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PD-1联合E7080用于多种肿瘤,控制率逼近100%!

PD-1联合E7080用于多种肿瘤,控制率逼近100%!

导读Intro 联合治疗开启免疫治疗2.0新时代:联放疗,联化疗,联IDO抑制剂……也可以联合靶向药——E7080,针对多种肿瘤,有效率超50%,控制率逼近100%!   毫无疑问,这几年,肿瘤治疗领域最大的进展就是PD-1抗体。已经有越来越多的患者获益:恶性黑色素瘤、肺癌、肾癌、肠癌患者…… PD-1抗体的优势在于给了晚期癌症患者一个希望:针对多种肿瘤都有效果;相比于其它药物,副作用比较小;一旦有效,不容易耐药。因此,有人称之为“抗癌神药”。 但是,针对大部分实体瘤,单药使用PD-1抗体的有效率只有20%,如何提高有效率是全球科学家和患者都关注的问题,大家都在做各种尝试。 其中,一个最简单的策略就是联合治疗,比如联合放疗、化疗或者靶向治疗。   已经有一些确凿的临床数据说明,PD-1抗体联合放疗和化疗可以明显的提高患者的生存期: 权威发布:PD-1“联合”放疗,生存期翻倍! ESMO 2017丨PD-1联合化疗 VS 单独化疗,无进展生存期翻倍!   在联合靶向治疗方面,也有不少值得关注的新进展,比如联合IDO抑制剂,已经有非常不错的临床数据: 万众瞩目:PD-1联合IDO抑制剂,有效率60%!   除了IDO抑制剂,另外一个值得关注的靶向药是E7080,也叫乐伐替尼。E7080,是一个多靶点的抑制剂,靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret,在肝癌中的数据不错,副作用不是很大。关于E7080的更多信息,可以参考: 一个屡创奇迹的抗癌新药-E7080   PD-1+E7080 用于肾癌:有效率83%,控制率100% 在今年的欧洲肿瘤学协会年会(ESMO)上,Eisai公司(E7080的生产厂家)公布了PD-1抗体Keytruda联合E7080针对肾癌的临床数据,一线使用有效率高达83%。 临床设计:招募30名晚期肾癌,包括未经过系统治疗的12位患者,和经过1-2次系统治疗的18位患者;具体的联合方案:E7080的剂量是每天20mg,Keytruda是200mg三周一次。 临床结果:在所有30位患者中,19位肿瘤明显缩小,有效率63%;9位患者肿瘤稳定不长大,疾病控制率96%。‍在12位未经过系统治疗的12位患者中,10位患者肿瘤明显缩小,有效率83%;2位患者肿瘤稳定不长大,疾病控制率100%。 副作用:常见的副作用包括腹泻,疲劳,甲状腺功能减退等,经过剂量调整或者暂停用药均可控。   PD-1+E7080 用于子宫内膜癌:有效率48%,控制率96% 2017年的ASCO年会公布了PD-1抗体Keytruda联合E7080用于子宫内膜癌的临床数据,肿瘤控制率96%。 临床设计:招募了23位晚期子宫内膜癌患者,大部分都至少接受过一次系统治疗。E7080的剂量是每天20mg;PD-1抗体Keytruda的剂量是200mg,3周一次。 临床结果:23里面11位患者肿瘤明显缩小,有效率高达48%;另外,还有11位患者肿瘤稳定不进展,‍疾控控制率96%。 副作用:常见的副作用包括高血压、疲劳、关节痛、腹泻和恶心,总体安全可控。如果患者的副作用实在太大,可以考虑调整剂量。   PD-1+E7080 用于多种肿瘤:有效率54%,控制率100% 2016年的ESMO年会公布了PD-1抗体Keytruda联合7080用于多种肿瘤的小规模临床数据,控制率高达100%。 临床设计:招募13名晚期肿瘤患者,包括2名非小肺癌、8名肾癌、2名子宫内膜癌和1名恶性黑色素瘤;具体的联合方案:E7080的剂量是20mg和24mg两种,Keytruda是200mg三周一次。 临床结果:13名患者中7位肿瘤缩小,有效率54%;6位患者肿瘤没有长大,疾病控制率100%。 副作用:常见的副作用包括肝损伤、疲劳、高血压、关节痛和食欲减退等。24mg的剂量有点高,20mg还可以接受。   提醒 目前,PD-1联合E7080的临床试验都是属于早期阶段,相关的副作用资料并不是很多,患者朋友谨慎选择,切勿盲目模仿,我们期待更大规模临床试验来验证这种联合治疗的安全性和有效性!   参考文献: [1]http://meetinglibrary.asco.org/record/148985/abstract [2]ESMO 2017 847O

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咚咚抗癌锦囊丨说说肿瘤放疗(2)

咚咚抗癌锦囊丨说说肿瘤放疗(2)

  手术、放疗、化疗是治疗癌症的“三驾马车”。 现代放疗已经完全告别了敌我难分的“土炮时代”,进入了精、准、快的“导弹时代”。 根据美国放疗协会ASTRO的研究,约2/3的肿瘤患者在不同阶段能从放疗中获益。总之,做过肿瘤放疗的患者,从中得到的好处是大于坏处的。 今天,我们从头开始说放疗。   什么是放疗?   放疗全称是“放射治疗”,简单的说,就是用电离辐射杀死肿瘤细胞。其原理为,利用电离辐射的直接作用和间接作用,作用于生物大分子如DNA、酶,引起生物活性分子的电离和激发,从而杀灭肿瘤细胞。 放疗是一种局部治疗手段,所以副作用轻微,主要是局部反应。这也是为什么患者来我院都是门诊放疗,因为反应不大(P.S.床位当然也很紧张)….   放疗与化疗的区别?   放疗属于局部治疗范畴,而化疗属于全身治疗范畴。 放疗是用电离辐射局部照射杀死肿瘤细胞;化疗是静脉或口服药物,通过血液把药送往全身杀瘤。 放疗主要针对机体肿瘤原发灶、一个或数个转移灶;而化疗除了针对原发灶和转移灶外,还作用于一些微转移病灶。 放疗的副反应相对较轻,主要是一些局部性的放射性损伤,如:放射性皮炎、放射性肺炎/食管炎。化疗的副反应有:胃肠道反应(呕吐、便秘或腹泻)、脱发、全身乏力、骨髓抑制(白细胞、红细胞、血小板下降)、肝脏及神经毒性。   放疗可以做什么? 1:根治性放疗 以治愈肿瘤为目的,主要用于皮肤癌、鼻咽癌、声门癌、早期食管癌、早期肺癌、早期宫颈癌和某些脑瘤如垂体瘤等。   2:姑息性放疗 分为高姑息和低姑息。前者延长生命,带瘤生存,后者减轻痛苦,用于止痛(如骨转移)、解除压迫(如脊髓压迫等)、梗阻(如食管癌、胃癌等)、出血(如宫颈癌)以及脑转移症状。   放疗联合靶向治疗好吗?   Lancet oncology文章显示,放化疗同步治疗Ⅲ期肺癌,加或不加西妥昔单抗没有任何疗效的差异,而增加西妥昔单抗反而会增加损伤,安维汀因为毒性太大,基本上处于边缘化。 山东肿瘤医院于金明院士牵头一项EGFR突变的Ⅲ期肺癌临床实验,一组给予放疗+EP,一组给予放疗+EGFR TKI。分析显示,靶向治疗对改善的PFS效果较好,损伤相比更小。   放疗联合免疫治疗好吗?   单纯放射治疗:存在一定程度的免疫激活效应,但不足以解除机体对肿瘤的免疫耐受,临床放疗后导致的远隔效应也相当罕见。 单纯免疫治疗:免疫检查点抑制剂在实体瘤有效率仅20-30%,长期生存者仍在少数。 放疗+免疫治疗:你猜??? 放疗和免疫结合的远位效应是最具吸引力的,对于广泛的病灶,通过放疗联合免疫治疗,照射一个病灶,同时应用免疫治疗,没有照射的远隔部位的病灶也达到了很好的控制,这种远位效应就能实现1+1大于2的结果。 放疗联合免疫治疗联合的机制探讨: 肿瘤与免疫系统的交互作用,免疫系统一方面促进机体抗肿瘤,另一方面诱导肿瘤细胞形成免疫耐受,这一过程称为免疫编辑。 放疗可以激活抗肿瘤免疫反应。放疗促进肿瘤抗原扩增、改变和表达,连接固有免疫与特异性免疫,诱导T细胞应答,促进T细胞的活化。 放疗联合免疫治疗存在最佳时机。在不同类型肿瘤中选择合适的免疫制剂,放疗的最佳分割模式与总剂量,最佳的联合时机。这是放疗与免疫联合治疗成功的关键。   放疗的相关文章: 遇见奇迹:放疗联合PD-1,肿瘤消失了! 权威发布:PD-1“联合”放疗,生存期翻倍! 咚咚抗癌锦囊丨说说肿瘤放疗(1)

