EGFR

名称：Tagrisso=泰瑞沙=osimertinib=奥希替尼=AZD9291   厂商：阿斯利康 机理：EGFR抑制剂 适应症：美国FDA批准AZD9291用于一线TKI治疗失败后的晚期非小细胞肺癌EGFR T790M 突变患者的靶向治疗;欧洲EMA批准其用于晚期非小细胞肺癌EGFR T790M突变患者的靶向治疗(不局限于之前使用过一线TKI的患者)；欧洲EMA批准其用于晚期非小细胞肺癌EGFR T790M突变患者的靶向治疗(不局限于之前使用过一线TKI的患者) 临床：T790M阳性的之前接受过一代TKI治疗的非小细胞肺癌患者接受AZD9291治疗，客观有效率(ORR) 66% ，中位无进展生存期(PFS)11.0月。 免责声明：所发布的有关商品的功效、用途和用法等信息，未经本平台核实。受众若要了解确切情况，请向该商品的生产商、经销商、原始信息发布者或医疗专业人士咨询。

一般来说，如果某方案或药物为“一线治疗”，这种方案或药物即为目前已被接受的最佳治疗，更通俗点来讲就是目前治疗该疾病的最优治疗方式。   因为是每位患者的“必经之路”，一线治疗自然受到最多的关注。癌症治疗从一线开始，线线接替，借以实现长期的生存获益。在治疗过程中，因为心里怀着还有“下一线”治疗方案的念想，总觉得有安全感，心心念念的都是更多新药的产生。可现在我们还看到了另一种研究方向，把二线用药提前到一线使用。   你没看错，AZD9291也要上一线了！   前天，美国FDA已授予AZD9291用于一线治疗转移性EGFR突变非小的“突破性疗法”的称号。   2年前，肺癌EGFR突变二/三代靶向药AZD9291上市，解救千万EGFR突变的肺癌一线（特罗凯/易瑞沙）/二线（阿伐替尼）耐药患者于水深火热，华丽丽地成为大救星。作为EGFR突变的第三代抑制剂，AZD9291批准适用于同时拥有EGFR突变和T790M的患者，当时的获批数据是：客观缓解率为57%，中位无进展生存期为8.6个月。   2年后的ESMO，关于AZD9291的研究仍在继续，只不过这次不再屈居二线的它走到了一线——临床试验围绕着它与标准一线治疗吉非替尼（易瑞沙）或厄洛替尼的对比，FLAURA III期临床试验。   试验结果： 专家评述： ESMO肺癌组组长Enriqueta Felip博士说到，“该结果无疑非常有意义，奥西替尼（AZD9291）的中位无进展生存期对比现有治疗有9个月的优势，应当考虑成为非小EGFR突变的新的标准一线治疗。”   ASCO Post特约专家亚特兰大大学Winship癌症研究所首席研究员Suresh Ramalingam博士评论，“奥西替尼在无进展生存期提升方面与标准治疗相比获得巨大进展，无进展生存期达到现有药物的近2倍，并且不管是否有脑转移，患者都能获得持续获益，总生存获益看起来也很有优势。”   PD-1用做一线使用，总生存期提升到2年半以上！   从美国临床试验PD-1目前的研究数量看，关于肺癌（203个）和黑色素瘤（167个）的研究数量绝对远远超过其它瘤种。   从二线再到一线获批，PD-1抑制剂在肺癌领域的研究进度遥遥领先。今年4月的AACR会议报道了使用Opdivo的129位之前治疗过＞2线的患者，五年中位生存率达到16%；PD-L1＞50%的患者中，五年生存率更是达到了前所未有的43%！   好消息继续，马上要在横滨召开的第十八届世界肺癌大会上，默沙东更新了Keytruda一线III期临床试验KEYNOTE-024对比化疗的总生存数据。入组的305名患者中，PD-L1表达都要求超过50%。 试验结果： 此次随访的中位时间为11.2个月： ✔️Keytruda中位总生存期为30个月，对比化疗为14.2个月。 ✔️Keytruda12个月生存率为70.3%，对比化疗为54.8%。 ✔️Keytruda 3-5级不良事件发生率为31.2%，对比化疗为53.3%。   小编快评： Keytruda组的总生存期超过化疗2倍，而且半数的患者都获得了长期获益。另外随着随访时间的延长，这一数据应该会更加好看。对于PD-L1＞50%的患者来说，PD-1抑制剂的出现似乎扭转了晚期肺癌可怕的现实，现在我们敢去奢求过去来看渺茫的5年和10年生存！   胃癌也要尝试免疫治疗做一线，而且效果不是盖的！   就在上个月，PD-1抑制剂Keytruda刚刚获批用作治疗PD-L1阳性的胃癌和胃食管交界癌的二线药物。按照RECIST 1.1评价标准，缓解率位14.3%，缓解时间为3.2个月——38.2个月+（随访还在继续）。   除了获批的数据外，其实在刚刚结束的ESMO会议上，还更新了Opdivo以及Opdivo+化疗联用用作一线方案治疗晚期胃癌的数据。   Keytruda+化疗一线使用： 试验结果： 25位初诊初治的患者入组使用Keytruda+化疗进行治疗。客观缓解率为60%，PD-L1阳性的患者缓解率达到73%，而且96%（n=24）的患者都经历了肿瘤缩小；目前中位无进展生存期为7个月，中位总生存期为14个月。结果让人欣喜，期待更长的随访数据。   Keytruda单药一线使用：   试验结果： 31位PD-L1+患者入组使用Keytruda单药进行治疗。客观缓解率为39%，77%（n=24）的患者都经历了肿瘤缩小，患者中位缓解时间为9.6个月（2.1-17.8），患者中位总生存期为18个月。   […]

  胰腺癌是万癌之王，绝大多数患者确诊的时候已经是局部晚期甚至晚期；晚期胰腺癌的中位生存时间大约只有6-8个月，至今没有太好的、已经上市的治疗方案。 插播一段闲话。经常有病友对这些恶性度极高的晚期肿瘤的中位生存时间如此之短，表示不理解或者不相信，理由是身边或者微信群里就遇到过不少病友活的远远比这个数字长。 这里统一解释一下，主要的原因是一种选择偏倚：因为能在微信、QQ或者论坛里活跃的病友或者病友家属，都是相对活的更长而且经济条件更好的病友。 活的非常短的病友，奔波辗转几个医院几位专家，还没来得及理清楚头绪和心情，病人已经急转直下，不太可能活跃于各大病友社区；此外，中国地大物博，还有很多中西部地区、农村地区的病友，得了恶性度很高的晚期癌症，压根得不到最佳治疗，这类人群也有更大的概率，压根不会出现在网络社群里。 因此，大家在各类顶尖医院的病房或者各大线上病友组织里遇到的病友，似乎都是生存得比这个中位数/平均数更久一些的病友。 当然，胰腺癌也不是完全都没有新药，还是有一些比较有前景的候选人的。比如咚咚肿瘤科已经介绍过多个： 介绍3个新靶向药：不只治胰腺癌控制率92%：新型抗癌药Napabucasin挑战多种难治肿瘤！ 胰腺癌新药PEGPH20：生存时间延长77% 今天，笔者再带来一个好消息：晚期胰腺癌，相比于单独使用吉西他滨化疗，吉西他滨联合靶向药Nimotuzumab，疗效大增。 这是一个IIb期临床试验，入组的是未接受任何治疗的、不可手术切除的局部晚期或晚期胰腺癌患者。分成两组，一组接受吉西他滨化疗，一组接受吉西他滨联合EGFR抗体Nimotuzumab治疗。 一共入组了192名患者，其中186名疗效可评价。 入组患者的基本特征如下：70%以上都是全身转移的、70%左右是KRAS突变的、50%以上患者EGFR表达是阴性的（这个试验要探索的是EGFR单抗是不是能改善疗效，结果入组的病人一半以上是EGFR阴性的，这一点十分有趣）。 疗效方面，靶向药的加入，将中位生存期从6.0个月延长到了8.6个月；1年生存率从19%提高到了34%——生存率的提高，对于EGFR表达阳性以及KRAS基因野生型的病友更好。 ‍EGFR表达阳性的病友中，EGFR单抗的加入，可以将1年生存率从8.3%提高到36.4%，提高4倍；KRAS野生型的病友，EGFR单抗的加入，可以将年生存率从15.8%提高到53.8%，接近4倍——因此，我们似乎可以得到如下的结论，对于KRAS野生型且EGFR表达阳性晚期胰腺癌，使用EGFR单抗联合化疗，是一种明智的选择，可以大幅度提高生存率。 当然，上述实验只是一个IIb期临床试验。未来对人群进行一定的筛选（比如仅入组EGFR阳性、或者仅入组KRAS野生型）、并扩大规模做多中心的三期临床试验，将进一步验证EGFR单抗在晚期胰腺癌中的意义。 参考文献： Gemcitabine combined with the monoclonal antibody nimotuzumab is an active first-line regimen in KRAS wildtype patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer: a multicenter, randomized phase IIb study.  

  EGFR突变的非小细胞肺癌患者，有很大的脑转移概率： 有25%的患者确诊的时候就已经合并了脑转移； 超过1/3的病人会在服用第一代靶向药的过程中出现脑转移，从而判断为耐药，无奈只能升级靶向药或者更换为化疗； 而在整个疾病进程中，只有不到40%的病人不会出现脑转移。 合并脑转移的EGFR突变的非小细胞肺癌患者，可选的治疗包括：放疗（尤其是以伽马刀等为主的立体定向放疗）、靶向药（第三代靶向药AZD9291、抗血管生成的靶向药贝伐单抗等）、化疗（培美曲塞）等。 在所有的EGFR靶向药中，能透过血脑屏障的药物有特罗凯、AZD9291以及AZD3759，其中AZD9291是已经上市的药物里穿透脑子最强大的EGFR抑制剂，而AZD3759尚未上市，初步临床试验提示，其透过血脑屏障的能力甚至强于AZD9291。 但是，有部分病友就说了，AZD9291一个月5万多，用不起；AZD3759没上市，拿不到；病人有出血史，贝伐不敢用；那么，我们还有什么能用的么？是不是只能用特罗凯！ 是，也不是——因为，特罗凯也有不同的用法呀。最近脑洞很大的外国人，就开发了一种“奇葩”的脉冲式给药方式。 一般而言，特罗凯是150mg每天一次，就这个剂量，还有一部分病友无法耐受皮疹或者腹泻而被迫减量的。 但！是！每天150mg特罗凯口服，大约只有3%左右的药物能进入脑部，太少了，完全不足以控制脑转移。 ‍怎么办？！试一试脉冲式给药！每周7天，前两天每天吃1200mg（常规剂量的8倍），后续的5天每天吃50mg（常规剂量的1/3）；如此循环往复。 疗效和安全性如何呢？美国排名第二的癌症医院，纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的Kathryn C. Arbour教授入组了19名患者，试了试。 入组患者的基线特征：平均年龄61岁，13人是L858R突变，6人是19缺失突变，有6人已经打过化疗无效。 接受了这种脑洞大开的脉冲式特罗凯治疗后：全身病灶的有效率是74%，脑转移的有效率是75%，而控制率超过80%。中位无疾病进展生存时间为9.7个月。 ‍ 我知道，大家还非常关心副作用的问题，常规剂量8倍，连用2天，这会不会扛不住？不过令人高兴的是，副作用似乎是可以耐受的。没有出现4-5级严重的副作用，19个人里只有如下几个3级的副作用：2个皮疹、1个腹泻、1个ALT升高、2个胆红素升高、1个头晕。基本都是可控的、常见的副作用。 参考文献： Twice Weekly Pulse and Daily Continuous-Dose Erlotinib as Initial Treatment for Patients With Epidermal Growth Factor Receptor–Mutant Lung Cancers and Brain Metastases. Cancer 2017; DOI: 10.1002/cncr.30990

