药物了。每一个抗癌药物都凝聚着研发人员们数不清的努力，也能为不同的患者们带来实实在在的抗癌疗效。 当然，疗效有好有坏，每一款抗癌药物能为患者们带来的疾病控制时间与生存期也都不尽相同。在我们历次的报道中，有一类药物每一次都能站在疗效的最巅峰，甚至远远优于目前风头正劲的免疫治疗PD-1抑制剂。 它是ALK抑制剂。在临床上，ALK抑制剂有个独特的外号叫做“黄金靶向药”，而肺癌患者存在的ALK突变，则被我们称呼为“钻石突变”。 这么多华丽丽的外号，ALK抑制剂到底有多牛？这就是我们今天这篇文章科普的主题。癌症治疗的临床中我们通常把患者达到无瘤评价，并且持续存活5年时间的状态叫做“临床治愈”；而在我们今天报道的临床实验中，ALK抑制剂能帮助超过一半的患者（接受ALK抑制剂治疗的患者）实现5年以上的生存期，在某种意义上达到“临床治愈”的标准。 在过去，从未有任何一个实体瘤治疗药物能达到如此优异的疗效。把ALK抑制剂称为最接近“治愈”实体瘤的抗癌药物，一点都不为过。 究竟ALK抑制剂是如何带来如此优异的疗效的？我们还要从ALK抑制剂的前世今生说起。 1 百花齐放，ALK抑制剂的前世今生 ALK基因的融合突变如今被我们广泛的认知，是源于其多发生在肺癌患者身上。事实上，ALK最早是在淋巴瘤的一个亚型中被发现的，因此定名为间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，即ALK）；2007年，日本学者Mano领导的研究团队第一次证实ALK融合基因是非小细胞肺癌（NSCLC）的驱动基因，通过ALK抑制剂的使用，能明显的抑制由ALK基因融合突变驱动的肺癌。   2007年Soda等在Nature发表关于ALK融合基因的论文 于是，ALK抑制剂正式开启了治疗肺癌患者的道路。所谓“钻石突变”，代表的就是罕见且有效： 非小细胞肺癌（NSCLC）在肺癌中的占比约85%，其中3~7%的非小细胞肺癌患者会发生ALK融合突变，在一些回顾性统计中ALK突变多出现在年轻、吸烟的肺癌患者中。自2007年ALK基因融合突变在肺癌中被发现后，研究者们立即开始了药物的研发。 2011年，口服小分子ATP竞争性ALK抑制剂克唑替尼（Crizotinib）被FDA批准用于治疗ALK阳性的晚期非小细胞肺癌，这是第一款针对ALK突变的靶向治疗药物，为ALK靶点的靶向治疗揭开序幕。 之后，随着研究的深入，又相继出现了了二代ALK靶向药物塞瑞替尼（Ceritinib）、阿来替尼（Alectinib）、布加替尼（Brigatinib）以及国产的恩沙替尼（Ensartinib）。其中布加替尼（Brigatinib）、以及三代ALK靶向药物劳拉替尼（Lorlatinib）仍尚未在中国上市。目前第四代ALK抑制剂TPX-0131还在早期研发阶段。 与ALK抑制剂研发蓬勃发展相呼应的，则是ALK抑制剂为患者们带来的惊人疗效，也就是它被称为“钻石突变”的原因。 2 ALK抑制剂疗效惊艳，超过60%患者生存期突破5年，无限趋近于“临床治愈” 上文中提到，癌症患者的生存期超过五年在临床治疗中是一个里程碑式的标志，它意味着癌症患者可能真正治愈了癌症，不再复发；而对任意一款靶向药物来说，哪怕能够提升患者一个月的生存期，也代表着这个药物取得了非常不错的成绩——毕竟癌症治疗的难度大家都有目共睹。   在这样的背景下，更凸显出ALK抑制剂惊艳所有人的优异疗效。   在刚刚结束的全球顶尖癌症学术会议，2021美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，ALK抑制剂最重磅的临床研究，J-ALEX研究公布了其68个月（5.6）年的随访数据。长达5.6年随访的临床数据，让我们真正感受到了ALK抑制剂让人瞠目的疗效。   J-ALEX研究是一项三期临床研究，共纳入了纳入了207例年龄≥20岁、未经任何ALK靶向药物治疗的ⅢB期或转移及复发性ALK阳性的非小细胞肺癌患者。207例患者分别均分为两组，分别接受ALK抑制剂克唑替尼和ALK抑制剂阿来替尼的治疗。 有意思的是，本着人文精神，这个临床实验设置了Cross over机制，如果其中一种靶向药物出现了耐药，可以交换到另一个靶向药物组继续治疗，确保治疗的有效性。 举个例子，患者A在克唑替尼临床组用药出现耐药后，可进入到阿来替尼组继续使用ALK抑制剂，直到阿来替尼同样耐药后再做出组。 这样有意思的机制，直接造就了J-ALEX研究堪称“逆天”的治疗数据： 截止ASCO大会中的报告时间，阿来替尼组进行了68.8个月的中位随访时间，克唑替尼组进行了68.0个月的中位随访时间。在随访期间，仅有40.8%的患者（阿来替尼组）和39.4%（克唑替尼组）发生了死亡，因此两组均没有中位生存期的的数值（远超68个月，即5.6年），而仅有5年生存率，分别为60.85%（阿来替尼）vs 64.11%（克唑替尼）。 60%以上的5年生存率是什么概念？在部分人群中，高血压、糖尿病等慢性病的5年生存率甚至都达不到60%以上。在ALK抑制剂的帮助下，对于ALK融合突变的非小细胞肺癌患者来说，他们真正实现了把癌症变为慢性病的终极目标，真正实现了癌症患者“与癌共舞”。 J-ALEX研究注定在癌症治疗历史中写下浓墨重彩的一笔。 把激动的心情抛在一边，J-ALEX研究设置了非常有意思的Cross over机制，两组ALK抑制剂间的患者可以“共通”，而在最后两组ALK抑制剂的临床数据也非常相似（5年生存率阿来替尼60.85% vs 克唑替尼64.11%）。 那么，对于ALK突变的非小细胞肺癌患者而言，到底应该先用阿来替尼还是克唑替尼？事实上，最终的临床数据给我们的答案非常清晰： 在患者的治疗中，哪种药物更加方便，就选用哪种药物。毕竟两者最后的5年生存率基本一致。患者可以综合考虑两种药物的药物价格、获取方便程度等来决定服用哪种药物。   J-ALEX研究创造的癌症治疗药物的奇迹，是我们第一次见证了癌症（准确的说是实体瘤）作为慢性病被控制的一天。这是历史性的一天。   除了做好科普，祝福这部分拥有“钻石突变”——ALK突变的肺癌患者们能更多的感受到“临床治愈”的喜悦，我们也更加希望和期待在不远的将来能有更多重磅癌症药物出现，真正实现把癌症彻底转变为慢性病的终极目标！  

文章来源：环宇达康国际医讯   近两年,NTRK基因无疑成为全球最火的抗癌靶点之一，因为这是目前在全球首个被发现的不区分癌种的可用药基因。 目前国际上的NTRK抑制剂不断传来好消息，两款疗效卓越的靶向药物拉罗替尼和恩曲替尼已经上市，客观缓解率分别高达75%和57.4%，引起了巨大的轰动，自此无论是常见癌症还是罕见癌症，早期还是晚期，只要存在特定的突变，就可能通过这些广谱抗癌药重获新生。目前这两款药物每年可以帮助成千上万的人，很多NTRK融合癌症患者接受治疗后重新回到了正常生活。 一，无法手术，放化疗的恶性肉瘤重回正常生活 二，拯救致命脑胶质瘤：几周内肿瘤停止生长 三，晚期肺癌获得长生存机会 四，挑战“癌王”：81岁高龄的晚期胰腺癌几乎全部消失 相关阅读：横扫21类肿瘤，持续缓解时间超过4年！“传奇”抗癌药拉罗替尼有望在中国上市 肿瘤完全消失！“革命性”药物让癌症在3天内迅速消退，对17类癌症有效 近期国内也传来重磅喜讯： 5 月 20 日，CDE 官网显示，拜耳在国内递交硫酸 Larotrectinib 胶囊上市申请并获受理（受理号：JXHS2101015）。这意味着，全球首款不区分肿瘤来源的泛癌种靶向药有望在国内获批，相信在不远的将来，国内的癌症患者会迎来这款“治愈系”抗癌药。详情点击：“传奇”抗癌药24小时击退肿瘤！对17类癌症有效！已上市 NTRK基因成为了新一代“钻石”靶点，成为全球研发的热点，全球肿瘤医生网医学部查阅了大量文献，为大家整理了关于NTRK靶点的最新研发进展，希望给大家带来战胜癌症信心。 什么是NTRK基因？ NTRK（NeuroTrophin Receptor Kinase）全称神经营养因子受体络氨酸激酶，包含NTRK1、NTRK2 和 NTRK3，分别编码原肌球蛋白受体激酶（TRK）家族TRKA、TRKB 和 TRKC 三种蛋白。在健康组织中，NTRK通路参与神经系统的发育和功能以及细胞存活，在健康组织中起重要的作用。 什么是NTRK融合？ 当NTRK基因家族，包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，任何一个基因如果和其他的基因发生了融合突变，那么就会导致癌细胞异常活性，驱动肿瘤的发生。比如目前，婴儿纤维肉瘤，先天性中胚层肾病和分泌性乳腺癌都显示出ETV6-NTRK3融合，就是ETV6和NTRK3基因发生了融合，以及TPM3-NTRK1，就是TPM3和NTRK1基因发生了融合。 NTRK在各类癌症中的突变频率 目前已发现NTRK融合存在于超过25类癌症中，包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌等，成人和儿童患者都可以使用。其中，NTRK在成人分泌型乳腺癌和涎腺分泌样癌，及婴儿纤维肉瘤的突变频率高达75%，强烈建议这几类患者检测NTRK基因。 如何检测NTRK基因？ NTRK基因融合并不常见，在中国常见的肺癌，乳腺癌，结直肠癌中，只有1%~5%的患者存在这种突变，而一些罕见的癌症，比如婴儿纤维肉瘤和分泌型乳腺癌，存在NTRK融合的频率却高达90%~100%。 目前，有多种方法可用于检测NTRK基因融合，包括FISH、IHC、NGS和PCR检测，其中，NGS二代测序最具优势。此外，FDA已经专门批准了NTRK的检测产品。原文链接：锦上添花！FDA指定FoundationOne CDx为“不限癌种”靶向药拉罗替尼的伴随诊断 FDA批准的NTRK靶向药有哪些？ 目前，全球上市的用于治疗NTRK融合基因实体瘤的药物有两个，分别是拜耳/LOXO的拉罗替尼（2018年11月被FDA批准上市）以及罗氏的恩曲替尼（2019年8月被FDA批准上市）。这两款药物成为癌症疗法从“基于癌症在体内的起源”转向“基于肿瘤的遗传特征”这一演变过程中的重要里程碑。 药品信息 拉罗替尼 恩曲替尼 通用名   32800美元/月   17050美元/月 Vitrakvi Rozlytrek 英文名 Larotrectinib Entrectinib 代号 LOXO-101 RXDX-101 生产厂家 […]

文章来源：国际肝胆资讯   虽然目前，在肝癌的一线治疗中，已有多款联合方案获批。越来越多治疗方案的出现也使得根据患者的情况为治疗选择提供个体化方案成为可能，从而使生存获益最大化，并使导致治疗不耐受和中断的潜在不良事件(AEs)最小化。尽管联合治疗存在优势，但基于较高的经济负担以及对患者身体状况的限制，索拉非尼和仑伐替尼仍将作为一线方案在相当比例的患者中使用。既往，对于免疫治疗对患者疗效的预测指标进行了多项研究，但对于靶向治疗疗效的预测指标暂未有太多研究。   治疗后期出现腹泻的肝癌患者总生存超2年，显著优于早期腹泻或未腹泻患者 在一项回顾性研究中，研究人员通过时间依赖的统计分析评估了腹泻的发生及其发病时间与患者生存的关系，以确定这一不良反应是否有助于在治疗时预测预后。   344名患者接受索拉非尼治疗，中位随访12.3个月，中位治疗5.6个月，总生存期(OS) 13.6个月。研究分析了两个主要的时间因变量，第一个是早期腹泻的发生情况(是/否)，定义为在治疗的前60天内出现腹泻并需要调整剂量的患者(E型腹泻)。第二个是三个分组：E型腹泻、治疗60天后出现腹泻的患者(L型腹泻)和从未出现腹泻的患者，分析腹泻出现的时间是否与总生存相关。   首次腹泻发病的中位时间为84天(IQR 26-158)。22例(6.4%)发生E型腹泻；30例(8.4%)发生L型腹泻；292例患者在随访期间从未出现腹泻。研究人员发现发生E型腹泻或L型腹泻的患者之间在基线特征或索拉非尼初始剂量方面没有差异。然而，E型腹泻组患者前60天的停药率较高。   与从未发生腹泻的患者相比，发生E型腹泻的患者预后更差，其HR值为1.84 (95%CI 1.15-2.95)，而发生L型腹泻的患者的HR值为0.66 (95%CI 0.42-1.03)。   在E型腹泻、L型腹泻和从不腹泻的患者中，OS显著不同(p < 0.0001)。中位总生存期分别为6.8个月(95%CI 3.3-11.2)、26.7个月(95%CI 17.5-37.9)和13.3个月(95%CI 11.7-14.7)。   22例出现早期腹泻的患者中有14例在出现腹泻时没有出现肿瘤的放射学进展。而8例出现影像学进展的患者的进展模式为原有肝内病变(IHG)、原有肝外病变(EHG)、新的肝内病变(NIH)和新的肝外病变(NEH)，每一种类型2例。发生腹泻时，影像学进展的患者的中位OS为3.7个月(95%CI 2.7-9.3)，而未发生影像学进展的患者的中位OS为8.1个月(95%CI 3.3-17.2)。   之前的研究表明，在不良反应中出现腹泻的患者有更好的生存率，但在这些研究中没有对不良反应的出现时间进行控制。本研究结果显示，与未发生腹泻的患者相比，使用索拉非尼后出现早期腹泻与生存率降低相关。因此，及时识别这些患者可能有助于更早地接受二线治疗。   皮肤不良反应的出现与否也会影响整体生存 除了腹泻外，既往也有一项大规模的荟萃分析评估了皮肤不良反应与肝癌患者长期生存之间的关系。这项荟萃分析纳入了13项回顾性研究和前瞻性研究，共纳入了2035例肝癌患者，其中BCLC C期占73.2%。所有患者都接受索拉非尼单药治疗。   皮肤不良事件主要类型为手足皮肤反应(47.7%)，其他皮肤不良事件占31.7%。单因素分析和多因素分析，均显示皮肤不良反应与更长的生存期存在统计学上的显著关联。与未发生皮肤不良反应患者相比，出现皮肤不良反应患者的死亡风险显著下降。单因素分析的合并风险比为0.44 (95% CI: 0.35‐0.55)，多因素分析的合并风险比为 0.49 (95% CI; 0.38‐0.61)。 除此之外，研究显示：出现皮肤性不良反应与索拉非尼治疗后出现完全缓解相关，即使其中25%的患者在达到完全缓解后根据患者的决定中断治疗，或仍以减少的剂量治疗，其中位OS达到85.8个月(95% CI: 67.8‐103.8)。   可以看出，患者在接受索拉非尼治疗后，出现皮肤不良反应和腹泻（尤其是治疗60天后出现）则预示着患者有更好的预后即更长的生存。除此之外，可能还有更多的症状或体征可预测索拉非尼治疗的预后，我们也期待能有更多的研究来发现。     参考文献： 1、Early diarrhoea under […]

文章来源：医学界肿瘤频道   要点提示 JTO：三代EGFR-TKI新获得性耐药机制被揭示 Cancer Discovery：免疫治疗耐药或能扭转 新药：TAK-788中国上市许可申请获正式受理 新药：用于治疗多发性骨髓瘤的卡非佐米即将获批 01 JTO：三代EGFR-TKI新获得性耐药机制被揭示 表皮生长因子受体（EGFR）T790M多以亚克隆形式存在，是EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）最常见的耐药机制。然而，由于存在EGFR T790M突变基因组的非小细胞肺癌（NSCLC）较罕见，对第三代EGFR-TKI的获得性耐药机制知之甚少。研究者对耐药机制进行了探索，结果显示：新的MTORL1433S和EGFR C797S/L798I顺式突变、MET扩增和EGFR C797S突变被确定为第三代EGFR-TKI的获得性耐药机制。 官网截图 研究者分析了4例EGFR T790M突变的初治NSCLC患者接受第三代EGFR-TKIs治疗前后的肿瘤和血浆样本的获得性耐药机制，并通过全外显子测序、靶向测序、荧光原位杂交和液滴数字聚合酶链式反应（PCR）分析基因突变。 新的MTORL1433S和EGFR C797S/L798I顺式突变、MET扩增和EGFR C797S突变被确定为第三代EGFR-TKI的获得性耐药机制。MTORL1433S突变在Ba/F3模型中具有致癌性，并且在含有由CRISPR/Cas9编辑的MTORL1433S突变的NCI-H1975细胞中通过AKT信号激活显示出对奥希替尼的耐药性（IC50，800±67 nM）；该突变联合mTOR抑制剂可消除对奥希替尼的获得性耐药。 02 Cancer Discovery：免疫治疗耐药或能扭转 既往研究显示STK11（LKB1）基因突变可调节PD-1/PD-L1阻断的耐药性，本研究进一步在3项Ⅰ/Ⅱ期试验的入组非鳞状NSCLC患者中评价了这种相关性。研究结果显示STK11突变与抗PD-L1抗体度伐利尤单抗（单用/与抗CTLA-4抗体tremelimumab联用）耐药相关，与KRAS突变状态无关，研究者强调STK11是免疫检查点阻断耐药的潜在驱动因素。 官网截图 对肿瘤组织、全血和血清的回顾性评估显示，STK11突变患者具有独特的免疫表型，中性粒细胞（即CXCL2、IL6）、Th17背景（即IL17A）和免疫检查点相关标志物的表达增加。在外周观察到相关变化。在临床前STK11敲除模型中，使用反义寡核苷酸减少肿瘤微环境中的STAT3可逆转免疫治疗耐药性。这些结果表明，STK11突变可能通过包括抑制性骨髓细胞生物学在内的机制阻碍对检查点阻断的反应，或可以通过STAT3靶向治疗逆转。 03 新药：TAK-788中国上市许可申请获正式受理 7月7日，武田中国宣布今日宣布其肺癌领域一类创新药物mobocertinib（TAK-788）上市许可申请（NDA）正式获得国家药品监督管理局药品审评中心受理，并获准纳入优先审评审批程序，拟用于治疗携带EGFR 20号外显子插入突变的NSCLC成人患者。 04 新药：用于治疗多发性骨髓瘤的卡非佐米即将获批 卡非佐米（carfilzomib）是一种蛋白酶体抑制剂，2012年7月20日获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，用于至少接受过两种（硼替佐米和免疫调节剂）先前的多发性骨髓瘤患者；后又获批联合来那度胺和地塞米松治疗接受过1-3次先前疗法的复发多发性骨髓瘤患者。目前卡非佐米中国上市申请进入在审批阶段，预计近期即将获批。     参考文献： [1]Acquired resistance to third-generation EGFR tyrosine kinase inhibitors in patients with de novo EGFRT790M-mutant non–small cell lung cancer […]

