联合治疗

世界肺癌大会（WCLC）报道解读

即使PD-L1阴性，也可能获益

治疗方案怎么选应该因人而异，不能“一刀切”

PD-L1抗体T药联合贝伐，挑战难治肝癌，有效率65%，控制率83%！

用于BRAF V600E或BRAF V600K突变的患者

这个世界上，唯一不变的事情，就是永恒的变化——十几年前，绝大多数医学家都认可：晚期肿瘤，除非是大出血、肠梗阻等急症，否则治疗以化疗、靶向治疗等全身治疗为主，手术、放疗、介入、射频、粒子植入等局部治疗，被认为是没有意义的。 然而，随着新药和新技术的不断涌现。肿瘤患者，即使是晚期肿瘤患者的生存期也越来越长；而放疗和微创治疗的技术越来越精准、副作用越来越小。因此，选择合适的时机，选择合适的部位，选择合适的技术，局部治疗在晚期肿瘤中也大有用武之地。 ‍2017年9月，权威肿瘤学杂志《JAMA oncology》发表了一项重磅的2期临床试验结果：晚期非小细胞肺癌，在接受了4-6个疗程的化疗后，肿瘤缓解或者稳定的情况下，对残余的病灶进行立体定向放疗（SABR），可以将生存期提高近3倍！ 这是一项单中心的随机II期研究，入组条件是接受较为猛烈的双药化疗4-6个疗程后，疾病未出现进展的患者。一共入组了29名患者，分成2组。一组接受单药、靶向药等温和的全身治疗维持；另外一组先对残余的病灶做立体定向放疗，然后再接受温和的全身治疗维持。 两组患者的性别、年龄、病理类型、转移灶的数目、脑转移情况以及入组前接受的化疗疗程数，无统计学差异。 这项研究本来计划入组36名患者，结果刚刚入组完29名患者，独立的疗效评审委员会就叫停了试验，因为明显加入放疗的这一组的生存期碾压式的好。胜负已经很明显了，比赛提前终止。 那么，到底是个什么样的比赛结果呢？ 从2014年4月到2016年7月，入组病人、接受治疗并且完成随访，每一位病友的中位随访时间为9.6个月。诱导化疗最长用的方案是培美曲塞+卡铂（48%），维持治疗药物最常用的是单药培美曲塞（62%）。接受局部治疗的那一组，所有病人的所有病灶均接受了放疗，14例患者的31处病灶接受了放疗。 两组未发生治疗副作用导致的死亡，两组3-4级副作用发生情况类似。 两组的无疾病进展生存期，分别为9.7个月和3.5个月——局部放疗的加入，让生存期延长了近3倍！ 更为重要的是：未接受放疗的15位病友中，有10位已经出现了疾病进展，其中7位就表现为原有病灶的进展；而接受过放疗的14位病友，无1例出现原有病灶的进展；也就是说，对原有残余病灶的放疗，至少很大程度上遏制了这些病灶的进一步进展和复发。 当然，上述研究仅纳入了29位患者，同时每一位患者接受的诱导化疗和巩固化疗的方案也不统一，还存在较大瑕疵。目前，设计更严谨、规模更大的三期临床试验，正在招募志愿者。 参考文献： Consolidative Radiotherapy for Limited Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2017 Sep 24:e173501. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.3501

梅克尔细胞癌（Merkel cell carcinom，MCC）是一种罕见的皮肤侵袭性肿瘤。一般来说，梅克尔细胞癌的肿瘤细胞都高表达新抗原，具有很强的免疫原性，因此，它也被认为是具备很强免疫治疗潜力的癌种。 两项Ⅱ期临床试验已经证明，PD-1/PD-L1抑制剂作为一线和二线药物治疗转移性梅克尔细胞癌在客观有效率方面分别可以达到56%和32%[1, 2]。 但是，仍然有部分病人，即使用了PD-1/PD-L1抑制剂，其病情也得不到有效的控制。对于这部分病人来说，可供选择的治疗方案少之又少，即使进行进一步化疗，他们的无进展生存期也很难超过8个月。 那么能不能找到新的方法，强化免疫治疗的效果呢？让很多原本用PD-1无效的患者也能用PD-1使肿瘤缩小。 放疗后结合PD-1抑制剂就是一种比较好的选择，已经有研究证明，这种联合疗法能够有效增加免疫治疗的疗效[3]，近期ASCO会议也有报道，立体定向放疗联合PD-1使非小细胞肺癌治疗效果翻倍。 近日，Melody J. Xu等人报道了2例单次放疗联合PD-1治疗转移性梅克尔细胞癌的病例，相信能够为这种恶性肿瘤的免疫治疗提供新的“组合拳”[4]。 患者A是一名69岁的老年男性，2014年诊断为右上背部的T3N1bM0， IIIB期梅克尔细胞癌。当时，患者接受了手术切除和腋窝淋巴结清扫术，并在术后接受了辅助放疗。 两个月后的PET/CT检查显示，病人胰腺周围出现了高代谢肿块，最大直径11.3cm，左肾上腺也出现了1.1cm的肿块。病人随后接受了PD-1治疗。10周后，盆腹腔CT检查显示肿块直径扩大到了15.8cm，并包裹了腹主动脉、肝动脉和脾动脉，腹膜也出现了新的结节，两个腹主动脉旁淋巴结也出现了肿大，病人开始出现严重的腹胀和便秘。由于病情进展迅速，且肿块无法进行切除，病人接受了单次8Gy剂量的放疗。放疗部位位于肿块的下部，包括了左肾上腺结节、网膜结节和两个增大的主动脉旁淋巴结，肿块的上部并不包括在内。PD-1治疗仍继续进行，令人庆幸的是，病人对整个治疗过程都表现出了良好的耐受。 治疗结果是出人意料的，放疗2周后，肿块大小缩小到了12cm；放疗2个月后，肿块大小缩小到了3.5cm，仅残存少量的胰腺浸润；放疗8个月后，肿瘤仅在胰尾部显示少量的软组织侵犯；放疗10个月后，CT检查发现胰腺中原本的肿瘤浸润完全消失；放疗12个月后，PET/CT 显示病人体内的高代谢肿瘤影像完全消失！自此，病人停止使用PD-1，并在停药后的17个月未出现肿瘤复发！ 近期，病人的甲状腺发现了一个2cm的转移性梅克尔细胞癌肿块，相应的放疗联合PD-1治疗正在进行中。 患者B是一名72岁老年男性，2015年诊断为左大腿T1aN0M0，I期梅克尔细胞癌。接受了广泛的局部切除术和前哨淋巴结活检，未发现淋巴结转移，因此当时没有接收放射辅助治疗。 一年后，病人在左腹股沟处发现了复发的梅克尔细胞癌，PET/CT显示双侧腹股沟都存在高代谢淋巴结影像。病人随即接受了PD-1治疗。3个月后，病人再度接受PET/CT检查，结果显示腹股沟中FDG水平有所改善，但是病人的纵隔却出现了严重的转移病灶。患者继续使用PD-1治疗了2个月，在PET/CT发现锁骨上、纵隔、肺门和上腹部都存在多个高代谢淋巴结。由于患者的淋巴结病灶较多（>10）且范围广泛无法切除，他接受了8Gy的单次放疗，范围包括了纵隔和右肺门淋巴结转移灶，左肺门淋巴结和腹腔、腹股沟淋巴结均未照射。同样，这名病人也表现出了良好的治疗耐受性，也继续使用PD-1治疗。 他的治疗效果也是令人相当满意的，放疗2个月后，他的病情得到了稳定的控制；放疗4个月后，在未进行放疗的锁骨上和腹腔淋巴结区域出现了完全缓解的疗效，同时纵隔、双侧肺门淋巴结和左腹股沟区域的高代谢情况也出现了下降；放疗后的一年里，病人的纵隔、肺门和左腹股沟区域的病灶逐渐缩小，相应区域的高代谢病灶也得到了有效的控制且没有新的转移灶出现。目前，病人仍在继续使用PD-1治疗。 这两个病例的报道，无疑会对免疫治疗方案产生新的影响，特别是对那些一开始单用PD-1治疗效果不佳的肿瘤病人，结合单次小剂量放疗也许能起到神奇的效果。   参考文献： [1] Kaufman, H.L., et al., Avelumab in patients with chemotherapy-refractory metastatic Merkel cell carcinoma: a multicentre, single-group, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2016. 17(10): p. 1374-1385. [2] Nghiem, P.T., et al., […]

