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三阴乳腺癌

「神仙抗癌药」相似药物临床试验来了!魔法子弹精准灭癌,疾病控制率最高达64%!三阴性乳腺癌患者不容错过

「神仙抗癌药」相似药物临床试验来了!魔法子弹精准灭癌,疾病控制率最高达64%!三阴性乳腺癌患者不容错过

不知道大家还记不记得三阴性乳腺癌的“神药”戈沙妥珠单抗(Sacituzumab Govitecan)?通过靶向Trop2精准释放细胞毒性药物SN38,一举让三阴性乳腺癌治疗的有效率提高了7倍。 而在我们国内,其实也有一款与戈沙妥珠单抗十分相似的ADC药物——ESG401,同样靶向的是Trop2分子,同样搭载的是细胞毒性药物SN38。 目前,ESG401正在国内开展I/II期研究,参与研究就可以免费使用这一国产新型ADC药物。 乳腺癌发病率居所有女性恶性肿瘤首位,被称为“粉红杀手”。根据《2020年全球最新癌症负担》数据显示,乳腺癌已超越肺癌,成为“全球第一大癌症”。同时,中国的乳腺癌发病率正以每年3%~4%的速度迅速增长。 在乳腺癌中,雌激素、孕激素和HER2表达均为阴性的三阴性乳腺癌(TNBC)是最难治疗的一类。但TNBC也有它自己的命门,90%左右的TNBC都有中高水平的Trop2表达。 在今年的ASCO年会上,诗健生物公布其靶向TROP2 ADC(ESG401)的I期研究数据: 截至2023年2月3日,35名(年龄中位数为53岁)患者在剂量递增试验中(剂量为2-20mg/kg)接受了≥1剂量的ESG401治疗。33名可评估疗效的患者中,观察到12例部分缓解(PR),4例患者达到SD≥24周。其中: ● 11名TNBC患者的ORR和DCR分别为36%(4/11)和64%(7/11); ● 13名HR+/HER2-BC患者的ORR和DCR分别为62%(8/13)和77%(10/13); ● 2名有脑转移的患者都有明显的颅内反应。 数据截止时,有11名(31%)患者仍在接受治疗,3名患者的治疗时间超过12个月,最长的治疗时间达到12.9个月。 有效剂量组患者的疗效 研究中最常见的治疗相关不良反应(TRAE)是白细胞减少(80%),中性粒细胞减少(69%),贫血(66%),疲劳(54%),恶心(51%)和呕吐(46%)。最常见的≥3级TRAE是白细胞减少症(29%)和中性粒细胞减少症(31%)。没有≥3级的血小板减少症、腹泻、皮疹或口腔黏膜炎。没有观察到间质性肺病(ILD)。 本次临床招募仅限乳腺癌患者,入选本研究的患者必须符合以下标准: 【1】队列1:HR+/HER2-乳腺癌既往接受过1-2线化疗。队列2:三阴性乳腺癌初治。 【2】排除既往接受过含有靶向拓扑异构酶I化疗药物的任何治疗(包括ADC);或接受过靶向Trop2的治疗(包括ADC)的患者。 注:以上为部分主要入组标准,最终入组标准由研究项目医生掌握,与临床试验有关的具体信息以受试者的知情同意书为准。   感兴趣的咚友可以联系我们进行咨询:  

小D
「三阴性乳腺癌」成为女性最危杀手!一文详解TNBC治疗最全攻略,几款重磅药物不容错过

「三阴性乳腺癌」成为女性最危杀手!一文详解TNBC治疗最全攻略,几款重磅药物不容错过

乳腺癌是女性健康的一大威胁,也是目前患病率最高的一种癌症。在乳腺癌中,最难治的当属三阴性乳腺癌(TNBC)。 TNBC易转移易复发,进展迅速。而且,癌细胞表面的激素受体和HER2均为阴性,缺乏可靶向的靶点,治疗选择十分有限。不过近些年来也诞生了不少TNBC的新疗法。 乳腺癌的分型 1 早期TNBC治疗的进展 近些年来,早期TNBC治疗的最大进展当属新辅助治疗的广泛应用。所谓新辅助治疗,指的就是在手术切除肿瘤前,预先通过化疗、免疫治疗等全身治疗手段,缩小肿瘤,降低肿瘤分级。 研究显示,如果能通过新辅助治疗达到病理完全缓解,TNBC患者的5年生存率也能达到90%左右,与其它亚型的乳腺癌相当。而且,通过新辅助治疗让肿瘤降级,也让更多的患者得以保留乳腺,避免创伤很大的腋窝淋巴结清扫。 除了化疗外,PD-1抑制剂和PARP抑制剂也开始分别被用于PD-L1阳性和BRCA突变的TNBC患者,效果也都不错,病理完全缓解率更高。 早期TNBC的治疗手段 2 晚期TNBC治疗的进展 近些年来,新的晚期TNBC治疗方法可谓层出不穷,在ADC药物、PARP抑制剂等诸多治疗方法的围攻下,晚期TNBC早已不是一个不治之症了。 晚期TNBC的治疗手段   欲使其灭亡,先使其疯狂 在TNBC中,大约有15%左右的患者携带了种系BRCA突变。这一突变让她们的DNA损伤修复能力被削弱,患乳腺癌的风险大大增加,但也让癌细胞对剩余的DNA损伤修复途径——PARP更为依赖。 PARP抑制剂就是针对BRCA突变癌细胞的这一弱点,让癌细胞的基因疯狂突变而死亡。在BRCA突变的HER2阴性乳腺癌患者中,PARP抑制剂奥拉帕利相比化疗,把患者的中位生存期从17.1个月延长到了19.3个月。 PARP抑制剂让BRCA突变的癌细胞突变致死 靶向其它靶点 TNBC难治是因为它表面缺乏激素受体和HER2,传统的靶向药物无法应用。但是,TNBC表面还有其它可控靶向的靶点,比如Trop-2。Trop-2是一种广泛存在于多种实体瘤表面的标志分子,在TNBC中的中高表达率有90%左右。 在III期临床试验中,靶向Trop-2分子的ADC药物戈沙妥珠单抗将晚期TNBC患者的中位无进展生存期从1.7个月大幅提高到5.6个月,中位总生存期也从6.7个月延长到12.1个月。目前,这一药物已经在国内获批上市。 除戈沙妥珠单抗外,同样靶向Trop-2的Datopotamab Deruxtecan(Dato-DXd)也在初步试验中也取得了不错的疗效,客观缓解率达到了35%。 ADC药物通过靶向Trop-2,将其上搭载的细胞毒性药物送给癌细胞 你的三阴,真的三阴吗? 虽然说三阴性乳腺癌的定义是雌激素受体、孕激素受体和HER2均为阴性,但阴性并不意味着完全不表达这些分子。比如说HER2,只有免疫组化评分达到3+才被视为阳性,1+和2+的低表达患者只是因为使用曲妥珠单抗等传统HER2靶向疗法效果不佳,才被视为阴性。 但最近,一款HER2靶向的ADC药物DS-8201挑战了HER2的阳性标准。在包括45%TNBC患者的HER2低表达患者中,DS-8201相比医生选择的化疗,将中位无进展生存期从5.1个月提高到9.9个月,中位总生存期从16.8个月延长到23.4个月,首次让HER2低表达患者也能从HER2靶向治疗中获益。 在HR阴性乳腺癌中,有22.5%为HER2低表达,原先被视为TNBC 此外,通过雄激素受体、PI3K、EGFR等靶点治疗TNBC的研究也都取得了一定的成果。大红大紫的免疫治疗虽说在TNBC中一路走的磕磕绊绊,多个适应症获批又被撤回,但K药联合化疗在PD-L1阳性的小部分患者中还是有不错的效果。 希望将来能有更多更有效的TNBC疗法诞生。但也不要忘了,定期筛查,及时在早期发现肿瘤,才是乳腺癌防治的最佳法宝。  

小D
必看!不同分型乳腺癌脑转移治疗策略,建议收藏

必看!不同分型乳腺癌脑转移治疗策略,建议收藏

脑转移影响肿瘤患者的生活质量及生存。美国每年新发脑转移20万例,其中乳腺癌占10%~15%。10%~15%的晚期转移性乳腺癌(BC)患者在疾病期间发生脑转移(BM),这类患者常常预后差,由于不同的分子分型,预后的差异性也很大。 不同亚型乳腺癌脑转移 人表皮生长因子受体2(HER2)阳性乳腺癌患者脑转移发生率最高。HER2阳性乳腺癌患者中枢神经系统转移的比例为30%~55%。而抗HER2靶向治疗可以延长BC患者的生存期,但靶向药却不能透过血脑屏障,使得中枢神经系统成为肿瘤细胞的“聚集地”,这也是导致HER2阳性乳腺癌患者中枢神经系统转移比例明显增高的原因之一。 三阴乳腺癌(TNBC)的脑转移发生率在25%~46%,在4种分子亚型中,TNBC更容易发生脑转移。由于其恶性程度高,侵袭力强,发生脑转移的时间明显早于HER2阳性乳腺癌患者。TNBC患者初诊时就较常发生脑转移。脑转移常发生于化疗耐药颅外病灶进展时,放疗后脑转移易复发。TNBC预后也是4种亚型中最差的一种,中位总生存为6个月,其中PS评分高的为9个月,而PS评分差的为3个月。 激素受体(HR)阳性乳腺癌恶性程度明显低于HER2阳性乳腺癌和三阴乳腺癌。此亚型的脑转移预后较好,发生率低。中位总生存期在15~17个月。 乳腺癌脑转移治疗 01  HER2阳性乳腺癌  美国临床肿瘤协会(ASCO)2020年会讨论了HER2阳性乳腺癌脑转移治疗的新进展。HER2CLIMB试验对图卡替尼(Tukysa)联合曲妥珠单抗+卡培他滨与安慰剂联合曲妥珠单抗+卡培他滨进行了比较。结果显示:在291例脑转移(BM)患者中,与安慰剂组相比,图卡替尼组的脑部疾病或死亡风险降低了68%;两组的中位OS分别为18.1个月和12.0个月,图卡替尼组的总体死亡风险降低了42%。 HER2CLIMB是首个纳入存在未治疗的脑转移、局部治疗后脑转移患者的随机、双盲实验,证实了乳腺癌患者可以从免疫治疗中获益。图卡替尼是治疗脑转移的有效靶向药,更多关于图卡替尼的介绍点击蓝字查看:脑转移就没救了?一靶向新疗法将脑转移进展风险降低68%!改变晚期乳腺癌治疗格局。 来那替尼(neratinib)是一种靶向HER2的2型激酶抑制剂,与拉帕替尼(lapatinib)类似。在2020年SABCS大会上(2019年第42届圣安东尼奥乳腺癌研讨会)就公布了3个来那替尼针对乳癌脑转移的治疗数据,对来自NALA,NEfERT-T和TBCRC 022试验的数据进行的综合分析表明,来那替尼对患有脑转移的HER2阳性乳腺癌患者具有潜力,为患者带来更多治疗选择和生存获益。 在III期NALA研究中,先前接受过≥2 HER2靶向治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中,来那替尼联合卡培他滨的中枢脑转移有效率ORR为26.3%,其中包括1例完全缓解;NEfERT-T II期试验纳入了未接受过治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者,该试验显示,来那替尼和紫杉醇的中枢脑转移的有效率 ORR为100%;在II期TBCRC 022试验的队列3a中,来那替尼联合卡培他滨治疗具有脑转移且未接受过拉帕替尼治疗的HER2阳性乳腺癌患者CNS 有效率ORR(中枢神经系统综合客观反应率)为49% 。 之所以脑转移患者的药物治疗效果差,原因之一就是药物分子无法透过血脑屏障。早期报道也证实了TDM1在治疗进展性HER2阳性脑转移患者中的优势。Krop等研究分析了TDM1与卡培他滨+拉帕替尼分别对HER2阳性乳腺癌脑转移患者的治疗效果。结果表明:TDM1更能明显的改善BM患者的OS情况。 02  三阴乳腺癌  三阴乳腺癌患者BM发生率高,常规化疗对其疗效有限,因此,在临床上迫切需要新的分子靶向治疗药物。贝伐单抗是一种大分子抗血管生成药物,联合化疗可以提高乳腺癌脑转移患者的临床疗效。有研究证实,一定剂量的贝伐单抗能延迟脑坏死的发生,有效缓解脑坏死引起的症状,改善患者的卡是功能状态和脑坏死症状。 03  全脑放疗(WBRT)与立体定向放疗(SRS) SRS因具有高精确度、微创性等特点而被广泛用于脑转移瘤的治疗。SRS剂量为正常脑放疗剂量的1~5倍,适用于3cm以下肿瘤,特殊部位可扩大到4cm。SRS几乎可用于所有部位脑转移,毒性与肿瘤部位和放疗剂量有关。急性不良反应较少,可能短期导致脑水肿加重,但是颅外症状少见。SRS完成9~12个月后,约20%~25%出现放疗相关坏死,但多数无症状,有症状放疗相关坏死发生率<10%。 WBRT是一种局部治疗手段,对脑组织放疗强度中等。对于不适合SRS或手术的患者来说,WBRT是重要的姑息治疗手段,多数患者能从中获益。WBRT近期不良反应包括乏力、头痛、恶心、呕吐、脱发、中耳炎。2~4个月后会出现短期的记忆力下降,尤其是老年患者。长期对认知功能有影响。 展望 脑转移是晚期乳腺癌常见的并发症。乳腺癌脑转移患者通常病情进展迅速,预后较差。但相信,随着研究的不断发展,脑转移的治疗手段会越来越成熟,会更加精准的对乳腺癌脑转移患者实行个体化治疗,有效提高患者的生存期和生活质量。    参考资料 [1]. 《癌症进展》刘德总,杨颖涛 郑州大学第五附属医院 [2].  https://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/drzenghuidr_4877860205.htm

半夏
三阴乳腺癌不是绝路!最新指南指明方向!还有HR阳性乳腺癌最新疗法!