文章来源：基因药物汇   这是一个属于靶向治疗的时代，这是一个属于免疫治疗的时代。这是一个新药井喷的时代，也是一旦把握住临床试验的机会，就能创造“奇迹”的时代。 自2017年中国正式成为ICH成员之后，我国的临床试验项目数量、尤其是其中Ⅰ期新药临床试验项目数量，正以惊人的速度增长着。   这样的变化与发展带给患者的，是一个治疗方案日新月异、疗效屡屡刷新的，充满希望的新时代。   乘着这样的时代浪潮，一部分癌症患者迎来了从“无药可用”到“长期生存”的巨大飞跃。临床试验的普及，为患者们带来的不只是一款新药，更是一次延长生命的机会！   KRAS KRAS曾作为预测部分EGFR抑制剂疗效的生物标志物而被写入适应症中，其存在可导致多款药物的耐药或疗效不佳。 以帕尼单抗为例：在非KRAS突变的患者中，帕尼单抗+FOLFOX4的疗效总是能够优于单独的FOLFOX4化疗方案（中位无进展生存期：9.6个月 vs 8.0个月），在非RAS突变的患者中也有相似的获益（中位无进展生存期：10.1个月 vs 7.9个月）；但在KRAS突变的患者中，帕尼单抗联合方案治疗的患者生存期反而更短（中位无进展生存期：7.3个月 vs 8.8个月）。 面对如此的治疗“困境”，KRAS抑制剂寄托了众多患者的希望。   01 Sotorasib：首款上市KRAS抑制剂，控制率80.6% 就在近期，首款KRAS抑制剂Sotorasib获批上市，KRAS突变患者终于迎来了首款靶向药！ 在CodeBreaK100试验中，Sotorasib（AMG-510）治疗的整体缓解率为37.1%，疾病控制率80.6%，中位治疗时间10个月，中位无进展生存期6.8个月。   02 Adagrasib：疾病控制率超过94% 同为KRAS抑制剂，Adagrasib（MRTX849）的疗效也毫不逊色。 在KRYSTAL-1试验中，Adagrasib（MRTX849）治疗的整体缓解率45%，疾病控制率96%，中位治疗时间8.2个月。 就目前已经公开的数据来看，Adagrasib的治疗潜力完全不输已经上市的Sotorasib，同样是一款能够为患者治疗现状带来颠覆性改变的重磅药物。   对于美国的患者们来说，KRAS抑制剂已经上市，用上新药的机会触手可及。但对于我国的患者们，这两款药物仍有一些遥远。Sotorasib的中国中心临床试验筹划了很久，但在过程中遇到了一些困难；Adagrasib已经由国内药企引进，但临床试验仍在筹备阶段。   EGFR ex20ins EGFR是非小细胞肺癌最常见的突变型，也是当前靶向药物研究最多的靶标之一。 但即便有这样多的药物，却也仍然存在一部分EGFR突变亚型的患者，对于各类现有的EGFR抑制剂均不敏感。EGFR外显子20插入突变（ex20ins），正是可能导致这一困境的原发突变之一。 EGFR ex20ins患者生存期究竟如何？许多大型现实世界统计研究都给出了回答。在一项筛选了62464例晚期非小细胞肺癌患者的统计研究中，ex20ins患者的中位无进展生存期仅有2.86个月，中位总生存期仅有7.45个月，与其它EGFR突变亚型的10.45个月和25.49个月相比，甚至不到三分之一。 奥希替尼治疗ex20ins患者的缓解率约为24%，与其它EGFR亚型天差地别。 但随着研究重心的倾斜，目前临床上已经有了越来越多的EGFR ex20ins抑制剂临床试验，患者的治疗前景非常光明。 01 Mobocertinib：缓解持续17.5个月 Mobocertinib（TAK-788）是一款EGFR/HER2抑制剂，在此前公布的临床试验数据中，TAK-788治疗接受过铂类化疗的EGFR ex20ins患者，整体缓解率为28%，疾病控制率为78%，中位缓解持续时间达到了17.5个月，中位无进展生存期7.3个月。 在EXCLAIM安全性试验中，患者的疾病控制率同样达到了60%；此外，基线存在脑转移的患者疾病控制率也达到了76%。   02 Amivantamab：获FDA批准上市，缓解率40% Amivantamab（JNJ-6372）是一款EGFR/MET抑制剂，已经于今年5月22日获得FDA批准上市，用于治疗铂类化疗后病情进展的EGFR ex20ins转移性非小细胞肺癌患者。 在此前公布的临床试验数据中，治疗的整体缓解率为40%，中位治疗时间11.1个月，中位无进展生存期8.3个月，中位总生存期22.8个月。   与其它EGFR抑制剂相比，这两款药物治疗EGFR ex20ins突变患者的疗效优势非常明显，远远超过了现有的三代EGFR抑制剂。 MET 在非小细胞肺癌患者中，MET作为原发突变时的占比并不高，大约在2%~4%；但超过20%的EGFR突变型非小细胞肺癌患者因继发的MET突变而产生了耐药，两者综合起来，MET突变非小细胞肺癌患者的数量非常庞大。 […]

仑伐替尼，作为近几年来癌症领域最重要的靶向药物之一，相信大家并不陌生。 2018年11月，仑伐替尼正式登陆中国，它是自2008年索拉非尼在中国获批后，我国晚期肝癌治疗十年来的首个新药，一款真正“十年磨一剑”的靶向药物，专门为中国肝癌患者“量身定制”。 在仑伐替尼关键的全球多中心III期REFLECT研究中，入组了288例中国患者。仑伐替尼在中国患者亚组中的疗效创造了一个非常惊艳的数据：中位总生存期（OS）达到15.0个月，中位无进展生存期（PFS）达到9.2个月，患者客观缓解率达到了43.8%[1]，仑伐替尼迅速成为了中国患者最为重要的肝癌药物之一。 尽管取得了如此优异的成绩，但2018年末方在中国启航的仑伐替尼事实上还是一款“潜力无限”的明星药物，在癌症治疗领域还有着非常多的可能性等待着研究者去发掘。 2021年6月8日，全球最重要的肿瘤学术会议——ASCO会议正式落幕。仑伐替尼还在续写着它的传奇，除了在原本就具备优势的肝癌领域有重磅进展外，在其他癌种的治疗中也取得了非常让人惊喜的数据，我们将在本篇文章中对仑伐替尼在2021 ASCO会议中的重磅研究进行汇总。 1 肝癌 肝癌是仑伐替尼的优势治疗癌种。在单药治疗取得了惊艳的成绩后，本次ASCO会议中研究者们把目光投向了联合治疗。两项关于仑伐替尼联合治疗的临床研究创造了更加优异的结果：   【1】特瑞普利单抗+仑伐替尼+肝动脉灌注化疗一线治疗肝癌，ORR高达63.9%[2] 这项一线肝癌临床试验叫做LTHAIC研究，是一项单臂II期研究。研究共纳入36例晚期肝癌患者，接受仑伐替尼联合特瑞普利单抗和肝动脉灌注化疗一线治疗。   研究结果显示，中位随访11.2个月后，中位无进展生存期为10.5个月，中位生存期由于疗效较好，暂未达到，客观缓解率（ORR）达到了66.7%。其中5例患者达放射学完全缓解。中位反应持续时间为12.1个月。此外，8例患者可降期转化为可切除的肝癌，其中1例接受肝移植，4例接受根治性手术切除，其中1例达到了病理完全缓解。   研究者把肝癌一线治疗由仑伐替尼单药拓展到使用综合治疗，再次提升了肝癌一线治疗的疗效“天花板”，期待看到它的后续研究结论。   【2】肝癌治疗升级套餐：碘125粒子条+支架+经肝动脉化疗栓塞术（TACE）+仑伐替尼+PD-1单抗治疗系统性治疗，ORR高达66.7%，OS高达18个月[3]   2021 ASCO会议期间，复旦大学附属中山医院颜志平教授的一项碘125粒子条+支架+经肝动脉化疗栓塞术（TACE）+仑伐替尼+PD-1单抗治疗不可切肝细胞癌（uHCC）合并门静脉癌栓（PVTT）的中国真实世界研究也惊艳亮相于本次会议。研究对比了碘125粒子条联合门静脉支架及TACE基础上，联合或不联合系统治疗（仑伐替尼+PD-1单抗）的疗效与安全性。   结果表明，联合以仑伐替尼为基础的系统治疗组的客观缓解率（ORR）高达66.7% ，显著高于未联合系统治疗组的18.2%。在总生存期（OS）这个关键指标上，两组的中位OS分别为18.0个月和8.4个月。   事实上，这项临床数据更偏向于实际应用：在实际临床中，肝癌患者经常伴随着癌栓造成血管堵塞，采用介入的方式植入支架后因病情不受控制，癌栓很容易继续发展，造成二次堵塞。   在支架旁放入碘125粒子条是颜志平教授团队独特的局部治疗方式，可以很好的控制癌栓不再复发。这个临床方案与LTHAIC研究类似，同样是PD-1抑制剂联合仑伐替尼的综合治疗，同样取得了非常优异的临床结果。可以预见到的是在未来综合治疗方案将给肝癌患者带来更多获益。   2 消化道肿瘤 （胃癌、肠癌、胆管癌）   除了具备优势的肝癌领域外，在本次ASCO会议中，仑伐替尼的联合方案在消化道肿瘤中“全面开花”了。 【3】仑伐替尼+帕博利珠单抗消化道肿瘤全面开花，胃癌、肠癌、胆管癌均有好消息   本次ASCO会议中，一项“大杂烩”临床实验LEAP-005格外吸引眼球。LEAP-005是一项Ⅱ期、多队列、非随机的临床实验，它的特点是并没有制定某一个特定的癌种，而是选择了既往接受过治疗的晚期实体瘤患者作为研究对象，验证仑伐替尼联合帕博利珠单抗在患者中的疗效。   这是一个浩大的工程。本次ASCO会议中，公布了这项临床胃癌队列、结直肠癌队列以及胆管癌队列的研究结果，值得关注的是，它们都是消化道肿瘤，并且都有不错的疗效。   胃癌：接受仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗的31位胃癌患者中，客观缓解率（ORR）为10%；1位患者实现了完全缓解（3%），2位患者实现部分缓解（6%），12位患者保持病情稳定，疾病控制率为48%，中位无进展生存期为 2.5 个月，中位生存期为5.9个月。对于2线治疗后的胃癌患者而言，免疫+仑伐替尼的搭档显示出的疗效可以说非常不错。期待看到更多后续临床的结果[4]。   结直肠癌：共有32位结肠癌患者接受了仑伐替尼+帕博利珠单抗的治疗。在所有32位患者中，客观缓解率（ORR）为22%。对于非MSI-H（微卫星高度不稳定）/错配修复蛋白缺陷（dMMR）结直肠癌患者而言，免疫+仑伐替尼的搭档同样有着不错的疗效[5]。   胆管癌：31位胆管癌患者接受了仑伐替尼+帕博利珠单抗的治疗，在所有患者中，3位患者病情评估为部分缓解（PR），18位患者病情评估为稳定（SD）。客观缓解率虽然仅有10%，但其他数据不错：疾病控制率达到了68%；中位持续缓解时间为5.3个月；中位无进展生存期为 6.1 个月；中位生存期为8.6个月。对于胆管癌这样难治的肿瘤，特别是二线治疗及以后的胆管癌患者，免疫治疗+仑伐替尼的组合实际上取得了非常不错的临床数据，为患者们提供了一个全新的治疗思路[6]。     3 胆管癌 刚刚提到，胆管癌是一种恶性程度极高且难治的肿瘤。除了仑伐替尼联合免疫治疗外，本次ASCO会议中有研究者们还进行了加强的“四联方案”   【4】特瑞普利单抗四联法一线治疗胆管癌：ORR为80%[7] […]

文章来源：基因药物汇   2021年6月25日，FDA授予Adagrasib（MRTX849）突破性疗法指定，用于已经接受过全身治疗的KRAS G12C突变阳性的非小细胞肺癌患者。 这是继Sotorasib（AMG510）之后，又一款非常有希望获批上市的KRAS抑制剂。两款药物的适应症非常相似，目前Adagrasib的疗效已经在Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-01试验中取得了一些验证，仅从当前已有的数据中分析，Adagrasib具有不亚于Sotorasib的出色潜力。 研究者表示，他们将在今年的下半年内提交Adagrasib的新药上市申请，并进一步促进Adagrasib的推广，以改善KRAS G12C患者的治疗现状。   曾接受过多种治疗的患者，疾病控制率96%！ 对于KRAS突变长期以来没有靶向治疗选择，因此化疗、免疫治疗都可能成为患者的选择。在Adagrasib的Ⅰ/Ⅱ期试验中研究者关注了这一点，纳入的79例患者均接受过前线治疗，包括化疗及免疫治疗等。其中，患者的平均治疗线数为2线，92%的患者接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗。 结果显示，在51例病灶可评估的患者中，45%的患者达到了临床缓解；此外，患者的疾病控制率达到了96%。 2021年ELCC大会上公开的最新研究数据显示，当Adagrasib的给药剂量为每天两次、每次600 mg时，患者的整体缓解率为43%（Ⅰ/Ⅰb期）和45%（Ⅱ期）。 根据早期公布的研究数据，从患者开始接受治疗到达到临床缓解的中位时间为1.5个月；中位治疗持续时间为8.2个月，大部分患者对于治疗的应答持续时间超过了11个月。   KRAS：曾经“无药可用”的难治突变型 KRAS突变的癌症患者在“问药”过程中经历过的困难比许多其他突变型的患者更多。即使是在靶向治疗发展最快的近几年，他们也不得不选择化疗或免疫治疗作为一线治疗的手段。许多时候，KRAS突变出现在基因检测报告上，仅仅只是在告诉我们，“有一部分药物，这位患者不能用了”。 RAS突变是一种检出率很高的原癌突变，与近30%的人类癌症相关，而KRAS突变正是RAS突变中占比最高、最常见的亚型。 由KRAS基因编码合成的K-Ras蛋白是一种与细胞生长及分裂（增殖）相关的重要蛋白质，其作用相当于一个特殊的“开关”。当KRAS基因的特定部位按照特殊顺序发生突变，K-Ras蛋白结构变化时，可能导致恶性肿瘤的发生，包括肺腺癌、粘液腺癌、胰腺导管癌、结直肠癌，以及一部分白血病等。 KRAS突变型癌症的靶向治疗的发展一直比较困难，不仅仅是因为KRAS抑制剂的研发遭遇了多重瓶颈，也是因为其它已有的药物（比如EGFR抑制剂）在KRAS突变型癌症的治疗中遇到了前所未有的困难。 结直肠癌中KRAS的阳性率大约在30%~50%，多项研究证实，当患者的肿瘤表达KRAS突变时，EGFR抑制剂西妥昔单抗及帕尼单抗的疗效将会减弱甚至无效。 以帕尼单抗为例：在非KRAS突变的患者中，帕尼单抗+FOLFOX4的疗效总是能够优于单独的FOLFOX4化疗方案（中位无进展生存期：9.6个月 vs 8.0个月），在非RAS突变的患者中也有相似甚至更高的获益（中位无进展生存期：10.1个月 vs 7.9个月）；但在KRAS突变的患者中，帕尼单抗联合方案治疗的患者生存期反而更短（中位无进展生存期：7.3个月 vs 8.8个月）。 在肺癌中也观察到了相似的特点。携带EGFR突变的非小细胞肺癌患者对于厄洛替尼的响应率大约为60%，而携带KRAS突变的患者，对于厄洛替尼或吉非替尼的响应率仅有5%或更低。 这样的特点，使KRAS突变一度被视为“不可成药”的难治突变型，患者治疗困难。   KRAS抑制剂：新药打破治疗困境 从已经上市的KRAS G12C抑制剂到正在临床试验的G12D抑制剂，KRAS突变亚型的靶向治疗也逐渐走入了正轨。 因KRAS突变而驱动的人类癌症占比超过20%，因此KRAS一直是临床上一个颇具吸引力的药物靶点。但K-Ras蛋白的结构缺乏明显的小分子高亲和力结合位点，药物开发抑制比较困难。   G12C抑制剂 2013年的一项研究开启了KRAS小分子抑制剂的理论先河，此后2019年，首款KRAS抑制剂Sotorasib（AMG510）震撼登场，真正使KRAS驱动的癌症的靶向治疗成为了可能。 与此次获得突破性指定的Adagrasib相似，Sotorasib也主要用于KRAS G12C突变亚型患者的治疗。这是KRAS突变中比较常见的突变亚型，患者占比较高。 除了Sotorasib和Adagrasib，这一靶点的靶向治疗药物还有杨森生物研发的ARS-3248，以及我国药企自主研发的D-1553等。   G12D抑制剂 除了G12C，KRAS突变还有一个非常常见的突变亚型，G12D。这个靶点的药物研发比G12C更加困难，且阳性检出率更高，在结直肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌中的检出率分别可以达到45%、45%、17%。 但好在，目前已经有一部分药物在临床前研究中展现出了真滴这一突变的治疗潜力。其中包括KRAS G12D抑制剂ARS-3248，这款药物能够与对应的蛋白质选择性、可逆性结合，并在胰腺癌、结直肠癌等多类实体瘤的模型中展现出了使肿瘤消退的潜力，预计将开启临床试验项目。   小汇有话说 我们常说，靶向治疗和免疫治疗是癌症精准治疗的两大“支柱”，就像是人的“两条腿”，要相互配合、共担重担才能走得更稳。 对于KRAS突变的癌症患者来说，靶向治疗这根“支柱”一度无法发挥效果，患者不得不依靠免疫治疗——幸好KRAS突变驱动的癌症对于免疫检查点抑制剂治疗相对比较敏感，这才让患者有了些许“喘息之机”。 而Sotorasib和Adagrasib这两款KRAS抑制剂很好地承接了这种现状。两款药物的适应症均为已经接受过治疗（包括免疫治疗）的KRAS突变患者，能够使此前及此后的KRAS突变患者都有机会接受效果更好的靶向治疗，让这两大“支柱”都承担起了治疗的重任。 我们非常期待一款中国的KRAS抑制剂正式问世，能够为国内患者提供同样的接受治疗的机会。D-1553是一个开始，也许它能够成为国研KRAS抑制剂的“领跑”，其后也可能会有更多药物走入临床试验。我们期待看到更多的新药、好药，为国内患者带来新的希望。    

文章来源：医学界肿瘤频道 ‍   要点提示 J Immunother Cancer：体重指数、给药策略与免疫检查点抑制剂疗效的相关性 新药：奥拉帕利片在中国获批新适应证 新药：索凡替尼在中国获批新适应证 新药：全球首个治疗胶质瘤的溶瘤病毒产品获批上市 01 J Immunother Cancer：体重指数、给药策略与免疫检查点抑制剂疗效的相关性 日前，J Immunother Cancer在线发表了一项研究。结果显示，体重指数（BMI）增加与多种癌症类型对免疫检查点抑制剂（ICI）的反应改善有关。该项研究评估了BMI、ICI给药策略以及临床结果之间的关联。 研究发布截图   研究提取了接受ICI治疗的癌症患者的临床数据，包括年龄、性别、癌症类型、BMI、ICI 类型、给药策略（基于体重或固定剂量）、放射学反应、总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。   此研究共纳入297名患者，40%为女性，59%为超重（BMI≥25）。其中，204人 （69%） 接受固定剂量ICI给药，93人（31%）接受基于体重的ICI给药。   在整个队列中，BMI超重与PFS改善相关（HR 0.69；95%CI 0.51-0.94；p=0.02），并且有改善OS的趋势（HR 0.77；95%CI 0.57-1.04；p=0.08）。对于这两个终点，超重人群的改善结果仅限于接受基于体重的ICI给药的患者。在多变量分析中，BMI与PFS或OS无关。BMI<25 的患者倾向于使用固定剂量的ICI给药策略，而 BMI ≥25 的患者倾向于使用基于体重的ICI给药策略，但是这些差异没有达到统计学意义。   在子集分析中，BMI、ICI 给药策略和临床结果之间的关联似乎仅限于男性。   ICI在高BMI人群中的临床获益似乎仅限于接受基于体重的ICI给药策略的个体。可能需要进一步研究最佳ICI给药策略。 02 新药：奥拉帕利片在中国获批新适应证 6月21日，根据中国国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，阿斯利康研发的奥拉帕利片获得药品批准文号，意味着奥拉帕利用于携带BRCA1/2突变（胚系和/或体细胞系）且在既往新型激素药物治疗后出现疾病进展的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者的单药治疗正式在中国获批。   NMPA官网截图   奥拉帕利是首个在中国获批上市的卵巢癌靶向新药，可用于携带BRCA基因突变的晚期卵巢癌患者的一线维持治疗。在中国，奥拉帕利于2018年8月首次获批，是首个在中国获批上市的卵巢癌靶向新药。   此次获批是基于一项名为PROfound的Ⅲ期临床试验结果，在携带BRCA1/2或ATM基因突变（HRR基因突变亚群）的mCRPC患者中，奥拉帕利与阿比特龙或恩杂鲁胺相比，使患者的总生存期（OS）得到显著改善，达到了该试验的关键性次要终点。此前公布的试验结果显示，在携带BRCA1/2或ATM突变的mCRPC患者中，与阿比特龙或恩杂鲁胺相比，奥拉帕利的治疗使患者的放射学无进展生存期（rPFS）显著延长，达到了试验的主要终点。 03 新药：索凡替尼在中国获批新适应证 6月21日，中国国家药监局官网信息显示，和黄医药索凡替尼（surufatinib）获得药品批准文号。此前在2020年9月，该药用于治疗晚期胰腺神经内分泌瘤的上市申请（CXHS2000028）获得药品审评中心（CDE）受理。此次获得的批准文号关联受理号和该注册受理号一致，意味着索凡替尼用于治疗胰腺神经内分泌瘤在中国获批。   NMPA官网截图   […]

