EGFR

EGFR突变是中国肺腺癌人群最常检出的可靶向驱动基因变异。近年来，随着对肿瘤分子生物学研究的不断深入，临床研究者对EGFR突变患者进一步细分。EGFR突变常发生在18-21号外显子，最常见的突变类型为19号外显子缺失突变和21号外显子L858R点突变，可达到80%以上。除此之外最常见的便是EGFR 20号外显子插入突变（EGFR exon 20ins），约占总体EGFR突变肺腺癌人群的6%，与经典突变患者的临床特征类似，常发生于女性、不吸烟的肺腺癌患者中[1-3]。 然而，不同于常见突变患者对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）敏感，EGFR exon 20ins患者对早期TKI表现为原发耐药，对一代TKI吉非替尼/厄洛替尼的客观缓解率（ORR）为0%，对二代TKI阿法替尼的ORR为11%，中位无进展生存期（PFS）小于2个月[4]。不过有研究显示，三代TKI奥希替尼对EGFR exon 20ins有一定的效果，ORR为25%，中位PFS为9.7个月[5]。 与其他驱动基因阳性非小细胞肺癌类似，EGFR exon 20ins患者使用免疫检查点抑制剂治疗同样效果不佳，有研究显示，总体驱动基因阳性NSCLC患者接受免疫治疗中位PFS为2.8个月，EGFR exon 20ins人群为2.7个月[6]。 EGFR exon 20ins对初代TKI不敏感的原因可能是由于其特殊的构象导致的。尽管在20插入突变里也存在高度的异质性，但大多数突变发生位置在C-螺旋后的C末端环内，改变其蛋白构象，将α-C螺旋推入药物结合口袋，磷酸结合环P-loop也被推入口袋中，两个催化活性中心被刚性结构闭锁，不利于TKI药物结合[7]。不仅如此，同ATP结合的亲和力方面，EGFR exon 20ins同野生型EGFR相似，这种结构上的相似性使得靶向药物的安全治疗窗变得很窄，在临床应用中更易产生副作用[8]。这些特征给药物开发和临床应用带来极大挑战。 图1 EGFR exon 20ins后的空间构象改变[6] 然而，各国研究者并未停止探索，尽管目前EGFR exon 20ins患者标准一线治疗仍然是含铂双药化疗，但在NCCN指南中已经写入两种药物推荐，作为化疗失败后的二线治疗方案，分别为Amivantamab和Mobocertinib[9]。 图2 NCCN指南对EGFR exon20ins患者治疗推荐 Amivantamab Amivantamab是一种针对EGFR和cMET受体的人源化、双特异性IgG1抗体，是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的第一种治疗EGFR exon20ins非小细胞肺癌的二线治疗药物。以Fc依赖的单核/巨噬细胞介导的抗肿瘤作用靶向EGFR和cMET突变和扩增，通过吞噬作用使得肿瘤细胞受体降解[10-11]。 I/II期CHRYSALIS研究正在评估Amivantamab在经含铂化疗进展后EGFR exon20ins NSCLC患者治疗的安全性及疗效。在疗效评估人群的81例患者中，独立评审委员会评估的ORR为40%，中位缓解持续时间为11.1个月，临床获益率（定义为完全缓解、部分缓解或疾病稳定超过两次治疗评估周期的患者）为74%。在63例有足够肿瘤样本进行二代测序的患者中识别出25种不同的20外显子插入突变变异类型，Amivantamab均显示出治疗活性。中位PFS为8.3个月（95%CI 6.5-10.9个月），中位总生存期（OS）为22.8个月（95%CI 14.6-未达到）。安全性方面，39%的患者出现了≥3级不良反应，最常见的为腹泻、皮疹和输液反应[12]。 图3 25种20外显子插入突变类型接受Amivantamab治疗疗效瀑布图 Mobocertinib Mobocertinib（TAK-788）是一种口服的选择性EGFR/HER2 TKI，在临床前实验中显示出较强的针对EGFR和HER2激活突变（包括20外显子插入突变）的抑制活性，同时对野生型EGFR抑制活性较弱。一项I/II期研究报告，28名标准治疗进展后的晚期NSCLC患者中，接受160mg/d的Mobocertinib治疗，ORR为43%。靶病灶直径中位最佳变化的百分比为-32.6%（范围：-100%至26.3%），中位PFS为7.3个月（95%CI 4.4-15.6个月），因此，美国FDA授予其“突破性疗法”认定[13-15]。 图4 Mobocertinib研究设计 正在进行中的多中心临床研究中的入组患者约有2/3为亚裔女性，中位既往治疗线数在PPP队列（接受过含铂治疗）和EXCLAIM扩展队列分别为2线和1线。独立评审委员会评估的ORR在PPP和EXCLAIM队列分别为26%和23%；中位缓解持续时间在PPP队列中为17.5个月，EXCLAIM队列未达到；两队列的中位PFS均为7.3个月（95%CI 5.5-10.2个月）。安全性方面，≥30%患者发生的治疗相关不良事件为腹泻（90%）、皮疹（45%）、甲沟炎（35%）、食欲下降（30%）、恶心（30%）和皮肤干燥（30%）[16]。 表1 Mobocertinib治疗疗效数据汇总 除了上述两种药物外，还有数个研究中的药物同样具有一定的临床前景。 波齐替尼（Poziotinib） 波齐替尼是一种新型EGFR TKI，比一/二代TKI更小、更灵活，使其能够与20外显子插入突变的空间位阻药物结合袋结合[4]。II期ZENITH20研究入组了115名既往接受过治疗的EGFR exon20ins患者，接受波齐替尼16毫克/天治疗的安全性和疗效。在可评估人群中ORR为19.3%，中位缓解持续时间为7.4个月（95%CI 3.7-9.7个月），中位PFS为4.1个月（95%CI […]

▎临床问题： 阿美替尼是否可作为局部晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗？ 阿美替尼是国内获批的新型第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。但目前阿美替尼能否作为局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC的一线治疗尚不清楚。 一项来自J Clin Oncol的3期双盲试验表明，阿美替尼可作为一线治疗EGFR突变型NSCLC的选择。 研究发表截图 ▎研究方案： 该研究在中国53个研究点共纳入429例局部晚期或转移性NSCLC首次治疗的患者。按1:1的比例随机分配接受阿美替尼（110mg）或吉非替尼（250mg）每日1次。主要终点是研究者评估的无进展生存期（PFS）。 ▎主要发现： （1）与吉非替尼相比，阿美替尼组的PFS显著延长（危险比，0.46；95%CI，0.36-0.60；P<0.0001）；阿美替尼组的中位PFS为19.3个月（95%CI，17.8-20.8），而吉非替尼组为9.9个月（95%CI，8.3-12.6）； （2）阿美替尼组和吉非替尼组的客观缓解率和疾病控制率相似（客观缓解率分别为73.8%和72.1%；疾病控制率分别为93.0%和96.7%）； （3）阿美替尼组的中位缓解期为18.1个月（95%CI，15.2-不可估上限），而吉非替尼组为8.3个月（95%CI，6.9-11.1）； （4）阿美替尼组和吉非替尼组患者中，≥3级不良事件发生率（任何原因）分别为36.4%和35.8%。服用阿美替尼的患者中有23.4%和16.4%出现皮疹和腹泻（任何程度），而服用吉非替尼的患者中分别有41.4%和35.8%出现皮疹和腹泻。 ▎展望： 综上所述，阿美替尼是一种耐受性良好的第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，可作为一线治疗EGFR突变型NSCLC的一种选择。 参考资料： https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.21.02641    

肺癌是目前世界上致死率最高的恶性肿瘤，根据肿瘤细胞的形态学特征，肺癌分可为小细胞肺癌和非小细胞肺癌（NSCLC），其中NSCLC占80%-85%[1-2]。分子病理学[3-5]证实，约73.9%的NSCLC患者有“驱动基因突变”，常见突变包括EGFR、ALK和ROS1等。随着针对特异性靶点药物的应用，晚期NSCLC的5年生存率已提高至21%，而局限期患者约为55%[6]。虽然靶向治疗药物可显著改善驱动基因阳性NSCLC患者的预后[6]，但靶向药物耐药后，部分患者仍需要接受传统的含铂类药物的联合化疗。   免疫治疗是一种新兴的抗肿瘤治疗手段，可改善晚期NSCLC患者的生存，然而，仅约20%的NSCLC患者能从该治疗中获益[7]。目前，驱动基因阳性NSCLC患者能否从免疫治疗中获益是热点问题之一。NSCLC中的驱动基因与程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）/程序性细胞死亡配体（PD-L1）信号通路存在相互作用关系。研究数据[8-11]显示，免疫治疗可使部分驱动基因阳性NSCLC患者获益，提高患者的缓解率，并延长生存期。本文将对免疫治疗在驱动基因阳性NSCLC患者中的应用进展进行综述。   一、免疫检查点抑制剂在EGFR突变NSCLC患者中的应用 1.1 EGFR突变与PD-L1表达的关系   EGFR是上皮生长因子（EGF）细胞增殖和信号传导的受体。NSCLC中EGFR通路可以调控PD-L1的表达。在NSCLC细胞中，增加EGFR的激酶活性可以激活下游的相关通路，并促进肿瘤的发生。EGFR可通过MAPK/p-ERK1/2、ePI3K/Akt/mTOR和IL-6/JAK/STAT通路来影响肿瘤发生发展[12]。研究[13]表明，EGFR通路可通过调控p-ERK1/2p-c-Jun信号轴来促进肿瘤细胞PD-1和PD-L1的表达，进而介导肿瘤的免疫逃逸，促进肿瘤发展。Azuma等[14]对164个NSCLC患者术后组织标本进行免疫组化分析，结果显示，EGFR突变与组织PD-L1高表达显著相关，EGFR突变是调控PD-L1蛋白表达的一个独立因素。可见，在NSCLC中，EGFR突变可以上调PD-L1的表达。 1.2 免疫治疗在EGFR突变NSCLC患者中的疗效   在一项回顾性研究[15]中，PD-1抑制剂在PD-L1高表达的EGFR突变NSCLC患者中可取得较好的疗效，17例有EGFR突变且伴有PD-L1高表达的患者在接受PD-1抑制剂治疗后客观缓解率（ORR）为29.4%，中位总生存期（OS）达到26.4个月。但是，大部分临床研究亚组分析结果显示，单药免疫治疗EGFR突变NSCLC的效果并不理想。CheckMate012研究[16]显示，纳武利尤单抗治疗的EGFR突变患者生存期明显低于EGFR未突变患者［中位无进展生存期（mPFS）：8.8个月 vs 1.8个月；中位总生存期（mOS）：未达到 vs 18.8个月］。在KEYNOTE-001的研究[17]中，使用帕博利珠单抗（K药）治疗26例EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药的NSCLC患者的ORR仅为4%，中位OS为120 d。 对于EGFR突变的NSCLC患者，免疫单药治疗的疗效有限，使得该部分患者在临床上较少采用免疫治疗，临床上也并不推荐对驱动基因阳性患者首选免疫治疗。但是，有研究结果显示，免疫联合治疗在EGFR突变NSCLC中可取得较好的效果。IMpower150研究[8]是一项纳入了1,202例NSCLC患者的多中心III期临床试验，共分为3个亚组：（A）ACP组：阿替利珠单抗+卡铂+紫杉醇；（B）BCP组：贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇；（C）ABCP组：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇。在伴有EGFR突变的患者中，ABCP组的中位OS明显高于BCP组（29.4个月 vs 18.1个月，HR=0.6）。在一项II期临床试验[18]中，40例EGFR突变的NSCLC患者在出现靶向药耐药之后，接受阿特珠单抗联合贝伐珠单抗、培美曲塞和卡铂治疗后疾病控制率达到100%，患者的mPFS为9.4个月，1年OS率为72.5%，mOS尚未达到。免疫治疗联合EGFR靶向药物在NSCLC的治疗作用亦有报道。TATTON评估了PD-L1抑制剂Durvalumab联合奥希替尼在EGFR突变NSCLC患者中的效果[19]。结果显示，TKI初治患者（11例）的ORR为70%；而在23例TKI经治NSCLC患者中，T790M阳性突变患者的ORR达到67%，而T790M未突变患者的ORR仅为21%。一项开放标签、多中心、多队列、Ib期/II期研究[20]显示，对于EGFR或ALK驱动基因突变的复发或转移性非鳞NSCLC患者，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼展现出一定的临床获益，ORR为18.6%，1年OS率达到57.2%。在2020美国临床肿瘤学会（ASCO）上，国内首个针对中国EGFR突变患者的前瞻性CT18研究，即特瑞普利单抗联合化疗用于EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变阳性T790M阴性晚期NSCLC患者II期研究进行了相关报道，ORR达到50.0%，总体人群PFS达7.0个月[21]。目前，一项在TKI耐药的EGFR突变型转移性非鳞状细胞NSCLC受试者中进行的关于培美曲塞+铂类化疗联合或不联合帕博利珠单抗（MK-3475）的随机、双盲、III期研究（KEYNOTE-789）临床研究仍处于进行之中，结果尚未公布。   总之，EGFR突变患者对免疫检查点抑制剂单药治疗的反应较差，而免疫联合治疗方案可取得较好的疗效，且患者耐受性较好，这种联合治疗的方法为EGFR突变患者的治疗带来了曙光，也是未来的研究方向之一。 二、免疫检查点抑制剂在ALK阳性NSCLC患者中的应用 2.1 ALK融合与PD-L1的关系   ALK也是NSCLC患者一个重要的驱动基因，阳性率为3%-7%。有研究[14]报道，棘皮动物微管相关蛋白（EML4）-ALK阳性的肿瘤细胞中PD-L1表达水平较高，且EML4-ALK融合蛋白可上调肿瘤细胞中PD-L1的表达，而调低EML4-ALK后PD-L1的表达有所下降，说明NSCLC中该融合蛋白可调控PD-L1的表达水平。   2.2 免疫治疗在ALK融合NSCLC患者中的疗效   研究[22]显示，在伴有ALK融合的NSCLC患者中，如果PD-L1的阳性细胞表达率≥25%，免疫治疗也会有一定的效果。对于ALK融合的肺癌患者，在接受TKI治疗后，二线使用免疫治疗后的效果差于野生型的患者[23,24]。但是，在有ALK融合的肺癌患者中，不论其PD-L1的表达情况，一线使用免疫治疗或使用TKI后二线使用免疫治疗的患者的OS明显低于使用化疗的患者[10,25]。但随后的研究[11]显示，对于使用TKI药物后出现进展且伴有ALK融合的患者，二线使用阿特珠单抗联合贝伐珠单抗及铂类化疗药物，可延长患者的PFS。这些数据说明血管内皮生长因子抑制剂联合化疗具有免疫调控作用，可以增强免疫治疗的疗效，并提高这类患者的OS。   因此，对于有ALK融合的NSCLC患者，免疫治疗的效果有待进一步明确。但对于TKI治疗失败的NSCLC患者，免疫治疗联合化疗可能会延长患者的OS，使患者OS获益。   三、免疫检查点抑制剂在KRAS突变NSCLC患者中的应用 3.1 KRAS突变与PD-L1的关系   KRAS基因是NSCLC的另一个重要驱动基因，约20%的患者有KRAS基因突变，在吸烟的腺癌患者中更常见。KRAS基因突变可激活RAS-GTP酶，并影响肿瘤的增殖、迁移和血管生成等。既往的研究结果[9,26]表明，NSCLC中KRAS突变可激活下游的相关通路并促进PD-L1表达，进而产生免疫逃逸，影响肿瘤发展。来自我国的一项大型回顾性研究[27]分析了NSCLC患者组织中基因突变状态与PD-L1表达的关系，发现KRAS突变患者中PD-L1表达阳性率为47.3%［肿瘤比例评分（TPS）≥1%］。Karatrasoglou等[28]研究亦证实NSCLC中KRAS突变与PD-L1表达呈正相关。可见，NSCLC中PD-L1的表达可受KRAS突变状态调控，且两者在组织层面上呈正相关。   3.2 免疫治疗在KRAS突变NSCLC患者中的疗效   目前，对于KRAS突变的患者，治疗上通常采用化疗联合免疫或单免疫治疗的方式，而KRAS基因状态可以影响NSCLC患者对免疫治疗的疗效。Passiglia等[9]研究结果显示，伴有KRAS基因突变的初治NSCLC患者可以从Nivolumab治疗中获益，但未突变的患者并没有获益。Amanam等[29]回顾性分析了60例NSCLC患者，其中大部分为IV期腺癌（87%），KRAS外显子12突变（78%），接受免疫疗法的患者（占20%）的mOS约为28个月，高于未接受免疫治疗的患者（33个月 vs 22个月，P=0.31）。而Dong等[26]指出，KRAS突变状态与免疫治疗效果的相关性比较复杂。KRAS突变合并其他不同类型基因突变可能会影响免疫治疗疗效，KRAS突变常见的共存突变包括TP53、STK11。一项回顾性研究[30]分析了免疫治疗在174例KRAS突变肺腺癌患者中的效果，结论如下：如只有KRAS突变，患者对免疫治疗会有更好的效果；KRAS/TP53双突变的患者OS获益最大（ORR约为30%），而KRAS/STK11双突变的患者获益最少，提示KRAS/TP53共突变是指导免疫治疗的一个潜在预测指标。   从上述结果可以看出，NSCLC患者中KRAS基因与PD-1信号通路的关系比较复杂，目前大部分学者认为KRAS突变患者PD-L1表达更高，且KRAS突变患者较KRAS野生型NSCLC患者免疫治疗的效果可能更好，KRAS突变可能是NSCLC免疫治疗的一个重要预测指标，但目前仍缺乏大样本前瞻性多中心研究进行验证。 四、其他基因   其他相对少见基因包括RET、BRAF和ROS1等。RET基因主要编码一个受体酪氨酸激酶，该基因主要重排形成融合基因KIF5B-RET，RET重排在NSCLC中的发生率约为12%，是一个致瘤靶点[31]。在129例RET重排的NSCLC患者中，二代测序（NGS）发现41.1%（53/129）的患者伴有其他基因的改变，其中TP53突变最为常见（20/53, 37.7%），且PD-L1表达和肿瘤突变负荷（TMB）水平与OS率无相关性，患者mPFS在化疗、免疫检查点抑制剂（ICIs）和多靶点激酶抑制剂（ MKIs）亚组之间无显著差异（mPFS：3.5个月、2.5个月和3.8个月），其中采用免疫抑制剂治疗的患者ORR仅为20%（2/10）[32]。 […]

