前言 金秋九月是收获的季节，国内外肿瘤学盛会纷至沓来，第22届IASLC世界肺癌大会（WCLC），欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）相继在9月8日和9月16日拉开帷幕，来自世界各地的专家学者齐聚一堂，一同分享肿瘤学领域的最新研究成果，并将科学转化成更好的癌症患者护理方法。 本文将从临床实践所面临的挑战出发，将这两次国际会议中的如下话题进行汇编：EGFR-TKIs在EGFR突变NSCLC特殊人群中的应用经验；如何解决EGFR-TKIs耐药问题？以期为临床实践提供参考。 EGFR-TKIs在EGFR突变NSCLC特殊人群中的应用经验 ■ EGFR-TKIs在非经典EGFR突变NSCLC患者中的真实世界队列研究[WCLC摘要-P50.03] EGFR-TKIs已成为EGFR经典突变（Del19或L858R）NSCLC患者的标准治疗选择，但在7%–23%的非经典突变患者中的治疗地位尚未确立。今年WCLC大会发表的一项非干预性全球多中心真实世界研究（UpSwinG）共招募来自9个国家的246例患者，评估了EGFR-TKIs（厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、奥希替尼）在非经典突变[主要非经典突变（G719X、L861Q或S768I）、20外显子插入突变、T790M突变、其他非经典突变、复合突变]患者中的疗效[1]。结果显示，大多数非经典突变患者接受EGFR-TKIs作为一线治疗（n=226；91.9%），阿法替尼是最常用的TKI（53.7%）。阿法替尼相比一代EGFR-TKIs具有更长的中位至治疗失败时间TTF（11.3 vs 8.8个月）和缓解持续时间DOR（12 vs 6个月）。携带主要非经典突变和复合突变的患者总体上疗效更好（表1）。 表1 EGFR-TKIs治疗的不同突变类型患者的临床结局* ■ 阿法替尼治疗1023例非经典EGFR突变的NSCLC患者的数据[ESMO摘要-1212P] Yang等人曾建立了一个数据库（https://www.uncommonegfrmutations.com），包含693例在RCT和真实世界临床实践中使用阿法替尼治疗的EGFR非经典突变的NSCLC患者[2]。 在今年的ESMO大会中，研究者更新了该数据库中1023例患者的数据，包括更多关于特定突变的数据[3]。患者同样被分为主要非经典突变（G719X、L861Q、S768I）、20外显子插入突变、T790M突变、其他非经典突变和复合突变。主要终点是至治疗失败时间（TTF）和客观缓解率（ORR）。 结果表明，在TKI初治患者中，阿法替尼一线治疗主要非经典突变、复合突变、其他非经典突变（包括E709X和L747X）患者的TTF分别为12.6、11.5和10.7个月（图1），ORR分别为59%、64%和64%，对某些特定外显子20插入亚型（A763、M766、N771、V769）和奥希替尼耐药突变（G724S、L718Q、L718V、C797S）也有活性（表2）。 图1 不同突变类型的TKI初治患者的TTF 表2 不同突变类型的TKI初治患者的TTF和ORR ■ 阿法替尼在中国人群中治疗非经典突变的晚期肺腺癌的疗效[WCLC摘要-P50.07] EGFR-TKIs在EGFR非经典突变患者中，尤其是极罕见的非经典突变患者中的临床应用价值尚不明确。2021 WCLC大会发表了一项来自中国的基于电子病历的单中心、单臂、回顾性研究，收集了2017年1月-2021年1月期间阿法替尼治疗42例IIIB/IV期非经典突变肺腺癌患者的有效性数据[4]。结果显示，患者的ORR为50.0%，中位TTF为11.7个月（95%CI: 8.5 18.3）（图2），其中，G719X、S768I和L861Q突变患者的中位TTF分别为15.0、11.7和16.6个月。在极罕见突变患者中，中位TTF为10.0个月，ORR为50.0%。阿法替尼在一组特定罕见突变类型中表现出临床活性，包括EGFR L747P、A767_V769dup和L833V/H835L，其中1例患者的TTF>1年。表明阿法替尼对于携带非经典突变的患者具有良好的治疗效果。 图2 非经典突变NSCLC患者使用阿法替尼治疗的TTF ■ 治疗EGFR外显子18突变NSCLC的已发表数据的患者水平分析[ESMO摘要-1240P] 非小细胞肺癌（NSCLC）中约有5%的EGFR基因突变位于外显子18。目前关于特定EGFR-TKIs治疗单一外显子18突变的前瞻性数据有限。 2021 ESMO大会报告了一项最新的研究，对接受单一EGFR-TKIs治疗的外显子18突变的NSCLC患者进行了分析[5]。从PubMed检索到45篇文章，包含143例患者层面的报告。 结果显示，64例患者伴有单一外显子18突变（37例G719X），79例患者伴有复合突变（75例伴两种突变、4例伴三种突变）。阿法替尼治疗的中位PFS为17个月（n=15）；其次是厄洛替尼（8.4个月；n=49）；吉非替尼（7个月；n=70）；奥希替尼（7个月；n=6）和埃克替尼（2.3个月；n=3）（图3）。配对分析表明，与吉非替尼或厄洛替尼相比，阿法替尼与更长的中位PFS相关（P值均=0.01）。 图3 根据药物分层的PFS ■ 在临床实践中使用阿法替尼治疗的老年患者：GIDEON研究最终结果[ESMO摘要-1230P] 老年人的肺癌患病率很高，但这些患者在临床试验中研究的很少，导致其优化治疗方案在临床实践中具有不确定性。德国前瞻性非干预研究GIDEON纳入了高比例的≥70岁的患者（43%），研究了阿法替尼一线治疗在临床实践中的有效性和安全性，今年的ESMO大会公布了该研究针对老年亚组的事后分析的最终结果[6]。 研究表明，尽管老年患者的ECOG PS更差，且有更高比例的患者共病指数≥1，但似乎并不影响阿法替尼的疗效（图4）。此外，阿法替尼在老年患者中的安全性与年轻患者相似，没有新的安全信号。 图4 不同年龄组(<70岁，≥70岁)的有效性 小结 EGFR-TKIs积累了越来越多的真实世界数据，是EGFR非经典突变患者的首选治疗方案，应在很大程度上视为标准治疗。 阿法替尼在非经典突变中的研究数据不断深入，除了主要非经典突变、复合突变、其他突变（包括E709X和L747X）和某些特定20外显子插入突变外，还包括外显子18突变中的亚型和极罕见的非经典突变。 阿法替尼在老年患者中安全有效，为临床实践中老年人群的治疗提供了参考。 解决EGFR-TKIs耐药问题：提高耐药突变检测率，优化后续治疗模式 ■ 中东欧晚期NSCLC患者的真实世界EGFR和T790检测模式[ESMO摘要-1244P] 在1/2代EGFR-TKIs一线治疗失败后，大约一半的EGFR突变晚期NSCLC患者因继发T790M突变而产生耐药性。 REFLECT研究是一项病历回顾研究（NCT04031898），探索了中东欧8个国家接受1/2代EGFR-TKIs的NSCLC患者的真实世界治疗模式、临床结局、以及EGFR/T790M检测情况。本次ESMO大会报告了REFLECT研究中来自4个国家的汇总数据[7]。共回顾了25家研究中心的389份医疗记录。 结果显示，在298例（77%）一线使用TKIs后进展的患者中，200例（67%）进行了T790M检测，其中115例（58%）结果为阳性（图5），表明在T790M检测驱动的二线治疗中，T790M突变率接近60%，后续可继续接受三代TKIs治疗。有三分之一的患者在一线治疗失败后未进行T790M检测，在真实世界临床实践中应提高耐药突变检测率，进一步延长患者无化疗间期。 图5 一线EGFR-TKIs治疗后进展患者的T790M检测模式 […]
2021年10月15日，上海市肺科医院周彩存教授团队在《信号转导与靶向治疗》杂志发表了特瑞普利单抗（拓益）治疗肺癌治疗的新进展。该研究致力于回答两个重要问题：EGFR突变且靶向药物耐药的患者能从免疫疗法获益吗？哪些生物标记物可以预测免疫疗法对该类患者的疗效？ 01 肺癌的靶向治疗 肺癌是全球发病率和死亡率最高的癌症。2020年中国的肺癌病例数占新发癌症病例数的17.9%（81.6万），占癌症死亡病例数的23.8%（71.5万）。肺癌患者依然迫切需要新疗法。 在过去很长一段时间里，肺癌治疗采用的都是无选择性、但疗效及其有限的方法。直到2005年，吴一龙教授明确了EGFR突变和靶向治疗的关系后，人类开启了肺癌精准靶向治疗的时代。 EGFR是“表皮生长因子受体”的英文缩写。在中国人群中，约40%晚期非小细胞肺癌患者为EGFR突变阳性。当EGFR基因突变了，会使细胞不可控的增殖，最终导致肺癌的发生和发展。 那么抑制EGFR突变，是不是就可以治疗肺癌？是的，近年来靶向治疗发展迅速，肺癌患者的生存时间显著延长。 但是，患者吃了靶向药物，通常在一年后出现耐药。复发之后，该怎么办呢？ 02 肺癌的免疫治疗 近20年来，肺癌治疗出现了两种突破性疗法——靶向治疗和免疫治疗。对于没有特定驱动基因突变的肺癌患者，靶向药物的治疗效果基本上很差，而免疫疗法则为他们提供了长期生存的希望。 2018年，两款全球明星药物“O药”与“K药”先后于2018年6、7月分别在中国上市。这一年，中国进入了肿瘤免疫时代。然而，进口药价格昂贵，怎么办？ 2018年12月17日，首个国产PD-1药物、由君实生物研发的拓益获批在中国上市，这是由中国企业独立研发的创新药。随着国产免疫疗法的上市，PD-1药物的价格逐渐降低，中国患者也可以用得起好药了。 虽然免疫疗法的优点是具有持久性和低毒性，但PD-1药物的有效率约为20%。除了单药治疗，PD-1单抗与其他药物联合治疗是目前医学上的重要方向。 周彩存教授提出了一个重要的科学问题：先前接受EGFR抑制剂治疗失败的EGFR突变患者，会从PD-1抗体联合化疗中获益吗？ 03 药企和医生致力解决耐药性问题 EGFR抑制剂已经成为EGFR突变阳性肺癌的一线标准治疗，但在接受一线治疗后，绝大部分患者都出现耐药。耐药患者如果存在T790M突变，可以使用第三代靶向药物（如奥希替尼）。 对于T790M突变阴性的患者，化疗仍是标准治疗，但患者接受化疗后，中位无进展生存期（PFS）只有4.4个月左右。因此，对于EGFR抑制剂治疗失败后T790M突变阴性的患者，存在一个迫切但未被满足的医疗需求。 要想解决重大医疗需求，需要基础研究、转化研究和临床研究的同心协力，才能共同推进医学的进步。 周彩存团队联合君实生物，聚焦这个未被满足的医学需求，开展了全国多中心的II期临床试验。该研究共入组了40例先前接受EGFR TKI治疗失败同时未伴有T790M突变的EGFR突变患者，探索了拓益联合化疗（卡铂和培美曲塞）的有效性和安全性。 近日，这项临床研究的结果发表在《信号转导与靶向治疗》杂志。 04 靶向耐药治疗的新突破 ① 疗效分析 拓益联合化疗显示出显著的抗肿瘤活性。截至2020年10月22日，中位随访时间为10.5个月。所有患者整体客观缓解率（ORR）达50.0%，疾病控制率（DCR）为87.5%。在36名（90.0%）患者中观察到肿瘤缩小。中位无进展生存期（PFS）和总生存期分别为7.0和23.5个月。在接受完整诱导治疗的患者中（n=29），ORR高达69.0%。 肿瘤大小相较于基线的最大变化，36名（90.0%）患者观察到肿瘤缩小 对于EGFR突变且靶向药物耐药患者来说，在无药可医的情况下还能取这么高的缓解率，真是重大利好。 ② 安全性分析 联合治疗方案安全可耐受。最常见的治疗相关不良反应是白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、恶心、食欲下降、便秘和乏力。3级及以上免疫相关不良事件仅发生在2名患者（5%）中，包括1名皮肤毒性和1名肺炎。 ③ 生物标志物分析 生物标志物分析表明，PD-L1表达阳性患者有更高的生存率（61.9%比36.8%，P=0.204）、更长的中位生存期（7.6月比5.8月，P=0.424)。虽然这个数据暂时还没有统计学意义，但过往其他研究显示PD-L1是预测免疫疗法的标志物。目前，三期临床试验正在招募更多患者，期待更好的结果。 综合安全性和有效性的数据，对于EGFR耐药的肺癌患者而言，这个联合治疗展示了一个非常惊艳的数据。 […]
临床治疗前该检测哪些基因位点？ 近年来，肺癌治疗规范化、个性化、精准化日益受到重视。随着分子靶向治疗的迅猛发展，肺癌的诊断和治疗已经进入了“精准医学”时代。尤其是根据基因检测结果去指导治疗，避免不必要的药物浪费和药物不良反应，精准治疗，提升治疗效果。 肿瘤治疗已经步入“个体化时代” 目前对于非小细胞肺癌（NSCLC），尤其是对于晚期腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌，在诊断的同时进行基因检测，通过基因检测可以筛选出更有效的治疗方案，降低药物毒副作用，如EGFR突变阳性患者一线治疗应使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），疗效更好，且避免过多使用化疗药物。 多基因检测指导晚期NSCLC治疗 今年的NCCN NSCLC 临床实践指南（2020.V2）明确晚期/远处转移的NSCLC患者需进行表皮生长因子受体（EGFR）、间变淋巴瘤激酶（ALK）、活性氧以及 PD-L1 这四个基因靶点检测，均为1类证据推荐。 权威指南要求明确驱动基因——单基因到多基因，同一基因单次到多次检测 在我国有超50%的NSCLC患者存在EGFR突变，远超欧美患者。因此在近几年，我国的EGFR检测率迅速提升。临床常用的 EGFR 检测的样本来源于组织活检、细胞学样本、血液标本。组织活检是金标准，细胞学标本其次，对于组织和胸水都取不到的患者，血液样本获取便利，是一个很好的补充。 除了取材便利，液体活检也有自己的优势：可以克服肿瘤异质性，便于动态监测，从而预测转移复发风险，研究耐药机制等。 EGFR 检测样本来源 NCCN 指南对同一基因的检测推荐由单次发展为多次，例如在针对EGFR TKI一线治疗进展的患者进行的二次 T790M 检测。而对驱动基因的血浆动态监测可成为未来发展的方向。 BENEFIT 研究数据显示[9]，在疾病临床进展前，血浆检测即可出现获得性T790M突变， 中位时间为7.6 月，从血浆检测T790M阳性至疾病进展的中位时间为2.0月。另外，在第 8 周 ，EGFR 突 变 清 除 者（88%）具 有 更 长 的 PFS（11 月 vs. 2.1 月 , HR=7.28, P<0.0001）。由此可见，驱动基因的动态血浆监测可早于影像学进展前发现耐药突变，并且可以帮助对患者的预后做出判断。 驱动基因动态血浆监测早于影像学进展前发现耐药突变 除此以外，TKI 治疗中动态血浆监测还有助于明确耐药机制。 目前指南推荐的靶向治疗都是针对单个基因突变，但是即使都是 EGFR 敏感突变的患者， 由于伴发基因突变的不同。TKI 治疗的疗效也有区别。 2012-2014年的一回顾性队列研究，纳入了58例接受 EGFR-TKIs […]