文章来源：汝爱一生   内分泌治疗（ET）是雌激素受体阳性（HR+）乳腺癌患者的主要治疗方案。HR+患者接受一线治疗（他莫昔芬TAM或者芳香化酶抑制剂AI）后出现耐药的原因主要是雌激素受体基因α（ESR1）突变。而无论ESR1突变状态如何，接受选择性雌激素受体降解剂（SERD）的患者都能获益。氟维司群是目前唯一上市的一款SERD，但随着专利的过期，仿制药以及可以口服的二代三代SERD都争先挤入市场进入临床研究，将为HR+早/晚期乳腺癌患者提供更多的选择。 什么是SERD？ SERD是一种小分子，它们通过与癌细胞表面的雌激素受体（ER）相结合，降低雌激素受体的稳定性，诱导它们被细胞正常的蛋白降解机制降解，从而降低雌激素受体水平，抑制癌细胞的生长。与抑制雌激素活性的调节剂不同，SERD理论上通过介导雌激素受体的降解，能够更为全面地抑制雌激素受体的功能，并且可能解决雌激素受体突变产生的耐药性。 罗氏新型口服SERD类药物GDC-9545： 氟维司群不再是一枝独秀 罗氏的Giredestrant（GDC-9545）是一种高效的三代非甾体口服SERD。其I期数据表明，giredestrant作为单一药物或与细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 抑制剂 （CDK4/6i） 哌柏西利联合使用均具有良好的耐受性和活性。单药giredestrant在先前用氟维司群和/或CDK4/6i 治疗的患者中也显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。在2021 ASCO大会上更新了其最新研究数据。   acelERA BC（NCT04576455）是一项随机、开放标签、多中心的II期研究。入组的患者为晚期ER+/HER2-乳腺癌，既往接受过≥2线治疗（必须包括内分泌治疗）。在每个28天周期的第1至28天，患者接受10、30、90、100或250 mg giredestrant。截止至2020年7月31日，平均剂量强度为98％；无不利事件（AEs）导致研究药物戒断；没有发生剂量限制毒性（DLTs）；未达到最大耐受剂量；并且对所有研究亚组均有临床反应。 最常见的不良事件为：疲劳（22例21%）、关节痛（18例17%）和恶心（17例16%）；主要为1/2级。相关3级不良事件不常见。总的来说，giredestrant单一给药耐受性良好，无DLT。不良事件通常等级较低，并与ETs的预期不良事件相一致。   礼来LY3484356首次人体试验数据公布： 用于晚期乳腺癌和子宫内膜癌 礼来在今年的ASCO大会同样携一款新型SERD药物LY3484356亮相。LY3484356是一种新型的口服生物利用的SERD，具有纯拮抗特性，可持续抑制ER依赖性基因转录和细胞生长。在进入临床前，LY3484356已显示出良好的疗效和药代动力学(PK)特性，包括ESR1突变体的抗肿瘤活性。在这里，我们介绍了一项正在进行的用于雌激素受体阳性晚期乳腺癌和子宫内膜样癌患者的首次人体1a/b期试验。   截止至2020年11月9日，入组了28例患者(乳腺癌n=24，子宫内膜癌n=4)，剂量为200-1200mgQD。平均年龄为59岁（年龄范围为35-80岁）。乳腺癌患者先前至少接受过≥2线治疗方案，包括内分泌药物氟维司群（46%）、CDK4/6抑制剂（83%）和化疗（33%）。在所有评估剂量中观察到LY3484356暴露的剂量比例增加，t1/2为25-30小时。在起始剂量水平（每天一次200毫克）下，未结合LY3484356的暴露量超过了使用氟维司群的暴露量。在16例可评估的患者中，11例(8例乳腺癌，3例子宫内膜癌)患者达到疾病稳定（SD），5例患者疾病进展（PD）。血浆ctDNA分析表明，突变等位基因频率降低，包括9/12的ESR1突变。 治疗突发性不良事件(TEAEs)主要为1-2级，包括恶心（32%）、疲劳（25%）和腹泻（18%）。唯一与治疗相关的3级AE是腹泻（n=1）。尽管加强了中心心电图监测，但未观察到心动过缓和QTc延长的TEAE。总之，LY3484356QD给药的安全性和PK性能良好，对接受过N线治疗后的ERABC和EEC患者具有初步疗效。  阿斯利康AZD9833中国获批临床， ORR达20% 2021年2 月 20 日，阿斯利康的AZD9833 （一款口服雌激素受体拮抗剂SERD）首次在中国获批临床，用于乳腺癌的治疗，目前在全球范围内处于 III 期临床阶段。一项I期研究（SERENA-1）已证明，AZD9833 具有良好的耐受性，并且在单独给药或与 CDK4/6 抑制剂哌柏西利联合给药时具有良好的抗肿瘤特性（Baird 等，SABCS 2020）。   SERENA-1 (NCT03616587) 是一项正在进行的 1 期、开放性研究，针对 ER+ HER2-晚期乳腺癌 (ABC) ，既往接受过≥1 次内分泌治疗和≤2 次化疗后的绝经前和绝经后妇女。截止至2020 年 1 月 20 […]

文章来源：新浪医药     政策简报 我国新冠疫苗接种超10亿剂次 截至2021年6月19日，31个省（自治区、直辖市）和新疆生产建设兵团累计报告接种新冠病毒疫苗101048.9万剂次。（国家卫健委） 人工关节全国集采即将来临 国家组织医用耗材联合采购平台发布消息，定于6月21日召开“国家组织人工关节集中带量采购”企业培训会。从会议透露出的信息来看，本次全国集采的范围包括初次置换人工全髋关节、初次置换人工全膝关节，每家企业可以派4名代表参加培训；另近日，国家医保局党组成员、副局长陈金甫同志出席国家组织高值医用耗材联合采购办公室工作会议并讲话。其中重点提到，研究部署国家组织人工关节集中带量采购工作。（国家组织医用耗材联合采购平台、国家医保局） 5种高血压用药中选京津冀“3+N”联盟药品联合集采 河北省医保局透露，在京津冀“3+N”联盟药品联合带量采购中，尼麦角林、托拉塞米、卡维地洛、吲达帕胺、非洛地平5个品种药品中选。从7月1日起，全省所有采购主体将全面执行中选结果。本次集中带量采购的5种药品都为高血压用药。自执行日起，12个月为一个采购周期，全省所有公立医疗机构、军队医疗机构均参加药品集中带量采购，医保定点社会办医疗机构将按照定点协议管理要求参照执行。（河北省医保局） + 产经观察 漱玉平民在创业板上市 18日，漱玉平民大药房连锁股份有限公司发布了“首次公开发行股票并在创业板上市新股发行公告”。发行人股票简称为“漱玉平民”，股票代码为“301017”。公告显示，发行人本次发行的募投项目拟投入募集资金金额为55987.14万元。（企业公告） 嘉应制药将易主 嘉应制药近日公告称，新南方医疗投资接受表决权委托，并认购公司非公开发行股份后，将成为公司控股股东，朱拉伊将成为公司实际控制人。（企业公告） 31亿美元！BMS、卫材合作开发ADC药物 18日，卫材和百时美施贵宝联合宣布，双方达成全球性合作协议，共同开发和推广靶向叶酸受体α（FRα）的在研抗体偶联药物（ADC）MORAb-202。根据协议，卫材将获得6.5亿美元的前期付款和可达24.5亿美元的里程碑付款。 药闻资讯 诺华Zolgensma在症状前和有症状SMA儿童中显示强劲疗效 诺华近日公布了新数据，加强了Zolgensma作为一款重要的一次性疗法和唯一基因疗法对脊髓性肌萎缩症（SMA）的变革性益处。来自已完成的3期SPR1NT临床试验双拷贝队列的新数据，显示了接受治疗的症状前SMA儿童在没有任何呼吸或营养支持的情况下达到了年龄相适应的里程碑发育，并且没有出现严重的治疗相关不良事件。来自已完成的3期STR1VE-EU试验的数据表明，接受Zolgensma治疗后患者运动功能迅速改善，大多数患者达到了1型SMA疾病自然史中未观察到的运动里程碑。安全性与先前报告的数据一致。（生物谷） Zynlonta治疗恶性淋巴瘤疗效显著 ADC Therapeutics SA近日在第16届国际恶性淋巴瘤年会上公布了CD19靶向性抗体偶联药物（ADC）Zynlonta 2项临床试验的新数据。来自LOTIS-2试验的最新结果证明了Zynlonta的持久反应，在过度预治疗的复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中的中位缓解持续时间达到了13.4个月。来自LOTIS-3试验的最新结果，突出了Zynlonta联合伊布替尼在复发或难治性DLBCL和套细胞淋巴瘤患者中的潜力。（生物谷） 和黄医药索凡替尼新适应症获批 治疗晚期胰腺神经内分泌瘤 和黄医药近日宣布，索凡替尼正式获得NMPA批准，用于治疗晚期胰腺神经内分泌瘤（pNETs）。该批准是继索凡替尼于2020年12月在中国获批用于治疗晚期非胰腺神经内分泌瘤（epNETs）之后，索凡替尼第二项获批的新药上市申请。（生物谷） 百济神州「泽布替尼胶囊」新适应症获批 百济神州宣布，泽布替尼胶囊（百悦泽）新适应已获得国家药监局附条件批准。用于治疗成人华氏巨球蛋白血症（WM）患者，在中国取得第3项适应症的批准，以及针对华氏巨球蛋白血症在全球的第2项批准。（医药魔方） 百济神州PD-1单抗2项新适应症即将获批 近日，国家药监局官网显示，百济神州PD-1抗体药物百泽安（替雷利珠单抗）2项新适应症上市申请已处于“在审批”阶段，将于近期获得NMPA批准。（医药魔方）   国内首个CAR-T疗法！复星凯特Yescarta即将获批上市 国家药监局官网显示，复星凯特靶向CD19自体嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法阿基仑赛注射液（axicabtagene ciloleucel）在中国的上市申请（受理号：CXSS2000006）处于“在审批”阶段，有望于近期获NMPA批准上市，将会是国内首个获批上市的CAR-T疗法。（医药魔方） 健康元：阿地溴铵吸入粉雾剂获临床试验批准 健康元公告，公司收到国家药监局签发的关于阿地溴铵吸入粉雾剂的《药物临床试验批准通知书》。另外，丽珠制药厂生产的马来酸氟伏沙明片通过仿制药质量和疗效一致性评价。（企业公告） BMS阿扎胞苷片欧盟获批：缓解期AML患者首个一线口服维持疗法 百时美施贵宝近日宣布，欧盟委员会已批准Onureg（阿扎胞苷片），作为一种一线口服维持疗法，用于治疗在诱导治疗（有或无巩固治疗）后获得完全缓解或血小板计数未完全恢复的完全缓解、并且不适合或选择不进行造血干细胞移植的急性髓性白血病（AML）成人患者。AML是成人中最常见的急性白血病之一。（生物谷） 多发性硬化新药！赛诺菲Aubagio欧盟获批 赛诺菲近日宣布，欧盟委员会已批准扩大Aubagio（teriflunomide，特立氟胺）适用人群，用于一线治疗年龄10-17岁的复发-缓解型多发性硬化儿科患者。值得一提的是，Aubagio是欧盟批准用于一线治疗多发性硬化（MS）儿童和青少年的第一个口服MS疗法。（生物谷） 首创热休克反应诱导剂Miplyffa遭美国FDA拒绝批准 Orphazyme A/S近日宣布，FDA在审查了Miplyffa（arimoclomol）的新药申请后，向该公司发送了一封完整回应函。arimoclomol是一款首创（first-in-class）热休克蛋白（HSP）放大器，可放大HSP的产生，该药用于治疗C型尼曼-匹克病（NPC）。（生物谷） BioVaxys临床开发获FDA积极审查答复 BioVaxys宣布，美国FDA已审查了对其CoviDTH计划进行B类审查的IND（试验性新药）前申请，并确定书面答复足以解决该公司有关其计划进行的新冠病毒T细胞免疫反应诊断关键三期研究的生物生产和临床开发计划问题。FDA表示，将在2021年7月23日前提供书面答复。（美通社） 台湾63人接种阿斯利康疫苗后猝死 台湾6月15日起开放日本捐赠近124万剂阿斯利康疫苗，接种顺序1至7类族群施打，其中以75岁以上长者（含65岁以上具原住民身分者）人数最多，19日进入施打疫苗第5天，全台湾传出63人接种阿斯利康疫苗后猝死，但死因是否与接种疫苗直接相关，仍有待厘清。（东森新闻云） 又一三级医院骨科主任被调查！ 据上海市金山区纪委监委消息：复旦大学附属金山医院骨科主任张新潮涉嫌严重违纪违法，目前正接受上海市金山区纪委监委纪律审查和监察调查。（看医界）

文章来源：114肿瘤医讯   靶向治疗的出现改变了癌症治疗的格局，经过广泛的临床实践，成为目前多癌种的主流治疗方案。   然而，RAS和P53这两个几乎存在于所有癌症中的靶点，在被发现的几十年间里，始终处于“空有靶点，无药可用”的治疗局面。   不过近期，这些曾被认为是“无药可用”的靶点，终于迎来了曙光！    “无药可救”的突变靶点有救了  2021年5月，约翰·霍普金斯大学Bert Vogelstein教授团队在《科学》及子刊《科学·免疫学》上发布的最新研究成果显示：新型抗体可成功靶向RAS和P53突变。   来源：Science官网   研究发现：当RAS和P53发生突变后，它们的突变基因蛋白会被水解产生肽，这些肽段可以和人类白细胞抗原（HLA）蛋白形成复合物（pHLA），然后被呈递在细胞表面，成为T细胞受体（TCR）可识别的新抗原。   意识到这一点后，研究团队花费了5年多的时间，找出了一种名叫“Diabody”的新型双特异性抗体，它能够与癌细胞结合但不与健康细胞结合；   将Diabody作用于RAS-HLA复合体或P53-HLA复合体能够显著抑制肿瘤的生长，完美的实现了真正的精准打击。 双特异性抗体作用原理示意图 双特异性抗体疗法打破了RAS和P53靶点“不可成药”的魔咒。   新型双特异性抗体能够识别并杀伤携带RAS基因突变或者P53基因突变的肿瘤细胞，这为RAS和P53甚至更多不可成药的靶点带来了成药的可能，让更多因为缺乏有效基因突变的肿瘤患者在困难中看到了希望。   不可成药“魔咒”背后的机制 RAS突变：近半数患者常见突变   RAS（KRAS、HRAS、NRAS）是癌症中最常见的突变基因家族，尤其是KRAS。目前，已知的三大致命癌症——胰腺癌、结直肠癌以及肺癌中都存在KRAS突变。   其中，癌中之王胰腺癌携带的KRAS突变比例相对较高，约有97.7%，而结直肠癌和肺癌中KRAS突变的携带率也分别达到了44.7%和30.9%。   然而面对如此凶险的突变基因，几十年以来却一直都没有看到有效的靶向药，原因在于：RAS基因编码的蛋白表面光滑，缺乏理想的与小分子药物结合的“接口”，难以设计高亲和力变构抑制剂。   P53突变：超50%患者常见突变 P53的前身其实是一种抑癌基因，它能够调控细胞周期、帮助细胞DNA损伤修复、抑制肿瘤生长，可以说是名副其实的“抗癌卫士”。   当P53这个抑癌功能丧失后，会表现出了截然相反的功能，它不再是抑癌“明星”，而是促癌“恶魔”。   目前，超过50%的癌症伴有P53基因的突变 ，突变的P53让肿瘤更容易发生，也让肿瘤变得更加难治。   比如存在携带P53突变的急性髓系白血病（AML）患者往往治疗效果比较差，尤其是P53双等位基因都突变和核型复杂的患者，预后更差。     KRAS突变：最难治靶点新突破 AMG-510：全球首个KRAS药物   AMG510（Sotorasib，商品名：Lumakras）是专门针对KRAS G12C这种突变亚型的治疗药物，具有很高的选择性，能与蛋白质中的KRAS G12C特异性结合，锁定并令其失活。 AMG510作用机制   根据最近一届世界肺癌大会（WCLC）上公开的最新研究数据显示（II期）：携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者接受AMG510治疗后，整体缓解率为37.1%，疾病控制率达到了80.6%，中位反应持续时间为10个月。   […]

与化疗药物令人望而生畏的副作用相比，靶向药物所引起的不良反应要缓和很多。因此不少患者在使用靶向药物期间遇到一些不适时，如呼吸困难、咳嗽等，有些患者为了减少麻烦会想着先忍一忍，捱到下次复查再说，殊不知有可能一开始能忍受的小症状捱到后面会危及患者的生命。 今天给大家分享一个案例，患者在使用奥希替尼一周之内就出现了严重的诱导性肺炎，非常庆幸的是，通过及早的诊断和治疗，最终缓解了症状，并再次从奥希替尼中获益。 分清药物诱发的肺病和 短暂性无症状肺部浑浊 临床影像学检查时，如果患者的肺部出现异常，呈现出白花花的一片，往往存在两种可能性。一是感染导致的肺部炎症，需要使用抗生素治疗；二是药物诱导性肺炎，需要使用激素进行治疗。 另外，针对EGFR基因的第三代靶向药物奥希替尼（泰瑞沙）会导致一种“短暂性无症状肺部浑浊”，这种情况的发生概率是20%，一般而言这种良性的肺部浑浊会自动消失。有报道称，如果患者使用奥希替尼时出现了这种“短暂性无症状肺部浑浊”，会延长患者使用靶向药物的时间，更好地从治疗中获益。对于靶向药物耐药这一最大的缺点而言，这无益是好事情。 但是需要警惕的是，使用奥希替尼治疗时，有少数患者(1-3%)会发生药物诱发的间质性肺病，和短暂性无症状肺部浑浊很容易混淆。如果搞混两者，没有及时治疗药物诱发的肺病，造成的后果会相当严重。 靶向药物仅使用一周就出现了不明原因肺炎 一名71岁白人女性被确诊为晚期非小细胞肺癌，进行的分子检测表明PD-L1表达为阴性，ALK和ROS1基因为阴性，EGFR基因的19号外显子缺失突变为阳性，存在骨转移。她开始每天服用80毫克的奥希替尼进行治疗。 治疗仅进行了一周，患者就出现了进行性呼吸急促，并因为急性缺氧性呼吸衰竭而入院。入院的检查发现呼吸急促、心动过速、双肺呼吸音减弱。白细胞轻度增多。胸部X光片显示右肺有斑片状浑浊，因此怀疑是脓毒症肺炎。 医生开始给患者使用万古霉素和头孢吡肟进行治疗，并暂时停用了奥希替尼靶向药物。 图1.影像学检查发现肺部斑片状浑浊 原来不是感染，而是药物诱发的肺炎 两种广谱抗生素治疗几天后，患者的不适症状没有得到任何改善。呼吸衰竭仍在继续恶化，胸部CT的检查显示有胸腔积液。因此医生推断为药物诱发的肺炎，并开始给予高剂量的皮质类固醇治疗。在使用类固醇治疗24小时后，患者的症状显著改善。随后停用了所有的抗生素，使用皮质类固醇继续治疗，在患者出院之后逐渐减量。 图2.患者治疗前后的胸部影像学检查 及时治疗肺炎后，再次从靶向药中获益 患者出院六周以后，CT影像学检查显示胸腔积液几乎完全消失。鉴于之前奥希替尼的疗效很好，目前的肺炎症状完全缓解，医生再次给患者启动了奥希替尼的靶向治疗。最开始使用的药物剂量为标准剂量的一半，也就是每天40毫克，然后逐渐增加到80毫克的全剂量。幸运的是，患者再次使用奥希替尼的耐受性良好，没有出现异常，受益明显。 警惕多一点，遗憾少一些 这名患者的经历可谓有惊无险。好在及早诊断和对症治疗，才有后期再次启用奥希替尼治疗的机会。如果被当成“感染性肺炎”或“短暂性无症状肺部浑浊”，那么很有可能会引发风险，耽误治疗从而影响患者的生存。 当然，我们也并不能因为出现了肺部浑浊，就立即使用抗生素，或者停止靶向药物，还是得结合影像学等检查和患者的反应进行综合判断，尽量保证诊断的准确性。 肿瘤治疗就是一部惊心动魄的历险记，任何时候不能掉以轻心。 参考文献：Turab Mohammed，et al.,Successful Rechallenge with Osimertinib after Very Acute Onset of Drug-Induced Pneumonitis, Case Rep Oncol 2021;14:733–738    

