对肺癌患者来说，EGFR突变肯定不陌生。作为肺癌“黄金”突变，EGFR是靶向药中发展最快、药物最多的突变之一，吉非/厄洛/阿法/奥希替尼等E靶点药物给无数患者带来希望。 EGFR靶向药的特点之一是有效率高，一般70%以上，同时副作用小，患者生活质量很高，基本跟正常人一样，遛弯、买菜、广场舞丝毫不受影响。最新的FLAURA研究中国数据显示：晚期患者直接使用三代药奥希替尼，中位生存期高达33.1月，接近三年。 要知道，在没有靶向药的化疗时代，晚期肺癌患者的中位生存期只有一年左右，跟靶向药简直天壤之别。 但是千好万好，都绕不过一个问题：或早或晚，EGFR靶向药总有一天会耐药。所以，多数使用靶向药的肺癌患者，都会担心：靶向药耐药后，到底该怎么办？尤其是三代药奥希替尼耐药后该怎么办？ 1 三代药的耐药与治疗策略 在一线使用中，平均20个月左右，第三代靶向药就会出现耐药。而耐药的原因非常复杂：MET扩增、HER2扩增、BRAF突变、C797S突变、小细胞肺癌转化等。 ① MET扩增等耐药突变 对于出现获得性耐药突变，如果有已知的靶向药可用，比如，MET/BRAF/HER2/ALK等，可以继续使用第三代靶向药联合针对性的、能克服获得性耐药突变的靶向药，这是目前研究最多的解决策略。 近期，在权威医学杂志《柳叶刀.肿瘤学》上就公布了一项Ib期临床试验的结果，利用奥希替尼联合沃利替尼（一款即将上市的MET抑制剂）治疗出现MET扩增导致靶向药耐药的患者。 结果显示：69例三代药耐药后出现MET扩增患者，接受奥希替尼+沃利替尼治疗，有效率为30%；36例一代药耐药后未出现T790M突变，出现MET扩增患者，有效率64%。以下是各类细分人群的治疗疗效情况： ② C797S突变 不过，导致三代药耐药的最常见原因，还是EGFR基因本身再一次出现耐药突变，也就是大名鼎鼎的：C797S突变（还包括顺式和反式）。 C797S反式突变的比例不高，这类患者可以尝试三代药联合一代药，可以维持一段时间，通常几个月后，大多数患者又会转变为C797S顺式突变。 针对C797S顺式突变的患者，目前唯一一个可能有效针对性的靶向药治疗方案，就是：布加替尼联合西妥昔单抗，一个EGFR单抗联合一个ALK抑制剂。 近期，JTO杂志上报道的5例EGFR C797S顺式突变的患者，接受西妥昔单抗联合布加替尼治疗的结果：3例患者客观有效，2例疾病稳定。也就是说，有效率为60%、抗癌控制率为100%，中位无疾病进展生存时间为14个月。不过，相对而言两者联合是有“副作用”的：价格较贵。 2 第四代靶向药呼之欲出 针对C797S突变，以上多药联合治疗的策略，是一种无奈的选择。而广大医生和病友真正期待的，还是所谓的“四代靶向药”：最好就是一个口服药，一个就够，直接逆转C797S耐药，有效率还特别高，且疗效维持时间特别长，就像三代药逆转T790M突变一样。 事实上，科学界和医学界一直没有停止研发的脚步：EAI045 、TQB3804、CH7233163等，一直在不断优化和尝试。 在今年的欧洲临床肿瘤学年会（ESMO）上，又一个“四代药”横空出世：BLU-945。从多项体外细胞和动物试验数据来看，这个药物如果副作用能耐受，或许是一个不错的、潜在的第四代EGFR靶向药。 首先，在细胞系试验中。针对同时携带EGFR敏感突变（19缺失突变或L858R突变）、T790M突变以及C797S突变，三重突变的细胞系，BLU-945对这类癌细胞的杀伤力比已上市的第一代和第三代靶向药，都要高出1000-2000倍！ 其次，在动物试验中。针对携带三重突变的肺癌小鼠： ○ 单用第三代靶向药已经无效，小鼠体内的肿瘤生长速度和进展程度已经基本等同于未接受药物治疗的小鼠； ○ 如果接受BLU-945治疗，小鼠体内的肿瘤能保持基本稳定、或者持续缩小； ○ 而如果接受BLU-945联合奥希替尼治疗，小鼠体内的肿瘤迅速缩小，直至完全消失。 期待这款药物能尽早进入临床试验，取得更多鼓舞人心的疗效！ 参考文献： [1]. Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on […]
