黑色素瘤

在各种癌症免疫治疗方法中，CAR-T疗法有些与众不同，它并不依赖于患者自身的免疫力。如果把PD-1等其它免疫疗法比作帮助患者“修炼内功”的话，CAR-T则相当于有人给患者“传功”。   但其实，“传功”也能帮助“修炼内功”。最近费城儿童医院的一项研究就发现，将CAR-T疗法与相应的癌症疫苗一起使用，不但可以增强CAR-T的活性，还能激活患者自身的免疫系统，诱导出抗原扩散效应，杀死不表达靶抗原的癌细胞[1]。 在胶质瘤和黑色素瘤小鼠中，CAR-T和疫苗的组合不但能实现长期的缓解，甚至靶抗原阳性率只有50%的肿瘤也有机会得到根治。 为了治疗癌症，科学家们找了不少激活T细胞的方法，比如免疫检查点抑制剂、癌症疫苗等等。其中，癌症疫苗可以直接刺激T细胞上的TCR来将其激活，而对CAR-T来说，同样可以使用疫苗刺激CAR来激活[2]。 不过在小鼠试验中，研究人员发现使用疫苗激活CAR-T还有一个明显的“副作用”——激活内源性T细胞。在表达替代抗原OVA的黑色素瘤小鼠中，OVA特异性CAR-T和OVA疫苗不但诱导出了内源性的OVA特异性T细胞，还产生了针对肿瘤新抗原的内源性T细胞，也就是抗原扩散作用。 对于CAR-T疗法来说，抗原扩散可以说是弥补了它最大的一个短板，因为CAR-T最常见的一个耐药机制就是抗原的丢失。特别是用于实体瘤时，肿瘤的异质性较强，可能原本就存在靶抗原阴性的癌细胞，无法被CAR-T杀死。 进一步的试验结果也证实了这一点。在EGFR突变型胶质瘤小鼠中，CAR-T与突变型EGFR联用后的肿瘤控制效果明显更好，大多数小鼠都是实现长期的完全缓解。但如果换成淋巴细胞缺陷小鼠，虽然初始的肿瘤控制不受影响，但由于缺少了内源性淋巴细胞的帮助，大多数小鼠都会在20~50天内复发。 CAR-T与疫苗联合，可以让野生型（WT）小鼠长期缓解，但淋巴缺陷（Rag1-/-）小鼠会复发 而在EGFR突变型胶质瘤中混有EGFR阴性癌细胞时，CAR-T联合疫苗（CAR-T-vax）也能通过内源性淋巴细胞的抗原扩散作用控制肿瘤：   ● 不含EGFR阴性癌细胞时，CAR-T-vax在正常小鼠和淋巴细胞缺陷小鼠中均可在短时间内很好的控制肿瘤； ● EGFR阴性癌细胞占比10%时，CAR-T-vax就不能控制淋巴细胞缺陷小鼠的肿瘤了，但仍能控制50%正常小鼠体内的肿瘤； ● EGFR阴性癌细胞占比20%时，CAR-T-vax大约能使一半小鼠完全缓解； ● EGFR阴性癌细胞占比50%时，仍有少数小鼠能在CAR-T-vax治疗后完全缓解。   CAR-T联合癌症疫苗，可以在野生型小鼠体内控制含有部分EGFR阴性癌细胞的肿瘤 目前，已经有一些CAR-T联合肿瘤疫苗的临床试验在进行之中，部分研究也已获得初步的积极结果[3]。期待癌症疫苗最终能帮助CAR-T攻克实体瘤。     参考文献： [1]. Ma L, Hostetler A, Morgan D M, et al. Vaccine-boosted CAR T crosstalk with host immunity to reject tumors with antigen heterogeneity[J]. Cell, 2023. [2]. MA LY D T, CHANG J Y H. […]

2024年2月16日，美国生物技术公司Iovance Biotherapeutics的AMTAGVI™（lifileucel, LN-144）被FDA加速批准用于PD-1耐药的晚期黑色素瘤患者[1]，成为全球首个获批上市的TIL疗法。   据悉，lifileucel的定价将高达51.5万美元，比广为人知的天价抗癌药CAR-T还要略贵一些。 什么是TIL？和CAR-T有何不同？   TIL疗法全称叫做肿瘤浸润T细胞疗法，与CAR-T类似，也是一种治疗癌症的细胞疗法。 在血液肿瘤中，针对CD19、BCMA等肿瘤抗原的CAR-T已经取得了巨大的成功，但绝大多数的实体瘤却缺乏这样统一的肿瘤抗原，取而代之的则是由基因突变产生的、个性化的肿瘤新抗原，阻碍了CAR-T疗法在实体瘤中的应用。 不过，在实体瘤里浸润的淋巴细胞（TIL）天生就能识别肿瘤新抗原，只不过被肿瘤微环境抑制了功能，戴上了枷锁。而解开TIL身上枷锁的方法有两种： ● 一是用药物阻断肿瘤微环境中的免疫抑制信号，如PD-1等免疫检查点抑制剂疗法； ● 二是让TIL细胞脱离肿瘤微环境，在体外扩增激活，这就是TIL疗法。   以本次获批的lifileucel为例，接受治疗的患者需要先通过手术切下一小块肿瘤组织，之后分离培养其中浸润的T细胞，最终输回患者体内，发挥抗癌作用。 TIL的疗效怎么样？ 本次lifileucel的获批主要依据II期临床研究C-144-01的数据[2]。这一研究共纳入153名晚期黑色素瘤患者，全部接受过PD-1治疗，其中81.7%还接受过CTLA-4治疗。在lifileucel治疗后，这些患者中8人完全缓解，40人部分缓解，ORR 31.4%，中位PFS和OS分别为4.1个月和13.9个月。 153名患者中8人完全缓解，40人部分缓解 更值得注意的是，TIL疗法和其它免疫疗法一样，也具有长期获益的特点。在中位随访27.6个月后，lifileucel的中位缓解持续时间（DoR）仍未达到，已有41.7%的患者持续缓解超18个月。 获得缓解的患者复发很少 TIL还可以用于哪些癌症？ 目前TIL疗法的临床试验中最常见的肿瘤类型是黑色素瘤，其次是非小细胞肺癌、卵巢癌、头颈癌、宫颈癌等，与PD-1抑制剂适用的癌症类型较为相似。 来自同一家公司的另一种TIL疗法产品LN-145已经在PD-1耐药的非小细胞肺癌患者中取得了很好的疗效，获得FDA授予的突破性疗法认定。FDA也表示可能会加速批准LN-145用于非小细胞肺癌的治疗[3]。 另一方面，TIL疗法也具有进军前线治疗和与PD-1联用的潜力。C-144-01研究中就存在肿瘤负担较小的患者疗效较好的现象。而在另一项研究中，lifileucel与K药联合一线治疗，ORR能达到60%，完全缓解率也达到30%。 将来，TIL疗法或许也能像PD-1一样广泛用于各种癌症、各个阶段的治疗。但在TIL广泛应用之前，它高昂的价格必将是一个亟待解决的问题。     参考文献： [1]. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-lifileucel-unresectable-or-metastatic-melanoma [2]. Chesney J, Lewis K D, Kluger H, et al. Efficacy and safety of lifileucel, a one-time autologous tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) cell therapy, in patients with […]

一个患者经过了很多常规治疗之后，可能体质和目前能想到的药物都用过了。现在的问题是还有什么好的办法？ 如果有众所周知的好办法医生应该给病人用过了。所以这种问题只能是找“试一试的答案。”对于试一试的答案，其实就是将患者的肿瘤基因测序看看具体突变，有没有跨适应症用靶向药的机会。比如今天给大家分享的SF3B1基因，您之前就估计从来没听过。 一、SF3B1基因让很多患者有了靶向药 这是一篇发布在国际顶级杂志《Nature genetics》的研究报道。英国伦敦癌症研究所的研究小组对SF3B1基因进行了研究，发现这个基因与多种癌症有关系。包括一些雌激素受体阳性（ER阳性）乳腺癌，以及某些类型的白血病和黑色素瘤。 既然找到了SF3B1基因与很多癌症相关，那就看看那些药物能对这种基因突变有抑制作用。研究者找到了80种抗癌药物，这些药物要么已经用于癌症患者，要么处于后期的开发阶段，通过对这些药进行评估后发现PARP抑制剂可以有效对抗SF3B1基因突变的癌症。奥拉帕利、尼拉帕利等靶向药可以降低SF3B1基因突变的癌细胞的生存能力。 PARP抑制剂在BRCA基因突变的癌细胞发挥作用，相应的治疗机制是阻止癌细胞修复DNA，从而导致癌细胞积累了很多损伤的基因而死亡。如果患者的癌细胞存在SF3B1基因突变，那么即使患者的BRCA基因没有突变，通过PARP类靶向药仍然可以削弱DNA修复的能力。因为SF3B1基因突变的癌细胞也缺乏一种CINP的蛋白，这种蛋白对于调节癌细胞对PARP抑制剂的反应很重要。如果没有了CINP蛋白，癌细胞在接受PARP药物后就无法正确复制DNA，癌细胞就会停止生长并死亡。 SF3B1基因突变使用PARP靶向药的敏感机制 上面的猜想在动物学试验获得了证实，Talazoparib(他拉唑帕尼)可以影响患有SF3B1基因突变的黑色素瘤和白血病的小鼠，这些药物还会阻止现有肿瘤的生长，并会防止癌症扩散到其他器官。 二、多少癌症患者可能会受益？ 尽管上面的研究也只是在动物学试验水平，但是药物都是国内已经上市也纳入医保的靶向药。如果是患者已经经过多种治疗无路可走，而且基因检测恰好发现是SF3B1基因突变，那其实可以试试PARP抑制剂。上述研究的作者表示也即将开启人体临床试验，不过不像是其他的新药临床试验要去国外参加，这个临床试验自己找到药就能用。但如果您要是想等到国内也开展临床试验了，药物也纳入这个适应症的医保了，估计这需要很长很长的时间。 据估计，SF3B1基因突变影响约3%的原发性乳腺癌，另外7%的晚期乳腺癌会有SF3B1基因突变，另外高达20%的眼睛黑色素瘤和白血病患者会有SF3B1基因突变。 最后我们再次强调基因检测的问题。SF3B1这个基因是比较罕见的，也许您需要测几百个基因，或者是全外显子组来发现是否存在这个基因。这里也可以回答一些病友的问题：“为什么要测那么多基因，又没有药？”现在您可以看得到也许药就在明天的一篇公众号的文章上标识出来了。但是前提是你要尽量通过比较全面的基因检测找到患者的基因突变信息。才有跨适应症用药的可能性和希望。 好消息是癌度为每一个有意向进行肿瘤全外显子组基因检测的病友进行补贴，使用肿瘤组织进行2万个基因的全面测序，根据基因突变信息出具个性化用药报告，同时根据患者的基因突变信息定制化监控Panel，未来根据这些专有的基因突变信息抽血进行10万乘测序深度的高深度测序，监控肿瘤的复发和治疗耐药的情况。这是目前基因检测技术上能实现的终极方案，但是价格与测几百个基因的大套餐价格差不多。详情可咨询癌度了解更多。 参考文献： Philip Bland et al, SF3B1 hotspot mutations confer sensitivity to PARP inhibition by eliciting a defective replication stress response, Nature Genetics (2023).

对很多实体瘤患者来说，不管有没有使用过靶向药，最后都可能会因为各种原因使用免疫治疗，免疫治疗不只是包括PD-1抑制剂，还包含免疫细胞治疗等等。也就是一切通过调动人体免疫系统攻击癌细胞的治疗，都是属于免疫治疗的范围。 但是为什么有的癌症患者使用免疫治疗效果好，肿瘤病灶都消失后很长时间不复发。而有的患者使用免疫治疗效果就不理想，甚至是有些癌症患者使用PD-1治疗还出现了病情超进展。最近在国际顶级杂志《细胞》有一篇文献，发现癌症幸存者体内有高级形式的免疫T细胞，这些占主导地位的杀伤T细胞，能够同时识别多个癌症相关靶点。这真是让我们大开眼界。 正常T细胞和高级别T细胞的区别 一、高级形式的免疫T细胞是怎么被发现的？ 到目前为止，科学家都一直以为人体杀伤T细胞只能看到癌细胞的单一目标，谁也没想到会存在可识别多目标的高级T细胞。来自丹麦赫尔莱乌国家癌症免疫治疗中心的研究改变了大家的看法，研究者对接受TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）治疗的晚期实体肿瘤患者进行了观察，在过去十年进行的一项临床试验中，31名患者接受了TIL治疗，这些患者输入的所有TIL细胞都是免疫T细胞，研究者观察哪些患者清除了癌症，并重点关注这些幸运的病人。 通过用之前储存的患者自身肿瘤细胞样本，对患者的血液里的细胞进行测试，看看哪些T细胞能作出反应。他们发现癌症幸存者在清除癌症一年多后，仍然对自己的癌症细胞表现出非常强的免疫杀伤力。后面研究者在患者体内发现了“多管齐下的免疫T细胞”，这种称之为高级别的免疫T细胞能够识别癌细胞内蛋白质的多种变化。这些T细胞可对大多数类型的癌症作出反应。因为这些高级别的免疫细胞有多个识别信号，只要癌细胞表达任何一种异常靶点就能被识别并被杀死。 识别多种癌细胞抗原的高级免疫T细胞的分离流程 重要的是，在癌症幸存者的血液里可以看到大量的多管T细胞（这个翻译可能不准确，咱们后面统一叫高级别T细胞），目前在癌症进展的患者中没有发现这种高级别T细胞。因此研究者表示这种高级别T细胞可能与患者的完全缓解或癌症清除有关。 二、激动人的发现，对我们意味着什么？ 这是一项很重要的发现，否则不会刊登在《Cell》杂志，但是这个需要在更大的患者群体来进行进一步的研究，以确定是不是存在这种高级别免疫T细胞，癌症患者就能达到所有可见病灶消失，临床上达到完全缓解。 高级别的免疫T细胞杀死癌细胞是得心应手 另外研究者也正在考虑在实验室对这些T细胞进行改造，这样进行TILs细胞临床试验的患者就可以输入效果更好的细胞。也就是说如果高级别的T细胞是治疗癌症的关键，那么我们就可以在体外改造出来一个高级别的免疫T细胞，扩增之后回输到患者体内。就像是CAR-T细胞疗法治疗血液肿瘤一样，这是非常让人振奋的好消息。尽管这个目标实现还需要一些时间。 但是有一个好消息是，咱们国内肿瘤浸润淋巴细胞治疗TILS的二期临床试验将会在九月份启动，到时候很多实体瘤患者可以积极去争取入组。也许您会是哪些幸运的病人，体内有本文所阐述的“高级别的免疫T细胞”，识别并杀死了所有的癌细胞，达到了治愈癌症的目的。 参考文献： Garry Dolton et al, Targeting of multiple tumor-associated antigens by individual T cell receptors during successful cancer immunotherapy, Cell (2023).

