读者们好！我们今天对脑转移和联合治疗专题进行专家讨论的精彩回顾。 第一部分的主题为明确EFGR M+ 晚期脑转移患者的一线治疗，在临床实践中如何考虑？ 来自内蒙古自治区人民医院肿瘤内科的张翠英教授对以上三个问题的回答如下： 问题一：一线TKI治疗脑转移肺癌的有效率为51%-88%，疾病控制率可以达到75%，PFS为7.1个月，OS可以达到11个月。因此在EGFR突变阳性没有严重症状的肺癌脑转移患者，一线可以使用TKI治疗。虽然几个TKI通过血脑屏障的浓度不同，厄洛替尼高一些有4.7%，埃克替尼低一点，但它们的疗效是相差不多的。 问题二：在脑转移肺癌一线治疗中，单药TKI的有效率是55%，全脑放疗联合化疗的有效率是11%；单药TKI的疾病控制率达到78%，全脑放疗联合化疗的控制率才54%。放疗联合化疗的毒副作用比单药TKI大一些。因此在临床上，单药TKI的疗效优于全脑放疗联合化疗。 问题三：三代TKI的OS比一代TKI延长了将近10个月，并且三代TKI对临床上治疗效果不好的脑膜转移的效果也是比较好的，因此三代TKI在一线、二线、三线的治疗都非常有前景。 来自山东省立医院化疗科的王彩霞教授的回答如下： 问题一：一代3个TKI的疗效是相近的，其中吉非替尼的剂量提升空间较大，在控制耐药方面更有潜力。 问题二：在不考虑TKI可及性和经济条件的情况下，TKI一定是脑转移患者治疗的基石，它在各个方面都是优于全脑放疗联合化疗的。 问题三：三代TKI不仅能够很好地通过血脑屏障，还能在全身治疗上控制T790M耐药，因此是非常有前途的。 前面做过演讲的王慧娟教授对第二个问题进行了补充，由于TKI更有利于提高患者的生活质量，因此在患者有突变、经济条件允许的情况下，应该优先推荐TKI治疗。当TKI治疗发生耐药之后，再行全脑放疗和化疗，把副作用较小的SRS放在最后，尽可能地延长患者的生存质量和时间。 第二部分的主题是关于联合治疗的?： 对于第二部分第一个问题，张翠英教授认为：一线TKI治疗的有效率是65%-70%左右，TKI联合化疗的有效率可以达到75%-88%，TKI联合抗血管生成治疗的有效率也可以达到70%多，联合治疗的PFS都能达到16个月以上。因此我们要权衡的是副反应的问题，TKI联合抗血管生成治疗的副作用比较大，并且相比较化疗而言，不在慈善赠药的范围内。 对于第一个问题，王彩霞教授认为：在两种联合治疗的有效率和PFS相似的情况下，我们还应考虑禁忌症的问题。比如说抗血管生成治疗能够很好地解决脑转移患者水肿的问题，那么对于这部分患者推荐TKI联合抗血管生成治疗是合适的。目前来说，还需要更多的头对头研究来指导病人的精准治疗。 对于第二个问题，王彩霞教授认为：如果没有足够的证据支持联合治疗更好，那肯定优先选择单药治疗。 对于第二个问题，董晓荣教授认为在多项研究中，TKI联合抗血管生成治疗的疗效均优于单药TKI，在条件允许的患者可以推荐联合治疗。 您可能感兴趣的文章 【HapOnco-WCLC 2016】顶级医生解读中国肺癌最新诊疗策略（一） 【HapOnco-WCLC 2016】靶向治疗对于肺癌患者而言，有可能是Now Or Never的差别（二） 【HapOnco-WCLC 2016】一代和二代EGFR-TKI谁与争锋？三代TKI谁在一枝独秀？（三） 【HapOnco-WCLC 2016】让临床研究回归现实困境, 顶级医生解读如何为肺癌患者带来最大获益？（四） 【HapOnco-WCLC 2016】放化疗和TKI在肺癌脑转移治疗中的正面交锋（五） 【HapOnco-WCLC 2016】靶向治疗联合免疫治疗发生“宇宙爆炸”？又面临怎样的“后遗症”？（六） […]
读者们好！Best of WCLC 2016的前四期介绍了肺癌靶向治疗的临床决策等内容，详情可前往以下链接回顾： 【HapOnco-WCLC 2016】顶级医生解读中国肺癌最新诊疗策略（一） 【HapOnco-WCLC 2016】靶向治疗对于肺癌患者而言，有可能是Now Or Never的差别（二） 【HapOnco-WCLC 2016】一代和二代EGFR-TKI谁与争锋？三代TKI谁在一枝独秀？（三） 【HapOnco-WCLC 2016】让临床研究回归现实困境, 顶级医生解读如何为肺癌患者带来最大获益？（四） 本文为第五期，将介绍EGFR M+肺癌脑转移患者的临床探索。本专场的大会主席是来自大连医科大学附属医院的刘基巍教授。 刘基巍教授引出了两个关于脑转移肺癌最新进展的演讲。 演讲一：EGFR突变阳性NSCLC脑转移治疗进展 嘉宾：华中科技大学协和医院 董晓荣教授 董教授首先介绍了NSCLC脑转移的治疗现状：在所有NSCLC患者中约有30-50%会出现脑转移，而存在EGFR突变的患者，脑转移的发生率更高，达到44%（包括脑实质转移BM和脑膜的转移LM）。脑转移的患者预后较差，并且没有批准的靶向药物，EGFR-TKI被证实对于EFGR突变的NSCLC脑转移有一定的疗效。 对于脑转移的患者，医生会在其首诊的时候进行GPA分级。患者越年轻，KPS分值越高，转移的数量越少，那么其GPA评分就越高，相应的预后越好，生存期越长。 脑转移的NSCLC患者采用相应治疗方法的平均生存时间如下： 我们看到在不治疗的情况下，患者的平均生存期只有1个月，而采用分子靶向治疗的患者生存期能超过一年甚至更长。 在基因分型模式下，存在EGFR和ALK突变的患者预后较好，而存在KRAS突变和其他未明突变的患者预后较差。近年来，使用立体定向放疗（SRS）的患者比例增多，使用全脑放疗（WBRT）的患者比例减少。 在驱动基因时代，NSCLC脑转移患者首先要进行基因检测，确定驱动突变基因；然后根据脑转移病灶的情况来确定是否能做SRS，目前认为SRS的适应症已经拓展到4-5个寡转移灶的患者了，并且效果较好；最后还要考虑诊断时有无症状来决定是先进行放疗还是靶向治疗。 接下来，董教授详细介绍了目前几种应对EFGR突变阳性NSCLC脑转移的处理策略?。 首先是化疗，脑转移瘤化疗的效果较差，即使是双药化疗的有效率也只有30%左右。其中的原因有：血脑屏障阻碍了药物入脑，肿瘤细胞会泵出化疗药以及药物敏感性较差等。 董教授进一步解释说，化疗药物颅内和颅外的客观缓解率相似，提示我们应该基于药物对肿瘤的敏感性而非血脑屏障的通过率来选择相应的治疗方案。 在另一份数据中显示，当脑转移瘤的直径>0.5mm，体积> […]
我们前面了解到了放化疗和TKI在肺癌脑转移中的疗效比较，今天一起来看一下肺癌各个疗法联合治疗会碰撞出什么火花吧！ 演讲二：EGFR—TKI的联合治疗探讨 嘉宾：河南省肿瘤医院 王慧娟教授 王教授首先介绍了肺癌的地区差异，在美国的WCLC会议上，免疫治疗的会场总是挤满了人，而中国的靶向治疗专场则很受欢迎，因为美国肺癌患者的突变率太低了。而中国的肺癌突变率却很高，仅仅是EGFR基因的突变率就达到34%左右。因此，我们必须用好TKI，它直接关系着病人生存的获益。 目前一代有3个TKI药物已经上市了，二代的阿法替尼2017年马上要上市，三代的奥西替尼上市也指日可待。那我们为什么还要谈联合治疗呢？这是由我国药物的可及性来决定的，在CSCO指南的可选策略里面标注了，对于EFGR突变阳性的患者可以选择靶向药联合化疗或者抗血管生存治疗。王教授的演讲将主要介绍联合治疗能否给患者带来更好的获益。 如上图?，八大研究证实了TKI对于EFGR基因突变阳性患者的卓越疗效，但靶向治疗一般在10个月左右就会耐药。很多研究都在关注耐药之后怎么办，王教授提出我们能否将耐药的时间延后？ 手术和放疗是局部治疗的手段，和靶向治疗联合的作用有限。在全身治疗中还有化疗以及针对肿瘤微环境的免疫治疗及抗血管生成治疗。那么，我们将这些策略和靶向治疗联合的话，它们之间是否会起到化学反应，使TKI发挥作用的时间更长呢？ 以往我们有很多失败的经验，在易瑞沙和特罗凯刚上市的时候，对非选择的人群采用化疗联合TKI是一个阴性的结果。当时就有基础研究认为，由于TKI诱导肿瘤细胞停滞于G1期，同时联用影响了化疗药物的疗效，交替治疗或许可以克服这一机制。 中国也发起了FAST-ACT2的研究，这个研究针对的并不是EGFR突变阳性的患者，而是考虑在未经选择的人群里面，EGFR-TKI与化疗交替治疗能否获得更好的疗效。 这个研究的主要终点是PFS，次要终点包括OS及ORR等。研究结果显示，EGFR-TKI厄洛替尼和化疗交替治疗组的PFS比化疗组延长了1.6个月，存在统计学差异。 而有50%的患者进行基因检测之后发现，真正从交替治疗中获益的是存在EGFR突变的人群。将存在EGFR突变的人群进行再次分析发现，厄洛替尼和化疗交替治疗组的PFS比化疗组延长将近10个月，OS延长10.8个月，存在统计学差异。 王教授提到，如果这个研究当时定位的是EGFR突变的人群，达到OS阳性的结果，那么它当时有可能改变我们现有的临床实践。 随着上述FAST-ACT2等对TKI治疗研究的进步，关于化疗和TKI联合的研究也在不断进步。 培美曲塞是近年来肺癌领域非常常用的化疗药，它的主要适用人群是腺癌患者，并且其副作用非常小。在基础研究中也已经证实，培美曲塞和TKI联合，同步或者序贯治疗有增效的优势。 在JIMIT研究中，吉非替尼联合培美曲塞组的PFS比吉非替尼单药组延长4.9个月。 此外，不管是19外显子缺失突变还是21外显子L858R点突变类型，吉非替尼联合培美曲塞组的PFS都显示获益，其中19外显子缺失突变组的PFS表现更出色?。 在2016年的欧洲肺癌大会（ELCC）上，一项中国单中心的研究非常有意思。该研究选择了EGFR突变的人群，随机分为三组：培美曲塞+卡铂+吉非替尼组，吉非替尼单药组，培美曲塞+卡铂组。 从客观缓解率来看，培美曲塞+卡铂+吉非替尼组优于吉非替尼组，双药化疗组最低。 从PFS来看，双药联合吉非替尼组的PFS能达到18.83个月，吉非替尼单药组为12个月，而双药化疗组只有5.75个月，双药联合吉非替尼组完胜。 再来看不同EGFR突变类型，对于21外显子突变组，双药联合吉非替尼的PFS比单用吉非替尼延长了近10个月。 […]
