作者：包大包 RET作为小众、低频的靶点，近两年才受到关注，有些RET的病友常和我说，羡慕组团的egfr，羡慕alk的砖石长期，羡慕他们的靶向药已经第四代在研中。本已是不幸之病，还得比谁是不幸中的万幸肿瘤患者的常态大抵就是如此，一点点希望也能带来阳光普照。好在等待是值得的，针对目前RET的情况整理了以下内容，潜伏着的RET患友们，一起组团取暖吧。    

RAS基因是医学界最早发现的癌基因之一。目前已经探明，RAS基因有三兄弟：KRAS、NRAS和HRAS，都是臭名昭著的致癌基因，在包括胰腺癌、肺癌、肠癌、肉瘤、头颈部鳞癌等诸多实体瘤中非常常见。 RAS基因，还有一个特点，就是非常狡猾、难对付，过去的四十多年里，众多医学家和药企的科学家集中精力研制专门针对RAS基因的靶向药，屡战屡败。 庆幸的是，医学界一直没有停止努力，最近两三年里，终于曙光初现，涌现出了好几个高效、低毒、直接靶向RAS基因的靶向药。 针对KRAS突变：   目前最成功的当属AMG-510（Sotorasib）以及Adagrasib，不过这两个药都只针对KRAS突变中的一个类型：G12C突变。 AMG-510的相关数据，去年已经发表在NEJM杂志上，咚咚已经做过多次介绍，欢迎大家复习：“不可成药”的KRAS有了靶向药。AMG-510治疗KRAS突变的肺癌有效率33%、控制率接近90%。 Adagrasib，是另一款靶向KRASG12C突变的靶向药，在刚刚落幕的2021年度欧洲肺癌大会上，该药物更新了治疗晚期KRAS突变肺癌的疗效数据：51位晚期KRASG12C突变的肺癌患者入组，有效率为45%（其中14位KRAS和STK11共突变的肺癌患者，有效率高达64%）。 截至目前，两个药物均已获得美国FDA的重视，给予审批上的绿色通道，预计在今年下半年，很有可能就会有其中之一（大概率是AMG-510）在国外上市。 针对HRAS突变： 最著名的是Tipifarnib，这个药物治疗HRAS突变的头颈部肿瘤等实体瘤，屡传佳音。去年9月，该药物治疗13例晚期难治性HRAS突变的头颈部唾液腺癌（腮腺癌、颌下腺癌、下颌下腺癌等），1名患者肿瘤明显缩小、7名患者肿瘤稳定，肿瘤稳定的患者疗效同样持久，中位疗效维持时间长达9个月，全体患者的中位总生存时间长达18个月，1年总生存率接近60%。 下图是1例治疗成功的案例，接受新药治疗前已经穷尽了各种目前已经上市的药物，入组临床试验治疗后，肿瘤原发灶和肺转移灶明显缩小（从125px缩小到了70px）： 更进一步的，上周Tipifarnib治疗HRAS突变的晚期头颈部鳞癌的II期临床试验数据在JCO杂志上重磅公布。22例HRAS突变丰度高于20%的晚期头颈部鳞癌患者入组，接受新药治疗。20例患者疗效可评价，治疗有效率为55%，中位无疾病进展生存期为5.6个月（这批患者接受其他标准治疗的中位无疾病进展生存时间仅3.6个月，失败后再来接受新药治疗，依然取得了5.6个月的无疾病进展生存期，非常不易），中位生存期为15.4个月。 KRAS和HRAS突变，都已经迎来了曙光，剩下一个NRAS还在负隅顽抗。不过，既往研究显示：对于其他标准治疗均失败的NRAS突变患者，MEK抑制剂有一定程度的疗效，只是疗效并不亮眼罢了。 以2017年发表的3期临床试验为例：420名晚期NRAS突变的恶性黑色素瘤患者，2:1分组，269人接受了MEK抑制剂比美替尼治疗，133人接受标准的达卡巴嗪治疗，结果显示比美替尼组中位无疾病进展生存时间明显延长（2.8个月 vs 1.5个月），疾病进展风险下降了38%。 只不过，还没等比美替尼上市，恶性黑色素瘤领域已经先后出现PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体等免疫治疗，疗效更显著、治愈率更高。不过，从这个阳性的临床试验中，我们依然可以推测对于实在没有药物可用的NRAS突变的患者，在副作用能耐受的前提下，试一试MEK抑制剂，也算是最后的备胎之一。 参考文献： [1]. Tipifarnib inHead and Neck Squamous Cell Carcinoma With HRAS Mutations. J Clin Oncol2021 Mar22;JCO2002903.  [2]. Tipifarnib inrecurrent, metastatic HRAS-mutant salivary gland cancer.Cancer2020 Sep 1;126(17):3972-3981. [3]. KRAS G12CInhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors.N Engl J […]

文章来源：与爱共舞订阅号 本文作者：Vv ERBB家族（包含EGFR、HER2、HER3、HER4四个成员），其中，最被大家广泛熟知的是表皮生长因子受体，简称EGFR(HER1)。由于EGFR的酪氨酸激酶活性，可以调节细胞的生长、增殖、分化、迁移、并且在多种恶性肿瘤的发生和免疫逃逸中起着关键的作用。针对这些异常信号通路的分子靶向药物，已经表现出强大的临床疗效，但不可避免的会出现耐药，因此，近些年来新兴的免疫检查点抑制剂——PD1/PDL1引起了科学家和患友们的广泛关注。 尽管免疫检查点抑制剂在临床应用中，展现出了广泛、持久的抗肿瘤反应，然而在ERBB家族突变的癌症中（以EGFR突变的非小细胞肺癌、HER2乳腺癌、肺癌为主），临床疗效却十分有限，以往的试验多以疗效甚微或毒性不耐受宣告终止。这表明，ERBB家族异常信号不仅驱动癌细胞发生、发展、增殖和转移，同时通过影响肿瘤微环境（TME）抑制抗肿瘤免疫反应。 本文通过大量文献汇总分析，ERBB家族中EGFR异常信号如何通过调节肿瘤微环境来削弱抗肿瘤免疫反应、联合靶向克服肿瘤的免疫治疗抗性的依据和时机、EGFR突变患者中免疫治疗（ICI）显效的优势人群特征，以及目前EGFR免疫治疗的临床前沿趋势，希望此篇文章为大家带来新的启发。 01 ERBB家族EGFR异常信号如何通过调节肿瘤微环境来削弱抗肿瘤免疫反应 肿瘤微环境（tumormicroenvironment,TME）在肿瘤恶性进展、免疫逃逸和治疗抵抗中发挥着重要的作用，大家都听过免疫治疗:T细胞和癌细胞,警察抓小偷的比喻，那么肿瘤微环境就可以看成是小偷的犯罪现场，阴暗复杂的现场更适合小偷犯罪和逃跑，也为警察抓捕制造了重重困难，而这种复杂隐蔽的环境除了客观因素外，还有可能是小偷为了实施犯罪而精心布局的。EGFR突变不仅与非炎症性（低水平免疫反应）肿瘤环境相关，同时也参与了调节肿瘤微环境，对免疫治疗产生抑制。 1. TMB——肿瘤突变负荷，高TMB常常预示着较好的ICI疗效。EGFR突变经常表现为非炎症性肿瘤微环境、低TMB,从而导致ICI临床反应削弱。EGFR突变低TMB的原因可以归结于EGFR突变的非小细胞肺癌患者中非吸烟者的发病率较高以及EGFR信号传导具有足够的致癌作用。 2. CD8+T浸润——CD8+T是机体特异性免疫应答最主要的肿瘤效应性细胞群体，肿瘤组织中的CD8+T侵润程度与免疫疗效正相关。EGFR信号不仅阻止效应CD8+T细胞的募集，而且促进Treg细胞（免疫抑制细胞，帮助肿瘤逃逸）浸润，对ICIs疗效产生负面影响。 3. 影响免疫细胞相互作用——EGFR突变的癌细胞，可能会过量产生抑制免疫调节剂，如TGFβ、IL-10 ,VEGF,IDO,ARG1和腺苷，它们可以直接抑制自然杀伤细胞的杀伤能力，树突状细胞的成熟以及细胞毒性T细胞的功能和增殖。 4. MHC表达——MHC对于呈递针对T细胞的肿瘤抗原非常重要。EGFR配体EGF和TGFα以及EGFR信号下游的PI3K–AKT通路可降低MHC I类和MHC II类分子的表达。 5. PDL1表达——PDL1是最重要的免疫检查点之一，其表达是由两种不同的机制诱导：癌细胞中的遗传改变和炎症。早期研究表明，PDL1的表达与EGFR突变状态有关。在EGFR突变的NSCLC中，PDL1表达通过两种相反的机制受到EGFR信号传导影响，在许多临床样本中发现，NSCLC中EGFR-WT（野生型）的PDL1表达显著高于EGFR突变。 6. CD73——CD73是多种癌症类型和免疫细胞表达的一种负性免疫调节分子，其高表达与NSCLC不良预后相关，CD73可能通过腺苷促进免疫抑制并允许肿瘤生长。在临床样本初步分析中发现，EGFR突变与CD73高表达相关，而其促进较高水平的腺苷信号传导抑制免疫反应。 经过以上分析可以看出，EGFR突变的癌症，通常建立了免疫抑制环境，表现出非炎性的TME,通常对免疫治疗（ICI）具有抗性。EGFR突变异常信号，是影响免疫疗效的重要因素之一。因此，为了提高ICI在EGFR突变中的疗效，有必要靶向EGFR信号异常引起的免疫抑制因子。 02 EGFR-TKIs（靶向治疗）在调节肿瘤微环境、克服免疫抗性的过程中是把双刃剑，时机选择尤为重要 近年来，研究人员通过试验发现EGFR—TKI(靶向治疗)对肿瘤环境具有调节作用，而这种作用是复杂又戏剧化的。 在小鼠模型中，对EGFR突变的肺肿瘤进行短期EGFR-TKI治疗，结果发现具有EGFR驱动突变的肿瘤早在靶向的第一天就有反应，并伴有显著的肿瘤缩小。 EGFR-TKIs通过增加细胞毒性CD8+T细胞水平、提高树突状细胞、清除Foxp3+Tregs（Foxp3+Tregs抑制免疫起效）和抑制M2样极化，对改善免疫微环境具有快速和暂时的作用。 然而长期的TKI治疗后，与未治疗组相比抗肿瘤效应细胞无明显变化，甚至减少。同时，TKI耐药时TME中CD8+T细胞和巨噬细胞的浸润明显小于TKI治疗有效时。随着治疗的继续，对免疫介导的抗癌治疗最为有利的变化竟然消失了。 更为戏剧化的是，与之相反的另一种免疫抑制细胞类型MDSCs（免疫负向）在靶向治疗期间持续增高。这似乎可以解释为什么长期接受EGFR靶向治疗的患者的免疫疗效不尽人意。因此，在研究EGFR-TKI免疫联合治疗时，TME调节到最有利于免疫起效的时机和顺序非常重要，而目前临床研究的数据和资料是远远不够充分的。 03 经过长期的研究观察，哪些EGFR突变患者，ICI治疗可能会获益呢？ 在以往的研究中发现，肺癌EGFR突变初始治疗的高表达和TMB与免疫一线疗效的关系并不大，在一项早期研究中，入组的EGFR突变患者2/3都是高表达，而有效率几乎是0。更糟糕的是联合奥西替尼间质性肺炎率高达38%，免疫性肺炎的风险也明显增长，甚至会严重影响到后面其它方案的疗效，那么哪些EGFR人群相对适合呢？ EGFR L858R（已知TMB会随着年龄增长显著增加，L858R患癌年龄相对较大）癌症患者相对年纪较大，突变较EGFR外显子19缺失（TMB显著低于前者）表现出更好的ICI反应率。 共同突变伴TP53的患者，相对具有较高的TMB. EGFR T790M-WT，与T790M相比观察到了更高的PDL1表达和更低的FOXP3+T浸润，其肿瘤对ICI的应答率相对较高。 EGFR罕见突变如L861Q和G719X经常与吸烟史加重相关，相比常见突变具有更高的TMB和较高的PDL1表达,CD8+T的浸润频率也相对较高，据报道，罕见突变的EGFR NSCLC患者对ICI反应较常见突变更好。 在EGFR突变的NSCLC中，TKI治疗后PDL1表达升高的患者中，观察到了持久的免疫临床反应。 EGFR外显子21突变的腺癌与EGFR外显子19缺失相比显示出更好的免疫疗效。 04 目前EGFR 联合治疗的临床焦点 ICIs+CD73-腺苷轴抑制物免疫联合疗法与ERBB靶向药物及单独使用这两种药物相比，具有协同抗肿瘤免疫反应，（CD73 mAb或A2AR拮抗剂）与ICI结合可诱导T细胞活化。 EGFR-TKIs/mab免疫联合疗法，可阻止免疫抑制细胞的浸润，并可能增强抗肿瘤反应。厄洛替尼联合抗PD1抗体nivolumab的耐受性良好，在对厄洛替尼耐药的晚期EGFR突变NSCLCs患者中显示出临床疗效。 VEGF抑制剂，临床试验证明，VEGF靶向治疗可提高EGFR突变NSCLC中EGFR-TKI的效率，减少抑制性免疫细胞，包括Treg细胞和MDSCs。因此，抑制血管内皮生长因子信号可能是提高ICIs治疗EGFR突变肿瘤疗效的合理选择。这些需要进一步的研究来阐明VEGF阻断剂如何使EGFR突变的肿瘤对ICIs敏感。 nivolumab联合厄洛替尼治疗20例TKI患者和1例TKI未表达EGFR突变的NSCLC患者。5例患者出现治疗相关的3级毒性（肝酶升高，n=2；腹泻，n=2；体重减轻，n=1），无4级以上毒性。在TKI治疗人群中，客观缓解率为15%（3/20，包括一个完全缓解），24周无进展生存率为48%。根据研究者记录，反应持续时间为13.8、17.6和38.2个月，第四名患者出现持续12.5个月的非常规免疫相关反应。在这四名患者中，两名从不吸烟，一名有35年和<1年的病史。来自这些患者的EGFR TKI试验前肿瘤活检标本在两名患者中检测到EGFR T790M突变，在第三名患者中检测到MNNG HOS转化基因（MET）扩增；两名患者均存在原发性EGFR外显子19缺失或L858R突变。根据研究者的记录，TKI-naive的患者有复合EGFR突变（L858R和S768I）并最终获得完全应答，持续应答持续5年以上。   EGFR联合免疫治疗的研究仍处于一个探索阶段，并不成熟，很多观点仍需要大量的临床试验和数据进行验证，本文意在为广大读者开拓思路，一起探讨最新的文献综述，并不构成任何临床用药建议。 参考文献 [1] 《靶向肿瘤微环境(TME)免疫治疗策略研究进展》 […]