NK细胞，一种能够进行天然免疫识别和杀伤肿瘤细胞或病毒感染细胞的免疫细胞，是免疫系统重要的组成部分，它能产生多种细胞因子，在免疫应答的形成中起着重要的作用[1]，特别是活化的NK细胞能够产生大量的IFN-γ，可以促进树突状细胞成熟和Th1细胞的免疫应答。 NK细胞通过多种激活和抑制受体识别靶细胞，比如活化受体就包括NKG2D和NKG2C，它们能够与MHC相关分子相结合，激活NK细胞的自然杀伤功能。而与激活受体相反的就是抑制受体，许多抑制NK细胞功能的受体都属于KIR超家族，迄今为止，已经鉴定出4种不同的抑制KIR[2]。 NK细胞作为抗癌治疗的应用在过去的十年中已有许多研究报道[3]。Velardi等人曾首次报道了HLA-C/KIR错配能够在不增加病人风险的前提下，促进移植的NK细胞杀伤白血病细胞[4]。Miller JS等人随后也证明，同种异体NK细胞移植是可行的、安全的，并不会引起明显的毒性反应[5]。综合来看，通过同种异体反应性NK细胞的过继移植来实现髓系急性白血病的治疗被认为是一种潜在的有效治疗策略。 那么NK细胞在治疗其他实体肿瘤方面是不是也能起到奇效呢？Adotevi等人近日发表了一项联合西妥昔单抗（Cetuximab）和NK细胞治疗肝转移消化道肿瘤的Ⅰ期临床试验，跟大家分享一下结果[6]。 共有９名平均年龄60岁的患者参与了本次研究，其中转移性结肠癌6人，胰腺癌３人。在参与本次试验之前，胰腺癌病人曾接受过吉西他滨、5-FU和奥沙利铂的治疗，结肠癌病人均接受过5-FU、奥沙利铂、伊立替康、贝伐单抗和西妥昔单抗的治疗。共有６名病人表现出EGFR阳性，其余３人阴性。所有病人都存在可测量的肝转移病灶。 具体的治疗实施方案总结于下图。在使用NK细胞之前，先进行淋巴耗竭化疗（氟达拉滨25mg/m2和环磷酰胺60mg/kg），而后使用经白介素-2隔夜激活的NK细胞，通过放射介入的方法进行肝内注射。根据剂量递增原则，3组病人NK细胞的输注剂量分别为3.106、8.106和12.106个NK细胞/kg受体体重。在NK细胞输注后的第6个小时，使用IL-2（10.106 IU）进行皮下注射，每3天注射6次。同时从治疗开始的第1天起，就使用EGFR单克隆抗体西妥昔单抗进行系统性治疗，每周静脉注射250 mg/m2，治疗7周。 研究人员首先分析了这种新的治疗方案的毒性反应，发现在进行氟达拉滨/环磷酰胺化疗和纯化的NK细胞输注5到7天后，会发生全淋巴细胞减少，但平均只需要10天（8-13天）就可以恢复。同时，在所有患者中都存在短期的中性粒细胞减少，平均持续6天（1-9天）。有2名病人出现了发热性再生障碍性贫血，需要进行短期的抗生素治疗。部分病人出现了3/4级的贫血和血小板减少，但并不严重，只有1名病人接受了红细胞输注治疗。所有病人都没有发生与低残留同种异体T淋巴细胞相关的不良反应。在进行NK细胞肝动脉灌注时，研究人员对病人的肝功能也进行了检测，通过检查病人AST、ALT或碱性磷酸酶的浓度，并没有发现3/4级的肝毒性反应。此外，并没有发现其他与白细胞介素-2（IL-2）、西妥昔单抗和NK细胞治疗有关的不良反应。说明原位异体NK细胞肝内输注+系统性西妥昔单抗治疗的耐受性良好，暂时没有发现任何剂量限制性毒性。 在治疗开始的4周后，病人进行了CT检测，1名使用8106/kg NK细胞治疗的结肠癌患者出现了肝脏转移灶的局部疗效。在参加研究之前的西妥昔单抗治疗中，该患者并没有出现这样的变化！FDG-PET扫描也发现，在NK细胞局部注射后，大多数的肝内转移灶代谢活性出现了降低。在另一个存在3处肝转移灶的胰腺癌患者身上，右肝最小的病灶甚至直接消失了！另外还有2名结肠癌病人病情得到稳定的控制。研究人员又对病人的KIR配体错配情况进行了分析，发现KIR配体醋配越多，NK细胞治疗效果越好。 但是，在入院4个月后，所有病人的病情都有不同程度的进展。 虽然这不是一个理想的临床试验结果，不过这个Ⅰ期临床试验提出了一种全新的肿瘤治疗方案——肿瘤特异性单克隆抗体联合原位输注同种异体NK细胞，这无疑为晚期转移性实体瘤的治疗开拓了新的思路[6]。   参考文献： [1] Vivier, E., et al., Functions of natural killer cells. Nature Immunology, 2008. 9(5): p. 503. [2] Falco, M., et al., KIR and KIR ligand polymorphism: a new area for clinical applications? Tissue Antigens, 2013. 82(6): p. 363–373. [3] […]

“双免疫联合疗法再传捷报，针对极度难治的脑转移瘤，有效率46%” 对癌症患者来说，发生脑转移是很不幸的，生存期很短，甚至一度会被医生判为“死刑”。据统计，大约20%-40%的肿瘤患者会出现脑转移，尤其是晚期肺癌、乳腺癌和黑色素瘤患者。 脑转移患者的生活质量很差。在脑转移后期，多数患者会发生剧烈头痛、呕吐、抽搐、视力障碍甚至精神异常等症状，患者痛苦，家人更难受。 目前，脑转移的主要治疗手段是局部放疗（比如咖玛刀），对部分患者的效果也不错。不过，随着这几年免疫治疗的兴起，脑转移患者或许会有新的选择。说起免疫治疗，不得不提的人物是美国前总统卡特。这位90岁高龄的老爷爷，不幸罹患黑色素瘤，更不幸的是发生了脑转移，极度危险。幸运的是， 经过手术、PD-1抗体和局部放疗，老爷子的肿瘤已经完全消失了，在离开政坛多年之后再次以“超级响应者”的身份霸屏世界，为肿瘤免疫治疗代言。 最近，肿瘤免疫治疗再传捷报，权威的医学期刊《柳叶刀-肿瘤学》发表重磅研究数据：针对活动性脑转移的黑色素瘤患者，使用双免疫联合疗法（PD-1联合CTLA-4抗体）治疗，颅内有效率高达46%，包括17%的患者颅内肿瘤完全消失。 这个临床试验从2014年11月开始招募患者，到2017年4月结束，是一个多中心的二期临床，在澳大利亚的四个医院进行。   临床设计：‍ 一共招募了79位晚期黑色素瘤患者，都有活动性脑转移。其中，A组和B组的患者状态较好，没有明显的脑转移症状，也没有进行过脑部放疗，患者随机进入A组或者B组，两组患者的基线状态相似；C组患者病情较重，包括脑部放疗失败、有明显的脑转移症状的患者，甚至包括更凶险的脑膜转移的患者。A组共有36名患者，先使用PD-1抗体Opdivo（1mg/kg）联合CTLA-4抗体Yervoy（3mg/kg）进行治疗，三周一次，进行四次，之后 使用Opdivo单药治疗（3mg/kg，2周一次）；B组和C组各有27和16位患者，使用Opdivo单药治疗（3mg/kg，2周一次）。   临床数据： 有效率方面：A组使用双免疫联合治疗的36位患者，有16位患者脑部肿瘤明显缩小，颅内有效率高达46%，包括6位（17%）患者脑部肿瘤完全消失；B组使用单药Opdivo的25位患者中，5位患者脑部肿瘤明显缩小，颅内有效率20%，包括3位患者脑部肿瘤完全消失；C组患者状态较差，有效率只有6%。具体如下图： 各组颅内和颅外有效率统计图 无进展生存期和总生存期方面：A组进行联合治疗的患者颅内肿瘤无进展生存期还未达到，6个月生存率78%，而B组单药治疗组患者的颅内肿瘤无进展生存期只有2.5个月，6个月生存率68%。 A组&B组颅内无进展生存期 副作用方面：A组患者使用双药联合，而且CTLA-4抗体的剂量是3mg/kg，副作用确实不小，54%的患者发生3-4级严重的副作用；B组和C组患者副作用相对较小，只有16%和13%的患者发生严重的副作用。不过，各组都没有发生由于副作用导致的致死事件。 综合比较A组合B组，可以发现：相比于单药PD-1抗体治疗，PD-1联合CTLA-4抗体的双免疫联合疗法可以更有效率的控制脑部病灶，有效率高达46%，不过，副作用也更大。 所以，脑转移虽然凶险，未必就是界末日。 患者通过综合治疗，仍然有机会获得很好的效果：卡特通过PD-1联合放疗，脑转移消失了，继续慈善事业；本文中的7位患者通过PD-1抗体联合或者单药治疗，脑转移也消失了；咚咚也有好几位脑转移患者，通过局部放疗或者联合PD-1治疗，脑部一直很稳定，甚至有患者参加了临床试验，免费用上了新药。。 咚友故事： 这是我听过最震撼的抗癌经历！没有之一！（上篇），（下篇） 咚友访谈录 | 小细胞？脑转移？只要选对了药，抗癌也是小“case” 我们要有信心，鼓起勇气，战胜癌魔。   参考文献： [1] Georgina V Long. et al. Combination nivolumab and ipilimumab or nivolumab alone in melanoma brain metastases: a multicenter randomised phase 2 study. Lancet Oncol 2018.

刚刚结束的2018妇科肿瘤年会上捷报频传。名为MEDIOLA的II期临床试验交出了令人振奋的结果[1]：总共入组32名三期或四期的卵巢癌病人，使用PD-L1抗体durvalumab联合靶向药奥拉帕利，试验根据用药后12周疾病控制和安全评价作为研究观察的初始终点。 23名患者（72%）有效，其中包括6名肿瘤完全缓解／消失的患者，17名肿瘤部分缓解／显著缩小的患者。还有3名患者肿瘤稳定／没有再长大，所以总体的控制率达到了81%。 而这些患者是铂类化疗曾经敏感，后又复发的卵巢癌患者。有的患者已经使用2到3种不同的治疗手段均告失败。但这些患者都有一个共同特点，就是都有BRCA基因突变：22名患者有BRCA1突变，10名患者有BRCA2突变。 这种联合治疗不仅有效率高，副作用还相当的少。在34名患者做出的安全性分析当中，发生率最高的3级以上副反应是：贫血（4名患者）， 脂肪酶升高（3名患者）。最常见的免疫相关副反应是甲状腺功能低下（5名患者）和皮疹（4名患者）。可见副作用确实很低而且很容易发现和控制。 由于之前的基础研究显示，在肿瘤细胞中抑制PRAP基因能够提高肿瘤细胞PD-L1的表达；另有研究表明奥拉帕利诱导的肿瘤细胞DNA的破坏可以增强免疫系统对肿瘤的识别。这些也正是这一临床试验的设计依据。 更有意义的是，通过分析这组患者用药前PD-L1的表达和肿瘤浸润淋巴细胞发现，患者的临床疗效与PD-L1表达及淋巴细胞浸润并无统计学联系。但研究者同时也发现了BRCA和淋巴细胞的高浸润的患者倾向于客观有效或疾病稳定。 药物的具体使用方法是[2]：奥拉帕利口服300mg每天2次；在第5周的时候联合使用durvalumab 静脉注射1.5g，每4周注射一次。 基于好的疗效和安全性，此项试验将继续扩大规模，共募集100位患者。而且，BRCA野生型无突变的患者也会纳入研究进行疗效观察。同时，durvalumab联合奥拉帕利作为1线方案治疗卵巢癌的全球多中心的III期临床试验将会在2018年第3季度末开展。 其实MEDIOLA临床试验[2]不仅在卵巢癌患者中进行临床试验，另外的三个分组分别是治疗后复发的小细胞肺癌，BRCA突变的Her2阴性的转移性乳腺癌，以及胃癌。我们希望另外三个病种的试验尽快开展，早日得到结果，为患者的治疗带来新的选择和希望。   参考文献： [1] Drew Y, de Jonge M, Hong S-H, et al. An open-label, phase II basket study of olaparib and durvalumab (MEDIOLA): Results in germline BRCA-mutated (gBRCAm) platinum-sensitive relapsed (PSR) ovarian cancer (OC) . Presented at: SGO Annual Meeting; March 24-27, 2018; New […]