“夜空中最亮的星，能否记起……” 曾在中国好声音舞台唱响这首《夜空中最亮的星》的歌手张恒远，走了。   或许你没有听过张恒远这个名字，但多数人会记得那年夏天好声音的舞台，听过他的歌，听过他在《无法逃脱》、《蓝莲花》、《青春》、《夜空中最亮的星》、《追梦赤子心》等音乐中的呐喊……   根据媒体报道，带走这位“音乐赤子”的，是他一直与之奋斗的黑色素瘤。在好声音节目中张恒远曾经的导师汪峰也于今日上午发布微博，悼念这位曾经的学员。     如果不是张恒远的去世，我们或许很难接触到“黑色素瘤”这个特殊的癌种。它似乎从不出现在我们的生活中，上一次听说，可能还是在葛优参演的电影《非诚勿扰》中，李香山罹患黑色素瘤而黯然离场。 事实上，临床中黑色素瘤在中国也确属于一种罕见癌种，且中国与欧美国家有着巨大差异： 在欧美国家，皮肤癌（黑色素癌）是最常见的肿瘤类型，每年有几百万人被诊断为各种皮肤癌。而在中国，皮肤癌（黑色素癌）仅是一类罕见癌症，每年患病人数不足十万。 存在这个差异最重要的原因，就在于欧美人群并不在意日晒，甚至有日光浴的习惯。紫外线属于电离辐射，长期暴晒，会显著增加皮肤癌风险。这一点中国人对防晒有着狂热的追求，这点值得我们继续发扬。 但正因为发病率低，往往可能让我们忽略了它出现的征兆，从而被拉入疾病深渊。与其他癌症一样，“早发现，早治疗”也是我们应对黑色素瘤最重要手段之一。 临床中，早期皮肤黑色素瘤有一套“ABCDE法则”来进行辅助排查，关注我们身上黑痣的变化，则是防范它最好的方式。 ABCDE法则 A=非对称：色素斑的一半与另一半看起来不对称。 B=边缘不规则：黑色素瘤边缘不整或凹凸不平，有切迹、锯齿等，不像正常色素痣那样具有光滑的圆形或椭圆形的轮廓。 C=颜色改变：正常色素痣通常为单色，而黑色素瘤主要表现为污浊的黑色，也有褐、棕、棕黑、蓝、粉、黑甚至白色等多种不同的颜色。 D=直径：黑色素瘤通常比普通痣要大，要留心面积忽然快速增长或直径>6mm的色素斑。对直径>10mm的色素痣最好进行活检评估。 E=发展变化：黑色素瘤可能出现上述任意一种情况，并且痣体可能不断变化发展。而普通痣或混合痣的情况基本保持稳定不变。   遗憾的是，由于我们对黑色素瘤认知的不足，很多人常常忽略这些现象的发生，当病情不可控制时才想到去医院就诊。这个时候，往往已经错过了最佳治疗时期，病情进展到晚期（出现转移）了。   黑色素瘤怎么治？免疫治疗横空出世，大幅提升患者生存期 对于黑色素瘤，过去我们对它有个别称叫做“癌中之王”。 这并不是危言耸听，而是人们面对难治的黑色素瘤时束手无策的无奈。除了进展快、易转移等特点，我们针对黑色素瘤缺乏有效的治疗手段也是一个重要原因。放化疗不敏感，仅有的几个靶向药物也只能覆盖部分患者，导致过去黑色素瘤患者的生存期较短，患者生存质量低。 这个尴尬的情况在近些年来出现了巨大的改变。以PD-1抑制剂为代表的癌症免疫治疗横空出世，为多个癌症种类的患者带来了史无前例的临床获益。黑色素瘤正是其中最为突出的代表，被称为免疫治疗的“试金石”。 01 随着免疫治疗研究的逐步推进，基于帕博利珠单抗单抗在中国黑色素瘤患者中开展的KEYNOTE151研究结果：帕博利珠单抗2线治疗中国不可切除/转移性黑色素瘤患者，客观缓解率16.7%，疾病控制率38.2%，中位总生存12.1个月。2018年7月，帕博利珠单抗获国家药品监督管理局（NMPA）批准在中国上市，用于经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤适应症上市。 02 同年12月，基于特瑞普利单抗在中国黑色素瘤患者中开展的研究取得的突出疗效：特瑞普利单抗用于既往接受全身系统治疗失败后的不可手术或转移性黑色素瘤患者，客观缓解率17.3%，疾病控制率57.5%，中位总生存期22.2个月。特瑞普利单抗也获得NMPA批准上市，用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗，其也成为首个获NMPA批准上市的国产原研PD-1抑制剂。   可以说，免疫治疗的诞生，对黑色素瘤而言是一种颠覆性的进展。前一阵子，一则关于免疫治疗在黑色素瘤中取得“令人震惊”的案例，我们已经做了报道： ● 史上「最彪悍」临床试验:一针免疫治疗,巨大肿瘤迅速消失,原地留下肿瘤“空洞” 而咚咚也曾报道过一些患者运用免疫治疗攻克黑色素瘤难关的病例： ● 差点成为『断臂杨过』的她，写下1800天新生实录 最后，很遗憾以这样的方式提示大家要注重黑色素瘤的防治，也希望在2023年，癌症不会再以这样的方式带走我们的亲爱之人。  

“不可思议的治愈速度” “看起来比手术更精准” …… 尽管免疫治疗带给我们的震撼与惊喜已经足够多了，但它的神奇疗效依然在不断刷新着我们的认知。 近期，一则来自全球顶尖的癌症医疗中心——纪念斯隆-凯特琳癌症中心在医学期刊《NEJM》中发布的一例癌症病例火了。 对于这位患者的报，媒体们不约而同的采用了“治愈”、“奇迹”以及“快到不可思议”这样高调的新闻标题。这位女性黑色素瘤患者，确实在癌症治疗上经历了一次史上最快治愈的“过山车”。 口说无凭，先来看看这张疗效对比图： 熟悉癌症治疗的朋友们都清楚，这是两张CT影像检查的结果。 其中，左图中我们做了红色标注的巨大灰色阴影，就是患者就诊时已经存在的黑色素肿瘤组织，同时还伴有乳腺内淋巴结肿大。如此巨大的肿瘤会对人体产生巨大的负担，患者在就诊时的状态已经非常糟糕了。 而右图中我们可以很明显的看到，这块黑色的阴影已经完全消失了，原地留下一个“空洞”。 影像学检查或许不那么直观，我们来看看患者实际的病灶图片：   【慎入！！左滑查看】       对于这个结果，网友们纷纷感到震惊：肿瘤消失的干干净净，堪比手术治疗的效果，堪称「史无前例」！在过去，无论是化疗还是靶向治疗，几乎没有抗癌药物能创造如此惊艳的疗效。   更让人感到不可思议的是：这位患者仅接受了一次免疫治疗，短短一个星期内肿瘤完全消失！周围的健康组织甚至来不及愈合，从而留下了一个肿瘤存在痕迹的“空洞”。   这样的神奇疗效，让老外们在社交媒体中直呼“Amazing”，而作者也在病例分享的末尾提示：   “现在，我们反而担心免疫治疗的效果太过激烈，反而产生严重后果。黑色素瘤常见的的转移部位包括结直肠或心肌部位。一旦出现分享病例的情况，肿瘤快速消退导致（肠壁及心脏）空洞可能出现严重后果。”   担心免疫治疗的效果太好反而造成隐患，对于患者们来说，这也算得上是“幸福的烦恼”了吧。   说回这位患者的治疗。双免疫联合疗法：PD-1抑制剂+CTLA-4抑制剂是带来这场治疗奇迹的主角。     4年前，这位患者被确诊为溃疡性黑色素瘤，随后进行了3次黑色素瘤复发结节的切除手术，但仍未彻底解决病情复发的问题。此次就诊前，患者的情况已经非常糟糕了：胸部出现了了一块巨大的带蒂坏死肿块，并伴有左侧乳腺内淋巴结转移。 在医生医生的判断下，患者的情况已经非常糟糕了。如何继续控制肿瘤，是个巨大的难题。幸运的是，黑色素瘤对免疫治疗极为敏感，医生为这位患者选择了CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（1mg/Kg）和PD-1抑制剂（3mg/Kg）双免疫联合的治疗方案。 奇迹就这样发生了。如同上文中提到的，仅仅一次用药周期，短短一个星期，患者全身病灶消失，身体也从极为糟糕的状态中恢复，完全回归到了正常生活中。     事实上，这位患者所使用的「双免疫疗法」CTLA-4抑制剂+PD-1抑制剂联合治疗，我们并不陌生。   临床上，越来越多的癌症获批双免疫疗法，而从机制上讲，双免疫疗法可以在肿瘤免疫循环的多个维度，促进机体抗癌免疫反应的发生和维持，在诱导抗癌免疫反应维持更持久的疗效方面，带来更大的优势。   接下来我们就给大家聊聊，双免疫疗法近期一些重磅的治疗数据。   1 用于术后恶黑患者的辅助治疗疾病复发风险比单药PD-1降低一半 IMMUNED研究是一项多中心2期临床试验，入组的是手术已经将全身病灶切除干净的晚期恶性黑色素瘤患者，1:1:1分组，一组接受双免疫治疗进行巩固，一组接受单药PD-1抗体进行巩固，一组接受安慰剂对照。167名患者参与了这样研究，中位随访28.4个月。 结果提示：三组2年的无疾病进展生存率分别是70%、42%和14%。 也就是说，在安慰剂对照组，86%的病人在2年内肿瘤已经复发转移；在单药PD-1抗体组，58%的患者在2年内肿瘤已经复发转移；而双免疫治疗组，只有30%的患者疾病出现了复发转移。相比于单药PD-1抗体，双免疫治疗优势明显。   更重要的是，从生存曲线上看，双免疫治疗组疾病复发转移的风险在18-24个月后基本就处于平台期了——也就是说，绝大多数患者如果2年内不出现疾病复发转移，这些病人后续就大概率可以长期生存了。 那么，这些经过手术切除干净的晚期恶性黑色瘤患者，原本的临床治愈率只有15%左右，现在提高了接近70%——双免疫治疗，让临床治愈率提高了4倍！ 2 用于眼脉络膜恶黑有效率突破个位数 PD-1抗体免疫治疗最敏感的实体瘤就是恶性黑色素瘤，在皮肤型恶性黑色素瘤中，单药PD-1抗体就可以取得30%-40%的有效率，双免疫治疗的有效率甚至高达60%。 但是，对于黏膜来源的恶性黑色素瘤，尤其是眼脉络膜来源的恶性黑色瘤，单药PD-1抗体的有效率低于5%。 近期，一项入组89名难治性晚期眼脉络膜恶性黑色瘤患者的2期临床试验，给出了略为正能量的答案： 双免疫治疗用于此类患者的有效率为12%、控制率为36%，中位总生存时间为15个月，疗效维持时间最长的超过了30个月。 虽然疗效依然不算好，但是至少已经比单药免疫治疗进步了一大步。 […]

都说免疫治疗早用早好，越早越好。晚期用不如早期用，术后再用不如术前就用。   最近又有2项研究证明了这一观点，在术前的新辅助治疗阶段就开始应用免疫治疗，不但疗效更好，还有可能能免掉手术。   黑色素瘤：3剂免疫挪术前，2年无事件生存率增加23个百分点   第一项研究是针对可切除的III期或IV期黑色素瘤。研究共纳入了313名患者，分为两组，两组患者总共都使用了18剂K药： ○ 新辅助治疗组154名患者，先用3剂K药进行新辅助治疗，手术后再用15剂K药辅助治疗； ○ 辅助治疗组159名患者，在术后使用18剂K药辅助治疗。   中位随访14.7个月后，新辅助治疗组共发生38起复发、死亡、疾病进展等不良事件，2年无事件生存率72%；辅助治疗组共发生67起不良事件，2年无事件生存率49%，明显低于新辅助治疗组。   新辅助组患者无事件生存率显著高于辅助治疗组   在新辅助治疗组中，还有一名患者在新辅助治疗后获得完全缓解并拒绝了手术，到数据截止时，他已持续随访了31.5个月，没有任何疾病复发的迹象。另外还有一名因不良反应无法接受手术的患者，持续存活且未复发65天。   安全性上，两种治疗方式之间并没有显著差异。在治疗期间，新辅助治疗组有12%的患者发生了3级或以上治疗相关不良反应，而辅助治疗组为14%。不过新辅助治疗组手术相关的不良反应会更多一些，特别是有11位患者发生了手术相关的4级谷丙转氨酶升高。   局部晚期直肠癌：新辅助免疫后免手术   去年我们曾经报道过免疫治疗药物dostarlimab让12位局部晚期直肠癌患者完全缓解，无需手术也无需放化疗。最近，dostarlimab的这一成绩被国产PD-1信迪利单抗复刻了。   信迪利单抗的这项研究共纳入17名有错配修复缺陷或高微卫星不稳定的局部晚期直肠癌患者，中位年龄50岁，65%是男性。   按照试验规则，这些患者要先接受4个疗程的信迪利单抗新辅助治疗，之后选择以下两种治疗方案之一：   01 全直肠系膜切除术，之后再进行4个周期的信迪利单抗或信迪利单抗+CapeOXygen辅助治疗。 02 再进行4个周期的信迪利单抗新辅助治疗，之后随访观察（仅限于完全缓解的患者）或进行根治性手术。   除1人失去联系外，其余16名患者中有6人接受了手术，3人达到病理完全缓解；9人达到完全缓解并选择随访观察；还有1人因严重的不良反应停止治疗。中位随访17.2个月后，这些患者目前全部存活且无一复发。   除患者15失联外，其余16名患者目前仍存活且无一复发 这两项研究再次强调了免疫治疗一定要尽早应用。而第一项研究中完全缓解后拒绝手术的患者，以及第二项研究中选择随访观察的9位患者，或许意味着手术这一最为古老的癌症治疗方式，真的不再是治愈癌症所必需的。  

从新冠疫情的流行与平息，再到现阶段甲流疫情的大幅肆虐，预防传染性疾病的「预防性疫苗」在我们所有人中大大的秀了一次存在感。 无论是新冠疫苗、流感疫苗，还是我们推荐癌症患者接种的肺炎疫苗、带状疱疹疫苗，又或是能彻底消灭宫颈癌的HPV疫苗，都属于「预防性疫苗」的一员，属于其中的佼佼者。 随着我们的医疗技术不断进步，疫苗技术也有了突破性的进展。而近期最为“破圈”的新闻，则是近日医药公司BioNTech接受BBC采访时称，他们针对癌症疫苗的研究已取得突破，对未来投入使用感到乐观，可能于2030年前上市。 这则消息瞬间点燃了大家对于癌症疫苗的热情，冲上了微博的热搜不说，很多一知半解的自媒体们都嗅到了流量的气息，开始将癌症疫苗与我们平常打的预防性疫苗混为一谈，各种标题党纷纷出没。 诸如“癌症疫苗引领顽疾治愈”的文章开始刷屏，更有甚者为了吸引流量，已经开始畅想“如果癌症疫苗20万一针，可保你20年不得癌症，到底打不打？” 事实上，这完全是对癌症疫苗的误读。 此疫苗非彼疫苗，癌症疫苗实为治疗性疫苗，是一种抗癌药物 癌症疫苗，实质上是一种癌症免疫治疗药物，起到的作用是治疗已经发生的癌症，而非预防癌症的发生。其原理是诱导人体免疫反应，帮助体内的免疫系统精准的识别到癌细胞，通过自身人体免疫系统高效杀灭癌细胞。 对于癌症患者来说，癌症疫苗是一类非常有潜力的药物，是免疫治疗一种全新的方式。而近期几款重磅癌症疫苗的面世，让我们看到了癌症疫苗带来的颠覆性变革。 癌症患者5年零复发，这款癌症疫苗创造历史 我们要介绍的第一款癌症疫苗叫做GP2，它实现了乳腺癌患者经治后无一例复发的临床奇迹，迎来治愈新曙光。 GP2是一种临床试验中的抗肿瘤疫苗，目前用于HER2突变的乳腺癌术后患者。 2020年，圣安东尼奥乳腺癌会议上公布了GP2癌症疫苗的Ⅱ期临床数据： 所有手术后接受GP2疫苗治疗的HER2阳性乳腺癌患者，5年随访复发率为0％。   最令人印象深刻的就是这张乳腺癌患者5年复发率为零，堪称临床治愈的药物K-M曲线：   我们可以直观的看到，图中的癌症疫苗GP2组HER2+乳腺癌患者，其无病生存率（DFS）是一条完美的一字直线，无病生存率达到了100%，意味着在临床研究统计时间内，参与临床的乳腺癌患者复发率均为0%。患者们无一例外全都没有复发。 对于乳腺癌患者来说，GP2实现的治疗效果是所有药物的终极目标。 在公布的临床数据中，研究者们共纳入了168例患者，随机分为接受GP2+GM-CSF和单独使用GM-CSF两组。 其中有96例HER2阳性的患者。所有乳腺癌患者均在手术后接受GP2肿瘤疫苗+GM-CSF或者单独GM-CSF。 在5年的随访后，46例接受GP2+GM-CSF治疗的乳腺癌患者5年无病生存率为100%，也就是上文中那条梦幻的无病生存率直线。而接受GM-CSF治疗的50例安慰剂患者的5年DFS为89.4%。 安全性方面，GP2肿瘤疫苗没有严重不良事件，表现出良好的耐受性。 通过癌症疫苗激发自身免疫，正是实现癌症治愈的颠覆性治疗变革！ 突破性认定！mRNA+癌症疫苗“新兵”即将登场，黑色素癌复发或死亡风险下降44% 我们要介绍的第二款癌症疫苗，则是最近大火的mRNA疫苗，来自全球最顶尖的疫苗制造商莫德纳公司与默沙东公司的合作，癌症治疗性疫苗与PD-1抑制剂K药的联合，也是颇有想象力的一对抗癌治疗组合。所谓的mRNA疫苗，简单说来就是通过mRNA让患者体内的细胞成为药物疗法的“体内工厂”。 就在前不久，莫德纳和默沙东公司宣布，mRNA癌症疫苗mRNA-4157/V940和PD-1抑制剂K药的联合疗法获得美国食品药品监督管理局（FDA）突破性疗法认定，用于高危黑色素瘤患者接受完全切除术后的辅助治疗。 在这个mRNA疫苗+K药公布的二期临床数据中，研究者们共招募了157名高危黑色素瘤患者。在完成手术切除后，患者被随机分配至mRNA-4157/V940（每三周9剂）联合K药（每三周200mg）的实验组，与单独使用K药的对照组中，开展临床随访约一年时间，直至疾病复发或出现不可接受的毒性。临床数据显示： 与单用使用PD-1抑制剂K药对比，组合疗法将黑色素瘤复发/死亡的风险降低了44%。此次FDA授予的突破性认定也是基于这个优异的数据。   莫德纳公司的股票也因此大涨25%。   突破历史，迈入癌症新疗法的大门！   我们相信不管是数据惊艳的GP2肿瘤疫苗，还是获得了FDA突破性认定的mRNA癌症疫苗，都会刷新癌症治疗的标准。同时，我们也希望这两种药物能尽快上市，惠及更多癌症患者。也希望能有更多类似这样的药物不断出现，为更多癌症患者带来希望。  

