肝癌患者一线使用E7080（乐伐替尼）临床数据公布：有效率24%，是多吉美的2.7倍，PFS7.4个月，是多吉美的1倍，中位生存期没有差别。 肝癌，国人心中永远的痛，死亡率极高，全世界一半以上的肝癌都在中国！ 根据权威的数据：2015年，我国预计新发47万肝癌患者，男性占34万，女性13万；针对60岁之前的男性，肝癌是发病率和死亡率最高的肿瘤。男生压力大啊，熬夜多，喝酒也多。 对于早期肝癌患者，可以直接手术切除，这也是唯一可能治愈的方法。不过，大部分患者确诊就是晚期，有转移，没有手术机会，只能通过考虑介入、射频等局部治疗和化疗以及靶向治疗等手段。 对于这些不能手术的晚期患者，唯一可用的靶向药是多吉美（索拉菲尼）。2007年，美国FDA批准多吉美用于晚期肝癌患者。临床数据显示：单药多吉美的有效率只有2%（安慰剂组是1%），中位生存期10.7个月（安慰剂7.9个月）(Llovet et al., 2008)。 不少的患者和医生反应多吉美的效果不咋地，但它却是近十年来唯一批准的一线肝癌靶向药。不过，这种情况可能很快会被改变。 2017年ASCO年会公布了肝癌新药E7080（乐伐替尼）对比多吉美一线用于晚期肝癌患者的临床数据：在有效率和无进展生存期方面，E7080完胜多吉美，不过总生存期没有差异。 临床设计 招募954名晚期肝癌患者，分成两组：478位患者使用新药E7080,60kg以上的患者每天12mg，60kg以下的患者每天8mg；476位患者使用多吉美，400mg每天两次。 临床数据 使用E7080的患者的有效率是24%，中位无进展生存期是7.4个月，中位总生存期13.6个月；使用多吉美的患者的有效率是9%，中位无进展生存期是3.7个月，中位总生存期12.3个月。具体如下图： 副作用 二者的副作用差不多，E7080常见的副作用包括：高血压、腹泻、食欲减退、体重减轻和疲劳。   E7080，简称7080，英文名-lenvatinib，中文名-乐伐替尼。7080是个多靶点的药物，主要靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret。分子式如下： FDA已经批准E7080用于甲状腺癌和肾癌，针对肺癌的数据也有公布。必须要提到的是：7080联合PD-1抗体的一期临床数据显示控制率高达100%，大写的牛。具体来看☞PD-1联合治疗: 肿瘤控制率逼近100%？！ 关于这个神奇的抗癌新药7080对甲状腺癌、肾癌和肺癌的临床数据，请参考我们过年前的科普资料☞一个屡创奇迹的抗癌新药-E7080 最后，对于晚期肝癌患者的一线治疗，除了今天的E7080之外，PD-1抗体也是不错的选择。目前，PD-1抗体在晚期肝癌患者的一线/二线治疗上已经有非常不错的临床数据，有效率20%，疾病控制率65%☞权威发布：PD-1抑制剂对肝癌疗效显著，控制率64% 肝癌确实极度难治，希望所有的咚咚粉丝都有好运。 参考文献： [1]Llovet, J.M., Ricci, S., Mazzaferro, V., Hilgard, P., Gane, E., Blanc, J.F., de Oliveira, A.C., Santoro, A., Raoul, J.L., Forner, A., et al. (2008). Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl […]

一直期待的乐伐替尼III期临床试验数据！

恒瑞的阿帕替尼，自从2015年正式上市以来，销售一直不错，除了正式批准上市的晚期胃癌，不少非胃癌的病友，走投无路的时候，也会尝试：有的是自愿购买，有的是被医生建议。对于这种情况，萝卜医生是持谨慎的态度的：在没有正式的临床数据之前，病友最好不要轻易尝试一个抗癌药；在没有正式获得适应症之前，公司和医生最好不要“诱导”患者购买类似的抗癌药，如果药厂有信心对该癌肿有效，应该积极开展免费的临床试验。 当然，既然有这么多人用了，就有人总结，到底疗效如何？本次ASCO大会，有十几项类似的小规模的、回顾性研究，证据级别不高，但是总算有一个可参考的数字。 乳腺癌 34例病人，有效率34.7%，临床获益率52.2%，总生存时间8.2个月。严重的副作用：骨髓抑制 (39.1%) 、消化道反应(17.4%)。 软组织肉瘤 31例病人，有效率33.3%，控制率75%；严重的副作用：高血压（6.5%）、手足综合征（6.5%）、腹泻（3.2%）。 妇科肿瘤 26例病人，宫颈癌和卵巢癌，有效率50%，副作用：高血压、手足综合征、口腔炎。 肺癌 8例EGFR靶向药耐药的肺癌，2例有效，4例疾病稳定；10例病人接受阿帕替尼联合替吉奥，5例部分缓解，3例疾病稳定；25例肺癌，单用阿帕替尼，有效率8%，疾病控制率60%，无疾病进展生存时间5.17个月；27例凯美钠耐药的病人，接受凯美钠联合阿帕替尼治疗，有效率11.1%，疾病控制率81.5%，无疾病进展生存时间5.33个月。副作用：高血压、手足综合征、乏力、口腔炎。 AFP阳性的胃癌 这是一类长的像肝癌的胃癌，16例病人，2例部分缓解，10例疾病稳定。副作用：高血压、腹痛、骨髓抑制。 肠癌 17例病人，1例部分缓解，12例疾病稳定，副作用：高血压、骨髓抑制、手足综合征、蛋白尿等。 骨肉瘤 26例病人，11例病人部分缓解，10例疾病稳定，无疾病进展生存时间为8个月，副作用：高血压、手足综合征、蛋白尿、腹泻等。 此外，本次ASCO还公布了一个有趣的数据，使用阿帕替尼治疗胃癌的病例中，服药1个月内出现高血压、手足综合征等副作用的病人，似乎疗效更好。 服药1个月内出现副作用的患者，平均无疾病进展生存时间为87天，没有副作用的为62天；总生存期方面，有副作用的为169天，没有副作用的103天；均有统计学意义——或许，1个月内就出现副作用，预示着药物的某种疗效呢。 参考文献： [1]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_187556.html [2]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_188120.html [3]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_191310.html [4]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_189098.html [5]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_180967.html [6]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_191310.html [7]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_188786.html [8]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_188630.html [9]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_181708.html [10]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_188234.html [11]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_180839.html

提起坚果，是不是很容易就联想到“健康”“有机”“阳光”这些美好的词汇？当然啦，这种印象与商家们尽职尽责的广告不无关系。美味便携、品种丰富的“每日坚果”价格自然也居高不下。病友们也许都有过怀疑：说的天花乱坠，坚果的保健功效到底是真是假？我得过癌症、做过手术、用过化疗，有影响吗？还能吃吗？ 在即将举行的2017年美国临床肿瘤学年会，ASCO（一年一度的临床肿瘤学领域学术水平最高的盛会）上，将会展出一项研究结果：多吃坚果能减少结肠癌患者的复发率和死亡率！ 惊不惊喜？意不意外？下面就让我们先睹为快吧。 已有证据证实，增加坚果摄入能降低心血管病死亡率，降低肥胖、2型糖尿病、代谢综合征、胰岛素抵抗的发生率，而这些因素都与结肠癌的高复发或死亡风险相关。因此研究者进行了一项前瞻性观察性研究，对1999年至2001年间的826名完成化疗后6个月的III期结肠癌患者进行问卷调查，了解他们对树坚果（扁桃仁、胡桃、山核桃等）、花生和花生酱的食用量及频率。 结果发现，19%的患者每周吃2盎司或更多的坚果，在校正了可能影响结肠癌复发的因素，如总卡路里摄入、年龄、性别、淋巴结数目、基线体能状态、BMI、体育活动、阿司匹林的使用、血糖之后，与那些不吃坚果的患者相比，他们的疾病复发风险降低了42%，死亡风险降低了57%。 不过，这种效果仅限于树坚果如扁桃仁、胡桃、山核桃等，而花生及花生酱则无效。推测原因可能是由于花生实际上属于豆类植物，生化组成与其他树上坚果不同。具体的试验结果将在6月份的会议上报告，我们也将拭目以待。 这样看来，适当多吃一些坚果，的确能提高结肠癌患者总体生存率，并减少复发风险。坚果的料理方式也很重要，尽量选择不要过多加工的，避开盐焗。不过，需要指出的是，健康的生活方式虽然大有好处，但绝对不可以替代标准的治疗方案哦！这些研究者们正计划研究坚果对其他结肠癌患者的影响，尤其是IV期患者。 参考文献： Fadelu T, Niedzwiecki D, Zhang S, et al. Nut consumption and survival in stage III colon cancer patients: results from CALGB 89803 (Alliance). J Clin Oncol 34, 2017 (suppl; abstr 3517).

清华大学罗永章教授的“滴血测癌”之所以引起社会的广泛关注，是因为它让很多人看到了能把癌症扼杀在萌芽阶段的希望。 除了常见的肺癌肿瘤标记物CEA、NSE、SCC、TPS等可以用于癌症的早期筛查（这些其实并不怎么靠谱），我们还有无须大动干戈、开膛破肚、温柔一点的备选方案吗？ 循环肿瘤DNA(Circulating tumor DNA, ctDNA)或许就是这突破口。ctDNA是指从肿瘤或循环肿瘤细胞，释放到体液循环系统中的游离DNA片段。ctDNA的释放机制目前尚未完全明确，研究表明，血液中的ctDNA是肿瘤本身细胞的凋亡、坏死或循环肿瘤细胞裂解等机制所造成DNA漏出和释放的结果。 研究表明，肿瘤患者血浆中的ctDNA高于正常人，ctDNA的高低与肿瘤转移、分期、以及患者的预后均有关联。对于早期癌症患者，血浆中的ctDNA有望成为检测其基因突变类型的另一方式。北京大学人民医院胸外科陈克终等人2015年对比了58名非小细胞肺癌早期患者（IA/IB/IIA）肿瘤DNA和血浆ctDNA中50个癌症相关的基因突变情况。 在这58名患者中，有45名患者(77.6%)存在基因突变，分别在肿瘤DNA和血浆ctDNA中检测到59和76个基因突变，其中34个在两者中均有检出，两种检测方法的一致率为50.4%。主要突变类型为EGFR，KRAS，PIK3CA和TP53。此外，该研究还比较了血浆中的五种肿瘤标记物和ctDNA，肿瘤标记物和ctDNA检出率分别为43.1%和89.7%，对于早期非小细胞肺癌患者来说，血浆中ctDNA的检测率明显高于目前常见的肿瘤标记物。 北京301医院研究了41例非小细胞肺癌患者手术前后ctDNA风度，检测到30例早期（Ⅰ-Ⅱ期）非小细胞肺癌患者血浆ctDNA的常见驱动突变，并且与组织tDNA高度一致，一致性为80%，敏感性75%，特异性90%。手术后有91.7%的突变出现了突变丰度的显著下降，验证了ctDNA丰度可以作为手术监测指标，并且有极高的敏感性。另外，ctDNA与6个肿瘤标志物（CA125、CA19-9、CYFRA21-1、CEA、NSE和SCC）阳性检出率对比结果显示，ctDNA比上述6种常见肿瘤标志物具有更高的检出率。 以上两个研究结果均显示：对于非小细胞肺癌，特别是早期的患者，ctDNA比目前的其他肿瘤标志物具有更高的检出率，且更敏感。 检测ctDNA可以实时反映肿瘤发生、发展或治疗过程中的信息。与传统的组织活检相比，具有取材方便、无创、患者依从性好等优点。ctDNA也可能成为基因突变检测的替代方法，在陈克终团队的研究中，血浆ctDNA中检测到了比肿瘤组织更多的突变基因。此外，ctDNA也可以用于检测肺癌患者对靶向药物耐药的情况，实时监测靶点是否发生耐药突变，以指导后续治疗方案的制订。 总而言之，ctDNA检测在早期肺癌辅助诊断、突变基因检测、靶向药物耐药检测、以及评价干预治疗的疗效等方面前景广阔，但要真正实现其在临床上的应用，很多问题还需进一步研究。 参考文献 [1]Chen K.Z., Lou F., Yang F., et al. Circulating tumor DNA detection in Early-stage non-small cell lung cancer patients by targeted sequencing. Scientific Reports. 2016. [2]Guo N.N., Lou F., Ma Y.F. et al. Circulating Tumor DNA Detection in Lung Cancer Patients before […]