肝癌，一直以来都被人们冠以“癌中之王”的称呼。 作为中国发病率最高的五种癌症之一，肝癌最致命的特点就是它在早期极难被发现及确诊！目前，在初次确诊的肝癌患者中，仅有20%的患者可以接受手术等根治性治疗，超过80%的患者一经发现就已经属于晚期，失去了彻底治愈的机会。 不仅是起病隐袭，肝癌另一个难诊难治的重要原因是药物的匮乏。2007年，肝癌唯一批准的靶向药多吉美上市，为肝癌患者带来了全身治疗的手段，整整十年间，肝癌没有新的治疗药物，只有最近仑伐替尼的上市，打破了这个十年没有新药的魔咒。 今天要与大家分享的咚友投稿故事，可能我们所有故事中极为特殊的一个：钢铁意志的军人遇上了恶性程度极高的肝癌。虽在治疗过程中遭受种种波折各式困难，但军人的意志让他执着向前，在治疗最前沿的顶尖医生帮助下，探索未知全新的肝癌治疗模式，赢得了这场艰难的战役。 向祖国军人致敬！向钢铁英雄致敬！   外科治疗，手术切除   父亲退休前当过近二十年的军人和二十八年的警察，由于长期工作在一线，工作量大且生活无规律，不小心患上了糖尿病。 2016年11月份，父亲一直感觉饮食无味，吃东西口里发苦，皮肤瘙痒，容易疲劳还出现间接性腹泻、恶心等一些症状……我和妈妈很是担心。父亲是一名优秀的军人，他有着坚强的意志，不到万不得已不会告诉我们身体哪里不舒服。开始我们侥幸地认为：可能是长期服用糖尿病药物的副作用吧？紧接着联系了妈妈的朋友——内分泌科的周主任，为父亲办理了住院手续。临走时，妈妈对她说：“我爱人对身体很马虎，你帮他彻底检查一下，结果直接告诉我。” 住院几天后，妈妈还在单位上班。周阿姨急促地打来电话，告知情况非常不好，已做了进一步的核磁共振，考虑巨块型肝癌，速来医院，还没有告诉父亲本人。那天是我人生最灰暗的一天，顿时感觉是世界末日来临，绝望、天旋地转、泪崩，我和妈妈赶到医院，母女抱头痛哭，但我们很快擦干了眼泪去面对父亲。爸爸的上级领导、战友、同事、亲朋好友，也从四面八方赶来，安慰、出谋划策、全力相助。领导、亲人、朋友们的关心和支持，像一股无形的力量增加了我们和病魔作斗争的信心，在此也深表感谢！ 接着，我们转到了肝胆胰外科病房，外科郑主任和我们进行了长谈，管床胡医生反复在电脑上讲解了肝部肿瘤是有包膜，已形成腔静脉癌栓，但还是有手术希望的。 2016年12月6日，进行了长达13个小时肿瘤切除和取腔静脉癌栓手术。我和妈妈一行焦急地等待在手术室外，好像过了一个世纪。最后病理诊断结果为：中分化肝细胞肝癌伴坏死，肿瘤大小13×15cm，腔静脉癌栓。由于父亲有糖尿病，在医院差不多住了一个半月，伤口才愈合出院。我们真诚感谢为这次重大手术付出心血和汗水的郑主任，周主任，胡医生以及肝胆胰外科全体医护人员！ 2016年12月术后肿瘤病理报告   介入联合靶向药多吉美   原本以为逃过一劫，可以喘口气，但却听到肺部转移的坏消息（2017年1月23日增强CT显示）。于是，父亲分别于2017年1月和3月做了两次肝部介入巩固治疗，看着父亲经历这么多的痛苦，心如刀绞。大病来临，手足无措，后来我们分别去了同济和协和医院，协和张教授建议不要再做介入，在医生的诊断和建议下，抱着一线希望，2月初开始吃靶向药多吉美，由少递增，到一天2次，早晚各2片。紧接着，药物的副作用接踵而来：父亲的头发掉地厉害、高血压、皮疹、包疹、手像灼伤一样疼痛、手脚对称硬皮、脱皮、吃饭难咽、难以入睡……在那么痛苦的情况下，父亲从不哼一声，微笑面对我们，作为女儿，难过的直掉眼泪。 多吉美副作用致皮肤大范围皮疹   靶向药从2月份吃到7月份。增强CT多次显示，肺内转移灶在增大，病情在持续发展，这也可见肝癌的凶险。晚期肝癌的治疗一直没有特别有效的药物，目前唯一获批肝癌靶向药物是多吉美，而多吉美的有效率并不高，因此我们迫切希望有新的治疗选择。   三药联合，绝处逢生   那段时间，我日夜疯狂地搜索国内外网站，看评论、作比较，在微博上我找到了北京武警总医院的黎功教授，他专注研究此病30多年，医术高明，有很多和我父亲类似的案例，病患对他评价非常好。我尝试着加了他的微信。妈妈同时也联系了父亲在北京的战友们，他们心情比我们还要急迫，直接找到了武警医院领导，一个电话接一个电话催促我们立马来北京，病情等不及，时间就是生命！也帮我们联系医院，安排住宿生活，倾情相助。在我们走投无路时，全力帮助我们，感谢父亲这些兄弟般的战友们！ 2017年8月底，我们一家三口踏上了北上的高铁，见到主任，他关切地询问了我家的治疗情况，并且给父亲做了全面检查，当时的甲胎蛋白96.25，根据病情很快制定了治疗方案，开始早晨吃12mg的仑伐替尼/1次+晚上吃10mg的来那度胺/1次。几天后，8月31日，父亲第一次输了100mg的PD-1，三药联合治疗！他又给我们介绍了免疫治疗可能存在的副作用，如何观察和应对策略，还宽慰鼓励我们说：“这是慢性病（这是我第一次用慢性病的态度去正视癌症），别着急，要相信现代医学，癌症治疗不是30年前，有好多还是可以治愈的。在我手上肿瘤完全消失和正在好转的病人有十多例”。 这席话让我们心里更坚定：与癌相争，永不言弃！ 离开北京之前，主任再三嘱咐，强调两种靶向药物的服用剂量，PD-1的注意事项及可能发生不良反应的应对措施，要我和妈妈拿出笔和本子一定记上。两周一次O药，用药一周查血常规、尿常规、尿蛋白、肝肾功能，每天测血压，用PD-1前还需要查甲状腺功能，一定微信发给他看看。 2017年8月底在北京武警总医院时的甲胎蛋白   到九月底我们做了增强CT，最大病灶1.7cm，多发。10月13日肝功检查胆红素升高，25.0（正常值5.1~20），谷丙转氨酶239.1（正常值2~40），谷草转氨酶233.9（正常值0~40），甲胎蛋白回落至5.46，证明三药起效了！10月15日-10月31日停止三药治疗，住院16天做保肝治疗。我们暂时停掉三药，打保肝针，服用保肝药：门冬氨酸鸟氨酸颗粒、双环醇、牛磺熊去氧胆酸胶囊、水飞蓟宾胶囊、水飞蓟素胶囊。11月5日，胆红素降低为20.6，谷丙转氨酶35.8，谷草转氨酶88，开始恢复使用仑伐替尼。 2017年9月CT检查报告显示多发转移，最大约1.7cm   11月22日-11月26日又住院四天，继续保肝治疗。11月22日胆红素降为18.1。消化内科主任医生建议我们做了增强CT，结果显示双肺多发转移瘤，较前明显减少、减小，原双下肺少许间质性病变消失！难以置信！ 12月恢复PD-1治疗，12月16日恰好黎主任来武汉讲学，我们提前联系上义诊。看了增强CT后和最近的肝功能后，主任非常欣慰，表示这种疗法对我们起效了，来那度胺可以不吃了，继续当前治疗一一PD1+仑伐替尼。并继续保持与他微信沟通。 2017年12月份检查到2018年2月肝功能基本恢复正常，我们目前服用水飞蓟素胶囊和水飞蓟宾胶囊保肝。为了能监测PD1和仑伐替尼的疗效，2018年1月30日我们进一步做了肝部核磁共振和肺部CT检查，再次显示比以前明显缩小，几乎看不到病灶。医院医生们都非常惊讶，其中一个肿瘤科主任对我说：“没想到你爸爸这么重的病，会有这么大的转折，恢复得很不错，在以前是想都不敢想的。” 2018年1月CT报告显示明显减少、缩小 2018年1月30日的甲胎蛋白值为3.52   感想总结   感恩让我们遇到黎主任，感恩他用精湛的医术，耐心的倾听，在身患重病、家人无助的时刻，及时制定了治疗方案，给予我们信心、鼓励和帮助，让我们有勇气、有信心取得明显效果，给了我父亲第二次生命。 上帝关上一扇门的同时，也为你打开了一扇窗。我把这些分享给大家，是想帮助那些和我们一样，迷途无路、不知所措的病人，让他们少走弯路，找对医生，病理诊断，制定最佳治疗方案非常重要。 1：一定要注意监测病人的肝功能、血常规、尿常规等各项指标。虽然PD-1已经被美国FDA批准为肝癌的临床二线用药。但是免疫治疗也会带来一定的副作用，在治疗阶段，我们遭遇了肝功能异常，肺部感染，腹泻至低血糖晕倒等症状，一定要在医生的指导下用药，一定要注意监测，及时纠正，非常重要！才能打赢抗癌这场持久战。 2：好心态是自身的免疫力，又增强药物的疗效。身体患癌并不可怕，最可怕的是思想患癌，家人的支持非常重要。 3：多和病友们交流，因为病友都是切身体会，感同身受。这里要感谢那些帮助过我们的病友们，感恩咚咚肿瘤科，医患病友群这个平台，让我们遇到的乐于助人和分享的病友们。 感恩这个时代，让癌症不再是不治之症；感恩中国千千万万医术精湛、医德高尚的医生们，为陷入绝望的家庭带去希望。抗癌的道路还在继续，但是我们充满信心和希望，也希望我们的分享尽微薄之力能让更多病人受益。