PD-1和PD-L1抗体是这几年肿瘤治疗领域最耀眼的“抗癌神药”。在欧美已经获批用于恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、头颈部肿瘤、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤等6大肿瘤，在肝癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌等其他十几种肿瘤中也显示出可喜的前景。 虽然单独使用这类免疫治疗，有效率不是特别高（10%-50%不等），但最吸引患者朋友以及最令学术界兴奋的，是治疗有效的病人，疗效大多可以长期保持，已经有病人维持了5年、甚至10年。PD-1抗体单药针对恶性黑色素瘤的5年生存率超过了35%，联合CTLA-4抗体的五年生存率有望达到50%，这是一组令人兴奋的数据，意味着35%-50%的无药可用的患者可以生存5年以上。 不少走投无路的国内患者也尝试了PD-1抗体治疗，一部分患者有非常好的效果，比如恶黑、肺癌、肝癌、胃癌和淋巴瘤等，都有完全缓解的案例。咚咚肿瘤科一直在为国内患者进行PD-1抗体相关的科普，帮助了很多无助的患者进行科学的治疗，和广大咚友一起探索出来了一条从无到有的PD-1抗体民间治疗指南。目前，我们正在进行国内最大规模的PD-1抗体使用情况大调查，已经有200多名PD-1抗体使用者参与，我们会尽快公布数据。 不过，针对万癌之王——胰腺癌，PD-1抗体几乎没有可查的临床数据。胰腺癌是一种高度恶性的肿瘤，预后极差。一般发现就是晚期，没有手术机会，还几乎没有特别有效的药物，获得了万癌之王的称号。 1、PD-1抗体单药针对胰腺癌 PD-1抗体的早期临床试验确实有包括几位胰腺癌的患者，但是我们无法查到针对胰腺癌单癌种的数据。 2016年的消化道肿瘤年会公布过MSI-H类型的胰腺癌患者使用PD-1抗体治疗的数据。这个临床试验是研究PD-1抗体Keytruda针对MSI-H的消化道肿瘤的有效率，招募了21位患者，包括4位壶腹部肿瘤、4位胰腺癌、3位胆管癌、3位小肠癌和3位胃癌，经过5.3个月的回访，总的有效率是47%。不过，并没有公布这4位胰腺癌的具体数据。另外，这里入组的4位胰腺癌是MSI-H的类型，这类患者占所有胰腺癌的比例很低很低。 2、PD-1抗体联合化疗针对胰腺癌的小临床——有效率25% 正在进行的欧洲肿瘤内科学会2016年年会公布了PD-1抗体Opdivo联合化疗针对晚期胰腺癌的临床数据，这个临床很小，只招募了8位胰腺癌患者，不过这8位患者都是一线化疗失败的患者，后续可用的药物非常的有限。 临床设计：28天为一个联合用药周期，白蛋白紫杉醇的使用剂量是125mg/m2，第1/8/15天使用；Opdivo的剂量是3mg/kg，第1和15天使用。 结果：8位可以评估的患者，2位患者肿瘤缩小至少30%，有效率25%。 研究人员认为这个临床数据很不错，接下来正在招募从未化疗过的晚期胰腺癌患者接受联合治疗，期待更好的数据造福胰腺癌患者。
人生越来越艰难，买不起房，治不好病，读个科普文，居然连题目都看不懂：IDO，是个什么鬼？！ IDO，全称Indoleamine-2,3-Dioxygenase，翻译成中文：吲哚胺2,3-双加氧酶。这是一个很有趣的酶，可以把T细胞活化所必需的一个氨基酸——色氨酸，氧化破坏了，因此T细胞就失去了杀伤肿瘤的能力：打一个比方，T细胞准备对癌细胞发起总攻，癌细胞以及周围被癌细胞收买的“坏免疫细胞”就会合成和释放IDO，IDO就会把T细胞的粮草（色氨酸）一把火烧了，T细胞没法生火造饭，一个个都病怏怏的，这个仗还打个毛线！ 因此，从理论上讲，阻断IDO，可以激活T细胞，可以促进免疫系统杀伤癌细胞，目前国内外就十几个相关的产品正在做临床实验。其中，最接近成功的是Epacadostat，也就是本文的主角。 昨天开幕的欧洲肿瘤学大会，公布了Epacadostat联合PD-1抗体K药治疗多种晚期肿瘤的I期临床实验完整的结果（摘要编号：1110PD）。 临床设计：入组了62例病人，包括恶性黑色素瘤、肺癌、三阴性乳腺癌、子宫内膜癌、头颈部肿瘤等，采用K药200mg 3周一次联合Epacadostat(25mg或50mg或100mg或300mg)每天两次治疗。 结果：19例初治的恶性黑色素瘤病人，4例完全缓解，7例部分缓解，3例疾病稳定；总的客观有效率58%，疾病控制率74%。此外，那些接受了Epacadostat大于50mg每天两次的病人，全部都是有效的；截止到2016年3月底，治疗有效的病人，疗效一直维持。 非小细胞肺癌病人：12例，5例达到部分缓解，2例疾病稳定。 子宫内膜癌病人：7例子，1例完全缓解，1例部分缓解。 膀胱癌、头颈部肿瘤的病人，也出现了部分缓解的例子。 …… 副作用：3级以上严重的不良反应发生率18%；想当年，PD-1联合CTLA-4，有效率和这次的数据基本相当，但是3级以上严重不良反应发生率接近50%；根据我们掌握的数据，多数中国患者似乎无法承受。最常见的副作用：乏力、皮疹、关节痛、皮肤瘙痒、腹泻以及恶心，经过适当处理，大都能控制。 萝卜点评：肿瘤免疫治疗，经过十几年的迭代和改良，越来越多的“组合拳”正在开发中，总的趋势就是越来越高效、越来越安全。PD-1抗体联合IDO抑制剂，目前正在开展三期临床试验，期待这样的成绩能够在更大规模的人群中被复制，造福更多的患者。
这两年PD-1和PD-L1抗体药物以超级黑马的姿态横扫各种肿瘤：欧美已经批准用于恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、头颈癌和膀胱癌，在肝癌、胃癌、结直肠癌和其他肿瘤的也显示出了可喜的前景。 PD-1抗体的的优势在于给了很多无药可用的晚期患者一个希望，但是针对大部分实体瘤，单药使用PD-1或者PD-L1抗体的有效率只有20%，如何提高有效率是全球科学家和患者都关注的问题。 一个最简单的想法就是联合治疗。抗击小癌就像打架，一个人打不过那就多找几个帮手呗，团战要比单枪匹马获胜的概率大一些，毛主席也说过人多力量大，菠菜也找了萝卜和冬瓜来共建咚咚菜园子。PD-1单药干不过癌细胞我们可以找找帮手，比如联合化疗、放疗和靶向治疗。 最近召开的ESMO会议公布了一些靶向药物和PD-1抗体联合治疗的临床试验数据，一起来学习学习。 1、PD-1抗体Opdivo联合卡博替尼——控制率71% 卡博替尼也叫184，是一个多靶点的靶向药物，包括MET和VEGFR2靶点，已经被FDA批准用于治疗甲状腺癌和肾癌。有数据表明184可以有调节肿瘤患者免疫功能的作用，所以研究人员设计了这个临床试验，探索184和Opdivo是否联合使用会更好。 临床设计：招募了24名患者，包括尿路上皮癌、膀胱癌、生殖细胞癌、前列腺癌等泌尿生殖系统相关的肿瘤患者。具体的联合方式：184每天40mg或者60mg联合Opdivo 1mg/kg或者3mg/kg，Opdivo 2周一次。 结果：18位可以评估的患者6位肿瘤缩小至少30%，有效率是33%；7位患者肿瘤稳定不进展，所以疾病控制率是71%。 副作用：常见的副作用包括腹泻、声音嘶哑、血小板降低、低钠、中性粒细胞减少、疲劳等，没有严重的致死的副作用，不过有的患者由于副作用比较大需要减量使用。 最后，研究人员认为184联合Opdivo的副作用可控，不过184的剂量60mg太高，40mg联合3mg/kg的Opdivo不错。 2、PD-1抗体Keytruda联合阿西替尼——控制率88% 阿西替尼是一个抗血管生成的药物，已经被批准在肾癌的二线用药。研究人员研究了阿西替尼联合PD-1抗体Keytruda针对晚期肾癌患者的安全性和有效性。 临床设计：招募52名没有接受过系统性治疗的晚期肾癌患者。具体的联合方案：阿西替尼每天两次，一次5mg；PD-1抗体2mg/kg，21天一次。 结果：52名患者中35名患者肿瘤缩小，包括2位患者肿瘤消失，有效率67.3%；11名患者肿瘤没有长大，疾病控制率88%。 副作用：常见的副作用包括高血压、腹泻、头疼、低钠血症和转氨酶升高。四位患者由于肿瘤进展退组，6位患者由于副作用太大退组。 3、PD-1抗体Keytruda联合乐伐替尼——控制率100% 乐伐替尼也有小名叫E7080，也是一个多靶点的抑制剂，靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret，在肝癌中的数据不错，副作用不是很大。 临床设计：招募13名晚期肿瘤患者，包括2名非小肺癌、8名肾癌、2名子宫内膜癌和1名恶性黑色素瘤；具体的联合方案：E7080的剂量是20mg和24mg两种，Keytruda是200mg三周一次。 结果：13名患者中7位肿瘤缩小，有效率54%；6位患者肿瘤没有长大，疾病控制率100%。具体临床数据如下图： 副作用：常见的副作用包括肝损伤、疲劳、高血压、关节痛和食欲减退等。24mg的剂量有点高，20mg还可以接受。 4、PD-1抗体Keytruda联合IDO抑制剂——控制率74% IDO是存在于肿瘤微环境的一种分子，它的存在会让T细胞吃不好饭，也就没有力气去杀肿瘤细胞。IDO的抑制剂Epacadostat可以抑制IDO的活性，让T细胞吃饱喝足对抗肿瘤细胞。 临床设计：招募62位晚期肿瘤患者，包括黑色素瘤、肺癌、三阴乳腺癌、子宫内膜癌和头颈癌等。具体的联合方案：Keytruda 200mg 三周一次;Epacadostat的剂量从25mg、50mg、100mg到300mg不等，一天两次。 结果：19位初治的恶黑患者，4例完全缓解，7例部分缓解，3例稳定，控制率74%;12位非小细胞肺癌的患者，5位部分缓解，2位位病情稳定，控制率58%;7位子宫内膜癌患者，1位完全缓解，1位部分患者。其他的膀胱癌和头颈癌也有有效的患者。 咚咚提醒 关于PD-1抗体的联合治疗，虽然有这么多不错的临床数据，但是大家还是谨慎对待，毕竟这些临床数据都是入组人数很少的临床试验，不一定具有代表性，这些临床试验更多的是药厂推动的。现在的趋势是不管啥抗肿瘤药物都想和PD-1抗体进行联合看看效果。另外，联合治疗的过程中可能会出现不可控的副作用，这一点也一定也考虑到，安全第一。下面是之前咚咚肿瘤科采访陈列平教授关于PD-1抗体联合治疗的一些观点，供大家参考： 菠菜：联合治疗是目前一个热门的话题，手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗，如何有机组合，您怎么看未来的前景? 陈教授：我个人谨慎看待这些联合治疗的手段，因为目前的联合治疗更多的是一些随机的甚至是有些盲目的联合。比如，某药企恰好有个其他什么药，他们希望和热门的PD-1/PD-L1抗体联合，期待能有好的效果。这些联合治疗现在大多是由药物公司在导向，很多都缺乏科学依据。当然，任何新生事物，一开始都是不完美的;就像西部大开发，刚开始的时候大家比较盲目，一窝蜂的去做，抢到一块算一块，到后来，热情冷却下来，渐渐地就会理性地去分析问题，总结经验教训，然后效果就会好很多。目前这种阶段，可能会持续3-5年，等这一批盲目的尝试，该失败的都失败了以后，大家就会更理性地看待联合治疗，然后设计出更合理的临床试验。科学的进展需要很长时间的艰苦探索和点滴积累，不是天上掉馅饼，捡到就可以吃的;中间还有很多的挫折，最终才会有一个理想的结果。科学进步的每一步，从基础研究到临床应用，都需要很长的时间，希望患者能够理解。