“耐药”这件事就像是悬在所有患者头顶的一柄达摩克利斯之剑，是一柄高悬头顶的危险利刃，不知何时会落下。如果一直不耐药，那疗效固然好，患者得到的缓解就可以长期地维持下去，甚至生活如常人；而一旦耐药，病灶就会再次开始迅速地生长，癌症卷土重来。 目前，EGFR+最新的药物就是三代“明星”靶向药奥希替尼，虽然让很多肺癌患者成功“续命”，但是也难逃“耐药”的宿命。这时候，四代EGFR抑制剂就成了“众望所归”。就在近日，一款名为BBT-176的四代EGFR 酪氨酸激酶抑制剂取得了初步成功，其1 期研究结果将在国际肺癌研究协会 2022 年世界大会上公布。 ✦ EGFR四代药初露锋芒， 首次人体数据将在WCLC 2022公布 ✦ 在一项开放标签 1/2 期试验 (NCT04820023) 中，研究人员正在研究 BBT-176 在接受 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂治疗后进展的晚期或转移性 IIIB/IV 期 NSCLC 患者中的疗效、耐受性和安全性。根据此前公布的初步报告，使用160毫克剂量的BBT-176进行治疗，一名患者达到了临床缓解，肿瘤缩小了51%；在310剂量下，一名患者肿瘤缩小了30%。当前的安全性试验结果提示，BBT-176治疗的不良事件均在1~3级，安全性良好。 Bridge Biotherapeutics 首席医疗官 Sang-Yoon Lee 医学博士在一份声明中表示：“我们对第四代 EGFR TKI BBT-176 的 1 期试验的这些中期结果感到鼓舞。” BBT-176 旨在抑制第三代 EGFR 抑制剂（如奥希替尼（Tagrisso））进展后具有 C797S 三重突变的EGFR信号通路。C797S 突变是与 EGFR TKI 耐药相关的最常见突变，在接受第三代 EGFR TKI 治疗的患者中发生率为 7% 至 24%，目前尚无针对这些突变的治疗剂。 这项首次人体研究的目标包括确定最大耐受剂量 (MTD)、推荐的 2 […]

表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 是EGFR突变阳性非小细胞肺癌 (NSCLC)患者一线治疗的标准治疗。目前已有三代EGFR-TKI可供使用，与第一代 EGFR TKI 相比，第二代和第三代 EGFR TKI 具有显著的临床益处。靶向药物可谓遍地开花，后代TKI耐药问题也紧随其后。那有没有一种方法，能让患者既能得到后代TKI一线治疗疗效高的益处，又不担心耐药问题的治疗方式呢？ 近日，在《LUNG CANCER》就发表了一篇 2 期临床试验，评估了一线使用奥希替尼和阿法替尼交替治疗对EGFR突变 NSCLC 患者的疗效和安全性。结果显示出了令人鼓舞的疗效和安全性！ 研究背景 表皮生长因子受体 (EGFR) 是非小细胞肺癌 (NSCLC) 抗癌治疗的关键分子靶点 。临床试验表明，吉非替尼和厄洛替尼等EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI) 可显着提高 EGFR激活突变阳性晚期 NSCLC 患者的生存率。然而，患者通常最终会对这些药物产生耐药性，最常见的原因是EGFR出现继发性 T790M 突变 。 虽然已经开发出第二代和第三代 EGFR-TKI 来克服这种耐药性。尽管这些第二代药物可提高无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) ，但它们无法克服对 EGFR-TKI 的 T790M 依赖性耐药。在 T790M 阳性患者中，与细胞毒性化疗相比，其中一种药物奥希替尼可带来生存益处。然而，相当大比例的EGFR患者突变的 NSCLC 最终对奥希替尼产生耐药性，即使在经历了持久反应之后也是如此。因此，需要新的治疗策略来实现对此类型的NSCLC更有利的反应。 在之前评估了奥希替尼和阿法替尼是否可能以互补的方式发挥作用，尽管在奥希替尼处理的细胞中出现了具有 C797S 突变的耐药克隆，但在阿法替尼处理的细胞中检测到了具有 T790M 突变的耐药克隆。然而，值得注意的是，对于暴露于阿法替尼和奥希替尼组合的细胞，没有明显的抗性克隆，这表明这些 TKI 的组合抑制了 T790M 和 C797S 作为二次突变的出现。基于这些发现，奥希替尼和阿法替尼的组合似乎是一种有前景的治疗EGFR突变 […]

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的一种类型，约占肺癌的80%-85%。中国患者NSCLC的EGFR突变率高达60.0%，针对晚期EGFR突变NSCLC患者，一线或二线标准治疗仍以EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）为主，但是EGFR-TKI治疗耐药是NSCLC治疗失败导致肿瘤复发和疾病进展的主要原因。而针对驱动基因突变阴性的NSCLC患者，目前含铂双药化疗、免疫单药及二者的联合方案（联合或不联合贝伐珠单抗）是一线标准治疗，但二线治疗选择及疗效均非常有限。因此，如何进一步改善EGFR突变及驱动基因突变阴性NSCLC患者的生存获益是目前临床面临的重要挑战。 新一代抗体药物偶联物（ADC），常被比作“魔法子弹”。从现有上市产品来看，把它称为“靶向化疗”或许更为形象。它相当于给传统化疗药安上了瞄准镜，实现对肿瘤的精准靶向打击。现阶段ADC主要围绕HER-2，BCMA，EGFR，CD家族等相对成熟的靶点进行开发。到目前为止，全球共上市的14款ADC，7款用于治疗实体瘤，涉及到的靶点有EGFR，HER-2，Nectin-4，TROP-2和TF。但目前尚无获批肺癌适应症的ADC。 乐普生物ADC靶向EGFR荣登国际期刊JAMA 5月5日，国际顶级医学期刊《美国医学会杂志-肿瘤学》（JAMA Oncology）发表了乐普生物MRG003的一项研究结果。本次发表的是一项由中山大学肿瘤防治中心主任、院长徐瑞华教授牵头的1期非随机临床研究。研究显示：MRG003治疗晚期实体瘤患者具有可控的安全性，并且表现出了对EGFR阳性晚期头颈部鳞状细胞癌和鼻咽癌的良好抗肿瘤活性。 MRG003是乐普生物开发的一款处于临床试验阶段的靶向EGFR的抗体偶联药物（ADC）。一项在EGFR阳性晚期NSCLC患者中评估MRG003有效性和安全性的Ⅱ期临床试验中，NSCLC队列入组的3例患者（包括EGFR突变和驱动基因突变阴性），既往经EGFR-TKI或化疗治疗长达一年之余，疾病进展（PD），后续接受MRG003治疗仅2次（6周），靶病灶直径总和均缩小50%以上，达部分缓解（PR），显示出令人鼓舞的治疗活性。 本次在《美国医学会杂志-肿瘤学》上发表的是在晚期实体瘤患者中开展的一项非随机、开放标签、单臂、1期多中心研究，试验分为1a期剂量递增和1b期剂量扩展两部分。接受标准治疗失败或者无法接受标准治疗的晚期或转移性实体瘤患者在未进行EGFR预筛选的情况下被纳入1a期队列。1b期队列招募的是EGFR阳性的难治性晚期头颈部鳞状细胞癌、鼻咽癌和结直肠癌患者。 截止至2021年3月29日，共22名患者参加了1a期试验，39名患者参加了1b期试验。研究确定的推荐剂量为2.5 mg/kg。研究结果显示：在1a期研究中，1名患者实现了部分缓解，5名患者实现了疾病稳定；在1b期研究中，8名患者实现了确认的部分缓解，12名患者实现了疾病稳定，头颈部鳞状细胞癌、鼻咽癌和结直肠癌患者的客观缓解率（ORR）分别为40%、44%和0%，疾病控制率（DCR）分别为100%、89%和25%。 安全性方面，研究中89%的不良事件与MRG003治疗相关，大多数为1-2级。19名患者（31%) 报告了3级或更高级别的治疗相关不良事件，包括低钠血症、白细胞减少、中性粒细胞减少、天冬氨酸氨基转移酶水平升高和发热性中性粒细胞减少。 ADC市场风起云涌，王者还得看DS8201 Trastuzumab deruxtecan（DS8201）是由阿斯利康和日本第一三共联合开发的靶向HER2的抗体偶联药物 (ADC)。DS8201由人源化抗HER2单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连接子与拓扑异构酶-I抑制剂（喜树碱类衍生物Dxd）连接组成。3月28日，阿斯利康香港总经理和第一三共香港总经理联合向香港医疗机构和专科医生发出信函，告称ENHERTU®  (trastuzumab deruxtecan，简称T-DXd、又称DS8201）在我国香港获得正式批准，用于不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌治疗。这意味着，香港市场已基本完成包装过渡和转换，也意味着适用的中国患者更加便利可及。 2019年12月21日，基于DESTINY-Breast01研究，FDA正式批准DS-8201用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。 DESTINY-Breast01是一项单臂、开放标签、全球多中心研究，评估了DS8201（5.4mg/kg）作为单药疗法治疗HER2阳性、不可切除性和/或转移性乳腺癌患者安全性和有效性。纳入患者已接受过2种或多种HER2靶向方案，治疗转移性疾病的既往疗法中位数为6。 2020SABCS大会上公布的数据显示，截止2020年6月8日的数据，中位随访20.5个月，37名患者（20.1％）仍在接受治疗。中位DoR为20.8 个月；mPFS为19.4 个月（95％CI，14.1 mo-NE）；确认的ORR为61.4％（12个CR），DCR为97.3％（95％CI，93.8-99.1）; 12个月OS率为85％（95％CI，79％-90％），在18个月OS率为74％（95％CI，67％-80％）。初步的mOS为24.6 个月（估计为35％的成熟度）。 DS8201的安全性与先前报道的相似。经过9个月的随访，仅报告了3例新的DS8201相关性间质性肺病（ILD）。 2022年1月17日，FDA优先审查DS8201的补充生物制剂许可申请，用于治疗先前接受过抗HER2治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。 此次认定是基于 DESTINY-Breast03 的3期试验 (NCT03529110) 的结果。DESTINY-Breast03研究是首个头对头对比ADC药物（DS8201和T-DM1）治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效与安全性的一项多中心、开放性、随机、Ⅲ期临床研究，纳入了先前在晚期或转移性环境中接受过曲妥珠单抗（赫赛汀）和紫杉类治疗的不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌患者。值得注意的是，这些患者被允许具有临床稳定的、经治疗的脑转移。 共有 524 名参与者以 1:1 的比例随机接受每 3 周 5.4 mg/kg 的DS8201（n = 261）或每 3 周 3.6 mg/kg 的 T-DM1（n = […]

肺癌是一种在全球范围内发病率和死亡率都很高的疾病，且大多数患者诊断出来已经晚期。近年来，随著分子组织检测技术的不断进步，虽然靶向治疗发展越来越迅猛。然而，一些对EGFR突变型的 NSCLC 患者来说，对EGFR-TKI 没有反应或早期耐药也是面临的一大难题。 TKI常见的耐药机制有很多，比如EGFR T790M突变、MET和HER2激活等旁路激活、BRAF和PI3K等下游通路，以及 NSCLC 转化为小细胞肺癌等组织学交换，都是潜在的耐药机制 。 免疫治疗是肺癌患者的另一种有效治疗选择，化疗、放疗和免疫治疗相结合可以有效提高各种治疗的效率和临床预后。研究试验表明，帕博丽珠单抗或纳武利尤单抗联合治疗可显著改善患者预后。但令人遗憾的是，免疫疗法在EGFR敏感突变患者中的疗效有限，尤其是患有EGFR和KRAS双突变，究竟患者更适合靶向治疗还是化疗，目前还存在争议。今天，我们在本案例中，小编与您分享一例携带 EGFR L858R 和 KRAS G12D 双突变的NSCLC患者，且患者具有高肿瘤突变负荷值和阳性 PD-L1 表达。 病例情况 2019年10月，一名男性患者被诊断为NSCLC和浸润性肺腺癌，肿瘤分期为IVA（cT3N2M1b）。进行了基于下一代测序的基因组检测，结果显示患者携带EGFR L858R和KRAS G12D突变。同时，TMB评价为12.7 muts/Mb，认为TMB高，PD-L1的表达也评价为阳性（22C3 TPS：阳性，50%；28-8 TPS：阳性，80%） . 根据EGFR L858R突变，吉非替尼联合培美曲塞使用4个月，但肿瘤进展。肿瘤直径为 77 mm × 56 mm。2020年3月20日，考虑TMB和PD-L1表达水平，给予贝伐珠单抗（400mg）、卡瑞利珠单抗（200mg）、培美曲塞（0.8mg）联合治疗。 治疗2个月后，入院时发现的肾上腺结节消失，肿瘤直径缩小至56mm×25mm（图1）。疗程4个月，肿瘤直径持续缩小至49 mm×25 mm，疗效评价为部分缓解（PR）。 化疗6个周期后，贝伐单抗（400mg）和卡瑞利珠单抗（200mg）联合治疗持续2个月。2020年11月4日复查发现肝转移（图1）。我们尝试继续贝伐单抗（400 mg）、卡瑞利珠单抗（200 mg）和培美曲塞（0.8 mg）的联合治疗，有趣的是，我们发现原发性和转移性肿瘤均在3个月内缩小。迄今为止，该患者连续受益于这种联合疗法超过17个月（最后一次随访时间为2021年8月）。 （图1） 讨论 在既往研究表明，EGFR和KRAS突变在NSCLC中是相互排斥的，然而，KRAS突变可能是第一代EGFR-TKI的耐药机制。尽管研究表明KRAS突变不影响 EGFR-TKI 的反应，但在治疗过程中治疗效率很低，无病生存期（DFS）也很短。考虑到EGFR L858R突变，尝试给予吉非替尼联合化疗，但患者对吉非替尼不敏感，这可能是KRAS突变的原因。有研究表明，不同的驱动基因突变对免疫治疗的疗效有不同的影响。当接受免疫治疗时，具有EGFR敏感突变的患者预后较差，而具有KRAS突变的患者却可能有更长的无进展生存期 (PFS) 。 在这项研究中，患者同时携带EGFR敏感突变和KRAS突变，还检测到高 TMB 和高 PD-L1 表达（≥50%）。虽然有 TKI 联合免疫治疗的先例，但考虑到患者在接受吉非替尼治疗期间病情进展迅速，治疗转为免疫治疗+抗血管抑制剂+化疗，并持续获益 […]

在过去的十年中，肺癌治疗领域的进展令人震惊，而EGFR突变型肺癌人群更是晚期肺癌中最幸运的一类患者。随着的吉非替尼，厄洛替尼，阿法替尼，奥希替尼等等新药的研发上市，已经让无数EGFR+患者靠着一代代的靶向药活过了五年，十年。   目前，EGFR+最新的药物就是三代“明星”靶向药奥希替尼，虽然让很多肺癌患者成功“续命”，但是也难逃“耐药”的宿命。而就在昨日（4月21日），第四代EGFR抑制剂BLU-945正式在中国申报临床，给无数奥希替尼耐药患者带来新的曙光！ 打破奥希耐药困境，EGFR四代药初露锋芒 BLU-945是Blueprint Medicines公司开发的一种高选择性、强效的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，具有对抗EGFR激活突变，并抑制T790M和C797S耐药突变的活性。它能够抑制携带双重突变或三重突变的EGFR活性。 在刚刚落幕的2022 AACR年会上，第四代EGFR抑制剂BLU-945初露头角，首次公布了BLU-945治疗携带EGFR突变的NSCLC患者的1期临床SYMPHONY研究结果，展现出令人鼓舞的疗效。   SYMPHONY（NCT04862780）研究是BLU-945的首次人体1/2期开放性标签临床试验，旨在评估BLU-945单药和联合奥希替尼治疗对EGFR-TKI耐药的晚期NSCLC患者的安全性、耐受性和有效性。 截至2022 年 3 月 9日，33 名 EGFR 突变 NSCLC 患者接受了五种不同剂量的（范围：25-400 mg QD） BLU-945 每天一次的治疗。值得一提的是，大多数患者（79%）之前接受过至少三线系统治疗，高达97%的患者都接受了奥希替尼的治疗。   结果显示：BLU-945安全耐受性良好。BLU-945的抗肿瘤效力和剂量成正比，在 200mg每天一次以上的剂量水平时，观察到明显的肿瘤缩小，包括1例未确认的部分缓解。 希望再鼎的第四代EGFR抑制剂BLU-945后续临床试验顺利进行，并取得好的结果，早日为患者带来新的治疗选择。 六大奥希替尼耐药处理全策略 EGFR四代药带给无数患者新的曙光，但是目前为止，FDA 尚未批准任何一款新的靶向药针对奥西替尼耐药患者，从临床研究到药物的正式获批还需要漫长的等待。那么已经奥希替尼耐药的患者首先可根据疾病进展的状态，进行针对性的处理。   一、缓慢进展，可以继续用奥希替尼，配合局部治疗 研究显示，奥希替尼初次耐药患者大多数为孤立性进展，这些患者继续服用9291，配合上局部治疗，还能获益。因此，对于无症状、影像学进展缓慢的耐药患者，可以先不着急换药。NCCN指南推荐以下三种情况患者可以考虑根治性局部治疗（如立体定向放疗或手术），同时继续使用奥希替尼：①无症状进展； ②有症状的脑转移（配合脑转移处理，如全脑放疗、培美曲赛、替莫唑胺、鞘内注射等）；③有症状的全身性（颅外）孤立性病灶（转移灶＜3-5个）。 二、基因检测，找出耐药突变，针对性给予靶向联合治疗 如果奥希替尼使用后，机体出现快速进展的情况，请迅速进行基因检测，根据突变情况进行针对性的靶向治疗。   1. C797S单发突变，使用一代EGFR靶向药物 一线使用奥希替尼，耐药后一般不会出现T790M的突变，但会发现C797S的单发突变，因为奥希替尼尽早使用是能够抑制T790M突变产生的，也会避开T790M与其他突变的共存。这一位点的突变对一代吉非替尼或厄洛替尼都比较敏感，临床处理相对容易。 2. C797S与T790M的顺式突变，目前仍在研 T790M和C797S同时出现，且位于同一染色体上，可用布加替尼联合西妥昔单抗（爱必妥）治疗，有国内案例报道。一肺腺癌女性62岁患者，先后进行了化疗、吉非替尼、厄洛替尼耐药后，出现T790M突变用奥希替尼治疗。8个月后再次进展，发现T790M-C797S顺式突变，使用布加替尼（90mg/日）和西妥昔单抗（600mg/月），稳定控制。 3. C797S与T790M的反式突变，1代+3代EGFR靶向药物 T790M突变和C797S突变同时出现，位于相对面的染色体上，治疗方法上采用1代TKI联合3代药治疗。真实案例介绍：上海胸科医院的陆舜教授在JTO杂志上发表了反式突变治疗国内个案，一42岁女性肺腺癌19Del患者在多线耐药后（厄洛替尼、化疗），T790M阳性用奥希替尼治疗。3年后耐药出现C797S及T790M共突变，反式结构，用1代+3代治疗，同时联合贝伐单抗，维持了8个月。 4. 继发MET扩增，EGFR抑制剂+MET抑制剂 无论是一线还是后线使用奥希替尼，MET扩增的比例大致相同，15%-20%。处理上我们可以采用目前的MET抑制剂控制。比如沃利替尼联合奥希替尼，在一项1b期研究中，对于奥希替尼进展后MET扩增阳性患者，采用奥希替尼+沃利替尼治疗。ORR（客观缓解率）为25%，DCR（疾病控制率）为69%，中位DOR（缓解持续时间）为9.7个月。 此外，还有奥希替尼联合卡博替尼/克唑替尼的成功个案报道。 5. 其他靶点的继发性突变 除了C797S及MET扩增，奥希替尼耐药后出现其他旁路激活，可以用相应的联合治疗方案，有部分的文献报道，都有一定的疗效。 6. 继发EGFR点突变：可用回1/2代EGFR靶向药 奥希替尼耐药后可以继发EGFR靶点上的点突变。除了C797S是常见的点突变外（解决方案以上提过），还会出现EGFR L718V、G724S等位点突变，这些患者其实还可以用1/2代EGFR-TKI克服耐药。既往也有不少案例报道。   三、基因检测后，无可针对的耐药靶点出现，可选用新联合方案或安罗替尼 […]

