NK细胞,一种能够进行天然免疫识别和杀伤肿瘤细胞或病毒感染细胞的免疫细胞,是免疫系统重要的组成部分,它能产生多种细胞因子,在免疫应答的形成中起着重要的作用[1],特别是活化的NK细胞能够产生大量的IFN-γ,可以促进树突状细胞成熟和Th1细胞的免疫应答。 NK细胞通过多种激活和抑制受体识别靶细胞,比如活化受体就包括NKG2D和NKG2C,它们能够与MHC相关分子相结合,激活NK细胞的自然杀伤功能。而与激活受体相反的就是抑制受体,许多抑制NK细胞功能的受体都属于KIR超家族,迄今为止,已经鉴定出4种不同的抑制KIR[2]。 NK细胞作为抗癌治疗的应用在过去的十年中已有许多研究报道[3]。Velardi等人曾首次报道了HLA-C/KIR错配能够在不增加病人风险的前提下,促进移植的NK细胞杀伤白血病细胞[4]。Miller JS等人随后也证明,同种异体NK细胞移植是可行的、安全的,并不会引起明显的毒性反应[5]。综合来看,通过同种异体反应性NK细胞的过继移植来实现髓系急性白血病的治疗被认为是一种潜在的有效治疗策略。 那么NK细胞在治疗其他实体肿瘤方面是不是也能起到奇效呢?Adotevi等人近日发表了一项联合西妥昔单抗(Cetuximab)和NK细胞治疗肝转移消化道肿瘤的Ⅰ期临床试验,跟大家分享一下结果[6]。 共有9名平均年龄60岁的患者参与了本次研究,其中转移性结肠癌6人,胰腺癌3人。在参与本次试验之前,胰腺癌病人曾接受过吉西他滨、5-FU和奥沙利铂的治疗,结肠癌病人均接受过5-FU、奥沙利铂、伊立替康、贝伐单抗和西妥昔单抗的治疗。共有6名病人表现出EGFR阳性,其余3人阴性。所有病人都存在可测量的肝转移病灶。 具体的治疗实施方案总结于下图。在使用NK细胞之前,先进行淋巴耗竭化疗(氟达拉滨25mg/m2和环磷酰胺60mg/kg),而后使用经白介素-2隔夜激活的NK细胞,通过放射介入的方法进行肝内注射。根据剂量递增原则,3组病人NK细胞的输注剂量分别为3.106、8.106和12.106个NK细胞/kg受体体重。在NK细胞输注后的第6个小时,使用IL-2(10.106 IU)进行皮下注射,每3天注射6次。同时从治疗开始的第1天起,就使用EGFR单克隆抗体西妥昔单抗进行系统性治疗,每周静脉注射250 mg/m2,治疗7周。 研究人员首先分析了这种新的治疗方案的毒性反应,发现在进行氟达拉滨/环磷酰胺化疗和纯化的NK细胞输注5到7天后,会发生全淋巴细胞减少,但平均只需要10天(8-13天)就可以恢复。同时,在所有患者中都存在短期的中性粒细胞减少,平均持续6天(1-9天)。有2名病人出现了发热性再生障碍性贫血,需要进行短期的抗生素治疗。部分病人出现了3/4级的贫血和血小板减少,但并不严重,只有1名病人接受了红细胞输注治疗。所有病人都没有发生与低残留同种异体T淋巴细胞相关的不良反应。在进行NK细胞肝动脉灌注时,研究人员对病人的肝功能也进行了检测,通过检查病人AST、ALT或碱性磷酸酶的浓度,并没有发现3/4级的肝毒性反应。此外,并没有发现其他与白细胞介素-2(IL-2)、西妥昔单抗和NK细胞治疗有关的不良反应。说明原位异体NK细胞肝内输注+系统性西妥昔单抗治疗的耐受性良好,暂时没有发现任何剂量限制性毒性。 在治疗开始的4周后,病人进行了CT检测,1名使用8106/kg NK细胞治疗的结肠癌患者出现了肝脏转移灶的局部疗效。在参加研究之前的西妥昔单抗治疗中,该患者并没有出现这样的变化!FDG-PET扫描也发现,在NK细胞局部注射后,大多数的肝内转移灶代谢活性出现了降低。在另一个存在3处肝转移灶的胰腺癌患者身上,右肝最小的病灶甚至直接消失了!另外还有2名结肠癌病人病情得到稳定的控制。研究人员又对病人的KIR配体错配情况进行了分析,发现KIR配体醋配越多,NK细胞治疗效果越好。 但是,在入院4个月后,所有病人的病情都有不同程度的进展。 虽然这不是一个理想的临床试验结果,不过这个Ⅰ期临床试验提出了一种全新的肿瘤治疗方案——肿瘤特异性单克隆抗体联合原位输注同种异体NK细胞,这无疑为晚期转移性实体瘤的治疗开拓了新的思路[6]。 参考文献: [1] Vivier, E., et al., Functions of natural killer cells. Nature Immunology, 2008. 9(5): p. 503. [2] Falco, M., et al., KIR and KIR ligand polymorphism: a new area for clinical applications? Tissue Antigens, 2013. 82(6): p. 363–373. [3] […]
今天,我们来介绍一个抗癌新药——Poziotinib,中文名波齐替尼。对部分肺癌患者来说,它或许会是“救命神药”。 坊间一直有个说法:中国的肺癌患者是“幸运”的,不少患者都能用靶向药治疗。 虽然有些自嘲,但事实也确实如此。在中国,大约30%的患肺癌者携带EGFR突变,尤其是女性不吸烟的群体;而在欧美,这个比例只有10%。携带EGFR突变,意味着可以使用靶向药治疗,比如易瑞沙/特罗凯/9291,有效率高达70%以上,副作用也不大,每天吃一两次药就行,生活质量很高。 所以,中国的肺癌患者,有更多的机会从EGFR靶向治疗中获益。换一种说法,欧美很多大药厂研发的EGFR药物,更多的受益者是中国患者。 不过,有一部分肺癌患者,虽然也有EGFR突变,却有着不同的境遇。 其实,EGFR突变有几十种亚型。但是,大部分患者都属于以下两种:第一种是“L858R”,第二种是“19号外显子缺失”。这两类患者就是上面所说的“幸运的肺癌患者”,可以使用靶向药治疗,效果很好。 还有大概10%的EGFR突变的肺癌患者,携带的是“20号外显子插入突变”。很不幸,这类患者对易瑞沙/特罗凯/2991这样的靶向药并不敏感,有效率只有3%-8%,大部分患者只能考虑化疗或者免疫治疗。 最近,一个全新抗癌药——波齐替尼的出现,为EGFR和HER2基因的20号外显子插入突变患者带来了希望,最新的临床数据显示:波齐替尼的有效率高达64%,疾病控制率高达100%。 2018年4月23号,权威的学术期刊《自然-医学》,发表了美国MD安德森癌症中心头颈胸肿瘤科主任John Heymach教授领衔的重磅研究成果[1],引起了不少人的关注,这项研究证明:波齐替尼可能是EGFR和HER2基因20号外显子插入突变的克星。 临床设计: 招募11位EGFR和HER2基因20号外显子插入突变的晚期肺癌患者,包括4位患者已经使用过EGFR抑制剂/AP32788/ASP8273进行过治疗,波齐替尼的剂量是每天16mg,如果患者副作用太大不能耐受,可以减量。 临床数据: 11位患者中,7位患者的肿瘤明显缩小,客观有效率高达64%;3位患者,肿瘤稳定不进展;1位患者肿瘤也明显缩小,但是还需要进一步确认是否有效。总的疾病控制率高达100%。这11位患者的具体数据如下: 下面是第一位使用波齐替尼治疗的患者,在用药4周之后,PET-CT检测发现,患者的右肱骨和髋骨等部位的病灶明显缩小,甚至消失。具体如下: 副作用: c的主要副作用包括为腹泻、口腔溃疡、甲沟炎和皮疹等,总体是安全可控。 期待波齐替尼早日上市,给更多的中国肺癌患者带来福音。 最后,发一波福利,咚咚正在帮助国内肺癌患者入组多个抗癌新药的临床试验,包括最火爆的PD-1/PD-L1抗体以及部分靶向药,有需要的肺癌患者可以按照下图联系添加咚咚助手小彩(微信号:dongdongkyzs)联系我们。 参考文献: [1] Robichaux, J. P. et al. Mechanisms and clinical activity of an EGFR and HER2 exon 20-selective kinase inhibitor in non-small cell lung cancer. Nat Med, doi:10.1038/s41591-018-0007-9 (2018).