  文章来源：与爱共舞订阅号 作者：许柯 我们都知道靶向药最大的弊端就是必须要有特定的突变基因才可以用药，这极大地影响了靶向药的适用范围，使得很多没有基因突变的患者不得不放弃这种优异的治疗方式。 但如果找到一个几乎所有癌症患者都存在的突变基因，研发作用于这个基因的靶向药，这个难题不久迎刃而解了吗？ 其实，科学家们已经找出很多广泛存在的靶点，如RAS（包括KRAS，NRAS和HRAS）、P53等基因，它们虽然广泛存在与肿瘤患者体内，但由于其独特的生物特性，使得针对这些靶点进行靶向药的研制变得困难重重，在这些靶点被发现的十几年甚至几十年后都没有可以作用于它们的靶向药物，因此它们也被称作“不可成药靶点”。 然而，值得庆幸的是，这些“无药可救”的靶点在科学家们不懈的探索下终于有药可用了。 靶向RAS和p53突变体的双特异性抗体疗法 今年3月初，约翰-霍普金斯大学研究团队研发出可以靶向RAS和p53突变体的双特异性抗体疗法，并将结果分别公布在《Science》和《Science Immunology》上。 RAS是癌症驱动基因，RAS突变蛋白会向细胞发出信号，使细胞的生长失去控制。RAS是第一个被确认的人类癌症元凶，是癌症中最常见的突变基因。在三大死亡率较高的癌症，胰腺癌、结直肠癌和肺癌中，携带RAS突变的患者比例分别达到了95%、52%和31%。如果可以研制出针对RAS靶点的靶向药物，将有大量肿瘤患者从中受益。但由于RAS蛋白表面光滑，缺乏明显的结合位点，一直难以用抑制剂进行靶向。 p53是一种肿瘤抑制因子，可以帮助健康细胞修复损伤DNA、组织细胞转化、防止肿瘤形成。肿瘤在p53发生突变，功能关闭后，会不受控制地生长，而且使用药物来重新激活已失活的p53十分困难。 在传统的分子靶向药物中我们通常会选用单克隆抗体作为载体将药物携带至靶点。单克隆抗体虽然特异性强，但只能作用于单一抗原表位。为此，科学家们研制出了双特异性抗体，它可以同时与两种特异性抗原结合，相当于两种单克隆抗体的复合物。 然而RAS和P53是细胞内蛋白，它们都只在细胞内才会发挥作用。而无论是传统的单克隆抗体还是双特异性抗体都无法深入细胞内部与这两种蛋白进行结合。这也成为了RAS与P53成为不可成药靶点的重要原因。 约翰-霍普金斯大学的研究团队在研究时发现了，RAS和p53突变蛋白虽位于胞内，但它们在细胞内被降解后生成的多肽片段能够与人类白细胞抗原（HLA）蛋白构成复合体，并且在细胞表面呈现，而与这些复合体结合同样可以达到效果。 接下来只要依据RAS-HLA复合体或P53-HLA复合体研制双特异性抗体就可以大功告成了。将双抗的一段与复合体连接，另一端激活T细胞，就可以有效诱导T细胞进行免疫应答。 双特异性抗体作用示意图 经过研究团队5年的努力，终于找出一种双特异性抗体“diabody”，它能够与癌细胞结合但不与健康细胞结合。将该双特异性抗体作用于RAS-HLA复合体或P53-HLA复合体能够显著抑制肿瘤的生长。 靶向突变p53-HLA复合体的双特异性抗体H2-scDb在小鼠模型中显著缩小肿瘤体积 两种RAS双抗V2-U scDb和L2-U scDb能够诱导T细胞活化，特异性识别并杀死表达内源性水平RAS突变蛋白的癌细胞 令人欣喜的是特异性双抗不仅表现出与HLA复合体高度的特异性，还能够以极低的抗原密度诱导靶细胞的杀伤，这就使得该技术的应用前景更加广泛。 当然这种疗法目前还只存在于实验室阶段，还有诸如稳定性较差，在血液中易被清除的缺点。具体能否真正用于肿瘤治疗还有待临床试验的验证。但这无疑是为RAS、P53甚至更多不可成药靶点带了成药的可能，让更多因为缺乏有效基因突变的肿瘤患者看到希望。   参考文献： [1] Hsiue H. E. et al. Targeting aneoantigen derived from a common TP53 mutation. Science (2021) [2] Douglass J. et al. Bispecific antibodies targeting mutant RAS neoantigens. Science Immunology […]

非小细胞肺癌（NSCLC）中的ALK突变，因为靶向治疗的效果好，患者能够实现长期生存，往往被称为“钻石突变”。目前已有一代、二代、三代靶向药在国内、外获批，而我国患者目前可用的一线治疗药物包括一代药物克唑替尼，以及二代药物阿来替尼与塞瑞替尼。 2021年3月1日，全新医保政策的落地带来了更多创新药品以及大幅降价，其中医保二线续约、一线进入的塞瑞替尼新医保价格降幅超过三成，为我国ALK突变NSCLC患者带来更多、更负担的起的创新药物选择。 01 WCLC2020：塞瑞替尼450mg一线治疗脑转移，临床数据令人惊喜   塞瑞替尼（Ceritinib）这款二代靶向药以450mg随餐口服的剂量在中国上市。在2021年一月举行的第21届世界肺癌大会（WCLC）上，专注于塞瑞替尼治疗剂量效果而开展的ASCEND-8研究的最终分析结果出炉： 塞瑞替尼一线治疗脑转移患者的客观缓解率（ORR）达到75%，疾病控制率（DCR）达到91.7%，为塞瑞替尼450mg随餐口服方案治疗ALK突变NSCLC患者以及脑转移患者提供了关键的疗效数据。 塞瑞替尼最早获批ALK突变患者的一线治疗，是基于临床III期ASCEND-4研究。ASCEND-8研究则是验证调整塞瑞替尼治疗剂量效果而开展的一项临床I期研究。   ASCEND-8研究以750mg空腹服药作为对照组，两个试验组分别为450mg、600mg随餐服用，共有198名初治患者被纳入研究，进行疗效数据分析。   2018年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上，公布了ASCEND-8研究的初步疗效数据：450mg、600mg随餐组和750mg空腹组治疗的ORR分别为78.1%、72.5%和75.7%，三组差异看似不大，但中位PFS却相差明显： ○ 750mg空腹组仅为12.2个月； ○ 600mg随餐组为17.0个月； ○ 而450mg随餐组中位PFS最长，中位随访超过25个月，中位PFS仍然没有达到[2]。 图1 ASCEND-8研究PFS数据 而2021年第21届WCLC上公布的研究最终分析数据，在ORR方面与此前无变化，且首次报告了不同塞瑞替尼剂量方案对脑转移患者的疗效：按照独立评审委员会（BIRC）的分析，450mg随餐组治疗脑转移患者的ORR为75%，与治疗无脑转移患者时相差不大。而600mg随餐组ORR为60%，750mg空腹组仅为52.4%，都明显低于治疗无脑转移患者时的疗效。 图2 ASCEND-8研究治疗脑转移患者疗效 而本次分析更新的安全性数据则显示，虽然450mg随餐组的不良反应发生率与750mg空腹组区别不大，但患者的胃肠道不良反应明显更少、更轻，导致减量或停药的不良反应更少，因此治疗过程中的剂量维持情况更好，治疗脑转移患者不减效，450mg随餐方案则明显是更适合患者的治疗选择[3]。 02 塞瑞替尼450mg随餐服用亚裔患者数据引起高度关注   ASCEND-8研究纳入疗效分析的198例患者中，亚裔患者占了37%（74例），所以国内病友们应该对这些患者的数据更加关注。在2020年的ESMO年会上，就公布了这批亚裔患者的疗效数据，亚裔患者在治疗的ORR方面与研究整体人群相差不大，但生存期数据却堪称惊艳。   研究数据截止（2020年3月）时，研究的随访时间长达38个月，450mg、600mg随餐组和750mg空腹组亚裔患者的中位总生存期（OS）尚未达到，这说明塞瑞替尼治疗大幅延长了患者的生存期，而450mg随餐组的3年生存率更是达到了93.1%，且这组患者的3年PFS率也有58.9%，比其它两组的37.6%和22.0%高[4]。   图3 ASCEND-8研究中亚裔患者一线治疗的OS对比 疗效数据和治疗安全性的改善，让塞瑞替尼450mg随餐服用方案在这两方面的表现可圈可点。不过对于使用靶向治疗的病友们，疗效和安全性虽然是选择治疗方案考量的重要因素，仍然需要考虑到治疗药物的可及性，尤其是价格方面的影响，也是必须要面对的问题。 03 获批进入医保，塞瑞替尼大幅降价惠及患者   塞瑞替尼最早于2018年在我国上市，是首个获批用于ALK突变NSCLC患者二线治疗的二代靶向药物，且这一适应症在同一年就被纳入国家医保目录，当时并有慈善援助项目从而让更多患者能够用得起药。   2020年5月，塞瑞替尼一线治疗的适应症在国内正式获批，而也是在2020年的医保谈判中，塞瑞替尼的支付范围扩展为“ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者”，即同时涵盖了一线、二线治疗。   此次塞瑞替尼一线治疗的医保政策在3月份正式实施，价格再次下降3成，这将帮助更多我国患者能用得起药，“钻石突变”靶向治疗的长期生存获益，才算是名副其实。 刘宝刚 教授 主任医师 博士生导师 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 内科一病区 主任     参考文献： [1]. Soria J C,Tan D S […]