导读Intro 1202位患者参与的临床试验表明：免疫治疗药物Tecentriq+贝伐珠单抗+化疗，三联组合疗法一线用于肺癌患者，可使疾病进展或死亡风险率（无进展生存期PFS）降低38%，患者生存期更长。   肺癌是全世界发病率最高，同时也是死亡率最高的肿瘤。可以说癌症引发的死亡事件中，肺癌贡献了近三分之一。不过，幸运的是，肺癌患者可用的药物很多，包括化疗/靶向/免疫治疗药物，至少 有十几种。其中，有些药物可以 “治愈”少数患者，比如ALK+的肺癌患者，可以轻轻松松度过八年，参考： 靠科学不靠运气：这些晚期肺癌患者轻松度过八年！ 这两年，随着免疫治疗药物的兴起，肺癌患者又有了新的选择，尤其是没有基因突变，不能使用靶向药的患者，可以考虑免疫治疗。 昨天，罗氏宣布其重磅免疫治疗药物——PD-L1抗体Tecentriq +贝伐单抗+化疗，三联组合疗法一线用于非鳞非小细胞肺癌患者，可以显著延长患者的生存期，疾病进展或死亡的风险（无进展生存期PFS）降低38%，具体的临床数据估计会在稍后的肿瘤会议中公布。 这个临床试验代号IMpower150，是一个全球多中心的大型三期临床试验，一共招募了1202位非鳞非小细胞肺癌患者，分成三组：A组使用PD-L1抗体Tecentriq +贝伐+卡铂+紫杉醇；B组使用PD-L1抗体Tecentriq +卡铂+紫杉醇；C组使用贝伐+卡铂+紫杉醇。 在副作用方面，临床数据显示，这种三联疗组合疗法的副作用可控，临床观察到的副作用都是已知的，没有发现不可控的新的副作用。 这个IMpower150招募的是非鳞的非小细胞肺癌患者，而对于肺鳞癌患者，细心的咚友可能还记得，前几天我们报道了罗氏另外一个重磅临床试验IMpower131成功的消息：针对晚期肺鳞癌患者，一线治疗直接使用PD-L1抗体Tecentriq联合化疗（卡铂+白蛋白紫杉醇）比单独使用化疗效果更好，可以显著降低疾病进展或者死亡风险（无进展生存期PFS），中期数据分析暂时没有发现在生存期上的差别，安全性可控，具体临床数据稍后公布。 所以，对于没有敏感基因突变的非小细胞肺癌患者来说，罗氏的的这款PD-L1抗体Tecentriq的组合疗法非常值得期待，大家又有了新的选择。 目前，除了罗氏的这两个临床试验，还有两个重磅临床试验已经成功，很快会公布详细的临床数据： 2018年1月16日，默沙东宣布其PD-1抗体Keytruda联合化疗一线用于晚期肺癌患者的三期临床试验获得成功，患者的无进展生存期和总生存期明显延长。 2018年2月，百时美施贵宝（BMS）宣布其PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy，一线用于肿瘤突变频率高于10mt/MB的肺癌患者的临床试验也获得了阳性结果，可大幅度提高患者的无进展生存期。 这4个临床试验结果公布之后，很可能彻底改变无突变肺癌患者一线治疗的格局，化疗不再是首选，免疫治疗联合化疗会给患者带来更多的生存获益，我们期待着免疫治疗给更多的肿瘤患者带来惊喜。   参考资料： https://www.roche.com/media/store/releases/med-cor-2018-03-26.htm?utm_source=T&utm_medium=E 

Tecentriq联合化疗效果出众！

PD-L1抑制剂avelumab的联合方案获得美国FDA的突破性疗法认可！   对肿瘤患者来说，这又是一个喜讯，明星抗癌药PD-1/PD-L1抗体又找到了一个新搭档，大幅度提高有效率。 作为这几年肿瘤治疗领域最大的突破，PD-1/PD-L1抗体已经让无数的肿瘤患者获益：恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、肠癌…… 但是，针对大部分实体肿瘤，PD-1的有效率只有20%左右。所以，全世界的科学家和临床医生都在探索提高PD-1/PD-L1有效率的方法：联合放疗、化疗、IDO抑制剂、仑伐替尼、细胞因子药物（IL-2/IL-10）…… 参考链接：免疫治疗新时代：PD-1联合治疗显神威！ 最近，PD-1/PD-L1联合治疗领域再传捷报。权威医学杂志《柳叶刀-肿瘤学》发表了PD-L1抗体avelumab联合靶向药阿昔替尼的最新临床数据： 55位肾癌患者一线直接使用avelumab联合阿昔替尼，32位患者肿瘤明显缩小，有效率58%，11位患者肿瘤稳定不进展，控制率高达78%。   avelumab（Bavencio） 对于PD-1/PD-L1抑制剂，大家比较熟悉的是传统的“三大天王”：K药（Keytruda，PD-1抑制剂）、O药（Opdivo，PD-1抑制剂）和T药（Tecentriq，PD-L1抑制剂）。这个avelumab算是个新面孔，是由辉瑞和默克共同开发的针对PD-L1靶点的免疫治疗药物，2017年已经被美国FDA批准用于治疗默克尔细胞癌和膀胱癌。 参考链接：快讯丨FDA加速批准第四个PD-1药物Bavencio   阿昔替尼（英立达） 阿昔替尼是一个抗血管生成的药物，已经被批准FDA在肾癌的二线用药，2015年批准在中国上市。   临床设计： 招募55位晚期肾癌患者，包括6位处于剂量探索阶段的患者，经过摸索，大部分患者按照下面的方法进行联合治疗：avelumab 10mg/kg，2周一次；阿昔替尼，5mg，一天两次。   临床数据： 32位患者的肿瘤明显缩小，总体有效率58%，包括3位患者肿瘤完全消失；另外，11位患者肿瘤稳定不进展，肿瘤控制率高达78%。患者的肿瘤变化如下： ‍同时，研究人员分析了PD-L1表达对有效率的影响，发现：PD-L1表达大于1%的患者，有效率高达66%，而PD-L1表达小于1%的患者，有效率只有36%。   副作用： 联合疗法的副作用一般都比较大，avelumab联合阿昔替尼也不例外。32位患者发生过三级以上的副作用，主要包括高血压（29%）、转氨酶升高（7%）、淀粉酶升高（7%）和手足综合征（7%）。尤其注意的是，一位患者由于免疫性心肌炎导致死亡。具体的副作用如下：   除了阿昔替尼，PD-1联合靶向药仑伐替尼（E7080）也获得了FDA的突破性药物地位，期待更多的联合疗法给患者带来更好的效果。   参考文献： Toni K Choueiri., et al., Preliminary results for avelumab plus axitinib as first-line therapy in patients with advanced clear-cell renal-cell carcinoma (JAVELIN Renal 100): an […]

黎功主任义诊资料：提前学习，收获更大

  携带EGFR驱动突变的晚期肺癌患者，原则上不推荐接受PD-1抑制剂治疗。理由，我们已经说过好多次，总结起来主要是三句话： 1：有效率偏低。携带EGFR敏感突变的晚期肺癌患者，使用PD-1抑制剂的有效率普遍低于5%，甚至有的报道显示只有2.4%。而这类患者，接受靶向药治疗的有效率高达70%以上。孰优孰劣，一目了然。 2：可能爆发进展。这一点，咚咚肿瘤科已经多次提醒：权威总结：EGFR耐药后再用PD-1，有效率低，还可能爆发进展；这些基因突变的患者用PD-1，可能会爆发进展！ 3：副作用偏大，尤其使用EGFR抑制剂的病人。无论是同时使用，还是序贯使用，EGFR抑制剂和PD-1抑制剂，双双出现，都会增加副作用发生率。而在现实生活中，EGFR突变的患者可以选择的靶向药太多了，一代、二代、三代，国产的、进口的、印度版的，因此几乎绝大多数患者，多多少少会使用过EGFR抑制剂。这类病人再用PD-1抑制剂的副作用是大增的。近期又有一篇重磅论文证实了这一点。 日本东京大学Yasuo Oshima教授团队，总结了2015年4月到2017年3月，2年时间EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌20516例患者的资料，其中一部分患者只用过EGFR抑制剂治疗（5707人），一部分患者只用过PD-1抑制剂治疗（5108人），一部分患者两类药物都用过（70人）、一部分患者两类药物都没用过（这类患者可能没有接受任何治疗，或者仅仅接受了化疗，9634人）。 在全部人群中，共有4.80%发生了间质性肺炎/免疫性肺炎。5777位接受了EGFR抑制剂的患者，发生间质性肺炎/免疫性肺炎的概率是4.59%；5178位接受了PD-1抑制剂治疗的患者，发生间质性肺炎/免疫性肺炎的概率为6.4%；同时使用过EGFR抑制剂和PD-1抑制剂的患者，间质性肺炎/免疫性肺炎的发生率为25.7%。两者联合使用，相比于单独使用，发生间质性肺炎/免疫性肺炎的风险提高了5.09倍！ 此外，这篇文章也统计了不同的靶向药导致的间质性肺炎的发生率：特罗凯是2.1%，易瑞沙是6.9%，AZD9291是10.7%，阿法替尼是6.3%。 上述数据，再一次提示广大病友们，EGFR突变的晚期肺癌患者，应该尽量选择靶向药、放化疗以及贝伐单抗等抗血管生成药物，PD-1抑制剂并不是特别合适的选择。 其他驱动突变比如HER2/ALK/ROS1/MET也可能并不适合PD-1抑制剂，同时有RET突变和PD-L1阳性的肺癌患者使用PD-1抑制剂无效：RET突变你测了么？有药让癌完全缓解！   参考文献： [1]EGFR–TKI-Associated Interstitial Pneumonitis in Nivolumab-Treated Patients With Non–Small Cell Lung Cancer. JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2017.4526

PARP抑制剂联合治疗，是最近抗癌领域内的一大热点；上周咚咚肿瘤科，已经总结了几大最热门的联合方式（详见：贝伐联合PARP抑制剂：抗癌控制率91%）。 不过，上述联合方式中，PARP抑制剂的搭档都是靶向药或者免疫治疗药物。不少病友提出了一个尖锐的问题：PARP抑制剂本身就不便宜，再联合一个靶向药，或者联合PD-1抑制剂，这每个月的花费也太高了……能不能联合一点便宜的，疗效也不错的？！ 当然，也是有的。比如，今天要说的PARP抑制剂联合化疗。Veliparib是一个研发了多年，尚未上市的PARP抑制剂（目前已经上市的PARP抑制剂有三个：奥拉帕尼、尼拉帕尼和卢卡帕尼），一直在乳腺癌、卵巢癌以及BRCA突变的实体瘤中做临床试验，但是整体的疗效与其他三个药物相比，优势并不明显。 因此，Veliparib打起了联合治疗的主意。PARP抑制剂的作用机制，是阻断癌细胞的DNA错误修复；为了制造“双连击”，PARP抑制剂的最佳搭档也应该选择一个能干扰或者破坏DNA结构或者DNA复制的药物。拓扑替康，是一个DNA拓扑异构酶抑制剂，作用机制就是在DNA复制的过程中捣乱，从而导致癌细胞的分裂和增殖受阻——这下好了，从理论上预测，Veliparib联合拓扑替康，应该是不错的搭配。 然而，最初的小规模试验提示Veliparib联合标准剂量的拓扑替康（每周期连用5天），副作用非常大，尤其是骨髓抑制。因此，需要对两者连用的具体剂量和时间间隔，进行深入、细致的探索。 美国梅奥医院的Scott H. Kaufmann教授，主持了一项临床研究，设计了下面的治疗方案：Veliparib联合拓扑替康，4周为1个疗程；每个疗程，拓扑替康用3次，分别在疗程开始后的第2天、第9天和第16天；每个疗程，Veliparib用9天，分别在疗程开始后的第1-3天，第8-10天，第15-17天，每天吃两次；两个药具体的剂量，则从小剂量开始逐步加量，进行摸索。 这项I/II期临床试验，一共入组了58名复发难治的晚期实体瘤患者，其中主要是卵巢癌患者，其他的肿瘤还包括腹膜癌、子宫内膜癌、宫颈癌和小细胞肺癌。最终摸索出来的最佳治疗方案是：Veliparib联合拓扑替康，4周为1个疗程；每个疗程，拓扑替康用3次，分别在疗程开始后的第2天、第9天和第16天，每一次的剂量是：3mg/m2；每个疗程，Veliparib用9天，分别在疗程开始后的第1-3天，第8-10天，第15-17天，每天吃两次，每次300mg。主要的副作用是：骨髓抑制（白细胞降低、中性粒细胞减少、血小板减少、贫血等）和乏力。 疗效方面：51名患者疗效可评价。1名卵巢癌患者，肿瘤完全消失；4名患者，肿瘤明显缩小；另外22名患者肿瘤稳定，且疗效保持超过4个月以上。携带BRCA突变或者DNA错误修复能力缺陷的患者，疗效更好！   参考文献： [1]A Phase I Clinical Trial of the Poly(ADP-ribose) Polymerase Inhibitor Veliparib and Weekly Topotecan in Patients with Solid Tumors. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-1590