  昨天，一条新闻席卷了整个医药圈： 中共中央办公厅、国务院办公厅印发了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》文件，针对药品创新、临床审批等一系列问题作出了指导性意见。 为什么一条“拗口”的政策可以传遍医药圈，“药品创新”、“临床审批”成了它的关键词。 新的政策如果真能逐条落实，可以堪称为最近一二十年内医药行业最猛烈的变革，也将大大推动新药、新技术在临床中的实践。 今天，我们想和大家聊聊肿瘤治疗的“中国速度”。咚咚肿瘤科在“中国速度”中，同样做着自己的努力：在咚咚肿瘤科，咚友们有机会参与抗癌新药的临床试验，正确的选择可以帮助你更好的击败病魔！   临床试验：开启了抗癌的“中国速度” 2016年8月，南方周末的一篇推文：自制危险“救命药”：如果不吃，可能就是等死，刷爆了朋友圈。 它记录了一个血肉丰满的抗癌“地下世界”，也把中国肿瘤医疗曾面临的困境清晰的呈现在所有人眼前：漫长的临床审批期将可以救命的抗癌新药统统挡在国门之外，“原料药”成了所有人心照不宣的秘密。 2992、4002、9291……这些代码相信经历过的咚友一眼就能认出它们。 所幸，患者们没有等太久。 随着国家对肿瘤医疗的不断重视，过去一些不可及的药物在今年已经逐渐进入了患者们的视野，展示了肿瘤医疗进展的“中国速度”： 奥希替尼（AZD9291）、阿法替尼（2992）通过特殊的药品审批政策，结束了漫长审批与临床实验过程，得到中国地区上市批准，积极筹备慈善赠药计划；同时，多种国产创新靶向药也正在开展临床实验，为患者提供更多选择。 抗癌新药PD-1抑制剂通过审批，大规模开展临床试验；国产PD-1抑制剂也同样进展迅速，正如火如荼的进行研究与临床试验。 所有的这些新药，都有这么一个关键词：“临床试验”。 临床试验，决定了抗癌药物的更新速度，临床实验的药物，也基本代表了未来将上市的新药大全。 因此，国内外几乎所有的专家，对于目前治疗方案不明确或参与临床可能会明显受益的患者，都会积极推荐参加临床试验。   咚咚临床招募计划：癌症患者的制胜绝招 我们曾在咚友抗癌故事（了不起的国产抗癌药）中，引用过狄更斯的这么一句话：这是最坏的时代，也是最好的时代。 确实如此，面对汹涌癌情，我们发现了更多更好的抗癌新药。临床实验是这些新药最好，也是最安全便利的使用渠道。 咚咚临床招募计划是咚咚肿瘤科建立在国内众多临床上，对临床试验进行筛选推荐建立的免费临床平台。通过这个平台，我们筛选出一系列可能为各位咚友争取更好疗效的临床实验，为咚友提供免费的临床试验入组服务。 自2016年10月以来，我们陆续推荐并开启了包括肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、鼻咽癌、乳腺癌等癌症的招募工作，为大家开辟了权威临床招募的渠道，得到了非常多咚友的支持。也帮助了不少咚友成功入组临床试验，包括国产第三代EGFR抑制剂——AST2818、肝癌明星靶向药E7080、PD-1抑制剂Opdivo、肿瘤患者全基因检测等等。 目前，咚咚临床招募计划对肺癌患者设置了多个临床试验。在肺癌治疗的各个阶段，都有值得参与的临床，可能提供更好的治疗。 1：T790M突变免费血液基因检测 T790M突变是EGFR一代靶向药耐药后大概率出现的继发突变，约50%-65%的耐药患者会产生这个耐药突变。 对于这个突变，药厂们开发了新一代的EGFR靶向药——第三代EGFR靶向药，对T790M突变的患者而言，有效率可达惊人的近90%。 因此，我们推荐所有EGFR突变的肺癌患者都可以尝试T790M基因的检测。这可能是通往病情缓解最佳的道路。 2017年9月27日，咚咚招募平台开启了T790M基因检测的临床实验，通过血液检测，您可以免费确定T790M基因突变情况，并获得我们针对您检查结果的相应解读。 详见文章：肺癌患者福音：200份耐药基因免费送，领完即止！ 截至10月9日16:00，我们从收到的300余份资料中，筛选出了125名符合入组条件的患者，目前已提交至检测方进行审核。 距离我们10月20日的截止日期，还剩10天时间。T790M基因免费检测名额剩余75名。尚未联系咚咚小助手报名参与的咚友们，也可抓紧最后机会！一旦本次临床试验人选最终确定且达标，我们届时将关闭报名通道。 报名方式：将报名相关资料提供给咚咚助手小蓝（扫描下方二维码即可添加微信好友），并告知手机号码、邮箱及所在城市，我们会记录并积极审核。 2：第三代EGFR抑制剂——AST2818（艾氟替尼） AST2818（艾氟替尼）是由上海艾力斯医药科技有限公司研制的第三代EGFR抑制剂。对于这个临床试验，各位咚友可以与上一个临床试验——T790M基因的检测共同进行。 T790M突变的患者对第三代EGFR抑制剂的应答十分令人满意。除了AST2818外，第三代EGFR抑制剂还有大名鼎鼎的奥希替尼（也就是我们熟悉的AZD9291）。目前，奥希替尼已在国内上市，售价为5.1万人民币/盒，具有赠药政策。 目前，AST2818正在进行一期临床试验，根据咚咚获悉的临床效果来看，AST2818的效果及副作用都十分理想，未来我们将进行详细报道。 了不起的国产抗癌药，两个月肿瘤缩小一半！ 了不起的国产抗癌药(2)：两个月，肺部肿瘤消失，脑部肿瘤缩小！ 参与临床方式：添加临床招募客服：咚咚助手小青（微信号：dongdonglczs），获得进一步招募信息。 3：PD-1抑制剂：Opdivo、 百济神州 对于EGFR突变的患者而言，靶向药是他们最优选择。咚咚临床招募计划也准备了两个临床帮助服用靶向药的肺癌患者。 对于EGFR未突变的患者就没有临床福利了吗？答案是否定的。 对于EGFR未突变的患者而言，我们准备了“神药”PD-1的临床试验。包括BMS公司生产的Opdivo以及百济神州生产的国产PD-1，均在我们的临床列表当中。 您也可以添加临床招募客服：咚咚助手小青（微信号：dongdonglczs），获取进一步招募信息。 目前，针对肺癌患者的临床招募就是以上三个计划。事实上，我们准备的临床计划已经涵盖了大部分肺癌的治疗方案。通过咚咚临床招募计划，无论是EGFR突变的肺癌患者或是EGFR未突变的肺癌患者，都可参与到适合的临床中，接受临床治疗。 由于篇幅所限，本篇文章仅介绍了有关肺癌的临床招募计划。 想了解更多癌种的招募计划，您可以添加临床招募助手：咚咚客服小青（微信号：dongdonglczs），获取更多资讯。 咚咚肿瘤科始终将患者的需求放在核心位置，对于这些难能可贵的临床试验机会，我们也坚持做到密切跟踪报道，从筛选结果跟进、病例资料准备、方案最终确定等，任何您需要的时刻，咚咚肿瘤科始终陪在您的身边！ 咚咚再次感谢您的参与和信任，我们会继续努力，为更多的患者服务、争取更多福利和特权，只要我们的微小烛光，能传递到你们手中化作温暖，能在某些人身上的真正地发光发热、驱散癌魔时，我们都将不遗余力、一直坚持下去！

  9月底，在为祖国母亲庆祝生日之前，中国顶尖的肿瘤学家先聚集在厦门开了一个学术年会，发布和讨论了众多抗癌的新药和新进展。 会上有4个靶向药，特别亮眼。咚咚肿瘤科一网打尽，给大家讲解一下。 乐伐替尼：亚洲人群，新的肝癌首选靶向药 乐伐替尼挑战多吉美保持了十多年的晚期肝癌首选靶向药的霸主地位，在全球多中心三期临床试验中，已经证明提高了有效率和无疾病进展生存期（乐伐替尼（E7080）：再传抗癌新战绩）。这一次，秦叔逵教授专门把亚洲人群的数据仔细重新分析了一遍。 288例病例，乐伐替尼PK多吉美，治疗晚期、未接受其他全身治疗的初治的肝癌患者。 有效率：21.5% vs 8.3% 无疾病进展生存期：9.2个月 vs 3.6个月 总生存期：15.0个月 vs 5.0个月 副作用：基本相当 这数据，就说明了一切——这是第一次，肝癌中有靶向药做出了总生存期延长的数据，还延长了近5个月；大写的服气！ 达克替尼：一个姗姗来迟的第二代EGFR抑制剂 EGFR突变晚期肺癌，已有“太多”靶向药了。第一代：易瑞沙、特罗凯、凯美钠；第二代：阿法替尼；第三代：奥希替尼……这些都是已经上市的，还有至少十几个等待上市的。 这一次，达克替尼又出来抢风头了。452名未接受其他治疗的晚期EGFR突变的肺癌患者，一组接受达克替尼，一组接受易瑞沙。 无疾病进展生存期：14.7个月 VS 9.2个月，延长了5.5个月！ 这个数据本身非常好，证实了第二代靶向药的确是优于第一代靶向药；但是，现在第三代靶向药奥希替尼AZD9291都出来很久了，而且9291直接用于初治的EGFR突变的晚期肺癌，无疾病进展生存期，三期临床试验数据，是18.9个月。 第一代药：9-11个月；第二代药：14-16个月；第三代药：18-20个月——首选哪一个，问问袋子里的铜板吧。 安罗替尼：晚期非小细胞肺癌三线治疗新标准 截止到目前，国内尚无标准的晚期非小细胞肺癌三线治疗的方案。也就是第一套方案、第二套方案都失败以后，第三套方案到底用什么，还用不用，目前学术界是有极大的争议，指南是没有推荐药物的。 这一次，安罗替尼给出了一个答案。 437例至少2套方案治疗失败的患者，接受安罗替尼或者安慰剂治疗。 有效率：9.2% vs 0.7%（这很有趣，服用安慰剂的病人也不是100%无效的，存在千分之一左右的病人，即使不治疗，肿瘤也会明显缩小，或许是佛祖显灵了吧）。 疾病控制率：81% vs 37% 无疾病进展生存期： 5.4个月 vs 1.4个月 总生存期： 9.6个月 vs 6.3个月 安全性也不错。 这个答卷，应该说，还是非常不错的。有理由相信，近期内安罗替尼就有可能会上市；而且安罗替尼是国产的，由正大天晴公司研发和生产。 呋喹替尼：为肠癌三线治疗，增添中国面孔 肠癌的一线、二线治疗，一般是由爱必妥或贝伐联合化疗（氟尿嘧啶+奥沙利铂或者氟尿嘧啶+伊立替康）构成的。三线治疗可选的有瑞戈非尼、TAS-102等。瑞戈非尼今年年初刚刚在国内上市，目前国产的呋喹替尼也跃跃欲试，希望分一杯羹。 416例患者，三期临床试验。 有效率：4.7% vs 0% 控制率：62.2% vs 12.3% 无疾病进展生存期：3.7个月 […]

  还记得咚咚肿瘤科这两位患者的故事吗？ 了不起的国产抗癌药，两个月肿瘤缩小一半！ 了不起的国产抗癌药(2)：两个月，肺部肿瘤消失，脑部肿瘤缩小！ 老K和小A，他们通过靶向药物成功了逆转病情，他们共同的关键词是：T790M突变。 T790M突变的检测是今天的主题。在这之前，我们准备了一个重要的消息和大家分享： 咚咚肿瘤科招募临床招募部在两个月坚（hou）持（yan）不（wu）懈（chi）的沟通与努力下，要送给大家一份中秋礼物：   非小细胞肺癌 T790M 耐药检测 x 200份 检测通过血液进行，患者仅需提供10ml的血液即可完成检测   作为中秋礼物，200份T790M基因的检测当然是完全免费的！ 完！全！免！费！   只要你是咚咚肿瘤科用户，只要你符合一些基本条件（例如病理诊断单等），都可以通过咚咚肿瘤科免费参与这项T790M基因的检测的活动（详细条件见文章末尾）。 对于这份礼物，我们只有一句话提示： 所有EGFR突变的肺癌患者都可以尝试T790M基因的检测。这可能是通往病情缓解的最佳道路。   “炙手可热”的T790M突变 在小A的故事里，我们提到过：对肺癌患者而言，这是最坏的时代，也是最好的时代。罹患肺癌并不是我们愿意见到的，但针对肺癌的治疗已经取得了革命性的突破。 这份突破有两个关键词：PD-1和T790M。 关于PD-1抑制剂的科普与追踪一直是咚咚肿瘤科重要内容之一，接下来我们要与大家聊一聊T790M突变检测的那些事儿。 在中国，约50%的肺腺癌患者存在EGFR突变。所有EGFR突变的肺癌患者中，90%以上是这两种：L858R突变（21外显子突变）和19外显子缺失。这两种基因突变也就是我们常说的“21突变”与“19突变”。 对于这部分患者而言，一代EGFR靶向药物（易瑞沙、特罗凯、凯美纳）有非常好的效果。然而虽然疗效显著，但大多数患者都会在服用药物1年左右出现耐药性。 出现耐药的原因，简单来说就是肿瘤的基因发生了变化，出现了新的突变，导致一代靶向药（易瑞沙、特罗凯、凯美纳）不再有效。 大多数咚友都明白肺癌中基因检测的重要性，但面对耐药，一些咚友选择了“盲试”其他靶向药——我们不推荐这样的做法，它可能耽误治疗，错过最佳治疗时期；也可能导致患者承担额外的药物副作用。 现在我们有了新的对策：耐药基因检测。 耐药基因检测建立在基因测序技术的不断完善的基础之上，现在我们可以通过相对低廉的价格与无创的方式（抽血进行血液检测）完成特定基因的检测。 也就是说，现在我们进行“耐药基因检测”时，不必再担心价格昂贵、有创检查承受痛苦了。 那么，耐药基因的检测到底有什么意义呢？ 对正在服用EGFR一代靶向药的患者而言，它的意义在于揪出“T790M突变”这个破坏分子。在EGFR靶向药耐药的患者中，约50%-65%的患者会产生一个全新的突变，导致药物失效：T790M。 耐药基因检测是针对一代EGFR靶向药耐药患者进行的。通过耐药基因检测，我们可以清楚的分辨出所有耐药患者中，到底哪些患者是由T790M突变导致的。 对于这部分患者，药厂开发了新一代的EGFR靶向药，攻击T790M这个突变。 这个药物的代表，就是大名鼎鼎的AZD9291，也就是阿斯利康公司生产的奥希替尼（泰瑞沙）。当然了，除了泰瑞沙以外，还有其他的一些针对T790M的靶向药物。如正在临床试验的国产靶向药：AST2818。文章开头提到的老K与小A，都是在检测出T790M突变以后，参与AST2818临床试验，使得病情大大缓解。 看到这里，你明白为什么T790M被称为“炙手可热”的原因了吗？ 它代表了肺癌治疗最新的进展与希望：对于一代EGFR靶向药耐药的患者，通过耐药基因检测，确定存在T790M突变后，服用针对T790M的全新EGFR抑制剂能再次取得非常好的效果。 所以，耐药基因检测的重要性已经不言而喻了。前文中我们提到，仅有50%的耐药患者会携带T790M突变，对于另外50%的耐药患者而言，第三代EGFR抑制剂的效果不佳，需要选择其他治疗方案。 所有EGFR突变的肺癌患者都可以尝试T790M基因的检测。这可能是通往病情缓解的最佳道路。 这句话，现在你一定理解了。   200份T790M突变检测免费送 大家最期待的内容来了！咚咚肿瘤科赠送的T790M突变的检测到底有什么套路呢？ 没有任何套路，这项临床项目是通过目前最顶级测序平台进行，最终检测结果我们也保证其不会被用于除临床项目以外的其他用途。   1：项目检测平台 ThermoFisher Scientific的QuantStudio™ 3D数字PCR平台。 数字PCR是一种新的DNA检测和绝对定量方法，其采用高密度芯片技术，样本均匀分配至20,000个单独的纳米硅基反应孔进行独立的PCR反应，最后通过对每个纳米孔荧光信号的有或无实现核酸绝对定量，可精确定量血液中的低频EGFR突变。   2：项目检测内容 […]