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PD1+CTLA4疗效倍增,读懂此文可举一反三

PD1+CTLA4疗效倍增,读懂此文可举一反三

  今年的欧洲肿瘤学年会(ESMO),已经落下帷幕——但今年的ESMO,给我们带来了太多的惊喜。 甚至有人说,今年的ESMO公布的重磅抗癌成果,比今年的美国临床肿瘤学会议(ASCO)还要多——一个有趣的细节是,一项仅仅入选壁报讨论(poster discussion)的研究(更重要的研究会被选择做全体大会口头发言),居然也能火线发表在顶尖医学杂志NEJM上。 闲言少叙,今天要讲的是两项关于PD-1抗体联合CTLA-4抗体,两个免疫靶点的单抗强强联合,为我们带来的惊喜和启迪。   PD-1+CTLA-4:力压靶向药,有效率、生存期全面提高 招募847位未经其他治疗的、中危或高危的晚期肾癌患者,分成两组。 一组使用PD-1抗体(O药)联合CTLA-4抗体(ipilimumab,伊匹木单抗)治疗。具体的给药方式是:O药3mg/kg+ ipi 1mg/kg,三周一次,联合四次之后,换成单药O药3mg/kg,两周一次,一直用到疾病进展或者不可耐受的副作用。 另外一组,接受目前晚期肾癌公认的首选治疗,抗血管生成的靶向药,舒尼替尼(索坦),每天口服50mg,用4周停2周,一直用到疾病进展或者不可耐受的副作用。 结果显示:免疫双抗治疗组,有效率41.6%(9%的病人是疾病完全消失,肿瘤完全缓解),中位无疾病进展生存时间为11.5个月,而中位总生存时间尚未达到,远超38.2个月。而索坦组,有效率只有26.5%,中位无疾病进展生存时间为8.38个月,中位总生存时间为32.9个月——统计学分析显示,免疫双抗相比于索坦,降低了32%的死亡风险。 副作用方面,索坦组严重的副作用发生率更高,不过免疫双抗组有更多的人因为无法耐受副作用而停药(22% VS 12%)。免疫双抗组3-4级的副作用主要是:乏力(4%)和腹泻(4%);而索坦组最常见的3-4级副作用是:高血压(16%)、乏力(9%)、手足综合征(9%)。 不管是有效率、生存期、还是疗效维持时间免疫双抗都完胜索坦,而副作用方面两者各有千秋;业内普遍估计,PD-1抗体联合CTLA-4抗体,将在不久获得批准,成为中危、高危患者的全新的首选治疗方案。   PD-1+CTLA-4:双抗完胜PD-1或CTLA-4单独使用 1296名初治的晚期恶性黑色素瘤患者,1:1:1分成3组,分别接受PD-1抗体+CTLA-4抗体,单独PD-1抗体,单独CTLA-4抗体治疗,随访了3年多,数据令人震撼。 三组的中位生存期,分别是尚未达到(从图上看至少超过了40多个月)、37.6个月和19.9个月;3年生存率,分别是58%、52%和34%;有效率,分别是58%,44%和19%;3年是无疾病进展的比例,分别是39%,32%和10%——这一系列的数字,都完美地展示了PD-1抗体联合CTLA-4抗体组,显著的优势。 不过PD-1抗体联合CTLA-4抗体组,副作用也更多。3-4级副作用发生率,分别是59%、21%和28%——有一个细节,在这个试验中,PD-1抗体和CTLA-4抗体的联合方式,有所不同,具体的给药方式是:O药1mg/kg+ipi 3mg/kg,三周一次,联合四次之后,换成单药O药3mg/kg,两周一次,一直用到疾病进展或者不可耐受的副作用。免疫双抗治疗,在这种配方下使用,常见的3-4级副作用分别是:肠炎(8%)、腹泻(9%)、乏力(4%)、皮疹(3%)。   独家点评:一句话,助你举一反三 1:为什么PD-1抗体联合CTLA-4抗体,会如此有效呢?因为CTLA-4可以促进更多的、可以抗癌的免疫细胞,爬到肿瘤周围以及肿瘤里面去;同时CTLA-4抗体可以清除掉肿瘤周围起到坏作用的、不仅不能抗癌还促进癌症生长的免疫抑制性细胞,比如Treg细胞——总而言之,CTLA-4的核心作用,就是把抗癌的免疫细胞都带到肿瘤组织里去,把促癌的免疫细胞清除掉。而PD-1抗体的核心作用,就是激活这些抗癌的免疫细胞,让他们“打了鸡血”、“战斗力十足”。 中山大学附属肿瘤医院生物治疗科主任张晓实教授有一个著名的比喻:在抗癌这场战争中,CTLA-4抗体就是政委,动员更多能抗癌的“仁人志士”投入到战斗前线;而PD-1抗体是司令,可以指挥和激励战斗前线的战士奋勇杀敌——一个政委+一个司令,抗癌战争取得胜利的概率大增;如果要用学术的语言来说,那就是CTLA-4抗体可以把“冷肿瘤”变成“热肿瘤”(关于这个概念,明后天会系统阐述),而PD-1抗体可以让已经耗竭的、筋疲力尽的免疫细胞,重新激活。 2:CTLA-4抗体,总体副作用较大,双药联合选择合适的配方非常重要。基于上面的两个数据,以及其他已经公开的类似数据。CTLA-4抗体联合PD-1抗体,选择O药3mg/kg+ipi(CTLA-4抗体)1mg/kg,似乎比O药1mg/kg+ipi 3mg/kg,副作用小,而疗效目前看来,似乎是接近的。 3:PD-1抗体联合CTLA-4抗体,目前已经被批准用于晚期恶性黑色瘤,基于上面的数据,用于晚期中危或高危患者,或许也是时间问题。但是,用于其他肿瘤,目前还在研究中,主要是顾忌副作用,大部分病友似乎并不能耐受;因此,业内期待有其他更好的新靶点和新药出现,与PD-1抗体配合,组成更强的“黄金搭档”,比如IDO抑制剂等。 参考文献: [1]http://www.onclive.com/conference-coverage/esmo-2017/immunotherapy-combination-as-first-line-improves-survival-in-advanced-mrcc?p=2 [2]Overall Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2017 Sep 11. doi: 10.1056/NEJMoa1709684

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介绍一个多才多艺的靶向药:Ramucirumab

介绍一个多才多艺的靶向药:Ramucirumab

  今天介绍一个多才多艺的靶向药,Ramucirumab,雷莫芦单抗,靶点是VEGFR2。这个药,目前已经被批准,联合化疗一起,用于晚期非小细胞肺癌、胃癌、肠癌等实体瘤,近期又一项重磅三期临床试验获得成功,业内预计可能会被批准用于晚期尿路上皮癌(主要是膀胱癌)。   雷莫芦单抗联合紫杉醇:晚期胃癌 该方案被批准是依据一项被称为RAINBOW的三期临床试验,将雷莫芦单抗与紫杉醇联合,对比单独用紫杉醇治疗,既往含氟嘧啶或含铂化疗方案治疗后病情进展的晚期或转移性胃癌和胃食管交界腺癌患者。 结果显示: 雷莫芦单抗联合紫杉醇,可以提高2.1个月的生存期(9.6个月 VS 7.4个月),延长1.6个月的无疾病进展生存期(4.4个月 VS 2.8个月),有效率也更高(28% vs 16%)。 2014年11月5日,FDA批准雷莫芦单抗联合紫杉醇,用于既往含氟嘧啶或含铂化疗方案治疗后病情进展的晚期或转移性胃癌和胃食管交界腺癌患者。   雷莫芦单抗联合多西他赛:晚期非小细胞肺癌 该方案被批准是基于一项国际多中心的三期临床试验,一共入组了1253名一线治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者,1:1分成两组,一组接受雷莫芦单抗联合多西他赛治疗,一组单纯接受多西他赛治疗。 结果显示: 联合治疗组的有效率、无疾病进展生存时间、总生存时间分别为23%、4.5个月、10.5个月;而多西他赛组的有效率、无疾病进展生存时间、总生存时间分别为14%、3.0个月、9.1个月。雷莫芦单抗的加入,能将生存期延长1.5个月左右,死亡风险下降14%。 2014年12月,美国FDA批准雷莫芦单抗联合多西他赛,作为晚期非小细胞肺癌二线治疗方案;同时适用于肺腺癌和肺鳞癌。   雷莫芦单抗联合FOLFIRI:晚期肠癌 该方案基于一项入组了1072名患者的三期临床试验,贝伐+奥沙利铂+氟尿嘧啶治疗失败的晚期肠癌患者,1:1接受雷莫芦单抗+FOLFIRI治疗,或安慰剂+FOLFIRI治疗。 结果显示: 增加雷莫芦单抗后,总生存期延长1.6个月(13.3个月 VS 11.7个月),无疾病进展生存时间延长1.2个月(5.7个月 VS 4.5个月)。 2015年4月24日,FDA批准雷莫芦单抗联合FOLFIRI(氟尿嘧啶+伊立替康),用于贝伐+奥沙利铂+氟尿嘧啶治疗失败的晚期肠癌患者。   雷莫芦单抗联合多西他赛:晚期膀胱癌 今年欧洲肿瘤学大会上公布的最新数据,一项对比雷莫芦单抗联合多西他赛,对比多西他赛,治疗铂类失败后的晚期尿路上皮癌患者。 结果显示: 无疾病进展生存时间延长了1.31个月(4.07个月 vs 2.76个月);治疗的有效率近乎翻倍(24.5% vs 14.0%),其中完全缓解率改善更显著(4.2% vs 1.4%)。治疗1年后,两组无疾病进展生存率分别是11.9%和4.5%,雷莫芦单抗的加入让进展风险下降超过60%。‍ PD-1/PD-L1抗体用于尿路上皮癌的有效率大约是15%-20%;而雷莫芦单抗联合多西他赛的有效率是24.5%,因此业内预计,该方案或许将在近期获得批准上市用于晚期尿路上皮癌的二线治疗。 参考文献: http://www.onclive.com/conference-coverage/esmo-2017/ramucirumab-improves-pfs-in-platinumrefractory-urothelial-carcinoma

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抗血管生成药:PD1联合治疗的强大搭档

抗血管生成药:PD1联合治疗的强大搭档

  PD-1抑制剂联合治疗,在未来的几年里,将会成为越来越多晚期肿瘤患者的主要治疗方案之一。 PD-1抗体联合化疗,已经成为晚期非鳞非小细胞肺癌首选治疗。 PD-1抗体联合CTLA-4抗体,已经被批准成为晚期恶性黑色素瘤的一线治疗;并且在肺癌、肾癌等多个肿瘤中,显示出了初步的疗效。 肾癌最新消息:‍PD-1抗体O药联合CTLA-4抗体,已经击败了晚期肾癌的原来的首选治疗。索坦,有望和卡博替尼一道,成为新时期里晚期肾癌新的首选治疗方案。 PD-1抑制剂联合放疗,已经给出了初步的不俗的疗效,不过放射性炎症和免疫性炎症的风险不容低估。     除了上述搭配,PD-1抑制剂联合抗血管生成药物(两大类:贝伐等单抗,以及阿西替尼、乐伐替尼、卡博替尼、帕唑帕尼等小分子),也是近年来兴起的一大热门组合,表现不俗。本文将汇总这方面的新旧数据。   K药联合乐伐替尼:子宫内膜癌控制率73.9% 日前,默沙东公司宣布将K药联合乐伐替尼(E7080)治疗晚期子宫内膜癌的临床试验,从最初计划招募二三十人,拓展到招募一百多人——因为,最初的23个人的数据,非常漂亮,让药厂信心倍增! 临床设计:K药200mg 3周1次+乐伐替尼20mg 每天1次,23人入组。 结果分析:有效率52.2%,临床获益率73.9%,中位无疾病进展生存时间9.7个月。这23个人中,只有1人是MSI阳性的,13人MSI阴性,还有8个人没有测过。因此,该试验证实对MSI阴性的病人,PD-1抗体联合E7080也是有疗效的。 3-4级副作用:7个人出现高血压,2人出现乏力、2人出现手足综合征、1人出现蛋白尿,1人出现腹泻、1人出现皮疹、1人出现泌尿系统感染。   O药联合卡博替尼:泌尿系统肿瘤控制率71% 招募了24名患者,包括尿路上皮癌、膀胱癌、生殖细胞癌、前列腺癌等泌尿生殖系统相关的肿瘤患者。 给药剂量:卡博替尼40mg或60mg 每天1次+O药1mg/kg或3mg/kg  2周1次。 结果分析:18位可以评估的患者6位肿瘤缩小至少30%,有效率是33%;7位患者肿瘤稳定不进展,所以疾病控制率是71%。 副作用:常见的副作用包括腹泻、声音嘶哑、血小板降低、低钠、中性粒细胞减少、疲劳等,没有严重的致死的副作用,不过有的患者由于副作用比较大需要减量使用。从安全性考虑,卡博替尼的用量选择40mg每天为宜。   K药联合阿西替尼:肾癌控制率88% 阿西替尼是一个抗血管生成的药物,已经被批准在肾癌的二线用药。招募52名没有接受过系统性治疗的晚期肾癌患者。 给药剂量:阿西替尼5mg 每天2次+K药2mg/kg 3周1次。 结果分析:52名患者中35名患者肿瘤缩小,包括2位患者肿瘤消失,有效率67.3%;11名患者肿瘤没有长大,疾病控制率88%。 副作用:高血压、腹泻、头疼、低钠血症和转氨酶升高。四位患者由于肿瘤进展退组,6位患者由于副作用太大退组。   K药联合乐伐替尼:多种实体瘤,13人均有获益 招募13名晚期肿瘤患者,包括2名非小肺癌、8名肾癌、2名子宫内膜癌和1名恶性黑色素瘤。 结果分析:13名患者中7位肿瘤缩小,有效率54%;6位患者肿瘤没有长大,疾病控制率100%。 副作用:肝损伤、疲劳、高血压、关节痛和食欲减退等;24mg每天的乐伐替尼,剂量有点高,20mg可以接受。   PD-L1抗体联合贝伐:挑战肾癌一线治疗 T药联合贝伐,挑战肾癌里的一线治疗(索坦)。 在PD-L1阳性的病人中,联合方案的无疾病进展生存时间是索坦的近2倍(14.7月vs7.8月),有效率也大幅提高(46% vs 27%)。中位应答持续时间方面,联合则在所有患者中占据明显优势(11.8个月 VS 6.7个月)。 副作用方面,联合疗法,似乎也比索坦强。3-4级副作用发生率,分别是40%和57%。 联合疗法的副作用:乏力(60%)、腹泻、恶心、头痛、关节痛、蛋白尿(出现率都在30%-40%)。 索坦常见的副作用:乏力(70%)、腹泻(60%)、恶心(50%)、手足反应(40%)、粘膜炎(30%)、味觉障碍(30%)、食欲减少(30%)。   参考文献: http://www.onclive.com/web-exclusives/pembrolizumab-plus-lenvatinib-trial-in-endometrial-carcinoma-expanded

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PD-1单用无效?加点放疗!

PD-1单用无效?加点放疗!