所有的癌症病友，不管性别、年龄、职业、家庭、家庭关系，几乎都遇到过这样一类人： 他们可能是你办公室的同事，他们可能是你的同乡，他们可以是你微信或QQ群里的病友，可能是你的大学校友，可能是隔壁老王那个电大毕业的侄子……总而言之，他们是与你有或近或远的社会关系、关心或不关心你的病情、出于好意或者另有企图的“朋友”，他们并不是专业的肿瘤医生，但是他们经常会给你介绍或者推荐治疗方案。 “前年，我大姨夫就是得的肺癌，晚期了，医院都不给治了，后来跋山涉水、踏破铁鞋，到一个XXX村/XXX寺/XXX道观/甚至是XXX大桥下，找个了XXX大师，开了一幅XXX药，效果挺好，现在还活的挺好，要不要试一试？”同事甲，在办公室里与一位癌友家属闲聊。 “前两个月，我做完放化疗，感觉免疫力低，乏力、没有精神，打了日达仙/喝了五红汤/吃癞蛤蟆肉炖鸡蛋，感觉效果很好……”病友A，漫不经心地在癌友群里分享道。 “听说日本的免疫细胞治疗，据说是一种靶向WT1的树突细胞，已经获得日本政府批准了，有效率高达70%，这里有一些资料，不知道是否靠谱，有没有人试过？”病友B（其实是医托W）在线等。 “前两天，央视CCTV2报道了一种抗癌黑科技，A45光动力资料，据说晚期肺癌的有效率都提高了好几倍，要不要去无锡看一看？”周末聚餐，大舅子恳切地鼓励。 “ 够了，这些人， 很有可能就是“害死”你的罪魁祸首！ ” 为什么？原因非常简单：他们都不是专科医生，他们没有能力为你提供真正靠谱的治疗方案；但是，他们有一幅人畜无害、平易近人的外表，让你亲近、让你安心、让你容易相信。 那个向你推荐XXX村/XXX寺/XXX道观/甚至是XXX大桥下的XXX大师的同事，他是病人本人么，他真的了解他所举例子的那位病友的真实的治疗情况嘛——没准，人家接受了那位大师的治疗，压根病就没治好；没准，那位病人，其实根本没吃那个大师提供的方子，只是去打听了一下，接受的还是正规的治疗呢；没准，同事只是随口一说，压根没有这么一回事呢…… 那个，说自己打了日达仙/喝了五红汤/吃了癞蛤蟆肉炖鸡蛋以后感觉效果很好的病友，或许他说的都是真的，但是他忘了一个基本的常识：即使不吃这些东西，或者吃点别的什么东西，他放化疗结束一两个月以后，本来各种副作用和不舒服就会逐步缓解直到消失，这段时间即使每天平平常常，啥也不干，也会好的。怎么就归功于那碗癞蛤蟆肉炖鸡蛋了呢！ 而那些冒充病友、冒充病友家属，在微信群、QQ群、微博、论坛以及知乎里，煞有介事、饶有兴致、甚至提供如假包换的病例资料的医托，你们又良心何安！ 至于各种电视、网络、广播、以及各种自媒体上，充斥着的夸大宣传、虚假宣传，你们颠倒黑白、指鹿为马，利用癌友的求生心切，赚钱眼球、博取利益，真的是时候，好好想一想如何回答去年4月底惨死的滑膜肉瘤病友，魏泽西的临终一问：什么是人性最大的恶？ 为了尽可能躲过这些形形色色的“害人精“，萝卜医生送大家三句箴言： 1：某疾病、某症状、某异常，用了某方案，的确好了，不能证明一定是这个方案的功劳，因为世界上存在太多的疾病/症状/异常，是无需治疗、随着时间推移、自己会好转的，比如大多数的普通感冒，比如放化疗以后的乏力，比如药物导致的轻度的肝功能异常——没有必要，为了这些情况，听信谣言，去购买一堆对身体有伤害、又多此一举的“神药”，记住，是药三分毒。也有部分研究认为抗氧化保健品反而会加速癌细胞的扩散。 2：某疾病、某症状、某异常，用了某方案，的确好了，不能证明一定是这个方案的功劳，因为有可能这位病友还同时接受着其他的治疗，或者刚刚结束其他治疗，疗效刚好在接受这个方案的时候显现出来了。比如同时吃着中药和靶向药，你能说是中药发挥了更大的抗癌作用；比如说某病友3月份刚刚结束化疗或者放疗，医院让其回家休息；然后4月份，他就自己吃了癞蛤蟆炖鸡蛋，或者跑去接受了A45光动力治疗，4月底查了片子和抽血指标，的确比4月初要好了，好了很多，这种情况，你能说是癞蛤蟆炖鸡蛋或A45光动力治疗的功劳么？！因为3月份结束的化疗或放疗，本来就是要等到4月份才渐渐起效的。 3：最后一个，那就是小样本的回顾性研究，有时候是最有诱惑力和欺骗性的一种假消息。某某抗癌新药，某某抗癌神器，某某抗癌方案，由某某大学、某某医院、某某大师总结了XXX例，有效率高达X%；这类数据，甚至都不存在上述的第1、第2条中列出的低级骗术，因为的确是有这么XXX例病人，没有同时接受其他治疗，也没有在此之前，接受过有可能干扰的其他治疗，的确是接受了这种方案以后，有X%的病人很有效，疗效也经得起考验，有抽血化验单，有CT、MRI、B超，有治疗前后的对比，应有尽有，证据确凿、无懈可击——但是，萝卜医生要告诉你，这也有可能是骗术。他们治疗了1000例，失败了800例；然后把其中的200例成功的，然后找出与这200例配对的不成功的100例，放在一起组成一个300例的案例库，给你看：你看，我做了300例，虽然也不是100%成功，但是你看这200例很成功呀，有效率66.7%，你服不服——萝卜医生不服，你这明摆着自己挑选了病历，要是把所有数据都公布出来，你的有效率不是才20%嘛，怎么就敢宣传是66.7%！ 生命是宝贵的，人心和社会是复杂的，医学是需要专业知识的——病友们，醒醒吧，面对各种隔壁老王、病友老张、同事老李，擦亮眼睛！

人体为什么会出现肿瘤细胞呢？其实，肿瘤细胞是由正常细胞经过基因突变转换而来的。人体内的细胞每天都会出现各种随机的基因突变，并不是任何一个基因的突变都会产生肿瘤。肿瘤细胞的复制不受控制，无限增殖繁衍；只有参与这一过程调控的基因发生突变，才会产生肿瘤。 总的来说，这些基因分成两大类，一类我们称之为原癌基因，一类称之为抑癌基因。这就如同一辆速度失控的汽车，要么是油门失控，不停地加速所致；要么是刹车失灵，无法停车所致。原癌基因突变就像是失控的油门，造成细胞不受控制的分裂增殖，而抑癌基因突变就像是失灵的刹车装置，无法对不当增殖过程进行控制与停止。 今天，我们要给大家讲的，就是抑癌基因里最出名也最重要的成员（没有之一）——p53基因。 一 从病毒到人体： 这个基因不简单 每当科学家发现一种新的蛋白，接下来必然想要知道它的功能，即这个蛋白是做什么的呢？这个过程颇有一波三折的意味。最初科学界认为p53基因是一个原癌基因，即油门，因为当把这个基因转入到正常的小鼠细胞后发现会促进小鼠细胞转变为癌细胞。就这样讲错就错折腾了十几年，科学界才有人振臂一呼，你们统统搞错了：你们转进去的p53基因并非是正常的p53，而是一个已经发生突变的p53基因，而若向细胞中转入正常的p53基因，则会大大降低细胞癌变的概率；因此，事实上p53是个抑癌基因。 为什么说p53十分重要呢？一般而言，要想判断一个事情的重要性，只需要看看学术界对它的研究热不热烈，越重要的工作往往研究越火热，发表的学术论文也越多。如果你在数据里搜有关于p53的科学研究，截止2017-5-8就能搜到8万余篇。当然，这只是给读者一个简单的判断方法，我们还是要通过重要的科学结果来阐释其重要性。 在这里，我给大家展示2张图片。图1显示的TP53（还记得么，这是人类p53基因的叫法）在各种肿瘤中突变的比例。 图1 TP53突变在各类肿瘤中的比例 从图中我们可以看出：接近50%的卵巢患者p53基因都有问题，而在结直肠癌、头颈部肿癌、食管癌和肺癌中，这一比例也高达40%，这说明了p53突变与多种肿瘤的发生都具有广泛的联系。而这是明确携带有p53突变的比例，而如果将那些p53基因本身没有问题，而是p53的相关通路出现问题的肿瘤也包括在内的，这一比例则会更大。 虽然对人的基因进行修改还存在技术与伦理等问题，但对老鼠基因进行修改已完全成为可能。图2显示的是3条生存曲线，代表3群不同的老鼠。横坐标为天数，纵坐标为存活率。所以你可以看到，当横坐标是0的时候，纵坐标显示为100%，因为在试验刚开始的时候所有的老鼠都活着，所以存活率100%，随着时间的推移有的曲线在下降，到250天的时候红线已降到了0，也就是红线所代表的老鼠在第250天都死光了，而绿线所代表的那群老鼠即便在第500天时也基本都还活着。 它们之间的不同是什么呢？原来，绿线所代表的老鼠，两条染色体上都携带着正常的p53基因，也就是正常的老鼠（正常老鼠的寿命都在2年左右，500天当然基本不死了），蓝线和红线的老鼠都是科学家经过基因工程改造过的，蓝线老鼠的两条染色体中只有一条含有正常的p53基因，而红线老鼠则干脆将所有的p53基因都清除掉了。我们可以看到，在老鼠中p53基因如果不正常寿命将会大大降低，虽然老鼠并不能完全说明其在人类中的作用，但依旧有很强的提示意义。 图2 携带不同p53基因老鼠的生存曲线 我相信，看到这里，你不禁要问，涉及范围如此之广又如此强大的基因，到底如何在人体内发挥作用呢？ 二 p53的作用机制： 为什么这个基因突变会致癌 我们可以把一个人的身体想成一个社会，身体里的每一个细胞都是这个社会的公民。它们分工合作，执行着不同的功能，从而保证了我们人体的正常运转。然而，就像真实社会一样，有些“细胞公民”经历了外界的诱惑和腐化，不安分守己，成为了危害社会的坏人，这些细胞就是癌变细胞。那我们应该怎么办呢？我们的身体，帮我们想好了，每个细胞都配备有一个“自省机制”，也就是自己随时随地的监督自己，一旦发现自己变坏了，就会把自己毁灭掉，有趣吧？这个机制的实施者就是p53——可以说，p53这个蛋白就是人体内的“中纪委”，就是人体内的“公安局”，就是人体内的“检察院“。 正如人在社会相似，在我们的一生中，我们身体内的细胞也要经受外界的各种“诱惑”，一旦经受不住，就有可能癌变为坏的细胞，这些“诱惑”包括缺氧，放射线，氧化应激等过程，这些过程的共同点是会使细胞突变的几率增加（还记得么，肿瘤细胞其实就是正常细胞恰巧在特定的基因出现突变产生的）。幸运的，这些过程也会激活细胞的p53表达，p53会停止这些“坏细胞”的增殖过程，并尝试对损伤的基因进行修复，但如果细胞受损过于严重，p53则会启动细胞的自杀程序，我们称之为“细胞凋亡”。 图3 p53基因的激活和作用通路 提到p53基因，就不得不提到它的一个伴侣基因Mdm2（在人体内这个基因称为HDM2），我们不妨用“忘恩负义”来形容Mdm2基因，为什么这么说呢？因为它是由p53产生的，而它的任务是破坏掉p53，就如同它出生的意义在于杀死自己的母亲，你说这叫不叫忘恩负义。其实人体内经常会出现这种机制，其意义在于限制一种物质的作用过强。在这里，p53虽然对于防御癌变有着积极地影像，但它同时也存在副作用，在老鼠中已证明持续存在的p53激活会造成小鼠早衰。试想如果在正常细胞中p53信号过于强大，那又该怎么办呢？所以人体总会产生相应的措施进行限制，Mdm2就是防止p53过盛的保护机制。 三 攻克p53突变： 办法还是有的 p53在肿瘤领域的影响十分广泛，针对它的治疗策略研究也一直在如火如荼的开展，主要包括四种思路： （1）使用病毒载体将正常TP53基因导入患者体内,从而重建其功能； （2）利用溶瘤病毒，特异性识别TP53突变的细胞（即肿瘤细胞），并将其杀死。 （3）对于那些携带有TP53突变的患者，设计一些小分子物质，这类小分子物质可以与突变的p53结合，改变其结构，从而恢复功能，简单的来说就是让突变的p53重新开始工作。 （4）通过抑制Mdm2的活性，从而解放p53的活性（上文提到，Mdm2忘恩负义，还记得么？），这可以适用于没有p53基因突变的患者。下面我们主要介绍最后一种方法的临床研究： MK-8242是一类小分子抑制剂，通过阻止HDM2和p53之间的相互作用，从而达到解救p53的作用。2017年4月20日，JCO杂志发表了一个作用于p53的新药临床试验的数据： 这个新药叫做MK-8242，在27名脂肪肉瘤和20名其他肿瘤患者中的I期临床试验，在实验中确定了激活p53活性的最低药物剂量，观察到的药物副作用主要包括乏力、腹泻、恶心、呕吐、血小板减少，和之前的小分子药物相差不大。使用该药的27名脂肪肉瘤患者的无进展中位生存期为7.8个月，因为I期临床没有对照比较，因此也无从分析其疗效。值得一提的是，在所有的47名患者中，研究人员惊喜的发现，有三名患者的疾病得到部分缓解，5名患者的疾病稳定超过七个周期。要知道，参与I期临床的患者都是在常规治疗无效的情况下才加入临床试验的，换句换说，他们在同类病人中情况更为严重，预后也更差。同时，这个实验中的患者均采用的是单药治疗。 因此，未来MK-8242对于一般肿瘤患者及联合其他药物治疗的疗效，还是很值得期待的。   参考文献： [1]Arnold J. Levine and Moshe Oren. (2009) The first 30 years of p53: growing ever more complex. […]

对卵巢癌的患者来说，经过肿瘤细胞减灭术和基于铂类药物的化疗后，即使达到了疾病缓解，悬着的一颗心还是不能完全放下；因为卵巢癌的复发率实在是太高了，约75%的III期患者在第一年内就会复发。 贝伐单抗，作为VEGFR抗体，能够抑制肿瘤内血管形成和肿瘤生长，在复发性卵巢癌的治疗上广受关注。Lancet oncology近日在线发表了一篇文章，公布了一项III期临床试验（GOG-0213）结果：贝伐单抗，可以提高复发性卵巢癌患者的总体生存期。这对广大病友来说简直是个振奋人心的消息。 临床设计 招募674名复发性铂敏感型（初次采用铂类为基础的化疗并获得完全缓解，停药6个月以上出现复发）卵巢上皮癌、原发性腹膜癌、输卵管癌患者，随机分成两组： A组（n=337）患者接受175mg/m2紫杉醇+卡铂（AUC=5）治疗； B组（n=337）患者在A组方案基础上加用15mg/kg贝伐单抗。 紫杉醇+卡铂化疗每3周1次，共进行6个周期；贝伐单抗每3周1次，直至疾病进展或不可接受的副作用出现。 临床数据 总生存期：A组为37.3个月，B组为42.2个月，延长近5个月，见下图。   无疾病进展生存期：A组为10.4个月，B组为13.8个月，延长了3.2个月，见下图。   A组客观缓解率59%，18%的患者取得完全缓解；B组客观缓解率78%，32%的患者取得完全缓解。 副作用 对327名A组患者和330名B组患者分析用药的不良反应，发现B组患者发生3级以上副作用的可能性更高，282名（86%）A组患者和317名（96%）B组患者至少发生1次3级或以上副作用。常见的副作用是：高血压（1%vs.12%）、乏力（2%vs.8%）、蛋白尿（0vs.8%）。 在传统化疗方案的基础上加入贝伐单抗，为铂类药物敏感的复发性卵巢癌患者提供了新的治疗选择。期待在不久的将来，这一新的治疗方案能真正应用于临床。 参考文献： [1]Robert L Coleman, Mark F Brady, Thomas J Herzog, et al. Bevacizumab and paclitaxel–carboplatin chemotherapy and secondary cytoreduction in recurrent, platinum-sensitive ovarian cancer (NRG Oncology/Gynecologic Oncology Group study GOG-0213): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial, The […]