2022年4月23-24日，一年一度的“中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会”以线上、线下相结合的形式召开。在非小细胞肺癌（NSCLC）专场，中山大学肿瘤防治中心张力教授带来“2020-2021中国代表性NSCLC原创研究”的精彩报告。医学界肿瘤频道现将报告内容进行整理，以飨读者。 晚期NSCLC靶向治疗代表性II期研究 晚期NSCLC靶向治疗领域，经典突变、新药层出不穷；少见/耐药突变曙光初现。 EGFR经典突变   一项三代EGFR-TKI家族新成员伏美替尼治疗晚期EGFR T790M＋ NSCLC的Ⅱb期临床研究，纳入了EGFR T790M突变的局部晚期或转移性NSCLC患者220例，患者接受一代、二代EGFR-TKI治疗后进展或携带原发性EGFR T790M突变。 纳入患者接受伏美替尼80 mg QD治疗，主要研究终点为独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）。研究结果显示，ORR达74％，颅内ORR达66％，中位无进展生存期（PFS）达9.6个月。基于该研究，2021年3月伏美替尼获中国国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准，用于治疗EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC。 EGFR-TKIs耐药   一项吉非替尼＋特泊替尼治疗MET扩增/过表达介导的EGFR继发耐药NSCLC患者的Ⅰ/Ⅱb期研究，Ⅱ期研究部分纳入EGFR突变、T790M阴性、MET过表达/扩增，既往接受一代/二代EGFR-TKI治疗后进展的晚期NSCLC患者。 纳入患者随机分到吉非替尼＋特泊替尼组，或标准含铂双药化疗组。主要研究终点为研究者评估的PFS。研究结果显示，意向治疗分析（ITT）人群中，PFS和总生存期（OS）均为阴性结果。MET IHC3＋/MET扩增亚组中，吉非替尼＋特泊替尼对比含铂双药化疗显著延长患者PFS和OS。这项研究表明，EGFR-TKI耐药后T790M阴性，MET扩增（拷贝数≥5或MET/CEP-7比率≥2）人群可能从EGFR-TKI＋MET-TKI双重靶向治疗中获益。 ALK经典突变 一项二代ALK抑制剂新成员恩沙替尼治疗克唑替尼耐药的ALK＋NSCLC的Ⅱ期临床研究，纳入ALK融合阳性，一线克唑替尼治疗耐药的晚期NSCLC患者共160例，接受恩沙替尼225 mg QD治疗。 主要研究终点为IRC评估的ORR，研究结果显示，ORR达52％，颅内ORR达70％，中位PFS达9.6个月。基于该研究，2020年11月恩沙替尼获NMPA附条件批准，用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。 一项动态ctDNA检测解码恩沙替尼耐药的ALK依赖性与非依赖性路径的转化研究显示，ALK依赖性路径包含G1269A、G1202R、E1210K。ALK非依赖性途径中，TP53增加突变负荷，加速耐药发生。 少见突变（RET）   LIBRETTO-321研究评估了Selpercatinib（LOXO-292）在中国RET融合阳性实体瘤患者中的有效性和安全性。该研究纳入RET融合阳性，至少一线标准治疗后疾病进展/不耐受的实体瘤患者，接受Selpercatinib（LOXO-292）160 mg BID治疗。 主要研究人群包括NSCLC患者（n＝47），经中心实验室确认RET融合阳性的 NSCLC患者（n＝26），主要研究终点为IRC评估的ORR。研究结果显示，ORR达66％，颅内ORR达80％。基于该研究，Selpercatinib（LOXO-292）上市申请获NMPA受理，被中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE ）纳入优先审评。 少见突变（MET ex14）   赛沃替尼关键性Ⅱ期临床试验纳入70例携带MET ex14跳跃突变，至少一线标准治疗后疾病进展/不耐受的晚期NSCLC或肺肉瘤样癌患者，接受赛沃替尼600 mg/400 mg QD治疗。主要研究终点为IRC评估的ORR。 研究结果显示，ORR达42.9％，中位缓解持续时间（DoR）达8.3个月，中位PFS达6.8个月。基于该研究，2021年6月赛沃替尼获NMPA附条件批准，用于用于治疗接受全身性治疗后出现疾病进展或无法接受化疗的MET ex14跳跃突变的NSCLC患者。   耐药突变（EGFR 20ins）   一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究纳入EGFR 20ins的晚期NSCLC患者，分为计量递增组，扩增组与2期队列，主要研究人群为含铂化疗耐药后，接受Mobocertinib（TAK-788）160 mg QD治疗的114例患者。 研究结果显示，ORR达28％，中位DoR达17.5个月，中位PFS达7.3个月，中位OS达24个月。基于该研究，2021年7月Mobocertinib（TAK-788）获NMPA受理，被CDE纳入优先审评。 耐药突变（HER2）   吡咯替尼用于HER2突变NSCLC患者Ⅱ期临床研究纳入60例HER2突变，至少一线含铂化疗后进展/不耐受的晚期NSCLC患者，接受吡咯替尼400 […]

2022年欧洲肺癌大会（ELCC 2022）已于欧洲中部时间3月30日至4月2日通过虚拟平台线上举办。 作为由欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、国际肺癌研究协会（IASLC）主办的全世界最为重要的国际多学科会议之一，ELCC汇聚了来自世界各地胸部肿瘤领域科研人员与医生，发表多项肺癌最新研究成功。 我们精选了ELCC 2022大会靶向治疗领域重要研究以飨读者。 EGFR常见突变药物 奥瑞替尼（SH-1028）治疗T790M阳性客观缓解率60.4% 奥瑞替尼（Oritinib ，SH-1028)为自主研发的第三代EGFR靶向药，ELCC 2022大会报道其治疗EGFR T790M阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的单臂II期临床研究。[1] 2019 年 12 月至 2021 年 3 月期间，228 例患者入组，入组患者接受奥瑞替尼200 mg 每天口服一次治疗。227 例患者的中位年龄为 62 岁，57.3% 的患者为女性，24.7% 的患者接受了全身化疗。 数据截止时（2021 年 9 月 17 日）统计显示： 227 例患者中有 137 例确认部分缓解 ，客观缓解率（ORR） 为 60.4%（95% CI：42.4%，68.8%），疾病控制率(DCR) 为 92.5%（88.3%，95.6%），中位无进展生存期（mPFS） 为 12.6 个月（95% CI：9.7，15.3），中位缓解持续时间（mDOR ）为 12.5 个月（95% CI：11.2，NA），中位总生存期（mOS） 未成熟。 常见副作用： 最常见（≥10%）的治疗相关不良事件（TEAE）包括腹泻（45.4%）、血肌酸磷酸激酶升高（26.0%）、贫血（20.3%）、白细胞计数减少（15.4%）、食欲下降(15.0%)、血肌酸磷酸激酶同工酶升高 (13.2%)、恶心 […]

肺癌是全球癌症相关死亡的主要病因之一，2020年我国肺癌新增约81万，死亡约71万[1]。非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺部恶性肿瘤的80%-85%，包括EGFR、ALK在内的驱动突变及其相应靶向药物的出现给晚期NSCLC的治疗和预后带来革命性变化[2]。除此之外，随着检测技术的改善，其他罕见的驱动基因的靶点逐渐被发现，如BRAF、NTRK、RET、MET、HER2、EGFR20外显子插入突变等，相应的靶向药物部分已经获批于临床，部分虽然仍在研究阶段，但也己取得了明显的疗效。本文将对这些携带罕见突变NSCLC的诊疗进展进行总结。 BRAF BRAF基因突变多发生于肺腺癌，占NSCLC的1%-3%。BRAF基因不同类型突变的特点及治疗有较大差异。BRAF V600E突变与吸烟史无必然关联，且可导致肿瘤的侵袭性更强，预后更差，应用BRAF抑制剂治疗有效[3]。 近期，《胸部肿瘤学杂志》杂志发表了一项研究随访5年后的数据，研究将纳入的BRAF V600E突变NSCLC患者分为经治组和初治组，均接受达拉非尼+曲美替尼的治疗，结果显示经治队列和初治队列的客观缓解率（ORR）分别为68.4%和63.9%，中位无进展生存期（PFS）分别为10.2个月和10.8个月，中位总OS分别为18.2个月和17.3个月[4]。另一方面，非V600E突变只在吸烟者中发现，BRAF抑制剂治疗无效[3]。目前临床上对于BRAF非V600E突变的患者仍缺乏高效的靶向治疗药物。 NTRK NTRK基因融合突变可在不同肿瘤中发生，尤以软组织肉瘤中多见，NSCLC中的发生率＜1%[3]。目前，全球上市的用于治疗NTRK融合基因实体瘤的药物有两个，分别是拉罗替尼和恩曲替尼。一项研究报道了拉罗替尼在11例转移性肺腺癌中的疗效，其中7例可评估疗效，结果显示完全缓解1例，部分缓解4例，疾病稳定2例，与治疗相关的不良反应主要为1-2级。 还有一篇文献报告了恩曲替尼在NSCLC中的3个临床研究（STARTRK-2、STARTRK-1、ALKA-372-001）汇总结果，共纳入10例局部晚期或转移性NSCLC患者，ORR达到70%，其中6例患者治疗前存在脑转移，4例患者治疗后颅内病灶缩小[5]。NTRK基因融合的检测和TRK抑制剂的出现为NSCLC患者带来了新的曙光。 RET RET基因融合多见于肺腺癌中，在中国人中的发生率约1.6%[2]。目前中国国家药品监督管理局（NMPA）批准普拉替尼用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。近期《柳叶刀·肿瘤学》杂志发表的ARROW研究结果表明，经治NSCLC患者的ORR为61%，中位PFS为17.1个月，中位OS未达到；在既往未接受系统治疗的患者中，ORR为70%，中位PFS为9.1个月，中位OS也未达到[6]。 MET MET通路异常有基因突变、扩增、融合和蛋白过表达等形式，在NSCLC患者中MET14号外显子跳跃突变约占3%-4%[7]。在肺肉瘤样癌中，MET 14号外显子跳跃突变的发生率可能更高，达到约31.8%[8]。 近期，上海市交通大学附属胸科医院陆舜教授在《柳叶刀·呼吸医学》杂志发表了一项Ⅱ期研究的最新成果，展示了MET抑制剂赛沃替尼在MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者中的疗效。结果显示，MET抑制剂赛沃替尼能够给MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者带来ORR获益及较高的疾病控制率和生存期（OS）。同时，亚组分析结果显示，赛沃替尼也能给肺肉瘤样癌患者和脑转移患者带来获益[9]。 HER2 HER2基因在NSCLC患者中的突变率不高，仅为1%-4%[3]。目前还没有针对HER2基因突变NSCLC患者的标准治疗方案[3]。 EGFR 20外显子插入突变 研究发现，EGFR20外显子插入突变占EGFR突变NSCLC的4.8%，占全体NSCLC患者的2.3%[10]。针对EGFR20外显子插入突变，截至目前国内还没特异性靶向药物获批，治疗手段以化疗为主。2021年，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准mobocertinib（TAK-788）用于治疗EGFR20外显子插入突变的NSCLC成年患者。此次批准是基于一项I/II期试验的积极结果，该试验的主要分析人群为铂类化疗预处理患者（PPP）队列和EXCLAIM队列。PPP队列包括114例经铂预处理EGFR外显子20插入突变的NSCLC患者，EXCLAIM队列包括96例经治EGFR外显子20插入突变的NSCLC患者。 结果显示，在PPP队列中，独立评审委员会评估证实的ORR为28%，DCR为78%，中位PFS为7.3个月；在EXCLAIM队列中，独立评审委员会评估证实的ORR为25%，DCR为76%，中位 PFS为7.3个月[11]。 此外，FDA还批准了一款双特异性EGFR/c-Met抗体Amivantamab (JNJ-61186372) 用于治疗EGFR20外显子插入突变的NSCLC成年患者，相信两药将会给罕见靶点EGFR20外显子插入突变NSCLC患者带来更多获益。 展望 NSCLC靶向治疗发展到今天可以说是取得了一定的成就，新型靶向药物的研发层出不穷。除EGFR外，新的罕见分子靶点不断被检测，对应的靶向药物亦不断研发，临床试验并已显示出令人兴奋的结果和光明的前景。相信随着研究的不断深入，人们可能会重新定义靶向治疗在肺癌治疗中的作用，且靶向治疗可能最终改变肺癌的治疗模式，为治疗方案选择有限的患者带来希望。   参考文献： [1].Sung H, Ferlay J, Siegel R L, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. […]

在临床工作中，病理医师常参考世界卫生组织（WHO）/国际癌症研究机构（IARC）肿瘤分类研究肿瘤，临床医师则更常用美国国家综合癌症网络（NCCN）指南、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南、中国临床肿瘤学会（CSCO）指南等对肿瘤患者进行诊疗。   前者偏重组织学形态、组化及分子遗传，对于肿瘤进行精准诊断；后者对病理诊断的需求更偏重临床应用，这种差异常常体现在平时的多学科小组（MDT）会诊中。因此，熟悉临床肿瘤指南中对于病理的要求，有助于病理医师临床思维的提升，促进病理与临床之间的沟通理解。   NCCN作为美国21家顶尖肿瘤中心组成的非营利性学术组织，其宗旨是为在全球范围内提高肿瘤服务水平，造福肿瘤患者。NCCN每年发布的各种恶性肿瘤临床实践指南，得到了全球临床医师的认可和遵循。本文继续介绍最新版2022 v1版非小细胞肺癌（NSCLC）的NCCN指南中病理诊断部分（参考阅读：肿瘤诊疗指南中病理诊断要求——非小细胞肺癌2022NCCN v1篇（一））。 生物标志物 一般来说，以下描述的变异以不重叠的方式出现，尽管1%-3%的NSCLC可能同时存在多种变异。检测的生物标志物如下： 基因 检测方法 靶向药 EGFR突变 Real-time PCR，Sanger测序（理想情况下配以肿瘤富集），NGS（最常用） EGFR-TKIs ALK重排 FISH（首先广泛应用），IHC（筛查方法；ALK[D5F3]CDx可作为独立检测方法，无需FISH验证），NGS，靶向Real-time PCR（难以发现新融合伴侣） ALK-TKIs ROS1重排 FISH（可能会漏检FIG-ROS1变异体），IHC（筛查方法），NGS（DNA-NGS可能会漏检ROS1融合），靶向Real-time PCR（难以发现新融合伴侣） ROS1-TKIs BRAF突变 Real-time PCR，Sanger测序（理想情况下配以肿瘤富集），NGS（最常用），IHC（抗BRAF p.V600E的特异性单克隆抗体已商业化） BRAF抑制剂 KRAS突变 NGS、Real-time PCR和Sanger测序（理想情况下配以肿瘤富集） EGFR-TKIs敏感性降低；KRASG12C抑制剂（仅限KRAS pG12C突变） METex14突变 NGS（RNA-NGS更优） MET-TKIs RET重排 FISH（可能会漏检一些融合），靶向Real-time PCR（难以发现新融合伴侣），NGS（RNA-NGS更优） RET-TKIs NTRK基因融合 FISH（全面检测至少3个探针）、IHC（检测组织基础表达较高时不适用）、PCR和NGS（DNA-NGS可能漏检NTRK1和NTRK3的融合） TRK抑制剂   （1）表皮生长因子受体（EGFR）基因突变 EGFR是一种受体酪氨酸激酶，通常位于上皮细胞表面，在多种人类恶性肿瘤中过表达。   指南建议在诊断活检或手术切除样本上增加EGFR突变的分子检测，以确保EGFR突变结果可用于ⅠB至ⅢA期NSCLC患者的辅助治疗决策。   最常见的EGFR突变（第19外显子缺失，第21外显子的pL858R点突变）与口服EGFR酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI）治疗反应性相关。   […]