  放疗是一种局部治疗,绝大多数时候只对射线照射的范围内肿瘤有效果,能让肿瘤缩小甚至完全消失。对射线没有照射到的其他部位的肿瘤,基本是无效的,肿瘤不会缩小;甚至在不少时候,如果没有同时配合化疗、靶向等全身治疗,其他部位的肿瘤在放疗期间甚至会增大和进展。 但是,凡事都有例外。很早很早以前,放疗学家就观察到了一些零星的反常的病例:病人做了骨转移的放疗,结果肝脏上的病灶也缩小了;病人做了脑部转移灶的放疗,结果复查的时候,发现肺上的病灶也缩小了——这种情况,就叫做放疗的远隔效应(Abscopal Effect)。 为什么会出现这么幸运的现象呢?因为放疗杀死了癌细胞,会释放一部分抗原,刺激身体的免疫系统,被激活的抗癌免疫反应会攻击全身各处的癌细胞;如果这种免疫反应比较强烈,就有可能同时让其他没有被照射过的肿瘤也消退。当然,日常工作中,大多数病友其实没有那么幸运;放疗的远隔效应在多数病友身上,无法体现出现,或者体现的不明显。 但是,现在我们有免疫治疗出现了呀。因此,放疗的远隔效应又被大家广泛地提及和重视起来了;这也正是PD-1抑制剂能和放疗发挥协同作用的,最根本的理论基础。   恶黑:PD-1无效后放疗可以完全缓解 前不久,就有科学家总结了一组16位病友的资料。这16名病友包括12名晚期恶性黑色素瘤患者,2名非小细胞肺癌患者,2名肾癌患者。这16名患者在平均接受了PD-1抗体治疗3个月后,被证实对PD-1抗体治疗无效,是原发耐药的患者。 然后,这16个人随后又接受了局部的放疗,包括肺部、淋巴结以及骨的放疗,平均剂量是24Gy。结果显示,有3名恶性黑色素瘤的患者出现了全身病灶的明显好转,也就是出现了放疗的远隔效应,其中1位病友甚至出现了全身病灶的完全缓解,疗效已经维持了半年。 这位病友从2015年2月开始接受PD-1抗体,O药,3mg/kg治疗,做了5个疗程,到2015年4月29号复查PET-CT的时候,全身多发的进展,同时伴有明显的腰痛——腹膜后出现了转移的淋巴结,压迫和牵拉导致的疼痛。于是,医生安排了腹膜后淋巴结的放疗。放疗全部结束1个月左右,2015年6月9号复查,病人全身病灶完全缓解。又过了近半年,2015年11月29号复查,未见任何复查的迹象。 12名对PD-1抗体治疗无效的晚期恶性黑色素瘤患者,接受局部放疗,3位出现了明显的远隔效应——发生率为25%,这是明显高过历史数据的。因此,学术界普遍认为,这是由于病人刚刚接受PD-1抗体等免疫治疗,机体免疫系统处于相对比较活跃的状态;这时候放疗加上去,会有不错的效果。   肺癌:PD-1无效后放疗接近完全缓解 无独有偶,上周日本滨松大学的Tetsuya Komatsu教授和Katsumasa Nakamura教授,又报道了一例类似的肺癌的成功案例。一个对PD-1抗体治疗无效,疾病进展出现肝转移的肺癌患者,在接受了肝转移部位的放疗后,肺部的原发灶也出现了明显的缩小,远隔效应明显。 接受PD-1治疗,治疗无效,肝转移和肺内原发灶均增大。于是放疗,肝转移灶放疗后,肝脏转移灶缩小,同时肺内的原发灶也明显缩小,甚至接近完全缓解。   参考文献: [1]Improved survival and complete response rates in patients with advanced melanoma treated with concurrent ipilimumab and radiotherapy versus ipilimumab alone. Cancer Biol Ther. 2017 Jan 2;18(1):36-42. [2]Abscopal Effect of Nivolumab in a Patient with Primary […]

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万众瞩目:PD-1联合IDO抑制剂,有效率60%!

万众瞩目:PD-1联合IDO抑制剂,有效率60%!

导读INTRO  IDO抑制剂Epacadostat联合PD-1抗体Keytruda用于恶性黑色素瘤患者,客观有效率56%,疾病控制率78% 从2014年上市起,PD-1抗体就被称为“抗癌神药”,创造了很多奇迹,造福了无数患者: PD-1抗体将晚期恶黑患者的5年生存率从17%提高到34%,直接翻倍;将晚期非小细胞肺癌患者的5年生存率从4%提高到16%,翻了4倍。 PD-1抗体治好了罹患恶黑并且发生脑转移的美国总统卡特,成了名副其实的“总统药”,卡特也经常为它“代盐”…… 以上,我们称之为免疫治疗1.0:PD-1抗体单枪匹马,攻城略地,耍了三年,被美国FDA批准用于恶黑、非小肺癌、膀胱癌、肾癌等实体肿瘤。 不过,很尴尬的是,经过三年摸索,大家发现:PD-1抗体单药对大部分肿瘤患者的有效率只有20%。作为肿瘤治疗领域最大的突破,这个有效率略低!所以,全世界的医生和科学家们都在探索:如何提高PD-1抗体的有效率! 可以先定个小目标,比如把有效率提高到50%,我们称之为免疫治疗2.0。根据目前的临床和研究动态,联合治疗是一个不错的选择。抗癌就像打架,一个人干不过就多找几个帮手,PD-1单药不行,我们就联合化疗、靶向或者放疗等,简单而朴素的逻辑。 不少的临床数据已经证明:IDO抑制剂是一个不错的搭档, 跟PD-1一起使用,可以在多种肿瘤中提高有效率,副作用也不是很大,详情参考:ASCO前瞻!大幅提高PD-1抗体有效率,IDO抑制剂来帮忙 IDO,全称Indoleamine-2,3-Dioxygenase,翻译成中文:吲哚胺2,3-双加氧酶。这是一个很有趣的酶,可以破坏掉T细胞活化所必需的一个氨基酸——色氨酸(图中黄色的就是色氨酸)。所以,IDO的存在就会让T细胞吃不到足够的色氨酸,就像人缺盐一样,无精打采,没力气,就不能好好的攻击肿瘤细胞了。 阻断IDO,就像给T细胞补充营养,恢复活力;而PD-1抗体就像是给T细胞打兴奋剂:二者联合,可以提高T细胞的战斗力,促进免疫系统杀死癌细胞,绝配! 昨天,Incyte公司更新了临床数据:IDO抑制剂Epacadostat联合PD-1抗体Keytruda用于恶性黑色素瘤患者,客观有效率56%,疾病控制率78%,中位无进展生存期高达12.4个月。免疫治疗2.0的目标实现了!   临床设计 招募54位没有使用过PD-1和CTLA-4抗体的晚期恶黑患者,接受PD-1抗体Keytruda和IDO抑制剂Epacadostat的联合治疗。大部分患者的IDO抑制剂剂量是100mg,每天两次;Keytruda的剂量是200mg,3周一次。 临床结果 54位患者中,30位患者的肿瘤明显缩小(其中8患者肿瘤完全消失),有效率高达56%;另外12位患者的肿瘤稳定不进展,疾病控制率78%。中位无进展生存期12.4个月。具体的临床数据: 不良反应 常见的一般副作用包括疲劳、皮疹、瘙痒和关节痛总。17%的患者发生3级以上副作用,包括皮疹、淀粉酶升高和脂肪酶升高。体来说,联合方案的副作用尚可,肯定比PD-1联合CTLA-4的副作用小。   其实,除了IDO抑制剂,还有很多其它的联合治疗手段值得期待,比如联合放疗、化疗和其它靶向药物的治疗,具体参考: 大幅提高有效率:PD-1联合治疗,到底联合啥! 迎接新时代:PD-1联合疗法冲击一线治疗,有效率41.6% 遇见奇迹:放疗联合PD-1,肿瘤消失了! 权威发布:PD-1“联合”放疗,生存期翻倍!   参考资料: http://phx.corporate-ir.net/phoenix.zhtml?c=69764&p=irol-newsArticle_print&ID=2297545 

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PD1联合治疗的新宠:表观遗传药物

PD1联合治疗的新宠:表观遗传药物

  近日,解放军总医院(301医院)生物治疗科非正式公布了一项PD-1抗体联合地西他滨治疗淋巴瘤的初步结果。 入组了10例对PD-1抗体耐药或者无效的霍奇金淋巴瘤患者,接受PD-1抗体联合地西他滨治疗,结果:3例出现完全缓解、1例部分缓解、5例疾病稳定——有效率40%,控制率90%。 入组了9例未使用过PD-1抗体的霍奇金淋巴瘤患者,接受PD-1抗体联合地西他滨治疗,结果:5例出现完全缓解、3例部分缓解、 1例疾病稳定——有效率89%,控制率100%。 这样的战绩,其实挺不错的;尤其是对PD-1抗体单药无效的病人,有40%的患者联合了地西他滨以后,既然出现了肿瘤客观缓解、肿瘤明显缩小;那么,这个地西他滨到底是个什么何方神圣?为什么它可以让原本对PD-1抗体不敏感的肿瘤变得敏感?类似的治疗,在其他肿瘤中,是不是也值得尝试?   今天,咚咚肿瘤科再次给大家好好科普一下“表观遗传药物”(epigenetic drugs)。之所以说是再次,因为其实咚咚肿瘤科已经介绍过这类药物了,详见:血管抑制剂耐药了?这个药物能逆转耐药! 目前已经上市的表观遗传药物,主要就是上面提到的两大类:组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)、DNA甲基转移酶抑制剂(DNMTi)——这两大类药物都是通过干扰DNA转录的过程来抗癌的,也就是不让癌细胞里不好的蛋白产生、或者不让正常组织里抗癌的蛋白被关闭——301医院采用的地西他滨严格意义上讲,其实就是一种DNA甲基转移酶抑制剂。 众多的研究表明,上述两类药物都可以:上调肿瘤组织中PD-L1的表达,同时抑制肿瘤周围那些抑制抗癌免疫反应的坏细胞(比如MDSC细胞)的活性,因此可以和PD-1抗体联合发挥一定的协同效应。 除了在血液肿瘤中,在肺癌等实体瘤中,也有不少动物模型得出了相似的结果。   2016年3月,Amer A. Beg教授团队发现,在肺癌模型中,使用去乙酰化酶抑制剂处理癌细胞或者带瘤的动物,可以让肿瘤组织中抗癌的T细胞增多、让抗癌的细胞因子增多,同时HDACi类药物和PD-1联合使用,会发挥最佳的抗癌效果。 上图中,从上到下4组,分别是什么药都不用、单独用PD-1抗体、单独用HDACi类药物、同时联合PD-1抗体和HDACi类药物。老鼠身上彩色的部分代表的就是肿瘤。结果非常明显,PD-1抗体和HDACi类药物联合这一组(最下面一组)的3只老鼠,身上的肿瘤几乎都完全消失了。   无独有偶,其实早在2013年,美国约翰霍普金斯大学的Stephen B. Baylin教授就发现,在肺癌中,使用DNA甲基转移酶抑制剂(DNMTi)可以上调肿瘤组织中的抗癌免疫反应,并且可以与PD-1抗体互相配合,发挥协同作用。 下面这张图展示了他们发现的加入DNMTi类药物后,肿瘤组织中发生明显改变的抗癌因子、免疫成分等,总体而言,就是对抗癌是有利的(具体的涉及到太多的基础理论,这里略过,也不建议各位病友去深究)。 参考文献: [1]HDAC inhibitors enhance T cell chemokine expression and augment response to PD-1 immunotherapy in lung adenocarcinoma. Clin Cancer Res. 2016 Aug 15; 22(16): 4119–4132. [2]Alterations of immune response of Non-Small Cell Lung […]

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晚期肝癌多吉美无效,他如何做到完全缓解!

晚期肝癌多吉美无效,他如何做到完全缓解!

你说这是奇迹,奇迹之后有迹可寻。

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PD-1联合这两类新药,你见过么?