  免疫治疗单药的疗效具有一定的局限性，探索PD1/PDL1最佳治疗拍档成为临床研究的热点。   今年3月，BMS靶向淋巴细胞活化基因 3（LAG3，CD223）的单抗药物Relatlimab联合 Nivolumab （O药）获批用于治疗转移性黑色素瘤。作为首款获得 FDA 批准的 LAG3 单抗组合疗法，LAG3 或将成为继 PD-1 和 CTLA-4 之后第三个应用于临床的热门流量免疫检查点！ 早在2021年9月20日，FDA就授予百时美施贵宝公司的LAG-3抗体relatlimab和抗PD-1抗体Opdivo（nivolumab，o药）构成的固定剂量组合的生物制品许可申请（BLA）优先审评资格，用于治疗患有不可切除/转移性黑色素瘤的成人和儿童患者。 该项审批结果是根据一项在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）上公布的2/3期一项名为RELATIVITY-047 Ⅲ期的全球双盲随机试验，旨在评估Relatlimab联合Nivolumab作为一种新型固定剂量的联合药物，对比Nivolumab单药治疗之前未经治疗的转移性或不可切除的黑色素瘤患者的疗效。 试验患者按1∶1比例随机进行分配，分别接受Relatlimab 160mg和Nivolumab 480 mg固定剂量组合或单药Nivolumab 480 mg治疗，两组患者均为每4周静脉滴注一次药物。根据LAG-3表达（≥1%或＜1%）、PD-L1表达（≥1%或＜1%）、BRAF V600突变状态和转移分期（M0或M1乳酸脱氢酶[LDH]水平正常vs. M1乳酸脱氢酶水平升高）进行分层，直到患者出现疾病进展，不可接受的不良反应，或撤回同意。 试验主要终点为盲法独立中心评价的无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）。 结果表明，Relatlimab联合Nivolumab的中位无进展生存期（PFS）vs而Nivolumab组PFS 10.1个月（95%CI：6.4～15.7）vs 4.6个月（95% CI：3.4～5.6，P=0.006）；不仅如此Relatlimab联合Nivolumab治疗患者12个月PFS vs 单药使用Nivolumab12个月 ：47.7%（95%CI：41.8～53.2）vs 36.0%（95%CI：30.5～41.6）。 数据结果表明，与PD-1单药治疗相比，使用LAG-3+PD-1双免联合疗法的中位PFS显著延长，这表明对于既往未经治疗的转移性或不可切除的黑色素瘤患者，双免联合更加有效。 LAG-3：肿瘤的另一个免疫调节因子 LAG3（lymphocyte activation gene 3）是一种免疫检查点受体蛋白，主要表达在活化的T细胞、NK细胞、B细胞和浆细胞树突细胞。LAG3主要通过与配体MHC II分子的结合，下调T细胞的活性。同时，LAG3也可增强调节性T细胞（Treg）的抑制活性。利用治疗性抗体抑制LAG3，可解除对T细胞的抑制，增强机体免疫应答。于是，LAG-3调节剂被研发，而immutep在研的IMP321是可溶性LAG-3融合蛋白，属于LAG-3调节剂的一种。 在多种癌症类型中，如黑色素瘤、结肠癌、乳腺癌等，肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)表达LAG-3，这与癌细胞侵略性的临床特征相关联。而阻断LAG-3则可以逆转以上的抑制作用，恢复CD8+T细胞增殖和活性，并减少调节性T细胞数量；而且还提高了T细胞免疫应答的敏感度。同时再阻断PD-1，免疫反应会协同性增强，抑制肿瘤。 LAG-3疗法联手PD-1不仅应用于黑色素瘤， 一线治疗肺癌疗效翻倍！ 有研究表明，一款可溶性LAG-3融合蛋白eftilagimod alpha（efti，又名IMP321）与PD1单抗联用，在2期试验中取得积极的研究结果。可以一线治疗晚期NSCLC（非小细胞肺癌）患者，其ORR（客观缓解率）达到47%。二线治疗头颈鳞癌患者，ORR达到33%。且无论患者的PDL1表达如何，该方案都可见效。 Nature发文，LAG3+PD-1新辅助治疗疗效优异 近期发表在Nature上的一项研究（2期，NCT02519322）探索了LAG3+PD-1组合新辅助疗法的临床疗效。 结果显示，在可评估的30名患者，29名（97%）进行了手术。其中17名（57%）患者获得病理完全缓解（pCR），2例（7%）接近pCR（Near pCR)，2例（7%）部分病理反应（pPR），合计70%的患者有病理缓解反应。8例（27%）无病理反应（pNR）。 中位随访24.4个月（范围为7.1-34.6个月），30例接受治疗的患者1年和2年的无事件生存率分别为90%和81%。1年和2年的RFS率（接受手术患者从手术到复发的时间）分别为97%和82%。有pCR患者的1年和2年RFS率分别为100%和91%，而无pCR患者的RFS率分别为92%和69%（P=0.10）。 全球LAG3抑制剂研发现状 虽然目前获批上市的LAG3抑制剂只有一款，但全球已经有多款LAG抑制剂进入临床研究。 […]

免疫和靶向该怎么选？这两种疗法都是近些年来热门的癌症新兴疗法，疗效也都不错。但有一些癌症患者，既能用免疫，又能用靶向，选哪个更好呢？   就比如黑色素瘤，它是免疫治疗第一个攻克的癌种，而其中大约一半的患者还携带了BRAFV600突变，可以使用BRAF抑制剂联合MEK抑制剂的双重靶向治疗。   那一个BRAFV600突变的黑色素瘤患者，是该先用免疫治疗再用靶向治疗，还是先用靶向治疗再用免疫治疗？   最近，Georgetown Lombardi综合癌症中心的一项研究就指出，转移性BRAFV600突变黑色素瘤患者，先免疫再靶向相比先靶向再免疫，能把2年生存率从51.5%提高到71.8%，整整提高了20个百分点[1]。     这一研究一共纳入了265名未经治疗的转移性BRAFV600突变黑色素瘤患者，分为两组：   ● A组患者133人，一线使用O药+伊匹单抗的双免疫治疗，进展后进入C组，改用达拉非尼+曲美替尼的双靶向治疗； ● B组患者132人，一线使用达拉非尼+曲美替尼的双靶向治疗，进展后进入D组，改用O药+伊匹单抗的双免疫治疗。   中位随访27.7个月后，A组患者2年生存率71.8%，27人进入第二阶段的C组；B组患者2年生存率51.5%，46人进入第二阶段的D组。相比于初始使用靶向治疗，初始使用免疫治疗整整提高了20个百分点的2年生存率。   先用免疫治疗的患者生存率更高，但10个月内先用靶向治疗的患者生存率更高 具体来说，在第一阶段的治疗中，免疫治疗和靶向治疗的客观缓解率较为接近，分别为46.0%和43.0%，但免疫治疗的中位无进展生存期显著长于靶向治疗，分别为未达到和12.7个月，而且免疫治疗的脑转移发生率更低。 而在第二阶段的治疗中，免疫耐药的患者换用靶向治疗同样有效，客观缓解率47.8%，但靶向耐药的患者再换用免疫治疗，效果就大打折扣，客观缓解率只有29.6%。免疫治疗确实是用的越早，效果越好。 论文作者Michael B. Atkins博士表示：“通过对自我们最初报告以来的数据进行进一步分析，我们不仅知道在联合靶向治疗之前给予联合免疫治疗时，转移性BRAF突变黑色素瘤患者总体上表现更好，而且我们对原因也有了更好的了解。具体而言，与靶向治疗相比，联合免疫疗法可以产生更持久的肿瘤缩小，降低中枢神经系统疾病进展的风险，并且不会干扰后续替代治疗方法的有效性。”     参考文献： [1]. Atkins M B, Lee S J, Chmielowski B, et al. Combination dabrafenib and trametinib versus combination nivolumab and ipilimumab for patients with advanced BRAF-mutant melanoma: The […]

“弱化疗、双免疫、大联合，将成为肿瘤领域一线治疗的发展趋势。”11月6日，第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会免疫治疗综合专场上，多位与会专家提及，以PD-1/PD-L1抑制剂为核心的联合用药治疗效果显著优于免疫单药治疗。会议聚焦了肺癌、黑色素瘤等多个癌种免疫治疗的最新研究进展。   联合治疗显著优于免疫单药治疗，黑色素瘤领域引领免疫治疗大方向   “免疫治疗起于黑色素瘤，可以说，黑色素瘤为所有肿瘤领域的免疫治疗探索出了一条新的道路。”据北京大学肿瘤医院郭军介绍，全球黑色素瘤每年新发病例23.2万例，2020年中国发病率为0.36/10万，在我国虽然是少见恶性肿瘤，但病死率高，预后差，其中75%为肢端和粘膜黑色素瘤亚型，难治程度大。   通常情况下，PD-1单抗单药在皮肤黑色素瘤的有效率能达到60%左右，而肢端、粘膜黑色素瘤由于PD-1原发耐药高于皮肤亚型，免疫单药治疗有效率不到15%。郭军指出，目前正在探索的联合治疗方案可以显著改善中国黑色素瘤患者免疫治疗疗效。   初步研究结果显示，肢端黑色素瘤采用阿帕替尼联合PD-1抑制剂治疗对比PD-1抑制剂单药可使有效率提高近一倍，并可延长患者的无进展生存期（PFS）。阿昔替尼联合PD-1抑制剂治疗黏膜黑色素瘤患者，客观缓解率（ORR）可达48.3%。此外，我国对于肢端黑色素瘤的一线治疗创造性地提出“化疗+靶向+PD-1免疫治疗”三药联合方案，这使得肢端黑色素瘤的治疗有效率提高至近70%。   50%NSCLC患者不适合靶向治疗，联合用药有望成为一线标准治疗方案   中山大学肿瘤防治中心张力教授在发言中表示，肺癌在所有癌症中发病率和致死率均位居第一位，处于IV期阶段的肺癌患者约占40%，5年生存率仅5%。其中接近50%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者不适合靶向治疗，治疗手段有限，存在巨大的未被满足的临床需求。   “近年来，免疫治疗在驱动基因阴性NSCLC患者中发展迅速，然而在驱动基因阳性的NSCLC患者上还未获得指南推荐。”张力在会上分享了ORIENT-31研究的积极结果，相比传统化疗方案，中位PFS均能获得显著生存获益。据了解，ORIENT-31研究是全球首个证实PD-1单抗联合抗血管生成药物及化疗相比当前标准治疗，能够给TKI耐药的EGFR突变NSCLC患者带来获益的前瞻性、双盲、3期临床研究，目前该项研究正在接受CDE审评。   将免疫治疗前移至胃癌一线治疗，或将使胃癌患者生存利益最大化   “将免疫治疗前移至胃癌的一线治疗，甚至用于新辅助或辅助治疗存在着极大的可行性。”同济大学附属东方医院李进教授在会上介绍，CheckMate-649研究与ORIENT-16两项研究均已证实，在胃癌一线治疗中免疫联合化疗的有效率超过一半，即50%以上的患者都能得到疾病的有效控制，胃癌免疫治疗可以为患者带来生存获益，联合免疫治疗将是未来发展的重要方向。     我国晚期胃癌患者基数大、现有治疗方式有限、预后不佳，存在巨大的未被满足需求。以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在胃癌三线治疗中的有效性与安全性已被充分证实，将有效、安全的药物前移，甚至应用于一线治疗，或将使胃癌患者生存利益最大化。   李进进一步指出，ORIENT-16是中国首个证实免疫一线治疗显著延长晚期胃癌患者总生存的3期临床研究，该研究为中国晚期胃癌免疫联合化疗提供了有力证据，也为临床提供了信迪利单抗联合化疗这一一线标准治疗选择。他表示，晚期胃癌免疫治疗未来可期，而生物标志物导向与免疫治疗的结合将进一步延长患者总生存期（OS），助推胃癌免疫个体化治疗的发展。  

提要： 1.J Clin Oncol：频繁使用阿司匹林与较低的卵巢癌风险有关 2.J Clin Oncol：仑伐替尼联合帕博利珠单抗可作为PD-1/PD-L1抑制剂治疗后证实疾病进展的晚期黑色素瘤患者的潜在治疗方案 1 J Clin Oncol：频繁使用阿司匹林与较低的卵巢癌风险有关 ▎临床问题： 频繁使用阿司匹林与降低的卵巢癌发生风险有关，但没有研究全面评估其的效果改变。 来自J Clin Oncol杂志的一项研究利用了来自17项研究的个体水平数据，在总体上及具有其他卵巢癌风险因素的女性亚组中评估频繁使用阿司匹林与卵巢癌风险之间的关联，结果表明：频繁使用阿司匹林与较低的卵巢癌风险有关。 ▎研究方案： 研究纳入卵巢癌队列联盟的9项队列研究（n=2600例）和卵巢癌协会联盟的8项病例对照研究（n=5726例），使用Cox回归和逻辑回归来分析频繁使用阿司匹林（≥6天/周）与卵巢癌风险之间的研究特异性关联，并使用随机效应meta分析结合研究特异性评估。研究对个体卵巢癌风险因素（子宫内膜异位症，肥胖，乳腺癌/卵巢癌家族史，未产妇，口服避孕药和输卵管结扎）和风险因素数量（0，1和≥2）定义的亚组进行分析。   ▎主要发现： 1）频繁使用阿司匹林与卵巢癌风险降低13%（95%CI，6%-20%）有关，在研究设计（P=0.48）或组织类型（P=0.60）上没有显着的异质性。 2）虽然在子宫内膜异位症妇女中没有观察到关联，但在卵巢癌风险因素定义的所有其他亚组中观察到一致的风险降低（相对风险范围为0.79-0.93，所有P异质性＞0.05），包括具有≥2个风险因素的妇女（相对风险，0.81；95%CI，0.73-0.90）。   ▎展望： 这项研究是迄今为止关于阿司匹林使用和卵巢癌的最大规模的研究，它提供的证据表明，无论是否存在大多数其他卵巢癌的风险因素，频繁使用阿司匹林都与较低的卵巢癌风险有关。在具有多种风险因素的妇女中也观察到风险降低，这为频繁使用阿司匹林的化学预防计划可以针对高风险亚群提供了原则性证明。 参考文献： [1]https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.21.01900 2 J Clin Oncol：仑伐替尼联合帕博利珠单抗可作为PD-1/PD-L1抑制剂治疗后证实疾病进展的晚期黑色素瘤患者的潜在治疗方案   ▎临床问题： 仑伐替尼和PD-1抑制剂帕博利珠单抗对经PD-1或PD-L1抑制剂单药或联合用药治疗后证实疾病进展的黑色素瘤患者的疗效和安全性如何？ 程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）或其配体（PD-L1）抑制剂治疗后疾病进展的黑色素瘤患者需要有效的治疗。然而，目前尚不清楚仑伐替尼和PD-1抑制剂帕博利珠单抗在该人群中联合效果。 一项来自J Clin Oncol的研究表明仑伐替尼和帕博利珠单抗可作为该人群的潜在治疗方案。   ▎研究方案： 共有103名患者被纳入并接受治疗。研究随访的中位数为15.3个月。纳入条件为：在最后一剂PD-1/L1抑制剂单独使用或与其他疗法[包括细胞毒性T细胞淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抑制剂]一起使用后12周内确诊为进展性疾病（PD）的不可切除的III-IV期黑色素瘤患者。患者接受仑伐替尼20mg口服，每日一次；外加≤35剂的帕博利珠单抗200mg静脉注射，每3周一次，直到PD或出现不可接受的毒性，分析由独立的中心根据RECIST 1.1版审查得到的客观缓解率（ORR）。   ▎主要发现： （1）总人群的ORR为21.4%（95%CI，13.9%-30.5%），其中3例（2.9%）完全反应，19例（18.4%）部分反应。中位反应时间为8.3个月（范围为3.2-15.9+个月）。在之前接受抗PD-1加抗CTLA-4治疗的30名PD患者中，ORR为33.3%。 （2）总人群的中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为4.2（95%CI，3.8-7.1）个月和14.0（95%CI，10.8-未达到）个月。 （3）47名（45.6%）患者发生了3-5级治疗相关的不良事件，最常见的是高血压（21.4%）；一名患者死于治疗相关事件（血小板计数减少）。   ▎展望： 仑伐替尼联合帕博利珠单抗对先前PD-1/L1抑制剂治疗中证实PD的晚期黑色素瘤患者，包括抗PD-1加抗CTLA-4治疗的PD患者，提供了具有临床意义的持久反应。安全状况与预期一致。这些数据支持仑伐替尼联合帕博利珠单抗作为这一高度未满足需求人群的潜在治疗方案。 参考文献： [1]https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.22.00221