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，约75％的患者确诊时已处于中、晚期，生存率低[1]。抗血管生成药物自诞生以来，已在多种实体瘤中占据了举足轻重的地位。在发病率和死亡率均位于前列的肺癌领域，抗血管生成药物与化疗的联合应用，已经被证明能够改善患者预后，带来远期生存获益。  本期“例例声辉”带来了一例云南省肿瘤医院沈红梅教授、周映伽教授分享的EGFR 19外显子缺失突变的晚期肺腺癌患者，一线应用EGFR-TKI治疗4个月后疾病进展，二线治疗接受重组人血管内皮抑制素+化疗，随后接受培美曲塞+重组人血管内皮抑制素维持治疗，无进展生存期（PFS）达到20个月。 患者基本情况 患者女，69岁，因“发现左肺肿物11月”入院就诊。2019年2月26日，患者因脑梗塞就诊于昆明市第一人民医院，行CT检查发现左肺肿物，建议3个月后复查。2019年6月出现咳嗽，咳白色泡沫样痰，未复诊。2019年8月出现咳血痰，至昆明医科大学第一附属医院复诊，行CT检查提示左肺肿物不除外肺癌可能。患者拒绝取材病检，至2020年1月患者咳嗽、咳痰加重，伴气促、声音嘶哑，发热，腰背部钝痛，遂入专家所在医院就诊。 既往史：患者有“高血压病”史2年，2006年、2019年2月患“脑梗死”2次，1986年因“胆囊炎”行手术治疗，1996年因“阑尾炎”行手术治疗，有“痔疮”病史40年。家族中无遗传病、肿瘤病史。 ▎入院检查 2020年1月4日螺旋CT扫描示：1.左肺上叶支气管壁欠均匀增厚，管腔稍狭窄并周围软组织肿块形成，范围约4.0cm×3.2cm。2.纵隔多组淋巴结肿大，转移可能。3.T3椎体内模糊高密度影，考虑转移。4.双侧锁骨上淋巴结显示。 2020年1月10日骨扫描：第4-6、8胸椎异常代谢活跃，转移可能。 2020年1月9日纤支镜检查， 痰涂片示：个别异型细胞，需考虑腺癌。病理学示：（左肺）腺癌。 临床诊断：1、左肺上叶腺癌并右肺、T3骨转移 cT2N1M1  IV期；2、高血压病3级，极高危组。 基因检测：EGFR 19外显子缺失突变。 ▎埃克替尼一线治疗4月后病情进展 患者的基因检测结果提示存在EGFR 19外显子缺失突变，T790M检测为阴性。根据《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南（2020）》推荐，为患者选择埃克替尼 125mg tid一线治疗，并且采用伊班膦酸钠抗骨转移治疗。2020年1月4日，患者CT示左肺上叶支气管壁欠均匀增厚，管腔稍狭窄并周围软组织肿块形成，范围约4.0cm×3.2cm。2020年3月20日，患者复查CT示左肺上叶支气管壁欠均匀增厚，管腔稍狭窄并周围软组织肿块形成，边界欠清，平扫呈不均匀等密度，增强不均匀强化，大小约2.2cm×4.0cm。 2020年1月4日患者胸部CT 2020年3月20日患者胸部CT 患者接受埃克替尼靶向治疗4个月后，于2020年5月复查CT示左肺上叶支气管壁增厚并周围软组织肿块（5.1cm×3.8cm），伴左肺上叶局限性肺不张，较2020年3月19日肿块较前增大，阻塞性肺不张及炎变较前稍增多，右肺散在点状粟粒及微小结节，较前新出现，考虑转移可能。 ▎AP+重组人血管内皮抑制素二线治疗获益显著 患者一线治疗病情出现进展，且T790M检测为阴性，根据《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2021年版）》推荐，二线治疗为患者选用重组人血管内皮抑制素联合培美曲塞+卡铂（AP方案）治疗。患者于2020年5月29日开始接受“培美曲塞0.8g+卡铂0.5g+重组人血管内皮抑制素210mg（微量泵持续泵入72小时）”方案治疗，21天为1周期，共治疗6个周期。 患者接受二线治疗前，左肺病灶大小为5.1cm×3.8cm，2020年7月12日，患者此时已经接受2个周期治疗，复查左肺病灶大小1.0cm×0.7cm。2020年10月11日，患者在6个周期治疗后，左肺病灶大小为1.1cm×0.7cm。 2020年5月19日患者左肺病灶 2020年7月12 日左肺病灶 2020年10月11日左肺病灶 ▎足周期长疗程使用重组人血管内皮抑制素助力患者延长生存 二线治疗后，患者开始接受17周期的维持治疗，方案为培美曲塞单药联合重组人血管内皮抑制素。2020年10月11日，维持治疗开始前，患者螺旋CT扫描示：1.左肺上叶支气管壁增厚并周围软组织灶，大小约1.1cm×0.7cm, 左侧胸膜增厚，左肺上叶条索灶，上述较前片无明显变化，请结合临床复查。2.右肺散在点状粟粒及微小结节，大致同前，建议复查。3.纵隔多组淋巴结显示，较前变化不明显。扫描范围T3成骨性骨质破坏，请结合骨扫描检查。4.胆囊缺如，肝内外胆管代偿性稍扩张。 2022年1月9日，患者螺旋CT扫描示：1.左肺上叶支气管壁增厚并周围局限软组织灶，伴左肺上叶斜裂旁少许肺组织不张改变，上述表现较前无明显变化。2.右肺散在粟粒及微小结节，大致同前，建议复查。3.纵隔及双肺门多组淋巴结显示，较前变化不明显。4.T2及多个胸椎棘突高密度灶，考虑成骨转移可能，请结合骨扫描检查。 2020年10月11日左肺病灶螺旋CT扫描 2022年1月19日左肺病灶螺旋CT扫描 专家点评 本例患者确诊为IV期肺腺癌伴骨转移，基因检测结果显示该患者存在EGFR 19外显子缺失突变、T790M阴性，因此为患者选择了一代EGFR-TKI治疗，但是疗效不尽如人意，一线治疗的PFS仅有4个月。EGFR靶向治疗失败后，由于患者为T790M阴性，此时后续缺乏有效的靶向治疗方案，根据《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2021年版）》推荐，此时选择化疗联合抗血管生成药物治疗或可为患者带来获益。 二线治疗为患者选择了AP方案+重组人血管内皮抑制素，两个周期的治疗后患者的病灶就已经明显退缩，疗效评估为部分缓解（PR），此外，重组人血管内皮抑制素静脉泵注的安全性可控，毒副作用可耐受。 重组人血管内皮抑制素是一类抗血管生成药物，从抗血管生成药物的作用机制上看，在整个治疗过程中抑制新生血管的形成以及改善肿瘤微环境，会为患者生存期的进一步延长带来好处。因此，足周期+长疗程的用药模式，成为了患者使用抗血管生成药物最大化获益的治疗模式。 在这种情况下，“维持治疗”是抗血管生成药物在临床实践中的探索方向之一，足周期联合给药，可以使肿瘤血管趋于正常化，长疗程持续维持治疗，可以抑制肿瘤血管新生，诱导不成熟血管的退化。且重组人血管内皮抑制素安全性较高，不导致肿瘤耐药，适合足周期长疗程使用。理论上，重组人血管内皮抑制素足周期持续应用联合化疗，能突破传统化疗药物的疗效局限，最大程度提高疗效，长期控制肿瘤延长患者生存。 本例患者从2020年5月29日开始接受二线治疗，两周期后达到PR，采用培美曲塞+重组人血管内皮抑制素足周期持续给药，患者获益显著，截至最近一次疗效评估，PFS达到了20个月。这个结果显示，经过了抗血管生成药物足周期+长疗程的维持治疗，患者的疾病控制十分良好，这也体现了维持治疗的重要性。 在现在这个新药不断涌现的时代，重组人血管内皮抑制素这类经典药物和免疫检查点抑制剂联合，在一些瘤种的后线治疗中采取足周期+长疗程的治疗模式也值得探索。我们也期待重组人血管内皮抑制素能够和靶向、免疫治疗有机结合，为患者带来全新的治疗手段。  

免疫治疗已经成为非小细胞肺癌的标准治疗方法之一，不过这个非小细胞肺癌前面还得加个限定词——“无可靶向驱动突变的”。换言之，有可靶向驱动突变的非小细胞肺癌患者，治疗的首选还是针对其突变的靶向治疗。 靶向治疗效果虽然很好，但几乎无可避免地最终会发生耐药的问题。接受靶向治疗后耐药的患者，能否回过头来去使用免疫治疗呢？ 不久前的ESMO大会上，国产PD-1药物替雷利珠单抗公布了其治疗EGFR抑制剂治疗失败的非小细胞肺癌患者的II期临床试验的首次中期分析数据[1]： 32位EGFR抑制剂治疗失败的晚期非鳞状非小细胞肺癌患者接受了替雷利珠单抗联合卡铂和白蛋白紫杉醇的治疗，客观缓解率和疾病控制率分别达到了59.4%和90.6%。 1986年，美国生化学家Stanley Cohen获得了诺贝尔生理学或医学奖。他获奖的原因十分简单，发现了表皮生长因子（EGF）及其受体（EGFR），而后者正是如今肺癌靶向治疗中最重要的一个治疗靶点。 针对EGFR，科学家们首先开发出了吉非替尼和厄洛替尼这样的一代EGFR抑制剂。但无论吉非替尼还是厄洛替尼，它们都与EGFR的结合都不十分牢固，容易让癌细胞产生耐药性，于是便又有了阿法替尼等共价结合的二代EGFR抑制剂，却依然不能阻止耐药的发生。 后来科学家们发现，一代、二代EGFR抑制剂的耐药，60%以上都是T790M突变导致的，又针对这一突变体开发了以奥希替尼为代表的三代EGFR抑制剂。EGFR突变的肺癌患者无论是先用一代、二代的抑制剂再用三代抑制剂，还是直接使用三代抑制剂，大多都可以维持一年半以上的疗效[2]，但最终肿瘤还是会耐药。 目前，三代EGFR抑制剂耐药的患者，以及因T790M突变之外原因对一代、二代EGFR抑制剂耐药的患者，基本处于无药可用的状态，只能选择化疗。而免疫治疗成为了他们一个新的希望。 EGFR发现者Stanley Cohen     本次试验一共招募了40位EGFR抑制剂治疗失败的晚期非鳞状非小细胞肺癌患者，对他们使用替雷利珠单抗联合卡铂和白蛋白紫杉醇进行治疗，4个治疗周期后改用替雷利珠单抗联合培美曲塞维持治疗。首次中期分析时32人完成了首次疗效评估，被纳入了疗效分析。   这32位患者中有15人为女性，17人的突变类型是19外显子缺失，14人是21外显子L858R突变。17位患者在之前的治疗中使用过一代/二代抑制剂和三代抑制剂，并都发生了耐药。10位患者在之前还接受过抗血管生成治疗。   32位患者中，19人在治疗后部分或完全缓解，客观缓解率59.4%，仅有3人的病情出现进展，疾病控制率90.6%。   特别是在EGFR19外显子缺失的患者和既往接受过抗血管生成治疗的患者中，替雷利珠单抗联合治疗的效果十分出众，客观缓解率分别达到了70.6%和70.0%。   不同亚组的治疗效果 安全性上，全部40位患者中有37人发生了不同程度的治疗相关不良反应，13人发生了较为严重的治疗相关不良反应，7人发生了严重的药物相关不良反应。主要发生的不良反应包括白细胞减少、中性粒减少、血小板减少、脱发、皮疹和感觉迟钝。 研究人员表示，替雷利珠单抗单抗联合化疗已经在EGFR抑制剂治疗失败的人群中初步显示出有希望的疗效和可控的安全性。这一试验将继续进行，持续检测治疗的安全性和有效性。 参考文献： [1]. Han B, Tian P, Zhao Y, et al. 148P A phase II study of tislelizumab plus chemotherapy in EGFR mutated advanced non-squamous NSCLC patients failed to EGFR TKI therapies: First analysis[J]. […]

本期要点 目前关于靶向辅助治疗复发，或耐药后治疗的研究有限，在临床工作中可结合患者的意愿、复发部位、复发时间以及复发时的基因突变谱等多种因素，全面评估后决定后续治疗方案1-5。 第一代EGFR-TKI与第三代EGFR-TKI辅助治疗后复发模式及各部位复发风险可能存在差异6-9。 早期患者EGFR-TKI辅助治疗期间复发与停药后复发，二者的的复发机制可能不同10-11。 2019年EGFR突变肺癌的术后管理国际专家共识推荐术后接受EGFR-TKI辅助治疗的患者中，如果停药后出现复发，可以重新使用EGFR-TKI12。 关于治疗期间复发与停药后复发的具体复发机制和治疗方案还需进一步探索。 EGFR-TKI辅助靶向治疗 一代EGFR-TKI辅助靶向治疗：EVIDENCE研究，纳入了II-IIIA期，且实现R0切除的322例NSCLC患者，手术后不经化疗，直接按1：1随机化分组到埃克替尼组或辅助化疗组（长春瑞滨/培美曲塞+顺铂），结果显示埃克替尼组中位DFS达到47个月，显著优于对照组辅助化疗的22.1个月（HR=0.36，p<0.001）1。 第三代EGFR-TKI辅助靶向治疗：ADAURA研究是一项国际多中心、双盲、随机对照III期临床研究，结果显示主要终点II-IIIA期患者的中位DFS有显著获益，奥希替尼组疾病复发或死亡风险降低83%，DFS HR值为0.17（99.06%CI 0.11- 0.26，P＜0.001）2。 由此我们可看到，无论是一代还是第三代EGFR-TKI药物，都深刻改变了早期EGFR突变阳性NSCLC患者的临床实践。但辅助靶向治疗后的复发也给临床治疗带来一些新的挑战：肺癌复发模式如何?复发后的治疗如何选择，能否使用EGFR -TKI治疗呢？ 肺癌的复发模式与辅助靶向治疗 首先，我们先来看肺癌的复发部位。多项回顾性分析显示，早期NSCLC患者术后疾病复发多为远处复发3，常见复发部位为，颅内复发（17–31%），同侧肺(23%)，对侧肺(15–23%)，胸膜(2–36%)，骨(7–19%)4-5等。 ▎回顾第一代EGFR-TKI的辅助治疗数据： 第一代EGFR-TKI虽然延长了患者的DFS，但是在复发患者中，未能有效控制远处转移，特别是CNS转移6-7。一项日本第一代EGFR-TKI辅助治疗研究发现，辅助靶向治疗的患者22.4%发生CNS转移，辅助化疗患者12.1%发生CNS转移6；另一项第一代EGFR-TKI辅助治疗研究结果也不容乐观，辅助靶向治疗的患者27.4%发生CNS转移7。 不同的第一代的EGFR-TKI辅助治疗的疗效是否有差异呢？2021年的欧洲肺癌大会公布了一项真实世界研究提示，使用第一代EGFR-TKI进行辅助治疗的疗效相当，且第一代EGFR-TKI药物辅助治疗的治疗失败原因无显著差异（脑转移，p=0.29；骨转移，p=0.69）8。 ▎回顾第三代EGFR-TKI辅助治疗数据： 第三代EGFR-TKI能更好地控制远处转移，特别是CNS转移。ADAURA研究复发模式分析显示，与安慰剂组相比，接受奥希替尼辅助治疗的患者局部和远处复发均减少；复发患者中远处转移发生率更低（38% vs 61%），且脑转移复发率显著更低（1% vs 10%），进一步比较18个月时的CNS复发条件概率显示，奥希替尼显著降低了CNS疾病复发或死亡风险（2% vs 11%）9。 肺癌的复发时间与复发机制 相关小样本研究提示， T790M耐药突变仅发生在EGFR-TKI治疗期间复发的患者中，而那些已经完成EGFR-TKI辅助治疗的患者中，并没有检测到继发性耐药突变。10-11。提示EGFR-TKI可能仍然适合复发前已经完成EGFR-TKI辅助治疗的患者。对EGFR-TKI 辅助治疗停药后复发患者进行EGFR-TKI 再治疗，与其用于晚期NSCLC一线治疗的OS生存获益相近，因此推测停药后复发患者接受相同EGFR-TKI再治疗的疗效可能与初治相当10-11。 2019年EGFR突变肺癌的术后管理国际专家共识推荐术后接受EGFR-TKI辅助治疗的患者中，如果停药后出现复发，可以重新使用EGFR-TKI12。 目前关于靶向辅助治疗复发，或耐药后治疗的研究有限，各位同仁在临床工作中可结合患者的意愿、复发部位、复发时间以及复发时的基因突变谱等多种因素，全面评估后决定后续治疗方案。 另外，早期患者辅助EGFR-TKI治疗期间复发与停药后复发的机制似乎不同， 《EGFR突变肺癌的术后管理国际专家共识 (2019版)》推荐：在术后接受EGFR-TKI辅助治疗的患者中，如果停药后出现复发，可以考虑重新使用EGFR-TKI。但关于治疗期间复发与停药后复发的具体不同和治疗方案还需进一步的临床证据。 参考文献: [1].He J, et al. Lancet Respir Med. 2021 Sep;9(9):1021-1029. [2].Wu YL, et al. N Engl J Med. […]