“传奇”抗癌药拉罗替尼已上市近3年，但是它的热度和给医学界带来的震撼丝毫未减。 前两天我们刚刚报道了对17类癌症有效的“传奇”抗癌药拉罗替尼有望在中国上市的喜讯。 近期，拉罗替尼又给我们带来了惊喜，在2021年6月6日的ASCO大会上，四项不同研究分析证实，拜耳公司的肿瘤精准治疗药物Vitrakvi™（larotrectinib）对于所有年龄，所有的癌症类型具有强大且长期的临床表现： 不管肿瘤类型如何，不论年龄大小，在所有NTRK融合的癌症患者中，206例可评估的成人和儿童肿瘤患者扩大的汇总数据显示：客观缓解率（ORR）高达75%！并且持续缓解时间（DOR）平均长达4年（49.3个月）以上！值得一提的是，这项数据覆盖了21类不同的癌症类型，意味着拉罗替尼是一款名副其实的适用于几乎所有实体瘤的广谱抗癌“神药”！ 在针对肺癌的研究分析中，larotrectinib在肺癌和原发性中枢神经系统（CNS）TRK融合癌患者中表现出快速和持久的反应，以及长时间的疾病控制。 患者间的比较显示，与之前的治疗方案相比，使用larotrectinib的大多数TRK融合的肿瘤患者获得了有意义的临床获益。   下面我们来看下2021年ASCO大会上最新公布的振奋人心的详细数据。 持续缓解时间超过四年！“传奇”抗癌药拉罗替尼最新数据闪耀ASCO！ （摘要3108）拉罗替尼成人和儿科汇总数据：持续缓解时间长达四年 在三项larotrectinib临床试验（NCT02122913、NCT02576431和NCT02637687）扩大的汇总数据集中，对罹患21种不同的肿瘤类型的206例可评估成人和儿童TRK融合肿瘤患者进行了更长时间的随访（截止到2020年7月20日），研究者评估的总体缓解率（ORR）为75%，包括22%完全缓解（n=45）。对于可评估的脑转移患者（n=15），ORR为73%。在全部可评估的患者中，中位随访时间为22.3个月，中位缓解持续时间（DoR）为49.3个月，超过4年！ （摘要9109）拉罗替尼在肺癌中的应用：客观缓解率73% 在两项临床试验（NCT02576431﹑NCT02122913）。对接受过至少3次以上治疗的TRK融合肿瘤成人患者中获得的最新数据（截止至2020年7月20日）显示，larotrectinib具有高度的抗肿瘤活性，能引起快速和持久的反应，延长了生存期，并具有良好的长期安全性特征。在15例可评估的患者中，根据研究者的评估，确认的客观缓解率（ORR）为73%，在有基线脑转移的可评估患者（n=8）中，ORR为63%。 larotrectinib在原发性中枢神经系统肿瘤中的应用：82%患者肿瘤缩小 在另一个汇总两项临床试验（NCT02637687，NCT02576431）的报告中（截止2020年07月20日），在33例患有NTRK基因融合的原发性中枢神经系统肿瘤的儿童和成人患者中对larotrectinib进行了评估。在这些患者中，ORR为30%，82%的可测量病灶患者出现了肿瘤缩小。 （摘要3114）拉罗替尼临床试验的TRK融合癌患者间的比较 更值得一提的是一项回顾性生长调制指数（GMI）的更新和扩展分析，该分析仅限于入组larotrectinib试验并至少接受过一项前线治疗的患者，将患者自身作为对照，将目前治疗的PFS与最近的先前治疗的进展时间或治疗失败时间（TTP）进行比较，结果显示，与之前的治疗方案相比，使用larotrectinib的大多数TRK融合的肿瘤患者获得了有意义的临床获益。 “ 我们观察到大多数患者，只要存在NTRK基因融合，包括那些中枢神经系统肿瘤患者，都能够从拉罗替尼中获益。“这些强有力的结果为任何年龄，任何肿瘤类型的NTRK 1/2/3融合癌症患者提供了明确的依据，并为这些患者接受TRK抑制剂的系统治疗提供了有力证据。–全美癌症排名第一MD安德森癌症中心的David S. Hong博士 ” “ Vitrakvi专为治疗TRK融合肿瘤而设计，靶向作用导致这些肿瘤扩散和生长的癌症驱动因子，而非源自身体的哪个部位，代表了治疗成人和儿童TRK融合肿瘤患者的一项有意义的进展。这些数据表明，对于TRK融合肿瘤患者而言，Vitrakvi是一种有效、可耐受的长期治疗选择，表明我们致力于推进癌症护理的未来，同时为患者和医生提供真正的价值。—拜耳公司高级副总裁兼肿瘤开发负责人Scott Z. Fields博士 ” 拉罗替尼-肿瘤治疗史上的里程碑！ 拉罗替尼的获批肿瘤治疗史上是一个振奋人心的里程碑。 这款药物之所以让人印象深刻，最大的三个看点在于： 第一，不限癌种。临床数据已经证实对实体肿瘤有效，只要存在NTRK融合，包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌等17种癌症类型，同时对成人和儿童都是可以使用的。其中常见的肺癌的客观缓解率75%，甲状腺癌和纤维肉瘤，胃肠间质瘤的客观缓解率高达100%！原文链接：终于来了！堪称天价的“治愈系”抗癌药拉罗替尼正式在国内开展临床试验！ 各类癌症的客观缓解率和中位缓解时间 第二，总缓解率高达75%。在TRK融合癌患者的三项大型临床试验汇总数据显示，拉罗替尼的总缓解率高达ORR为75％，其中22％的患者完全缓解。当然这个数据还在后续的研究中不断刷新。 第三，快速持久的响应。这款药物的神奇之处在于，起效非常快，并且一旦有效，带来的缓解往往是出乎意料的。数据显示，平均的起效时间仅为1.84个月，73%的患者响应的持续时间超过6个月。（一个案例报道显示，2岁的梭形细胞肉瘤女孩再接受拉罗替尼治疗后24小时内就出现了快速响应，症状迅速改善。原文链接： “传奇”抗癌药24小时击退肿瘤！对17类癌症有效！已上市 “革命性”抗癌新药再次创造奇迹！最小的癌症患者肿瘤全部消退 81岁高龄胰腺癌患者病灶全部消失！这款新药不断创下生存奇迹 +表示正在进行的响应。截至数据发表时，还有患者处于持续缓解中 拉罗替尼药品信息 药物名称：Vitrakvi(Larotrectinib，拉罗替尼，又名LOXO-101) 美国上市时间：2018年11月26日 药物功效：有效对抗由单一罕见基因（NTRK）突变驱动的各种癌症 针对人群：患有实体肿瘤的成人和儿童患者 制造企业：Bayer(拜耳）和Loxo Oncology共同研发 药品价格：32800美元/月 使用剂量： 成年人：Larotrectinib对成年人的剂量是每天口服100mg，每天两次，直至疾病进展或出现不可接受毒性！； 儿童按年龄和体重使用剂量：体表面积小于1.0米的儿科患者，Vitrakvi的推荐剂量是100mg/m2 ,每日口服两次，与或不与食物同服。 不良反应剂量调整：出现3级或4级不良反应，减少用量直至改善或不良反应1级。如果不良反应在4周内改善，则在下一次计量时恢复。如果4周内不良反应无法消退，则永久停用Vitrakvi。 2.哪些癌症可以使用？ 这个靶向药不仅疗效显著，还是广谱抗癌药物，对很多不同肿瘤都有效！这也这个药品这么吸引眼球的原因。 在实验中，这些患者肿瘤类型包括10种不同的软组织肉瘤，唾液腺癌，婴儿纤维肉瘤，甲状腺，肺，黑素瘤，结肠，胃肠道间质瘤（GIST），乳腺癌，骨肉瘤，胆管癌，原发性未知癌，先天性中胚层肾癌，阑尾和胰腺癌。 […]

文章来源：环宇达康国际医讯   近年来，靶向和免疫药物势如破竹的研发和上市，让肺癌的治疗步入了黄金时代。 在2021年6月7日的ASCO大会上，第二代广谱抗癌药Taletrectinib（DS-6051b / AB-106）公布了最新的用于ROS1融合阳性非小细胞肺癌患者的二期临床试验数据，引起了巨大的轰动。 疾病控制率100%！ROS1阳性非小细胞肺癌患者将迎来新希望 这项代号为TRUST的Ⅱ期临床研究是上海市肺科医院肿瘤科主任周彩存教授牵头，联合国内33家中心，旨在评估下一代ROS1抑制剂Taletrectinib治疗中国ROS1融合阳性NSCLC患者的有效性和安全性。因此，对于国内的患者来说意义重大！ 而这项研究的惊艳数据也燃爆了ASCO！ 截止2021年4月8日，共有15例未经过克唑替尼治疗和5例接受过克唑替尼治疗的ROS1融合阳性非小细胞肺癌患者进入TRUST试验组开展治疗，并接受过至少2次肿瘤评估（研究者评估），结果如下： 未经过克唑替尼治疗的患者中(n=15)：客观缓解率(ORR)为93%(14/15)，疾病控制率(DCR)为93%(14/15)； 曾接受过克唑替尼治疗的患者(n=5)：客观缓解率(ORR)为60%(3/5)；疾病控制率(DCR)为100%(5/5)。5例患者中，3例患者ROS1 G2032R耐药突变阳性，且都有肿瘤缩小的表现；这意味着Taletrectinib能够有效的对抗一代ROS1抑制剂产生的耐药问题，给耐药的患者提供了全新的治疗选择。 Taletrectinib安全性可控，主要表现为胃肠道不良事件和可逆的AST、ALT升高。 （注：目前这项临床试验扔在招募中，做了基因检测的病友可以拿出报告看看，一旦存在ROS1融合，可以马上联系全球肿瘤医生网医学部4006667998申请是否有机会接受新药治疗，看不懂的病友也可以致电全球肿瘤医生网医学部解读报告。） 上海肺科医院肿瘤科主任周彩存教授 “Taletrectinib的安全性和疗效性数据为ROS1融合阳性的肺癌患者带来了希望。Taletrectinib在未经克唑替尼治疗的患者中所展现的疗效令人印象特别深刻，在经过克唑替尼治疗的患者中，尽管患者例数有限，但目前5例受试者都有获益表现。” 值得一提的是，大会上还分享了两例患者的治疗案例，非常振奋人心： NO. 1 强效抗脑转 一位49岁的男性患者，确诊为ROS1阳性非小细胞肺癌，既往接受了化疗和克唑替尼的治疗后病情进展，出现脑转移。接受Taletrectinib（600mg，QD）治疗后迅速出现响应，第6周的影像学检查显示脑部转移病灶明显缩小，达到部分缓解状态（PR）。 NO. 2 有效克服克唑替尼耐药 一位38岁的女士确诊为CD74-ROS1融合阳性非小细胞肺癌，之前接受过化疗和克唑替尼的治疗，但是出现了一种新的耐药突变ROS1 G2032，患者接受Taletrectinib（600mg，QD）治疗，在第7周时，肺部肿瘤迅速缩小，评效为部分缓解（PR），目前该患者仍在接受治疗中。 新一代ROS1/NTRK双靶点抑制剂Taletrectnib Talectrectinib代号为DS-6051b/AB-106，是一款新型、有效、选择性高的下一代ROS1和NTRK双靶点小分子抑制剂，可穿越血脑屏障。 它长这个样子： 单看化学结构式并没有什么特别，然而这款新药在临床中却有非常显著的优势： 1、双靶点：对ROS1及NTRK1-3具有高效抑制作用； 2、安全性好，应答率高，有效持续时间长，带给病人更长的无疾病进展生存期； 3、对克唑替尼治疗失败的ROS1阳性非小细胞肺癌患者（主要耐药位点ROS1 G2032R同样具有高效抑制作用）及脑转移患者也有效； 4、不限癌种，有ROS1或NTRK融合突变就可适用，是新一代广谱抗癌药,有潜力与国际领先的上市明星产品Larotrectinib (拉罗替尼，LOXO-101)、Entrectinib (恩曲替尼, RXDX-101)及在研产品Repotrectinib (TPX-0005)相媲美。 非小细胞肺癌： 其中，有一名患有ROS1 + 的晚期非小细胞肺癌患者，在接受克唑替尼和色瑞替尼治疗后出现耐药并发生肝转移，基因检测后发现存在CD74-ROS1融合，每天接受一次1,200 mg taletrectinib的治疗后，患者达到部分缓解。 甲状腺癌： 另一位患者是晚期甲状腺癌，手术后接受了化学放疗，放射性I-131，索拉非尼，以及PD-1的临床试验，后经过Foundation One CDx检测到存在TPM3-NTRK1 融合，参加了taletrectinib的临床试验，截止到文献发表，这名幸运的患者持续缓解时间已经长达33.4个月，将近3年。 神经内分泌癌： 此外，在数据截止时，两名神经内分泌患者仍在接受治疗，一名患者已接受taletrectinib治疗，每日一次400 mg，持续47.2个月，将近四年！另一名患者接受800 mg，每天一次，持续41.4个月！ 关于葆元医药 葆元生物医药科技（杭州）有限公司 (“葆元医药”) […]

6月4日，一年一度的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会正式召开，我们给大家盘点一些重要的进展。 破解奥希替尼耐药难题  有效率最高90% 肺癌是我国一大常见癌症，也是造成死亡人数最多的癌症。但好在，我国大约有一半的肺癌患者就有敏感性基因突变，可以使用靶向药治疗，最常见的就是EGFR突变。   目前，奥希替尼已经是肺癌EGFR突变患者的一线治疗方案。但是，不少患者终究会耐药。耐药后的一般治疗策略是化疗，那有没有更好的治疗手段？在今年的asco会议中，有两项重要进展：   ★ Amivantamab和lazertinib双药联合 ★ Amivantamab是Met和EGFR双特异抗体药物，lazertinib是一款三代EGFR抑制剂。针对奥希替尼耐药的肺癌患者，这两种药物的联合治疗显示了优异的疗效：45位奥希替尼耐药的患者（19外显子缺失和L858R），使用Amivantamab+lazertinib治疗，总得客观缓解率36%，而在EGFR和Met阳性的10位患者中，客观缓解率高达90%。 ★ 靶向Her3的新药- Her3-Dxd ★   PatritumabDeruxtecan（Her3-Dxd）是一种抗体偶联药物，靶向Her3。在非小细胞肺癌中，83%都有Her3表达，而且对EGFR抑制剂耐药的非小细胞肺癌，也基本不存在Her3的变异。 通过Her3就可以很好的靶向对EGFR抑制剂耐药的非小细胞肺癌。   在今年的ASCO大会上，Dana-Farber癌症研究所的Pasi A. Janne博士公布了Her3-Dxd治疗EGFR抑制剂耐药的非小细胞肺癌的效果。57位患者接受治疗后，1人完全缓解，21人部分缓解，19人病情稳定，客观反应率达39%，疾病控制率达72%，中位无进展生存期达到了8.2个月。 而且，不管患者是哪种EGFR抑制剂耐药机制，是否有过脑转移，Her3-Dxd都同样有效。   ASCO中国之声  替雷利珠单抗进军食管癌降低超30%死亡风险 食管癌在世界范围内是一个罕见癌症，在中国却是一个相对高发的癌症。在这次ASCO年会中，针对食管癌的替雷利珠单抗RATIONALE 302临床数据公布亮相，取得了优异的成绩： RATIONALE302研究是一项探索替雷利珠单抗对比化疗用于晚期二线食管鳞癌的全球、多中心、随机、安慰剂对照、双盲III期临床研究，共入组512例患者。 研究显示：在所有患者中，接受替雷利珠单抗治疗的食管鳞癌患者中位总生存期（OS）达8.6个月(vs 化疗组6.3个月），显著降低死亡风险超过30%；疾病缓解率（ORR）达到化疗组的2倍（20.3%vs 9.8 %），且持续缓解时间更久（中位DoR 7.1个月vs 4个月）。   新药ARX788 靶向Her2，广谱抗癌   Her2是乳腺癌治疗的一个重要靶点，在大约20%的乳腺癌中过表达，针对Her2的曲妥珠单抗、吡咯替尼等药物已被广泛用于乳腺癌的治疗。 在曲妥珠单抗的基础上，人们还开发出了抗体偶联药物T-DM1，用来克服肿瘤对曲妥珠单抗的耐药。如今，第二代靶向Her2的抗体偶联药物ARX788来了。它不但对Her2阳性的癌细胞效果更好，对T-DM1耐药的癌细胞也有作用。   在今年的ASCO年会上，加州大学的Sara A. Hurvitz博士宣布了ARX788的I期临床试验ACE-Breast-01的结果。 45位中位经历过6次先前治疗的Her阳性乳腺癌患者，使用ARX788获得了50%~606%的客观反应率，其中1.5mg/kg剂量组的客观反应率达到了74%。   另外，在包括乳腺癌、胃癌非小细胞肺癌等多癌种的ACE-Pan tumor-01试验中，ARX788也获得了67%的客观有效率。   免疫治疗新证据 有副作用的患者，疗效更好 对于免疫治疗副作用和疗效的关系，咚咚已经多次报道，基本结论是:有副作用的患者，有效率更高。在今年的ASCO会议中，临床医生分析了三个PD-L1抗体T药联合化疗的三期临床试验，发现：有副作用产生的患者，客观缓解率是61.1%，而没有副作用的患者，有效率只有37.2%。   PD-1全面进军早期癌症 癌症患者术后使用，无病生存期大幅延长 […]