靶向药、PD-1/PD-L1抗体，是近年来涌现出来的新型抗癌药物，这些新型生物药，连同化疗药，构成了中晚期实体瘤诊治的基石。 不过，靶向药和PD-1，即使一开始有效，一段时间以后，大多数病友也会发生药物耐药。当这类药物耐药后，最佳的治疗策略当然是二次活检然后进行二次基因检测、分子分型，寻找最合适的能破解耐药的新型靶向药或者新型免疫治疗药物。 比如第一代EGFR靶向药耐药后，应该尽快二次活检，进行基因检测： ● 假如检测发现有T790M突变，可以考虑更换为三代靶向药奥希替尼； ● 假如检测发现有MET扩增，可以考虑加用赛沃替尼。 再如PD-1抗体治疗耐药的病人，二次活检，分子检测发现LAG-3高表达，加用LAG-3抗体，是可选的治疗选择。 当然，对于大多数病友而言，没有条件进行二次活检，或者二次活检基因分型后没有发现后续针对性的生物药物可用。那么，接下来的治疗大概率就要换化疗了，这里面存在一个广大病友经常提问的话题：靶向药、PD-1等药物耐药后，又没有可以接替的新一代特异性靶向药或者免疫检查点抑制剂，接下来应该怎么办？ ● 是直接把原来的靶向药、PD-1停掉，彻底更换为新药（一般为化疗药）？ ● 还是应该继续使用原来的靶向药、PD-1，在此基础上加用新药？ 原药留用+新药 vs 单纯换新药 到底哪个更好？ 这个问题，十来年前就吸引了学术界的关注。第一代EGFR靶向药治疗肺癌的时代，吉非替尼、厄洛替尼耐药后，相比于直接换成化疗药，继续保留原来的吉非替尼/厄洛替尼并没有生存获益。 2015年，著名的IMPRESS研究结果出炉，一举终结了学术界在这个问题上的争议。265名吉非替尼单药治疗耐药的晚期非小细胞肺癌患者，1:1分组，一组直接换成化疗，一组留用吉非替尼同时加上化疗，两组所用的化疗方案相同，均为铂类+培美曲塞方案。前瞻性随访11.2个月后，结果揭晓： 两组的中位无疾病进展生存期完全一样，均为5.4个月，毫无差异；两组的客观有效率为32%和34%，也没有统计学差异。后续拉长随访时间之后，留用吉非替尼甚至对总生存期还有毒害作用，加用吉非替尼这一组的总生存期只有13.4个月，而单纯化疗组有19.5个月。 因此，在第一代EGFR靶向药时代，药物耐药后，假如二次活检、基因检测后没有发现新的特异性靶向药可以接力，那么直接弃用第一代靶向药，更换为化疗为主的传统治疗，是更好的治疗选择。 不过，不同药物，同样的问题，可能有不同的答案。近期的一些研究显示，对于更新一代的靶向药（比如第三代EGFR抑制剂）或者免疫治疗PD-1，药物耐药后，继续留用原来的药物同时加上新药，似乎是更好的选择。 比如，第三代靶向药奥希替尼（AZD9291），近期台湾省的专家们开展了一项多中心回顾性研究，纳入的是那些奥希替尼二线治疗耐药的晚期EGFR突变的肺癌患者。 134名确诊晚期EGFR突变非小细胞肺癌的病人，首先接受了第1代或者第2代EGFR靶向药治疗，耐药后二次活检证实有T790M突变，然后开始吃奥希替尼，经过一段时间后，110名患者又出现了对奥希替尼的耐药。这个时候，有60名患者还有机会接受后续的治疗（其他病人由于疾病进展身体吃不消后续治疗或者由于经济因素无法继续治疗等），其中42名患者单纯接受了化疗，18名患者继续留用奥希替尼同时加上了化疗。 结果显示：留用奥希替尼这一组，生存期更长——奥希替尼耐药2年后，两组的生存率分别是16.7%和4.8%，差异显著。 而在PD-1抗体免疫治疗时代，已经有众多大型回顾性研究显示，当PD-1抗体治疗耐药后，继续使用PD-1抗体同时联合其他治疗，相比于直接放弃PD-1抗体更换为其他治疗，生存期更长。 比如一项来自欧洲的单药PD-1抗体K药治疗PD-L1强阳性的晚期非小细胞肺癌的多中心回顾性研究，纳入974名患者，中位随访15.8个月后，678名患者疾病已进展，后续有299名患者接受了二线治疗，相比于直接更换为其他方案的患者，留用K药的患者，后续的生存期明显更长；尤其是那些留用K药并对寡进展部位进行了局部治疗的病友，疗效最好。 参考文献： [1]. Survivalbenefit of osimertinib combination therapy in patients with T790M-positivenon-small-cell lung cancer refractory to osimertinib treatment. Lung Cancer.2021 Aug;158:137-145 [2]. GefitinibPlus Chemotherapy Versus Chemotherapy in […]
现有的EGFR EXON 20插入突变靶向药物中，Amivantamab（JNJ-372）是唯一获批药物，Mobocertinib（TAK-788）已经申请上市，待批中，而CLN-081和DZD9008都是很有潜力的新药。 近日 ，国家药品监督管理局（NMPA）药品评审中心（CDE）正式受理武田制药的创新药物mobocertinib（TAK-788）的上市申请（NDA），用于治疗携带 EGFR 20ins的非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。 Mobocertinib（TAK-788）是武田制药研发的一款小分子EGFR/HER2抑制剂，是一种口服、一流、不可逆的 EGFR TKI。 在本次2021年国际肺癌研究协会 (IASLC)世界肺癌大会期间公布数据结果来看。无论患者之前是否接受过 PD-1/PD-L1 抑制剂的治疗Mobocertinib 均会显示出临床活性！ 根据 (NCT02716116) 1/2 期试验的队列研究结果。截止2020 年 11 月 1 日，试验中所有 3 个部分的所有 PPP（n = 114）。在这项包括剂量递增、扩展和扩展 (EXCLAIM) 队列3 部分组成的 1/2 期试验中，研究人员正在探索 mobocertinib 在铂类预处理有或没有 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗的亚组NSCLC患者中，局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性。 主要终点是根据 IRC 评估的 RECIST v1.1 标准确认的 ORR；次要结局指标是研究者评估的 ORR、IRC 评估的 DCR、缓解持续时间 (DOR) 和 PFS。还评估了总生存期 (OS)。所有接受至少 1 剂莫博替尼治疗的患者均可评估安全性。 试验第 […]
表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 是EGFR突变阳性非小细胞肺癌 (NSCLC)患者一线治疗的标准治疗。目前已有三代EGFR-TKI可供使用，与第一代 EGFR TKI 相比，第二代和第三代 EGFR TKI 具有显著的临床益处，临床上该如何派兵布阵一直未有明确结论，一线使用一代、二代还是三代也众说纷纭。 近日，lung cancer 发布了一项真实世界、非干预性、全球性、多中心研究（UpSwinG）结果，展示了阿法替尼序贯奥希替尼的长生存奇迹。 研究背景 III 期 FLAURA 研究显示，一线使用奥希替尼中位无进展生存期 (PFS) 为17.7 个月，此外，奥希替尼还显示出优于吉非替尼/厄洛替尼的显著总生存期 (OS) 优势，基于该研究奥希替尼也被推荐用于晚期EGFR+NSCLC患者的一线治疗。然而，除了获得性耐药性之外，OS 受到后续治疗方案的影响，在亚洲，尤其是日本，与吉非替尼/厄洛替尼相比，奥希替尼没有改善患者的整体 OS。 T790M 突变的出现是第一代和第二代 EGFR TKI（包括阿法替尼）的主要分子耐药机制。虽然 T790M 的检出率因研究而异（主要是由于检测方法的差异），但在获得性耐药时似乎存在于高达 50-75% 的肿瘤中，Del19 患者的可能性最高。因此，原则上，大多数接受一线阿法替尼治疗的患者可以接受二线奥希替尼，这在这种情况下表现出很强的活性。 研究设计 UpSwinG 是一项在九个国家（英国、台湾、韩国、日本、法国、德国、奥地利、西班牙、意大利）进行的非干预性全球多中心研究 (NCT04179890)。在 2019 年 11 月至 2020 年 7 月期间，对在现实世界实践环境中接受治疗且符合标准的患者的电子健康记录进行了回顾性审查：纳入年龄≥18 岁且EGFR突变阳性（Del19 或 L858R）、TKI 初治、接受一线阿法替尼治疗的晚期非小细胞肺癌，在检测到 T790M 后，二线奥希替尼。排除活动性脑转移患者。 共有 […]
中国人群中表皮生长因子受体 ( EGFR ) 突变的非小细胞肺癌 (NSCLC)患者占 40% 至 65%。既往针对EGFR突变的NSCLC患者，含铂双药化疗是标准治疗方案。近年，经过研究者们的努力，EGFR靶向药物的研究从一代到三代一直没有止步，相比含铂双药的标准治疗，已为患者带来更好的临床获益。尽管三线EGFR酪氨酸激酶抑制剂 ( EGFR -TKIs)奥希替尼具有强大的疗效，但靶向药物使用之后，面临着的是耐药问题。三代奥希替尼后，谁来解决这一问题呢？ 大型研究发现在三代奥希替尼耐药后，关于其耐药机制和应对策略的研究也日益完善。但是，后续的免疫单药或免疫联合化疗对具有 EGFR 突变患者的疗效不佳。TKI 后使用也免疫治疗应格外注意肺炎等毒性的发生。 针对EGFR C797S这一突变产生的耐药机制，布加替尼大放异彩！ EGFR C797S 分为顺式C797S （cis- C797S）或反式C797S ， T790M反式C797S突变对一代+三代TKI的组合敏感，而顺式C797S突变对一代、二代或三代TKIs无反应。在这项回顾性研究中，观察了携带EGFR T790M- cis- C797S 突变的晚期 NSCLC 患者的临床特征和真实世界的临床实践。在奥希替尼治疗后进展后，基于布加替尼的治疗和化疗联合抗血管生成治疗是相当可观的。携带EGFR 19del/T790M/ cis- C797S突变的患者比携带EGFR 21L858R/T790M/ cis- C797S突变的患者获得更好的生存获益。 布加替尼（AP26113），于2017年获FDA批准用于ALK阳性患者，但目前尚未在中国大陆上市。 西妥昔单抗，于2008年西妥昔单抗在全球获批R/M SCCHN一线适应症，是一种阻断EGFR二聚化的抗体，阻碍激酶对变构剂的敏感性。 据了解，这两种药物都可以克服临床前研究中的耐药性。并在一项回顾性研究中，5 名接受 布加替尼与西妥昔单抗联合治疗的患者取得了良好的结果，无进展生存期 (PFS) 达到 14 个月，客观缓解率（ORR）达到 60%。 而此研究共回顾了 46 例术后复发或转移的腺癌患者。经检测，这些患者在奥希替尼治疗后进展时携带cis -C797S 突变，且所有患者均于2017年1月1日至2020年10月31日在中国医学科学院、北京协和医学院、首都医科大学附属北京胸科医院接受了国家肿瘤中心/国家肿瘤临床研究中心/肿瘤医院治疗。C797S 突变的存在。根据实体瘤中的反应评估标准 (RECIST […]
要点提示 THE LANCET ONCOLOGY：联合治疗方案可改善mCRPC患者PFS JTO：ABCP方案为EGFR突变肝转移患者带来OS获益 新药：FDA授予Repotrectinib用于治疗携带NTRK基因融合的晚期实体瘤 ANNALS OF ONCOLOGY：客制化辅助治疗方案有提高患者OS并降低毒副作用的趋势 01 THE LANCET ONCOLOGY：联合治疗方案可改善mCRPC患者PFS 转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）是一种预后较差的疾病，mCRPC由雄激素受体激活以及瘤内雄激素水平升高共同驱动，但是目前的诊疗标准仅仅只是针对雄激素信号机制的治疗。研究人员通过使用阿帕他胺联合阿比特龙以及强的松的治疗方案对比mCRPC标准治疗，比较不同方式抑制雄激素信号轴的疗效及安全性。 官网截图 这项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究（ACIS研究）纳入了全球17个国家167家医院或中心的982名，年龄在18岁以上，未接受过化疗以及雄激素生物合成信号抑制剂治疗且正在接受雄激素剥夺治疗的mCRPC患者。患者ECOG评分为0或1，简明疼痛量表评分≤3分。 患者按1：1随机分配接受阿帕他胺（240 mg qd）联合阿比特龙（1000 mg qd）并口服强的松（5 mg bid）或阿比特龙联合强的松为期28天的周期治疗。 初期分析显示，经过中位时间为25.7个月的随访后，阿帕他胺-阿比特龙-强的松组（N=492）与阿比特龙-强的松组（N=490）患者，中位无进展生存期（mPFS）为22.6个月（95%CI 19.4-27.4）vs.16.6个月（95%CI 13.9-19.3；HR：0.69，95%CI 0.58-0.83；p<0.0001）。在随后的更新分析中显示，经过中位时间为54.8个月的随访后，阿帕他胺-阿比特龙-强的松组与阿比特龙-强的松组患者的mPFS为24.0个月（95%CI 19.7-27.5）vs.16.6个月（95%CI 13.9-19.3；HR：0.70，95%CI 0.60-0.83；p<0.0001）。 最常见的3-4级治疗突发性不良事件是高血压，阿帕他胺-阿比特龙-强的松组有195名（40%）患者发生严重的治疗紧急不良事件，这一数字在阿比特龙-强的松组为181名（37%）。阿帕他胺-阿比特龙-强的松组有3名（1%）患者（2例肺栓塞、1例心力衰竭）发生药物相关治疗紧急不良事件，并出现致命后果，这一数字在阿比特龙-强的松组为5名（1%）患者（1例心力衰竭、1例心脏骤停、1例肠系膜动脉闭塞、1例癫痫发作、1例猝死）。 与标准治疗方案相比，阿帕他胺联合阿比特龙以及强的松的治疗方案进一步改善了mCRPC患者PFS，但未来仍需进一步研究，以探索哪些患者最可能从该联合治疗方案中获益，以进一步完善mCRPC的治疗。 02 JTO：ABCP方案为EGFR突变肝转移患者带来OS获益 近期，IMpower150研究给出了EGFR突变以及发生肝或脑转移患者接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和卡铂/紫杉醇（ABCP）、阿替利珠单抗联合卡铂/紫杉醇（ACP）或贝伐珠单抗和卡铂/紫杉醇（BCP）治疗后的总生存期（OS）数据分析。 官网截图 1202例未接受化疗的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者被随机分为ABCP、ACP或BCP组并接受治疗。与BCP组相比，ABCP组展现出可改善EGFR突变、肝转移患者OS的趋势，但ACP组EGFR突变、肝转移患者未显示出明显生存获益。研究中共有100名患者发生新脑转移，ABCP展示出了可延迟患者新脑转移的发生率和发生时间 (TTD)的趋势。 这项探索性研究分析表明，ABCP或BCP治疗方案可能会为EGFR突变患者（包括既往靶向治疗失败以及肝转移患者）带来OS获益，但这些数据仍需谨慎解读。同时，ABCP对延缓新脑转移发展的影响也需要进一步研究。 03 新药：FDA授予Repotrectinib突破性疗法认定用于治疗携带NTRK基因融合的晚期实体瘤 Repotrectinib是一种新一代激酶抑制剂，可用于抑制ROS1、TRK和ALK的活性。2021年10月4日，Turning Point Therapeutics宣布，美国FDA授予在研激酶抑制剂（TKI）Repotrectinib突破性疗法认定，用于治疗携带NTRK基因融合的晚期实体瘤患者。Repotrectinib此前还曾获得FDA授予的突破性疗法认定，用于未接受过ROS1 TKI治疗的ROS1阳性转移性非小细胞肺癌。 04 ANNALS OF […]
肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。根据我国国家癌症中心于2019年发布的统计数据显示，肺癌发病率和死亡率均居于恶性肿瘤首位，其年发病和死亡人数分别为78.7万和63.1万，是第二位恶性肿瘤的近两倍。在肺癌中非小细胞肺癌（NSCLC）占85%左右，是导致肺癌发病和死亡的主要病理类型，而其中约30%的NSCLC患者初诊时为可切除的早中期NSCLC。 近日，广东省人民医院终身主任、广东省肺癌研究所名誉所长吴一龙教授称，最新研究发现，早中期肺癌术后辅助靶向治疗，可以降低患者复发、脑转移风险。 多项临床研究数据显示，早期确诊治疗的肺癌患者5年生存率可达90%以上。肺叶切除、纵膈淋巴结切除术是目前早中期肺癌患者常用有效的手术方式。 随着胸腔镜肺叶切除手术的广泛应用，高达30%的非小细胞肺癌患者可以在早期诊断出并进行潜在的根治性手术，尤其对于肿瘤小于1厘米的早期肺癌患者而言，在进行手术之后，5年生存率可达90%以上。 虽然早期发现和手术是实现早中期肺癌的治愈性手段，但仍有近一半诊断为早期的患者、超过四分之三的诊断为晚期的患者在术后五年内经历了复发。 “早期肺癌术后一般有两种风险，一是局部复发，另一种是远处转移。”广东省肺癌研究所所长钟文昭称，局部复发是指肿瘤所在位置的周围，包括同侧胸腔内的原发灶周围和引流区域的局部复发，这种局部复发很可能是由于手术没有切干净导致的；远处转移是指肿瘤已经离开了原发部位，向其他器官，包括脑、骨、肝、肾、肾上腺等器官扩散的复发。 吴一龙教授说：“复发转移是非小细胞肺癌患者做完手术后，患者、家属以及临床医生面临的巨大问题，按照我们现在所有的统计数字可以看出，如果是比较晚期的病人，例如Ⅱ期、Ⅲ期病人，约术后两年内，复发或者转移的比例高达60%至70%。因此如何控制两年内不让它复发转移，是我们要考虑的焦点问题。” 随着现代医疗的不断进步，对于确诊了早中期的EGFR基因突变阳性肺癌患者而言，辅助靶向治疗选择的出现，为中国早中期肺癌患者长期高质量生存带来了新希望。 “过去化疗对脑转移的治疗效果非常低，但是现在的第三代EGFR靶向药物入脑功能非常好，所以这是非常重大的一个突破。”吴一龙教授称，与辅助化疗、放疗不同的是，辅助靶向治疗可以特异性地作用于肿瘤细胞的某些特定位点，高度选择性的杀死肿瘤细胞而不杀伤或仅很少损伤正常细胞。 专家提醒，早中期肺癌患者除了规范治疗，在术后随访方面也要引起重视。患者要按照医嘱定期随访，并将腹部、颅脑、骨骼等容易发生全身远处转移的高发部位作为复查重点，及时采取合适的后续治疗方案。