  靶向药轮换和靶向药“再挑战”（rechallenge），是一个非常有“群众基础”的抗癌治疗理念。 类似治疗的核心理念，是基于肿瘤异质性和分子进化。经过一段时间靶向药A的治疗，其中对A药敏感的细胞渐渐被“赶尽杀绝”，对A药耐药的细胞开始“蓬勃生长”；这个时候，换成化疗、放疗或者其他靶向药治疗一段时间，对A药耐药的细胞减少，而对A药敏感的细胞或许又会恢复到一定的比例；这个时候，再次启动A药治疗，那么有一定比例的患者会对A药重新有效。     上述理论和抗癌的实战经验，在一小部分病人身上得到了一定程度的实现。其中，最著名的案例，就是接受第一代EGFR靶向药（易瑞沙、特罗凯、凯美钠）治疗的EGFR突变的晚期肺腺癌患者，在药物耐药后，接受一段时间化疗后，再次使用上述第一代靶向药，的确有一定比例的患者，会再次有效。 这样的理念，国内外都有不少信众。因此，意大利的Cappuzzo F教授索性发起了一项正式的二期临床试验，入组了61位EGFR突变的晚期肺腺癌患者，一线接受易瑞沙治疗，耐药后换成化疗，化疗耐药后再次使用易瑞沙治疗（标准的“再挑战“治疗）。 结果显示：3位病友获得部分缓解，有效率为4.9%；29位患者疾病稳定，加在一起，疾病控制率为52.5%，无疾病进展生存时间为2.8个‍月——大家都知道，EGFR突变的患者第一代靶向药耐药后，如果有T790M突变，换成第三代靶向药，有效率高达80%，无疾病进展生存时间大约是10个月。 从上面的数据，大家可以看出，这种靶向药“再挑战“策略，对于一小部分病人的确非常有效的，但是获得客观缓解的病人病不多（不到5%），且相比于更新一代的高级靶向药比起来，实在算不上好的选择（生存期2.8个月 VS 10个月）。但是，对于没有更好的治疗方案的病友，或许也是一种备胎吧。     无独有偶，近期德国的Hanna Blasig教授汇总了8例特殊的晚期恶性黑色素瘤患者的病历：这帮患者一线接受的PD-1抗体治疗，治疗失败后，换成了其他治疗（伊匹木单抗、放疗、手术或其他药物），再次进展后，又重新启动了PD-1抗体治疗……PD-1抗体“二进宫“、”再挑战“，结果如何呢？ 8名患者一线接受PD-1抗体治疗（6位O药，2位K药），1位病友获得完全缓解，2位病友获得部分缓解，3位病友疾病稳定，其他病友一上来就是进展的——一段时间以后，PD-1抗体都开始失效，疾病进展。化疗、手术、放疗、伊匹木单抗等二线治疗方案，“各显神通“，不过又纷纷败下阵来；随后这8位病友再次启动了K药治疗，结果显示：1位病友部分缓解（5号病友）、3位病友疾病稳定——也就是说，再挑战策略的成功率大约是1/8，疾病控制率大约是50%。 ‍ 免疫治疗真是非常奇妙，医学界还有非常多的未解之谜。以上仅是小规模数据，病友谨慎模仿！   参考文献： [1]Efficacy and safety of rechallenge treatment with gefitinib in patients with advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2016 Sep;99:31-7. [2]Reinduction of PD1-inhibitor therapy: first experience in eight patients with metastatic melanoma. Melanoma Research […]

  今年3月，学术界第一次报道使用PD-1抗体，可能会让一部分病友疾病爆发进展（详见咚咚肿瘤科的科普文章：什么，PD-1抗体竟让部分肿瘤爆发进展！）。 这实在是一个令人惊悚而无奈的消息，但是“害人之心不可有，防人之心不可无”。虽然目前对是否存在这样的现象，以及到底为何会发生这样的现象，依然存在极大的争议；但是，病友的生命是无价的，宁可信其有，不可信其无，对这个现象，还是要高度警惕，足够重视！ 在刚刚结束的欧洲临床肿瘤学会议上，公布了两项相关的研究。 法国的R. Ferrara教授（也就是最早提出PD-1抗体有可能导致肿瘤爆发进展的教授），这一次带来了更大规模的回顾性分析数据。汇总了法国5大医学中心，从2012年11月到2017年3月，接受PD-1抗体治疗的非小细胞肺癌患者。这批患者在接受PD-1抗体治疗前、治疗中以及治疗后都有足够的CT片子，可以计算出肿瘤生长的速度。 R. Ferrara教授认为的肿瘤爆发进展是： 接受PD-1抗体治疗后，肿瘤生长的速度加快了至少50%！ 一共研究了242名患者，64%为男性，一半患者年龄大于65岁，51%为吸烟者，63%为肺腺癌，19%的患者有KRAS突变，2%的患者有EGFR突变，2%的患者有ALK重排突变。治疗的有效率为15%，中位总生存时间为13.4个月，64%的患者有肿瘤生长速度减慢， 16%的患者（40名患者）用了PD-1抗体后，肿瘤生长速度增快超过了50%，符合爆发进展的标准——天哪，PD-1抗体使用以后，能让肿瘤明显缩小的病人只有15%；却有16%的患者，疾病爆发进展。 不过，吊诡的是，这40名被定义为“肿瘤爆发进展”的患者，在继续接受PD-1抗体治疗后，有2名患者最终出现了肿瘤缩小，达到了部分缓解；也就说说，在“爆发进展”的病人里，一小部分是“假进展”。 与没有爆发进展的病友相比，40名被鉴定为“爆发进展”的病友，生存期明显缩短（3.4个月 VS 17个月，p< 0.001)。 上述研究结果在会场引起了极大的争议，怎么会有那么高比例的爆发进展，一部分科学家觉得关键的争议再议如下两个问题： 第一，就是肿瘤增长速度超过50%，就界定为爆发进展，这有点太宽松了； 第二，没有对照组，或许这部分病人不接受PD-1抗体治疗，肿瘤也会快速生长，甚至生长的更快，因此无法下结论一定是PD-1抗体促进了癌症的爆发。 当然，争议归争议，这么高比例的肿瘤爆发进展，还是令人毛骨悚然。因此，美国的A.K. Singavi教授对爆发进展的肿瘤患者的标本进行了全面的基因分析。不过这位教授采用的爆发进展的定义略有不同。 A.K. Singavi教授的定义是： 接受PD-1抗体治疗后第一次复查CT，就出现了疾病进展； 肿瘤大小增大了50%； 肿瘤生长速度增快了2倍以上。 他一共找到了5位符合上述条件的爆发进展的患者，其中4位有足够的组织标本进行基因分析。 结果发现：MDM2/MDM4基因扩增、EGFR基因扩增、以及11号染色体13区带相关基因（CCND1/FGF3/FGF4/FGF19）扩增，是最常见的基因变异。 ‍ A.K.Singavi教授对他们医院做过基因分析的696名患者的资料进行了分析。他发现一共有26位（4%）患者携带MDM2/MDM4扩增、有26位（4%）患者携带EGFR基因扩增、有25位（4%）携带11号染色体13区扩增。这其中有10名患者接受过PD-1抗体治疗。 3名MDM2/MDM4扩增的患者，接受了PD-1抗体治疗，2名出现了疾病爆发进展。 2名EGFR扩增的患者，接受了PD-1抗体治疗，1名出现了疾病爆发进展。 7名11号染色体13区扩增的患者，接受了PD-1抗体治疗，3名出现了疾病爆发进展。 虽然，目前具体的机理还不清楚，而且对爆发进展的定义和真伪还存在争议，但是为了自己的安全，如果恰好携带这些突变的患者，使用PD-1抗体，还是要格外小心，或者尽量避免！

  对于肺癌患者来说，经过基因检测，如果有EGFR突变，可以有很多的靶向药吃，比如一代药易瑞沙、特罗凯和凯美纳，二代药阿法替尼，三代药AZD9291，效果都很好，有效率高，副作用小，患者可以舒舒服服的度过好几年。 按照传统，EGFR突变的患者都是先吃一代药，耐药之后如果有EGFR T790M突变，接着吃三代药AZD9291，这已经是国内不少病友都熟知的“套路”了。 不过，传统都是用来被突破的，可不可以不吃一代药而是直接吃三代药呢？ 正在召开的ESMO年会上，阿斯利康公司公布了重磅临床数据： EGFR敏感突变的肺癌患者，一线直接使用AZD9291比使用易瑞沙或者特罗凯效果好，无进展生存期18.9个月 VS 10.2个月，几乎翻倍！   临床设计 招募556位EGFR突变的肺癌患者，随机分成两组：一组直接使用AZD9291，每天80mg；另外一组是对照组，使用易瑞沙（250mg）或者特罗凯（150mg）。 临床结果 无进展生存期（PFS）方面：使用9291的患者的PFS高达18.9个月，而对照组的PFS只有10.2个月，9291几乎翻倍。其中，对于有脑转移的患者来说，9291组的PFS高达15.2个月，而对照组只有9.6个月，9291还是更好。   总生存期来说，9291组的患者看起来总生存期会更长一些，减少了37%的死亡率。不过，目前的临床数据还不成熟，需要后续的跟踪。   有效率方面，9291组的有效率80%，对照组的是76%，都不错。 不良反应 使用9291的患者常见的副作用包括腹泻（58%）、皮肤干燥（32%），易瑞沙特罗凯字的常见副作用是腹泻（57%）和皮炎痤疮（48%）。使用9291的患者中，33.7%的患者出现了3级以上的副作用，而对照组的比例高达44.8%。   所以，这些临床数据说明：EGFR敏感突变的肺癌患者，一线直接使用AZD9291的生存期更长，副作用也更小。 据了解，阿斯利康正在和药物监管机构递交各项临床数据，或许，在不久的将来，“套路”要变了，EGFR突变的肺癌患者可以直接使用9291了。 正在用易瑞沙或特罗凯的咚友也不要急，起码我们赶上了耐药即可参加临床免费用药的好时机。现在针对T790M突变的AST2818正在招募中，已经有不少咚友用药且肿瘤缩小了（了不起的国产抗癌药，两个月肿瘤缩小一半！），可以扫描下方海报的二维码填表报名~ 参考资料： http://www.onclive.com/conference-coverage/esmo-2017/frontline-osimertinib-doubles-pfs-for-egfr-nsclc 

  EGFR抗体，常见的有爱必妥，帕尼单抗，以及国产的尼妥珠单抗（泰欣生）。这些EGFR抗体，常用于KRAS野生型的肠癌以及头颈部肿瘤中，配合化疗一起使用，能明显提高治疗的有效率、改善患者的生活质量、延长患者的生存期。 但是，靶向药绝大多数时候，总是会耐药的。     EGFR抗体耐药的原因很多，主要的原因包括EGFR蛋白胞外段突变，导致EGFR抗体与之无法结合，自然无法发挥功能（当然还包括RAS基因突变、EGFR下游的信号通路“绕路行驶”等其他多种原因）。 下面的示意图就是EGFR。红色的、像两只手的部分就是EGFR胞外段。 EGFR抗体就是能和这两只手上的某个特定的区域结合，粘上去，然后就导致EGF不能和EGFR结合，最终引发癌细胞死亡。 但是，假如，恰好与EGFR抗体配合的那个部分变异了（癌细胞为了保命，当然是使出浑身解数啦），EGFR抗体就没有地方可粘了，就耐药了。 那怎么办呢，这个手不是很大的么，此处不留爷，自有留爷处。设计一个新的抗体，能够结合到其他部位去不就好了么——sym004，其实是一个抗体混合物，是由两个能结合到EGFR胞外段另外两个全新的、互相不重叠的部分的抗体，按照1:1混合而来。 也就是说，sym004，这个新药，说白了就是两种更新更强的EGFR抗体的混合物——这个新药可以阻断癌细胞中的EGFR信号通路，还可以导致EGFR被转移到细胞内降解掉，从而导致癌细胞死亡。     那么，这个药治疗常规EGFR抗体耐药的肠癌，到底疗效如何呢？ I期临床试验时，入组了39例对爱必妥、帕尼单抗联合化疗治疗耐药的晚期肠癌患者，发现其中44%的患者肿瘤有所缩小，13%的患者肿瘤缩小超过30%，总的疾病控制率为67%。副作用主要是皮疹、腹泻和低镁血症。 下图是每一个参与的患者，肿瘤缩小的情况以及无疾病进展生存时间： 近期，一项对比sym004大剂量、中等剂量以及安慰剂治疗难治性肠癌的二期临床试验结果揭晓。 这项临床试验入组了254例患者，按1:1:1随机分为3组——A组：Sym004 12mg/kg 每周；B组：负荷剂量9mg/kg，序贯6mg/kg；C组：医生自己选择的最佳传统治疗（5-FU、卡培他滨或者安慰剂）。 结果显示，B组的安全性更好，疗效也不俗。 在那些血液基因检测提示RAS基因野生型比例大于20%、BRAF基因未突变的患者中，B组的生存期比C组延长了3.5个月；在那些血液基因检测提示RAS基因野生型比例大于20%、BRAF基因未突变、无EGFR胞外段突变的患者中，‍B组的生存期比C组延长了5.5个月。 让我们共同期待，这个新药三期临床试验早日启动，给大家带来更多正能量和好消息。   参考文献： [1]The First-in-class Anti-EGFR Antibody Mixture Sym004 Overcomes Cetuximab Resistance Mediated by EGFR Extracellular Domain Mutations in Colorectal Cancer. Clin Cancer Res. 2016 Jul 1;22(13):3260-7 [2]Safety and Activity of the First-in-Class […]

靶向药有千般好：有效率高、副作用小、生活质量改善明显、部分能延长生存期……但是，靶向药有一个弊端，或长或短，终归有一天是要耐药的：第一代EGFR抑制剂和第一代ALK抑制剂，用于晚期肺癌，平均管用的时间都在一年左右。 如何推迟靶向药的耐药时间，是一个很多病友都关心的问题。解决这个问题，有两个思路： 第一个思路，是研发更牛逼的、更高级的新药。比如，对第一代EGFR、ALK抑制剂耐药的病人，可以用更新一代的靶向哟，能克服耐药；或者，有的病友直接就吃更高级的靶向药，耐药时间的确是明显延长的。 第二个思路，是和其他药物（化疗或其他靶向药）联合。今天，萝卜医生就以EGFR突变的晚期肺癌为例，介绍一下如何联合治疗，能推迟靶向药的耐药时间，延长无疾病进展生存期。   靶向药联合化疗：耐药时间推迟5个月 携带EGFR敏感突变的晚期肺癌，首选的靶向药是第一代EGFR抑制剂，比如易瑞沙、特罗凯、凯美钠等，中位无疾病进展生存时间大约在9-11个月。 目前，已有不少小规模临床试验提示，如果化疗联合靶向药一起用，能将耐药的时间平均推迟5个月左右。 2016年9月，JCO杂志发表了吉林省肿瘤医院程颖院长和台湾大学杨泮池教授的重磅研究成果，一个二期临床试验：入组了195名初治的EGFR突变的晚期肺癌患者，2:1分配到两个实验组——A组接受易瑞沙+培美曲塞治疗，B组仅接受易瑞沙治疗。 结果显示：A组的中位无疾病进展生存时间为15.8个月，B组为10.9个月；从开始接受治疗到药物耐药，A组的平均时间是16.2个月，B组是10.9个月——加上培美曲塞，耐药的时间，平均延长了5个月。 这种优势，在19外显子缺失突变的人群中，更明显：培美曲塞的加入，将耐药时间从11.1个月推迟到了17.1个月，延长了半年！   靶向药联合贝伐：推迟并克服耐药 贝伐是一个抗血管生成的靶向药，靶点是VEGFR，目前已经被批准联合化疗用于非鳞非小细胞肺癌。 而我们常说的肺癌靶向药，主要指的是靶向EGFR、ALK、ROS-1、BRAF等驱动基因的小分子抑制剂。上文已经提及：对于携带EGFR敏感突变的肺癌，首选的治疗是易瑞沙、特罗凯、凯美钠等第一代EGFR抑制剂。 那么，如果让EGFR抑制剂和贝伐联合使用，会有什么效果呢？2014年的Lancet oncology早就给出过初步的答案：一项入组154名携带EGFR突变的晚期肺癌，1:1分组，一组接受特罗凯+贝伐治疗，一组接受特罗凯治疗。结果显示：联合治疗，能将耐药时间从9.7个月延长到16.0个月。 此外，今年5月Lancet Respir Med又发布了一项类似的二期临床试验结果：特罗凯联合贝伐单抗，对于一开始就同时携带有EGFR敏感突变和耐药突变（T790M）的患者，依然是有效的——无疾病进展生存时间为16.0个月，1年的无疾病进展生存率为68%。 综上所述，联合EGFR抑制剂与化疗或贝伐，均可能推迟靶向药的耐药时间，甚至有可能克服耐药突变。当然，上述结果均为二期临床试验的结果，目前三期临床试验正在世界各地招募患者，让我们静候佳音。 参考文献： [1]Cheng Y, Murakami H, Yang PC, et al. Randomized Phase II Trial of Gefitinib With and Without Pemetrexed as First-Line Therapy in Patients With Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer With Activating Epidermal Growth […]