4月4日,辉瑞宣布,Dacomitinib由于卓越的临床表现,已经获得FDA的优先评审,即将作为EFGR突变的、局部进展或转移的非小细胞肺癌的一线用药。结果将于今年9月份公布。辉瑞同时宣布,欧盟药品管理局也已经接受了Dacomitinib的申请。 Dacomitinib这个药,很多肺癌患者其实并不陌生,自从2004年一代EGFR药物易瑞沙(吉非替尼)在国内上市并掀起基因检测的狂潮时,EGFR二代三代药物的研发已经排上了日程。 从那时起,常常有一些神秘代码出现在患者交流论坛贴吧或者QQ群里,BIBW2992(阿法替尼)、PF299804(就是今天的主角Dacomitinib)、AZD9291(奥希替尼)、CO-1686(已经放弃研发)。 因为一代药物是可逆地与EGFR结合,研发人员希望二代药物有更强的效果,针对更广泛的人群,所以二代药物与EGFR的结合是不可逆的,而且针对HER2(erbb2)也有效果。 理论是美好的,现实是残酷的,二代药物Dacomitinib之前的临床试验经历告诉我们,不经基因分子类型选择地使用靶向药,患者基本不能受益,而且副作用也不小。 所幸药厂痛定思痛,吸取经验教训,再度启动临床试验,选择初治的EGFR肺癌患者,与易瑞沙头对头做对比,看谁疗效好。 试验设计: 这个随机的开放式III期临床试验名字叫ARCHER1050,对比Dacomitinib和目前EGFR肺癌患者一线用药易瑞沙的治疗情况。 一共入组452名患者,随机分到Dacomitinib(45mg每天)治疗组或吉非替尼(250mg每天)治疗组。 重要的是,本次试验Dacomitinib组有75%的患者是亚洲患者,易瑞沙组也有78%的亚洲患者,试验结果更能反映出亚洲病人的情况,对国内患者具有极强的参考价值。 试验结果: Dacomitinib组,有30.6%的患者2年以后依然无疾病进展,而易瑞沙组只有9.6%的2年无疾病进展率。中位无疾病进展生存期Dacomitinib为14.7个月,而易瑞沙为9.2个月。中位有效时间Dacomitinib为14.8个月,而易瑞沙为8.3个月。 然而总体有效率来说两者相当,Dacomitinib组有74.9%的患者有效,而易瑞沙治疗组为71.6%。也就是说,对易瑞沙有效的患者,同样也会对Dacomitinib有效,但是Dacomitinib相比起易瑞沙,更能延长耐药时间。 不良反应方面,Dacomitinib比易瑞沙有着更多的胃肠道副作用。这些胃肠道副作用包括腹泻,食欲减退和胃炎。Dacomitinib也更容易引起甲沟炎,皮炎痤疮。然而易瑞沙比Dacomitinib有着更多的肝损伤,表现为ALT的增高。最常见的3级以上副作用为皮疹(14%)和腹泻(8%)。 另一方面,三代药物奥希替尼也加入EGFR一线治疗的竞争大队,如果一二三代药物都获批用于一线治疗,对于患者基因类型和身体状况会进一步细分。比如EGFR罕见突变、HER2突变、肝脏不好可以选择二代药物。EGFR常见突变有脑转或者身体更弱的患者,建议直接上副作用更小、对脑转效果更好的三代药物。现在已经进入医保的一代药物也有优势,便宜容易获得。 欢迎EGFR突变肺癌患者和家属留言分享交流你家的用药情况~~~ 参考文献: Mok T, Cheng Y, Zhou X, et al. Dacomitinib versus gefitinib for the first-line treatment of advanced EGFR mutation positive non-small cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomized, open-label phase 3 trial. J Clin […]
第一项将奥希替尼(AZD9291)作为一线治疗晚期EGFR突变非小细胞肺癌的临床试验AURA结果刊登在3月20日出版的最新一期临床肿瘤学杂志上[1]。试验结果显示,奥希替尼作为一线药物治疗未经治疗的局部晚期或转移的EGFR突变非小细胞肺癌显著延长无疾病进展生存时间。奥希替尼此前已获得FDA批准用于治疗经EGFR靶向抑制剂治疗后EGFR-T790M耐药突变阳性的转移性非小细胞肺癌。 此次试验入组了60位未经任何治疗的局部晚期或已有转移的EGFR突变非小细胞肺癌患者。这些患者中有26名为19号外显子缺失突变,29名为21号外显子L858R突变,以及2名18号外显子G719X突变,1名21号外显子L861Q突变和2名G719X/S7681突变。8名患者已有T790M突变,46名患者无T790M突变,另有9名患者T790M状态未知。所有患者中有15人已有脑转移。 试验分为奥希替尼80mg每天和160mg每天两组。试验的中位随访时间为19.1个月,中位总治疗时间为26.3个月。有效率为80mg组67%,160mg组87%。中位无进展生存期为80mg组22.1个月,160mg组为19.3个月。控制率为80mg组93%,160mg组100%。18个月后依然有56%的患者存活且无疾病进展。所有病人均未检测出EGFR-T790M突变。推测的可能导致奥希替尼耐药的原因为MET,EGFR和KRAS扩增,以及MEK1,PIK3CA和KRAS的突变,EGFR C797S突变,JAK2突变和HER2 20号外显子插入突变。 所有患者均出现不良反应,而于用药相关的3级以上不良反应为11%。最常见的不良反应有皮疹,腹泻,皮肤干燥。24%的患者因不良反应而中断用药,19%的患者因不良反应而减低剂量,只有3%的患者因药物引发的不良反应而停止用药。然而此次报道出的奥希替尼一线治疗的不良反应率比之前奥希替尼作为治疗靶向耐药时不良反应率要高,原因可能为用药前无EGFR野生型抑制的敏感化。所以奥希替尼一线用药总体不良反应可控。 在一周前召开的2018迈阿密肺癌大会上,与会学者专家也指出,FLAURA III期临床试验显示奥希替尼较之目前的两个一线用药厄洛替尼和吉非替尼更能够延长无进展生存时间[2]。所以奥希替尼有望近期获得FDA批准成为晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者的另一个一线用药选择。这样可以为临床医生提供更多选择可能,并且为临床医生针对某些特殊患者选择奥希替尼作为一线治疗提供依据。 参考文献: [1] Ramalingam, S. S. et al. Osimertinib As First-Line Treatment of EGFR Mutation-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 36, 841-849, doi:10.1200/JCO.2017.74.7576 (2018). [2] Ramalingam S, Reungwetwattana T, Chewaskulyong B, et al. Osimertinib […]
携带EGFR驱动突变的晚期肺癌患者,原则上不推荐接受PD-1抑制剂治疗。理由,我们已经说过好多次,总结起来主要是三句话: 1:有效率偏低。携带EGFR敏感突变的晚期肺癌患者,使用PD-1抑制剂的有效率普遍低于5%,甚至有的报道显示只有2.4%。而这类患者,接受靶向药治疗的有效率高达70%以上。孰优孰劣,一目了然。 2:可能爆发进展。这一点,咚咚肿瘤科已经多次提醒:权威总结:EGFR耐药后再用PD-1,有效率低,还可能爆发进展;这些基因突变的患者用PD-1,可能会爆发进展! 3:副作用偏大,尤其使用EGFR抑制剂的病人。无论是同时使用,还是序贯使用,EGFR抑制剂和PD-1抑制剂,双双出现,都会增加副作用发生率。而在现实生活中,EGFR突变的患者可以选择的靶向药太多了,一代、二代、三代,国产的、进口的、印度版的,因此几乎绝大多数患者,多多少少会使用过EGFR抑制剂。这类病人再用PD-1抑制剂的副作用是大增的。近期又有一篇重磅论文证实了这一点。 