# 靶 向 篇 # 后靶向时代：EGFR联合成为研究热点 1.1219P安罗替尼+埃克替尼一线治疗EGFR+NSCLC的ALTER-L004 的结果更新 EGFR-tki是EGFR+NSCLC患者的一线标准治疗方案，而靶向+抗血管治疗能否发挥1+1>2的效果呢？ALTER-L004 (NCT03736837) 研究显示，安罗替尼加埃克替尼显示出令人鼓舞的疗效和良好的耐受性。本次大会进一步报告了更新的结果。 2018 年 7 月至 2020 年 12 月期间，共招募了 60 名EGFR 突变的局部晚期和/或转移性 IIIb-IV 期非鳞状 NSCLC 患者，患者接受安罗替尼（12 mg qd，每 21 天周期的第 1 至 14 天）和埃克替尼（125mg，tid）进行治疗。其中 56 名接受了至少一次肿瘤评估。主要终点是 PFS，次要终点是 OS、ORR、DCR 和安全性。 结果显示：到 2021 年 4 月 30 日的数据截止日，患者的中位随访时间为 18.2 个月。mPFS 为 15.100 个月（95% CI：11.309-18.891）。ORR 为 67.9%，DCR 为 […]
表皮生长因子受体（EGFR）是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的驱动突变基因之一，EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）一线治疗能显著改善晚期NSCLC患者的生存获益。但关注疗效的同时，安全性不容忽视。尽管肌酸激酶（CK）增高在大多数EGFR-TKI中并不常见，但其危害严重，临床需要引起高度重视。 01 CK增高可能意味着较严重的心肌损伤/坏死，以及各种肌病/肌肉损伤，脑部疾病/脑损伤 CK又称肌酸磷酸激酶（CPK），主要存在于骨骼肌与心肌，其次为脑组织，另有极少量分布于平滑肌、红细胞和肝脏等组织。主要功能是催化肌酸与ATP之间高能磷酸键的可逆性转移，为肌肉收缩和运输系统提供能量来源[1]。 病理性血清CK水平增高，一般提示含有CK的组织细胞通透性增强或细胞破坏，尤其是骨骼肌纤维的膜通透性异常或肌纤维损害。临床上如各类心肌炎、心肌缺血、心肌梗死、心包炎等，甚至重症上呼吸道感染或肺炎所致心肌缺氧，均可使血清CK与心肌型同工酶CK-MB水平增高。其次，各种肌病或肌肉损伤如进行性肌营养不良、重症肌无力、多发性肌炎、横纹肌溶解症等，以及全身性惊厥、癫痫大发作等持续肌肉痉挛状态，均可使血清CK及骨骼肌型同工酶CK-MM显著增高。还有各种脑部疾病与脑损伤，包括急性脑炎、脑膜炎、脑出血、脑血管疾病等，血清CK与脑型同工酶CK-BB常常同时增高[1]（图1）。 总体而言，当患者出现CK增高时，可能提示危及生命状况的严重症状，若患者同时出现胸痛或胸闷、意识混乱或丧失（即使是短暂的）、呼吸困难、麻痹、大量出汗、手臂或面部放射性疼痛、身体一侧突然无力或麻木、视力丧失或视力改变等严重症状时，应立即就医[2]。 图1. CK增高伴发的严重威胁生命的症状 02 CK增高在EGFR-TKI治疗中现高比例报道，临床应加以重视 在不同突变类型NSCLC的治疗中，CK增高是间变性淋巴瘤激酶-酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）常见的副反应之一，也是造成药物减量甚至停药，影响患者生活质量及预后的重要原因。而EGFR-TKI相关研究报道总体较少，其中APOLLO研究[3]和AENEAS研究[4]报告CK增高发生率较高，在APOLLO研究中CK增高的总发生率为19.6%，≥3级发生率为6.9%，并且CK增高是最常见的≥3级不良反应。而在AENEAS研究中CK增高的总发生率更是高达35.5%，≥3级发生率为7.0%。鉴于CK增高可能是心脏病发作或其他严重疾病的信号，临床需要引起充分重视。 03 奥希替尼一线治疗开创患者长生存新局面，且未报道CK增高 EGFR-TKI是EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的一线标准治疗方案，可以显著延长患者的无进展生存时间（PFS），既往无论是EGFR-TKI单药还是联合治疗的研究均未获得具有统计学意义的总生存期（OS）获益。奥希替尼作为目前唯一*获批一线治疗适应证的三代EGFR-TKI，在其关键性FLAURA Ⅲ期临床研究中，取得了令人瞩目的突破性成果，打破了EGFR-TKI只有PFS获益而没有OS获益的尴尬局面。 早在2017 年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会，FLAURA研究就已公布奥希替尼相比一代EGFR-TKI，其主要终点PFS具有显著获益（18.9个月 vs. 10.2个月，HR=0.46，95% CI：0.37-0.57）[5]；并且在2018年世界肺癌大会（WCLC）上，FLAURA研究还公布了中国队列的PFS数据，相比一代EGFR-TKI的9.8个月，奥希替尼的PFS也有显著延长，达17.8个月（HR=0.56，95% CI：0.37-0.85）[6]。基于以上两项研究，奥希替尼分别获得FDA及中国针对EGFR突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗适应证（图2）。 尽管PFS作为OS的替代终点，越来越多地被设计为研究的主要终点以及新药上市审批的评价标准，但OS获益仍被广泛接受作为评价抗癌药物疗效的金标准。因此，奥希替尼的OS获益依旧是研究者执着追求的目标。2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会公布的FLAURA研究[7]成果不负众望。结果表明，相比一代EGFR-TKI的中位OS为31.8个月，奥希替尼的中位OS显著延长，为38.6个月（HR=0.80，95.05% CI，0.64-1.00；P=0.046），疾病死亡风险降低20.0%。至此，奥希替尼成为迄今为止首个在PFS和OS均有显著获益的EGFR-TKI。 在安全性方面，不管是治疗1年、2年，甚至长达3年仍在研究阶段的患者中，奥希替尼组的患者比例都更高。其中，治疗3年仍在研究阶段的奥希替尼组患者比例高达28%，而对照组仅9%。尽管奥希替尼药物暴露时间更长，但其安全性良好，且未报道CK增高不良事件。并且FLAURA研究的患者报告结局[8]显示，奥希替尼组的生活质量评分均得到显著改善，对认知功能的改善更是具有统计学意义。 图2. FLAURA研究中患者仍在研究治疗阶段的情况 值得一提的是，2020年ESMO公布的FLAURA中国队列研究成果[9]， OS延长7.4个月，与全球研究获益趋势一致，为奥希替尼更多的造福中国患者增添了有力证据。并且从安全性角度来讲，在不良事件的性质和严重程度方面，奥希替尼组在全球队列及中国队列中具有类似的安全性结果，且同样未见CK增高的不良事件报道（图3）。 图3. FLAURA中国队列研究PFS及OS获益结果 总 结 奥希替尼一线治疗能有效延长患者生存，CK增高未见报道，安全性良好，能有效保障患者的生活质量，是晚期EGFR突变NSCLC患者的一线优选。 参考文献 [1].汪翼. 肌酸激酶升高的临床意义与特发性高肌酸激酶血症[J]. 中国实用儿科杂志, 2009, 024(006):494-496. [2].https://www.healthgrades.com/right-care/brain-and-nerves/elevated-creatine-kinase#:~:text=Creatine%20kinase%20or%20creatine%20phosphokinase%20is%20an%20enzyme,produce%20damage%20to%20the%20skeletal%20muscles%20or%20brain. [3].https://www.researchgate.net/publication/340998499_AACR_2020_APOLLOyanjiu. [4].Randomized phase III trial of aumolertinib (HS-10296, Au) versus gefitinib (G) as first-line […]
作为肺癌领域的年度盛典，2021年国际肺癌研究协会（IASLC）世界肺癌大会（WCLC）于2021年9月8日以线上会议形式正式拉来帷幕。会议首日，一起来看看都有哪些重磅研究吧。 1 颅内DCR88%! AMG510治疗 KRAS G12C+ NSCLC 脑转移数据公布 KRAS是非小细胞肺癌（NSCLC）中突变频率最高的驱动基因，2021年5月29日，Sotorasib（AMG-510，商品名：Lumakras）获得FDA加速批准上市用于治疗至少经过一次系统治疗的KRAS G12c突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是全球首款针对KRAS的靶向药,具有里程碑式的意义！ 获批是基于CodeBreak 100研究数据。CodeBreaK 100研究最新数据显示，中位随访12.2个月后，在纳入有效性分析的124例既往接受过化疗和/或免疫疗法疾病进展KRASG12C突变NSCLC患者中，共有46例受试者达到确证的缓解，包括3例完全缓解和43例部分缓解，sotorasib组患者达到了37.1%的客观缓解率（ORR）。客观缓解中位时间为1.4个月，中位缓解持续时间为10个月，43%产生应答的患者接受继续治疗并且疾病未发生进展。疾病控制率为80.6%，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月。 多达 50% 的NSCLC患者会发生脑转移。针对脑转移NSCLC患者的标准治疗是多西他赛加雷莫芦单抗（Cyramza），但预后不好，亟需更有效的治疗手段。 CodeBreaK 100 研究虽然排除了活动性脑转移患者，但纳入了稳定、无症状的脑转移患者。本次大会公布了AMG510治疗脑转移NSCLC患者的数据。 在基线脑转移患者 (n = 40) 中，中位年龄为 67 (46-83)，并且 98% 的患者 (n = 39) 有吸烟史。大多数患者的 ECOG 体能状态 (PS) 为 1（n = 30；75%），65% 的患者 (n = 26) 接受过既往放疗，20% (n = 8) 接受手术，12% (n = 5) 接受放疗和手术。 在 16 名可评估脑转移患者中，颅内DCR为 88%（n […]
奥希替尼是目前在EGFR突变晚期NSCLC患者中唯一具有OS获益的EGFR-TKI单药。 总生存期（OS）是指从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间，现阶段晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗目标是尽可能延长患者的生存期，提高生活质量，减轻患者痛苦，使晚期NSCLC变为慢性病。进一步延长OS，不仅是患者和医生最关心的问题，也是评估肿瘤临床获益的金标准。在延长OS的探索征程中，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）从第一代发展到第三代，不断取得突破。奥希替尼是目前唯一一个在晚期EGFR突变NSCLC中获批一线治疗适应症的三代EGFR-TKI，它开创了EGFR-TKI能够让这类患者OS获益的先河，且安全性良好，达到了真正让晚期患者活得更久、活得更好的目的。 01 一/二代EGFR-TKI一线治疗均未取得OS的显著获益 目前已上市的一代EGFR-TKI包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，尽管多项III期研究奠定了一代EGFR-TKI一线治疗的地位，且相比化疗均能显著延长无进展生存期（PFS），但与对照组比较OS均没有显著获益[1]。 随后，第二代EGFR-TKI也进行了相应探索，在LUX-LUNG 7研究[2]中，阿法替尼相比吉非替尼，中位PFS显著延长0.1个月（11.0个月 vs 10.9个月，HR=0.73，95%CI 0.57-0.95），但中位OS无显著获益（27.9个月 vs 24.5个月，HR=0.86，95%CI 0.66-1.12）。并且在安全性方面，阿法替尼组41.9%的患者因不良反应需要调整剂量，而吉非替尼组仅为1.9%。ARCHER 1050研究[3] （排除脑转移）采用了达可替尼对比吉非替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC，结果显示中位PFS（14.7个月 vs 9.2个月，P＜0.0001）和中位OS（34.1个月 vs 27个月，P =0.0155）均显著延长，但因研究采用了“序贯多重检验”的统计学策略，即在PFS显著获益的前提下才进行次要研究终点——客观缓解率（ORR）的检验，ORR显著获益后再进行最终的OS检验。该研究中ORR（75% vs 72%，P=0.4234）没有获得统计学差异。因此，尽管OS较对照组延长了7.1个月，但按统计学的“游戏”规则，后续的OS也没有统计学意义。此外，在安全性方面，达可替尼组66.5%的患者因不良反应调整用药剂量，而吉非替尼组仅为8%。 图1. LUX-LUNG 7研究PFS和OS结果 图2. ARCHER 1050研究OS获益没有显著的统计学意义 02 FLAURA研究开创了OS获益的先河 以FLAURA研究为里程碑，突破了EGFR-TKI一线治疗无OS获益的困境，打开了EGFR-TKI靶向治疗的新局面。FLAURA研究是一项国际多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床试验，旨在评估奥希替尼对比标准EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的疗效和安全性。主要研究终点为研究者评估的PFS，次要研究终点包括OS、ORR、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、安全性和生活质量评分等。 2017年美国临床肿瘤协会首次公布了FLAURA研究结果[4]，奥希替尼组的中位PFS长达18.9个月，对照组为10.2个月（HR=0.46，95%CI 0.37-0.57，p<0.001），并且奥希替尼在所有亚组均有一致的获益趋势。关键次要终点中枢神经系统（CNS）-PFS同样获得阳性结果，奥希替尼组CNS疾病进展或死亡风险降低52%。其他次要终点中，奥希替尼组ORR高达80%，DCR高达97%，DoR长达17.2个月，并且与标准EGFR-TKI相比，≥3级不良事件发生率更低。基于此研究的优异结果，奥希替尼在国内外获批一线治疗EGFR突变（19del/L858R）阳性局部晚期或转移性NSCLC的适应症。 该研究的另一次要终点OS结果也同样优异，奥希替尼组中位OS显著延长（38.6个月 vs 31.8个月，HR=0.799，P=0.0462）。并且对照组中1/3的患者在标准治疗耐药后交叉接受了奥希替尼治疗，在这样的情况下，奥希替尼组OS仍有显著获益实属不易。该研究结果的问世，表明了奥希替尼是目前唯一一个单药一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者中位OS超过3年的EGFR-TKI药物[5]。 非头对头研究比较，数据解读须谨慎 图3. 不同EGFR-TKI的PFS和OS获益结果汇总分析 在应国家药品审评中心（CDE）注册要求开展的FLAURA中国队列研究[6]中，入组了136名患者，其中19例纳入了全球队列结果分析，剩余117例是在全球队列之后继续招募入组的。此次对中国人群数据分析的主要终点PFS与FLAURA全球研究趋势一致，奥希替尼和对照组的中位OS分别为33.1个月和25.7个月，奥希替尼的中位OS延长了7.4个月，与ITT人群获益趋势保持一致，有力地验证了奥希替尼在中国人群中具有同样的强效作用。 03 奥希替尼一线治疗地位无可撼动 另一项第三代EGFR-TKI阿美替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的Ⅲ期AENEAS研究[7]中，入组了429例EGFR 19del或L858R突变的患者，1:1随机接受阿美替尼或吉非替尼一线治疗，主要终点为PFS，次要终点包括OS、ORR、DoR和安全性。结果表明，阿美替尼的中位PFS（19.3个月 vs 9.9个月，HR=0.46，P<0.0001）及DoR（18.1个月 vs 8.3个月，HR=0.38 , P<0.0001）均显著延长，但是OS尚未成熟。 同样作为三代EGFR-TKI，尽管还没有头对头比较研究，但是通过现有研究数据分析，FLAURA研究中奥希替尼的数据成熟度为25%时，OS的HR=0.63，P=0.007，由于允许对照组进展后交叉使用奥希替尼，随着OS成熟度的升高，OS获益会被稀释，最终奥希替尼的中位OS的HR=0.80，P=0.046，仍具统计学差异。而AENEAS研究中阿美替尼的数据成熟度为29%时，OS的HR=0.82，P=0.28，最终的OS是否能获益有待研究结果的公布才能揭晓。此外，尽管AENEAS是仅针对中国EGFR突变肺癌患者的一线治疗Ⅲ期研究，但是纳入人群中携带L858R突变患者比例（34.6%）明显低于既往研究中报道的中国晚期NSCLC患者中L858R患者比例（45.4%-49%），这与既往临床研究和真实世界数据可能存在些许偏移。而多项研究表明，相较于19del，EGFR-TKI针对L858R的疗效要差，因此，AENEAS研究在中国晚期NSCLC患者中位OS能否获益尚待证实。 图4. AENEAS研究中的疗效数据 图5. AENEAS研究与FLAURA中国队列研究的基线特征对比 […]