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）是肺癌中最常见的驱动基因。PIONEER研究[1]的亚组分析结果证实中国大陆地区的晚期肺腺癌，总体EGFR突变率是50.2%，敏感突变率是48%，即使是吸烟患者其突变率也达到了35.3%。 目前美国NCCN指南对于EGFR突变的一线治疗药物推荐包括吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）和阿法替尼（Afatinib）；我国自主研发的埃克替尼（Icotinib）在中国CSCO指南中也被推荐用于一线治疗。 一代EGFR抑制剂包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼。其中吉非替尼和厄洛替尼在多项研究中证实在EGFR突变患者中优于标准的双药化疗，有效率在58%-83%之间，中位无疾病进展生存时间可达8—13个月[2-5]。2016年在ASCO大会上汇报的CONVINCE研究结果，确认了埃克替尼在EGFR突变患者中的疗效与其他两个一代药物相当，有效率也达到64.8%，中位无疾病进展生存时间达到296天（约9.8个月）。 阿法替尼是已被批准应用于临床的第二代EGFR抑制剂，具有非可逆性的酪氨酸激酶抑制活性。两项临床研究——Lux-Lung 6[6]和Lux-Lung 3[7] 奠定了其在初治的EGFR突变阳性晚期肺腺癌中的一线地位，疗效优于化疗，PFS达到了11个月，其中Lux-Lung 6研究中的患者主要是中国人。基于这两项结果，2014年的NCCN指南将阿法替尼推荐为EGFR突变患者的一线选择。 靶向EGFR的一代和二代药物均可作为一线首选，但是孰优孰劣、如何选择，是患者和临床医生常面临的问题。2016年公布的LUX-Lung 7[8]研究结果给我们带来了答案。该研究将阿法替尼与吉非替尼进行了“头对头”比较，结果显示与吉非替尼组相比，阿法替尼组的有效率显著提高（70%和56%，P=0.0083）；疾病进展风险明显降低27%（HR=0.73，P=0.0165），但中位PFS的绝对数仅有0.1个月的延长（11.0个月和10.9个月）。因此并未取得优于一代药物的绝对优势。 达可替尼（Dacomitinib）是另一个第二代EGFR抑制剂，目前并未上市。在2017年的ASCO上公布的ARCHER 1050研究结果显示：和一代药物吉非替尼比较，达可替尼组无疾病进展生存时间延长5.5个月（14.7个月和9.2个月，HR=0.59），中位有效缓解时间也有显著差异（14.8个月和8.3个月），显示出了强于一代药物的绝对优势。 奥希替尼（Osimertinib，AZD9291）是第三代的EGFR抑制剂，目前被批准用于一代药物治疗后出现T790M突变的患者，中位PFS可达到10.1个月，优于化疗组（培美曲塞联合铂类）的4.2个月[9, 10]。AURA Ⅰ期研究入组了部分初治的EGFR突变患者，结果发现奥希替尼一线治疗EGFR突变患者的有效率率为77%，55%的患者在第18个月仍没有进展，中位无疾病进展生存时间达到了19.3个月；这一数据远远超过了上述一代药物和二代药物的疗效，不过该研究是剂量爬坡试验，并不是标准的随机对照临床试验。正在进行的FLAURA研究将奥希替尼在一线中与吉非替尼或厄洛替尼进行直接比较，预计今年会有结果公布。 综上所看，对于EGFR突变患者，目前最优的策略应该是达可替尼（14.7个月）+奥希替尼（10.1个月）的序贯治疗，累积PFS可达24.8个月，超过2年；一代药物或二代阿法替尼（约10个月）+奥希替尼（10.1个月）的序贯和奥希替尼一线的PFS相当，约为20个月左右。 当然，患者在选择使用的时候，还是要考虑药物的性价比、不良反应等其他条件，做出综合判断。 参考文献： [1]Shi Y, Li J, Zhang S, et al. Molecular Epidemiology of EGFR Mutations in Asian Patients with Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer of Adenocarcinoma Histology – Mainland China Subset Analysis of the PIONEER study. PLoS […]

随着第三代EGFR靶向药，AZD9291（奥希替尼，商品名：泰瑞沙）在国内上市并正式投入临床使用，一个迫切的问题开始不断萦绕在医学界和病友心头：如果9291耐药了，接下来到底该怎么办？——咚咚肿瘤科其实已经发表过好几篇探讨这个话题的科普文章： 吃AZD9291耐药的肺癌患者有救了？第四代新药横空出世！ 老药新组合：AZD9291耐药的肺癌有救了？！ 以上文章，多数是基础研究的重大进展，但缺乏相关的临床数据，不少病友反应依然搞不明白真实的临床案例中，该怎么分析，该如何应对。今天，就写一篇实用的临床攻略。 壹 知己知彼，百战不殆：首先要搞清楚耐药的原因 携带EGFR T790M突变的晚期肺腺癌患者，接受AZD9291等第三代靶向药治疗，中位无疾病进展生存时间约为10-12个月——1年左右，药物耐药以后，上策是尽可能明确耐药的原因。 目前来看，耐药的机制主要分为3大类：EGFR基因上又产生的新的突变，其他基因发生了变异，转化为小细胞肺癌。 EGFR基因发生了新的突变 最常见的是C797S突变，大约占15%-40%的病人是由于产生了这个新的耐药突变，导致了9291的失灵，目前针对这个新突变正在研发第4代靶向药。其他的少见耐药突变包括：L718Q，G796D等——解决这类问题的根本途径，就是期待更新的靶向药，能特异性地靶向这类突变，所谓“升级打怪”，以至于无穷罢了。 其他基因发生了变异 EGFR信号通路被9291给阻断了，为了活命，癌细胞可以变着法子激活其他的信号通路，比如HER2扩增，BRAF基因突变，MET基因扩增，KRAS突变等——解决这类问题，或许需要靠同时使用9291以及针对性的第二种、第三种靶向药。比如同时携带EGFR和BRAF基因突变的病友，或许可以试一试联合使用AZD9291以及BRAF抑制剂（对了，治疗BRAF突变的肺癌，上周刚刚批准的靶向药：恶黑老药治肺癌，FDA都说行）。 转化为小细胞肺癌 大家都知道肺癌分为两大类——小细胞肺癌和非小细胞肺癌（这个命名方式，是不是很傻）。携带EGFR基因突变的非小细胞肺癌，接受靶向治疗后，一部分会转变为小细胞肺癌，这个现象在接受第一代靶向药的患者中其实不少见，现在也已经报道出现在了小部分服用AZD9291的病人身上——对于这类病友，可以考虑联合AZD9291和适用于小细胞肺癌的化疗（顺铂+VP-16），可能有效果。目前已经有成功的先例，下面就是一个今年3月发表的具体案例（用9291之前是腺癌，耐药以后变成了小细胞肺癌，打了化疗以后，缓解了）。 综上所述，搞清楚耐药的原因非常重要——再次活检，基因检测，非常重要！ 贰 因地制宜，量体裁衣：疾病进展还分好多类型 除了耐药的原因不同之外，耐药的表现形式也不同；每一种不同模式的疾病进展，应对的策略也不同。 缓慢进展 这类病友，全身的一个或多个病灶很缓慢地进展。几厘米的肿瘤，大半年了才增长零点几个厘米。如果是这种情况，继续9291治疗，或者9291联合一个温和的、单药的化疗，都是可取的。 局部进展 病人在接受9291治疗过程中，出现某个局部的单发或者少数几个病灶的进展。比如新出现了一个骨转移，或者出现了一个不算大的肝转移。那么可以考虑继续9291治疗，同时对进展的局部加一点干预（骨转移可以放疗，肝转移可以介入等）。 全面进展 病人出现了全身的、多发的、快速的进展。这类疾病进展是最凶险、预后最差的。一般我们会建议停用9291，考虑化疗或者根据耐药的原因，给予针对性的治疗。 叁 积极参加临床试验，免疫治疗要谨慎 最后，也鼓励大家积极参加针对性的临床试验。比如，万一哪天第4代靶向药开始招募病人了，咚咚肿瘤科肯定第一时间通知大家，大家也要积极响应（反正，到时候肯定是名额难求，你要是响应慢了，那就……）。 此外，不少病人咨询：携带EGFR突变，用过多种靶向药，对9291也耐药的病友，能不能试一试PD-1抗体等免疫治疗？我们的观点是：这个要慎重。因为这类病人，用PD-1抗体有效率偏低、副作用略大、还有可能爆发进展（EGFR耐药后选择PD-1？有效率低，还会爆发进展！）   参考文献： [1]Li L, Wang H, Li C, Wang Z, Zhang P, Yan X. Transformation to small-cell carcinoma as an acquired resistance mechanism to AZD9291: A […]

据报道，2%-3%的非小细胞肺癌会发生HER2基因突变，其中以外显子20的插入突变（A775_G776insYVMA）最常见。 目前治疗HER2突变的肺癌的主要策略是HER2激酶抑制剂单用或联合其下游通路中的靶向药物，但是具体的疗效和预后均不确切。 阿法替尼是新一代口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），能够不可逆性地阻断EGFR（HER1）、HER2、HER4，永久关闭癌细胞赖以生存的信号传导通道，使癌细胞不能生长、繁殖，从而治疗癌症。 阿法替尼（商品名吉泰瑞）已于今年年初在中国获批，被批准用于未接受过靶向EGFR基因突变的靶向药（比如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、奥希替尼等）且具有EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，以及铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞癌患者，给中国广大肺癌患者带来了新的治疗希望。 目前阿法替尼治疗HER2突变的肺癌的临床数据较少，现将这部分的临床试验总结如下，为大家提供参考。   1：2012年在Lung Cancer上，首次报道了3例阿法替尼治疗HER2外显子20插入突变的非吸烟肺腺癌患者，在应用阿法替尼1-2周内，可观察到明显的疾病缓解，但缓解所持续的时间很短，从阿法替尼治疗开始到死亡的时间为12-32个月。在既往化疗方案、EGFR或其他HER2靶向治疗失败后，阿法替尼也能取得临床疗效。   2：2013年journal of clinical oncology发表了一篇文章，回顾性分析了65例带有HER2外显子20插入突变的肺腺癌，其中3例（100%）阿法替尼单药治疗者观察到疾病的完全缓解，但3例应用其他HER2靶向治疗方案（拉帕替尼、masatinib）的患者均没有取得疾病缓解。   3：2015年Lung Cancer上，再次报道1例阿法替尼治疗HER2外显子20插入突变的肺腺癌患者，该患者接受多种化疗方案后开始阿法替尼治疗，2个月后观察到疾病缓解，并持续10个月。从诊断为晚期肺癌到死亡共6.1年。   4：2016年Journal of Thoracic Oncology发表文章，报道了3例阿法替尼脉冲式给药方案（每周一次，280mg）治疗HER2外显子20插入突变的肺腺癌， 一名既往未接受过靶向药治疗的患者取得了5个月的部分缓解，另一名患者达到了11个月的病情稳定，还有一名患者对阿法替尼无应答。   5：刚刚过去的ASCO年会上展出了一项研究，介绍阿法替尼治疗转移性HER2突变肺癌的多中心研究结果。回顾2009-年-2016年间27例应用阿法替尼治疗的HER2突变的肺癌患者，突变类型包括最常见的12bp外显子20插入突变，还有外显子20的9bp、3bp、1bp插入，外显子8的1bp替换，外显子17的V659E突变，以及单核苷酸多态。阿法替尼的中位使用时间为2个月，总体缓解率15%（4例），分别持续5、5、6、10个月，中位总体生存时间23个月。   正在进行的美国NCI-MATCH研究（NCT02465060）中的一部分，是探究阿法替尼单药治疗HER2外显子20突变非小细胞肺癌的II期临床试验。中国和马来西亚的多中心阿法替尼单药+后续联合紫杉醇治疗进展的HER2突变非小细胞肺癌的II期试验（NCT02597946）也正在进行中。期待这些研究能为HER2突变的肺癌患者带来振奋人心的结果。   参考文献： [1]De Grève J, Teugels E, Geers C, Decoster L, Galdermans D, De Mey J, et al. Clinical activity of afatinib (BIBW 2992) in patients with lung adenocarcinoma […]