PD-1联合这两类新药,你见过么?

自PD-1抗体正式上市以来,有关PD-1抑制剂联合治疗的呼声和探索就没有停止过:PD-1抗体联合化疗,已经被FDA认可作为晚期肺癌的首选治疗;PD-1抗体联合放疗,目前已经有不少数据;PD-1抗体联合抗血管生成药物(贝伐、阿西替尼、帕唑帕尼等)在肾癌、肉瘤中初显疗效…… 据不完全统计,目前全球共有近800项PD-1抑制剂相关的临床试验,预计将招募超过10万志愿者,尝试各种各样的PD-1抑制剂单药或联合方案……真是蔚为壮观! P.S.:咚咚肿瘤科,目前正在免费为国内的病友对接国内的PD-1抑制剂相关的临床试验。截止目前,已经收到了几千名病友的申请,已经累计为几十位病友成功对接了相应的临床试验,部分病友已经看到明显的治疗效果——每当看到这些病友反馈回来的近况以及图文之间的感谢之意,我们都感到无比的快乐——赠人玫瑰,手有余香呀! 闲言少叙,今天,萝卜医生给大家介绍一种全新的PD-1抑制剂联合治疗方案:PD-1抑制剂联合PARP抑制剂! 本周正式发行的JCO杂志上,有一项重磅研究:PD-L1抗体(Durvalumab)联合PARP抑制剂(奥拉帕尼)治疗女性肿瘤(对的,男性病友不要,妥妥的“性别歧视”):卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、三阴性乳腺癌。 2015年6月-2016年5月,招募了26位晚期女性肿瘤患者,给予Durvalumab 1500mg,每4周一次+奥拉帕尼 300mg,每天两次;或者是Durvalumab 1500mg,每4周一次+西地尼布(一种抗血管生成药)20mg 吃5天休息2天。 D+O:12位患者接受了奥拉帕尼联合PD-L1抗体,2位患者肿瘤缩小超过30%,分别已经维持超过11个月和15个月;另外还有8位患者疾病稳定,稳定的时间平均超过了8个月;疾病控制率为83%。 D+C:另外有12位病友接受了西地尼布联合PD-L1抗体治疗,并且疗效可评价。6位病友肿瘤缩小超过30%,疗效持续时间已经超过了5-8个月不等;3位病友疾病稳定,疾病稳定的时间均已超过4个月;有效率是50%,疾病控制率是75%。 PD-L1抗体联合上述两种药,疗效似乎与PD-L1表达,均不相关。下图可以更直观地看出来,绝大多数病友用药后,肿瘤都出现了不同程度的缩小(柱子代表每一个病人的肿瘤大小,朝上就是肿瘤增大,朝下就是肿瘤缩小,柱子越长,代表增大或缩小的幅度越大)。 当然,上述临床试验仅为I期临床试验的结果,尚需更大规模的二期、三期临床试验来证实。   参考文献: Jung-Min Lee, Ashley Cimino-Mathews, Cody J. Peer, et al. Safety and Clinical Activity of the Programmed Death-Ligand 1 Inhibitor Durvalumab in Combination With Poly (ADP-Ribose) Polymerase Inhibitor Olaparib or Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 1-3 Inhibitor Cediranib in Women’s […]

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权威发布:PD-1“联合”放疗,生存期翻倍!

权威发布:PD-1“联合”放疗,生存期翻倍!

导读INTRO 相比于从未进行过放疗的肺癌患者,放疗过的患者单药使用PD-1抗体治疗,生存期翻倍,无进展生存期提高3倍! 这几年,肿瘤治疗领域,最大的进展,无疑是免疫治疗,尤其是PD-1/PD-L1抗体。 从2014年上市起,PD-1抗体就被称为“抗癌神药”,连续刷屏三年了,名副其实的刷屏小王子。 不过,很尴尬的是:PD-1抗体对大部分晚期肿瘤患者的有效率只有20%。作为肿瘤治疗领域最大的突破,这个有效率并不能让大家满意!所以,全世界的临床医生和科学家们都在探索:如何提高PD-1抗体的有效率!联合治疗是一个不错的选择,比如联合化疗、靶向或者放疗等,简单而朴素的逻辑。 值得注意的是,2017年5月,FDA批准PD-1抗体联合化疗一线用于晚期非鳞非小细胞肺癌,有效率高达55%,而单用化疗有效率只有29%,联合治疗效果更好☞全网独家快讯:PD-1联合化疗成肺癌首选治疗! 除了化疗,PD-1联合IDO抑制剂和靶向治疗的临床数据我们已经科普过了☞大幅提高有效率:PD-1联合治疗,到底联合啥! 今天,我们来说说PD-1抗体联合放疗的那些事! 最近,权威期刊《柳叶刀-肿瘤》发表了重磅研究成果[1],科学家发现:跟从来没有接受过放疗的患者相比,曾经接受过放疗的患者使用PD-1抗治疗的效果更好,生存期翻倍,10.7个月VS 5.3个月。 研究设计:从2012年到2014年,一共有97位晚期非小细胞肺癌患者在加利福尼亚大学参加了代号为KEYNOTE-001的临床试验,这些患者单药使用PD-1抗体Keytruda进行治疗,剂量是2mg/kg或者10mg/kg,3周一次,或者10mg/kg,2周一次。注意:这些患者都没有肺炎。 经过病史分析,这97位患者中,有42位曾接受过任一形式的放疗,包括38位接受过颅外放疗的患者和24位接受过胸部放疗的患者。在第一次使用PD-1抗体治疗前,一半以上的患者是在9.5个月之前接受的放疗,最短的是1个月,最长的是106个月。 研究结果:经过近32.5个月的长期随访,一个惊人的数据出现了: 1:放疗过的患者的中位生存期(OS)是10.7个月,而从未放疗过的患者的OS只有5.3个月,放疗患者的OS翻倍;无进展生存期(PFS)是4.4个月 VS 2.1个月,也翻倍了! 2:接受过颅外放疗的患者的OS是11.6个月,没有接受过的患者的OS是5.3个月,颅外放疗患者的OS翻倍;无进展生存期是6.3个月 VS 2个月,颅外放疗患者的PFS翻三倍! 简单来说:接受过任意放疗的患者,使用PD-1抗体治疗的效果更好,生存期翻倍! 具体的生存期的临床数据如下,C图是接受任一形式放疗的患者,D图是接受颅外放疗的患者。 另外,研究人员还发现:24位接受胸部放疗的患者,使用PD-1抗体治疗之后,发生肺部副作用的比例高达63%,而73位没有接受过胸部放疗的患者,比例只有40%,胸部放疗可能会增加肺部的副作用;另外,两组患者各有一位患者发生了3级以上的肺部副作用。所以,胸部进行过放疗的患者使用PD-1抗体治疗,还是要注意肺部可能造成的炎症等副作用。 咚咚之前也采访过一位患者,同时使用了PD-1抗体、贝伐单抗和放疗,造成了不可挽回的结果:积极治疗创造奇迹,并发症却引来致命危机 不少研究都表明:通过放疗“烧死”的肿瘤细胞也会作为一种原位的肿瘤疫苗,激发免疫系统对肿瘤细胞的识别,从而促进免疫细胞对肿瘤细胞的攻击,这时候如果加上PD-1抗体的治疗,可以事半而功半倍,这也是放疗联合PD-1抗体治疗的理论基础。 不过,今天的这42位患者,并不能算是严格意义的PD-1抗体联合放疗,他们只不过是曾经接受过放疗而已,不过这些数据确实也能从侧面提示:PD-1联合放疗是一个非常值得探索的治疗手段,但是具体是PD-1和放疗谁先谁后或者是同时进行,目前并没有定论,期待更多的临床数据。   参考文献: [1]Shaverdian, N., et al., Previous radiotherapy and the clinical activity and toxicity of pembrolizumab in the treatment of non-small-cell lung cancer: a secondary analysis of the KEYNOTE-001 phase […]

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PD-1+放疗研究结果现身《柳叶刀》!联合谱写更美乐章

PD-1+放疗研究结果现身《柳叶刀》!联合谱写更美乐章

探讨可能性:先用放疗能否增强效果?PD-1进展后姑息性放疗效果如何?

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PD-1+放疗,协同作用坐实了么?

PD-1+放疗,协同作用坐实了么?

联用数据公布!

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合则两利?PD1抑制剂联合靶向药

合则两利?PD1抑制剂联合靶向药

对于肺癌,有EGFR突变、MET跳跃突变、部分KRAS突变等病友,PD-1抑制剂似乎疗效是不好的。而且,对于EGFR突变的病友,使用PD-1抑制剂的副作用似乎也不小,而靶向药联合PD-1抑制剂的副作用更大,甚至有严重的、威胁生命的副作用。 因此,在肺癌里,目前看来,靶向药联合PD-1抑制剂,是需要格外谨慎的。 然而,对于肾癌、肝癌、肉瘤等本身对抗血管生成类靶向药比较敏感的癌症,陆陆续续有临床数据支持靶向药和抗血管生成的药物联合使用,似乎可以发挥协同作用。 今天,以肾癌为例,介绍一些临床数据: PD-L1抗体T药联合贝伐 明显延长生存期 目前,晚期肾癌的一线治疗,依然是舒尼替尼,也就是索坦,平均的有效率大概是25%-30%,中位的无疾病进展生存时间大约是8-12个月;目前卡博替尼、乐伐替尼、PD-1抑制剂,以及PD-1抑制剂联合治疗(PD-1抑制剂联合靶向药或者联合CTLA-4抗体)都在尝试挑战索坦的王者地位。 在一项针对未经既往治疗肾癌患者的二期临床,在全部肾癌患者中,无进展生存期并没有比索坦好太多(11.7月vs8.4月)。但是在PD-L1阳性(≥5%)的患者中,该组合的无疾病进展生存时间几乎是索坦的两倍(14.7月vs7.8月)。 而有效率方面,在整体患者中组合疗法也并没有比索坦好太多(32%vs29%),不过在PD-L1阳性患者中组合疗法就显现出极大的优势(46%vs27%)。 中位应答持续时间方面,组合疗法则在所有患者中占据明显优势(11.8个月vs6.7个月)。 副作用方面组合疗法也明显好于索坦,3/4级治疗相关副作用的发生比率为40% vs 57%。组合疗法常见的副作用包括乏力(60%)、腹泻、恶心、头痛、关节痛、蛋白尿(每个出现比率在30%-40%);索坦常见副作用包括乏力(70%)、腹泻(60%)、恶心(50%)、手足反应(40%)、粘膜炎、味觉障碍、食欲减少(每个30%)。 PD-L1抗体B药联合阿西替尼 有效率58.2% 除了T药,PD-L1抗体B药(avelumab)也做了联合靶向药的临床试验。 这是一个二期临床试验,招募了55名未经治疗的晚期肾癌患者,平均年龄是60岁,76.4%是男性,接受B药联合阿西替尼治疗。 在全部人群中,有效率是58.2%,5.5%的病人是完全缓解,52.7%的病人是部分缓解,疾病控制率78.2%。 此外,52位患者还测了PD-L1的表达。41位患者PD-L1表达>1%,有效率能达到65.9%;另外11位患者PD-L1阴性,有效率只有36.4%。28位患者PD-L1表达>5%,有效率是67.9%;另外25位患者PD-L1表达<5%,有效率是50%。 主要的副作用是:乏力、腹泻、高血压,但是程度相对较轻。据推测与B药相关的副作用,18.2%的人副作用等级是3级,只有1位患者出现了4级的严重副作用;与阿西替尼相关的副作用,43.6%是3级,9.1%是4级。 单独使用PD-1抑制剂和靶向药的有效率大约都在30%上下,联合使用有效率能逼近60%,翻了一倍,期待生存期数据,如果也能翻一倍,那就太好了!坐等大规模数据公布。 参考文献: [1]http://www.onclive.com/conference-coverage/asco-2017/avelumabaxitinib-combo-shows-promise-in-frontline-rcc#sthash.KaNvnWKA.dpuf [2]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_183536.html

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​进一步提高疗效:PD1联合放疗?