从今天开始，2020年新版《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》正式开始执行，意味着在2020年医保谈判中，新增的17种抗癌药都将正式降价，治疗费用大幅降低。 下面，是大家关心的几款重磅抗癌药的医保价格，仅供参考，具体以药店信息为准。

癌症是一种基因病，是细胞中某些基因的变化造成了细胞分裂的失控。针对这些导致癌症的基因变化，我们也开发出了很多种抗癌靶向药，比如针对非小细胞肺癌中MET突变的卡马替尼，针对慢粒中费城染色体造成的abl/bcr融合基因的格列卫等等。 不过在肿瘤的各种致癌突变中，发现最早，分布最广的RAS家族，却一直没有相应的靶向药。甚至有人称其为“不可成药”。 但在不久前，RAS“不可成药”的魔咒或许被打破了。靶向KRASG12C突变的药物sotorasib（AMG510），在59名小细胞肺癌患者中，达到了32.2%的客观缓解率和88.1%的疾病控制率[1]。在结直肠癌中也体现出了一定的效果。 1982年，麻省理工的RobertA. Weinberg团队发现了第一个人类肿瘤中的致癌基因——HRAS[2]。之后，同一家族的癌基因KRAS和NRAS也陆续在人类肿瘤中被发现。 KRAS、HRAS和NRAS这三兄弟，可以说是人类肿瘤中最常发生突变的基因了。尤其是KRAS，癌中之王胰腺癌有97.7%都携带KRAS突变，结直肠癌、黑色素瘤和肺腺癌中KRAS突变的携带率也分别有44.7%、22.8%和30.9%[3]。 KRAS在癌症中的分布这么广，自然也成为了科学家们研究的重点。科学家们想了很多方法去抑制肿瘤中的KRAS，但效果都欠佳，只有针对RAS上游的EGFR抑制剂，和针对其下游RAF-MEK-ERK通路的疗法似乎有希望成功[4]。 RAS蛋白的结构 KRAS最常见的突变类型是KRASG12C，也就是KRAS第12位的甘氨酸突变成了半胱氨酸，在非小细胞肺癌中占13%左右，结直肠癌和其它实体肿瘤中也有1%~3%的比例[5]。 KRAS蛋白本身是一个信号通路中的开关，具有GTP酶的活性。它在结合GTP时是激活状态，GTP水解后变为结合GDP的失活状态，以此来调节信号转导[6]。而发生G12C突变后，KRAS会长期处于结合GTP的激活状态，使信号转导失调，促进了肿瘤的发生和生长[7]。 Sotorasib正是根据KRAS突变的这一致癌机制开发的药物，它能与失活状态下的KRAS结合，将其锁死在失活状态[8]。在小鼠中，sotorasib让携带KRASG12C突变的肿瘤消退，并提高了化疗、靶向治疗和免疫治疗的效果。 Sotorasib（即AMG510）作用机制 这次，研究人员招募了129名携带KRASG12C突变的癌症患者，中位年龄62岁，大多数入组患者都接受过多轮治疗。这些患者中，患有非小细胞肺癌的有59人，患有结直肠癌的有42人，还有28人患有其它部位的肿瘤。 这129名患者被分成了4个剂量组，每人每天分别服用180mg、360mg、720mg或960mg的sotorasib，直到疾病进展或出现不可耐受的副作用。 在中位随访11.7个月后，107例（82.9%）患者停止了治疗，大多是因为疾病进展。中位治疗持续时间是3.9个月。 在试验中，73人出现了治疗相关的不良反应，15人出现了3级或4级的治疗相关不良事件，主要是转氨酶升高、腹泻、贫血等。2人因转氨酶的升高减少了药物剂量或终止治疗。 试验中的59名非小细胞肺癌患者，19人（32.3%）在治疗后客观缓解，33人（88.1%）病情稳定，中位无进展生存期为6.3个月。而43例结直肠癌患者中，也有7.1%的客观缓解率和73.8%的疾病控制率，中位无进展生存期4.0个月。 Sotorasib对非小细胞肺癌的治疗效果 相比之下，接受现有2线或3线治疗的非小细胞肺癌患者，只有9%~18%对治疗有反应，中位无进展生存期也只有2.5~4个月。而接受现有2线或3线治疗的结直肠癌患者，更是只有1%~1.6%对治疗有反应，中位无进展生存期1.9~2.1个月。 此外，还有1位胰腺癌患者、1位子宫内膜癌患者、1位阑尾癌患者和1位黑色素瘤患者出现了部分缓解。 目前，在非小细胞肺癌中对比sotorasib和多烯紫杉醇的CodeBreak 200试验正在进行，希望能最终打破RAS“不可成药”的魔咒。 参考文献： [1]. Hong D S, Fakih M G, Strickler J H, et al. KRASG12Cinhibition with sotorasib in advanced solid tumors[J]. New England Journal ofMedicine, 2020, 383(13): 1207-1217. [2]. Parada L F, Tabin C […]

在过去的几十年里，医学在分子生物学方面得到了快速的发展。肿瘤学在基因和信号通路调控等肿瘤分子生物学方面也有了显著的突破，分子靶向治疗日益成为临床治疗的重要手段。 从分子生物学的角度看，癌细胞的异常增殖和侵袭性，是受基因调控的。因此，从基因的异常表达和调控失衡中，找到治疗肿瘤的方法，是非常有效且有力的方式。 肺癌领域里，科学们除了发现了EGFR，KRAS，ROS1、BRAF和MET等许多原癌基因，也不断地努力，研制出了一代又一代的基因靶向药物，为无数的患者带来生存希望。 与MET基因相关的抗癌药物一直受到大家的关注，去年关注度较高的是：卡马替尼（Capmatinib）和特泊替尼（Tepotinib）。咚咚也报道过这两款药的不少相关信息，参考文章： ○ 多年长跑, 万众期待: 这款抗癌好药capmatinib上市了, 有效率68% ○ 革命性抗癌药物tepotinib获批上市: 全球首个MET抑制剂, 开辟肺癌靶向治疗全新领域 去年，JTO期刊报道了一个MET EX14跳跃突变的非小细胞肺癌患者案例： 1 MET抑制剂治疗脑转患者见奇效 这是一名转移性MET突变非小细胞肺癌患者用卡马替尼治疗的成功经历。 该患者在初诊时几乎全身都发生了广泛转移，除了肺、胸膜和淋巴，连骨和软组织都能观察到广泛病变。幸运的是，患者在使用克唑替尼后病情得到了明显的缓解。 图1：患者初诊和治疗9个月后的对比图 这是患者治疗前后的电子扫描结果对比图，可以看出患者的胸部、腹部以及盆骨等部位的转移性病变有了非常明显的改善，照这个趋势下去，患者很有可能达到完全缓解（CR）。 但天有不测之风云，患者在治疗9个月后，开始出现脱水、低钠血症和精神错乱等问题，疾病快速进展，患者发生了脑实质和软脑膜转移，一直延伸到脊髓。患者在接受了一系列的抢救治疗后，病情没有得到控制，反而更加严重。患者开始出现听力下降、头痛、畏光、复视、面部麻木和无法正常行走的症状。 命悬一线，患者已经走在死亡边缘。但医生没有放弃他，在获得同意书后，医生随即给患者试用了卡马替尼（Capmatinib），患者的病情竟迅速得到了改善。头痛，恶心，疲倦，食欲不振和步态不稳等问题得到了明显改善。 图2：患者出现疾病进展的基线图和卡马替尼治疗后结果图 两个月后，从患者的MRI影像评估结果看到： ○ 治疗前患者脑实质和软脑膜均有病变（A，B，C，D图的左边为卡马替尼治疗前评估结果，右边为卡马替尼治疗后结果），服用2个月的卡马替尼后，左额叶的5毫米病变（图A左边黄色箭头处）变成残留的点状病变，病灶几乎快消失（图A右边黄色箭头）； ○ 左三叉神经和左小脑半球叶的软脑膜病变（图B左边黄色箭头处），在2个月后已检测不到有病灶了（图B右边）； ○ 治疗前软脑膜沿脊髓的增强信号，在2个月后也彻底消失了（图C，D）。 这个病例中的患者，除了发现有MET EX14突变合并MET扩增突变外，未发现任何其他靶向基因。而案例中MET抑制剂表现出了非常不错的治疗效果。 这个MET基因和肿瘤到底有着什么样的关系？ 2 MET基因和肿瘤的关系 MET基因位于人类7号染色体的长臂上，正常情况下，它通路的激活能促进组织分化和修复，也就是说这是我们正常生存需要的基因。但如果发生了像MET 14外显子突变，MET扩增突变或者MET蛋白过表达的异常情况时，就会促进肿瘤细胞的增殖和转移。 所以前文第一个案例中的患者病情进展迅速，全身多处转移，这可能也跟患者表现为MET EX14突变合并MET扩增突变有关。 c-MET信号调节通路 所谓MET EX14跳跃突变，就是MET基因中的外显子14编码区，出现跳跃突变，这就导致了MET持续活化，因而成为原癌的驱动基因。 在非小细胞肺癌中，MET EX14跳跃突变的发生率在3~4%左右，肉瘤样癌会更高一点。另外特别值得注意的是，老年患者中MET EX14跳跃突变的发生率高于EGFR或KRAS突变。 过去，直接针对MET靶点的药物并不多，NCCN在推荐MET EX14跳跃突变患者的使用的治疗药物也只有多靶点克唑替尼。但，现今情况有了很大的变化。2020年上半年FDA就获批了两款新的MET抑制剂，前段时间《新英格兰医学杂志》还在同一天发表了这两款药的临床研究结果。 3 NEJM同天 MET抑制剂“双药”齐发 2020年9月3日，《新英格兰医学杂志》发表卡马替尼和特泊替尼的临床研究结果。 卡马替尼 在卡马替尼文献报道中，入组了97例MET EX14跳跃突变的晚期NSCLC患者： […]