三阴乳腺癌不是绝路!最新指南指明方向!还有HR阳性乳腺癌最新疗法!

CSCO(中国临床肿瘤学会)每年都会发布不同肿瘤的诊疗指南,最近2022版CSCO乳腺癌诊疗指南已经发布了,其中三阴性乳腺癌除了更新免疫治疗方案,还新引入了抗体耦联(ADC)药物和靶向药物(PARP抑制剂),更新后的CSCO指南已经跟国际最新研究接轨。此外激素受体阳性(HR+)乳腺癌部分也进行了调整,引入了更多靶向药物。 三阴性乳腺癌新辅助治疗 新辅助治疗指根治性手术前的全身治疗,目的为缩小乳腺和/或区域淋巴结中的肿瘤,并根据疗效来指导辅助治疗,降低手术后的复发风险。三阴性乳腺癌侵袭性高,一般需要进行新辅助治疗。 三阴性乳腺癌新辅助治疗今年两个更新,详见下图: 图一 三阴性乳腺癌新辅助治疗更新(红色字部分) 来源 2022 CSCO指南会 注:T为紫杉醇类药物,包括多西他赛、白蛋白紫杉醇、紫杉醇;A为蒽环类药物,包括表柔比星、吡柔比星、多柔比星;C为环磷酰胺 ;P为铂类药物,包括顺铂、卡铂 三阴性乳腺癌新辅助治疗部分最重要的更新是增加了化疗联合免疫治疗,主要是基于KEYNOTE-522研究,该研究结果显示,帕博利珠单抗联合含铂化疗新辅助治疗,序贯帕博利珠单抗辅助治疗的方案,相比单纯化疗可以显著提高病理完全缓解(pCR)率,显著延长中位无事件生存期(无复发或死亡或停止治疗)。 CSCO指南在新辅助治疗部分增加免疫治疗后就与美国NCCN指南接轨了。不过帕博利珠单抗在国内虽然已经上市,但并无三阴性乳腺癌适应症获批,医保对帕博利珠单抗用于三阴性乳腺癌也不报销,国内的相关研究还在进行,因此CSCO指南将帕博利珠单抗+化疗的方案放在III级推荐。   而NCCN 2022 V2版指南明确高风险(II期-III期)三阴性乳腺癌新辅助治疗优先推荐帕博利珠单抗+卡铂+紫杉醇,序贯帕博利珠单抗+环磷酰胺+表柔比星或吡柔比星,之后辅助治疗为帕博利珠单抗。 图二 KEYNOTE-522研究主要研究结果 来源 2022 CSCO指南会 此外CSCO指南在II级推荐部分新增了一个蒽环类序贯铂类的化疗方案AC-TP,加上I级推荐原有的TP方案,CSCO指南总共推荐2个含铂的纯化疗新辅助治疗方案。 CSCO指南加入不少含铂的纯化疗方案是因为有一些研究提示三阴性乳腺癌新辅助治疗加入铂类药物可提高pCR率。在国内三阴性乳腺癌免疫治疗可及性不足的情况下,笔者认为CSCO指南这样推荐有一定的现实意义。  而NCCN指南并未优先推荐含铂的纯化疗方案,只在其他推荐中有多西他赛+卡铂(仅限新辅助治疗)、紫杉醇+卡铂两个方案(相当于CSCO指南的TP方案)用于经筛选的三阴性乳腺癌。 NCCN指南在注释中说明:在三阴性乳腺癌新辅助化疗中加入铂类药物仍有争议,有些研究显示含铂方案可提高pCR率,但长期获益仍然未知。不推荐铂类药物作为新辅助化疗的一部分,常规用于包括BRCA突变在内的大多数三阴性乳腺癌,但经过筛选的患者,例如需要更好的局部控制的患者可以考虑含铂化疗作为新辅助治疗。不推荐辅助治疗阶段应用铂类药物。 如果铂类药物加入含蒽环类的化疗方案中,不同药物的最佳用药次序以及搭配的紫杉醇类药物的最佳选择仍未确定。 图三 国内的NeoCART研究显示多西他赛+卡铂相比吡柔比星+多西他赛+环磷酰胺可显著提高新辅助治疗的pCR率 来源 2022 CSCO指南会 新辅助治疗后的辅助治疗 辅助治疗为根治性手术后的全身性治疗,辅助治疗的方案需要根据新辅助治疗的效果进行选择。CSCO乳腺癌指南三阴性乳腺癌部分新增了新辅助治疗后的辅助治疗部分,详见下图: 图四 三阴性乳腺癌新辅助治疗后的辅助治疗 来源 2022 CSCO指南会 CSCO指南新增上述部分后与NCCN指南基本一致,只不过奥拉帕利、帕博利珠单抗这些药物虽然已经在中国上市,但都没有三阴性乳腺癌适应症,国家医保也不报销,所以CSCO指南未将这些药物列入I级推荐。 三阴性乳腺癌未经新辅助治疗的辅助治疗 有部分三阴性乳腺癌患者并未接受新辅助治疗,而是直接手术切除肿瘤,对于这部分患者手术后的辅助治疗,2022年版CSCO指南也做了更新,详见下图: 图五 三阴性乳腺癌未经新辅助治疗的辅助治疗更新,来源 2022 CSCO指南会 注:ddAC-ddT指缩短用药间隔的剂量密集AC-T方案;F为为5-FU 2022年版指南在淋巴结阳性和肿瘤>2cm患者的II级和III级推荐中新增了含铂化疗方案。该更新主要是基于我国的PATTERN研究,该研究显示TP方案相比FEC-T方案显著提高了5年无疾病生存(DFS)率: 86.5% vs 80.3%,风险比 [HR] = 0.65;95% CI,0.44- 0.96;P  =0 […]

半夏
再迎突破,PD-1全面进军早期癌症,乳腺癌患者复发风险大幅降低37%

再迎突破,PD-1全面进军早期癌症,乳腺癌患者复发风险大幅降低37%

近日,顶级期刊NEJM上公布了早期三阴乳腺癌使用K药新辅助治疗的III期临床试验Keynote-522的第四次中期分析结果[1]:在中位随访了39.1个月后,在新辅助治疗中使用K药+化疗的患者3年无事件生存率为84.5%,仅使用化疗的患者为76.8%。 相比仅使用化疗,K药的加入让早期三阴乳腺癌患者在3年内死亡或出现病情进展无法手术、局部或远处复发、第二癌症等不良事件的风险降低了37%。 三阴乳腺癌是乳腺癌中的“大魔王”。虽然乳腺癌整体的5年生存率已经达到了90%左右[2],但哪怕是早期的三阴乳腺癌,5年生存率也只有77%[3]。 在2019年3月,FDA批准了免疫治疗药物T药用于晚期或转移性三阴乳腺癌的治疗。20年11月,K药也被批准用于不可切除或转移性的三阴乳腺癌。免疫治疗成为了晚期三阴乳腺癌治疗的一类重要方法(参考:星火燎原,免疫治疗正攻克最棘手的乳腺癌)。 当然,我们知道,免疫治疗要调动患者自身的免疫力,用得越早,患者自身越好,免疫力越强,就越容易获得更好的疗效。如果三阴乳腺癌患者能在疾病早期就用上免疫治疗,应当会有更好的疗效。 Keynote-522试验就测试了在三阴乳腺癌患者中早期应用免疫治疗药物K药的效果。研究一共招募了1174名II期或III期的三阴乳腺癌患者,其中784人被分配进入K药联合化疗组,390被分配进入化疗组。 K药联合化疗组患者要先接受一个或两个周期的K药联合化疗的新辅助治疗,之首接受根治性手术,术后继续使用K药做辅助治疗。而化疗组在新辅助治疗阶段仅使用化疗,而术后辅助治疗阶段只使用安慰剂。 在2020年2月的第一次中期分析中,K药联合化疗组的病理完全缓解率达到了64.8%,显著高于化疗组的51.2%[4]。这样的病理完全缓解优势能否带来患者的生存获益呢? 在中位随访39.1个月时,K药联合化疗组的123位患者(15.7%)和化疗组的93位患者(23.8%)死亡或发生了病情进展无法手术、局部或远处复发、第二原发性癌症等临床不良事件,两组的3年无事件生存率分别为84.5%和76.8%。 在新辅助治疗和辅助治疗阶段加入K药,让早期三阴乳腺癌患者死亡或出现上述临床不良事件的风险降低了37%。 K药的加入显著增加了患者的3年无事件生存率 此次分析时,K药联合化疗组和化疗组分别有80名(10.2%)和55名(14.1%)患者死亡,估计两组的3年总生存率分别为89.7%和86.9%,尚无显著差异。但随着随访的继续,两组间生存率的差异应当会逐渐显著。 安全性上,K药联合化疗组和化疗组分别有34.1%和20.1%的患者发生了严重治疗相关不良事件,分别有4人和1人因治疗相关不良事件死亡。大多数的治疗相关不良事件都发生在新辅助治疗阶段。 研究负责人Peter Schmid教授表示:“这意味着三阴乳腺癌的治愈率大幅提高。仅在美国,这一新疗法每年将能拯救1万人的生命。” 目前,FDA已批准K药与化疗联合用于早期高危三阴乳腺癌的新辅助治疗,并在术后单独用于辅助治疗。 参考文献: [1]. Schmid, P., etal. (2022). “Event-free Survival with Pembrolizumab in EarlyTriple-Negative Breast Cancer.” New England Journal of Medicine 386(6):556-567. [2]. Siegel, R. L.,et al. (2021). “Cancer Statistics,2021.” CA: A Cancer Journal forClinicians 71(1): 7-33. [3]. Sikov W M,Polley […]

小D
还在用化疗就out了!!三阴乳腺癌最新靶向/免疫/疫苗进展一览

还在用化疗就out了!!三阴乳腺癌最新靶向/免疫/疫苗进展一览

乳腺癌已成为我国发病率最高的恶性肿瘤,其中三阴乳腺癌(TNBC)最为棘手。患者被确诊时一般年纪较轻,且病情已常为晚期。因为对内分泌和靶向治疗都不敏感,多年来化疗一直是TNBC的标准治疗方法。患者化疗的中位生存时间一般为12-18个月,且复发转移率高,毒性反应较重,常有患者对化疗不耐受、预后较差。近年来,通过科学家们的不断努力,三阴乳腺癌的靶向和免疫治疗领域已有了突破性进展。让我们一起来看看吧~ 01 新靶点 #1 PI3K PI3K是一组质膜相关脂质激酶,激活后可以对肿瘤细胞产生生物学效应,PI3KCA基因也是三阴乳腺癌中最常见的突变基因之一,突变频率约为25%。 因此,PI3K的下游因子AKT和mTOR或许将成为靶向治疗的新靶点。2020年ESMO乳腺癌会议上,公布了新靶点AKT抑制剂ipatasertib治疗晚期或转移性TNBC的LOTUS II期临床试验结果:ipatasertib+紫杉醇组的中位总生存期(OS)为25.8个月,而安慰剂+紫杉醇组为16.9个月(HR,0.80;95%CI,0.50-1.28)。 ipatasertib组中位OS超过两年,比安慰剂组长9个月,这是晚期或转移性TNBC治疗上的一个突破。ipatasertib已在中国获批临床,拟开发用于AKT1/2/3突变的阳性实体瘤。 目前PI3K/AKT/mTOR抑制剂的联合应用也在临床前研究中显示出一定的疗效。如何最大的发挥PI3K/AKT/mTOR抑制剂的作用将成为下一步研究的方向。 PI3K/AKT/mTOR信号通路 #2 BRCA BRCA是与遗传性乳腺癌发生直接相关的基因,包括BRCA1、BRCA2。BRCA编码的蛋白能影响dsDNA的同源重组修复(HRR)、参与细胞周期调控、基因转录调节等。当肿瘤细胞受到化疗药物介导DNA损伤时,若细胞中的BRCA基因发生缺失突变,便不能发挥HRR功能,细胞死亡。多数TNBC存在BRCA1/2的缺失或突变。 PRAP是DNA单链损伤修复的关键酶,能识别并结合到DNA断裂位置,通过碱基切除途径参与DNA单链损伤修复过程。 如果肿瘤细胞存在BRCA1/2突变,PARP抑制剂的敏感性也会随之增强,从而达到抗肿瘤的目的。 奥拉帕利(olaparib)就是一种PARP抑制剂。2018年奥拉帕利成为首个被FDA批准用于BRCA基因突变的HER-2阴性乳腺癌。这项批准的基础数据来自OlympiAD III期试验,已于2017年6月发表在《新英格兰医学杂志》上。 试验结果表明,与化疗组相比,奥拉帕利显著延长了患者的PFS(无进展生存期),将疾病进展或死亡风险降低了42%(HR 0.58; 95%CI 0.43-0.80; P = 0.0009,中位PFS:7.0 vs 4.2个月)。 存在可测量病灶的患者服用奥利帕利(n = 167),客观缓解率(ORR)达到了52%(95%CI 44-60),而化疗组(n=66)的ORR仅为23%(95%CI 13-35)。此外,奥拉帕利组患者的完全缓解率为7.8%,而化疗组仅为1.5%。 奥拉帕利相比化疗已有了显著的优势,且已在中国大陆上市。PARP抑制剂相比化疗能不能有更显著的优势还有待进一步探索。 #3 TROP-2 TROP2是一种糖蛋白,最初被描述为滋养细胞的表面标志物,但随后科学家发现TROP2在许多实体瘤中表达增高,而在正常组织中表达降低,再加上TROP2是定位在细胞膜上的蛋白,因此TROP2在肿瘤治疗领域中成为了一个很好的靶点。它通过几种信号传导途径调节癌症的生长,侵袭和扩散,并在干细胞生物学和其他疾病中也发挥作用。 戈沙妥珠单抗是一款First in class抗Trop-2抗体药物偶联物(ADC)。由抗TROP- 2单抗和细胞毒SN-38组成。该药在乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、尿路上皮癌、子宫内膜癌、头颈癌方面都有临床研究铺设,是泛癌种的使用药物。在2020年4月22日,戈沙妥珠单抗获得FDA加速批准,用于三线及以上转移性三阴乳腺癌,成为首个上市的Trop-2靶向药物。 该获批是基于ASCENT是一项全球性随机3期试验,旨在对468例复发性或难治性转移性三阴性乳腺癌患者评价戈沙妥珠单抗与单药化疗 (艾立布林、长春瑞滨、卡培他滨或吉西他滨,由医师选择) 相比的疗效和安全性。主要终点为未脑转移患者的无进展生存(由盲法独立集中复核确定),次要终点包括总生存、客观缓解率、安全性。 结果发现,戈沙妥珠单抗与化疗相比: 中位无进展生存:5.6月vs1.7月(95%置信区间:4.3~6.3、1.5~2.6) 进展或死亡风险:减少59%(风险比:0.41,95%置信区间:0.32~0.52,P<0.001) 中位总生存时间:12.1月vs6.7个月(95%置信区间:10.7~14.0、5.8~7.7) 总死亡风险:减少52%(风险比:0.48,95%置信区间:0.38~0.59,P<0.001) 客观缓解率:35%vs5% 3级或以上治疗相关不良事件包括:中性粒细胞减少(SG vs 化疗组:51% vs 33%)、白细胞减少(10% vs […]