12月5号，肿瘤免疫治疗药物巨头BMS公司在世界肺癌大会公布了一个重要的临床数据：对于没有化疗过的晚期非小细胞肺癌患者，采用PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂比单用PD-1抑制剂的效果好很多，包括有效率、无进展生存期和中位生存期，尤其是PD-L1阳性的患者；不过，联合用药组的副作用也相比较大。这个数据在今年的ASCO年会有公布，这次大会进行了一些更新。 临床设计 这个被称为Checkmate-012的临床试验招募了129名没有化疗过的3B-4期晚期的非小肺癌患者，分成三组： A组38人，接受3mg/kg的Opdivo，2周一次，联合1mg/kg的Yervoy，12周一次； B组39人，接受3mg/kg的Opdivo，2周一次，联合1mg/kg的Yervoy，6周一次； C组52人，接受3mg/kg的Opdivo，2周一次。 临床结果：联合治疗组数据更好 研究者们分析了A、B、C组患者的客观缓解率（就是肿瘤缩小至少30%的患者占的比例）和一年生存率两项数据，可以看到联合用药的有效率几乎是单药的两倍。具体数据如下图（参考今年6月份ASCO公布的数据）： 数据分析：PD-L1强阳性患者采用联合治疗方案有效率高达92% 研究人员根据PD-L1的表达量不同对患者进行了亚组分析，发现在PD-L1强阳性（PD-L1表达>50%）的患者中： 13位患者采用联合治疗方案，其中12位患者肿瘤都有缩小，客观缓解率达到了92%，一年生存率达到了100%；在C组Opdivo单用的患者中客观缓解率也达到了50%；而在PD-L1小于1%（PD-L1阴性）的患者中，A组的客观缓解率只有30%，B组客观缓解率为0，C组的客观缓解率也从50%降到了14%。 所以，PD-L1检测到底重要吗？ 具体数据见下图： 通过Checkmate-012的临床结果，患者肿瘤组织PD-L1的表达情况对于PD-1抑制剂疗效的预测具有显著的相关性，PD-L1检测的重要性毋庸置疑：无论是单用PD-1抑制剂或是采取PD-1抑制剂的连用方案，PD-L1阳性（强阳性）的患者更有可能从治疗中获益。 副作用：联合治疗副作用更大 A、B和C组发生3-4级副作用的比例分别是37%、33%和19%。联合治疗组的副作用确实比单用的大。菠菜也见过国内一些肿瘤患者联合使用的情况，常见的副作用有发烧、腹泻、皮疹和乏力。所以，如果患者的身体情况不是很好，慎重联合使用。 关于非小细胞肺癌一线治疗，基于非常好的临床数据，FDA已经批准了默沙东的PD-1抗体Keytruda用于PD-L1强阳性的患者，具体可以参考：千呼万唤: PD-1抗体正式成为肺癌首选治疗！ 最后，扯一句题外话，这一段时间北京附近的空气质量不好，小伙伴们且行且珍惜，预防永远比治疗更重要。 参考文献： 1.http://news.bms.com/press-release/bmy/encouraging-survival-observed-opdivo-nivolumab-plus-yervoy-ipilimumab-longer-follo&t=636165178481228138 2.http://meetinglibrary.asco.org/content/163524-176
菠菜按： 今年4月份，咚咚团队非常荣幸的专访了肿瘤免疫治疗领军人物——陈列平教授，请教了患者和医生都很关心的PD-1抗体治疗的前沿问题。半年过去了，随着临床研究的深入，陈列平教授的观点都在我们对PD-1抑制剂的探索中一一印证了。回过头来再仔细品味陈教授的观点，或许能得到一些新的思路。不管您是患者家属、医生还是科研人员，希望你们能花时间来回读几遍，必定有所收获。 根据世卫组织的报告，2012年世界新增癌症病例的数量是1400万例。13年后，也就是2025年，世界新增癌症病例的数量预计将增长到2400万例。2015年中国新增癌症患者429万，这么多家庭都需要时刻与死神斗争。 面对这个绝境，一位伟大的华人免疫学家站了出来。 挽狂澜于既倒，扶大厦之将倾。 陈列平教授亲手推开了癌症免疫治疗这个蕴满希望的大门。 陈列平教授曾把自己评价为“孤独的探索者”。在菠菜心里，陈列平教授更像是一位大侠，一位仗剑独行、斩妖除魔的大侠。 正所谓“人间自有妖孽在，学霸之外有学神”。 1 1992年 35岁的陈列平教授就提出了肿瘤微环境中存在免疫逃逸机制的学术假说，这也是日后PD-1通路抑制剂诞生的基础原理。 2 1999年 陈列平教授发现了B7-H1分子的存在（也就是日后大名鼎鼎的PD-L1）。在对B7-H1分子的研究中，陈列平教授发现肿瘤表面大量表达该分子后会导致淋巴细胞对肿瘤的杀伤力减弱。 3 2002至2005年 陈列平教授连续发表文章证明PD-1和PD-L1的封闭抗体可以增强肿瘤免疫反应并在动物模型中证明它们治疗肿瘤的作用，为以后的药物研发奠定了坚实的基础，直接推动了PD-1和PD-L1抗体这些划时代药物的研发进程。 4 2006年 陈教授在约翰霍普金斯大学发起并参与组织了最早的PD-1和PD-L1抗体的一期临床试验，证明PD-1抗体对恶性黑色素瘤、肾细胞癌和肺癌是有效的，掀开了肿瘤免疫治疗划时代的新篇章。 5 2014年 鉴于陈教授在肿瘤免疫研究中的杰出贡献，2014年他被授予肿瘤免疫学界顶级大奖——威廉·科利奖。 6 2016年 陈列平博士获得了美国免疫家学会史坦曼大奖，成为首位获此殊荣的华裔科学家。现在，陈教授在耶鲁大学继续进行肿瘤免疫治疗方面的基础研究和临床转化工作，继续为肿瘤患者带来新的希望。 陈列平教授很关心国内的肿瘤患者，也肯定了我们咚咚对国内患者进行的肿瘤免疫治疗方面的科普工作。菠菜统计了患者关心的一些PD-1抗体使用方面的问题，专访了陈教授，希望给国内患者带来正确的信息。 接下来，就是狂热粉丝菠菜与免疫大咖陈列平教授的访谈记录。 1 到底如何准确预测PD-1抗体在不同患者中的疗效？ 菠菜：PD-1/PD-L1抗体在大部分晚期实体瘤和个别血液肿瘤中显示出良好的安全性和不俗的疗效，单药的有效率达到10%-40%。关于疗效预测的指标，目前有：PD-L1表达状态、dMMR、突变频率、肠道菌群等。您怎么看待这些指标对患者的实际意义？将来会不会有更准确的预测指标？ 陈列平教授： 患者、医生、研究人员以及国内外的药企，都非常关注疗效的预测问题，你刚刚提到的都是潜在的预测指标。因为PD-1/PD-L1抗体的直接靶点是PD-1或PD-L1，PD-L1是最直接的预测指标，和这类药物的作用机理直接相关，预测效果应该是最好的，当然前提是要有科学可靠的检测方法。其它的指标，比如dMMR，基因突变频率或者肠道菌群等，都是间接的预测指标；临床研究发现他们和疗效有一定的相关性，但具体的机理和预测的准确性目前还不清楚。 目前利用肿瘤活检的组织进行PD-L1组化检测，还有一些技术性的问题。B7-H1（PD-L1）在肿瘤组织中的表达是散在的，也就是说肿瘤组织的不同位置PD-L1的表达是不一样的；后来我们发现，这是因为T细胞分泌的干扰素会上调PD-L1的表达。因为活检只拿到一小块组织，染色后只能代表一个很小区域的PD-L1表达状态，无法完整准确地反应整个肿瘤组织的情况，因此可能造成假阴性。这或许就是不同临床试验中PD-L1在同一类肿瘤中阳性率差异很大，和疗效的相关性互相矛盾的原因之一。解决这个问题，有一个好办法：利用体内影像技术进行PD-L1检测；通过这样的技术，可以观察到肿瘤组织整体的PD-L1表达情况和分布规律，大大提高PD-L1作为疗效预测指标的准确率。已经有人在开发类似的技术，我希望这将为我们带来更精准的疗效预测。 萝卜科普： 陈教授提到的体内影像技术检测PD-L1，大致的原理和大家做CT、MRI或者PET-CT道理是差不多的。将一种放射性标记或者荧光标记的特异性的PD-L1抗体注射进人体（当然用的量是很小的，大家不用担心副作用以及对身体的伤害), 这种“有颜色”的PD-L1抗体自己就会跑去结合表达在肿瘤或者肿瘤周围的免疫细胞上的PD-L1，这个过程就像“小蝌蚪找妈妈”，其本质就是抗原抗体反应。因此，过一段时间，等PD-L1抗体和全身各处表达的PD-L1充分地结合好了，医生再拿相应的仪器（比如PET-CT，SPECT/CT等）一拍照，病人身体里的肿瘤以及肿瘤各个部分的PD-L1表达情况，都看的清清楚楚了。而且，正像陈教授说的一样，这样的技术已经在紧锣密鼓地开发当中；下面就是一张研究人员拿动物做模特，拍的图片，大家先睹为快：研究人员在实验动物的特定部位，人为种植了PD-L1阳性或者阴性的肿瘤，然后用这种拍照方法，大家可以看到PD-L1阳性的肿瘤拍的完整而清楚，而PD-L1阴性的肿瘤则“隐身不见”了。 参考文献：1.Heskamp S, Hobo W, Molkenboer-Kuenen JD, et al. Noninvasive Imaging of Tumor PD-L1 Expression Using Radiolabeled Anti-PD-L1 Antibodies. […]