文章来源：与爱共舞论坛   本文作者：许柯 01 憨豆精神与“靶向轮换” “靶向轮换”这个词相信绝大部分的论坛患者都有所耳闻，是将两种或两种以上的靶向药物交替轮换使用以达到延缓耐药、增加药物敏感性的目的。 最早实践并将此方法进行推广的当属与癌共舞论坛的精神领袖“憨豆精神”，它通过自己多年的用药经验，汇总出了“靶向药轮换使用法”，并将其发表在了论坛之上。 文章中详细地描述了靶向轮换的方法以及实际的操作步骤。内容更是具体到了药物的使用剂量、天数，就连使用过程中的禁忌也都进行了详细阐述。 在当时靶向药物品种比较匮乏，而且没有纳入医保的年代，靶向药价格非常昂贵，大家一方面在小心翼翼地使用着靶向药，同时又担心靶向药耐药之后无药可用。而“靶向轮换”这种独特的用药方式可以延缓耐药，达到较长时间地控制肿瘤的目的。这在当时就如同向平静的水面发射了一颗“核弹”，大家纷纷前来围观学习，帖子的阅读量逼近了惊人的50万。 为了解答大家对于靶向轮换的疑惑，也为了让大家更好地了解靶向轮换，憨叔又写下一篇帖子——憨氏靶向药四步法的详细解说。 帖子对“憨氏四步法”做了进一步的解析，让大家更加了解了靶向药轮换的意义。同时，也吸引了更多患者的效仿。 当然有赞同必然有反对，有些人觉得憨叔的这种靶向轮换的用药方法有违科学，并不一定能获得良好的效果。 那么草根探索的“靶向轮换”真的可行吗？会不会是因为“幸存者偏差”的原因，一部分患者采用轮换获得了不错的效果因而积极的在论坛上发帖，而没效果的则很少发帖，导致给广大病友一种“靶向轮换”效果很好的假象？有没有一个规范的临床试验，来比较两组基本相同的病人，一组采用“靶向轮换”，一组则不进行轮换？ 这次的WCLC2020上报道了两个“靶向轮换”的研究，与论坛里草根所探索的“靶向轮换”还有所区别的是，这两个“靶向轮换”临床研究，主要是在一代药或二代药与三代药之间的轮换，期间没有加入抗血管生成类靶向药。 02 WCLC上的两个“靶向轮换”研究 阿法替尼与奥希替尼一线轮换 WJOG10818L/Alt Trial是一项由日本研究人员发起的单臂II期临床研究，旨在探究奥希替尼与阿法替尼两药轮换使用的可行性。 试验背景： 先前的研究将奥希替尼与阿法替尼联用，说明了阿法替尼与奥希替尼存在疗效互补并且可以相互克服耐药的关系，这也为两药的轮换使用奠定了基础。 同时由于担心两者联用以及轮换使用会增加药物的副作用，研究人员将阿法替尼的用量限制在了每天20mg。 试验设计： 该研究共招募46例未经全身性治疗的EGFR突变的晚期NSCLC患者。受试者先接受80mg奥希替尼治疗8周，然后轮换为20mg阿法替尼继续治疗8周，再换为80mg奥希替尼治疗8周，如此轮换直至患者疾病进展或发生严重不良反应。 研究的主要终点为1年PFS率。 试验结果： 1年的PFS率为70.18%（60%CI：63.9%-75.59%，95%CI：54.22%-81.48%），未达到预设的主要终点（77%）。ORR为69.6%，1年OS率为93.48%。 客观缓解率（ORR）和一年生存率（OS）分别为69.6%（95%CI：54.2%-82.3%）和93.48%（95%CI：81.13%-97.85%）。 在安全性方面，腹泻（73.9%）、皮疹（63.0%）以及甲沟炎（52.2%）是最常见的不良反应，总体安全性上比较符合预期，没有产生严重的不良反应。 小结： 虽然试验结果没有达到预定目标，但整体比较，接近奥希替尼单药一线治疗的结果并且轮换用药的安全性也符合预期，在可控范围内，并没有出现严重的不良反应。 奥希替尼与吉非替尼二线轮换 与上述的WJOG10818L/Alt Tria研究原理相同，奥希替尼与吉非替尼的联用同样存在互补效果，并且可能延缓彼此耐药的发生。 澳洲的研究人员基于此开展了一项名为OSCILLATE的单臂II期临床研究来验证奥希替尼与吉非替尼轮换用于二线治疗非小细胞肺癌的可能性。 试验设计： 研究共招募经1代或2代EGFR靶向药治疗后继发T790M突变的晚期EGFR突变NSCLC患者47例。受试者需先接受80mg剂量奥希替尼治疗8周，之后轮换为250mg剂量吉非替尼治疗4周，之后再轮换为80mg剂量奥希替尼治疗4周，如此间隔4周轮换直至疾病进展或不能耐受不良反应。疾病进展后可选择奥希替尼治疗或其他治疗方案。在每个28天周期的第1天以及第3和第4个28天周期的第15天采集ctDNA的血样。 研究的主要终点是1年PFS率。 试验结果： 试验1年PFS率为38%，中位PFS为9.2个月，中位至治疗失败时间为9.4个月，ORR为40％。 安全性上，头痛、恶心的不良反应各出现在2例患者中，2例中断治疗的病例与1例死亡病例经判断均与治疗无关，因此在安全性方面还是比较可靠的。 小结： 该研究1年PFS率为38%，也与奥希替尼单药二线治疗数据差异不大，在安全性方面也没表现出严重的不良反应。 03 “靶向轮换”效果不佳，加入化疗呢？ 因为憨叔曾经做过换肝手术，所以不能采用化疗方案，因此憨叔的探索主要集中在各种靶向药的轮换上，假如把化疗这种全身性的治疗方案融入到整个病程管理中，会不会获得较好的效果呢？我们还是用临床数据来说话： 2017年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上公布了一项关于肺癌靶向药物的研究： 研究人员自2014年3月至2016年5月共招募了45例携带EGFR敏感突变（19外显子缺失突变或L858R突变）晚期非小细胞肺癌患者。 入组患者接受一线易瑞沙的治疗，耐药后接受化疗，化疗进展后，再次给予易瑞沙治疗。 结果显示：再次使用易瑞沙后，有效率为4.7%、疾病控制率为69.8%；中位无疾病进展生存时间和总生存时间分别为4.4个月和8.0个月。 接近70%的疾病控制率说明了化疗还是具有一定的“复敏”作用。 由我国专家宋勇/吴一龙领衔的中国首个EGFR靶向再挑战研究CTONG1304也给出了相同的结论。 研究设置为一线吉非替尼耐药，二线化疗进展，三线再挑战吉非替尼。 结果发现43例患者在8周的随访时间内，吉非替尼三线再挑战的ORR（客观有效率）为4.7%，DCR（疾病控制率）为69.8%。中位PFS（无进展生存期）为4.4个月，中位OS为10.3个月。 两个试验研究的结果惊人的相似，仅在OS上存在一定差异，说明试验结果还是非常可靠的。化疗确实可以在一定程度逆转耐药。 […]

EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，EGFR 20突变约占5%左右。目前，这类患者还没有批准的靶向疗法，当前的治疗方案疗效有限。而2020年世界肺癌大会（WCLC）上公布的最新研究结果，让这一难题的解决看到了希望。   1、EGFR 20突变，靶向治疗时代未能解决的临床需求 谈及EGFR突变NSCLC患者的治疗方案，首先想到的就是靶向治疗，EGFR-TKI治疗已经深入人心。但这主要针对的目标人群是19外显子缺失突变（19del）和21外显子突变（21L858R）。   EGFR 20突变是相对少见的突变类型，在NSCLC中约占5%左右。但由于我国人口基数大，这一特定突变类型的患者仍然很多。令临床医生非常头疼，因为这一突变的出现，由于其特殊的空间结构，使其不易与EGFR-TKI结合，导致EGFR-TKI原发性耐药，这是现有EGFR-TKI对20突变疗效不佳的重要原因。   目前，临床上对EGFR 20插入突变的治疗，一般为化疗，或免疫结合化疗的策略，但由于不够精准，疗效并不理想。因此，针对EGFR 20插入突变治疗的临床需求并没有得到满足。   2、创新靶向药亮相，正视图攻克EGFR 20插入突变临床难题 在刚刚举行的2020年世界肺癌大会（WCLC）上，我们期待已久的创新靶向药映入眼帘，小编带大家一起看一下最新的研究成果。    Mobocertinib（TAK-788） 2020年10月15日， 武田中国研发的这款Mobocertinib创新药，已被国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准纳入“突破性治疗药物品种”，用于治疗既往至少接受过一次全身化疗的EGFR 20插入突变的晚期NSCLC。   这款药物为何如此优秀呢？在其I/II临床试验中，研究者评估晚期NSCLC接受至少一种治疗失败的EGFR 20插入突变晚期NSCLC，接受Mobocertinib（160mg，每日1次 ）的疗效。   总体人群中，独立委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）达20%以上，疾病控制率约80%，中位无进展生存期（PFS）为7.3月；达到疾病缓解的患者，其中位缓解持续时间（DoR）尚未达到（图1）。对治疗过程中的最佳疗效，我们从“瀑布图”来看，多数达到了客观缓解和疾病稳定，说明多数病例对Mobocertinib有反应（图2）。   这表明，对EGFR 20插入突变这一难治性疾病，接受前期一种及以上治疗失败后再接受Mobocertinib治疗，有8成患者仍可达到疾病稳定，2成可达缓解状态且缓解持续时间长（8成患者DoR超过半年）。   图1  患者接受Mobocertinib的疗效数据     图2  肿瘤最佳缓解的瀑布图   预设的亚组分析表明，对不同种族、先前是否接受免疫治疗、先前是否接受EGFR-TKI及基线是否存在脑转移来讲，接受Mobocertinib均有效，提示其获益人群广泛（图3）。   图3  客观缓解率的亚组分析数据   腹泻、皮疹、恶心是接受Mobocertinib治疗最常见的副反应，但多数可控；PPP队列和EXCLAIM队列安全性表型也较为一致。以上结果告诉我们，Mobocertinib在经治EGFR 20插入突变晚期NSCLC患者中显示出有临床意义的ORR和PFS获益，且安全性良好。    Amivantamab（JNJ-6372） Amivantamab同样是一款针对EGFR 20插入突变的创新靶向药，该药已于2020年3月获得美国药监局（FDA）突破性指定，当年10月，在我国进入突破性治疗药物的批准程序；12月，这款药物已向FDA提交申请，预计将很快得到批复。   本届WCLC上，研究者公布了CHRYSALIS研究EGFR 20插入突变队列的最新结果，该研究纳入铂类进展后的患者。值得关注的是，该队列81例患者中，约一半（49%）为亚裔，其结果能反映亚洲人群的疗效情况。   研究结果非常优秀：整体人群的ORR为36%，且均为部分缓解（PR）（图4），临床获益率（达PR或SD超过11周）73%；中位DoR为6.8月，其中18例获得持续缓解（图5）；中位PFS为8.3月，中位总生存期（OS）为22.8个月。   皮疹、甲沟炎等是Amivantamab治疗后最常见的不良事件，安全性同样良好。   Amivantamab的疗效数据可谓更加优秀，近4成经治患者达到了PR，而且持续时间长；在OS数据上，该药达到了统计分析中同类数据的三倍，其中位PFS同样超过了半年。   […]