​进一步提高疗效:PD1联合放疗?

四五年前,就有科学家提出放疗和PD-1抑制剂联合可以提高抗癌的疗效,理由主要是:放疗能杀灭部分癌细胞,释放抗原,激活身体的免疫系统;同时,放疗能降低肿瘤的负荷,缩小肿瘤的大小,免疫治疗对付肿瘤负荷较小的肿瘤,有效率更高。 两三年前,就不断有小鼠试验等间接的证据证实:放疗和免疫治疗(PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体等)联合使用,可以大幅度提高抗癌的有效率,可以显著地延长生存期。 但是,将放疗和PD-1抑制剂联合使用,用于真正的肿瘤病人,医生最担心的问题是副作用:放疗本身会导致放射性炎症,而免疫治疗也会导致免疫性炎症,如果这两种炎症重叠,病人扛不住怎么办? 因此,将放疗和免疫治疗联合使用的临床试验,全球各地都在小心翼翼地摸索。 上周,全球顶尖的肿瘤学学术杂志《Lancet oncology》杂志在线发表了一篇有趣的研究:是对PD-1抗体pembrolizumab(也就是K药)治疗肺癌的一项早期研究的回顾性分析。 临床设计 单中心的97例晚期非小细胞肺癌,根据在接受K药治疗前是否接受过放疗分成两组:42例(43%)患者有放疗史:其中38位接受过颅外的放疗,27位接受过胸部的放疗。有趣的是,接受过放疗的患者,PD-L1表达50%以上的患者数要少于无放疗史的(5例12% vs. 12例22%)。 临床数据 总体而言,接受过放疗的患者,后续再接受K药治疗的生存期明显延长:无疾病进展生存期从2.1个月提高到4.4个月,总生存期从5.3个月延长到10.7个月,均提高2倍多。 进行过颅外放疗的患者,其6个月无进展生存比例为54%,而未进行过颅脑外照射患者的这一比例仅为21%。进行过颅脑外照射的患者相比未进行过这一治疗的患者来说,总生存时间的中位数更长(11.6个月 vs. 5.3个月)、6个月时患者生存的比例更高(75% vs. 45%)。 副作用 进行过胸部放疗的患者相比无该放疗史患者而言,其治疗相关肺部不良反应的总体比例更高(3例13% vs. 1例1%),其他的副作用没有统计学差异。   这是第一项在权威杂志发表的放疗联合PD-1抗体的临床数据,虽然数量并不大,而且并不是前瞻性研究,但毕竟也是一个好消息;期待未来有越来越多的大规模的、前瞻性的随机对照的研究出台。 参考文献: [1]Narek Shaverdian, Aaron E Lisberg, Krikor Bornazyan, Darlene Veruttipong, Jonathan W Goldman, Silvia C Formenti, Edward B Garon†, Percy Lee. Previous radiotherapy and the clinical activity and toxicity of pembrolizumab in […]

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PD-1联合用药须警惕,副作用增加4倍

PD-1联合用药须警惕,副作用增加4倍

PD-1单药针对大部分实体瘤的有效率只有20%,所以现在有很多联合治疗方案的探索,比如联合放疗、化疗和靶向治疗。 前几天,FDA也批准了PD-1抗体Keytruda联合化疗一线用于晚期的非小细胞肺癌,有效率高达55%,具体参考:全网独家快讯:PD-1联合化疗成肺癌首选治疗! 我们之前也报道过PD-1抗体联合靶向药E7080,肿瘤控制率高达100%,具体参考:PD-1联合治疗: 肿瘤控制率逼近100%?! 咋看起来,联合治疗一片光明。但是,我们必须提醒大家:任何治疗,安全都是第一位的。国内也有患者在联合治疗上吃过亏,感谢患者家属的分享,建议看:积极治疗创造奇迹,并发症却引来致命危机 今年的ASCO年会上,研究人员公布了PD-1抗体联合靶向药色瑞替尼的一期临床数据,效果是不错,就是副作用太大。 临床设计 招募36位ALK阳性的肺癌患者,分成两组:第一组使用PD-1抗体OPDIVO 3mg/kg,两周一次,色瑞替尼450mg;第二组OPDIVO 3mg/kg,两周一次,色瑞替尼300mg。 临床数据 曾经接受过ALK抑制剂治疗的患者,第一组的有效率是63%,第二组的有效率是33%;未接受过ALK抑制剂治疗的患者,第一组的有效率83%,第二组的有效率是70%。 副作用 总体来看,64%的患者出现过腹泻,56%患者出现ALT升高,44%的患者出现AST升高,42%的患者出现过呕吐。三级以上的严重副作用出现的比例为:22%的患者ALT升高,17%的患者GGT升高,11%的患者淀粉酶升高,11%的患者脂肪酶升高,11%的患者出现了皮疹。更严重的是,36位患者中有3位患者由于副作用太大退组,2位患者死亡。 可能有的患者不明白这些数字到底有啥意义,我们简单做个比对。下面的这个图是PD-1抗体Opdivo对比多西他赛针对非鳞非小细胞肺癌的三期临床,287位晚期肺癌患者单药使用Opdivo的数据表明:发生一般副作用比例在10%左右,3-4级以上严重副作用的比例一般不超过1%。而PD-1联合色瑞替尼发生一般副作用的比例到了40%,提高了4倍;发生3-4级严重副作用的比例到了10%,提高了10倍;更有8%的患者由于副作用退组。   国内确实不少患者在探索一些新的治疗手段,包括各种和PD-1抗体联合用药的摸索,希望大家注意:肿瘤治疗,安全第一。   参考文献: http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_185625.html

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“狮身人面兽”抗癌:完全缓解!

“狮身人面兽”抗癌:完全缓解!

传统的化疗药,没有选择性、格杀勿论、杀伤力很大,但是容易误伤无辜,把正常细胞液给杀死了,因此出一堆副作用:骨髓抑制、恶心、呕吐、掉头发等。 靶向药,精准打击,但容易耐药——原因之一:这么大个肿瘤里总是存在一些靶点缺如或者性格反骨的癌细胞,这些细胞靶向药打击不到,成了漏网之鱼,假以时日,又“星星之火可以燎原”了。 要是有一种药,同时兼具化疗药和靶向药的优点,那么是不是很酷炫!没错,萝卜医生今天就是要给大家讲一讲一大类符合这个条件的新药:抗体耦联药物(ADC)。这是一类哑铃状的新药,示意图如下,是不是长得有些像“狮身人面兽”: 上面左边的药物示意图中:蓝色的一头连一个靶向药,负责精确制导;红色的一头连一个化疗药,负责格杀勿论——当这类药物从血管里打进去的时候,靶向药的那一头就回去寻找肿瘤上的靶子,找到以后就死死地抱紧肿瘤,然后另一头的化疗药就开始工作,把肿瘤干掉。 那么,听上去这么牛逼的新药,是不是仅仅只是一个理论幻想呢?有没有成功的案例呀? 有的呢!这类药物已经有好几个上市了:乳腺癌里的T-DM1,淋巴瘤里的brentuximab vedotin等都已经上市,疗效显著。今天,萝卜医生再来介绍一个有前景的新药:IMGN853。 IMGN853,是一个最近研发出来的抗体耦联药物,一头连着一个靶向叶酸受体α的单抗,因此注定了这个要适合用于那些叶酸受体α高表达的病友;另外一头连的是一个作用于微管形成的化疗药,有点类似于紫杉醇、多西他赛等药物。 最近,这个药物的I期临床试验完成,在JCO上发表了试验结果:招募了46个其他治疗已经失败的、叶酸受体α阳性的晚期卵巢癌患者,接受IMGN853治疗。结果显示:总体有效率为26%,其中1位病友肿瘤完全缓解,另外11位病友肿瘤肿瘤至少缩小30%以上,61%的病人疾病不再继续进展,有效的病友疗效维持的时间在19周以上。下面是一位典型病友的影像学变化: 用药六周期以后,这位患者肝脏内的病灶基本消失,只隐隐约约还有一些残留。 上面这张图显示了,根据叶酸受体α的表达程度:低表达、中表达、高表达来划分人群,有效率似乎差不多,但是那个肿瘤完全消失的病人,出现在了高表达组。 副作用方面呢,看下图: 没有出现4级副作用,需要医生来治疗的、算比较严重的3级副作用,最常见的是乏力(4.3%),其他就是一些典型的化疗副作用:恶心、呕吐、肝功能损害、手麻脚麻以及低钾血症,发生率都只有2.2%;应该说这个药物,还是非常安全的。 目前,该药物已经开始招募二期临床试验的病人了,让我们拭目以待。 参考文献: [1]Kathleen N. Moore, Lainie P. Martin, David M. O’Malley. Safety and Activity of Mirvetuximab Soravtansine (IMGN853), a Folate Receptor Alpha–Targeting Antibody–Drug Conjugate, in Platinum-Resistant Ovarian, Fallopian Tube, or Primary Peritoneal Cancer: A Phase I Expansion Study. J Clin Oncol. 2017 […]