问世之初，PD-1抑制剂曾经以出色的疗效以及更少的副作用，成为了无数癌症患者心目中的“神药”。如今，以PD-1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂，在癌症治疗中的应用越来越普及。很多患者已经会在治疗的某个阶段使用到PD-1抑制剂，或者将PD-1抑制剂列为后续治疗的候选方案。 但以我们看到的病例来说，PD-1抑制剂的疗效在不同患者身上是非常“两极分化”的。有人生存期翻倍，或者成为了总生存期数据图中的“长尾”、长期获益；有人用药后毫无效果，病情该怎么发展还是怎么发展；甚至也有很少的一部分患者，用药后爆发进展，病灶生长速度陡然加快，“神药”反倒成了“催命符”。 同样的药物，疗效差异却如此之大，这究竟是为什么呢？ “PD-1高比例表达、初治，两个有益的条件结合在一起，本该为PD-1抑制剂治疗带来更大的益处。但是，为什么会变成这样呢……” 在开始今天的讲解之前，带大家一起来看一项临床试验中的案例。 “0” 派姆单抗（一种经典的PD-1抑制剂）的Ⅱ期KEYNOTE-001试验，原本预计招募25例EGFR突变型非小细胞肺癌患者。 随着试验的推进，11例患者率先入组。其中，82%的患者未接受过治疗，64%的患者属于EGFR敏感型突变（包括19号外显子缺失、21号外显子L858R突变等），73%的患者PD-L1表达为强阳性（TPS≥50%）。 初治、PD-L1表达水平高，正常来说，这部分患者应该属于有很大希望对免疫治疗有良好响应的患者。研究者的期望值也没有特别离谱，他们希望得到的缓解率数据是26%。 但实际的疗效却是，11例患者中仅有1例对派姆单抗的治疗有响应，缓解率仅9%；再次复查基因检测，研究者们惊讶地发现，这名对派姆单抗有响应的患者入组前的检测结果竟然错了——他其实根本没有EGFR突变！ 事实上，EGFR突变的患者接受派姆单抗治疗的响应率是0！ 图中黄色柱形为最终确定为EGFR野生型（阴性）的患者，病灶消退比例接近50%；在确定为EGFR阳性的患者（深蓝色及青色柱形图）中，缓解情况最好的一名患者肿瘤消退比例接近30%，其它患者消退比例均不到10%，甚至发生进展。 那么患者后续的治疗如何呢？确认为没有EGFR突变、并且顺利通过派姆单抗治疗达到了临床缓解的患者，持续使用派姆单抗治疗，疾病控制情况还不错；另外的EGFR阳性患者们，几乎全部停止了派姆单抗的治疗，大部分转而使用厄洛替尼方案，也有少部分选择了化疗、阿法替尼或其它临床试验。 “46%” 除了疗效不太理想，EGFR突变的患者接受PD-1抑制剂治疗的副作用也非常严重。 患者的治疗相关不良事件（也就是我们俗称的副作用）发生率为46%。在研究进行的6个月内，已经有2例患者因严重的免疫相关不良事件死亡。其中1例患者死于非常严重的免疫相关性肺炎（5级），这例患者为EGFR 19号外显子缺失，且在治疗的过程中发生了腹泻（2级），治疗时间仅1.4个月。 很多其它临床试验都得到了相似的结论。奥希替尼联合得瓦鲁单抗（一种PD-L1抑制剂）治疗EGFR突变的非小细胞肺癌患者，不良反应中间质性肺病的发生率高达38%；吉非替尼联合得瓦鲁单抗治疗，3~4级肝酶升高的发生比例高达40%~70%。 除此以外值得注意的是，还有一名患者在终止了派姆单抗治疗并更换方案之后死亡。这名患者为男性，35岁亚洲人，属于EGFR 20号外显子插入突变（ex20ins），在接受派姆单抗治疗后病情持续进展；但他的后续治疗方案选择了厄洛替尼而非化疗——研究者分析指出，这名患者的死因是厄洛替尼治疗无效导致的呼吸衰竭。 关于EGFR ex20ins 别的患者在进展后更换为厄洛替尼方案都不错，为什么唯独这位患者最后因癌症死亡？ 显然，根据基因检测的结果来有针对性地选择方案，是非常必要的。 EGFR ex20ins是一种对于各类常用的（包括第一代至第三代）EGFR抑制剂不敏感的突变亚型，这部分患者很难从这些EGFR抑制剂的治疗当中获益。 当然，这样的困境也指引了临床研究的发展。目前首款针对ex20ins突变亚型的新药已经上市，更多在研药物也已经走入临床试验阶段. KEYNOTE-001试验的期望缓解率要在26%以上，显然现实并未能达到预期。这样严重的治疗结局让研究者们迅速终止了EGFR突变患者的招募，但同时也为我们带来了一些警示——疗效的“0”、副作用的“46%”，除了EGFR突变以外，还有哪些突变可能对PD-1抑制剂的疗效造成明显的、甚至是严重的影响？ 这四大类突变的患者，对PD-1抑制剂的疗效影响超大！ 一图了解PD-1抑制剂疗效相关基因 驱动基因突变阳性？不推荐！ 包括我们国家的CSCO指南在内，各类权威指南都不推荐驱动基因阳性的非鳞非小细胞肺癌患者使用免疫检查点抑制剂。NCCN指南中则是将EGFR/ALK/ROS1/BRAF等常见驱动基因突变作为“除外”的标准。 这一方面是由于，驱动基因阳性患者使用靶向治疗的缓解率都比较高，根据突变类型的不同，可以达到40%~70%，大部分情况下患者的治疗需求可以得到满足，不需要免疫检查点抑制剂治疗来补充疗效；一方面也是因为，驱动基因阳性的患者使用免疫检查点抑制剂，效果并不太理想；另一方面则是因为，部分驱动基因阳性患者，接受免疫检查点抑制剂治疗出现副作用、发生“爆发进展”的风险都比较高。 2019年公开结果的IMMUNOTARGET试验，就评估了各常见突变类型的非小细胞肺癌患者接受免疫治疗的响应率。 我们可以从结果中看出，BRAF、MET、KRAS突变的患者对于免疫治疗的响应率比较高，缓解率在15%~25%左右（红色色块的比例）；HER2、EGFR、ALK、ROS1和RET这些突变类型的患者，对免疫治疗的响应率比较低，缓解率在10%左右，甚至为0。 所以说，如果这些突变型的患者因种种原因无法接受现有药物的治疗，那么相对更好的选择并不是去“盲试”免疫药，而是在专业医生或医学顾问的指导之下，尝试合适的临床试验。 这些基因突变，敏感！ CAUTION！ # 携带POLE/POLD1基因突变、BRCA/ATM/P53基因突变、MSI相关基因突变、CDK12基因缺失、PBRM1基因突变的患者，使用PD-1抑制剂，疗效较好。 POLE/POLD1 一项由中山大学徐瑞华教授团队完成、发布于顶级医学期刊《JAMA Oncology》杂志上的研究中指出，携带POLE/POLD1基因突变的患者，使用PD-1抑制剂的疗效更好。 根据研究的结果，同样接受免疫治疗，存在POLE/POLD1基因突变的患者中位总生存期为34个月，不存在POLE/POLD1基因突变的患者仅有18个月。即使排除掉其中合并了MSI-H的患者，生存期的优势仍然非常显著（28个月 vs 16个月）。 CDK12 CDK12在维持细胞基因组的稳定方面有独特的作用。从机理上来说，CDK12的缺失可能导致DNA损伤修复基因表达沉默，造成细胞处于与损伤修复基因缺陷相同的状态。 部分试验已经证实了CDK12基因缺失的患者能够对PD-1抑制剂产生更好的响应。例如根据一项发布于2019年ESMO大会上的报告，CDK12基因缺失的前列腺癌患者，4~6线使用PD-1抑制剂治疗（包括派姆单抗及纳武单抗）的前列腺特异性抗原反应发生率为38%，中位无进展生存期6.6个月。 这些基因突变，耐药！ […]
尽管接近65%的EGFR突变型的非小细胞肺癌患者能够受益于EGFR抑制剂的治疗，但缓解的程度，以及持续的时间仍然存在一定的差异。 有些患者疗效良好而持久，能够获得5年甚至更长的稳定生存期；有些患者对药物治疗从开始就毫无响应、原发耐药；也有些患者原本疗效很好，但经过一段时间之后就不再响应，出现了获得性耐药。 我们一起来看一位73岁的肺腺癌患者的病例。 曾经获益超过57个月，因这个基因发生异常，疾病迅速进展 患者为女性，73岁，无吸烟史，通过支气管镜检查确诊，接受了肺左上叶切除术及淋巴结清扫术，经活检确认为Ⅱb期低分化型腺癌。 经检测，患者存在EGFR L858R突变，因此在术后接受了厄洛替尼辅助治疗（100 mg/d）。在24.7个月的厄洛替尼辅助治疗后患者仍未复发，因此停药进行观察。 在20.5个月后的一次复查中，影像学检查结果显示患者双肺出现了新的结节，右侧气管旁淋巴结肿大、硬化，经右上叶活检确认，病灶为原肺腺癌复发病灶。 随后患者完善了基因检测，发现仍然为EGFR L858R突变，且不存在T790M耐药突变，因此继续使用厄洛替尼治疗（100 mg/d）。这一次临床缓解持续了12.5个月，复查CT显示主要病灶右上叶肿块体积增大，疾病复发。 综合活检的结果以及基因检测的结果确认，患者存在MET扩增与MET 14外显子跳跃突变，仍然不存在EGFR T790M耐药突变、且L858R突变仍为阳性。也就是说，这一次导致了患者耐药且疾病进展的“元凶”，是MET的异常。 对于这种获得性耐药的情况，医生为这位患者选择了奥希替尼联合沃利替尼（Savolitinib）的临床试验（NCT02143466）。用药1.4个月后，患者因无法耐受副作用而停用沃利替尼，继续使用奥希替尼单药进行治疗（80 mg，qd）。 奥希替尼治疗2.4个月后，患者病情进展，改为克唑替尼方案（250 mg，bid），用药仅持续了1.9个月，疾病再次进展。 这一次，医生将方案更改为奥希替尼（80 mg，qd）与克唑替尼（250 mg，bid）的组合方案。患者耐受性良好，没有出现严重的副作用，随访2.3个月、4.6个月及7.7个月的影像学检查结果显示，患者的疾病控制比较稳定。 图示A为患者主要疾病进展时间线，图示B为患者历次检测结果，图示C为患者使用奥希替尼+克唑替尼方案后随访2.3个月、4.6个月及7.7个月影像学检查图像，疾病控制效果较好。图片来源参考文献[1]。 我们都知道克唑替尼是一款非常经典的ROS1/ALK抑制剂，在ROS1或ALK阳性患者的治疗中，有着“摧枯拉朽”般的出色疗效，缓解率高、持续时间长。但事实上，克唑替尼是一款多靶点抑制剂，其作用效果覆盖了ALK/ROS1/c-MET/MST1R多个靶标，在MET异常的患者的治疗、尤其是与奥希替尼的联合用药治疗中，仍具有一定的潜力。 MET异常与EGFR抑制剂耐药真的有关 吗？ MET异常与EGFR抑制剂耐药真的有关吗？尽管从许多病例以及统计学分析当中都可以观察到这一点，但是真正明确的作用机理才是能够令人信服的关键。 为了证明，研究者们进行了一些以细胞为基础的研究。 奥希替尼通过抑制EGFR及其下游效应子AKT及ERK的磷酸化来发挥作用，但发生了MET 14外显子跳跃突变的细胞，下游效应子的磷酸化并不受奥希替尼的影响。 检测结果显示，存在MET 14外显子跳跃突变的细胞，对于奥希替尼的敏感性降低了大约20倍，反馈于治疗当中，疗效自然显著降低，甚至导致耐药。 图片来源为参考文献[1]。 这个发生了异常，让患者对原本疗效非常好、先后获益超过57个月（24.7个月+20.5个月+12.5个月）的厄洛替尼方案发生了耐药，最终不得不连续更换方案且反复进展的基因，就是EGFR抑制剂重要的耐药基因、以及非小细胞肺癌重要的原发致病基因之一，也是我们本篇文章中主要探讨的基因，MET。 在第二个案例中，另一名Ⅳ期的肺腺癌患者，在对奥希替尼耐药之后，同样通过联合方案的治疗，获得了非常理想的疗效。 奥希替尼耐药，改用联合方案，病灶缩小46.5% 患者为男性，51岁，确诊为Ⅳ期肺腺癌。在接受奥希替尼治疗耐药后，基因检测结果显示为EGFR外显子19缺失突变、T790M突变，伴随MET扩增。 由于患者T790M突变和MET扩增共存，因此医生考虑为患者选择联合用药的方案，参与到了临床试验当中。使用克唑替尼（250 mg，bid）以及奥希替尼（80 mg，qd）的方案治疗，患者在42天复查时实现了部分缓解，肺部病灶缩小了46.5%，咳嗽、咳痰等症状明显改善。 图左为治疗前图像，图右为治疗42天复查图像。图片来源参考文献[2]。 在这位Ⅳ期肺腺癌患者的治疗中，克唑替尼与奥希替尼联手，取得了非常出色的疗效。截至研究报告发布时，患者仍在接受治疗。 […]
EGFR，又名HER1，是最常见的致癌基因大家族，这个家族还有HER2、HER3、HER4。近年来，针对HER家族研发的各种各样的靶向药，已经接近20个，广泛用于肺癌、乳腺癌、胃癌、肠癌、食管癌等多种高发的实体瘤，创造了一个又一个生命的奇迹。 比如EGFR突变的肺癌，目前已经有3个一代靶向药、2个二代靶向药、2个三代靶向药在中国上市；HER2扩增的乳腺癌，目前已经有2个单抗、2个抗体偶联药物、3个小分子靶向药在国内外上市，应有尽有，琳琅满目。 不过，不管是哪种类型的靶向药，用的时间久了，大多数病人都会耐药。截止到目前，似乎只有那些免疫治疗（包括PD-1抗体等免疫检查点抑制剂、溶瘤病毒、免疫细胞治疗、治疗性肿瘤疫苗等）起效的病人，才有一定的机会可以获得长期生存、临床治愈。 因此，这些年，医药界也一直在研发针对HER家族的肿瘤疫苗。比如，曾经轰动一时的HER2靶点的乳腺癌疫苗GP2，详见：突发！新型肿瘤疫苗GP2实现癌症患者5年无一例复发，乳腺癌迎来治愈新曙光 除了针对HER2的疫苗，自然也有针对HER1（也就是EGFR）的疫苗。在一二十年前，就已经有人在研发针对EGF/EGFR这条通路的疫苗，而且做了3期临床试验。 CIMAvax-EGF就是这样一款靶向EGFR信号通路的癌症疫苗，且于2016年就完成了3期临床试验，405名晚期非小细胞肺癌患者入组，2:1分组，在标准的一线化疗结束后，一组接受癌症疫苗注射，一组接受安慰剂对照。 结果显示：CIMAvax-EGF这款癌症疫苗注射，从数字上延长了中位生存时间（8.86个月延长到10.83个月）、提高了5年生存率（从7.9%提高到了14.4%），但是在总人群中并未达到统计学差异，因此这个临床试验并判定为失败。 不过，由于相当一部分患者并未接受足量的疫苗，有的签署了知情同意书后一针都没打，有的没有打够最基本的4针（新冠疫苗还要至少打2针，抗癌的疫苗原则上是要打满1年甚至2年），这些人虽然名义上归类到了实验组，但是其实是拖了实验组的后腿的。 如果把那些至少打了4针的病人挑出来和安慰剂组对比，结果显示：疫苗注射，显著地延长了生存期，从9.43个月延长到了12.43个月，5年生存率从6.2%提高到了16.62%（这个5年生存率数字，已经可以媲美PD-1抗体治疗的人群了）。 当然，上述疫苗还只是泛泛地针对EGFR这个信号通路而设计的。近年来，随着新生抗原概念的兴起，设计专门针对基因突变的疫苗，成为了最前沿的抗癌技术之一。EGFR突变在亚洲不吸烟的晚期非小细胞肺癌中，阳性率超过50%，是潜在受众最广的致癌突变。针对这个突变，要是能研发成功疫苗，每年可以覆盖的人群可达几十万。 重赏之下，必有勇夫。这不，近期就有美国的科学家宣布针对EGFR突变研发的特异性疫苗，安全性良好，初步疗效喜人。 24名EGFR突变的、难治性晚期非小细胞肺癌患者，接受了针对EGFR突变的疫苗，主要的不良反应是皮疹、乏力和发热，出现在3名患者中，没有其他不良反应，中位总生存期达到8.9个月。接受治疗后，7名患者肿瘤明显缩小、其中1人肿瘤完全消失。以下是一些疫苗注射后，肿瘤退缩、缓解的典型成功案例： 期待这些靶向HER家族的疫苗，进一步改良和优化，早日上市，造福更多的中晚期癌症病友。 参考文献： [1]. Neoantigenvaccination induces clinical and immunologic responses in non-small cell lungcancer patients harboring EGFR mutations. J Immunother Cancer. 2021Jul;9(7):e002531. [2]. APhase III Clinical Trial of the Epidermal Growth Factor Vaccine CIMAvax-EGF asSwitch Maintenance Therapy in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Patients.Clin […]