肉瘤，不管是软组织肉瘤，还是骨肉瘤，除了极少数生物学行为惰性（比如腺泡软组织肉瘤）的亚型，其他绝大多数患者一旦进展到全身转移的晚期，那么预后就较差，因为发病率不高且亚型众多，国内外药企和学术界普遍不够重视，“缺医少药”。 除了常规的放化疗，帕唑帕尼为代表的小分子抗血管生成药物以及奥拉单抗（olaratumab）为代表的大分子抗血管生成药物，是目前上市的为数不多的可以用来治疗肉瘤的靶向药。其中，小分子抑制剂，副作用较大，疗效维持时间不长；奥拉单抗上市时间刚满1年，国内尚未上市，药物可及性是一大难题（当然，目前已经有越来越多的病友通过各种途径从境外、海外购买该药物，疗效不错）。 最近几年，以PD-1抗体、PD-L1抗体为代表的肿瘤免疫治疗风起云涌、方兴未艾。因此，不少肉瘤的病友也跃跃欲试。 咚咚肿瘤科也一直在关注PD-1抑制剂用于肉瘤的临床试验数据，毕竟客观数据才是根本的硬道理。2017年8月，发表了一篇文章，总结了截止到去年秋天，已经公布的全部的临床试验数据，详见：PD-1用于肉瘤：史上最全数据汇总。 既往公布的数据，主要集中于PD-1抗体K药和O药单独用于肉瘤的I期和II期临床试验数据。其中规模最大的是一项二期临床试验数据：86例病人接受K药单独治疗，80例可评估，平均随访了14.5个月，总体的有效率是18%，12周的无疾病进展生存率是55%。 对PD-1抑制剂比较敏感的肉瘤是：未分化多形性肉瘤（有效率40%）、去分化脂肪肉瘤（有效率20%）、滑膜肉瘤（有效率10%）。此外，其他个案报道和小规模数据也提示：腺泡软组织肉瘤对PD-1抑制剂也敏感。 因此，颠来倒去，目前认为：腺泡软组织肉瘤、未分化多形性肉瘤和去分化脂肪肉瘤的患者，如果其他治疗失败，可以尝试一下PD-1抑制剂，尤其是那些肿瘤突变负荷（TMB）高或者PD-L1染色阳性或者肿瘤组织中浸润了较多淋巴细胞的病友。 上周，全球著名的《柳叶刀.肿瘤学》杂志又发布了一篇重磅的研究论文：PD-1抗体O药，或者O药联合CTLA-4抗体伊匹木单抗，治疗晚期其他治疗失败的软组织肉瘤。入组了85名患者，其中43人接受O药单药治疗，42人接受O药联合伊匹木治疗。两组的基线特征如下图所示：两组年龄、体能评分、性别、既往治疗以及病理学亚型，基本相当。其中，入组的病人里，平滑肌肉瘤、未分化多形性肉瘤、梭形细胞肉瘤、骨肉瘤患者最多见。‍ 治疗后，在单独接受O药治疗的4‍3人中，只有1例腺泡软组织肉瘤和1例非子宫来源的平滑肌肉瘤患者，肿瘤缩小超过了30%。总体的有效率，只有4.7%。因此，研究人员判定，在未经选择的肉瘤人群中，不建议盲试单独的O药。 而在联合治疗组，42人中有38人疗效可评价，其中6人肿瘤明显缩小，另外有1人肿瘤客观缓解（未分化多形性肉瘤）但尚未得到独立第三方的确认。客观有效的6名病人包括：2例未分化多形性肉瘤、1例子宫平滑肌肉瘤、1例非子宫来源的平滑肌肉瘤、1例血管肉瘤、1例粘液纤维肉瘤。 ‍ 这样看起来：未分化多形性肉瘤和平滑肌肉瘤，是最大的赢家。总体的有效率达到了16%-18%——这样一个有效率，基本和最有效的一线化疗方案类似；高于帕唑帕尼等靶向药。而免疫治疗，相比于化疗，优势是明显的，一旦起效，大部分病人疗效持久。   参考文献： [1]Nivolumab with or without ipilimumab treatment for metastatic sarcoma (Alliance A091401): two open-label, non-comparative, randomised, phase 2 trials.http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30006-8

2018年1月，美国，在全球最高规格的临床肿瘤学会胃肠道肿瘤年会上，一个来自中国的团队公布了一组中国患者自己的数据。话音刚落，全场就响起了一片掌声。 PD-1抑制剂联合疗法再传捷报，临床受益率64.3%，这次是来自中国癌症患者的临床数据。 作为这几年最火爆的抗癌药，PD-1抑制剂创造了抗癌史上最大的奇迹，也第一次让人们看到了攻克癌症的希望。对各位咚友而言，PD-1联合治疗不断刷新的疗效已经让我们有点“审美疲劳”了：一次又一次的刷新自己的创造的记录，有意思吗？ 然而这一次，PD-1在胆管癌方面取得的进展真的值得全世界的肿瘤医生和患者们响起掌声。连恶性程度最高的胆管癌，也倒在了PD-1的坚船利炮下。更值得骄傲的是：这次创造了胆管癌这样惊艳数据的团队是一直来自中国的队伍：北京协和医院的赵海涛团队。北京协和再一次扛起了中国医疗的大旗，飘扬在世界舞台。 我们要彻底治愈癌症——专访肿瘤免疫治疗泰斗陈列平 那些PD-1治疗后坚持了5年的患者，都有什么特征？ 这一次，奏效的依然是PD-1联合治疗。关于联合治疗，咚咚早就做过报道，请参考：PD-1抑制剂年度盘点：最强用药指南，用好“抗癌神药”！ 而几个大型临床试验下来后大家发现，PD-1抑制剂联合靶向药仑伐替尼（E7080，也叫乐伐替尼）的效果很好。到目前为止，已经公布过三份数据： 用于跨癌种的13位患者，有效率54%，疾病控制率100%； 用于晚期子宫内膜癌，23位患者，有效率48%，疾病控制率96%； 用于晚期肾癌，30位患者，有效率83%，疾病控制率100%，具体临床数据如下： 图片来自2017年欧洲肿瘤学年会资料   正是凭借如此耀眼的临床试验数据，2018年1月10号，PD-1抑制剂Keytruda联合仑伐替尼，获得了美国FDA“突破性疗法”资格认定。详情参考：PD-1联合治疗控制率接近100%，癌症治疗进入“全民控制”阶段？ 最近， 在美国召开的临床肿瘤学会胃肠道肿瘤年会上，来自北京协和医院肝胆外科赵海涛团队公布了该组合方案，在复发难治的肝内胆管癌患者的临床数据： 入组14位国内患者，总的有效率21.4%，疾病控制率93%，临床获益率（肿瘤明显缩小以及稳定5个月以上）高达64.3%。   ‍临床设计： 招募了14位其他治疗失败的晚期难治性肝内胆管癌患者，10位患者接受Keytruda+仑伐替尼（10mg），4位接受Opdivo+仑伐替尼。一半的患者体能状态较好，另外一半患者体能评分是2-3分（传统化疗药、甚至靶向药的临床试验，都不太会允许类似的患者入组，因为这类患者已经临近疾病的终末期）；79%的患者有淋巴结转移，28%的患者合并黄疸。11位患者属于微卫星稳定性（MSS），传统意义上讲不太适合接受PD-1治疗；1位是明确的MSI-H，是属于比较适合PD-1抑制剂治疗的病人；另外2人，没有测过MSI——总体而言，这是一群相当难治的患者！   临床效果： 接受PD-1抗体联合乐伐替尼治疗后，3位患者肿瘤明显缩小，有效21.4%；11位患者肿瘤稳定，总的疾病控制率为93%；临床受益率（肿瘤明显缩小以及肿瘤稳定超过5个月的患者），占比64.3%。14位患者中有11位患者肿瘤是有不同程度的缩小的，其中包括那位明确是MSI-H的病友。 10位病友接受了全面的基因分析和肿瘤突变负荷（TMB）的分析，结果提示有4位患者TMB是高的，这4位患者对PD-1抗体联合乐伐替尼均有不同程度的疗效，其中包括2位患者肿瘤明显缩小。TMB低的患者中，只有一位患者，肿瘤缩小相对是比较大的，缩小了27%，但是尚未达到客观缓解的标准。   副作用： 由于入组患者的肝功能普遍较差，一般情况也不理想，因此该组合方案的不良反应相对较多一些。主要是：高血压、肝酶升高以及乏力。但是绝大多数均为轻度的，只有3位患者出现了3级的副作用：1位甲减、1位胸水、1位上消化道出血。没有任何一位患者出现4级的副作用。应该说，不良反应还是在可控、可接受的范围内。   咚咚提醒   1：这应该是全世界首次公布PD-1+仑伐替尼针对肝内胆管癌患者的临床数据，又是在国内患者中进行的，非常的珍贵。不过，只有14位患者的数据，样本太小，数据仅供参考。 2：目前，国内有一些PD-1/PD-L1抗体的临床试验正在招募肝癌/胆管癌/胆囊癌/胰腺癌等消化道肿瘤患者，咚咚已经帮助过一些患者成功入组了临床试验，免费用上了这些全新抗癌药物。有需要的患者可以积极联系我们，扫描下面的二维码添加咚咚助手小红。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/lenvatinib-plus-pembrolizumab-or-nivolumab-active-in-intrahepatic-cholangiocarcinoma