患者男，肺腺癌，多处骨转移，39岁，180斤，用量每次Keytruda3瓶（之前是粉剂，后来换成水剂还是一直保持150mg），同时在吃克唑替尼。 治疗过程 2014-11-20：开始吃克唑替尼 2014-12-25：CT显示胸腔积液少量，肿瘤缩小 2015-2-22： CT显示胸腔积液中量，其他没变化 2015-2-28： 第一次使用PD-1，除了有点乏力，没其他副作用。 2015-3-21： 第二次使用PD-1，有点腹泻伴随肚子痛，吃了两颗克痢沙，乏力、头痛、四肢酸痛、胸闷，有几次呼吸稍微困难。 2015-4-13： 第三次使用PD-1，腹泻、乏力、皮疹、反胃酸等副作用持续了两天，第三天基本褪去。 2015-5-6： 第四次使用PD-1，乏力、头痛、腹泻、失眠等副作用持续至少四天。5月14号，查了肝、胆、肾、心，全部正常。 2015-5-16： CT显示胸腔积液少量，其他无变化。 2015-5-27： 第五次使用PD-1。一直到6月3号都没有副作用，这次同时联合白介素2，不知道是不是白介素2的效果。 2015-6-3： 已使用PD-1三个月。使用之后患者自我感觉很好，目测腋下淋巴明显缩小，还软了很多（以前摸起来一大块硬硬的，CT确诊是转移灶）。 2015-6-18： 第六次使用PD-1，副作用持续8天，发烧乏力，可能与患者16号着凉有关，上吐下泻，高烧四十度，两天的调养后恢复正常，然后18号紧接着就使用PD-1。 2015-7-11： 第七次使用PD-1，之前胸口无缘无故隐隐疼痛，打完立马不痛了，神奇。 2015-7-14： 拍片确定肿瘤缩小。5月17日拍片结果：肿瘤大小与2015年2月22日基本相仿，胸水中等量变小量；7-14号拍片结果：患者的肿瘤不规则，读片的没量过尺寸，但是确定肿瘤缩小，而且阻塞性肺炎基本没有了，胸水也基本没有了。 总结 PD-1起效慢：患者使用七次PD-1抗癌，使用之后明显感觉身体状态很好，有劲而且食欲等状态都有明显的好转；使用四次之后，拍片评估，肿瘤并没有缩小，只是胸水中等量变小量；使用七次之后，拍片肿瘤明显缩小，而且，患者状态更好。 有的患者起效很快，使用两次甚至一次之后都能看到肿瘤或者肿标明显缩小，因人而异，因癌而异。 联用效果：由于患者一直也在使用克唑替尼，不能完全确定是不是PD-1的效果，可能是二者连用的效果。不过，从2014年使用克唑替尼单药来看，2014-12-25到2015-2-22，胸腔积液已经从少量变中量了。自从使用PD-1之后，患者的精神状态越来越好，这或许是PD-1的效果，也或许是二者联合的效果，不论如何都可以确定PD-1一定起效了。 副作用积累：PD-1的副作用可能是有一定的积累效应的，患者从第一次到第四次，副作用的时间都在增加。这种随着使用次数的增加，副作用增加或增强的现象在别的患者身上也出现过，部分患者第一次使用几乎没有副作用，乏力比较常见，越往后越会容易出现。 分析下这位患者平常的饮食起居，希望对其他患者有启发： 早上起床，静坐，吃饭，爬山，锻炼，玩到中午吃饭；休息下，睡醒了静坐，下午去足浴，回来吃饭。晚上家属还会给患者泡脚，用姜汁配合两茶壶水，先蒸再泡，据家属说能看到脚底板有黑的东西。每天晚上家属给患者按摩肝经、胆经、肺经、膀胱经，患者感觉很舒服。 吃药比较少，坚持食补。吃挺多营养品，虫草、灵芝孢子油、海参、老鸭汤等。失眠也不吃安眠药，家属按摩直到睡觉，按失眠穴。胃口不好，用土办法，黑枣炒盐（大概是这样）；便秘的话，吃南瓜汤、香蕉等顺肠。家属坚定地认为患者放化疗和克唑替尼已经吃了很多药了，所以尽可能少吃药。 往医院跑的也比较少。检测的时候就去，检测完就直接回来，减少在医院的时间；去社区医院打PD-1也是，打完1小时直接回来，还带着口罩。我对这些尽可能减少感染的做法非常赞同。 患者每天早上都吃杂粮粥，吃橄榄油，基本不吃动物肉，鱼肉天天吃，患者血常规结果从来都很漂亮。这可能是营养搭配得好吧。 最后，感谢这位患者的分享，祝他早日康复，也希望大家的治疗能早日见效。
昨天看到有消息说：日本出现了一例PD-1抗体联合某种细胞治疗导致患者死亡的案例。菠菜其实并不是很震惊，这种联合在国内肯定也是有的，数量还不少，我们提醒过。于是我和萝卜讨论写了这篇文章，希望引起大家的重视：PD-1抗体确实是个好药，副作用确实小，但是也得用的科学用的对。 1、关于PD-1联合用药 PD-1抗体对大部分实体瘤的有效率只有20%左右，患者家属觉得单药的有效率太低，可不可以通过联合靶向或者化疗或者细胞治疗来提高有效率呢？理想很丰满，现实很骨感。 联合化疗：PD-1联合化疗的临床探索才刚刚开始，临床数据确实证明联合之后有效率有提高，但是副作用也不小，患者不能自己走个5公里必须慎重。我们每次报道PD-1联合化疗的数据都提醒大家必须注意副作用。咚友中曾经出现过单药PD-1效果很好但是联合化疗之后副作用超级大导致严重后果的例子，无法挽回。当然据说帝都某医院也有出现过联合化疗之后效果超级好的例子，还有联合某表观遗传学药物效果也不错的例子。这些都是个例，大家也一定谨慎看待。 联合靶向治疗：B7-H1(PD-L1)的发现者、耶鲁大学的教授同时也是我们咚咚顾问的陈列平老师明确的表态过：现在进行的PD-1抗体联合治疗的临床试验大都是药厂直接推动的，并没有坚实的理论基础，所以很难预测是不是真的会有好的效果。菠菜想说：今年的ASCO年会几乎没有PD-1抗体联合靶向治疗的好的数据；目前FDA唯一批准的PD-1联合用药是CTLA-4抗体Yervoy，针对的也是恶性黑色素瘤，国内患者用下来也是副作用巨大，壮小伙都扛不住这个标准剂量；药厂可以把自己所有的抗肿瘤药物都和PD-1进行联合，反正不缺钱，到底有没有好的结果就不知道了。 联合细胞治疗：这个几乎没有啥数据，安全性未知，不管是联合CIK、CAR-T、TCRT还是NK。到目前为止，细胞治疗在实体瘤上几乎没有效果，很多的科学家和公司都在努力，但是依然没有突破。整天吹嘘自己的细胞治疗多厉害的人多了去了，就是很少有切实可信的临床数据，患者多想想。不止一位患者反馈过国内某医院使用小剂量PD-1抗体联合CIK细胞进行治疗，真的很有探索精神：小剂量PD-1(10mg)意味着一瓶药需要多次使用，这是绝对不允许的，污染了咋办；联合CIK细胞治疗，这些个医生蛮有创造力，有机会一定拜访一下。 联合中药：关于这个问题，陈列平老师重点说过谨慎联合黄芪，因为这个它可能造成肝毒性，而PD-1本身也会有肝损伤的副作用，很难说最终是不是对患者有利。其它的中药不知道，建议谨慎为主。 可能还有其它的奇葩联合治疗我们没有想到，欢迎留言补充。 2、PD-1副作用-肝损伤和肺炎 为啥说这俩副作用呢?因为它们可能致命，我们见过不止一个人在这里面吃过亏。 肺炎：如果患者有间质性肺炎或者肺部功能不健全，比如有呼吸困难或者经常性的咳痰不顺畅这种症状，一定小心。使用PD-1抗体之后必须密切监视患者呼吸，避免造成意外，这种事情发生了不是一次了。有些肺癌的患者晚期会出现肺不张甚至一半肺都没有功能的情况，也一定注意。 肝损伤：患者每次使用PD-1之前可以考虑检测肝功能，如果转氨酶（超过正常值3倍）或者胆红素（超过1.5倍）有异常一定注意保肝或者延缓用药或者停药。不止一位患者向我们求助的时候，肝损伤已经很严重了，这真的非常危险。另外，患者家属也有有判断，不负责任的医生不是没有。 PD-1是个好药，确实给一些晚期无药可用的肿瘤患者一个机会。不管国内还是国外，确实有一部分患者可以受益。但是，使用也要一定尽可能科学，目前国内没有上市，大部分医生是没有经验的，所以建议患者家属和主治医生进行良好的互动来应对可能出现的问题。
一、什么？“神药”PD-1抗体也会耐药！ 菠菜：这是萝卜君的重磅科普，请仔细阅读。 PD-1、PD-L1抗体，在欧美已经批准用于恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、头颈部肿瘤、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤等6大肿瘤，在肝癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌等其他十几种肿瘤中也显示出可喜的前景。 虽然单独使用这类免疫治疗，有效率不是特别高（10%-50%不等），但最吸引患者朋友以及最令学术界兴奋的，是治疗有效的病人，疗效大多可以长期保持，已经有病人维持了5年、甚至10年！ 但是，并不是所有的病人，都如此幸运。PD-1抗体在欧美最早启动临床试验是2006年，也就是说10年前，世界上就有病人陆陆续续接受PD-1的治疗。总结这些最早的病例，科学家发现，PD-1治疗有效的病人，截至目前，15%-20%已经出现了疾病的复发，也就是耐药了。 咚咚是在2年前，开始为内地的患者朋友科普PD-1抗体使用的相关知识，非常荣幸地陆陆续续获得了很多患者朋友的信任;有的朋友，会与我们分享自己的治疗经过和心路历程。在我们接触到的病人里，已经陆陆续续遇到使用PD-1抗体非常有效，有的已经完全缓解数月甚至数年的人，不过最近出现了疾病复发、药物耐药! 二、道高一尺，魔高一丈？PD-1耐药机制全解析 PD-1抗体不是调动自己的免疫系统，去杀灭肿瘤么？为什么也会耐药！ 关于PD-1耐药的原因，或者说深层次的机理，目前不断有新的发现。 2016年2月，《Nature Communication》杂志报道，PD-1抗体耐药的原因之一，是由于肿瘤又开发了新的免疫逃逸通路-TIM-3。什么意思？PD-1抗体之所以有效，是因为这类药物清除了免疫系统前进杀敌过程中的路障“PD-1”；但是，肿瘤狡猾地很，PD-1这个路障，的确是被清除了，但是没过多久，它们又布置了新的路障，比如TIM-3——这就好比，你从北京开车到上海，一路的收费站没完没了；你以为过了天津，就可以畅通无阻了么，才不是呢!后面还有山东、还有河南，还有…… 2016年7月，顶级医学杂志《NEJM》报道，PD-1抗体耐药的原因之一，是免疫系统追杀肿瘤的整个过程中，与之相关的重要基因发生了突变，比如JAK2和β2MG等。免疫系统杀肿瘤是一个非常复杂的过程，大致包括：发现身体里长了肿瘤（识别肿瘤）、跑到肿瘤身边（免疫浸润）、克服重重阻碍杀死肿瘤（克服免疫抑制性的微环境）。PD-1抗体能够推动第三步，对第二步也有一点作用，但是肿瘤细胞可以通过破坏第一步、或者第二步、或者第三步中其他通路，来达到逃生的目标——比如，JAK2突变以后，免疫系统就很难识别肿瘤了，免疫系统就“瞎”了；那么，路障清除的再好，也是白搭，免疫系统根本不认为身体里有肿瘤，兵临城下了，还优哉游哉在家里”葛优躺“呢！ 此外，由于PD-1抗体等药物做到完全的人源化非常困难，大多都带有一部分老鼠等动物来源的结构成分，用久了，人体的免疫系统会产生针对PD-1抗体的抗体，我们称之为“抗抗体”（其实就是人体对药物的排斥反应），这也是一小部分病人耐药的原因。 当然，上述研究只揭开了PD-1耐药原因的”冰山一角“，类似TIM-3的，还有LAG-3、IDO、TIGIT、LIGHT等;类似于JAK2的，还有PTEN，β-cantein等，后续的研究还会不断推出;我们也会继续关注。 三、升级打怪，永不言败：克服耐药8个大招 PD-1耐药了，是不是就没有办法了，是不是只能”坐以待毙“了？ 当然不是！下边，萝卜给大家支8个大招： 1、再次活检，分析原因，对症下药。如果条件允许，萝卜鼓励所有耐药的患者积极再次活检，明确原因；万一耐药的原因被分析清楚，而且恰好有针对性的新药呢？肯定是再好不过了！比如上面提到的，如果是TIM-3扩增导致的耐药，事实上欧美已经研发出了TIM-3的抑制剂，PD-1抗体联合TIM-3抑制剂的临床试验陆陆续续开始;如果是JAK2突变导致的耐药，事实上已经有不少种类的JAK2抑制剂，目前在临床试验中，不久的将来，或许可以很好地帮助患者克服耐药。 