写在前面 非小细胞肺癌（NSCLC）在肺癌中的占比约85%，其中5~7%的NSCLC患者会发生ALK重排。恩沙替尼是一种有效的新一代ALK TKI，在美国及中国一二期临床中均表现出确切的疗效和良好的安全性。   鉴于恩沙替尼在国内注册二期临床研究中的优异表现，国家药监局（NMPA）于2020年11月19日核准签发了《药品注册证书》，标志着恩沙替尼正式在中国获批上市。成为中国第一个用于治疗ALK阳性NSCLC的国产1类新药。   eXalt3研究是一项全球开放多中心随机对照Ⅲ期一线临床研究，其研究结果首次公布于8月8日2020 WCLC Presidential Symposium会议。今天在2020 WCLC会议上我们也欣喜的看到了eXalt3研究的最新数据，以下是详细报道。  01 eXalt3研究设计   eXalt3研究是一项全球开放多中心随机对照Ⅲ期一线临床研究，实验组为恩沙替尼225mg QD方案，直至疾病进展；对照组为克唑替尼250mg BID方案，直至疾病进展，两组之间不允许交叉。   主要研究终点为BIRC评估的ITT人群的mPFS；关键次要研究终点为OS，ORR/DOR（overall and brain），TTF in the brain，QOL（EORTC, LCSS）。   02 eXalt3研究既往数据回顾   根据2020年7月1日的数据库锁定日期，于2020年8月8日进行了中期分析：在ITT人群中，恩沙替尼的中位无进展生存期（mPFS）为25.8个月，克唑替尼的中位无进展生存期（mPFS）为12.7个月；HR为0.51（95%CI为0.35-0.72；P=0.0001）。   在改良的ITT人群（中心确诊的ALK+NSCLC患者）中，恩沙替尼组PFS中位数未达到，而克唑替尼组为12.7个月；HR为0.45（95%CI为0.30-0.66；P<0.0001）。在改良的ITT人群中，恩沙替尼组和克唑替尼组均未达到中位总生存率（OS）。恩沙替尼具有良好的安全性，皮疹是最常见的治疗相关不良反应。   03 2020WCLC：eXalt3研究PFS显著延长，较克唑替尼显著改善患者生活质量，恩沙替尼是ALK+NSCLC患者一线治疗全新选择   关于PFS：eXalt3研究基于自2020年7月1日预先计划的中期分析后继续随访5个月，截至2020年12月8日，在ITT人群中，恩沙替尼组BIRC评估的中位PFS达到31.3个月，而在mITT人群中，恩沙替尼INV评估的中位PFS达到33.2个月，随访中位数为27.6个月；BIRC评估的中位PFS尚未达到。     关于OS数据：虽然eXalt3研究事件数尚未达到，数据分析尚不成熟，但恩沙替尼组2年的OS率为78%，也证实了恩沙替尼组患者OS的良好趋势。     关于生物标志物的探索性研究：探索性生物标志物分析显示经NGS检测恩沙替尼耐药进展期患者ctDNA发现E1210K和G1269A突变，G1202R突变频率较低（仅见于V3病例）。患者生活质量随访报告的结果显示恩沙替尼治疗组患者较克唑替尼治疗组患者的生活质量明显改善。   结束语   eXalt3研究是一项全球同步开展的Ⅲ期一线临床研究，全球总计入组290名患者，中国入组140名患者，为恩沙替尼的全球上市奠定了坚实的基础。此次研究数据的更新，也进一步证实恩沙替尼是ALK+NSCLC患者一线的全新选择。

太长不看版： 全新抗癌药bemarituzab，一线用于晚期胃癌，死亡风险最高降低59%，非小细胞肺癌/乳腺癌也值得期待！ 故事主人公是一名50岁女性，患有IV期胃食管连接癌。尽管胃癌的患者群体庞大，但可以使用的治疗选择并不多，她在经历了5线不同的疗法后（包括了免疫治疗在内，以及其他化疗等组合疗法），病情再次出现进展，癌症患者真的好难。 能用的药她都用过了，现在等待她的，似乎只剩下了等待。 就在等待的偶然机会下，她参加FIGHT研究的临床试验，误打误撞的用上了正在做临床测试的新药。 6个星期后这款新药似乎在她身上起到了神奇的作用。她再次进行PET/CT检查，发现，原来的多处病灶竟大面积消退了。 近日，故事主人公所使用的新药，在2021年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）虚拟会议中亮相。故事中的新药bemarituzab（bema），成为了本次大会中讨论的热点之一。这款针对新靶点FGFR2b基因的药物，正在给艰难抗争中的无数患者带来希望。 1 新靶点FGFR2b，新药物 胃癌有望实现分而治之 由于受基因，饮食习惯等其他因素的影响，胃癌一直是亚洲的特色癌种，中、日、韩三国毫无意外地成为世界胃癌大国。而中国胃癌患者群体不仅位居世界榜首，而且多数被确诊的患者都是晚期。 除此之外，胃癌是一种具有高度异质性的癌种，这给临床治疗出了不少难题。因此，对于胃癌的治疗，能根据不同的胃癌分型进行精准治疗的策略，是科学界一直奋斗的目标。但偏偏晚期胃癌的靶向药进展一直很缓慢，患者可选择的靶向药寥寥无几。 近十年里，胃癌中只有两个有关HER2靶向药的临床结果是阳性，一个是曲妥珠单抗，一个是最近刚获批的DS-8201。而针对其他靶点却收成惨淡。 在这种药荒的局面下，晚期胃癌的一线治疗有很长的时间，没有新的靶向药出现了。就在大家仍在翘首以盼之时，2021年的ASCO GI大会终于给了我们一个大惊喜，FIGHTⅡ期临床研究取得不错的初步结果。新药bemarituzab（bema）在这许久未见波澜的平静海面上，掀起了一片浪花。 据了解，bema是一款以FGFR2b为靶点的抗体新药。而FGFR2b可在上皮源肿瘤中发现过表达。 研究者认为bema可能是通过阻止成纤维细胞生长因子（FGF）对FGFR2b的结合和激活，从而抑制了促肿瘤信号通路，并减慢癌症发展。 2 FIGHT临床结果阳性 新靶点有望进军胃癌一线治疗 从这次公布的临床数据来看，bema在晚期胃癌或胃食管交界癌（GEJ）的一线治疗中，有不错的治疗效果。 FIGHT试验临床设计： 一项全球性的随机对照双盲Ⅱ期临床试验，共入组910人，最终纳入155名，确诊后没有接受过治疗（即一线治疗），HER2阴性，FGFR2b过表达阳性的局部晚期或转移性胃/胃食管交界腺癌患者。按照1：1随机分配成两组，一组使用bema+mFOLFOX6方案治疗，一组使用安慰剂+mFOLFOX6方案治疗。 FIGHT试验疗效： 试验中的3个功效终点均达到了预先指定的效果，结果具有统计学意义。bema组与安慰剂组比： ○ 中位无进展生存期（mPFS），9.5个月 vs 7.4个月，疾病进展风险降低了32%； ○ 中位总生存期（mOS），未达到 vs 12.9个月，死亡风险降低了42%； ○ 客观缓解率（ORR），47% vs 33%，提高了13.1%。 值得一提的是，研究人员将结果进一步分析发现，FGFR2b过表达阳性肿瘤细胞占比较高的人群，其总生存率更高。其中IHC 2+/3+≥10%的患者中， 12个月的生存率高达70.2%，而安慰剂组只有49.5%的生存率。除此之外，IHC 2+/3+≥10%患者的死亡风险降低了59%。 FIGHT试验安全性： 两组患者所有等级的不良反应事件基本相似，但bema组的口腔炎（31.6% vs1 3.0%）和干眼（26.3% vs 6.5%）发生率明显高于安慰剂组。bema治疗组的不良事件≥3级的发生率高于安慰剂组（82.9％对74.0％）。因不良反应而停药的患者，在bema组也更多（34.2％）。 因此，尽管bema让我们看到了更好的疗效，但其相关的不良反应也不容忽视。据了解，该研发团队在设计Ⅲ期临床试验时，将基线眼科检查，预防性润滑滴眼液，角膜毒性征兆和症状进行全面考虑，进行相应的密切监测。 3 FGFR2b率先在胃癌一线中取得成功 其他癌种希望也不远 FIGHT试验的数据表明，约有30％的非HER2阳性胃食管癌患者过表达FGFR2b。另外，在鳞状非小细胞肺癌（NSCLC），三阴性乳腺癌（TNBC），卵巢癌，胰腺癌和肝内胆管癌中都有发现FGFR2b过表达的情况。 众所周知，无论是三阴性乳腺癌，还是胰腺癌，在临床上都是极度难治的癌种。bema针对FGFR2b靶点取得的初步成功，让我们看到了另一个新希望。即便是临床试验无法率先开展，也许在篮子或伞试验中，这些癌种也可以考虑从这个新靶点FGFR2b基因入手。 相信随着越来越多的研究成果出炉，这些看不见微光的患者，也会有一束光能照到。 […]