经常在各种病友群（微信群、QQ群、论坛等）里听到一些“神话故事”：XXX只吃中药，治愈了晚期癌症；XXX单纯靠食疗，已经存活了20年；XXX通过练习某种气功，为自己延长了10年……   这类“神话故事”无从考证，无法证实，亦无从证伪；有时候是病友之间的一种互相的鼓励和正能量的心里暗示，有时候是医托别有用心的渲染和烘托——不过，不去理会了。今天，咚咚肿瘤科要发布一个有理有据、公开发表在国际权威杂志上的正能量的病例报道：一个晚期肺癌患者，依靠靶向药、放化疗以及手术，已经成功地活过了10年！   这个病例发表在2015年7月的《欧洲呼吸杂志》，这是欧洲呼吸协会的官方杂志，是肺部相关疾病领域内排名前几名的顶尖杂志，报道的是一例来自法国巴黎南大学医学院的案例。病人的主管医生Jean-Charles Soria教授将病人的诊治经过概括为如下这样一幅流程图： 接下来，让我们娓娓道来。2005年1月，一个60岁的奶奶被诊断为晚期肺腺癌，那时候距离第一代肺癌靶向药易瑞沙、特罗凯上市刚刚过去几个月。这个奶奶从53岁学会抽烟，58岁的时候戒烟，平均每天抽5-6根烟，有高血压，1999年的时候就做了子宫切除术（没啥大毛病，老奶奶觉得反正已经到了绝经的年龄，留着有没啥大用，又不能生孩子了，日子久了还容易得癌，切了算了）。   奶奶发现的时候就有心包积液，分期是T4N1M1a，4期的肺癌。那时候，靶向药还没有在法国上市呢，于是医生给她做了6个疗程的铂类为主的化疗。2006年11月，疾病进展了；医生安排了穿刺，并做了基因检测，发现EGFR基因突变（19号外显子缺失突变）。   但是医生并没有给她用易瑞沙、特罗凯这样的靶向药，而是用了一种当时很流行的HER2抑制剂，来那替尼（对的，这个药10多年前就已经在开发了，直到最近才看到胜利的曙光，或许即将被批准用于HER2基因扩增的乳腺癌），这个药副作用很大：主要是腹泻。用了3个月，老奶奶腹泻了3个月，疾病还进展了。然后又用了3个疗程的培美曲塞化疗，肿瘤还是进展了。   这时候，主管医生心里估计觉得这老太太快不行了，靶向药无效、化疗又无效，身体越来越虚弱，怎么办呢？“要不死马当活马医吧，试一试新药临床试验，万一成功了呢？！“。于是，老太太入组了一个叫做BMS690514的新药临床试验，这是一个靶向EGFR、HER2、HER4以及VEGFR的多靶点抑制剂（后来由于副作用太大，停止研发）。老太太出现了腹泻、高血压、毛囊炎等副作用，药物减量了25%。没过多久，老太太又犯了心脏病，药物被迫停用1个月，心脏病控制差不多了，这个BMS690514只好再次减量25%——不过，这个药物似乎还是有点疗效的，用药15个月后，肿瘤缩小了不少。   随后，看到希望的主管医生以及备受鼓舞的病友及其家属，商量了一下，脑洞大开，进行了一个冒险的决定：既然大部分病灶都缩小了，索性做个手术吧。手术把容易切的病灶斗殴切掉了，然后纵膈里不容易切的转移性淋巴结做了放疗。术后病理提示：EGFR突变消失了——老太太在做完手术和放疗以后，又接受了5个月的辅助治疗，然后停止一切治疗，回家休息。   1年以后，肿瘤又复发了，双肺都是。这可怎么办？主管医生想了想，虽然手术后的标本里EGFR突变消失了，但是2006年的时候的确是有突变的，老太太岁数又不小了，又已经做过手术、放疗、化疗，再接受化疗估计身体不容易耐受。保险起见，还是吃点靶向药算了。吃了1个月易瑞沙，无效，肿瘤继续增大。主管医生只能换做特罗凯再试一试（那时候AZD9291之类的还没上市呢）——神奇的事情发生了，虽然易瑞沙无效，但是特罗凯是有效的，疾病稳定了3年多。   2013年10月，疾病再次进展。这时候，AZD9291恰好开始做I期临床试验了，主管医生于是安排老太太试一试——不愧是新时代的“神药”，疾病又被控制住了，缩小了30%以上，一直保持到作者发表该论文的2015年7月。   那时候，距离老太太确诊晚期肺癌，已经过去10年半了，老太太已经71岁了，依然精神矍铄，生活自理，并且可以完成大部分的家务劳动。   厉害了，了不起的法国老太太！   从2013年的I期临床到2017年到中国上市，奥希替尼的火箭速度也带来了火箭价格……还好我们还有国产第三代EGFR的替尼：艾维替尼和艾氟替尼，现在都有免费用药免费检查的临床试验可以参加，部分咚友已经开始用药，我们期待老奶奶的奇迹也在他们身上发生。如何参加咚咚临床试验？快在文章底下留言提问吧！   参考文献： Kempf E, Planchard D, Le Chevalier T, Soria JC. 10-year long-term survival of a metastatic EGFR-mutated nonsmall cell lung cancer patient. Eur Respir J. 2015 Jul;46(1):280-2.  

有EGFR突变的肺癌患者，靶向药耐药之后使用PD-1抗体治疗，效果不好，跟化疗差不多，还存在爆发进展的风险！ 但是，这些靶向药一代一代吃下去，终究会耐药，耐药之后该咋办呢？ 这两年，以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫治疗横空出世，屡登头条，被称为“抗癌神药”。最新的临床数据表明：PD-1抗体药物可以将晚期非小细胞肺癌患者的五年生存率从4%提高到了16%，翻了4倍，神！ 既然免疫治疗这么好，那么，靶向药耐药之后，可不可以用PD-1抗体治疗呢？ 如果可以的话，用靶向药先控制几年，再用免疫治疗药物控制几年，挺好！ 不过，理想很丰满，现实很骨感。不少的临床数据指向了一个让人有些悲伤的现实： 对于有EGFR突变的晚期肺癌患者来说，靶向药耐药之后，再使用PD-1抗体药物，效果不好，甚至存在爆发进展的风险！ 28位患者的回顾性研究：有效率3.6% 2016年，美国麻省总院的研究人员发表了一项回顾性的研究数据[1]：28位有基因突变的非小细胞肺癌患者（包括22位EGFR突变和6位ALK融合，82%的患者用过靶向药之后耐药），使用PD-1抗体进行治疗，只有一位患者有效，有效率3.6%。作为比较，他们同时分析了另外30位EGFR和ALK正常的患者使用PD-1/PD-L1抗体进行治疗的数据，有效率23.3%。具体数据如下： 28位患者里面只有一位有效，这个概率也太低了！不过，下面这个日本学者的研究数据带来了一丝希望。 25位患者的回顾性研究：有效率20% 最近，日本学者公布了一组回顾性研究数据[2]：25位EGFR突变并且靶向药耐药的非小细胞肺癌患者，使用PD-1抗体进行治疗，总的有效率20%。 值得一提的是，发生EGFR T790M突变的患者使用PD-1抗体的有效率比较低。这25位患者里面，有8位属于T790M突变，只有一位有效，有效率12.5%。其中6位患者没有使用第三代TKI而是直接使用的PD-1抗体，2位患者是第三代TKI耐药之后使用PD-1抗体。具体的临床数据如下： 以上这两组数据，患者数量都比较少，没有直接的对照组，而且都是回顾性研究，仅供参考。下面的两组数据是来自于随机多中心的三期临床试验，相比来说，更科学可信一些。这些数据说明了一个问题：肺癌患者靶向药耐药之后，使用PD-1或者PD-L1抗体，效果不比化疗好。 82位患者：PD-1抗体和化疗效果差不多 2015年10月，权威的学术期刊《新英格兰医学杂志》发表了PD-1抗体Opdivo针对非鳞非小细胞肺癌的大规模三期临床数据[3]。PS：这个大型三期临床试验很重要，证明了PD-1抗体Opdivo在有效率和副作用方面，均优于化疗药物多西他赛，这个临床其实也直接导致了FDA批准了Opdivo作为非小肺癌的二线治疗药物。 但是，在对这582位患者进行亚组分析的过程中，研究人员发现：有82位EGFR突变的肺癌患者，44位接受PD-1抗体Opdivo治疗（其中29位患者用过靶向药），38位使用化疗药物多西他赛治，结果PD-1抗体Opdivo的效果和化疗相比没有差异，甚至效果还差一些。 HR的结果大于1说明，多西他赛的效果更好些 另外85位患者：PD-1抗体和化疗效果还是差不多 2017年1月，权威医学杂志《柳叶刀》公布了罗氏的PD-L1抗体Atezolizumab（T药）对比多西他赛用于晚期非小细胞肺癌的三期临床数据[4]，一共招募了1225位患者，其中有85位EGFR突变并且靶向药耐药的患者，42位接受PD-L1抗体治疗，43位使用多西他赛。结果如下： PD-L1抗体Atezolizumab的效果和化疗相比还差一些   EGFR突变的患者可能存在治疗爆发进展的风险 除了效果更差，有些临床数据提示：EGFR突变的肺癌患者使用PD-1抗体治疗之后可能存在爆发进展的风险。 最近的一项临床数据发现：10位EGFR基因异常的患者使用PD-1抗体治疗之后，两位出现了爆发性进展，两个月之内肿瘤分别增大了53.6%和125%。具体参考这里：什么，PD-1抗体竟让部分肿瘤爆发进展！ 所以，靶向耐药的肺癌患者使用PD-1抗体的效果并不好，跟化疗比好像也没有优势。国内的一些咚咚粉丝也反应说：靶向药耐药的患者，PD-1抗体有效的例子确实不多。 不过，靶向药耐药之后，可选的治疗方案也不多，一旦化疗无效或者耐药，后续几乎无药可用，PD-1抗体有效率这么低，要不要用呢？ 这是个问题！   参考文献： [1]Gainor, J.F., et al., EGFR Mutations and ALK Rearrangements Are Associated with Low Response Rates to PD-1 Pathway Blockade in Non-Small Cell Lung Cancer: […]

相信大家还记得之前咚咚肿瘤科分享的肺癌治疗——EGFR靶向药指南吧？什么，这么实用大干货没看到，红菇娘这里贴心附上☞全面解答: 肺癌EGFR基因突变如何选择靶向药 今天菇娘仍要继续谈谈这EGFR靶向药物，谈谈一种新疗法：靶向药的联合治疗。 肺癌中85%为非小细胞肺癌，自发现了非小细胞肺癌最常见的突变——EGFR突变，靶向EGFR的药物，就蓬勃发展成燎原之势。以第一代EGFR靶向药物厄洛替尼（特罗凯）为例，早在2004年就被批准用于一线非鳞癌进展期非小细胞肺癌，其在半衰期、治疗浓度、生物利用度、患者生存获益上相比于其他第一代靶向药有一定的优势。尽管自靶向药物应用后，患者的疾病控制率大为改善，但是非小细胞肺癌的5年生存率仍低于20%；主要跟其他耐药位点如KRAS、HER2、MET的突变有关——癌细胞是一个打不死的蟑螂，癌基因的突变，则是“杀了夏明翰，又有后来人”，不断涌现、层出不穷。 今天，我们来谈谈MET。MET蛋白是一种跨膜酶，被各种生长因子激活后，就成为肿瘤帮凶。而MET和EGFR也是“狼狈为奸“的大恶魔，EGFR活化后，有时候也会同时激活MET；EGFR被靶向药抑制住了，MET又会顶替上来，继续作恶。因此，越来越多的科学家支持：双管齐下，同时抑制EGFR和MET。 十多年前，医学家就开始了寻找MET抑制剂的探索之旅，然而这一探索的道路并不一帆风顺。Onartuzumab能靶向MET，曾用于联合厄洛替尼治疗MET阳性晚期肺癌患者，虽然II期实验显示，患者总生存时间得到改善，但III期（16年底发表在JCO）未显示任何获益；此后，科学家又尝试了INC-280、卡博替尼（184）等多种靶向药，目前都还在探索中。 最近，发表在《癌症》杂志（《cancer》）上一篇文章，介绍了一种新药：Rilotumumab。Rilotumumab联合特罗凯，给大家带来了新的曙光。Rilotumumab作为能中和生长因子的人源化抗体，能阻断MET的活化，从而发挥抗癌的疗效。该临床实验情况如下： 招募条件 招募一线或二线化疗后转移性的非小细胞肺癌患者。1期实验共8位患者。2期实验共45位患者。其中32位患者为腺癌，其余13位为鳞癌。45位患者突变情况如下：34位患者可检测KRAS基因，8位有KRAS突变（占23.5%）；35位可检测EGFR基因，2位有EGFR突变（5.7%）。 用药剂量 因1期临床实验未发现治疗毒性，II期实验患者每3周静脉注射Rilotumumab 15mg/kg，同时每日口服特罗凯150mg。 临床数据 45人中疾病控制率达到60%，所有患者总生存期为6.6个月，无进展生存期为2.6个月。其中有EGFR突变的病人，疾病控制率100%（当然这是因为样本量太小）；没有突变的病人，控制率为60.6%；有KRAS突变的病人，疾病控制率87.5%，没有KRAS突变的病人，疾病控制率61.5%。 招募条件副作用 患者总体可以耐受，I期临床未见剂量相关毒性。II期临床3-4级不良反应主要有恶心、呕吐、腹泻、骨髓抑制、肝功能损害等。 该研究有下列几项突破： ①组织学来源：不仅纳入腺癌而且还有鳞癌  ②不论KRAS突变：8位KRAS突变患者中疾病控制率为87.5%，1位达到部分缓解。 ③EGFR野生型治疗反应好：33位野生型EGFR患者中，一半患者已处于三线治疗，其疾病控制率为60.6%，总生存时间为7个月。而既往研究中，野生型EGFR二线治疗的患者单用厄洛替尼疾病控制率最好仅为26%，大大说明了联合治疗有不小的前景。 可以看出，这一联合方法的I、II期结果还是令人期待的，纳入鳞癌患者，而且在EGFR野生型人群中效果挺好。但是鉴于人数限制研究代表性不足，而且其兄弟药物Onartuzumab研究失败，我们对此要谨慎地保持乐观，静待其在III期临床实验中的表现。    参考文献： [1]Ahmad A. Tarhini et al. Phase 1/2 Study of Rilotumumab (AMG 102), a Hepatocyte Growth Factor Inhibitor, and Erlotinib in Patients With Advanced Non–small Cell Lung Cancer. Cancer 2017. [2]Vicki Brower. Onartuzumab […]