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积极治疗创造奇迹,并发症却引来致命危机

积极治疗创造奇迹,并发症却引来致命危机

很多时候,癌症患者或者家属都会面临没有选择但还得硬着头皮上的尴尬处境,就像一个无助的人在黑暗中摸索,每前进一步都可能是个坑。有些患者在摸索的过程中创造了奇迹,打败了肿瘤君,将亲人从鬼门关拉了回来,成为其他病友心中的灯塔。 我们都希望看到黑夜中的奇迹,但人生不如意十之八九,不是所有希望都被妥善安放,不是所有奇迹都可以完美复制。今天,我们非常荣幸能采访一位晚期肺癌患者家属——虫虫,分享虫爸的治疗历程。虫爸的治疗满路荆棘,希望可以对正在治疗中的患者或者家属一些启迪。  本期访谈对象:虫虫(化名),虫爸为肺腺癌四期; 内容概况:虫爸确诊肺癌之后,化疗无效而且副作用太大;无奈只能考虑PD-1抗体治疗,但是四次PD-1抗体单药依然无效,最后不得已冒险尝试PD-1+放疗+贝伐单抗的联合治疗,效果刚刚出现,严重的副作用夺去了一切。 我们无比感谢咚友虫虫,竭尽全力为我们分享她家的治疗情况,也在此提醒大家用药更加小心谨慎,感谢咚友间互相支持的这份温情!   确诊 虫爸65岁,有多年吸烟史,2016年9-10月出现背部疼痛,尤其在晚上1-3点,疼痛难忍,误以为肩周炎,做过物理治疗和针灸,无效;后拍CT发现肺尖部肿瘤,确诊为肺腺癌四期,骨转移,淋巴转移,没有手术机会,肿瘤位置靠近主要器官,也不适合放疗。 确诊之后,我们通过气管镜取出的组织做了基因检测,没有主要的基因突变,无法使用靶向药; PD-L1强阳性,达90%。之后,我又用外周血做了基因检测,检测出KRAS突变,更别提靶向药了。   治疗 我们没有办法,通过与医生、其他患者沟通,只能采用了最常规的治疗方案:化疗(培美+顺铂)。但两次化疗后,虫爸身体完全垮了,尤其是第二次化疗,7天不吃不喝,整个人变得十分虚弱,没有食欲、乏力、消瘦,背部疼痛增加,止痛药加量,开始服用美施康定,肿瘤3cmX2cm。 化疗的副作用太可怕了,我们也不敢继续化疗了。后来考虑到PD-L1强阳性,通过咚咚会诊以及和一些病友沟通后,决定使用PD-1抗体Keytruda,我们没有选择了。 接下来,我们用了4次PD-1抗体,可惜的是,肿瘤依然继续增大。很神奇的是,前三次的时候,他的疼痛继续加剧,使用美施康定(6粒)+芬太尼(3片),肿标也全部上升。但是,第四次K药用完之后,疼痛减轻甚至完全不疼,肿标也大幅度下降,体感有改善,不过肿瘤依然增大,已经长到了4cm X5cm了。 我们仿佛看到了一丝希望,而且他的求生欲望很强。为了进一步提升治疗效果, K药第4次和第5次之间,配合了腿部转移在的大分隔伽马刀治疗,这个放疗的效果挺明显的,腿部的放疗病灶明显缩小,患者的精神和状态都很好。不过,毕竟肿瘤还在长大,经过和医生商量,我们决定在第5次K药当天,联合了贝伐单抗200mg,同时这一天也进行了伽马刀放疗。 不幸的是,三联治疗的第二天,虫爸深度昏迷,影像发现肺部间质性肺炎(之前一直误以为是阻塞性肺炎,虫爸从确诊就有这个炎症,影像显示肺部3/5都是白色的),下病危通知。通过激素用药抢救,连一句遗言都没有说就插呼吸机了,10天后拔掉呼吸机,也算是一个奇迹了,虫爸又缓过来了。 但2周后,2017年4月初,虫爸出现连续的心跳骤停和呼吸暂停,心跳1秒钟可以从20跳到160,心衰指数非常高,最终走于栓塞,没有痛苦,2~3分钟内离世。   总结 第一:化疗。有的人适合有的人不适合,虫爸属于不适合化疗的,2次之后身体就不行了。虫爸化疗的副作用真的好大,一个好好的人,2次化疗后就没了人样,身体彻底的垮了。有时候,我也会想,如果当时不化疗而是直接使用K药,是不是会是另外的一个结果?但是没有人敢建议我们这么做,而且根据标准的治疗指南,就是应该先化疗的,我们咨询的国内医生都是这个建议,结果却是虫爸的身体垮了。 第二:PD-1抗体。虫爸是KRAS突变,靶向药这条路算是断了;化疗的副作用太大,我们也没有尝试其他化疗药物,身体条件已经不支持了;选择PD-1药物,也是基于PD-L1强阳性(90%)。我们这个案例比较特殊,PD-L1表达这么高,医生们都觉得效果可能会不错,结果用了四次却无效,大家用药还是需要谨慎。总的来说,PD-1这个新药的数据太少了,我们选择它也是比较无奈,根本没有选择了。 第三:联药过猛。第五次使用PD-1抗体的时候,我们联合伽马刀和贝伐单抗,这个三联治疗方案,现在想想,也有可能联药用力过猛,但是,当时我们也没有选择,单药的效果并不好,不过,还行希望大家注意,过度治疗不是好事情。其实虫爸去世后回头看,在确诊癌症末期四期多发转移后,上海主治医生已经表示了放弃的感觉,当时虫虫和虫爸都不肯相信也不愿意放弃。其实,有时候想想应该看淡一些,对症治疗,也就是疼痛就吃止疼药,其他采用中医辅助治疗即可,不应过度强求。不过,谁会愿意这么做呢?   建议 ◆如果发现患者食欲下降的厉害,完全吃不下什么东西,可和医生沟通后,插鼻管。把食物打碎,一天4-6顿注入食物,营养还是可以保证的。为了和癌症斗争,营养很关键。 ◆有些患者害怕吃止疼药,觉得会上瘾,对于癌症患者来说,止疼比上瘾更重要。 ◆密切关注患者体感,体感是第一位的,特别到了后期,细微的身体变化,都影射了严重的问题。虫爸后期憋喘严重,无法平躺睡觉,检查出是阻塞性肺炎。之后偶尔出现意识模糊,说胡话,依然以为是阻塞性肺炎,其实已爆发间质性肺炎,血氧浓度很低。 ◆不论有无信仰,建议联系正规的临终关怀机构,或助念团。治疗期间虫虫很感谢医生团队,虫爸去世之后,感谢未收任何费用的助念团和其他有缘人,这是虫虫第一次接触助念,对于平复逝者和逝者家属心情,有些帮助。 ◆正视家人会离开这件事,早立遗嘱。 我记得虫爸的主治医生说,再过十几年,癌症不会分胃癌、肺癌、大肠癌等等,而是会细分为19基因突变、21基因突变、KRAS突变……以后只要拿着自己的基因检测报告去对号对科治疗即可…… 治疗需要数据说话,不论是医生还是患者都需要掌握一手数据以确定治疗方案,一旦查出癌症,一定要保留好组织,寻找正规机构,做一个比较全面的基因检测。有了这个最根本的数据,结合经济条件,再去考虑是否靶向,是否化疗,是否PD1,是否中药。 另外,需要找到可信的交流平台,比如我们咚咚肿瘤科。我是在一个论坛上看到有咚咚微信义诊活动,加了咚咚的微信群,这是我们患者家属一个特别好的沟通平台,感谢肺癌群里的“阳光”姑娘,虫虫虽然没有提问,但是一直通过别人的提问和阳光姑娘的回答获得有效信息,也通过大家的互相鼓励获得力量。同时我也知道了咚咚肿瘤科APP,觉得功能更强大,可以直接和香港、美国和国内医生交流信息,获得初步的治疗概念。咚咚是一个年轻、有活力、信息丰富全面且较为正规的肿瘤交流平台。虫虫也希望能为咚咚出一把力,相信有患者和患者家属的信任和帮助,咚咚能越做越好! 温馨提醒:以上访谈内容中出现的观点为个人意见,咚咚真实采访记录,但不代表咚咚肿瘤科的观点和立场。由于治疗过程都是因人而异,请以医生的治疗指导建议为准。   点评 1:关于化疗。化疗现在还是肿瘤治疗的主力,也有不少的患者从化疗中获益。虽然虫爸的化疗副作用很大,但希望大家不要因为这个个例排斥化疗,肺癌患者化疗的有效率还是很高的,尤其是没有突变的肺腺癌和肺鳞癌患者,可用的治疗手段本来就很有限,化疗是重要的武器。 2:关于PD-1联合用药。PD-1抗体对大部分实体瘤的有效率大概只有20%,所以现在有很多PD-1抗体联合治疗的新探索,比如联合CTLA-4单抗、化疗、靶向药和放疗等。但是,到目前为止,只有PD-1抗体联合CTLA-4抗体Yervoy批准用于晚期恶黑患者,还有就是昨天FDA刚刚批准了PD-1抗体Keytruda联合化疗用于非鳞的非小细胞的一线治疗,其它的联合方案都是在探索中,并没有大规模的临床数据支持。大家进行联合治疗的时候一定要谨慎,毕竟安全性才是最重要的。 3:关于肺炎。肺癌患者使用PD-1抗体治疗一定注意肺部炎症,国内外确实已经有些的患者因为肺炎的副作用去世,一旦患者出现咳嗽、胸闷等问题,建议及时检测,千万不要拖。大规模的三期临床数据显示,大约3%的肺癌患者使用PD-1抗体会产生严重的免疫性肺炎副作用。免疫性肺炎区别感染性肺炎的重点观察症状有:干咳、发烧、呼吸困难和制氧下降。关于PD-1抗体的副作用处理,大家可以参考我们之前的文章:老司机也要注意安全:一张图看透PD-1副作用

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全网独家快讯:PD-1联合化疗成肺癌首选治疗!

全网独家快讯:PD-1联合化疗成肺癌首选治疗!

2016年10月24日,FDA加速批准K药用于PD-L1阳性肺癌患者的一线治疗。 2017年1月11日,FDA受理K药联合化疗用于非鳞非小肺癌患者的一线治疗。 昨天,FDA加速批准默沙东的PD-1抗体Keytruda联合化疗用于非鳞非小细胞肺癌的一线治疗,而且不受PD-L1表达的限制,全线通吃。 这意味着: 新诊断的部分肺癌患者,可以直接使用这种最顶级配置的免疫+化疗的豪华套餐。 PD-1联合化疗治疗肺癌到底有多好? FDA是基于一个名为Keynote-021的临床试验批准的这个组合用药方案。 临床设计 招募123位晚期初诊的肺癌患者,绝大部分都是肺腺癌患者,60位患者接受Keytruda联合培美曲塞和卡铂,63位患者接单纯的双药化疗。 临床数据 K药联合化疗的有效率是55%,单独化疗的有效率是29%,联合治疗的有效率更高。K药联合化疗的中位无进展生存期是13个月,单独化疗组的PFS是8.9个月,联合治疗能降低47%的疾病进展风险。但是到目前为止,两组患者的生存期好像还没有差别。具体临床数据如下: 副作用 PD-1联合化疗的常见副作用包括乏力、恶心、便秘、皮疹食欲减退等,跟单药化疗比,联合用药组3-4级严重副作用发生的比例略高。 这项研究的进一步的随访结果会在接下来的ASCO年会中报道,到时候我们也会继续跟踪,尤其是生存期的数据。 参考文献: [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-frontline-pembrolizumab-combo-for-nsclc [2]Langer CJ et al.Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-small-cell lung cancer: a randomised, phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-021 study.Lancet Oncol. (2016)

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引蛇出洞:新药抗癌有奇谋!

引蛇出洞:新药抗癌有奇谋!

2周前,萝卜医生曾经在咚咚肿瘤科介绍过一类名字特别奇葩的新药:组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi),这类药或许能够克服抗血管生成类药物的耐药。 今天,萝卜医生给大家介绍一类与之有几分相似的另外一大类药物:DNA甲基化转移酶抑制剂(DNMTi)。 抑制剂不用说了,重点先科普一下:甲基转移酶。上次萝卜医生提到,组蛋白被乙酰化以后,DNA就活跃起来了,就开始了繁忙的工作(当然这工作有可能是干好事,也有可能是干坏事啦)。于此相反,DNA要是被”甲基化“以后,就像被点了穴一样,这段DNA就进入了休眠状态,不工作了。 上图中,那两个亮瞎狗眼的东西就是甲基化,被它锁定的这段DNA就暂时不再继续工作,进入休眠状态了。 那么, 甲基转移酶,是干什么的呢?就是一个扛着甲基,到处想去把DNA搞休眠的家伙,有点类似于小时候玩的“木头人”游戏(“一二三,我们都是木头人,不能说话不能动)。 癌细胞就巧妙地利用了这种大自然中存在的调控机制,在那些抑癌基因的DNA上,添加了很多的甲基,从而把这些抗癌的有生力量都休眠了;从而,让癌细胞可以不受控制的生长。 可想而知,为了抗癌,我们就要负负得正,研发抑制甲基转移酶的药,这类药就是DNA甲基转移酶抑制剂,DNMTi。目前上市的DNMTi有不少,如地西他滨等,已经用于血液肿瘤,疗效不错。 最近,美国约翰霍普金斯大学医学院(这是美国排名前三的医学院)的科学家发现了一个有趣的现象:这类药物,还能激活免疫系统。 原来,故事要从几百万前开始说起:那时候,地球上流行一种类似于艾滋病的逆转录病毒,但是咱们的祖先厉害着呀,不仅没有被这类病毒弄死,反而把它们收编了。现在这类病毒已经成为人类DNA中“自古以来不可分割“的一部分了,简称为ERV。有数据统计,在人类的遗传物质中,ERV要占到8%的份额——好好反省一下吧,你祖传的遗传物质中,8%的成分,是病毒,是不是好可怕! 这类病毒虽然已经被人类收编了,但是进化的过程中,人类为了预防它们哪天再重新活跃起来,兴风作浪,于是就派甲基转移酶,把它们的DNA都给密密麻麻地甲基化掉了,也就是都给点了穴,压在了五指山下,看它们还敢不敢胡来。 那么好了,一旦病人开始吃上DNMTi这类药物的时候,ERV身上的甲基化也会被一定程度上移开,那么这些病毒就有可能象征性地活跃起来,一旦它们开始活跃的时候,人体的免疫系统就受到了刺激,就开始赶紧跑过去把它们企图造反的行为压制在萌芽状态。因此,DNMTi的使用,并不会导致ERV真正被激活,危害人类,毕竟这类病毒已经被人类收编了几百万年,人类早就进化出对付它们的三十六计。 然而,ERV企图活化,刺激了免疫系统,这对于癌症病人,或许是一件好事:因为研究者发现,被激活的免疫系统,除了能对付ERV以外,还顺手抗了一把肿瘤——DNMTi,这类药,就是打草惊了ERV这条蛇,又借被激活的免疫系统这把刀,杀了罪恶的癌——大千世界,无奇不有,好不有趣! 而且,科学家还发现,这因为这类药物能激活免疫系统,它们能和现在已有的免疫治疗,比如CTLA-4抗体,PD-1抗体等药物发挥协同的抗癌作用: 上面这幅图,就展示了恶性黑色素瘤模型中,地西他滨单独用、CTAL-4抗体单独用、地西他滨+CTLA-4一起用,随着时间推移,肿瘤体积的变化。从上图中,可以明显看出:地西他滨+CTAL-4抗体一起用,疗效最好。 更进一步,从下面这张不同浓度地西他滨联合CTLA-4抗体的图中,我们发现:0.1-0.2mg/kg的地西他滨+CTLA-4抗体,似乎疗效最好。当然,这只是小鼠的数据,并不能直接照搬照抄到人身上。 目前,中国解放军总医院,301医院的专家们正在开展地西他滨联合PD-1抗体治疗晚期肿瘤的临床试验,感兴趣的病友可以去联系一下。 参考文献: [1]Chiappinelli KB, Strissel PL, Desrichard A, et al. Inhibiting DNA Methylation Causes an Interferon Response in Cancer via dsRNA Including Endogenous Retroviruses. Cell. 2016 Feb 25;164(5):1073 [2]Yang H, Bueso-Ramos C, DiNardo C, et al. Expression of PD-L1, […]