相信不少医生和患者都会有这样的感受：癌症治疗充满了不确定性，有时候就像开盲盒。 有的患者对抗癌治疗特别敏感，一经治疗癌细胞立刻全面消失； 而有的患者癌细胞则格外狡猾，不仅生长、转移的极快，而且可能对各种治疗都不敏感，顶着抗癌药物的压力“野蛮生长”。 这是我们在癌症治疗中面临的实际问题。癌症的成因极为复杂，不同的基因情况、免疫状态会导致完全不同的治疗效果。但有这样一类人，天生就是抗癌治疗的“赢家”，即便已经是晚期癌症，经过简单的治疗认可彻底治愈（临床治愈）。 他们可能有这些特征： ● 对治疗特别敏感（PD-1一针就神效）； ● 疗效特别持久（别人平均管用几个月，他几年都不进展）； ● 对很多治疗方案都敏感（化疗方案换了三四个，效果都很好）； ● 长期生存（超过5年，甚至超过10年）…… 凭啥这些“超级幸运儿”可以长期生存，难道是因为祖上积德？或者是因为菩萨显灵？ 深入研究这些抗癌幸运儿，可以给我们很多启示，有利于医学界研发更好的抗癌策略和抗癌药。他们可能有着这些特征： 1 惰性癌症，不思进取的“躺平”癌细胞 让患者实现长期生存 每一位患者的癌细胞都不尽相同。有的患者癌细胞“活泼好动”，那么这位患者可能在原发病灶仅有1-2cm时就出现癌细胞的远端转移，成为晚期患者；有的患者癌细胞“埋头苦干”，体现在临床上则是可能出现5-10cm的“巨型肿瘤”。 自然，也有的患者癌细胞选择“躺平”，就是我们临床上所说的惰性癌症。在临床上，我们通常会使用肿瘤“倍增时间”来对恶性肿瘤进行评判（肿瘤体量增大一倍所需的时间）。 对大多数恶性肿瘤而言，倍增时间往往不足400天。但对于惰性肿瘤而言，则往往长得较慢，倍增时间可以超过400天，甚至达到1000天。 那么，怎么判断我们的癌症是否属于惰性癌症呢？临床上我们有一个比较常用的指标来进行辅助判断：Ki67。 Ki67是临床中判断肿瘤细胞活跃程度一个非常重要的指标，在患者的病理报告中都会有ki67的数值检测。ki67通常用百分数表示，范围在0%~100%之间。 在很多情况下，较高的ki67指数确实对患者的预后有负面的影响，ki67越高，说明恶性度越高。以淋巴瘤为例，ki67在30%以下，可以认为是相对惰性的淋巴瘤，30%~80%之间，是侵袭性的淋巴瘤，高于80%是高侵袭性的淋巴瘤，其他癌症类型也大多如此。 当然，Ki67不是绝对性的“惰性癌症”判断指标。但根据Ki67的数值情况，患者们就可以一定程度上预判自己是不是属于可以长期生存的“超级幸运儿” 2 患者的癌症驱动基因，很重要！ 靶向治疗，可以说是癌症治疗继放化疗后的又一项突破性疗法。根据癌症驱动基因突变的不同，患者们可以选择不同的靶向药物进行治疗，最终实现的疗效也就不尽相同。 而那些出现特定驱动基因突变的癌症患者，则属于“走了大运”的类型。 我们以大家最熟悉的肺癌为例。在非小细胞肺癌患者中，约20%~40%的患者存在EGFR驱动基因突变。 针对这个突变目前我们已经开发出了第一代EGFR靶向药物（易瑞沙、特罗凯、凯美纳等药物）、二代EGFR靶向药物（阿法替尼等）以及三代EGFR靶向药物（奥希替尼等）。 通过EGFR靶向药物的不断迭代，EGFR突变的肺癌患者中位生存期就已经超过了2年，部分患者甚至可以实现5年的长期生存（临床治愈）。 而另一部分更幸运的肺癌患者（约5%）则可能存在ALK驱动基因融合突变。在临床上，我们把肺癌患者的ALK突变称为“钻石突变”，拥有比EGFR基因突变更多的抗癌药物。包括从第一代的克唑替尼到二代/三代/四代的Ceritinib、Alectinib、Brigatinib、Ensartinib和Lorlatinib等药物。 在日本的一项临床实验中，医生发现在60例观察的ALK基因融合突变的晚期肺癌患者中，一线使用第二代ALK抑制剂（Alectinib或者Ceritinib）的患者，中位生存期高达416周，整整八年！ 换句话说就是存在ALK基因融合突变的患者，其中一半至少可以生存超过8年，实质上距离彻底治愈已经非常接近了。 3 患者的免疫状态 决定了他是否能成为“超级幸运儿” 2017年底，世界顶尖学术杂志《Nature》发表了一篇重磅研究论文，让患者的免疫情况在癌症治疗中备受关注 科学家首先找到了82位生存时间超过6年，且组织标本、外周血标本以及临床资料完整的“超级幸运儿”。另外又找了68位与这些“超级幸运儿”年龄、性别、病理类型、肿瘤分期、后续治疗等基本相当的普通病友，他们的中位总生存期只有9.6个月，这差不多也是整体人群中，胰腺癌患者的中位生存期水平。6年 VS 9.6月，天壤之别。 然后，他们仔细对比了这两组病人到底有什么重大的区别，发现了如下几点： “超级幸运儿”的抗癌免疫反应更强。研究人员发现“超级幸运儿”的肿瘤组织中有更多的CD8阳性T细胞（比普通病友多3倍），这些CD8阳性T细胞90%以上都具有攻击癌细胞的能力（比普通病友多12倍），而且具有攻击癌细胞能力的T细胞种类更多样化——这一系列结果，初步暗示了抗癌免疫反应的活跃程度和力度，可能与患者生存期有关系。 “超级幸运儿”具有更多的新生抗原（neoantigen）。要产生抗癌免疫反应，前提是要有合适的抗原。近年来，相关的研究提示，肿瘤基因突变导致的异常蛋白，最有可能产生能被免疫系统识破和攻击的真正有用的抗原，这类抗原就是所谓的新生抗原（neoantigen），参考：Neoantigen：据说可以治愈肿瘤的新概念。因此，科学家又对这两组病人的肿瘤组织进行了深度的测序和抗原预测。结果发现“超级幸运儿”确实具有更多的新生抗原。   那么，到底怎样做才能帮助患者的免疫状态改善，成为克制癌症的热肿瘤呢？或许运动能帮助癌症患者们提高这样的概率：运动抗癌：最经济实惠的抗癌大法，到底应该怎么做？ 当然，除了以上几点以外，这类患者还有一些其他的共性特征。   例如免疫治疗副作用大。（参考：PD-1奇葩“副作用”, 出现的越厉害, 药物疗效竟能越好！）。   首诊方案选的好；甚至是饮食注意，心态积极等因素，都是影响患者实现彻底治愈的重要原因。找到这些特征，我们就能有意识的向这些特征靠拢，争取实现更久的生存期甚至临床治愈！  

表皮生长因子受体（EGFR）是肺癌患者再熟悉不过的用药靶点，特别是针对EGFR 19del、21号外显子L858R及T790M等经典的突变，而对于预后较差的EGFR 20 ins插入突变，因其对EGFR-TKI靶向治疗不敏感，被称之为“难治突变”。一线治疗主要以铂类化疗为主，疗效有限且后续如何治疗也一直是临床悬而未决的热点问题。今年，FDA批准首个20ins靶向药——amivantamab，新药mobocertinib申请也获得FDA优先审评。本月27日，迪哲医药的DZD9008肺癌获得美国FDA突破性疗法认定，用于治疗EGFR 20号外显子插入突变的非小细胞！ 此前在2020年12月，DZD9008曾被CDE授予“突破性治疗药物品种”。在2021年ASCO大会上一款来自江苏迪哲药业研发的国产药，DZD9008让大家眼前一亮，其是一款针对EGFR/HER2 20ins全球首创(First-in-class)小分子化合物。 共纳入97 例既往接受过TKI治疗的EGFR or HER2 20ins突变的NSCLC患者。接受DZD9008 的剂量为 50 mg- 400 mg, 每日一次治疗。 其中DZD9008最佳耐受剂量为400 mg，常见的3级不良反应为腹泻（5.2%）和皮疹（1%）。 56例患者（42.9%的患者脑转移）接受了疗效评估。当RP2D剂量为每日一次300mg时，ORR为48.4%（15/31），疾病控制率(DCR)为90.3%（28/31）。 此外DZD9008治疗20ins不同位点的插入突变，疗效也不太一样，其中针对D770-N771的插入突变，疗效最高，ORR为60%，DCR为90%。 期待中国早日迎来20ins靶向药物，为我国患者带来更好的生存预后！ amivantamab首战20ins， 奥希耐药也不在话下 Amivantamab（JNJ-61186372）是靶向EGFR和cMet的双特异抗体，属于EGFR和MET双靶的单抗静脉输注型药物，2021年5月21日被FDA批准上市，用于治疗铂类化疗后进展的EGFR20ins的NSCLC患者，成为FDA批准的首个针对于20ins的药物。改变了对于EGFR 20ins只能用铂类化疗为主的局面。 该批准是基于2020年WCLC会议上上更新的I期CHRYSALIS研究中amivantamab单药疗法队列的阳性结果，该研究共纳入81例既往接受过一线铂类化疗的EGFR 20ins的肺癌患者，中位随访9.7个月后，客观缓解率（ORR）为40%，其中完全缓解率（CR）为4%，部分缓解率（PR为）36%，中位缓解时间（DoR）为11.1个月。临床获益率（定义为在至少两次疾病评估中完全或部分缓解或疾病稳定）为74%。而20ins使用目前上市的1-3代TKI来说，疗效非常有限，只在10%以下。目前，Amivantamab联合化疗（培美曲塞+卡铂）一线治疗EGFR 20ins的NSCLC的III期研究PAPILLON（NCT04538664）正在进行，这是Amivantamab一线挑战EGFR 20ins标准化疗的大型开放标签、随机对照的III期研究。 与此同时，在一项I期临床研究（NCT02609776）中表明，JNJ6372强势挑战奥希替尼耐药获希望！ 本实验共纳入了108例经治EGFR突变晚期NSCLC患者，结果显示，58例EGFR三代药耐药患者的总有效率28%，16例肿瘤部分缓解患者里包括了8例C797S突变，3例MET扩增，5例其它耐药机制（非EGFR耐药突变或MET扩增）。单药的疗效虽令人欣喜但还是有待提升，因此后续又开展了JNJ-6372联合三代TKI的联合用药。 据2020年ESMO年会报道了JNJ-372（1400mg）+拉泽替尼（240mg）治疗45例奥希替尼治疗复发的患者的研究，其中奥希替尼耐药且未接受过化疗的患者的ORR为36%（CR1例，PR15例）。中位随访8.2个月，发现44%的患者仍在接受治疗，69％的肺癌患者持续反应，中位反应持续时间尚未达到（NR），中位无进展生存期（mPFS）为4.9 个月。 去年ASCO 大会又进一步公布了其生物标记物分析结果，29例患者经NGS评估，44例患者行ctDNA评估。基因检测确定了17例生物标志物阳性患者，其中8例（47%）有反应。其余 28 例患者中有18例患者的耐药机制未知，但8例（29%）对治疗有反应，其余10例患者属于非EGFR/MET耐药机制（无应答）。 Mobocertinib首款口服， DCR可达78%！ Mobocertinib是武田研发的一种新型、高选择性、靶向 EGFR 20ins的口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。2021年7月7日 ，国家药品监督管理局（NMPA）药品评审中心（CDE）正式受理武田制药的创新药物mobocertinib（TAK-788）的上市申请（NDA），用于治疗携带 EGFR 20ins的非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。在美国于 2021 年 4 月获得 FDA 授予优先审评资格。 在美国、中国提交的NDA申请均是基于一项国际多中心EXCLAIM队列研究（NCT02716116）。本次试验共纳入114名患者，他们均接受过铂类预处理，患者每天一次接受 160 […]

12月7日，美国国家综合癌症网络（NCCN）发布了2022 v1版非小细胞肺癌（NSCLC）临床实践指南[1]。值得注意的是，在分子靶向治疗部分，首次将EGFR S768I、L861Q、G719X突变人群治疗单独列出进行指南推荐。 图1 NCCN指南更新：EGFR S768I、L861Q、G719X突变人群治疗 NSCLC中约有10%-35%的患者伴有EGFR突变，其中最常见的突变类型为19外显子缺失突变和21外显子L858R点突变，除此之外，有12%-34%的EGFR突变NSCLC患者为不典型或罕见突变[2-4]，具体包括： 20外显子插入突变，约占9%； 18外显子G791X（X可为S、A、C、D）点突变，约占11.5%； 20外显子S768I点突变，约占5.5%； 21外显子L861Q点突变，约占5.85%。 图2 EGFR突变亚型发生率及体外对TKIs敏感性[2] 不同于20外显子插入突变患者对传统酪氨酸激酶抑制剂（TKI）几乎均不敏感（对一代TKI吉非替尼/厄洛替尼有效率为0%，二代TKI阿法替尼有效率为11%）[4]，G719X、S768I、L861Q对传统TKI仍有治疗反应，因此指南明确将这些罕见突变分为两部分，此次更是首次将G719X、S768I、L861Q单独列出，给予不同的治疗推荐。 此次指南更新，对EGFR G719X、S768I、L861Q突变NSCLC患者共列出5种靶向药物，分别为：阿法替尼、奥希替尼、厄洛替尼、吉非替尼和达可替尼，其中，阿法替尼和奥希替尼为更推荐（preferred）的治疗药物。 ▌ 阿法替尼 阿法替尼是第二代不可逆EGFR抑制剂，汇总分析数个研究中伴有G719X、S768I、L861Q突变的32例患者的疗效显示，接受阿法替尼每天40mg或50mg治疗客观缓解率（ORR）为66%，在21个治疗响应患者中，52%缓解持续时间超过12个月，33%超过18个月。基于此，美国食品药品监督管理局（FDA）批准阿法替尼治疗这三种不典型罕见EGFR突变晚期NSCLC患者[5]。 图3 大样本回顾性分析G719X、S768I、L861Q突变患者阿法替尼治疗疗效 在阿法替尼II期LUX-Lung2和III期LUX-Lung3及LUX-Lung6研究的事后分析显示，有38例患者伴有18-21外显子罕见突变（L861Q、G719S、G719A、G719C、S768I），ORR为71.1%，中位无进展生存期（PFS）为10.7个月，中位总生存期（OS）为19.4个月[3]。此外，一项大规模回顾性研究分析了693例检测到EGFR罕见突变患者的疗效，110例主突变为G719X、S768I、L861Q的患者ORR为60%，治疗失败时间为10.8个月；35例罕见突变为共突变的患者ORR为77%，治疗失败时间为14.7个月[6]。 ▌ 奥希替尼 奥希替尼为第三代不可逆EGFR-TKI，在NSCLC已被批准用于多种适应症。FLAURA研究显示，奥希替尼一线治疗EGFR敏感突变（19外显子缺失或L858R点突变）患者ORR为80%，缓解持续时间达17.2个月，中位OS达38.6个月[7]。 基于奥希替尼的显著疗效，一项韩国研究者开展的II期临床研究评估36例罕见EGFR突变患者接受奥希替尼治疗疗效，共入组G719X突变19例、L861Q突变9例和S768I突变8例，ORR分别为53%、78%和38%，PFS分别为8.2个月、15.2个月和12.3个月[8]。 图4 奥希替尼治疗EGFR罕见突变疗效瀑布图 ▌ 其他研究中的药物 来那替尼是一种不可逆的pan-HER抑制剂，在一项体外实验中，EGFR 18外显子突变对来那替尼显示出高度的敏感性。II期SUMMIT篮式试验正在评估来那替尼对该群患者的疗效。入组患者接受每天240mg来那替尼治疗，并在前8周接受洛哌丁胺预防腹泻治疗。在最初11例可评估患者中，ORR达到40%，中位PFS为9.1个月，且无3级腹泻不良事件的出现。目前来那替尼SUMMIT研究仍在招募EGFR 18外显子突变NSCLC患者[9]。 总结： NCCN在此次指南更新中首次将EGFR罕见突变单独列出进行治疗推荐，体现了在个体化精准治疗时代下，将肿瘤类型不断细分以给予最合适方案的治疗原则，使患者生存获益最大化。   参考文献： [1]NCCN Guidelines Version 1.2022 Non-Small Cell Lung Cancer [2]Castellanos E,Feld E,Horn L.Driven by mutations:the predictive value of mutation subtype in EGFR-mutated non-small […]