EGFR是肺癌常见的靶点，特别是针对EGFR 19del、21号外显子L858R及T790M等经典突变，目前已获批1代、2代及3代EGFR靶向药物。除了之外，0.1% – 4%的肺癌患者也会发生EGFR外显子20插入突变（EGFR 20ins），该突变对EGFR-TKI靶向治疗不敏感，被称之为“难治突变”。一线治疗主要以铂类化疗为主，疗效有限且后续如何治疗也一直是临床悬而未决的热点问题。今年，FDA批准首个20ins靶向药——amivantamab，mobocertinib新药申请也获得FDA优先审评。 amivantamab 非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌最常见的类型，占所有肺癌的85％，其中EGFR 20ins患者占转移性NSCLC的1-2％，与西方人群相比，亚洲人群突变比例更高。20ins患者对一代EGFR-TKI耐药，对二代或三代EGFR-TKI的疗效尚不清楚，因此大多数患者只能选择化疗。 Amivantamab（JNJ-61186372）是靶向EGFR和cMet的双特异抗体，属于EGFR和MET双靶的单抗静脉输注型药物，与既往的EGFR口服TKI决然不同。该双抗采用1+1的非对称形式（IgG1），抗体的一个Fab结合cMet靶点，另外一个Fab结合EGFR靶点。带有两个单点突变的抗体先分别在两个细胞株中进行生产，并进行纯化。纯化后的两个单克隆抗体在体外按照一定比例混合，经过还原和氧化处理形成异源二聚体双特异抗体，且具有ADCC效应。 该批准是基于2020年WCLC会议上上更新的I期CHRYSALIS研究中amivantamab单药疗法队列的阳性结果，该研究共纳入81例既往接受过一线铂类化疗的EGFR 20ins的肺癌患者，疾病进展后均接受Amivantamab治疗。体重<80kg的患者接受1050 mg剂量，体重≥80 kg患者的剂量为1400 mg。 中位随访9.7个月后， 客观缓解率（ORR）为40%，其中完全缓解率CR为4%，部分缓解率PR为36%，中位缓解时间DoR为11.1个月。临床获益率（定义为在至少两次疾病评估中完全或部分缓解或疾病稳定）为74%。而20ins使用目前上市的1-3代TKI来说，疗效非常有限，10%以下。目前，Amivantamab联合化疗（培美曲塞+卡铂）一线治疗EGFR 20ins的NSCLC的III期研究PAPILLON（NCT04538664）正在进行，这是Amivantamab一线挑战EGFR 20ins标准化疗的大型开放标签、随机对照的III期研究。 进一步分析显示，ctDNA或具有一定的疗效预测作用，Amivantamab对不同插入区域EGFR 20ins均被证实有效。其中Helical Region（n=1）ORR高达100%；Near Loop (n=54) ORR为41%；Far Loop(n=8) ORR为25%。 amivantamab在安全性方面基本可控，≥3级治疗相关不良反应发生率为16%，最常见的不良反应：皮疹，与输液有关的反应，指甲或脚趾甲周围的皮肤感染，肌肉和关节疼痛，呼吸急促，恶心，疲劳，小腿或手或面部肿胀，溃疡。口腔，咳嗽，便秘，呕吐和某些血液检查的变化。 mobocertinib 2021年4月28日，美国食品和药物管理局（FDA）已批准优先审评武田的mobocertinib（TAK-788）新药申请（NDA），以治疗经FDA批准的检测方法检测到的EGFR外显子20插入突变（20ins）并已接受过铂类化疗治疗的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者，预期2021年10月批准。 Mobocertinib（TAK-788）是武田制药研发的一款小分子EGFR/HER2抑制剂，用于治疗EGFR 20ins突变晚期NSCLC患者。2020WCLC大会公布了一项I/II期EXCLAIM研究的初步结果，以及在该研究中剂量递增部分和接受过铂类化疗预处理的EGFR20ins突变NSCLC患者的结果。 EXCLAIM研究纳入96名局部晚期/转移性EGFR20ins NSCLC患者，所有患者每天一次口服Mobocertinib （160mg）。 研究的中位治疗时间为6.5个月，独立审查委员会（IRC）评估的ORR（cORR）为23%（22/96）、研究者评估的ORR为32%、中位无进展生存期（PFS）为7.3个月。接受铂类药物预处理的（n=114）患者中，中位治疗时间为7个月，cORR为26%（30/114）、研究者评估的ORR为35%（40/114）、中位PFS为7.3个月。12个月PFS率为33%。TAK-788在先前接受过化疗的EGFR20ins突变NSCLC治患者中初步显示出临床有效性，且安全性可控。 2019年，FDA授予mobocertinib孤儿药资质，用于治疗HER2突变或EGFR突变（包括外显子20插入突变）的肺癌。2020年4月27日，mobocertinib获得了FDA的突破性治疗认证，一年之后，授予快速审评，预期2021年10月批准。 小编点评 20ins是EGFR靶点的最后堡垒，而amivantamab和mobocertinib在治疗20ins上展现了很好的临床疗效和应用前景。早在2020年9月29日，国家药监局CDE官网更新，将二者纳入突破性疗法栏目。相信在不久的将来，amivantamab和mobocertinib能在中国上市，造福更多中国患者！
文章来源：基因药物汇 尽管接近65%的EGFR突变型的非小细胞肺癌患者能够受益于EGFR抑制剂的治疗，但缓解的程度，以及持续的时间仍然存在一定的差异。 有些患者疗效良好而持久，能够获得5年甚至更长的稳定生存期；有些患者对药物治疗从开始就毫无响应、原发耐药；也有些患者原本疗效很好，但经过一段时间之后就不再响应，出现了获得性耐药。 我们一起来看一位73岁的肺腺癌患者的病例。 曾经获益超过57个月，因这个基因发生异常，疾病迅速进展 患者为女性，73岁，无吸烟史，通过支气管镜检查确诊，接受了肺左上叶切除术及淋巴结清扫术，经活检确认为Ⅱb期低分化型腺癌。 经检测，患者存在EGFR L858R突变，因此在术后接受了厄洛替尼辅助治疗（100 mg/d）。在24.7个月的厄洛替尼辅助治疗后患者仍未复发，因此停药进行观察。 在20.5个月后的一次复查中，影像学检查结果显示患者双肺出现了新的结节，右侧气管旁淋巴结肿大、硬化，经右上叶活检确认，病灶为原肺腺癌复发病灶。 随后患者完善了基因检测，发现仍然为EGFR L858R突变，且不存在T790M耐药突变，因此继续使用厄洛替尼治疗（100 mg/d）。这一次临床缓解持续了12.5个月，复查CT显示主要病灶右上叶肿块体积增大，疾病复发。 综合活检的结果以及基因检测的结果确认，患者存在MET扩增与MET 14外显子跳跃突变，仍然不存在EGFR T790M耐药突变、且L858R突变仍为阳性。也就是说，这一次导致了患者耐药且疾病进展的“元凶”，是MET的异常。 对于这种获得性耐药的情况，医生为这位患者选择了奥希替尼联合沃利替尼（Savolitinib）的临床试验（NCT02143466）。用药1.4个月后，患者因无法耐受副作用而停用沃利替尼，继续使用奥希替尼单药进行治疗（80 mg，qd）。 奥希替尼治疗2.4个月后，患者病情进展，改为克唑替尼方案（250 mg，bid），用药仅持续了1.9个月，疾病再次进展。 这一次，医生将方案更改为奥希替尼（80 mg，qd）与克唑替尼（250 mg，bid）的组合方案。患者耐受性良好，没有出现严重的副作用，随访2.3个月、4.6个月及7.7个月的影像学检查结果显示，患者的疾病控制比较稳定。 图示A为患者主要疾病进展时间线，图示B为患者历次检测结果，图示C为患者使用奥希替尼+克唑替尼方案后随访2.3个月、4.6个月及7.7个月影像学检查图像，疾病控制效果较好。图片来源参考文献[1]。 我们都知道克唑替尼是一款非常经典的ROS1/ALK抑制剂，在ROS1或ALK阳性患者的治疗中，有着“摧枯拉朽”般的出色疗效，缓解率高、持续时间长。但事实上，克唑替尼是一款多靶点抑制剂，其作用效果覆盖了ALK/ROS1/c-MET/MST1R多个靶标，在MET异常的患者的治疗、尤其是与奥希替尼的联合用药治疗中，仍具有一定的潜力。 MET异常与EGFR抑制剂耐药真的有关吗？ MET异常与EGFR抑制剂耐药真的有关吗？尽管从许多病例以及统计学分析当中都可以观察到这一点，但是真正明确的作用机理才是能够令人信服的关键。 为了证明，研究者们进行了一些以细胞为基础的研究。 奥希替尼通过抑制EGFR及其下游效应子AKT及ERK的磷酸化来发挥作用，但发生了MET 14外显子跳跃突变的细胞，下游效应子的磷酸化并不受奥希替尼的影响。 检测结果显示，存在MET 14外显子跳跃突变的细胞，对于奥希替尼的敏感性降低了大约20倍，反馈于治疗当中，疗效自然显著降低，甚至导致耐药。 图片来源为参考文献[1]。 这个发生了异常，让患者对原本疗效非常好、先后获益超过57个月（24.7个月+20.5个月+12.5个月）的厄洛替尼方案发生了耐药，最终不得不连续更换方案且反复进展的基因，就是EGFR抑制剂重要的耐药基因、以及非小细胞肺癌重要的原发致病基因之一，也是我们本篇文章中主要探讨的基因，MET。 在第二个案例中，另一名Ⅳ期的肺腺癌患者，在对奥希替尼耐药之后，同样通过联合方案的治疗，获得了非常理想的疗效。 奥希替尼耐药，改用联合方案，病灶缩小46.5% 患者为男性，51岁，确诊为Ⅳ期肺腺癌。在接受奥希替尼治疗耐药后，基因检测结果显示为EGFR外显子19缺失突变、T790M突变，伴随MET扩增。 由于患者T790M突变和MET扩增共存，因此医生考虑为患者选择联合用药的方案，参与到了临床试验当中。使用克唑替尼（250 mg，bid）以及奥希替尼（80 mg，qd）的方案治疗，患者在42天复查时实现了部分缓解，肺部病灶缩小了46.5%，咳嗽、咳痰等症状明显改善。 图左为治疗前图像，图右为治疗42天复查图像。图片来源参考文献[2]。 在这位Ⅳ期肺腺癌患者的治疗中，克唑替尼与奥希替尼联手，取得了非常出色的疗效。截至研究报告发布时，患者仍在接受治疗。 携带MET扩增，对于奥希替尼的疗效真的有影响吗？ 看到克唑替尼与奥希替尼联合方案的疗效，自然也会有人发出疑问：这种疗效上的优势，究竟是来自于克唑替尼的帮助，还是奥希替尼自身“努力”的结果？ 研究者们详细分析了MET扩增对于奥希替尼治疗的影响。结果显示，发生了MET扩增的患者与没有MET异常的患者相比，中位无进展生存期更短（3.5个月 vs 9.9个月），中位总生存期也更短（15.6个月 vs 30.7个月）。 图片来源参考文献[2]。 简单来说就是，存在MET扩增的患者，生存期缩短了将近一半。 本病例中的患者对于针对MET异常的治疗耐受性非常好，完成了充分的治疗，最终也取得了比较理想的效果。显然，针对性的治疗，对于发生了MET异常的EGFR抑制剂耐药患者，意义非凡。 […]
文章来源：环宇达康国际医讯 NCCN全称美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network ），每年都会发布各种恶性肿瘤临床实践指南，已成为全球临床医师遵循和认可的临床治疗标准和参考，意义重大。 2021年6月，NCCN官网将非小细胞肺癌（NSCLC）的临床实践指南更新至第五版，主要是两大重磅抗癌新药JNJ-6372和AMG510接连提前获批上市，实现了EGFR 20ins和KRAS两大靶点0靶向药的突破，对肿瘤患者意义重大，指南及时将这些抗癌“特药”纳入指南，给病友们带来新的选择和希望。全球肿瘤医生网医学部为病友们整理了指南更新的最新治疗方案，希望给大家带来帮助。 NCCN指南：非小细胞肺癌需要检测的十大靶点 目前，非小细胞肺癌NCCN指南推荐肺癌患者应检测的靶点为EGFR（19del和L858R）、EGFR 20ins、KRAS G12C、ALK、ROS1、BRAF、NTRK1/2/3、MET、RET、PD-L1十大靶点。 注： 最新版指南推荐的检测中，将敏感的EGFR突变阳性，分为EGFR突变阳性（19del和L858R），以及EGFR 20外显子插入突变阳性，此靶点之前没有专门获批的靶向药物，4代EGFR药物Amivantamab-vmjw上市，使得其成为可用药靶点，这是EGFR外显子20插入突变肺癌患者的首款靶向疗法，是医学届对于这部分患者的一项重大进步，具有里程碑式的意义！ 最新版指南推荐的检测中，增加了KRAS G12C阳性突变，此靶点堪称史上“最难治”靶点，研发40年终于在今年迎来新药AMG510这款重磅药物上市。 肺癌NCCN指南十大靶点治疗方案更新解读 EGFR EGFR(epidermal growth factor receptor，ErbB-1或HER1)全称表皮生长因子受体。主要在肺腺癌、亚裔、非吸烟及女性患者中，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的亚洲人中有 EGFR 基因突变。无吸烟史者，比例高达 50-60%。 常见突变：外显子19和21，占90%，称为经典型突变。 罕见突变：10%为外显子18和20的突变。 FDA批准的药物： 厄洛替尼（特罗凯） 阿法替尼（Gilotrif） 吉非替尼（易瑞沙） 奥希替尼（Tagrisso） 达克替尼（Vizimpro） amivantamab-vmjw（Rybrevant） NCCN指南推荐: EGFR（19DEL，L858R）：NCCN指南推荐一线治疗首选奥希替尼，其他推荐为厄洛替尼，阿法替尼，吉非替尼，达克替尼以及厄洛替尼+雷莫芦单抗，厄洛替尼+贝伐单抗。 EGFR 20 ins插入突变：将amivantamab-vmjw纳入到铂类化疗后进展的EGFR 20 ins阳性患者的使用推荐中，给这部分患者带来了新的选择和希望。 2021年5月21日，FDA正式批准Rybrevant（amivantamab-vmjw，代号为JNJ6372）用于铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌成年患者。这是EGFR外显子20插入突变肺癌患者的首款靶向疗法，是医学届对于这部分患者的一项重大进步，具有里程碑式的意义！ 原文链接：里程碑！FDA重磅宣布：非小细胞肺癌EGFR 20ins首款靶向药Rybrevant获批上市 除了刚刚获批的RYBREVANT，针对EGFR 20号外显子插入突变这一突变类型，近两年许多新药试验均在如火如荼地进行当中，给这部分曾经无药可治的患者带来了春天。目前多款国内和国际的明星新药正在招募，想申请的病友可以致电全球肿瘤医生网医学部进行评估。 KRAS 作为人类癌症中最臭名昭著的致癌基因之一-KRAS基因，早在几十年前研究人员就已经将KRAS确定为癌症的重要治疗靶点，但遗憾的是从发现这一靶点至今的30年里，没有任何一款直接针对KRAS突变的靶向药物获批。因此，人们一直认为KRAS是一种“坚不可摧”蛋白质。 2021年5月29日，这一“魔咒”终于被打破！针对KRAS突变有效，让我们期待了两年的“全球首款KRAS革命性抗癌药Sotorasib（AMG-510）终于获得FDA批准，提前上市！用于治疗患有KRAS […]