传统的化疗药，没有选择性、格杀勿论、杀伤力很大，但是容易误伤无辜，把正常细胞液给杀死了，因此出一堆副作用：骨髓抑制、恶心、呕吐、掉头发等。 靶向药，精准打击，但容易耐药——原因之一：这么大个肿瘤里总是存在一些靶点缺如或者性格反骨的癌细胞，这些细胞靶向药打击不到，成了漏网之鱼，假以时日，又“星星之火可以燎原”了。 要是有一种药，同时兼具化疗药和靶向药的优点，那么是不是很酷炫！没错，萝卜医生今天就是要给大家讲一讲一大类符合这个条件的新药：抗体耦联药物（ADC）。这是一类哑铃状的新药，示意图如下，是不是长得有些像“狮身人面兽”： 上面左边的药物示意图中：蓝色的一头连一个靶向药，负责精确制导；红色的一头连一个化疗药，负责格杀勿论——当这类药物从血管里打进去的时候，靶向药的那一头就回去寻找肿瘤上的靶子，找到以后就死死地抱紧肿瘤，然后另一头的化疗药就开始工作，把肿瘤干掉。 那么，听上去这么牛逼的新药，是不是仅仅只是一个理论幻想呢？有没有成功的案例呀？ 有的呢！这类药物已经有好几个上市了：乳腺癌里的T-DM1，淋巴瘤里的brentuximab vedotin等都已经上市，疗效显著。今天，萝卜医生再来介绍一个有前景的新药：IMGN853。 IMGN853，是一个最近研发出来的抗体耦联药物，一头连着一个靶向叶酸受体α的单抗，因此注定了这个要适合用于那些叶酸受体α高表达的病友；另外一头连的是一个作用于微管形成的化疗药，有点类似于紫杉醇、多西他赛等药物。 最近，这个药物的I期临床试验完成，在JCO上发表了试验结果：招募了46个其他治疗已经失败的、叶酸受体α阳性的晚期卵巢癌患者，接受IMGN853治疗。结果显示：总体有效率为26%，其中1位病友肿瘤完全缓解，另外11位病友肿瘤肿瘤至少缩小30%以上，61%的病人疾病不再继续进展，有效的病友疗效维持的时间在19周以上。下面是一位典型病友的影像学变化： 用药六周期以后，这位患者肝脏内的病灶基本消失，只隐隐约约还有一些残留。 上面这张图显示了，根据叶酸受体α的表达程度：低表达、中表达、高表达来划分人群，有效率似乎差不多，但是那个肿瘤完全消失的病人，出现在了高表达组。 副作用方面呢，看下图： 没有出现4级副作用，需要医生来治疗的、算比较严重的3级副作用，最常见的是乏力（4.3%），其他就是一些典型的化疗副作用：恶心、呕吐、肝功能损害、手麻脚麻以及低钾血症，发生率都只有2.2%；应该说这个药物，还是非常安全的。 目前，该药物已经开始招募二期临床试验的病人了，让我们拭目以待。 参考文献： [1]Kathleen N. Moore, Lainie P. Martin, David M. O’Malley. Safety and Activity of Mirvetuximab Soravtansine (IMGN853), a Folate Receptor Alpha–Targeting Antibody–Drug Conjugate, in Platinum-Resistant Ovarian, Fallopian Tube, or Primary Peritoneal Cancer: A Phase I Expansion Study. J Clin Oncol. 2017 […]

相信大家还记得之前咚咚肿瘤科分享的肺癌治疗——EGFR靶向药指南吧？什么，这么实用大干货没看到，红菇娘这里贴心附上☞全面解答: 肺癌EGFR基因突变如何选择靶向药 今天菇娘仍要继续谈谈这EGFR靶向药物，谈谈一种新疗法：靶向药的联合治疗。 肺癌中85%为非小细胞肺癌，自发现了非小细胞肺癌最常见的突变——EGFR突变，靶向EGFR的药物，就蓬勃发展成燎原之势。以第一代EGFR靶向药物厄洛替尼（特罗凯）为例，早在2004年就被批准用于一线非鳞癌进展期非小细胞肺癌，其在半衰期、治疗浓度、生物利用度、患者生存获益上相比于其他第一代靶向药有一定的优势。尽管自靶向药物应用后，患者的疾病控制率大为改善，但是非小细胞肺癌的5年生存率仍低于20%；主要跟其他耐药位点如KRAS、HER2、MET的突变有关——癌细胞是一个打不死的蟑螂，癌基因的突变，则是“杀了夏明翰，又有后来人”，不断涌现、层出不穷。 今天，我们来谈谈MET。MET蛋白是一种跨膜酶，被各种生长因子激活后，就成为肿瘤帮凶。而MET和EGFR也是“狼狈为奸“的大恶魔，EGFR活化后，有时候也会同时激活MET；EGFR被靶向药抑制住了，MET又会顶替上来，继续作恶。因此，越来越多的科学家支持：双管齐下，同时抑制EGFR和MET。 十多年前，医学家就开始了寻找MET抑制剂的探索之旅，然而这一探索的道路并不一帆风顺。Onartuzumab能靶向MET，曾用于联合厄洛替尼治疗MET阳性晚期肺癌患者，虽然II期实验显示，患者总生存时间得到改善，但III期（16年底发表在JCO）未显示任何获益；此后，科学家又尝试了INC-280、卡博替尼（184）等多种靶向药，目前都还在探索中。 最近，发表在《癌症》杂志（《cancer》）上一篇文章，介绍了一种新药：Rilotumumab。Rilotumumab联合特罗凯，给大家带来了新的曙光。Rilotumumab作为能中和生长因子的人源化抗体，能阻断MET的活化，从而发挥抗癌的疗效。该临床实验情况如下： 招募条件 招募一线或二线化疗后转移性的非小细胞肺癌患者。1期实验共8位患者。2期实验共45位患者。其中32位患者为腺癌，其余13位为鳞癌。45位患者突变情况如下：34位患者可检测KRAS基因，8位有KRAS突变（占23.5%）；35位可检测EGFR基因，2位有EGFR突变（5.7%）。 用药剂量 因1期临床实验未发现治疗毒性，II期实验患者每3周静脉注射Rilotumumab 15mg/kg，同时每日口服特罗凯150mg。 临床数据 45人中疾病控制率达到60%，所有患者总生存期为6.6个月，无进展生存期为2.6个月。其中有EGFR突变的病人，疾病控制率100%（当然这是因为样本量太小）；没有突变的病人，控制率为60.6%；有KRAS突变的病人，疾病控制率87.5%，没有KRAS突变的病人，疾病控制率61.5%。 招募条件副作用 患者总体可以耐受，I期临床未见剂量相关毒性。II期临床3-4级不良反应主要有恶心、呕吐、腹泻、骨髓抑制、肝功能损害等。 该研究有下列几项突破： ①组织学来源：不仅纳入腺癌而且还有鳞癌  ②不论KRAS突变：8位KRAS突变患者中疾病控制率为87.5%，1位达到部分缓解。 ③EGFR野生型治疗反应好：33位野生型EGFR患者中，一半患者已处于三线治疗，其疾病控制率为60.6%，总生存时间为7个月。而既往研究中，野生型EGFR二线治疗的患者单用厄洛替尼疾病控制率最好仅为26%，大大说明了联合治疗有不小的前景。 可以看出，这一联合方法的I、II期结果还是令人期待的，纳入鳞癌患者，而且在EGFR野生型人群中效果挺好。但是鉴于人数限制研究代表性不足，而且其兄弟药物Onartuzumab研究失败，我们对此要谨慎地保持乐观，静待其在III期临床实验中的表现。    参考文献： [1]Ahmad A. Tarhini et al. Phase 1/2 Study of Rilotumumab (AMG 102), a Hepatocyte Growth Factor Inhibitor, and Erlotinib in Patients With Advanced Non–small Cell Lung Cancer. Cancer 2017. [2]Vicki Brower. Onartuzumab […]

5月10号，权威医学杂志《柳叶刀》发布重磅数据：ALK阳性患者使用新药Alectinib比使用“旧药”Crizotinib有效率高（92% vs 79%），副作用小（3-4级副作用，26% vs 52%），有可能改写ALK阳性晚期肺癌的一线治疗方案。 确诊肺癌之后，运气很重要。 如果患者有EGFR突变，可以用易瑞沙/特罗凯和9291等药物，效果非常好；如果有C-Met、ROS-1、RET等基因问题，也可以有不错的靶向药，比如克唑替尼和E7080等。 另外，还有一小撮患者（占肺腺癌的5%）更幸运，他们有ALK基因融合，可以吃效果更好的靶向药，有效率超高，副作用不大，一不注意肿瘤就给“吃没了”。所以，我们亲切的称ALK基因融合为肺癌的钻石突变。 按照目前的肺癌治疗指南：对于刚刚确诊为ALK融合的患者来说，最先使用的药物应该是克唑替尼，美国FDA在2011年批准克唑替尼上市，中国CFDA在2013年批准上市，商品名赛可瑞。克唑替尼耐药之后，可以使用Ceritinib/Alectinib/Brigatinib等药物。据说，目前已经有第四代的ALK抑制剂在开发，一代一代的吃下去，把肿瘤变成慢性病不再是梦。 不过，根据最新的临床数据，这些新确诊的ALK融合的肺癌患者一线用药有了新选择——艾乐替尼（Alectinib）。2017年5月10号，权威医学杂志《柳叶刀》公布了一项重磅临床数据：对于新确诊的ALK融合的肺癌患者，使用艾乐替尼比使用克唑替尼的有效率高，副作用小。 这个三期临床试验代号J-ALEX，在日本进行，从2013年11月份开始。 临床设计 招募207位3B-4期的初诊的ALK阳性非小肺癌患者：103位使用艾乐替尼，口服300mg，每天两次；104位使用克唑替尼，口服250mg，每天两次。 临床数据 艾乐替尼组的患者的有效率是92%，中位无进展生存期至少20.3个月，而使用克唑替尼的只有79%，无进展生存期10.2个月。很明显，艾乐替尼的有效率更高，无进展生存期更长。PFS的数据如下：   副作用 艾乐替尼组的患者发3-4级副作用的比例是26%，而克唑替尼组的比例是54%。所以，艾乐替尼的副作用更小。 除了这一项研究数据， JCO杂志在今年3月份公布了一个二期临床数据： ALK融合的患者一线使用艾乐替尼，60%的患者在三年内没有进展，具体参考：60%肺癌长期生存：第二代ALK抑制剂战绩辉煌！ 2015年12月，FDA已经批准艾乐替尼上市，用于克唑替尼耐药或者副作用不耐药的ALK融合的肺癌患者，所以，艾乐替尼现在是可以买到的，但是据说价格也不便宜。   参考文献： Toyoaki H., et al., Alectinib versus crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer (J-ALEX): an open-label,randomised phase 3 trial. Lancet, 2017: S0140-6736(17)30565-2

俗话说，事不过三。上两期，萝卜已经在咚咚肿瘤科分享了2个靶向肺癌脑转移的新药：AZD3759以及劳拉替尼。 除了肺癌之外，最容易发生脑转移的肿瘤，就是乳腺癌，尤其是HER2扩增的乳腺癌（超过一半的病人会脑转移）、三阴性乳腺癌。 三阴性乳腺癌至今没有太好的靶点（一个值得关注的新药是IMMU-132，咚咚已经有专门的文章介绍过了，大家可以站内搜索一下哦），而HER2扩增的乳腺癌已经有很多靶向药：赫赛汀、拉帕替尼、T-DM1（国内未上市）、帕妥珠单抗（国内未上市）、来那替尼（国内外都没有上市，近期可能会上市）、吡咯替尼（中国的恒瑞公司生产，号称比老外研发的同类药物来那替尼还要好；目前正在国外做三期临床试验）等。 今天，萝卜医生要介绍的是一个对付脑转移貌似有一手的乳腺癌靶向药：tucatinib，小名ONT-380。这是一个靶向HER2的小分子抑制剂，目前已经有多项小规模临床研究的数据了。让萝卜给大家分享一下 ： 一 ONT-380联用T-DM1治疗 HER2扩增的乳腺癌脑转移 2015年公布的小规模I期临床试验数据，51名患者参与：ONT-380 联用每三周 3.6mg/kg 的 T-DM1 治疗复发难治的晚期乳腺癌。 结果发现：ONT-380最大的耐受剂量为一天两次 300mg。在43位疗效可评估的患者中，疾病控制的有33位（76.7%），临床获益率达到58%。 此外，该研究小组还纳入了24位脑转移的患者，专门进行了研究： 这些患者接受了包含ONT-380的多种方案的治疗（单用或者联合化疗或者联合其他靶向药等）。 14例接受联用方案的患者中，1例完全缓解，4例部分缓解（2例联用 T-DM1，1例联用曲妥珠单抗+卡培他滨，1例联用卡培他滨），9例疾病稳定（T-DM1，5例；曲妥珠单抗，3例；曲妥珠单抗+卡培他滨，1例）——虽然只是小规模数据，但是包含ONT-380的联合方案，对脑转移的控制率，似乎达到了100%，没有一例出现了疾病进展！ 三 三药联合方案（ONT-380+赫赛汀+卡培他滨） 治疗晚期乳腺癌 这是一项Ib期的临床试验，纳入了27名晚期乳腺癌患者，脑转移的也可以参与，接受的治疗方案是三药联合方案：ONT-380+赫赛汀+卡培他滨。这些入组的患者，在入组之间已经平均接受过3种HER2靶向药物的治疗，包括赫赛汀、帕妥珠单抗、拉帕替尼、T-DM1等，均告失败，几乎是一群无药可治的患者。 接受三药联合方案后，结果提示： 整体的有效率为61%，中位无疾病进展生存时间为7.8个月，疗效维持的平均时间为10个月。 三药方案对脑转移患者也有效果： 有可测量脑转移灶患者的中枢神经系统有效率为36%；无可测量脑转移灶患者的脑部疾病稳定时间超过6个月为63%。   参考文献： [1]http://www.onclive.com/publications/oncology-live/2017/vol-18-no-07/novel-her2-inhibitor-may-help-treat-brain-tumors-in-breast-cancer-patients?p=1#sthash.Cweu7Yj2.dpuf [2]Moulder-Thompson S, Borges VF, et al. Phase 1 Study of ONT-380, a HER2 Inhibitor, in Patients with HER2+ Advanced Solid Tumors, with an Expansion […]

