胆管癌（cholangiocarcinoma）是恶性程度和致死率最高的肿瘤之一，可分为肝内胆管癌和肝外胆管癌两大类，其中肝内胆管癌（ICC）发病率最高，约占肝脏恶性肿瘤的15%~20%。大部分ICC病人初次就诊时便伴有局部侵犯或远处转移而失去手术根治机会。 胆管癌的治疗方法十分有限，传统化疗方案对患者收效甚微。近年来，靶向治疗药物的出现为患者带来了福音。成纤维细胞生长因子受体（FGFR）和神经营养原肌球蛋白受体激酶（NTRK）已被发现与胆管癌发生发展密切相关，有望成为重要的治疗靶点。本文对近期几种热门的新型胆管癌靶向药物的进展进行盘点。 01 Ivosidenib 公司：法国施维雅公司 状态：FDA批准，美国上市 Ivosidenib（IVO，AG-120）是法国施维雅公司研发的一款口服靶向IDH1突变的药物。IDH1的全称是可溶性异柠檬酸脱氢酶1，在胆管癌中的检出率约为10%~15%，更常见于肝内胆管癌患者。III期临床研究结果显示，与安慰剂相比IDH1抑制剂Ivosidenib能够将IDH1突变型胆管癌患者的疾病进展或死亡的风险降低63%[1]。 Ivosidenib曾于2018年7月获得FDA批准用于治疗IDH1阳性的复发或难治性急性髓细胞白血病。2021年8月26日，FDA批准了Ivosidenib（Tibsovo，IVO，AG-120）的适应证，用于治疗曾接受过前线方案治疗的IDH1突变阳性胆管癌患者，标志着其成为了该适应证的首款全身性治疗方案。 02 Infigratinib 公司：美国BridgeBio生物制药公司与Helsinn集团联合研发 状态：FDA批准，美国上市 Infigratinib（Truseltiq）是BridgeBio生物制药公司与Helsinn集团联合研发的一种创新型口服成纤维细胞生长因子受体（Fibroblast growth factor receptors，FGFR）FGFR1-3选择性强效抑制剂。研究结果显示，Infigratinib对于胆管癌患者的客观缓解率ORR为23.1%（95%CI：16，32），包括1例完全缓解（CR）和24例部分缓解（PR）；最佳客观反应（BOR）为34.3%，疾病控制率（DCR）达84.3%，中位缓解持续时间（DOR）为5.0个月[2]。 2021年5月，FDA批准Infigratinib用于治疗先前接受过治疗、携带FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌（CCA）患者。 03 Pemigatinib 公司：美国Incyte与信达生物公司联合研发 状态：FDA批准，美国及日本上市 Pemigatinib（Pemazyre）是由Incyte与信达生物共同开发的一种强效选择性口服FGFR1-3抑制剂。2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）公布了Pemazyre的临床试验FIGHT-202新生存期数据。研究结果显示：存在FGFR2基因融合突变或重排突变的胆管癌患者，使用Pemazyre病灶缩小超过30%，中位无进展生存期（mPFS）为7个月;中位总生存期为17.5个月，与二线化疗的总生存期仅6个月相比，延长近三倍；缓解率为37%（二线化疗的缓解率不足10%）[3]。 2020年4月，Pemigatinib率先获得美国FDA批准，用于治疗先前已接受过治疗、存在FGFR2融合或重排、不能手术切除的局部晚期或转移性胆管癌患者。2021年3月日本厚生劳动省（MHLW）批准Pemigatinib用于治疗胆管癌。 04 Gunagratinib 公司：中国诺诚健华公司 状态：Ⅰ/Ⅱa期临床试验 Gunagratinib（ICP-192）是诺诚健华公司研发的一种新型泛FGFR抑制剂，可通过共价结合，有效地选择性抑制FGFR活性。临床研究纳入了30例实体瘤患者接受ICP-192治疗。结果显示，12例FGF/FGFR基因突变患者中，ORR为33.3%，其中1例（8.3%）CR，3例（25%）PR，DCR为91.7%。在晚期实体瘤患者中，ICP-192安全且耐受性良好。在包括胆管癌在内的存在FGF/FGFR基因改变的多种肿瘤类型中显示出了抗肿瘤活性。随着治疗时间的延长，预期会有更好的反应[3]。 2021年6月18日，FDA宣布授予Gunagratinib（ICP-192）孤儿药称号，认可其为一种非常有潜力的胆管癌治疗方案。 05 Entrectinib 公司：瑞士罗氏公司 状态：FDA批准，美国及日本上市 Entrectinib（Rozlytrek）是一款针对神经营养原肌球蛋白受体激酶（NTRK）等的泛靶点药物。在Entrectinib治疗实体瘤的临床试验中共纳入来自10类实体瘤的患者，其中就包括了胆管癌患者。结果显示，Entrectinib治疗这部分实体瘤患者的缓解率达到了54.5%，其中超过25%的患者实现了临床完全缓解;中位缓解持续时间（DoR）为10.4个月[4]。 2019年6月，Entrectinib已在日本成功上市。同年8月，美国FDA批准Entrectinib上市，治疗携带NTRK基因融合的成年和青少年癌症患者（包括胆管癌患者）。 结语： 胆管癌等恶性实体瘤的靶向治疗新时代已经来临，新型靶向治疗药物和免疫治疗药物不断涌现，改善了癌症患者生存期。然而，胆管癌的患者可选择的可靠治疗方案仍极其有限。目前，多项涉及新型胆管癌靶向治疗药物的临床研究正在推进过程中。可以预见的是，这些结果的公布将会推动胆管癌治疗领域的发展，为肿瘤患者提供多样化的治疗选择。 参考文献： [1]Ivosidenib in IDH1-mutant,chemotherapy-refractory cholangiocarcinoma(ClarIDHy):a multicentre,randomised,double-blind,placebo-controlled,phase 3 study.Lancet Oncol.2020 Jun;21(6):796-807. [2]Infigratinib(BGJ398)in previously treated patients with advanced or metastatic […]
最近这一年，肝癌、胆管癌和消化道肿瘤领域又有非常多的好消息，尤其是免疫化疗组合疗法、双免疫治疗和新型靶向药。对于这些变化，让我们一起来看看曾任麻省总医院肝癌研究中心主任、哈佛大学医学院教授，现任职于嘉会国际肿瘤中心的朱秀轩教授是如何看待和评价的。 国际肝胆肿瘤领域新进展，从单独免疫 药物治疗到免疫联合治疗，好消息不断 朱秀轩教授：最近一年左右，在国际肝胆肿瘤领域有很多值得一提的新发现。肝癌方面，从单独使用PD-1/PD-L1这类免疫药物到免疫联合治疗，好消息不断。就在去年，我们又有了一个里程碑式的突破：代号为IMbrave150临床研究证明了，在肝癌一线治疗中，“免疫药物（PD-L1抑制剂阿替丽珠单抗）+抗血管生成抑制剂（贝伐单抗）”和传统药物索拉非尼对比发现，新疗法能够提高患者总生存期、无进展生存期和应答率。（小编注：朱教授是IMbrave150研究的全球牵头研究者之一。） 这个研究对于我们这个领域是一个非常大的推动，因为它首次证明了新的疗法可以全面战胜传统靶向药物，患者的总生存期从10个月左右提升至20个月，直接翻了一倍。中国的患者数据更亮眼，总存活期达到整2年，即24个月。此外，试验还证明，该方案对肝癌患者的生活质量改善也有一定作用。 在肝癌免疫治疗研究中，为什么中国亚组的效果会看起来更好？ 朱秀轩教授：在肝癌临床研究中一直有个困扰我们的问题：不同的病因（比如乙肝病毒、丙肝病毒、过量饮酒导致的肝癌等）是否会对治疗的响应有影响。 一开始我们认为，只要病理上诊断为肝癌且同为晚期且使用同一个药，那么不同患者的治疗效果差异不会很大。但临床应用中，我们发现，同样使用索拉非尼，中国亚组的患者和欧美相比，疗效表现更差。 随后又发现，同样使用索拉非尼，乙肝病毒导致的肝癌患者的疗效不如丙肝导致的肝癌患者。然而到了免疫治疗阶段，情况好像反过来了——乙肝导致的肝癌对免疫检查点的疗效，要好于非病毒导致的肝癌。这一说法有待更多前瞻性的证据来证实。不过根据现有临床情况来看，确实有一部分中国患者更适合免疫治疗。 肝癌的一线治疗不断突破新方案： 免疫组合疗法为患者提供更多选择 朱秀轩教授：现在大概有两个方向。第一，是用PD-1/PD-L1这类免疫药物，和主要是抗血管生成抑制剂类的靶向药进行联合，此类联合方案有多个III期临床试验在进行。 第二，是“免疫+免疫”的组合疗法。近期刚公布了关于两个免疫检查点抑制剂的联合试验结果——试验取得了成功，患者的总生存期显著超过了对照组的索拉非尼。 在晚期肝癌一线治疗上，我认为一年之内还会获批一种甚至多种新方案，相信未来患者会有更多选择、更多治愈可能性。 那么，免疫组合疗法能否替代 索拉非尼成为肝癌晚期一线治疗？ 朱秀轩教授：我个人认为，当患者同时具备以下多个条件（比如患者肝肾功能良好、功能评分良好、无阿替利珠单抗或贝伐单抗的使用禁忌症等）时，那么这些患者大部分都会选择联合用药。 但是如果患者因为一些原因不能接受免疫或者抗血管生成药物的治疗（比如有自身免疫疾病、有内出血的高风险），那么索拉非尼可能是相对更安全的选择。 胆管癌的靶向治疗： 出现不少亮点 朱秀轩教授：胆道肿瘤诊疗领域这一年其实也有不少亮点。首先，对于晚期不可切除的肿瘤，靶向药物变得更重要了。通过基因检测，我们能够进一步对胆道、特别是肝内胆管癌，进行详细的分子亚型的分型。如果发现有意义的驱动基因突变，包括FGFR融合基因突变、IDH基因突变、BRAF基因突变等，可以使用靶向药物来帮助患者获益。 过去这一年中，有针对FGFR融合突变的靶向药获批用于胆管癌的治疗，还第一次出现了针对IDH突变的靶向药获批。比如在代号为ClarIDHy研究中， IDH1突变的胆管癌患者，使用口服的IDH1靶向药ivosidenib后，无论是中位生存期还是无进展生存期，都比对照组显著延长。（小编注：朱教授是ClarIDHy研究的全球牵头研究者。） 除了靶向药，微卫星不稳定（MSI-H）或错配修复蛋白缺失（d-MMR）亚型的胆管癌患者，对PD-1免疫药（帕博利珠单抗，俗称K药）响应大多不错。 这两类药物的出现，都让基因检测变得更有意义，这些都能够帮助患者考虑除了化疗以外，还有什么其他的治疗选择。当然，我们还有不少挑战，毕竟当前具有适用靶向药的特定基因突变的患者比例仍相对偏低。 胆管癌的免疫治疗： 出现重大突破 朱秀轩教授：和肝癌不同，PD-1/PD-L1类免疫药物在胆管癌中的作用，困扰了我们很久。 在肝癌相关研究中，约15% 的患者能从免疫单药中获益；通过联合治疗，临床获益的比例可以提高到 30% 甚至更高。但是在胆管癌中，除了少数MSI-H或d-MMR亚型，很少有患者能够对 PD-1这类药物的单药应答明显。 胆管癌的一线治疗方案，已经很久没有变化了。全球范围内的医生都是经验性地使用化疗药物，但实际上结果并不令人满意，患者的存活期通常只在一年左右。 然而，近期发现的免疫治疗在胆管癌一线治疗上的突破，着实令人振奋！有研究证明，在化疗的基础上，加上一种PD-L1抑制剂（度伐利尤单抗），可以显著提高胆管癌患者的总生存期。具体数据，还有待更多文献报告。但毫无疑问，这是个颠覆性的进步，因为它第一次证明了胆管癌的一线治疗方案能够改善。 PD-1/PD-L1类免疫药物， 相互之间有差别吗？ 朱秀轩教授：每一个PD-1或PD-L1药物，我认为它们都是不一样的，尽管我们没有头对头的研究。 首先，PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂本身从机制上就不同，不能互换，现在胆管癌上成功的是PD-L1抑制剂；其次，即使同为PD-L1也是不一样的，不同药物的疗效和副作用会有一些差异。建议大家根据具体临床数据来选择合适的治疗方案。 国内首款获批的CTLA4抑制剂， 如何给中国患者带来获益点？ 朱秀轩教授：这个免疫药叫伊匹木单抗，俗称Y药，它的靶点是CTLA4。（小编注：朱教授任职的嘉会国际肿瘤中心开了中国大陆第一批CTLA4抑制剂的处方） 早在2011年，Y药已经在美国获批上市。直到今年，该药才在国内上市，中间经历了整整10年。我希望未来这个时间差距能够越来越短。 说回Y药，其靶点CTLA4是人类发现的第一个免疫检查点，比PD-1还早。可以说，Y药是临床上获批的第一个新型免疫药物。 CTLA-4和PD-1是不同的免疫检查点，机制不一样，对于T细胞的调节也是在不同的位置。Y药不仅在一些肿瘤治疗中单药有效，而且是联合治疗中一个非常重要的药物，特别是跟PD-1抑制剂（纳武利尤单抗，俗称O药）的联合，证据十分充足。 Y药目前在中国仅获批了恶性胸膜间皮瘤的适应证，但在美国已经有6个适应证（黑色素瘤、晚期肾细胞瘤、经治MSI-H/d-MMR转移性结直肠癌、肝细胞瘤、转移性非小细胞肺癌、恶性胸膜间皮瘤），而且有很好的三期临床试验结果，提示了“Y+O”两药联合在多种肿瘤中的应用，所以我个人觉得在下一步的治疗空间上还有很大的潜能。包括在肝癌的二线治疗中，它跟PD-1的联合，也是非常好的药物。它的引进应该能给很多晚期肿瘤患者，在治疗上提供另一种选择。 回国愿景：推动国际水平的标准化 治疗，以及更多新疗法的临床研究 朱秀轩教授：我所在的医院在中国是一个比较独特的医疗机构，我们在治疗上力争能够达到符合国际要求的标准化。同时，我们医院有不少跨国合作，能够让有需要的患者得到国际团队的意见、了解到全球范围更多的治疗理念和方案，这也是让我觉得很有意义的事情。还有我们刚才说的各种新药的研究，我也希望患者在这里能接受更多前沿治疗。现在免疫治疗正在如火如荼地发展中，它的手段绝对不会局限于PD-1、PD-L1、CTLA-4抗体这些药。我们现在正在努力开展一些新的临床研究项目，不久的未来能开展CAR-T细胞疗法的临床研究（包括针对实体瘤的）。我相信将来能够有一天，一些新的细胞免疫治疗，会在中国开始进入临床研究，然后再普及到世界各地，造福全球患者。