2、联合放疗。2015年4月，顶尖学术杂志《nature》发文报道，放疗可以和PD-1抗体联合使用，释放抗原，发挥协同作用。在小鼠模型中，原本对PD-1抗体耐药的老鼠，加了放疗以后，可以再次对这类药物敏感。对于病灶比较局限、骨转移、脑转移的患者，尤其可以考虑。我们的冬瓜君上周也为大家科普了放疗联合免疫治疗的新策略，欢迎点击此处查看。 3、联合外科治疗。如果复发或进展的病灶比较局限，患者一般情况好，脏器功能正常，其他治疗又无效，可以考虑外科手术处理。比如单发的肺转移、单发的脑转移、单发的肝转移等。 4、联合化疗。药物耐药的原因如此复杂，化疗是一种相对原始、简单粗暴的老办法，也就是不管你是什么机制耐药的肿瘤细胞，化疗就是开着轰炸机，不加选择地狂轰滥炸一番;既能相对较快地减轻瘤负荷，又能释放新的抗原，理论上讲，可以试一试。但是，正因为是不加选择地狂轰滥炸，多多少少也会误伤免疫系统;因此，包括陈列平教授在内的国内外专家普遍认为，可以用较低剂量或者较少疗程的化疗试一试，然后继续使用PD-1抗体等新药，有患者可以重新获得疾病缓解。注意：并不是把PD-1和化疗连在一起同一天打，这样的联合副作用不小，慎重。 5、联合细胞治疗。2016年6月，美国排名第一的癌症医院，安德森癌症中心的Cassian Yee教授在JCO杂志上报道：在体外分离和纯化肿瘤特异性的T细胞，用IL-21处理以后，回输给患者，部分对CTLA-4耐药的病人重新获得缓解。虽然这种方法目前是针对CTLA-4抑制剂(依匹木单抗，ipilimumab)；但是，用类似的方法，或许也可以克服PD-1耐药，我们会继续关注。 6、联合CTLA-4抗体。PD-1抗体联合CTLA-4抗体已经在美国批准用于恶性黑色素瘤的治疗；两药联合，用于非小细胞肺癌，在小样本（13例）研究中，有效率最高可以达到92%，这个样本非常的小，数据参考就好。但是CTLA-4毒副作用较大，需要仔细权衡利弊，并没有直接的数据支持联合可以抵抗耐药，仅仅是一个选择。 7、如果明确肯定是由于“抗抗体”导致的耐药，可以尝试换一种PD-1抗体。目前市场上已经流通的PD-1抗体有2种、PD-L1抗体有1种，还在做临床试验的PD-1抗体有几十种。机体排除了K药未必排斥O药，如果能确定是由于产生了”抗抗体”导致的耐药，也可以考虑换一个药物试一试。但是，其他患者，不推荐这么做。 8、沉着冷静，具体问题、具体分析。药物耐药和疾病的复发，是一个非常复杂的事情；疾病进展了，到底是快速的爆发式进展，还是缓慢进展？到底是局部单个病灶进展，还是全身多发部位的进展？到底是原发灶变大了，还是出现了新的转移灶？患者的一般情况到底怎么样，是已经卧病不起，还是其实依然精神抖擞？患者重要脏器的功能怎么样，肝脏、肾脏、心脏好不好？患者以前是不是已经用过放疗、化疗，效果怎么样，用的什么方案，多大剂量……这一长串的问题，都会影响后续处理方案的选择；总之，遇事要沉着冷静；具体问题，具体分析；量体裁衣、精准治疗，未来还是光明的！ 这么复杂，我怎么搞得清楚！没事的，你可以来“咚咚肿瘤科APP”找“萝卜医生”一对一咨询。 参考文献： 1. Chapuis AG, Roberts IM, Thompson JA, Margolin KA, Bhatia S, Lee SM,et al. T-Cell Therapy Using Interleukin-21-Primed Cytotoxic T-Cell Lymphocytes Combined With Cytotoxic T-Cell Lymphocyte Antigen-4 […]
新闻事件： 美国Incyte制药公司今天披露，其选择性的IDO抑制剂Epacadostat和默沙东抗PD-1单抗Keytruda联合使用在一个早期临床试验中显示良好的疗效和安全性。这个1/2期临床试验有54例受试者，其中19个患者用于药效学验证且符合评价要求。这些患者是IIIB\IV期或复发的病人，包括黑色素瘤(7个)、肾细胞癌(RCC，5个)、移行细胞癌(TCC，2个)、非小细胞肺癌(NSCLC，2个)、子宫内膜腺癌(EA，个)、或头部和颈部鳞状细胞癌(SCCHN，1个)。但不包括之前采用抗PD-1或抗CTLA-4单抗治疗的患者。结果发现这些晚期患者的总疾病控制率为79%(15/19)，应答率分别为57%(黑色素瘤)、40%(RCC)、50%(TCC)、50%(NSCLC)、50%(EA)、和100%(SCCHN)。虽然实验的样本数较少，但应答率似乎高于二者单独用药的历史数据，而且联合用药的耐受性良好，3级或以上的不良事件发生率较低。这是Incyte公司首次披露其IDO抑制剂和PD-1抑制剂的验证性临床结果，包括47例可评价病例的更多结果将于本周五(11月6日)在第30届癌症免疫学会年会上报告。 药源解析： IDO全名吲哚胺2,3-双加氧酶，是一种含亚铁血红素的单体酶，能催化L-色氨酸的吲哚环氧化裂解生成犬尿氨酸(kynurenine)。虽然IDO早在上世纪六十年代就被克隆，但直到近年才发现IDO对于免疫系统的调控也非常重要。IDO的高表达导致细胞局部的色氨酸耗竭，诱导T细胞停滞于G1期，从而抑制了T细胞的增殖。另一方面，IDO依赖性的色氨酸降解导致犬尿氨酸水平的提高，也诱导氧自由基介导的T细胞凋亡。第三，上调树突状细胞IDO的表达通过降解局部色氨酸而加强局部调节性T细胞(Treg)介导的免疫抑制，促使机体对肿瘤特异性抗原的外周免疫耐受。IDO已经成为抗肿瘤免疫疗法最重要的小分子调控靶点，曾创造1.5亿美元头款的天价收购一个临床前IDO抑制剂案例。 Incyte的Epacadostat是一种口服、强效、和选择性的小分子IDO抑制剂。其单药的开发目前处在2期临床阶段。由上图所示，IDO在抗原提呈细胞尤其是浆细胞样树突状细胞内高度表达，IDO通路通过抑制T细胞的活化下调机体的免疫能力。和其它免疫哨卡抑制剂(CTLA-4、PD-1和PD-L1)一样，IDO是肿瘤逃逸免疫系统的重要机制之一。IDO和PD-1抑制剂的联合用药因此理论上也应该具有协同效应。事实上这是Incyte第二次报道Epacadostat和免疫哨卡抑制剂(Yervoy)联合使用并显示良好疗效。下表是该临床试验数据明细。 *超过一次基线应答的评价和在应答之前停止治疗或死亡的患者视作可评价患者。 肿瘤免疫疗法可能是制药工业当下最大的颠覆性发现。这其中既有免疫哨卡抑制剂Opdivo、Keytruda、和Yervoy，也包括还在临床试验阶段的CAR-T细胞疗法。但是PD-1/PD-L1抑制剂目前的总应答率还比较低(10-20%)，CAR-T细胞疗法也只在血液肿瘤显示惊人疗效，目前的免疫疗法就象药源刚刚评述的那样象是“怀特兄弟的雏形飞机”，距离“治愈癌症”好比发展到今天的航天产业，还有很长的路要走。这些颠覆性产品的改良将为下一轮突破累积经验，而不同免疫疗法的联合是目前最可行也是最有效的方案之一。 （来源：生物谷）
记录一位肺癌患者的治疗经过，患者是ALK突变，刚开始使用了第一代ALK抑制剂克唑替尼，耐药后联合PD-1抗体keytruda，然后停掉克唑替尼换成第二代ALK抑制剂AP26113，结果肝和肾上腺的转移灶消失了，看看患者总结的具体治疗经过： 2014年10月24日咳血后CT，北京某医院说是3b期，不想治疗，后来上了一个假中医的当吃中药到2015年2月；公园2月4日锻炼碰到一病友劝说宁愿治死不能等死、中医只能锦上添花，西医却会雪中送炭。于是第二天住院化疗，吉西他滨+顺铂一个疗程，无效（因为天天咳血，一天三箱卫生纸，右锁骨上淋巴还和鸡蛋一样大）。 2015年2月18（农历年三十）出院，第一粒克唑替尼，中午就两大碗羊肉面，还没出正月长了十斤，第三天就不咳血了。肝上病灶1公分。 2015年5月： CT复查，所有病灶都在缩小 2015年7月： CT复查，部分进展，咳嗽有血点。肝上病灶2公分。 2015年7月23日：PD-1抗体Keytruda 100mg，两周一次，打了两次。 2015年8月中旬：咳血加重，说明克唑已无效，K药效果还未充分发挥（因为刚吃上克一个月，右锁骨上淋巴小了大半后就再没有缩小，用上keytruda 三四天天后又开始缩小，所以我觉得keytruda有效）。 2015年9月初：CT复查，右肺上叶，支气管堵死，肝部4cm（肝内转移灶钙化），肾上腺新发，D-2聚体370多，所以停克，想单药keytruda，停了2天老板娘不同意，于是上了ap26113 （那两天高烧39），结果咳的痰非常怪，让医生看，说是气管里的肿瘤分泌物咳出，右肺上叶通了，淤血咳出来了。反正是ap26113 3天后就不咳血了。之后ap26113联合keytruda从9月12号到现在，体重从74公斤长了8公斤，老板娘说脸上明显比以前有血色了。 2015年11月3号：上午做B超，肾上腺和肝部的病灶都没有了。 每位患者都有自己的治疗历程，每位患者和患者家属都是英雄，大家加油。