半夏
PD-L1阴性三阴乳腺癌使用免疫治疗也能起效!?真实案例分享~~

PD-L1阴性三阴乳腺癌使用免疫治疗也能起效!?真实案例分享~~

2019 年 3 月,FDA正式批准阿替利珠单抗(Tecentriq)联合白蛋白结合型紫杉醇用于肿瘤表达 PD-L1 阳性的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)成人患者。但是,迄今为止,尚未报道过免疫治疗在PD-L1阴性TNBC中的疗效。在这里,我们介绍了一名患有 TNBC 且肿瘤浸润淋巴细胞低且 PD-L1 阴性疾病的女性的案例研究,患者对T药单药以及化免联合方案取得了显著而持久的临床反应。让我们一起来看看吧~ 初始诊断为ER+/HER2+乳腺癌 一名 44 岁的西班牙白人女性没有明显的家族史或遗传史,最初于 2008 年被诊断出患有左侧乳腺癌 (pT2N3M0)。病理报告显示 ER+、PR -和 HER2+ 乳腺浸润性癌。她于 2008 年 10 月接受了手术,并接受了基于抗 HER2 的辅助化疗,随后进行了局部放疗和内分泌治疗。 十年后,转变成ER+/HER2-乳腺癌 伴随骨转移 2018年4月,患者经超声诊断为右侧锁骨上和腋窝阳性淋巴结(17mm和3mm)。通过 PET/CT 扫描检测到骨转移。对右侧锁骨上淋巴结进行了核心活检,结果显示 ER+ 和 HER2 -浸润性小叶癌。在该肿瘤活检中,基于扩增子的泛癌基因 DNA 测序面板显示存在PIK3CA E545K(18% 突变等位基因频率 [MAF])和 726F(16% MAF)体细胞突变。作为一线治疗,她接受了氟维司群和哌柏西利(每天 125 毫克,服用 3 周,停药 1 周)直到 2019 年 5 月(治疗 13 个月),观察到骨骼和淋巴结进展。 病情再次进展为TNBC小叶癌, 化免联合方案起效 医生对患者右侧乳房和腋窝淋巴结又进行了两次新的活检,发现 TNBC 小叶癌。在乳腺病变中,肿瘤的 Ki67 为 […]

半夏
ADC发展迅猛,看国内外药企如何布局乳腺癌!

ADC发展迅猛,看国内外药企如何布局乳腺癌!

近年来ADC药物兴起,尤其是在乳腺癌领域发展迅猛,众多国内外药企纷纷布局。小编盘点了目前进度比较领先的14款ADC产品,供各位读者参考~ “抗癌神药”ADC 前面说了这么多,可能还有患者不太理解什么是ADC药物。ADC,即抗体药物偶联物,就是将靶向特定抗原的抗体(mAb),通过连接子(linker)与药物载荷-细胞毒小分子(payload)连接在一起。ADC药物依靠抗体的特定靶向性到达肿瘤细胞,再通过内吞作用进入到细胞,在低pH值或溶酶体蛋白的作用下linker断裂,释放出细胞毒小分子,从而发挥对肿瘤细胞的杀伤作用。 1 首个ADC药物——T-DM1 2013年,FDA批准Trastuzumab Emtansine Kadcyla(T-DM1,赫赛莱)上市,用于治疗HER2阳性的转移性乳腺癌患者,成为全球首个获批的单药治疗实体瘤的抗体药物偶联物。2020年1月,罗氏制药宣布,国家药品监督管理总局正式批准创新靶向药物赫赛用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。也是中国第一个HER2靶向与化疗偶联的ADC产品。 T-DM1由曲妥珠单抗、强效的毒素小分子DM1(美坦辛衍生物)通过硫醚连接体偶联而成。T-DM1机制独特,具有靶向、强效以及稳定的特点。 让T-DM1一炮而红的著名的KATHERINE研究是一项国际多中心Ⅲ期临床研究,共计纳入1486例采用含曲妥珠单抗方案进行新辅助治疗后non-pCR的HER2阳性乳腺癌患者,这部分患者有多数单独应用曲妥珠单抗,少部分患者应用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗。入组患者1:1随机入组,分别接受T-DM1或曲妥珠单抗治疗。研究的主要终点是iDFS。全球ITT人群中,两组3年iDFS分别为88.3%和77.0%,绝对差异为11.3%,T-DM1组疾病复发、死亡风险较曲妥珠单抗组降低50%(HR 0.50;95%CI 0.39 ~ 0.64;P < 0.001 )。 但是二代ADC药物的出现——DS8201给TDM1带来了不小的冲击。 DESTINY-Breast03研究是首个头对头对比ADC药物(DS8201和T-DM1)治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效与安全性的一项多中心、开放性、随机、Ⅲ期临床研究,纳入了先前在晚期或转移性环境中接受过曲妥珠单抗(赫赛汀)和紫杉类治疗的不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌患者。值得注意的是,这些患者被允许具有临床稳定的、经治疗的脑转移。 共有 524 名参与者以 1:1 的比例随机接受每 3 周 5.4 mg/kg 的DS8201(n = 261)或每 3 周 3.6 mg/kg 的 T-DM1(n = 263)。DS8201的中位随访时间为 16.2 个月,T-DM1 的中位随访时间为 15.3 个月。在所有治疗组中,参与者的中位年龄为 54.3 岁,99.6% 是女性,大多数来自亚洲,并且每个免疫组织化学的 HER2 状态为 3+。此外,研究组 59.0% 和对照组 66.5% […]

半夏
三阴乳腺癌再出新药!超后线治疗ORR高达35%,登顶《新英格兰》!

三阴乳腺癌再出新药!超后线治疗ORR高达35%,登顶《新英格兰》!

近日(2021年5月12日),据CDE官网公告,云顶药业在中国提交了其TROP2-ADC药物—注射用戈沙妥组单抗 (IMMU-132)的上市申请,治疗既往接受过至少2线治疗的转移性三阴乳腺癌患者。此外,戈沙妥组单抗拟被纳入优先审评通道。 2021年4月22日,《新英格兰医学杂志》在线发表了ASCENT三期临床研究报告,进一步比较了戈沙妥组单抗或单药化疗对难治型晚期三阴性乳腺癌患者的有效性和安全性。让我们一起来看看吧~ 再次登顶新英格兰, 超后线治疗ORR达35% 该研究纳入了既往至少接受过2种标准化疗进展复发的晚期三阴乳癌患者,以1:1的比例随机分配到戈沙妥组单抗(10mg/kg)组或其他标准化疗组(艾日布林/吉西他滨/卡培他滨/长春瑞滨)。 结果显示:戈沙妥组单抗组的ORR(客观缓解率)高达35%,远高于传统的化疗组的5%;中位无进展生存期为5.6月vs1.7月(95%置信区间:4.3~6.3、1.5~2.6),将疾病进展或死亡风险减少59%(风险比:0.41,95%置信区间:0.32~0.52,P<0.001);中位总生存时间为12.1月vs6.7个月(95%置信区间:10.7~14.0、5.8~7.7),总死亡风险减少52%(风险比:0.48,95%置信区间:0.38~0.59,P<0.001) 亚组分析表明,无论年龄、种族、既往治疗方案数量、地理区域、是否用过PD-1或PD-L1抑制剂、有无肝转移,戈沙妥组单抗组的进展或死亡风险都显著减少。安全性方面,与化疗相比,≥3级治疗相关主要不良事件为:中性粒细胞减少(51%vs33%);白细胞减少(10%vs5%);腹泻(10%vs<1%);贫血(8%vs5%);发热性中性粒细胞减少(6%vs2%)。 因此,该研究结果表明,对于晚期三阴性乳腺癌患者,戈沙妥组单抗与单药化疗相比,无进展生存和总生存显著较长,同时骨髓抑制和腹泻发生率较高。戈沙妥组单抗的成功,为三阴乳癌的乏药时代打开一片曙光,为经历过多种治疗后无药可选的三阴乳癌患者带来了强有力的挽救保障。期待它在国内的正式获批。 TROP-2靶点与致癌 TROP-2属于TACSTD家族,是由TACSTD2基因编码表达的细胞表面糖蛋白,又名肿瘤相关钙离子信号转导子2(TACSTD2)、表皮糖蛋白1(EGP-1)、胃肠肿瘤相关抗原(GA733-1)、表面标志物1(M1S1)。研究人员对Trop-2的表达、作用和功能的关注由来已久。在1990年左右,研究人员已经发现抗Trop-2单克隆抗体可以与许多不同的癌症类型结合。 研究发现,与正常组织相比,TROP-2在各种人类上皮癌中表达更高,包括乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌、头颈癌和卵巢癌等。Trop-2的过表达在肿瘤生长过程中起着关键作用。此外,在乳腺癌等几种癌症中,Trop-2的高表达还被发现与更具侵袭性的疾病和预后不良相关。 由于TROP-2在多种实体肿瘤中高表达的特性,研究者对此开发了多种ADC(抗体偶联物)型“杀肿瘤精准导弹”。  

半夏
新药挑战最难三阴乳癌,将乳腺癌转移减少 97% 以上!FDA快速通道指定

新药挑战最难三阴乳癌,将乳腺癌转移减少 97% 以上!FDA快速通道指定

文章来源:汝爱一生   尽管近年来乳腺癌治疗已取得了非凡的进步,但转移性三阴乳腺癌(TNBC)仍有着极差的预后。CCR5 拮抗剂 Leronlimab (PRO140) 是一种人源化IgG4单克隆抗体,接受卡铂联合Leronlimab治疗30天的患者,癌症相关巨噬细胞(CAMLs)减少了72%!彰显出非常有潜力的临床应答。 关于leronlimab Leronlimab(PRO140)是一种人源化IgG4单克隆抗体,可靶向阻断趋化因子受体5(CCR5)。CCR5是细胞内β趋化因子(RANTES、MIP1α和MIP1β)的受体,具有调控T细胞和单核细胞/巨嗜细胞系的迁移、增殖与免疫的功能,主要表达于记忆性的静止期T淋巴细胞、单核细胞、未成熟的树突状细胞等的细胞膜上。2019 年 5 月,FDA 授予 leronlimab与卡铂联合用于治疗 CCR5 阳性转移性 TNBC 患者的快速通道指定。该药物之前还获得了与高效抗逆转录病毒疗法联合用于 HIV 感染患者的快速通道认定。“这是对转移性三阴性乳腺癌潜在治疗模式变换的重要认可,”生产厂商CytoDyn公司副主席兼首席医疗官Richard Pestell博士在新闻稿中表示。“目前,转移性三阴乳腺癌患者没有持久有效的治疗选择,我们感谢FDA认识到leronlimab对转移性三阴乳腺癌患者的治疗潜力。”   先前的研究表明,CCR5 参与肿瘤侵袭和转移,并且该标志物的表达增加可能代表了许多癌症的疾病状态。其他研究结果表明,CCR5 阻断剂可以阻止侵袭性乳腺癌和前列腺癌的实验室和临床前模型中的肿瘤转移。在小鼠异种移植模型中,该药剂已被证明可将乳腺癌转移减少 97% 以上!   Leronlimab治疗30天后,癌症相关巨噬细胞减少了72%!  根据一项1b/2 期试验的 12 个月的初步分析数据显示,卡铂联合Leronlimab治疗TNBC患者的癌症相关巨噬细胞(CAMLs)减少了72%,与这30名转移性TNBC患者的总生存 (OS) 增加约 450% 有关。报告显示,仅在4例患者接受 leronlimab 治疗30天后就出现了 CAML 的减少,还发现 CAML 的减少与该人群的平均无进展生存期 (PFS) 增加约 300% 相关。     研究人员还指出,在肿瘤组织活检中观察到的高 CCR5 可能有助于对在 leronlimab 上出现疾病进展的患者进行分层管理。相反,CAML 和循环肿瘤细胞 (CTC) […]

半夏
免疫疗法来袭!K药降低三阴乳腺癌进展风险37%,最难治乳腺癌有望得到治愈!

免疫疗法来袭!K药降低三阴乳腺癌进展风险37%,最难治乳腺癌有望得到治愈!