前段时间，中国首例特许准入钇-90（Y-90）树脂微球治疗肝癌手术在海南博鳌超级医院进行。接受手术的是一位34岁的男性患者，由于肿瘤巨大，患者已经失去了肝脏移植或者部分肝切除手术的机会。手术不到一个小时便结束了，术后三天，患者各项指标达到既定出院标准。经初步检查，钇-90在病灶沉积良好。入院到出院只有7天时间。 这则消息一公布，即引起轩然大波。真有这种黑科技疗法？能发挥如此大的作用？其实在之前的文章中，我们也提到过，钇-90是经动脉放疗栓塞术（TARE）常用放射性核素。基于回顾性LEGACY试验的结果，美国FDA批准TheraSphere Y-90用于肝癌患者的治疗。 TheraSphere Y-90是全球首款放射性玻璃微球，专门针对肝癌治疗，为晚期肝癌患者开辟了创新的“内放射治疗”。其原理是在肿瘤内部植入放射性粒子，通过持续低剂量辐射，杀伤肿瘤细胞。该产品融合了传统的放射治疗与血管介入治疗两种方式，此外，因为放射线的辐射距离有限，可有效降低放射治疗对人体正常肝细胞和其他器官的损伤。 肝癌治疗：LEGACY研究证实Y-90疗效 LEGACY是一项单臂，多中心，回顾性研究，纳入了2014年1月至2017年12月间接受治疗且符合入选标准的所有连续合格患者（Child-Pugh A; ECOG评分为0或1; BCLC A或C;孤立性肿瘤> 2且≤8 cm）。主要功效终点包括ORR和DOR；次要终点包括OS，后续治疗的数量和类型，包括移植和切除。 在所有纳入LEGACY的162例患者中，ORR为72.2%；76.1%的患者DoR≥6个月。中位随访时间为29.9个月；3年OS率为86.6%。 45位患者接受Y90玻璃微球（TheraSphere）作为新辅助治疗，结果显示，ORR为80.0％，有35位获得了完全缓解（CR），1位获得了部分缓解（PR）。30.6％的患者DoR≥6个月，3年OS为92.8％。剩余9例患者接受肝切除术，组织病理学显示，7/9（77.8％）实现了完全病理性坏死，1/9（11.1％）具有广泛的病理性坏死，1（11.1％）具有部分病理性坏死。 对于接受Y90玻璃微球（TheraSphere）单独治疗的117例患者，ORR为91.5％，72.9％的患者DoR≥6个月，3年OS为83.5％。 胆管癌治疗： OS超18个月，Y-90放疗栓塞一举拿下 这是一项回顾性分析，73例经组织学证实不可切除的ICC患者(33名女性，40名男性，平均年龄64.5）接受Y-90树脂微球治疗。接受多次治疗的患者平均次数为2.2次。重复TARE周期之间的中位数时间为9.6个月(294天)。 3个月后，分别有18例(25%)、36例(49%)和19例(26%)患者观察到部分缓解(PR)、稳定疾病(SD)和疾病进展(PD)。 TARE后的平均和中位OS分别为18.9个月(95% CI: 13.9-23.9)和11.8个月(95% CI: 7.3-16.3)。平均和中位PFS分别为10.1个月(95% CI: 7.9-12.2)和6.4个月(95% CI: 5.2-7.6)。显著延长中位OS的因素包括基线时肿瘤负荷≤25% vs肿瘤负荷> 50%，3个月时PR vs PD，以及基线CHE≥4.62 kU/L vs CHE < 4.62 kU/L 值得注意的是，重复TARE治疗的患者有相关的总生存期延长(28.4个月vs. 10.8个月)。重复TARE患者的无进展生存期也相应较好(24.4个月vs. 5.8个月)。 总体而言，20例(27%)患者出现CA-19-9应答。有CA-19-9反应的患者与无反应的患者相比，OS有改善的趋势。 安全性方面，具有可接受的毒性(< 4级；没有危及生命的事件)，恶心和疼痛是最常见的不良事件。未发现放疗栓塞所引起的肝脏疾病（REILD），未观察到由治疗本身引起的不良事件。 本研究结果显示，与文献报道的标准治疗相比，经动脉放射栓塞治疗(TARE)似乎提高了不可切除肝内胆管癌(ICC)患者的总生存期；CA-19-9、胆碱酯酶和肿瘤负荷对TARE治疗的患者的生存具有预测价值；多重TARE治疗可能进一步提高生存率。可以看出，Y-90是不可切除ICC的安全治疗选择，当然这需要进一步的研究来证实。为了进一步改善无法切除的ICC的治疗，比较TACE、TARE、RFA和全身化疗的前瞻性随机试验是必要的。 参考来源： Outcome and Safety after 103 Radioembolizations with Yttrium-90 […]
2020年首款靶向药物的获批，给胆管癌药物治疗增加了一个非常重要的队列：靶向的FGFR抑制剂。2021年，同类药物的再上市，使得行业对FGFR抑制剂的开发充满了极大的兴趣。那么，凶险的晚期胆管癌与FGFR有什么关系？为什么获批的适应症重点提到FGFR2？全球针对FGFR/FGFR2的靶向药物开发状态如何？是否未来可期？请看本文。 胆管癌&FGFR2 胆管癌发生于肝脏胆管，致死率极高，预后不良，属罕见侵袭性恶性肿瘤，确诊时往往已经处于中晚期，失去手术治疗的机会。 图1 胆管癌的靶向治疗潜力靶点 流行病学方面，欧洲、美国、澳大利亚等地胆管癌发病率较低，约占0.3–3.5/10万；肝吸虫感染常见地区（例如泰国、中国和韩国）发病率要高很多；泰国东北部发生率为世界最高，年发病率为90/10万，占所有原发性肝癌的80%以上。发病患者主要出现在70岁以下，男女占比1.2~1.5/1。 目前，治疗药物的选择极为有限，吉西他滨联用顺铂是标准一线治疗方案，但疗效有限，不良反应明显，5年生存率仅为9%；值得注意的是，研究发现胆管癌患者15%～20%携带FGFR2遗传基因变异。 图2 2000-2015/美国地区胆管癌发病统计 治疗指南&FGFR2 胆管癌早期无明显症状，70%~80%患者确诊时已属晚期，若不接受治疗，整体中位生存时间仅为3~6月。指南推荐对于无法切除的晚期胆管癌治疗方案：1）临床试验；2）系统治疗；3）局部治疗；4）氟尿嘧啶联合EBRT放疗；5）最佳支持治疗。另外，对于晚期胆管癌推荐进行基因检测，以确定是否适合免疫治疗及靶向治疗。 目前晚期胆管癌首次化疗的一线方案为吉西他滨+顺铂联合用药；基于多项II期临床试验结果也可选择5-氟尿嘧啶+奥沙利铂、5-氟尿嘧啶+顺铂、卡培他滨+顺铂、卡培他滨+奥沙利铂、吉西他滨+白蛋白结合紫杉醇、吉西他滨+卡培他滨、吉西他滨+奥沙利铂等联合用药方案，或5-氟尿嘧啶、卡培他滨、吉西他滨单药方案。 免疫治疗，目前帕博丽珠单抗已被批准用于显示MSI/dMMR的晚期胆管癌患者。 靶向治疗，IDH-1、FGFR2、NTRK进展相对较快，IDH-1和FGFR2近3年已有药物获批上市，尤其是FGFR2抑制剂的开发，受关注度较高。 图3 胆管癌诊治策略 FGFR&靶点作用机制 肿瘤微环境的重要成员之一，即为肿瘤相关成纤维细胞，是肿瘤微环境重要的组成之一，其活性受肿瘤细胞分泌的生长因子调控；FGF，成纤维细胞生长因子，是一类多肽类物质，家族成员之间的氨基酸序列同源性约为25%~50%；FGFR，主要是4个高度保守的跨膜酪氨酸激酶受体FGFR1-4发挥作用，配体与受体结合可促进受体二聚化，激活下游信号传导通路，如PLC-γ/Ca2+、RAS/MAPK、FRS2/PI3K/AKT及PLC-γ/PKC等通路。 FGFR2，作为成纤维细胞生长因子受体家族异构体的亚型之一，参与调节机体细胞的增殖、存活、迁移、分化和代谢等基本生命过程。有研究发现，307例胆管癌患者中，有77例（23%）iCCA患者的FGFR2基因融合，且就近三年已上市的靶向药物所获批的适应症来看，均指向FGFR家族中的FGFR2。 图4 肝内胆管癌靶向致癌信号通路示意图 已上市的2个FGFR靶向药物 FGFR靶向抑制剂的开发，主要集中于近3年已上市的选择性FGFR抑制剂，而针对于胆管癌这个适应症，代表品种为2020年上市的Pemigatinib和2021年上市的Infigratinib。 2020年4月FDA加速批准美国Incyte生物制药开发的pemigatinib，用于既往接受过治疗且携带FGFR2基因融合或其它重排类型的不可切除局部晚期或转移性胆管癌成人患者，这是FDA批准的首个胆管癌靶向药物。该品种对于FGFR1-4都有很强的抑制活性，对先前治疗过的晚期胆管癌患者所进行的Ⅱ期临床试验数据显示，疾病控制率＞80%。 2021年5月，FDA加速批准QEDTherapeutic公司开发的Infigratinib，为一种口服FGFR1-3选择性酪氨酸激酶抑制剂，用于既往接受过治疗且携带FGFR2基因融合或其它重排类型的不可切除局部的晚期或转移性胆管癌成人患者。 由于Pemigatinib和Infigratinib均为FGFR泛抑制剂，而适应症获批均针对FGFR2亚型，故针对FGFR2亚型的靶点药物开发，正在火热进行当中。 FGFR2&全球药物开发情况 全球针对FGFR2抑制剂的开发，当前主要有3个品种，分别为安进公司与再鼎开发的单抗药物Bemarituzumab（最高临床II期）、Russian Pharmaceutical Technologies公司的Alofanib（最高临床I期）、Relay Therapeutics公司开发的RLY-4008（最高临床I期）。 Bemarituzumab，当前已被FDA授予突破性疗法认定，与化疗联合用于FGFR2b过表达、HER2阴性局部晚期或转移性胃癌和胃食管交界处（GEJ）腺癌患者的一线治疗，当前主要的适应症是针对胃癌；在国内，也已获CDE授予突破性治疗认定。 Alofanib，属FGFR2选择性变构抑制剂，对FGF2诱导的KATO-III细胞中FRS2a的磷酸化具有显着的抑制作用（IC50<10 nM），并对任一细胞系中FGF2依赖性FGFR1和FGFR3磷酸化水平没有直接影响；当前的临床适应症也是主攻胃癌。 RLY-4008，是一种高选择性的FGFR2不可逆口服小分子抑制剂，当前的临床试验旨在评价患者携带FGFR2变化的胆管癌和其他实体瘤患者中的疗效和安全性；最新临床数据显示，在未接受过FGFR抑制剂治疗的FGFR2融合胆管癌患者中具有良好的早期活性，6例患者中3例得到部分缓解，肿瘤缩小56%~83%，呈现一定预防耐药的潜力，耐受性总体良好。 结语 看完胆管癌与FGFR/FGFR2之间的相互关系，大家可能可笔者有同样的感受：具突破性的进展，无疑将FGFR2推向了药物开发热门，且现今尚未形成火热的竞争赛道，对于开发者而言，还有空间。 FGFR2不仅仅在胆管癌领域大展拳脚，在胃癌领域当前也是极热的靶点，故为适应症的扩展，无疑提供了研究基础，市场也相应增大。总体而言，FGFR家族尤其是FGFR2抑制剂的开发，还有机会。 参考文献： 1. Biliary cancer:ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,treatment and follow-up.Annals of Oncology 2016.doi:10.1093/annonc/mdw324 2. Epidemiology of Cholangiocarcinoma; United […]
要点提示 JCO：K药+化疗二线治疗晚期食管癌可维持生活质量 JAMA Surg：肝内胆管癌G12V变异患者的生存结局最差 新药：信迪利单抗胃癌一线治疗新适应证申报上市 新药：首款EGFR/4-1BB双抗申报 01 JCO：K药+化疗二线治疗晚期食管癌可维持生活质量 在晚期食管癌（EC）患者的III期KEYNOTE-181研究（NCT02564263）中，与化疗相比，帕博利珠单抗单药治疗延长了程序性死亡配体1联合阳性评分（CPS）≥10患者的总生存期（作为二线治疗）。本研究报告了鳞状细胞癌（SCC）、CPS≥10和CPS≥10 SCC人群的预先规定的健康相关生活质量（HRQoL）分析结果。结果显示：在晚期EC患者中，帕博利珠单抗单药治疗和化疗在SCC、CPS≥10和CPS≥10 SCC患者中维持HRQoL。 官网截图 本研究使用欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）生活质量核心问卷30（QLQ-C30）、EORTC QLQ EC问卷（OES18）和EuroQol五维问卷（EQ-5D）测量qol。在接受≥1剂研究治疗并完成≥1次HRQoL评估的患者中分析数据。关键分析包括基线至第9周总体健康状况/生活质量、功能或症状子量表的最小二乘均值变化，以及特定子量表的至恶化时间（恶化≥10分）。 结果显示：HRQoL人群包括387例SCC患者。在基线和第9周，两个治疗组所有3份问卷的依从性和完成率相似。从基线至第9周，未观察到治疗组之间的总体健康状况/生活质量评分存在具有临床意义的差异（最小二乘均值差异，2.80；95%CI，–1.48至7.08）；两个治疗组的患者通常表现出QLQ-C30和QLQ-OES18的功能和症状评分从基线至第9周稳定。疼痛（HR，1.22；95%CI，0.79-1.89）、反流（HR，2.38；95%CI，1.33-4.25）和吞咽困难（HR，1.53；95%CI，1.02-2.31）子量表至恶化时间在治疗组之间相似。CPS≥10（n = 218）和CPS≥10 SCC（n = 166）亚组中的这些结果大体相似。 02 JAMA Surg：肝内胆管癌G12V变异患者的生存结局最差 重要的KRAS变异与肿瘤进展相关；然而，KRAS变异亚型的患病率及其与肝内胆管癌（ICC）患者根治性切除后生存和复发的相关性在很大程度上是未知的。本研究旨在于探索KRAS变异亚型与ICC患者生存和复发的预后相关性，研究结果显示：G12 KRAS变异而不是非G12 KRAS变异的存在与较差的生存率和复发风险增加相关。在整个队列中，G12V变异患者的结局最差。 官网截图 研究者在该队列研究中，招募2009年1月至2016年12月在中国单个医院因ICC接受根治性切除的患者，并进行全外显子测序、靶向测序和Sanger测序以鉴定KRAS变异。采用Kaplan-Meier和log-rank检验比较总生存期（OS）和无病生存期（DFS）。采用Cox比例风险回归模型进行单因素和多因素分析。 在纳入的1024例ICC患者中，共确定了影响127例患者（12.4%）的14种不同亚型的KRAS体细胞变异。G12D是该队列中最常见的等位基因，占127个已确定KRAS变体中的55个（43.3%），其次是G12V（25个，19.7%）、G12 C（9个，7.1%）和G13D（8个，6.3%）。 与野生型KRAS患者相比，变异型KRAS患者更可能具有高水平的碳水化合物抗原19-9（72.4%vs60.9%;P = 0.01）和γ-谷氨酰转移酶（56.7%vs 46.8%；P = .04）。多变量分析显示，G12 KRAS变异而不是非G12 KRAS变异与较差的OS独立相关（HR，1.69；95%CI，1.31-2.18；P < 0.001）和DFS（HR，1.47；95%CI，1.16-1.88；P = 0.002）。在G12 KRAS变异患者中，G12V KRAS变异是最差OS的最强预后决定因素（HR，3.05；95%CI，1.94-4.79；P < 0.001）和DFS（HR，1.79；95%CI，1.13-2.85；P = 0.01）。 03 新药：信迪利单抗胃癌一线治疗新适应证申报上市 11月4日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，信达生物的信迪利单抗（商品名为：达伯舒）新适应证上市申请获受理。根据信迪利单抗的临床研究进展，推测本次申报上市的适应证为联合奥沙利帕和卡培他滨一线治疗不可切除的局部晚期、复发性或转移性胃食管交界处腺癌。 04 […]