日本东京大学Yasuo Oshima教授团队,总结了2015年4月到2017年3月,2年时间EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌20516例患者的资料,其中一部分患者只用过EGFR抑制剂治疗(5707人),一部分患者只用过PD-1抑制剂治疗(5108人),一部分患者两类药物都用过(70人)、一部分患者两类药物都没用过(这类患者可能没有接受任何治疗,或者仅仅接受了化疗,9634人)。 在全部人群中,共有4.80%发生了间质性肺炎/免疫性肺炎。5777位接受了EGFR抑制剂的患者,发生间质性肺炎/免疫性肺炎的概率是4.59%;5178位接受了PD-1抑制剂治疗的患者,发生间质性肺炎/免疫性肺炎的概率为6.4%;同时使用过EGFR抑制剂和PD-1抑制剂的患者,间质性肺炎/免疫性肺炎的发生率为25.7%。两者联合使用,相比于单独使用,发生间质性肺炎/免疫性肺炎的风险提高了5.09倍! 此外,这篇文章也统计了不同的靶向药导致的间质性肺炎的发生率:特罗凯是2.1%,易瑞沙是6.9%,AZD9291是10.7%,阿法替尼是6.3%。 上述数据,再一次提示广大病友们,EGFR突变的晚期肺癌患者,应该尽量选择靶向药、放化疗以及贝伐单抗等抗血管生成药物,PD-1抑制剂并不是特别合适的选择。 其他驱动突变比如HER2/ALK/ROS1/MET也可能并不适合PD-1抑制剂,同时有RET突变和PD-L1阳性的肺癌患者使用PD-1抑制剂无效:RET突变你测了么?有药让癌完全缓解! 参考文献: [1]EGFR–TKI-Associated Interstitial Pneumonitis in Nivolumab-Treated Patients With Non–Small Cell Lung Cancer. JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2017.4526
1月10日,JCO杂志公布了“篮子试验—MyPathway”的最新随访结果[1]。 2014年4月1日至2016年11月1日,35种不同的肿瘤类型、共251例患者进行了基因检测,并接受了相应的靶向治疗,其中230例患者纳入了本次疗效分析。 230例患者的中位年龄为62岁,其中男性51%,大部分患者既往接受过治疗,中位治疗周期为2.5个,病种类型以非小细胞肺癌(54例)和结肠癌居多(42例)。 检测发现HER2变异的患者151例(66%),BRAF突变的患者49例(21%),Hedgehog通路活化的患者21例(9%),EGFR突变的患者9例(4%)。151例HER2变异的患者中,114例为HER2扩增或过表达(其中12例同时检测到HER2突变),36例为HER2活化突变,另1例为RBMS-NRG1融合导致HER2通路活化。49例BRAF突变的患者,26例为BRAF V600E突变,其余23例为其他类型的BRAF活化突变。21例Hedgehog通路活化的患者,PTCH1突变的患者18例,SMO突变的患者3例。9例EGFR突变的患者未介绍具体突变类型。 中位随访时间为9.7个月,52例(23%)患者取得客观缓解,其中4例为完全缓解(CR),48例为部分缓解(PR);另外还有26例患者疗效评价为稳定(SD)。 26例BRAF V600E突变的患者,12例取得客观缓解(2例CR,10例PR),客观有效率为(ORR)46%;23例非BRAF V600E突变的患者中,仅1例取得了部分缓解(客观有效率为4%,变异类型为CUX1-BRAF融合),其他未见疗效的变异类型包括:K601E,G464V,G469A,G496A,N581S,G466V,G596R,G606E,L597Q,P731T,内含子9重排,内含子10重排,MACF1-和MASFL-BRAF融合。因此,后续的研究决定不再纳入非BRAF V600E突变的患者。 114例HER2扩增/过表达的患者,其中30例患者观察到客观缓解(2例完全缓解,28例部分缓解),客观有效率为26%;36例HER2突变患者,其中4例患者取得部分缓解,客观有效率为11%。 21例Hedgehog通路活化的患者,其中3例患者取得部分缓解,客观有效率为14.3%。 9例EGFR突变的患者,其中1例取得部分缓解,客观有效率为11.1%。 从上面可以看到,BRAF V600E突变患者的客观缓解率最高。仔细分析可以发现,在BRAF V600E突变的队列中,最主要的肿瘤类型是非小细胞肺癌,共14例患者,其中6例患者取得客观缓解(1例完全缓解,5例部分缓解;客观有效率为43%),中位缓解时间达到5个月。在2017年,非小细胞肺癌NCCN指南第8版已经将达拉非尼+曲美替尼的方案作为BRAF V600E突变患者的一线治疗选择,维罗非尼或达拉非尼单药也可以作为备选。 另外,在HER2突变队列中,最主要的肿瘤类型也是非小细胞肺癌,共14例,其中13例是腺癌,1例是腺鳞癌,抗HER2治疗后,3例取得部分缓解(21%)。在HER扩增/过表达队列中,最主要的肿瘤类型为转移性结直肠癌,共37例,这些患者既往接受过中位4线治疗,然而经过抗HER2治疗后取得部分缓解的患者依然有14例(38%)。 3例取得部分缓解的Hedgehog通路活化患者,1例为原发灶不明,1例为皮肤鳞癌,1例为唾液腺癌,且均为PTCH-1突变的患者。9例EGFR突变的患者,仅1例尿道腺癌取得部分缓解。 所谓“篮子试验”是指根据特定的基因变异将肿瘤进行分类,不考虑原发肿瘤部位,进行针对性的靶向治疗,这和中医所说的“异病同治”有相似之处。 MyPathway是一个多中心的、含有多个队列的IIa期研究,研究主要评估四个靶点,并给予相应的靶向药物进行治疗,具体方案为:HER2(帕妥珠单抗+曲妥珠单抗),BRAF(维罗非尼),Hedgehog(vismodegib,由Genentech生产,已经由FDA批准用于治疗基底细胞癌)和EGFR(厄洛替尼)。 从本次公布的数据来看,所有4个靶向治疗方案均观察到有意义的疗效,覆盖了14种不同类型的肿瘤(结直肠癌,非小细胞肺癌,卵巢癌,前列腺癌,膀胱癌,尿道癌,子宫癌,胆道癌,胰腺癌,唾液腺癌,甲状腺癌,喉癌,皮肤癌和原发灶不明癌),而且均超出了药物目前获批的适应症范围。MyPathway研究还将继续招募患者,后续的研究结果也会陆续公布。 研究设计如下图: 需要注意的是,在本研究中,除了HER2表达和扩增采用免疫组化和FISH之外,其他靶点的检测均采用NGS(二代测序)。而且,本研究中有107例患者的分子变异是采用诊断时的肿瘤组织标本检测,其余123例患者是采用后续的活检标本进行分子检测。 “篮子试验”结果的公布,让更多的晚期肿瘤患者看到了靶向药治疗的希望,尤其是一些少见、治疗方法匮乏的小病种,可以尝试通过NGS,找到变异基因,进而找到合适的靶向药物进行治疗。 参考文献: [1]Hainsworth JD, Meric-Bernstam F, Swanton C, Hurwitz H, Spigel DR, Sweeney C, Burris H, Bose R, Yoo B, Stein A, Beattie M, Kurzrock R: Targeted […]