  已经有很多研究，从基础研究和临床试验，纷纷提示：PD-1抑制剂和放疗，可以发挥协同作用，提高抗癌的有效率和患者的生存期。 权威发布：PD-1“联合”放疗，生存期翻倍！ 遇见奇迹：放疗联合PD-1，肿瘤消失了！ 关于放疗+PD1：一个好消息，一个坏消息 但是，天底下没有十全十美的事。PD-1抑制剂联合放疗，如果同时使用，或者间隔时间太短，副作用是明显提高的。副作用中，最常见的类型是放射性炎症和免疫性炎症重叠，导致相应的脏器出现严重的非感染性的、毁坏性的炎症。比如，肺炎、肝炎、肠炎、食管炎、脑炎等。 ‍ 除了上述常见的炎症性反应，近期JAMA oncology杂志又报道了一种严重的不良反应：脑部的放射性坏死。 美国哈佛大学附属丹娜法伯癌症中心的医学家们，总结了2011-2015年在该中心就诊的480例接受了脑部立体定向放疗的实体瘤合并脑转移的案例。其中，晚期非小细胞肺癌合并脑转移患者294例，晚期恶性黑色素瘤患者合并脑转移患者145例，晚期肾癌合并脑转移患者41例。这其中365例患者未接受过PD-1抑制剂治疗，115例患者接受同时接受了放疗和PD-1抑制剂免疫治疗。脑部肿瘤小于2cm的病灶，接受的放疗剂量是18-20Gy，单次完成；肿瘤大小2-3cm的病灶，接受18Gy的剂量，单次完成；而大于3cm的病灶，接受25-30Gy的剂量，分5次完成。这群患者接受的PD-1抑制剂的时长，中位数是14.3周。放射性脑坏死分成两大类：一类是有症状的脑坏死，另一类是无症状的、在PET或者MRI片子上能看出来的脑坏死。 对这群患者中位随访2年多，结果提示：115位同时接受过放疗和PD-1抑制剂的患者，一共有23位患者出现了症状性脑坏死，占20%；365位只接受放疗的患者，25位出现了症状性脑坏死，仅占6.8%——两者相差3倍！详细分析提示，尤其是恶性黑色素瘤患者，PD-1抑制剂和放疗同时使用，放射性脑坏死的发生率提高了4.02倍。 不过，有一点好的是，绝大多数患者在接受2个月左右的糖皮质激素治疗后，患者的症状均缓解甚至消失。 放疗和PD-1抑制剂联合使用，能大幅度提高疗效和生存期，但是也会增加这么多副作用。那么，具体到病友，该如何选择呢？咚咚肿瘤科的医生们，给出了如下的几点建议： 1：尽量间隔一段时间，比如全部放疗结束2-4周，完善全面复查后，再启用PD-1抑制剂，或许会更好。 2：有时候对局部的骨转移等放疗耐受性更强的组织进行照射，也能释放抗原，协同免疫治疗；但免疫性炎症和放射性炎症重叠的风险会大幅度降低。 3：尽力而为、量力而行；不跟风，不盲从。   参考文献： [1]Immunotherapy and Symptomatic Radiation Necrosis in Patients With Brain Metastases Treated With Stereotactic Radiation. JAMA Oncol, 2018. doi:10.1001/jamaoncol.2017.3993

2018 ASCO-GI，来自中国团队的胆管癌免疫数据汇报。

靶向治疗和免疫治疗在转移性肉瘤中扮演何种角色？我们一起来找答案。

  最近，来咚咚肿瘤科咨询萝卜医生的胰腺癌患者，又多了起来。几圈交流下来，发现病友们对胰腺癌的诊治，还是充满了悲观，甚至有点绝望。 诚然，胰腺癌是万癌之王，恶性程度非常高，可用的治疗手段不多，生存期不长。但是，为了给广大的病友们一点点希望的光芒，今天汇总几个正在全球各地开展临床试验，初步数据喜人的胰腺癌新药。 信心和希望是无价的，战胜癌症的第一步，就是要树立宝贵的自信：不抛弃，不放弃；癌细胞，你等着，大爷不怕你！   肿瘤干细胞抑制剂Napabucasin：联合化疗，疾控率92%     晚期胰腺癌患者，接受Napabucasin 240mg 每天2次联合标准化疗（白蛋白紫杉醇+吉西他滨）治疗。一共入组71名患者，其中49名患者未接受过任何治疗，22名患者已经接受过其他治疗。 60名患者疗效可评价：1名患者肿瘤完全消失、26名患者肿瘤明显缩小，总的有效率为44%；此外还有28名患者肿瘤稳定，总的疾病控制率为92%！中位总生存时间尚未达到，大于10.4个月。 目前，比较新药Napabucasin联合标准方案化疗，和单纯的标准方案化疗，治疗晚期胰腺癌的国际多中心、3期临床试验正在招募志愿者。 参考链接：http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.TPS4148   透明质酸酶类似物PEGPH20：透明质酸高表达者，获益明显     一项279名晚期胰腺癌参与的临床试验，1：1分组，一组接受PEGPH20联合化疗（白蛋白紫杉醇+吉西他滨）；另一组只接受化疗药。231位患者疗效可评估，其中84位患者透明质酸高表达。在这84位志愿者中，PEGPH20联合化疗，相比于单独的化疗，优势明显：有效率是46% vs 34%，中位无进展生存期为9.2个月 vs 5.2个月。常见副作用是：外周水肿、肌肉痉挛、中性粒细胞减少、肌肉疼痛等。   免疫治疗新药AM0010：联合化疗，疾控率74%     21位复发难治的晚期胰腺癌患者，接受AM0010联合奥沙利铂+氟尿嘧啶治疗。19位患者疗效可评价，均为多线治疗失败的晚期胰腺癌病友：2名患者肿瘤完全消失，1名病友部分缓解，11名病友疾病稳定，疾病控制率74%。中位总生存时间为10.2个月，相比于历史数据5-6个月，明显延长。   PARP抑制剂：BRCA突变的胰腺癌     目前已经有3个PARP抑制剂上市，奥拉帕尼、卢卡帕尼、尼拉帕尼，在BRCA突变的卵巢癌和乳腺癌中，疗效很好。奥拉帕尼有消息今年可以上市，尼拉帕尼也在国内做卵巢癌的招募项目，不要求BRCA突变，可以在APP找咚咚助手小紫咨询。 大规模样本基因检测提示，BRCA基因突变在胰腺癌患者中也并不少见，5%甚至更高比例的患者均携带有BRCA突变。因此，将PARP抑制剂单独或者联合其他药物，用于晚期胰腺癌患者的治疗，一直是近年来研究的热点。 有小规模数据提示了一定的有效性，但是仍有待进一步检验——不过，由于PARP抑制剂已经上市；对于基因检测明确有BRCA突变的病友，在其他规范治疗失败后，或许可以一试。 美国约翰霍普金斯大学的Michael Goggins教授曾报道一例BRCA突变的晚期胰腺癌患者，接受奥拉帕尼联合化疗治疗后，肿瘤明显缩小，并且疗效保持了4年多，后来患者遗憾地死于意外（并不是死于胰腺癌）。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/publications/oncology-live/2018/vol-19-no-2/pancreatic-ductal-carcinoma-slow-progress-for-a-hardtotreat-cancer [2]http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.4106 [3]Olaparib in combination with irinotecan, cisplatin, and mitomycin C in patients with advanced pancreatic cancer. […]

  前天，默沙东公司宣布PD-1抗体K药联合化疗，用于晚期无EGFR和ALK基因突变的非鳞非小细胞肺癌的一线治疗的三期临床试验，大获成功。相比于单纯的化疗，化疗联合K药，无疾病进展生存期和总生存期，都得到了显著的延长（详见：生存期暴涨：PD-1联合疗法成肺癌首选治疗，板上钉钉！）。 这项名为keynote-189的国际多中心、三期临床试验，昨天一天在朋友圈中反复刷屏，很多病友跑来问。 其实，这不是PD-1抑制剂联合化疗用于晚期肺癌一线治疗第一次刷屏朋友圈了。 2017年11月，罗氏公司宣布PD-L1抗体T药联合贝伐和化疗，相比于单纯的贝伐和化疗，总生存期也得到了大幅度的延长（详见：重磅药讯 l 就在昨天，免疫三联疗法取得了历史性突破！）。这个消息宣布的时候，当时也曾引起巨大的轰动，朋友圈各种刷屏。 针对这两个重磅研究和重大的抗癌突破，有效率、生存期、副作用啥的数据，大家已经看了好多遍（没看过的，可以复习上面插入的2篇文章），不再重复。 今天要提醒大家重点关注的是3个不容易引起重视的细节：   1：昨天宣布的keynote-189最重要的信息，其实是强有力的证明了PD-1抑制剂和化疗可以发挥协同作用。 这是一道小学一年级数学题，1+1到底等于几。Keynote-189这项临床研究，实验组用的是K药联合化疗；K药和大化疗一起用，用满4个疗程，然后换成是K药和小化疗继续维持；而对照组是4个疗程大化疗，然后用小化疗继续维持。 如果对照组出现了进展，是允许加上K药的。截止到目前，已经有超过70%的对照组的患者，因为疾病进展而中途又加上了K药——言外之意，这个试验，在统计总生存期的时候，真正PK的是：一开始就K药联合化疗，与先化疗一段时间后来再加上K药相比，到底哪个更好。 目前的结果看来，一开始就K药联合化疗是更好的！ ‍ 如果K药和化疗搭配没有协同作用，只是分头行动，简单相加，那么先用和后用应该差别不大。打一个比方，K药和化疗分别是两个抗癌的警察，癌细胞是小偷，K能抓到10个小偷，化疗能抓到8个小偷；如果两者只是独立的干活，那么不管他们是同时行动，还是一个上午行动，一个下午行动，到晚上的时候，抓到的老鼠都是18只；但是如果两者同时行动的时候，由于有了互相的配合，两者抓老鼠的能力得到了增强，K抓了11只老鼠，化疗抓了9只老鼠，到晚上的时候，抓到的老师总数就是20只了——目前看来，K药和化疗的关系，更像是后一种，两者联合使用的时候，是会相互配合的，从而发挥更大的疗效。   ‍2：不管是K药联合化疗，还是T药联合贝伐+化疗，都不要求患者PD-L1阳性；目前，要求的是患者无EGFR、ALK基因突变。 PD-1抑制剂联合化疗，相互配合以后，对于PD-L1阴性的患者，疗效也是很不错的，这是一个兆头。但是，EGFR、ALK等驱动基因突变的患者，首选的还是靶向药；因为这类人群，靶向药有效率更高、副作用不大，但对PD-1抑制剂是不敏感的。再一次呼吁，有驱动基因突变的病友，不要盲目崇拜PD-1，不要本末倒置，不要赶时髦。   3：对于无EGFR、ALK驱动基因突变的非鳞非小细胞患者，到底首选K联合化疗，还是T联合贝伐联合化疗，目前尚无定论。 由于上述两家公司都只是宣布了消息，但未透露详细的数据，因此目前尚无法给出靠谱的建议。根据患者身体情况、经济条件以及药物可获得性来选择吧。