文章来源：与爱共舞订阅号   文. 许柯 蛋白激酶与蛋白激酶抑制剂 在人类细胞中，大约有514种不同的蛋白激酶在运作，这些激酶占整个人类基因组的2.5%。激酶在调节细胞蛋白活性方面起着关键作用，但在异常情况下，激酶能够推动肿瘤细胞增殖。因此如果对激酶进行抑制，就可以起到抑制肿瘤生长的作用。 比如，我们常见的靶向药物吉非替尼就属于表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），它通过对表皮酪氨酸激酶进行抑制，也就是作用于EGFR靶点，可以抑制肿瘤细胞的生长和增殖，从而促进肿瘤细胞发生凋亡。 当然，一个蛋白激酶抑制剂可以开发出多种靶向药物，如阿法替尼、奥希替尼等都是作用于表皮生长因子酪氨酸激酶的抑制剂。 此外，还有血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI），间变性淋巴瘤激酶抑制剂（ALK-TKI），周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6抑制剂）等等。 既然如此，那514种蛋白激酶每个都能开发出几种靶向药物那还愁无药可用？ 理想很丰满，现实却很骨感。首先，并不是所有的蛋白激酶都可用于肿瘤治疗，而且很多蛋白激酶是尚未开发或无法开发出靶向抑制剂的。 蛋白激酶抑制剂除了数量有限，其作用方式也导致肿瘤细胞在经过一段时间后会出现耐药。 靶向蛋白降解 那么有没有一种方法可以克服耐药，好好利用这些珍贵的蛋白激酶呢？ 当然有！它就是靶向蛋白降解（TPD）。 2004年诺贝尔化学奖颁发给了以色列科学家Aaron Ciechanover、Avram Hershko和美国科学家Irwin Rose，表彰其共同发现了细胞是如何清理异常蛋白质的，即泛素调节的蛋白质降解过程。 2004年诺贝尔化学奖获得者 他们发现细胞将异常蛋白质交给泛素连接酶（E3）进行泛素化，这些被泛素标记的蛋白质会被送到细胞内的蛋白酶体处，从而把蛋白分解成短肽和氨基酸，供细胞合成其他蛋白质使用。 可以理解为，泛素连接酶可以将异常蛋白给盖了个章（泛素标记），盖章的蛋白就会被送往蛋白粉碎机（蛋白酶体），蛋白酶体会将这些盖了章的蛋白集中销毁（降解）。 PROTAC技术就是基于此原理开发出来的一种靶向蛋白降解手段。 该技术理论上可作用于所有的药物靶点蛋白，利用细胞自身的蛋白质破坏机制来从细胞中去除特定致癌蛋白。 PROTAC双特异性分子的作用机制 也就是说那些之前无法被利用的靶点都能得到有效地利用，也就是破解了靶点的不可成药性。 克服耐药 一些激酶的小分子抑制剂产生耐药性的原因常常是发生了点突变，使得小分子抑制剂失去了对靶蛋白的抑制作用，而PROTAC技术可以直接将靶蛋白降解，在一定程度上能够避免由于点突变产生的耐药性。 PROTAC小分子还有清除蛋白堆积，以及可以在蛋白表达、修饰后选择性降解同一基因表达的不同蛋白等优势。 相较于之前标准的靶向抑制疗法，靶向蛋白降解法不需要依赖与靶蛋白活性位点的紧密结合。靶向蛋白降解只需要与靶蛋白弱结合就能将其标记从而使其降解。 172个潜在靶点 技术路线铺设完毕了，接下来就是将它用于医药研发了。 然而在将其用于治疗药物时研究人员还是遇到了重重困难。首先需要知道，该激酶能否被降解，其次，还需要知道，哪种类型的降解剂可能最有效。 最近一篇发表于《Cell》杂志的研究显示，来自Dana-Farber癌症研究所的科学家们鉴定出了大约200种可被降解的激酶，并绘制了首张可降解激酶图谱。   可降解激酶图谱 这张图谱将帮助研究人员设计可靶向降解这些特定激酶的分子，找到更加有效地降解剂。 虽然说理论上靶向蛋白降解可作用于所有蛋白激酶，但还是有很多激酶对降解剂不敏感。研究人员对500多种蛋白激酶进行了鉴定，最后发现了172种可被降解的激酶。这172个可被降解的激酶中，有136个可被至少2种独立的化合物降解，其中个别激酶甚至可被40种以上独立化合物降解。 该研究将进一步推进激酶降解剂的发现和开发。 临床试验 致力于利用其PROTAC发现平台开发靶向蛋白降解疗法的Arvinas公司在近期向我们公布了蛋白降解剂ARV-471的最新临床结果。 ARV-471是一款靶向雌激素受体（ER）的蛋白降解剂。1期临床试验中招募的ER阳性，HER2阴性乳腺癌患者平均接受过5种前期疗法的治疗。 中期试验分析表明，ARV-471能够显著降低患者肿瘤组织中的ER表达水平，平均将ER水平降低62%，最多降低接近90%。而且，ARV-471对野生型ER和ER突变体均表现出降解效果。 ARV-471显著降低肿瘤组织中的ER表达水平 在14名可以分析抗癌活性的患者中，一名患者达到确认的部分缓解，肿瘤病灶缩小51%。两名患者获得未确认的部分缓解，还有一名患者疾病稳定并且病灶缩小50%以上。在12名能够评估临床获益率的患者中，5名（42%）的患者达到临床获益。 ARV-471的疗效数据 小结 以当前的研究水平和认识程度来看，靶向蛋白降解疗法尚能发挥出不错的治疗以及克服耐药的水平。相信随着对其研究的深入，一定会开发出更加安全有效且持久有效的降解剂，实现肿瘤患者长期与癌共存的愿望。     参考文献： [1] 黄卫, 曾富华, 胡晓敏. […]

要说二十一世纪治疗手段进步最快的癌症，那肯定是肺癌了。受益于靶向治疗技术，晚期肺癌的生存期正在不断延长，少数患者更是仅通过靶向治疗就能获得长达 5 年以上的生存期，这在以前只能使用化疗的时代，是不能想象的。靶向治疗技术伴随着临床基因检测技术的发展而愈发繁荣，通过基因检测指导靶向治疗已是晚期肺癌的治疗标准，当前肺癌中已经获批可使用靶向药的靶点已多达10个（EGFR/ALK/MET/RET/ROS1/HER2/BRAF/NTRK1/NTRK2/NTRK3）,对应的靶向药物更是多达个，了解这些靶向药的特性是用好靶向治疗的关键。 靶向治疗 vs 化疗 1 EGFR靶向药 EGFR靶向药，也称 EGFR-TKI，是最早出现的肺癌靶向药。东亚人群中，约 40%~60%的晚期肺腺癌患者存在 EGFR 突变，高比例的肺癌人群占比推动 EGFR 成为肺癌靶向药研究的最大热点，从第一代靶向药（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼），到第二代靶向药（达可替尼、阿法替尼），再到第三代靶向药（阿美替尼、奥希替尼），还有不少正在研发的第四代靶向药。 第一代EGFR靶向药：包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。以吉非替尼为代表的第一代靶向药开创了晚期癌症靶向治疗的先河，通过可逆结合 EGFR 抑制 EGFR 驱动的癌细胞增殖。第一代 EGFR 靶向药主要针对 EGFR 19 号外显子缺失、L858R 等常见 EGFR 突变，及少数 EGFR 罕见突变（G719X、L861Q）。吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼（国产）同为第一代EGFR 靶向药，药效和副作用不相伯仲。 第二代EGFR靶向药：包括阿法替尼、达可替尼，均已在国内上市。第二代 EGFR 靶向药的显著特点是不可逆地结合抑制 EGFR，这一特性使得第二代靶向药在面对 EGFR 罕见突变（G719X、L861Q、S768I 等）时，能获得很好的疗效。 第三代EGFR靶向药：包括阿美替尼（国产）、奥希替尼。不少使用第一代或第二代靶向药的患者在用药一段时间都会产生新的 EGFR 突变，最常见的为 T790M 突变，导致第一代和第二代靶向药耐药。第三代靶向药最初就是为解决耐药问题而研发，而从实际临床数据来看，第三代靶向药不仅可用于二线针对耐药突变，也可用于一线治疗 EGFR 19 号外显子缺失、L858R 突变等常见突变，疗效丝毫不逊于一二代药物。第三代靶向药的优异临床数据使得自首个三代靶向药问世后，大量的新的三代靶向药涌入临床，国内今年已上市一款国产第三代 EGFR 靶向药，尚有两款药物正处于 II 期临床。 第三代EGFR靶向药最终同样会产生耐药性，克服其耐药的第四代靶向药正处于研发中，这是一场科学同病魔的赛跑。 EGFR靶向药示意图 2 ALK靶向药 […]

除了疗效，安全性也是选择EGFR-TKI时非常重要的考量因素之一。

就在前几天，一场受到妇科肿瘤学界瞩目的全球学术会议在线上召开了—— 2020年12月14-16日，欧洲妇科肿瘤学会（ESGO）年会以线上的方式召开。虽然因为疫情影响而采取了线上召开会议的方式，但这并不妨碍ESGO作为全球顶尖妇科肿瘤学术会议的“权威”地位。 来自全球的妇科肿瘤治疗大咖们在线上对妇科肿瘤的治疗进行了一系列沟通与交流。简单来说，全球最为前沿的妇科肿瘤治疗方式和探索，在这个会议中都可见一二。 会议中，一份来自中国研究者的壁报展示引人注目，这份临床研究进行了了靶向药物对于铂耐药复发性卵巢癌的治疗探索，而初步取得的乐观数据更是让人对这个临床的后续结果充满期待。 这位研究的发起者是来自中山大学肿瘤防治中心的刘继红教授，而这份研究则是靶向药物联合向铂耐药复发性卵巢癌发起的治疗挑战：尼拉帕利联合安罗替尼用于铂耐药复发性卵巢癌治疗。 为什么这个临床如此值得期待？我们先从妇科肿瘤中最为常见难治的卵巢癌说起。 01 最常见，也是最难治的妇科肿瘤之一——卵巢癌 卵巢癌是我国最为常见的妇科肿瘤之一。根据权威数据统计，中国每年新发卵巢癌患者约52100例，死亡约22500例，已经算得上威胁中国女性健康的一大“公敌”了。   而与卵巢癌较高发病率相对应的，却是它的难治程度居高不下：根据国家癌症中心发布数据显示，我国恶性肿瘤的5年生存率已经在10年间由30.9%提升到40.5%，但卵巢癌的5年生存率仅提高0.4%，几乎没有任何改善。发病率高，治疗难度大，这就是目前我们面临的卵巢癌治疗情况现状。   所幸，随着这段时间的积淀，卵巢癌也迎来了它的重磅靶向药物——PARP抑制剂。随着肿瘤治疗逐步迈入精准医疗的范畴，PARP抑制剂正在为卵巢癌带来越来越多的治疗获益。近几年来，关于PARP抑制剂的一些重磅成果相继公布： ○ 2019年12月，PARP抑制剂尼拉帕利获得中国药品监督管理局批准用于铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗； ○ 今年下半年，又有重磅的好消息传来：2020年9月10日，尼拉帕利在国内获批卵巢癌全人群一线含铂化疗后的维持治疗。突破了BRAC基因状态和HRD基因状态的限制，这又是PARP抑制剂在国内迎来的一个重大突破。 目前，可以说PARP抑制剂尼拉帕利已经成为晚期卵巢癌患者的标准维持治疗方案。 02 突破桎梏！双靶向联合向铂耐药复发性卵巢癌发起挑战，前期临床数据惊喜   有心的读者可能会注意到，对于晚期卵巢癌患者的治疗，一线含铂类化疗是标准治疗方案，随后就是PARP抑制剂获批的全人群一线含铂化疗后维持治疗。我们始终没有提到过一线治疗失败，含铂化疗耐药复发后晚期卵巢癌患者的二线及以上治疗应该怎么办？   这是因为铂耐药复发性卵巢癌治疗一直以来都是卵巢癌临床治疗中最为棘手的难题。   目前，临床上我们对铂耐药复发性卵巢癌的标准治疗方案是无铂化疗，包括紫杉醇周疗、多柔比星脂质体、托泊替康等单药或联合贝伐珠单抗进行治疗。但这些无铂化疗方案的有效率统统比较低，一般情况下仅有10%~15%，且有效时间较短，仅为3~4个月。尽管如此，患者还需要承受化疗药物带来的较大副作用，生活质量大幅下降。   于是，以往屡立奇功的PARP抑制剂尼拉帕利成了挑战铂耐药复发性卵巢癌的最佳选择，还带上了一位拍档，抗血管生成抑制剂安罗替尼。   此次，刘继红教授开展的临床研究叫做安尼研究（NCT04376073），是一项开放、多中心、前瞻性单臂II期临床研究，旨在研究尼拉帕利与安罗替尼这对抗癌“CP”对铂耐药复发性卵巢癌的疗效和安全性，让靶向治疗继续向着铂耐药复发卵巢癌治疗进军。   该研究的入组患者为接受过一线或以上铂类药物化疗且复发耐药的40例高级别浆液性卵巢癌患者。在此次登上ESGO大会壁报的临床数据中，刘继红教授分析了早期8位入组的铂耐药卵巢癌患者接受尼拉帕利联合安罗替尼治疗的结果，结果令人惊喜：   8位参与临床的患者中，1位患者已经被确认为完全缓解，5位患者部分缓解，1位患者疾病稳定，另有一例患者疾病进展。 8位患者中就有7位患者的病情得到控制，更何况其中还有1位患者实现了完全缓解，疾病控制率高达87.5%。这与既往铂耐药复发性卵巢癌二线治疗仅有10%~15%的有效率形成了鲜明的对比。 虽然仅有8人的样本数据量目前尚不足以权威证明尼拉帕利与安罗替尼这对“CP”的抗癌潜力，但如此优异的前期成绩出炉，我们完全有理由期待后续它们究竟能给我们带来多大的惊喜。让我们静待这对组合更多临床数据的更新。 除了疗效让人惊喜以外，安尼试验的安全性目前同样安全可控，8位患者中并未出现3级以上不良事件。 在ESGO大会中进行壁报展示后，刘继红教授以及两位分中心PI山东大学齐鲁医院孔北华教授和福建省肿瘤医院林安教授仍将继续开展安尼研究。未来预计将招募满40例患者进一步验证该组合的疗效性和安全性数据，2021年初，这个临床将继续开启招募直至完成。 期待这对实力强劲的“抗癌CP”最终能给我们带来更多惊喜的数据，PARP抑制剂在卵巢癌治疗的征程中继续发光发热，照亮患者们在抗癌之旅中的治愈之路！ 封面图来源：摄图网