绝大多数传统药物（不包括PD-1抗体、PD-L1抗体等免疫检查点抑制剂），如化疗药、靶向药、抗体偶联药物甚至是免疫细胞治疗等，其疗效、副作用与剂量是存在正相关的：一般而言，同等条件下，提高药物的剂量，会在一定程度提高药物的疗效，当然代价是毒副作用也会相应的增加。 既然如此，当遭遇晚期难治性肿瘤或者难啃的耐药性致癌靶点，提高剂量，有时候是一种“没有办法的办法”。本文以EGFR突变的晚期肺癌为例，举三大实际的场景。 EGFR突变，最常见的类型是19缺失突变和L858R突变，两者相加大约占了所有EGFR敏感突变的85%。 相比于19缺失突变，L858R突变的患者，对相同的靶向药而言，敏感性更差，疗效和生存期都打折扣。因此，这几年来，针对L858R突变的人群，学术界一直在寻找破解的办法，比如联合化疗、联合抗血管生成药物、优先考虑2代/3代靶向药等，除此之外，还有一个办法，就是药物剂量翻倍。 为此，首都医科大学附属北京胸科医院的张树才教授开展过一项随机对照2期临床试验，253名患者分成3组：77名19缺失突变的患者接受常规剂量的凯美钠治疗，另外176名L858R突变的患者随机分成2组——86名患者接受常规剂量，90名患者接受翻倍剂量。 结果显示：针对L858R突变的患者，靶向药剂量翻倍后中位无疾病进展生存期明显延长，从9.2个月延长到了12.9个月，达到了和19缺失突变的患者类似的水平（12.5个月）；此外，L858R突变的患者，靶向药剂量翻倍后客观有效率也明显提高，从48%提高到了73%，同样达到了和19缺失突变患者类似的高度（75%）。 该2期临床试验，首次初步证实：针对L858R突变这种更难治的突变类型，靶向药剂量翻倍，或许是一种简便高效的方式。   L858R突变对常规剂量的常规靶向药，好歹还是有效的，只是有效率和疗效，相比于19缺失突变打了一些折扣罢了。另外一个相对少见、但也经常出现的突变类型——20插入突变，则对目前国内已经上市的EGFR靶向药，通通不敏感，几乎是全耐药状态。已经上市的1代、2代、3代EGFR靶向药，治疗携带20插入突变的晚期肺癌患者，有效率低于10%，有的临床试验报道几乎是0%。 截至目前，国外已经有一款特异性的靶向药上市，那就是Amivantamab，还有其他几款药物处于积极研发的状态，咚咚也专门做过报道：癌症小突变, 靶向大希望: 众多靶向药物围剿肺癌突变, 首个药物获批上市！ 但是作为一个全新上市的靶向药，国内尚未上市不说，其价格也是令人生畏，年均花费几十万，并不是一般的工薪阶层可以用得上的。因此，也有专家尝试利用剂量翻倍的方式来治疗这种难治性靶点。 比如国产的第三代靶向药伏美替尼，在今年的欧洲肿瘤学会议（ESMO）上报道过剂量三倍（240mg每天）治疗20号插入突变的疗效数据：10例初治的晚期20号插入突变的肺癌患者，接受三倍剂量的伏美替尼治疗，有效率为60%，控制率为100%，而且未出现3-4级严重不良反应。 无独有偶，近期《Lungcancer》杂志也报道了奥希替尼治疗20号插入突变的详细数据：12名患者接受常规剂量的奥希替尼治疗，无患者出现客观缓解，7人疾病稳定，中位无疾病进展生存期只有3.8个月（这本身是一个令人失望、也是在预期之内的数据）。 不过，研究者检测了患者服药后的血药浓度，发现血药浓度和生存期呈现明显的正相关，强烈的暗示我们，或许提高药物剂量，有望进一步提高疗效。   除此之外，对于部分合并脑转移、脑膜转移的患者，由于血脑屏障的存在，脑部的药物浓度相比于血液中药物浓度会大打折扣，因此也已经有较多临床试验数据支持：在副作用可耐受的前提下，提高靶向药的剂量，有望提高相应靶向药针对脑转移、脑膜转移的疗效。这部分内容，咚咚也已经做过科普，欢迎大家复习：民间抗癌绝技『靶向药剂量翻倍』到底靠谱么？ 参考文献 [1]. Routine-Doseand High-Dose Icotinib in Patients with Advanced Non-Small Cell Lung CancerHarboring EGFR Exon 21-L858R Mutation: the Randomized, Phase II, INCREASE Trial.Clin Cancer Res. 2020;26(13):3162-3171 [2]. Aphase I/II study of osimertinib in EGFR exon 20 […]

要点提示 JAMA Oncology：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗未能改善mRCC患者OS LUNG CANCER：EGFR阳性NSCLC患者也能通过接种疫苗免疫肿瘤？ 新药：一款HER3靶向ADC获突破性疗法认定 新药：又一皮下注射PD-1抑制剂进入国内赛道 01 JAMA Oncology：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗未能改善mRCC患者OS IMmotion151研究中期分析数据结果显示，与舒尼替尼单药治疗相比，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合血管内皮生长因子 （VEGF） 抑制剂贝伐珠单抗可显著提升PD-L1表达阳性转移性肾细胞癌 （mRCC）患者无进展生存期 （PFS）。但当时总生存期（OS）数据尚不成熟，此次报道，公布了IMmotion151研究最新OS数据。   IMmotion151研究是一项多中心、开放标签、Ⅲ期随机临床试验，研究比较了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗与舒尼替尼单药治疗未经治疗的mRCC患者的疗效和安全性。研究纳入了21个国家152个中心、机构的915例例初治、不可切除的局部晚期或转移性肾细胞癌患者。随机分配接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗或舒尼替尼单药治疗。研究共同主要终点为PD-L1阳性人群的PFS和ITT人群的OS；主要次要终点包括PD-L1阳性人群的OS、ITT人群的PFS、ORR、DOR、患者报告结果和安全性。   研究结果显示，在ITT人群以及PD-L1表达阳性患者中，两组患者中位OS数据无明显差异（ITT：36.1个月vs. 35.3个月；PD-L1+：38.7个月vs. 31.6个月），且没有观察到新的安全性事件。   研究结果表明，虽然阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的治疗放方案虽然可改善mRCC患者PFS，但却未能给患者带来OS获益。 02 LUNG CANCER：EGFR阳性NSCLC患者也能通过接种疫苗免疫肿瘤？ 抗表皮生长因子受体（EGFR）单抗或免疫检查点抑制剂（ICI）联合EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI），治疗EGFR阳性非小细胞肺癌（NSCLC）获益很小，因此需要进一步积极探索。EPICAL研究是一项旨在评估阿法替尼联合抗上皮生长因子（EGF）疫苗治疗晚期EGFR突变阳性NSCLC患者疗效及安全性的单臂Ⅰb期研究。 研究共纳入了23名患者，其中21名完成了抗EGF疫苗接种。23名患者的治疗耐受性良好，未报告与接种抗EGF疫苗相关的严重不良事件（SAE）。经过中位时间24.2个月的随访后，结果显示，患者中位PFS为14.8个月（95%CI 9.5-20.1），中位OS为26.9个月（95%CI 23.0-30.8）。在21名完成疫苗接种的患者中，中位PFS为17.5个月（95%CI 12.0-23.0），中位OS为26.9个月（95%CI 24.6-NR）。在免疫期结束后，患者血清内抗EGF抗体浓度仍处于较高水平，而EGF水平显著降低。而接种疫苗患者的血清展现出了可在体外抑制EGFR突变阳性肿瘤细胞生长的作用。   研究结果表明，抗EGF疫苗联合阿法替尼治疗EGFR突变阳性NSCLC展现出了良好的耐受性以及持续的免疫效果，并可能增强EGFR-TKIs的临床疗效。 03 新药：一款HER3靶向ADC获突破性疗法认定 12月24日，第一三共宣布，美国FDA已授予Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd）突破性疗法认定（BTD）。这是一款潜在“first-in-class”的HER3靶向在研抗体偶联药物（ADC），用于治疗接受三代TKI和含铂疗法治疗期间或治疗后疾病进展且携带耐药性EGFR突变的转移性或局部晚期NSCLC患者。 本次突破性疗法认定是基于该药一项Ⅰ期临床研究。根据2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）上发布的结果显示，57名接受Patritumab Deruxtecan治疗的入组患者ORR达到39%（95%CI 26%-52%），疾病控制率（DCR）为72%（95%CI 59%-83%），中位PFS为8.2个月。 04 新药：又一皮下注射PD-1抑制剂进入国内赛道 12月23日，君实生物发布公告，称其JS001sc注射液临床试验申请获国家药品监督管理局（NMPA）受理。JS001sc以人PD-1为靶点， 高亲和力结合PD-1，选择性阻断PD-1与配体PD-L1和PD-L2的结合，从而活化T淋巴细胞，提高淋巴细胞的增殖及细胞因子的分泌。   临床前体内药效试验表明，JS001sc通过皮下注射给药在动物模型中表现出显著的抑瘤作用，在0.3mg/kg的剂量水平下，皮下注射给药的JS001sc与静脉注射给药的特瑞普利单抗抑瘤作用相当，未见显著差异。 参考文献： [1]Final Overall Survival and Molecular Analysis […]

肺癌已经成为肿瘤死亡的第一大原因。DNA测序技术的进步提高了人们对肺癌的认识。肺腺癌中最常见的驱动基因是KRAS（32%）和EGFR（11%）。表皮生长因子受体（EGFR）是酪氨酸激酶受体家族，表达于包括肺癌在内的多种类型的肿瘤。EGFR通过激活关键的致癌信号通路，包括Ras-Raf-Mek和PI3K-Akt-mTOR，参与肿瘤增殖、侵袭、转移和血管生成。EGFR抑制剂的应用明显改善了晚期肺癌患者的生存，并开启了肺癌个体化治疗时代。 01 现状 靶向EGFR的治疗包括EGFR-TKIs和EGFR单抗。  第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂 1. 吉非替尼 在一线治疗中，3项研究（IPASS，WJTOG3405和NEJ002）结果显示：在晚期EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，与化疗相比，吉非替尼明显改善PFS和ORR，然而 OS无明显差异。一项Ⅳ期研究显示，吉非替尼一线治疗晚期EGFR突变NSCLC患者的中位无进展生存（median PFS, mPFS）为9.7个月，ORR为50.0%。CTONG1304研究针对既往接受吉非替尼和化疗进展后的NSCLC患者，结果提示再次给予吉非替尼仍然有效。 2. 厄洛替尼 厄洛替尼用于NSCLC一线治疗的主要证据来自于ENSURE、OPTIMAL、CTONG0802和EURTAC研究。与含铂双药化疗相比，厄洛替尼显示出更好的mPFS和ORR，但未显示OS获益。 3. 埃可替尼 埃可替尼是国产的第一代酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），仅在中国人群中进行了研究。CONVINCE研究证实了在EGFR突变晚期NSCLC患者的一线治疗中，埃可替尼相比化疗改善了患者的mPFS。ICOGEN研究发现在二线治疗中，埃可替尼相比吉非替尼在PFS上显示出非劣效性。 第二代EGFR-TKIs 1. 阿法替尼 阿法替尼在NSCLC领域的研究数据主要来自于LUX系列研究，包括LUX-Lung 3/6/7/8等。在一线治疗中，阿法替尼显示出优于化疗的PFS获益，改善ORR，提高患者的生存质量，且对EGFR罕见突变（如G719X、S7681、L861Q）效果显著。与吉非替尼或厄洛替尼相比，阿法替尼延长了患者的PFS和OS。LUX-Lung 8研究奠定了阿法替尼在肺鳞癌中的二线治疗地位。而且在对第一、二代EGFR-TKIs耐药的无T790M突变患者中，应用阿法替尼仍能取得临床获益。 2. 达克替尼 达克替尼一线治疗晚期NSCLC的疗效明显优于吉非替尼，患者mPFS为14.7个月，中位生存期（median OS，mOS）为34.1个月，30个月OS率为56.2%。在二线及以上治疗，ARCHER 1009和BR.26研究均发现达克替尼与厄洛替尼具有相似疗效。 第三代EGFR-TKIs 1. 奥希替尼 奥希替尼是一种不可逆的抑制剂，通过位于ATP位点的Cys797残基与EGFR结合。 一线治疗中，FLAURA研究发现奥希替尼明显改善患者生存，对比第一代TKIs，奥希替尼组的mPFS为18.9个月；两组ORR相似，奥希替尼组中位缓解持续时间（ mDoR）为17.2个月mOS为38.6个月。治疗EGFR罕见突变患者的mOS为8.9个月，其中L861Q患者的mOS为19.3个月，1例19号外显子插入（19 exon ins）患者治疗后出现长达16.8个月的部分缓解（PR）。该研究中EGFR罕见突变人群的临床获益低于敏感突变患者，还需通过进一步前瞻性研究确认。 二线治疗中，AURA研究显示，奥希替尼对EGFR-TKIs治疗后进展的T790M突变患者显著优于化疗，奥希替尼组ORR为62%，疾病控制率（DCR）为90%，mPFS为12.3个月。 奥西替尼三线治疗NSCLC患者同样具有优势，其mPFS和ORR显著优于多西他赛+贝伐珠单抗。 2. 阿美替尼 阿美替尼是唯一一个已上市的国产第三代EGFR-TKIs。本研究组开展的一项Ⅱ期临床研究，阿美替尼治疗经治EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者，结果显示了较佳的临床获益，ORR为52%，DCR为92%，mPFS为11个月。 3. 其他第三代EGFR-TKIs 伏美替尼和abivertinib是国产的第三代EGFR TKIs，治疗T790M突变患者疗效较好，其中abivertinib对无症状的脑转移（brain metastasis, BM）NSCLC也可以达到良好的效果。其他高效、选择性第三代EGFR抑制剂（如AZD3759、TAS-121、ASP8273等）正在研发中。 第四代EGFR TKIs EAI045是首个第四代EGFR抑制剂，与ATP位点的结合不依赖于Cys 797，从而克服了T790M / C797S突变患者的耐药问题。临床前研究发现，EAI045与西妥昔单抗治疗EGFR三重突变（L858R / T790M […]

作为世界上规模最大且最具影响力的肿瘤学组织，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已于2021年6月4日-6月8日召开线上会议，此次大会中有哪些有关于表皮生长因子受体（EGFR）突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的最新学术进展呢？我们将从以下两个方面展开讨论：一、EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）靶向治疗如何更精准细分人群从而实现患者个体化治疗？二、EGFR TKIs一线治疗耐药后如何处理？ EGFR TKIs已成为EGFR突变阳性NSCLC患者的标准治疗。然而，EGFR基因有超过250种变异类型，除了最常见的外显子19缺失（del19）和21 L858R点突变（85%-90%）外，还包括外显子18-21非经典突变（约12%-15%）[1]。并不是所有EGFR突变类型对于EGFR TKIs治疗的敏感性都是相同的，尤其对于EGFR非经典突变，由于存在明显异质性，不同EGFR-TKIs治疗疗效存在差异[1]。为此，研究人员对于EGFR突变亚型的探索逐渐深入，今年ASCO期间发表了有关EGFR外显子19缺失分型以及非经典突变的最新数据，让我们一起来了解一下吧。 EGFR外显子19缺失NSCLC患者的精准化治疗 多项研究[2-8]表明：EGFR del19突变相对于L858R点突变有更好的生存结局，属于EGFR TKIs治疗的优势人群。LUX-Lung 3和LUX-Lung 6研究[2,7]显示，与化疗相比，一线阿法替尼治疗可以显著延长del19突变患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。最新发表的一项来自德国的前瞻性非干预性真实世界研究[9]结果显示：Del19、L858R或外显子18-21非经典突变患者接受阿法替尼治疗的中位PFS分别为13.1个月、10.1个月和10.7个月；中位OS分别为33.9个月、23.8个月和23.6个月（图1A/B）。表明阿法替尼可作为延长EGFR del19突变NSCLC患者生存的有效治疗药物。 图1. 不同EGFR突变亚型的PFS（A）和OS（B） 然而，del19包括多种不同的亚型，相对于其他突变更为复杂，这些亚型对EGFR TKIs治疗疗效的影响尚不清楚[10-11]。今年ASCO会议上发表的一项回顾性研究[10]以壁报形式展示，共纳入3275例NSCLC患者，通过二代测序（NGS）分析del19的不同亚型。结果显示，最常见的del19亚型为delE746-A750（63.4%），其次为delL747-P753insS（9.7%）和L747-T751（6.9%）（图2）。值得注意的是，3个样本还检测到del19复合突变：  S1:E746_A750delinsFP+E746_A750del； S2:E746_S752delinsV+L747_P753delinsS； S3:E746_P753delinsVS+L747_P753delinsS。 图2. EGFR外显子19缺失突变亚型发生率 del19的不同亚型可能对TKI治疗应答存在差异，2020年发表的一项日本研究[11]结果显示，最常见的del19亚型也为delE746_A750（65.4%）。该研究根据缺失的核苷酸数量将del19突变进一步分为15-核苷酸缺失（包括delE746_A750和del L747_T751，80.8%）、18-核苷酸缺失（3.8%）和其他插入/替换突变（15.4%）。其中15-核苷酸缺失患者接受阿法替尼治疗的PFS显著优于其他插入/替换突变患者（P=0.0244）。 上述结果表明，阿法替尼可以为del19突变患者带来更长的生存获益，随着NGS技术的不断进步，目前已确定的EGFR外显子19缺失和插入亚型多达79种。其中70种为伴随插入突变的复合突变，最常见的缺失突变位点为E746和L747。这些缺失突变亚型对EGFR TKIs治疗疗效的影响值得进一步深入研究。 EGFR非经典突变的优选治疗方案 EGFR TKIs已成为EGFR经典突变（Del19或L858R）阳性NSCLC患者的标准治疗选择；然而，仍有7%-23%的NSCLC患者伴EGFR非经典突变，EGFR TKI治疗非经典突变患者的疗效尚不确定。EGFR非经典突变具有高度异质性，NGS技术的发展将有助于检测出这些临床数据较少的非经典突变[12]。今年ASCO大会上发表的2项真实世界研究[13-14]评估了化疗、免疫治疗及EGFR TKI治疗非经典突变患者的结果。 德国一项多中心回顾性分析[13]以壁报的形式发布，纳入834例EGFR非经典突变患者（排除单纯del19、L858R和T790M突变），252名患者在接受 EGFR-TKIs、化疗和/或PD(L)1 抑制剂单药治疗的随访数据可用。将EGFR突变分为3组：已知驱动基因的EGFR非经典突变，如E709X、G719X、S768I和L861Q（1组，n=87），外显子20插入（2组，n=71）和极罕见突变（3组，n=107）。结果显示，与化疗相比，EGFR TKls可显著延长1组非经典突变（6.6 vs. 5.0个月，HR 0.54， 95%CI 0.35-0.81，P=0.003）和3组极罕见突变（6.7 vs. 3.4个月，HR 0.66, 95%CI 0.47-0.92，P=0.015）患者的PFS（图3），而PD(L)1抑制剂单药治疗并不优于化疗。 图3. EGFR TKls vs 化疗 vs PD(L)1 抑制剂治疗1组非经典突变和3组极罕见突变患者的PFS 另一项非干预性、全球多中心UpSwinG研究（NCT04179890）[14]纳入246例EGFR非经典突变患者，分别接受阿法替尼（n=132）、一代TKIs（n=106）和奥希替尼（n=7）一线或二线治疗。大多数患者（73%）为主要非经典突变（G719X，L861Q或 S768I），9%为其他突变，33%为复合突变；结果显示，EGFR TKIs治疗的中位至治疗失败时间（TTF）和OS分别为9.9个月和24.4个月；主要非经典突变和复合突变患者接受EGFR TKIs治疗的获益最高。与一代EGFR TKIs相比，阿法替尼治疗的TTF更长（图4）。 […]