皮肤的恶性肿瘤最常见的是基底细胞癌、鳞状细胞癌、恶性黑色素瘤。 前两者在美国并不少见，每年有540万患者，但死亡人数估计仅仅只有2000人左右，预后极好。但是有个问题，美国的皮肤基底细胞癌和鳞状细胞癌的发病和死亡人数只是估计，而不是肯定，只知道死亡率极低。因为其它类型的恶性肿瘤会被登记注册和随访，但是皮肤基底细胞癌和鳞状细胞癌患者不会。 所以，本文写的是皮肤黑色素瘤的生存数据。 数据资料来自美国的SEER数据库，2011年至2017年的纳入的皮肤黑色素瘤患者，计算5年生存率。 （注意，SEER数据库采用的肿瘤分类不是依据TNM分期，而是SEER分期，分为了Localized，Regional和Distant，基本等同于民众讲的癌症早期、中期和晚期。分期越晚，通常活过5年的机会就会进行性下降。） 数据图形如下： 结果显示： 早期皮肤黑色素瘤的5年生存率99%。 中期皮肤黑色素瘤的5年生存率68%。 晚期皮肤黑色素瘤的5年生存率30%。 所有皮肤黑色素瘤整体的5年生存率为93%，也属于预后较为良好的恶性肿瘤类型，需要积极治疗。但是，整体而言，国外黑色素瘤的治疗水平高于国内，国内皮肤黑色素瘤达不到这个数据。 一些小知识和建议： 1. 皮肤黑色素的主要症状如下：皮肤新发的斑点且性状、大小和颜色不断改变；皮肤的斑点和全身其它斑点（痣）不同；ABCDE原则：A是不对称、B是边界不规则、有切口或模糊、C是颜色，有深浅不同的褐色或黑色，甚至有片状的分红、红、白或蓝色，D是直径，一般大于6mm，E是不断发展，就是大小、形态和颜色可以不断改变；还有原有的痣周边出现发红或肿胀等。 2. 皮肤黑色素的危险因素：紫外线照射、不典型痣综合征、黑色素瘤家族史、既往患皮肤癌或黑色素瘤、免疫功能差、年老等。 3. 治疗以手术、免疫、靶向和放疗为主，化疗地位低。    

免疫检查点抑制剂（ICIs），如细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）抑制剂、程序化细胞死亡蛋白（PD-1）抑制剂以及程序化细胞死亡配体-1（PD-L1）抑制剂等，临床可用于多种恶性肿瘤的治疗，如肺癌、结直肠癌、胃癌、黑色素瘤、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤等。 医世象小编根据CSCO《免疫检查点抑制剂临床应用指南2021版》梳理了17个癌种的治疗方案，以供参考。 01 复发或转移性头颈部鳞癌 帕博利珠单抗+顺铂/卡铂+5-FU（1A类证据）、帕博利珠单抗（CPS≥ 1）（1A类证据）为非鼻咽癌一线治疗I级推荐。 纳武利尤单抗（1A类证据）为非鼻咽癌二线或挽救治疗I级推荐。 帕博利珠单抗（1A类证据）为非鼻咽癌二线或挽救治疗II级推荐。 卡瑞利珠单抗+吉西他滨+顺铂（2B类证据）为鼻咽癌一线治疗III级推荐。 特瑞普利单抗（2A 类证据）为鼻咽癌二线或挽救治疗II级推荐。 纳武利尤单抗（2B类证据）、帕博利珠单抗（2B类证据）、卡瑞利珠单抗（2B类证据）为鼻咽癌二线或挽救治疗II级推荐。   02 晚期食管癌 帕博利珠单抗+顺铂+5-FU（1A 类证据）为一线治疗I级推荐。 卡瑞利珠单抗（1A类证据）、帕博利珠单抗（PD-L1 CPS≥10）（1A 类证据）为二线治疗I级推荐。 纳武利尤单抗（2A类证据）为二线治疗II级推荐。 纳武利尤单抗（1A类证据）为辅助治疗II级推荐。   03 非小细胞肺癌 无驱动基因突变的非鳞NSCLC Ⅳ期无驱动基因、非鳞NSCLC 一线治疗I级推荐 帕博利珠单抗（限PD-L1 TPS≥50%）（1A 类证据）（PD-L1 TPS 1%~49%，2A类证据） 帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类（1A 类证据） 卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和铂类（1A 类证据） 信迪利单抗联合培美曲塞和铂类（1A 类证据）   一线治疗II级推荐 阿替利珠单抗（限PD-L1 TC≥50%或IC≥10%）（1A 类证据） 阿替利珠单抗联合紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗（1A 类证据） 阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂（1A 类证据） 替雷利珠单抗联合培美曲塞+铂类（1A 类证据）   一线治疗III级推荐 纳武利尤单抗联合依匹木单抗（限PD-L1≥1） 纳武利尤单抗联合依匹木单抗和2周期培美曲塞+铂类 晚期非鳞NSCLC二线治疗 […]

要点提示 1. Lancet：帕博利珠单抗辅助治疗高危Ⅱ期黑色素瘤显著改善无复发生存！KEYNOTE-716研究中期分析数据更新 2. JAMA oncol：帕唑帕尼联合TRC105相较帕唑帕尼单药并未改善晚期血管肉瘤患者PFS 3. 前沿：中位OS达27.4个月！国产PD-1单抗刷新免疫治疗联合化疗一线治疗晚期肺鳞癌记录 4. 新药：一线治疗NSCLC，全球首创PD-L1/CTLA-4双抗首个Ⅲ期临床达预设终点 5. 新药：二线治疗LBCL，CAR-T疗法在我国获批临床 01 Lancet：帕博利珠单抗辅助治疗高危Ⅱ期黑色素瘤显著改善无复发生存期！KEYNOTE-716研究中期分析数据更新 已有研究证明，帕博利珠单抗可延长晚期黑色素瘤患者的无进展和总生存期（OS），以及手术切除后的Ⅲ期患者的无复发生存期（RFS）。近日，《柳叶刀》发表了KEYNOTE-716的第一次和第二次RFS中期分析结果，评估了帕博利珠单抗作为完全切除的高危Ⅱ期黑色素瘤患者的辅助治疗的效果。研究表明，与安慰剂相比，帕博利珠单抗辅助治疗ⅡB或ⅡC期黑色素瘤可显著降低疾病复发或死亡的风险，且安全性可控。 研究发表截图 KEYNOTE-716是一项双盲、随机、安慰剂对照的国际多中心Ⅲ期研究，招募了12岁或以上的新诊断、完全切除的ⅡB期或ⅡC期黑色素瘤患者（TNM期T3b或T4期，前哨淋巴结活检阴性）。符合条件的患者被随机分配（1：1），并按T分期（3b、4a和4b）和是否成年（年龄12-17岁vs≥18岁）进行分层。患者接受静脉注射帕博利珠单抗200mg（未成年患者2mg/kg）或安慰剂，每3周一次，持续17个周期或直到疾病复发或出现不可接受的毒性。主要终点是研究者评估的意向治疗（ITT）人群的RFS（定义为从随机化到复发或死亡的时间）。 976名患者被随机分配给帕博利珠单抗组（n=487）或安慰剂组（n=489）。中位年龄为61岁（IQR 52-69）。在第一次中期分析显示，帕博利珠单抗组487名患者中有54名（11%）和安慰剂组489名患者中有82名（17%）出现首次疾病复发或死亡（HR=0.65；95%CI：0.46–0.92；p=0.0066）。在第二次中期分析中，帕博利珠单抗组有72例（15%）患者，安慰剂组有115例（24%）患者出现首次复发或死亡（HR=0.61 ；95% CI 0.45-0.82）。两组均未达到中位RFS。 在第一次中期分析中，帕博利珠单抗组的483例患者中有78例（16%），安慰剂组的486例患者中有21例（4%）发生3-4级治疗相关不良事件。在第一次中期分析中，4名患者死于不良事件， 均在安慰剂组（各1名死于肺炎、COVID-19 相关肺炎、自杀和癌症复发）。在第二次中期分析中，帕博利珠单抗组新增1名患者死于不良事件（COVID-19 相关肺炎）。未发生因治疗而导致的死亡。 02 JAMA oncol：帕唑帕尼联合TRC105相较帕唑帕尼单药并未改善晚期血管肉瘤患者PFS 血管肉瘤是一种罕见的肉瘤亚型，预后较差。在一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，在未接受过帕唑帕尼治疗的化疗难治性血管肉瘤患者中，Carotuximab（TRC105）联合帕唑帕尼的中位无进展生存期（PFS）为7.8个月。近日，JAMA oncology发表了TAPPAS试验结果，表明帕唑帕尼+ TRC105联合治疗晚期血管肉瘤患者并不优于帕唑帕尼单药治疗。 研究发表截图 TAPPAS试验是一项多国、多中心、开放标签、Ⅲ期试验，共纳入123名18岁或以上的晚期血管肉瘤患者。患者以 1：1 的比例随机接受帕唑帕尼±TRC105治疗。纳入标准为既往全身治疗不超过两线、美国东部肿瘤协作组体能状态（ECOG）为0或1。单药组患者口服帕佐帕尼，800mg/d，联合组患者静脉注射TRC105 10mg/kg，每周给药，加上口服帕佐帕尼800mg/d，根据患者耐受情况或直至疾病进展允许调整剂量。主要终点为PFS，根据实体肿瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版指南，通过盲法独立放射学和皮肤摄影评价进行评估。次要终点包括客观缓解率（ORR）和OS。 在可评估的114例患者中 （单药组53例，联合组61例） ，69例（61%）为女性，中位年龄为68岁（范围24-82岁）；57例（50%）有皮肤疾病，32例（28%）未接受过治疗。未达到PFS的主要终点（ HR=0.98；95%CI：0.52-1.84；P=0.95），单药组的中位PFS为4.3个月（95% CI：2.9个月-未达到），联合组为4.2个月（95% CI：2.8-8.3个月）。 单药组和联合组最常见的全级别不良事件是疲劳（29例，55% vs 37例，61%），头痛（12例，23% vs 39例，64%），腹泻（27例，51% vs 35例，57%），恶心（26例，49% vs 29例，48%），呕吐（12例，23% vs 23例，38%），贫血（5例，9% vs […]

近日，一款双免疫疗法 获 FDA 加速批准上市， 其Relatlimab + Nivolumab （O药）固定剂量组合 Opdualag，用于治疗转移性黑色素瘤。   据了解Relatlimab 是一款可以靶向淋巴细胞活化基因 3（LAG3，CD223）的单抗药物，同时，作为首款获得 FDA 批准的 LAG3 单抗组合疗法，LAG3 或将成为继 PD-1 和 CTLA-4 之后第三个应用于临床的热门流量免疫检查点！ 早在2021年9月20日，FDA就授予百时美施贵宝公司的LAG-3抗体relatlimab和抗PD-1抗体Opdivo（nivolumab，o药）构成的固定剂量组合的生物制品许可申请（BLA）优先审评资格，用于治疗患有不可切除/转移性黑色素瘤的成人和儿童患者。 该项审批结果是根据一项在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）上公布的2/3期一项名为RELATIVITY-047 Ⅲ期的全球双盲随机试验，旨在评估Relatlimab联合Nivolumab作为一种新型固定剂量的联合药物，对比Nivolumab单药治疗之前未经治疗的转移性或不可切除的黑色素瘤患者的疗效。 试验患者按1∶1比例随机进行分配，分别接受Relatlimab 160mg和Nivolumab 480 mg固定剂量组合或单药Nivolumab 480 mg治疗，两组患者均为每4周静脉滴注一次药物。根据LAG-3表达（≥1%或＜1%）、PD-L1表达（≥1%或＜1%）、BRAF V600突变状态和转移分期（M0或M1乳酸脱氢酶[LDH]水平正常vs. M1乳酸脱氢酶水平升高）进行分层，直到患者出现疾病进展，不可接受的不良反应，或撤回同意。 试验主要终点为盲法独立中心评价的无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）。 结果表明，Relatlimab联合Nivolumab的中位无进展生存期（PFS）vs而Nivolumab组PFS 10.1个月（95%CI：6.4～15.7）vs 4.6个月（95% CI：3.4～5.6，P=0.006）；不仅如此Relatlimab联合Nivolumab治疗患者12个月PFS vs 单药使用Nivolumab12个月 ：47.7%（95%CI：41.8～53.2）vs 36.0%（95%CI：30.5～41.6）。 数据结果表明，与PD-1单药治疗相比，使用LAG-3+PD-1双免联合疗法的中位PFS显著延长，这表明对于既往未经治疗的转移性或不可切除的黑色素瘤患者，双免联合更加有效。 LAG-3：肿瘤的另一个“免疫刹车” LAG3（lymphocyte activation gene 3）是一种免疫检查点受体蛋白，主要表达在活化的T细胞、NK细胞、B细胞和浆细胞树突细胞。LAG3主要通过与配体MHC II分子的结合，下调T细胞的活性。同时，LAG3也可增强调节性T细胞（Treg）的抑制活性。利用治疗性抗体抑制LAG3，可解除对T细胞的抑制，增强机体免疫应答。于是，LAG-3调节剂被研发，而immutep在研的IMP321是可溶性LAG-3融合蛋白，属于LAG-3调节剂的一种。 在多种癌症类型中，如黑色素瘤、结肠癌、乳腺癌等，肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)表达LAG-3，这与癌细胞侵略性的临床特征相关联。而阻断LAG-3则可以逆转以上的抑制作用，恢复CD8+T细胞增殖和活性，并减少调节性T细胞数量；而且还提高了T细胞免疫应答的敏感度。同时再阻断PD-1，免疫反应会协同性增强，抑制肿瘤。 LAG-3疗法联手PD-1不仅应用于黑色素瘤，一线治疗肺癌疗效翻倍！ 有研究表明，一款可溶性LAG-3融合蛋白eftilagimod alpha（efti，又名IMP321）与PD1单抗联用，在2期试验中取得积极的研究结果。可以一线治疗晚期NSCLC（非小细胞肺癌）患者，其ORR（客观缓解率）达到47%。二线治疗头颈鳞癌患者，ORR达到33%。且无论患者的PDL1表达如何，该方案都可见效。 CTLA-4抢先上市，PD-1/PD-L1抑制剂“遍地开花” 2011年CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（Ipilimumab）的上市，打响了肿瘤免疫治疗的第一枪，成为首个上市的免疫的药物，尽管CTLA-4抑制剂研究起步稍早，但后面PD-1/PD-L1反超，与明星靶点PD-1/PD-L1药物上市“百花齐放”不同，作为最重要的免疫检查点之一的CTLA-4，但目前却仍然只伊匹木单抗获批上市。目前伊匹木单抗联合PD1单抗纳武利尤单抗（O+Y）斩获多个适应症，也被称之为免疫双子星！ […]