文章来源：国际细胞临床与研究 2021年转眼过半，这半年，国内和国际上的抗癌新药井喷上市，FDA批准了共22款抗癌新疗法，包括靶向，免疫检查点抑制剂，过继性细胞免疫疗法等等，覆盖了几乎全部的癌症种类，值得一提的是KRAS和EGFR20ins两大难治性靶点打破了治疗僵局，迎来了首款靶向药物，又有很多幸运的病友们等来了新的希望和治疗选择。 全球肿瘤医生网医学部每年年中和年终都会参照美国FDA官网及美国国家癌症研究院的药品获批信息，为大家整理更新所有癌症获批的靶向药物，给大家带来战胜癌症的信心。 非小细胞肺癌 01 2021年5月29日，全球首款KRAS靶向药AMG510震撼上市！ 2021年5月29日，针对KRAS突变有效，让我们期待了两年的“革命性抗癌药Sotorasib（AMG-510）终于获得FDA批准，提前上市！用于治疗患有KRAS G12c突变的非小细胞肺癌患者，这些患者至少接受过一种前期全身性治疗。同时，这款药物也有了自己的大名–Lumakras。 这是全球首款针对KRAS的靶向药,具有里程碑式的意义！将有无数携带KRAS突变的癌症患者迎来生存新希望！ 药物名称：Sotorasib（索拖拉西布 Lumakras AMG510） 生产厂家：安进 FDA批准时间：2021年5月29日 适应症：患有KRAS G12c突变的非小细胞肺癌患者 02 2021年5月21日，非小细胞肺癌EGFR 20ins首款靶向药Rybrevant获批上市！ 2021年5月21日，FDA正式批准Rybrevant（amivantamab-vmjw，代号为JNJ6372）用于EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌成年患者。这是EGFR外显子20插入突变肺癌患者的首款靶向疗法，是医学届对于这部分患者的一项重大进步，具有里程碑式的意义！ 药物名称：Rybrevant（amivantamab-vmjw，代号为JNJ6372） 生产厂家：杨森（Janssen） FDA批准时间：2021年5月21日 适应症：EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌成年患者 03 2021年3月3日，FDA批准第三代ALK抑制剂用于一线治疗 2021年3月3日，FDA最新批准了l第三代ALK抑制剂lorlatinib用于ALK阳性非小细胞肺癌一线治疗！ 劳拉替尼（Lorlatinib，LORBRENA）自问世以来就备受青睐，这款三代靶向药物的强大之处在于可以克服所有已知的ALK抗性突变并可通过血脑屏障；可抑制克唑替尼耐药的9种突变，对二代TKI药物耐药后仍有较高的有效性；同时劳拉替尼也具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。此次获批让劳拉替尼这个曾经的保底药物一跃成为ALK阳性患者一线首选治疗，相信将给患者带来更好的治疗效果和更大的生存获益。 药物名称：Lorlatinib（LORBRENA） 生产厂家：辉瑞 FDA批准时间：2021年3月3日 适应症：ALK阳性非小细胞肺癌一线治疗 04 2021年2月22日，非小细胞肺癌第五款免疫疗法Libtayo获批一线治疗 2021年2月22日，FDA批准PD-1疗法cemiplimab单药一线治疗PD-L1表达＞50％的晚期非小细胞肺癌患者。这意味着，非小细胞肺癌迎来了第五款免疫检查点抑制剂，cemiplimab成功冲进免疫单药一线治疗肺癌，晚期患者迎来了“去化疗”新时代！ 药物名称：LIBTAYO（cemiplimab） 生产厂家：赛诺菲&再生元 FDA批准时间：2021年2月22日 适应症：PD-L1≥50%非小细胞肺癌一线治疗 05 2021年2月3日，FDA加速批准了特普替尼上市 2021年2月3日，FDA加速批准了特普替尼（Tepotinib，Tepmetko）上市，用于治疗MET外显子14（MET ex14）跳跃突变的转移性非小细胞肺癌成年患者。 药物名称：特普替尼（Tepotinib，Tepmetko） 生产厂家：默克 FDA批准时间：2021年2月3日 适应症：MET外显子14（MET ex14）跳跃突变的转移性非小细胞肺癌成年患者 胃，食管癌 06 2021年5月6日，FDA批准派姆单抗一线治疗胃癌 2021年5月6日，FDA批准了派姆单抗的新联合用药方案，用于一线治疗无法切除的局部晚期或转移性HER2阳性胃及胃食管交界处腺癌患者。 药物名称：派姆单抗 生产厂家：默克 FDA批准时间：2021年5月6日 […]
EGFR突变，是东亚地区肺癌患者最常见的致癌突变，阳性率在50%左右。EGFR突变最常见的形式是19号外显子缺失突变和20号外显子点突变L858R，这两个突变类型大约占了其中80%的份额。其他还有一些少见突变，比如S768I，G719X，L861X等——此外，还有一个非常另类的少见突变，20号外显子插入突变。 为什么说20号外显子插入突变，是EGFR突变中另类的突变呢？最重要的原因，是该突变对目前已经上市的第一代（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）、第二代（阿法替尼、达克替尼）、第三代（奥希替尼、阿美替尼）EGFR靶向药，几乎都是无效的。 但是20号外显子插入突变的病人大约占了EGFR突变的10%左右，每年光中国就会新增数万患者——每年两三万、三四万EGFR 20号外显子突变的肺癌患者，都在着急等待靠谱的靶向药上市。 有需求，就会有研发，事实上，这十几年来，全球各大药企都在研发针对20号外显子的靶向药，咚咚此前也做过报道： ○ 小靶点，大希望：十大冉冉升起的新型靶向药 ○ 肺癌患者再添强力靶向药-波齐替尼，肿瘤控制率100% 2021年5月21日，全球第一款特异性针对EGFR 20号外显子插入突变的靶向药Amivantamab，在美国正式上市。这是一个靶向EGFR和MET的双特异性抗体。 这项批文是基于一个2期临床试验的数据：81名晚期EGFR 20号外显子插入突变的肺癌患者，在标准的化疗治疗失败后，入组临床试验，接受Amivantamab治疗，结果显示： 40%的患者肿瘤明显缩小，起效的患者疗效维持的中位时间是11.1个月，其中63%的患者疗效可以维持半年以上。这部分患者的中位总生存时间为22.8个月。 而历史数据，单纯接受化疗，中位总生存时间只有13.1个月。 主要的副作用是：皮疹、甲沟炎、恶心、乏力、下肢和颜面水肿、便秘等；当然这些不良反应绝大多数都是轻微容易处理的，值得警惕和重视的不良反应是间质性肺炎，发生率不高，但是潜在致命。 除了用于治疗EGFR 20外显子插入突变的晚期肺癌，Amivantamab联合lazertinib，还可以用于三代靶向药奥希替尼治疗耐药的患者。 45名奥希替尼治疗耐药，尚未接受化疗的患者，接受Amivantamab联合lazertinib治疗，结果显示：36%的患者肿瘤明显缩小，其中包括1名患者肿瘤完全消失；那些分子标准物阳性的患者，中位无疾病进展生存时间为6.7个月。 上述联合治疗，除了用于治疗奥希替尼耐药的病人，目前还野心勃勃地希望挑战奥希替尼的一线治疗地位，目前直接头对头对比“Amivantamab联合lazertinib”和奥希替尼一线治疗晚期EGFR突变的肺癌的国际多中心3期临床试验，正在世界各地如火如荼地招募受试者，符合条件的受试者入组后，所有治疗是免费的。 两款重磅治疗方案，头对头比较，神仙打架，机会非常难得，目前国内诸多顶尖三甲肿瘤医院都还有少量宝贵的名额。 除了Amivantamab，事实上还有众多其他特异性靶向药正在研发。这一次在美国临床肿瘤学大会上更新数据的靶向药就有： ● TAS6417：37名患者入组接受治疗，25名疗效可评价的患者，客观有效率为40%，56%的患者疾病稳定； ● 波齐替尼：284名患者接受治疗，其中36名患者合并可测量的脑转移，脑部的客观有效率为22.2%，疾病控制率为88.9%； ● 阿法替尼联合西妥昔单抗：18名患者入组，47%的患者客观有效，59%的患者疗效控制超过18周； ● DZD9008：59名患者入组，有效率为48.4%，疾病控制率90.3%； ● TAK-788：114名晚期EGFR 20外显子插入突变的肺癌患者，接受TAK-788治疗，客观有效率为28%（包括1名患者肿瘤完全缓解），疾病控制率78%，疗效维持的中位时间为17.5个月。 近年来，随着生物医药产业的不断升级，一些高频的“大突变”已经拥有众多上市的靶向药，而一些低频的“小突变”甚至是一些“罕见突变”，越来越受到重视。 EGFR 20外显子插入突变，就已经有十几个新药进入临床试验，摩肩擦踵，争先恐后，想要进一步提高疗效、降低副作用。这样一派欣欣向荣的景象，最终的受益者是患者。至少，这不第一个特异性的靶向药，已经正式上市了，彻底告别了该突变没有可用靶向药的旧时代。 参考文献： [1]. http://www.sogou.com/link?url=hedJjaC291NmOhtZOiXnEEB3fRDTSRg139eA_XO9ROQBkdZ6uyff1qMGxREWc1X5zCBYnpru03VITDsQWBEVXymfzNowFVY4rnns_61NQAsN5KIOGCJSqVnQsCB3vpKfFPPSCnbiG55saMwJXVHZOqTTmHhZqfLIreaVHN88tHY.&query=exon+20+EGFR+FDA+approve [2]. 2021ASCO#9006#、#9014#
对于早中期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，完全手术切除仍然是提高患者生存率的关键，并且术后辅助治疗是外科根治性切除的重要组成部分。近年来，随着靶向治疗药物在NSCLC的火热研发，除了应用于晚期患者外，也在早中期患者取得了术后辅助治疗的亮眼成绩。2021年4月，基于ADAURA研究结果，奥希替尼在国内获批用于EGFR突变阳性可切除NSCLC患者的术后辅助治疗，对此，医学界肿瘤频道特邀吉林省肿瘤医院程颖教授分享辅助治疗领域的相关内容。 术后辅助治疗进展迅速，早中期患者预后得到提升 辅助治疗作为预防术后复发和转移的有效方法一直在早期NSCLC的治疗中扮演着重要角色。既往研究发现，含铂双药辅助化疗可以给II-IIIA期的NSCLC患者带来有统计学意义的预后改善，从而奠定了含铂双药化疗在术后辅助治疗的地位。此外，放疗尤其是精准放疗技术也是目前术后辅助治疗的重要方法之一。但化疗和放疗在辅助治疗中仍有诸多的问题，比如化疗的疗效较为有限[死亡风险仅降低11%，5年总生存（OS）率仅提高5%]，且毒副反应较大，导致不能完成足剂量、足疗程治疗的患者比例高达30%；辅助放疗在完全切除后NSCLC患者中的作用也有很多争议，既往多项Meta分析提示仅N2的患者接受辅助放疗有OS获益趋势， 2020年欧洲内科肿瘤学会（ESMO）会议上公布的Lung ART研究结果显示，对于IIIA-N2的患者，辅助放疗并没有无病生存期（DFS）和OS的显著获益，并且增加了心肺相关不良事件的发生率，所以人们一直在努力探寻更为有效的辅助治疗方法和模式。 随着靶向药物在驱动基因阳性晚期肺癌患者中的广泛应用，人们也逐渐探索了TKI辅助治疗的可行性。在EGFR突变人群中，ADJUVANT研究和EVAN研究通过精准筛选EGFR敏感突变人群，且以II-IIIA期患者为主，证实了一代EGFR-TKIs辅助治疗可以给患者带来显著的DFS获益，尤其是N2的IIIA期患者获益更为显著，掀起了EGFR-TKIs辅助治疗研究的热度。ADAURA研究更是将这一探索推向了高潮，将获益人群扩大到IB-IIIA期，并获得了辅助治疗的适应证，真正开启了早期肺癌精准治疗的大门。 ALK-TKIs也在ALK融合突变的早期肺癌患者中进行了探索，比如ALCHEMIST-ALK研究正在进行中。此外，越来越多的研究发现免疫检查点抑制剂在新辅助治疗中具有一定的作用，多个免疫药物也纷纷在辅助治疗中布局，今年3月末，辅助治疗的III期研究IMpower010宣布达到了主要终点DFS，成为首个在Ⅲ期临床试验中显示免疫治疗作为辅助治疗可改善早期肺癌DFS的临床研究，其他免疫药物PEARLS、ANViL、BR31等研究也都在进行当中。 ADAURA III期研究证实，奥希替尼辅助治疗大幅提高DFS获益 ADAURA研究作为全球首个EGFR-TKI辅助治疗注册临床研究，不仅成功助推奥希替尼成为全球首个获批NSCLC辅助治疗适应证的靶向药物，并被写入美国国家综合癌症网络（NCCN）指南彻底改写了肺癌辅助治疗策略。ADAURA获得成功的关键在于研究设计的创新，这些创新点也为后续开展辅助治疗临床研究提供了借鉴。首先，在研究人群的选择方面，ADAURA研究入组了完全切除术后的IB-IIIA期EGFR突变NSCLC患者，比ADJUVANT和EVAN研究的人群更为广泛，结果也证实在IB、II和IIIA期患者的2年DFS获益是一致的，这也使得ADAURA成为全球首个在IB-IIIA期患者中都有DFS显著获益的临床研究，进一步扩大了TKI辅助的适用人群。 ADAURA研究DFS结果 其次，在临床实践中，对于高风险的IB期患者和II-IIIA期患者，通常建议术后辅助化疗以减少疾病复发。ADAURA研究在研究设计上更加遵循临床治疗原则和伦理考量，没有采用靶向头对头化疗的设计方式，患者可以根据分期先行辅助化疗后再行奥希替尼或安慰剂辅助治疗，这种设计方式能更好的明确靶向辅助获益人群。在2020世界肺癌大会（WCLC）公布的数据进一步提示无论是否使用辅助化疗，辅助靶向组DFS皆优于安慰剂组。 无论有无辅助化疗，奥希替尼组都能获益 另外，在研究终点的选择上，ADAURA研究将II-IIIA期患者的DFS作为主要研究终点，IB-IIIA期患者的DFS和安全性等作为次要研究终点，在I类错误控制上通过α传递的方法有效避免了将IB期患者贸然纳入分析后导致的阴性结果出现。也就是说，即使在全体人群中出现阴性结果，也可以确保在II-IIIA期患者中得到阳性结果，大大提高了研究的成功概率。结果也证明，奥希替尼完全超出预期的疗效，在独立数据研究委员会的建议下提前揭盲。 再者，ADAURA研究在以往研究结果的基础上，延长了辅助用药的时间，所有患者都接受了3年的奥希替尼治疗。虽然目前还没有充分的证据提供最佳的靶向辅助用药时长，但在ADAURA研究中，奥希替尼的中位持续暴露时间长达22.5个月，DFS的获益可能与用药时长有关。在2020WCLC上公布的健康相关生活质量（HRQoL）数据也说明在辅助靶向治疗期间，奥希替尼组和安慰剂组HRQoL维持不变，两组间未观察到有临床意义的差异。因此，延长辅助治疗时间或许是未来治疗趋势。 最后，ADAURA研究中使用的奥希替尼作为全球首个三代EGFR-TKIs，在AURA3研究和FLAURA研究中就显示出了非常好的颅内疗效；ADAURA研究中枢神经系统（CNS）复发/转移的数据分析显示，奥希替尼也降低了82%的脑转移或死亡风险。由此可见，强大的颅内控制作用也为研究的成功增加了砝码。 国内适应证加速获批，奥希替尼打开中国EGFR-TKI辅助治疗“新世界” 2021年4月，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准奥希替尼用于IB-IIIA期EGFR 19DEL或21 L858R突变、既往接受过手术切除的NSCLC患者的辅助治疗，并由医生决定接受/不接受辅助化疗。这一适应证的获批较好地解决了中国早期肺癌患者长久以来未被满足的辅助治疗需求，虽然既往中国临床肿瘤学会（CSCO）肺癌诊疗指南等国内规范指南和共识中，已经依据ADJUVANT研究和EVAN研究结果推荐吉非替尼和厄洛替尼用于可手术III期EGFR突变患者的术后辅助治疗选择，但始终未能实现拿到适应证的“持证上岗”，仅作为II级治疗推荐。而此次奥希替尼的获批，不仅使奥希替尼成为目前唯一一个在NSCLC辅助治疗中拿下美国食品药品监督管理局（FDA）和NMPA双重获批的靶向药物，也改变了中国NSCLC患者辅助治疗的格局，成为靶向药物辅助治疗的新纪元。 此外，奥希替尼的获批不仅将进一步推进中国早期肺癌辅助治疗的规范化水平，避免过去靶向药物滥用、过度治疗的现象，也为早期肺癌辅助治疗研究确立了新的标杆，为未来更多创新研究的开展提供了指导和参考。 从一线治疗到辅助治疗，奥希替尼为早中晚期EGFR患者提供治疗选择 目前，国内可及的EGFR-TKIs药物种类繁多，多种一代、二代、三代药物已经获批上市，临床选择更为多样化，“1+3”、“2+3”和“3+X”模式究竟孰优孰劣仍是学术界争论的焦点。在不考虑经济因素的前提下，奥希替尼以一线治疗中位无进展生存期（PFS）18.9个月、OS 38.6个月的数据一马当先，成为一线治疗的优选推荐。 以往由于费用原因，很多患者无法首选奥希替尼治疗而影响了治疗效果。近年来，政府通过国家药品谈判、扩大医保目录等多项举措，推进了数十种价格昂贵的抗肿瘤药物大幅降价并进入医保目录，让我国患者得到了更多的治疗机会并极大减轻了经济负担。此次奥希替尼成功纳入医保目录，是政府发力、医药企全力配合取得的又一惠及民生的举措，奥希替尼的药费降价达64%，价格更加亲民，并从3月1日正式实行EGFR突变晚期NSCLC患者全线报销政策，大大增加了奥希替尼的临床可及性，改变了中国患者因药物昂贵而放弃治疗的困境，不仅会极大改善EGFR突变病人的生存期和生活质量，也将实现疗效与药物经济学的双赢，让更多的中国患者从治疗中获益。 专家简介 程颖教授 二级教授，博士研究生导师，博士后工作站导师 享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家 吉林省肿瘤医院党委书记 吉林省癌症中心主任 吉林省肿瘤医院恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任 吉林省肺癌诊疗中心主任 中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长 CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员 CSCO临床研究专家委员会候任主任委员 中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员 CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员 CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员 中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员 中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员 […]