“ 肝内胆管癌(CCA)是一种侵袭性强、预后差的肿瘤，近年来多诊断为晚期。随着更有效、更新颖的化疗、靶向治疗和免疫治疗的出现，晚期ICC患者可以选择多种治疗方案。例如，使用吉西他滨和顺铂的双化疗方案(CisGem)得到了几项指南的支持。靶向药物，如Pemigatinib，在ICC治疗中表现出很大的疗效；此外，由于高遗传畸变，大多数患者对免疫治疗敏感，例如帕博利珠单抗。然而，如何选择最合适的治疗方案是困难的，目前大多数方案尚未被批准。随着个性化治疗的需求，多药联合治疗也可能成为新的发展趋势。今天，我们给大家分享一例肝内胆管癌患者，在接受CisGem+仑伐替尼+替雷利珠单抗治疗后成功转化。 三联疗法助力肝内胆管癌患者降期转化 实现长生存 一名60岁男性，于2020年5月21日在当地医院上腹部CT诊断为肝脏肿瘤就诊，主诉右上腹部钝痛数周无任何腹泻、便血、恶心或呕吐症状。进一步调查发现有高血压、冠心病、冠状动脉支架植入术和吸烟史，无其他与ICC相关的病史，如原发性硬化性胆管炎和血吸虫病。未见其他异常，体格检查正常。 除谷丙转氨酶(ALT) (52 U/L)、天冬氨酸转氨酶(AST) (43 U/L)外，血常规、凝血功能、肝肾功能均正常。肿瘤标志物癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)、碳水化合物抗原125 (CA125)未见明显升高，碳水化合物抗原19-9 (CA 19-9)略高(42.1 ng/ml)。肝炎病毒标志物均为阴性。 患者入院后进行进一步检查。脏器声学对比显示肝IV、V节实质低回声肿块，彩色多普勒血流显像(CDFI)显示血流信号。随后，增强CT和磁共振成像(MRI)显示肝脏V-VIII节段出现形态不规则的肿块(49 mm * 39.6 mm)；肝门静脉和腹膜后淋巴结肿大，位于下腔静脉和腹主动脉之间的较大淋巴结(30.4 mm * 23.1 mm)。 根据以上信息，明确诊断为ICC，根据美国癌症联合委员会(AJCC)/国际癌症控制联盟(UICC)分期标准，将其分为IIIB期(T3N1M0)。为进一步评估，进行了肝脏活检和病理检查。结果显示为低分化腺癌。 免疫组化染色结果：arginase-1(-)、muc1(+)、CK7(+)、CK20(+)、CDX2(+)、SATB2(-)、P53(-)、Ki-67(60%+)。同时进行了下一代测序(NGS)，结果显示：突变基因为BRCA2 p.G2270，突变频率为35.50%；突变基因为TP53 p.V73fs，突变频率为50.00%。同时检测到FGFR2基因融合。肿瘤突变负荷(TMB)为51.37 mut/Mb。48个不稳定位点，微卫星不稳定(MSI)评分为0.5926。综上所述，免疫治疗和靶向治疗可能对患者的肿瘤有效。 经过多学科专家会诊（MDT），决定采用CisGem+仑伐替尼+替雷利珠单抗三联方案。因此，患者接受了4个周期的系统治疗，未出现明显并发症。此后不久，2020年9月3日，肝脏MRI显示，肝V-VIII节段病灶缩小，直径约15mm，边界清晰。此外，肝门静脉和腹膜后多发淋巴结转移，但与既往治疗相比明显减少。正如预期的那样，患者按照标准RECIST 1.1标准成功地获得了部分应答(PR)。 治疗1个周期后，CA 19-9水平降至正常范围，血常规计数、凝血功能、其他肿瘤标志物及肝肾功能均正常。所有血液检查结果均正常，直到四个周期的治疗结束。随后患者在肝胆胰外科行右侧半肝切除术、胆囊切除术、腹部淋巴结清扫伴术后增强恢复(ERAS)通路。术后病理示肿瘤床坏死纤维组织增生，慢性炎症细胞浸润，胆固醇结晶，含铁血黄素沉积；体积4.5 cm*2.5 cm，胆管周围可见低级别上皮内瘤变；无明显肿瘤残留，肝门静脉淋巴结多为阴性。病人没有任何并发症，顺利出院。 术后1个月再次行MRI检查，术后出现肝胆变化，术区有少量渗出和积液。此外，患者于2020年10月24日再次使用新治疗方案进行辅助治疗。经过4个周期的辅助治疗，肿瘤消失，无复发。此后，患者继续使用原治疗方案进行进一步治疗。到目前为止，患者恢复得很好，术后随访10个多月，无严重副作用和复发。 病例讨论 目前，由于早期转移，只有30%-40%的肝内胆管癌患者有机会接受手术；即使 R0切除后，患者术后复发率约为60%-80%。目前除一线化疗外无标准治疗方案推荐，越来越多的有效治疗策略有待探索。首先，在某些肿瘤类型中，肿瘤DNA错配修复(MMR)缺陷和高MSI被证明具有对免疫检查点抑制剂的持久性反应。与MMR和MSI类似，TMB是另一种新兴的免疫治疗预测生物标志物。其次，根据一项II期临床研究，仑伐替尼被证实对胆管癌二线治疗具有可耐受的安全性，此外，化疗的细胞毒性细胞死亡活性会触发抗原释放，增强免疫刺激，提高PD-1/PD-L1抑制剂的活性。 其实这并不是三联方案在胆管癌领域的第一次尝试。在去年的CSCO/ESMO会议上，中国独创的特瑞普利单抗三联法一线治疗肝内胆管癌创历史新高，DCR达93.3%！值得注意的是，在该研究中，2例局部转移患者在治疗后临床分期降级，成功进行了手术治疗。在理论和临床数据的双重保障下，本例患者采用了三联治疗方案。 这是我们首次报道一种结合CisGem、仑伐替尼和替雷利珠单抗的新治疗方案，根据病理检查和NGS进行晚期ICC转化治疗。经过4个周期的治疗，患者获得PR。围手术期应用ERAS通路，患者获得R0切除，恢复快，无严重并发症。患者继续采用新的治疗方案，术后随访患者恢复良好，无复发及严重并发症。 本病例说明，随着对ICC的分子病理学和基因组学的进一步了解，肿瘤的治疗相对于其他方案可以逐渐进入更精确的阶段。此外，本报告是一次大胆的尝试，为晚期ICC患者突破传统治疗的瓶颈提供了一线希望。然而，这种治疗的长期生存率还不清楚。该疗法是否能真正带来临床效益并获得批准，还需要进行大规模的随机对照试验进一步探索。
一线治疗晚期肝癌 ALK-1单抗+纳武利尤单抗 国内获批临床 GT90001是一种全人源化单克隆抗体，可抑制ALK-1/TGF-β信号转导和肿瘤血管生成，是开拓药业于2018年自辉瑞（Pfizer）取得独家全球许可的潜在同类首创抗体。ALK-1抗体可通过阻断ALK-1受体通路来抑制肿瘤血管生长、减少血流及血管生成，从而减缓肿瘤生长，亦可改变肿瘤微环境。 10月9日，CDE官网显示，开拓药业的ALK-1单抗GT90001C获批临床，联合纳武利尤单抗用于未经系统性治疗的晚期肝细胞癌患者。 2021 年 1 月 17 日，开拓药业宣布 GT90001 联合纳武利尤单抗二线治疗晚期肝细胞癌 (HCC) 患者 II 期临床试验的积极数据已在 2021 年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会 (ASCO GI 2021) 上公布。结果显示，联合疗法的疗效令人鼓舞且安全性良好。 这是一项单臂、开放式、两阶段的临床试验。该临床研究（NCT03893695）于2019年5月7日在台湾启动，旨在评估GT90001联合纳武利尤单抗对一线索拉非尼或仑伐替尼治疗后进展的晚期HCC患者的安全性和有效性。第一阶段（安全评估队列）以GT90001 每2周7mg/kg+纳武利尤单抗每2周3mg/kg的剂量入组6例受试者。第二阶段（扩展队列）入组14例受试者使用相同剂量进行联合治疗。根据RECIST v1.1，受试者接受治疗直到失去临床疗效或出现不可耐受的毒性，主要疗效终点为研究者评估的客观缓解率（ORR）。 结果显示，，在20例可评估的患者中，有8例（40%）患者观察到部分缓解（PR），且安全性良好。GT90001和纳武利尤单抗的药代动力学参数与单药治疗相似。可能与研究治疗有关的最常见的不良事件包括血小板计数下降、瘙痒、皮疹和疲劳等，这些事件大部分程度较轻。没有患者由于不良事件停止研究药物治疗且无治疗相关死亡事件。 肝癌一线联合治疗的研究越来越多，但多是围绕在抗血管生成药物和PD-1的联合，这一ALK-1抑制剂与PD-1的联合可谓是目前独一份。也期待这一组合在肝癌一线治疗中能取得不错的疗效，为中国患者提供新的治疗选择。 胆管癌新药面世 高特异性FGFR2抑制剂 初步临床结果积极 近日，Relay Therapeutics公司宣布，RLY-4008在携带FGFR2变异的胆管癌和多种其他实体瘤患者中开展的I期临床试验获得积极中期数据。 RLY-4008是一种高度选择性的、不可逆的、口服的FGFR2小分子抑制剂，目前在一项正在进行的剂量递增的首次人试验中进行评估，该试验在FGFR2改变肿瘤患者中进行，无论之前是否接受过FGFR抑制剂治疗。该研究旨在确定最大耐受剂量和推荐的II期剂量，并评估初始安全性和耐受性。 截止到2021年9月9日，纳入的49例患者中有48例原发性FGFR2改变，其中大多数为FGFR2融合胆管癌。大多数患者既往接受过包括泛FGFR抑制剂在内的多种治疗，疾病负担高，一些患者基线时ctDNA检测到FGFR2耐药突变。患者接受不同的每日1次(QD)或每日2次(BID)剂量，范围从20mg/d至70mg/d和20 mg/d至100 mg/d。 研究结果显示，在所有QD剂量中，只有16%的患者(均为1级或2级)经历了高磷血症，这一不良反应在其他研究中已被证明限制了泛FGFR抑制剂的剂量强度。这些数据表明，在检测的剂量水平上，RLY-4008几乎或没有FGFR1抑制。此外，在RLY-4008治疗组中，几乎或没有观察到腹泻，这表明迄今为止，在不同剂量水平的治疗患者中，FGFR4抑制作用很小或没有。总之，中期数据表明RLY-4008在人类中是一种高度选择性的FGFR2抑制剂。迄今为止，尚未达到最大耐受剂量，QD剂量探索正在进行中，以确定推荐的2期剂量(RP2D)。 RLY-4008在未接受过FGFR抑制剂治疗的胆管癌患者中具有良好的活性，6名患者中3名患者获得部分缓解，肿瘤缩小56%至83%。在70%的获得性耐药突变(N=10)患者中，显示出肿瘤缩小和循环肿瘤DNA (ctDNA)完全清除，这表明RLY-4008有望治疗或预防获得性耐药。在FGFR2融合阳性的胆管癌以外观察到早期活性迹象：8例可评估的FGFR激活突变患者中有6例肿瘤减少(1例确诊PR，1例未确诊PR，4例SD)；3例FGFR扩增患者中有3例肿瘤减少(均为SD)。 在所有接受治疗的患者中，约有80%的患者在放射学上实现了肿瘤消退；这在所有剂量水平、肿瘤类型和FGFR2改变以及之前接受FGFR抑制剂治疗的患者中都可以观察到。与临床前情况一致，这些早期临床数据支持RLY-4008在FGFR2改变和肿瘤类型方面具有广泛的治疗潜力。 Relay Therapeutics预计在2021年底之前选择RP2D并开始扩展队列，并预计在2022年提供这项正在进行的首次人体研究的最新数据。 参考来源： 1、Kintor Pharma Announces China NMPA Approves Clinical Trial of ALK-1 and […]
要点提示 JAMA oncology：胆管癌患者应用ivosidenib达到PFS&OS双重获益 CANCER DISCOVERY：又一“广谱”抗癌药物——Futibatinib即将诞生？ 新药：康方生物PD-1/CTLA-4双抗上市申请获受理 新药：药明巨诺 BCMA CAR-T 获批临床，瑞基奥仑赛 1 年随访数据公布 01 JAMA oncology：胆管癌患者应用ivosidenib达到PFS&OS双重获益 约20%的肝内胆管癌患者发生异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）变异。在ClarIDHy试验中，与安慰剂相比，ivosidenib显著改善了中心审查确定的无进展生存期。本研究报告了ClarIDHy试验的最终总生存期（OS）结果，旨在证明ivosidenib（AG-120，突变型IDH1的首创、口服、小分子抑制剂）与安慰剂相比治疗携带IDH1突变的不可切除或转移性胆管癌患者的疗效。 官网截图 这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、临床Ⅲ期试验于2017年2月20日至2020年5月31日在6个国家的49家医院进行，受试者为18岁或以上携带IDH1突变且既往治疗后疾病进展的胆管癌患者。患者以2:1的比例随机接受500 mg ivosidenib，每日一次或匹配的安慰剂。如果根据放射学结果确定患者发生疾病进展，则允许从安慰剂交叉至ivosidenib。 研究结果显示：尽管交叉率较高，但与安慰剂相比，ivosidenib的耐受性良好，并产生了有利的OS获益。这些数据，加上支持性生活质量数据和可耐受的安全性特征，证明了ivosidenib对携带IDH1突变的晚期胆管癌患者的临床获益。 02 CANCER DISCOVERY：又一“广谱”抗癌药物——Futibatinib即将诞生？ Futibatinib是一种高选择性、不可逆的FGFR1-4抑制剂，在一项大型多组织学I期剂量扩展试验中进行了评估，该试验入组了197例晚期实体瘤患者。Futibatinib显示客观缓解率（ORR）为13.7%，在携带已知和既往未表征FGFR1-3畸变的广泛肿瘤（胆管癌和胃癌、尿路上皮癌、中枢神经系统癌、头颈部癌和乳腺癌）中均产生缓解。 官网截图 在FGFR2融合/重排阳性肝内胆管癌中观察到最大活性（ORR，25.4%）。一些对既往FGFR抑制剂获得性耐药的患者也出现了futibatinib治疗缓解。Futibatinib的安全性特征可管理。最常见的治疗中出现的不良事件为高磷血症（81.2%）、腹泻（33.5%）和恶心（30.4%）。这些结果构成了正在进行的futibatinib II/III期试验的基础，并证明了基因组学选择的早期试验帮助确定可能从靶向治疗中获益的分子亚群的潜力。 03 新药：康方生物PD-1/CTLA-4双抗上市申请获受理 近日，康方生物宣布，中国国家药品监督管理局（NMPA）已经正式受理其“first-in-class”的PD-1/CTLA-4双特异性抗体凯得宁单抗（candonilimab，研发代号：AK104）用于治疗复发或转移性宫颈癌的上市申请，并获优先审评。 04 新药：药明巨诺 BCMA CAR-T 获批临床，瑞基奥仑赛 1 年随访数据公布 9 月 26 日，药明巨诺 BCMA 靶向自体 CAR-T 药物 JWCAR129 获批临床，用于复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。这是药明巨诺的第 2 款 CAR-T 疗法。 在中国临床肿瘤学会（CSCO）年会上，药明巨诺还公布了瑞基奥仑赛注射液（研发代号：JWCAR029）治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性 （r/r） […]