文章来源:汝爱一生   乳腺癌就像一个“大家族”,可细分为luminal A型、luminal B型、HER-2阳性和三阴型四大亚型。其中三阴型乳腺癌(TNBC)是最“毒”的一种。正如其名,“三阴”指的就是雌激素受体、孕激素受体和HER-2这三个主要治疗靶点均为阴性。多年来化疗一直是TNBC的标准治疗方法。患者化疗的中位生存时间一般为12-18个月,且复发转移率高,毒性反应较重,有相当一部分的TNBC患者承受了化疗毒副作用带来的痛苦,且一旦化疗耐药复发转移几乎不可治愈。所以科学家们对TNBC的治疗研究一直在不断地探索,也逐渐找到了适合TNBC的新靶点和治疗方向。 K药到达双重主要临床终点! 将EFS事件风险降低了37%!   今日,默沙东(MSD)宣布,其抗PD-1疗法Keytruda在治疗高风险早期三阴性乳腺癌(TNBC)中达到达3期主要临床终点。   在KEYNOTE-522试验中,所有入组的患者按 2:1 的比例随机接受每 3 周 200 毫克的K药(n = 784)或安慰剂(n = 390)。 所有患者都接受了 4 个周期的卡铂+紫杉醇治疗,以及 4 个周期的阿霉素或表柔比星+环磷酰胺。并且手术后治疗组的患者继续辅助K药治疗 9 个周期或直至疾病复发或出现不能耐受的毒性。无事件生存率(EFS)和病理完全缓解 (pCR) 是该研究的双重主要终点。   在 2019 年 ESMO 大会期间提交的第一次中期分析数据表明,在接受K药治疗方案的患者中,有64.8% 的患者(n = 401)观察到了 pCR,而在单独接受化疗的患者中为 51.2%(n = 201;P = .00055)。且无论 pCR 定义如何,都能从K药免疫治疗方案中获益。   在 498 名 PD-L1 阳性患者(定义为综合阳性评分 (CPS) 为 1 […]

半夏
重磅!最难治的乳腺癌迎来颠覆性药物,ADC药物SG疗效较化疗提升7倍!患者生存期大幅延长

重磅!最难治的乳腺癌迎来颠覆性药物,ADC药物SG疗效较化疗提升7倍!患者生存期大幅延长

在不久前世界卫生组织公布的2020年全球最新癌症负担数据中,乳腺癌首次超越肺癌,成为全球第一大癌症。但好在乳腺癌算是比较好治的一类癌症,5年生存率可以到90%左右[1]。 不过有一类乳腺癌却特别狡猾——三阴乳腺癌。乳腺癌常规的治疗靶点它都不表达,免疫治疗效果也不好,直到现在,对三阴乳腺癌的治疗依然是以化疗为主[2]。而且三阴乳腺癌侵袭性强、复发率高,预后较差,尤其是一线治疗失败后进入二线治疗的患者,无进展生存期往往只有一两个月。 不过最近,乳腺癌里的这个大魔王终于遇到了个克星。在顶级期刊NEJM上新近发表的一项III期临床研究中[3],抗体偶联药物Sacituzumab Govitecan(SG),让复发或难治性三阴乳腺癌患者的中位无进展生存期达到了5.6个月,相比传统疗法的1.7个月足足提高了两倍多。 SG这个抗体偶联药物包括两个部分,用来靶向癌细胞Trop-2蛋白抗体sacituzumab,和用来杀死癌细胞的一个伊立替康类似物SN-38。如果说传统的化疗是对全身癌细胞的地毯式轰炸的话,SG等抗体偶联药物就是一枚枚专杀癌细胞的精确制导炸弹。 在此前的I/II期临床试验中,SG治疗108例转移性三阴乳腺癌患者获得了33%的客观缓解率、5.3个月的中位无进展生存期和13.0个月的中位总生存期[4],FDA也据此加速批准其用于转移性三阴乳腺癌的治疗。不过正式批准还是要看规模更大的III期临床试验。 SG的分子结构 III期试验中,研究人员一共招募了468例无脑转移的难治性或复发性三阴乳腺癌患者,按1:1分配接受传统的单药化疗或SG治疗。 这些患者中位年龄54岁,先前全部使用过紫杉烷类药物治疗,82%接受过蒽环类药物治疗,66%接受过卡铂治疗,还有27%接受过PD-(L)1抑制剂治疗。但这些治疗都没能控制住他们身上的肿瘤。 经过中位17.7个月的随访,研究人员发现: SG治疗组的客观缓解率达到了35%,是化疗组的7倍,总生存期12.1个月,接近化疗组的两倍,中位无进展生存期达5.6个月,也远超化疗组的1.7个月。相比于化疗,SG降低了三阴乳腺癌患者52%的死亡风险和65%的死亡或疾病进展风险。 SG显著提高了三阴乳腺癌患者的无进展生存期 不过在治疗相关的不良反应和3级以上严重不良反应上,SG组出现的要比化疗组更多。SG组中,中性粒细胞减少、腹泻、恶心、脱发、疲劳和贫血的发生率分别为63%、59%、57%46%和45%,而化疗组中相应不良反应发生率只有43%、12%、26%、16%、30%和24%。但相比于SG压倒性的疗效优势,这些多出来的不良反应也是可以接受的。 除了用作三阴乳腺癌的二线治疗,目前,SG用于早期三阴乳腺癌新辅助治疗、辅助治疗,以及与免疫治疗或PARP抑制剂联用的试验也在进行当中。也期待SG这一神药能再次给我们带来惊喜。 参考文献: [1]. Siegel, R. L.,et al. (2021). “Cancer Statistics, 2021.” CA: A Cancer Journal forClinicians 71(1): 7-33. [2]. Cardoso F, CostaA, Senkus E, et al. 3rd ESO–ESMO international consensus guidelines foradvanced breast cancer (ABC 3)[J]. The Breast, 2017, 31: 244-259. [3]. […]

小D
三阴乳腺癌喜忧参半:老药翻车?新药惊艳四座!

三阴乳腺癌喜忧参半:老药翻车?新药惊艳四座!

文章来源:汝爱一生   目前临床,大多数三阴乳癌(TNBC)患者在接受一线化疗后基本都会出现疾病进展,研究发现,对化疗的耐药与丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)通路的上调有关。  老药新用, MEK抑制剂能否拯救三阴乳癌? 考比替尼(Cobimetinib)是一种MAPK /细胞外信号调节激酶(MEK)抑制剂,可能会增加对紫杉烷类和程序性死亡配体1抑制剂的敏感性。2015年,FDA已批准考比替尼用于BRAF V600E或V600K突变阳性、不可切除性或转移性黑色素瘤患者。由于MAPK通路的上调可能与导致mTNBC中紫杉烷耐药相关,因此研究者们假设——考比替尼加紫杉醇可能会导致适度的临床改善。在这里我们将评估考比替尼+化疗联合或不联合T药(阿替利珠单抗)用于治疗三阴乳腺癌患者的疗效和安全性。主要终点是无进展生存期(PFS)和客观缓解率(ORR)。  COLET是一项II期,随机,多中心,三队列的研究试验。入组的患者均为≥18岁的局部晚期TNBC。所有患者被分为3列: 队列I:患者(n=106)按1:1的比例随接受考比替尼(60 mg,每28天一个周期的第3天至第23天)或安慰剂+紫杉醇(80 mg / m2,第1天、第8天和第15天); 队列II:患者(n=31)接受考比替尼联合T药(840 mg,第1天和第15天)和紫杉醇; 队列III:患者(n=31)接受考比替尼联合T药(100 mg / m2,第1天、第8天和第15天)和白蛋白紫杉醇。  结果显示: 队列I:在剂量扩展阶段,考比替尼+紫杉醇的中位PFS为5.5个月(4.2-7.4个月),而安慰剂+紫杉醇的中位PFS为3.8个月(1.9-7.2个月)(HR=0.73,95%CI 0.43-1.24,无统计学意义); ORR升高了17.4%[考比替尼+紫杉醇组:38.3%(95%CI 24.40-52.20);安慰剂加紫杉醇组:20.9%(95%CI 8.77-33.09)],但是没有统计学意义。 考比替尼+紫杉醇的中位OS为16个月,而安慰剂+紫杉醇的中位OS为19.6个月(HR =1.05; 95% CI 0.55-2.01),这个双药联合居然还不如单的紫衫醇,也是让人大跌眼镜!  队列II:三药联合(考比替尼联合T药+紫衫醇)主要研究终点ORR为34.4%(95% CI 18.57-53.19);2例患者达到CR,9例PR,11例SD;中位DOR为5.8个月(95%CI 4.44-NE);中位PFS为3.8个月(1.6-18.1个月; 95%CI 3.02-7.36);中位OS为 11.0个月(1.8-18.2个月;95%CI 9.53-NE)。 队列III:三药联合((考比替尼联合T药+白蛋白-紫衫醇))主要研究终点ORR为29.0%(95%CI 14.22-48.04);9例达到PR,16例SD;中位DoR为11.0个月(95%CI 7.26-NE);中位PFS为7.0个月 (0.0-13.3个月;95%CI 3.65-12.81)。  腹泻是所有队列中最常见的3级不良反应事件。 总结:COLET是首项评价PD-L1抑制剂、MEK抑制剂和紫杉烷联合(考比替尼+阿替利珠单抗和紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇)治疗局部晚期或mTNBC患者的研究。 在队列I中我们发现,考比替尼联合紫杉醇不会导致PFS或ORR在统计学上的显著增加。这可能与统计学设计、患者人数有限、TNBC的异质性以及导致紫杉烷耐药的其他潜在机制等等有关。 而在队列II/III中,考比替尼+T药+紫杉醇/白蛋白紫杉醇的组合也仅导致临床的适度缓解,似乎并未明显增加患者ORR,除了与上述因素有关外,还有可能与患者PD-L1的状态相关。但是,COLET中缺乏OS-PD-L1状态相关性分析,且队列II/III中患者数量较少且无对照组。COLET研究初步证明了在这种难治的人群中,MEK组合抑制剂,化学疗法和免疫疗法的潜在活性。  新药来了! Trodelvy正式获批三阴乳癌 4月8日,FDA正式批准sacituzumab govitecan(Trodelvy)用于治疗无法切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌的患者,这些患者先前曾接受过2种及以上全身疗法,其中至少1例用于转移性疾病。  Trodelvy是一种靶向TROP-2抗原的抗体偶联药物。此次正式获批是基于3期ASCENT验证性试验(NCT02574455)的临床数据。 研究结果显示:使用Trodelvy的患者中位无进展生存期(PFS)为4.8个月(95%CI:4.1-5.8),而接受化疗的患者为1.7个月(95%CI,1.5-2.5)(HR= 0.43;95%CI […]

半夏
必看!不同分型乳腺癌脑转移治疗策略,建议收藏

必看!不同分型乳腺癌脑转移治疗策略,建议收藏

文章来源:汝爱一生   脑转移影响肿瘤患者的生活质量及生存。美国每年新发脑转移20万例,其中乳腺癌占10%~15%。10%~15%的晚期转移性乳腺癌(BC)患者在疾病期间发生脑转移(BM),这类患者常常预后差,由于不同的分子分型,预后的差异性也很大。  不同亚型乳腺癌脑转移 人表皮生长因子受体2(HER2)阳性乳腺癌患者脑转移发生率最高。HER2阳性乳腺癌患者中枢神经系统转移的比例为30%~55%。而抗HER2靶向治疗可以延长BC患者的生存期,但靶向药却不能透过血脑屏障,使得中枢神经系统成为肿瘤细胞的“聚集地”,这也是导致HER2阳性乳腺癌患者中枢神经系统转移比例明显增高的原因之一。 三阴乳腺癌(TNBC)的脑转移发生率在25%~46%,在4种分子亚型中,TNBC更容易发生脑转移。由于其恶性程度高,侵袭力强,发生脑转移的时间明显早于HER2阳性乳腺癌患者。TNBC患者初诊时就较常发生脑转移。脑转移常发生于化疗耐药颅外病灶进展时,放疗后脑转移易复发。TNBC预后也是4种亚型中最差的一种,中位总生存为6个月,其中PS评分高的为9个月,而PS评分差的为3个月。 激素受体(HR)阳性乳腺癌恶性程度明显低于HER2阳性乳腺癌和三阴乳腺癌。此亚型的脑转移预后较好,发生率低。中位总生存期在15~17个月。  乳腺癌脑转移治疗 01  HER2阳性乳腺癌  美国临床肿瘤协会(ASCO)2020年会讨论了HER2阳性乳腺癌脑转移治疗的新进展。HER2CLIMB试验对图卡替尼(Tukysa)联合曲妥珠单抗+卡培他滨与安慰剂联合曲妥珠单抗+卡培他滨进行了比较。结果显示:在291例脑转移(BM)患者中,与安慰剂组相比,图卡替尼组的脑部疾病或死亡风险降低了68%;两组的中位OS分别为18.1个月和12.0个月,图卡替尼组的总体死亡风险降低了42%。   HER2CLIMB是首个纳入存在未治疗的脑转移、局部治疗后脑转移患者的随机、双盲实验,证实了乳腺癌患者可以从免疫治疗中获益。图卡替尼是治疗脑转移的有效靶向药,更多关于图卡替尼的介绍点击蓝字查看:脑转移就没救了?一靶向新疗法将脑转移进展风险降低68%!改变晚期乳腺癌治疗格局。 来那替尼(neratinib)是一种靶向HER2的2型激酶抑制剂,与拉帕替尼(lapatinib)类似。在2020年SABCS大会上(2019年第42届圣安东尼奥乳腺癌研讨会)就公布了3个来那替尼针对乳癌脑转移的治疗数据,对来自NALA,NEfERT-T和TBCRC 022试验的数据进行的综合分析表明,来那替尼对患有脑转移的HER2阳性乳腺癌患者具有潜力,为患者带来更多治疗选择和生存获益。 在III期NALA研究中,先前接受过≥2 HER2靶向治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中,来那替尼联合卡培他滨的中枢脑转移有效率ORR为26.3%,其中包括1例完全缓解;NEfERT-T II期试验纳入了未接受过治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者,该试验显示,来那替尼和紫杉醇的中枢脑转移的有效率 ORR为100%;在II期TBCRC 022试验的队列3a中,来那替尼联合卡培他滨治疗具有脑转移且未接受过拉帕替尼治疗的HER2阳性乳腺癌患者CNS 有效率ORR(中枢神经系统综合客观反应率)为49% 。  之所以脑转移患者的药物治疗效果差,原因之一就是药物分子无法透过血脑屏障。早期报道也证实了TDM1在治疗进展性HER2阳性脑转移患者中的优势。Krop等研究分析了TDM1与卡培他滨+拉帕替尼分别对HER2阳性乳腺癌脑转移患者的治疗效果。结果表明:TDM1更能明显的改善BM患者的OS情况。  02  三阴乳腺癌  三阴乳腺癌患者BM发生率高,常规化疗对其疗效有限,因此,在临床上迫切需要新的分子靶向治疗药物。贝伐单抗是一种大分子抗血管生成药物,联合化疗可以提高乳腺癌脑转移患者的临床疗效。有研究证实,一定剂量的贝伐单抗能延迟脑坏死的发生,有效缓解脑坏死引起的症状,改善患者的卡是功能状态和脑坏死症状。  03  全脑放疗(WBRT)与立体定向放疗(SRS) SRS因具有高精确度、微创性等特点而被广泛用于脑转移瘤的治疗。SRS剂量为正常脑放疗剂量的1~5倍,适用于3cm以下肿瘤,特殊部位可扩大到4cm。SRS几乎可用于所有部位脑转移,毒性与肿瘤部位和放疗剂量有关。急性不良反应较少,可能短期导致脑水肿加重,但是颅外症状少见。SRS完成9~12个月后,约20%~25%出现放疗相关坏死,但多数无症状,有症状放疗相关坏死发生率<10%。  WBRT是一种局部治疗手段,对脑组织放疗强度中等。对于不适合SRS或手术的患者来说,WBRT是重要的姑息治疗手段,多数患者能从中获益。WBRT近期不良反应包括乏力、头痛、恶心、呕吐、脱发、中耳炎。2~4个月后会出现短期的记忆力下降,尤其是老年患者。长期对认知功能有影响。  展望 脑转移是晚期乳腺癌常见的并发症。乳腺癌脑转移患者通常病情进展迅速,预后较差。但相信,随着研究的不断发展,脑转移的治疗手段会越来越成熟,会更加精准的对乳腺癌脑转移患者实行个体化治疗,有效提高患者的生存期和生活质量。   参考资料 [1]. 《癌症进展》刘德总,杨颖涛 郑州大学第五附属医院 [2].  https://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/drzenghuidr_4877860205.htm  