今天要讲三件事。 首先,同一个基因,不同的突变,意义可能是截然不同,甚至完全相反的。 用EGFR基因突变举例说明, 19外显子缺失突变、L858R点突变,对意味着患者对易瑞沙、特罗凯、凯美钠等一系列EGFR抑制剂敏感; 而T790M突变,意味着患者对易瑞沙、特罗凯、凯美钠等第一代EGFR抑制剂耐药,却提示患者对AZD9291等第三代EGFR抑制剂敏感; 而EGFR 20号外显子的突变,除了S768I点突变外,绝大多数突变对目前已有的EGFR抑制剂均耐药。 你看,就一个EGFR基因,不同的点突变,意义就相差那么多。因此,要真正理解和看懂一份基因检测报告,其实还是非常复杂的:不同的基因,意义不同;同一个基因,不同的位点,意义不同;同一个基因同一个位点,不同的突变形式,有时候意义也不一样。比如,著名的BRAF突变,在600号氨基酸位置,最常见的突变是V600E,但是也有其他类型的突变,V600K等,对靶向药的敏感性还是有差异的。 其次,这几年,学术界、工业界和医学界对一些少见突变,其实已经投入了很大的研究,这极大地推动了肿瘤的精准治疗。 意大利Pilotto S教授领导的国际多中心团队,就曾报告过一个回顾性的临床研究数据,纳入了35例携带EGFR少见突变的肺癌患者,其中主要是G719X和L861Q,发现这些突变接受第一代靶向药治疗的有效率只有25.7%,中位无疾病进展生存时间只有5.19个月,中位总生存时间为14.49个月。这其中,最难治的就是EGFR 20号外显子插入突变的患者。 最后,一物降一物,只要持续的研究和创新,总能找到相应的特效药的,这点“盲目”自信和革命乐观主义精神总是要有的。 针对EGFR 20外显子插入突变(这类突变占所有非小细胞肺癌患者的2%左右),近年来poziotinib显示了其良好的疗效。 2017年的世界肺癌大会上,安德森癌症中心的教授展示了如下的临床试验结果:11名患者接受了poziotinib的治疗(16mg,每天1次),8名患者肿瘤缩小超过30%,其中包括1名脑转移、1名脑膜转移的患者,有效率为73%,疾病控制率近100%;疗效维持时间最长的患者已超过半年。主要副作用是:腹泻、口腔溃疡、甲沟炎和皮疹等。 此外,在另外一项2期临床试验中,39名接受过常见EGFR抑制剂治疗并出现耐药的非小细胞肺癌患者,接受了poziotinib的治疗。这39名患者中,包括19名携带T790M突变的患者,2名携带PIK3CA突变的患者。结果提示:3名患者肿瘤缩小超过30%,达到客观缓解,携带T790M突变(不管是组织、还是血液)和PIK3CA突变的患者,疗效更差——这么看来,poziotinib没准会成为专门用来治疗携带EGFR少见突变的患者,但是对常见突变以及常见的耐药突变,并不是特别合适。 尺有所短,寸有所长。靶向药,就要选对靶点,合适的基因突变对应合适的药物! 参考文献: [1]Outcomes of First-Generation EGFR-TKIs Against Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring Uncommon EGFR Mutations: A Post Hoc Analysis of the BE-POSITIVE Study. Clin Lung Cancer. 2018 Jan;19(1):93-104 [2]https://www.mdanderson.org/newsroom/2017/10/drug-yields-high-response-rates-for-lung-cancer-patients-with-ha.html
2017年,中国食品药品监督管理局(CFDA)的表现可圈可点:改革了很多陈旧的制度、批准了很多呼声甚高的新药、招揽了不少海外回国的药政人才。别的不说,2017年,CFDA一口气批准了5个抗癌新药,刷新历史记录。本文将对这5个抗癌药物逐一点评,以飨读者。 2017年2月,CFDA批准培唑帕尼(商品名维全特,习用名帕唑帕尼)在中国上市,用于晚期肾癌的一线治疗。事实上,培唑帕尼是一个以抗血管生成为主的、小分子、口服的多靶点抑制剂。除了肾癌,在国外还是唯一一个正式获准上市的用于软组织肉瘤的小分子靶向药。因此,该药物的上市在肾癌、软组织肉瘤以及部分肝癌患者中,传递了正能量。当然,对于晚期肾癌而言,目前最强大的治疗方案,应该是PD-1抑制剂联合治疗(联合一个靶向药,或者联合CTLA-4抗体)。 2017年2月,CFDA批准阿法替尼(商品名吉泰瑞,习用名BIBW2992)在中国上市,用于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗,以及肺鳞癌患者的二线治疗。阿法替尼是EGFR突变的第二代靶向药,疗效略好于第一代药物,但是无奈第三代药物都已经上市了。市场地位尴尬。但是:对于一些携带少见型EGFR突变(除L858R和19外显子缺失突变之外的)或者HER2基因20号外显子插入突变的患者,阿法替尼是可以重点考虑的。 2017年3月,CFDA批准维莫非尼(商品名佐博伏,习用名维罗菲尼、威罗非尼)在中国上市,用于BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤患者。大约有20%-30%的恶性黑色素瘤患者,携带BRAF突变。这类患者可以从靶向药中获益。其中之一就是维莫非尼,之二就是达拉菲尼+曲美替尼,后者有效率更高、疗效更持久。此外,后者已经被批准用于BRAF突变的晚期非小细胞肺癌。而且,后者还有望在近期被批准用于局部晚期高危的、BRAF突变的恶性黑色素瘤的术后辅助治疗。 2017年3月,CFDA批准奥希替尼(商品名泰瑞沙,习用名AZD9291)在中国上市,用于EGFR突变的、对第一代靶向药耐药的、携带T790M突变的晚期非小细胞肺癌。这一项审批,是划时代的,因为仅比国外晚了15个月(一般的药物,都是比国外晚上市3-5年),当时在业内激起了强烈的反响。目前,AZD9291已经正式在国内上市,也宣布了具体的慈善赠药政策,不少患者也从中获益了。此外,2017年整个抗癌治疗领域最大的突破之一,就是一个尝试将AZD9291直接用于EGFR突变肺癌患者一线治疗的三期临床试验。携带EGFR敏感突变、尚无T790M突变的晚期非小细胞肺癌患者,1:1分组,一组接受第一代靶向药治疗,一组接受AZD9291治疗。结果显示:AZD9291明显提高了无疾病进展生存期(18.9个月 vs 10.2个月),在脑转移患者中结论不变(15.2个月 vs 9.6个月);甚至总生存期也有提高的趋势(18个月总生存率是 83% vs 71%)。因此,未来一段时间,最大的悬念就是AZD9291会不会成为EGFR突变患者的首选治疗,从而一家独大、赢者通吃。具体详见:肺癌患者一线使用9291?没错!这些原因让它“一步到位”。当然,还有一个棘手的问题就是,万一AZD9291耐药以后,该怎么办。事实上,咚咚肿瘤科早就给出了答案:对AZD9291耐药的肺癌,到底该怎么办? 2017年3月,CFDA批准瑞戈非尼(商品名拜万戈,习用名瑞格菲尼)在中国上市,用于晚期肠癌的三线治疗;2017年12月,CFDA又批准瑞戈非尼,用于晚期肝癌的二线治疗。瑞戈非尼就是一个加强版的多吉美,可以用于肠癌、肝癌、肾癌以及软组织肉瘤的治疗。 当然,肠癌明年又将迎来呋喹替尼(现在有肺癌方面的招募,可以在APP内咨询咚咚助手小青)的竞争;而肝癌,明年又将迎来仑伐替尼(商品名乐卫玛,习用名乐伐替尼、E7080)的上市,几天前刚获得CFDA的优先审评资格,可见国内对于肝癌新药的巨大需求。 2018年,让我们一起期待PD-1抑制剂以及更多的“替尼”、“非尼”在国内上市,造福更多的肿瘤患者。
今天分享两个病例,均为在危急情况下,合理使用靶向药,起到良好效果的正能量故事。 第一个病例,由香港东区尤德夫人那打素医院的Oscar Siu-Hong Chan教授提供,讲的是一个AZD9291成功控制肺癌脑膜转移的案例。 一个44岁的不吸烟的男性,因慢性咳嗽和痰中带血就诊,被确诊为晚期肺癌,合并左侧肾上腺和脑转移。基因突变检测提示:EGFR L858R突变,一个非常常见的突变。因此,患者接受了的也是常规的治疗:脑转移的立体定向放疗,同时口服易瑞沙治疗。一段时间以后,患者出现了脑部、左侧肾上腺以及右肺病灶的进展,主管医生又安排了全脑放疗和再次的立体定向放疗。服用易瑞沙23个月后,患者CEA升高、左侧肾上腺肿瘤进展,同时出现了脑膜转移。 脑膜转移,是非常凶险的转移方式,预期生存期很短。因此主管医生立刻停止了易瑞沙,换成了化疗:卡铂+培美曲塞,疗效不佳;患者开始出现记忆减退、语言能力下降、吞咽困难、间断谵妄等不良事件,病情危急。 再次基因检测,提示T790M突变,因此立刻启动了AZD9291的治疗。AZD9291具有不错的入脑能力,患者的症状逐步缓解,用药4个月、7个月分别复查脑部MRI,提示脑膜转移基本消失。同时,患者左侧肾上腺病灶也得到了控制,目前患者已经保持接近无瘤状态超过10个月。生活可自理,语言、记忆和吞咽能力都大幅提高。 下图是患者接受AZD9291治疗前后的脑部MRI图像,上面的两幅图是治疗前的,箭头所指的地方就是脑膜转移;下面两幅图是治疗后的,相应部位的病灶已经基本完全消退: 第二个案例,是一个71岁的女性,因为呼吸衰竭入院。