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双靶向,连环杀:肿瘤完全缓解,患者长期生存

双靶向,连环杀:肿瘤完全缓解,患者长期生存

作者:萝卜 有时候,萝卜医生觉得非常无奈,因为很多观点我已经反反复复、颠来倒去讲过好多遍,但是病友还是喜欢盲目攀比、喜新厌旧——比如说,最近又遇到好几个病友明摆着有基因突变,而且有合适的靶向药可以用,但是他们偏偏不听,一定要换成PD-1抗体。 一个EGFR突变的肺癌病友,易瑞沙、特罗凯、凯美钠、阿法替尼、9291都可以用,他偏不,一定要先试一试PD-1抗体:“靶向药容易耐药”——好吧,难道PD-1抗体就不会耐药么?! 一个KRAS野生型的免疫组化和基因检测都提示为MSS的肠癌病友,爱必妥联合化疗或者贝伐联合化疗,都挺好的;PD-1抗体的有效率几乎为零,但他偏要用PD-1抗体:“化疗副作用大“——好吧,难道PD-1抗体一点副作用都没有;实话告诉你,萝卜医生手上用PD-1抗体的病友,截至目前,因为副作用已经死了3个! 一个HER2扩增的乳腺癌病友,赫赛汀、帕妥珠、T-DM1、拉帕提尼都可以用,他偏不,而且已经买好了一冰箱的K药、O药和T药,问我先试哪一个:“PD-1抗体能长期生存“——好吧,难道靶向药就一定不能长期生存?! 今天,萝卜医生要用一个具体的例子和一个国际多中心三期临床试验的数据,告诉大家:选对靶向药,照样可以疾病缓解、长期生存。 这是一个HER2扩增的晚期乳腺癌的病友,靶向药治疗前后的片子。这个54岁的阿姨诊断的时候就合并了巨大的肝转移(左图中红圈内都是肿瘤),已经没有手术机会。但是,这个阿姨非常遵医嘱,听从医生的建议用了两种靶向药(赫赛汀+帕妥珠)以及一种化疗药(多西他赛),三种药物一起用,结果非常好:乳腺部位的肿瘤完全消失,肝脏的肿瘤片子上看已经缩小了75%以上,剩余的部分,看着也没啥活性了。 接下来,她的主管医生安排了一次“激进“的外科手术:原发灶的乳腺切除(虽然已经没有肿瘤了,还是切掉放心)+看着似乎还有肿瘤的左侧肝脏切除:结果令人喜出望外——不管是乳腺还是肝脏,都已经看不到癌细胞,肿瘤完全缓解!截止作者发表论文的时候,该患者已经健康生存了好多年(右图是患者术后3个月拍的片子,肝脏非常干净,看不到一点肿瘤的痕迹)。 双靶向药+化疗,连环出击,精准打击,肿瘤完全消失。有的病友会说了,这个方案或许就让这一个病人获得了长期生存,只是个案,纯属偶然,有啥好吹牛的。那么,让萝卜医生告诉你一个有808名患者入组、全球多中心参与、三期随机临床对照、平均随访时间为49.5个月、结果发表在最顶尖医学杂志NEJM、成果被欧美国家指南推荐的重磅研究。 这项研究,就是对比“帕妥珠+赫赛汀+多西他赛“和”赫赛汀+多西他赛“治疗晚期乳腺癌的疗效和安全性。结果是压倒性的:双靶向药+化疗,总生存时间是56.5个月;而单靶向药+化疗,总生存时间是40.8个月……双靶向药+化疗,延长了14.7个月,一年多呢! 而且,从上面的曲线图中可以看出来,到5年的时候,双靶向药+化疗这一组依然有接近45%的患者是活着的;甚至可以预期,有一部分病人将长期生存…… 晚期的、全身转移的癌症病人,接近一半活过了5年,难道你还要说靶向药是没有用的么!   参考文献: [1]Schoellhammer HF, Hsu F, Vito C, Chu P, Park J, Waisman J, Kim J. Complete pathologic response of HER2-positive breast cancer liver metastasis with dual anti-HER2 antagonism. BMC Cancer. 2014 Apr 4;14:242 [2]Swain SM, Baselga J, Kim SB, et al. Pertuzumab, […]

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厉害了,卡博替尼:多靶点抗癌,还可以让PD-1“起死回生”

厉害了,卡博替尼:多靶点抗癌,还可以让PD-1“起死回生”

作者:萝卜 卡博替尼(XL184),江湖简称“184”,是一个非常神奇的抗癌药;有业内大佬,调侃这是一个“very dirty”的抗癌药——抗癌靶点很多,作用机制不清不楚,但是有各种“莫名其妙”的疗效。 作为一个靶向药,总是有靶点的:MET、VEGFR1 2 3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT;目前正式批准的适应症:140mg/d用于复发难治的晚期甲状腺髓样癌,60mg/d用于索坦治疗失败的晚期肾癌。 尚在临床试验的适应症(有小规模数据,感觉还不错,但是没有得到最终的公认):肝癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌等。 江湖传说(只有零星的数据和初步的疗效,争议很大,但病友之间口口相传):卡博替尼对于有骨转移的晚期癌症,似乎可以更好地控制骨转移。 以上,是对这个药物的基本介绍:这是一个多靶点的靶向药,在多种晚期癌症中有一定的疗效,江湖传闻很多。但这都不是本文的重点,本文的关键是:最近顶级学术期刊Nature和Cancer Discovery杂志发了几乎同时发表了一项类似的研究结果(两篇文章间隔不到半个月,内容非常相似,搞得萝卜医生以为他们作弊呢——但是,都是欧美顶尖大学的教授们多个专家团队联手做出来的,应该理解为“英雄所见略同”吧),提示:卡博替尼可以和PD-1抗体等免疫治疗配合,让原本对免疫治疗不敏感的癌症,变得敏感——起死回生、妙手回春呀。这个重磅的研究,其核心结论,可以用下面这张卡通图来说明: 这个试验用的是去势抵抗的前列腺癌作为模型,这是一种非常恶性、非常难治的前列腺癌,目前的研究表明,单独使用免疫治疗,如CTLA-4抗体、PD-1抗体,甚至CTLA-4抗体+PD-1抗体,疗效都很差,有效率非常低。 这是为什么呢?深入的研究表明,癌细胞太狡猾了,它们通过“糖衣炮弹“,把它们周围一群本来也是可以抗癌的免疫细胞(骨髓来源的免疫细胞),收买和腐化了;这群贪污腐败以后的骨髓来源的免疫细胞,不仅不抗癌了,还可以促进癌症的进展,还可以助纣为虐,帮着打击可以抗癌的T细胞的功能,这群细胞,就是臭名昭著的”骨髓来源的免疫抑制性细胞“(myeloid derived suppressor cells,MDSC),就是图中标黄的简写为MDSC的家伙。 MDSC这么坏,怎么惩治它们为好呢?叫上达康书记估计不行,还是得靠反贪局的侯亮平同志。无心插柳柳成荫,科学家发现,卡博替尼这样的药物,恰好可以扮演“侯局长”这样的角色——卡博替尼可以抑制MDSC的功能,从而让PD-1、CTLA-4抗体这样的免疫治疗变得敏感。 这幅图表现的非常明显:蓝色的柱子是什么药都不给,红色的柱子是单独给免疫治疗,绿色的柱子是单独给卡博替尼,紫色的柱子是联合免疫治疗和卡博替尼,柱子的高度代表喂药以后肿瘤的大小……一目了然,紫色的柱子最矮,肿瘤最小;右边的图,是这四种给药方式,肿瘤生长一段时间以后,把肿瘤切下来,直观的样子,最后边的就是卡博替尼+免疫治疗组,基本看不见啥肿瘤了。 因此,科学家提议,未来可以启动临床试验,正式地试一试卡博替尼+免疫治疗,这种联合治疗的方式,我们期待早日有病人的数据!   参考文献: [1]Lu X, Horner JW, Paul E, et al. Effective combinatorial immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. Nature. 2017 Mar 30;543(7647):728-732. [2]Patnaik A, Swanson KD, Csizmadia E, et al. Cabozantinib Eradicates Advanced Murine Prostate Cancer by Activating […]

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挑战最难癌基因KRAS:靶向+免疫齐上阵

挑战最难癌基因KRAS:靶向+免疫齐上阵

作者:菠菜、萝卜 毫无疑问,KRAS基因突变,是目前世界上最难对付的基因突变。 各种临床数据都已经证明:相比于KRAS不突变的患者,KRAS突变的患者生存期比较短。更可怕的是,KRAS基因突变在有些肿瘤里面的比例很高:接近90%的胰腺癌患者会发生KRAS突变,30%的结肠癌和30%的肺腺癌患者也会发生KRAS基因突变,这些患者几乎没有靶向药可用。 曾经,很多药物都尝试过去攻克KRAS这个堡垒,全部失败了:司美替尼、曲美替尼、卡比替尼……话说,EGFR抑制剂都已经开发到第四代了,KRAS的第一代药物还不知道在哪里躺着呢。 所以,到目前为止,想通过靶向药来直接抑制KRAS突变,有些困难。不过,也不是完全没有希望。 最近召开的AACR年会公布了一项来自中国的临床试验数据: 新型抗癌药BGB-283针对KRAS突变的子宫内膜癌,疾病控制率是100%;对KRAS突变的肺癌,疾病控制率是50%,有效率是16.7%;对RAS突变的肠癌,疾病控制率是60%。具体临床数据如下: BGB-283是一种新型的RAF抑制剂,可同时阻断RAF和EGFR,也就是同时打击KRAS的“左膀右臂”,希望BGB-283可以打破KRAS突变患者没有靶向药的魔咒,给更多患者带来福音,百济神州,加油! 除了靶向治疗,针对KRAS突变的免疫治疗也有不少值得关注的进展。 KRAS突变的肺癌 在PD-1抗体Opdivo针对非小肺癌的临床试验中[1],研究人员发现抽烟、EGFR不突变和KRAS突变的肺癌患者更容易获益。具体数据如下: 数值越小,越能从PD-1抗体中获益 KRAS突变的肠癌 在2016年的ASCO会议上,罗氏公布了PD-L1抗体Tecentriq联合MEK抑制剂Cobimetinib针对MSS/KRAS突变的肠癌患者的一期临床试验:招募23位MSS的肠癌患者,其中20位具有KRAS突变,Tecentriq的剂量是800mg,2周一次,Cobimetinib的剂量每天从20-60mg(吃21天,停7天)。4位患者肿瘤缩小至少30%,5位患者肿瘤不进展,总的疾病控制率40%。 针对KRAS的免疫细胞治疗技术 2016年12月18号,免疫细胞治疗的鼻祖Steven A. Rosenberg在最权威的《新英格兰医学杂志》发布重磅研究成果:一位KRAS突变的肠癌患者接受免疫细胞治疗之后,肺部的七个转移灶,6个都有缩小;另外,他们还找到了可以识别KRAS 突变的TCR(具体可以看:无药可治的KRAS突变有了免疫治疗:权威杂志发布重磅成果),目前正在和大名鼎鼎的细胞治疗公司KITE合作,可能很快就会开展专门针对胰腺癌、肺癌和肠癌KRAS突变的患者的临床试验。 期待更多针对KRAS的研究,我们还会继续关注。   参考资料: [1]Borghaei, H., et al., Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2015. 373(17): p. 1627-39. [2]http://amda-2v2xoy.client.shareholder.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=990203 [3]http://astrogoread.astro.com.my/topics/article/s_8180-s_8180-9135984 [4]http://meetinglibrary.asco.org/content/171295-176 [5]BGB-283 Deemed Effective in Phase I Study. Cancer Discov. […]