毫无疑问，如日中天的免疫治疗成了晚期癌症临床治疗的香饽饽，自从PD-1/L1抑制剂上市后，已经惠及无数患者，安全性和有效性得到医生和患者的一致肯定，可称“抗癌神药“。 但”神药“也有自己的脾气，并不是适用于所有的患者。 1 EGFR突变的患者 对于晚期肺癌患者来说，如果存在EGFR-TKI敏感突变也算是不幸中的万幸，可以吃靶向药，可选择的靶向药物多，疗效好，还不用承受化疗带来的痛苦，但对于这类患者来说，其首选全身治疗方案是靶向治疗，而不是免疫治疗，使用免疫治疗反而可能无效。研究表明，EGFR突变的患者，哪怕PD-L1表达很高（≥50%），使用免疫治疗效果仍然不佳。多项临床均表明，EGFR野生型患者使用免疫治疗相对多西他赛化疗，HR（hazard ratio，风险比）值均处于0.6~0.8之间，而对于EGFR突变型的患者使用免疫治疗，HR值则处于1附近，可见免疫治疗在EGFR突变的肺癌人群中相对多西他赛的化疗是没有优势的，在少数情况下甚至会导致超进展的发生，这类患者在选择免疫治疗时需谨慎。 图1. EGFR突变与否免疫治疗疗效对比（图片来源4） 2 MDM2/4基因扩增的患者 对于MDM2/4基因扩增的患者，使用免疫治疗就不仅仅是效果不好或者无效的问题了，这类患者使用免疫治疗可能会导致肿瘤超进展的发生。一项案例研究报告了6例携带MDM2/4扩增的晚期癌症患者，经PD-1/L1抑制剂治疗后，无一例外均没有明显效果，其中4例更是出现肿瘤超进展，病情在使用免疫治疗后加速恶化。虽然肿瘤超进展的发生机制现阶段还未能完全研究清楚，但为了安全和保险，携带MDM2/4基因扩增的患者应尽量避免使用免疫治疗。 图2. MDM2扩增的患者使用免疫治疗后肿瘤生长加速（图片来源2） 3 STK11基因突变 STK11基因突变在肺腺癌中出现的频率约为16%，比ALK、BRAF、MET等常见驱动基因突变的频率都要高，研究表明，STK11突变的肺腺癌患者代表着一个特殊肺癌亚群，这类患者通常KRAS突变比例较高，且重度吸烟比例较高，但对免疫治疗敏感性较低。通常情况下KRAS突变、吸烟的肺癌患者，免疫治疗往往相对效果较好，但如果伴随STK11基因突变，则意味着免疫治疗效果不好。一项最新大规模回顾性综合研究结果表明，使用免疫治疗后，STK11野生型的晚期肺癌患者中位OS为13个月，而STK11突变型的患者中位OS仅有6个月，不到前者的一半。 图3. STK11基因突变导致免疫治疗疗效降低（图片来源3） 4 PTEN基因失活突变 PTEN是PI3K信号通路的抑制分子，PTEN的缺失或失活突变会导致PI3K通路的过度激活，不少研究表明，PTEN的缺失/失活突变也会导致免疫治疗的耐药。一项黑色素瘤免疫治疗研究中包含39例患者，其中10例PTEN表达缺失的患者中7例出现肿瘤病灶增大，疾病进展比例远高于PTEN表达的患者（图4）。 图片4. PTEN缺失/失活突变更容易导致免疫治疗失效（图片来源5） 除了以上提到的基因，B2M、JAK1/2、KEAP1、NFE2L2等基因的突变及当前临床应用较广泛的PD-L1表达低、TMB值低等也都和免疫治疗的疗效降低相关，在使用免疫治疗前还是很有必要通过大panel检测这些基因的突变状态及分子标志物的状态，综合考量判断，将免疫治疗的潜在风险降至最低。另外免疫治疗药物有很多种，不同的药物获批适用的的癌种也不相同，有些药物在部分癌种甚至无效，临床应用免疫治疗需遵循循证医学原则，不应盲目用药。 免疫治疗虽然好，但如何将免疫治疗用好仍是一个难题，用药不当非但不会减缓病情，反而会加快病情进展。过去的经验和教训告诉我们，临床使用免疫治疗当谨慎，治疗初期紧密的临床随访和定期的监测不可忽视。 “以上信息仅供您参考。如有任何问题，请咨询医疗卫生专业人士” 参考文献： [1]. B C K L A , B J M , […]
针对特定基因突变的靶向药，自从上个世纪90年代末闪亮登场以来，深刻地改变了实体瘤的治疗，给国内外众多病友带去了实惠。 虽然最近几年来，免疫治疗的兴起，一定程度地抢走了靶向治疗的风头；但是新型靶向药的研发，依然是抗癌领域的重头戏。这些新型的靶向药，主要分成两大类： ○ 第一类是常见靶点的靶向药，更新换代，逐步提高疗效、并且克服原有老药的耐药性；比如，EGFR突变、ALK突变等经典突变，已经纷纷迎来了第三代、甚至第四代靶向药。 ○ 第二类就是一些少见的、既往没有成功靶向药的靶点，随着医学科技的进步，近年来不断突破，研制出第一代高效、低毒的靶向药。 2020年，是一个不平凡的年份，新冠疫情横扫全球。在这个特殊的年份里，依然有不少作用于少见靶点的新型靶向药发布鼓舞人心的临床试验数据。本文将选择其中最有看点的几大靶向药，分享给诸位病友。 01 KRAS抑制剂：AMG510、BGB283、MRTX849 RAS基因，是最臭名昭著的致癌基因，分三兄弟：KRAS、HRAS和NRAS，其中KRAS突变，在实体瘤中阳性率最高，也是人类历史上第一个发现并阐明其大致致癌机制的癌基因。