文章来源：基因药物汇   相信对于各类癌症患者来说，“奥希替尼”这款第三代EGFR抑制剂的名字可以说是“如雷贯耳”，彻底地开创了一个非小细胞肺癌治疗的新时代。 这类药物最大的特点在于，不论是用于初治患者还是经治患者，都能发挥出远超于第一代药物的效果，大幅延长患者的生存期，同时使更多患者获益。 奥希替尼能够破解第一二代EGFR抑制剂的耐药后突变，但癌细胞是如此狡诈，仍然可能针对这款药物产生对应的耐药突变，如MET、HER2/3，以及EGFR C797S突变等等。如何破解这些耐药突变，成为了临床进一步发掘奥希替尼潜力的关键之一。 目前，针对奥希替尼耐药后治疗方案的各类研究非常丰富，进展各不相同。奥希替尼创造了一个EGFR突变型非小细胞肺癌治疗的“奥希替尼时代”，这些新药与新疗法，则将成为“后奥希替尼时代”的开创者，为患者打开全新的治疗局面。   新药研发如火如荼：开启“后奥希替尼时代”！ 使用第四代的药物或一款其它新药来克服第三代药物的耐药突变，是新药研发最主流的思路之一。根据基因分析结果，第三代EGFR抑制剂耐药后最常见的突变类型包括MET（约占25%）、EGFR Del19/T790M/C797S及L858R/T790M/C797S三突变（约占20%~40%左右）和HER2/3等。 目前，MET突变和C797S突变是“后奥希替尼”新药研发的最主要方向。   01 EGFR C797S抑制剂：第四代EGFR抑制剂，“国研”走上世界前列！ 目前，首款走入临床试验阶段的第四代EGFR抑制剂是由我国药企研发的新药TQB3804。这款药物不以EGFR Del19等突变类型为主要靶标，而是专门针对第三代EGFR抑制剂耐药后常见的C797S突变，因此对于第三代药物耐药后患者的治疗效果更加出色。 目前，TQB3804在临床前试验中已经展现出了良好的效果，进一步的人体试验项目正在进行，我们会密切关注试验结果。 除此以外，由外国药企研发的BLU-945在临床前研究中也展现出了出色的潜力，目前正在进行进一步的临床试验。   02 MET抑制剂：多款新药问世，耐药、脑转移患者均可获益！ MET突变可能作为一种导致原发肿瘤的原因存在，同时也是导致EGFR抑制剂耐药的“元凶”之一。 目前已经获批上市的MET抑制剂有两款，分别是在日本获批上市的特普替尼和经FDA批准在美国上市的卡马替尼。这两款药物在耐药患者的治疗中均展现出了比较理想的效果。 其中瑞普替尼治疗的整体缓解率达到42.4%，卡马替尼治疗的整体缓解率达到了67.9%，两款药物的疾病控制率均超过了90%，且缓解持续时间分别达到了12.39个月和9.72~11.14个月。 而特普替尼在发生了脑转移的患者的治疗中也展现出了良好的潜力，患者的全身客观缓解率为52.4%，疾病控制率76.2%；中位缓解持续时间9.5个月，中位无进展生存期9.5个月。 目前，MET抑制剂的研发项目非常丰富，针对各类MET突变亚型均有临床试验正在招募。发生了此类突变的患者，可以联系全球肿瘤医生网医学部（400-666-7998）详细咨询，匹配适合的临床试验项目。   03 EGFR-MET双抗：“双管齐下”、突破耐药困境 既然MET突变是EGFR耐药最重要的原因之一，那么使用双靶点抑制剂、即“双抗”药物，是否能够将治疗的效果再次提升一个台阶？ 这样的治疗思路也受到了重视。使用EGFR-MET双靶点抑制剂JNJ6372治疗第三代EGFR抑制剂耐药患者的Ⅰ期临床试验初步结果，曾经在ASCO大会上公开，引起了广泛的重视。 该结果显示，在47例曾经接受第三代EGFR抑制剂治疗的患者中，整体缓解率达到了21%；在C797S、c-MET扩增及其它突变类型的患者中均观察到了缓解。 目前，这款药物以及同靶点药物治疗非小细胞肺癌的临床试验均在进行，有需求的患者可以联系医学部（400-666-7998）了解详情。   04 HER3抑制剂：ADC“家族”又出“救命药”，疾病控制率超高 HER2/3突变同样是奥希替尼耐药最主要的原因之一。来自日本的U3-1402是一款HER3抗体偶联药物，在往届ESMO大会上，研究者曾经公开了这款药物治疗EGFR抑制剂耐药患者的疗效数据，疾病控制率达到了惊人的70%！ 研究中，86%的患者曾经接受过奥希替尼治疗，90%的患者使用过化疗；患者的中位治疗线数为4线，其中包括2线EGFR抑制剂治疗。 当然，U3-1402最具突破性的意义在于，根据ASCO大会和WCLC大会上公开的结果，不论是何种类型的耐药突变，都可以从这款药物的治疗中获益。这意味着，一旦这款药物成功获批上市，EGFR抑制剂耐药的患者，等来的很可能是一款具有“通用价值”的重磅新药。   “奥希替尼+”：联合方案成克服耐药新突破口 新药虽好，但研发周期普遍比较长，从公开初步数据到正式获批很可能长达数年之久，难解患者“燃眉之急”。因此，研究者们提出了另一种思路：从“冷板凳”上发掘一些有潜力的“选手”、将现有药物组合应用，是否能够组成一支“奇兵”，克制耐药突变？   01 从癌细胞表面抗原突破：耐昔妥珠单抗“无视”耐药 耐昔妥珠单抗（Necitumumab）这个名字，相信不少患者都觉得有些耳熟。的确，尽管这款药物已经获批了肺鳞癌的适应症，但对患者疗效的改善并不明显，表现一直不温不火，与各类“突破性”的消息无缘。 但在2019年ASCO大会上，耐昔妥珠单抗一跃成为了“黑马”，再次被发掘出了从未有过的全新潜力。耐昔妥珠单抗+奥希替尼的联合用药组合，治疗各类EGFR抑制剂耐药的患者均获得了非常出色的缓解率。 其中，联合方案治疗第一二代EGFR抑制剂耐药的患者，整体缓解率29%；治疗第三代EGFR抑制剂耐药的患者，整体缓解率13%；其中，治疗T790M/C797S双突变的患者，整体缓解率竟达到了50%！ 耐昔妥珠单抗这款药物很有特点。作为一款大分子药物，它的作用位点是癌细胞表面的EGFR受体，而非小分子药物所靶向的细胞内的酪氨酸激酶。在越来越多小分子药物以压倒性的优势取代大分子药物的如今，这款药物竟然又一次以“黑马”的身份亮相，让人不得不感叹，也许很多时候并不是药物的效果不好，而是没有找到这款药物最好的适应症，导致药物的“实力”发挥不太充分。   02 重归一二代：部分患者可从前代药物治疗中获益 因EGFR抑制剂耐药而导致的T790M/C797S突变还分为顺式突变和反式突变，对于耐药后治疗有着重要的影响。 […]

5月28日，FDA批准了首个KRAS靶向药Lumakras（即sotorasib,曾名为AMG510）用于携带KRASG12C突变的非小细胞肺癌[1]，结束了这一“最强”致癌突变无药可医的历史。关于Lumakras，咚咚之前也做过很多次科普： ○ “不可成药”的KRAS有了靶向药 ○ 2019最火抗癌药: AMG 510, 打破KRAS无药可用魔咒, 控制率100% RAS基因是第一个被发现的人类癌基因。1981年的时候，人们发现，从一株膀胱癌细胞中分离的DNA具有转化活性，可以把正常细胞转化成恶性细胞。 一年后，这段DNA被确定就是早先在Kirsten鼠肉瘤病毒和Harvey鼠肉瘤病毒中发现的KRAS和HRAS基因[2]。 1984年，人们又在一位肺癌患者的肿瘤组织中发现了KRAS突变[3]，再次证实了KRAS突变是导致人类癌症的元凶之一。 RAS基因突变广泛存在于人类癌症中，尤其是KRAS的突变，胰腺癌、结直肠癌和肺癌都经常携带[4]。其中，最常见的突变类型是KRASG12C，也就是12位的甘氨酸变成了半胱氨酸。非小细胞肺癌中大约有13%携带了这一突变[5]。 RAS蛋白的致癌机制早在1984年，它刚刚被发现时就基本阐明了[6]。RAS蛋白本身是一个信号蛋白，具有GTP酶活性。它在结合GTP时是激活状态，可以激活一系列的下游通路，而结合的GTP被水解成GDP后，RAS变回失活状态。致癌突变的RAS蛋白，包括KRASG12C蛋白，都表现出GTP酶活性的受损，导致RAS蛋白持续激活。 虽然KRAS的致癌原理早就阐明了，但在Lumakras之前的30多年一直没能有KRAS靶向药问世。KRAS一度被认为是“不可成药”的，甚至不少人都开始研究起各种间接抑制KRAS的方法了[7]。 Lumakras正是根据KRAS的致癌机制研发的一款药物，它能跟失活状态下的KRASG12C突变蛋白结合，把异常激活的KRASG12C蛋白强行拉回失活状态。 在最新的临床试验数据中[8]，124名携带KRASG12C突变的非小细胞肺癌患者接受了960mg/天的Lumakras口服治疗： 36%的患者肿瘤缩小了30%以上，81%的患者病情得到控制，中位反应持续时间达到了10个月。   FDA也是据此加速批准了Lumakras用于非小细胞肺癌的治疗，并授予其孤儿药称号。 目前，Lumakras用于非小细胞肺癌的III期临床试验CodeBreak 200正在进行，用于其他携带KRASG12C突变实体瘤的试验也在逐步开展之中。 参考文献： [1]. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-targeted-therapy-lung-cancer-mutation-previously-considered-resistant-drug [2]. Cox A D, Der CJ. Ras history: The saga continues[J]. Small GTPases, 2010, 1(1): 2-27. [3]. Santos E,Martin-Zanca D, Reddy E P, et al. Malignant activation of a K-ras […]

EGFR突变，是东亚地区肺癌患者最常见的致癌突变，阳性率在50%左右。EGFR突变最常见的形式是19号外显子缺失突变和20号外显子点突变L858R，这两个突变类型大约占了其中80%的份额。其他还有一些少见突变，比如S768I，G719X，L861X等——此外，还有一个非常另类的少见突变，20号外显子插入突变。 为什么说20号外显子插入突变，是EGFR突变中另类的突变呢？最重要的原因，是该突变对目前已经上市的第一代（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）、第二代（阿法替尼、达克替尼）、第三代（奥希替尼、阿美替尼）EGFR靶向药，几乎都是无效的。 但是20号外显子插入突变的病人大约占了EGFR突变的10%左右，每年光中国就会新增数万患者——每年两三万、三四万EGFR 20号外显子突变的肺癌患者，都在着急等待靠谱的靶向药上市。 有需求，就会有研发，事实上，这十几年来，全球各大药企都在研发针对20号外显子的靶向药，咚咚此前也做过报道： ○ 小靶点，大希望：十大冉冉升起的新型靶向药 ○ 肺癌患者再添强力靶向药-波齐替尼，肿瘤控制率100%   2021年5月21日，全球第一款特异性针对EGFR 20号外显子插入突变的靶向药Amivantamab，在美国正式上市。这是一个靶向EGFR和MET的双特异性抗体。 这项批文是基于一个2期临床试验的数据：81名晚期EGFR 20号外显子插入突变的肺癌患者，在标准的化疗治疗失败后，入组临床试验，接受Amivantamab治疗，结果显示： 40%的患者肿瘤明显缩小，起效的患者疗效维持的中位时间是11.1个月，其中63%的患者疗效可以维持半年以上。这部分患者的中位总生存时间为22.8个月。   而历史数据，单纯接受化疗，中位总生存时间只有13.1个月。 主要的副作用是：皮疹、甲沟炎、恶心、乏力、下肢和颜面水肿、便秘等；当然这些不良反应绝大多数都是轻微容易处理的，值得警惕和重视的不良反应是间质性肺炎，发生率不高，但是潜在致命。 除了用于治疗EGFR 20外显子插入突变的晚期肺癌，Amivantamab联合lazertinib，还可以用于三代靶向药奥希替尼治疗耐药的患者。 45名奥希替尼治疗耐药，尚未接受化疗的患者，接受Amivantamab联合lazertinib治疗，结果显示：36%的患者肿瘤明显缩小，其中包括1名患者肿瘤完全消失；那些分子标准物阳性的患者，中位无疾病进展生存时间为6.7个月。 上述联合治疗，除了用于治疗奥希替尼耐药的病人，目前还野心勃勃地希望挑战奥希替尼的一线治疗地位，目前直接头对头对比“Amivantamab联合lazertinib”和奥希替尼一线治疗晚期EGFR突变的肺癌的国际多中心3期临床试验，正在世界各地如火如荼地招募受试者，符合条件的受试者入组后，所有治疗是免费的。 两款重磅治疗方案，头对头比较，神仙打架，机会非常难得，目前国内诸多顶尖三甲肿瘤医院都还有少量宝贵的名额。   除了Amivantamab，事实上还有众多其他特异性靶向药正在研发。这一次在美国临床肿瘤学大会上更新数据的靶向药就有： ● TAS6417：37名患者入组接受治疗，25名疗效可评价的患者，客观有效率为40%，56%的患者疾病稳定； ● 波齐替尼：284名患者接受治疗，其中36名患者合并可测量的脑转移，脑部的客观有效率为22.2%，疾病控制率为88.9%； ● 阿法替尼联合西妥昔单抗：18名患者入组，47%的患者客观有效，59%的患者疗效控制超过18周； ● DZD9008：59名患者入组，有效率为48.4%，疾病控制率90.3%； ● TAK-788：114名晚期EGFR 20外显子插入突变的肺癌患者，接受TAK-788治疗，客观有效率为28%（包括1名患者肿瘤完全缓解），疾病控制率78%，疗效维持的中位时间为17.5个月。 近年来，随着生物医药产业的不断升级，一些高频的“大突变”已经拥有众多上市的靶向药，而一些低频的“小突变”甚至是一些“罕见突变”，越来越受到重视。 EGFR 20外显子插入突变，就已经有十几个新药进入临床试验，摩肩擦踵，争先恐后，想要进一步提高疗效、降低副作用。这样一派欣欣向荣的景象，最终的受益者是患者。至少，这不第一个特异性的靶向药，已经正式上市了，彻底告别了该突变没有可用靶向药的旧时代。 参考文献： [1]. http://www.sogou.com/link?url=hedJjaC291NmOhtZOiXnEEB3fRDTSRg139eA_XO9ROQBkdZ6uyff1qMGxREWc1X5zCBYnpru03VITDsQWBEVXymfzNowFVY4rnns_61NQAsN5KIOGCJSqVnQsCB3vpKfFPPSCnbiG55saMwJXVHZOqTTmHhZqfLIreaVHN88tHY.&query=exon+20+EGFR+FDA+approve [2]. 2021ASCO#9006#、#9014#  

文章来源：找药宝典   肺癌是影响国民健康的首个恶性疾病。近年来，随着靶向治疗的发展，驱动基因阳性的肺癌患者得到了显著的改善。其中，ALK融合被称为“钻石突变”，患者朋友们科学治疗，可以获得长期的带瘤生存。为了更好地帮助ALK患者科学管理自己的疾病治疗。 找药宝典 二代药物相比一代药物有更多优势，患者获益更多，是否建议患者一线使用二代抑制剂？ 叶贤伟教授： ALK融合被称之为“钻石突变”，目前临床上有一代TKI克唑替尼、二代TKI赛瑞替尼、阿来替尼、恩莎替尼。2020年，二代TKI塞瑞替尼已经在中国批准一线使用，在疗效和安全性方面也更优，或者获益更大，在药物可及的情况下，推荐一线使用二代药物。 曹立明教授： 目前已经上市的二代ALK-TKI,在中位无进展生存期（PFS）均显著优于一代克唑替尼，患者获益更显著，随着塞瑞替尼等二代药物纳入医保，二代药物的可及性更好，建议患者采用二代TKI进行一线治疗，特别是合并脑转移的患者，推荐使用二代TKI进行治疗。 许飞教授： 我非常认同两位专家的观点，从目前的数据来看，一线使用二代药物PFS是显著延长的，塞瑞替尼在台湾人群的研究显示，一线使用塞瑞替尼中位PFS45个月，而克唑替尼为11.5个月，PFS翻倍延长。而且副总用相对更少。 即便一线使用克唑替尼耐药后，序贯二代药物，加起来的PFS也比不上一线直接使用二代药物。随着塞瑞替尼一线适应症纳入医保，患者一线使用二代药物获益会更大。 找药宝典 在临床中，放疗在脑转移的治疗中有着重要的作用，您如何安排脑转移病人的放疗与ALKi治疗？针对放疗后病人的AKLi疗效不同，您是否认为塞瑞替尼更有优势？ 叶贤伟教授： 脑转移的治疗是临床上大家比较关注的问题，塞瑞替尼脑转移的治疗上具有很好的数据，无论是PFS还是OS数据，都展现很好的入脑效果。 曹立明教授： 放疗是脑转移治疗中非常重要的手段，对于无症状的脑转移患者，首选单用靶向药物治疗；对于有症状的脑转移患者，在靶向治疗的基础上，一般还需要进行放射治疗。 放疗和靶向药物之间的相互作用是临床上尤为关注的，与放疗能产生协同作用的靶向药物是临床上的首选，刚刚讲座中提到，放疗过的患者使用塞瑞替尼的有效率有没永固放疗的患者相似，也就是说放疗对塞瑞替尼疗效的影响不大。但是对于另一种二代TKI阿来替尼来说，数据显示，放疗会是阿来替尼的疗效稍有降低的。所以对于有症状的脑转移患者，特别是用过放疗或者需要联合放疗治疗的患者，塞瑞替尼具有更好的临床数据支持临床实践，具有一定的优势。 许飞教授： 对于脑转移的治疗，二代药物相对一一代药物具有更高的脑血液浓度，塞瑞替尼在脑转移治疗上的临床疗效是非常优异的，与放疗联合使用并没有降低疗效。放疗属于局部治疗的重要手段，靶向治疗是全身治疗重要措施。对于多发转移，可以使用靶向治疗，对于孤立转移，可以使用放射治疗，对于局部治疗效果不好的患者，可以使用靶向+放疗联合治疗，塞瑞替尼和放疗是可以起到协同作用的。 找药宝典 不同的TKI有不同的不良反应谱，在临床上，对于合并不同基础疾病的患者，对靶向药物的选择，您有怎样的建议呢？ 叶贤伟教授： 靶向药物不良反应是大家关注的重要内容，在用药前，需要对患者合并的基础疾病进行评估，比如是否合并肝脏疾病、心动过缓、贫血、肾功能障碍等，不同的TKI的不良反应谱不用。对于合并肾功能障碍、间质性肺炎、心动过缓的患者，采用塞瑞替尼治疗相较于其他要去具有更高的安全性。同时，除了合并基础疾病的患者，也要密切观察患者在用药过程中出现的不良反应，及时根据不良反应分级进行相应的处理。 许飞教授： 在临床上，对于合并肝功能、肾功能、心脏功能等基础疾病的患者，临床上往往会选择副作用最小、发生率最低的靶向药物，但并不是意味着就一定不会出现不良反应。对于临床上不耐的患者，可以替换其他的TKI进行治疗。比如克唑替尼容易出现间质性肺炎、下肢水肿等不良反应，临床上有患者在使用阿来替尼时只能耐受一半的推荐剂量，这个时候可以考虑更换更安全的用药，比如450mg随餐口服塞瑞替尼。 所以在临床上应该首先根据患者的基础情况，先选择副作用最低的TKI，并密切观察，如果出现不可耐受的不良反应，可以替换新的药物进行治疗。  