在我国，肺癌的发病率和死亡率均占首位，仍是威胁人民健康的首个恶性疾病。提起肺癌，你又会第一个会想到什么治疗手段？从2000年起，靶向治疗、免疫治疗就已经渐渐走进患者治疗路程，一路披荆斩棘，为患者带来一次又一次的治疗惊喜！ 面对肿瘤治疗中话题度最高的免疫与靶向，小编今天就带大家一起详细解读关于非小细胞肺癌中，各靶点在近一年时间中的进展与变革！如果有朋友们对免疫治疗药物感兴趣，小编贴心呈上，点击下方入口链接进行围观哦： 年度大盘点|一站式解析国内免疫治疗新格局 EGFR是肺癌常见的靶点，特别是针对EGFR 19del、21号外显子L858R及T790M等经典突变，罕见突变包括G719X（ex18）、S768I（ex20）、L861Q（ex 21），其他罕见突变如18del、E709X、19ins和复合突变等。 同为一线数据曝阳，双美大PK！ 虽然目前国内三代 EGFR 抑制剂竞争激烈，不过一线疗法目前仍然只有阿斯利康的奥希替尼获批。在2021年版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》中，将二者纳入对于EGFR突变NSCLC治疗的推荐中 1、阿美替尼 阿美替尼是我国首个自主研发的三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），因其独特的结构，更能透过血脑屏障。并在今年的临床肿瘤学会（ASCO）上一线数据曝阳，其Ⅲ期AENEAS研究结果惊艳众人！ AENEAS研究是一项评价阿美替尼作为一线治疗方案疗效和安全性的多中心、随机、双盲Ⅲ期研究。试验共纳入429例携带EGFR19外显子缺失或L858R突变的晚期NSCLC患者，并将他们1:1随机接受阿美替尼或吉非替尼治疗，治疗直至疾病进展或毒性不可耐受。 研究主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存（OS），客观缓解率（ORR），反应持续时间（DoR）和安全性。 研究结果显示，使用阿美替尼作为一线治疗的患者，无进展生存期（PFS）及持续缓解时间（DoR）均显著延长——mPFS 19.3个月 vs 9.9个月（HR 0.46 , P<0.0001），mDoR 18.1个月 vs 8.3个月（HR 0.38 , P<0.0001）。 安全性方面，尽管阿美替尼组治疗持续时间更长（中位463天vs 254天），但是皮疹、腹泻、AST/ALT升高和治疗相关严重不良事件（4.2% vs 11.2%）发生率更低。 2、伏美替尼 2021年12 月 8 日，CDE 官网更新了拟优先审评公示名单，拟将三代 EGFR 抑制剂伏美替尼一线适应症纳入到优先审评名单中。该药是国产第 2 款获批的三代 EGFR 抑制剂，于今年3月国内获批，用于治疗既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。并将之纳入国家2022年医保目录名单！ 在今年欧洲肿瘤内科学年会（ESMO）上，伏美替尼治疗EGFR20外显子插入（ex20 ins）突变NSCLC的Ib期临床研究（FAVOUR）公布了一线治疗队列的结果。研究共分为三个队列：剂量为240mg（QD）的先前未接受过治疗与经过治疗的患者，第三组为经过预先治疗但是160mg（QD）的患者 结果显示，接受每日240mg伏美替尼一线治疗的10例患者均出现不同程度的肿瘤靶病灶缩小，中位缩瘤幅度-51.8%，疾病控制率（DCR）可达100%！；其中6例患者的肿瘤达到了客观缓解标准，确认的ORR为60%！ 奥希替尼进军早期治疗， 闪现2022国家医保 2021年4月，奥希替尼在国内获批用于EGFR突变阳性可切除NSCLC患者的术后辅助治疗，成为首个获批用于辅助治疗的EGFR-TKI。根据《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2021版）》显示，第三代EGFR-TKI奥希替尼（商品名：泰瑞沙）适应证被纳入：用于非小细胞肺癌（NSCLC）辅助治疗。同时在美国2021年第2版NCCN非小细胞肺癌指南便将奥希替尼推荐，作为ⅠB～ⅢA期接受完全性手术切除EGFR突变阳性NSCLC患者的辅助治疗。 批准是基于ADAURA III期研究结果ADAURA是一项随机，双盲，全球性，安慰剂对照的III期临床试验，试验共纳入了682 例IB-IIIA期的患者，入组患者随机分组至奥希替尼组及安慰剂对照组，主要研究终点为II-IIIA期患者的DFS。 从ADAURA公布的初期结果来看，II-IIIA期患者的DFS上，奥希替尼组尚未达到，但相比对照组20.4个月的DFS，无病生存时间明显延长，HR=0.17，降低了83%的进展风险，P＜0.0001。2年DFS率为89% vs […]

对于肺癌患者，EGFR突变肯定不陌生。作为肺癌“黄金”靶点，EGFR已经呈现“三世同堂”的盛况。在临床治疗推荐指南上，早已将三代TKI奥希替尼推荐为一线用药！尽管奥希替尼已广泛用于EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗，但最终都不可避免地会出现耐药的问题。 最近，在《CLINICIAL CARE OPIONS》上就发表了相关论述报告，详细解读了奥希的耐药机制及解决办法！ 早在2018年4月份，在一项FLAURA研究中，奥希替尼对比其他一线TKI治疗药物在EGFR突变患者中疗效的实验中，奥希替尼展现出色的疗效，显著延长了患者的生存期！ 尽管奥希替尼疗效强悍，但也避无可避的面临耐药问题！目前，除去病理学转化因素以及不可知因素外，人们将奥希替尼的获得性耐药大致可分为两大类：1、EGFR依赖性耐药；2、非EGFR依赖性耐药机制。而一线用药奥希替尼与后线用药的耐药机制也有很明显区别！ 其中在EGFR依赖性耐药途径中EGFR amp、EGFR SV768IL等是二线奥希替尼耐药的主要机制；而EGFR amp、EGFR G724S等是一线奥希替尼的主要耐药机制，相比一线奥希替尼的耐药途径，二线拥有以HER2 mut*、ALK fusion*等为特点的耐药机制。 1 在EGFR依赖性耐药途径中 1、一代和二代EGFR-TKI耐药通常是由获得性EGFR T790M突变引起的！EGFR T790M 是对早期 EGFR TKI 耐药的最常见机制！后线使用奥希替尼是1/2代EGFR-TKI耐药的后续标准治疗方案。而对于一线使用奥希替尼的患者来说在大多数情况下，后续治疗都是全身系统治疗。 2、而一线使用奥希替尼，耐药后一般不会出现T790M的突变，但会发现C797S的单发突变，因为奥希替尼尽早使用是能够抑制T790M突变产生的，也会避开T790M与其他突变的共存。C797S单发突变，这一位点的突变对一代吉非替尼或厄洛替尼都比较敏感，临床处理相对容易。 顺式突变：EGFR C797S 突变与T790M 突变主要呈顺式构型（即位于 同一条染色体上），占 85%．对目前获批的 EGFR-TKIs 单药或联合治疗均耐药；反式突变：即位于不同染色体上。肿瘤细胞对奥希替尼耐药，但对第一代 FGFR TKI和奥希替尼联合治疗敏感。 3、L718X 或 G724X 等对奥希替尼的获得性耐药性，可用回1/2代EGFR靶向药。除了此以外还会出现EGFR L718V、G724S等位点突变，这些患者其实还可以用1/2代EGFR-TKI克服耐药！ 2 非EGFR依赖性耐药机制 1、ALK-TKI的耐药机制，通常有5%的晚期NSCLC患者会更容易发生在ALK fusion* 而产生耐药，对于这种脱靶通路激活所致耐药可进行靶向治疗，一项III期CROWN试验就证明，劳拉替尼在既往未接受过全身治疗的ALK重排NSCLC患者中疗效优于克唑替尼！ 2、MET的耐药机制，患者获得性MET突变耐药机制主要分为两大类：MET 14 号外显子跳跃突变、MET amp。且在一线治疗中，主要为MET amp突变形式，大约占比7%，而二线或可能为MET 14 号外显子跳跃突变型。对于 MET 继发扩增引起 EGFR-TKI 耐药患者，EGFR-TKI 联合 […]

要点提示 JTO：阿美替尼二线治疗表皮生长因子受体（EGFR）T790M突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）展现出良好数据 CCR：TAS-116联合纳武利尤单抗或可用于微卫星稳定型（MSS）结直肠癌的治疗 新药：TPX-0022胶囊获批临床 新药：创新mTOR抑制剂获美国食品药物监督管理局（FDA）批准 01 JTO：阿美替尼二线治疗EGFR T790M突变局部晚期或转移性NSCLC展现出良好数据 APOLLO研究是一项验证阿美替尼二线治疗EGFR T790M突变阳性局部晚期或转移性非NSCLC中国患者疗效与安全性的多中心II期临床试验，研究纳入了224例接受过一代或二代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后发生EGFR T790M突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，并采用阿美替尼（110 mg po qd）进行治疗，研究的主要终点是独立中央审查（ICR）评估的客观缓解率（ORR）。 结果显示，ICR评估的ORR为68.9%（95%CI 62.6%-74.6%），疾病控制率（DCR）为93.4%（95%CI 89.6%-96.2%），中位持续缓解时间（DoR）为15.1个月（95%CI 12.5-16.6），中位无进展生存期（PFS）为12.4个月（95%CI 9.7-15.0）。   在23例可评估的中枢神经系统（CNS）转移患者中的ORR、DCR以及DoR分别为60.9%（95%CI 38.5%-80.3%）、91.3%（95%CI 72.0%-98.9%）和12.5个月（95%CI 5.6-NR）。有16.4%的患者出现3级以上不良反应事件，最常见的不良反应为血肌酸磷酸激酶升高（7%）和丙氨酸转氨酶升高（1.2%）。   本研究表明，阿美替尼是一种疗效以及耐受性良好的三代EGFR-TKI，适用于经一代或二代EGFR-TKI治疗后病情进展的EGFR T790M阳性晚期NSCLC患者。 02 CCR：TAS-116联合纳武利尤单抗或可用于MSS结直肠癌的治疗 近期，国际知名肿瘤期刊Clinical Cancer Research发表了一篇口服HSP90抑制剂TAS-116（Pimitespib）联合纳武利尤单抗治疗结直肠癌和其他实体瘤的研究，以确定药物的推荐使用剂量。   研究共纳入了44例患者，其中29例直肠癌患者、8例胃癌患者、5例肉瘤患者、1例NSCLC患者以及1例黑色素瘤患者。在所有入选患者中，有11名患者先前接受过免疫检查点抑制剂（ICI）治疗。研究对患者采取了2周期TAS-116单药治疗（80-160 mg po qd）后联合纳武利尤单抗（3 mg/kg iv q2w）治疗的方案，研究的主要终点是剂量限制毒性（DLT）。   研究结果显示，在所有剂量水平下均未观察到DLT，因此160 mg被确定为TAS-116的推荐剂量。常见的3级以上不良反应是肝转氨酶升高（7%）、肌酐升高（5%）和血小板计数下降（5%）。有6例患者观察到肿瘤客观缓解，包括4例MSS结直肠癌、1例微卫星高度不稳定（MSI-H）结直肠癌和1例平滑肌肉瘤。   研究表明，TAS-116（160 mg）联合纳武利尤单抗具有可控的安全性，并展现出潜在的抗肿瘤活性，尤其是针对MSS结直肠癌患者而言。 03 新药：TPX-0022胶囊获批临床 11月23日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，Turning Point的TPX-0022胶囊临床试验申请获药监局批准，用于治疗MET基因变异的局部晚期或转移性NSCLC、胃癌或实体瘤。 TPX-0022是一种针对MET及相关癌症信号通路SRC和CSF1R的口服多靶点激酶抑制剂，具有新型三维大环结构，可抑制MET、CSF1R（集落刺激因子1受体）及SRC激酶，具有调节肿瘤微环境以增强其治疗效果的潜力。2021年6月和8月，TPX-0022分别获FDA授予快速通道和孤儿药资格，用于胃癌治疗。 04 新药：创新mTOR抑制剂获FDA批准 2021年11月23日，Aadi Bioscience公司宣布，FDA已批准创新mTOR抑制剂Fyarro（ABI-009）上市，用于静脉注射治疗局部晚期不可切除性/转移性恶性血管周上皮样细胞肿瘤（PEComa）成人患者。 […]

所有晚期EGFR突变型NSCLC患者都不得不面临的一个局面，就是TKI耐药问题！面对这一道不得不面对的难关，所有经过TKI一线或二线治疗的患者，NCCN指南所推荐：若患者存在T790M突变，推荐三代TKI奥希替尼；若没有T790M突变或奥希耐药的患者，则推荐化疗标准治疗。令人可惜的是，以铂类为基础的化疗，中位PFS仅有4、5个月左右，疗效十分有限！ 在刚刚结束的2021年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）中，就公布了ORIENT-31研究的最新数据，这是首次公布其中期数据结果！研究中的免疫联合方案表现十分出色，显著延长了中位PFS，与化疗组相比中位PFS：6.9个月vs 4.3个月！ 会议上表明ORIENT-31 的3 期研究，已达到主要终点。这项研究旨在评估比较信迪利单抗联合或不联合IBI305以及化疗用于经EGFR-TKI治疗进展的EGFR阳性局部晚期或转移性非鳞NSCLC患者的有效性和安全性的随机、双盲、多中心研究。 该研究共纳入444例患者，均为EGFR阳性局部晚期或转移性非鳞NSCLC，其中共分为三种情况： （1）一、二代EGFR TKI治疗进展且T790M阴性； （2）一、二代EGFR TKI治疗进展后T790M阳性且接受三代EGFR TKI治疗进展； （3）一线接受三代TKI治疗进展。 研究人员将患者按照1:1:1随机入组，分为3组： A组：信迪利单抗+ IBI305+培美曲塞+顺铂； B组：信迪利单抗+安慰剂+培美曲塞+顺铂； C组：两种安慰剂+培美曲塞+顺铂。 主要研究终点为IRRC根据RECIST v1.1标准评估的无进展生存期（PFS），次要研究终点包括总生存期（OS）、研究者根据RECIST v1.1标准评估的PFS、客观缓解率（ORR）和安全性等。 在意向治疗（ITT）人群中，信迪利单抗联合贝伐珠单抗+化疗vs 化疗中位PFS：6.9个月vs 4.3个月（HR=0.464，95%CI: 0.337-0.639，P＜0.0001）。 信迪利单抗联合贝伐珠单抗+化疗方案的ORR为43.9% ，而化疗组仅为25.2%；中位缓解持续时间（DoR）并没有很明显差异，分别为8.3个月和7个月。 安全性方面，无新的安全性信号。 最常见（≥25%）的治疗期间不良事件（TEAE）包括贫血、中性粒细胞降低、食欲不振、白细胞降低、恶心、虚弱；最常见（≥2%）的免疫治疗相关不良事件（irAE）包括甲状腺功能减退症、甲亢等。 表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 是EGFR突变阳性非小细胞肺癌 (NSCLC)患者一线治疗的标准治疗。目前已有三代EGFR-TKI可供使用，与第一代 EGFR TKI 相比，第二代和第三代 EGFR TKI 具有显著的临床益处，临床上该如何派兵布阵一直未有明确结论，一线使用一代、二代还是三代也众说纷纭。EGFR突变人群之所以难治，可能因为其对免疫治疗不敏感，临床研究试验显示免疫单药治疗EGFR突变人群的获益十分有限！ 信迪利单抗传奇故事 2018年12月下旬，信达生物旗下PD-1抗体药物信迪利单抗注射液通过优先审评的方式，历时255天获得了中国国家药品监督管理局（NMPA）的上市批准，用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤。 今年2月以来，信迪利单抗在国内犹如开挂一般，先后又获批了3项新的适应症：治疗一线非鳞状非小细胞肺癌、一线鳞状非小细胞肺癌以及一线肝细胞癌，4项适应症的获批极大地提高了这款PD-1抗体药物适用的癌症患者群体。 另外，作为首款纳入国家医保目录的PD-1单抗药物，信达生物在保持先发优势的同时，施行了有竞争力的综合性市场推广策略、多线扩张了销售推广团队，最终提高了其在城市及医院的覆盖率及市场影响。