可惜三四十年过去了，一直没有高效、低毒的靶向药诞生，直到最近一两年，终于让人看到了久违的曙光。 KRAS的靶向药，AMG510（正式的名字暂定是：Sotorasib）是名气最大的，在各大学术会议上闪亮登场，同时已经登顶最权威的医学杂志《新英格兰医学》。根据已经公布的1/2期临床试验数据，该药物治疗KRAS突变的肺癌等实体瘤，客观有效率在30%-50%，控制率高达90%以上。详情可复习：2019最火抗癌药: AMG 510, 打破KRAS无药可用魔咒, 控制率100% 紧随着AMG510发布临床试验数据的是MRTX849（正式的名字暂定是：Adagrasib），小规模数据显示该药物治疗KRASG12C突变的肺癌，客观有效率为45%、疾病控制率为96%；治疗KRASG12C突变的肠癌，客观有效率为17%、疾病控制率94%。 当然除了这两个国外药企研发的KRAS靶向药外，中国的百济公司也曾经研发出一款KRAS抑制剂BGB-283，详细的数据于今年年中发表于《JCO》杂志，在23名KRAS或BRAF突变的实体瘤患者参加的1期临床试验中，有1名KRAS突变的肺癌和1名KRAS突变的子宫内膜癌患者明显起效。 02 HRAS抑制剂：Tipifarnib 上文已经提到RAS基因有三兄弟，KRAS、HRAS和NRAS，既然KRAS已经看到了曙光，另外两个自然也要跟上。 近期HRAS抑制剂tipifarnib就趁势公布了小规模临床试验数据：15名HRAS突变的晚期尿路上皮癌（主要是膀胱癌）患者，接受了该药物治疗（每次900mg，每天2次，连续吃7天，休息7天），中位随访28个月，结果显示：12名患者疗效可评价，其中5人客观有效，总的有效率为42%。 03 IDH1抑制剂：Ivosidenib，3期临床试验成功，上市在望 IDH1突变在胆管癌、胶质瘤等诸多实体瘤中有一定的阳性率，今年6月《柳叶刀.肿瘤学》正式公布了IDH1抑制剂Ivodsidenib治疗晚期胆管癌的3期临床试验数据。该药物此前已经在IDH1突变的白血病中正式上市。 185名其他标准治疗失败的难治性、晚期IDH1突变的胆管癌患者，2:1随机分组，实验组接受靶向药治疗，对照组接受安慰剂。中位随访6.9个月，结果显示：靶向药治疗可以将无疾病进展生存期翻倍，从1.4个月提高到2.7个月，两组中位总生存期从9.7个月提高10.8个月，两组不良反应发生率类似。 04 RAF-RAS抑制剂：CH5126766 由于RAF基因和RAS基因，在致癌的过程是彼此紧密协作的，因此不少药企在研发靶向药的时候，寻找能同时阻断RAF和RAS的新药（其实，上文提到的BGB-283一定程度上也有这个功能）。近期一款名叫CH5126766的药物，就这样闪亮登场了。 从2013年6月到2019年1月，一共29名实体瘤和多发性骨髓瘤患者入组，包括12名肺癌、5名妇科肿瘤患者、4名肠癌、1名恶性黑色瘤以及7名多发性骨髓瘤患者，中位随访2.3个月：26名疗效可评价的患者中，有7名患者肿瘤明显缩小。 05 FGFR抑制剂：AZD4547 FGFR扩增以及融合突变，在胆管癌、肺鳞癌、尿路上皮癌等多种实体瘤中常见，市场上已经有一个FGFR上市，当然是在国外，名字叫做erdafitinib，被批准用于FGFR突变的膀胱癌。 近期，又有好几个其他FGFR抑制剂公布数据，比如AZD4547，近期就公布了2期临床试验数据：48名FGFR突变的乳腺癌、尿路上皮癌、宫颈癌等实体瘤患者，接受了该药物治疗，有效率为8%，控制率是45.5%，6个月的无疾病进展生存率为15%。对于那些FGFR融合突变的患者，有效率为22%，6个月的无疾病进展生存率为56%。因此相比于点突变，融合突变或许是更好的疗效预测因子。 06 ATR抑制剂：M6620，单药显示抗癌有效性 40名晚期实体瘤入组了临床试验，17名患者接受了M6620单药、23名患者接受了联合化疗的治疗： ○ 1名ATM基因缺失、ARID1A基因突变的肠癌患者，接受单药治疗后肿瘤明显退缩，且疗效至少已经维持了29个月。 ○ 接受联合治疗组，1名BRCA1突变的卵巢癌患者肿瘤明显缩小，15名患者疾病稳定。 下图显示了M6620单药治疗肠癌长期有效的成功案例： […]
近期Thoracic Cancer发表的一篇中国临床真实研究，证实了现实生活中EGFR突变的患者依然可以采用免疫治疗，但是通过联合手段疗效更高！一起具体看一下临床数据。
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