文章来源：基因药物汇   抗体-药物偶联物（ADC）又被称为“生物导弹”，基于靶向药物或化疗药物而研发，是一类比靶向治疗更具靶向性的新型抗癌药物。目前，已经有多款靶向治疗药物获得批准上市，主要集中于HER2这一靶点。 除了已经上市的药物，目前临床上还有多款ADC药物，在其适应症的治疗中，较既往方案疗效显著提升。根据一项最新公开的研究结果，一款靶向HER3的ADC药物Patritumab deruxtecan（U3-1402），在EGFR突变型非小细胞肺癌患者的治疗中，取得了非常显著的疗效。 接受过4种方案治疗的患者，疾病控制率仍有70%！ 在Ⅰ期剂量递增试验中，纳入了至少接受过1种EGFR抑制剂和1种铂类化疗的患者，中位治疗线数达4线。其中，86%的患者曾经接受过奥希替尼治疗，90%的患者接受过铂类化疗，40%的患者接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗，47%的患者存在中枢神经系统转移。 这是一部分非常接近末线的患者，已经尝试过市面上绝大多数的标准治疗方案。但在接受U3-1402治疗时，仍有25%的患者达到临床缓解，45%的患者疾病稳定，整体的疾病控制率达到了70%！ 这些患者的缓解持续时间同样比较稳定，达到了6.9个月。 多类机制耐药患者，同样有效！ 根据研究者的分析，在这部分受试患者当中，存在多类耐药机制。包括对第一代EGFR耐药的T790M（53%）、MET扩增（8%）、HER2突变（4%）、BRAF融合、第三代EGFR抑制剂耐药的C797S突变、PIK3CA突变等。  即使是对于第三代EGFR抑制剂耐药的患者，同样有希望从U3-1402的治疗中获益！ 我们都知道，以奥希替尼为代表的第三代药物已经是EGFR突变患者目前最普遍应用的药物之一。而奥希替尼耐药后的治疗方案，则是下一代药物必须解决的难题。 除了备受期待的第四代EGFR抑制剂以外，各类其它靶点的药物以及联合用药方案也受到了重视。在此次的临床试验当中，HER3靶点ADC药物U3-1402取得的疗效非常出色，有望成为EGFR突变患者后续治疗的良好选择。 除非小细胞肺癌以外，结直肠癌也是EGFR突变检出率较高且EGFR抑制剂有希望取得一些疗效的癌种。U3-1402的另一项Ⅱ期临床试验（NCT04479436）预计验证这款药物治疗曾经接受过2项全身方案治疗的晚期或转移性结直肠癌患者，主要针对已经接受过EGFR抑制剂或VEGF抑制剂（抗血管生成抑制剂）治疗耐药的患者。我们会密切关注研究的进展，并及时为大家带来最新信息。  

肿瘤靶向药物虽好，但耐药不可避免。怎样才能充分利用靶向药物，达到最佳的治疗效果呢？发生耐药后及时检测，明确耐药原因，有时候二代药物耐药后，用一代药物没准能逆转局面。 ALK融合突变的靶向药物 非小细胞肺腺癌中ALK的基因突变频率不低，大约3-7%的患者为ALK基因融合突变，最为常见的是EML4-ALK融合突变。 ALK融合突变 有一系列的靶向药物进行治疗： 1、一代靶向药物：克唑替尼(Crizotinib) 2、二代靶向药物：阿来替尼(alectinib)、塞瑞替尼(Ceritinib)、布格替尼(brigatinib)等 3、三代靶向药物：劳拉替尼(lorlatinib) 这些靶向药物展现出卓越的治疗优势，ALK基因融合突变的患者整体预后较好，很多跨过了五年大关，ALK基因突变也被称之为“钻石突变”。但是药物耐药无可避免，怎样利用这些靶向药物达到最佳的治疗效果呢？ 往往当患者使用第一代药物克唑替尼耐药之后，例如出现了L1196M或G1269A等突变，可以改用二代或三代ALK靶向药物，从中获益。 现在有的患者直接就开始使用第二代靶向药物塞瑞替尼或阿来替尼，当这些药也耐药后，可以改用第三代靶向药物劳拉替尼。但如果劳拉替尼不管用，就陷入了治疗僵局。 这时候是盲试其他靶向药物，还是赌一把免疫治疗？今天癌度给大家分享一个案例，也许从中会受到启发。 MET基因扩增引起阿来替尼耐药 一名64岁的女性患者，无吸烟史，因声音嘶哑和发声乏力就医，喉镜检查发现左侧声带麻痹。 经过颈部CT和胸部CT检查显示左侧肺门有肿块，肿块伴随纵膈延伸。肿瘤包裹着左侧主干支气管及静脉，患者感觉呼吸急促，并伴随体重减轻等系列症状。 图1.影像学检查证实了肿瘤的转移部位 超声检查显示有大量的心包积液，并且有心包填塞，对此进行了引流以改善相应症状；脑部核磁检查未发现有脑转移；但骨核磁检查显示有骨转移，且即将发生病理性骨折。总体而言，这是一名晚期的肺癌患者。 图2.确诊肿瘤时进行的免疫组化检查 经组织活检，这名患者的肿瘤细胞里有ALK融合基因突变，PD-L1表达高达98%。进行的二代基因测序证实了EML4-ALK融合突变，此外还有CDKN2A/B缺失突变，SETD2和TP53基因的突变。 由于ALK基因突变的患者免疫治疗有效率低，为此患者开始使用二代靶向药物阿来替尼进行治疗，同时对骨转移部位进行放射治疗，病情很快得到了缓解。 但是六个月后，CT检查显示胸部、腹部、骨盆病灶进展。此外在右肾上腺、腹膜后、右肋等有疑似转移病灶。穿刺活检发现是腺鳞癌，这个可能是阿来替尼耐药的原因之一。 由于病情进展，患者停用了阿来替尼，使用卡铂联合紫杉醇治疗腺鳞癌。样本穿刺再次检测后发现MET基因扩增，但却没有发现ALK融合突变。由于患者已经使用了卡铂联合紫杉醇，因此进行了四个周期的化疗后，患者开始使用第一代靶向药物克唑替尼，来抑制MET基因的扩增。 图3.肾上腺转移灶的FISH检查证实MET基因扩增 克唑替尼的效果是很明显的，很快患者的肾上腺肿瘤缩小了50%。但是十个月后，CT检查显示病情再次进展。FISH检查发现MET基因拷贝数降低，血液ctDNA检查显示EML4-ALK的突变再次出现了，但是没有发现ALK基因的典型耐药性突变。 MET基因拷贝突变还在，但克唑替尼发挥的效果却不佳了，治疗思路又需要调整。于是患者开始将阿来替尼、克唑替尼联合使用。每天两次用药，每次450毫克阿来替尼，250毫克克唑替尼。阿来替尼的剂量相对降低了。 患者重新使用阿来替尼进行治疗后，出现了胸水，将胸水排出后，继续使用两种靶向药物组合治疗，并将阿来替尼药物剂量降低到每次300毫克。这两者的组合用药，让患者获得了一个比较长的病情无进展期。 病情进展时及时诊断和检测很有必要 阿来替尼是针对ALK突变基因疗效较佳的二代靶向药物，一线治疗时的中位无进展生存期达到了35个月，有一半的患者使用阿来替尼35个月才会产生耐药。 ALK靶向药物的耐药机制并不是都在ALK基因本身发生变异，旁路激活也是一个原因。本文的案例中，MET基因扩增是阿来替尼耐药的原因，让患者仅仅使用了六个月就耐药了，是比较让人惋惜的。不过意想不到的却是这个耐药的问题竟然被一代药物克唑替尼逆转了，让患者后面才有机会重新使用阿来替尼而受益。 这个案例给我们最大的启示是：肿瘤细胞是狡猾善变的，在治疗过程中，当出现转移性或新的病灶时，一定要及时进行穿刺活检，明确肿瘤的亚型以及相应的基因突变情况，才能制定最佳的治疗方案。 参考文献：Jingran Ji M.D. et al., Early Alectinib Resistance From MET Amplification in ALK Rear- ranged NSCLC: Response to Crizotinib with Re-response to Alectinib and Crizotinib, […]

对于早中期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，完全手术切除仍然是提高患者生存率的关键，并且术后辅助治疗是外科根治性切除的重要组成部分。近年来，随着靶向治疗药物在NSCLC的火热研发，除了应用于晚期患者外，也在早中期患者取得了术后辅助治疗的亮眼成绩。2021年4月，基于ADAURA研究结果，奥希替尼在国内获批用于EGFR突变阳性可切除NSCLC患者的术后辅助治疗，对此，医学界肿瘤频道特邀吉林省肿瘤医院程颖教授分享辅助治疗领域的相关内容。 术后辅助治疗进展迅速，早中期患者预后得到提升    辅助治疗作为预防术后复发和转移的有效方法一直在早期NSCLC的治疗中扮演着重要角色。既往研究发现，含铂双药辅助化疗可以给II-IIIA期的NSCLC患者带来有统计学意义的预后改善，从而奠定了含铂双药化疗在术后辅助治疗的地位。此外，放疗尤其是精准放疗技术也是目前术后辅助治疗的重要方法之一。但化疗和放疗在辅助治疗中仍有诸多的问题，比如化疗的疗效较为有限[死亡风险仅降低11%，5年总生存（OS）率仅提高5%]，且毒副反应较大，导致不能完成足剂量、足疗程治疗的患者比例高达30%；辅助放疗在完全切除后NSCLC患者中的作用也有很多争议，既往多项Meta分析提示仅N2的患者接受辅助放疗有OS获益趋势， 2020年欧洲内科肿瘤学会（ESMO）会议上公布的Lung ART研究结果显示，对于IIIA-N2的患者，辅助放疗并没有无病生存期（DFS）和OS的显著获益，并且增加了心肺相关不良事件的发生率，所以人们一直在努力探寻更为有效的辅助治疗方法和模式。   随着靶向药物在驱动基因阳性晚期肺癌患者中的广泛应用，人们也逐渐探索了TKI辅助治疗的可行性。在EGFR突变人群中，ADJUVANT研究和EVAN研究通过精准筛选EGFR敏感突变人群，且以II-IIIA期患者为主，证实了一代EGFR-TKIs辅助治疗可以给患者带来显著的DFS获益，尤其是N2的IIIA期患者获益更为显著，掀起了EGFR-TKIs辅助治疗研究的热度。ADAURA研究更是将这一探索推向了高潮，将获益人群扩大到IB-IIIA期，并获得了辅助治疗的适应证，真正开启了早期肺癌精准治疗的大门。   ALK-TKIs也在ALK融合突变的早期肺癌患者中进行了探索，比如ALCHEMIST-ALK研究正在进行中。此外，越来越多的研究发现免疫检查点抑制剂在新辅助治疗中具有一定的作用，多个免疫药物也纷纷在辅助治疗中布局，今年3月末，辅助治疗的III期研究IMpower010宣布达到了主要终点DFS，成为首个在Ⅲ期临床试验中显示免疫治疗作为辅助治疗可改善早期肺癌DFS的临床研究，其他免疫药物PEARLS、ANViL、BR31等研究也都在进行当中。 ADAURA III期研究证实，奥希替尼辅助治疗大幅提高DFS获益    ADAURA研究作为全球首个EGFR-TKI辅助治疗注册临床研究，不仅成功助推奥希替尼成为全球首个获批NSCLC辅助治疗适应证的靶向药物，并被写入美国国家综合癌症网络（NCCN）指南彻底改写了肺癌辅助治疗策略。ADAURA获得成功的关键在于研究设计的创新，这些创新点也为后续开展辅助治疗临床研究提供了借鉴。首先，在研究人群的选择方面，ADAURA研究入组了完全切除术后的IB-IIIA期EGFR突变NSCLC患者，比ADJUVANT和EVAN研究的人群更为广泛，结果也证实在IB、II和IIIA期患者的2年DFS获益是一致的，这也使得ADAURA成为全球首个在IB-IIIA期患者中都有DFS显著获益的临床研究，进一步扩大了TKI辅助的适用人群。   ADAURA研究DFS结果   其次，在临床实践中，对于高风险的IB期患者和II-IIIA期患者，通常建议术后辅助化疗以减少疾病复发。ADAURA研究在研究设计上更加遵循临床治疗原则和伦理考量，没有采用靶向头对头化疗的设计方式，患者可以根据分期先行辅助化疗后再行奥希替尼或安慰剂辅助治疗，这种设计方式能更好的明确靶向辅助获益人群。在2020世界肺癌大会（WCLC）公布的数据进一步提示无论是否使用辅助化疗，辅助靶向组DFS皆优于安慰剂组。 无论有无辅助化疗，奥希替尼组都能获益     另外，在研究终点的选择上，ADAURA研究将II-IIIA期患者的DFS作为主要研究终点，IB-IIIA期患者的DFS和安全性等作为次要研究终点，在I类错误控制上通过α传递的方法有效避免了将IB期患者贸然纳入分析后导致的阴性结果出现。也就是说，即使在全体人群中出现阴性结果，也可以确保在II-IIIA期患者中得到阳性结果，大大提高了研究的成功概率。结果也证明，奥希替尼完全超出预期的疗效，在独立数据研究委员会的建议下提前揭盲。   再者，ADAURA研究在以往研究结果的基础上，延长了辅助用药的时间，所有患者都接受了3年的奥希替尼治疗。虽然目前还没有充分的证据提供最佳的靶向辅助用药时长，但在ADAURA研究中，奥希替尼的中位持续暴露时间长达22.5个月，DFS的获益可能与用药时长有关。在2020WCLC上公布的健康相关生活质量（HRQoL）数据也说明在辅助靶向治疗期间，奥希替尼组和安慰剂组HRQoL维持不变，两组间未观察到有临床意义的差异。因此，延长辅助治疗时间或许是未来治疗趋势。   最后，ADAURA研究中使用的奥希替尼作为全球首个三代EGFR-TKIs，在AURA3研究和FLAURA研究中就显示出了非常好的颅内疗效；ADAURA研究中枢神经系统（CNS）复发/转移的数据分析显示，奥希替尼也降低了82%的脑转移或死亡风险。由此可见，强大的颅内控制作用也为研究的成功增加了砝码。 国内适应证加速获批，奥希替尼打开中国EGFR-TKI辅助治疗“新世界”    2021年4月，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准奥希替尼用于IB-IIIA期EGFR 19DEL或21 L858R突变、既往接受过手术切除的NSCLC患者的辅助治疗，并由医生决定接受/不接受辅助化疗。这一适应证的获批较好地解决了中国早期肺癌患者长久以来未被满足的辅助治疗需求，虽然既往中国临床肿瘤学会（CSCO）肺癌诊疗指南等国内规范指南和共识中，已经依据ADJUVANT研究和EVAN研究结果推荐吉非替尼和厄洛替尼用于可手术III期EGFR突变患者的术后辅助治疗选择，但始终未能实现拿到适应证的“持证上岗”，仅作为II级治疗推荐。而此次奥希替尼的获批，不仅使奥希替尼成为目前唯一一个在NSCLC辅助治疗中拿下美国食品药品监督管理局（FDA）和NMPA双重获批的靶向药物，也改变了中国NSCLC患者辅助治疗的格局，成为靶向药物辅助治疗的新纪元。   此外，奥希替尼的获批不仅将进一步推进中国早期肺癌辅助治疗的规范化水平，避免过去靶向药物滥用、过度治疗的现象，也为早期肺癌辅助治疗研究确立了新的标杆，为未来更多创新研究的开展提供了指导和参考。  从一线治疗到辅助治疗，奥希替尼为早中晚期EGFR患者提供治疗选择    目前，国内可及的EGFR-TKIs药物种类繁多，多种一代、二代、三代药物已经获批上市，临床选择更为多样化，“1+3”、“2+3”和“3+X”模式究竟孰优孰劣仍是学术界争论的焦点。在不考虑经济因素的前提下，奥希替尼以一线治疗中位无进展生存期（PFS）18.9个月、OS 38.6个月的数据一马当先，成为一线治疗的优选推荐。   以往由于费用原因，很多患者无法首选奥希替尼治疗而影响了治疗效果。近年来，政府通过国家药品谈判、扩大医保目录等多项举措，推进了数十种价格昂贵的抗肿瘤药物大幅降价并进入医保目录，让我国患者得到了更多的治疗机会并极大减轻了经济负担。此次奥希替尼成功纳入医保目录，是政府发力、医药企全力配合取得的又一惠及民生的举措，奥希替尼的药费降价达64%，价格更加亲民，并从3月1日正式实行EGFR突变晚期NSCLC患者全线报销政策，大大增加了奥希替尼的临床可及性，改变了中国患者因药物昂贵而放弃治疗的困境，不仅会极大改善EGFR突变病人的生存期和生活质量，也将实现疗效与药物经济学的双赢，让更多的中国患者从治疗中获益。    专家简介 程颖教授 二级教授，博士研究生导师，博士后工作站导师 享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家  吉林省肿瘤医院党委书记 吉林省癌症中心主任 吉林省肿瘤医院恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任 吉林省肺癌诊疗中心主任 中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长 CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员 CSCO临床研究专家委员会候任主任委员 中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员 CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员 CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员 中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员 中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员 […]

文章来源：找药宝典   前言 奥希替尼，三代EGFR-靶向药物，随着医保的纳入，更多病友开始使用这个药物，药确实不错，就是不可避免的会耐药。其中奥希替尼一大常见耐药机制是T790M-C797S的顺式突变，目前针对该耐药机制还没有获批的治疗方案。民间很多人会使用布加替尼联合爱必妥，今天小编给大家推送一个真实案例，该患者在出现T790M-C797S顺式突变后，使用2个疗程的奥希替尼联合安罗替尼+化疗治疗后进行奥希替尼联合安罗替尼的维持治疗获益的案例，该患者整体生存达39个月！另外一大看点是该患者的基因突变谱：先是EGFR 19del,耐药后出现EGFR 19del、T790M共突变，耐药后出现C797S反式突变，耐药后出现C797S顺式突变，再耐药又出现C797S顺反式共同突变，让我们一起围观下这例患者的花式治疗方案！   患者基本病情 患者，女，52岁，2017年6月份因咳嗽1月有余，来医院就诊，胸部计算机断层扫描（CT）扫描显示右下肺巩固，伴有右胸腔积液和粟粒弥散双肺混浊，PS评分为1。随后行纤维支气管镜检查，病理诊断，最终确诊为IV期（cTxNxM1）肺腺癌。 基因检测：通过ARMS-PCR检测为EGFR 19del 患者治疗经过 吉非替尼一线治疗：2017年6月份，因EGFR 19del，患者行吉非替尼一线治疗，2017年9月份，影像检查显示病灶达到部分缓解（PR），至2018年1月份，影像显示疾病进展，无进展生存期（PFS）为7个月。 奥希替尼二线治疗：疾病进展后患者行血液样本检测，发现EGFR 19 del（pE746_A750del，等位基因频率（AF）：0.07％）和T790M（AF：0.16％）的共同突变。该患者随后于2018年2月改用奥希替尼进行二线治疗，疗效评估PR至2018年12月份，胸部CT扫描显示右侧肺部病变扩大，胸腔积液增加疾病进展，PFS为10个月。 1代+3代三线治疗:疾病进展后行NGS检测，发现EGFR 19del、T790M+C797S（反式突变），其中EGFR 19 del（AF：0.16％），T790M （AF：0.20％），C797S（AF：0.38％）。于是患者行1代吉非替尼+3代奥希替尼治疗，使用1个多月后，右肺病变缩小和胸腔积液减少，仅观察到极少的副作用，如甲状旁腺和皮疹，整体疗效评估为PR，至2018年9月份，影像显示疾病进展，基因检测显示EGFR 19del、T790M+C797S（顺式突变），其中EGFR 19 del（AF：0.62％），T790M （AF：0.45％），C797S（AF：0.57％）。 奥希替尼联合安罗替尼四线治疗：2018年9月份患者行奥希替尼(80mg/QD)联合安罗替尼(12mg/QD)以及培美曲塞 (800mg)+顺铂（(30mg 1– 3day)）方案，1个疗程后，影像显示右肺病灶缩小，胸腔积液减少，右肺感染也缓解了。经过两个疗程的联合治疗后，由于严重的胃肠道副作用，停用了顺铂。2019年12月再次进行了CT扫描，确认患者仍处于PR ，随后她接受了奥希替尼+安罗替尼的维持治疗，直到2020年5月疾病进展为止 。2020年6月份，患者再次行NGS检测，意外的是，发现EGFR 19del、T790M+C797S（顺式+反式共突变），其中EGFR 19 del（AF：0.68％），T790M （AF：0.49％），C797S顺式（AF：0.24％）及C797S反式 (AF: 0.12%) 。  贝伐珠单抗联合白蛋白紫杉醇五线治疗：从2020年6月开始，该患者接受了贝伐单抗+白蛋白紫杉醇的治疗。缓解了胸部不适和呼吸急促的症状，同时改善了患者的精神状态和食欲。然而，在两个周期之后，由于患者身体状况不佳而终止了治疗。患者于2020年8月去世，总生存期为39个月。  病情讨论 01 奥希替尼一线和二线使用，耐药机制不一样 最初奥希替尼进入大家视野，是作为二线使用，即EGFR经典突变的肺癌患者，使用1代或者2代EGFR-TKI之后，所以常见的耐药机制主要有两大类：C797S突变（15%），MET扩增（11%），这里提到的C797S突变主要是与T790M的共突变，且85%左右都是T790M/C797S顺式突变，少部分为T790M/C797S的反式突变。正如文中患者，刚确诊时发现EGFR 19del,二线使用奥希替尼10个月后，疾病进展，基因检测发现EGFR 19del、T790M+C797S（反式突变）。 基于FLAURA研究，奥希替尼被国内外的很多临床指南推荐为一线治疗，当然也把脱不了耐药的宿命，但一线使用奥希替尼的耐药中虽然也是出现C797S，但为单发突变。目前针对 C797S单突变可用一代靶向药物克服，三代序贯一代。   所谓的反式突变、顺式突变及单发突变，如下： T790M突变是EGFR 20外显子中的一个点突变，C797S突变也是EGFR 20外显子中的一个点突变，它们都在EGFR 20外显子上，二者之间仅间隔了21个碱基。 C797S顺式（cis）为C797S与T790M突变同时出现，并且两者位于同一等位基因上； […]