2021年第15届国际肝癌协会（ILCA）年会昨日顺利落下帷幕。会议由国际肝癌协会（ILCA）主办，是肝癌相关学科领域临床、基础研究、转化研究及相关专业人士的重要会议，以分享最佳实践和发现，推动肝癌发病机制、预防和治疗方面的研究。今天，我们就来好好梳理一下在本次会议中，都有哪些值得关注的肝胆大事件！ 肝 癌 篇 1.D+T+局部治疗开启 肝癌联合治疗新方向 检查点抑制剂在HCC中的疗效令人鼓舞，单药PD-1/PD-L1抑制剂通过消融过程增强免疫反应提高了疗效。然而，联合使用双免疫检查点抑制剂度伐利尤单抗+tremelimumab+TACE/RFA的影响尚未得到评估。 在这项初步研究中，研究人员招募了30名晚期、拒绝或不耐受索拉非尼的晚期或不可切除HCC患者。Tremelimumab在第1天静脉(IV)给予75 mg，每4周一次，共4次剂量；度伐利尤单抗在第1天静脉给予1500 mg，每4周一次，直到病情进展。第36天给予TACE或RFA治疗。主要终点为6个月无进展生存率(PFS)；次要终点为安全性。 30%的患者之前接受过索拉非尼治疗，57%的患者存在局部晚期疾病。9例患者接受免疫联合治疗，21例患者接受联合RFA/TACE治疗。研究结果显示，在接受消融治疗(意向治疗)联合免疫治疗组和单独免疫治疗组中，中位OS和PFS分别为13.6个月和19.2个月，4.9个月和4.4个月。与接受RFA的患者相比，接受TACE的患者中位PFS为7.4个月 vs 4.3个月，中位OS为20.5个月 vs 16.5个月。在安全性方面，3/4级不良事件表现为淋巴减少(43%)、天冬氨酸转氨酶增加(43%)、淀粉酶增加(33%)和贫血(30%)。 因此，可以看出，加入消融治疗可以改善患者的预后，并且联合治疗对于那些无法接受抗血管生成治疗的HCC患者是一种治疗选择。需要进一步的研究来确定哪些患者对这一方案最有可能作出反应。 2.阿替利珠单抗+贝伐珠单抗 改善白蛋白-胆红素1级HCC患者的OS 基于 IMbrave150（NCT034379）研究，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（A+T）已在超过 70 个国家被批准用于无法切除HCC患者的一线治疗。此次大会进一步报道了基线时 ALBI 分级对肝功能结果的影响。 中位随访15.6个月时，在ALBI级1级HCC患者中，“T+A”组vs 索拉非尼组患者的中位OS分别为NE vs 15.4个月 (HR, 0.50;95% CI,0.35-0.72)。在ALBI 2级患者中，中位OS分别为11.7个月和12.2个月(HR, 0.92;95%CI,0.66-1.29)。对ALBI 2级疾病患者的进一步分型显示，在改良ALBI (mALBI)分级为 2a级HCC患者中，“T+A”的中位OS为14.1个月，而索拉非尼的中位OS为12.4个月；mALBI 2b级HCC患者中位OS分别为10.5个月和10.4个月。 进一步的分析结果显示，ALBI级1级和2级疾病患者的中位无进展生存期分别为5.6个月和4.2个月。根据mALBI分级，“T+A”治疗2a级疾病的患者中位PFS为5.6个月，而索拉非尼治疗的患者中位PFS为4.7个月；mALBI 2b级疾病患者的中位无进展生存期分别为6.5个月和4.2个月。 “T+A”组的确诊总缓解率(ORRs)在mALBI 1级HCC患者中为32%，在mALBI 2a级HCC患者中为30%，在mALBI 2b级疾病患者中为25%。索拉非尼组的ORR分别为6%、11和23%。在“T+A”组中，10%的mALBI 1级疾病应答者、6%的mALBI 2a级疾病应答者和4%的mALBI 2b级疾病应答者中观察到完全缓解(CRs)。1例mALBI 2b级疾病患者用索拉非尼获得CR。 3.CheckMate 040研究5年随访数据 […]
病例简介 一名65岁男性，既往无特殊病史，因厌食、黄疸和发热症状到急诊科就诊。 血清总胆红素水平为7.5 mg/dL，直接胆红素为5.4 mg/dL。 腹部超声检测到肝内胆管广泛且不规则扩张，内容物不均匀，显示在一级胆管汇合处突然终止，被一个边界不清的低回声病变所掩盖（图1A）。 CT证实左右胆管汇合处存在边界不清的病变，浸润性生长和门脉增厚，尤其是在右叶（图1B）。还发现中低直肠壁不规则增厚，疑似肿瘤。 磁共振胰胆管造影显示血供不足的病变，沿胆管扩散和浸润性生长受限，与导管内乳头状突起相关，涉及汇合处、右导管和右前导管（图1C-E）。 在对特征为腺癌的直肠病变进行活检时，进行直肠MRI检查，将肿瘤分期为T3N1（图1F）。 癌胚抗原和CA19.9分别升高至14.9 ng/mL和47.5 U/mL。 图1：（A）腹部超声检测到肝内胆管广泛和不规则扩张，内容物不均匀，以及相关的肝内异质液体聚集，提示肝脓肿。胆管汇合处被一个界限不清的低回声病变所掩盖。（B）腹部CT门静脉期证实在胆管汇合处存在边界不清的血供不足病变，沿右前胆管扩张和浸润性生长，门静脉通道增厚。在肿块中发现点状钙化（白色箭头）。（C）腹部MRI[T2加权图像（WI）轴平面]。肿块有导管内生长，表现为乳头状突起（黑色箭头）。（D）腹部MRI（弥散WI；b=900）。在病变中心和沿右前胆管发现扩散受限，表明胆管内生长。此图像中还存在肝脓肿（星号）。（E）腹显示与CT的相同发现。保留门静脉和分支。（F）直肠MRI（T2-WI冠状）对浸润右侧直肠系膜脂肪（白色箭头）并邻接内括约肌但不侵入括约肌间平面的直肠肿瘤进行分期。还发现了一个可疑淋巴结（黑色箭头）。（F）直肠MRI（T2-WI冠状）对浸润右侧直肠系膜脂肪（白色箭头）并邻接内括约肌但不侵入括约肌间平面的直肠肿瘤进行分期。还发现了一个可疑淋巴结（黑色箭头）。 看到这里，您认为这例患者是原发性胆道肿瘤还是直肠癌胆道转移呢？考虑一分钟再看答案哦~ 诊断结果 由于无法正式排除原发性胆道肿瘤，进行了超声引导下的肝脏病变活检。组织学检查证实了结肠直肠源性胆道转移的诊断。 病例讨论 胆道转移极为罕见，继发于肺、胆囊、乳腺、睾丸、前列腺、胰腺、黑色素瘤、淋巴瘤和结直肠癌的肿瘤，最常见的原发肿瘤为直肠乙状结肠交界处肿瘤。 胆道转移瘤通常有导管内乳头状生长。然而，特别是在结肠直肠起源的转移中，可以发现上皮内生长，类似于胆管癌并模拟其在CT和MRI上的表现。 如果CT和MRI上存在以下影像学特征，则可能更有倾向于诊断胆道转移而不是胆管癌：在胆道病变附近存在实质肿块、导管内病变的扩张性生长和结直肠癌病史。病灶内钙化也有助于胆道转移的诊断，这是典型的结直肠黏液转移，在胆管癌中极为罕见。 相反，以下特征提示胆管癌：单纯导管内病变、导管内乳头状生长和结肠外瘤形成史。 尽管成像技术，特别是CT和MRI已取得长足进步，但两者鉴别诊断仍很困难，活检是必要的。另外，用细胞角蛋白7（CK-7）和细胞角蛋白20（CK-20）进行免疫组织化学染色可以鉴别结直肠癌胆道转移（CK-20阳性和CK-7阴性）和胆管癌（CK-20阴性和CK-7阳性）。 目前为止，手术切除仍是胆道转移唯一的治愈性治疗方法，可考虑用于寡转移患者。不过，在这些患者中，由于病变在胆管内生长，切缘阳性的风险很高。外科医生应予以特别注意。上述病例中患者接受了胆汁引流，但不幸死于胆管炎和感染性休克引起的并发症。 最后，总结一下学习要点 ①尽管目前CT和MRI的分辨率很高，但仍无法对胆道转移瘤和胆管癌进行鉴别诊断，必须进行活检。 ②存在与邻近实体病变相关的扩张性生长的导管内病变和结直肠癌病史，则更可能为导管内转移而不是原发性导管内胆管癌。 参考资料 Pereira da Silva N, Abreu I, Curvo-Semedo L, et al. Biliary metastasis of rectal carcinoma mimicking cholangiocarcinoma. BMJ Case Reports CP 2021;14:e243729.
随着三款靶向药物的获批，胆管癌的靶向治疗目前已走上正轨。而针对相应靶点的研究也正在火热开展中。临床前和早期的临床工作显示了靶向成纤维细胞生长因子受体(FGFR)途径的有趣的抗肿瘤活性，但获批适应症都局限于FGFR2亚型。今天，就给大家介绍一款用于胆管癌的泛FGFR抑制剂，针对四种受体亚型(FGFR-1, 2, 3和4)的改变均有效。 Ponatinib治疗难治性胆道肿瘤 总生存达15.7个月 Ponatinib（普纳替尼/帕纳替尼）是由日本武田制药公司研发生产的一款新型的口服活性多靶点TKI，既往已获批慢性粒细胞白血病适应症。靶点包括BCR-ABL、VEGFR、PDGFR、FGFR、EPH、SRC家族、KIT、RET、TIE2和FLT3。目前已在BCR-ABL阳性的白血病中得到疗效验证。基于其存在FGFR靶点，研究人员对其治疗FGFR改变的胆管癌患者的疗效和安全性进行了初步研究。 这是一项多中心、单机构的试点研究，旨在评估ponatinib在伴有FGFR改变的晚期难治性胆道肿瘤患者的疗效。研究的主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点为总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)，并评估健康相关生活质量(HRQoL)。 研究共纳入12名患者晚期难治性胆道肿瘤患者。结果显示，12例患者中有1例观察到部分反应（PR），中位PFS为2.4个月，中位OS为15.7个月。所有观察到的毒性都是可控和可逆的。不良反应较轻，以淋巴细胞减少(75%)、皮疹(63%)和疲劳(50%)最为常见。未观察到对整体生活质量的显著损害。可以看出，Ponatinib作为FGFR改变的胆道肿瘤的单一药物是可耐受的，但临床活性有限。 这是首个前瞻性评估ponatinib对FGFR突变的胆道肿瘤患者的研究，也是首个报道其对HRQoL影响的研究。针对ponatinib将进行进一步更大规模的临床研究，以更好地优化患者选择，重点是联合其他分子靶向药物，传统的细胞毒性化疗，以及更好地了解治疗耐药机制的研究。 多款泛FGFR抑制剂胆管癌领域大放异彩 1、泛FGFR抑制剂Derazantinib中位无进展生存期7.8个月 其实，这并不是第一款用于胆管癌的泛FGFR抑制剂。Derazantinib是一种口服、泛-FGFR（成纤维细胞生长因子受体）抑制剂，目前正被开发用于治疗iCCA和其他高频率FGFR突变的肿瘤类型。 II期FIDES-01研究队列1（FGFR2基因融合的肝内胆管癌）的最新分析显示客观缓解率ORR从20.4%上升到21.4%，疾病控制率DCR从72.8%上升到74.8%，中位无进展生存期PFS从6.6个月上升到7.8个月，进一步支持了该适应症中Derazantinib单药治疗的临床相关疗效。 队列2（FGFR2基因突变或扩增）中期分析结果中，疾病控制率（DCR）为79%，其中1例确诊完全缓解CR，1名患者部分缓解PR但未经确认，9名患者病情稳定SD并且获得最佳缓解BOR。在美国和欧盟，Derazantinib已被授予孤儿药资格，用于治疗iCCA。 2、国产二代FGFR抑制剂Gunagratinib二线治疗DCR达91.7%！ Gunagratinib是诺诚健华自主研发的一种新型高选择性的泛FGFR（成纤维细胞生长因子受体）抑制剂，可通过共价结合不可逆地抑制FGFR活性，也可以克服第一代可逆FGFR抑制剂的获得性耐药。已于2021年6月18日被FDA授予孤儿药称号，认可其为一种非常有潜力的胆管癌治疗方案。 ICP-CL-00301是一项首次在人体内进行的I/lla期剂量递增和剂量扩大研究，在完成至少一次肿瘤评估的12例FGF/FGFR基因改变患者中，总缓解率(ORR)为33.3%，其中1例(8.3%)胆管癌完全缓解(CR)， 3例(25%)胆管癌部分缓解(PR)，疾病控制率(DCR)为91.7%。 未报道剂量限制毒性(DLT)，未达到最大耐受剂量(MTD)。未见中枢性浆液性视网膜病变(CSR)/视网膜色素上皮脱离(RPED)报道。最常见的治疗相关不良事件(TRAEs)(> 20%)包括高磷血症、高钙血症、ALT或AST升高、腹泻和高甘油三酯血症。 相信随着泛FGFR抑制剂在胆道肿瘤中的研究探索，未来胆管癌患者的治疗选择将会更多，非FGFR2亚型突变的患者也有药可医。期待能有多的新药新研究面世，造福更多患者。
● 8月25日，施维雅（Servier Pharmaceuticals）宣布，FDA批准TIBSOVO®(ivosidenib)用于经治的IDH1突变的局部晚期或转移性胆管癌患者。至此，Ivosidenib成为第一个也是唯一一个被批准用于IDH1突变胆管癌患者的靶向药物。 在大约20％的肝内胆管癌病例中发现了IDH1突变。局部治疗方法包括外科手术，放射治疗和/或其他消融治疗，在ivosidenib获批以前，尚无FDA批准的IDH1突变疾病患者的全身治疗方法，基于吉西他滨的治疗方案通常用于新诊断或晚期疾病的患者。 Ivosidenib (AG-120) 是一种具有口服活性的异柠檬酸脱氢酶（IDH1）抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。此前，Ivosidenib已凭借其优异的成绩登顶柳叶刀杂志。FDA批准这一适应症是基于ClarIDHy研究数据的支持，该研究是第一个也是唯一一个针对IDH1突变胆管癌的随机III期试验。 首个获批胆管癌的IDH1抑制剂 Ivosidenib为患者带来新希望 研究将187例先前接受过治疗的IDH1突变胆管癌患者以2：1的比例随机分配，给予Ivosidenib每日500 mg（n = 126）或安慰剂（n = 61）治疗。影像学进展后，允许从安慰剂组到Ivosidenib的交叉使用。 ClarIDHy研究的结果表明，主要终点无进展生存期(PFS)的改善具有统计学意义(HR 0.37;95%CI 0.25, 0.54，p<0.001)，Ivosidenib降低了63％的疾病进展或死亡风险。ivosidenib和安慰剂的中位PFS (95% CI)分别为2.7个月和1.4个月。在随机接受ivosidenib治疗的6个月和12个月时，分别有32%和22%的患者没有出现疾病进展或死亡。 研究还显示，与随机接受安慰剂的患者相比，随机接受ivosidenib的患者总生存期(OS)的关键次要终点更有利。使用Ivosidenib患者的中位OS为10.8个月，而使用安慰剂患者的中位OS为9.7个月（HR，0.69；P = .06）。6个月OS率分别为67％ vs 59％；1年OS率分别为48％ vs 38％。 此次公布的OS改善数据虽然没有统计学意义，但是研究方案明确规定，随机接受安慰剂组的患者可以在疾病进展时接受TIBSOVO治疗，而安慰剂组中有很高比例的患者(70.5%)过渡到ivosidenib组，而交叉治疗可能会影响OS终点。 该研究中观察到的安全性与之前发表的数据一致。胆管癌患者最常见的不良反应(≥15%)包括疲劳、恶心、腹痛、腹泻、咳嗽、食欲下降、腹水、呕吐、贫血和皮疹。 通过EORTC QLQ-C30问卷对与健康相关的生活质量（QoL）进行评估时，发现Ivosidenib保留了患者的基线身体机能，而安慰剂组的患者在第2周期第1天和第3周期的第1天，身体机能较基线水平有所下降（P = .002）。此外，Ivosidenib与安慰剂相比在第2周期的第1天改善了患者的疼痛。 IDH1突变胆管癌患者，特别是那些在化疗后病情进展的患者，迫切需要新的治疗方案。除了可接受的安全性，ivosidenib在无进展生存方面也显示了令人印象深刻的显著益处。目前Ivosidenib已作为IDH1突变型胆管癌二线治疗的一个选择被纳入NCCN指南，这也强调了它作为胆管癌患者新选择的重要性。 针对IDH突变肿瘤 两款新药临床研发中 1、多激酶抑制剂Dasatinib，II期临床开展中 鉴于IDH抑制剂的适度活性，针对IDH突变的新策略正在临床试验中探索。通过对包括17种胆道癌在内的多种癌细胞系的高通量药物筛选，我们发现IDH突变（IDHm）ICC细胞表现出对多激酶抑制剂Dasatinib的惊人反应。重要的是，达沙替尼治疗的IDHm异种移植物表现出明显的凋亡和肿瘤消退，表明Dasatinib可能对IDHm ICC具有治疗作用。目前，Dasatinib正在对含有IDH突变的晚期iCCA患者进行II期临床研究。 2、Vorasidenib I 期临床开展中 泛IDH1/2抑制剂（AG881）选择性地抑制突变型IDH蛋白，并在体内外模型中诱导细胞分化。AG-881抑制α-KG转变成癌代谢物2HG，抑制2HG介导的信号、并引起细胞分化、表达突变型IDH的肿瘤细胞增殖受到抑制。体内研究显示，AG-881可完全穿过血脑屏障。目前AG-881处于临床早期I期试验，评价其对具有IDH突变的恶性血液病、实体肿瘤、胶质瘤的效果。 2018年6月底，基石药业与Agios签署了独家合作与授权协议，获得了Tibsovo在大中华区的独家权利。今年8月3日，基石药业宣布旗下新药艾伏尼布（ivosidenib）在中国的相关研究达到预期终点，中国国家药品监督管理局（NMPA）已受理艾伏尼布的新药上市申请（NDA），用于治疗携带易感异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）突变的中国复发或难治性急性髓系白血病（R/R AML）患者。此次FDA批准该药的胆管癌适应症，相信国内相应研究也将提上日程，期待其早日在国内上市，填补IDH1靶向治疗的空白，为患者带来新的希望。 参考来源： Servier Announces FDA Approval of TIBSOVO® (ivosidenib tablets) in IDH1-Mutated […]