很多肺癌的患者咨询我们PD-1抗体能不能联合化疗，咚咚肿瘤科菠菜君整理一下PD-1抗体联合化疗的临床数据，供大家参考。化疗能使肿瘤细胞死亡然后释放抗原，激发免疫反应；PD-1抗体可以阻断PD-1通路对T细胞的抑制，进一步放大针对肿瘤细胞的免疫反应。这样看来，二者联合的效果可能会很好。但是，化疗药物也有可能杀死活化之后快速增值的肿瘤细胞（这只是理论的可能）。所以，二者联合的平衡如何把握是需要临床试验来证实。大家也一定注意，参与下面临床试验的患者是没有经过化疗的。 1、Opdivo联合铂类化疗针对NSCLC 2014年的ASCO公布了一组BMS的PD-1抗体Opdivo联合铂类化疗的一期临床数据 临床设计：招募56名没有化疗过的晚期肺癌患者，分成4组：A组12名鳞癌患者接受Opdivo 10mg/kg+吉西他滨(健择)1250 mg/m2+顺铂75mg/m2；B组15名非鳞癌患者接受Opdivo 10mg/kg+培美曲塞500 mg/m2+顺铂75 mg/m2；C组15名肺癌患者(包括鳞癌和非鳞癌)接受Opdivo 10mg/kg+紫杉醇200mg/m2+卡铂AUC6；D组14名肺癌患者(包括鳞癌和非鳞癌)接受Opdivo 5mg/kg+紫杉醇200mg/m2+卡铂AUC6。Opdivo3周一次，直到病情进展或者出现不可接受的副作用，和化疗联合时在注射化疗药物的前一天注射;化疗药物一共进行四周期治疗，不同药物时间不一样，不过都是联合四个周期，然后Opdivo单药维持。 效果：不同组之间ORR(肿瘤缩小至少30%的患者占得比例)：A组33%，B组47%，C组47%，D组50%。一年的生存率59%-87%，具体效果如下图： 副作用： 在联合治疗的前六周没有发现剂量相关的毒副作用。3-4级副作用发生的比例是45%，包括肺炎7%、乏力和急性肾衰竭。 这些数据显示Opdivo联合铂类化疗针对3B和4期的NSCLC的抗肿瘤活性尚可，安全性尚可，一年生存率的数据很好，期待更大规模的临床试验证实这种效果。 2、Keytruda联合铂类化疗针对NSCLC 2015年ASCO公布了默沙东的PD-1抗体Keytruda联合铂类化疗针对晚期肺癌的数据 临床设计：招募3B或者4期而且是未经过系统治疗的肺癌患者，分成A和C两组。A组20名患者(包括鳞癌和非鳞癌)，按照1:1的比例分成两小组，一组是10mg/kg Keytruda+卡铂AUC6+紫杉醇200mg/m2，另一组是2mg/kg Keytruda+卡铂AUC6+紫杉醇200mg/m2;C组是非鳞癌的NSCLC患者，没有EGFR和ALK突变，也是分成两小组，一组是10mg/kg Keytruda+卡铂AUC5+培美曲塞500mg/m2，另一组是2mg/kg Keytruda+卡铂AUC5+培美曲塞500mg/m2。PD-1和化疗的联合方案一共进行四次，之后对于A组患者Keytruda单药维持治疗，C组患者Keytruda和培美曲塞维持治疗。 效果：初步的数据显示，A组患者的ORR是30%，C组患者的ORR是58%。 副作用：治疗相关的3-4级副作用发生的比例是27%(A组15%，C组38%)，主要是转氨酶升高、贫血、皮疹和肠炎。没有发生死亡病例。C组的10mg/kg的Keytruda发生了一例剂量相关的三级皮疹副作用，住院治疗;还有一位患者由于副作用太大退组。 这些数据显示Keytruda联合铂类化疗的安全性尚可，也具有针对3B或者4期的NSCLC患者的抗肿瘤活性，需要进一步的扩大临床试验的规模来证实这种联合疗法。 3、讨论 免疫治疗联合化疗，是未来值得探索的一个重点，但所选用的化疗方案(不同的化疗药物、不同的组合对于免疫系统的作用是不一样的，原来最适合的化疗方案并不一定是最适合的与免疫治疗连用的化疗方案)、剂量、以及时间安排(同时使用，还是间隔使用，还是序贯使用)都需要谨慎科学地探索，目前还远没有成熟的方案和公认的结论，患者需谨慎选择。文中给的这两个临床仅仅是一期的临床，远远达不到指导临床的标准。 CTLA-4抗体Yervoy(易匹单抗)做过联合化疗的二期临床试验，结果值得思考：这个实验入组了204例非小细胞肺癌，1：1：1入组，1组单用化疗，1组先化疗联合Yervoy四个周期后单用化疗，另外一组先化疗然后四个周期的Yervoy联合化疗，结果第三组数据最好。所以，免疫治疗药物联合化疗的顺序和时间等都需要临床验证。 国内也有部分肿瘤患者使用PD-1抗体联合化疗的方案。菠菜君了解到：有肺癌的患者使用PD-1抗体联合白蛋白紫杉醇效果不好，咳嗽胸水副作用非常严重;有患者反映确实也有肺癌患者用PD-1抗体联合化疗效果很好;有间皮瘤患者单用化疗无效，单用PD-1抗体无效，化疗联合PD-1效果非常好;有宫颈癌患者单用PD-1副作用尚可，联合化疗之后副作用非常大。 咚咚肿瘤科提醒：对于大部分患者，确诊肿瘤之后，首先接受目前已经公认的规范治疗，现有治疗失败以后积极寻找国内外合适的临床试验;如果连临床试验都没有，可以咨询有经验的专家团队，因人而异、因地制宜设计个性化的方案。 参考资料： 1. http://meetinglibrary.asco.org/content/125962-144 2. http://meetinglibrary.asco.org/content/148406-156 3. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22547592
前天，萝卜和大家分享了一篇PD-1单抗长时间随访的文章；文章提到，PD-1抗体单独使用，可以将恶性黑色素瘤患者的5年生存率翻倍。文章发表后，吸引了很多咚友以及权威医院的教授和主任医师的点评、转载和讨论……这让萝卜，再一次受宠若惊。 今天萝卜给大家带来，另外一组来自美国癌症研究会(AACR)年会的最新数据：PD-1抗体和CTLA-4抗体联合治疗，用于恶性黑色素瘤，随访1年半的最新数据。142例患者，2:1分配到联合治疗组和单独治疗组。联合治疗组：PD-1抗体+CTLA-4抗体连用4次，然后换成PD-1抗体继续维持。单独治疗组：CTLA-4抗体+安慰剂连用4次，然后换成安慰剂继续维持。结果显示，联合治疗组的有效率达到了61%，而单药治疗组的有效率只有11%，差了6倍！ 生存方面，联合治疗组1年的无疾病进展生存率是55.1%，单独治疗组1年的无疾病进展生存率是16.2%；联合治疗组1年半的无疾病进展生存率是53.4%，单独治疗组1年的无疾病进展生存率是8.1%……大家看出关键的东西再那里了么？聪明的咚友马上告诉萝卜，联合治疗组明显好于单独治疗组——五十几比十几大，这种一年级数学题交给菠菜就好了，大家还看出了其他什么名堂？ 萝卜还发现了这样一个秘密：55.1%与53.4%，几乎没有差别呀。什么意思？病人用上了联合疗法，过了1年，55.1%的病人，病情稳定，没有进展；过了1年半，原来稳定的患者，几乎全部还稳定，没有进展——那岂不是说，这50%左右的患者，有可能病情一直稳定下去！如果真的是这样，那就太给力了!研究人员显然也充满了类似的热切期待，他们宣布过半年以后，还会继续发布更新的数据，结果是不是如我们盼望的一样令人振奋，让我们拭目以待吧。 当然疗效好的同时，副作用是必须承受的代价。联合治疗组55%的患者出现了需要医学干预的较严重的副作用，通过停药或加用激素等免疫抑制剂可以控制。本来文章到上面的句号，就可以结束了。但萝卜考虑到智商极高的咚友们，肯定会反问萝卜一个致命的问题：我们都知道PD-1抗体比CTLA-4好一大截，你现在想告诉我们PD-1抗体联合治疗效果好于单药；但你上面的数据，拿PD-1抗体联合治疗组和CTLA-4单药相比，这不是挑一个软柿子捏嘛。A的战斗力比B强，你现在告诉我A+B比B强有个毛用；有本事，你让A+B和A去比呀！ 比就比，又不是没有人这么干过。去年7月的NEJM上就报道了这样的数据，萝卜给大家复习一下：945例晚期恶性黑色素瘤患者，1:1:1分到PD-1抗体+CTLA-4抗体联合治疗组(A组)、PD-1抗体单药组(B组)、CTLA-4抗体单药组(C组)。咱们就直接忽略C组吧，看看A组对战B组，是什么战况。 结果如下，A组对战B组：无疾病进展时间，11.5月对6.9月；有效率：57.6%对43.75%；副作用：55.0%对16.3%。PD-1抗体联合治疗组对比PD-1单药组的优势，在PD-L1表达阳性的病人，更明显。 双拳难敌四手。两个免疫单抗连用有效率和疗效估计是要好一些，但费用和副作用并不是每个患者都能承受。让每一位咚友自己选择吧，同时让我们一起期待更好的联合方案！ 参考文献： 1.http://www.abstractsonline.com/Plan/ViewAbstract.aspx?mID=4017&sKey=371fa616-a0cf-4bf8-993d-ce424853b52c&cKey=d4d67737-7e76-4133-9869-263896d727e8&mKey=1d10d749-4b6a-4ab3-bcd4-f80fb1922267 2. Postow MA, Chesney J, Pavlick AC, et al. Nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab in untreated melanoma. N Engl J Med. 2015 May 21;372(21):2006-17. 3. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. N Engl […]
Atezolizumab是罗氏的PDL1抗体，就是大家以前说的MPDL3280A，也是可能很快获批的第一个PDL1抗体。国内患者已经对他垂涎已久，因为首先它的副作用和PD-1抗体相比稍小，尤其是在非常麻烦的肺炎方面。另外，ASCO2015公布的数据显示，Atezolizumab联合铂类化疗针对NSCLC的效果非常好，ORR达到惊人的67%，而且不受PDL1表达的限制，太恐怖。最近罗氏又披露了Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇针对三阴性乳腺癌的数据，再次震惊，ORR到了70%。菠菜君简单总结一下这两个临床。 1、Atezolizumab联合化疗针对非小肺癌-ORR 67% 这是2015ASCO公布的数据。招募37名化疗过的局部进展或是转移的NSCLC患者，分成三组： C组：Atezolizumab+卡铂+紫杉醇，8名患者; D组：Atezolizumab+卡铂 +培美曲塞，14名患者; E组：Atezolizumab+卡铂+蛋白结合型紫杉醇，15名患者。 81%非鳞癌，19%鳞癌。 患者接受Atezolizumab 15mg/kg和标准化疗4-6周期，之后继续Atezolizumab单药直到进展。 最后评估了30位患者的效果：总ORR是67%，C组60%，D组75%，E组62%。好消息是效果跟PDL1的表达没有关系，联系到之前公布的3280单药对NSCLC的效果需要患者有PDL1的高表达，这个结果对大部分NSCLC患者来说非常值得期待。副作用：恶心，乏力，便秘。3280相关的副作用：贫血、中性粒细胞减少、血小板减少。没有肺炎副作用。D组发生一例因持续中性粒细胞减少引起的念珠菌血症。 指路原文。 2、Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇针对三阴性乳腺癌-ORR 70.8% 一个phase Ib的24名患者TNBC患者的小临床数据显示，Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇对三阴性乳腺癌的效果很好，17名患者的肿瘤缩小，总的ORR是70.8%（被证实的ORR是40.1%）。针对转移的TNBC，用这个方案作为一线疗法的ORR是88.9%。17名有效患者中的11名还在继续治疗。PDL1阳性和PDL1阴性的患者都有效果。另外，一些根据RECIST标准进展的患者在继续治疗之后出现了响应，很有可能是假进展。副作用不大，40.1%的患者会有三级的中性粒细胞减少，9%会有血小板减少，6%的会有贫血。基于这些，罗氏开展了Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇对比安慰剂联合白蛋白紫杉醇的三期临床。 期待Atezolizumab上市，期待PD-1联合靶向的数据，期待更魔性的联合。 参考文献： 1.http://www.firstwordpharma.com/node/1340229?tsid=28®ion_id=4#axzz3u5QLheFA 2.http://global.onclive.com/conference-coverage/sabcs-2015/dr-saeed-rafii-on-atezolizumab-nab-paclitaxel-in-tnbc