文章来源：找药宝典 EGFR是广大肺癌病友再熟悉不过的一大突变靶点，研究显示，中国肺癌人群中一半以上的病友都会出现EGFR的突变，这个比例可比西方世界要高得多。正因如此，EGFR突变才被称为“上帝赐予中国人的礼物”。在EGFR突变中，最经典的突变当属19del和21号外显子L858R的突变，占85%-90%，此外还有3%的18外显子的罕见突变和7%20外显子的难治突变等。 实际的临床应用中经常将19del和21号外显子L858R的肺癌病友一概而论，统一治疗。但随着临床研究中亚组人群的细分，我们看到了其实这两类人群对于EGFR靶向药物的敏感性并不完全一致，所以有了“分类而治”的概念，那么对于EGFR最常见的19del和L858R的突变，究竟该怎么治疗呢？ 来自广东省人民医院的吴一龙教授在2020年第17届肺癌高峰论坛中指出，需要细分EGFR敏感突变的两个亚型（exon 19Del和exon 21 L858R）和是否伴有脑转移，分别给与不同的治疗： 对于Del19的患者，优先推荐二代TKI阿法替尼和三代TKI奥希替尼； 对于L858R突变的患者，优先推荐二代TKI达可替尼、一代TKI厄洛替尼（特罗凯）+贝伐珠单抗或者埃克替尼（凯美纳）； 对于脑转移的患者，优先推荐三代TKI奥希替尼和一代TKI埃克替尼。 19 Del与L858R不一样 知其然更要知其所以然，接下来小编给大家捋一捋为何针对不同的EGFR突变选择不同的治疗方案。 1. 分子结构不同 分子构型上，19Del位于aC-helix区域，L858R位于A-LOOP区域，这种区域的不同可能会影响其自身的磷酸化，21 L858R突变可能比19Del表现出更加高度的磷酸化状态，其对EGFR TKI的反应性会稍差一些，而19Del对EGFR TKI的反应率更高，预后也更好。 2. 两类突变患者的临床特征不同 21 L858R突变会合更多的其他基因的突变，即共突变的发生频率更高为69%，而19Del合并共突变的频率为41%。合并突变频率更高则其耐药的几率会更高，这其实也在一定程度上解释了同样的EGFR TKI，在21 L858R突变人群中的疗效不如19Del人群。 多个大型的随机对照试验（RCT）发现，一代、二代和三代EGFR-TKI治疗19 del和21 L858R突变患者显示出不同的疗效，总体来看，19 del突变患者的无进展生存（PFS）和OS获益要明显高于21 L858R突变的患者，如下表所示： 3. 两者耐药机制不同 19DEL的患者发生T790M突变的机率更高，63%vs38%,所以19Del后续成功序贯的可能性更大。 19Del突变， 为何优先推荐阿法替尼和奥希替尼？ 1. 与化疗相比，一代EGFR-TKI一线治疗带来PFS的显著延长，但OS均未见获益，而通过-LUX-Lung3和LUX-Lung 6研究，发现阿法替尼是首个在Del19患者群体中证实相较于化疗，更能带来显著OS（总生存期）获益的靶向药，特别是在19号外显子缺失突变（Del19）的亚裔人群中，阿法替尼也取得了总生存期（OS）的获益。且安全性可控。 2. 而且19del的肺癌患者在使用1代或者2代EGFR-TKI后更易出现T790M突变，大多临床数据表明，相较于“1+3代”的序贯治疗，“2+3代”的序贯治疗方案的生存期更长，而且Del19患者的获益更大。 2019年发表于AntiCancerRes杂志的一项日本多中心回顾性研究显示，阿法替尼序贯奥希替尼治疗的ORR及疾病控制率（DCR）都显著高于“一代靶向药序贯奥希替尼”治疗组，ORR分别是82.9% 和53.9%，DCR分别是91.4% 和71.1%。此外，GioTag真实世界研究结果显示，阿法替尼序贯奥希替尼治疗，Del19亚裔患者中位OS接近4年时间。因此，从RCT和RWS结果我们可以看到，阿法替尼一线治疗的疗效确切。 3. 基于FLAURA研究结果，在总人群的PFS为18.9个月情况下，Del19突变的PFS达到21.4个月，而L858R突变仅为14.4个月。从安全性角度来看，奥希替尼相比第一、二代EGFR TKI的不良事件发生率更少，患者更容易接受，耐受性更好。 目前，奥希替尼已在国内上外均已市，最新的NCCN指南将其作为EGFR突变患者的优先推荐，中国临床肿瘤学会（CSCO）指南上也列为I级推荐。因此，对于19del患者，特别是伴脑转移的患者，奥希替尼可以作为优先考虑的选择。 19del，阿法替尼和奥希替尼， 优先选择谁？ 如果您伴有脑转移，那无可厚非首先选择奥希替尼，那如果您并未出现脑转移，对于药物的选择无非是疗效和价格。疗效方面，目前尚无针对二代阿法替尼和三代奥希替尼的头对头的研究，且目前两者皆为共识的优先推荐，所以目前研究数据显示，旗鼓相当。从患者可接受的药物价格方面考虑，目前阿法替尼和奥希替尼都纳入医保，具体费用见下图，所以奥希替尼每个月的使用费用更低一些，每月医保报销后的价格为1674元/盒。 L858R突变 为何优先推荐 达可替尼、A+T和埃克替尼？ 1. 在ARCHER 1050研究中，达可替尼相对于吉非替尼，对于外显子19缺失和外显子21 L858R置换两个敏感突变均带来了PFS和OS的延长。但在L858R的亚组分析中，达可替尼组中位OS为32.5个月，较吉非替尼组的23.2个月延长了9.3个月，死亡风险下降了33.5%(HR=0.665，双侧P=0.0203)。 […]
文章来源：与爱共舞订阅号 本文作者：Vv ERBB家族（包含EGFR、HER2、HER3、HER4四个成员），其中，最被大家广泛熟知的是表皮生长因子受体，简称EGFR(HER1)。由于EGFR的酪氨酸激酶活性，可以调节细胞的生长、增殖、分化、迁移、并且在多种恶性肿瘤的发生和免疫逃逸中起着关键的作用。针对这些异常信号通路的分子靶向药物，已经表现出强大的临床疗效，但不可避免的会出现耐药，因此，近些年来新兴的免疫检查点抑制剂——PD1/PDL1引起了科学家和患友们的广泛关注。 尽管免疫检查点抑制剂在临床应用中，展现出了广泛、持久的抗肿瘤反应，然而在ERBB家族突变的癌症中（以EGFR突变的非小细胞肺癌、HER2乳腺癌、肺癌为主），临床疗效却十分有限，以往的试验多以疗效甚微或毒性不耐受宣告终止。这表明，ERBB家族异常信号不仅驱动癌细胞发生、发展、增殖和转移，同时通过影响肿瘤微环境（TME）抑制抗肿瘤免疫反应。 本文通过大量文献汇总分析，ERBB家族中EGFR异常信号如何通过调节肿瘤微环境来削弱抗肿瘤免疫反应、联合靶向克服肿瘤的免疫治疗抗性的依据和时机、EGFR突变患者中免疫治疗（ICI）显效的优势人群特征，以及目前EGFR免疫治疗的临床前沿趋势，希望此篇文章为大家带来新的启发。 01 ERBB家族EGFR异常信号如何通过调节肿瘤微环境来削弱抗肿瘤免疫反应 肿瘤微环境（tumormicroenvironment,TME）在肿瘤恶性进展、免疫逃逸和治疗抵抗中发挥着重要的作用，大家都听过免疫治疗:T细胞和癌细胞,警察抓小偷的比喻，那么肿瘤微环境就可以看成是小偷的犯罪现场，阴暗复杂的现场更适合小偷犯罪和逃跑，也为警察抓捕制造了重重困难，而这种复杂隐蔽的环境除了客观因素外，还有可能是小偷为了实施犯罪而精心布局的。EGFR突变不仅与非炎症性（低水平免疫反应）肿瘤环境相关，同时也参与了调节肿瘤微环境，对免疫治疗产生抑制。 1. TMB——肿瘤突变负荷，高TMB常常预示着较好的ICI疗效。EGFR突变经常表现为非炎症性肿瘤微环境、低TMB,从而导致ICI临床反应削弱。EGFR突变低TMB的原因可以归结于EGFR突变的非小细胞肺癌患者中非吸烟者的发病率较高以及EGFR信号传导具有足够的致癌作用。 2. CD8+T浸润——CD8+T是机体特异性免疫应答最主要的肿瘤效应性细胞群体，肿瘤组织中的CD8+T侵润程度与免疫疗效正相关。EGFR信号不仅阻止效应CD8+T细胞的募集，而且促进Treg细胞（免疫抑制细胞，帮助肿瘤逃逸）浸润，对ICIs疗效产生负面影响。 3. 影响免疫细胞相互作用——EGFR突变的癌细胞，可能会过量产生抑制免疫调节剂，如TGFβ、IL-10 ,VEGF,IDO,ARG1和腺苷，它们可以直接抑制自然杀伤细胞的杀伤能力，树突状细胞的成熟以及细胞毒性T细胞的功能和增殖。 4. MHC表达——MHC对于呈递针对T细胞的肿瘤抗原非常重要。EGFR配体EGF和TGFα以及EGFR信号下游的PI3K–AKT通路可降低MHC I类和MHC II类分子的表达。 5. PDL1表达——PDL1是最重要的免疫检查点之一，其表达是由两种不同的机制诱导：癌细胞中的遗传改变和炎症。早期研究表明，PDL1的表达与EGFR突变状态有关。在EGFR突变的NSCLC中，PDL1表达通过两种相反的机制受到EGFR信号传导影响，在许多临床样本中发现，NSCLC中EGFR-WT（野生型）的PDL1表达显著高于EGFR突变。 6. CD73——CD73是多种癌症类型和免疫细胞表达的一种负性免疫调节分子，其高表达与NSCLC不良预后相关，CD73可能通过腺苷促进免疫抑制并允许肿瘤生长。在临床样本初步分析中发现，EGFR突变与CD73高表达相关，而其促进较高水平的腺苷信号传导抑制免疫反应。 经过以上分析可以看出，EGFR突变的癌症，通常建立了免疫抑制环境，表现出非炎性的TME,通常对免疫治疗（ICI）具有抗性。EGFR突变异常信号，是影响免疫疗效的重要因素之一。因此，为了提高ICI在EGFR突变中的疗效，有必要靶向EGFR信号异常引起的免疫抑制因子。 02 EGFR-TKIs（靶向治疗）在调节肿瘤微环境、克服免疫抗性的过程中是把双刃剑，时机选择尤为重要 近年来，研究人员通过试验发现EGFR—TKI(靶向治疗)对肿瘤环境具有调节作用，而这种作用是复杂又戏剧化的。 在小鼠模型中，对EGFR突变的肺肿瘤进行短期EGFR-TKI治疗，结果发现具有EGFR驱动突变的肿瘤早在靶向的第一天就有反应，并伴有显著的肿瘤缩小。 EGFR-TKIs通过增加细胞毒性CD8+T细胞水平、提高树突状细胞、清除Foxp3+Tregs（Foxp3+Tregs抑制免疫起效）和抑制M2样极化，对改善免疫微环境具有快速和暂时的作用。 然而长期的TKI治疗后，与未治疗组相比抗肿瘤效应细胞无明显变化，甚至减少。同时，TKI耐药时TME中CD8+T细胞和巨噬细胞的浸润明显小于TKI治疗有效时。随着治疗的继续，对免疫介导的抗癌治疗最为有利的变化竟然消失了。 更为戏剧化的是，与之相反的另一种免疫抑制细胞类型MDSCs（免疫负向）在靶向治疗期间持续增高。这似乎可以解释为什么长期接受EGFR靶向治疗的患者的免疫疗效不尽人意。因此，在研究EGFR-TKI免疫联合治疗时，TME调节到最有利于免疫起效的时机和顺序非常重要，而目前临床研究的数据和资料是远远不够充分的。 03 经过长期的研究观察，哪些EGFR突变患者，ICI治疗可能会获益呢？ 在以往的研究中发现，肺癌EGFR突变初始治疗的高表达和TMB与免疫一线疗效的关系并不大，在一项早期研究中，入组的EGFR突变患者2/3都是高表达，而有效率几乎是0。更糟糕的是联合奥西替尼间质性肺炎率高达38%，免疫性肺炎的风险也明显增长，甚至会严重影响到后面其它方案的疗效，那么哪些EGFR人群相对适合呢？ EGFR L858R（已知TMB会随着年龄增长显著增加，L858R患癌年龄相对较大）癌症患者相对年纪较大，突变较EGFR外显子19缺失（TMB显著低于前者）表现出更好的ICI反应率。 共同突变伴TP53的患者，相对具有较高的TMB. EGFR T790M-WT，与T790M相比观察到了更高的PDL1表达和更低的FOXP3+T浸润，其肿瘤对ICI的应答率相对较高。 EGFR罕见突变如L861Q和G719X经常与吸烟史加重相关，相比常见突变具有更高的TMB和较高的PDL1表达,CD8+T的浸润频率也相对较高，据报道，罕见突变的EGFR NSCLC患者对ICI反应较常见突变更好。 在EGFR突变的NSCLC中，TKI治疗后PDL1表达升高的患者中，观察到了持久的免疫临床反应。 EGFR外显子21突变的腺癌与EGFR外显子19缺失相比显示出更好的免疫疗效。 04 目前EGFR 联合治疗的临床焦点 ICIs+CD73-腺苷轴抑制物免疫联合疗法与ERBB靶向药物及单独使用这两种药物相比，具有协同抗肿瘤免疫反应，（CD73 mAb或A2AR拮抗剂）与ICI结合可诱导T细胞活化。 EGFR-TKIs/mab免疫联合疗法，可阻止免疫抑制细胞的浸润，并可能增强抗肿瘤反应。厄洛替尼联合抗PD1抗体nivolumab的耐受性良好，在对厄洛替尼耐药的晚期EGFR突变NSCLCs患者中显示出临床疗效。 VEGF抑制剂，临床试验证明，VEGF靶向治疗可提高EGFR突变NSCLC中EGFR-TKI的效率，减少抑制性免疫细胞，包括Treg细胞和MDSCs。因此，抑制血管内皮生长因子信号可能是提高ICIs治疗EGFR突变肿瘤疗效的合理选择。这些需要进一步的研究来阐明VEGF阻断剂如何使EGFR突变的肿瘤对ICIs敏感。 nivolumab联合厄洛替尼治疗20例TKI患者和1例TKI未表达EGFR突变的NSCLC患者。5例患者出现治疗相关的3级毒性（肝酶升高，n=2；腹泻，n=2；体重减轻，n=1），无4级以上毒性。在TKI治疗人群中，客观缓解率为15%（3/20，包括一个完全缓解），24周无进展生存率为48%。根据研究者记录，反应持续时间为13.8、17.6和38.2个月，第四名患者出现持续12.5个月的非常规免疫相关反应。在这四名患者中，两名从不吸烟，一名有35年和<1年的病史。来自这些患者的EGFR TKI试验前肿瘤活检标本在两名患者中检测到EGFR T790M突变，在第三名患者中检测到MNNG HOS转化基因（MET）扩增；两名患者均存在原发性EGFR外显子19缺失或L858R突变。根据研究者的记录，TKI-naive的患者有复合EGFR突变（L858R和S768I）并最终获得完全应答，持续应答持续5年以上。 EGFR联合免疫治疗的研究仍处于一个探索阶段，并不成熟，很多观点仍需要大量的临床试验和数据进行验证，本文意在为广大读者开拓思路，一起探讨最新的文献综述，并不构成任何临床用药建议。 参考文献 [1] 《靶向肿瘤微环境(TME)免疫治疗策略研究进展》 […]