要点提示 CLIN CANCER RES：治疗复发/转移鼻咽癌，spartalizumab展现优于化疗疗效 JCO：腹股沟放疗或为前哨淋巴结微转移早期外阴癌患者标准治疗替代方案 新药：FDA批准口服IDH1抑制剂胆管癌适应证 药讯：诺华CAR-T产品 III期BELINDA研究憾未达到主要终点 01 CLIN CANCER RES：治疗复发/转移鼻咽癌，spartalizumab展现优于化疗疗效 目前对于铂难治性复发/转移鼻咽癌（NPC）仍缺乏标准治疗。近日，一项II期研究评价了抗PD-1单克隆抗体spartalizumab与化疗对于NPC患者的疗效。结果显示，虽然未达到中位无进展生存期（PFS）的主要终点，但与化疗相比，spartalizumab的中位总生存期（OS）和中位缓解持续时间（DOR）更长，且spartalizumab的安全性特征与其他抗PD-1抗体一致。 研究官网截图 本研究入组了含铂化疗期间/之后疾病进展的非角化性复发/转移NPC患者，随机接受spartalizumab治疗（82例；400 mg，每4周一次）或化疗（40例）。 结果显示，spartalizumab组与化疗组的中位PFS分别为1.9个月和6.6个月（P=0.915）；总缓解率分别为17.1%和35.0%；DOR分别为10.2个月和5.7个月；OS分别为25.2个月和15.5个月。最常见的spartalizumab治疗相关不良事件为疲乏（10.3%）和瘙痒（9.3%）。 肿瘤RNA测序显示，肿瘤对spartalizumab的反应与IFN-γ、LAG-3和TIM-3基因表达相关。 02 JCO：腹股沟放疗或为前哨淋巴结微转移早期外阴癌患者标准治疗替代方案 近日，一项探究腹股沟放疗能否替代前哨淋巴结（SN）微转移早期外阴癌患者标准治疗腹股沟淋巴结清扫术（IFL）的研究在JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY发表，结果显示，腹股沟放疗是SN微转移患者IFL的安全替代方案，治疗相关发病率极低。但对于SN大转移患者而言，腹股沟放疗相比IFL会导致更多的孤立性腹股沟复发。 研究官网截图 GROINSS-V-II是一项前瞻性、多中心、单臂II期试验，入组了影像学检查无淋巴结受累的、接受过手术治疗的（局部切除加SN活检）早期外阴癌（直径<4 cm）患者。如果患者肿瘤累及SN（任何大小的转移），则给予腹股沟股放疗。中途研究者将干预方案改为：SN大转移（> 2 mm）患者接受IFL，而SN微转移（≤2 mm）患者继续接受腹股沟股放疗（50 Gy）。主要终点为24个月时的孤立性腹股沟复发率。 2005-2016年，该研究入组了1535例早期外阴癌患者，其中322例（21.0%）患者存在SN转移（160例SN微转移，162例SN大转移）。160例SN微转移患者中126例接受腹股沟股部放疗，24个月同侧孤立性腹股沟复发率为1.6%；在162例SN大转移患者中，接受放疗者24个月孤立性腹股沟复发率为22%，接受IFL者为6.9%（P = 0.011）。此外，与IFL相比，放疗后的治疗相关发病率较低。 03 新药：FDA批准口服IDH1抑制剂胆管癌适应证 近日，施维雅公司宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）批准Ivosidenib用于治疗携带IDH1突变的局部晚期或转移性胆管癌经治成人患者。其获批是基于III期试验ClarIDHy的数据支持，该试验结果显示，Ivosidenib将疾病进展和死亡风险降低63%（HR=0.37；p<0.001）。Ivosidenib和安慰剂组的中位PFS分别为2.7个月和1.4个月。Ivosidenib是首个获批用于治疗这一患者群体的靶向疗法。 04 药讯：诺华CAR-T产品 III期BELINDA研究憾未达到主要终点 近日，诺华公布了靶向CD19的CAR-T产品Ivosidenib的 III 期BELINDA 研究数据。 尽管Ivosidenib在三线治疗中对晚期血液瘤患者仍表现出持久的响应，但在本研究中，Ivosidenib二线治疗侵袭性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）与标准护理方案（SOC）相比未能达到无事件生存（EFS）的主要终点。 参考文献： 1.Caroline E, HM Wang, SH Li, et al. Phase II, Randomized Study of […]
文章来源：国际肝胆资讯 胆管癌是一种罕见而致死高的癌种，以手术治疗为主但复发风险极高。对于晚期胆管癌患者，化疗手段也不甚理想，且暂无标准二线治疗方案。近年来，如FGFR、IDH1等靶点的出现给胆管癌患者带来一线生机。近日，2021年第三版NCCN指南再度更新，在胆管癌治疗方面，二线治疗新增Infigratinib方案。除此之外，多款新药也展现出良好的疗效，让我们一起来看看胆管癌靶向治疗如何多点开花吧！ Infigratinib：FGFR2融合/重排患者新福音！ 2021年05月29日美国食品和药物管理局FDA已加速批准Infigratinib用于已接受过治疗、携带FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌CCA患者（二线治疗）。 Infigratinib的获批是基于一项单臂的Ⅱ期临床研究，所有患者的ORR为23.1%，包括1例CR和24例PRs；最佳客观反应（BOR）为34.3%，疾病控制率DCR达84.3%，中位DOR为5.0个月，在应答者中，8名(32.0%)患者的DOR为6个月。所有患者的中位无进展生存期PFS为7.3个月，中位总生存期OS为12.2个月。此外，亚组分析发现，Infigratinib的临床活性可能取决于先前是否接受过治疗。接受过1线或以上治疗患者的ORR为34.0％，而接受过2线或以上治疗患者的ORR仅为13.8％。 胆管癌靶向治疗势头强劲，三款药物上市有望！ 1.IDH1抑制剂Ivosidenib中位总生存期9.7个月 2021年5月5日，美国FDA已授予施维雅（ServierPharmaceuticals）的IDH1抑制剂Tibsovo（ivosidenib)优先审评资格，作为治疗携带异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）突变的经治胆管癌患者的潜在疗法，上市在即。此次优先审批是基于国际随机III期ClarIDHy研究结果，187例先前接受过治疗的IDH1突变胆管癌患者以2：1的比例随机分配，给予Ivosidenib每日500 mg（n = 126）或安慰剂（n = 61）治疗。 较安慰剂，Ivosidenib降低了63％的疾病进展或死亡风险。Ivosidenib和安慰剂的中位无进展生存期PFS分别为2.7个月和1.4个月（ HR，0.37；P <.0001）。Ivosidenib的6个月和12个月PFS发生率分别为32％和22％，此外，两组患者的疾病控制率DCR分别为53％和28％。使用Ivosidenib患者的中位总生存期为10.3个月，而使用安慰剂患者的中位总生存期OS为7.5个月；6个月OS率分别为69％ vs 57％；1年OS率分别为43％ vs 36％。 通过EORTC QLQ-C30问卷对与健康相关的生活质量（QoL）进行评估时，发现Ivosidenib保留了患者的基线身体机能，而安慰剂组的患者在第2周期第1天和第3周期的第1天，身体机能较基线水平有所下降（P = .002）。此外，Ivosidenib与安慰剂相比在第2周期的第1天改善了患者的疼痛。 目前Ivosidenib也已作为IDH1突变型胆管癌二线治疗的一个选择被纳入NCCN指南，而在2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会上，针对IDH1突变胆道肿瘤患者，Ivosidenib也获得了推荐（III级专家推荐，1A类证据）。我们也期待它能早日获批上市，造福更多患者。 2.FGFR抑制剂Futibatinib中位总生存期21.7个月 美国癌症研究协会（AACR）在2021年会上公布了futibatinib（TAS-120）II期FOENIX-CCA2研究的疗效和安全性数据，共103例FGFR2基因重排（包括基因融合）肝内胆管癌患者接受了每天一次20mg剂量的futibatinib治疗。结果显示，该研究达到了独立中心审查评估确定的客观缓解率（ORR）＞20%的主要终点：futibatinib治疗的ORR为41.7%。次要终点方面，缓解持久，中位缓解持续时间（DOR）为9.7个月，72%的缓解时间≥6个月，疾病控制率（DCR）为82.5%。中位无进展生存期（PFS）为9.0个月、中位总生存期（OS）为21.7个月，72%的患者在12个月时存活。安全性方面，常见的治疗相关不良事件（TRAE）为高磷血症、脱发和口干。最常见的3级TRAE是高磷血症，经适当的治疗后症状消失。报告了一例4级转氨酶升高，没有治疗相关死亡。 基于FOENIX-CCA2研究的数据，美国FDA已授予futibatinib突破性药物资格（BTD），用于治疗携带FGFR2基因重排（包括基因融合）、先前接受过治疗的局部晚期或转移性胆管癌（cholangiocarcinoma，CCA）患者（二线治疗）。在2018年，FDA还授予了futibatinib治疗CCA的孤儿药资格（ODD）。 3.泛FGFR抑制剂Derazantinib中位无进展生存期7.8个月 II期FIDES-01研究队列1（FGFR2基因融合的肝内胆管癌）的最新分析显示客观缓解率ORR从20.4%上升到21.4%，疾病控制率DCR从72.8%上升到74.8%，中位无进展生存期PFS从6.6个月上升到7.8个月，进一步支持了该适应症中Derazantinib单药治疗的临床相关疗效。 队列2（FGFR2基因突变或扩增）中期分析结果中，疾病控制率（DCR）为79%，其中1例确诊完全缓解CR，1名患者部分缓解PR但未经确认，9名患者病情稳定SD并且获得最佳缓解BOR。在美国和欧盟，Derazantinib已被授予孤儿药资格，用于治疗iCCA。 相比其他FGFR抑制剂，针对FGFR2基因融合的胆管癌患者，Derazantinib不输Infigratinib与Futibatinib。另外，Derazantinib在FGFR2基因突变或扩增的群体中也展现出不错的疗效，期待Derazantinib未来给我们带来更多惊喜！ 国产二代FGFR抑制剂Gunagratinib初露锋芒，二线治疗DCR达91.7%！ Gunagratinib是诺诚健华自主研发的一种新型高选择性的泛FGFR（成纤维细胞生长因子受体）抑制剂，可通过共价结合不可逆地抑制FGFR活性，也可以克服第一代可逆FGFR抑制剂的获得性耐药。已于2021年6月18日被FDA授予孤儿药称号，认可其为一种非常有潜力的胆管癌治疗方案。目前，该产品正处于临床1/2期阶段，并评估了该抑制剂治疗晚期实体瘤患者的安全性和耐受性以及药代动力学/药效动力学（PK/PD）特性，并采用RECIST1.1标准评估FGF/FGFR基因突变患者中的初步疗效。此次在ASCO会议上也公布了更新数据。 ICP-CL-00301是一项首次在人体内进行的I/lla期剂量递增和剂量扩大研究，旨在评估Gunagratinib在晚期实体瘤患者中的安全性和有效性。共有30例患者接受了Gunagratinib治疗。在剂量递增阶段，对于有或没有FGF/FGFR改变的晚期实体瘤患者，每天一次使用不断增加的Gunagratinib剂量(2,4,8,10,12,14,16 mg等)，21天为一个周期，直到疾病进展或不可接受的毒性；在剂量扩展阶段，患有FGFR2基因融合/易位的胆管癌患者接受了每天12 mg的Gunagratinib持续治疗。 在完成至少一次肿瘤评估的12例FGF/FGFR基因改变患者中，总缓解率(ORR)为33.3%，其中1例(8.3%)胆管癌完全缓解(CR)， 3例(25%)胆管癌部分缓解(PR)，疾病控制率(DCR)为91.7%。 […]