很高兴，我们又碰面了 欢迎参加#咚咚治愈周# 咚咚搞了个治愈心灵（也治愈荷包）的活动，在我们的大呼小叫下，大家应该都知道了。 恭喜你，找到了这个非常显眼的活动入口，接下来，你离#咚咚治愈周#这个狂欢Party就只有一条评论的距离了。 先来看看活动规则吧： 1.#咚咚治愈周#的参与方式真的不能再简单了！只需要在本文下方的评论栏里，留下一条宝贵的留言，您就成功完成了活动报名，丰富大奖即将成为你的囊中之物！ 评论框长这样：  您的留言可以是任何内容。比如这样：“我要报名！”； 这样：“一定治愈！！”； 甚至可以是这样：“我爱菠菜一万年！” 有效的留言可以是您的抗癌感受，也能是您的胜利宣言。是您一切想倾诉的情感。 最好不要是这样： “！！！！”“？？？？”“dasdfgfhgs”“灰化肥挥发会发灰”等小编看不懂的留言。这样不算做报名成功哦。 2.这次治愈心灵的#咚咚治愈周#我们准备了很多大礼要送给你。但是所有的礼品赠送都是以本篇文章的评论数量及您在本文内的评论顺序决定的。 评论数量在这里： 上图表示共有23个评论，下一条评论将是第24条 搞清楚如何计算评论数量与您的评论顺序，将大大提高您获取大奖的可能性哦！ 3.#咚咚治愈周#持续时间为5月12日-19日。奖品的发放会在20日陆续开始，获奖的评论我们会以回复的方式在APP内进行通知。请随时留意您的站内消息。 每位用户仅限领取一份奖品，我们默认其中价值最高者。所以，不要恶意刷屏！ 经我们裁定，认定恶意刷屏者，我们会取消其参与活动的资格。 4.我们邀请了两位顶尖医生： 美国顶尖肿瘤专家，韦斯特肿瘤中心 田刚 博士 北京武警总院肿瘤科主任 黎功 主任 两位将在5月12日20：30分活动开始时准时在微信中开启咚咚“治愈义诊”。所有咚友都可以免费参与。只需要您在本文下方的评论中留下您的微信号，或添加微信号：dongdongkfxc，我们都会及时将您添加到微信义诊群众。（已添加过咚咚助手的咚友可直接向他们报名。） 5.没有第五了，一起来看看活动详情吧！ 活动一：“治愈折扣”你来决定！ 5月12日-19日，咚咚肿瘤科所有付费项目都将开启疯狂折扣模式！参与人数越多，优惠幅度越大！ 活动期间，在报名文章下方的评论数量达到 200 条，APP内所有付费项目 9 折起； 文章评论数量达到 400 条，APP内所有付费项目所有项目 8 折起； （活动最高优惠2000元！） 别忘了邀请相熟病友一起来APP参与疯狂砍价！ 活动二：“治愈大礼”暖心派送 5月12日-19日，咚咚肿瘤科为您的抗癌之旅准备了海量大礼，只要您参与活动，就有机会免费领取！这些大礼包括： 医生问诊（价值100元）； 咚咚基因检测报告解读（价值300元）； 咚咚医生联合会诊（价值600元）； 还有肿瘤相关全基因检测（价值13800元）的特殊大奖送上！ 中奖概率超高！我们将以报名文章下方的评论顺序作为决定获奖用户的唯一标准： 在报名文章下方的评论中，抢到整十数楼层的用户（例如第10位评论者、20位、30位……），将获赠我们送出的免费医生问诊（价值100元）一份； 凡抢到末尾为66层的用户（例如66层、166层、266层……），将获赠我们送出的包周医生问诊或咚咚基因检测报告解读（价值300元）一份； 在评论中抢到300层的用户，将获赠我们送出的咚咚医生联合会诊（价值600元）一份； 在评论中抢到600层的用户，将获赠我们送出的终极大奖—肿瘤相关全基因检测（价值13800元）一份。 每位用户仅限领取一份奖品，我们默认其中价值最高者。 […]

癌症和各种抗癌治疗都会引起肿瘤病人的营养不良，据统计，癌症住院病人中50%以上会产生厌食、体重下降、代谢异常等不良状况。 科学合理的营养搭配和饮食治疗可以改善病人的营养状况，增强病人体质和免疫功能，提高病人对手术、放化疗及其它治疗的耐受力，并减少不良反应，促进康复及提高生存质量。 1 癌症患者的饮食禁忌 ①忌烟戒酒。 ②忌暴饮暴食。 ③忌动物脂肪、油腻食物、烟熏、火烤、煎炸的食物，特别是烤糊烧焦的食物。 ④忌霉变食物，如霉花生、霉黄豆等。 ⑤忌多骨刺、粗糙坚果、粘滞不易消化及含粗纤维食物。 ⑥忌味过重、过酸、过甜、过咸、过冷、过热的食物。 ⑦有腹水者忌过咸及多水食物。 ⑧避免过咸及盐加工食品的摄入（如泡菜、咸鱼、腌菜等），避免加工肉（火腿、香肠、腊肉）。 ⑨限制含糖饮料，限制罐头食品，限制高能量密度的食物（如甜点心、甜食、腊肠、肥肉、油炸食品）。 ⑩少食花椒、辣椒、桂皮等辛辣刺激性调味品。 2 饮食原则 ①多样化膳食的营养烹调：保证蔬菜、水果，全谷类及豆类占到每餐餐盘的2/3，鱼、禽类、瘦肉、奶酪及其它动物性食物，不超过餐盘的1/3，多用蒸、煮、炖代替烤、煎、炸。 ②均衡的脂肪、蛋白质、碳水化合物摄入：尽量使用植物油代替动物油烹调，推荐间断用橄榄油做菜，推荐每周3顿鱼，深海鱼最好，如三文鱼、沙丁鱼、金枪鱼等。减少饱和脂肪，即动物脂肪的摄入。 ③丰富的维生素、矿物质、膳食纤维摄入。多选择深色的蔬果如深绿叶菜、西红柿、西兰花、芦笋、草莓、蓝莓、胡萝卜和哈密瓜等等。 3 饮食选择 A主食类 推荐大米、全麦、燕麦、玉米、紫米等完整谷类   这些食物含有的碳水化合物会缓慢释放，有利于体内激素水平尤其是胰岛素的稳定；同时粗加工谷类含有大量的利于人体的维生素。建议合理配餐，比如食用掺有豆类的米饭，可在提供碳水化合物的同时提供更加优质的蛋白。 B果蔬类 十字花科蔬菜中的白菜、卷心菜、花椰菜、西兰花、芥蓝、油菜和各种萝卜，菠菜、番茄、芹菜都是不错的选择；苹果、柑橘、葡萄、红枣、猕猴桃、香蕉、蓝莓等水果适量食用。   新鲜果蔬中所含的胡萝卜素、花青素、生物类黄酮、叶黄素、番茄红素、硫甙类物质，能促食欲、助消化，稳定机体的激素水平，对于肿瘤病人的身体恢复很有益处。 C蛋白质和乳制品 适量的选用瘦肉、鸡肉、鱼肉、鸡蛋、豆腐、牛奶、酸奶等优质蛋白低脂肪的食物可以选用。   无论动物蛋白还是植物蛋白，所提供的优质蛋白及维生素、矿物质和微量元素，可以减轻骨髓抑制引起的白细胞、血小板等的下降，纠正病人的缺铁性贫血，对恢复身体机能有利。       D蘑菇菌类 如香菇、冬菇、银耳、木耳等等。   菌类食物中富含的多糖和多种氨基酸、维生素，能增强细胞和体液免疫，有益补气；银耳中富含丰富的胶质、多种维生素和多种氨基酸，能促进免疫细胞生长，增强机体对原子辐射的保护作用，对接受放射治疗的病人有益。 4 特殊症状下的饮食处理 肿瘤病人在治疗过程中会出现许多不适症状，以下是针对每种症状给予的基本改善措施，具体实施还需要根据具体病情、结合医生建议进行。 a厌食、食欲不振 少量多餐。 温和调味料，经常变化烹调方式，注意色香味调配以增加食欲。 食用时保持愉快心情和轻松环境。 用餐前适当运动或食用少量开胃食物。 感觉疲劳时应休息片刻，待体力恢复再进食。 b恶心呕吐 食用酸味或咸味较强的食物可减轻症状。 避免太甜或太油腻食物，勿同时摄取冷热食物，以免刺激 少量多餐，避免空腹。 饮料最好饭前30-60分钟饮用，并以吸管吸食。 接受放疗或化疗前2小时避免进食。 […]

虽然靶向药的不良反应较传统化疗药明显减轻，但仍有部分突出的反应，其中皮疹尤为常见，影响患者生活质量、用药和治疗，导致部分患者因此而终止靶向药物治疗，甚为可惜。 别以为皮疹就是皮肤上起红点点，有时候痒起来，难受起来，也是要命的很。让我们一起来看看靶向药引起皮疹的常见症状，以便采取针对性的措施。 一 靶向药起皮疹很常见， 或提示疗效好 虽然目前靶向药导致皮疹的病因及发生机制尚未完全明确，但出现皮疹属常见现象。靶向药治疗出现的皮疹越严重，还可能提示疗效越好，专家通过多组临床研究足以证实，皮疹的出现及其程度可能是靶向药治疗临床获益的标志，皮疹越严重，可能提示疗效越好（并不能认为，无皮疹一定意味着治疗无效）。因此患者无需太多顾虑；可针对皮疹不同分级，采取相应治疗措施。 靶向药会出现明显的皮疹，据有关数据统计：吉非替尼的皮疹发病率为 44%，厄洛替尼为 75%，伊马替尼为 15%，索拉替尼 34%，埃克替尼 40%，而西妥昔单抗、利妥昔单抗等也有 10% 左右发病率，可见皮疹发病常见性。 主要症状：靶向药出现的皮疹，多呈粉刺或痤疮样，主要位于皮脂腺分布的部位，即颜面部、躯干上部，出现时间为治疗后 1-2 周，常在第 3-4 周达到顶峰，可以自愈或再现，具有可逆性，并随治疗终止而消失。 皮疹分级，代表严重程度，具体标准如下： 1级：丘疹和脓包/斑丘疹小于10%体表面积，伴有或不伴有症状（瘙痒、敏感、发热等）； 2级：丘疹和脓包/斑丘疹10%-30%体表面积，伴有或不伴有症状，有心理障碍，影响工具性日常工作； 3级：丘疹和脓包/斑丘疹大于30%体表面积，伴有或不伴有症状，个人处理能力受限，需口服抗生素等药物； 4级：丘疹和脓包覆盖在任何体表面积，伴有或不伴有症状，需服用抗生素等药物，危及生命； 5级：死亡。   二 有效的预防措施 正确理解皮疹严重程度与生存获益的关系，增强患者正确应对皮肤不良反应的信心，首先应该采取正确的预防措施： （1）减少日晒时间。注意避光，外出携带遮阳伞、太阳镜等防止强烈日光照射，以免加重暴露日光部分的皮疹。建议使用 SPF>18 的广谱防晒用品。 （2）每天保持身体清洁及干燥部位皮肤的湿润。沐浴后涂温和的润肤露或硅霜、维生素E软膏以预防皮肤干燥，勿接触碱性和刺激性强的洗漱用品，用药过程中避免使用含酒精的护肤品。沐浴时动作轻柔，穿着衣物宽松、柔软，透气，治疗期间温水泡足。 （3）预防性用药。四环素类制剂可明显减轻皮疹严重程度； 1% 氢化可的松软膏外用和强力霉素 100mg Bid 口服可明显减少 2 级及以上皮疹的发生率及延迟出现时间，或预防性使用米诺环素或强力霉素。 三 靠谱的治疗方案 有效治疗干预措施，才能为靶向药治疗保驾护航。皮疹分级治疗主要措施： 四 特殊情况处理： 有备无患 （1）对于一些起脓包疹的部位，可以用2%克林霉素、1%氢化可的松软膏局部涂抹。 （2）对于瘙痒的皮疹，可以用0.1%的曲安奈德或2.5%的氢化可的松软膏涂抹，需注意尽量避免抓挠瘙痒的部位。 （3）对于分级≥3级并且口服抗生素皮疹依然很严重的患者，需暂停治疗，并口服激素治疗。直至分级≤1级时，降低用药剂量再重新开始靶向治疗。   参考文献： [1]王洁等.《表皮生长因子受体抑制剂引起的皮肤不良反应中国临床治疗共识》 [2]《EGFRIs相关皮肤不良反应中国临床治疗指导原则》 [3]李万桢《抗肿瘤靶向药出现皮疹不良反应，未必是坏事》 […]

在日常生活对话中，常常能听到维生素C的大名，不信你看下面： “我有点感冒了…. ” “来点维C吧！” “最近刷牙有点出血… ” “来点维C吧！” “我觉得自己最近变老了… ” “来点维C吧！” 维生素C似乎被推到了包治百病的地位上去。自几百年前欧洲发现维生素C能治疗坏血病，维生素C一直被推崇能治疗各种疾病。除了治感冒，抗衰老，促伤口愈合，上世纪70年代还提出维生素C另一神奇功效，就是作用于让人们谈癌色变的“癌症”。 这一发现十分振奋人心，因为维生素C十分便宜，而且副作用非常小，与高大上的放疗化疗等标准癌症治疗方法相比优势显著，因此饱受关注。今天让我来带大家科学的学习下维生素C治疗癌症研究的古与今，揭开其神秘的面纱。 早在1976年，美国著名科学家pauling和Cameron等人首次提出大剂量静脉注射和口服维生素C可能有抗肿瘤效果。然而，70年代末和80年代早期在美国梅奥诊所开展的两项维生素C治疗癌症的临床研究都宣告失败。此后20年相关的研究石沉大海，直到2004年padayatty等人从药学动力学角度发现是“口服维生素C”惹的祸，因为不能达到有效治疗范围血浆药物浓度，之后焦点就转移到大剂量静脉注射维生素C上。这一发现重新激发起人们研究维生素C治疗癌症的热情，之后2010年-2014年陆陆续续一些小型临床研究表明，在胰腺癌和卵巢癌患者中联合放化疗或化疗时，维生素C对肿瘤细胞有选择杀伤毒性，而正常组织不受影响，相比于化疗副作用又少。 最近有一项临床研究，维生素C又火了。在胶质母细胞瘤和进展期非小细胞肺癌患者中使用高剂量维生素C有助于提高标准癌症治疗方法的效果，这篇文章发表在今年4月10号的《cancer cell》杂志中。文章提及，在胶质母细胞瘤患者共13位（后因并发症退出两位）中进行I期临床实验，每周接受三次维生素C静脉注射，持续7周，之后的七个月中每周服用两次维生素C，同时接受放疗和化疗。大剂量维生素C注射目的是将患者血液中的维生素C浓度维持在20mM。 结果显示：13位患者均可耐受，没有骨髓抑制毒性，没有严重不良反应，副作用主要表现为乏力恶心呕吐和感染。 疗效方面：常规治疗患者，中位总生存期14个月，11位患者中位总生存时间18.2个月，延长了4个多月。 讲到这里，大家不由好奇，这样神奇的维生素C究竟为何有这么大魔力。这里红菇娘通俗地给大家讲解下：有人提出维生素C能进入癌症细胞，消耗其后备军粮草——还原性物质，肿瘤细胞就饿死了；也有人说肿瘤细胞清除维生素C的武器——H2O2能力不足，就只能殉职了；最近的文章提出维生素C能和肿瘤细胞里含铁的化合物反应，产生不少破坏性很强的物质（氧自由基等），逼疯了肿瘤细胞，导致其自杀身亡（专业术语：凋亡）。 但是，我们必须认识到，考虑到患者人数的局限性，I期临床实验虽显示出维生素C有一定安全性和有效性，但其证据是不充分的。以往也有文章报道维生素C降低了化疗药物杀伤肿瘤的效果，因此需要在II期临床实验中进一步扩大研究规模，获得更多临床数据。总的来说，对于维生素C治疗肿瘤，我们要谨慎乐观，不盲目相信，不急于模仿。不过，可以先吃个橙子 (*^▽^*)~ 参考文献： [1]Schoenfeld et al., O2,  and H2O2-Mediated Disruption of Fe Metabolism Causes the Differential Susceptibility of NSCLC and GBM Cancer Cells to Pharmacological Ascorbate, Cancer Cell (2017) [2]Heaney M L, Gardner J R, Karasavvas N, […]