文章来源：找药宝典   EGFR是广大肺癌病友再熟悉不过的一大突变靶点，研究显示，中国肺癌人群中一半以上的病友都会出现EGFR的突变，这个比例可比西方世界要高得多。正因如此，EGFR突变才被称为“上帝赐予中国人的礼物”。在EGFR突变中，最经典的突变当属19del和21号外显子L858R的突变，占85%-90%，此外还有3%的18外显子的罕见突变和7%20外显子的难治突变等。 实际的临床应用中经常将19del和21号外显子L858R的肺癌病友一概而论，统一治疗。但随着临床研究中亚组人群的细分，我们看到了其实这两类人群对于EGFR靶向药物的敏感性并不完全一致，所以有了“分类而治”的概念，那么对于EGFR最常见的19del和L858R的突变，究竟该怎么治疗呢？ 来自广东省人民医院的吴一龙教授在2020年第17届肺癌高峰论坛中指出，需要细分EGFR敏感突变的两个亚型（exon 19Del和exon 21 L858R）和是否伴有脑转移，分别给与不同的治疗： 对于Del19的患者，优先推荐二代TKI阿法替尼和三代TKI奥希替尼； 对于L858R突变的患者，优先推荐二代TKI达可替尼、一代TKI厄洛替尼（特罗凯）+贝伐珠单抗或者埃克替尼（凯美纳）； 对于脑转移的患者，优先推荐三代TKI奥希替尼和一代TKI埃克替尼。 19 Del与L858R不一样 知其然更要知其所以然，接下来小编给大家捋一捋为何针对不同的EGFR突变选择不同的治疗方案。 1. 分子结构不同 分子构型上，19Del位于aC-helix区域，L858R位于A-LOOP区域，这种区域的不同可能会影响其自身的磷酸化，21 L858R突变可能比19Del表现出更加高度的磷酸化状态，其对EGFR TKI的反应性会稍差一些，而19Del对EGFR TKI的反应率更高，预后也更好。 2. 两类突变患者的临床特征不同 21 L858R突变会合更多的其他基因的突变，即共突变的发生频率更高为69%，而19Del合并共突变的频率为41%。合并突变频率更高则其耐药的几率会更高，这其实也在一定程度上解释了同样的EGFR TKI，在21 L858R突变人群中的疗效不如19Del人群。 多个大型的随机对照试验（RCT）发现，一代、二代和三代EGFR-TKI治疗19 del和21 L858R突变患者显示出不同的疗效，总体来看，19 del突变患者的无进展生存（PFS）和OS获益要明显高于21 L858R突变的患者，如下表所示： 3. 两者耐药机制不同 19DEL的患者发生T790M突变的机率更高，63%vs38%,所以19Del后续成功序贯的可能性更大。 19Del突变， 为何优先推荐阿法替尼和奥希替尼？ 1. 与化疗相比，一代EGFR-TKI一线治疗带来PFS的显著延长，但OS均未见获益，而通过-LUX-Lung3和LUX-Lung 6研究，发现阿法替尼是首个在Del19患者群体中证实相较于化疗，更能带来显著OS（总生存期）获益的靶向药，特别是在19号外显子缺失突变（Del19）的亚裔人群中，阿法替尼也取得了总生存期（OS）的获益。且安全性可控。 2. 而且19del的肺癌患者在使用1代或者2代EGFR-TKI后更易出现T790M突变，大多临床数据表明，相较于“1+3代”的序贯治疗，“2+3代”的序贯治疗方案的生存期更长，而且Del19患者的获益更大。 2019年发表于AntiCancerRes杂志的一项日本多中心回顾性研究显示，阿法替尼序贯奥希替尼治疗的ORR及疾病控制率（DCR）都显著高于“一代靶向药序贯奥希替尼”治疗组，ORR分别是82.9% 和53.9%，DCR分别是91.4% 和71.1%。此外，GioTag真实世界研究结果显示，阿法替尼序贯奥希替尼治疗，Del19亚裔患者中位OS接近4年时间。因此，从RCT和RWS结果我们可以看到，阿法替尼一线治疗的疗效确切。 3. 基于FLAURA研究结果，在总人群的PFS为18.9个月情况下，Del19突变的PFS达到21.4个月，而L858R突变仅为14.4个月。从安全性角度来看，奥希替尼相比第一、二代EGFR TKI的不良事件发生率更少，患者更容易接受，耐受性更好。 目前，奥希替尼已在国内上外均已市，最新的NCCN指南将其作为EGFR突变患者的优先推荐，中国临床肿瘤学会（CSCO）指南上也列为I级推荐。因此，对于19del患者，特别是伴脑转移的患者，奥希替尼可以作为优先考虑的选择。  19del，阿法替尼和奥希替尼， 优先选择谁？ 如果您伴有脑转移，那无可厚非首先选择奥希替尼，那如果您并未出现脑转移，对于药物的选择无非是疗效和价格。疗效方面，目前尚无针对二代阿法替尼和三代奥希替尼的头对头的研究，且目前两者皆为共识的优先推荐，所以目前研究数据显示，旗鼓相当。从患者可接受的药物价格方面考虑，目前阿法替尼和奥希替尼都纳入医保，具体费用见下图，所以奥希替尼每个月的使用费用更低一些，每月医保报销后的价格为1674元/盒。 L858R突变 为何优先推荐 达可替尼、A+T和埃克替尼？ 1. 在ARCHER 1050研究中，达可替尼相对于吉非替尼，对于外显子19缺失和外显子21 L858R置换两个敏感突变均带来了PFS和OS的延长。但在L858R的亚组分析中，达可替尼组中位OS为32.5个月，较吉非替尼组的23.2个月延长了9.3个月，死亡风险下降了33.5%(HR=0.665，双侧P=0.0203)。 […]

文章来源：找药宝典     67岁的张大爷无意之间感觉腰痛难耐，忍无可忍才想起来去医院做检查，谁知却被确诊为肿瘤！事情经过是这样的，张大爷身高 171 cm 体重 71 kg，3月前无明显诱因下出现右侧腰痛，遂至当地医院检查，CT（外院，2020.11.06）示：右肾上极巨大占位，累及肝脏，下腔静脉肝段受累，得知这个结果，张大爷和家人都感到不可思议！ 一    肿瘤特征，血管丰富   患者2020.11.14至复旦大学附属肿瘤医院行MRI如下图（影像号：11248907）  诊断：上图可见，右肾上极见不规则巨大肿块影，约153*140*117mm，信号较混杂，T1WI等高信号，局部压脂信号减低，T2WI高信号，增强扫描实性成分动脉期明显强化，静脉期可见廓清，右肾推压改变。右肾上腺显示欠清。肿块与肝右叶内下缘分界不清，侵犯肝段下腔静脉可能，考虑右肾上极MT，肝右叶、下腔静脉、右肾上腺受侵可能。 二   术前靶向，缩小肿瘤   为进一步明确病理诊断，患者于2020.11.18在复旦大学附属肿瘤医院进行右肾肿瘤穿刺活检术，穿刺病理诊断：符合右肾透明细胞癌，之后医生给予治疗，治疗如下：   1. 2020.11.26开始培唑帕尼治疗，每天600mg口服，靶向治疗副作用：毛发变白1度，乏力1度，白细胞下降1度，蛋白尿3+。   2. 2021.01.20复查CT示：右肾上极恶性肿瘤可能，范围较前略缩小、强化程度较前减低，肝右叶、右肾上腺受侵可能，右肾盏局部受累可能。肿瘤最长径由17cm缩小到14cm。 诊断：对比2020-11-26片：右肾上极不规则肿块影范围较前缩小、强化程度较前减低，较大层面约145*110mm，密度不均，增强后实性成分动脉期明显强化，静脉期可见廓清，右肾受压下移，右肾盏局部受累可能，较前相仿。右肾上腺显示欠清。肿块与肝右叶内下缘分界不清。左肾囊性无强化小结节影。  诊断：上图可见，肿瘤新生血管明显变细，血管退缩！ 三   手术成功，切除肿瘤   2021.03.03 经腹右肾癌根治术！ 诊断：术中探查发现肿瘤位于右肾中上极，约15*14*14cm，与肝脏右叶下缘及下腔静脉明显粘连。肿瘤剖面呈黄色不均质，肿瘤大体呈广泛治疗后坏死改变。腹膜后淋巴结可疑肿大。 四   病理报告，评估预后   1.组织学类型:透明细胞肾细胞癌，伴出血、坏死，间质胶原化及炎细胞浸润。  2.ISUP分级:2级 3.癌组织坏死:（+） 4.肉瘤样分化:（-） 5.肾周脂肪侵犯:（-） 6.肾窦侵犯:（+） 7.淋巴结转移情况:（腹膜后）淋巴结（0/4）未见癌转移 8.瘤细胞示：PAX8（+），CA9（+），CK7（-），CD117（-），p504s（灶+），HER2（-），PTEN（+），Ki-67（+2%），Vimentin（+），TFE3（-），CD10（+） 五   总结，术前靶向治疗的好处：   1.缩小肿瘤：不可切除=>可切除 2.恢复肿瘤与正常组织器官的边界：保留周围正常脏器 3.减少肿瘤血管：减少术中出血 4.潜在杀灭微转移病灶：降低术后复发转移风险？ 张海梁教授指出，目前，随着医学技术的发展，肿瘤的治疗也取得了长足的进展。通过以上的案例分享，我们看到术前靶向药物治疗具有很好的临床效果,可以使肾脏肿瘤降期，实现不可手术转化为可手术；同时缩减肿瘤血管，减少术中出血，提高手术的安全性。  专家简介 张海梁教授 复旦大学附属肿瘤医院 泌尿外科 行政副主任 ▪ 中国抗癌协会泌尿微创学组副组长▪ 上海抗癌协会理事▪ 中国抗癌协会遗传肿瘤协作组委员▪ 中国医疗保健国际交流促进会委员，《Journal of Clinical Oncology》中文版泌尿分册编委▪ 长期从事泌尿系统肿瘤的临床诊治与基础研究工作，熟练开展泌尿生殖系统肿瘤相关的疑难重大手术，尤其擅长腹腔镜和机器人手术。  

文章来源：基因药物汇   2019年8月，基于ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2共计三项试验的结果，FDA批准了恩曲替尼的非小细胞肺癌适应症。自此，ROS1阳性的非小细胞肺癌脑转移患者终于有了一种效果远超克唑替尼的治疗选择。 4月10日刊发的最新一期J Clin Oncol（临床肿瘤学杂志）上，研究者公开了恩曲替尼治疗ROS1阳性非小细胞肺癌患者的长期随访结果，证明恩曲替尼治疗能够使患者获得长期的临床益处。 除了在治疗脑转移患者方面效果出色，恩曲替尼治疗各亚型患者的整体效果都非常优秀！ 最新随访结果：高缓解率、长缓解期！ 本次更新的数据同样来自于ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2试验，随访时间更长，能够更加明确恩曲替尼在更多类型的患者、更长的治疗期或随访期内的疗效。 报告中共分析了161例患者的结果，均为18岁或以上的成年患者；其中包括了基线存在或不存在脑转移、接受或未接受过前线方案治疗的患者，同时包括了45.3%的亚洲患者。 01 缓解率：整体缓解率67.1%，部分亚型可达72.9% 根据分析，接受恩曲替尼治疗的ROS1阳性非小细胞肺癌患者的整体缓解率为67.1%；其中临床完全缓解率为8.7%，临床部分缓解率为58.4%，此外还有8.7%的受试患者疾病稳定。 研究者同样分析了ROS1基因与不同基因融合突变的亚型的患者，接受恩曲替尼治疗的缓解率差异。其中，在CD74-ROS1融合突变型（最常见的ROS1融合突变亚型，约占30%）患者中，恩曲替尼治疗的整体缓解率为72.9%；在SLC34A2-ROS1融合突变型患者中，恩曲替尼治疗的整体缓解率为57.1%。 02 缓解持续：快速响应、中位持续15.7个月 研究同样分析了从患者开始接受恩曲替尼治疗到发生临床响应的时间。结果显示，患者的中位响应时间为0.95个月，即超过50%的患者在接受治疗不到一个月的时间内便达到了临床缓解。 而所有患者的中位缓解持续时间为15.7个月，63%的患者缓解持续超过12个月。 03 脑转移：高缓解率、持久响应，颅内病灶缓解率79.2% 值得注意的是，由于恩曲替尼的入脑活性良好，因此基线存在脑转移的患者对于恩曲替尼治疗的响应率与总人群的数据相似，整体缓解率为62.5%；基线不存在脑转移的患者，整体缓解率为69.5%。 同时，脑转移患者的缓解持续时间也非常稳定，55%的患者缓解持续超过12个月。分析结果同样认可了恩曲替尼对于患者颅内病灶的疗效，颅内病灶缓解率达到了79.2%。 04 生存期：81%的患者生存超过1年 截至数据结束时，大部分的患者能够保持无进展生存，中位无进展生存期为15.7个月；在脑转移患者中，中位无进展生存期为8.3个月。 目前为止，试验的总生存期数据尚不成熟，但在12个月时，有81%的患者保持生存。 05 随访1年以上患者组：缓解率73.4%，持续16.5个月 根据一组94例患者，随访超过1年的疗效结果，恩曲替尼治疗的整体缓解率为73.4%，中位缓解持续时间16.5个月，中位无进展生存期为16.8个月。 06 不良事件：多为1~2级，最常见的3级及以上事件为体重增加 在总计210例ROS1融合突变患者中，93%的患者经历了任何级别的治疗相关不良事件。大部分事件为1~2级，主要包括最常见的消化不良（42.9％）、头晕（34.3％）和便秘（31.4％）。 最常见的3级或以上不良事件包括体重增加（8.1％）、丙氨酸转氨酶升高（3.3％）和腹泻（2.9％）。3.3%的患者经历了4级治疗相关不良事件。 严重不良事件比较罕见，主要包括发热（1.4％）、认知障碍（1.0％）和呕吐（1.0％）。7.6%的患者中止治疗，29.0%的患者需要降低剂量，30.5%的患者曾在治疗的某个时间点中断用药。 研究者分析：患者获益较高，颅内疗效是恩曲替尼的优势 根据研究者的分析，恩曲替尼的整体缓解率与其它ROS1抑制剂相仿，包括克唑替尼（PROFILE 1001研究：72%；OxOnc研究：71.7%），以及尚未接受过靶向治疗的ROS1阳性非小细胞肺癌患者使用色瑞替尼（62%）或劳拉替尼（62%）的疗效。 当然，不同试验中患者的基线数据存在一定的差异，想要真正对比恩曲替尼与上述三款药物的疗效，还需要更多的交叉试验或“头对头”试验的结果。 当提及恩曲替尼对于脑转移患者的疗效时，研究者使用了“令人印象深刻的”（impressive）这个词。众所周知，最经典的第一代ROS1抑制剂克唑替尼的入脑效果并不算好，对于基线存在脑转移的患者来说，这款药物并不能对颅内病灶产生令人满意的治疗效果。 但作为一款小分子、高入脑活性的药物，恩曲替尼很好地填补了这部分的治疗空白。这款药物能够在脑转移患者中达到79.2%的颅内病灶缓解率，且超过一半（55%）的脑转移患者缓解持续在12个月以上。 研究者指出，在ROS1融合突变阳性的转移性非小细胞肺癌中，约40%的患者确诊或接受治疗时（基线时）已经存在脑转移，入脑活性，以及对颅内病灶的治疗效果，是ROS1抑制剂应当关注的一个重要指标。毫无疑问，恩曲替尼治疗脑转移患者的疗效，能够为这款药物赋予更广阔的应用前景。 “钻石”突变ROS1，迎来新药“井喷”时代 ROS1融合突变是非小细胞肺癌重要的驱动突变之一，在所有非小细胞肺癌中约占1~2%，在亚洲患者群体、无吸烟史患者及女性患者中更加常见。 目前，在研的ROS1抑制剂非常多，疗效整体不错，患者的生存希望比较乐观。除已经获批的多款药物以外，还有包括瑞波替尼（Repotrectinib，TPX-0005）、AB-106、CT-707等多款药物在内的“下一代”ROS1抑制剂正在进行临床试验，有望成为初治患者以及第一代药物耐药患者的良好选择。  