文章来源：国际肝胆资讯 手术治疗是所有早期胆管癌亚型的首选选择，但是一般来说，胆管癌早期检出率较低，已失去。目前，胆管癌的一线标准方案仍为吉西他滨联合顺铂，对于一线治疗进展后的二线治疗暂未有标准方案公布，因此对于胆管癌患者来说，新的系统性治疗方案是迫切需要的。随着精准治疗的盛行，靶向治疗和免疫治疗也开始在胆管癌治疗中崭露头角。免疫联合作为新兴的方案，也在进行多个胆管癌领域的临床试验。 免疫联合打开晚期胆管癌治疗新思路！ 患者入院经过及整体情况 患者男性，50岁，因健康体检发现肝脏病变入院，无乙型或丙型肝炎感染史，无其他病史。 体检及实验室检查正常；患者Child-Pugh分级A(评分5)，CA19.9、癌胚抗原(CEA)和甲胎蛋白(AFP)表达阴性。 影像学检查：腹部增强磁共振成像(MRI)发现肝脏内有一个95×52mm的病变，并伴有肝门淋巴结肿大。 抗肿瘤治疗经过 1、手术切除，术后辅助治疗仍复发 经与医疗团队讨论，患者于2016年8月行肝系膜切除术、胆囊切除术、区域淋巴结切除术。术后组织病理学检查显示iCCA伴淋巴结转移(3/7)，手术切缘阴性。术后，患者接受6次3周周期的GEMOX辅助化疗(第1天和第8天吉西他滨1000 mg/m2，第1天奥沙利铂130 mg/m2)。2017年4月，首次手术后8个月复发，患者在右叶发现直径1cm的肝脏肿瘤。 2、二次手术，术后病理诊断为肝内胆管癌（iCCA） 患者接受了右侧部分肝切除术，术后病理诊断为iCCA。免疫组化显示，手术样本AFP、CK19和CD34阳性，Ki-67阳性率45%，但肝细胞、甘油三酯-3和精氨酸酶- 1阴性。肿瘤PD-1、PD-L1阴性，肿瘤间质PD-1(肿瘤，间质5%+)、PD-L1 [E1L3W](肿瘤，间质15%+)、PD-L1 [SP142](肿瘤，间质20%+)呈阳性。手术康复后，开始口服卡培他滨(1000 mg/m2 / d，从第1天到第14天，每3周)，并一直维持到疾病进展。 3、一线化疗，病情稳定后再进展 2017年9月，患者于第二次手术5个月后再次复发。化疗调整为白蛋白-紫杉醇(125 mg/m2，第1天和第8天)+吉西他滨(1000 mg/m2，第1天)，3周周期，共6个周期，化疗后影像学评估显示病情稳定(2017年12月RECIST 1.1评估)。然而，2018年3月2日(3个月后)，患者病情进展，肝脏病灶增大。 4、局部治疗轮番上阵，未能阻止疾病进展 2018年3月和5月进行了2个疗程的经动脉化疗栓塞(TACE)。然而，在2018年7月23日发现了新的病变。2018年8月10日接受微波消融。不幸的是，2018年9月14日，第三次手术后1个月，在下腔静脉附近发现新的病变。 5、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼实现完全缓解，持续8个月 2018年9月28日，患者开始接受卡瑞利珠单抗 (200mg/2周)联合阿帕替尼(250 mg口服，每日2次)全身治疗。两周后，由于疲劳和3级高血压，阿帕替尼的剂量减少到每天250 mg。在2018年12月4日的影像学评估中，患者已达到完全缓解(CR)，所有病灶消失，持续8个月。 2019年6月，卡瑞利珠单抗的给药间隔被调整为每3周一次。调整剂量1个月后(2019年7月25日)，患者病情进展，腹部增强MRI显示肝脏病变伴腹部淋巴结转移。在疾病进展后，卡瑞利珠单抗的剂量增加到200mg/2周。随后在2019年11月5日的影像学评估显示，肿瘤大小减少，淋巴结坏死。持续这一方案治疗到2020年2月。生物标志物CA 19.9和CEA水平逐渐上升，到2020年5月27日，从正常水平分别上升到89.4 U/ml和67.5 mg/ml。增强MRI显示肝脏结节增大。 6、阿帕替尼改为仑伐替尼后无进展生存达10个月 超声引导下进行了活检，同时进行NGS检测。检测到异柠檬酸脱氢酶1 (IDH1)突变，未检测到错配修复缺陷(dMMR)/高水平的微卫星不稳定性(MSI-H)。组织样本中肿瘤突变负荷(TMB)和PD-L1表达均较低。从2020年5月29日开始，将阿帕替尼更换为仑伐替尼(8mg口服，每日1次)，卡瑞利珠单抗继续每2周200mg。2个月后影像学评估肿瘤强化减弱，病情稳定，CA 19.9、CEA恢复正常。末次随访(2021年4月9日)时，患者未出现疾病进展。通过免疫和靶向治疗，患者自接受仑伐替尼治疗以来获得了10个月(315天)的无进展生存期。 病例讨论 总的来说，iCCA患者的预后通常很差，不可切除的iCCA患者的平均5年OS率在5- 10%之间。传统的全身和局部治疗如化疗和放疗的疗效有限和复发率高是导致预后不良的主要因素。对于不能切除的iCCA患者，临床试验、全身治疗和最佳支持治疗是主要的治疗选择。 在过去的几年中，肝胆肿瘤患者的治疗方法取得了一些进展。精准医学需要在治疗前进行基因检测，包括MSI/MMR、NTRK(嗜神经酪氨酸激酶受体)基因融合检测和/或其他分子检测。根据MOSCATO-01试验的结果，约68%的胆道肿瘤（BTC）患者检测到可治疗的分子靶点，对应于各种靶向治疗，包括免疫检查点抑制剂和分子靶向药物。 本例中年男性患者经术后病理诊断为iCCA。患者接受多次根治性切除和标准的辅助或全身化疗。在经历了失败的局部治疗(两次TACE和一个疗程的微波消融)后，他在第三次复发时接受卡瑞利珠单抗+阿帕替尼联合治疗。患者快速达到CR，持续8个月。然而，将卡瑞离职渡口的剂量间隔从每2周一次改为每3周一次后肿瘤进展。在恢复每2周一次卡瑞利珠单抗治疗后，患者又保持疾病控制5个月。最后，再次检测到肿瘤进展，并伴有CA […]
文章来源：国际细胞临床与研究 近日，中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）最新公示显示，信达生物FGFR 1/2/3抑制剂pemigatinib片，以“符合附条件批准的药品”拟纳入优先审评，拟定用于既往至少接受过一种系统性治疗，且经检测确认存在有FGFR2融合或重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌成人患者的治疗。 Pemigatinib是一种选择性成纤维细胞生长因子受体（FGFR）酪氨酸激酶抑制剂，由Incyte公司和信达生物共同开发。已在FIGHT-202研究中显示出对FGFR2重排/融合的CCA患者的疗效和安全性，并已被FDA批准用于肝内胆管癌的二线治疗。 Pemigatinib二线治疗FGFR2融合ICC患者，OS长达30.1个月 在今年的ASCO会议上，也公布了FIGHT-202研究的最新随访数据。研究共有147例患者入组(A组：FGFR2融合/重排，n=108；B组：其他FGF/FGFR突变，n = 20；C组：无FGF/FGFR突变，n=17）。在A组患者中，有92例FGFR2融合和15例FGFR2重排；最常见的融合伙伴为BICC1（29%）。在本次更新分析的数据截止日期，中位随访时间为30.4个月。 研究结果显示，此次更新的A组患者的ORR为37%，CR为3.7%；DCR为82.4%，mDOR为8.1个月，mOS为17.5个月。 对总生存进行分层分析，发现对Pemigatinib治疗有反应的患者的总生存显著优于无反应患者，mOS分别为30.1 vs 13.7个月。 A组患者的mPFS为7个月，显著优于B组和C组患者（2.1个月和1.5个月）。 安全性方面，最常见的治疗紧急不良事件(TEAEs)是高磷血症(58.5%;≥3级，0%)，脱发(49.7%;0%)，腹泻(46.9%;3.4%)，疲劳(43.5%;5.4%)，恶心(41.5%;2%)，味觉障碍(40.8%;0%)。 总体而言，既往接受过治疗的FGFR2融合或重排的晚期/转移性CCA患者中，有37%在接受Pemigatinib治疗后获得了确认的客观缓解，其中包括4名出现CR的患者。中位随访30.4个月，FGFR融合/重排患者的mOS为17.5个月。值得注意的是，在对Pemigatinib治疗有反应的患者中，mOS高达30.1个月。这些结果强化了原始数据，显示了接受Pemigatinib治疗的患者对含有FGFR2重排/融合的CCA的持续持久的反应和耐受性。目前，Pemigatinib对比GC化疗一线治疗FGFR2重排/融合的CCA的III期临床研究正在开展中，我们也期待能有更好的消息传来。 胆管癌第二款靶向药：Infigratinib二线治疗FGFR2融合/重排患者，DCR为84.3% 5月底，FDA批准infigratinib (Truseltiq)用于既往治疗过的具有FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者。第二款胆管癌靶向药物终获批，给胆管癌的精准治疗研究注入了一剂强心剂。 此次Infigratinib获批是基于一项II期临床试验队列1的研究结果。(NCT02150967）。截至2020年3月31日，共入组108例患者，在这些患者中，有107名先前接受过吉西他滨治疗，88名具有FGFR2融合，20名具有FGFR2基因重排。最常见的FGFR2融合伴侣是BICC1，在25％（n = 27）的患者中观察到，其次是AHCYL1，在3.7％（n = 4）的患者中观察到。 该试验包括3个队列：FGFR2基因融合/重排的队列(队列1；n = 120)，FGFR1和3基因融合/重排和/或FGFR突变(队列2；n = 20)，以及既往使用选择性FGFR抑制剂(infigratinib除外)治疗后出现进展的FGFR2基因融合患者(队列3；n = 20)。所有患者接受Infigratinib（每次125 mg，用3周停1周）治疗。 研究结果显示，所有患者的ORR为23.1%，包括1例CR和24例PRs；最佳客观反应（BOR）为34.3%，DCR达84.3%，中位DOR为5.0个月，在应答者中，8名(32.0%)患者的DOR为6个月。所有患者的中位PFS为7.3个月，4个月PFS率为75.2%。中位OS为12.2个月。 亚组分析发现，Infigratinib的临床活性可能取决于先前是否接受过治疗。接受过1线或以上治疗患者的ORR为34.0％，而接受过2线或以上治疗患者的ORR仅为13.8％；此外，接受过1线或以上治疗患者的DCR为88.0％，而接受2线或以上治疗患者的DCR为81.0％。但是，之前是否接受过治疗在DOR或中位PFS方面并没有显著差异。先前接受过1线或以上治疗患者的DOR为5.6个月，而接受2线或以上治疗患者为4.9个月；中位PFS分别为7.3个月 vs 7.4个月。 FGFR4抑制剂开始攻略晚期肝癌，H3B-6527后线治疗OS长达10.6个月 在超过30%的HCC组织样本中发现FGF19过表达，导致肿瘤细胞对FGFR4激酶活性的依赖。有证据表明，过度活化的成纤维细胞生长因子4 (FGFR4)信号通路导致肿瘤生长增强。H3B-6527是一种有效的共价FGFR4抑制剂，可诱导FGF19表达升高的HCC细胞系的生长抑制和凋亡。一项I期研究(NCT02834780)对H3B-6527进行了评估。 患者入组在128名患者中完成。90例HCC患者接受治疗(每日一次QD= 48，每日两次BID= 42)，38例ICC患者因疗效有限而暂停ICC患者入组。未见剂量限制毒性，也未观察到与4-5级治疗相关的AEs。根据安全性、有效性和药效动力学数据，H3B-6527的II期推荐剂量为1000mg QD。QD给药时，12.5%的患者发生了3级TEAE，62.5%的QD患者出现治疗相关TEAE，最常见的是腹泻(45.8%)、疲劳(12.5%)和恶心(12.5%)。 中期数据分析显示，在所有HCC患者中，接受QD给药的ORR为8.3%，BID给药的ORR为0%；临床获益率（CBR分别为52%和38%）。此外，QD组的中位无进展生存期(PFS)为4.1个月，BID组为3.4个月；QD组的中位总生存期(OS)为11.1个月，BID组为8.0个月。 […]
仑伐替尼，作为近几年来癌症领域最重要的靶向药物之一，相信大家并不陌生。 2018年11月，仑伐替尼正式登陆中国，它是自2008年索拉非尼在中国获批后，我国晚期肝癌治疗十年来的首个新药，一款真正“十年磨一剑”的靶向药物，专门为中国肝癌患者“量身定制”。 在仑伐替尼关键的全球多中心III期REFLECT研究中，入组了288例中国患者。仑伐替尼在中国患者亚组中的疗效创造了一个非常惊艳的数据：中位总生存期（OS）达到15.0个月，中位无进展生存期（PFS）达到9.2个月，患者客观缓解率达到了43.8%[1]，仑伐替尼迅速成为了中国患者最为重要的肝癌药物之一。 尽管取得了如此优异的成绩，但2018年末方在中国启航的仑伐替尼事实上还是一款“潜力无限”的明星药物，在癌症治疗领域还有着非常多的可能性等待着研究者去发掘。 2021年6月8日，全球最重要的肿瘤学术会议——ASCO会议正式落幕。仑伐替尼还在续写着它的传奇，除了在原本就具备优势的肝癌领域有重磅进展外，在其他癌种的治疗中也取得了非常让人惊喜的数据，我们将在本篇文章中对仑伐替尼在2021 ASCO会议中的重磅研究进行汇总。 1 肝癌 肝癌是仑伐替尼的优势治疗癌种。在单药治疗取得了惊艳的成绩后，本次ASCO会议中研究者们把目光投向了联合治疗。两项关于仑伐替尼联合治疗的临床研究创造了更加优异的结果： 【1】特瑞普利单抗+仑伐替尼+肝动脉灌注化疗一线治疗肝癌，ORR高达63.9%[2] 这项一线肝癌临床试验叫做LTHAIC研究，是一项单臂II期研究。研究共纳入36例晚期肝癌患者，接受仑伐替尼联合特瑞普利单抗和肝动脉灌注化疗一线治疗。 研究结果显示，中位随访11.2个月后，中位无进展生存期为10.5个月，中位生存期由于疗效较好，暂未达到，客观缓解率（ORR）达到了66.7%。其中5例患者达放射学完全缓解。中位反应持续时间为12.1个月。此外，8例患者可降期转化为可切除的肝癌，其中1例接受肝移植，4例接受根治性手术切除，其中1例达到了病理完全缓解。 研究者把肝癌一线治疗由仑伐替尼单药拓展到使用综合治疗，再次提升了肝癌一线治疗的疗效“天花板”，期待看到它的后续研究结论。 【2】肝癌治疗升级套餐：碘125粒子条+支架+经肝动脉化疗栓塞术（TACE）+仑伐替尼+PD-1单抗治疗系统性治疗，ORR高达66.7%，OS高达18个月[3] 2021 ASCO会议期间，复旦大学附属中山医院颜志平教授的一项碘125粒子条+支架+经肝动脉化疗栓塞术（TACE）+仑伐替尼+PD-1单抗治疗不可切肝细胞癌（uHCC）合并门静脉癌栓（PVTT）的中国真实世界研究也惊艳亮相于本次会议。研究对比了碘125粒子条联合门静脉支架及TACE基础上，联合或不联合系统治疗（仑伐替尼+PD-1单抗）的疗效与安全性。 结果表明，联合以仑伐替尼为基础的系统治疗组的客观缓解率（ORR）高达66.7% ，显著高于未联合系统治疗组的18.2%。在总生存期（OS）这个关键指标上，两组的中位OS分别为18.0个月和8.4个月。 事实上，这项临床数据更偏向于实际应用：在实际临床中，肝癌患者经常伴随着癌栓造成血管堵塞，采用介入的方式植入支架后因病情不受控制，癌栓很容易继续发展，造成二次堵塞。 在支架旁放入碘125粒子条是颜志平教授团队独特的局部治疗方式，可以很好的控制癌栓不再复发。这个临床方案与LTHAIC研究类似，同样是PD-1抑制剂联合仑伐替尼的综合治疗，同样取得了非常优异的临床结果。可以预见到的是在未来综合治疗方案将给肝癌患者带来更多获益。 2 消化道肿瘤 （胃癌、肠癌、胆管癌） 除了具备优势的肝癌领域外，在本次ASCO会议中，仑伐替尼的联合方案在消化道肿瘤中“全面开花”了。 【3】仑伐替尼+帕博利珠单抗消化道肿瘤全面开花，胃癌、肠癌、胆管癌均有好消息 本次ASCO会议中，一项“大杂烩”临床实验LEAP-005格外吸引眼球。LEAP-005是一项Ⅱ期、多队列、非随机的临床实验，它的特点是并没有制定某一个特定的癌种，而是选择了既往接受过治疗的晚期实体瘤患者作为研究对象，验证仑伐替尼联合帕博利珠单抗在患者中的疗效。 这是一个浩大的工程。本次ASCO会议中，公布了这项临床胃癌队列、结直肠癌队列以及胆管癌队列的研究结果，值得关注的是，它们都是消化道肿瘤，并且都有不错的疗效。 胃癌：接受仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗的31位胃癌患者中，客观缓解率（ORR）为10%；1位患者实现了完全缓解（3%），2位患者实现部分缓解（6%），12位患者保持病情稳定，疾病控制率为48%，中位无进展生存期为 2.5 个月，中位生存期为5.9个月。对于2线治疗后的胃癌患者而言，免疫+仑伐替尼的搭档显示出的疗效可以说非常不错。期待看到更多后续临床的结果[4]。 结直肠癌：共有32位结肠癌患者接受了仑伐替尼+帕博利珠单抗的治疗。在所有32位患者中，客观缓解率（ORR）为22%。对于非MSI-H（微卫星高度不稳定）/错配修复蛋白缺陷（dMMR）结直肠癌患者而言，免疫+仑伐替尼的搭档同样有着不错的疗效[5]。 胆管癌：31位胆管癌患者接受了仑伐替尼+帕博利珠单抗的治疗，在所有患者中，3位患者病情评估为部分缓解（PR），18位患者病情评估为稳定（SD）。客观缓解率虽然仅有10%，但其他数据不错：疾病控制率达到了68%；中位持续缓解时间为5.3个月；中位无进展生存期为 6.1 个月；中位生存期为8.6个月。对于胆管癌这样难治的肿瘤，特别是二线治疗及以后的胆管癌患者，免疫治疗+仑伐替尼的组合实际上取得了非常不错的临床数据，为患者们提供了一个全新的治疗思路[6]。 3 胆管癌 刚刚提到，胆管癌是一种恶性程度极高且难治的肿瘤。除了仑伐替尼联合免疫治疗外，本次ASCO会议中有研究者们还进行了加强的“四联方案” 【4】特瑞普利单抗四联法一线治疗胆管癌：ORR为80%[7] […]