入院影像学检查发现,左肺肿块,同时合并双肺多发结节、纵膈淋巴结肿大。肺穿刺活检提示:肺腺癌。基因检测提示:EGFR 19外显子缺失突变。 尽管患者当时呼吸衰竭,按照常规原则,不应该给予抗癌治疗,但是患者及其家属求生欲望强烈。因此,就一边呼吸支持,一边口服易瑞沙治疗。结果,服药几天后,患者症状改善;服药2个月后,复查CT提示肿瘤缩小超过30%,达到部分缓解。 以上两个案例,均为EGFR突变的晚期肺腺癌,一个合并脑膜转移,一个合并呼吸衰竭,均为病情危急时刻。主管医生临危不惧,给予合适的靶向治疗。由于靶向药起效快、有效率高、毒副作用相对较小,因此对于有明确靶点的患者,是非常适合的,这两个案例中,病人均取得了不错的疗效。分享给大家,祝福每一位病友都能获得好运。 参考文献: [1]Sustained response to standard dose osimertinib in a patient with plasma T790M-positive leptomeningeal metastases from primary lung adenocarcinoma. DOI: 10.1111/ajco.12673 [2]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29169529
导读Intro 肺癌患者一线使用9291?重要的武器用在一线,耐药后怎么办?这几个要点帮你理解为何9291更适合一线用。 就在这几天,《新英格兰医学杂志》公布了一组关于肺癌患者EGFR突变的临床数据,这组数据告诉我们…… AZD9291或许更加适合一线使用! 相信绝大多数咚友第一反应都是:这什么鬼??? 确实如此,无论是AZD9291优异的疗效,还是AZD9291公认的用药顺序,对大家而言都不陌生。对于EGFR突变的肺癌患者来说,一线治疗使用靶向药易瑞沙/特罗凯/凯美纳,确定T790M突变后使用靶向药AZD9291,这样“打怪升级”是大家公认的最佳方案。 要说清楚这个问题,先来看看《新英格兰医学杂志》公布的临床数据[1]:EGFR敏感突变的肺癌患者,一线直接使用AZD9291的无进展生存期高达18.9个月,而作为对照组的易瑞沙无进展生存期仅为10.2个月。 当然,不管AZD9291的效果如何,大家可能都有这样的疑问: 一线使用AZD9291,耐药了怎么办? 这个问题的答案是:AZD9291的有效性贯穿EGFR突变与EGFR T790M突变,且具有更佳的疗效与更低的副作用。 弄清楚以下几个点,你能更加理解为何肺癌患者一线更适合服用9291: 1:易瑞沙平均有效期约为10个月(在这个临床试验中也有体现),耐药后约50%的患者出现T790M突变,再服用AZD9291的平均有效期同样约10个月(总共约20个月);而另一半没有T790M突变的患者,进行二线化疗的平均有效期约为6个月(总共约16个月)。而直接服用AZD9291的患者,在此次临床试验中平均有效期差不多有18.9个月!18.9个月 vs 20或16个月(二线化疗),18.9个月更胜一筹。而后者还存在没有及时发现易瑞沙耐药导致病情进展的风险。 2:9291相比易瑞沙副作用更小,3-4级副作用(严重副作用)的发生率减少了10%左右。 3:有临床研究显示:存在EGFR突变的患者更容易发生脑转移。而9291相比易瑞沙而言,对脑转移的治疗效果有非常明显的优势。也就是说,对脑转移患者而言,9291比易瑞沙更为适合。 4:据目前并不完全的临床数据来看,9291的患者总生存期是有延长的。(这一点还需要经过1年左右的随访,如果临床数据证实总生存期确实有所延长,那么AZD9291与一线治疗的问题就彻底终结了。) 看完这几点,弄懂了为什么AZD9291或更适用于一线治疗了吗?下面我们来看看《新英格兰医学杂志》这个临床试验的具体内容: 临床设计: 招募556位肺癌患者,都有EGFR敏感突变,随机分成两组:一组直接使用AZD9291,每天80mg;另外一组是对照组,使用易瑞沙(250mg)或者特罗凯(150mg)。 临床数据: 无进展生存期(PFS):使用9291的患者的PFS高达18.9个月,而对照组的PFS只有10.2个月,9291几乎翻倍。其中,对于有脑转移的患者来说,9291组的PFS高达15.2个月,而对照组只有9.6个月,9291展现出了强大的入脑能力。 总生存期(OS):9291组的患者看起来总生存期会更长一些,18个月的生存率83%,而对照组只有71%。不过,目前的临床数据还不成熟,需要后续的跟踪。 有效率方面(ORR):使用9291的患者的有效率为80%,疾病控制率97%,意味着273位可评估的患者,只有3位肿瘤进展;对照组的有效率76%,疾病控制率92%。总的来看,这两组在有效率方面差不多,AZD9291略有优势。 疗效持续时间:使用9291的患者,一旦有效,49%的患者可以维持18个月,而对照组,只有19%的患者可以维持18个月。PS:大家都知道靶向药容易耐药,这个临床结果提示:相比于易瑞沙/特罗凯,AZD9291的疗效持续时间明显更长。 副作用:使用9291的患者常见的副作用包括腹泻(58%)、皮肤干燥(32%),易瑞沙特罗凯字的常见副作用是腹泻(57%)和皮炎痤疮(48%)。使用9291的患者中,33.7%的患者出现了3级以上的副作用,而对照组的比例高达44.8%。 所以,这些临床数据说明:EGFR敏感突变的肺癌患者,一线直接使用AZD9291,有效率更高,无进展生存期更长,副作用也更小。 传统的肺癌治疗的套路:先用易瑞沙/特罗凯,然后在用AZD9291可能很快会被改变。好消息是,目前AZD9291已经在国内上市,大概一年20万的花费+赠药政策,不过,国内临床批准的还是针对易瑞沙/特罗凯耐药的EGFR T790M突变的肺癌患者。 据了解,阿斯利康正在和药物监管机构递交各项临床数据,在不久的将来,“套路”真要变了。 参考资料: [1]Soria, J. C. et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, doi:10.1056/NEJMoa1713137 (2017).
EGFR突变是亚洲肺癌患者的常见突变,在中国,约50%的肺腺癌患者存在EGFR基因突变。 对EGFR敏感突变的患者而言,服用针对EGFR突变的靶向药是最好的选择。在临床中,存在EGFR突变的患者经靶向治疗有效率可达70%以上,且生存期可达到2年以上。这个时间远超传统治疗仅仅10个月的维持时间。 这个数据无疑是非常令人振奋的,但细看却仍有疑惑:还有30%左右的敏感突变患呢?难道还有患者即使存在EGFR突变,经对应的靶向治疗后无效吗?答案是肯定的,这部分患者靶向治疗没有效果,或者起效很短的时间后失效。 到底是什么原因导致了这部分患者明明存在EGFR突变,却经靶向治疗后无效呢? 今天,我们要和大家聊一聊在基因检测中,常被我们忽视的一个重要指标:突变丰度。 什么是突变丰度? 要说清楚到底什么是突变丰度,需要首先给大家介绍一个临床概念: 在学术上,有敏感突变却靶向治疗无效的情况被称为“靶向初次抵抗”。目前我们认为是肿瘤异质性导致了这个情况的发生。 什么是肿瘤异质性?可以这样简单理解:把不同的肿瘤细胞比作各种颜色乒乓球,把穿刺活检比为抽奖,一次穿刺就是抽一次奖,允许一次多拿几个球。大家可以想象一下,假设有100多种肿瘤细胞就有100多种颜色的球,每次只能拿到其中的几种颜色的球,这部分的球(肿瘤细胞)不可能代表所有的肿瘤组织。这就造成了肿瘤治疗的困难性。 突变丰度是体现肿瘤异质性的一个重要指标。肿瘤组织里有各种不同的肿瘤细胞。不同的肿瘤细胞携带不同的突变基因,而穿刺是不可能取到同样的若干个相同的肿瘤细胞,所以不可能有100%突变的基因(胚系突变除外)。基因突变丰度越高就说明肿瘤组织中含有这种突变基因的细胞数越多。 30%无效患者,是不是因为突变丰度不同所致? 早在2011年,吴一龙团队提出EGFR突变丰度可能与靶向药疗效存在一定关系,并利用不同的检测方法检测EGFR突变的敏感性不同的特点,设计了探讨EGFR突变丰度与靶向药效果的研究。 这个研究利用两种敏感度不同的检测方法直接测序法(10%)与ARMS法(1%)对100例非小细胞肺癌患者进行EGFR突变检测。