咚咚按：今天为大家隆重介绍一下本文的作者——微尘，浸润性尿路上皮癌患者家属，崇尚“理智就医、科学就医、客观乐观、热心分享“。 4月29日，CCTV-2财经频道《经济半小时》以“新‘照妖镜’下癌症早现形”为题报道了清华大学罗永章教授关于“热休克蛋白90α作为肿瘤标志物应用于试剂盒”的研究成果。 5月1日，人民网发出微博： 两篇报道引起社会广泛关注。那么，一滴血可测癌，这是真的吗？热休克蛋白90α这个指标可以检测癌症吗？ 一滴血可以检测癌症吗？ 浙江省肿瘤医院苏丹教授表示，“一滴血可测癌症”的说法不严谨，“文章标题会误导老百姓认为靠一滴血就能测出自己是否会患癌症，患哪种癌症。” 所谓的“一滴血”查癌症，就是查血中的“肿瘤标志物”。肿瘤标志物是由肿瘤细胞合成、释放，或由机体在肿瘤细胞作用下产生的、能够反映肿瘤存在和生长的一类物质。通常，它在肿瘤患者体内的含量远远超过健康人，在肿瘤筛查、诊断、判断预后、评价疗效和高危人群随访等方面都具有重要的实用价值。 比如肝癌的肿瘤标志物是AFP、肺癌的是CEA、卵巢癌的是CA125、乳腺癌的是CA153、胰腺癌的是CA199等。这些肿瘤标志物一定程度上可以反映出肿瘤的发生、发展，对监测肿瘤治疗效果和预后有一定的帮助。与其他肿瘤监测手段相比，肿瘤标志物检测更方便、快捷，成本也大大降低。 但是，肿瘤标志物并非尽善尽美，很多健康人体检的时候也会有一个两个肿瘤标志物轻微升高，这就是假阳性；也有不少人检查出了癌症，但是肿瘤标志物跟正常人一样；此外，在治疗过程中，肿瘤标志物也会反复变动，一次两次的升高降低，未必一定能说明病情恶化或好转。 热休克蛋白90α指标可以检测癌症吗？ 罗永章教授研究的热休克蛋白90α作为一种肿瘤标志物，可以用于癌症的筛查。前期的临床实验表明，其敏感性和特异性优于目前临床上常用的一些肿瘤标志物，其表达量的异常升高能早于临床症状，可提示患者进一步检查确诊。 然而，浙江省肿瘤医院苏丹教授表示，“但不能太绝对依赖这项检测，因为肿瘤标志物存在非特异性，一些正常组织或良性肿瘤以及炎症反应，也可能使肿瘤标记轻度升高，让测试结果出现假阳性。” 另一方面，中山大学附属第一医院肿瘤科主任叶昇教授指出，“肿瘤标志物’数值的高低与肿瘤相关，却不等于诊断为肿瘤！” 罗永章本人也在《经济半小时》中说：“在医院里面确诊一个肿瘤病人，不是靠一个指标，都通过很多指标。” 苏丹教授同时表示，癌症的临床诊断，目前不能脱离B超或CT检查、病理等传统诊断，仅靠血液测试来判断是否患癌症太过草率。“当你在体检单上看到肿瘤标志物升高，不必太过惊吓，检测后，如果发现指标高于参考范围，还需要做进一步检查才能确诊。” 还是以肺癌为例，如果肿瘤标志物如热休克蛋白90α、CEA等指标升高，排除良性病变后，医生会建议做胸部CT检测。如果有阳性结节，最后还需要穿刺或活检拿到患者组织或脱落细胞，进行病理诊断才能确诊。 苏丹教授强调，现在全球公认的癌症诊断金标准还是病理学检测依据，无论什么指标，目前都不能代替病理学诊断。作为普通市民，要做的是坚持定期体检，这依然是早期发现肿瘤的最佳办法。尤其是高危人群，更要有针对性地进行肿瘤筛查。 小结 医学的进步，非常艰难。医学上每一点一滴的进步，都需要医学专家们付出很大的努力，媒体要做的，应该是和医学专家们沟通后，实事求是地，把医学进步到了什么程度的真相告诉大家，夸大其词的宣传，只会引发人们对于医疗的过高期待，增加一些医患冲突和医患矛盾，也会引起医生们对媒体的反感。

“ FDA批准新的ALK抑制剂Brigatinib上市，针对克唑替尼耐药的肺癌患者，有效率55%，控制率86%。 得了癌症，是不幸的。但相比较而言，有靶向药可以吃的患者，是“幸运”的。 对于晚期肺癌患者来说：有EGFR突变，可以用易瑞沙、特罗凯和9291这些效果很好的靶向药，舒舒服服的过2年；有C-Met、ROS-1、RET等基因问题的患者，也可以吃不错的靶向药，比如克唑替尼和E7080等。 不过，有一小撮患者（占肺腺癌的3%-5%）更幸运，他们有ALK基因融合，可以有克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼等药可用。效果简直一个比一个好，很多患者可以很容易的实现无瘤状态，而且据说已经有第四代的ALK抑制剂在开发了，一代一代的吃下去，把肿瘤变成慢性病很不是梦。所以，我们亲切的称ALK基因融合为肺癌的钻石突变。 这不，五一节之前，FDA又送给了ALK融合的肺癌患者一份大礼，又有新药了。 4月29号，美国FDA加速批准了日本ARIAD公司研发的抗癌新药——Brigatinib（又叫AP26113）上市，适应症是克唑替尼耐药的ALK阳性的非小细胞肺癌患者，剂量每天180mg。 FDA是基于一个数据非常出色的二期临床试验批准Brigatinib上市，临床试验代号ALTA： 临床设计 招募222位ALK阳性而且使用克唑替尼之后耐药的晚期非小细胞肺癌患者，随机分成两组，A组患者每天口服90mg；B组患者前七天每天口服90mg，接下来每天口服180mg。 临床数据 A组的客观缓解率是45%，1名患者肿瘤消失；B组的客观缓解率是55%，5名患者肿瘤完全消失。AB两组的疾病控制率都超过了80%。尤其值得一提的是，对于脑转移的患者来说，A组42%的患者颅内肿瘤有明显缩小，而B组有67%的患者颅内肿瘤缩小。 副作用 最常见的3级以上的不良反应（A/B）为：肌酸磷酸激酶升高（3%/8%），高血压（4%/5%），肺炎（3%/5%），皮疹（1%/4%），脂肪酶升高（3%/2%），局限性肺炎（2%/3%）。 对于ALK融合的肺癌患者来说，使用第一代ALK抑制剂克唑替尼的有效率很高，不过，部分患者在用药1年之后就会出现耐药，需要换药了。至于耐药的原因，有的患者是因为出现了ALK的耐药突变，比如L196和G1202位点，还有些患者是因为出现了脑转移（克唑替尼入脑能力比较弱）。 耐药并不可怕，有新药可以克服就行。对于这些克唑替尼耐药的患者来说，可以继续使用新的ALK抑制剂，比如诺华的色瑞替尼(Ceritinib)、罗氏的Alectinib等，当然也包括今天的这个Brigatinib。这些新药可以克服很多的克唑替尼的耐药突变（下图），也有很好的入脑能力，可以很好的控制脑部的新发病灶。 对于ALK突变的肺癌患者，Brigatinib是一个重磅的新药。只希望价格可以便宜点，造福更多的患者！   参考资料： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-brigatinib-for-alkpositive-nsclc [2]www.jto.org/article/S1556-0864(16)32884-2/pdf 

上一期，萝卜给大家介绍了EGFR突变的晚期肺癌，如果合并脑转移，除了手术、放疗、化疗、贝伐和PD-1抗体之外，还可以尝试新药：AZD3759。 文章发出去以后，没有EGFR突变的晚期肺癌病友不干了：我们没有EGFR突变，怎么办？有没有新药？ 本期就来谈谈肺癌里第二常见的突变：ALK基因重排、ROS-1基因重排。对于这类病人，已经有不少靶向药上市了：克唑替尼、色瑞替尼、alectinib以及五一小长假的前一天刚刚上市的brigatinib等。 除了这几个药，还有一个对脑转移病灶控制能力不错的、号称是“第三代ALK/ROS-1抑制剂”的Lorlatinib，这个药上周被美国FDA授予“突破性新药”资格认定，将在同等条件下，享受上市审查的绿色通道。萝卜医生，今天就来讲讲这个药。 Lorlatinib，小名PF-06463922，还没有正式的中文名，根据音译，很多病友把它称为劳拉替尼，差不多这么回事吧，也不知道药厂最后会不会采纳。目前在研发当中的ALK抑制剂很多，各有千秋。值得一提的是，最早上市的第一代抑制剂克唑替尼是辉瑞公司生产的，但是去年罗氏公司宣布其所生产的alectinib，在疗效上完全碾压克唑替尼；为了挽回颜面和市场竞争中的优势地位，辉瑞公司强力推出了这个劳拉替尼；当然，brigatinib是半路杀出的程咬金啦。ALK抑制剂的江湖“兵家必争“、”兵荒马乱“呀，给大家看一行汇总的图： 上图中列出了各种ALK抑制剂具体的靶点，以及对常见的耐药突变的敏感性。从上图上可以看出，如果单独比较战胜各种敏感和耐药突变的能力方面，前几天已经上市的brigatinib是最强大的，几乎可以克服目前已知的全部敏感突变以及全部耐药突变，简直战斗力爆表，也正因此，这个药已经获批上市了，而lorlatinib刚刚获得“突破性新药“资格认定，尚未正式上市。 但是，劳拉替尼也有自己独特的优势：对付脑转移似乎更有一套。I期临床试验中，共有54例患者接受Lorlatinib治疗，其中41例为ALK突变的肺癌，12例为ROS1突变的肺癌，另外1例突变状态不确定；20例患者接受过一种靶向药治疗，27例患者接受过至少2种靶向药治疗；39例患者在基线时伴有脑转移。 对于这样一组非常难治、高频脑转移的晚期肺癌病人，劳拉替尼的疗效是不错的：接受过一种靶向药治疗失败以后的病人，有效率是57%；已经接受过两种靶向药治疗均失败的病人，有效率是43%。39例合并脑转移的病人：28%的病人脑转移灶完全消失，39%的病人脑转移明显缩小，67%的病人脑转移得到了控制，不再继续增大。 副作用方面：乏力，高胆固醇血症，谵妄，皮肌炎，低磷血症，呼吸困难，肝肾功能损害等，一般都能控制。其中，比较严重的副作用，主要是：高胆固醇血症，需要口服降脂药控制。 这个药物，目前已经进入三期临床试验，让我们拭目以待。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-grants-lorlatinib-breakthrough-designation-for-nsclc [2]Lorlatinib Is Active in Drug-Resistant NSCLC. Cancer Discov. 2016 Aug;6(8):OF1. doi: 10.1158/2159-8290. [3]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03052608?term=lorlatinib&recr=Open&rank=1

上一期，萝卜医生已经重点介绍了阿司匹林可以预防结直肠癌的发生，通过降低发生率和转移率，进而降低死亡率。 但是，广大的病友们要问了：我都已经得了癌症了，你说这些还有什么用？是不是已经晚了，我现在把阿司匹林吃上，还管用么？除了结直肠癌，其他的肿瘤病人能吃么？ 这一期，萝卜医生就来回答这些大家更感兴趣的问题。 一 低剂量阿司匹林： 可降低特定亚型的结直肠癌病友的死亡率 2009年8月，JAMA杂志发表了一项针对1279名早中期结直肠癌患者，平均随访11.8年的结果：相比于不服用阿司匹林的病人，长期口服低剂量阿司匹林，可以降低29%的死亡风险；对于那些，在确诊癌症前没有规律吃阿司匹林的病友，得病以后才开始吃，可以降低47%的死亡风险（病友们，亡羊补牢，为时不晚呀）。此外，这样研究还发现，对于那些COX-2高表达的病人，阿司匹林可降低61%的死亡风险；而对于COX-2低表达或者阴性的病人，阿司匹林是没用的。 2012年，NEJM杂志也发表了一项类似的研究：PIK3CA基因突变的结直肠癌病友，确诊后口服低剂量阿司匹林，可以降低82%的死亡风险；而对于PIK3CA基因野生型的病友，阿司匹林似乎是无用的。 2016年7月，JCO杂志发表的一项纳入23,162例结直肠癌病友数据的研究提示：确诊结直肠癌后，服用低剂量阿司匹林，可以降低15%的死亡风险。但是，该研究并未区分不同基因类型的人群，因此只是一个平均数。 2017年4月，JCO杂志又发表了一项617例患者的中等规模的研究：PD-L1低表达或者阴性的人群，口服阿司匹林，可降低84%的死亡风险；但是PD-L1高表达的病友，口服阿司匹林似乎是无效的。 综上所述，萝卜医生认为：不加选择地建议结直肠癌病友，每个人都口服阿司匹林或许是不恰当的；对于没有禁忌症的，而基因分析或者免疫组化研究，恰好符合上文提及的特点的结直肠癌病友，或许可以尝试服用阿司匹林。 二 除了肠癌， 阿司匹林是否可以用于其他癌症？ 除了结直肠癌，其实科学家也研究过阿司匹林用于其他种类的疗效。 对于高危型的、致死性的前列腺癌，有两项研究提示：低剂量阿司匹林，可以降低32%-57%的死亡风险。但是，对于低危型前列腺癌患者，似乎是无效的。 对于早期乳腺癌患者，每周至少服用2天的低剂量阿司匹林（每周就吃1天，是不够的），可以降低64%-71%的死亡风险；可以降低43%-60%的远处复发的风险。 对于其他肿瘤，目前尚未见高质量的研究报告。 参考文献： [1]Chan AT, Ogino S, Fuchs CS. Aspirin use and survival after diagnosis of colorectal cancer. JAMA. 2009 Aug 12;302(6):649-58 [2]Liao X, Lochhead P, Nishihara R, et al. Aspirin use, tumor PIK3CA mutation, and colorectal-cancer survival. N […]