咚咚临床招募平台又更新了！对关注临床新药的咚友们而言，这是个难得的好消息。通过咚咚招募平台，“救命”的临床新药已经帮助了不少咚友在关键时刻逆转病情。更关键的是，参与临床试验，不仅可以获得临床医生精心的随访治疗，通过免费的临床新药，高额的治疗费用也能一定程度上减轻。 对于帮助患者入组临床用上新药，咚咚肿瘤科不会收取任何费用。 到底咚咚精选了哪些可能会对癌友有显著帮助的临床试验呢？下面就给大家做一个关于目前临床招募平台正在开展的临床盘点。 以上所有临床招募项目是咚咚肿瘤科招募平台近期正在进行的全部招募项目。咚咚肿瘤科为癌友们提供免费加入临床的机会。（其中包含：肺癌、肝癌、胃肠道肿瘤、黑色素瘤、胆管癌、卵巢癌、乳腺癌、宫颈癌……） 各位咚友如有感兴趣的临床项目，可以扫描图片中的二维码或在微信上搜索微信号（dongdongkfxc）联系咚咚招募助手详细咨询。如果没有您感兴趣的项目，也可添加，保持关注，未来咚咚将会筛选更多优秀临床实验，为大家提供更优秀的肿瘤治疗！
文章来源：国际肝胆资讯 自从首款胆管癌靶向药Pemigatinib获批后，针对FGFR和其他靶点的研究层出不穷，虽然各靶点药物都已显示出不错的疗效，但一直没有相关药物获批。5月29日，FDA批准infigratinib (Truseltiq)用于既往治疗过的具有FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者。第二款胆管癌靶向药物终获批，这无疑给胆管癌的精准治疗研究注入了一剂强心剂。 Infigratinib大起底 Infigratinib，这是一种创新型、口服、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1-3选择性强效抑制剂，具有明确的新型化学结构及药理作用。FGFR通路异常可以表现在各个实体瘤中，总体发生率为7%，常见的FGFR通路异常包括扩增、突变和重排。此外，肝内胆管癌中具有较高比例FGFR2融合，突变频率11%左右，而肝外胆管癌则较少见。临床研究显示，infigratinib在治疗伴FGFR2基因融合的化疗难治型胆管癌患者和伴FGFR3基因组变异的晚期尿路上皮癌患者中疗效显著。2018年ESMO大会公布的一项II期研究结果显示，既往化疗失败、FGFR2融合的晚期胆管癌患者接受Infigratinib治疗后表现出可控的毒性特征和临床上有意义的活性。 2021 ASCO GI： 二线治疗FGFR2融合/重排的患者，DCR为84.3%！ 此次Infigratinib获批是基于一项II期临床试验队列1的研究结果。(NCT02150967）。截至2020年3月31日，共入组108例患者，在这些患者中，有107名先前接受过吉西他滨治疗，88名具有FGFR2融合，20名具有FGFR2基因重排。最常见的FGFR2融合伴侣是BICC1，在25％（n = 27）的患者中观察到，其次是AHCYL1，在3.7％（n = 4）的患者中观察到。 该试验包括3个队列：FGFR2基因融合/重排的队列(队列1；n = 120)，FGFR1和3基因融合/重排和/或FGFR突变(队列2；n = 20)，以及既往使用选择性FGFR抑制剂(infigratinib除外)治疗后出现进展的FGFR2基因融合患者(队列3；n = 20)。所有患者接受Infigratinib（每次125 mg，用3周停1周）治疗。该试验的共同主要终点是ORR和DOR，而关键次要终点包括无进展生存期(PFS)、疾病控制率(DCR)、最佳ORR、总生存期（OS）、安全性和药代动力学。 研究结果显示，所有患者的ORR为23.1%，包括1例CR和24例PRs；最佳客观反应（BOR）为34.3%，DCR达84.3%，中位DOR为5.0个月，在应答者中，8名(32.0%)患者的DOR为6个月。 所有患者的中位PFS为7.3个月，4个月PFS率为75.2%。中位OS为12.2个月。 亚组分析发现，Infigratinib的临床活性可能取决于先前是否接受过治疗。接受过1线或以上治疗患者的ORR为34.0％，而接受过2线或以上治疗患者的ORR仅为13.8％；此外，接受过1线或以上治疗患者的DCR为88.0％，而接受2线或以上治疗患者的DCR为81.0％。但是，之前是否接受过治疗在DOR或中位PFS方面并没有显著差异。先前接受过1线或以上治疗患者的DOR为5.6个月，而接受2线或以上治疗患者为4.9个月；中位PFS分别为7.3个月 vs 7.4个月。 与Infigratinib有关的大多数毒性反应的严重程度为1级或2级；这些不良反应（AEs）可逆且易于控制。 胆管癌二线靶向药物大PK： 孰优孰劣？ 在2021 ASCO会议上也将公布首个获批胆管癌的靶向药物Pemigatinib的更新数据，最新公布的摘要结果显示，研究结果显示，Pemigatinib二线治疗FGFR2融合/重排的ORR为37%，中位OS为17.5个月，有反应者 vs无反应者的mOS分别为30.1 vs 13.7个月。可以看出，与Pemigatinib相比，Infigratinib在ORR和DCR之间的结果相似，总生存方面，Pemigatinib更胜一筹。 目前infigratinib vs吉西他滨/顺铂一线治疗CCA的III期临床研究正在进行(NCT03773302)。该研究的目的是评估口服infigratinib与标准化疗(吉西他滨+顺铂)在一线治疗不可切除的局部晚期或转移性胆管癌伴FGFR2基因融合/易位患者中的疗效和安全性。受试者将按2:1随机分配接受infigratinib或吉西他滨联合顺铂治疗。研究的主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点为总生存期（OS）、客观反应率（ORR）等。期待能为胆管癌一线治疗带来新的治疗选择。 无独有偶，一项“评价Pemigatinib对比吉西他滨联合顺铂一线治疗携带FGFR2重排的、手术不可切除或转移性胆管癌患者疗效和安全性的随机、开放、阳性药物对照、多中心III期临床研究”已在国内开展。该研究预计在国内招募75例患者，研究目的是评价Pemigatinib对比吉西他滨＋顺铂一线治疗携带FGFR2重排的胆管癌受试者的疗效。主要终点是无进展生存期，次要终点包括客观缓存率、总生存期和缓解持续时间等。 至此，Pemigatinib一线/二线治疗胆管癌的临床研究均已开展，我司有幸对接到了这两项临床试验，有意向的患者均可点击文末“阅读原文”填写报名信息。 两款药物在针对FGFR2融合/重排的胆管癌患者中，都显示出来不错的疗效，并且两者疗效不相上下。但遗憾的是，两款药物都未涉及FGFR2突变的患者。总的来说，目前针对FGFR靶点的研究都集中在FGFR2融合的患者中，除了上述两大获批药物外，也有多款新药正在研发中。4月初，FDA授予FGFR抑制剂Futibatinib（TAS-120）突破性的治疗称号，用于治疗以前治疗过的，具有FGFR2基因重排（包括融合）的局部晚期或转移性胆管癌的患者。在美国和欧盟，泛FGFR（panFGFR）激酶抑制剂Derazantinib均被授予孤儿药资格，用于治疗iCCA。我们也期待能有更多的靶向药物在胆管癌患者中发挥作用，为更多患者带来新的治疗选择。 值得注意的是，不同于Pemigatinib只用于胆管癌二线治疗，Infigratinib除了对胆管癌二线治疗有效，既往数据显示，其在胆管癌后线治疗中的疗效同样不可小觑！ 2020 ASCO： Infigratinib三线/后线治疗 优于标准化疗方案 在2020 ASCO大会上，对infigratinib三线或后线治疗疗效给出了结果。该试验对一项单臂II期研究(NCT02150967)行了回顾性分析，旨在探讨infigratinib作为三线及后线治疗胆管癌对比二线标准化疗方案的疗效，纳入了37例(52%)FGFR2融合的胆管癌患者。所有患者接受Infigratinib（每次125 mg，用3周停1周）治疗。试验的主要终点是研究者评估的ORR。 […]
文章来源：国际肝胆资讯 帕博利珠单抗是一种针对程序性细胞死亡1 (PD-1)蛋白的人源化单克隆抗体，在高微卫星不稳定性(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)实体肿瘤患者中，其抗肿瘤活性已在临床试验中得到证实。然而，微卫星不稳定性(MSI)检查在胆道癌(BTC)中的检出率和帕博利珠单抗在MSI-高(MSI-H) BTC患者中的治疗效果尚未得到充分研究。 案例分享： MSI-H胆管癌患者使用K药，完全缓解2年！ 这是一项单中心的回顾性研究，对60例无法切除或术后复发的BTC患者进行分析，包括24例肝内胆管癌，12例肝门部胆管癌，4例远端胆管癌，16例胆囊癌，4例壶腹部癌。组织学类型为腺癌59例，腺鳞癌1例。从肿瘤组织取样到MSI检查的中位持续时间为70天。 总的来说，98.3%(59 / 60)的病例MSI检查成功。在所有使用活检标本和FNA标本的病例中，均成功进行了MSI检查。结果显示，3.3%(2 / 60)例出现MSI-H状态。 2例患者中，1例远端胆管癌术后复发患者(病例B)腹腔内复发肿瘤与结肠之间有瘘，经保守抗生素治疗及内镜下引流无法控制感染，建议手术行结肠造口术；然而，患者并不想接受手术，而是选择了最佳支持治疗，因此，该患者未接受帕博利珠单抗治疗。 另一例肝内胆管癌术后复发患者(病例A)接受帕博利珠单抗治疗。该患者为70岁男性，因肝内胆管癌接受左肝三节段切除术，分期为pT3N1M0。术后7个月，增强CT (CECT)显示邻近胃食管交界处的一个12 mm淋巴结复发，在正电子发射断层扫描/CT (PET/CT)扫描中观察到氟脱氧葡萄糖(18F-FDG)摄取，标准化摄取值为3.2。放大淋巴结经EUS-FNA组织学诊断为腺癌。经过3个月的一线化疗(吉西他滨和顺铂)，经ECT检查淋巴结进一步扩大至21mm，判断病情进展。 肿瘤标志物在正常范围内；碳水化合物抗原19-9 (CA19-9)水平逐渐升高(37 U/mL)。由于组织标本中确认了MSI-H状态，所以开始使用帕博利珠单抗治疗(200mg，每三周一次)。患者除出现轻度甲亢外，耐受所有治疗。3个周期后，复查发现淋巴结消失，达到完全缓解。血清CA19-9水平迅速下降至<2 U/mL。自开始使用帕博利珠单抗以来，患者已保持完全缓解1年10个月，并继续使用帕博利珠单抗治疗。 由于晚期BTC预后较差，化疗方案有限，帕博利珠单抗作为一种新的BTC治疗方案正引起人们的关注，且已被证明对MSI-H/dMMR实体瘤有效，无论原发部位如何。虽然MSI-H型BTC对免疫治疗的响应率较高，但表达为MSI-H的BTC患者比率较低。本研究BTC中MSI-H患者的比率为3.3%(2/60)，与既往报道一致(1~3%)。但基于帕博利珠单抗治疗MSI- H型BTC可延长生存时间，因此患者应主动进行MSI检查，以增加治疗选择。 NCCN指南推荐： 帕博利珠单抗可用于 MSI-H/dMMR/TMB-H型胆管癌 目前，根据最新版NCCN指南推荐，对于MSI-H/dMMR型胆管癌患者，一线或二线治疗都可选择帕博利珠单抗。而且，此前美国FDA批准帕博利珠单抗用于治疗肿瘤突变负荷高（TMB-H）的无法切除或转移性实体肿瘤。因此，针对TMB-H型胆管癌患者，NCCN指南也推荐帕博利珠单抗用于其二线治疗。 参考资料 Reference Success rate of microsatellite instability examination and complete response with pembrolizumab in biliary tract cancer
文章来源：基因药物汇 胆管癌是一类恶性程度比较高的肿瘤，患者5年生存率仅有约5%。且长期以来这类癌症的治疗依赖手术，无法手术切除的患者，以及术后复发的患者，5年生存率曾一度低至0。 靶向治疗成为了晚期胆管癌患者的希望，包括FGFR2抑制剂在内的各类药物的存在，使一部分胆管癌患者看到了治疗的希望。 但靶向治疗仍未能全面覆盖各类胆管癌患者，未能检出对应驱动基因的患者仍需要其它的“救命”手段。作为癌症精准治疗另一“支柱”的免疫治疗，对于胆管癌的治疗又有怎样的作用呢？ 免疫 vs 胆管癌：新药突出重围 有研究发现，72.2%的肝内胆管癌患者存在PD-L1阳性表达；而在所有胆管癌患者中，约有5%的患者微卫星不稳定性高（MSI-H）；此外还有少数的胆管癌患者存在错配修复缺陷（MMR-d），这部分患者对于免疫治疗的敏感性比较好，有望通过免疫治疗取得更长的生存期。 几款经典的免疫检查点抑制剂都曾经开展过治疗胆管癌患者的临床试验。 01 派姆单抗：单药方案，具有一定效果 根据Ⅱ期KEYNOTE-158试验的结果，使用派姆单抗治疗PD-L1阳性、不可切除的晚期胆管癌患者，整体缓解率为5.8%，中位无进展生存期2.0个月，中位总生存期7.4个月。 整体来说，派姆单抗单药治疗的缓解率还有很大的提升空间，研究者进一步考虑使用派姆单抗联合方案进行临床试验。 02 纳武单抗：但要治疗，具有一定效果 同样是免疫单药治疗，另一款经典的PD-1抑制剂纳武单抗的疗效与派姆单抗相似。整体缓解率11%，疾病控制率50%，中位无进展生存期3.68个月，中位总生存期14.24个月。 03 阿特珠单抗：联合方案，生存期几乎翻倍 2020年AACR大会上曾经公开了一项阿特珠单抗+MEK抑制剂考比替尼（Cobimetinib）联合治疗晚期胆管癌患者的临床试验结果。该研究结果显示，与阿特珠单抗单药治疗相比，联合疗法的疾病控制率更高（45.2% vs 32.4%），无进展生存期几乎翻倍（111天 vs 57天）。 这一试验证实，与免疫单药相比，免疫联合其它方案治疗的效果更加显著。 04 M7824：“双抗”药物，缓解率明显提升 “双抗”是一类通过一款药物靶向两个靶点，进而达到“同时抑制”效果的药物。在2018年ESMO大会上公开的数据显示，使用TGF-β/PD-L1双抗药物M7824治疗各类晚期胆管癌患者（包括肝内胆管癌、肝外胆管癌及胆囊癌），整体缓解率20%，缓解持续时间在8.3~13.9个月以上，整体来说比较理想。 临床试验开启，新免疫药投入“战场”！ 单以疗效来说，目前胆管癌免疫治疗的效果仍然难以充分满足患者的期望。但现有的数据仍然能够证明，免疫治疗是胆管癌可行的重要方向之一。 目前，多款免疫检查点抑制剂治疗胆管癌的临床试验正在进行，面向全国范围招募胆管癌患者。包括派姆单抗与化疗的联合用药方案，PD-L1抑制剂新药， 以及全新的细胞免疫治疗方案等。