等了十年，我们终于等来一款全新的癌症免疫治疗药物——LAG-3抑制剂。 对于癌症患者们来说，这绝对是一个里程碑式的突破，也是个令人热泪盈眶的好消息，它意味着癌症治疗更多“治愈”可能的开启，打破了近期癌症治疗没有新药进场的僵局。癌症患者们的治疗至此迎来了全新的时代。 LAG-3疗法十年惊艳登场，为癌症治疗带来里程碑式突破   癌症免疫疗法，是人类彻底征服癌症的一把关键钥匙。 自2014年第一款PD-1抑制剂上市以来，它轻易实现了我们百年来没有实现的抗癌梦想：通过活化人体自身免疫系统对抗癌症，它帮助晚期癌症患者实现彻底治愈的目标，帮助横跨数十种癌症类型的患者们生存期大幅提高3-4倍，成了当之无愧的癌症“救命神药”。就连国内肺癌领域的顶尖专家，“医侠”吴一龙也曾感慨：如今它（指PD-1抑制剂）的疗效，放在十年前那是想都不敢想的事。 当然，PD-1也有缺陷。人体免疫机制浩如烟海，PD-1也只是其中很小一个部分，这就导致了它并非对所有患者都能起效，仍有不少患者无法受益于PD-1的治疗。 只有继续探索免疫治疗的全新药物，才能在彻底攻克癌症的路上迈出关键的步伐。从2014年开始，PD-1抑制剂在临床上的应用有了长足的进步——PD-1联合化疗、PD-1联合放疗、PD-1联合靶向……一系列的联合治疗方案，可以说把PD-1的治疗潜力运用到了极致。 但也是在这期间，整整八年时间我们在全新免疫药物的探索中收效不大，始终没能找到继续开启“人体免疫”这所宝藏的钥匙。如果再算上PD-1抑制剂的研发时间，整整十年我们在癌症免疫治疗的探索上原地踏步，没有关键进展。 癌症患者们能有多少个十年？ 所幸，就像文章开头说的那样，苦等十年，我们终于等来一款全新的癌症免疫治疗药物——LAG-3抑制剂： 就在今天上午，百时美施贵宝公司（也就是PD-1抑制剂O药的厂商）宣布其双免疫疗法Relatlimab（LAG-3抑制剂）+Nivolumab（PD-1抑制剂O药）的固定剂量组合获得了FDA加速批准上市，用于治疗转移性黑色素瘤。 上文中提到的Relatlimab，就是我们所说的划时代的全新免疫治疗药物LAG-3抑制剂的药品名。为了方便称呼，按照惯例我们可以将其称为“R药”。 有意思的是，百时美施贵宝公司还为O药与R药的固定剂量组合取了个名字——Opdualag。（其中OP是O药名字的前缀，Lag是LAG-3抗体的简称，dua则指的是双免疫药物联合） 自此，LAG-3抑制剂成为了继PD-1和CTLA-4之后第三个应用于临床的免疫检查点。这也是当之无愧的癌症治疗里程碑式节点。 LAG-3抑制剂的作用机制以及它背后的男人——“无冕之王”陈列平 LAG-3抑制剂的疗效到底有多好？这个问题我们后文再做详述。首先我们要给大家科普的是LAG-3抑制剂的作用机制，以及它背后藏着的故事——免疫治疗的奠基人，陈列平教授也为LAG-3抑制剂的开发做出了杰出贡献。 与PD-1抑制剂类似，LAG-3也是作为一个免疫检查点被发现的。通俗来说，狡猾的肿瘤细胞为逃避人体免疫系统的追杀，在表面一个“别吃我”信号FGL1，当免疫细胞表面的“雷达”LAG-3与肿瘤细胞表面的FGL1结合时，我们人体免疫系统就会错误的认为这些癌细胞都是“自己人”，于是轻易就放过了它们。 最初人们认为LAG-3和MHC分子作用，据此开发的很多LAG-3抗体无法阻止其与FGL1结合，疗效很差 抑制住LAG-3的表达，就能打破癌细胞的诡计，从而恢复人体免疫系统精准狙杀癌细胞的功能。 值得一提的是，中国科学家，在PD-1抑制剂的研发中做出了重要贡献的耶鲁大学教授陈列平，同样在LAG-3抑制剂的研发中突破了关键的技术难关。（详情参考：“无冕之王”陈列平: 这位扼住癌症咽喉的英雄, 正在彻底消灭癌症） 最初，研究人员们针对LAG-3的药物研发屡屡碰壁，最主要的问题就是不知道LAG-3的配体到底是什么。这一问题在2018年被陈列平教授的一项研究成果彻底解决了，他在人体中找到了LAG-3的配体FGL1，为靶向LAG-3的免疫治疗打下了理论基础。 更重要的是，陈列平团队还发现LAG-3抑制剂的作用机制独立于PD-1抑制剂，也就是说，它们之间甚至可能存在互补的关系！ 前不久MSKCC的科学家也发现，外周血中LAG-3阳性的CD8+T细胞的黑色素瘤患者和尿路上皮癌患者，接受PD-1治疗的效果较差，实锤了靶向LAG-3的免疫治疗正好能跟PD-1治疗互补！ LAG-3抑制剂的诞生，同样倾注了陈列平教授的付出与心血，无愧为癌症免疫治疗的奠基人之一。 LAG-3的惊艳疗效，为为癌症患者们带来无限“治愈”可能 说了这么多，终于来到LAG-3抑制剂疗效的部分，毕竟这才是一款新药的核心内容。   先简单说说结论：LAG-3抑制剂和PD-1抑制剂的联合，帮助参与临床试验的黑色素瘤患者中位无进展生存期提升了整整一倍！这是一个了不起的临床数据。免疫+免疫的组合，从未达到过如此优异的临床数据。 此次O药与R药的联合治疗获批是基于一项叫做RELATIVITY-047的临床研究。这个临床研究共纳入了714位患者，按1:1的比例随机接受R药（160 mg）+O药（480mg）vs Opdivo（480mg）进行静脉输注，每4周一次，直至疾病复发、出现不可接受的毒性或撤回知情同意。 疗效让人出乎意料。在R药与O药联合用药组的患者，中位无进展生存期达到了10.1个月，而O药单药治疗组仅为4.6个月。达到了超过100%的疗效差距。 此外，R药与O药联合治疗组的12个月无进展生存率为47.7%，而O药单药组为36.0%。 在大家关心的安全性方面，联合治疗组与单药治疗组分别有18.9%和9.7%的患者发生3级或4级治疗相关不良事件，安全性相对安全可控。 凭借这个惊艳的临床数据，我们就可以说R药已经开启了一个全新的肿瘤治疗时代。在未来，我们或许可以见到免疫-免疫-化疗、免疫-免疫-靶向等更多临床方案的诞生，让癌症患者的生存期彻底突破三年、突破五年、甚至达成临床治愈的最终目标！ 随着R药的惊艳登场，想必在未来相当一段日子里，癌症患者们可以再度迎来不少疗效优异的抗癌药物组合。 我们坚信，在未来我们还能见证癌症治疗更多的里程碑药物的诞生，癌症患者的春天已经到来！  

要点提示 1.JCO：非转移性肌肉浸润性膀胱癌患者的围手术期化疗III期研究结果公布 2.JCO：Tebentafusp以递增给药方案治疗转移性葡萄膜黑色素瘤I期研究结果公布 3.新药：特瑞普利单抗皮下注射剂获批临床试验 4.新药：针对胃癌的泛FGFR抑制剂获FDA孤儿药资格 01 JCO：非转移性肌肉浸润性膀胱癌患者的围手术期化疗III期研究结果公布 目前，新辅助化疗已被推荐用于非转移性肌肉浸润性膀胱癌，然而最佳治疗方案尚未确定。日前，GETUG-AFU V05 VESPER试验结果出炉，发表于Journal of Clinical Oncology上。该研究旨在于非转移性肌肉浸润性膀胱癌患者的围手术期化疗中，比较剂量密集甲氨蝶呤/长春碱/阿霉素/顺铂方案（dd-MVAC）与吉西他滨/顺铂方案（GC）的疗效。 研究发表截图 在该研究中，500名非转移性肌肉浸润性膀胱癌患者在根治性膀胱切除术前（新辅助化疗）或术后（辅助化疗），被随机分配到dd-MVAC组或GC组。dd-MVAC组患者每2周接受一次剂量密集的甲氨蝶呤/长春碱/阿霉素/顺铂治疗，共6周期。GC组患者每3周一次吉西他滨/顺铂治疗，共4个周期。主要终点为3 年无进展生存期 （PFS），次要终点是进展时间和总生存期（OS）。 研究结果显示，437名患者（88%）接受了新辅助化疗，60%的患者在dd-MVAC组中按照计划接受了6个周期治疗，84%患者在GC组中接受了4个周期治疗，之后分别有91%和90% 的患者进行了手术。在dd-MVAC组中更频繁地观察到器官受限反应（77% vs  63%, P＝0.001)。在辅助化疗组中，40%的患者在dd-MVAC组中接受了6个周期治疗，81%的患者在GC组中接受了4个周期治疗。 dd-MVAC组较GC组改善了3年PFS率，虽未达到主要终点（3年PFS率：64% vs 56%，HR＝0.77；95% CI：0.57-1.02，P＝0.066），然而dd-MVAC组患者进展时间显著延长（3年进展率：69% vs 58%，HR＝0.68；95%CI：0.50-0.93，P＝0.014）。在新辅助治疗组中，dd-MVAC组3年PFS显著改善（66% vs 56%，HR＝0.70；95%CI：0.51 – 0.96，P＝0.025）。 该研究表明，与GC方案相比，dd-MVAC方案显著改善了3年PFS。在新辅助治疗组中，dd-MVAC方案对膀胱肿瘤局部控制更好，3年PFS率显著提高。 02 JCO：Tebentafusp以递增给药方案治疗转移性葡萄膜黑色素瘤I期研究结果公布 葡萄膜黑色素瘤（UM）是一种罕见的恶性肿瘤，由脉络膜、睫状体和虹膜的黑色素细胞发展而来，是成人常见的原发性眼癌。日前，Journal of Clinical Oncology在线发表一项研究，旨在使用为期3周的递增给药方案，确定Tebentafusp（T细胞受体/抗CD3双特异性蛋白）的推荐II期剂量（RP2D），并评估其在转移性UM患者中的安全性、药代动力学、药效学和初步临床活性。 研究发表截图 在这项开放标签、国际I/II期研究中，HLA-A*02或HLA-A*02:01+的转移性UM患者在第1周和第2周分别接受20 μg和30 μg的Tebentafusp治疗。在定义RP2D的标准3 + 3设计中，剂量递增（从54 μg开始）始于第3周。扩展队列患者接受RP2D（20-30-68 μg）治疗。 该研究共纳入42名既往治疗线中位数为2的患者：剂量递增队列为19名，初始剂量扩展队列23名，68μg被确定为RP2D。最常见的治疗紧急不良事件是发热（91%）、皮疹（83%）、瘙痒（83%）、恶心（74%）、疲劳（71%）和寒战（69%）。前三剂后毒性减弱。总缓解率为11.9%（95%CI：4.0-25.6）。中位随访32.4个月，中位OS为25.5个月（范围：0.89-31.1个月），1年OS率为67%。治疗与肿瘤T细胞浸润增加和血清炎症介质短暂增加有关。 研究结果表明，Tebentafusp在转移性UM患者中显示出有希望的活性。与每周固定给药剂量相比，使用Tebentafusp的递增给药方案使RP2D增加36%。且Tebentafusp作为转移性UM 患者的单药治疗副作用可控。 03 新药：特瑞普利单抗皮下注射剂获批临床试验 3月7日，据国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，君实生物的PD-1单抗皮下注射剂JS001 SC首次在国内获批临床试验，针对晚期鼻咽癌。 CDE官网截图 […]

晚期恶性肿瘤，也就是Ⅳ期癌症，由于已经伴有远处脏器或组织的转移和扩散，是目前绝大多数人心目中的绝症。 在绝大多数肿瘤病友及其家属的心目中，一旦确诊了晚期癌症，那就意味着这个毛病已经不可治愈，剩下来的时间已经不多了，甚至一小部分病友因此放弃治疗，“游山玩水”去了。 但是Ⅳ期癌症，真的100%不可治愈，注定只能“拖延时间”而已么？其实不是的。 首先，随着靶向治疗、免疫治疗等内科药物的不断进步，不少晚期实体瘤的5年生存率已经显著提高。近期公布长期随访数据的两项研究，就给广大病友提供了正能量。 一项是随访近7年的3期临床试验CheckMate-067，该研究对比了双免疫治疗（O药+Y药）、PD-1抗体O药单药以及CTLA-4抗体Y药单药，一线治疗晚期恶性黑色素瘤的疗效和生存期，长期随访数据显示：3组的5年生存率分别是52%、44%和26%。   在免疫治疗和靶向治疗没有出现之前，晚期恶性黑色素瘤的5年生存率只有10-15%，现在一下子提高到了50%以上；即使得了晚期恶性黑色素瘤，只要有机会接受正规的双免疫治疗，超过1半的病人可以活过5年以上。 无独有偶，近日公布的另一项双靶向治疗晚期肺癌的长期随访数据，同样鼓舞人心： 这是一项纳入了57名其他治疗失败和36名初治的晚期BRAF突变肺癌患者的Ⅱ期临床试验，入组后接受的是达拉非尼+曲美替尼治疗（和上述双免疫治疗一样，这里的双靶向治疗药物，在国内也已经上市，是可以买到的药物了）。   结果显示：双靶向治疗后，BRAF突变的晚期肺癌患者的5年生存率可以从原来的不足5%提高到20%上下（经治的患者：19%；初治的患者：22%）。   当然，一部分心思缜密的病友会提出一个直击心灵的拷问：活过5年的病人，都是无病健康的生活着么？还是，其实一部分病人是带瘤生存，甚至已经处于疾病进展状态，只是尚未去世罢了？   的确，这是一个非常残酷却现实的问题。医生和科学家每每把5年生存率挂在嘴边，但患者及其家属更希望的是肿瘤彻底消失、健健康康地活着。那我们就需要统计5年无疾病进展生存率，事实上这个数字也是在逐年进步的。   以上述CheckMate-067公布的长期随访数据为例，双免疫治疗、O药单药、Y药单药三组，5年无疾病进展生存率36%、29%和7%。而且从生存曲线的长拖尾效应来看，接受双免疫治疗这一组，有超过1/3的病人，无疾病进展状态不仅维持超过了5年，有的已经奔着10年而去，这部分病人中绝大多数的的确确称得上是临床治愈。   不过，这还不够，部分“得寸进尺”的病友，最终极的渴望是即使是晚期癌症，接受一段时间治疗后，肿瘤消退，然后顺利停药，停药后疗效长期维持，肿瘤不复发、不反弹，病人长期健康人一样生活着，这才是最爽的结局。 在之前内科治疗药物和局部治疗手段都不甚先进的时代，这样的想法纯属“痴心妄想”，因此也没有太多的科学家去做这样的尝试和统计。 近年来，越来越多的学者开始支持这样的想法并付诸实践：免疫治疗效果特别好的病人，用满2年可以停药；靶向治疗后肿瘤完全退缩，同时外周血中都检测不到癌基因，那么可以考虑尝试所谓的“治疗假期”；这些病人停药后，只要定期回医院随访，如果疗效一直维持，那就可以一直停药下去，因此就可以计算出所谓的停药后无病生存时间（treatmentfree survival）。 上述的CheckMate-067就公布了这份难得的数据：上文提及的接受双免疫治疗、随访满5年且无疾病进展的病人（占全部患者的36%），这其中有接近80%的患者早就实现了停药，且停药后疗效维持、患者健康生活的中位时间已达27.6个月。 我们相信，随着随访时间的继续拉长，这其中一定会产生相当一部分病人，最终停药5年、10年甚至更久，都没有出现肿瘤复发反弹，那么这些原本确诊为晚期癌症的病人，就千真万确地实现了治愈。 参考文献： [1]. Long-TermOutcomes With Nivolumab Plus Ipilimumab or Nivolumab Alone Versus Ipilimumab inPatients With Advanced Melanoma.DOIhttps://doi.org/10.1200/JCO.21.02229 [2]. Phase2 Study of Dabrafenib Plus Trametinib in Patients With BRAF V600E-MutantMetastatic NSCLC: Updated 5-Year […]

要点提示 JNCI：自身免疫疾病不一定是临床试验和免疫治疗的禁忌证 Journal for ImmunoTherapy of Cancer：特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗晚期黏膜黑色素瘤获益深且持久 新药：Ⅲ期临床主要终点达成！全球首个化疗前骨髓保护药有望造福中国小细胞肺癌患者 新药：复星医药口服PD-L1/FGFR小分子抑制剂启动临床！ 01 JNCI：自身免疫疾病不一定是临床试验和免疫治疗的禁忌证 尽管免疫检查点抑制剂（ICI）的适应证在过去十年中显著增加，但ICI与自身炎症免疫相关的不良事件有关，这可能类似于自身免疫疾病（ADs），然而目前我们对基线AD是否会影响ICIs治疗的癌症患者死亡率知之甚少。   官网截图   研究者通过TriNetX Diamond网络在美国和欧洲的2亿多名患者中确定了17497名在接受抗PD-1或抗PD-L1治疗之前确诊为AD的患者以及17497名匹配对照。使用Cox比例风险模型进行研究分析后，研究者发现有AD病史患者的死亡率并不高于非AD对照组（HR，1.03；95%CI，1-1.07；p=0.05)。   此外，桥本氏病病史（HR，0.75；95%CI，0.62-0.90；p=0.002）和白癜风（HR，0.52；95%CI，0.34-0.81；p=0.003）与死亡率降低显著相关。这表明潜在的AD并不是临床试验和ICI治疗癌症的禁忌证。 02 Journal for ImmunoTherapy of Cancer：特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗晚期黏膜黑色素瘤获益深且持久 黏膜黑色素瘤是一种侵袭性黑色素瘤亚型，PD-1单抗的单药治疗效果并不理想。在一项Ib期研究中，阿昔替尼与抗PD-1的人源化IgG4单抗特瑞普利单抗联合治疗转移性黏膜黑色素瘤（MM）患者显示出良好的缓解率。研究者报告了最新的总生存（OS）率、缓解持续时间（DoR）和生物标志物分析结果，并刊登于Journal for ImmunoTherapy of Cancer。   官网截图   晚期MM患者应用特瑞普利单抗1或3mg/kg，每2周静脉注射一次，联合每天两次口服5mg阿昔替尼，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。通过信使RNA测序评估肿瘤PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）和基因表达谱（GEP）与生存率的相关性。   结果截至2021年4月2日，中位随访时间为42.5个月。在29例未接受化疗的转移性MM患者中，中位OS为20.7个月（95%CI，9.7-32.7）；中位无进展生存期（PFS）为7.5个月（95%CI，3.8-14.8）；中位DoR为13.4个月（95%CI，5.5-20.6）。1、2和3年OS率分别为62.1%、44.8%和31.0%。生物标志物分析发现PD-L1表达和TMB水平与生存益处无关。相比之下，12-GEP特征与改善的PFS（17.7 vs 5.7，p=0.0083）和OS（35.6 vs 17.6，p=0.039）相关。   3年生存结果更新证实了特瑞普利单抗联合阿昔替尼对晚期MM患者的抗肿瘤活性和长期生存益处。12基因GEP对预测血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂和PD-1阻断剂联合治疗的结果有价值，但需要进一步验证。 03 新药：Ⅲ期临床主要终点达成！全球首个化疗前骨髓保护药有望造福中国小细胞肺癌患者 2022年2月23日，先声药业宣布，与G1 Therapeutics合作开发的全球首个全面骨髓保护药曲拉西利（Trilaciclib）治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的中国注册Ⅲ期临床试验达到主要研究终点，即在中国小细胞肺癌患者中证实曲拉西利可以显著缩短第一周期严重中性粒细胞降低持续时间。 04 新药：复星医药口服PD-L1/FGFR小分子抑制剂启动临床！ 复星医药PD-L1/FGFR小分子抑制剂FH-2001首次公示启动临床试验（CTR20220322），以评价FH-2001胶囊在晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性，并确定FH-2001胶囊的最大耐受剂量（MTD）或II期推荐剂量（RP2D）。 参考文献： [1]Kimberly Tang, BA, Bruce C […]