   郝学志 中国医学科学院肿瘤医院 中国医学科学院肿瘤医院内科副主任医师 中国老年肿瘤专业委员会肺癌分委会常委 中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会会员 北京肿瘤防治研究会转化医学分委会常委 一、基于恩沙替尼国内II期临床试验结果，您如何评价恩沙替尼？   郝学志教授：恩沙替尼是我国自主研发的二代ALK抑制剂，在国内目前已经上市的克唑替尼、塞瑞替尼和阿来替尼的基础之上，恩沙替尼的上市无疑给ALK治疗领域增加了一股新鲜的血液。   从恩沙替尼既往的临床研究可以看到，二线治疗的患者中位PFS达11.2个月，二线治疗的疗效不逊色已上市的阿来替尼和塞瑞替尼。一线治疗初步数据显示，恩沙替尼的中位PFS达到25.8个月，可以说非常优异。   二、对比现有ALK抑制剂，您认为贝美纳最大的不同之处在哪里？   郝学志教授：恩沙替尼最大的不同之处其是我们自主研发的一个民族品牌。从药效学来看，恩沙替尼作为二代ALK抑制剂，有他独特的特点，对绝大多数ALK突变靶点都有很好的抑制作用，包括阿来替尼不能覆盖的靶点，如I1171、1180L等，针对这些靶点恩沙替尼都有很好的治疗效果。应该说恩沙替尼和其他几个ALK抑制剂可以有很好的互补，并非抑制靶点完全重复的ALK-TKI。   三、从临床治疗角度，您如何看待贝美纳在中国上市？以及您认为贝美纳上市后将为中国ALK阳性非小细胞肺癌患者带来怎样的治疗变化？   郝学志教授：恩沙替尼的上市丰富了现有的二代ALK抑制剂格局。恩沙替尼在很多的ALK耐药靶点上都有它独特的疗效，包括一些阿来替尼不能够覆盖的靶点。   在恩沙替尼国内二期注册临床研究中，我们看到对于G1202R位点突变的患者，恩沙替尼的有效率为33%，由此可以看出恩沙替尼与塞瑞替尼、阿来替尼是有所不同的。作为中国自主研发的ALK抑制剂，我们希望恩沙替尼能够尽快顺利进入医保，同时推出各种相关的赠药政策，从而惠及更多肺癌患者。   郝学志教授开出北京首张处方单 大咖寄语: 郝学志教授：贝美纳的上市标志着国内自主研发新药的能力又迈上了新的台阶。贝达药业的凯美纳和贝美纳这两个重磅抗肿瘤靶向药物的相继上市也标志着我国制药企业已经走进了世界制药企业的前列，相信不久的将来会有更多的新产品惠及中国的患者。  远航 现任仁和药房网（北京）医药科技有限公司总经理助理兼DTP事业部总经理。在DTP行业有15年管理经验，任职期间获得贝达、默沙东、艾伯维、协和发酵麒麟等多个厂家颁发的优秀管理荣誉 一、从什么时候开始关注恩沙替尼，为什么会关注？   远航先生：我们始终都在关注很有潜力的药品品种，应该说从2018年年底恩沙替尼递交中国新药上市申请的时候，我们就已经开始关注恩沙替尼了。去年恩沙替尼被国家药监局纳入优先审评药品的名单，直到上个月19号，恩沙替尼被国家药监局批准上市，   之所以长期关注恩沙替尼有两个原因，一是因为我们仁和药房网跟贝达药业从2011年凯美纳上市开始合作，到现在已经具有良好的合作基础。二是因为恩沙替尼是疗效比较好的二代ALK抑制剂，所以我们一直特别关注。   二、从药店角度，如何看待贝美纳在中国上市？   远航先生：从药店角度，贝美纳是一个有潜力的药品品种。肺癌是我国死亡率和发病率均排名第一的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌约占肺癌的80%~85%，ALK是非小细胞肺癌重要的致癌驱动因子之一，在非小细胞肺癌的患者中，有5%~7%为ALK突变患者，从国产批代的角度，ALK抑制剂的应用前景很大。   目前临床上有大量接受过克唑替尼治疗后进展或对克唑替尼治疗不耐受的ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌的患者，这些患者都是贝美纳的潜在使用者，基于此，恩沙替尼的上市具有重要的临床价值。   三、贝美纳上市后将为中国ALK阳性NSCLC患者带来怎样的治疗变化？   远航先生：对于中国ALK阳性NSCLC患者来说，贝美纳的上市无疑是一个很好的消息，为这部分人群的治疗提供了新的选择，我们也衷心希望中国的头部制药企业在将来可以为广大的患者提供越来越丰富的临床选择。      封面图来源：摄图网

肺癌靶向用药的常见问题及处理指导

了解每种药物的特性和优缺点，才可能做出最有利的选择

耐药的癌细胞，并不是无懈可击。听说过“抗癌成瘾”么？

服药靶向药有哪几点需要额外注意呢？看这里

随着精准治疗的发展，靶向治疗已成为肿瘤患者一个不可或缺的治疗手段！

对肺癌患者来说，EGFR突变肯定不陌生。作为肺癌“黄金”突变，EGFR是靶向药中发展最快、药物最多的突变之一，吉非/厄洛/阿法/奥希替尼等E靶点药物给无数患者带来希望。 EGFR靶向药的特点之一是有效率高，一般70%以上，同时副作用小，患者生活质量很高，基本跟正常人一样，遛弯、买菜、广场舞丝毫不受影响。最新的FLAURA研究中国数据显示：晚期患者直接使用三代药奥希替尼，中位生存期高达33.1月，接近三年。 要知道，在没有靶向药的化疗时代，晚期肺癌患者的中位生存期只有一年左右，跟靶向药简直天壤之别。 但是千好万好，都绕不过一个问题：或早或晚，EGFR靶向药总有一天会耐药。所以，多数使用靶向药的肺癌患者，都会担心：靶向药耐药后，到底该怎么办？尤其是三代药奥希替尼耐药后该怎么办？ 1 三代药的耐药与治疗策略 在一线使用中，平均20个月左右，第三代靶向药就会出现耐药。而耐药的原因非常复杂：MET扩增、HER2扩增、BRAF突变、C797S突变、小细胞肺癌转化等。 ① MET扩增等耐药突变   对于出现获得性耐药突变，如果有已知的靶向药可用，比如，MET/BRAF/HER2/ALK等，可以继续使用第三代靶向药联合针对性的、能克服获得性耐药突变的靶向药，这是目前研究最多的解决策略。 近期，在权威医学杂志《柳叶刀.肿瘤学》上就公布了一项Ib期临床试验的结果，利用奥希替尼联合沃利替尼（一款即将上市的MET抑制剂）治疗出现MET扩增导致靶向药耐药的患者。 结果显示：69例三代药耐药后出现MET扩增患者，接受奥希替尼+沃利替尼治疗，有效率为30%；36例一代药耐药后未出现T790M突变，出现MET扩增患者，有效率64%。以下是各类细分人群的治疗疗效情况：   ② C797S突变   不过，导致三代药耐药的最常见原因，还是EGFR基因本身再一次出现耐药突变，也就是大名鼎鼎的：C797S突变（还包括顺式和反式）。 C797S反式突变的比例不高，这类患者可以尝试三代药联合一代药，可以维持一段时间，通常几个月后，大多数患者又会转变为C797S顺式突变。 针对C797S顺式突变的患者，目前唯一一个可能有效针对性的靶向药治疗方案，就是：布加替尼联合西妥昔单抗，一个EGFR单抗联合一个ALK抑制剂。 近期，JTO杂志上报道的5例EGFR C797S顺式突变的患者，接受西妥昔单抗联合布加替尼治疗的结果：3例患者客观有效，2例疾病稳定。也就是说，有效率为60%、抗癌控制率为100%，中位无疾病进展生存时间为14个月。不过，相对而言两者联合是有“副作用”的：价格较贵。 2 第四代靶向药呼之欲出 针对C797S突变，以上多药联合治疗的策略，是一种无奈的选择。而广大医生和病友真正期待的，还是所谓的“四代靶向药”：最好就是一个口服药，一个就够，直接逆转C797S耐药，有效率还特别高，且疗效维持时间特别长，就像三代药逆转T790M突变一样。 事实上，科学界和医学界一直没有停止研发的脚步：EAI045 、TQB3804、CH7233163等，一直在不断优化和尝试。 在今年的欧洲临床肿瘤学年会（ESMO）上，又一个“四代药”横空出世：BLU-945。从多项体外细胞和动物试验数据来看，这个药物如果副作用能耐受，或许是一个不错的、潜在的第四代EGFR靶向药。 首先，在细胞系试验中。针对同时携带EGFR敏感突变（19缺失突变或L858R突变）、T790M突变以及C797S突变，三重突变的细胞系，BLU-945对这类癌细胞的杀伤力比已上市的第一代和第三代靶向药，都要高出1000-2000倍！   其次，在动物试验中。针对携带三重突变的肺癌小鼠： ○ 单用第三代靶向药已经无效，小鼠体内的肿瘤生长速度和进展程度已经基本等同于未接受药物治疗的小鼠； ○ 如果接受BLU-945治疗，小鼠体内的肿瘤能保持基本稳定、或者持续缩小； ○ 而如果接受BLU-945联合奥希替尼治疗，小鼠体内的肿瘤迅速缩小，直至完全消失。 期待这款药物能尽早进入临床试验，取得更多鼓舞人心的疗效！ 参考文献： [1]. Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on […]