对于我们常说的“癌症之王”——肝癌，我们的读者可能并不陌生。 近些年来肝癌的治疗已经取得了长足的进步。不管是为肝癌患者带来全新希望的PD-1抑制剂，还是仑伐替尼等多个重磅靶向药物，都为肝癌患者们带来了突破性的治疗方式进展，日新月异的药物不断在刷新肝癌患者们的生存期上限。 然而，与新药不断涌现的肝癌不同，另一个就紧挨着人体肝脏，与肝癌密切相关的癌症，近些年的治疗却始终原地踏步，没有丝毫进展。 胆管癌，这个发病率相对较低，但肿瘤异质性极高，侵袭性强且预后极差的癌症，越来越多的患者正在饱受它的侵扰，而苦于“无药可用”的烦恼。 好在，新药的光辉终于照进了胆管癌这个角落中了！近期，多款新药数据更新，胆管癌患者迎来更多新药的时刻已经不远了。 1 比“癌中之王”更恶劣 治疗方式匮乏的胆管癌 胆管癌又称胆道癌，是一种发病率相对较低的癌症。但近些年来，胆管癌的发病率有逐年上升的趋势，特别是在部分地区，如肝吸虫流行地区泰国等的发病率可以高达60/10万；而同时在韩国、上海等地的发病率也相对更高，对正常人群的威胁影响更大。 据统计，2019年全球约有40万胆管癌新增发病病例，其中，亚洲近28万例。由于胆管癌患者早期症状不明显，疾病确诊时多为中晚期，可经手术治疗的患者仅为35%左右。 虽然不像肝癌那样被冠以“癌中之王”的恶名，但胆管癌同样是一种难治而高危的恶性肿瘤，致死率极高。手术是胆管癌最重要的治疗方案，除非已经有明确的证据指出患者无法承受手术，否则大部分患者都会进行一次试探性的手术治疗。 手术并不能很好的解决胆管癌的问题。研究显示，胆管癌术后3年复发率高达惊人的85%。复发或晚期胆管癌患者治疗方案的疗效则更为不理想，无法接受手术切除的患者5年生存率非常低，趋近于0。 对于晚期胆管癌患者来说，标准一线化疗（吉西他滨+顺铂）的中位总生存期仅约1年，二线化疗（FOLFOX）的中位总生存期仅6.2个月。 发现难、治疗难，胆管癌患者陷入了一个“缺医少药”的困境。 2 新药不断涌现，这些新药 都为胆管癌患者带来全新希望！ 01 全球首款胆管癌靶向药物 2020年4月，在经历了漫长的等待后，胆管癌患者们终于迎来了首个靶向药物。靶向药物Pemazyre率先获得美国FDA批准，用于局部晚期或转移性胆管癌的治疗。 大约一年后，2021年3月23日，日本厚生劳动省（MHLW）批准Pemazyre用于治疗在接受抗癌化疗后病情恶化、携带FGFR2融合基因的不可切除性胆管癌患者。 businesswire 靶向药物Pemazyre的获批，是基于Pemazyre临床试验FIGHT-202的研究结果，该临床显示：在携带FGFR2突变的胆管癌患者中，Pemazyre的客观缓解率（ORR）为36%，中位缓解持续时间（DOR）为7.49个月。 Pemazyre的获批，代表着首个胆管癌靶向药物终于到来，而随后公布的众多胆管癌新药数据，为患者们带来了更多的希望。 02 靶向药物Futibatinib治疗胆管癌，疗效数据优异 2021年4月12日，在美国癌症研究协会（AACR）2021年会中，研究者们公布了靶向药物FGFR抑制剂futibatinib（TAS-120）2期临床研究的实验数据。此次研究针对futibatinib治疗携带FGFR2基因突变，二线治疗的局部晚期或转移性肝内胆管癌患者。 prnewswire 临床结果：futibatinib实现了客观缓解率（ORR）为41.7%；中位缓解持续时间（DOR）为9.7个月，72%的患者缓解时间超过6个月，疾病控制率（DCR）为82.5%的临床疗效。此外，futibatinib实现的中位无进展生存期（PFS）达到了9.0个月、中位总生存期（OS）为21.7个月。 这个数据可以说非常惊艳，基于这个数据，美国FDA授予了futibatinib突破性药物资格，将大大加速该药物的临床审批时间，尽快惠及到各位患者。 越来越多的药物正在路上！相信随着胆管癌治疗药物的不断探索，不久的将来，会有更多的靶向药物获批用于胆管癌患者，大幅提高患者的生存获益。
文章来源：国际肝胆资讯 通常，手术切除是胆管癌患者唯一可行的治疗方法。然而，即使在根治性切除术后，约70％的胆道癌患者也会发生肿瘤复发，并且5年术后生存率不到50％。一旦发生肿瘤复发，就很难期望长期生存。大多数复发病例无法进行根治性切除，因此大多选择系统化疗。今天我们就带大家看一例胆管癌患者，在手术切除后复发，随后接受化疗和放疗治疗后，达到了近7年的长期生存！ 手术、化疗、放疗， 多种治疗方案成就81个月长期生存 患者男性，65岁，因远端胆管癌接受了部分保留胃的胰十二指肠切除术。根据AJCC分期，肿瘤浸润的病理深度为5.5 mm，无淋巴结转移，病理阶段为IIA（T2N0M0）。该患者在手术后21天出院，没有任何术后并发症，也没有接受任何辅助化疗。 术后9个月进行的计算机断层扫描（CT）显示疾病复发，因此开始了GC治疗。该疗法由吉西他滨（1000 mg/m2）和顺铂（25 mg/m2）组成，持续治疗10个周期。18个月后，所有肿瘤均完全消失。应患者的要求中止了GC治疗。 三个月后，血清DUPAN-2水平升高，CT扫描显示有新的肝复发。但是，CA19-9的水平并未升高。建议应重新开始GC治疗，但患者因周围神经病变而拒绝了治疗。由于CT未检测到其他复发，因此与放射科医生进行了协商，并建议进行粒子治疗。该患者接受了碳离子放射疗法（CIRT）。四天的总剂量为60 Gy[15 Gy/天]。在第一次CIRT期间没有发生不良反应。CT扫描显示肿瘤缩小。 首次CIRT六个月后，CT显示在同一部位发现了肿瘤。该患者再次接受CIRT，分四次接受总剂量为66 Gy（RBE），共4天[16.5 Gy（RBE）/天]。唯一的不良事件是轻度皮炎。在第二次CIRT后，血清DUPAN-2水平降至正常范围内。 在第二次CIRT后的19个月，CT显示直径为45 mm的肿瘤再生长。此外，在左肾中发现了新的转移性病变。患者再次接受GC方案治疗，因为它对最初的复发有效，并且自首次治疗以来的时间间隔约为35个月。GC治疗5个月后，患者由于周围神经病变和全身不适而改用吉西他滨单药治疗。吉西他滨单药（1000 mg/m2）用3周停1周，持续治疗7个月。但该患者因疾病进展而停止第二次化疗后16个月死亡。总的来说，患者自手术后的总生存时间为81个月。 病例讨论 这是一例肝外胆管癌患者，在肿瘤复发后通过包括全身化疗和CIRT在内的多学科治疗获得了长期生存。患者在第一次肝复发后存活了70多个月。虽然在系统化疗后的多次复发完全缓解后出现单发复发是罕见的，我们的病例提示，多次CIRT可能能够控制疾病并有助于延长总生存期。 到目前为止，对于不能切除的或复发的胆道癌，除了GC方案治疗外，没有其他治疗方法。放射治疗或放化疗只适用于局部晚期无法切除的患者，但对于有远处转移的患者，尚无充分的证据证明其疗效。本例患者接受一种新兴的放疗手段——碳离子治疗(carbon-ion radiotherapy, CIRT)，它具有独特的物理剂量分布，在多种类型肿瘤的治疗中具有潜在优势。对肝细胞癌进行CIRT治疗的结果也很好。在69例病例中，五年局部控制率为81％，生存率为33％。与肝细胞癌一样，CIRT对胰腺癌有效。对于局部晚期不可切除的胰腺癌，吉西他滨和CIRT的联合使用可改善结局。在47例患者中，两年的局部控制率为58％，两年的总生存率为54％。 可以看出，CIRT可能是某些胆道癌单独复发的特定患者的治疗选择。但是这些都还只是初步的研究和相关的病理报告，还需要更大规模的前瞻性研究来证实。 参考资料 Recurrent cholangiocarcinoma with long-term survival by multimodal treatment: A case report
文章来源：基因药物汇 2021年5月5日，FDA宣布接受Ivosidenib（Tibsovo，IVO，AG-120）的补充新药申请，并授予其优先审查资格，用于治疗曾接受过前线方案治疗的IDH1突变阳性胆管癌患者。 Ivosidenib（IVO，AG-120）是一款靶向IDH1突变的药物，曾于2018年7月获得FDA批准用于治疗IDH1阳性的复发或难治性急性髓细胞白血病。 此次的新适应症申请于3月2日提交，主要基于Ⅲ期ClarIDHy试验的结果。该结果表明，Ivosidenib治疗使IDH1突变型胆管癌患者的死亡风险降低了63%之多。 疾病控制率翻倍！70%的患者转入Ivosidenib治疗组 根据发表于《柳叶刀》杂志上的研究结果，与安慰剂相比，IDH1抑制剂Ivosidenib能够将IDH1突变型胆管癌患者的疾病进展或死亡的风险降低63%。 结果显示，接受Ivosidenib治疗的患者疾病控制率为53%，而接受安慰剂治疗的患者疾病控制率为28%。 接受Ivosidenib治疗的患者中位总生存期为10.8个月，6个月生存率为67%，12个月生存率为48%。接受安慰剂治疗的患者，中位总生存期9.7个月，6个月生存率为59%，12个月生存率38%；但在排除中途转入Ivosidenib治疗组的患者以后，接受安慰剂治疗的患者6个月生存率仅有46%，12个月时已经没有患者还在继续使用安慰剂，因此无法计算生存率。 在2021年ASCO胃肠道肿瘤大会（ASCO GI）上，研究者公开了Ivosidenib治疗胆管癌的Ⅲ期ClarIDHy研究最终结果。其结果显示，接受Ivosidenib治疗的患者，中位总生存期10.3个月，接受安慰剂治疗的患者，中位总生存期仅7.5个月。除此以外，在研究的过程中，安慰剂组中有70%的患者被调整至Ivosidenib治疗组中接受靶向药物的治疗。 IDH1：胆管癌治疗新靶点，充满希望 早在2019年，就已经有胆管癌专家指出，FGFR与IDH1同为胆管癌治疗当前研究最多、也是最有希望迎来突破的两个靶点。且这IDH1突变与FGFR2融合突变是是互斥的，两类抑制剂的研究，都具有重要的意义。 IDH1的全称是可溶性异柠檬酸脱氢酶1，在胆管癌中的检出率约为10%~15%，更常见于肝内胆管癌患者。 Ivosidenib是IDH1抑制剂中研究进展最快的药物之一，ClarIDHy试验是第一个针对经治的IDH1突变阳性胆管癌患者的Ⅲ期临床试验。若Ivosidenib能够顺利得到批准，它将成为该适应症的首款全身治疗方案。
长江后浪推前浪，一代更比一代强，“二代”PD-1再亮剑 毫无疑问，PD-1抗体是这几年最热门的抗癌药。目前，国内有8种PD-1/PD-L1药物上市，覆盖肺癌、肝癌、胃癌等适应症。 但是，科学在发展，技术在进步。在前期PD-1抗体的基础上，科学家们又研发了多个“加强版”或者说“二代PD-1抗体”。目前看，最接近成功的是M7824，它是一个同时阻断PD-L1和TGF-β的新型免疫治疗药物。咚咚已经做过报道，详情参考：M7824: 多通道捣毁癌细胞“逃生路线”, 划时代的免疫药物已经来临! 近期，在欧洲肿瘤学年会（ESMO）上，M7824公布了两项较大规模的长期随访数据。 1 晚期非小细胞肺癌 生存期翻倍，正面对标K药 在之前公布的小规模I期临床试验数据中，M7824已经表现出了“优于传统PD-1药物”的趋势。针对40位晚期非小细胞肺癌患者，使用1200mg剂量：客观缓解了27.5%（PD-1一般为15-20%）、中位总生存期17.1月（PD-1一般为10-12月）。 ESMO会议中，M7824公布了这40位患者随访满三年的数据： ○ 疗效维持时间：M7824起效的患者，疗效维持的中位持续时间高达18个月（PD-1只有12月）； ○ 生存时间：针对PD-L1阳性患者，中位生存期达到了21.7个月，远高于PD-1药物二线治疗PD-L1阳性患者的10.5月。 ○ 生存率：中位随访时间近3年，40位患者中还有16位健在，其中2位疗效一直维持 因此，我们可以初步看出：针对晚期非小细胞肺癌， M7824相比于单药PD-1抗体，不管是客观有效率（25%-30% vs 15%-20%），疗效维持时间（1年半 vs 1年左右），还是生存期（20多个月 vs 10-12个月），都有较大优势。 目前，M7824和PD-1抗体K药，头对头比较，用于PD-L1阳性的晚期非小细胞肺癌一线治疗，三期随机对照临床试验正在开展，期待给我们带来刺激、振奋人心的临床结果。 2 胆道系统肿瘤：生存期破纪录 胆道系统肿瘤，包括胆囊癌、胆管癌，是名副其实的癌王，晚期患者经过各种规范的标准治疗，中位总生存期短于1年。前期的小规模数据提示，M7824在晚期胆道系统肿瘤中，有效率为23.3%。 ESMO会议中，M7824公布了治疗晚期胆道系统肿瘤长期随访数据：30名一线化疗失败的晚期胆道系统肿瘤，使用M7824治疗，1200mg2周一次，中位随访122周后： ○ 生存率：8名患者依然健在，3名患者仍在接受治疗； ○ 中位生存期：高达12.7月（历史数据是6-9个月），2年生存率为27.7%； ○ 疗效维持时间：起效的患者，疗效维持的中位时间是18个月； 所以，作为二代PD-1，M7824已经在非小细胞肺癌和难治的胆道系统肿瘤中展示了优秀的临床数据，期待更多临床数据的发表，咚咚也会持续关注。 参考文献： [1]. ESMO2020 1272P [2]. ESMO2020 73P 封面图来源：摄图网
目前肝胆肿瘤领域层出不穷很多免疫治疗相关的临床研究，但是大多集中在肝癌的一线和二线治疗，对于多线治疗耐药后的治疗还有待开垦！
美国FDA正式宣布加速批准Incyte公司开发的FGFR2抑制剂pemigatinib上市，治疗FGFR2基因融合或其它重排类型的经治晚期胆管癌患者，pemigatinib开启了胆管癌靶向治疗的大门
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