免疫治疗的诞生彻底改变了癌症的治疗方法，以PD-1抑制剂为代表的免疫治疗药物已经在黑色素瘤、非小细胞肺癌等多个癌种中大获成功，价格也一降再降，越来越亲民。   与此同时，科学家们也没停止更新更好的免疫治疗方法的研究。近日就又有一种新的免疫治疗方法登上了国际顶级医学期刊NEJM[1]。   这一研究中，lag-3抑制剂relatlimab与O药联合一线治疗了转移性或不可切除的黑色素瘤患者。相比单独使用O药，relatlimab的加入让患者的中位无进展生存期从4.6个月延长到了10.1个月，一年无进展生存率从36.0%提高到了47.7%，疾病进展的风险降低了25%。    点击观看视频   免疫治疗在很多癌症中都取得了不错的成绩，特别是治疗起效后长期获益的特点备受患者好评。但免疫治疗也有其缺点，有效率较低就是最重要的一个。   是什么影响了免疫治疗的有效率？   科学家们已经给出了不少的答案，像肿瘤突变负荷（TMB）、患者的高矮胖瘦、是否吸烟等很多因素都被发现和免疫治疗的效果有关。但这些因素只能用来筛选接受免疫治疗的患者，难以进行干预，无法通过这些因素去改善免疫治疗的有效率。   去年10月，MSKCC在黑色素瘤患者中发现，患者外周血CD8+T细胞表面的lag-3分子可以预测免疫治疗的效果，lag-3表达较高的患者，免疫治疗效果较差[2]。   Lag-3与PD-1类似，也是一个免疫检查点分子。它主要表达与活化的T细胞和NK细胞表面，是CD4+T细胞和CD8+T细胞活化的一个标志物[3]，但也抑制了T细胞的激活[4]，在很多癌症中都与较差的预后相关。     如果把lag-3也抑制了，能否改善免疫治疗的效果呢？   RELATIVITY-047试验就测试了lag-3抑制剂relatlimab与O药联用治疗黑色素瘤的效果。   研究招募了714名未经治疗的不可切除的III期或IV期黑色素瘤患者，中位年龄63岁，女性占41.7%。这些患者按1:1分配，355人接受了relatlimab+O药治疗，359人接受O药单药治疗。   中位随访13.2个月后，共有470名患者停止了治疗。Relatlimab+O组中，有237名患者停止治疗，其中129人停止治疗的原因是病情进展。O药组中，233名患者停止治疗，165人是因为病情进展。   数据显示：relatlimab+O组的中位无进展生存期达到了10.1个月，远超O药组的4.6个月。相比单独使用O药治疗，relatlimab的加入让患者病情进展的风险降低了25%。   而且，无论患者lag-3表达情况如何，BRAF突变状况如何，relatlimab+O药的疗效都显著优于O药单药治疗。不过在PD-L1表达≥1%的患者中，两组的中位无进展生存期相近，无显著差异。   Relatlimab+O组的无进展生存期长于O药组   安全性上，relatlimab+O组的严重不良反应发生率为18.9%，16.4%的患者因不良反应停止治疗，3人因不良反应死亡。而O药组中9.7%的患者发生严重不良反应，6.7%的患者因不良反应停止治疗，2人因不良反应死亡。Relatlimab+O组中最常见的严重不良反应包括脂肪酶升高、谷丙转氨酶升高、谷草转氨酶升高和疲劳。   目前，总生存期的数据仍在随访之中。     参考文献： [1]. Tawbi H A,Schadendorf D, Lipson E J, et al. Relatlimab and Nivolumab versus Nivolumab […]

在2021年，美国FDA共批准了50款新药，其中许多是用于治疗癌症，这延续了近年来的趋势，但也有一些用于治疗高胆固醇血症、HIV、阿尔茨海默病的新药获得批准。 监管方面，根据《处方药用户收费法（PDUFA）》，FDA忙碌的步伐似乎也将在2022年继续。根据医药行业网站BioPharma Dive发布的文章，在2022年第一季度，将有许多新药面临审查决定，其中最值得关注的5款药物概述如下。 礼来/信达生物sintilimab治疗肺癌 从表面上看，批准又一款免疫检查点抑制剂似乎并没有太大的价值。免疫检查点抑制剂是一类癌症免疫疗法，已有8款药物获得批准，其中7款的作用机制与礼来和信达生物的PD-1抑制剂sintilimab（信迪利单抗）相似，该药已在中国上市销售，品牌名为Tyvyt（达伯舒）。 但美国FDA对sintilimab的审查决定仍然非常值得关注，因为它将表明FDA及其顾问委员会对在中国开发和测试的免疫疗法的看法。礼来从信达生物获得了Tyvyt在中国以外地区的独家许可，目前的目标是在不开展一项头对头临床试验的情况下，赢得美国FDA的批准。在支持其上市申请的临床试验中，仅将Tyvyt与化疗进行了对比。 虽然没有具体讨论Tyvyt，但FDA的2位癌症药物高级官员Richard Pazdur和Julia Beaver在最近发表的一篇论文中表示，在这种情况下，“可能需要”进行这样的研究。他们还强调，在海外进行的临床试验的结果必须能够推广到美国人群。 该机构将于2月10日就礼来的申请召开一次咨询委员会会议，这对礼来和其他公司（如Coherus Biosciences）来说意义重大，因为这些公司正寻求走类似的道路。更重要的是，礼来暗示，该公司可能会在价格上低于市面上的检查点抑制剂，尽管这些药物在美国市场广泛可用，但这价格战实际上并没有发生。   百时美施贵宝relatlimab治疗黑色素瘤 美国FDA已批准了BMS 2类检查点抑制剂。到3月中旬，可能会批准第三类。目前，该机构正在审查BMS的在研免疫疗法relatlimab。该药的作用靶点与来自BMS和其他公司（如默沙东、罗氏、再生元）的早期免疫检查点抑制剂不同，这些药物通过阻断CTLA-4、PD-1或PD-L1蛋白发挥作用，而relatlimab作用于一种名为LAG-3的蛋白。不过，这些药物背后的机理却有相似的：通过阻断这些蛋白质，帮助抗癌免疫细胞瞄准并攻击肿瘤细胞。 批准relatlimab，对于免疫治疗领域和BMS来说都很重要。在免疫治疗领域，先前已花费了多年时间来寻找额外的方法来解锁免疫系统对抗癌症的能力。而BMS方面，该公司已失去了相对于默沙东的早期市场优势。 FDA将于3月19日对relatlimab作出审查决定。临床试验显示，在黑色素瘤已扩散或无法手术切除的患者中，与Opdivo单药治疗相比，relatlimab+Opdivo双重免疫治疗显著降低了癌症进展的风险。这一结果是第一次明确证明靶向LAG-3是有益的，也是第一次证明一种方案相比Opdivo可提供改善的结果。   吉利德lenacapavir治疗HIV 多年来，吉利德在HIV治疗方面一直保持着行业领先的业务。仅仅2021年前9个月，该公司的HIV业务就产生了大约118亿美元的销售额。然而，由于来自默沙东、强生和葛兰素史克等实力雄厚对手的竞争，吉利德仍面临不断创新的压力。在这方面，一种名为lenacapavir的药物对吉利德的未来而言变得非常重要。 lenacapavir是一款潜在首创长效HIV-1衣壳抑制剂，通过干扰病毒生命周期的多个重要步骤来抑制HIV-1的复制，包括衣壳介导的HIV-1前病毒DNA的摄取、病毒的组装和释放以及衣壳核心的形成。 吉利德已取得了积极的临床试验结果：在曾尝试过多种其他疗法且不再有效的耐多药HIV患者中，lenacapavir表现出显著疗效。迄今为止接受治疗的患者中，大约80%的患者在使用lenacapavir和优化背景方案治疗6个月后实现无法检测到的病毒载量。 根据这些结果，吉利德在去年夏天向美国FDA提交了lenacapavir的上市申请。FDA预计在2月28日作出审查决定。如果获得批准，lenacapavir将成为有史以来第一个上市的衣壳抑制剂，也是唯一一个每6个月给药一次的HIV治疗选择。 Akebia公司vadadustat治疗肾性贫血 前不久，一组被称为HIF-PH抑制剂的口服药物被认为是治疗慢性肾脏病患者贫血的下一个重要药物。但它们作为注射用药物（如Aranesp）一种方便且安全替代品的潜力已经黯淡。 在2020年，来自Akebia Therapeutics公司的药物vadadustat，在一项3期临床试验中心脏安全性方面似乎比Aranesp要差。随后，FDA及其顾问委员会拒绝了珐博进（FibroGen）同类型药物roxadustat（罗沙司他），该药已在其他几个国家获得批准。FDA及其顾问委员会对roxadustat的心血管风险表示担忧。自那以后，珐博进进行了重组，而Akebia的股票交易处于历史低点。 然而，HIF-PH抑制剂在美国仍有前途。去年11月，葛兰素史克公布了daprodustat 3期临床试验的详细阳性结果，该药也在美国以外市场获得了批准。而Akebia，尽管遇到了挫折，但还是提出了上市申请，声称其全部研究结果足以确保监管机构的批准。 这一信念将在本季度经受考验。尽管分析人士一直怀疑该药能否在最广泛的慢性肾病患者群体中获得批准，但一些人士相信FDA将批准该药用于透析患者，这类患者仍然代表着一个相当大的市场。FDA将在3月29日前做出决定。   阿斯利康/默沙东Lynparza治疗早期乳腺癌 Lynparza是一款被称为PARP抑制剂的抗癌药物，在该类药物中处于行业领先地位，在多种肿瘤类型中已获得了监管批准，并在这一过程中成为一款价值数十亿美元的药物。不过，如果FDA批准其用于一种特别具有侵袭性的遗传性乳腺癌的早期治疗，那么该药迄今为止最大的影响力可能很快就会到来。 在去年的一项3期试验中，在已完成局部治疗和标准新辅助或辅助化疗的BRCA1或BRCA2突变HER2阴性早期乳腺癌患者中，Lynparza辅助治疗降低了癌症复发的风险。BRCA1和BRAA2这2个基因突变约占所有乳腺癌病例的5%。 与该研究无关并接受BioPharma Dive采访的专家称，研究结果有潜力改变临床实践。但仍然存在关键问题，最突出的是Lynparza能够延长寿命多久，以及该药物的出现是否会鼓励BRCA检测。如果获得批准，Lynparza也将成为进入癌症较早期治疗的最新高价抗癌药，这普遍被视为Lynparza非常有利可图的市场机会。 参考来源：5 FDA approval decisions to watch in the first quarter | BioPharma Dive

要点提示 NEJM：“LAG-3+PD-1”联合治疗相比PD-1单药更能改善初治黑色素瘤患者无进展生存期（PFS） JCO：对完整原发肿瘤进行局部区域治疗不能改善转移性乳腺癌患者生存率 JCO：以患者自我报告结局为基础的术后管理可减轻肺癌患者术后并发症 药讯：口服PD-L1小分子抑制剂ASC61在美递交临床试验申请 01 NEJM：“LAG-3 + PD-1”联合治疗相比PD-1单药更能改善初治黑色素瘤患者PFS Relatlimab（抗LAG-3抗体）和纳武利尤单抗联合治疗的安全性已被证明，且在经治黑色素瘤患者中展现了抗肿瘤活性，但在初治黑色素瘤的患者中的安全性和活性还需研究。近日发布在NEJM的一项研究发现，在初治的转移性或不可切除的黑色素瘤患者中，联合治疗相比纳武利尤单抗单药治疗PFS更优，且未发现新的安全信号。   期刊官网截图 这项II-III期、全球、双盲、随机试验评估了固定剂量Relatlimab+纳武利尤单抗联合治疗与纳武利尤单抗单药治疗（每4周静脉给药）对于初治转移性或不可切除黑色素瘤患者的疗效。主要终点是通过盲法独立中心评估（BICR）确认的PFS。 联合治疗组的中位PFS为10.1个月（95%CI 6.4-15.7个月），而单药治疗组为4.6个月（95%CI 3.4-5.6）（进展或死亡HR, 0.75；95%CI 0.62-0.92；P=0.006）。联合治疗组的12个月PFS率为47.7%（95%CI 41.8%-53.2%），而单药治疗组为36.0%（95%CI 30.5%-41.6%）。关键亚组的PFS数据同样显示联合治疗效果更佳。联合治疗组和单药治疗组分别有18.9%和9.7%的患者发生3级或4级治疗相关不良事件。 02 JCO：对完整原发肿瘤进行局部区域治疗不能改善转移性乳腺癌患者生存率 6%甚至更多的初诊乳腺癌患者存在远端转移。对完整原发肿瘤进行局部治疗是否可提高总生存期 （OS）仍不确定。近日，一项最新相关研究在JCO发表，结果显示，尽管对原发部位进行早期局部治疗可以改善肿瘤的局部区域控制，但并不能提高转移性乳腺癌患者的生存率且对生活质量总体没有影响。   期刊官网截图 患有转移性乳腺癌且原发肿瘤完整的女性接受4-8个月的全身治疗，如果没有发生疾病进展，则被随机分配到局部治疗（根据非转移性疾病的标准进行手术和放疗）或继续全身治疗。主要终点为OS，次要终点为局部区域控制和生活质量。 256名被随机分配，其中131名接受持续全身治疗，125名接受局部治疗。结果显示，未进行局部治疗的患者3年OS率为67.9%，接受局部治疗的为68.4%（HR，1.11；90%CI 0.82-1.52；P=0.57）。全身治疗组的中位OS为53.1个月（95%CI 47.9-不可估计），局部治疗组为54.9个月（95% CI 46.7-不可估计）。局部治疗组的患者局部进展较少（3年发生率：16.3% vs 39.8%；P<0.001）。各组之间的生活质量基本相似。 03 JCO：以患者自我报告结局为基础的术后管理可减轻肺癌患者术后并发症 近日，一项旨在评估肺癌手术后早期基于患者报告结果 （PRO） 的症状管理的有效性和可行性的研究在JCO发表。结果显示，相比常规护理，肺癌手术后基于PRO的症状管理带来了出院后长达4周的相关症状及并发症的减轻。   期刊官网截图 手术前，肺癌患者以1：1的比例随机接受基于PRO的术后症状管理或常规护理。所有患者均通过电子PRO系统报告了MD Anderson症状清单（肺癌术前、术后每日以及出院后每周2次共4周的症状）。在干预组中设置了由五种目标症状评分（疼痛、疲劳、睡眠障碍、呼吸急促和咳嗽评分≥4，范围为0-10分）驱动的超阈值电子警报，对照组患者接受常规护理。主要终点是患者出院时症状阈值事件（得分≥4的任何目标症状）的数量。 在166名参与者中，83名被随机分配到每组。出院时，干预组报告的症状阈值事件少于对照组[中位数（四分位距），0（0-2） vs 2（0-3）；P=0.007]。在出院后4周，干预组和对照组之间的差异仍然存在[中位数（四分位距），0（0-0）vs 0（0-1）；P=0.018]。干预组的并发症发生率低于对照组（21.5% vs 40.6%；P=0.019）。 04 药讯：口服PD-L1小分子抑制剂ASC61在美递交临床试验申请 近日，歌礼宣布其已在美国递交ASC61的临床试验申请（IND）。ASC61为其自主研发的口服PD-L1小分子抑制剂的，用于治疗晚期实体瘤。 ASC61可通过诱导PD-L1二聚体的形成和内吞，从而阻断PD-1/PD-L1的相互作用，其已在人源化小鼠模型等多种动物模型中展现显著的抗肿瘤活性，同时有良好的安全性和药代动力学特征。 参考文献： 1.Tawbi […]