半夏
针对乳腺癌中的“PAM”通路,有哪些新药值得期待?

针对乳腺癌中的“PAM”通路,有哪些新药值得期待?

最近几年乳腺癌靶向治疗的一大热点,就是所谓“PAM”通路,也就是PI3K-AKT-mTOR信号通路的简写。这条通路不仅对乳腺癌细胞很重要,对许多种实体肿瘤和血液系统癌症也非常关键,因为PAM通路能管的事情太多了:癌细胞的蛋白质和脂质合成、细胞增殖、分化、代谢、耐药、凋亡,肿瘤新生血管形成、迁移和远处转移,PAM通路都会来掺一脚[1]。   但也正是因为PAM通路的影响非常广泛,想要精准打击癌细胞,又避免影响正常细胞,就很容易出现“投鼠忌器”的场面。截至目前已经获批治疗乳腺癌的PAM通路靶向药还不多,主要是PI3K抑制剂Alpelisib和mTOR抑制剂依维莫司,两种药物都已经被写入了国内外乳腺癌治疗的权威指南,用于激素受体阳性(HR+)乳腺癌患者的治疗。   以下就沿着PAM通路的顺序,介绍一下目前可用于HR+乳腺癌的靶向药物,以及一些在研药物和既往研发失败的原因。   PI3K靶向治疗 精准打击效果更好 PI3K酶可以根据结构分为I、II、III三种亚型,其中I型又分为IA、IB两种亚型,还可以根据功能区分出催化亚基和调节亚基,不同亚基还由不同的基因编码,因此区分起来非常复杂,甚至被称为癌症治疗“最难靶点”,而现有研究主要聚焦的是与癌细胞关系最密切的I型。   靶向PI3K的抑制剂,也可以根据靶向位点的不同进行区分,比起无差别式打击的“泛PI3K抑制剂”,在乳腺癌当中仅靶向PI3K的α亚基,如针对编码p110-α亚基的PIK3CA基因,能够在实现较好疗效的同时降低副作用,从而更好地用于临床。而抑制多个基因或亚基的Pictilisib、Buparlisib、Taselisib等泛PI3K抑制剂,均因疗效不佳或副作用大,未能通过临床研究阶段,研发被迫终止。   而癌症基因组图谱计划(TCGA)数据显示,PIK3CA基因的突变频率在乳腺癌中高达36%,四种亚型乳腺癌中均有部分患者存在突变,其中以HR+(包括HR+/HER2+和HR+/HER2-两类)乳腺癌相对最多[2],这些都为PIK3CA抑制剂治疗HR+乳腺癌提供了充分依据。   2018年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会公布的临床III期SOLAR-1研究初步数据,首次确立了PIK3CA抑制剂Alpelisib对HR+晚期乳腺癌患者的疗效:Alpelisib+氟维司群治疗,较对照组仅使用氟维司群,显著延长了PIK3CA突变患者的中位无进展生存期(PFS,11.0个月对5.7个月,HR=0.65),而且获益比既往药物大得多,Alpelisib+氟维司群治疗的客观缓解率(ORR)也明显更高(26.8%对12.6%)[3]。   稍显遗憾的是,2020年ESMO年会上公布了SOLAR-1研究的最终总生存期(OS)数据,Alpelisib+氟维司群治疗的中位OS为39.3个月,而氟维司群单独治疗组为31.9个月,虽然Alpelisib加入治疗将患者的中位OS延长7.4个月,但并未达到统计学上的显著获益(HR=0.86,p=0.15)。亚组分析显示只有治疗开始时存在肝脏或肺转移,以及抽血检测ctDNA能测到PIK3CA基因的患者,才有明显的生存获益[4]。   2020年美国临床肿瘤学会(ASCO)和圣安东尼奥乳腺癌大会(SABCS)上,相继公布了Alpelisib的另一项临床研究结果,即治疗存在PIK3CA突变,且使用CDK4/6抑制剂治疗后病情进展HR+晚期乳腺癌患者的临床II期BYlieve研究。根据患者在此前治疗方案的不同,这一研究分为A、B、C三个队列,方案也稍有不同,目前公布的是A、B队列的疗效。   在用于A队列72例此前接受CDK4/6抑制剂+芳香化酶抑制剂(AI,即阿那曲唑、来曲唑、依西美坦等药物)治疗的患者时,Alpelisib+氟维司群治疗6个月的PFS率为50.4%,中位PFS为7.3个月;用于B队列126例此前接受CDK4/6抑制剂+氟维司群治疗的患者时,Alpelisib+来曲唑治疗6个月的PFS率为46.1%,中位PFS为5.7个月[5-6]。   总体来看,Alpelisib是目前靶向PI3K通路唯一获批治疗乳腺癌(美国FDA)的药物,虽然SOLAR-1研究没能带来明确的生存获益,但超过3年的生存期对HR+晚期乳腺癌,也已经是不错的疗效,而且治疗的安全性也是可以接受的。   目前Alpelisib还在联合曲妥珠单抗+帕妥珠单抗开展治疗HR+/HER2+乳腺癌的临床III期EPIK-B2研究,联合白蛋白结合型紫杉醇开展治疗三阴性乳腺癌的EPIK-B3研究,这些研究的结果还是很值得期待的,如果取得成功就将进一步拓宽PI3K抑制剂的使用范围,而在研的一些新型泛PI3K/PIK3CA抑制剂也还值得期待。   AKT靶向治疗初步结果喜人 AKT除了是PAM通路中的重要一环,还可以通过其它多条通路参与癌细胞的增殖、代谢、耐药乃至表观遗传进程,因此对靶向治疗、免疫治疗甚至化疗都有非常重要的意义,抑制这一位点的药物,也就有直接抑制AKT和间接抑制上下游其它通路两类,这里主要介绍直接靶向AKT的新型药物,目前已有两种AKT抑制剂取得乳腺癌的临床研究初步成功,分别是Capivasertib和Ipatasertib。   先说Capivasertib(AZD5363),在治疗雌激素受体阳性(ER+)/HER2阴性晚期乳腺癌的临床II期FAKTION研究中,Capivasertib+氟维司群用于芳香化酶抑制剂(AI)治疗进展后的患者,对比氟维司群单药治疗显著延长了中位PFS(10.3个月对4.8个月,HR=0.58),而且无论是否存在PI3K/PTEN通路基因突变,这一获益基本相同。   这项研究的生存期数据还没有完全成熟,但初步数据显示Capivasertib+氟维司群治疗至少能将中位OS延长6个月(26.0个月对20个月,HR=0.59),其中PI3K/PTEN通路未突变患者获益可能更明显,中位OS超过30个月(对照组18.7个月)[7]。   Capivasertib的另一项临床II期研究,则是针对三阴性乳腺癌患者的PAKT研究,在这项研究中联合紫杉醇使用时,Capivasertib只将治疗组患者的中位PFS较紫杉醇单独化疗延长了1.7个月(5.9个月对4.2个月),获益比较有限,但在中位OS方面Capivasertib却带来了6.5个月的获益(19.1个月对12.6个月)。存在PIK3CA/AKT1/PTEN突变的患者,PFS和OS获益都相对更显著,可能更适合Capivasertib治疗[8]。   Capivasertib治疗三阴性乳腺癌、ER+乳腺癌的临床III期CAPItello-290/291研究已于2020年启动,如果成功就有望获批相关适应症。   相比而言,另一种AKT抑制剂Ipatasertib的研发进展并不是很顺利,虽然一线治疗三阴性乳腺癌的临床II期LOTUS研究取得成功,为患者带来约6个月的中位OS获益[9],但后续临床III期研究IPATunity却没能达到PFS终点,后续情况还有待进一步分析。不过2020年ASCO年会上的TAKTIC研究显示,对于接受过CDK4/6抑制剂等多轮治疗,预后已经很糟糕的患者,含Ipatasertib的联合治疗方案,可能会对部分患者有一定的疗效[10]。   mTOR抑制剂已进入应用 后浪新药前景广阔 与PI3K抑制剂仅有一种部分获批,AKT抑制剂尚在攻克临床III期研究大关相比,mTOR抑制剂在乳腺癌治疗中已经应用多年,凭借BOLERO-2、TAMRAD、PrE0102等多项研究中联合氟维司群、依西美坦、他莫昔芬等内分泌药物联合治疗的获益,mTOR抑制剂依维莫司已经被写入乳腺癌治疗指南,用于HER2阴性晚期乳腺癌患者的二线治疗。   依维莫司联合来曲唑一线治疗ER+/HER2-乳腺癌的临床II期,BOLERO-4研究中,联合治疗组的中位PFS更是达到22个月,患者2年生存率为78.7%,疗效是相当不错的[11],还有一些研究则在尝试依维莫司用于CDK4/6抑制剂耐药后患者等新的群体。   但由于只能抑制mTOR复合体中的mTORC1复合物,不能抑制mTORC2复合物,依维莫司的二线治疗获益其实也比较有限,例如从BOLERO-2研究的后续随访来看,依维莫司治疗的中位OS获益仅为5个月,并没有达到统计学意义上的显著获益[12],所以还需要抑制面更广、治疗选择性更强的新药,来更好地利用mTOR这个治疗位点,不过遗憾的是Vistusertib(AZD2014)等新型mTORC1/2抑制剂的研发并不顺利。   2020年SABCS上公布了新型mTORC1/2抑制剂Sapanisertib的一项ER+/HER2-乳腺癌临床II期研究数据,该研究中Sapanisertib也是联合氟维司群治疗,但一组为每日服药一次(B组),一组为每周服药一次(C组),对比氟维司群单药治疗(A组)的疗效,B组和C组的中位PFS分别为7.2和5.6个月,明显比A组的3.5个月要好,不过联合治疗的副作用也相对较多[13],因此有消息称Sapanisertib在乳腺癌方面的临床研发已被终止。   除单独抑制mTOR外,一些同时能够抑制PI3K/mTOR两条通路的“双重抑制剂”药物也在研发之中,但由于同时抑制可能导致更多的副作用,目前还没有在乳腺癌方面报告比较积极的临床研究成果[14]。   总  结 由于PAM通路对乳腺癌,尤其是激素受体阳性和三阴性乳腺癌有着至关重要的意义,这一通路的靶向治疗努力并不会停止,目前仍有超过40种新药在临床研发之中。除已在临床应用多年的依维莫司外,新型靶向药中的PIK3CA抑制剂Alpelisib、AKT抑制剂Capivasertib都已接近大范围应用并进入中国。未来PAM通路不同药物之间的联合靶向治疗,以及联合化疗、免疫治疗的方案,或许能够造福更多的乳腺癌病友。   […]