得了肿瘤都是不幸的，但是，有的患者更不幸，比如一些基本没啥药可用的肿瘤——胰腺癌、胆管癌…… 胰腺癌被称为“万癌之王”，是一种恶性程度很高、诊断和治疗都很困难的恶性肿瘤，大部分患者发现就是晚期，没有太好的治疗手段。 不过，总有人可以创造奇迹。今天，我们有幸采访到了一位和胰腺癌作战9个月的咚咚粉丝——欧先生，且看他如何在绝望中力挽狂澜，寻遍5家医院，终将父亲从死亡线上拉了回来。 本期访谈对象：欧先森，父亲为胰腺癌； 采访时间：75分钟； 内容概况：患者确诊胰腺癌之后进行手术切除，却意外发现已经有肠系膜淋巴结转移；接下来，通过局部治疗+靶向药物控制，患者的状态越来越好，体感达到了最佳；不料，突发肠梗阻，医生和家人都劝欧先生放弃，执着的欧先生寻遍了5家医院，终于…… 1 您好，首先想了解下患者的肿瘤类型、年龄、性别、确诊时间等基本情况 我父亲今年57岁，去年他刚辞职抱上孙子，准备开始享受天伦，结果就出现腰酸背涨（起初以为是腰椎间盘突出）、体重下降明显等症状。2016年8月去医院做彩超，显示胰尾部实质性占位，肿瘤大小约4公分，边界不清，恶性肿瘤的可能性大，于是马上进一步做了CT和MRI，确诊为胰腺癌晚期。 2 接下来的主要治疗措施是怎么样的，当时的情况允许进行手术吗？ 当时医生从片子来看尚可手术，8月进行了手术，术中才发现腹腔内肠系膜上广泛淋巴结转移，于是取了肠上转移病灶，做了病理活检和基因检测，病理活检结果为转移性腺癌。同时我们做了基因检测，基因检测结果为KRAS突变。基因检测报告提示可能获益的药物：1.司美替尼和多西他赛联用；2.单药曲美替尼；3.AZD1775(MK-1775)。当时我已经了解到了免疫治疗药物PD-1抗体，所以还加做了其它靶点和MSI检测，为后续靶向和PD-1治疗考虑。 我本身也是学医的，所以手术之后一直疯狂的寻找胰腺癌相关的资料，也听取了很多医生的治疗意见。但我感觉最难的地方在于选择，每个医生给的治疗方案都是不一样的，有外科手术的、有全身化疗的、有放疗的，有海扶+局部介入的，也有PD-1和靶向治疗的。其实，每个医生都没错，因为他们给出的意见只是在他们这个专业领域里给出的经验性的意见而已，而且一定是遵守指南的。但是，我们不一样，我们和他们的角度不同，我们是患者的亲属子女，我们一定要在尽可能多的了解各个方向的治疗后（包括最新的临床实验——这才是这个星球上最前沿的东西），选择一条适合自己的路。 3 确实如此，您也非常不容易，那接下来您帮您父亲做了怎样的治疗选择呢？ 当时，我父亲的生活质量很受影响，腰酸背涨，一吃饭就饱。我们首先希望就是缓解这些症状，只有这样他才能吃好睡饱，体力体重才能上去，这样后续无论是靶向、免疫还是其他治疗，都能获得最好的效果。所以综上，我选择了到上海复旦附属肿瘤医院去做海扶刀和肠系膜介入化疗，一周后再接着进行靶向的全身治疗。 鉴于基因检测后的结果，KRAS突变，其余野生，那么理论上来讲，特罗凯可能无效，但是由于肿瘤靶向通路的复杂性，特别是胰腺癌，我在搞定曲美替尼的基础上，也买了特罗凯。 16年9月14日开始上了1天1粒特罗凯（150mg），出乎意料，老爸每次吃完1个小时后，腰酸背涨的症状就开始消失，人也舒服了，觉也睡得着了，这样的效果一直能维持6-7个小时，这样来看特罗凯应该是有效的。其实靶向药的效果应该说要达到一定的血药浓度后才能开始显现出来，我爸这个情况我也无法解释。 个人猜测：我爸的基因检测是取的转移的病灶，也有可能导致腰酸背涨的原发的病灶（胰尾部肿瘤）是EGFR突变，而腹腔上转移的病灶是KRAS突变，好像这样就能解释的通了。 后续开始做了局部介入，腹腔和胰腺灌注吉西他滨和雷替曲塞，主治医生建议后续增加健泽单药的全身化疗，说我爸身体还很好，应该问题不大。我婉言谢绝了，主要是考虑到化疗的获益很小但是损失很大，而且全身的化疗不比局部，一旦开始可能就停不下来了，一次两次我相信我爸确实也没问题，但是次数一多，我爸能否抗住我也很担心。而且基因检测也做了，该准备的靶向也都准备好了，国外各项临床的试验也积累了很多，还是出院后坚持靶向和免疫的治疗吧。 4 您也是一个学习型的家属，那后续的靶向治疗的情况如何？ 后来就开始早上一粒2mg曲美+晚上一粒150mg特罗凯的靶向治疗。9月底查肿标，结果有点惊喜。CEA 5.65， 在正常范围以内，CA199 700多，但考虑到靶向才吃了三天，影响估计不大，应该是局部介入带来的降幅。不管怎么样，这是个好消息，说明病情目前在可控范围以内。 这几天的靶向治疗，特的效果依然很明显，晚上吃了特后，老爸从半夜一小时起来一次到一觉睡到大天亮，差别非常大。至于曲美，老爸说吃完后没有任何感觉，好像和没吃一样。副作用方面，除了头部胸部冒出皮疹以外，没有其他不适。消化方面，貌似吃饭就肚胀的症状也好了很多，吃了比以前多，但是也没觉得很胀。其他药物方面，就加了一日三餐的胰酶。后续准备加强营养，支持治疗跟上，蛋白粉，果汁和铁皮石斛跟上。 16年10月21日介入灌注吉西他滨后，在医院休息了两天，10月24日接受了海扶刀治疗。术前进行了肠道清理准备，泻了很多次，遭罪。手术过程无痛无外在创口，术后无任何不适，为了观察海扶刀和局部介入的疗效，出院之后没接受过其他治疗。 这期间爸爸也没任何不适，买菜，做饭，跳广场舞，生活过的很有规律。但很快爸爸又开始腰酸了，而且排便有点困难。有天给他吃了一粒特罗凯，又马上获得了效果，一晚上都睡得很熟。接下来我打算让他吃上1775，毕竟我们还有P53突变。 11月17日开始吃1775，早上两粒75mg，共150mg空腹吞服，晚上一粒特罗凯。到11月19日中午开始出现胃反酸不适，有点恶心，19日晚上晚饭后出现呕吐，还有点血，不知道是药物的副作用还是肿瘤进展。估计也有点进展，准备下周去上海做第三次介入，也准备这次回来开始做健泽全身化疗。 11月20日，爸爸开始停止服用1775，当天胃肠道症状就消失了，恶心呕吐不再有，由此基本可判断是1775引起的副反应。所以如果有朋友在尝试服用1775的时候一定要注意剂量，目前临床的两组分别是150mg和225mg每天，吃5停2，我爸的剂量就是150mg每天，但是当天就出现了严重的副作用，所以一定要谨慎。 11月23日，我们出发前往上海进行第三次介入。11月24日，爸爸做了下腹部增强CT，B超和各项抽血检查。CT结果出乎我意料，显示肿瘤缩小了近一半，而且也无其他地方的转移，但是肿标却上升了，原来是700多，现在又变成了大于1000。由于上次做完海扶和介入后，近一个月都没吃靶向药，所以考虑肿瘤缩小一半是海扶热疗的直接作用，肿标上升考虑是由于未服药导致，再加上之前在服用一个月曲美联合特罗凯后肿标下降的事实，基本可以判断曲美联合特罗凯对我爸是有效的。 11月25日进行了第三次健泽局部介入，依然如前两次一样，无任何不适，而且我爸得知了肿瘤缩小了一半的消息后，显得非常高兴，心情明显很好，竟然和我们说腰酸背涨也好了很多，不得不感叹精神力量的重要性。做完介入后，主治医生建议我们这次先不做海扶治疗，放到下个月进行，刚好和我的想法一样，之前担心如果这次再做海扶，又要清理肠道，怕我爸吃不消。 11月28日出院，回去后，我们决定增加第8日的一次全身健泽化疗，以便维持血药浓度。同时给他吃回曲美联合特罗凯的组合。如期在第8天做了吉西他滨1.6g全身化疗的方案。除了轻微的呕吐了两次以外，没有啥副作用，但是考虑是第一次做全身化疗，往后估计副作用有可能加大。做完化疗第二天就开始恢复了特罗凯和曲美替尼的联合治疗，一直吃到了12月28日。这期间靶向药的副作用慢慢开始体现，除了之前的皮疹，口腔溃疡，舌头疼等上火的症状也开始体现了，12月26日和27日还呕吐了两次，也不知道是靶向药的副作用还是吃坏了肚子。除此之外，老爸的状态这个月达到了顶峰，精神和身体状态都非常好。 12月26日我们再一次出发去上海，到了上海以后，我爸连续呕吐了两次，有一次把前一天吃的都吐了出来，这让我们非常紧张，甚至一度担心会不会肠梗阻，毕竟肠系膜上的淋巴结不知道有无进展了，但是之前都这么好，我们也觉得就一两天时间应该不至于到这个程度。到了医院后拍了个腹部X光，结果让我们松了口气，没有肠梗阻，但是以后吃饭一定要尽量吃清淡，吃软食。 12月27日下午做了肝功肾功血常规等各项指标检查，查出来都是好的，CA199这次做出来也非常好：490.3，下降了一半多，CA125:60.16,也下降了接近一半，CEA和其他指标也全面下降。 28日下午进行了第四次介入。介入后和主治医生进行了沟通，医生认为老爸目前的状况控制的非常好，化疗的效果也很好，再加上靶向的副作用最近比较明显，所以决定先停一下靶向药，海扶刀这次也暂时不做，下个周期就是单纯的第8天化疗方案，顺便可以观察下单纯介入+全身化疗的1-8方案效果，然后快过年了，好好调理身体，加强支持营养治疗。 5 嗯，情况还是在往好的方向发展，那这样的情况保持了多长时间呢？ 12月整月我爸状态都非常好，按照我爸的话来说这是他自8月以来最轻松的一个月。如此好的体感再加上月底的肿瘤标志物检查，结果CA199降了一半多，从900多降到了400多，基本判断我爸对吉西他滨静脉比较敏感。 非常意外的是，就在我们全家觉得很有信心继续治疗的时候，12月底从上海做完介入回来的第二天，我爸肠梗阻了，一晚上吐了5次，吃什么吐什么，后来不吃也吐，不吃饭的情况下4-5个小时就要吐一次。 然后我们去了第一个宁波的医院，做了各种检查，X片，造影，CT，都认为没有梗阻，医院叫我放弃回家，说胰腺癌就是这样的。我没听，让医院给我做内镜排除，结果内镜做到十二指肠水平段的时候，下不去了，于是明确了梗阻部位和严重程度，找到原因的时候，已经过去了15天，我爸插了15天胃管、禁食。 医生说只有三个办法：第一个是放营养管，以后就从管子里注入营养液，吃饭就别吃了，被我否决了；第二个方案是开刀，重新开腹，做肠道短路手术，我们全家商量了下，也没同意；第三个方案是放支架，但是明确表示这个医院放不了这个位置的支架，难度太高了。我不死心，出院了，接下去的15天，又跑了宁波的另外三家医院，没有一家能做的，那时候已经过去了30天了，我爸插了30天的胃管，吊了30天的营养液……我妈已经叫我放弃了，说我尽力了就好了，别跑了，但是我看着我爸求生欲望很强的眼神，不死心啊。结果经人介绍，我去了上海找了华山，华山也拒绝了，中午我都想回来了，后来想想都到这份上了，再去最后一家吧，结果最后一家去了上海的同仁医院，说可以住进来看看！ 我看到了希望，赶紧安排他们救护车来上海，住进同仁的第10天，肠梗阻以来第40天，成功安装了两个支架进去，手术历时两个小时，支架经口置入，我爸吐了一地，满脸通红，好在还是比较成功的，结果放完第二天就能吃点流质了，就这么这一关就这样过了。但是这突如其来的变故打了我们一个措手不及，一个是中断了有效治疗，一个是严重的消耗了身体，在同仁出院的一周后我带我爸复查肿标，199涨到了4000多，原来可是400多的啊，好在仍然没有远处转移，还是原发灶和肠系膜上的局部转移灶，可以说是不幸中的万幸。 当时肠梗阻的时候是12月底，做完支架是2月9号这样，整个过年都是在上海过的，大年初七安装的支架，2月中旬的时候我爸除了能吃点，其他状态都很差，腰背非常酸胀，之前有效的特罗凯，装完支架后，特罗凯也没用了，于是停了特罗凯，同时停了曲美，当时我知道情况其实非常糟糕，现在不继续紧绷神经逆转，就没机会了。 2月底的时候，我们去上海做了又一次介入，还是原来的方案，吉西他滨和雷替曲塞。在上海的时候我咨询了下继续海扶刀治疗的可能性，结果被告知不行了，由于我爸的支架位置刚好挡住了肿瘤，风险太大，不能做，于是只能维持梗阻前的原方案，我的考虑是，既然梗阻前方案是有效的，那就继续尝试，本来按照计划介入后第8天就要打吉西他滨，静脉。结果第5天的时候，我爸感冒了，肺炎，雪上加霜，当时用抗生素压，发烧压下去了，第十天的时候我爸才恢复，第十五天的时候上了吉西他滨，由于肠梗阻后我们做CT发现原发灶已经有接近5公分了，特别酸胀，顶的很难受，结果我爸从那时候起上了奥施康定，一开始10mg每12小时，吃了一周后不行了，加到了20mg，嗜睡便秘的副作用体现的很明显，人状态更差了，但是没办法。便秘用乳果糖，开塞露和灌肠仪轮番使用，总算能控制住，但是我始终觉得要解决根本的原发灶问题，才能解决疼痛，只要不疼痛，奥施康定不用了，这些副作用才会真正解除。 所以在第15天的吉西他滨上了以后，我去了上海了解了各种刀，什么纳米刀，质子重离子，射波刀，速峰刀，只有速峰刀说可以做，其他都拒绝了。第20天的时候我爸感觉也没什么缓解，我就拉着他去了东方，拍PET，准备做速峰，但是这时候出了两个事情，一个是PET发现肿瘤和十二指肠还有胃都非常接近，这就要求对精度和技术水平要求非常高，当时主任确实表示会有可能造成放射性损伤；第二个事情就是，在东方做了一次肿标，4000的CA199直接降到了2000，而且到东方的那几天，我爸状态显然也好了一点，吉西他滨继续有效，在和多位医生病友还有菠菜沟通后，我决定乘胜追击，继续用吉西他滨静脉，然后介入用白紫替换掉雷替曲塞。 就这样，3月底进行了又一次介入。这次是白紫200mg+吉西他滨1.4，4月初打了一次静脉，第8天和第15天，连续两周打，因为想着要逆转局势、所以这个月不仅乘胜追击，还加了一倍的军力，3月份做下来反应非常大，可能和状态不好还是有关系，胃肠道反应很严重、呕吐，不过我爸撑下来了，肿标持续缩小，从2000到1500到1200，体感也越来越好，止痛药也停了。 4月查了两次肿标，最近的一次是前几天刚做出来，然后在三月底的时候，我也去香港买了两只PD-1备着，准备以后等到肿标下降的慢的时候，就开始上PD-1联合介入化疗的方式给予治疗。 所以，从确诊到现在，我爸已经是9个月了，虽然经历了各种的曲折，但目前的状态还在进一步的好转。 6 非常感谢，过程真的非常艰辛，不过您还是很果断，您对其他患友有什么建议吗？ 首先，我觉得大家需要听取多方的意见，包括一些医生和有经验的患者家属，然后自己做判断，不管如何，多听意见总是对的。 其次，不要放弃。不管是谁让你放弃，或者你自己都想放弃的时候，告诉自己再坚持一把，也许会有转机！其实我爸目前情况也没有很好，只不过感觉从12月底肠梗阻到现在，我们正一步步的去逆转局势，现在生存期也是比较短的才8个月，但希望能继续取得好的效果。当然也特别感谢你们咚咚一路上的陪伴，从咚咚中获取了很多正能量和资讯，给你们笔芯！ 非常感谢，整个经历真的是非常不容易，希望您的介绍和建议能帮助更多类似的患友！如果后续有什么需要的话，也可以随时咨询咚咚！感谢您！ […]