要点提示 JAMA Oncol：促性腺激素释放激素类似物对绝经前乳腺癌患者卵巢功能的影响 Science：膳食纤维和益生菌对肠道微生物组和黑色素瘤免疫治疗疗效的影响 新药：首个国产CDK4/6抑制剂达尔西利获批上市 前沿：最新版国家医保目录生效，泽布替尼再度降价，同类BTK中月治疗费用最低 01 JAMA Oncol：促性腺激素释放激素类似物对绝经前乳腺癌患者卵巢功能的影响 使用促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）保护卵巢功能的研究结果喜忧参半。日前，JAMA Oncology在线发表了一项研究，探讨了绝经前乳腺癌患者化疗期间应用GnRHa能否减轻卵巢功能障碍。   研究发表截图 这项开放标签的临床研究纳入18-49岁患有可手术的Ⅰ-Ⅲ期乳腺癌的绝经前女性，计划用环磷酰胺辅助或新辅助化疗，将患者分为两组：化疗加或不加GnRHa。于2021年3月进行数据分析，共纳入405名患者，其中27名患者（6.7%）自愿退出，33名患者（8.1%）不符合纳入标准并被排除，15名患者（3.7%）失去随访。最终330名患者进入初步分析。符合条件的患者被随机分配1：1接受化疗加GnRHa（n＝165）及不加GnRHa（n＝165）。   主要终点是化疗后12个月卵巢功能不全（POI）的发生率（抗苗勒氏管激素水平<0.5 ng/mL）。次要终点为总生存期（OS）和无瘤生存期（TFS）。   研究结果显示，301名患者（91.2%）符合主要终点分析的条件。化疗结束后12个月，GnRHa组POI发生率为10.3%（15/146），对照组为44.5%（69/155）（OR＝0.23；95%CI：0.14-0.39；P<0.001）。GnRHa组抗苗勒氏管激素恢复情况明显优于对照组（15/25 vs 6/44；OR＝4.40；95%CI：1.96-9.89；P<0.001）。中位随访49个月后，两组的4年OS和TFS无显著差异。事后分析显示，在35岁以下的患者中，GnRHa组的TFS高于对照组（93% vs 62%；P=0.004；HR＝0.15；95%CI：0.03-0.82；P=0.03)。   该研究表明，在绝经前乳腺癌患者的化疗中使用GnRHa可以降低POI的风险，从而促进卵巢功能的恢复。 02 Science：膳食纤维和益生菌对肠道微生物组和黑色素瘤免疫治疗疗效的影响 既往的研究提示肠道微生物可能在肿瘤免疫治疗中起到重要作用。在部分回顾性研究中报道抗生素应用影响免疫治疗的预后，在一些临床前研究中观察到益生菌补充剂可能促进免疫治疗效果。然而，近日在Science杂志上发表了一篇关于关于饮食中膳食纤维对恶性黑色素瘤免疫治疗疗效的影响的研究，其中益生菌补充剂（长双歧杆菌、鼠李糖乳杆菌）的应用却不利于免疫治疗。 研究发表截图 该研究纳入分析了438例恶性黑色素瘤患者的肠道微生物和临床病理特征，其中321例接受了全身治疗，293例可评估，根据RESCIST1.1标准将患者分为治疗有缓解者（n=193）和无缓解者（n=100），其中87%患者接受了抗PD-1免疫治疗，患者接受免疫治疗前加入了生活方式调查，基线评估包括平时的饮食习惯以及过去一个月益生菌补充剂的服用情况。与既往研究相似，疣微菌科和粪杆菌属在免疫治疗缓解者中更为富集。但并未在免疫治疗有缓解者和无缓解者中观察到α和β多样性的显著差异。   在158例患者中有31%（49例）晚期黑色素瘤患者在治疗开始前一个月已服用益生菌补充剂，相比未服用益生菌补充剂患者，该部分患者的体重指数（BMI）较低，服用他汀药物可能性低，蔬菜和豆类摄入略高，抗生素使用比例相似（29% vs 28%）。研究者未观察到两组患者在免疫治疗结果上和肠道微生物特征上具有统计学意义，但总体趋势似乎服用益生菌不利[服用益生菌 vs 不服用：无进展生存期（PFS） 17个月 vs 23个月，客观缓解率（ORR）59% vs 68%]，因此研究者继续在临床前模型中进行下一步研究。   膳食纤维摄入充足患者（n=37）相比膳食纤维摄入不足患者（n=91），免疫治疗PFS有所改善（PFS 未达 vs 13个月；HR=0.59）；校正临床因素后，每增加5g日常膳食纤维摄入，恶化或死亡风险降低30%；膳食纤维摄入量与免疫治疗的ORR关系也有相似的结果；通过16S和宏基因组测序，未观察到膳食纤维摄入充足与不足患者肠道微生物群的实质性差异。评估膳食纤维摄入量与服用益生菌共同对免疫治疗的影响。膳食纤维摄入充足且未服用益生菌者免疫治疗效果最好，这部分患者肠道微生物的α多样性、疣微菌科和粪杆菌属的丰度数值上也较高，虽然没有达到统计学差异。   该研究表明，还需进行更多研究探讨饮食干预是否能促进免疫治疗疗效。服用益生菌对免疫治疗有益还是有害？在既往研究和该研究中出现了不同的结果，可能未来需要更多研究去阐明，临床应用需谨慎。 03 新药：首个国产CDK4/6抑制剂达尔西利获批上市 2021年12月31日，恒瑞医药CDK4/6抑制剂羟乙磺酸达尔西利片正式获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，联合氟维司群，适用于既往接受内分泌治疗后出现疾病进展的激素受体阳性（HR＋）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的复发或转移性乳腺癌患者，这是恒瑞获批的第10款创新药。 NMPA官网截图   CDK4/6是调节细胞周期的关键因子，能够触发细胞周期从生长期（G1期）向DNA复制期（S期）转变。达尔西利是恒瑞研发的1类新药，是一种口服、高效、选择性小分子CDK4/6抑制剂，能够将细胞周期阻滞G1期，从而起到抑制肿瘤细胞增殖的作用。 去年12月24日，恒瑞宣布达尔西利联合氟维司群治疗HR＋、HER2-的经内分泌治疗后疾病进展的局部晚期或晚期乳腺癌的多中心、随机、对照、双盲的III期临床研究（SHR6390-III-301）达到方案预设的优效标准。研究结果表明，对于既往使用过内分泌治疗的HR＋、HER2-晚期乳腺癌患者，接受达尔西利联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群，可显著延长患者的PFS。 […]

要点提示 JCO：晚期黑色素瘤治疗中 “O+Y”可能需要减量 JAMA Surg：甲状腺癌术式与患者生活质量的相关性 新药：口服XPO1抑制剂塞利尼索在中国获批上市，打开R/R MM新大门 新药：替雷利珠单抗NSCLC新适应症有望于近期获批！ 01 JCO：晚期黑色素瘤治疗中 “O+Y”可能需要减量 纳武利尤单抗+伊匹木单抗疗效高但毒性大。晚期黑色素瘤的标准治疗是4剂纳武利尤单抗+伊匹木单抗，然后单独使用纳武利尤单抗。是否需要4剂纳武利尤单抗+伊匹木单抗尚不清楚。   官网截图 适应性剂量免疫治疗试验（ADAPT-IT）研究（NCT03122522）是一项多中心、单臂II期临床试验。患者接受2剂纳武利尤单抗（1mg/kg）+伊匹木单抗（3mg/kg），然后在第6周进行计算机断层扫描。没有新病灶或指示病灶肿瘤生长>4%的患者具有方案定义的早期有利抗肿瘤效果（FATE）并停止纳武利尤单抗+伊匹木单抗，过渡到纳武利尤单抗单一疗法。在第6周时没有FATE的患者接受了标准的第3和第4剂纳武利尤单抗+伊匹木单抗，然后是纳武利尤单抗单药治疗。主要终点是第12周总体缓解率。 招募了60名患者；41名患者（68%）在第6周出现FATE并符合停止纳武利尤单抗+伊匹木单抗的标准。RECIST在第12周或之后的任何时间的最佳总体反应率分别为48%（95%CI 35-62）和58%（95%CI 45-71）。中位随访25个月，估计18个月的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为52%和80%。 研究者表示标准4剂纳武利尤单抗+伊匹木单抗诱导治疗黑色素瘤的疗效和毒性可能由前2剂驱动。2次剂量后的临时计算机断层扫描指导停止联合给药并确定了几乎所有反应者。需要更长时间的随访和进一步研究，以充分了解缩短纳武利尤单抗+伊匹木单抗诱导过程的影响。 02 JAMA Surg：甲状腺癌术式与患者生活质量的相关性 由于分化型甲状腺癌（DTC）的预后良好，指南推荐甲状腺全切除术（TT）或甲状腺叶切除术（TL）作为低至中等复发风险的 DTC 的手术治疗。然而，这些手术与低至中等复发风险的 DTC 患者的健康相关生活质量（HRQOL）之间的关系尚不清楚。   官网截图 研究者的目的是纵向比较不同手术方式的DTC患者的HRQOL。这项前瞻性观察性纵向队列研究纳入了 2018 年 10 月 1 日至 2019 年 9 月 31 日在中国中山大学附属第一医院诊断为低至中等复发风险的 DTC 患者。符合条件的患者根据他们接受的手术被归类为 TL 和 TT 组。他们在术前进行评估，并在术后 1、3、6 和 12 个月使用 3 份 HRQOL […]

黏膜黑色素瘤是一种特殊类型的黑色素瘤，在高加索人群中仅占1%，而在中国黑色素瘤患者人群中，黏膜亚型约占23%。尽管其他亚型晚期黑色素瘤的全身治疗取得了巨大的进步，但黏膜黑色素瘤患者的预后仍不佳，这一亚型的实验室和临床研究工作更为迫切地需要受到重视[1]。   多项临床研究已证实抗血管生成药物联合化疗治疗黏膜黑色素瘤的疗效和安全性，复旦大学附属肿瘤医院罗志国教授牵头开展的一项真实世界研究探讨了持续静脉泵注重组人血管内皮抑制素联合化疗治疗晚期或复发性黏膜黑色素瘤患者的疗效和安全性，该研究结果发表于Investigational New Drugs[2]。“医学界”诚邀罗志国教授介绍该研究的特点和结果，展望重组人血管内皮抑制素在黏膜黑色素瘤领域的研究方向。 论文截图 破局之望——重组人血管内皮抑制素联合化疗 “黑色素瘤主要分为肢端黑色素瘤、黏膜黑色素瘤、慢性阳光损伤型黑色素瘤和非慢性阳光损伤型黑色素瘤、原发灶不明的黑色素瘤等类型。在临床实践中，我们收治了很多黏膜黑色素瘤的患者，切实存在的问题是——即使手术完全切除仍会受到一定的限制，并且黏膜黑色素瘤整体对药物尤其是细胞毒性药物不敏感，造成了临床医生缺乏有效治疗手段的窘境。“罗志国教授谈道。 因此，黏膜黑色素瘤目前的研究方向在于不同药物之间的联合治疗。黏膜黑色素瘤易侵及血管，可能是其对抗血管生成药物相对敏感的原因之一。重组人血管内皮抑制素与达卡巴嗪、顺铂、紫杉醇等有协同增效的作用，既往已经有研究证实重组人血管内皮抑制素联合化疗治疗转移性黑色素瘤患者的疗效及安全性，于是罗志国教授团队对该治疗模式在晚期黏膜黑色素瘤中的应用进行了进一步探索。 罗志国教授表示：“在干预措施的设计上，我们也对重组人血管内皮抑制素的剂量使用进行了调整和改进——105mg/m2持续静脉泵注7天（168h），化疗方案为达卡巴嗪+顺铂或替莫唑胺+顺铂。在不断的探索中，我们发现患者的确可以从该治疗模式中获益，积累了更多经验后，这样的治疗模式也逐渐应用于更多的晚期黏膜黑色素瘤患者当中。” 无限生机——高效低毒，双重获益 研究共纳入43例晚期或复发性黏膜黑色素瘤患者，17例（39.5%）为男性，26例（60.5%）为女性，中位年龄为61岁。最常见的原发部位是胃肠道（n=22，51.2%），其次是鼻窦（n=14，32.6%）和泌尿生殖道（n=6，14.0%）。共有32例（74.4%）患者接受了手术切除，其中18例接受了根治性手术。 在开始治疗前，大多数患者为转移性疾病（n=31,72.1%），12例（27.9%）为局部晚期疾病。最常见的突变是NRAS（n=9，23.1%），其次是BRAF（n=3,7.7%）和cKIT（n=2,5.1%）。在3例BRAF突变患者中，1例患者为BRAF V600E突变，2例患者为BRAF G606E和T599del突变[2]。 大多数患者为一线治疗（40/43，93.0%）。7例（16.3%）患者因药物相关毒性而调整化疗药物的剂量，所有患者在治疗期间均未停用重组人血管内皮抑制素。截至2020年9月30日，中位随访时间为17.6个月。在40例可评估患者中，客观缓解率（ORR）达30.0%，4例达完全缓解（CR）状态，8例达部分缓解（PR）状态，疾病控制率（DCR）达77.5%。从原发部位来看，鼻窦的ORR最高（38.5%），其次是泌尿生殖系统（28.6%）和胃肠道（25.0%）。4例CR患者中，2例原发病变位于鼻腔和鼻旁窦，2例原发病变位于肛门直肠[2]。 截至截止日期，中位PFS为4.9个月，中位OS为15.3个月。对于接受同步/序贯放疗或PD-1单抗维持治疗的8例患者，中位PFS为12.1个月[2]。 罗志国教授补充道：“重组人血管内皮抑制素联合化疗的治理模式为一些病灶位于肛门直肠的晚期黏膜黑色素瘤患者带来了‘保肛’的希望——整体以及局部的病灶控制率均较高，从而有望达到疗效与功能并重的治疗效果，为患者的身体、心理以及生活质量‘保驾护航’。同时我们也积极尝试重组人血管内皮抑制素更多联合治疗模式的无限可能，力求为更多晚期黏膜黑色素瘤患者带来获益。” 从安全性特征上来看，最常见的不良反应事件（AEs）为血液学AEs，包括白细胞计数下降（20/43,46.5%）、中性粒细胞计数下降（17/43,39.5%）、血小板计数下降（17/43,39.5%）和贫血（7/43,16.3%）。在所有≥3级AEs中，以血小板计数下降（8/43,18.6%）、白细胞计数下降（6/43,14.0%）和中性粒细胞计数下降（6/43,14.0%）最为常见。无治疗相关死亡发生，不良反应总体上是可控的[2]。 启示无限——常规检测BRAF/KIT/RAS突变意义重大 除此之外，影响预后的因素也一直是黏膜黑色素瘤研究的热点，罗志国教授团队的研究结果也给予了临床实践一定启示意义： 单因素分析显示，疾病分期（p = 0.015）、既往手术（p = 0.050）、肝转移（p = 0.013）、乳酸脱氢酶（LDH）水平升高（p = 0.006）、淋巴细胞/单核细胞比值（LMR）>3.45 （p = 0.001）与患者PFS相关。 在多因素分析中，LMR>3.45是唯一与PFS延长显著相关的因素（p = 0.012，HR0.28，95%CI：0.10–0.76）。在OS方面，LMR>3.45 （p = 0.023，HR 0.29，95% CI：0.10-0.84）和BRAF/KIT/RAS突变（p = 0.028，HR 0.24，95% CI：0.07-0.86）与OS延长独立相关[2]。 以上结果提示了黏膜黑色素瘤患者常规检测BRAF/KIT/RAS突变意义重大，有助于指导治疗，并为患者争取更多的临床获益。 扬帆起航——黏膜黑色素瘤患者的更好未来，触手可及   罗志国教授团队的真实世界研究已经初步证实了重组人血管内皮抑制素联合化疗用于黏膜黑色素瘤的疗效和安全性，谈到未来研究发展方向时，罗志国教授表示：“随着抗血管生成药物、免疫检查点抑制剂的上市，黏膜黑色素瘤的研究思路也随之奠定。北京大学肿瘤医院郭军教授团队已经证实了程序性死亡受体1（PD-1）单抗联合抗血管生成药物（阿昔替尼）治疗黏膜黑色素瘤的疗效。就我个人而言，在黏膜黑色素瘤的治疗当中，化疗仍是不可或缺的。 我也希望后续能够开展前瞻性随机对照研究，突破回顾性研究的方式，进一步探索和验证重组人血管内皮抑制素在晚期黏膜黑色素瘤中的效果以及重组人血管内皮抑制素+化疗+免疫治疗的联合应用模式的临床价值。 如果能做出阳性结果，我相信随着时间的推移，黏膜黑色素瘤患者的药物可及性也会越来越高，更多患者能够达到疗效和经济学的双赢。在未来，我希望医企一心，更多属于中国学者的医学循证证据可以用于指导临床，共同为中国特色肿瘤黑色素瘤诊治水平的进一步提升而不断努力。”   参考文献： [1]盛锡楠,鄢谢桥,连斌,崔传亮,斯璐,迟志宏,孔燕,郭军.黏膜黑色素瘤的探索与治疗策略[J].中国肿瘤临床,2021,48(7):336-340. [2]Zhang […]