半夏
哪些早期三阴性乳腺癌患者适合卡培他滨“节拍化疗”? 中国医生十年磨一剑的研究揭示答案

哪些早期三阴性乳腺癌患者适合卡培他滨“节拍化疗”? 中国医生十年磨一剑的研究揭示答案

在乳腺癌的几大类型当中,三阴性乳腺癌属于肿瘤侵袭性强,恶性程度比较高的一种,即使是能够做手术的患者,也有比较高的术后早期复发风险,这与靶向治疗问世前的HER2阳性乳腺癌比较类似。 但激素受体和HER2受体阴性,就使靶向治疗和内分泌治疗,对三阴性乳腺癌患者没有用武之地。虽说免疫+化疗的联合治疗方案在辅助治疗中已经成功,但相关适应症还没有在国内获批,而且免疫治疗的高昂价格也实在很“劝退”,但医生们还有实用又实惠的高招。 来自中山大学肿瘤防治中心的SYSUCC-001研究,就给抗击三阴性乳腺癌的病友们支了一招:在标准的辅助化疗后,再使用卡培他滨进行为期一年的“节拍化疗”,能够有效降低患者的疾病复发、远处转移和死亡风险,其中5年内的复发或死亡风险下降9.8%(5年无疾病生存率82.8% vs. 73%),远处转移风险下降10%,都体现了明显的疗效优势(均为绝对风险)。 节拍化疗降低各项风险 SYSUCC-001研究成果入选2020年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会的口头报告,研究论文也发表在权威期刊《美国医学会杂志》(JAMA)上[1],那么最适合这种疗法降低复发风险的,是哪些三阴性乳腺癌患者呢? 首先得说说“节拍化疗”这个21世纪才被提出的概念,与传统的化疗一次性短时间内完成,然后患者休息一段时间再进行下次化疗不同,节拍化疗的用药量远低于最大耐受剂量,但化疗更加频繁,比如SYSUCC-001研究中就是每天口服两次卡培他滨,每次650mg/㎡的化疗方案。节拍化疗有多种好处,比如更好地抑制肿瘤血管生成、调节免疫系统增强抗肿瘤免疫力等等[2]。 节拍化疗的作用机制 SYSUCC-001研究入组的443例患者目前随访时间已经达到61个月,其中卡培他滨节拍化疗组有37例患者复发、32例死亡,在辅助化疗后不接受任何特殊治疗的对照组则是56例复发、40例死亡。节拍化疗使患者的复发或死亡风险相对下降了36%(HR=0.64),远处转移风险相对下降40%(HR=0.60),其中骨转移、肺转移的风险降低非常显著,但节拍化疗没有体现降低原处复发风险的明显疗效。 节拍化疗的安全性也比较好,严重不良事件只有17例(7.7%)患者报告的3级手足综合征,91.4%的患者能够完成为期一年的化疗,需要减量或暂时停药的患者不多。而从研究预设的亚组分析来看,不管患者的年龄、肿瘤大小、组织学分级、淋巴结转移、Ki-67指数、淋巴管侵犯程度及辅助化疗方案如何,节拍化疗患者的复发或死亡风险都比对照组要低。 肿瘤≤2厘米,组织学分级在1-2级、淋巴结阴性、Ki-67指数<30%,化疗仅使用蒽环类药物或紫杉烷类之一的患者,有相对获益更高的趋势,但没有达到统计学上的明显差异,这与研究入组的患者特征有关,比如72.8%的患者组织学分级是3级,那么1-2级的患者就偏少,样本量有限。这些指标能不能提示患者更适合节拍化疗,还有待进一步的证实。 研究预设亚组分析 总而言之,SYSUCC-001这项研究的成功,为早期三阴性乳腺癌患者提供了非常“价廉物美”的降低复发风险方案,因为卡培他滨是已纳入医保的化疗药物,这一治疗模式每年花费可能只有数千元,远远低于免疫或靶向治疗。如果病友们能够有决心坚持每天服药,这种方案还是很有价值的,配合上近年来不断发展的乳腺癌新辅助化疗,或许疗效还能更好。 参考文献: [1]. Wang X, WangS S, Huang H, et al. Effect of Capecitabine Maintenance Therapy Using LowerDosage and Higher Frequency vs Observation on Disease-Free Survival AmongPatients With Early-Stage Triple-Negative Breast Cancer Who Had ReceivedStandard Treatment: The SYSUCC-001 Randomized Clinical Trial[J]. JAMA, […]

半夏
新型PI3K-γ抑制剂对PD-L1阳性三阴乳腺癌缓解率100%

新型PI3K-γ抑制剂对PD-L1阳性三阴乳腺癌缓解率100%

三阴性乳腺癌的治疗,近几年也开始走上免疫治疗的快车道,尤其是IMpassion130、KEYNOTE-355两项研究,确立了PD-1/L1抑制剂+化疗一线治疗PD-L1阳性患者的地位,其中IMpassion130研究的PD-L1阳性患者中位总生存期(OS)达到25个月,比单纯化疗延长近10个月,为患者带来非常明显的生存获益。   但从另一面来说,这两项研究也显示了免疫+化疗一线治疗仍有明显的不足,首先是两项研究都没能在PD-L1阴性患者中体现明显疗效,其次是中位无进展生存期(PFS)改善有限,PD-L1阳性患者也仅为7.5个月,并不能体现长期控制病情进展的效果。如何进一步提升免疫联合治疗的效果,让PD-L1阳性患者疗效继续进步,PD-L1阴性患者实现获益呢?   在2020年圣安东尼奥乳腺癌大会(SABCS)上,一项临床II期研究Mario-3的初步结果让人眼前一亮。这项研究的主角是新药Eganelisib(研发代号IPI-549),它是首个进入临床研究阶段的PI3K-γ抑制剂,主要靶向乳腺癌微环境中的M2型巨噬细胞。   M2型巨噬细胞是一种不利于免疫治疗的免疫细胞,它会使免疫微环境呈现抑制状态,而Eganelisib能够推动M2型巨噬细胞向M1型转化,从而将它“化敌为友”,变成对免疫治疗有益的促炎状态,招募更多T细胞到肿瘤部位。如果与PD-1/L1抑制剂联合使用,Eganelisib就能够增强疗效,且这一机制已得到临床前和早期临床研究的证实[1-2]。 图1 Eganelisib联合免疫+化疗的作用机制 SABCS会议上公布的MARIO-3研究结果,还是对入组患者中13例可评价疗效患者的,非常早期的疗效数据,但Eganelisib已经初露锋芒。这项研究入组的三阴性乳腺癌患者均为晚期,且此前未接受治疗,因此Eganelisib联合的方案,就是IMpassion130研究采用的PD-L1抑制剂阿替利珠单抗(Atezolizumab)+白蛋白结合型紫杉醇方案。 疗效数据显示,13例患者在接受这种三药联合一线治疗后,肿瘤都有所缩小,其中8例达到了部分缓解(PR),有一例患者更是实现完全缓解(CR),治疗的客观缓解率(ORR)为69.2%。在PD-L1阳性和阴性的患者中都有部分缓解,PD-L1阳性组ORR为100%(5/5,1例CR+4例PR),PD-L1阴性组ORR为50%(4/8,4例PR),13例患者中只有1例治疗后出现疾病进展,治疗整体的临床获益率为92%(12/13)。 在IMpassion130研究中,阿替利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇治疗全部患者的ORR为56%,其中PD-L1阳性患者亚组ORR为59%,因此加用Eganelisib之后,初步疗效与免疫+化疗相比要更好一些。 对患者外周血进行的免疫细胞分析显示,Eganelisib治疗后患者的M2型巨噬细胞、骨髓来源的抑制性细胞(MDSCs)数量减少,T细胞活性有所恢复,证明Eganelisib在理论上的作用机制得到了体现[3]。 收集14例患者的初步安全性数据显示,在阿替利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇基础上联合Eganelisib,并没有发现或增加新的安全性信号,治疗过程中出现的≥3级不良事件有中性粒细胞减少(3/14,21.4%),腹泻(2/14,14.3%),皮疹(14.3%),1例患者出现肝酶两项(ALT/AST)上升,这样的安全性也是完全可以接受的。 Eganelisib联合免疫检查点抑制剂和化疗,用于晚期三阴性乳腺癌的治疗方案,目前已获得FDA授予的快速通道(Fast Track)资格,如果未来能够交出更加充分的临床研究数据,这款新药就有望加速获批上市,增援三阴性乳腺癌的一线免疫治疗,病友们可以多多关注相关动态。 参考文献: [1]. De Henau O, Rausch M, Winkler D, et al. Overcoming resistance to checkpoint blockade therapy by targeting PI3Kγ in myeloid cells[J]. Nature, 2016, 539(7629): 443-447. [2]. Sullivan R J, Hong D S, Tolcher A W, et al. […]

半夏
盘点三阴性乳腺癌治疗最新进展

盘点三阴性乳腺癌治疗最新进展

三阴性乳腺癌(TNBC)在乳腺癌中大约占到15-20%,由于肿瘤的恶性程度高、侵袭性强,原有靶向和内分泌治疗又不适用,TNBC的治疗难度一直很大。但近年来免疫治疗、靶向新位点药物的进步,让早期可手术、晚期转移性TNBC的治疗都进入快速发展的阶段,接下来就盘点一下近期三阴性乳腺癌治疗的最新进展,以及潜在的一些治疗靶点。   1 免疫新辅助治疗成果丰硕   以PD-1/L1抑制剂为代表的免疫治疗,在2020年成功取得TNBC新辅助治疗的突破:KEYNOTE-522、IMpassion031两项临床III期研究,分别证实帕博利珠单抗/阿替利珠单抗联合化疗,较单纯化疗显著提升了可手术患者的病理学完全缓解(pCR)率。   乳腺癌新辅助治疗中的pCR,一般是指治疗后手术切除的肿瘤和/或淋巴结中,侵袭性的病灶消失,甚至是没有原位癌。化疗时代的许多临床研究数据显示,通过新辅助治疗达到pCR的患者,无事件生存(EFS)和总生存(OS)都比未达到pCR的患者显著延长,所以免疫治疗在此基础上进一步提升pCR率,就有望继续降低手术后复发风险,延长患者的生存[1]。   先公布结果的KEYNOTE-522研究中,帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗的pCR率达到64.8%,显著优于单纯化疗组的51.2%,在完成免疫维持治疗后的随访期内,患者的疾病进展或死亡风险相对下降了37%(HR=0.63)[2];在IMpassion031研究中,阿替利珠单抗新辅助治疗的pCR率则是57.6%,同样显著高于对照组的41.1%[3]。而且两项研究都显示,TNBC患者的PD-L1表达是否为阳性,都不会显著影响免疫新辅助治疗的获益。   图1 KEYNOTE-522研究主要结果 免疫新辅助治疗的早期疗效,能不能真正转化为患者的长期获益,还需要时间去证实,免疫治疗最优的化疗搭档也需要进一步明确,但这些进展对于容易复发、复发后治疗难度大的早期TNBC来说,都是难得的好消息。 2 晚期PD-L1阳性患者 是适合免疫一线治疗的群体 IMpassion130、KEYNOTE-355两项临床III期研究,最早证实PD-1/L1抑制剂联合化疗,用于晚期TNBC患者一线治疗的获益,但研究的后续分析逐渐显示,PD-L1阳性患者才是适合免疫治疗的群体,而对PD-L1阴性患者进行治疗可能是徒劳无功,这就和前面提到的免疫新辅助治疗不太一样了。 IMpassion130研究中,阿替利珠单抗联合化疗组PD-L1阳性患者的中位OS达到25.4个月,比单纯化疗对照组的PD-L1阳性患者延长了7.5个月(HR=0.67),患者的3年生存率也达到36%,对照组只有22%[4];KEYNOTE-355研究尚未公布OS数据,但无进展生存期(PFS)方面,帕博利珠单抗联合化疗组PD-L1阳性患者的中位PFS有7.6个月,明显优于单纯化疗组的5.6个月(HR=0.74),PD-L1强阳性(CPS≥10)患者初步疗效更好[5]。 图2 阿替利珠单抗联合化疗在PD-L1阳性患者中的获益 虽然免疫治疗在晚期一线、早期新辅助治疗中都效果不错,但帕博利珠单抗二线治疗的临床III期KEYNOTE-119研究失利,说明免疫治疗也不是万能的神。免疫治疗做不到的事,或许要由正在冉冉升起的靶向治疗“新星”来实现。 3 抗体偶联药物 有望填补二线治疗空白 2020年4月,美国FDA批准抗体偶联药物Sacituzumab Govitecan上市,用于三阴性乳腺癌患者的二线治疗。这款药物的名字实在太长,所以往往被缩写为SG,而它靶向的Trop-2也是一个比较冷门的靶点,事实上科学家们还没明确它的促癌机制。但SG的初步疗效确实不错,2019年早期临床研究中,SG治疗报告的客观缓解率(ORR)就有33%[6]。 2020年公布结果的临床III期ASCENT研究证实,SG确实能够对尚无脑转移,且一线治疗为传统化疗的TNBC患者带来获益:SG治疗组中位PFS为5.6个月,显著优于化疗对照组的1.7个月(HR=0.41),中位OS方面SG组也以12.1个月对6.7个月胜出(HR=0.48),ORR则是35%对5%,都是化疗组的7倍了,而且治疗的安全性也不错,只有中性粒细胞减少、腹泻、贫血等与SG治疗相关的不良事件发生率较高[7]。 图3 ASCENT研究OS终点数据 4 三阴性乳腺癌的 其它潜在治疗位点 除了已获成功的靶向Trop-2治疗,TNBC中还有不少潜在的治疗靶点,比如对雄激素受体(AR)过度表达的患者,可以尝试与前列腺癌类似的抗雄治疗;肺癌重要的治疗靶点EGFR,在TNBC中也不少见,但直接套用治疗肺癌的西妥昔单抗(Cetuximab)等靶向药收效一般,可能还需要深挖背后的原因[8]。 而其它一些治疗靶点的探索,2020年进展都有些让人失望,例如BRCA1/2突变在TNBC患者中的发生率约为20-25%,但使用奥拉帕利等三种PARP抑制剂联合化疗的多项临床研究,却都没能带来明显的OS获益,后续可能需要配合免疫治疗使用;靶向PI3K/AKT1通路的ipatasertib、Buparlisib等靶向药,单独使用的初步疗效也都不够理想。 所以想要攻克三阴性乳腺癌,不仅需要找到治疗的新靶点、开发新型药物,还得让治疗进一步精准和个体化才行。我国学者今年提出的三阴性乳腺癌免疫“复旦分型”、代谢分型等理论,都有望指导靶向治疗、免疫治疗的精准使用[9-10]。每位病友都接受高度定制化的治疗,将来或许不再是梦啦。 参考文献: [1]. Huang M,O’Shaughnessy J, Zhao J, et al. Association of Pathologic Complete Responsewith Long-Term Survival Outcomes in Triple-Negative […]