最近几年，各种抗癌新药，你方唱罢，我登场，热闹非凡，尤以靶向药和免疫治疗新药最热火朝天：一些明星药物，诸如AZD9291、PD-1抗体、PD-L1抗体被一些媒体和病友捧上了神坛。 但在萝卜医生心目中，千百年来，人类研制成功的药物里，最具有传奇色彩的只有一个药：“柳树皮煮的水“，学名：阿司匹林。 相传远古时期，人类的祖先就已经知道咀嚼柳树叶有解热镇痛的功效（当然对于这类无从考证的说法，萝卜医生从来是不信的）。说点，有根据的吧，1828年，德国药学家布赫勒首次从柳树叶中提取出了真正的有效成分，水杨苷，这玩意水解之后，就是水杨酸和葡萄糖。1853年，科学家将水杨酸与醋酐合成了“乙酰水杨酸”。1899年，德国拜耳药厂的化学家霍夫曼，用人工合成的“乙酰水杨酸”治好了他父亲的关节炎，并将这个药物命名为：阿司匹林——跨世纪的神药，诞生了，主要的功能有：解热、镇痛、消炎、防栓。 上市一百多年来，对阿司匹林的研究从未间断。最近十多年来，越来越多的证据支持，阿司匹林还可以抗癌！ 一 一锤定音： 低剂量阿司匹林，可以预防结直肠癌 由于低剂量阿司匹林（75mg-300mg每天）可以预防中老年人的心脑血管疾病，因此二三十年前在欧美就已经在开展大规模人群研究（基本都是几万甚至十几万人的研究），探索口服阿司匹林预防心脑血管疾病最佳的剂量、疗程以及最合适的人群选择等问题。 无心插柳柳成荫，当这些大型临床试验陆陆续续出结果的时候，科学家发现，服用低剂量的阿司匹林，不仅仅可以有效降低心脑血管疾病的风险，而且似乎可以降低癌症的发病风险，尤其是结直肠癌。 2010年11月，Lancet杂志发表了一项针对5个大型国际临床试验，共计14033名志愿者随访时间超过20年的研究数据，结果显示：每天口服75mg-300mg的阿司匹林，可以降低24%的结肠癌发病风险，可以降低35%的结肠癌死亡风险。 2012年4月，这个研究小组又在Lancet杂志就这个话题发表了两篇重磅文章：低剂量阿司匹林可以降低结直肠癌36%的远处转移的风险，从而降低死亡率；此外，低剂量阿司匹林还可以降低短期内的结直肠癌发生率（3年的发生率降低24%）和死亡率。 2013年6月，JAMA杂志发表了一项更有趣的研究：每天口服低剂量阿司匹林，能降低的是BRAF突变野生型的结直肠癌的发生率，平均能降低27%；但是，并不能降低BRAF突变型的结直肠癌的发生率，从一个侧面说明，BRAF突变型的结直肠癌，真是好可怕。“柳树皮煮的水“都对它无可奈何呀。 此后，于此类似的研究，不断涌现，越来越多的证据支持小剂量阿司匹林可以降低结直肠癌的发生率、死亡率。因此，2016年，美国的预防医学会组织专家，专门把目前已有的所有专家们认为可靠的研究数据汇总在一起，做了一次彻底的分析，结果显示：103787名志愿者的数据，服用阿司匹林与否，总的癌症发生率和死亡率似乎差别不大；但是，长期口服低剂量阿司匹林，可以降低33%的结直肠癌发病风险，可以降低40%的结直肠癌死亡风险；阿司匹林的获益，在病人服药开始后的10至20年才开始显现出来。 正是上面两张图，一锤定音。随后，美国预防服务工作组（USPSTF）根据上述数据，做出了最终的推荐指南：10年心血管风险≥10%且无出血风险增加的50岁至69岁人群，应考虑服用低剂量阿司匹林来预防心血管病和结直肠癌——这是人类历史上，第一次明确证实服用某种化合物或者药品，可以预防癌症。   二 已确诊癌症的病友： 低剂量阿司匹林，可以预防结直肠癌 这个问题，留待下回分解；下期数据，更精彩，不要错过哦。   参考文献： [1]Rothwell PM, Wilson M, Elwin CE, et al. Long-term effect of aspirinon colorectal cancer incidence and mortality: 20-year follow-up of five randomisedtrials.Lancet.2010 Nov 20;376(9754):1741-50 [2]Rothwell PM, Wilson M, Price JF, Belch JF, Meade TW, […]

肺癌、乳腺癌等多种实体瘤很容易出现脑转移，尤其是晚期的病人。 合并脑转移的晚期实体瘤，尤其是合并脑膜转移的病人，预后极差，平均生存期不足1年，甚至在半年左右。 合并脑转移的病人，治疗方案很少：寡转移主要是靠放疗、手术为主，多发转移就非常纠结了，因为手术肯定没法做了，全脑放疗后遗症比较重，病人生活质量普遍不高，但药物治疗又不甚理想——绝大多数药物，甚至是绝大多数的靶向药，无法很好地进入脑子，因为脑子和血液之间隔着一堵厚厚的“墙”，学名“血脑屏障”（上帝造人的时候，安排这层屏障，主要是为了防止血液里的有毒有害物质、致病的微生物进入脑子，脑子是人体的司令部，造一堵牛逼的防护墙，天经地义呀；但是，这一点被万恶的癌细胞巧妙地发现以后，它就老喜欢躲到脑子里去，五毒不侵了）。 能较好地穿透这堵墙的药物是不多的。化疗药里，透过“血脑屏障“能力较强的有：替莫唑胺、培美曲塞等；靶向药里，能力较强的有：AZD9291、贝伐单抗；PD-1/PD-L1抗体，也能钻进去。 今天呢，萝卜医生再给大家介绍一种，钻墙能力很强的新药：AZD3759，这是一种用于有EGFR突变的、合并脑转移晚期肺癌（当然，没有脑转移的也能用啦）。 和第一代靶向药里透过血脑屏障能力名列前茅的特罗凯（厄洛替尼）相比，AZD3759的钻墙能力明显技高一筹：特罗凯大约只有10%的药物能进入脑子，只有15%左右的药物能进入脑脊液（见上图蓝框）；而AZD3759，60%以上的药物能进入脑子，40%左右的药物能进入脑脊液（见红框）。 既然能透过血脑屏障，那么抗肿瘤的能力如何呢？下图是老鼠模型的直观图，左边是有脑膜转移的肺癌老鼠模型，右边是有脑转移的肺癌老鼠模型，从上到下三种治疗方式：什么药也不打、特罗凯、AZD3759，蓝色的符号就代表肿瘤。结果是一目了然的：不管是脑转移还是脑膜转移，AZD3759的疗效都优于特罗凯。 最激动人心的，还要看病人的数据： AZD3759，初露锋芒 韩国的安明珠教授作了21例合并脑转移的EGFR突变的晚期肺癌，用AZD3759治疗的临床研究，结果如下： 21例病人中，11例（52%）病人脑转移缩小，8例病人同时合并脑外的其他转移灶也缩小。 此外，安教授还研究了12例合并脑膜转移的晚期肺癌病人，结果如下： 12例EGFR突变的合并脑膜转移的晚期肺癌，接受AZD3759治疗：6例（50%）患者脑膜转移明显改善，3例患者的症状明显缓解，5例患者的脑脊液检查癌细胞已经消失，4例患者脑外病灶同时缩小，疗效维持时间最长的已经超过半年。 看一个具体的例子： 目前，该药物已经完成一期临床试验，正在开展二期临床试验，让我们拭目以待。 参考文献： [1]Yang Z, Guo Q, Wang Y, et al. AZD3759, a BBB-penetrating EGFR inhibitor for the treatment of EGFR mutant NSCLC with CNS metastases. Sci Transl Med. 2016 Dec 7;8(368):368ra172. [2]Tan CS, Cho BC, Soo RA. Next-generation epidermal growth factor […]

作者：菠菜 4月28日，拜耳宣布：美国FDA批准瑞戈非尼（英文商品名：Stivarga）用于多吉美耐药的晚期肝癌患者；相比于安慰剂，瑞戈非尼可以减少38%的死亡风险，并且延长患者2.8个月的生存期。 等了十年，终于等到了肝癌新药。2007年11月19号，FDA批准了靶向药索拉非尼（多吉美）用于不可手术的晚期肝癌患者，之后一直到现在，这十年的时间，FDA没有批准过任何的肝癌新药。 FDA这次批准瑞戈非尼是基于一个大型的三期临床试验[1]，招募了573位患者，分成两组，接受瑞戈非尼+最佳支持治疗或者安慰剂+最佳支持治疗，临床数据显示：瑞戈非尼这一组的患者有效率11%，中位生存期10.6个月，而接受安慰剂治疗的患者的有效率4%，中位生存期7.8个月。具体数据如下： 肝癌一直是我国的高发癌种。根据全国肿瘤中心发布的权威的数据：2015年我国肝癌患者预计新发47万，男性患者占34万，女性13万。针对60岁之前的男性，肝癌是发病率和死亡率最高的肿瘤。男性压力大，熬夜多，喝酒也多。 对于肝癌的一线治疗，FDA唯一批准的靶向药是多吉美。临床数据显示：单药多吉美的有效率只有2%（安慰剂组是1%），中位生存期10.7个月（安慰剂7.9个月[2]。确实国内不少的医生和患者反映：多吉美的有效率低，副作用也不小，还不便宜。不过好消息是，有些不错的药物已经显示出了比多吉美更好的临床效果，比如我们之前报道的靶向药E7080和免疫治疗药物PD-1抗体，目前都在强势的冲击一线治疗，有效率高，副作用小，具体参考这里：十年磨一剑：肝癌一线治疗添新战将！ 对于，肝癌的二线治疗，除了今天获批的瑞戈非尼，PD-1抗体的效果也不错，前天我们刚刚科普过，具体参考这里：权威发布：PD-1抑制剂对肝癌疗效显著，控制率64% 期待，更多新药拯救晚期肝癌患者。 参考文献： [1]Bruix, J., et al., Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet, 2017. 389(10064): p. 56-66. [2]Llovet, J.M., et al., Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med, 2008. 359(4): p. 378-90.

作者：萝卜 有时候，萝卜医生觉得非常无奈，因为很多观点我已经反反复复、颠来倒去讲过好多遍，但是病友还是喜欢盲目攀比、喜新厌旧——比如说，最近又遇到好几个病友明摆着有基因突变，而且有合适的靶向药可以用，但是他们偏偏不听，一定要换成PD-1抗体。 一个EGFR突变的肺癌病友，易瑞沙、特罗凯、凯美钠、阿法替尼、9291都可以用，他偏不，一定要先试一试PD-1抗体：“靶向药容易耐药”——好吧，难道PD-1抗体就不会耐药么？！ 一个KRAS野生型的免疫组化和基因检测都提示为MSS的肠癌病友，爱必妥联合化疗或者贝伐联合化疗，都挺好的；PD-1抗体的有效率几乎为零，但他偏要用PD-1抗体：“化疗副作用大“——好吧，难道PD-1抗体一点副作用都没有；实话告诉你，萝卜医生手上用PD-1抗体的病友，截至目前，因为副作用已经死了3个！ 一个HER2扩增的乳腺癌病友，赫赛汀、帕妥珠、T-DM1、拉帕提尼都可以用，他偏不，而且已经买好了一冰箱的K药、O药和T药，问我先试哪一个：“PD-1抗体能长期生存“——好吧，难道靶向药就一定不能长期生存？！ 今天，萝卜医生要用一个具体的例子和一个国际多中心三期临床试验的数据，告诉大家：选对靶向药，照样可以疾病缓解、长期生存。 这是一个HER2扩增的晚期乳腺癌的病友，靶向药治疗前后的片子。这个54岁的阿姨诊断的时候就合并了巨大的肝转移（左图中红圈内都是肿瘤），已经没有手术机会。但是，这个阿姨非常遵医嘱，听从医生的建议用了两种靶向药（赫赛汀+帕妥珠）以及一种化疗药（多西他赛），三种药物一起用，结果非常好：乳腺部位的肿瘤完全消失，肝脏的肿瘤片子上看已经缩小了75%以上，剩余的部分，看着也没啥活性了。 接下来，她的主管医生安排了一次“激进“的外科手术：原发灶的乳腺切除（虽然已经没有肿瘤了，还是切掉放心）+看着似乎还有肿瘤的左侧肝脏切除：结果令人喜出望外——不管是乳腺还是肝脏，都已经看不到癌细胞，肿瘤完全缓解！截止作者发表论文的时候，该患者已经健康生存了好多年（右图是患者术后3个月拍的片子，肝脏非常干净，看不到一点肿瘤的痕迹）。 双靶向药+化疗，连环出击，精准打击，肿瘤完全消失。有的病友会说了，这个方案或许就让这一个病人获得了长期生存，只是个案，纯属偶然，有啥好吹牛的。那么，让萝卜医生告诉你一个有808名患者入组、全球多中心参与、三期随机临床对照、平均随访时间为49.5个月、结果发表在最顶尖医学杂志NEJM、成果被欧美国家指南推荐的重磅研究。 这项研究，就是对比“帕妥珠+赫赛汀+多西他赛“和”赫赛汀+多西他赛“治疗晚期乳腺癌的疗效和安全性。结果是压倒性的：双靶向药+化疗，总生存时间是56.5个月；而单靶向药+化疗，总生存时间是40.8个月……双靶向药+化疗，延长了14.7个月，一年多呢！ 而且，从上面的曲线图中可以看出来，到5年的时候，双靶向药+化疗这一组依然有接近45%的患者是活着的；甚至可以预期，有一部分病人将长期生存…… 晚期的、全身转移的癌症病人，接近一半活过了5年，难道你还要说靶向药是没有用的么！   参考文献： [1]Schoellhammer HF, Hsu F, Vito C, Chu P, Park J, Waisman J, Kim J. Complete pathologic response of HER2-positive breast cancer liver metastasis with dual anti-HER2 antagonism. BMC Cancer. 2014 Apr 4;14:242 [2]Swain SM, Baselga J, Kim SB, et al. Pertuzumab, […]