研究把直接测序法与ARMS法两种方法检测阳性的组称为突变丰度高组(H组),把直接测序法阴性、ARMS法阳性的组称为突变丰度低组(L组),把两种方法都阴性的组称为野生型组(W组)。 结果显示: EGFR突变丰度高的病人(51例),疗效较好,中位生存期为11.3个月,总生存期15.9个月; EGFR突变丰度低的病人(18例),疗效一般,中位生存期6.9个月,总生存期10.9个月。 可以看出,两组差异非常明显。 美中不足,该研究没有对EGFR突变的丰度进行定量(确定突变值),也没有揭示EGFR突变丰度与EGFR-TKI功效之间关系的真正关系。 在此基础之上,周彩存教授开展了更为细致的研究。该研究从2008年至2012年共收入201例非小细胞肺癌患者进行临床试验。与吴的研究不同,周的研究测序采用了NGS法与ARMS法,可对突变丰富进行定量检测。 同样发现,血液中EGFR突变丰度高,靶向治疗效果好,中位生存期更长。 上图中,绿色线是EGFR突变丰度高组,紫色为突变丰度低组,红色代表野生型。无论是19号的缺失还是L858R的点突变,丰度高就预示着好疗效: 19del:丰度高的PFS为15个月,丰度低的PFS为4个月; L858R:丰度高的PFS为12月,丰度低的PFS为2个月。 因为周彩存教授的研究中采用了NGS法与ARMS法,观察到了EGFR突变丰度与靶向药物之间的具体关系。 从图中可以看出,随着EGFR突变丰度的升高,靶向治疗的部分缓解人数比例逐渐上升(PR蓝色面积增大),尤其是NGS阳性组,77.2%的患者部分缓解。 最左边ARMS检测阴性的患者,这类患者有8人靶向治疗可以部分缓解(12.6%),这个数据可以表示血液中即使ARMS阴性,也不代表靶向药一定没有效果,毕竟还有12.6%的患者可以获益。 在ARMS阳性患者中,有部分患者靶向治疗依旧进展,发生了初次抵抗显现。但在二代测序检测阳性的情况下,这个概率就较小。说明丰度与靶向效果呈一定的正相关。 吴与周的研究都说明EGFR突变丰度与靶向效果是有关系的,这里强调一点,暂时没发现其他基因突变丰度与靶向效果的关系的研究,不要盲目效仿。另外,周的研究中也研究了T790M丰度与靶向药物的关系,但因数据少,未发现其关联性,现阶段突变丰度与靶向效果的关系仅在EGFR(19DEL&L858R)中可以参考。 咚咚温馨提醒 突变丰度与靶向效果是有关系的,但并不能说是唯一关系,对于突变丰度高依旧靶向无效的患者,有可能是存在其他的耐药突变位点。市面上说ARMS的检查灵敏度比NGS高,但都是成本问题,只要NGS测序深度足够深,灵敏度肯定高于ARMS,当然这会更贵。而ARMS一次检测单一位点,不能发现其他靶向突变或者耐药突变,为了追求高灵敏牺牲全貌性是得不偿失,而且低的突变丰度的靶向效果还不好! 参考文献: [1]Zhou Q, Zhang X C, Chen Z H, et al. Relative abundance of EGFR mutations predicts benefit […]
导读Intro 鱼与熊掌不可兼得,多篇临床研究表明:对于EGFR突变的肺癌患者,靶向药耐药之后,使用PD-1抗体治疗,有效率低,还可能爆发进展! 最近,又有不少肺癌患者咨询PD-1抗体的相关信息,不少是靶向药耐药的患者。今天,我们再来仔细分析一下这个问题: 肺癌患者,各种靶向药耐药之后,可不可以用PD-1抗体治疗? 对于晚期肺癌患者来说,如果有敏感基因突变是很幸运的,比如EGFR突变或者ALK融合,可以吃靶向药,比如易瑞沙/特罗凯/9291或者克唑替尼/色瑞替尼等。这些靶向药,副作用小,有效率高,大部分患者基本和正常人一样,生活很舒服,根本看不出来是肿瘤患者。 但是,这些靶向药一代一代吃下去,终究会耐药,耐药之后该咋办呢? 这两年,以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫治疗横空出世,屡登头条,被称为“抗癌神药”。临床数据表明:PD-1抗体药物可以将晚期非小细胞肺癌患者的五年生存率从4%提高到了16%,翻了4倍,神一样的存在! 既然免疫治疗这么好,那么,靶向药耐药之后,可不可以用PD-1抗体治疗呢? 如果可以的话,用靶向药先控制几年,再用免疫治疗药物控制几年,挺好! 理想很丰满,现实很骨感。不少的临床数据指向了一个让人有些悲伤的现实: 对于有EGFR突变的晚期肺癌患者来说,靶向药耐药之后,再使用PD-1抗体药物,效果不好,甚至存在爆发进展的风险! 28位患者的回顾性研究:有效率3.6% 2016年,美国麻省总院的研究人员发表了一项回顾性的研究数据[1]:28位有基因突变的非小细胞肺癌患者(包括22位EGFR突变和6位ALK融合,82%的患者用过靶向药之后耐药),使用PD-1抗体进行治疗,只有一位患者有效,有效率3.6%。 作为比较,他们同时分析了另外30位EGFR和ALK正常的患者使用PD-1/PD-L1抗体进行治疗的数据,有效率23.3%。具体数据如下: 28位患者里面只有一位有效,这个概率也太低了!不过,下面这个日本学者的研究数据带来了一丝希望。 25位患者的回顾性研究数据:有效率20% 前段时间,日本学者公布了一组回顾性研究数据[2]:25位EGFR突变并且靶向药耐药的非小细胞肺癌患者,使用PD-1抗体进行治疗,总的有效率20%。 值得一提的是,发生EGFR T790M突变的患者使用PD-1抗体的有效率比较低。这25位患者里面,有8位属于T790M突变,只有一位有效,有效率12.5%。其中6位患者没有使用第三代TKI而是直接使用的PD-1抗体,2位患者是第三代TKI耐药之后使用PD-1抗体。具体的临床数据如下: 以上这两组数据,患者数量都比较少,没有直接的对照组,而且都是回顾性研究,仅供参考。 下面的两组数据是来自于随机多中心的三期临床试验,相比来说,更科学可信一些。这些数据说明了一个问题: 肺癌患者靶向药耐药之后,使用PD-1或者PD-L1抗体,效果不比化疗好。 82位患者数据:PD-1抗体和化疗效果差不多 2015年10月,权威的学术期刊《新英格兰医学杂志》发表了PD-1抗体Opdivo针对非鳞非小细胞肺癌的大规模三期临床数据[3]。PS:这个大型三期临床试验很重要,证明了PD-1抗体Opdivo在有效率和副作用方面,均优于化疗药物多西他赛,这个临床其实也直接导致了FDA批准了Opdivo作为非小肺癌的二线治疗药物。 但是,在对这582位患者进行亚组分析的过程中,研究人员发现:有82位EGFR突变的肺癌患者,44位接受PD-1抗体Opdivo治疗(其中29位患者用过靶向药),38位使用化疗药物多西他赛治,结果PD-1抗体Opdivo的效果和化疗相比没有差异,甚至效果还差一些。PS:HR的结果大于1说明,多西他赛的效果更好些。 85位患者数据:PD-L1抗体和化疗效果也差不多 2017年1月,权威医学杂志《柳叶刀》公布了罗氏的PD-L1抗体Atezolizumab(T药)对比多西他赛用于晚期非小细胞肺癌的三期临床数据[4],一共招募了1225位患者,其中有85位EGFR突变并且靶向药耐药的患者,42位接受PD-L1抗体治疗,43位使用多西他赛。结果如下:PD-L1抗体Atezolizumab的效果和化疗相比还差一些。 EGFR突变的患者:可能存在治疗爆发进展的风险 除了效果更差,有些临床数据提示:EGFR突变的肺癌患者使用PD-1抗体治疗之后可能存在爆发进展的风险。 最近的一项临床数据发现:10位EGFR基因异常的患者使用PD-1抗体治疗之后,两位出现了爆发性进展,两个月之内肿瘤分别增大了53.6%和125%。具体参考这里:什么,PD-1抗体竟让部分肿瘤爆发进展! 咚咚点评 1:靶向耐药的肺癌患者使用PD-1抗体的效果并不好,跟化疗比好像也没有优势。国内的一些咚咚粉丝也反应说:靶向药耐药的患者,PD-1抗体有效的例子确实不多。 2:靶向药耐药之后,患者可选的治疗方案并不多,一旦化疗无效或者耐药,后续几乎无药可用,PD-1抗体的有效率这么低,要不要用呢? 这个问题,只能根据患者身体状态和家庭情况决定了。 参考文献: [1]Gainor, J.F., et al., EGFR Mutations and […]