半夏
三阴乳腺癌有一个Luminal AR亚类还能内分泌治疗

三阴乳腺癌有一个Luminal AR亚类还能内分泌治疗

文章来源:咚咚红粉健康   三阴性乳腺癌Triple-NegativeBreast Cancer (TNBC)约占浸润性乳腺癌的10%-20%,具有侵袭性强和容易远处转移的临床特征,转移性三阴性乳腺癌的中位生存期仅为13个月,是一种严重危害女性健康的疾病。   不同于其它乳腺癌,三阴乳腺癌的雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和HER2分子都是阴性,靶向这些分子的内分泌治疗和靶向治疗统统无效,使得三阴性乳腺癌缺乏行之有效的治疗手段,进展期患者的五年生存率不到15%。   一些耳熟能详的名人如陈晓旭,姚贝娜,唐家三少的妻子都是因为三阴性乳腺癌而离开人世,因而寻找有效的治疗手段成为三阴乳腺癌研究中的难点和热点。   三阴性乳腺癌是一群异质性很强的肿瘤,其中约有24.4%虽然不表达雌激素和孕激素的受体,但会在腔面表达雄激素受体(AR),尤其是老年患者中,表达率更高。   AR阳性的三阴乳腺癌患者,化疗效果较差,新辅助化疗后的病理完全缓解率大约只有阴性患者的一半,但两者的无病生存期和总生存期并没有显著差异。   在腔面AR阳性的三阴乳腺癌中,大约40-50%存在PIK3CA激活突变。AR可以与PI3K的p85亚基相互作用,通过非基因转录途径激活PI3K,并上调对三阴乳腺癌十分重要的Akt磷酸化。所有携带PIK3CA突变的AR阳性乳腺癌细胞系,都表现出对PI3K抑制剂敏感,并且PI3K抑制剂与AR拮抗剂之间存在协同的作用。联合AR与PIK3CA抑制剂可能是个适合AR阳性三阴乳腺癌的治疗策略。   AR阳性的TNBC的药物治疗 雄激素受体在前列腺癌的中已经得到了广泛深入,比卡鲁胺、恩杂鲁安、普克鲁安、阿帕鲁胺等雄激素受体拮抗剂用于转移性前列腺癌,都取得了很好的临床疗效。其中一些已经试验性地应用于三阴乳腺癌: 比卡鲁胺(Bicalutamide)为非甾体类外周雄激素受体拮抗剂,临床前的研究显示比卡鲁胺能明显抑制AR阳性的乳腺癌细胞的增殖。一项II期研究评估比卡鲁胺单药对AR阳性的三阴性乳腺癌的疗效。研究纳入了26例AR表达>10%的三阴性乳腺癌病人,研究结果显示临床获益率为19%,ORR率为零,中位PFS为12周。 恩杂鲁胺(Enzalutamide)是新一代非甾体雄激素受体拮抗剂,较比卡鲁胺具有更强的亲和力,其阻断雄激素结合雄激素受体并防止配体 – 受体复合物的核移位和共激活剂募集。在体外和体内,Enzalutamide均显示可诱导肿瘤细胞凋亡,并且没有激动剂活性。一项纳入118例AR阳性三阴乳腺癌患者的单臂非随机对照研究显示,在可评估的患者中,4个月时的临床获益率为35%,包括2例完全缓解和5例部分缓解,6个月时为29%,中位无进展生存期3.3个月,中位总生存期17.6个月。恩杂鲁胺在AR阳性的三阴性乳腺癌中显示有临床获益且副反应可耐受。恩杂鲁胺还可以增强AR阳性三阴乳腺癌对放疗的敏感性,但对AR阴性的不产生增敏作用。 阿比特龙(Abirateroneacetate)醋酸阿比特龙在体内被转化为阿比特龙,是一种雄激素生物合成抑制剂,抑制17α-羟化酶/C17,20-裂解酶(CYP17)。一项II期临床研究评价了阿比特龙联合泼尼松龙治疗AR阳性局部进展或转移性三阴性乳腺癌的疗效。在可有效评估的30位病人中,6个月临床获益率为20%,包括1例完全缓解、5例疾病稳定,中位PFS为2.8个月。 三阴性乳腺癌的治疗虽然困难重重,但AR阳性这个亚组显示了一些治疗前景。开发更高效的AR受体抑制剂,以及联合靶向针对AR阳性的伴随突变基因,必将会取得更好的疗效。 参考文献: [1]. AgneseLosurdo.Insights forthe application of TILs and AR in the treatment of TNBC in routine clinicalpractice .Sci Rep. 2020; 10: 20100. Published online 2020 Nov 18. [2]. Bilal Rahim and Ruth ORegan. […]

半夏
中国科学家把三阴性乳腺癌继续细分,为指引精准治疗铺路

中国科学家把三阴性乳腺癌继续细分,为指引精准治疗铺路

在各种各样的癌症当中,乳腺癌属于靶向治疗方法多,成果比较丰硕的一种。HER2乳腺癌和激素受体阳性乳腺癌患者,都已经有多种靶向和内分泌治疗药物可选,但在乳腺癌中占到15-20%的三阴性乳腺癌,靶向治疗还真的办法不多。 顾名思义,所谓三阴性乳腺癌就是肿瘤的雌激素、孕激素、HER2三种受体全都是阴性,而这三种受体正是主要的治疗靶点。没有这些位点,传统靶向治疗就用不上,近几年来也只有免疫+化疗的联合治疗有所进展,但对患者生存期的延长比较有限。 怎么才能让三阴性乳腺癌的治疗更精准,效果更好呢?2020年11月复旦大学附属肿瘤医院团队在《细胞·代谢》(Cell Metabolism)上发表论文,提出从肿瘤的代谢特征角度,把三阴性乳腺癌进一步细分,划定出三种不同的代谢类型,从而评估患者的生存期和基因突变情况,并且对其中部分患者,有望选用合适的药物进行精准治疗[1]。     为了快速增加数量和侵袭,癌细胞经常会发生所谓的“代谢重编程”(MetabolicReprogramming),从而让自身能摄取更多的营养物质,这就使癌细胞和正常细胞有所不同,也成为能够被药物靶向的位点。但众所周知癌症有着异质性,在不同患者的肿瘤当中,癌细胞发生的代谢改变肯定也不一样,用一种药物套一类癌症,就有可能会失手。 复旦团队在本次研究中,分析了本院的465例三阴性乳腺癌数据库,包括基因和转录层面的数据,肿瘤代谢异常的特点,以及样本对应的患者生存期等资料,从而划分出了基于代谢特点的(MPS)三阴性乳腺癌三种亚型: 【1】MPS1,即脂质合成亚型,特点就是脂肪酸、胆固醇等脂质的代谢和合成在癌细胞中上调,占全部肿瘤的26.4%。 【2】MPS2,即糖酵解亚型,特点是癌细胞碳水化合物和核苷酸的代谢上调,占全部肿瘤的36.9%。 【3】MPS3,即混合亚型,兼具以上两种亚型的特点,占全部肿瘤的36.7%。 这三种亚型的三阴性乳腺癌,对应的患者特征和分子分型也不同,比如MPS1患者的年龄相对偏大,更有可能是腋窝淋巴结阳性,分子分型大多数是“管腔雄激素受体型”,而MPS2患者治疗后的无复发生存期(RFS)较短,肿瘤更容易复发,分子分型较多是“基底样免疫抑制型”。 图2.三种亚型肿瘤的RFS对比,MPS2型明显较差 也是由于这些差异,研究团队预测不同亚型的肿瘤,对靶向肿瘤代谢的一些新药敏感性也会不同,实验也证实MPS1型肿瘤对抑制脂质代谢的浅蓝菌素(cerulenin)等药物较为敏感,而MPS2型肿瘤对乳酸脱氢酶(LDH)抑制剂、草氨酸盐(oxamate)等抑制糖酵解的药物较敏感。把LDH抑制剂和PD-1抑制剂联合起来使用,更是在后续实验中实现了1+1>2的协同增效,显著提升了对MPS2型肿瘤的杀伤力。 图3.联合LDH抑制剂FX-11使用,使PD-1抑制剂敏感性增强,有效缩小了肿瘤(最右) 随着研究证据进一步完善,这种以肿瘤代谢细分癌症,指导精准治疗的策略,很有希望用到三阴性乳腺癌的临床实践当中,患者就能接受更加精准的治疗,已经获批用于三阴性乳腺癌的PD-1/L1抑制剂,也有望在代谢分型指引下,让更多的患者实现缓解,从而长期生存。 参考资料: [1]. Gong Y, Ji P, Yang Y S, et al. Metabolic-Pathway-Based Subtyping ofTriple-Negative Breast Cancer Reveals Potential Therapeutic Targets[J]. CellMetabolism, 2020.  

半夏
抗癌黑科技, 化疗药也能精准打击癌细胞!

抗癌黑科技, 化疗药也能精准打击癌细胞!

ADC药物SG治疗难治性肿瘤, 这两类患者生存期大幅提升

小D
抗癌黑科技,化疗药也能精准打击癌细胞!ADC药物SG治疗难治性肿瘤,这两类患者生存期大幅提升

抗癌黑科技,化疗药也能精准打击癌细胞!ADC药物SG治疗难治性肿瘤,这两类患者生存期大幅提升

在人类和癌症的战争史里,人类不断地制造和升级各种有力的武器,期望将敌人(癌症)彻底歼灭。而敌方则不断地顽强抵抗,总会出现一些强劲的敌人,顽强抵抗。这些敌人要么是火烧不尽般的反复席卷而来;要么是进化得刀枪不入,对各种药物不敏感和耐药。 化疗,就是人类迄今为止对付癌症最重要的一个武器。到目前为止,还没有其他抗癌药能代替化疗的抗癌“基石”地位。 但谈到化疗,就有总有一个绕不开的问题:副作用。众所周知,化疗虽有着极佳的抗癌效果,但它的副作用同样会令患者苦不堪言,甚至造成严重的身体问题。 随着医疗水平的不断进步,机智的研究者们想出了解决化疗难题的好主意:给化疗药物装上“精准雷达”!这样,精准杀灭癌细胞的化疗药就诞生了。 今天,要介绍的一款“新药”,抗体偶联药物(ADC)– Sacituzumab Govitecan(下文简称SG)。它近乎完美的诠释了新型药物是如何像导弹般精准轰炸肿瘤细胞的,而且它一路走来战果累累。 SG在今年4月份的时候,凭借着在转移性三阴性乳腺患者(mTNBC)中的出色临床表现,成功拿到了美国FDA加速审批的资格。详细报道见:颠覆传统, 精准锁定癌细胞的“化疗药”来了! ADC抗癌药“SG”获FDA加速审批 转眼过去了6个多月,它又有了新的临床结果出炉!这些临床结果,发布在了今年ESMO大会上。 1 SG药物:转移性三阴性乳腺癌 治疗新标杆 临床上,针对乳腺癌的几种常见亚型,比如,雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)阳性型、人表皮生长因子受体2(HER2)阳性型,都有可以选择的激素疗法或者靶向治疗。 唯独,三阴性(即ER阴性,PR阴性,HER2阴性)乳腺癌(约占所有乳腺癌的15~20%),对各种疗法都不怎么敏感,许多治疗新策略的尝试几乎都以失败告终。 三阴性乳腺癌(TNBC)之所以如此棘手,跟它的侵袭性强,复发率高,预后较差有关。可以说,它是名副其实烧不尽,会反复席卷而来的敌人。 不过,它遇上了靶向Trop-2蛋白的抗体偶联药物(ADC)-SG就只能节节败退了。 关于ADC药物,我们前期的报道中,也有过详细介绍,简单的回顾一下要点: ADC药物由抗体、连接子、毒性药物三个部分组成;抗体负责定向输送,连接子负责连接抗体和毒性药物,毒性药物负责杀伤肿瘤细胞。 简单来说,就是在化疗药物中装上了一个精准雷达,还为化疗药精准消灭癌细胞搭好了桥梁。因此,ADC药物具有的特点是适应症丰富、高效、低毒。 在ASCENT研究中,SG取得的临床疗效,使其成为三阴性乳腺癌(TNBC)治疗的新标杆。   临床设计:   纳入了529例患者,他们都是前期接受过至少2次化疗或者更多次化疗的转移性三阴性乳腺(mTNBC)癌患者。   前文提到过,目前,三阴性乳腺癌患者(TNBC)的临床治疗效果都不太好,有效的治疗手段几乎可以说是没有。而ASCENT研究中入组的患者,不仅前期接受治疗效果不好,而且还都是转移性的,这对于本就没有什么治疗选择的患者而言,无疑是雪上加霜。 临床结果: 但ASCENT研究中的SG药物,成功地接住了这场暴风雪,化作了暖阳,给转移性三阴性乳腺癌(mTNBC)患者带来了希望。 临床结果显示,SG能显著延长患者生存期,中位OS达12.1个月,比对照组延长了5.4个月。 由于疗效突出,有效证据非常有力,ASCENT临床研究也因此而提前中止。 2 不止于转移性三阴性乳腺癌 对晚期尿路上皮癌耐药患者也有奇效 我们已经知道了Trop-2蛋白在很多恶性肿瘤中都会过表达,比如乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、尿路上皮癌、宫颈癌、头颈癌和卵巢癌等。 因此,针对这些癌种,研究学者们也开展了相应的临床研究。今年的ESMO大会里,还公布了TROPHY-U-01研究中,队列1的结果,这是一项关于晚期转移性尿路上皮癌(mUC)的临床研究。 过去,晚期尿路上皮癌(mUC)患者的治疗,主要是以铂类化疗方案为主。随着免疫治疗的兴起,铂类治疗失败的患者,有了全新的免疫治疗可以选择。 随着免疫治疗的发展,免疫治疗已逐渐从二线前移到了一线使用。但仍有大部分的晚期患者无法从免疫治疗中获益,而使用了免疫治疗耐药后的患者,则面临着无药可用的“死刑宣判”。 TROPHY-U-01研究入组了这样的一群患者:不仅使用了铂类化疗失败了,连免疫治疗也耐药了。这样刀枪不入的敌人,在SG药物的扫射下,也只能落荒而逃了。 临床设计: 截至2020年5月18日,TROPHY-U-01研究的队列1中,评估了113例患者,这些患者在接受铂类化疗和免疫治疗后,出现疾病进展的情况。患者给予10mg/kg的SG药物治疗。 临床结果: 正是这样的患者,在SG药物治疗下,竟达到了27%的客观缓解率(ORR),也就是说有四分之一以上的患者,肿瘤至少缩小了30%,其中还有6例患者达到完全缓解(所有靶病灶消失,无新病灶出现),中位缓解时间为5.9个月。整体而言,有76%的患者在治疗后肿瘤缩小了。中位无进展生存期(mPFS)为5.4个月,中位总生存期(mOS)为10.5个月。 而安全性方面,与治疗有关的最常见不良事件是腹泻,其中9%的患者发生了3级事件。有46%的患者发生了中性粒细胞减少症。 值得一提的是,在队列1中,有10例患者先前已经接受过Enfortumab Vedotin(EV)治疗。EV是一款2019年获得FDA批准的药物,用于顺铂方案及免疫治疗失败后的转移性尿路上皮癌患者。这10例患者中,有3例达到了部分缓解(PR)。 人类和癌症的这场战斗中,人类要想终结癌症也许还有很长的路要走。但,癌症面对不断有新型武器出现的人类,注定是打不过这场持久战的。 参考文献 [1]. Goldenberg D M, Sharkey R M.Sacituzumab […]

小D
三阴乳腺癌新药Sacituzumab govitecan上市申请获FDA受理

三阴乳腺癌新药Sacituzumab govitecan上市申请获FDA受理

ADC陆续在多个难治性癌症获得突破

小D
2020年至今,FDA批准的抗肿瘤药物(实体瘤)一览

2020年至今,FDA批准的抗肿瘤药物(实体瘤)一览

2020年已悄然进入第5个月,尽管受到COVID-19疫情的影响,但是美国食品药品监督管理局(FDA)的审查工作丝毫没有慢下脚步。

小D
2019AACR会议重点:十大难治肿瘤的重磅突破汇总

2019AACR会议重点:十大难治肿瘤的重磅突破汇总

给大家汇总会上新数据报道,带大家跟上肿瘤新进展

小D
神奇的“合体”药:IMMU-132治疗多种难治癌症数据惊人!