PD-1抗体针对大部分实体瘤的有效率只有20%-40%，那如何提高有效率呢?联合其它治疗是一个选择。 PD-1单药不行我们就找小伙伴帮它一起抗击小癌。目前，有几百个以PD-1位基础的临床试验正在全球轰轰烈烈的进行，不过真的不好预测表到底能找到几个真正有用的，我们只能等数据。BTW，我们公众号也在找小伙伴陪咚友一起抗癌，尤其是对肿瘤免疫和靶向治疗感兴趣的各路豪杰，欢迎留言，菠菜会联系你们。 关于PD-1联合治疗，上周我们发表过一篇文章提醒大家要注意安全，不是啥药都可以联合的，具体请点击查看。 今天菠菜来给大家介绍一下溶瘤病毒联合PD-1抗体或者CTLA-4 抗体的进展。 溶瘤病毒是个啥？它就是一种可以特异的在感染肿瘤细胞并且裂解它们的病毒药物。目前FDA已经批准了安进公司的溶瘤病毒产品T-Vec，针对的是首次手术后复发的黑色素瘤患者。 从作用机理上讲，溶瘤病毒裂解肿瘤细胞会释放抗原，进而激发免疫反应。这时候如果联合PD-1或者CTLA-4抗体这类可以增强免疫反应的药物或许更能让患者受益。基于这种原理，科学家们开始探索这两种神奇药物的联合使用。 最新的JCO杂志公布了CTLA-4抗体Yervoy（易匹单抗）联合溶瘤病毒T-Vec的一期临床数据。 1、T-Vec联合Yervoy-有效率50% 这是一个一期临床试验，招募了19名3B-4期的恶黑患者，同时使用T-Vec和CTLA-4抗体Yervoy[1]。在可评估的18名患者中：9位患者肿瘤缩小至少30%，包括4位患者肿瘤完全消失；4位患者肿瘤稳定不进展。所以，疾病控制率是72%，已经是很不错的效果了。 Yervoy单药的有效率只有10%-20%，而T-vec单药的有效率也只有26%，二者联合有效率可以提高到50%。不过这是小临床数据，目前已经有Yervoy联合T-Vec的二期临床(NCT01740297)，感兴趣的患者可以查询相关资料。 安全性方面：3-4期副作用的比例是26.3%，总体来说可控。 以下是有效率的具体数据： 那么，PD-1抗体联合T-Vec会咋样呢? 2、T-Vec联合PD-1抗体Keytruda-有效率57% 今年的ASCO公布了T-Vec联合PD-1抗体Keytruda的一期临床数据：招募21名3B或者4期的恶黑患者，要求患者有可以进行T-Vec瘤内注射的病灶，没有接受过系统治疗，不能有脑转移，具体如下： 有效率：经过半年的随访，客观反反应率是57%(未确认)，肿瘤完全消失的比例是24%(未确认)。 安全性：发生3-4级副作用的比例是33%，常见的副作用是疲劳、发烧和寒颤，总体可控。 PD-1联合治疗治疗任重而道远，期待更多的数据。期待着各大药厂花重金能找出几个真正有利于患者的联合方案，惠及患者。药厂不差钱，但患者的生命只有一次。 参考文献： 1.Puzanov, I., et al., Talimogene Laherparepvec in Combination With Ipilimumab in Previously Untreated, Unresectable Stage IIIB-IV Melanoma. J Clin Oncol, 2016. 34(22): p. 2619-26. 2.http://meetinglibrary.asco.org/content/166223-176 .
“PD-1/PD-L1抑制剂，包括nivolumab（大家常说的O药，Opdivo）、Atezolizumab（罗氏PDL1抗体3280A）、Avelumab（默克和辉瑞的PDL1抗体），将会在肾细胞癌患者的联合治疗方案中起支柱作用，这些药物将会打破目前的治疗方案，成为联合治疗的中坚力量”，医学博士汉姆斯(Hans J.Hammers)在2015年12月2-4日举行的第十六届泌尿系统肿瘤年会这么说到。汉姆斯博士说：“有很多PD-1和PD-L1抑制剂针对肾细胞癌的临床试验正在进行中，nivolumab进行的最早，Atezolizumab和 Avelumab紧随其后。”汉姆斯博士是美国巴尔地摩州的西德尼希梅尔综合癌症中心和和马里兰州的约翰霍普金斯医学院的肿瘤研究助理教授。 汉姆斯博士 他首先强调了Sharma等人在2015年欧洲癌症大会上公布的CheckMate-025的临床试验数据：和依维莫司相比，PD-1抗体nivolumab降低了27%的死亡率，提高了5.4个月的总生存期，研究结果发表在《新英格兰医学杂志》上。 CheckMate-025试验招募了821名晚期或转移性肾透明细胞癌患者，按照1:1分成两组，入组患者之前都必须接受过一次或者两次抗血管生成药物的治疗，排除脑转患者。随机分成两组，一组接受Opdivo 3mg/kg剂量，两周一次，410名患者；一组接受依维莫司10mg每天，411名患者。这个临床试验的主要终点是总生存期，同时第还会评估客观反应率(objective response rate，ORR)和无进展生存期(progression-free survival，PFS)等指标。经过14个月的回访后，nivolumab组的OS中位数为25个月，而依维莫司的OS中位数为19.6个月(HR, 0.73;98.5% CI, 0.57-0.93;P=.002)，数据具有显著差异，P≤.0.148。总生存期的优势在不同患者亚组中也有显示，包括患者的地理差异、纪念斯隆凯特琳癌症中心预后评分以及之前进行的抗血管生成抑制剂的治疗次数。 由于达到主要终点，临床试验提前结束。在依维莫司组符合条件的对照组患者，可以接受nivolumab治疗。nivolumab和依维莫司的PFS分别为4.6和4.4个月(HR,0.88;95% CI,0.75-1.03;P =.11)，并没有差异。不过，研究人员发现两组患者的PFS曲线存在延迟差异。为了进一步的验证他们的猜想，他们针对6个月无进展患者进行了PFS分析，发现nivolumab组的PFS中位数是15.6个月，而依维莫司是11.7个月(HR,0.64;95% CI,0.47-0.88)。 “这是不应该的，”汉姆斯博士说，“依维莫司被认为是很弱的靶向治疗，而nivolumab在其他肿瘤的效果这么好，居然和依维莫司的PFS相同。但从第9个月开始，两组的PFS开始分离，出现差异,这是由客观缓解率影响的”。一般认为，客观缓解率不是一个主要的临床试验终点，但是在这些有反应的患者中，反应持续的时间很久，这使我们能够找出哪些患者最受益于这些药物。我们看到随着时间的推移，nivolumab组的优势越来越明显；我们更想看到的是2到3年之后会不会有患者被治愈。 菠菜解读： 这段话的意思就是接受Opdivo治疗之后有效的患者，持续有效的时间很长，导致PFS在特定人群的后期出现差异；所以，我们更应该去想办法去找到这些最可能获益的人群，期待早点找到。这个临床试验发现PDL1阳性的患者的os是21.8个月，而PDL1阴性的患者os却高达27.4个月，跟恶黑和肺癌的数据很不一样。 汉姆斯说nivolumab的客观缓解率令人印象深刻。“看到二线或三线药物有25%的反应率，实在令人印象深刻。仔细看看，当前美国食品和药物管理局(FDA)批准药物阿西替尼(axitinib)，作为治疗舒尼替尼(sunitinib)耐药的的患者，反应率只有11%左右。” 联合治疗 也许最引人注目的研究是有关PD-1和PD-L1抑制剂联合治疗的潜力。“如果一个免疫检查点的抑制剂效果很棒，那联合两种呢？”汉姆斯问到。 对于黑色素瘤患者，这个想法已经被证实。在CheckMate-069双盲临床试验中，nivolumab联合CTLA-4抑制剂伊匹单抗(ipilimumab)，对比单独使用伊匹单抗，二者联合用药降低了60%的死亡率(HR,0.40;95% CI,0.22-0.71;P<.002)。针对BRAF野生型黑色素瘤患者，联合治疗ORR是60%，而单独使用伊匹单抗是11%。因此，FDA加速批准nivolumab联合伊匹单抗(Yervoy)作为治疗BRAF V600野生型不可切除或转移性黑素瘤患者。 汉姆斯讨论了关于nivolumab联合VEGF通路抑制剂的研究。VEGF受体抑制剂舒尼替尼和帕唑帕尼是针对转移性肾细胞患者的标准治疗方案。然而，他们的抗肿瘤效果并不持久。在2014年欧洲医学肿瘤年会上，Amin和同事报道了nivolumab 联合舒尼替尼(S+N)或帕唑帕尼患者(P+N)针对转移的肾细胞癌患者的一期临床的初步结果。在这项研究中，患者每天舒尼替尼50mg，用4周停2周，或每天帕唑帕尼800mg。nivolumab的剂量从2mg/kg到5mg/kg，主要是看一下是否有剂量限制的毒性反应。结果，7位患者接受舒尼替尼联合nivolumab2mg/kg或5mg/kg，没有发生剂量限制的毒性反应，然后又增加了19位患者。在帕唑帕尼联合nivolumab的实验组中，发生了4例剂量限制的毒性反应，3例ALT/AST升高和1例疲劳，导致试验终止。在舒尼替尼联合nivolumab组的33名患者中27例(82%)发生了3-4级副作用，帕唑帕尼联合nivolumab组的20名患者14例(70%)发生了3-4级不良反应。研究人员最后认为，舒尼替尼联合 nivolumab对晚期肾癌患者的效果不错，同时安全性可控。他们还指出，联合用药比单一用药的效果更好，但是必须注意安全性，尤其是他帕唑帕尼联合nivolumab不是一个好的选择，因为有剂量限制性的毒性反应。 最后，汉姆斯博士指出：PD-L1抗体Atezolizumab(MPDL3280A)联合贝伐单抗对比舒尼替尼的三期临床试验值得关注。这个实验招募的患者是之前没有接受过系统治疗或者参加过别的临床试验的患者，包括转移的患者。这个临床试验的主要终点是PFS，次要终点是OS和ORR。 参考文献： http://global.onclive.com/publications/urologists-in-cancer-care/2016/February-2016/expert-predicts-pd-1-pd-l1-agents-as-backbone-of-combination-therapy-in-rcc