癌症是体细胞基因突变导致的一种病，有这么一个基因的突变存在于一半以上的癌症中，它就是p53。但遗憾的是，各种肿瘤靶向药出了一代又一代，却一直没有攻克p53这个存在最广的靶点。 但在不久前，一款药物Eprenetapopt可能能打破p53没有靶向药的现状。在II期临床试验中，Eprenetapopt治疗52名携带p53突变的骨髓异常增生综合征患者和急性髓系白血病患者，有效率52%，37%的患者完全缓解[1]。 开发Eprenetapopt的ApreaTherapeutics公司 p53基因一直是肿瘤领域里的一个明星基因，一半左右的恶性肿瘤都携带有p53基因的突变。人们最初以为p53是一个促癌基因，后来才发现它是最为重要的一个肿瘤抑制因子[2]。 当细胞中DNA受到损伤时，p53蛋白就会被激活，通过下游的信号通路让细胞停止分裂，修复DNA损伤，在损伤无法修复的时候还可以让细胞凋亡，阻止癌症的发生[3]。p53突变失活后，细胞失去对DNA损伤的监控，很容易积累突变变成癌细胞。 而突变失活的p53，不但失去抑制肿瘤的功能，还会影响正常的p53蛋白，抑制其功能，进一步促进肿瘤的生成[4]。 p53的作用 p53突变不但会让肿瘤容易发生，还会让肿瘤更难治。比如血液系统肿瘤骨髓异常增生综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）中，携带p53突变的患者常常化疗效果很差，缓解期很短，尤其是p53双等位基因都突变的患者和核型复杂的患者，预后更差[5,6]。这些患者，即使进行了骨髓移植，也很容易复发[7]。 由于致癌的p53突变是其失活突变，要想靶向p53就得恢复p53突变的功能。药物研发上，想要抑制一个蛋白的功能容易，想恢复一个蛋白的功能却很难。就拿现有的靶向药来说，目前所有上市的靶向药都是靶向某一种癌蛋白，抑制其致癌功能，没有一种是靶向抑癌蛋白恢复其抑癌功能的。 恢复p53的功能虽难，但也有一些研究为这一目的指明了方向。一些潜在具有恢复p53蛋白功能的先导化合物已经被合成了出来[8]，已经用于治疗AML的三氧化二砷（也就是砒霜）也被发现具有恢复p53功能的作用[9]。这些分子都能与p53蛋白中的半胱氨酸残基上的巯基作用。 p53蛋白的DNA结合域 Eprenetapopt正是根据这一思路设计的第一款p53靶向药，它在体内能结合突变型p53中的半胱氨酸残基，将其构象转化成野生型p53的构象，恢复p53的功能[10]。 在这次的II期临床试验中，研究人员共招募了34名MDS患者和18名AML患者。他们均携带p53突变，平均年龄74岁，男性占48%，87%具有复杂核型，21%有p53双等位基因突变。研究所用的治疗方案是Eprenetapopt联合化疗药物阿扎胞苷。到试验结束时，有39名患者符合条件被纳入分析。 在MDS患者中，Eprenetapopt联合阿扎胞苷获得了62%的有效率，47%的患者完全缓解。中位响应时间和完全缓解时间分别达到了10.4个月和11.4个月，中位生存期12.1个月。 在AML患者中，这一治疗方案获得了33%的有效率和17%的完全缓解率。中位响应时间和完全缓解时间也分别达到了12.7个月和14.0个月，中位生存期10.4个月。其中，主要是幼稚细胞＞30%的AML患者治疗效果较差。 Eprenetapopt联合阿扎胞苷治疗MDS和AML的生存曲线 作为对比，先前的研究中，单独使用阿扎胞苷治疗p53突变的MDS和AML患者，中位生存期大约只有6个月，差不多是Eprenetapopt联合阿扎胞苷治疗的一半。 研究中，37%的患者出现了治疗相关的中性粒细胞减少症，发生率与阿扎胞苷单药治疗时相似。还有40%的患者出现了治疗相关的神经不良反应，其中3例达到了3级不良反应标准。这些神经系统不良反应在停药5天内完全可逆，减少剂量后不再出现。 目前，FDA已授予Eprenetapopt联合阿扎胞苷治疗MDS的突破性治疗认证，和治疗AML的孤儿药称号，相关的III期临床研究也正在进行[11]。希望国内患者也能尽快用上这一药物。 参考文献： [1]. Cluzeau T,Sebert M, Rahmé R, et al. Eprenetapopt plus azacitidine in TP53-mutatedmyelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia: A phase II study by theGroupe Francophone des Myélodysplasies (GFM)[J]. Journal of Clinical Oncology,2021: JCO. 20.02342. [2]. […]

文章来源：与爱共舞订阅号   文. 韩丹 2021年AACR年会上，Nuvalent公司开发的新一代ALK抑制剂NUV-655的临床前数据首次亮相，显示NUV-655是一种对洛拉替尼耐药的G1202R/L1196M复合突变高度敏感的ALK选择性、血脑屏障渗透性ALK抑制剂。 01 引言 在非小细胞肺癌（NSCLC）中，间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因阳性率为3%～5%，其中EML4-ALK是主要的融合类型。ALK是一种重要的致癌驱动基因，30%～40%的ALK阳性NSCLC患者在诊断时已有中枢神经系统（CNS）转移，尤其在接受过ALK靶向治疗的晚期患者中发生率更高（＞60%）。 目前，已有6种酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)被批准用于治疗ALK阳性NSCLC，分别是一代克唑替尼，二代塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼、恩沙替尼、三代洛拉替尼。 然而，在一代/二代ALK抑制剂治疗后，高达40%的患者可以出现G1202R突变，从而对这些靶向药产生耐药性。洛拉替尼被批准用于治疗先前接受过第一代和/或第二代ALK抑制剂的患者。但是，在这些患者洛拉替尼耐药后观察到多种难治性复合突变，包括G1202R/L1196M和G1202R/G1269A。另外，在突变实验中也发现G1202R/L1198F复合突变对洛拉替尼具有耐药性。 洛拉替尼耐药后的靶向治疗目前还是空白，因此，众多药企把目光投向了ALK四代药的研发。 然而，研究遇到了瓶颈，一个重要的原因在于，ALK与TRK家族激酶(TRKA/B/C)中的TRKB在结构上非常相似，而TRKB在维持人体神经系统功能方面起着重要的作用。临床实践也证实，TRK抑制剂治疗可引发TRKB相关的CNS不良事件，包括认知障碍、情绪障碍、睡眠障碍、头晕、共济失调等。因此，选择性抑制ALK是新药研发亟待解决的难题。 影响中枢药物研发成功的另外一个主要因素就是血脑屏障, 阻挡了许多CNS疾病治疗药物（绝大多数是大分子药物）的通过。因此, 除了要求需要具有较好的活性和代谢性质及较低的毒性等特性之外, 药物还需要克服血脑屏障, 在中枢神经系统达到足够的暴露量, 这是中枢药物研发成功的关键前提。 在这样的设计理念下，NUV-655脱颖而出。 02 兼顾CNS疗效和安全性、专治各种G1202R突变 药物筛选结果显示，NUV-655是一种ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂（图1）。 图1.NUV-655激酶筛选结果。ALK用青色圆圈表示，其他激酶用红色圆圈表示，圆圈大小与ALK的IC50值对应。 细胞试验表明，NUV-655能有效抑制EML4-ALK V1或V3的人细胞系和Ba/F3细胞。同时，对G1202R、G1202R/L1196M、G1202R/G1269A和G1202R/L1198F突变都高度敏感（表1）。 表1.NUV-655和获批ALK-TKI对人细胞系或表达EML4-ALK v1的Ba/F3细胞的IC50比较 动物研究中，NUV-655每日两次口服1.5mg/kg治疗，可使G1202R/L1196M突变的小鼠皮下移植瘤明显缩小。而洛拉替尼（每日两次口服10mg/kg，近似于人体剂量100mg，每日一次）治疗只能起到一定的抑制作用，小鼠肿瘤仍然增长。两种药物的耐受性均良好（图2）。 图2.（左）NUV-655治疗可使EML4-ALK v1 G1202R/L1196M的Ba/F3细胞的Balb/c小鼠移植瘤缩小；（右）洛拉替尼每日两次口服10mg/kg，近似于人体剂量100mg，每日一次治疗只能延缓肿瘤生长 评估药物穿透血脑屏障的金指标为:Kp,uu,brain（即大脑中的游离药物浓度与血浆中游离药物浓度的比值）和Kp，uu,CSF（即脑脊液中的游离药物浓度与血浆中游离药物浓度的比值）。 Wistar Han大鼠试验中，NUV-655单次口服10mg/kg后，大脑和脑脊液中1小时的Kp,uu值分别为0.16和1.2，与洛拉替尼相当(分别为0.11和0.47），表现出优异的血脑屏障穿透能力。 另外，NUV-655的设计对ALK选择性进行了优化，最大限度保留了TRKB功能（表2、图3）。 表2.NUV-655与获批ALK-TKI的治疗活性比较 图3.NUV-655和洛拉替尼对ALK与TRKB选择性的比较 03 总结 1、体外和体内研究显示，NUV-655是一种有效的、对ALK高选择性、血脑屏障渗透性ALK抑制剂。 2、NUV-655对G1202R复合突变（包括G1202R/L1196M、G1202R/G1269A和G1202R/L1198F）高度敏感，这些突变对目前绝大多数已批准的ALK抑制剂都具有耐药性。 3、NUV-655对ALK野生型和ALK G1202R复合突变的选择性优于TRKB，这意味着可能把TRK相关的CNS不良事件降到最低，从而为患者带来更持久的疗效。 伴随着ALK阳性患者的长生存，人们在关注疗效的同时，越来越重视对副反应的管理。以上临床前数据表明，NUV-655作为新一代ALK抑制剂有良好的应用前景，目前也已提交新药临床申请。 倚天万里须长剑，期待 NUV-655 能早日进入人体临床试验阶段并取得成功。 提示：本文旨在介绍NUV-655的临床前研究，不构成任何治疗建议，请遵医嘱！   参考文献 [1]https://2ozqepvk8mg4qxzugv4pvawt-wpengine.netdna-ssl.com/wp-content/uploads/2021/03/1468-NUV-655-AACR-2021-poster-vf.pdf

文章来源：找药宝典 神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）是目前首个被发现并被认可的全癌种共发的可用药的突变基因，在多种肿瘤中都有发现，在常见肿瘤肺癌、结直肠癌中的发病率低于5%，但多出现于成人和儿童实体瘤中，包括乳腺类似物分泌癌（MASC）、甲状腺癌、结肠癌、肺癌、胰 腺癌、及各种肉瘤等。不限癌种的NTRK成为近年来大热的肿瘤治疗靶点，NTRK也正式被写进众多癌种的临床指南中，在NCCN指南中，NTRK成为非小细胞肺癌、乳腺癌、肝胆肿瘤、胃癌、肠癌、黑色素瘤等实体瘤推荐检测基因。   NTRK开启了首个肿瘤治疗只看靶点不论癌种的治疗理念，2018年11月26日，FDA批准Larotrectinib（拉罗替尼）上市，用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者。2019年8月15日，FDA宣布批准entrectinib（恩曲替尼）上市，用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者，同时，FDA还批准恩曲替尼用于治疗携带ROS1基因突变的转移性非小细胞肺癌。那么，两种药物在肿瘤治疗中疗效如何呢，我们来一探究竟。  01 拉罗替尼 2020年柳叶刀上发表拉罗替尼临床数据：拉罗替尼治疗NTRK基因融合患者的17种肿瘤的客观缓解率（ORR）高达79%！其中有一些晚期患者的病灶完全消失。 且不论癌种，均有效！在肺癌的治疗上也显示出很好的疗效。 Meta分析显示，无论患者是否合并脑转移，均具有很好的疗效，合并脑转移患者ORR也高达75%，具有很好的颅内活性。  02 恩曲替尼 柳叶刀发表文章汇总了三个I/ II期研究中鉴定并分析了总共54例先前未接受TRK靶向治疗的NTRK融合阳性肿瘤患者。整体人群的客观缓解率（ORR）为57.4％（31/54），4例患者（7％）达到完全缓解；27例患者（50％）达到部分缓解；9例患者（17％）达到病情稳定。不同融合亚型有效率相近。中位无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）分别为11个月和21个月。在肺癌亚组效果也很抗打。  进一步分析显示，无论NTRK的突变类型是NTRK1、NTRK2还是NTRK3，均有疗效。且NTRK1和NTRK2患者全部显示有临床获益。  合并脑转移的患者ORR也达到了55%。  恩曲替尼治疗ROS1融合阳性患者，有效率86%；肺癌有效率77%！ 近日，JCO发表恩曲替尼治疗ROS1融合阳性晚期NSCLC最新数据，对161例随访≥6个月的患者进行了评估，经确认的ORR为67.1%（108/161，95%CI，59.3%～74.3%），中位DoR为15.7个月，12个月时的DoR率为63%。整体人群的中位PFS为15.7个月，12个月时的PFS率为55%；OS数据尚不成熟，12个月时的OS率为81%。  恩曲替尼治疗ALK融合阳性的实体瘤患者，有效率57%！ 有关ALK重排的肿瘤的数据仅限于I期试验，非小细胞肺癌患者的结果尚未公布。7例ALK重排实体瘤患者的ORR为57％，其中包括4例非小细胞肺癌。中位反应持续时间和PFS分别为7.4个月和8.3个月。鉴于有其他具有更高疗效的ALK TKIs可用，恩曲替尼在ALK重排非小细胞肺癌中的进一步发展仍不确定。  努力奋进的二代NTRK抑制剂，可解一代耐药 针对第一代TRK抑制剂产生的靶点耐药，可采用第二代TRK抑制剂进行治疗。目前正在开发的两种主要药物是Selitrectinib（Loxo-195）和Repotrectinib（TPX-0005）。 01 Selitrectinib（Loxo-195） Selitrectinib是拜耳公司和Loxo公司合作开发的第二代TRK抑制剂，用于对抗TRK激酶区的耐药突变。LOXO-195是由Loxo Oncology公司开发的第二代NTRK靶向药。尽管NTRK融合激酶阳性患者对拉罗替尼响应持续时间较长，但一定时间后大多数患者还是出现由于NTRK突变而产生的获得性耐药现象。目前观察到的突变主要是激酶溶剂前沿 G595R（TRKA）和 G623R （TRKC）以及DFG 部分的 G667C（TRKA）。拉罗替尼末端的吡咯环和苯环与突变后的TRKs产生较大的位阻效应，导致亲和力大大下降。基于以上结构特性，研究人员经过大量筛选，发现大环化合物LOXO-195可以保留其他作用力的同时有效降低位阻效应，从而大大提高亲和力。 AACR 2019年会报道了31例NTRK靶向药耐药患者接受LOXO-195治疗的疗效和安全性数据，其中20例患者来自LOXO-195的I期临床试验，11例患者来自同情用药计划。LOXO-195治疗 “溶剂前沿突变”（Solvent Front）的客观缓解率(ORR)达50%。而对不依赖于NTRK基因的旁路突变（bypass）则无效。最常见的治疗相关不良反应是头晕/共济失调（65％），恶心/呕吐（50％），贫血（30％），肌痛，腹痛，疲劳和淋巴细胞减少（均为20％）。 在靶向药耐药后换另一种靶向药继续治疗，称为序贯靶向治疗，可以显著延长患者的生存期。LOXO-195的出现也使序贯NTRK靶向治疗成为可能。 02 Repotrectinib（TPX-0005） Repotrectinib是TP Therapeutics公司开发一种针对ALK、ROS1和TRK家族激酶的抑制剂。Repotrectinib是由Turning Point Therapeutics公司开发的一种口服多靶点靶向药，靶点包括ROS1、NTRK和ALK，于2017年获得美国FDA颁发的孤儿药资格。临床前研究显示，Repotrectinib可强效抑制NTRK野生型和突变型，抑制浓度远低于其他NTRK靶向药，而且对二代NTRK靶向药LOXO-195难治的NTRK G595R /F589L复合突变依然可以有效抑制。 2019年，研究者在美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上发表了Repotrectinib（洛普替尼）对比其他ROS1抑制剂（TKI）治疗ROS1阳性非小细胞肺癌患者疗效的最新数据。在一线治疗中，Repotrectinib的客观缓解率ORR达到了82%，对比其他ROS1抑制剂的靶向一线ORR：克唑替尼72%、塞瑞替尼62%、恩曲替尼77%、劳拉替尼62%，Repotrectinib的ORR遥遥领先。而作为二线方案，Repotrectinib的ORR也达到了39%。 03 其他NTRK抑制剂 除了上述两款专门针对NTRK的靶向药物外，目前的多靶药物中也含有NTRK靶点，可以作为潜在的治疗用药。    参考资料 Dziadziuszko R, Krebs MG, De Braud […]

文章来源：无癌家园 2018年11月26日，整个医疗界和癌友圈都为一款FDA新批准上市的抗癌药物沸腾，这就是全球首个不区分肿瘤来源用于初始治疗的靶向药–Vitrakvi ®（拉罗替尼，larotrectinib，下文统称拉罗替尼），用于成人和小儿具有神经营养受体酪氨酸激酶（NTRK）基因融合的实体瘤治疗。 这在肿瘤治疗史上是一个振奋人心的里程碑。 这款堪称“治愈系”的传奇抗癌药获批的临床数据的疗效让人印象深刻：在TRK融合癌患者的临床试验中，入组的55位患者，拉罗替尼的总缓解率高达ORR为75％，其中22％的患者完全缓解。基于此数据被批准用于成人和小儿具有神经营养受体酪氨酸激酶（治疗NTRK）基因融合的实体瘤治疗。 虽然这款药物不区分癌症种类，有效率超高，但是大家同样也关心这个药物是否能够长期使用，长期使用是否安全等问题。 就在2020年美国癌症研究协会（AACR）虚拟年会上更新了广谱抗癌药拉罗替尼治疗NTRK实体瘤的最新数据。 ORR高达79%，不限癌种拉罗替尼攻克NTRK实体瘤 其中，NTRK融合组的中位缓解持续时间（DOR）为35.2个月，非融合组的DOR为3.7个月。融合组的中位无进展生存期（PFS）为28.3个月，非融合组的中位PFS为1.8个月。融合组的中位总生存期（OS）为44.4个月，非融合组的中位OS为10.7个月。融合组在中位DOR、中位PFS以及中位OS表现方面都优于非融合组。 治疗反应：NTRK融合组中64%的患者仍在继续治疗。 在肿瘤尺寸改变方面，融合组相比非融合组体现了较大的肿瘤大小的缩小。在ORR方面，融合组的ORR为79%，非融合组的ORR为1%，融合组的疗效显著优于非融合组。在最佳反应方面，融合组中CR率为24%，而在非融合组，CR率为0。从而可以看出融合组在疗效和最佳反应方面的表现都显著优于非融合组。 广谱抗癌药拉罗替尼国内招募正式开始 2019年7月，拉罗替尼将在国内开展临床招募的信息公布后，引起了广泛的关注，经过半年多的审批流程，近日，我们得到拜耳公司的最新信息，目前“治愈系”抗癌药拉罗替尼针对成人实体瘤的试验终于正式在国内开始招募患者了！这意味着，国内的患者也终于有机会免费用上这款美国的抗癌“特药”！ 这项试验由国内肿瘤领域权威的几家医院率先开展，评估口服TRK抑制剂拉罗替尼对NTRK阳性的不同种类肿瘤成人的疗效。 试验分类：安全性和有效性 试验范围：国际多中心试验 哪些患者可以免费使用拉罗替尼？ 相信拉罗替尼在国内临床试验的开展，无疑让山重水复疑无路的晚期患者多了一份希望，但是想使用这款“治愈系”神药有个硬性条件，必须通过基因检测证实存在NTRK1、NTRK2或NTRK3融合基因的局部晚期或转移性恶性肿瘤。注意只能是融合，NTRK突变或扩增都不适合。 如果说拉罗替尼是一把锁，NTRK基因就是打开这把锁的“生命之钥”，只要有NTRK的融合，相当于是打开了通往治愈之路的大门。 然而这把钥匙却像钻石一样珍贵，不是每个患者都能获得的。 首先是因为它非常罕见，在中国常见的肺癌，乳腺癌，结直肠癌中，只有1%~5%的患者存在这种突变，而一些罕见的癌症，比如婴儿纤维肉瘤和分泌型乳腺癌，存在NTRK融合的频率却高达90%~100%。其次，这款药物对所有存在NTRK融合突变的患者通常都能快速起效，很多晚期患者在使用拉罗替尼后得到了重生，像钻石一样罕见又珍贵。 NTRK（NeuroTrophin Receptor Kinase）是神经营养因子受体络氨酸激酶，包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，这个基因如果和其他的基因发生了融合突变，那么就导致了异常的活性，驱动了肿瘤的发生，比如目前，婴儿纤维肉瘤，先天性中胚层肾病和分泌性乳腺癌都显示出ETV6-NTRK3融合，就是ETV6和NTRK3基因发生了融合，以及一些肉瘤中出现的TPM3-NTRK1，就是TPM3和NTRK1基因发生了融合。 除了拉罗替尼（Larotrectinib）是第一款FDA批准的不分年龄和癌种类型针对NTRK融合的广谱TRK抑制剂，关于这个靶点的治疗，近两年是肿瘤领域除了免疫检查点抑制剂之外的另一个研发热点，比如2019年刚上市的恩曲替尼，以及针对一代LOXO-101耐药研发的二代NTRK抑制剂loxo-195，都是抑制酪氨酸激酶的活性！   参考文献 1.https://www.aacr.org/meeting/aacr-annual-meeting-2020/aacr-virtual-annual-meeting-i/# 2.https://www.onclive.com/web-exclusives/larotrectinib-benefits-patients-with-ntrk-fusions-regardless-of-pretreatment-or-performance-status?p=2