神奇的“合体”药:IMMU-132治疗多种难治癌症数据惊人!

装上瞄准镜的抗癌新药

小D
乳腺癌新药专场——三阴乳腺癌又有新药

乳腺癌新药专场——三阴乳腺癌又有新药

ASCO乳腺癌新药数据发布

小D
年度大菜:2018即将上市的肿瘤新药!

年度大菜:2018即将上市的肿瘤新药!

每当到了年底,我们的保留节目之一一定是预告明年要上市的肿瘤新药。回顾去年,我们预估的4种肿瘤药——Tagrisso(肺癌,中国上市)、Durvalumab(尿路上皮癌,美国上市)、Niraparib(卵巢癌,美国上市)、Ribociclib(乳腺癌,美国上市)全部上市。 而接下来的2018,我们的期待主要在哪里? 本篇将分为美国即将上市药物和中国即将上市药物两个维度进行梳理,文章稍微有点长,但别着急,下拉的每一秒都是希望。   1IDO抑制剂——Epacadostat   回想当初我们广泛关注到IDO抑制剂,还是因为它与PD-1抑制剂的联合,临床数据证实它们的联用效果在某些方面优于单独使用PD-1。 IDO中文为吲哚胺2,3-双加氧酶,是一种可以免疫抑制酶,它可以调节T细胞的生成和激活,并让肿瘤在免疫监管下有可逃跑之机。理论上,IDO与PD-1的联用有可能重建抗肿瘤免疫性。 在IDO的世界里,药物Epacadostat无疑是最引人注目的一个,它与PD-1抑制剂Keytruda联合治疗黑色素瘤的临床试验已经走到关键性的III期。今年9月数据,Epacadostat联合Keytruda用于晚期黑色素瘤的客观应答率为56%、疾病控制率为78%、中位无进展生存期高达12.4个月。 Epacadostat的制药厂商Incyte,已与PD-1单抗的两大巨头默沙东和百时美达成合作协议,将更广泛地挖掘Epacadostat与其他免疫检查点抑制剂的联用功能,适应症囊括了包括非小细胞肺癌、肾癌、头颈部肿瘤、膀胱癌、及其它实体瘤。 而且,Incyte公司今年10月份还购买了MacroGenis公司的PD-1药物——MGA012所有适应症的全球开发和商业权利,进一步壮大自身的PD-1管线,相信不久就会看到Epacadostat+MGA012的联用试验。    2乐伐替尼——肝癌   几年前,那时候的乐(仑)伐替尼还只有一个药物代号“E7080”。前后几年,乐伐替尼也终于要进入中国市场。今年11月3日,卫材公司向CFDA提交乐伐替尼肝癌上市申请获得承办受理。 乐伐替尼一线对比索拉菲尼III期临床试验REFLECT中国区主要研究者——秦叔逵教授曾这样形容乐伐替尼的结果, “过去我们一直说索拉非尼开启了肝癌靶向治疗的新时代,但索拉非尼10年的临床应用中,尚未在乙肝病毒相关肝癌上收获理想的治疗效果。 此次REFLECT研究亚组分析显示,乐伐替尼对比索拉非尼在中国晚期肝癌的治疗中具有明显的优势,特别是乙肝病毒相关的晚期肝癌的中位平均生存期提升了整整5个月,我相信乐伐替尼未来治疗晚期肝癌能取得很好的成绩,并且期待着它的上市!”   乐伐替尼同索拉菲尼一样为多靶点抑制剂,乐伐替尼对比索拉菲尼的部分数据包括:   乐伐替尼 索拉菲尼 中位生存期 15.0个月 10.2个月 中位无进展生存期 9.2个月 3.6个月 客观缓解率 21.5% 8.3%   值得注意的是,乐伐替尼相比索拉菲尼的安全性并没有太多提升,大于3级不良反应率的患者比率为63%,与索拉菲尼相同。   3PD-1系列——Opdivo+信达+恒瑞   当然还有火遍大江南北,各瘤种都可以蹭上热度的抗PD-1单抗。 数据方面,PD-1的结果可谓遍地开花。此次已经获得申请许可的是施贵宝的Opdivo和国产厂商信达,另外已经迈入III期的恒瑞相信明年也有好消息。 从PD-1在国内进行的第一批针对非小细胞肺癌的临床试验,到今天已经2年有余,最快上市时间参考当年AZD9291从申请到获批的2个月来看,将是在明年春天。   4Toca 511 & Toca FC——胶质瘤   接下来的药物或许离上市还差那么点距离,因为它们的III期远未结束,但加速上市不是没有可能。 Toca 511 & Toca FC是美国制药公司Tocagen的骄傲,看名字就知道这是两种药物,一起联用治疗首次或多次复发的高级别胶质瘤,已经获得美国FDA突破性疗法资格和孤儿药认证。 注射+口服 高级别胶质瘤是最常见和侵袭性的原发性脑肿瘤之一,大多数患者即便在接受最大限度治疗后仍会复发,复发后的中位生存期通常在7-9个月。  […]

木兰
P53肿瘤疫苗+PD-1抑制剂:最具潜力的治疗联合,两个月完全缓解的奇迹

P53肿瘤疫苗+PD-1抑制剂:最具潜力的治疗联合,两个月完全缓解的奇迹

导读Intro 免疫联合疗法新探索,让患者大面积的皮肤转移瘤完全消失! 肿瘤,对大家而言可谓一头凶猛野兽:一旦与其遭遇,我们唯有全力搏击,奋勇斗争。而这个过程中抗肿瘤药物好比我们手中的武器,只要在恰当的时机选对恰当的武器,就能轻松战胜肿瘤,“把肿瘤关进药物的笼子里”。 在咚咚肿瘤科,我们就有这样一批咚友:他们恰当选对了时机,恰当选对了武器,实现肿瘤临床中的“治疗奇迹”:这些肿瘤患者都治好了,靠运气吗? 随着抗肿瘤药物与技术的不断进步,我们有了更多武器来击退癌症这个凶猛野兽。例如我们今天要提到的主角:PD-1抑制剂、P53肿瘤疫苗。 PD-1抑制剂相信各位咚友都有一定了解,今天我们要给大家介绍一项全新的肿瘤疗法:P53肿瘤疫苗。 P53基因是人体最重要的的抑癌基因之一。众所周知,癌症是人体基因突变的产物。所谓抑癌基因,指的是在我们体内负责纠正细胞基因错误的一个保护程序,而P53是其中重要的一员。通俗的说,P53就像我们体内的公安局与检察院,它扎根在我们的每一个细胞中,一旦发现某个细胞有“变坏”的企图,P53就会被激活,自己毁灭掉自己。 一旦P53基因本身出现突变,监督的任务自然无法完成,癌症的发生几率也就大大提高了。 而P53肿瘤疫苗,就是通过P53基因突变的靶点,来对肿瘤进行治疗。P53突变在各种类型的肿瘤中广泛存在,一度被认为治愈肿瘤最大的希望。 P53肿瘤疫苗+PD-1抑制剂,两大威力巨大的抗癌武器结合在一起会产生怎样的反映?我们来看看下面这位患者创造了怎样的治疗奇迹: 一位晚期恶性肿瘤患者,经过8年抗战,尝试了10种药物,最终肿瘤爆发进展,全身50%的皮肤出现了转移(下图左),医生也没有方案了;通过全新的免疫联合疗法,2个月之后,皮肤转移瘤全部消失(下图右)。注意:患者身上的红斑可不是皮疹,经过病理确诊,100%都是转移瘤。 这位患者使用的免疫联合疗法,包括两种药物: 一是靶向P53基因的肿瘤疫苗。悲催的是,经过几十年的探索,还没有靶向药能克服它。不过,在这个临床试验中,医生给她用的是靶向P53基因的疫苗——p53MVA,表达在一种基因改造过的牛痘病毒里面,可以激发患者的免疫反应。关于肿瘤疫苗,可以参考: 新型肿瘤疫苗让这位患者肿瘤消失,疗效持久 新疗法治愈晚期癌症: 靠谱么?! 二是PD-1抗体。PD-1抗体药物是这几年肿瘤治疗领域最大的突破,有效率高,副作用小,患者还可能实现临床治愈,彻底改变了很多肿瘤的治疗格局,参考: 最火抗癌药PD-1公布中国患者数据,疗效显著,即将上市!   具体来看看这位患者的治疗历程: 1:罹患极度难治肿瘤, 10种药物谱写8年奇迹! 患者今年69岁,得了三阴乳腺癌,晚期。可能有些人觉得乳腺癌不可怕,经常听到乳腺癌治愈的例子。但是,三阴乳腺癌很特殊,并没有好的治疗药物,只能靠化疗,晚期患者的中位生存期只有13.3个月。 2008年的秋天,患者确诊三阴乳腺癌。之后进行了多西他赛+环磷酰胺的新辅助化疗,并于2009年6月,进行了乳房切除术,活检发现了局部的淋巴结侵犯。2个月之后,发现肿瘤侵犯皮肤,进行了卡铂+吉西他滨的化疗,一直维持了两年。 2012年,患者发生了骨转移,先后进行了希罗达和紫杉醇化疗,同时联合地诺单抗+放疗对付骨转移,又撑了两年! 2014-2016年,患者先后进行了艾日布林、依沙比酮、脂质体阿霉素和吉西他滨的化疗,同时手术切除了肿瘤组织,进行了Foundation One基因检测,发现了P53 D281E突变。又撑了三年! 到这里,患者已经用完了所有针对三阴乳腺癌的治疗药物,没有别的办法了,只能进行更冒险的治疗了。 2016年2月-6月,患者参加了新药PHI-70的临床试验,经过一个疗程的治疗,腹泻、恶心等副作用巨大,影像检测确定肿瘤进展,这个新药对她无效。 到这时候,患者全身肿瘤爆发进展,大面积转移,至少50%的皮肤都出现了转移瘤,并且侵犯淋巴管,还出现了严重的疼痛和皮肤瘙痒,患者的生活质量很差,痛不欲生。主治医生也确实看不下去了,对她进行了姑息放疗,减轻患者的痛苦,并且考虑临终关怀。 2:全新免疫疗法,2个月治疗,皮肤转移瘤完全消失! 2016年8月,一个偶然的机会,患者被推荐到美国希望之城国家癌症中心,参加一个探索性的临床试验,使用靶向P53基因的肿瘤疫苗联合PD-1抗体。 具体的试验方案是:PD-1抗体Keytruda和P53疫苗联合使用三次,三周一次;然后PD-1抗体单药,3周一次,使用四次。具体如下: 经过近2个月的治疗,患者的身体状态几乎恢复正常,皮肤转移瘤也几乎完全消失,再次进行皮肤活检,确认转移瘤消失了;影像结果显示,患者的部分淋巴结和骨转移病灶也有部分缩小。 所以,积极的尝试给这位“抗癌英雄”又带来了一次战胜癌魔机会。随后,临床医生对这位患者进行积极的随访,虽然在第33周的时候,皮肤肿瘤有复发的痕迹,患者的状态依旧很好,后续还会继续接受PD-1抗体治疗。 看到如此神奇的疗效,患者的主治医生也非常的兴奋,他发现:通过联合治疗,患者血液中针对P53基因的特异性CD8细胞增加了好多倍,在第九周的时候达到了峰值,刚好这时候患者的皮肤转移瘤完全消失。具体如下: 据了解,在这个临床试验中,还有一位三阴乳腺癌和一位头颈鳞癌患者也有不错的效果,患者的肿瘤已经稳定了6-7个月。  注意,这位患者同时使用了两种药物:P53疫苗和PD-1抗体。严格来说,我们并不能确定如此神奇的疗效是联合用药造成的,也有可能是单独一个药物造成的,我们还需要更多的临床数据来证实。 不过,从原理上来说,特异性肿瘤疫苗激发患者的免疫反应,PD-1抗体可以最大化的提高患者的免疫反应,这两种药物配合,有非常值得期待的前景。   参考文献: [1]Yuan, Y. et al. Complete regression of cutaneous metastases with systemic immune response […]

小D
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