菠菜说：我国是肝癌大国，肝癌的生存率很低，很多患者发现时就已经是晚期。另外，晚期肝癌患者可用的药很少，目前FDA唯一批准的靶向药是索拉菲尼（多吉美），但是客观缓解率并不高。随着肿瘤免疫治疗的兴起，肝癌患者有了新的希望。今年ASCO公布了BMS的PD-1抗体Opdivo针对肝癌的I/II期临床结果，招募47位患者，Opdivo剂量是0.1-10mg/kg，2周静脉给药一次。在42名可评价病人中，8名（19%）获得缓解（肿瘤缩小30%以上）。其中4名病人取得了12个月的持续缓解。一年的总生存率为62%，病情稳定的病人占48%，最长的可达17个月。 咚咚肿瘤科一直在报道国内患者使用PD-1抗体的情况，相继报道了肺腺癌、大细胞癌和肉瘤患者使用PD-1的全病程记录。菠菜非常感谢大家的信任和支持，我们还会继续努力。 这一次，我们报道了一位肝癌患者使用PD-1抗体Keytruda联合E7080，之后联合雷利的治疗经历，结果好的让家属不敢相信。下面是患者写的全纪录，非常感谢小曼姐，也祝患者早日康复。 2014年5月25日 确诊原发性肝细胞癌。 2014年6月16日 手术切除右半肝（5*6.5cm，两个肿瘤，旁边还有小的），左半肝还有个小的，术中消融。 2015年1月21日 肺部放疗1.21-2.4 号，45gy共9次；放疗结束服用多吉美，2015年3月1日开始服用，刚开始每天两粒，一周后四粒，肝功恶化，腹泻严重，无法继续，后一直两粒直到进行消融术前暂停，期间甲胎一直在涨，从251涨到2890。 2015年7月1日 右肺部消融术，术后一直发烧每天38度以上，近一个月。 2015年8月16日 第一次PD-1，不再发烧一周后上PD-1，上午9：00输液，下午5：00左右开始低烧，晚上8：00最高达到38.1°，主要物理降温和喝热水，晚上9：00以后开始退烧，晚上咳嗽比以前稍有增加，白天咳嗽减少。咳嗽现象大概持续一周。 2015年8月17日 乏力，傍晚低烧，腹泻，一天5-6次基本不影响食欲和正常生活。 2015年8月19日 咳嗽和腹泻减轻，乏力持续。傍晚低烧。 2015年8月24日 乏力持续，低烧37.4°。 2015年8月28日 验血结果显示甲胎涨到19432，不敢再单用PD-1，咨询医生后连用e7080，10mg。 2015年9月6日 第二次PD-1，无发烧无咳嗽，大便每天3-4次，乏力。 2015年9月11日 乏力缓解。 2015年9月23日 验血结果显示甲胎23392。E7080增加到12mg。 2015年9月26日 第三次PD-1，乏力，尤其腰以下。 2015年9月29日 胸部ct平扫结果，图21右上肺结节，现约1.3-1.6cm，大小同前，但实质性成分减少。双肺多发结节，大者约1.8cm，较前减小，倾向转移瘤好转。纵隔4、7、10R区淋巴结较前增大，现大者约1.8*2.9，考虑转移。 2015年10月5日 出现腹泻，3-5次。 2015年10月8日 腹泻，易蒙停加量，效果不佳。每天3-5次但是人精神很好，也基本不影响食欲。 2015年10月11日 e7080减量到10mg，腹泻好转。 2015年10月14日 出现皮疹，从头皮开始到腰腹到大腿内侧到外侧，未吃药17日后逐渐减轻。 2015年10月18日 第四次PD-1，后无反应，稍有乏力。 2015年10月28日 e7080断断续续的有两个月怕耐药，也想看一下是否是pd1效果，换上雷利10mg。 2015年10月30日 检查结果好的让我不敢相信呢，甲胎472，肺部平扫显示有些肿瘤消失，纵隔的转移灶也明显变小。因为和9月29日的未在同一个医院拍，所以未有明确的比较，下次去同一个医院再拍一下，再看一下纵隔的情况。 2015年11月8日 第五次PD-1，第4针换雷利后到现在总是轻微皮疹，未做处理。人精神很好，乏力现象也消失了。 2015年11月26日 验血结果显示甲胎19.78，从来没这么低过，手术后甲胎最低到过113.2。肝功的各项指标也在好转，只有总胆汁酸还是居高不下，目前81，由于我爸甲胎特别敏感，这次影像不准备做了，人的状态很好，脸色比以前好很多，体重也在增加。 2015年11月29日 第六次PD-1，没有明细副作用。打算把雷利停掉一周，然后继续雷利联合PD-1治疗。 （上述信息由咚友小曼提供） 总结：通过PD-1联合E7080，然后联合雷利，患者的AFP从最高23392到现在的19.78，神奇，不敢说一定是PD-1的效果，起码这是一条很好的路。加油，PD-1。
由于目前国内具备PD-1临床经验的医生寥寥无几（几乎没有），因此，患者大多是自行使用，没有医生指导。这也是无奈之举，因为患者等不了，晚期患者各种治疗手段都不起作用，等不起。所以，对PD-1感兴趣的患者之间一定多多交流，我们也会持续报道PD-1抗体使用相关情况，尤其是安全问题。PD-1的疗效已经很好，但也不能保证所有人都有效，大家都在期待连用带来奇迹。确实，根据发表的数据来看有些连用的效果确实很好，但是，也有雷区，希望大家注意避让，下面说一说PD-1抗体和威罗菲尼连用的问题。 威罗菲尼：英文名Vemurafenib，2011年FDA批准用于治疗带有BRAF V600E突变的恶性黑色素瘤患者。通过与标准的化疗相比，它可以提高患者的总生存期。副作用包括：关节痛、乏力和皮肤副作用。 2013年的这篇文章介绍了两位患者，他们都是参加了PD-1抗体的临床试验，停用了PD-1之后联合了威罗菲尼。但是，都出现了很严重的皮肤和神经毒性，我们介绍下这两位患者的情况，给以后想联合PD-1和威罗菲尼的患者以及一些关注PD-1临床的医生们提个醒：这里有雷，千万要小心。 1、患者一 62岁女性，2012年确诊3B恶黑，有淋巴结转移，BRAF V600E突变。 2012年11月5号到12月17号进行Opdivo 3mg/kg的治疗，进行3次。副作用包括皮疹和甲状腺功能减退；PD-1的效果并不好，后来发现肝肺转移，并且之前的病灶有增大。 2013年1月8号，开始使用威罗菲尼治疗。七天之后，红斑爆发，从背部蔓延到胸部、头部和脸上，然后医生对她使用每天40mg的甲强龙和苯海拉明治疗。但是，在接下来的几周里皮疹更加恶化，主要集中在手掌、脚掌和脸上，然后开始发烧、心跳加速，血压过低。检查发现：贫血，血小板减少，急性的肝肾损伤，没有发现嗜酸性粒细胞增加，也没有溶血显现；皮肤活检发现，表皮有的血管周围有很多嗜酸性粒细胞浸润，偶尔有肥大细胞，也没有坏死表现，符合皮肤超敏反应的症状。因为患者还是嗜睡和发烧的症状，医生进行了脑脊液的分析，发现：蛋白升高，葡萄糖正常，39个有核细胞（其中89%是淋巴细胞），没有病毒和立克次氏体感染。患者继续治疗，每天60mg强的松和光谱的抗生素。这名患者可能发生的是多器官参与的严重的超敏反应，可能是跟威罗菲尼有关。之后，患者出院，逐渐降低激素用量，并且没有再使用威罗菲尼。 接下来的一周，患者出现了严重的乏力虚弱的症状，膝跳反射没了，对震动的感知下降，双臂还有力气。核磁共振检测并没有发现患者的脊椎异常。脑脊液分析发现蛋白升高，淋巴细胞增多。肌电图发现患者有急性的神经损伤，一些神经的髓鞘脱失。怀疑患者是急性发炎性髓鞘病变(AIDP)，可能是威罗菲尼导致。经过其他治疗，患者情况慢慢恢复，但是恶黑的病灶在恶化，最后进行替莫唑胺治疗。 第一位患者的手掌和病理检查结果 2、患者二 女性，41岁，2011年诊断3A恶黑，曾经接受过咪喹莫特治疗，BRAF V600E突变。 2012年10月12号到12月14号参加MERK的Keytruda临床，2mg/kg，三周一次治疗，副作用并不是很大，但是，效果不好，四次使用之后发现肝脾转移。 2013年1月22号使用威罗菲尼治疗。9天之后，患者的躯干和四肢就发生了皮疹的爆发；然后，进行了每天60mg的强的松治疗，效果也不好，皮疹变得更多，见下图。跟前面的患者一样，也有发烧，心跳过速，血压低，急性肾损伤，乳酸中毒。患者使用光谱抗生素和其他治疗，停掉威罗菲尼。病理检查发现，皮肤过敏，偶尔会有嗜酸性粒细胞。强的松增加到每天80mg。血液和尿液培养都是阴性，患者的情况几天之后就有了明显的好转。过了一个月他的皮肤副作用完全缓解，但是肿瘤增大了。她继续使用威罗菲尼，这次是低剂量240mg，同时使用20mg的强的松。6小时之后，她就产生了严重的反应：红斑疹，严重的气短，耳鸣，呕吐。患者立即使用肾上腺素，类固醇激素和抗组胺的药物治疗。患者因此再也不能用威罗菲尼，参加了别的临床试验。 第二位患者的情况 3、讨论 文章的作者在讨论中写道：据我们所知，这两位患者出现的症状在使用威罗菲尼治疗的临床试验中都是没见过的，所以，怀疑这种症状是之前使用过PD-1导致的。 另外，这两位患者之前都使用过咪喹莫特（imiquimod）治疗，作者也不清楚这个结果是不是跟咪喹莫特有关。咪喹莫特是一个TLR7的激动剂，理论上具有激活免疫反应的能力。不过，两位患者分别在3个月和6个月前终止了咪喹莫特的治疗。是不是因为这个也说不清楚。 还有一位患者在Opdivo失败后使用可威罗菲尼，据说也有类似副作用，但没这么严重，停药之后还可以恢复然后继续使用。最后作者提醒：如果恶性黑色素瘤患者在使用PD-1治疗失败之后想尝试威罗菲尼，请一定谨慎选择。 最后，我们提醒大家，连用需谨慎，尤其是在没有任何临床安全性资料的时候。 参考文献： Johnson DB. Severe cutaneous and neurologic toxicity in melanoma patients during vemurafenib administration following anti-PD-1 therapy. Cancer Immunol Res. 2013 Dec
近期看到有消息说：日本出现了一例PD-1抗体联合某种细胞治疗导致患者死亡的案例。菠菜其实并不是很震惊，这种联合在国内肯定也是有的，数量还不少，我们提醒过。于是我和萝卜讨论写了这篇文章，希望引起大家的重视：PD-1抗体确实是个好药，副作用确实小，但是也得用的科学用的对。
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