在传统医学中，一天的十二个时辰分别对应着不同的脏腑，很多药都要在特定的时辰服用才能获得最佳的疗效。传统医学里的这些说法有没有科学依据暂且不论，但在每日不同的时间服药导致治疗效果存在差异的现象确实是存在的。 ● 比如降压药，在晚上睡前吃能比早上起床后吃降低56%的心血管死亡风险[1]。 ● 再比如使用替莫唑胺治疗胶质母细胞瘤时，早上服药的患者生存期却要比晚上服药长3~4个月[2]。 在肿瘤的免疫治疗里，同样也存在这种现象。 近日，温希普癌症研究所Zachary SBuchwald等分析接受免疫治疗的黑色素瘤患者时就发现，PD-1抑制剂可能最好要在下午4点半前注射[3]。20%以上剂次在下午4点半后注射的患者，相比80%以上剂次都在4点半前注射的患者，死亡风险翻了一倍多。 这是首个关于免疫治疗中昼夜节律的研究。 日出而作日落而息，自古以来人类就按照这样的昼夜节律日复一日地生活，而人体的众多生理活动也会受到昼夜节律的影响，其中也包括免疫系统。免疫细胞在血液、淋巴和组织中的分布情况就会随着昼夜节律出现周期性的变化[4]。还有研究发现，在白天接种疫苗的效果比在晚上接种好，能诱导出更强的免疫力[5]。 免疫系统这样的周期性变化又会对肿瘤的免疫治疗产生怎样的影响呢？SBuchwald等人对接受免疫治疗的黑色素瘤患者展开了研究。 研究纳入了299名至少接受过4剂次免疫治疗的IV期黑色素瘤成年患者。这些患者中，34%是女性，中位年龄61岁，使用的免疫治疗药物包括K药（派姆单抗）、O药（纳武单抗）、Y药（伊匹单抗）和双免疫治疗。 以下午4点半为界，研究人员把这些患者分成了两组。一组患者有20%以上的治疗剂次是在4点半后注射的，共74人；另一组患者80%以上剂次都是在4点半前注射的，共225人。在两组患者中，研究人员挑选出了73对基本特征相似的患者进行分析。 分析结果显示： 20%以上剂次在4点半后注射的患者总生存期明显较差，中位总生存期4.8年，而80%以上剂次都在4点半前注射的患者的中位总生存期在数据截止时仍未达到。   20%以上剂次在4点半后注射，让患者的死亡风险增加了1.04倍，5年生存率也从68%降低到了49%。 80%以上剂次在下午4点半前注射的患者总生存期更长 考虑到三种免疫治疗药物都有2~3.5周的生物半衰期，注射时间居然会对疗效有这么大的影响似乎有些不可思议。研究人员认为这可能与免疫治疗药物注射后的初始组织分布有关。 临床前研究显示，K药在肿瘤引流淋巴结等淋巴器官中的浓度，在注射后半小时就达到峰值，12小时后大量清除[6]，而肿瘤引流淋巴结正是增强抗癌免疫最重要的部位。不同时间注射免疫治疗药物，可能主要就是影响了淋巴器官中药物浓度峰值时间，产生了对疗效的影响。 尽管免疫治疗的时间问题还需要进一步更大范围的研究，尤其是不同地理位置，不同纬度的人，在昼夜节律上可能存在一定差异，但研究人员还是建议，在晚期黑色素瘤的免疫治疗中，可以考虑在下午3点前注射药物。 参考文献： [1]. Hermida R C,Crespo J J, Domínguez-Sardiña M, et al. Bedtime hypertension treatment improvescardiovascular risk reduction: the Hygia Chronotherapy Trial[J]. European heartjournal, 2020, 41(48): 4565-4576. [2]. Damato A R, LuoJ, Katumba R G […]

要点提示 Lancet Oncology：与白天相比，晚间输注免疫检查点抑制剂增加黑色素瘤患者死亡率！ Cancer Discovery：帕博利珠单抗辅助治疗显著改善高危黑色素瘤患者无复发生存期（RFS）！ 新药：T-DXd进入海南博鳌乐城先行区，终与国内患者“见面”！ 新药：“可异体回输”CAR-NK疗法获批临床，治疗晚期上皮性卵巢癌！ 01 Lancet Oncology：与白天相比，晚间输注免疫检查点抑制剂增加黑色素瘤患者死亡率！ 适应性免疫系统与昼夜节律的关系是一个新兴的研究领域，对免疫治疗有潜在的指导意义。近日，一项探究免疫检查点抑制剂（ICI）的输注时间与对黑色素瘤治疗疗效的研究在The Lancet Oncology发表。结果显示，在晚期黑色素瘤的多学科管理中，可考虑尽量安排16：30前进行输注。 期刊官网截图 纵向研究MEMOIR分析了2012年至2020年间，在美国特定三级癌症中心接受易伊匹木单抗、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗，以及以这些药物为基础的联合治疗的所有IV期黑色素瘤成人患者（年龄≥18岁）。研究排除了接受输注少于4次的患者。主要结局为患者的总生存期（OS），研究者计算了OS与16：30后接受ICI输注之间的相关性（16：30为根据免疫昼夜节律相关研究中得出的时间点，代表晚上的开始）。 299例IV期黑色素瘤患者被纳入研究，中位随访时间为27个月。结果显示，16：30后，若增加20%的ICI输注（在患者接受的所有输注中），患者OS风险比（HR）为1.31（95%CI 1.00-1.71；p=0.046）。 对16：30后接受（n=73）和未接受（n=73）至少20% ICI输注的患者进行倾向评分匹配分析的结果显示，在16：30后接受至少20%的晚间输注与患者OS缩短相关（中位OS 4.8年；95%CI 3.9-无法估计；HR 2.04；p=0.038）。 02 Cancer Discovery：帕博利珠单抗辅助治疗显著改善高危黑色素瘤患者无复发生存期（RFS） 近日，一项探究帕博利珠单抗辅助治疗1年（648例患者）与高剂量干扰素α-2b治疗1年或伊匹木单抗那治疗3年（655例患者）相比是否可以改善RFS或OS的随机III期试验在Cancer Discovery发表。结果显示，对于术后高复发风险的黑色素瘤患者，与既往标准治疗免疫治疗相比，帕博利珠单抗辅助治疗显著改善了RFS，但未改善OS。 期刊官网截图 在中位随访时间47.5个月时，帕博利珠单抗组的RFS显著长于既往标准辅助免疫治疗组（HR 0.77；99.62%CI 0.59-0.99；p=0.002）。在所有患者中，帕博利珠单抗治疗与OS的改善无具有统计学显著意义的相关性（HR 0.82；96.3%CI 0.61-1.09；p=0.15）。帕博利珠单抗组3-5级治疗相关不良事件的比例为19.5%，干扰素α-2b组为71.2%，伊匹木单抗组为49.2%。 03 新药：T-DXd进入海南博鳌乐城先行区，终与国内患者“见面” 近日，第一三共与阿斯利康合作开发、推广的靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）Trastuzumab Deruxtecan（T-DXd）率先落地海南博鳌，与海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区管理局现场举行了“海南抗体偶联药物领域创新战略合作”备忘录签约仪式。 T-DXd由第一三共开发，将人源化的抗HER2抗体曲妥珠单抗通过四肽接头与新型拓扑异构酶1抑制剂连接。此前，T-DXd曾在2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会的主席研讨会中亮相，且已在国内被纳入突破性疗法药物品种。 04 新药：“可异体回输”CAR-NK疗法获批临床，治疗晚期上皮性卵巢癌 近日，国健呈诺生物科技（北京）有限公司研发的“靶向间皮素（MSLN）嵌合抗原受体NK细胞注射液”（简称：CAR-NK注射液）治疗晚期上皮性卵巢癌的临床试验申请获批。这是国内首例获批临床的“现货型”异体来源的CAR-NK产品。   该CAR-NK疗法有以下特点：①使用NK细胞内源性基因CD244作为CAR结构骨架，提升CAR-NK细胞的杀伤性；②可快速杀伤肿瘤，在体外1小时、体内4小时即可见到杀伤效应；③不会产生细胞因子风暴，体内存留时间短，不会出现记忆性细胞；④可进行异体回输，不会产生移植物抗宿主病（GvHD）；⑤基于自动化智能制造的‘现货’产品，可进行标准化批量生产，减少治疗成本。 参考文献： 1. Qian, David C et al. The Lancet Oncology. Online first. […]

要点提示 CCR：Veliparib联合改良FOLFIRI（mFOLFIRI）方案并未为转移性胰腺癌患者带来生存获益 ANNALS OF ONCOLOGY：Ceralasertib联合度伐利尤单抗可为免疫治疗失败的转移性黑色素瘤（MM）患者带来新曙光 新药：国内第5款PD-L1抑制剂申报上市 新药：肿瘤疫苗UV1获美国食品药品监督管理局（FDA）快速通道资格 01 CCR：Veliparib联合mFOLFIRI方案并未为转移性胰腺癌患者带来生存获益 研究表明，PARP抑制剂Veliparib联合mFOLFIRI对转移性胰腺癌具有初步活性。近期，国际肿瘤期刊Clinical Cancer Research报道了一项探究Veliparib联合mFOLFIRI方案二线治疗转移性胰腺癌安全性和有效性的研究。 研究将纳入的患者随机分配接受Veliparib联合mFOLFIRI方案（Veliparib 200mg，每日两次第1-7天；mFOLFIRI第3-5天）或FOLFIRI方案（周期14天）治疗。经过中位时间9个月（IQR 1-27个月）的随访后，结果显示，Veliparib联合mFOLFIRI组与FOLFIRI组患者中位总生存期（OS）分别为5.4和6.5个月（HR，1.23；P=0.28），中位无进展生存期（PFS）分别为2.1和2.9个月（HR，1.39；P=0.09）。 与此同时，与FOLFIRI组患者相比，Veliparib联合mFOLFIRI组患者3、4级不良事件发生率更高（69%对58%，P=0.23）。对同源重组DNA损伤修复（HR-DDR）基因缺陷与野生型患者，FOLFIRI组患者与Veliparib联合mFOLFIRI组患者的中位PFS为7.3个月vs 2.5个月（P=0.05），中位OS为10.1个月vs 5.9个月（P=0.17）。 综上，Veliparib联合mFOLFIRI的治疗方案并为转移性胰腺癌患者带来生存获益，而FOLFIRI方案在HR-DDR缺陷胰腺癌中具有进一步研究的价值。 02 ANNALS OF ONCOLOGY：Ceralasertib联合度伐利尤单抗可为免疫治疗失败的MM患者带来新曙光 DDR通路是一个非常有希望、前景的抗肿瘤治疗策略，Ceralasertib（AZD6738）是一种口服Rad3相关（ATR）蛋白激酶抑制剂，而ATR蛋白激酶对DDR至关重要。近期，ANNALS OF ONCOLOGY发表了一项评估Ceralasertib联合度伐利尤单抗治疗经PD-1抑制剂治疗失败的MM患者疗效及安全性的研究。 研究结果显示，纳入研究的30名患者经治疗后的客观缓解率（ORR）为31.0%，疾病控制率（DCR）为63.3%，肢端、黏膜黑色素瘤的疗效反应更为明显。患者中位持续缓解时间（DoR）为8.8（3.8-11.7）个月，中位PFS为7.1（95%CI 3.6-10.6）个月，中位OS为14.2（95%CI 9.3-19.1）个月，常见不良事件主要是血液学相关事件，这些不良事件可以通中断治疗或减少药物用量得以缓解控制。 03 新药：国内第5款PD-L1抑制剂申报上市 10月27日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示，李氏大药厂旗下兆科肿瘤药物有限公司研发的Socazolimab的新药上市申请已获国家药监局受理，用于治疗复发性或转移性宫颈癌。Socazolimab是国内申报上市的第5款PD-L1抑制剂，是国内首款申报二线宫颈癌的此类产品。 今年2月5日，Socazolimab获CDE突破性疗法认定，其治疗复发性及转移性宫颈癌单药疗法的临床研究分为两阶段进行，首先是开放标记3+3剂量递增阶段，然后是关键扩展阶段研究。研究结果显示，Socazolimab展现出了良好的抗肿瘤疗效，且与患者PD-L1表达水平无关，患者应答持续时间、无进展生存期及总生存期均得到延长。 04 新药：肿瘤疫苗UV1获FDA快速通道资格 10月21日，FDA已批准通过肿瘤疫苗UV1与免疫检查点抑制剂联合用于不可切除或转移性黑色素瘤患者的快速通道指定，作为PD-1抑制剂帕博利珠单抗或CTLA-4抑制剂伊匹木单抗的附加疗法。 UV1联合帕博利珠单抗作为晚期黑色素瘤的一线治疗被证明是安全有效的，UV1联合帕博利珠单抗的联合方案ORR可达60%，其中完全缓解（CR）率为30%，明显高于Keytruda单药治疗（ORR：33%~37%；CR率：5%~12%），中位PFS为18.9个月。随访21个月后，OS率为80%，中位OS尚未达到。   参考文献： [1]Randomized Phase II Study of PARP Inhibitor ABT-888(Veliparib)with Modified FOLFIRI versus FOLFIRI as Second-line Treatment of […]

中西审美多有不同，但对痣的审美却是其中相同的一个。在国内，位于眉心或嘴旁的痣被称作“美人痣”，常被评价为一个人容貌的点睛一笔。相传，杨贵妃就曾在眉心用朱砂笔点痣。 而在欧洲，人们认为在黑色的痣的衬托下，脸色会显得更加白皙，也让贵族中流行起了贴痣。 一位18世纪的法国作家曾记录到：“法国的夫人们并非不知道这些痣的用法，但它是年轻貌美的女孩的专属。而在英国，不管年轻年老、貌美貌丑，女性们除了睡觉都贴着痣。我曾经亲眼看见一位女士脸上贴着15个痣，甚至有70岁的老太太贴得更多。” 痣这个东西，其实是一种皮肤的良性肿瘤，跟恶性黑色素瘤有千丝万缕的关系。黑色素瘤最主要的致癌突变BRAF，在痣中也经常存在[1]。在电影《非诚勿扰2》中，李香山就是脚上的痣恶变成了黑色素瘤而死亡。 那黑色素瘤该如何预防？特别是自己身上的痣会不会跟李香山一样恶变呢？ 梦露脸上的美人痣 黑色素瘤这种恶性肿瘤，在国内其实发病率不是很高，而在欧美非常高。这里面当然有人种的差异，但更重要的是文化上的差异。 在国内，主流是以白为美。很多人，尤其是爱美的女孩子，日常都会注意防晒。遮阳帽、防晒衣、防晒霜等防晒产品，一到夏天卖的都很火爆。 而欧美的审美却偏向小麦色的肌肤，认为是健康的标志。很多人会故意去晒太阳把自己晒黑，甚至一些健身房里会提供人造紫外线“日光浴”服务，帮助顾客加速晒黑。这一晒，皮肤颜色是“健康”了，黑色素瘤的风险也高了。 这样的差异也造成中国和欧美的黑色素瘤有很大不同。欧美人的黑色素瘤主要发生在躯干等阳光直射的位置，是紫外线照出来的。而中国人等有色人种的的黑色素瘤，大多与紫外线无关[2]，发生的部位也经常是手脚、手指、脚趾等肢端位置（欧美人中肢端黑色素瘤仅2~3%）[3]。从这点来说，《非诚勿扰2》中李香山恶变的痣长在脚上，是很符合中国国情的。 欧美人很喜欢晒日光浴 肢端黑色素瘤的发生，与紫外线关系不大，但与一些机械作用的关系很大。 韩国的一项研究显示，肢端黑色素瘤经常发生在一些承受压力的部位，比如足跟和前脚掌内侧[4]。这些位置的痣可能还是尽早切掉比较好。还有研究显示，手脚的穿透性损伤和接触农用化学品与肢端黑色素瘤风险急剧升高有关[5]。 研究中177位韩国人足部黑色素瘤的位置分布 那肢端的痣是否恶变又该如何识别呢？目前常用的ABCDE原则和“丑小鸭”特征都是根据紫外线照出来的皮肤黑色素瘤总结的，在肢端黑色素瘤中并没有被验证过，不一定可靠。 而在肢端黑色素瘤为主的中国，我们更应该掌握的是CUBED原则[6]： ● 任何与皮肤颜色不同的病变（Color） ● 任何没有明确诊断的病变（Uncertain） ● 任何出血病灶，不论是直接出血还是渗液（Bleeding） ● 经过治疗后恶化或增大的病变（Enlargement） ● 任何2个月没有愈合的损伤（Delay） 参考文献： [1]. Kumar R,Angelini S, Snellman E, et al. BRAF mutations are common somatic events inmelanocytic nevi[J]. Journal of Investigative Dermatology, 2004, 122(2):342-348. [2]. Lopes F C P S,Sleiman […]