肺癌发病率和死亡率毫无疑问的全球第一。近年来，由于人口老龄化和环境恶化，我国肺癌发病逐年上升，预计到2025年，我国每年肺癌新发病例将超过100万。 所幸，进入20世纪后，研究者们发现了肿瘤产生的罪魁祸首。研究表明人体正常基因的突变造成了恶性肿瘤的发生、转移和耐药。这些导致肿瘤发生的基因，我们将其叫做肿瘤的驱动基因。 目前，我们已发现的肺癌的驱动基因已达数十种。 在这数十种中，EGFR基因的突变在亚洲人种所患的非小细胞肺癌中最常见，中国患者突变率35-40%，常见突变位点发生在18、19、20和21号外显子上。其中19号外显子缺失突变占45%，21号外显子L858R点突变占40-45%，这两种突变为常见突变。除19与21号外显子外，其他突变的发生概率较低，被我们称为罕见突变。 那么，明确非小细胞肺癌的驱动基因到底有什么意义呢？经过医学研究者的努力，针对EGFR基因的突变，如今我们已经可以使用针对性的靶向药物来对这个基因进行阻断，从而达到控制肿瘤的目的。随着EGFR靶向药物的面世，我国近一半的患者已经通过靶向药物受益，获得了更好的肿瘤控制率。 但靶向药物也有其缺陷。在患者服用一段时间后（这个时间因人而异，通常是9-10个月左右），狡猾的肿瘤细胞又会进一步进化，通过其他的基因突变通路来继续繁殖，导致靶向药物无效。这个过程我们称之为耐药。 然而随着医疗的进步，耐药这个问题也在一步步解决之中。在对耐药问题进行研究后，我们发现了EGFR19/21基因耐药后产生的新的突变位点也有迹可循：50%左右的患者产生了EGFR基因中的另外一个位点：T790的突变，20%-30%的患者产生了一个全新的CMET突变。我们也可以采取对应的靶向药物针对这些基因突变来控制肿瘤。 每个患者的基因突变情况都不同。那么，我们怎样才能得知患者个人的基因突变情况呢？目前，在临床上，我们采用基因检测来详细了解每一位患者基因突变情况。目前，基因检测已经进行到第二代，可以通过患者的一部分肿瘤组织，甚至是10mL血液来检测所有已知的癌症相关基因突变，可以节约样本，减少取样伤害，缩短检测时间，让肺癌患者获得最大的临床受益。咚友们登陆咚咚肿瘤科APP即可预约各种基因检测，咚咚只选最专业的检测产品。此外，已检测后的结果也可以在咚咚肿瘤科APP内预约进行解读，依然最专业。 美国、欧洲指南推荐的肺癌EGFR/ALK/ROS1多个基因检测 EGFR常见突变的靶向药物选择 如果基因检测发现EGFR存在常见突变位点，即19外显子缺失，或21号外显子L858R突变，可以考虑使用第一代EGFR靶向药物，如吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）和埃克替尼（凯美钠）。 那患者究竟选择哪一种呢？一项入组1122个患者研究表明，厄洛替尼生存获益优于吉非替尼，二者在疾病控制率、中位OS分别为：65.8%和58.9%、10.7个月和9.6个月。 一篇分析了四种EGFR的靶向药物：易瑞沙、特罗凯、凯美钠还是阿法替尼，截止到2014年的研究，结论表明厄洛替尼和阿法替尼的效果更好一些，缺点是皮疹、腹泻等副作用大一些。 此外患者出现脑转移，推荐选择厄洛替尼，因为它有更高的血脑屏障透过率，在脑脊液的浓度最高。 埃克替尼与厄洛替尼类似，但要每天服用三次，血药浓度波动大。厄洛替尼每天一次，在半衰期、治疗浓度、生物利用度上都是最好的，冬瓜强烈推荐厄洛替尼。 四种EGFR TKi的疗效和副作用比较 还有一点需要提醒各位咚友的是：不是存在EGFR基因突变就一定有效，可能存在耐药位点，如下游的KRAS、BRAF等激活突变，以及HER2、c-MET等基因突变造成旁路激活。因此，患者在做基因检测时，最好的方式就是检测所有常见的突变基因，这样可以避免EGFR突变阳性，靶向药却无效（可能存在一些耐药位点及其他基因的旁路激活），还可以避免错过除EGFR外其他可以使用靶向药物的基因突变，丧失治疗机会。 非小细胞肺腺癌驱动基因图谱（东亚） EGFR罕见突变怎么办？ 在EGFR突变的患者中，除19/21位点突变外，还有一些概率较低的突变可能存在。如G719X、L861Q和S768L突变等。 在国内肺癌专家吴一龙教授对中国肺腺癌患者使用阿法替尼进行的一项研究中，发现阿法替尼对EGFR基因罕见突变疗效较好。 但是，阿法替尼对存在T790M突变、20号外显子插入突变的患者控制效果较差。这部分患者可以使用目前FDA已经获准上市的奥希替尼（AZD9291）进行治疗。在两个临床试验中，奥希替尼对T790M阳性的患者客观应答率为57%和61%。 目前该药在中国未获批（可以通过咚咚肿瘤科预约港澳医生购买）。如果使用该药再次耐药，一般表明EGFR基因上的C797S突变，患者可以再用特罗凯联合奥希替尼联合治疗，同时穿插化疗、抗血管生成的靶向药物治疗。 一代EGFR靶向药耐药后怎么办？ 在进行EGFR突变的靶向治疗中，在服药一段时间后都会产生耐药。经过分析研究，大部分患者耐药原因是T790M突变（突变概率60%左右）。 针对该突变位点，目前可以使用奥希替尼（AZD9291）来继续控制肿瘤。奥希替尼是阿斯利康公司推出的第三代EGFR靶向药物，对T790M阳性的患者客观应答率为57%和61%。除了T790突变的患者外，其他耐药原因还有c-MET扩增、HER2突变、下游KRAS或BRAF的激活等，还有部分患者转变为了小细胞肺癌。 对于EGFR耐药，冬瓜建议对症下药：即在发现第一代EGFR靶向药物耐药后，及时进一步进行详细的基因检测，确定耐药后继发的突变，根据继续突变来选择靶向药物。 例如，继发突变是T790M突变的话，则使用奥希替尼（AZD9291），如果是其他突变导致耐药则需用对应的靶向药物，如靶向ALK融合的克唑替尼、色瑞替尼或者参加相应的临床试验。 第一代靶向药物耐药原因和应对策略  

作者：萝卜 组蛋白去乙酰化酶抑制剂，这是什么东西？这么长的名字，几乎可以和李健在《歌手》总决赛牵着小岳岳唱的神曲的名字（《唐僧在女儿国抒怀并看着女儿国王的眼睛》）相媲美了。 不着急，萝卜医生知道你们大多数人，看不懂。简而言之，这是一类新型的抗癌药，是最近几年来学术界和药厂关注的“新宠”。组蛋白去乙酰化酶抑制剂，这个奇怪的名字可以拆成三个部分：组蛋白，去乙酰化酶，抑制剂。 抑制剂不用说了，顾名思义就可以了。让萝卜医生来说一说“组蛋白”和“去乙酰化酶”：人类的遗传物质，也就是DNA，是指挥人体每一个细胞每一项生命活动的“总司令”，也是父母遗传给子女最本质意义上的“传家宝”。这一整套遗传物质这么重要，肯定是要有“带刀侍卫”、“御林军”之类的保安同志死死地保护起来的啦。负责保护和维持DNA稳定性的东西之一，就是组蛋白。看下面这张图：图中橙色的圆柱型的东西就是组蛋白，蓝色的线条状的就是DNA，DNA就是一圈一圈缠绕在组蛋白上的。 那么，什么是“去乙酰化酶”呢？原来组蛋白这些橙色的柱子上可以贴上一些叫做“乙酰基团“的标签，贴上这类标签以后，那么缠绕在这根柱子上的DNA就会开始工作，合成一些相应的蛋白质了，就能发挥一些相应的功能；去乙酰化酶，就是与此反过来的一个过程，就是一个负责把标签撕掉的一个东西；就像《跑男》里的撕名牌一样的，这标签一撕掉，这段组蛋白上缠绕的DNA就挂掉了，就没有功能了，就不能合成有用的蛋白质了。 癌细胞邪恶的很，通常都会高表达很多去乙酰化酶，专门跑去撕掉“抑癌基因“上的”乙酰基团“这个标签；抑癌基因，顾名思义，本来是可以抗癌的，但是它的名牌被癌细胞生成出来的去乙酰化酶给撕掉了，于是抑癌基因就不能合成原本可以抗癌的蛋白质了，于是癌细胞就可以肆无忌惮地繁殖起来了。 那么，怎么办？！以毒攻毒，医学家研发出了一些能对抗去乙酰化酶的新药，那就是去乙酰化酶抑制剂，全称就是“组蛋白去乙酰化酶抑制剂“，英文缩写是HDACi；这类药物在部分淋巴瘤中已经上市了，中国深圳有一家叫做微芯生物的公司，也研发了一个这类新药，叫做西达苯胺，已经上市，用于外周T细胞淋巴瘤；目前正在研究这个药是不是可以用来治疗乳腺癌等其他的癌症。 不过，这都不是本文的重点。本文的重点是：最近，有外国专家发现，这类药能逆转抗血管生成的靶向药，帕唑帕尼，的耐药性！ 帕唑帕尼是一种广泛应用于肾癌和肉瘤的靶向药，但是用一段时间以后，病人总是会耐药，耐药以后怎么办，一直是一个困扰的难题。 近期一项联合使用帕唑帕尼和一个名字叫做Abexinostat的组蛋白去乙酰化酶抑制剂的临床试验，给我们带来了曙光。这项试验入组了51名晚期癌症患者，其中30人接受过至少1种抗血管生成为主的靶向药治疗但都已经失败了。 结果显示：这两药联合最佳的剂量安排是：abexinostat 45 mg/m2 每2天一次+帕唑帕尼800mg每天1次。有效率方面，总人群的有效率是21%，其中肾癌的有效率是27%。最振奋人心的数据是：10名此前已经用过帕唑帕尼，并且已经明确耐药的晚期癌症患者，有7名患者达到了明显缓解，也就是有效率70%；一名肾癌的患者，原本已经对帕唑帕尼等5种靶向药耐药，联合上这个Abexinostat之后，效果非常好，而且疗效已经保持了3.5年！ 上图就是这位幸运的肾癌患者的治疗经过，以及影像学片子，有图有真相呀：这个病人在接受联合疗法之前，已经试过索坦、多吉美、贝伐、帕唑帕尼、依维莫司等诸多靶向药治疗，都已经失败；用药之前，红圈圈里的白色点点都是转移灶，用药以后已经基本消失。 厉害了，我的“组蛋白去乙酰化酶抑制剂“！   参考文献： [1]Aggarwal R, Thomas S, Pawlowska N, et al. Inhibiting Histone Deacetylase as a Means to Reverse Resistance to Angiogenesis Inhibitors: Phase I Study of Abexinostat Plus Pazopanib in Advanced Solid Tumor Malignancies. J Clin Oncol. 2017 Apr […]

作者：土豆 如果有人告诉你，癌细胞可以被“电”死，你信吗？反正美国FDA两年前是信了。 这是一项听起来“非常不靠谱”的肿瘤治疗手段，特别像肿瘤医院门口发的小广告，有坑蒙拐骗的嫌疑； 这项黑科技的全称叫肿瘤治疗电场（Tumor Treating Fields，简称电场疗法或者TTF），听起来非常的炫酷吊炸天。 早在2015年，美国FDA就批准了它上市，联合化疗药物用于胶质母细胞瘤患者，三期临床数据非常的不错；在前段时间召开的2017年美国AACR年会（美国癌症研究协会）上，TTF疗法又公布了一些新的研究进展，值得关注一下。 那么我们就姑且放下嫌弃的心，来来看看这东西到底是个啥！ 真是电死肿瘤细胞吗？ 有的患者可能会疑惑：这玩意听起来很高端，如何杀死肿瘤细胞呢？难不成真用电把肿瘤细胞电死吗？ 其实不是的。TTF是一个医疗设备，可以产生一种低强度的电场（电流频率200kHz）。TTF就长这样子，胶质瘤患者就像带帽子一样带到头上。 TTF产生的这个电场既不像放疗那样直接通过高能射线杀伤肿瘤细胞，也不会像我们触电一样让肿瘤细胞打哆嗦。这个电场是通过干扰肿瘤细胞的分裂来杀死他们的。 我们都知道，肿瘤细胞会不受控制的一直分裂，一个肿瘤细胞变俩，俩变四个……这个分裂过程非常复杂，有很多的蛋白质参与，这些蛋白质有的会带电。在正常情况下，这些带电的蛋白质的在肿瘤细胞里面的分布是有固定的规则的，保证细胞可以正常的分裂；如果加上这个TTF的人为的电场，就会破坏这些规则，让这些重要的蛋白质的排列出问题，从而影响细胞分裂。可以简单的比喻为：肿瘤细胞在分裂的过程中难产死了。基于这个原理，TTF对分裂较慢的正常细胞影响较小，而对分裂较快的肿瘤细胞非常的敏感。 电场的左右下，肿瘤细胞的分裂出现问题   TTF的效果到底咋样？ 前面我们也说过，这个TTF已经进行过三期临床试验，效果还不错。 实验设计： 这项编号为EF-14的三期临床从2009年到2014年入组了695名四级胶质瘤患者，这些患者经历了包括手术、Temozolomide和放疗的标准治疗。患者随机的分配到TTF联合Temozolomide组（466名）和Temozolomide单药组（229名），两组患者的各种特征如性别、年龄、疾病严重程度等是相似的。患者平均年龄56.5岁，女性患者（68.5%）多于男性。两组患者给予标准剂量的Temozolomide，电场治疗组患者头部需要每天佩戴至少18小时的电场发生设备，这个设备大概重2.44斤（2.7磅）。 实验结果：原理什么的毕竟是虚的，咱们还是靠数据说话。联合治疗组的中位无进展生存期（PFS）为11.2个月，对比单药治疗组7.8个月。联合治疗组中位生存期（OS）20.9个月，对比单药治疗组16.0个月。其中MGMT甲基化的患者（占总体的41%）展现出更好的生存获益，联合组中位生存期为31.6个月对比单药21.2个月。MGMT未甲基化的患者OS为联合组16.9个月对比单药14.7个月。值得注意的是，患者从该疗法中的获益与年龄无关，表明这种疗法可以考虑用于治疗老年患者。65岁以上的患者联合组中位OS为16.0个月对比单药组10.9个月。同时联合治疗对比单药治疗展现非常不错的2年、3年、4年和5年的生存率，分别为43%vs 31%、26%vs 16%、20%vs 8%、13%vs 5%。而Temozolomide联合放疗的5年生存率为9.8%。 副作用：多数为Temozolomide的副作用，电场疗法的副作用主要为皮肤相关，因为长时间佩戴可能刺激了皮肤。 这个临床数据不错，FDA就在2015年批准了TTF联合化疗用于胶质瘤患者。不过，基于TTF的原理，其它肿瘤可能也会有效果，2017年的AACR报道了两项值得注意的临床数据： 卵巢癌：在一项针对复发卵巢癌的二期临床中，招募31位晚期铂类化疗失败的卵巢癌患者，使用TTF联合紫杉醇，临床数据显示患者的中位无进展生存期PFS高达8.9个月，而单药紫杉醇的PFS的历史数据只有3.9个月。 胰腺癌：一项针对晚期胰腺癌的二期临床中，招募20位没有化疗或者放疗过的晚期胰腺癌患者，采用TTF联合紫杉醇和吉西他滨进行治疗，这20位患者的中位无进展生存期达到12.7个月，而紫杉醇和吉西他滨联合吉西他滨的历史数据是5.5个月，表明TTF可能会让患者受益，不过这个临床没有对照组，只是历史数据的比对，后续还需要大规模的临床试验证实。 总结：土豆个人认为这个疗法最大的优点其实是副作用低，几乎没有副作用，对于身体虚弱的患者来说更加适合尝试，也适合和多种疗法联合使用。当然，从它几乎没有单用临床来看，这个疗法的杀伤能力可能并不强，主要还是一个抑制肿瘤分裂的辅助效果。 另外，提醒大家，电场疗法目前FDA只批准了Novocure公司的电场疗法（Optune）用于胶质瘤，暂时还没有其它公司的治疗设备获批，大家擦亮眼睛，别被一些无良黑中介宣传的所谓邻国的“电场疗法”骗了。 参考文献： [1]Hefi ME, Idbaih A, Steinberg DM, et al. Tumor treating fields added to standard chemotherapy in newly diagnosed glioblastoma (GBM): Final results of a […]