导读Intro PEGPH20是一个全新机制的抗癌药：破坏致密肿瘤组织中的透明质酸（HA）,使化疗药更容易进入肿瘤。PEGPH20联合化疗针对HA高表达的胰腺癌：有效率46% VS 34%（单用化疗组），无进展生存期9.2个月 VS 5.2个月，中位生存期11.7个月 VS 7.8个月。 在所有癌症中，胰腺癌被称为万癌之王。即使在所有癌症中，它也属于一种恶性程度高、诊断和治疗都很困难的肿瘤。由于胰腺的位置原因，大部分患者发现就是晚期，肿瘤发生了转移，5年生存率在3%-5%。 这几年，肿瘤免疫治疗非常火爆，尤其是PD-1/PD-L1抗体药物，给一些晚期癌症患者带来了治愈的希望，被称为“抗癌神药”。 但对胰腺癌，抗癌神药也不太灵。除了MSI-H类型的胰腺癌患者可能受益于PD-1/PD-L1抗体药物治疗，有效率能达到30%-50%以外，其余患者有效率均较低……问题是，MSI-H类型的患者占所有胰腺癌患者的比例太低，可能5%都不到。 PD-1抑制剂年度盘点：最强用药指南，用好“抗癌神药”！ 美国批准PD1治所有肿瘤？先测MSI！ 晚期胰腺癌患者迫切需要新的治疗手段。 肿瘤医学的进步在2017年迎来了飞跃式的发展，这个势头延续到了2018年。即使是“万癌之王”，也有新药可以对付它！ PEGHPH20，一个针对胰腺癌的给力新药。 二期临床中，它有着优异的表现：相比于直接化疗，PEGPH20联合化疗药，有效率更高，可以显著提高患者的无进展生存期，有望提高总生存期。   PEGPH20？这么复杂的代号，到底是种什么药？   要解释PEGHPH20，还要先从胰腺癌的治疗难度说起。 胰腺癌之所以难治，一个重要的原因是胰腺癌组织中布满了结缔组织、纤维化等等，这些东西就像一堵堵致密的篱笆墙，把癌细胞“完美“地保护起来了。这些铜墙铁壁，就像故宫的城墙，将入侵的化疗药、免疫细胞都阻挡在外边，让整个胰腺癌肿瘤王朝固若金汤。组成这些篱笆墙的重要成分，就是透明质酸（HA）。PEGPH20其实就是一种经过现代工艺改良以后的透明质酸酶，能够将透明质酸HA一点点水解掉。 PEGPH20就像一个推土机，直接 “强拆”胰腺癌周围的铜墙铁壁，之后化疗药和免疫细胞就可以长驱直入，直捣黄龙。所以，PEGPH20和化疗或者免疫治疗联合使用，有利于促进化疗药或者免疫细胞，更好地到达胰腺癌的中心区域，发挥抗癌疗效。   PEGPH20针对胰腺癌，显著延长部分患者生存期   最近的《JCO》杂志更新并且详细分析了PEGPH20联合化疗针对胰腺癌的临床数据，我们具体分析一下。   临床设计： 招募279名初治的晚期胰腺癌患者患者，分成两组：一组接受PEGPH20联合化疗（白蛋白紫杉醇+吉西他滨），PAG组；另一组是对照组，只接受化疗药，AG组。经过第一阶段的试验，PEGPH20的剂量确定为3ug/kg。   临床数据： 无进展生存期（PFS）方面。 在可评估的231位患者中，PEGPH20+化疗组的PFS为6个月，而单用化疗组的PFS为5.3个月，差别并不大。不过，在84位HA高表达的患者中：使用PEGPH20+化疗的有效率为46% vs 34%（单用化疗组），无进展生存期为9.2个月 vs 5.2个月（单用化疗组）。所以， HA高表达的患者可能更容易从PEGPH20治疗中获益。 总生存期（OS）方面。在第二阶段的临床试验中：PEGPH20+化疗组的OS为11.7个月，而单用化疗组的OS仅为9.7个月，联合治疗组的生存期显著延长。尤其对于HA高表达的患者，联合治疗组的OS为11.7个月 VS 单药组7.8个月，延长了接近4个月。   副作用： 使用PEGPH20治疗容易发生血栓栓塞的副作用，使用依诺肝素治疗后可控。所有等级的治疗相关副作用包括：外周水肿（PAG 63%vs AG 26%）、肌肉痉挛（PAG 14%vsAG 10%）、中性粒细胞减少（34%vs 19%）、肌肉疼痛（26%vs 7%）。所以，联合治疗组的副作用依然略大，不过总体可控。 所以，这个二期临床试验数据提示：HA高表达的胰腺癌患者更容易从PEGPH20治疗中获益，无进展生存期足足提高了4个月，总生存期也有提高的趋势，具体还需要大型的三期临床来验证。而且，HA高表达的患者大概占所有胰腺癌患者的30%，很值得期待。目前，PEGPH20正在进行编号为HALO 301全球III期临床试验，期待更新的临床数据。 […]

  昨日，罗氏公司宣布重磅消息：靶向HER2扩增的另一个重磅靶向药（第一个是曲妥珠单抗，商品名赫赛汀，已经在国内上市多年，并且去年进入中国医保范围）帕妥珠单抗，已经向中国食品药品监督管理局（CFDA）提交了上市申请，并且已经获得CFDA优先审批的资格。 帕妥珠单抗（Pertuzumab），最早于2012年6月，在美国上市，目前已经成为HER2‍扩增阳性的乳腺癌患者、全疗程的用药选择（术前新辅助可以用，术后辅助治疗可以用，晚期治疗也可以用）。帕妥珠单抗联合赫赛汀联合化疗，相比于赫赛汀联合化疗，可以明显提高有效率、延长生存期。这个药在欧美已经上市5年多，终于在国内提交了上市申请，如果一切顺利，或许有望在2018年结束之前，与国内的患者朋友见面；今天，咚咚肿瘤科简单科普一下这个药物。   晚期肿瘤一线用：中位总生存期延长15.7个月   从2008年2月到2010年7月，累计入组了808名HER2扩增阳性的、未经过其他治疗的晚期乳腺癌患者，1：1分组，402人接受了帕妥珠单抗+赫赛汀+多西他赛治疗，406人接受了赫赛汀+多西他赛治疗。中期分析以后，帕妥珠组生存期明显延长，药物即在美国上市，随后该临床试验允许对照组的患者自愿交叉到帕妥珠组。最终有11.8%的对照组患者，交叉到了实验组，接受了帕妥珠单抗治疗。到2014年2月，中位随访了50个月。两组疗效和副作用数据，发表于NEJM上。 中位总生存期，帕妥珠组是56.5个月，而对照组只有40.8个月，相差15.7个月——晚期乳腺癌，一个药物的加入，让总生存期平均延长了1年多，堪称划时代的“奇迹”。两组1年、2年、3年、4年的生存率，分别是94.4% vs89.0%、80.5%vs 69.7%、68.2%vs54.3%、57.6%vs45.4%——到第4年的时候，两组的生存率就已经差除了十个百分点，此后差距还在越来越大。   局部晚期肿瘤术前用：病理完全缓解率提高1.6倍   417名局部晚期HER2扩增阳性患者，按照1:1:1:1分组，分别接受帕妥珠+赫赛汀+多西他赛，赫赛汀+多西他赛，帕妥珠+赫赛汀，帕妥珠+多西他赛新辅助化疗，4个疗程后安排手术。手术将肿瘤甚至乳腺完全切除后，如果在病理组织中无法发现有活性的癌细胞，则提示为病理学完全缓解。 4组病理学完全缓解的比例分别为：45.8%、29.0%、24.0%以及16.8%——相比于标准的赫赛汀联合化疗，帕妥珠单抗的加入，病理学完全缓解率提高了1.6倍；4组5年无疾病进展生存率分别为：86%、81%、73%、73%——相比于赫赛汀联合化疗，帕妥珠提高了5年无疾病进展生存率5个百分点。   早期肿瘤术后用：明显降低疾病复发转移率   一项纳入4805名早期HER2扩增阳性的超大型三期临床试验，1：1分组，2400人接受了帕妥珠+赫赛汀+化疗作为术后的巩固治疗，2405人接受了赫赛汀+化疗作为巩固治疗。 结果显示，帕妥珠单抗的加入，将3年无浸润性癌复发转移的概率明显提高（93.2%提高到了94.1%），尤其是在腋窝淋巴结阳性的高危人群中（从90.2%提高到了92.0%）；而且随着时间推移，两组的差异还在逐步扩大。   因此，不管是早期、局部晚期还是晚期HER2扩增阳性的乳腺癌，帕妥珠单抗+赫赛汀+化疗，都是明显优于赫赛汀+化疗的更合适的方案。   参考文献： [1]Pertuzumab, Trastuzumab, and Docetaxel in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 2015 February 19; 372(8): 724–734 [2]Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, […]

  肿瘤细胞的生长、繁殖、侵袭和转移，受到诸多突变基因和异常激活的信号通路控制，层层叠叠、重根错节、犹如网状。因此，针对某个突变的基因或者某条异常激活的信号通路而设计的靶向药，终究是会耐药的——因为“按下葫芦，浮起瓢”，这个基因或者这条通路被阻断了，自然会有旁边其他的基因、其他的通路来代偿。 那么，为了提高疗效、推迟耐药出现、从而延长患者的生存期，针对多个基因或者多条互相关联又不重叠的信号通路的靶向药联合使用，是近年来研究的重点。 针对BRAF突变的实体瘤，目前已经有不少靶向药上市，BRAF抑制剂维莫非尼（即威罗菲尼，已在国内上市），或者BRAF抑制剂达拉菲尼联合MEK抑制剂（曲美替尼、司美替尼、卡比替尼等）。其中，BRAF抑制剂达拉菲尼联合MEK抑制剂曲美替尼，已经被美国FDA批准用于BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤和晚期非小细胞肺癌，有效率高、副作用小、疗效持久。 近期，一个全新的PI3K抑制剂PX-886，尝试联合BRAF抑制剂维莫非尼，挑战多种BRAF突变的实体瘤。I期临床试验结果公布在权威杂志clinical cancer research上。 这个临床试验入组了24名BRAF突变的晚期实体瘤患者，其中23名为恶性黑色素瘤，1名为胃肠间质肿瘤；其中10人已经接受过其他BRAF抑制剂、MEK抑制剂治疗，疾病进展。PX-886联合维莫非尼，主要的副作用是：恶心、腹泻、关节痛、乏力、皮疹以及肝酶升高等。 24位患者中，有23位患者疗效可评价。其中7名患者肿瘤缩小超过30%，达到客观缓解；另外10名患者疾病稳定，总的疾病控制率为74%。14位未接受过其他BRAF抑制剂或MEK抑制剂治疗的患者，4位患者客观缓解，8位患者疾病稳定，1位疾病进展，1位患者疗效无法评价，总的疾病控制率为86%。24位患者，中位无疾病进展生存时间为6.1个月，其中之前未接受过BRAF抑制剂或MEK抑制剂治疗的患者，中位无疾病进展生存时间为9.2个月。 进一步分析显示：该靶向药组合方案的疗效，与患者是否携带PTEN基因突变（PTEN蛋白表达缺失）有关。18位患者有足够的组织白片，染色了PTEN蛋白。PTEN蛋白缺失的患者有11位，治疗的有效率为36.4%；而PTEN蛋白未缺失的有7位，治疗的有效率为14.3%。 24位患者均进行了基因检测，其中16位患者为PTEN基因野生型，治疗的有效率为18.75%；而8位患者PTEN基因突变，治疗的有效率为50%——总而言之，PTEN基因缺失突变或者PTEN蛋白表达缺失，或许是该联合方案疗效较好的预测标志物。 此外，接受该联合方案治疗后，患者肿瘤组织再次穿刺分析，发现：肿瘤组织中抗癌的免疫细胞，尤其是CD8阳性T细胞数目增多，PD-L1表达提高；提示，接受该双靶向药联合治疗后，患者可能会对PD-1抑制剂敏感。   参考文献： [1]A multicenter phase I study evaluating dual PI3K and BRAF inhibition with PX-866 and vemurafenib in patients with advanced BRAF V600 mutant solid tumors. doi:10.1158/1078-0432.CCR-17-1807 [2]Engelman JA. Targeting PI3K signalling in cancer: opportunities, challenges and limitations. Nat Rev Cancer 2009;9(8):550-62 doi […]