这一次,来自中国的声音刷爆了世界肿瘤临床医生的朋友圈。 这一次,发声者是中国临床肿瘤医学的骄傲,IASLC杰出科学奖获得者,吴一龙教授。 这一次,吴一龙教授花了7年时间,把他亲手带入中国的肺癌靶向药——易瑞沙运用到了术后早期肺癌患者身上,让早期肺癌患者也可以受益于精准医学的进步 这一次,让我们为吴一龙教授喝彩,为精准医学的进步喝彩。 11月21号,权威临床杂志《The LANCET Oncology》全文刊登了一篇临床研究报告:ADJUVANT研究(CTONG1104)。在报告中相信各位咚友都看到了熟悉的医生名字。 事实上,ADJUVANT研究是由中国肺癌界领军人物吴一龙教授牵头、联合全国27家中心共同参加、历时8年完成的大型Ⅲ期随机对照临床研究。 这个临床研究的结果可以说是肺癌治疗史上的一个里程碑:它开创了EGFR靶向药物用于完全切除的肺癌患者术后治疗的先河,也就是说,有EGFR突变的早期肺癌患者,手术之后使用靶向药易瑞沙比使用传统的化疗药效果更好,副作用更小。 这对于早期术后的肺癌患者意义是重大的。大家都知道肺癌患者病情发现的越早越好,早期肺癌患者经过病灶完全切除后,也就意味着藏在体内的定时炸弹暂时被清除了,病情暂时缓解。 但即使病灶完全切除后,并不意味着术后的肺癌患者可以高枕无忧了。仅有分期为1期或2A期的患者在病灶完全切除后复发概率较低,其余术后患者都有可能在术后5年内发生肿瘤复发。 因此,手术后医生会根据患者情况进行辅助治疗,防止复发。通常情况下这类辅助治疗为短期的全身化疗,为的就是彻底除掉隐患,赶尽杀绝。这种手术之后给予的治疗手段称之为辅助治疗。 对于肺癌来说,标准的辅助治疗手段是含铂双药化疗。不过,毕竟化疗的副作用很大,影响肿瘤患者的生活质量。现在,吴一龙教授的临床结果为肺癌精准医学的进步作出了巨大贡献:EGFR突变的早期肺癌患者,使用EGFR靶向药易瑞沙相比化疗更合适! 有趣的是,2002年起,正是在吴一龙教授的努力下,易瑞沙得以进入中国,帮助了数百万肺癌患者。如今,吴一龙教授的临床试验证实:易瑞沙或将成为早期非小细胞肺癌患者术后辅助治疗的一个重要选择。 临床设计: 招募了222位2-3A期的肺癌患者,都有EGFR敏感突变(19外显子缺失或者L858R)。然后,这222位患者平均分成两组,一组直接使用易瑞沙治疗,每天250mg,使用两年;另外一组使用化疗药(顺铂+长春瑞滨),三周一次,一共使用四次。 临床结果: 经过长达36个月的随访,研究人员发现: 对于易瑞沙治疗组,中位无病生存期(mDFS)高达28.7个月,意味着50%的患者在28.7个月的时候肿瘤没有复发。 对于化疗组,中位无病生存期(mDFS)只有18个月,意味着50%的患者在18个月的时候就已经复发。 两组数据具有显著的统计学意义,具体数据如下图: 副作用: 使用易瑞沙治疗的患者,发生三级以上严重副作用的比例只有12%,而化疗组高达48%,易瑞沙也相对安全。 所以,这个临床数据提示:对于早期有EGFR突变的肺癌患者,使用易瑞沙进行辅助治疗,肿瘤更不容易复发,副作用也更小。对于2-3A期EGFR敏感突变的早期肺癌患者,这个临床试验,在全世界范围内,首次证明易瑞沙比化疗在延缓肿瘤复发方面效果更好,副作用更小。 作为肺癌大咖,吴一龙教授一直走在肺癌临床和科研的做前沿,前段时间也给出了全球首例,利用一代和三代EGFR TKI联合治疗AZD9291耐药的肺癌患者的病例,详情参考:吴一龙:全球首例,一代和三代EGFR TKI联合治疗AZD9291耐药肺癌患者 期待,更多来自中国的临床试验数据,更多的造福中国患者。 参考文献: Wen-Zhao Zhong, et al., Geftinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant treatment for stage II–IIIA (N1–N2) EGFR-mutant NSCLC (ADJUVANT/CTONG1104): a randomised, open-label, […]
胰腺癌,常常被称为万癌之王,因为大多数胰腺癌发现的时候,就已经是局部晚期或者全身转移,失去了手术机会,生存期往往不足1年。 但是,胆道系统恶性肿瘤(胆囊癌、肝内胆管癌、肝外胆管癌等),事实上是更可怕的癌症。超过90%的患者,发现的时候已经失去了手术机会(也就是失去了治愈的可能性),一线化疗方案主要是包含吉西他滨的双药方案,有效率不足30%,中位生存时间大约在6-8个月。 PD-1抗体用于胆管癌,PD-L1阳性或者MSI阳性的患者,也已经显示了初步的疗效。一项纳入24名胆管癌患者的小规模临床试验,提示有效率为17%,控制率为34%。是近年来寄予厚望的一个重大突破。 此外,不少胆道系统恶性肿瘤患者都高表达EGFR、HER2或者FGFR,因此最近几年针对这些靶点的靶向药、以及免疫细胞治疗CAR-T技术,一直在探索中。近日,解放军总医院韩为东教授团队,在权威杂志《clinical cancer research》上报道了利用EGFR CAR-T技术治疗胆道系统肿瘤的初步结果。 入组的患者均为EGFR强阳性(50%以上的癌细胞表达EGFR)的不可切除的胆道系统恶性肿瘤患者,接受白蛋白紫杉醇+环磷酰胺预处理,然后输入中位数为2.65*106/kg的靶向EGFR的CAR-T细胞治疗。一共入组了19位患者,14位为胆管癌患者,5位为胆囊癌患者。详细的信息如下: 1:治疗的安全性 19名患者,有10位患者在接受化疗预处理过程中出现了3-4级的副作用,经积极处理均可恢复正常。CAR-T细胞回输导致的不良反应,主要包括:2位患者出现了3-4级的发热、寒战,此外皮疹、口腔溃疡、皮肤松解、肠道出血等副作用时有发生,但均为1-2级。1位患者出现了肺水肿,血清中IL-6和CRP也急剧升高,因此高度怀疑是细胞因子释放综合征导致的肺部水肿。主管医生及时地给予IL-6单抗治疗,3周左右,症状逐步缓解。下图展示了CAR-T回输后出现肺水肿(左图)、以及给予IL-6抗体治疗25天后肺水肿消退。 2:治疗的疗效方面 19位患者,17位患者疗效可评价。1位胆管癌患者,肿瘤完全消失,截止目前疗效已经保持了22个月,尚未出现疾病复发。10位患者疾病稳定,疗效保持2.5-15个月不等,中位无疾病进展生存时间为4个月。 此外,该论文的附加材料里。韩教授团队还提供了另外3例情况特殊患者的治疗经过,同样非常精彩。其中1例患者为肝门区的胆管癌,腹腔内广泛转移,无法手术治疗,因此接受了放化疗,放疗结束后肝出现新病灶、腹膜后出现转移淋巴结,疾病进展。患者90%以上的癌细胞表达EGFR,因此入组了该临床试验。但是患者无法耐受化疗,因此未进行化疗预处理,直接回输了2.2*106/kg CAR-T。CAR-T细胞回输6周后复查MRI和PET-CT,发现患者的肿瘤缩小了80%。细胞回输2个月后,血液中已经检测不到CAR-T细胞;主管医生担心患者即将耐药,于是又回输了一次2.1*106/kg CAR-T,疾病一直保持部分缓解的状态,疗效已经维持了8.5个月。该患者出现了严重的皮肤相关副作用。 3:咚咚点评 EGFR并不是一个癌细胞所特有的蛋白质,人体众多表皮、内皮以及上皮细胞均表达EGFR。因此,选择EGFR作为CAR-T的靶点,实属无奈。入组临床试验的病人只能是选那些癌细胞上高表达EGFR,而且最好是绝大多数癌细胞上均高表达EGFR的患者。回输CAR-T的量,相较于血液肿瘤中CAR-T的量偏低,应该也是为了控制副作用。太高剂量的CAR-T,假如猛烈攻击正常上皮,全身各大脏器的副作用将无法耐受。不过,总而言之,这是中国人自主研发的针对实体瘤的CAR-T第一次报道不错的临床疗效。极度恶性的胆管癌患者,首次出现了完全缓解,可喜可贺! 参考文献: Phase I Study of Chimeric Antigen Receptor Modified T Cells in Patients with EGFR-positive Advanced Biliary Tract Cancers. Clin Cancer Res. 2017 Nov 14. pii: clincanres.0432.2017.