海普洛斯推出【液体活检口袋书】专栏，对液体活检进行系统、全面的介绍。 第8期，我们将对cfDNA全基因组测序技术进行介绍，期望使您熟悉该领域的发展情况。 ▼ cfDNA全基因组测序技术的魅与惑 从无创产检到肿瘤检测 科学研究的一大魅力之处在于，当探究一个问题时，总会伴随有其他的意外发现，同时也有新的问题产生。自然乐于馈赠，亦彰显神秘。cfDNA全基因组测序技术的发展为此做了一个很好的例证。该技术始于无创产前诊断，可以灵敏地检测出妊娠期胎儿染色体倍性异常；然后缘于意外地在无创产前诊断中发现，假阳性结果可能是母体患肿瘤所致，进一步应用到肿瘤诊断领域；再接着通过技术不断改进，又广泛应用于肿瘤研究各个领域，包括驱动变异寻找，耐药机制探究和肿瘤早筛等。 无创产前检测中意外诊断出了肿瘤 液体活检第一个走向临床的产品是无创产前诊断，其原理是：在妊娠期，胎儿的游离DNA片段会穿过胎盘释放到母体外周血中，其在母体cfDNA中的比例约为5%-20%。应用大规模平行测序技术对母体cfDNA进行测序，将比对到各染色体的reads数通过均一化后，可代表每条染色体的数量。含有三条21，18或13号染色体的异常胎儿会释放更多特定染色体的cfDNA到母体血浆中，导致该染色体的reads数比例增加。[1] 一位37岁的母亲，在妊娠第十三周进行了无创产前检测，结果显示13号染色体为三倍体和18号染色体为单倍体的染色体倍性异常。进一步的羊膜穿刺手术却显示胎儿染色体倍性正常。为了排除无创产前技术操作过程中的问题，该孕妇在妊娠第十七周进行了第二次无创产前检测，结果仍显示13号和18号染色体倍性异常。在产后该母亲出现了明显的子宫颈癌症状，并诊断出了子宫颈癌。肿瘤组织检测发现肿瘤细胞染色体倍性异常。真相终于大白：原来异常的无创产前结果是由于母亲患肿瘤所致，那些异常的cfDNA不是来自胎儿，而是由母体肿瘤释放的。[2] 这不是个例，在美国一项针对无创产前假阳性结果的研究中，12.5万的检测样本中，3700多例结果为阳性，其中39例出现多条染色体倍性异常， 这其中的10人进一步被诊断出患有肿瘤，并且她们生下的胎儿都是正常的。因此，当无创产前的检测结果和进一步的羊水穿刺结果不一致时，母亲约有20%-44%的风险患有肿瘤。[3] 技术更新带来肿瘤领域的广泛应用 而上面的问题更容易让我们深入思考，是否我们可以用无创产前技术来做肿瘤诊断？大量的肿瘤基因组测序结果表明，肿瘤基因组总会有染色体结构变异，甚至某些基因组区域的拷贝数变异和融合是肿瘤的驱动突变，在肿瘤的发生和进化过程中起到了关键作用。是否我们可以利用该技术来检测肿瘤患者基因组染色体结构变异，以此来做肿瘤诊断？ 在一项应用无创产前技术对16例早期和16例晚期卵巢癌患者进行检测的研究中，分别占6/16和7/16的早期和晚期患者中检测到了>15M染色体区域的倍性异常。[4] 这个结果差强人意，但这其实只是无创产前技术上的限制，无创产前技术的cfDNA全基因组测序深度仅有0.1X-0.2X，同时由于CNV算法上的原因，其能检测到染色体倍性改变的区域仅限于大于15M的大区域。如果我们增加测序深度，并改进算法，相信可以检测到小区域内的染色体倍性区域改变，而这些染色体小区域的改变在肿瘤基因组中更常见。果然在另一项研究中，研究者在加大了测序深度，并改进了基因组拷贝数变异算法后，可以检测到小于5M区域的染色体结构变异，在肿瘤患者中检测到亚染色体区域异常的灵敏度达到了29/31。[5] 在目前测序成本较高的情况下，进行高深度的cfDNA全基因组测序并不现实，于是发展出了新的折中模式：低深度全基因组测序+高深度区域靶向测序。低深度全基因组测序可以检测出大区域的染色体结构变异，为了进一步深入研究小区域内的基因组拷贝数变异，可以进行区域靶向高深度测序。这样便可以较全面有针对性的检测出肿瘤染色体结构变异。该技术很快便广泛应用于与肿瘤拷贝数变异相关的驱动变异寻找，治疗检测和耐药机制探究等领域。[6-8] 在肿瘤早筛中的机遇与挑战 在肿瘤研究领域，肿瘤早筛是目前难以跨越的高峰。因为在肿瘤发生早期，癌变的细胞数目非常有限，常规的影像学和蛋白分子标记等检测手段无能为力。来自于受检者外周血中的cfDNA，可以动态全面的反映受检者基因组状况，因此是绝佳的肿瘤早筛研究对象。早期肿瘤细胞释放到血液中的ctDNA量同样非常有限，其在cfDNA中的含量一般在万分之一以下，因此想检测到ctDNA中SNV和INDEL水平上的变异，对于目前的DNA检测技术来讲，非常具有挑战性。但是我们可以利用cfDNA全基因组测序技术，检测其是否有染色体结构异常，即便是万分之一以下的变异，技术上也是可行的。 然而，利用该技术进行肿瘤早筛，仍然困难重重：首先，我们需要获得健康人的cfDNA染色体倍性基线，cfDNA有独特的断裂方式，释放到血浆中的cfDNA并不是均匀覆盖基因组，因此健康人基线对于灵敏检测非常关键。其次，要想获得合理的测序深度和染色体结构变异算法，需要不断的技术优化。最后，能否检测到特异的染色体结构变异，以此作为肿瘤早筛的分子标记，尚需要事实来说话。 -END- Reference [1]PrasadV., Non-invasive, serum DNA pregnancy testing leading to incidental discoveryof cancer: A good thing?,Eur J Cancer (2015),http://dx.doi.org/10.1016/j.ejca.2015.07.029 [2]OsborneCM, Hardisty E, Devers P, et al. Discordant noninvasive prenatal testingresults in a patient subsequently diagnosed with […]

作者：萝卜 KRAS基因突变，是最恶性、最难对付、最可怕的致癌突变。 KRAS基因突变出现在80%-95%的胰腺癌患者中，出现在30%-40%的结直肠癌患者中，出现在30%的肺腺癌患者中…… 相比于没有KRAS突变的病人，有KRAS突变的癌症患者，生存时间明显缩短。 有KRAS突变的病人，原本有效的靶向药几乎清一色失效：有KRAS突变的结直肠癌患者不能用爱必妥，有KRAS突变的肺癌患者不能用易瑞沙、特罗凯、凯美钠、9291，有KRAS突变的黑色素瘤患者对司美替尼、卡比替尼、达沙非尼、维罗非尼有效率不高…… 最可怕的是，针对KRAS突变，至今没有一款药物能降服：爱必妥等EGFR单抗失败了，特罗凯之类的EGFR小分子抑制剂失败了，维罗非尼等RAF抑制失败了，司美替尼、曲美替尼、卡比替尼等MEK抑制剂失败了……直接针对KRAS的药物，至今连影子都没有——为了对付这个大魔头，美国甚至组建了一个由七八位美国科学院院士领衔的豪华科学团队集体公关，至今还在苦战。 只能说，有KRAS突变的病人，实在是太不幸了；但是，也不是说，完全看不到希望。 今天，萝卜医生就给大家带来几个正能量： 其一，KRAS突变的肺腺癌病人似乎PD-L1高表达，或许对PD-1抗体等免疫治疗更有效；当然，这只是理论推测。 其二，免疫细胞治疗对付KRAS突变，也有个别成功的案例。比如：无药可治的KRAS突变有了免疫治疗：权威杂志发布重磅成果 其三，今天要介绍一个重磅新药：百济神州公司生产的新型RAF抑制剂，BGB-283。 BGB-283是一种新型的RAF抑制剂，以独特的二聚体形式存在；可同时阻断RAF和EGFR，也就是同时打击KRAS的“左膀右臂”，在临床前的动物试验中发现对KRAS突变的肿瘤也有些许疗效。 那么，在病人身上如何呢？看图说话： 小规模临床试验提示：对KRAS突变的子宫内膜癌，疾病控制率是100%；对KRAS突变的肺癌，疾病控制率是50%，有效率是16.7%；对RAS突变的肠癌，疾病控制率是60%。 最常见的3-4级药物相关不良反应：乏力（7.3%）、高血压（6.3%）、血小板减少（6.3%）；3-4级血小板减少，通常发生第一个疗程的14天后；处理的办法有：停药、使用糖皮质激素、输注血小板等，多数患者可恢复。 用法：目前推荐的是，30mg每天一次。 BGB-283刚刚完成一期临床试验，近期会启动二期临床试验；如果顺利，将推动三期临床试验——让我们共同期待。   参考文献： [1]Dong ZY, Zhong WZ, Zhang XC, et al. Clin Cancer Res. 2016 Dec 30. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2554. [2]BGB-283 Deemed Effective in Phase I Study. Cancer Discov. 2016 Jul;6(7):OF1. doi: 10.1158/2159-8290 [3]Tang Z, Yuan X, Du R, et […]

作者：萝卜 在讲正事之前，萝卜要先讲一个冷笑话——去年2月，国内某牛逼学术杂志发表了一篇关于中药的重磅研究成果，截图如下： 这是一篇研究某中药方子治疗前列腺癌的文章，在方法学里赫然提到：本研究收集了女性前列腺癌患者51例（试验组23例，对照组28例）……女人怎么会有前列腺，更别说得前列腺癌了？真是惊天地、泣鬼神！！！这篇文章明显就是造假，而且很有可能是由毫无医学背景和生活常识的人胡乱编造的数据，很快就被撤稿了，杂志的主编也因此被撤职——医学学术杂志，又不是八卦小报，岂能如此儿戏！ 不过，这件事也给病友们提了个醒：因为大多数病友都没有专业英语阅读能力，所以大家看的大多都是中文材料。中文的医学学术杂志（这些杂志都是合法开办、有国家认证、创作者理论上讲全部都是医学专业人士）水平和真实性尚且如此，那些鱼龙混杂的微信公众号、百度百科、天涯知乎、各种QQ群，里面的虚假医学信息更是汗牛充栋。有的虚假医学咨询，是因为分享者的无心之过；但更多的，是不法分子和无良商家的炒作和引诱；广大病友一定要擦亮眼睛，不要上当受骗。 闲言少叙，萝卜今天要分享的是一个同样和男女性别有关的话题：用治疗前列腺癌的药（雄激素受体抑制剂，AR抑制剂），治疗一种特殊的乳腺癌（雄激素受体阳性，AR阳性的三阴性乳腺癌）。 前列腺是男性特有的器官，属于泌尿生殖系统；前列腺癌是男性发病率名列前茅的高发肿瘤，其发生与雄激素有千丝万缕的联系，前列腺癌细胞上雄激素受体AR表达水平异常增高，因此AR抑制剂是绝大多数前列腺癌患者的治疗首选。目前已经上市的阻断雄激素信号通路的药物有：比卡鲁胺、恩杂鲁胺、阿比特龙等，第一个已经在内地上市多年，后两个是升级版，目前暂未在国内上市。 乳腺和乳腺癌，应该不用萝卜医生介绍了，搞不清楚的，自摸一下就懂了（什么，你是男生？男人一样有乳腺呀，同样也会得乳腺癌的，只是男性乳腺癌的发生率只有女性乳腺癌的1/100罢了，同样要学会自摸）。乳腺癌根据是否有雌激素/孕激素表达、HER2基因扩增分为三类，其中雌激素、孕激素、HER2扩增均为阴性的乳腺癌，被称为“三阴性乳腺癌”，大约占所有乳腺癌患者的15%，预后很差，生存期很多，除了经典的手术、放疗、化疗，目前尚未有其他治疗正式上市（当然，PARP抑制剂、PD-1/PD-L1抗体等相关的临床试验充满了美好的前景）。 对于这类令人绝望的乳腺癌（三阴性乳腺癌还特别喜欢发生于年轻的患者，很多病人未及壮年，甚至尚未成家立业、生儿育女，就离开了人世），最近十几年来，全世界的科学家投入了无数的心血。最近，科学家发现：一部分三阴性乳腺癌患者，雄激素受体AR表达是阳性的（定义：10%以上的癌细胞表达AR）；那么，问题来了，对于这类AR阳性的三阴性乳腺癌，能不能试一试AR抑制剂（比卡鲁胺、恩杂鲁胺、阿比特龙）呢？ 钱多胆大的外国人，已经替我们试过了！ 比卡鲁胺 筛选了424位三阴性乳腺癌患者，发现12%的病人符合入组条件（也就是AR阳性）。符合条件的病友，在其他治疗失败以后，尝试了比卡鲁胺治疗，临床获益率（指的是：肿瘤完全消失、肿瘤大小缩小30%以上或者肿瘤稳定时间超过半年）为19%，平均无疾病进展生存时间为12周。副作用方面，未见4级副作用，安全性尚可。 阿比特龙 297位三阴性乳腺癌的患者随机分组到A组（阿比特龙+泼尼松，89人），B组（阿比特龙+泼尼松+依西美坦，106人），C组（单用依西美坦，102人）。 结果显示：B组的有效率是12.1%，C组是6.3%；临床获益率，B组是22.7%，C组是12.7%；无疾病进展生存时间，B组是4.5个月，C组是3.7个月，A组是3.7个月。可能是由于入组人数不足，上述差异未达到统计学显著性。 恩杂鲁胺 一项II期临床试验，75名其他治疗失败的AR阳性的三阴性乳腺癌患者接受了恩杂鲁胺的治疗：临床获益率是35%，6名患者达到了完全缓解或部分缓解，无疾病进展生存时间是14.7周，平均总生存期是1年。主要的副作用是：乏力、恶心、食欲减退。目前国外症状开展恩杂鲁胺联合化疗，用于AR阳性的三阴性乳腺癌的，III期临床试验，让我们拭目以待。 精准医学时代，找对靶点，不辩雌雄，就是这么任性！   参考文献： [1]Traina TA, Miller K, Yardley DA, et al. Results from a phase 2 study of enzalutamide (ENZA), an androgen receptor (AR) inhibitor, in advanced AR+ triple-negative breast cancer (TNBC). J Clin Oncol. 2015;33(suppl):1003. [2]Cochrane DR, Bernales […]