靶向药耐药十分常见，但并非不可应对。

靶向治疗后再用免疫治疗，效果好吗？

  张力 教授   中山大学附属肿瘤医院内科主任 教授、主任医师、肺癌首席专家 中山大学名医、南粤百杰、国家重点研发计划项目负责人、国家药品食品监督管理局(SFDA)药物评审咨询专家。   学术兼职 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会副主任委员 中国抗癌协会（CACA）癌症康复与姑息治疗专业委员会候任主任委员 中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会候任主任委员   主要研究方向 原发性肺癌、鼻咽癌的化学治疗、靶向治疗、免疫治疗及多学科综合治疗。主持多项国际多中心临床研究和国家级多中心临床研究。   11月19日，国家药监局（NMPA）核准签发了《药品注册证书》（药品批准文号:国药准字H20200009、国药准字H20200010），标志着盐酸恩沙替尼胶囊（商品名:贝美纳）正式获批上市，成为中国第一个用于治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌的国产1类新药。适应症为：用于接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者提供新的治疗。 值此契机，我们特别邀请盐酸恩沙替尼中国Ⅱ期注册临床研究的牵头人、中山大学肿瘤防治中心张力教授作为访谈嘉宾，细谈恩沙替尼上市的意义和前景！   恩沙替尼作为首个国内自主ALK-TKI，是ALK阳性NSCLC治疗的不二选择   张力教授：ALK基因融合一直以来被称为钻石突变。因为有赖于有效的后线救援治疗，ALK阳性NSCLC患者的生存期一般较长。在我国，目前克唑替尼和阿来替尼被作为ALK阳性肺癌患者的一线标准治疗方案，我们的研究，即盐酸恩沙替尼中国Ⅱ期注册临床研究，就是在患者克唑替尼耐药后用恩沙替尼的救援治疗。 研究结果表明，这是目前克唑替尼耐药二线治疗中PFS最长的临床试验。该研究为ALK阳性NSCLC的二线治疗提供了非常好的循证医学证据。对于克唑替尼耐药的患者，恩沙替尼作为二线治疗可延长PFS达10个月，这是一个非常有意义的结果。而且这是我们国产的药物，相信其上市后将为克唑替尼耐药患者提供更好的服务保障，提高药物的可及性以及药物经济学价值。 恩沙替尼的获益人群：二线已定，一线可期！   张力教授：我们设计的临床研究主要针对克唑替尼耐药的患者，因此恩沙替尼上市以后，它主要的受益患者是目前我们根据国家的药监局批准的适应证，也就是克唑替尼治疗失败的或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性的NSCLC患者。 对于未来恩沙替尼的研究方向，在今年世界肺癌大会上，我们看到了克唑替尼与恩沙替尼头对头的III期临床试验的结果，数据非常靓丽，经过IRC独立评审委员会评价认定，一线治疗的PFS（ITT人群）为25.8个月。这个研究也是我们已知的所有ALK阳性的肺癌患者中一线治疗PFS数据最好的结果，因此，未来恩沙替尼有可能成为一线标准治疗方案选择。这项研究值得大家关注，中国入组140名患者，相信明年恩沙替尼就可能获得一线治疗适应证。如此，未来恩沙替尼不仅可作为二线救援治疗，同时也可能会一线使用造福患者。 大咖寄语: 张力教授：我们希望恩沙替尼能够造福更多的ALK阳性患者，目前看到的是二线治疗适应证获批，希望不远的将来恩沙替尼能成为ALK阳性NSCLC一线治疗的新选择。我们也祝福恩沙替尼能越走越远，造福更多的ALK阳性患者。 【恩沙替尼大事件快览】 2007 恩沙替尼研发萌芽 2009 Vanderbilt大学与Xcovery达成合作共同研发恩沙替尼 2010 恩沙替尼首次亮相AACR 2014 恩沙替尼美国Ⅰ/Ⅱ期数据ASCO首秀 2014 贝达药业控股Xcovery，恩沙替尼引进中国 2019 恩沙替尼国内注册二期临床荣登《柳叶刀呼吸医学》 2020 恩沙替尼一线数据吸睛IASLC WCLC 2020 恩沙替尼在中国正式获批   贝达药业简介 贝达药业股份有限公司，2003年由海归博士团队在杭州创办，是一家以自主知识产权创新药物研究、开发为核心，集研发、生产、营销于一体的国家级高新技术企业，始终聚焦于恶性肿瘤、糖尿病、心脑血管病等严重影响人类健康的疾病。公司总部位于杭州余杭经济技术开发区，在北京、杭州、美国圣地亚哥分别设有新药研发中心。2016年11月7日，公司在深交所创业板挂牌上市。贝达现有在研新药近30项，其中明星产品盐酸埃克替尼的研发及产业化成果荣获2015年国家科技进步一等奖，这是中国化学制药行业和浙江企业界第一次获此殊荣；2016年，盐酸埃克替尼获得我国工业领域的最高奖——“中国工业大奖”。 Xcovery公司简介 Xcovery是一家由贝达药业控股的生物制药公司，位于美国佛罗里达州，旨在通过开发治疗晚期肿瘤的创新药物，改善癌症患者的生存质量，正在构建针对多种恶性疾病的肿瘤产品管线。公司主导产品之一恩沙替尼(X-396)，是针对间变性淋巴瘤激酶(ALK)的小分子抑制剂，用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌。 封面图来源：摄图网

针对特定基因突变的靶向药，自从上个世纪90年代末闪亮登场以来，深刻地改变了实体瘤的治疗，给国内外众多病友带去了实惠。 虽然最近几年来，免疫治疗的兴起，一定程度地抢走了靶向治疗的风头；但是新型靶向药的研发，依然是抗癌领域的重头戏。这些新型的靶向药，主要分成两大类： ○ 第一类是常见靶点的靶向药，更新换代，逐步提高疗效、并且克服原有老药的耐药性；比如，EGFR突变、ALK突变等经典突变，已经纷纷迎来了第三代、甚至第四代靶向药。 ○ 第二类就是一些少见的、既往没有成功靶向药的靶点，随着医学科技的进步，近年来不断突破，研制出第一代高效、低毒的靶向药。 2020年，是一个不平凡的年份，新冠疫情横扫全球。在这个特殊的年份里，依然有不少作用于少见靶点的新型靶向药发布鼓舞人心的临床试验数据。本文将选择其中最有看点的几大靶向药，分享给诸位病友。 01 KRAS抑制剂：AMG510、BGB283、MRTX849   RAS基因，是最臭名昭著的致癌基因，分三兄弟：KRAS、HRAS和NRAS，其中KRAS突变，在实体瘤中阳性率最高，也是人类历史上第一个发现并阐明其大致致癌机制的癌基因。可惜三四十年过去了，一直没有高效、低毒的靶向药诞生，直到最近一两年，终于让人看到了久违的曙光。   KRAS的靶向药，AMG510（正式的名字暂定是：Sotorasib）是名气最大的，在各大学术会议上闪亮登场，同时已经登顶最权威的医学杂志《新英格兰医学》。根据已经公布的1/2期临床试验数据，该药物治疗KRAS突变的肺癌等实体瘤，客观有效率在30%-50%，控制率高达90%以上。详情可复习：2019最火抗癌药: AMG 510, 打破KRAS无药可用魔咒, 控制率100% 紧随着AMG510发布临床试验数据的是MRTX849（正式的名字暂定是：Adagrasib），小规模数据显示该药物治疗KRASG12C突变的肺癌，客观有效率为45%、疾病控制率为96%；治疗KRASG12C突变的肠癌，客观有效率为17%、疾病控制率94%。     当然除了这两个国外药企研发的KRAS靶向药外，中国的百济公司也曾经研发出一款KRAS抑制剂BGB-283，详细的数据于今年年中发表于《JCO》杂志，在23名KRAS或BRAF突变的实体瘤患者参加的1期临床试验中，有1名KRAS突变的肺癌和1名KRAS突变的子宫内膜癌患者明显起效。 02 HRAS抑制剂：Tipifarnib   上文已经提到RAS基因有三兄弟，KRAS、HRAS和NRAS，既然KRAS已经看到了曙光，另外两个自然也要跟上。   近期HRAS抑制剂tipifarnib就趁势公布了小规模临床试验数据：15名HRAS突变的晚期尿路上皮癌（主要是膀胱癌）患者，接受了该药物治疗（每次900mg，每天2次，连续吃7天，休息7天），中位随访28个月，结果显示：12名患者疗效可评价，其中5人客观有效，总的有效率为42%。 03 IDH1抑制剂：Ivosidenib，3期临床试验成功，上市在望   IDH1突变在胆管癌、胶质瘤等诸多实体瘤中有一定的阳性率，今年6月《柳叶刀.肿瘤学》正式公布了IDH1抑制剂Ivodsidenib治疗晚期胆管癌的3期临床试验数据。该药物此前已经在IDH1突变的白血病中正式上市。   185名其他标准治疗失败的难治性、晚期IDH1突变的胆管癌患者，2:1随机分组，实验组接受靶向药治疗，对照组接受安慰剂。中位随访6.9个月，结果显示：靶向药治疗可以将无疾病进展生存期翻倍，从1.4个月提高到2.7个月，两组中位总生存期从9.7个月提高10.8个月，两组不良反应发生率类似。   04 RAF-RAS抑制剂：CH5126766   由于RAF基因和RAS基因，在致癌的过程是彼此紧密协作的，因此不少药企在研发靶向药的时候，寻找能同时阻断RAF和RAS的新药（其实，上文提到的BGB-283一定程度上也有这个功能）。近期一款名叫CH5126766的药物，就这样闪亮登场了。   从2013年6月到2019年1月，一共29名实体瘤和多发性骨髓瘤患者入组，包括12名肺癌、5名妇科肿瘤患者、4名肠癌、1名恶性黑色瘤以及7名多发性骨髓瘤患者，中位随访2.3个月：26名疗效可评价的患者中，有7名患者肿瘤明显缩小。 05 FGFR抑制剂：AZD4547   FGFR扩增以及融合突变，在胆管癌、肺鳞癌、尿路上皮癌等多种实体瘤中常见，市场上已经有一个FGFR上市，当然是在国外，名字叫做erdafitinib，被批准用于FGFR突变的膀胱癌。   近期，又有好几个其他FGFR抑制剂公布数据，比如AZD4547，近期就公布了2期临床试验数据：48名FGFR突变的乳腺癌、尿路上皮癌、宫颈癌等实体瘤患者，接受了该药物治疗，有效率为8%，控制率是45.5%，6个月的无疾病进展生存率为15%。对于那些FGFR融合突变的患者，有效率为22%，6个月的无疾病进展生存率为56%。因此相比于点突变，融合突变或许是更好的疗效预测因子。 06 ATR抑制剂：M6620，单药显示抗癌有效性   40名晚期实体瘤入组了临床试验，17名患者接受了M6620单药、23名患者接受了联合化疗的治疗： ○ 1名ATM基因缺失、ARID1A基因突变的肠癌患者，接受单药治疗后肿瘤明显退缩，且疗效至少已经维持了29个月。 ○ 接受联合治疗组，1名BRCA1突变的卵巢癌患者肿瘤明显缩小，15名患者疾病稳定。 下图显示了M6620单药治疗肠癌长期有效的成功案例： […]

但其实，靶向药对服药要求更加苛刻。发挥疗效需要与癌细胞上的靶点相互作用。不科学、不合理的用药，不仅等于”白吃“，甚至还会有比传统化疗更多的副反应。

为什么靶向药有人能用很多年，有的很快就开始耐药？

近期Thoracic Cancer发表的一篇中国临床真实研究，证实了现实生活中EGFR突变的患者依然可以采用免疫治疗，但是通过联合手段疗效更高！一起具体看一下临床数据。