  组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）和DNA甲基转移酶抑制剂（DNMTi），是两大类最重要的肿瘤治疗领域的表观遗传学药物。 咚咚肿瘤科已经多次发表科普文章，讲解这两类药物，如：PD1联合治疗的新宠：表观遗传药物 目前全世界已有数个HDACi类药物上市，如Vorinostat（伏立诺他）、Panobinostat（泛诺他‍宁），以及国产的西达苯胺（Chidamide）等；这些药物，目前主要是用于血液肿瘤，尤其是外周T细胞淋巴瘤中。 近年来，越来越多的研究提示，表观遗传学药物可以增敏肿瘤免疫治疗。咚咚肿瘤科已经报道过：PD-1抗体联合DNA甲基转移酶抑制剂，地西他滨，可以逆转PD-1抗体对霍奇金淋巴瘤的原发、继发耐药，取得不俗的疗效（地西他滨：多种实体瘤，控制率突破75%）。 近期，美国医学家Roberto Pili教授团队发现，新型HDACi类药物entinostat（恩替诺特），联合古老的肿瘤免疫治疗药物IL-2，可以较好地治疗晚期肾癌患者。 Roberto Pili教授教授开展了一个I/II期临床试验。第一部分是I期临床试验，安全性和最佳剂量探索。Entinostat的剂量3mg或5mg，IL-2的剂量是固定的60万单位/kg。I期临床试验部分，共入组了11名患者。3名患者接受3mg Entinostat+IL-2，8名患者接受5mg Entinostat+IL-2。发现最主要的副作用是：低磷血症、血小板下降、白细胞下降、中性粒细胞下降，这些副作用均容易解决。因此，Pili教授扩大样本量，做了II期临床试验，又招募了36位患者。累计一共有47名晚期肾癌患者，接受了该联合疗法的治疗。 疗效：中位随访21.9个月，客观有效率为37%，其中包括3名患者肿瘤完全消失，12名患者肿瘤部分消失，疾病控制率为81%，中位无疾病疾病进展生存期为13.8个月，中位总生存期为65.3个月——晚期癌症，一半以上的病人可以活过5年，非常了不起！ 此外，医生们还研究了PET-CT在疗效预测方面的实用性。每一位同意入组额外的PET-CT研究的患者，在治疗开始前和治疗后30天，分别做一次PET-CT。结果发现，那些最终治疗有效的患者，绝大多数在治疗开始1个月后的PET-CT上就已经表现出肿瘤病灶代谢活性的下降。而最终治疗无效的患者，PET-CT上肿瘤的代谢活性未发生明显的下降，甚至还有所提高。以下就是两位治疗有效的患者，在治疗前和治疗开始个月后的PET-CT图像，可以看到肿瘤病灶代谢活性明显下降，表现为颜色明显变暗。 表观遗传学药物，可以增敏肿瘤免疫治疗，再一次得到初步的证实。未来估计会有越来越多的PD-1抑制剂联合表观遗传学药物的临床试验，让我们翘首以待。   参考文献： [1]Immunomodulation by entinostat in renal cell carcinoma patients receiving high dose interleukin 2: a multicenter single-arm, phase 1/2 trial (NCI-CTEP#7870). doi:10.1158/1078-0432.CCR-17-1178 [2]Hutson TE, Thoreson GR, Figlin RA, et al: The Evolution of Systemic Therapy in Metastatic Renal Cell Carcinoma. […]

  任何抗癌药物要发挥最佳的疗效，都需要注意一个最关键的问题：用对场合——到底适用于什么癌种？到底适用于术前新辅助，还是术后辅助，还是同步放化疗，还是晚期病人？到底是单独使用，还是联合使用？……肿瘤精准治疗的根本要义，就是要让每一个患者在治疗的每一个阶段，都得到最佳的治疗方案；而这个方案是实时调整，且因人而异的。对张三有效的方案，用于李四未必有效；用于张三术后巩固治疗非常有效的方案，在张三疾病复发进展后，未必还能再用。 近日，广东省人民医院教授汇总了4031名入组了16项随机对照临床试验的局部晚期、晚期头颈部鳞癌患者的病例资料，探讨EGFR单抗（爱必妥）最佳的应用场景。 头颈部鳞癌是头颈部最常见的肿瘤，早期的病人可以通过手术或者单纯放疗来治疗。而局部晚期、晚期的患者需要综合放疗、手术、化疗、靶向治疗等多种治疗手段。欧美国家头颈部鳞癌的5年生存率大约在60%左右，而国内略低一些。局部晚期的患者绝大多数会复发、进展成为晚期头颈部鳞癌。 目前，爱必妥用于局部晚期或者转移性头颈部鳞癌，主要有如下几种模式：放疗的同时加上爱必妥、同步放化疗的同时再加上爱必妥、化疗的同时加上爱必妥等。 最终符合条件的15个临床试验的患者资料纳入汇总分析，结果显示：爱必妥的加入，可以显著延长总生存期，降低21%的死亡风险（是的，靶向药是可以延长总生存期的，并不是像一些病友谣传的那样，靶向药一定只延长无疾病进展生存时间，但是不延长总生存期）。 亚组分析提示： 局部晚期的病友，在放疗的基础上，同步加上爱必妥，可以降低24%的死亡风险，总生存期明显延长； 晚期病友，在化疗基础上，同步加上爱必妥，可以降低14%的死亡风险，总生存期明显延长。 但是，与同步放化疗相比，在同步放化疗基础上加上爱必妥，并不能延长总生存期——言外之意，同步放化疗本身已经可以取得目前已有技术的最大疗效，再加上靶向药爱必妥是多此一举。但是，如果患者不能耐受同步放化疗，那么选择副作用相对较小的，放疗联合爱必妥，或者化疗联合爱必妥，也是可以的。 有效率方面：晚期全身转移的患者，在化疗基础上，加上爱必妥，有效率明显提高，从38.3%提高到47.6%，几乎提高了十个百分点。但是对于局部晚期的患者，爱必妥并不能提高有效率。 副作用方面，爱必妥的加入自然是要提高不良反应发生率的，平均提高了8%。黏膜炎、皮炎、低钠血症、低钾血症、低磷血症等不良反应，发生率明显增加。 靶向药虽好，也要用对场合！ 参考文献： [1]Efficacy and safety of anti-EGFR agents administered concurrently with standard therapies for patients with head and neck squamous cell carcinoma: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. International Journal of cancer.2017 [2]Adelstein D, Gillison ML, Pfister DG, et al. […]

  关于放疗和PD-1抑制剂联合，咚咚肿瘤科已经发了不少文章了，还没有读过的，可以预习一下如下内容： 权威发布：PD-1“联合”放疗，生存期翻倍！ 遇见奇迹：放疗联合PD-1，肿瘤消失了！   上述系列研究均提示，PD-1抗体和放疗有机结合，可以提高有效率、延长生存期。     但是，凡事没有完美的。今天，我们首先要来说一个坏消息：近期有研究提示，PD-1抗体和放疗同时用，会提高非感染性炎症（放射性炎症、免疫性炎症）的发生率。 ‍ 来自日本大阪的Tamiya A教授等人，研究了从2015年12月到2016年7月接受PD-1抗体O药治疗的病友治疗。 他们详细研究了患者的年龄、性别、吸烟史、病理类型、体能评分、是否接受过胸部放疗、是否发生过放射性肺炎、接受放疗的时间、接受O药治疗的时间。同时研究了患者接受O药治疗后的疗效、生存期以及副作用，尤其关注了是否发生了免疫性肺炎。 患者中位年龄为68岁，135例男性，157例烟民，153例体能评分为0-1分，状态不错。在开始O药治疗前，有50例患者接受过胸部放疗，有34例出现过放射性肺炎。 接受O药治疗后，结果显示：对比有胸部放疗病史和没有胸部放疗病史的患者，前者发生免疫性肺炎的风险明显提高（22.0% vs 8.6%）；原来接受过胸部放疗并发生过放射性肺炎的患者，风险最高，免疫性肺炎的发生率为26.5%。 总体而言，所有人群发生免疫性肺炎的发生率为12.4%，当然大多数都是程度较轻的1-2级肺炎，停药或激素可控制。类似的结论，其实在之前的多项研究中都反复出现，PD-1抗体和放疗同时使用，会提高局部放疗部位非感染性炎症的发生率。 因此，咚咚有一个不成熟的建议：对于希望接受局部放疗，增加PD-1抗体疗效的病友，放疗和PD-1之间最好间隔一段时间，比如至少2-4周。     此外，其他研究还发现一个有趣的现象：一般接受过放疗的病友，后续接受PD-1抗体，‍最容易发生免疫性炎症的部位，一般就在原先射线照射过的地方。 因此也有科学家调侃，这是PD-1抗体把原先的放射性肺炎给召唤回来了，还特地发明了一个专业词汇：PD-1 inhibitor induced radiation recall pneumonitis，PD-1抗体召回的放射性肺炎。 以下就是两个经典的案例，PD-1在放疗后使用，发生免疫性炎症（均有穿刺证实），部位恰好在原先的射线照射区域：   那么，这项研究有啥好消息呢？ 或许，聪明的病友已经猜出来：之前接受过胸部放疗，发生过放射性肺炎的病友，虽然在接受O药治疗后，免疫性肺炎的风险比别人高，但是上帝是公平的，‍这些人似乎生存期更长！ 多因素分析后，在接受O药治疗前，发生过放射性肺炎的患者，疾病进展风险相比于其他人，降低了42% (p=0.023)！ 参考文献： [1]Correlation of Radiation Pneumonitis History Before Nivolumab with Onset of Interstitial Lung Disease and Progression-free Survival of Patients with Pre-treated […]