肺癌、乳腺癌等多种实体瘤很容易出现脑转移，尤其是晚期的病人。 合并脑转移的晚期实体瘤，尤其是合并脑膜转移的病人，预后极差，平均生存期不足1年，甚至在半年左右。 合并脑转移的病人，治疗方案很少：寡转移主要是靠放疗、手术为主，多发转移就非常纠结了，因为手术肯定没法做了，全脑放疗后遗症比较重，病人生活质量普遍不高，但药物治疗又不甚理想——绝大多数药物，甚至是绝大多数的靶向药，无法很好地进入脑子，因为脑子和血液之间隔着一堵厚厚的“墙”，学名“血脑屏障”（上帝造人的时候，安排这层屏障，主要是为了防止血液里的有毒有害物质、致病的微生物进入脑子，脑子是人体的司令部，造一堵牛逼的防护墙，天经地义呀；但是，这一点被万恶的癌细胞巧妙地发现以后，它就老喜欢躲到脑子里去，五毒不侵了）。 能较好地穿透这堵墙的药物是不多的。化疗药里，透过“血脑屏障“能力较强的有：替莫唑胺、培美曲塞等；靶向药里，能力较强的有：AZD9291、贝伐单抗；PD-1/PD-L1抗体，也能钻进去。 今天呢，萝卜医生再给大家介绍一种，钻墙能力很强的新药：AZD3759，这是一种用于有EGFR突变的、合并脑转移晚期肺癌（当然，没有脑转移的也能用啦）。 和第一代靶向药里透过血脑屏障能力名列前茅的特罗凯（厄洛替尼）相比，AZD3759的钻墙能力明显技高一筹：特罗凯大约只有10%的药物能进入脑子，只有15%左右的药物能进入脑脊液（见上图蓝框）；而AZD3759，60%以上的药物能进入脑子，40%左右的药物能进入脑脊液（见红框）。 既然能透过血脑屏障，那么抗肿瘤的能力如何呢？下图是老鼠模型的直观图，左边是有脑膜转移的肺癌老鼠模型，右边是有脑转移的肺癌老鼠模型，从上到下三种治疗方式：什么药也不打、特罗凯、AZD3759，蓝色的符号就代表肿瘤。结果是一目了然的：不管是脑转移还是脑膜转移，AZD3759的疗效都优于特罗凯。 最激动人心的，还要看病人的数据： AZD3759，初露锋芒 韩国的安明珠教授作了21例合并脑转移的EGFR突变的晚期肺癌，用AZD3759治疗的临床研究，结果如下： 21例病人中，11例（52%）病人脑转移缩小，8例病人同时合并脑外的其他转移灶也缩小。 此外，安教授还研究了12例合并脑膜转移的晚期肺癌病人，结果如下： 12例EGFR突变的合并脑膜转移的晚期肺癌，接受AZD3759治疗：6例（50%）患者脑膜转移明显改善，3例患者的症状明显缓解，5例患者的脑脊液检查癌细胞已经消失，4例患者脑外病灶同时缩小，疗效维持时间最长的已经超过半年。 看一个具体的例子： 目前，该药物已经完成一期临床试验，正在开展二期临床试验，让我们拭目以待。 参考文献： [1]Yang Z, Guo Q, Wang Y, et al. AZD3759, a BBB-penetrating EGFR inhibitor for the treatment of EGFR mutant NSCLC with CNS metastases. Sci Transl Med. 2016 Dec 7;8(368):368ra172. [2]Tan CS, Cho BC, Soo RA. Next-generation epidermal growth factor […]

作者：菠菜 异病同治是一个很有意思的肿瘤治疗方法：同一种靶向药，可能对不同的肿瘤都有效。举个例子： BRAF是黑色素瘤中的常见基因突变，这些患者可以使用达拉非尼联合曲美替尼的联合治疗方案，有效率超过60% ，FDA已经批准上市。据统计，大约1%-2%的肺癌患者也有BRAF突变，那是否也可以使用这个联合方案呢？最新的临床数据表明：BRAF突变的肺癌患者也使用这两种药，疾病缓解率高达63%。 所以，我们可以用治疗黑色素瘤的药治疗肺癌，效果看起来还不错。 再举个例子： HER-2是乳腺癌的常见靶点，大约20%的乳腺癌患者有HER-2扩增，使用赫赛汀效果很好，FDA在20年前就批准上市了；同样，大约12%-20%的胃癌患者也有HER-2扩增，使用赫赛汀效果也不错，FDA也批准了。 所以，我们也可以用治疗乳腺癌的药治疗胃癌，效果看起来也不错。   异病同治看起来很有意思，肿瘤药物这么多，互相借鉴呗。不过，理想很丰满，真正到了实践中就没有这么简单。 跟恶黑一样，有些肠癌患者也有BRAF突变，不过使用BRAF抑制剂——威罗菲尼治疗，有效率很低，21位患者，只有1位有效，有效率不到5%。要知道，威罗菲尼对BRAF突变的恶黑患者的有效率高达60%，这下差了十几倍。不过，科学家和临床医生并没有放弃，终于，他们发现：对于BRAF突变的晚期肠癌患者，使用EGFR抗体爱必妥+化疗药伊立替康+BRAF抑制剂威罗菲尼，有效率可以达到16%，控制率高达67%，详情参考：老药“别”用治肠癌: 效果拔群！ 跟乳腺癌一样，有些肠癌患者也有HER-2扩增，单独使用HER-2抗体赫赛汀效果也很差。同样，科学家和医生们也是在努力的探索，终于有了一个堪称重磅的大发现。 前段时间召开的AACR年会，公布了一项重磅研究成果：33位HER-2基因阳性的晚期肠癌患者，同时使用两个靶向药——HER-2抗体赫赛汀（HercePtin）和HER-2抑制剂拉帕替尼（Lapatinib）治疗，10位患者肿瘤明显缩小，有效率30%，包括2位患者肿瘤完全消失；13位患者的肿瘤稳定不长大。所以，33位患者中，23位患者的肿瘤得到了控制，疾病控制率高达70%。 注意：这些患者的RAS基因不突变，HER-2阳性的定义为免疫组化2+或者3+，同时FISH阳性，可不是基因检测的HER-2突变，突变和扩增不是一回事。  图片来自2016年《Lancet Oncol》 没错，这些患者是同时使用两个HER-2靶点的靶向药，双管齐下，效果很不错。可能有些患者有点懵，这些数据到底哪里好，居然称之为重磅研究成果？ 事实是这样的： 1：疗效确实惊人。这33位患者都是重度治疗的患者，平均接受过5种药物治疗，最后肿瘤都进展了，可以认为是一些无药可用的患者，如果不参加这个临床试验，他们大概率只能回家等着了。更重要的是：有两位患者的肿瘤完全消失。对于这些多线治疗失败的晚期肠癌患者，能让肿瘤完全消失，非常不容易；更可贵的是，其中一位患者已经活过了3年，依然没有任何耐药的迹象，只能用奇迹来形容。 2：HER-2可能是肠癌的一个新靶点。有些肠癌患者会羡慕肺癌的患者：花几百块做个基因检测，有了EGFR突变，吃吃易瑞沙或者特罗凯，耐药之后还有9291等抗癌神药，即使晚期，患者也可以轻轻松松快快乐乐的活过几年。肠癌却几乎没有太好的靶点：部分患者会有EGFR的高表达，同时KRAS不突变，可以考虑使用EGFR抗体爱必妥联合化疗，效果还凑合。如果今天这个研究成果如果可以在大规模的临床试验中得到证实，HER-2有望成为一个非常不错的靶点。3：副作用不大。33位患者中，大部分患者都只是轻微的腹泻、疲劳和皮肤反应，只有一位出现了严重的腹泻，4位患者有严重的疲劳，1位患者有严重的皮肤反应。耐受性很好。 最后，说点题外话，给大家讲讲这项临床研究背后的故事，向伟大的科学家和临床医生们致敬： 一批有理想有抱负的意大利科学家，深感于目前肠癌治疗的困境：有些KRAS不突变的肠癌患者对EGFR抗体治疗很敏感，效果很好，有些患者根本没有效果，他们想知道为啥这些患者就是无效？ 于是这帮人就进行了一些有趣的研究工作：他们从肠癌患者身上取下肿瘤组织，进行各种基因检测，包括EGFR、KRAS、BRAF和HER-2等，然后经过各种复杂的处理把这些肿瘤“嫁接”到老鼠身上，对，就是把人的肿瘤放到老鼠身上。接下来，他们在老鼠身上进行各种药物的试验，化疗、靶向、放疗、化疗+靶向等等。 经过一段时间的研究，他们有一个发现：KRAS不突变但HER-2扩增的患者对EGFR抗体治疗无效。那么，既然靶向EGFR杀不死肿瘤细胞，那靶向HER-2是不是可以呢？毕竟，HER-2已经有不少靶向药了，包括赫赛汀和lapatinib。所以，他们接下来就在老鼠身上进行了一些研究，给老鼠打各种不同的HER-2靶向药。最后发现：只有同时使用赫赛汀和lapatinib才能控制肿瘤生长，单用任何一个药物都不行，具体的数据如下图： 红线是联合组，可以看到肿瘤一直没有变大 基础研究有了，他们接下来就开始招募患者进行临床试验，也就有了今天这个研究成果，从2011年在老鼠身上发现这个现象，到2017年公布33位患者的临床数据，这一路不容易，点赞点赞。 参考文献：[1]Planchard D, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with previously treated BRAF(V600E)-mutant metastatic non-small cell lung cancer: an open-label, multicentre phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016 Jul;17(7):984-93.[2]Kopetz […]

肺癌发病率和死亡率毫无疑问的全球第一。近年来，由于人口老龄化和环境恶化，我国肺癌发病逐年上升，预计到2025年，我国每年肺癌新发病例将超过100万。 所幸，进入20世纪后，研究者们发现了肿瘤产生的罪魁祸首。研究表明人体正常基因的突变造成了恶性肿瘤的发生、转移和耐药。这些导致肿瘤发生的基因，我们将其叫做肿瘤的驱动基因。 目前，我们已发现的肺癌的驱动基因已达数十种。 在这数十种中，EGFR基因的突变在亚洲人种所患的非小细胞肺癌中最常见，中国患者突变率35-40%，常见突变位点发生在18、19、20和21号外显子上。其中19号外显子缺失突变占45%，21号外显子L858R点突变占40-45%，这两种突变为常见突变。除19与21号外显子外，其他突变的发生概率较低，被我们称为罕见突变。 那么，明确非小细胞肺癌的驱动基因到底有什么意义呢？经过医学研究者的努力，针对EGFR基因的突变，如今我们已经可以使用针对性的靶向药物来对这个基因进行阻断，从而达到控制肿瘤的目的。随着EGFR靶向药物的面世，我国近一半的患者已经通过靶向药物受益，获得了更好的肿瘤控制率。 但靶向药物也有其缺陷。在患者服用一段时间后（这个时间因人而异，通常是9-10个月左右），狡猾的肿瘤细胞又会进一步进化，通过其他的基因突变通路来继续繁殖，导致靶向药物无效。这个过程我们称之为耐药。 然而随着医疗的进步，耐药这个问题也在一步步解决之中。在对耐药问题进行研究后，我们发现了EGFR19/21基因耐药后产生的新的突变位点也有迹可循：50%左右的患者产生了EGFR基因中的另外一个位点：T790的突变，20%-30%的患者产生了一个全新的CMET突变。我们也可以采取对应的靶向药物针对这些基因突变来控制肿瘤。 每个患者的基因突变情况都不同。那么，我们怎样才能得知患者个人的基因突变情况呢？目前，在临床上，我们采用基因检测来详细了解每一位患者基因突变情况。目前，基因检测已经进行到第二代，可以通过患者的一部分肿瘤组织，甚至是10mL血液来检测所有已知的癌症相关基因突变，可以节约样本，减少取样伤害，缩短检测时间，让肺癌患者获得最大的临床受益。咚友们登陆咚咚肿瘤科APP即可预约各种基因检测，咚咚只选最专业的检测产品。此外，已检测后的结果也可以在咚咚肿瘤科APP内预约进行解读，依然最专业。 美国、欧洲指南推荐的肺癌EGFR/ALK/ROS1多个基因检测 EGFR常见突变的靶向药物选择 如果基因检测发现EGFR存在常见突变位点，即19外显子缺失，或21号外显子L858R突变，可以考虑使用第一代EGFR靶向药物，如吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）和埃克替尼（凯美钠）。 那患者究竟选择哪一种呢？一项入组1122个患者研究表明，厄洛替尼生存获益优于吉非替尼，二者在疾病控制率、中位OS分别为：65.8%和58.9%、10.7个月和9.6个月。 一篇分析了四种EGFR的靶向药物：易瑞沙、特罗凯、凯美钠还是阿法替尼，截止到2014年的研究，结论表明厄洛替尼和阿法替尼的效果更好一些，缺点是皮疹、腹泻等副作用大一些。 此外患者出现脑转移，推荐选择厄洛替尼，因为它有更高的血脑屏障透过率，在脑脊液的浓度最高。 埃克替尼与厄洛替尼类似，但要每天服用三次，血药浓度波动大。厄洛替尼每天一次，在半衰期、治疗浓度、生物利用度上都是最好的，冬瓜强烈推荐厄洛替尼。 四种EGFR TKi的疗效和副作用比较 还有一点需要提醒各位咚友的是：不是存在EGFR基因突变就一定有效，可能存在耐药位点，如下游的KRAS、BRAF等激活突变，以及HER2、c-MET等基因突变造成旁路激活。因此，患者在做基因检测时，最好的方式就是检测所有常见的突变基因，这样可以避免EGFR突变阳性，靶向药却无效（可能存在一些耐药位点及其他基因的旁路激活），还可以避免错过除EGFR外其他可以使用靶向药物的基因突变，丧失治疗机会。 非小细胞肺腺癌驱动基因图谱（东亚） EGFR罕见突变怎么办？ 在EGFR突变的患者中，除19/21位点突变外，还有一些概率较低的突变可能存在。如G719X、L861Q和S768L突变等。 在国内肺癌专家吴一龙教授对中国肺腺癌患者使用阿法替尼进行的一项研究中，发现阿法替尼对EGFR基因罕见突变疗效较好。 但是，阿法替尼对存在T790M突变、20号外显子插入突变的患者控制效果较差。这部分患者可以使用目前FDA已经获准上市的奥希替尼（AZD9291）进行治疗。在两个临床试验中，奥希替尼对T790M阳性的患者客观应答率为57%和61%。 目前该药在中国未获批（可以通过咚咚肿瘤科预约港澳医生购买）。如果使用该药再次耐药，一般表明EGFR基因上的C797S突变，患者可以再用特罗凯联合奥希替尼联合治疗，同时穿插化疗、抗血管生成的靶向药物治疗。 一代EGFR靶向药耐药后怎么办？ 在进行EGFR突变的靶向治疗中，在服药一段时间后都会产生耐药。经过分析研究，大部分患者耐药原因是T790M突变（突变概率60%左右）。 针对该突变位点，目前可以使用奥希替尼（AZD9291）来继续控制肿瘤。奥希替尼是阿斯利康公司推出的第三代EGFR靶向药物，对T790M阳性的患者客观应答率为57%和61%。除了T790突变的患者外，其他耐药原因还有c-MET扩增、HER2突变、下游KRAS或BRAF的激活等，还有部分患者转变为了小细胞肺癌。 对于EGFR耐药，冬瓜建议对症下药：即在发现第一代EGFR靶向药物耐药后，及时进一步进行详细的基因检测，确定耐药后继发的突变，根据继续突变来选择靶向药物。 例如，继发突变是T790M突变的话，则使用奥希替尼（AZD9291），如果是其他突变导致耐药则需用对应的靶向药物，如靶向ALK融合的克唑替尼、色瑞替尼或者参加相应的临床试验。 第一代靶向药物耐药原因和应对策略  