靶向药,尤其是针对特定基因突变的分子靶向药,是个好东西。起效快、有效率高、副作用小,唯一的遗憾就是几乎所有的病人,最终都会耐药。 靶向药耐药以后怎么办,一直是困扰病友和学术界的难题。目前最常规的策略分为几种: 第一种,就是通过二次基因检测等方式尝试寻找耐药的原因,然后根据不同的耐药机制,寻找对应的治疗方案。 第二种,就是根据耐药后疾病进展的临床特征(局部进展还是全面进展?缓慢进展还是爆发进展?),结合临床试验和临床经验来安排治疗方案。 第三种,就是不少病友们选择的,所谓靶向药轮换、或者去盲试所谓的其他的靶向药、或者去盲目地联合另外一种药物企图逆转耐药。 上述三种策略,前两种是比较靠谱的,第三种一定要当心,有时候适得其反。 近期,世界肺癌大会主席、香港威尔士亲王医院肿瘤内科主任Tony Mok教授等人,在JCO杂志公布了一项名为IMPRESS的三期临床试验总生存随访结果,令人震撼,发人深省。 该临床试验入组的是EGFR敏感突变的、接受第一代靶向药易瑞沙治疗后耐药的晚期非小细胞肺癌患者。1:1分成两组,一组接受安慰剂+顺铂+培美曲塞治疗,一组接受顺铂+培美曲塞+易瑞沙治疗——也就是说,一组是直接停了靶向药,换成了化疗;一组是继续靶向药,同时加上了化疗。一组入组了265名患者,中位随访了2年以上。 那么,哪一组的生存期会更长呢?很多病友,或许会凭自觉地认为继续靶向药,加上化疗这一组,或许会赢。毕竟这一组吃的药更多呀。但是,结果恰恰相反。相比于直接停掉易瑞沙,换成双药化疗的病人;继续口服易瑞沙,同时联合双药化疗的患者,死亡风险提高了44%,中位生存期从19.5个月,缩短到了13.4个月,缩小了6.1个月,大半年呢! 为啥会这样呢?因为直接换药的那一组,在化疗失败后,有更多的病人接受了后续的三线治疗(71% vs 61%),这里面的原因或许与这一组二线治疗毕竟只用了两个药,副作用更小有关;也可能与二线用三药治疗的患者,经济压力更大,无法支付三线治疗等社会因素有关。 此外,这个结果也和EGFR T790M突变以及后续第三代靶向药的使用有关。265位入组的患者,有261位患者提供了基线的血浆标本,经过数字PCR检测,其中142位患者携带T790M突变。易瑞沙耐药后是不是直接停掉易瑞沙换化疗对生存期的影响,在T790M突变阳性的患者中差距明显,达到了统计学差异。而在T790M突变阴性的患者中,没有差别。 这个结果提醒我们:靶向药耐药后,保留原来的靶向药,或许未必是最佳的选择;及时断舍离,寻找后续最佳的治疗方案,或许是更好的策略——比如,现在绝大多数医生会公认。对于有EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者,如果对第一代靶向药耐药后,就应该去检测T790M突变;如果T790M突变阳性,那么最佳选择就是换成AZD9291(泰瑞沙);如果T790M突变阴性,那么最佳选择就是果断停掉易瑞沙,换成化疗(或者有部分专家认为可以尝试贝伐联合化疗)。 参考文献: [1]Gefitinib Plus Chemotherapy Versus Chemotherapy in Epidermal Growth Factor Receptor Mutation-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer Resistant to First-Line Gefitinib (IMPRESS): Overall Survival and Biomarker Analyses. J Clin Oncol. 2017 Oct 2:JCO2017739250. [2]Soria JC, Wu YL, Nakagawa K, […]
导读Intro 国产第三代EGFR抑制剂——艾氟替尼(AST2818)惊艳亮相第18届世界肺癌大会:针对部分肺癌患者,有效率58%,肿瘤控制率91%,副作用还小! 肺癌是我国发病率最高,同时也是死亡率最高的癌症之一。如果不幸罹患肺癌,意味着在所有不幸的癌症患者中,也是比较倒霉的。 幸运的是,我国大约30%-40%的肺腺癌患者都有EGFR敏感突变,可以用易瑞沙/特罗凯/凯美纳这类一代EGFR抑制剂,有效率高,副作用小。患者一天吃一片药,看起来和正常人一样。 但是,大部分患者使用这类靶向药一年后,就会发生耐药,该换药了。其中50%左右的患者,会产生EGFR T790M耐药突变,可以使用AZD9291这个三代EGFR抑制剂,有效率高达71%,副作用也不大,绝对是国内患者的救命药。目前,AZD9291已经在国内上市,一年的花费大概20万。 今天,我们要给大家介绍的是另外一个选择:AST2818,中文名字艾氟替尼,国产第三代EGFR抑制剂,被我们戏称为“国产版9291”,由上海艾力斯医药科技有限公司自主研制。 其实,我们早就给大家介绍过AST2818的一些信息,两位患者通过咚咚的临床招募服务成功入组AST2818的临床试验,而且效果都非常的好:一位患者用药两个月肿瘤缩小一半;另外一位患者用药两个月肺部肿瘤消失,脑部肿瘤缩小。详情参考: 了不起的国产抗癌药,两个月肿瘤缩小一半! 了不起的国产抗癌药(2):两个月,肺部肿瘤消失,脑部肿瘤缩小! 在今年10月15日-18日召开的第18届世界肺癌大会上,中国医科院肿瘤医院石远凯教授团队向世界公布了AST2818的一期临床数据,引起参会专家的广泛关注和热议。 临床设计: 招募了12位一代EGFR抑制剂耐药并且有T790M突变的晚期肺癌患者,使用不同剂量的AST2818进行治疗,服用药物剂量分别为20mg/天、40mg/天、80mg/天。 临床效果: 12位患者中,7位患者靶病灶缩小比例大于30%,达到临床中的部分缓解(PR)标准,初步统计有效率58%;另外还有4位患者肿瘤稳定不进展,肿瘤控制率高达91%。 尤其值得一提的是,在20mg剂量组,艾氟替尼(AST2818)已经显示疗效,一位肿瘤缩小50%,另外一位缩小超过20%。除了对肺部肿瘤效果明显,多例患者的脑部病灶在治疗期内出现超过30%的缩小,该药对患者淋巴、骨等病灶也显示不同程度的缩小或稳定。 80mg剂量组的1例患者,给药2周期后,肺部肿瘤完全消失(100%),且此疗效已持续8个治疗周期。 副作用: AST2818的不良反应轻微:最常见的不良反应是尿蛋白、皮肤瘙痒,且为1、2级,持续时间多为1天之内;160mg高剂量组尚未观察到和药物相关的不良反应;尚未发现和药物相关的3级及以上不良反应。 该药在20、40、80、160、240,320mg剂量组进行剂量递增爬坡研究。公布信息显示,爬坡至160mg组未观察到DLT(剂量限制性毒性)。公司内部消息透露,目前已完成240mg剂量耐受性观察,以上剂量均未观察到DLT。该药的耐受性良好。 艾氟替尼的研制代表了 “中国速度”。过去,中国在癌症药物的研制上一直有着严重短板,众多国内肿瘤患者面临着“不缺医,却少药”的尴尬境地,不得不采取各种办法“自救”。随着医药改革的逐步深入,各大药企的科研能力与创新热情正调动高涨,期待更多的国产抗癌新药上市。 目前,AST2818还在开展临床试验,感兴趣的肺癌患者可以通过关注艾力斯官方招募信息或按照下图的联系方式直接联系我们,祝所有肿瘤患者早日康复。 参考数据: WCLC 2017, Abstract No. P2.03-028
名称:Gilotrif=吉泰瑞=afatinib=阿法替尼=BIBW2992 厂商:勃林格殷格翰(Boehringer-Ingelheim) 机理:EGFR 适应症:适用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗及HER2阳性的晚期乳腺癌患者。 临床:接受吉非替尼或厄洛替尼治疗失败的非小细胞肺癌患者进行阿法替尼治疗,客观有效率(ORR)8.2%,中位无进展生存期(PFS) 4.4月,中位总生存时间(OS)19.0月。 免责声明:所发布的有关商品的功效、用途和用法等信息,未经本平台核实。受众若要了解确切情况,请向该商品的生产商、经销商、原始信息发布者或医疗专业人士咨询。