文章来源：与爱共舞订阅号 作者：许柯 自从2005年世界首个肺癌口服靶向药易瑞沙（吉非替尼）在中国上市以来，十几年内，靶向药的市场格局有了质的改变，从当初的一枝独秀到如今的百花齐放。靶向药物在为肺癌患者带来了更长的生存时间和生存质量的同时，也让越来越多的患者实现了无需住院，只需在家服用药物就可达到癌症治疗的心愿。 但随着治疗药物的不断推新与迭代，患者在面对众多选择的时候也往往会陷入困境。为帮助大家更加全面掌握肺癌靶向药的信息，在此梳理了常见的肺癌靶向药物信息，按照靶点进行分类，以便大家可以做出正确的用药选择。 Part 01 已成药靶点 按照2021最新版NCCN非小细胞肺癌指南，可用于非小细胞肺癌治疗的靶点包括：EGFR敏感突变阳性、ALK重排阳性、ROS1重排阳性、BRAF V600E突变阳性、NTRK融合阳性、MET外显子14跳跃阳性及RET重排阳性。下面我将对这些靶点逐一分析，整理出可以适用于该靶点的治疗药物。 EGFR 表皮生长因子受体（EGFR）突变是最早出现靶向药并且靶向药使用最为成熟的一种突变类型。约有40%的亚裔患者和10%-20%的非亚裔患者有此突变。最常见的EGFR突变类型为：19外显子缺失突变（ex19del）；21外显子点突变（21L858R）以及20外显子插入突变（ex20ins），它们占据了几乎90%的EGFR突变可能，依据突变类型的不同，EGFR突变治疗药物的选择也不尽相同。 目前EGFR靶点的靶向药已更新至第三代并且大多已进入医保，患友们无论是在一线治疗还是多线治疗时都有较为丰富的选择，大家可以根据自身情况及药物适用范围，参考医生的建议做出适合自己的用药选择。 温馨提示：图片内容较多，可放大观看 为解决奥希替尼的耐药问题，很多公司也在紧锣密鼓的开展第四代EGFR抑制剂的研发工作，包括EAI045、TQB3804、CH7233163等都给予了我们一种盼望。其中有些已经进入临床，具体消息如何，还要等待官方公布的信息，我们盼望着第四代EGFR抑制剂可以早日到来。 ALK 间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）突变是非小细胞肺癌患者中较为常见的一种突变类型，ALK重排约占非小细胞肺癌的3%-5%，不同种族的发生率无明显差异。虽然发生率不及EGFR突变，但因其靶向药副作用小，有效率高，并且耐药较为缓慢被称为“钻石突变”。 ALK靶向药经过多年发展也已有三代产品，三代药物同台竞技让本就闪亮的ALK靶点更加熠熠生辉。 EGFR靶点的四代抑制剂眼看就要有了结果，ALK靶点这边也不甘示弱，TPX-0131的研发先人一步，已经公布了部分实验结果，从研究结果来看，四代ALK抑制剂问世指日可待。 ROS1 c-ros肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶(ROS proto-oncogene 1 , receptor tyrosine kinase)突变属于肺癌的罕见突变，仅有1%-2%的非小细胞肺癌患者有此突变，多发于年轻不吸烟肺癌患者。 由于ALK 和 ROS1 在激酶结构域有 49% 的氨基酸序列同源性，在 ATP 结合位点上有 77% 的同源性，因此除阿来替尼外的所有ALK抑制剂都可用于ROS1突变的治疗。 除了克唑替尼和塞瑞替尼，同为二代的布加替尼与三代ALK抑制剂劳拉替尼也都加入到ROS1靶点的探索中来，并且取得了一定的成果，希望它们可以通过临床试验的喜人结果来获得ROS1靶点的新适应症。 此外，被称为“万金油”的卡博替尼也在进行ROS1靶点的探索，新一代的ROS1抑制剂洛普替尼（TPX-005、Repotrectinib）也在已公布的实验结果中表现了较高的缓解率，具体结果如何，让我们拭目以待吧。 BRAF V600E BRAF是人类最重要的原癌基因之一，它最容易在密码子600（V600E）处发生突变。该突变多存在于黑色素瘤、甲状腺癌、非小细胞肺癌及多毛细胞白血病中。非小细胞肺癌患者BRAF V600E突变发生几率约为3%-5%，在吸烟的肺腺癌患者中较为常见。 对于BRAF V600E抑制剂的研究主要开始于恶性黑色素瘤中，随着研究的深入，肺癌领域的研究也不断涌现。目前达拉非尼与曲美替尼联用已获FDA批准用于治疗BRAF V600E突变非小细胞肺癌患者。 NTRK 神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）融合突变在各个癌症类型中均有发现。部分罕见癌症类型如先天性肾瘤、婴儿肉瘤、唾液腺癌和分泌型乳腺癌等癌种中有极高的突变率。而一些常见癌种，比如非小细胞肺癌，结直肠癌、黑色素瘤、胰腺癌等，NTRK基因融合的发生率较低，大致为1% ~ 3%。 但针对NTRK的靶向药往往都具有可以快速起效，并且适用于广泛的实体肿瘤，即只针对靶点不针对癌症。目前恩曲替尼和拉罗替尼是在美国获批上市的两款NTRK靶向药物。 MET MET是一种原癌基因，也是多种癌症的驱动基因之一。MET基因的突变类型有3种，分别是MET第14外显子跳跃突变（1%-3%）、MET原发扩增（1-5%）以及罕见的MET融合突变（＜1%）。MET靶向药主要是针对14外显子跳跃突变研发的。 MET14号外显子跳跃突变在非小细胞肺癌中的总发生率为3%-6%，在肺腺癌中的发生率为3%-4%。卡马替尼与特泊替尼是已上市的MET抑制剂，国产MET抑制剂沃立替尼也已获新药优先审批资格。 […]
文章来源：与爱共舞订阅号 文·许柯 根据国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，由艾力斯医药生产的第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）甲磺酸伏美替尼（商品名：艾弗沙，曾用名：艾氟替尼）已获批上市，适用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。 伏美替尼是国内上市的第3款三代EGFR-TKI也是第二款国产三代EGFR-TKI。伏美替尼的上市将为非小细胞肺癌患者带来新的治疗选择。 三代EGFR抑制剂总览 除了伏美替尼，在我国获批上市的三代EGFR抑制剂还有奥希替尼（商品名：泰瑞沙）和国产的阿美替尼（商品名：阿美乐）。 接下来让我们一起来看看这三者到底有什么区别，以便于大家做出选择。 都说结构决定性质，在比较这三款不同的药物前先让我们一起来了解一下这三种药物的结构式： 奥希替尼分子结构式 伏美替尼分子结构式 阿美替尼分子结构式 不知道大家有没有发现什么？伏美替尼的结构式与奥希替尼的特别相似。这是因为伏美替尼是基于奥希替尼进行了结构修饰，针对苯环上的甲氧基取代进行优化，使用2,2,2-三氟乙基替代甲基，同时引入N原子，涉及到同系物替换和电子等排体理论。也就是说，伏美替尼是在不侵犯知识产权的基础上进行了氟原子修饰。 而阿美替尼的结构则与这二者差别大了不少，阿美替尼通过药物结构的创新设计，避免了非选择性代谢物的产生，同时更易突破血脑屏障，对脑转移患者仍然有效。 当然，结构设计的改变还只是停留在实验室阶段，真要比较治疗效果还是要看大型的临床试验。 在疗效方面，奥希替尼的FLAURA研究相信大家都很熟悉，二线使用奥希替尼的无进展生存期（PFS）超过10个月，与化疗相比，疾病风险下降70%；一线使用中位OS超过3年（38.6月），中位PFS超过1年半（18.9月），中位持续缓解时间为17.2月。 阿美替尼的Ⅱ期实验结果为：ORR为68.4%，DCR为93.4%，中位PFS为12.3个月。根据官方宣布的消息，阿美替尼片一线治疗EGFR突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌III期研究达到主要终点，具体数据会在后续的国际医学会议上进行公布，我们可以期待一下结果。 对于伏美替尼大家的了解可能要少一些，这里着重描述一下。在 2020 年 CSCO 会议中，艾力斯医药公布了伏美替尼的最新临床数据。 Ⅰ期剂量递增试验中，伏美替尼从 20 mg/d 递增至 240 mg/d 仍未观察到剂量限制性毒性，也未获得最大耐受剂量，表现出非常良好的安全性。 Ⅱa期剂量扩展研究剂量达到80mg即可取得很好的疗效，纳入 116 例患者（40 mg/d 组 6 例、80 mg/d 组 45 例，160 mg/d 组 50 例，240 mg/d 组 15 例），Ⅱb 期关键注册临床试验纳入 220 例患者接受 80 mg/d 治疗，两项研究的主要终点均为客观缓解率（ORR），次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存（PFS）、安全性等。 […]
江湖上一直流传着肺癌的EGFR靶向药物——PF-299804药物的传说。 PF-299804是第二代EGFR靶点药物达克替尼的代号，这个药物以入脑效果较好而为大家所知。 最近关于这个药物的报道比较少，在《Lung cancer》的一篇报道上关于该药在肺癌患者一线治疗的临床研究。这一研究由吴一龙教授牵头，《肿瘤药讯》为大家及时编译了这一研究，以供大家参考和学习。 先说重点：相比吉非替尼，达克替尼一线治疗EGFR阳性肺癌的疗效更好，而且降低剂量使用达克替尼也不影响患者的获益情况。 一、相比一代药，达克替尼的优势极为明显 这是一项代号为ARCHER1050的III期临床研究，入选的都为EGFR基因阳性突变的非小细胞肺腺癌患者，有中国、日本、韩国、波兰、意大利和西班牙多个国家参加。这些患者之前没使用过系统治疗，他们被分为两组分别使用第二代靶向药物达克替尼和第一代靶向药物吉非替尼。临床试验的主要研究终点为无进展生存期。 1. 达克替尼的用药剂量为：45毫克每天；如果出现与治疗相关的不良反应则可以调整药物剂量。最多可以准许降低两次，如果每天15毫克达克替尼不能耐受则停止达克替尼的治疗。 2. 吉非替尼的用药剂量为：250毫克每天； 这一临床试验共计入组了346名患者，其中有170名患者分配至达克替尼用药组，176名患者分配至吉非替尼用药组。结果表明相比吉非替尼，达克替尼用药组的无进展生存期获得了明显改善。但两组患者对治疗的应答率类似分别为77.1%和72.7%，达克替尼略高一点但不明显。 图1 达克替尼和吉非替尼治疗EGFR阳性肺癌的治疗应答情况 达克替尼的中位无进展生存期PFS为16.5个月，而吉非替尼的中位无进展生存期为9.3个月。在总生存期方面达克替尼也显著优于吉非替尼，达克替尼的中位总生存期OS为37.7个月，而吉非替尼治疗组的中位总生存期为29.1个月。 图2 达克替尼与吉非替尼一线治疗肺癌PFS数据 有一个问题是达克替尼具有比较强的不良反应，很多患者往往不能耐受每天45毫克的剂量，因此他们可能会调整剂量。临床研究表明在逐步减少达克替尼剂量的情况下（降低剂量至每天30毫克或15毫克）。患者仍然可以从治疗中获益。 图3 降低达克替尼的用药剂量不影响总生存期 根据用达克替尼的剂量来划分，一直使用45毫克达克替尼的中位总生存期OS为22个月，如果患者后面调整剂量到每天30毫克则中位总生存期为37.7个月，如果患者最后调整剂量到15毫克每天，目前中位总生存期没有达到。也就是调整达克替尼用药剂量，反而患者总生存期更加长了。 使用达克替尼的患者最为常见的不良反应包含腹泻（概率达到90.6%）、甲沟炎（64.7%），唑疮性皮肤炎（56.5%），口腔炎（51.2%）。在达克替尼和吉非替尼的患者中，有9.4%和4.5%的患者出现了严重的与治疗相关的不良事件。 二、启示 达克替尼是EGFR靶点的第二代靶向药物，对EGFR蛋白具有不可逆抑制的作用。从一定程度来讲，EGFR突变的患者，使用达克替尼的疗效更优，比一代靶向药物吉非替尼更好这个还好理解。 但是因为不良反应，而将药物剂量降低，患者反而获益更好了。这个有点让人意外，不过这可能也给使用这个药物的患者一个定心丸，如果药物不良反应大，想降低剂量就降低吧。没有什么关系。 其次需要提醒大家注意的是，达克替尼没有EGFR基因的T790M突变位点，因此不能将达克替尼用来替代三代靶向药物。 很高兴，我们能看到达克替尼一线治疗EGFR阳性肺癌的疗效数据，也很欣慰因剂量降低还能维持患者获益的情况，这样病友们就多了一种抗击肿瘤的利器。 关注我们，不错过防癌抗癌的最新资讯。 参考文献 Cheng Y, et al., Safety and efficacy of first-line dacomitinib in Asian patients with EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer: results from a randomized, open-label, phase 3 trial […]
EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，EGFR 20突变约占5%左右。目前，这类患者还没有批准的靶向疗法，当前的治疗方案疗效有限。而2020年世界肺癌大会（WCLC）上公布的最新研究结果，让这一难题的解决看到了希望。 1、EGFR 20突变，靶向治疗时代未能解决的临床需求 谈及EGFR突变NSCLC患者的治疗方案，首先想到的就是靶向治疗，EGFR-TKI治疗已经深入人心。但这主要针对的目标人群是19外显子缺失突变（19del）和21外显子突变（21L858R）。 EGFR 20突变是相对少见的突变类型，在NSCLC中约占5%左右。但由于我国人口基数大，这一特定突变类型的患者仍然很多。令临床医生非常头疼，因为这一突变的出现，由于其特殊的空间结构，使其不易与EGFR-TKI结合，导致EGFR-TKI原发性耐药，这是现有EGFR-TKI对20突变疗效不佳的重要原因。 目前，临床上对EGFR 20插入突变的治疗，一般为化疗，或免疫结合化疗的策略，但由于不够精准，疗效并不理想。因此，针对EGFR 20插入突变治疗的临床需求并没有得到满足。 2、创新靶向药亮相，正视图攻克EGFR 20插入突变临床难题 在刚刚举行的2020年世界肺癌大会（WCLC）上，我们期待已久的创新靶向药映入眼帘，小编带大家一起看一下最新的研究成果。 Mobocertinib（TAK-788） 2020年10月15日， 武田中国研发的这款Mobocertinib创新药，已被国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准纳入“突破性治疗药物品种”，用于治疗既往至少接受过一次全身化疗的EGFR 20插入突变的晚期NSCLC。 这款药物为何如此优秀呢？在其I/II临床试验中，研究者评估晚期NSCLC接受至少一种治疗失败的EGFR 20插入突变晚期NSCLC，接受Mobocertinib（160mg，每日1次 ）的疗效。 总体人群中，独立委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）达20%以上，疾病控制率约80%，中位无进展生存期（PFS）为7.3月；达到疾病缓解的患者，其中位缓解持续时间（DoR）尚未达到（图1）。对治疗过程中的最佳疗效，我们从“瀑布图”来看，多数达到了客观缓解和疾病稳定，说明多数病例对Mobocertinib有反应（图2）。 这表明，对EGFR 20插入突变这一难治性疾病，接受前期一种及以上治疗失败后再接受Mobocertinib治疗，有8成患者仍可达到疾病稳定，2成可达缓解状态且缓解持续时间长（8成患者DoR超过半年）。 图1 患者接受Mobocertinib的疗效数据 图2 肿瘤最佳缓解的瀑布图 预设的亚组分析表明，对不同种族、先前是否接受免疫治疗、先前是否接受EGFR-TKI及基线是否存在脑转移来讲，接受Mobocertinib均有效，提示其获益人群广泛（图3）。 图3 客观缓解率的亚组分析数据 腹泻、皮疹、恶心是接受Mobocertinib治疗最常见的副反应，但多数可控；PPP队列和EXCLAIM队列安全性表型也较为一致。以上结果告诉我们，Mobocertinib在经治EGFR 20插入突变晚期NSCLC患者中显示出有临床意义的ORR和PFS获益，且安全性良好。 Amivantamab（JNJ-6372） Amivantamab同样是一款针对EGFR 20插入突变的创新靶向药，该药已于2020年3月获得美国药监局（FDA）突破性指定，当年10月，在我国进入突破性治疗药物的批准程序；12月，这款药物已向FDA提交申请，预计将很快得到批复。 本届WCLC上，研究者公布了CHRYSALIS研究EGFR 20插入突变队列的最新结果，该研究纳入铂类进展后的患者。值得关注的是，该队列81例患者中，约一半（49%）为亚裔，其结果能反映亚洲人群的疗效情况。 研究结果非常优秀：整体人群的ORR为36%，且均为部分缓解（PR）（图4），临床获益率（达PR或SD超过11周）73%；中位DoR为6.8月，其中18例获得持续缓解（图5）；中位PFS为8.3月，中位总生存期（OS）为22.8个月。 皮疹、甲沟炎等是Amivantamab治疗后最常见的不良事件，安全性同样良好。 Amivantamab的疗效数据可谓更加优秀，近4成经治患者达到了PR，而且持续时间长；在OS数据上，该药达到了统计分析中同类数据的三倍，其中位PFS同样超过了半年。 […]
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