作者：菠菜 最新临床研究发现：具有MDM2基因扩增或者EGFR基因异常的患者，使用PD-1抗体治疗存在肿瘤爆发进展的风险。 从2014年上市，PD-1抗体就一直被称为“抗癌神药”。凭借出色的临床数据，FDA在两年多的时间里，先后批准了至少六种恶性肿瘤的适应症，包括恶黑和非小细胞肺癌等，有效率在20%-40%之间。神奇的是，PD-1抗体治好了美国前总统卡特的黑色素瘤，被称为“总统药”，卡特多次为它代言。 所以，PD-1抗体确实是个好药。但是，PD-1并不是万能的，也有自己的脾气。最新的一些临床研究揭示了一个让菠菜也有点后怕的发现[1]： 1 有些肿瘤患者用了PD-1抗体之后肿瘤可能爆发进展，俩月可以增大两倍，还可能出现新增病灶，包括脑转移（爆发进展：患者在两个月之内确定PD-1抗体治疗失败，而且肿瘤增大超过50%，增速超过治疗前的2倍）。 2 某些特定的基因可能和肿瘤爆发进展有关系。比如MDM2扩增和EGFR突变：5位具有MDM2基因扩增的患者用药后，4位出现了爆发进展；10位EGFR基因改变的患者，2位出现了爆发进展。 提醒：这些发现都是基于最新的研究论文的报道，数据也比较初级，样本量也比较小，还需要更多其他研究人员的证实，请大家正确看待。 研究人员分一共分析了155名肿瘤患者接受免疫治疗的效果和基因检测结果的关系，这些患者主要是恶黑（51名）和非小细胞肺癌（38名），患者使用的免疫治疗药物包括PD-1/PD-L1/CTLA-4和其它抗体。 经过分析这些患者的基因检测和PD-1疗效的关系，他们发现以下基因异常的患者使用PD-1抗体的效果好像好些：TERT、PTEN、NF1和NOTCH1；以下基因异常的患者使用PD-1抗体的效果差些：EGFR、MDM2、MDM4和DNMT3A。 6位患者使用PD-1抗体后出现爆发性进展 在这155名患者中，有5位患者具有MDM2扩增（注意，是扩增，不是突变），4位患者爆发进展；10位患者具有EGFR基因异常，其中2位患者肿瘤爆发进展，分别增大53.6%和125%。6位爆发进展的患者的病例如下文所示： 1 73岁，晚期膀胱癌，基因检测显示MDM2扩增。先后接受过吉西他滨+顺铂的联合化疗。2016年4月12号到6月13号，参加了靶向药奥拉帕尼和E7080的联合治疗，无效，肿瘤继续长大；之后使用罗氏的PD-L1抗体Atezolizumab进行治疗，1.9个月之后，CT显示患者的肝转移肿瘤增大了2.5倍，一个月之后患者由于各种并发症死亡。具体的影像数据如下： 2 44岁，三因乳腺癌，肺转移同时脑转移，基因检测显示MDM2扩增，使用了PD-1抗体Keytruda进行治疗（同时脑部放疗）。1.5个月之后，患者的肺转移病灶增大55%，同时出现了新发病灶。 3 65岁，子宫内膜间质肉瘤，肝转移，基因检测显示MDM2扩增。使用PD-1抗体Opdivo联合放疗的治疗方案。CT检测显示，患者的肝转移病灶迅速增大近2.5倍，同时产生了新的转移灶。 4 50岁，肺腺癌，基因检测显示MDM2扩增，伴随KIF5B-RET融合，使用白紫化疗无效，之后改用PD-1抗体Keytruda，用药9天之后，患者的状态急剧恶化，严重的乏力。医生无奈，只能进行CT检查，发现一个月之后患者的肿瘤增大了很多（原文的描述是：9天时间增大1.3倍）。 5 54岁，肺腺癌，基因检测显示患者具有EGFR E746_A750del 和T790M突变，经过化疗和EGFR 抑制剂治疗之后耐药，改用PD-1抗体Opdivo治疗。用药1.1个月之后，患者的状态变差，呼吸困难，CT显示，患者的肿瘤增大125%。 6 73岁，肺腺癌，基因检测显示患者具有EGFR L858R和T790M突变，经过化疗和EGFR 抑制剂治疗之后耐药，接下来使用PD-1抗体Opdivo治疗。1.7个月之后，CT显示患者的肺部病灶稳定，但是肝部病灶增大53.6%，同时还有肝部新发病灶。 有MDM2扩增就不能用PD-1抗体吗？ 并不是这样的，还得具体情况具体分析。比如，在脂肪肉瘤里面，MDM2扩增的比例几乎高达100%，但是之前有研究报道脂肪肉瘤的患者使用PD-1抗体治疗的有效率在11%左右（9位患者，2位有效，4位不进展），具体的数据我们之前也报道过，可以参考这里：魏泽西之后，肉瘤免疫治疗治疗新进展 MDM2是著名的P53基因的E3连接酶，负责下调细胞内的P53蛋白。临床研究表明，不同肿瘤发生MDM2扩增的比例在1%-19%之间，具体可以参考下图[2]，红色的部分表示MDM2或者MDM4扩增的比例，肉瘤是最高的，高达19%。 至于为什么MDM2扩增会导致PD-1抗体的疗效不好，研究人员也不知道，还需要更多的研究来探索。 结语： 1、基于以上的证据：肿瘤患者如果有MDM2基因扩增或者EGFR基因异常，使用PD-1抗体治疗，存在肿瘤疗爆发进展的风险；但是这个研究比较初级，还需要更多的临床证据证实。 2、随着各种研究的不断深入，越来越多的基因会被发现和PD-1抗体治疗的疗效有关系，比如之前我们报道过的POLE，就是一个幸运的基因（肿瘤有POLE突变？恭喜你，中大奖了！）。鬼知道以后还不会用有A-B-C-D-E基因也和免疫治疗效果有关系，菠菜会持续关注这个方向的研究进展。 3、科学在发展，希望有一天，我们可以有一套评价指标，直接判断患者用PD-1抗体会不会有效。这一天应该不会远，去年我们只知道检测PD-L1和MSI，现在来看这个POLE和MDM2也值得注意。 参考文献： [1]Kato, S., et al., Hyper-progressors after Immunotherapy: Analysis of Genomic Alterations Associated with Accelerated Growth Rate. […]

作者：萝卜 小细胞肺癌是一种非常特殊的肺癌：“人小鬼大”——相比于肺腺癌、肺鳞癌，小细胞肺癌的“个头”比较小，但是恶性程度更高，患者生存期极短。 小细胞肺癌大约占所有肺癌患者的15%，对放疗、化疗起初非常敏感。从上世纪八十年代依赖，含有铂类的双药化疗方案（顺铂/卡铂+依托泊苷/依立替康），就是晚期小细胞肺癌的首选治疗方案：有效率大约在60%-70%，但是绝大多数患者几个月内就会复发，从而一发不可收拾。 晚期小细胞肺癌的平均总生存期，不足一年（大约是9-11个月）。 十几年来，肺癌，尤其是肺腺癌的靶向治疗，如火如荼：EGFR突变的病人，可以考虑易瑞沙、特罗凯、凯美钠、阿法替尼、AZD9291；ALK重排突变的病人，可以考虑克唑替尼、色瑞替尼、劳拉替尼、Alectinib、Brigatinib；肺鳞癌，靶向药比较少，但至少还有靶向EGFR的单抗Necitumumab已经获得美国FDA的批准，平均可延长患者生存期1.6个月。 此外，最近五六年来，免疫治疗在肺癌的治疗领域也掀起了惊涛骇浪，对于PD-L1表达超过50%的非小细胞肺癌（肺腺癌、肺鳞癌、大细胞肺癌等），甚至PD-1抗体已经取代化疗，成为首选的治疗方案。 然而，上述的一切，似乎都和小细胞无关。 三十多年来，小细胞肺癌，没有其他新的化疗药上市。 三十多年来，小细胞肺癌，没有一个靶向药上市。 三十多年来，小细胞肺癌，尚未证实对免疫治疗敏感（PD-1抗体单独使用的有效率大约是10%，PD-1抗体联合CTLA-4抗体有效率大约是20%）。 但是，希望还是要有的。这不，本周正式发表在顶尖医学杂志《柳叶刀.肿瘤学》上的一篇研究文章，给众多小细胞肺癌的患者带来了新的希望。 Rovalpituzumab tesirine是一个靶向被称为DLL3蛋白的新药，这个药物给74例其他治疗失败的小细胞肺癌患者带去生命的曙光。 剂量：给药的剂量从0.05 mg/kg逐步升级到0·8 mg/kg，每3周或者每6周一次，最终发现：0.3mg/kg，每6周一次，是最理想的给药方式。 疗效：在60例可评估疗效的病人里，11例病人有效，有效率是18%（是不是相当于PD-1抗体联合CTLA-4抗体的有效率？）；在剂量接近最佳剂量的人群中（0.2-0.4mg/kg），有效率是25%，疾病控制率是72%。更可喜的是，在26例DLL3这个靶点阳性的病人里，10例病人有效，有效率是38%。接受了接近最佳剂量的DLL3阳性的病人，有效率是55%，疾病控制率是91%。 大家可能会说，55%也不高嘛，像肺腺癌，靶向药的有效率动不动就是70%、80%甚至更高呀。但是，萝卜要说，小细胞肺癌已经三十年没有任何新药上市。其他治疗失败的小细胞肺癌，如果继续选择放化疗，有效率可能勉强达到5%；两个售价加起来超过每月10万大洋的免疫新药，才勉强达到20%；这一个单独的靶向药，有效率突破了50%，已经很不容易了。 副作用：3-4级严重的副作用主要是: 胸水/腹水（14%）、血小板减少（12%）和皮肤反应（8%）。 目前，关于这个新药用于DLL3阳性的小细胞肺癌的三期临床试验正在开展，让我们拭目以待。 参考文献： [1]Rossi A1, Di Maio M, Chiodini P, Rudd RM, Okamoto H, Skarlos DV, et al. Carboplatin- or cisplatin-based chemotherapy in first-line treatment of small-cell lung cancer: the COCIS meta-analysis of individual patient data. J Clin Oncol. 2012 May 10;30(14):1692-8. [2]Scott J Antonia, José A López-Martin, Johanna Bendell, Patrick A Ott, Matthew Taylor, Joseph Paul Eder, and others. Nivolumab alone and nivolumab plus ipilimumab in recurrent small-cell lung cancer (CheckMate 032): a multicentre, open-label, phase 1/2 trial. The Lancet Oncology, Vol. 17, No. 7, p883–895 [3]Rudin CM, Pietanza MC, Bauer TM, Ready N, Morgensztern D, Glisson BS, et al. Rovalpituzumab tesirine, a DLL3-targeted antibody-drug conjugate, in recurrent small-cell lung cancer: a first-in-human, first-in-class, open-label, phase 1 study. Lancet Oncol. 2016 Dec 2. pii: S1470-2045(16)30565-4. [4]http://meetinglibrary.asco.org/content/162941-176

罗氏制药10月9号宣布：在一个1225名晚期肺癌患者参与的三期临床试验OAK中，接受PD-L1抗体Tecentriq治疗的患者比接受多西他赛的患者生存的时间更长，Tecentriq治疗的中位生存期为13.8个月，化疗的中位生存期为9.6个月。

脑膜转移（leptomeningealmetastasis, LM）是非小细胞肺癌（NSCLC）的一个灾难性事件，患者临床症状重，预后极差，如不进行治疗，生存期仅4周-6周，治疗后的生存期也仅为4-6个月。

最近，BBC发布了一篇名为《研究表明，中国三分之一的青年男性将死于吸烟》的文章，引发了各大网站的转载。