要点提示 ANNALS OF ONCOLOGY：信迪利单抗联合IBI305以及化疗可显著延长经EGFR-TKI治疗后进展EGFR阳性非鳞状非小细胞肺癌（nsqNSCLC）患者的PFS ANNALS OF ONCOLOGY：Cabozantinib联合阿替利珠单抗为晚期肝细胞癌（aHCC）治疗带来新选择！ 又一款国产PD-L1抑制剂来啦！泰特利单抗上市申请获受理 FDA孤儿药资格认定！亘喜生物双靶点CAR-T细胞疗法GC012F临床全球化再进一步 01 ANNALS OF ONCOLOGY：信迪利单抗联合IBI305以及化疗可显著延长经EGFR-TKI治疗后进展EGFR阳性nsqNSCLC患者的PFS ORIENT-31是一项随机、双盲、Ⅲ期研究，探究了信迪利单抗联合IBI305（贝伐珠单抗生物仿制药）以及化疗治疗经EGFR-TKI治疗后进展的EGFR阳性nsqNSCLC患者的疗效及安全性。 研究共纳入444例经EGFR-TKI治疗后进展的EGFR阳性nsqNSCLC患者，按1:1:1的比例随机分为A组（n=148，信迪利单抗+ IBI305+化疗）、B组（n=145，信迪利单抗+安慰剂2+化疗）以及C组（n=151，安慰剂1+安慰剂2+化疗）。研究的主要终点是独立放射检查委员会（IRRC）测定的无进展生存期（PFS）。   研究结果显示，IRRC测定的A、B、C三组患者的中位PFS分别为6.9（95%CI 6.0-9.3）个月、 5.6（95%CI 4.7-6.9）个月以及4.3（95%CI 4.1-5.4）个月。与C组相比，A组患者PFS显著延长（HR 0.464，95%CI 0.337-0.639；p<0.0001），B组患者亦显示出PFS获益的趋势（HR 0.750，95%CI 0.555，1.013；p=0.0584）。三组患者客观缓解率（ORR）分别为43.9%、33.1%和25.2%，3级以上不良事件发生率分别为54.7%、39.3%和51.0%。   以上数据表明，对于经EGFR-TKI治疗后进展的EGFR阳性nsqNSCLC患者而言，与单纯化疗相比，信迪利单抗联合IBI305以及化疗可显著改善其PFS。 02 ANNALS OF ONCOLOGY：Cabozantinib联合阿替利珠单抗为晚期肝细胞癌（aHCC）治疗带来新选择！ 多激酶抑制剂Cabozantinib与免疫检查点抑制剂（包括阿替利珠单抗）的联合应用，在多种肿瘤的治疗中展现出了良好的抗肿瘤活性，COSMIC-312研究是一项开放标签、全球、Ⅲ期研究，评估了Cabozantinib联合阿替利珠单抗与索拉非尼单药治疗晚期aHCC的疗效及安全性。   研究纳入了837名aHCC患者，按2:1:1的比例随机分为C+A组（n=432，Cabozantinib 40 mg qd，阿替利珠单抗 1200 mg q3w）、S组（n=217，索拉非尼 400 mg bid）或C组（n=188，Cabozantinib 60 mg qd）。研究的主要终点是盲法独立审查委员会（BICR）根据RECIST1.1确定的PFS与总生存期（OS）。   研究结果显示，有30%的患者感染了乙型肝炎病毒（HBV），31%的患者感染了丙型肝炎病毒（HCV）。与S组患者相比，C+A组患者中位PFS显著延长（6.8个月 vs. 4.2个月，HR 0.63，99%CI 0.44-0.91；p=0.0012），但OS的中期数据未显示出统计学意义（HR 0.90，96% CI […]

一位82岁高龄女性患者确诊为右肺低分化腺癌Ⅳ期伴肾上腺转移，肿瘤组织基因检测结果显示表皮生长因子受体（EGFR）21号外显子L858R基因突变阳性。EGFR基因敏感突变比例约为45.7%，是比较经典的突变类型。 经典的EGFR突变晚期肺癌，脑中是不是已经有了清晰的治疗思路？EGFR-TKI用起来！ 然而，就是这例让肿瘤内科医生信心满满的病例却遭遇了一波三折的治疗过程。 患者一线接受三代EGFR-TKI奥希替尼治疗，却不可避免发生了耐药； 二线治疗接受培美曲塞单药化疗，又因为高龄，无法耐受化疗，故切换至安罗替尼三线治疗； 三线治疗过程中，患者及家属拒绝后续放化疗，肿瘤比例评分（TPS）为2％…… 此时，还有什么办法能延长这位患者的生命呢？ 治疗经过 患者治疗历程时间轴 这位患者究竟摊上啥事了？医学界肿瘤频道邀请到中国医学科学院肿瘤医院周生余教授为我们进行病例揭秘，且看下文。 EGFR突变晚期肺癌， EGFR-TKI如何选择？ 该患者是82岁的高龄女性患者，晚期肾上腺转移。从基因检测结果来看，患者EGFR 21号外显子L858R基因突变阳性。 周生余教授介绍道：“患者在美国麻省总医院就诊，该院在考虑其分子分型后，予以患者三代EGFR-TKI奥希替尼一线治疗。然而，一线治疗开始后，在较短的时间内疾病进展。结合患者进展模式，进行连续基因检测，结果仍为EGFR 21号外显子L858R基因突变阳性。遂继续接受奥希替尼治疗，总治疗时间达10个月左右，后于中国医学科学院肿瘤医院就诊，提示原发病灶、肾上腺转移病灶及胸膜新发病灶转移。”   在癌症治疗过程中，一线治疗扮演着首次出场的角色。EGFR-TKIs作为EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线标准治疗也正受到越来越多的关注。从可选择的药物中选择一线治疗方案仍存在较大的挑战，要解决这些问题需立足于目前的循证医学证据及不同的分子分型进行考量。针对本例高龄患者，临床医生在考虑最大限度延长患者生存的同时，还需考虑保证患者生存质量。 目前，TKIs呈“三代同堂”的状态。此前，一代EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）、二代EGFR-TKIs（阿法替尼、达可替尼）、三代EGFR-TKIs（奥希替尼、阿美替尼）已获得多项国际权威指南一类推荐。 “另外值得关注一大临床实际问题还包含一代、二代、三代EGFR-TKI合理排兵布阵。从目前总体情况来看，针对该患者的治疗方式，主要基于分子分型及相关指南推荐。EGFR 21号外显子L858R基因突变是一种经典的突变类型，对靶向治疗较为敏感。国际权威指南对于一代、二代、三代EGFR-TKI都作为治疗推荐，患者长期生存是临床医生不断追求的目标。”周生余教授分析道。   2017年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上公布了三代EGFR-TKIs奥希替尼在FLAURA研究中的无进展生存期（PFS）结果，研究显示奥希替尼相较于一代TKIs具有明显的PFS优势（18.9个月vs 10.2个月，HR＝0.46，95％CI：0.37-0.57，p＜0.001）。 PFS和总生存期 2019年ESMO大会上公布了FLAURA研究的总生存期（OS）结果，相比于一代TKIs，奥希替尼显示出显著的OS获益（38.6个月vs 31.8个月，HR＝0.80，95％CI：0.64-1.00，p＝0.046）。随着奥希替尼与一代TKIs在头对头FLAURA研究中胜出，奥希替尼用于EGFR敏感突变的NSCLC患者一线治疗，给更多的肺癌患者带来了希望。 三代EGFR-TKI耐药处理 不难发现，奥希替尼耐药后的处理对于后续生存获益的延长非常重要。周生余教授指出：“奥希替尼耐药是临床上的常见问题，对于这个问题，临床上已进行了诸多探索工作。探索的总体方向与肺癌患者治疗大方向保持一致，即最大限度延长患者生存，最大限度保证患者生活质量。” ■ 转归化疗 患者接受奥希替尼一线治疗10月余，疗效评价为PD。后采用培美曲塞单药二线治疗。在无靶向药可用的情况下，奥希替尼耐药患者理论上都应积极转归化疗。 周生余教授强调：“结合本病例的情况，患者一线治疗耐药后，仍检测出EGFR 21号外显子L858R基因突变，PD-L1 TPS为2％。再者考虑到患者原发病灶和转移灶出现进展，而非暴发式进展，且该患者为肺腺癌。对于三代EGFR-TKI耐药患者，在没有明确机制机理的情况下，积极转归化疗是首选治疗治疗方式。遗憾的是，患者培美曲塞单药化疗总体疗效和耐受性并不理想。”   ■ 安罗替尼三线治疗 二线治疗一段时间后患者因不能耐受化疗，故切换为安罗替尼三线治疗。患者接受安罗替尼三线治疗后，维持SD状态，因此探讨进一步改善患者疗效的治疗方案也成为当务之急。 “在研究与探索过程中，临床医生也的确发现了其中的问题。例如，血管生成方面，VEGF的高表达可能导致患者疾病进展或出现耐药。再者，抗血管生成和免疫逃逸可能形成相辅相成的过程。这就提示是否能够采用联合治疗模式，以克服或逆转耐药。”周生余教授分享了针对该病例的个人思考   安罗替尼是一种多靶点TKI，针对多个血管生成和增殖途径发挥作用，已被国家食品药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性NSCLC患者。 在ALTER0303研究中，用安罗替尼三线及以后治疗晚期NSCLC患者。总人群中，相比安慰剂，安罗替尼延长了3.33个月的OS（9.63个月vs 6.30个月），延长了3.67个月的PFS（5.37个月vs 1.40个月）。 ALTER0303研究：两组患者OS和PFS ■ 免疫治疗联合抗血管生成 尽管不推荐在没有任何继发耐药的突变基因下选择免疫单药治疗，但免疫联合治疗方案依然是大趋势。免疫联合抗血管生成这种组合在NSCLC的治疗中也创造过不少佳绩。 值得一提的是，IMpower150研究是一次成功的尝试，该研究对比了贝伐珠单抗、卡铂、紫杉醇联合阿替利珠单抗方案（ABCP）和贝伐珠单抗、卡铂、紫杉醇（BCP）方案一线治疗转移性非鳞状NSCLC患者的疗效和安全性，结果表明ABCP组患者的PFS和OS显著延长。亚组分析结果显示，在EGF基因突变或ALK融合基因阳性的患者中，ABCP组BCP组显示了更好的PFS获益（9.7个月vs 6.1个月，HR=0.59，95%CI：0.37-0.94）。 结合到患者的实际情况，周生余教授指出：“基于IMpower150研究中ABCP治疗方案带来显著的PFS和OS获益，故患者四线治疗采用联合治疗方案。鉴于患者的高龄状态，无法耐受化疗，遂接受PD-1联合安罗替尼的‘去化疗’治疗模式。后由于疫情影响，予患者剂量调整，采用个体化治疗方式，患者持续PR。值得关注的是，该四线治疗方案安全性良好，患者生活质量优良。”   针对奥希替尼耐药的处理模式，周生余教授作出如下总结：“需进行两方面的考量：   ①考虑患者发生耐药的临床模式，包含局部进展、暴发式进展及缓慢进展这三种。其中，患者的疾病状态是否稳定，是否存在相关的临床症状需重点判断与考虑，这在很大程度上影响了患者后续治疗选择；   ②考虑患者耐药的具体机制。EGFR-TKI耐药可能表现在原有分子发生改变（突变、基因扩增等）、其他旁路基因激活（cMET高表达、KRAS突变、HER2扩增等）及表型转化。” […]

科学进展到今天，肿瘤治疗方法已经包含传统的放疗、化疗，和近几年大热的免疫、靶向治疗，以及抗血管治疗。面临众多先进方案，患者究竟该选择单药还是联合？1+1联合方案能否达到>2的效果？上期我们谈了免疫联合方案（点击回顾），这期我们盘点一下靶向联合方案。 1. 靶向+化疗  NSCLC最常见突变是EGFR和ALK，目前，不管是NCCN指南还是CSCO指南，都没有推荐靶化联合方案。靶化联合能否显著提高疗效尚没有临床证据。 2020WCLC公布的一项随机的II期研究，以比较一线EGFR-TKI治疗期间进展患者，奥西替尼单药与奥希替尼 +卡铂+培美曲塞之间的差异。研究纳入招募了具有临床IIIB或IV期或术后复发性NSCLC的成年患者62例，1:1随机分为奥希替尼单药组和联合化疗组。 结果显示：奥西替尼组的中位PFS为15.8个月，联合组的中位PFS为14.6个月，（HR 1.09，95％CI：0.51-2.32，P = 0.83）。中位OS均未达到（HR 2.42（95％CI：0.82-7.15），P = 0.10）。奥西替尼组的反应率为71.4％，联合用药组的反应率为53.6％。在奥西替尼组中，与治疗相关的不良事件（G）≥3级的发生率为45.2％，在联合组中为83.9％。 这是第一项奥西替尼联合化疗对EGFR致敏突变的NSCLC患者的疗效和安全性随机研究，研究未达到主要终点，从当前数据看，单药和联合化疗组的疗效相差不大， 甚至奥西替尼单药效果更好，且毒副作用更小，研究进一步支持将奥西替尼单药的临床效果。 2. 靶向+放疗 放疗加靶向药，会不会彼此影响疗效，会不会引起不良反应的增加，是大家比较关注的问题，但基于目前有的数据来看，我们发现化疗和靶向联合使用以后，它的疗效和单纯使用靶向药或者单纯使用放疗相比，都可以得到一定程度的提升。 RECEL研究（NCT01714908 ）是一项多中心、随机、开放标签的2期试验，评价了厄洛替尼 (E) +放疗 vs 依托泊苷/顺铂(EP) +放疗(RT) 治疗III期不可切除EGFR+NSCLC的疗效。 研究纳入2012年12月—2016年1月的41名患者，随机分配到E+RT 组( N = 20)和EP+RT组 ( N = 21)，一例IV 期患者纳入错误并随机分配EP+RT组。结果显示：E+RT组中位PFS位24.5个月（ 95% CI, 13.7–29.4个月)，EP+RT组为9.0个月( 95% CI, 5.8–15.4个月) ，HR, 0.104; 95% CI, 0.028–0.389， P < 0.001，疾病进展风险降低90%。 亚组分析结果显示，无论是19号外显子缺失，还是L858R，无论临床分期是IIIA 还是 IIIB，E+RT组的治疗效果均优于EP+RT组。 组间ORR无明显差异，OS数据不成熟，两组间不良事件发生率相似，无显著统计学差异。 我国SINDAS等研究则显示，在标准EGFR-TKI治疗的基础上联合SBRT作为一线治疗，有望进一步提升疗效，SINDAS研究是四川省人民医院曾铭教授团队将EGFR-TKI+放疗用于一线的一项III期研究，纳入了未经治的EGFR突变寡转移（≤5个转移灶）晚期NSCLC患者，使用标准治疗方案TKI联合或不联合放疗进行一线治疗。联合放疗组的患者针对每个病灶都进行了SBRT（立体定向放疗）治疗。 […]

众所周知，肺癌是国内死亡率第一的肿瘤，居高不下的一大原因是因为肺癌患者在病程中会发生脑转移，特别是EGFR突变的晚期NSCLC患者更易发生脑转移，发生率高达50%。肺癌脑转移中国治疗指南（2021年版）指出：针对EGFR突变型NSCLC脑转移患者推荐行EGFR-TKIs靶向治疗。但不同 EGFR-TKIs 治疗脑转移的疗效不径相同，今天小编就带大家盘一盘究竟哪款EGFR靶向药治疗脑转移效果最好呢？ 一代EGFR-TKI：吉非替尼、厄洛替尼和埃可替尼 谈及EGFR-TKI，首先从三个一代EGFR-TKI说起，分别是吉非替尼、厄洛替尼和埃可替尼。目前，吉非替尼或厄洛替尼用于 EGFR 基因敏感突变型 NSCLC 脑转移患者的研究多为回顾性或Ⅱ期临床研究，不同研究间的颅内 ORR 差异较大，大约为 50%～80%，但两者在患者预后上的差异不大。BRAIN研究结果显示，埃可替尼对比全脑放疗联合化疗改善了伴有脑转移患者的颅内ORR（67.1% vs 40.9%，P<0.001）和颅内中位PFS（10个月 vs 4.8个月，HR=0.56，P＝0.014），而颅内中位OS并无明显差异（18.0个月 vs 20.5个月，HR=0.93，P=0.734）。一代EGFR- TKI在治疗晚期NSCLC的过程中不可避免的会出现耐药，其中最常见的是EGFR-T790M突变引起的耐药性，这导致了第二代EGFR- TKI的诞生。 二代EGFR-TKI：阿法替尼和达可替尼   与第一代EGFR抑制剂不同，第二代EGFR抑制剂能不可逆地结合靶点。目前已上市的二代EGFR-TKI主要是阿法替尼和达可替尼。截止目前二代EGFR-TKI在EGFR基因敏感突变型NSCLC脑转移患者的颅内疗效数据均较少。阿法替尼在LUX-Lung7研究中治疗脑转移患者亚组分析结果显示，对比吉非替尼，阿法替尼的中位OS为27.9个月 vs 24.5个月（HR=0.86, P=0.2580），差异无统计学意义。此外，达可替尼开展的ARCHER1050研究因未纳入脑转移患者，因此达可替尼治疗NSCLC脑转移的证据尚缺乏。  三代EGFR-TKI：奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼 奥希替尼：延缓脑转移，疗效优于一代EGFR-TKI 奥希替尼是同时抑制EGFR敏感突变和T790M突变的靶向药物，前期的基础研究发现，与其他EGFR-TKI靶向药相比，奥希替尼穿透血脑屏障的能力更强，药物入脑浓度更高，在预防和治疗脑转移方面疗效都显著。 1.AUAR3研究：二线治疗脑转移，PFS为11.7m 在III期AURA3试验中，纳入了419例既往一代或二代EGFR-TKI耐药继发T790M突变的非小细胞肺癌患者，行奥希替尼或化疗二线治疗，其中有116例患者存在基线脑转移。结果显示，在46例具有可测量病灶的肺癌脑转移患者中，奥希替尼的颅内客观有效率（ORR）明显优于化疗，分别为70% vs 31%,较化疗提高了1倍多。无进展生存期（PFS）方面，在所有脑转移的人群中，奥希替尼组的中位PFS比化疗（培美曲赛+铂类）组延长了6.1个月（11.7m vs 5.6m，HR 0.32，P=0.004）。 2.FLAURA研究:一线治疗脑转移，PFS呈显著差异 在III期的FLAURA研究中，共纳入556例未做过系统治疗的EGFR 突变的患者行奥希替尼或标准一代EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）一线治疗，其中有128例可评估疗效的脑转移患者。奥希替尼的中位CNS PFS较标准一代EGFR-TKI组显著延长，分别为NR vs 13.9个月（HR 0.48，P=0.014），进展/死亡风险下降了52%！颅内ORR方面，奥希替尼组 vs 标准一代EGFR-TKI组为66% vs 43%，奥希替尼一线控制脑转移能力显著强于一代TKI。 3.降低新发病灶风险 FLAURA研究中，针对128例可评估疗效的脑转移患者，接受奥希替尼治疗组的CNS进展发生率为20%，低于化疗组的36%，且CNS新发病灶数更少（12% vs 30%）。奥希替尼一线治疗兼具了降低新发病灶风险和延缓脑转移进展两方面的能力，在脑转移领域的占据领先地位。 【阿美替尼、伏美替尼】二线治疗脑转移 阿美替尼和伏美替尼为国产第三代 EGFR-TKIs，基于两项Ⅱ期关键注册临床研究，目前阿美替尼和伏美替尼均被NMPA批准用于二线治疗出现T790M突变的NSCLC患者。其中在Ⅱ期关键注册临床研究中均纳入了脑转移患者。其中阿美替尼治疗经治的EGFR T790M […]