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抗癌黑科技——电场疗法

抗癌黑科技——电场疗法

作者:土豆 如果有人告诉你,癌细胞可以被“电”死,你信吗?反正美国FDA两年前是信了。 这是一项听起来“非常不靠谱”的肿瘤治疗手段,特别像肿瘤医院门口发的小广告,有坑蒙拐骗的嫌疑; 这项黑科技的全称叫肿瘤治疗电场(Tumor Treating Fields,简称电场疗法或者TTF),听起来非常的炫酷吊炸天。 早在2015年,美国FDA就批准了它上市,联合化疗药物用于胶质母细胞瘤患者,三期临床数据非常的不错;在前段时间召开的2017年美国AACR年会(美国癌症研究协会)上,TTF疗法又公布了一些新的研究进展,值得关注一下。 那么我们就姑且放下嫌弃的心,来来看看这东西到底是个啥! 真是电死肿瘤细胞吗? 有的患者可能会疑惑:这玩意听起来很高端,如何杀死肿瘤细胞呢?难不成真用电把肿瘤细胞电死吗? 其实不是的。TTF是一个医疗设备,可以产生一种低强度的电场(电流频率200kHz)。TTF就长这样子,胶质瘤患者就像带帽子一样带到头上。 TTF产生的这个电场既不像放疗那样直接通过高能射线杀伤肿瘤细胞,也不会像我们触电一样让肿瘤细胞打哆嗦。这个电场是通过干扰肿瘤细胞的分裂来杀死他们的。 我们都知道,肿瘤细胞会不受控制的一直分裂,一个肿瘤细胞变俩,俩变四个……这个分裂过程非常复杂,有很多的蛋白质参与,这些蛋白质有的会带电。在正常情况下,这些带电的蛋白质的在肿瘤细胞里面的分布是有固定的规则的,保证细胞可以正常的分裂;如果加上这个TTF的人为的电场,就会破坏这些规则,让这些重要的蛋白质的排列出问题,从而影响细胞分裂。可以简单的比喻为:肿瘤细胞在分裂的过程中难产死了。基于这个原理,TTF对分裂较慢的正常细胞影响较小,而对分裂较快的肿瘤细胞非常的敏感。 电场的左右下,肿瘤细胞的分裂出现问题   TTF的效果到底咋样? 前面我们也说过,这个TTF已经进行过三期临床试验,效果还不错。 实验设计: 这项编号为EF-14的三期临床从2009年到2014年入组了695名四级胶质瘤患者,这些患者经历了包括手术、Temozolomide和放疗的标准治疗。患者随机的分配到TTF联合Temozolomide组(466名)和Temozolomide单药组(229名),两组患者的各种特征如性别、年龄、疾病严重程度等是相似的。患者平均年龄56.5岁,女性患者(68.5%)多于男性。两组患者给予标准剂量的Temozolomide,电场治疗组患者头部需要每天佩戴至少18小时的电场发生设备,这个设备大概重2.44斤(2.7磅)。 实验结果:原理什么的毕竟是虚的,咱们还是靠数据说话。联合治疗组的中位无进展生存期(PFS)为11.2个月,对比单药治疗组7.8个月。联合治疗组中位生存期(OS)20.9个月,对比单药治疗组16.0个月。其中MGMT甲基化的患者(占总体的41%)展现出更好的生存获益,联合组中位生存期为31.6个月对比单药21.2个月。MGMT未甲基化的患者OS为联合组16.9个月对比单药14.7个月。值得注意的是,患者从该疗法中的获益与年龄无关,表明这种疗法可以考虑用于治疗老年患者。65岁以上的患者联合组中位OS为16.0个月对比单药组10.9个月。同时联合治疗对比单药治疗展现非常不错的2年、3年、4年和5年的生存率,分别为43%vs 31%、26%vs 16%、20%vs 8%、13%vs 5%。而Temozolomide联合放疗的5年生存率为9.8%。 副作用:多数为Temozolomide的副作用,电场疗法的副作用主要为皮肤相关,因为长时间佩戴可能刺激了皮肤。 这个临床数据不错,FDA就在2015年批准了TTF联合化疗用于胶质瘤患者。不过,基于TTF的原理,其它肿瘤可能也会有效果,2017年的AACR报道了两项值得注意的临床数据: 卵巢癌:在一项针对复发卵巢癌的二期临床中,招募31位晚期铂类化疗失败的卵巢癌患者,使用TTF联合紫杉醇,临床数据显示患者的中位无进展生存期PFS高达8.9个月,而单药紫杉醇的PFS的历史数据只有3.9个月。 胰腺癌:一项针对晚期胰腺癌的二期临床中,招募20位没有化疗或者放疗过的晚期胰腺癌患者,采用TTF联合紫杉醇和吉西他滨进行治疗,这20位患者的中位无进展生存期达到12.7个月,而紫杉醇和吉西他滨联合吉西他滨的历史数据是5.5个月,表明TTF可能会让患者受益,不过这个临床没有对照组,只是历史数据的比对,后续还需要大规模的临床试验证实。 总结:土豆个人认为这个疗法最大的优点其实是副作用低,几乎没有副作用,对于身体虚弱的患者来说更加适合尝试,也适合和多种疗法联合使用。当然,从它几乎没有单用临床来看,这个疗法的杀伤能力可能并不强,主要还是一个抑制肿瘤分裂的辅助效果。 另外,提醒大家,电场疗法目前FDA只批准了Novocure公司的电场疗法(Optune)用于胶质瘤,暂时还没有其它公司的治疗设备获批,大家擦亮眼睛,别被一些无良黑中介宣传的所谓邻国的“电场疗法”骗了。 参考文献: [1]Hefi ME, Idbaih A, Steinberg DM, et al. Tumor treating fields added to standard chemotherapy in newly diagnosed glioblastoma (GBM): Final results of a […]

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一网打尽:PD-1抗癌最新数据汇总(必读!!!)

一网打尽:PD-1抗癌最新数据汇总(必读!!!)

作者:菠菜 咚咚之前写过很多PD-1抗体相关的文章了,总结起来,这个抗癌新药确实不错:针对多种实体瘤都有效,不过有效率不高,一般在20%-40%;副作用不大,跟化疗比小多了;一旦起效,患者有机会获得一个长期的缓解,比如昨天我们就报道过PD-1抗体将非小肺癌的5年生存率提高了3倍,PD-1有效的患者有60%的机会活过5年(大显神威:PD-1抗体将肺癌五年生存率提高3倍) 。 PD-1抗体确实太火热了,最近又公布了不少相关的临床数据,菠菜和土豆同学来给大家掰扯掰扯,涉及到黑色素瘤、三阴乳腺癌、胸膜间皮瘤、食管鳞癌和鼻咽癌。其中,非常值得关注的是PD-1抗体联合IDO抑制剂,期待这些联合治疗的探索可以打破PD-1抗体单药有效率低的魔咒。 PD-1抗体Keytruda联合IDO抑制剂 有效率52%,控制率74% PD-1抗体针对大部分实体瘤的有效率只有20%左右,如何提高他的有效率是很多医生和患者都面临的问题,其中联合治疗是一个选择。今年的AACR公布了默沙东的PD-1抗体Keytruda联合IDO抑制剂针对恶性黑色素瘤的临床数据,值得关注。 IDO,全称Indoleamine-2,3-Dioxygenase,翻译成中文:吲哚胺2,3-双加氧酶。这是一个很有趣的酶,可以把T细胞活化所必需的一个氨基酸——色氨酸,氧化破坏掉。所以,IDO的存在就会让T细胞很不舒服,吃不饱饭,老是饿着肚子,也就不能好好的攻击肿瘤细胞了。科学家们认为PD-1无效的一个可能因素就是因为IDO,所以出现了两者联合的临床。Indoximod是一种IDO抑制剂。 临床设计 这是个二期临床,设计的很是神奇,主要思路就是Indoximod分别联合已经上市的三种检查点抑制剂Opdivo,Keytruda和Yervoy,疾病进展了就换一种检查点抑制剂继续联合,很是有钱任性的感觉。一共招募了102名没有接受过全身系统性治疗的3-4期恶黑患者。其中,94名接受PD-1抗体Keytruda治疗,其余的8名接受其它Opdivo或者Yervoy。Indoximod口服每日两次共1200mg,PD-1或者CTLA-4抗体按照FDA批准的标准剂量。 效果 在可评估的60名患者中, 31名(52%)的患者肿瘤明显缩小,包括6名患者肿瘤完全消失,有效率52%;13名患者的肿瘤稳定不进展,疾病稳定(SD)的比例是22%,所以总的疾病控制率高达74%。尤其值得注意的是,这些患者中包括9位眼球恶黑(脉络膜黑色素瘤),其中1名PR,2名SD,因为之前已经有数据表明PD-1抗体单药对脉络膜黑色素瘤几乎完全无效,这种联合治疗方案至少看起来有希望。 副作用 联合用药展的副作用也不大,且和单用免疫检查点抑制剂的副作用相仿,较多的为乏力(60%)、头痛(33%)、恶心(32%)等,四名患者出现过严重副作用,没有治疗相关的死亡报道。 和我们之前报道过的文章(高效、低毒:PD-1联合IDO抗癌显神威)一样,PD-1联合IDO抑制剂显现出较高的有效率和较低的副作用,而且广谱的抗癌机理也为其他类型的肿瘤联合使用提供了可能,是一种比较值得期待的方案。当然这依旧是一项早期临床,数据需要谨慎对待。 PD-L1抗体Tecentriq针对三阴乳腺癌 10%患者长期生存 三阴乳腺癌(TNBC)是一种很凶险的肿瘤,除了化疗之外几乎没有太好的药物。最近AACR年会公布了PD-L1抗体Atezolizumab(T药)针对三阴乳腺癌的临床数据,略微有些惊艳。 临床设计 招募了112名TNBC患者,其中19位患者是刚刚确诊,其余的患者都是多线治疗之后耐药的患者,接受Atezolizumab治疗。 效果 其中11名患者的肿瘤明显缩小,有效率在10%左右,有效率确实不高。不过,这11位患者的两年生存率高达100%,而剩下的101名患者只有11%可以活过两年,差别确实有点大。 这个数据意味着:TNBC患者使用PD-L1抗体一旦有效,持续的时间会比较长,患者的受益会比较大。不过,这也提示了一个问题:PD-1抗体药物有效率低,我们该如何筛选最可能获益的患者?比如检测PD-L1表达,肿瘤里面浸润的CD8+T细胞的比例等等。 PD-1抗体Keytruda针对胸膜间皮瘤 有效率20%,控制率72% 间皮瘤也很恶性,没有太好的治疗手段。最近的权威医学杂志《Lancet Oncol》公布了PD-1抗体Keytruda针对胸膜间皮瘤的1b期临床数据[1]。 临床设计 招募了25名PD-L1阳性的胸膜间皮瘤患者,使用PD-1抗体Keytruda治疗,使用的是土豪剂量-10mg/kg,2周一次。 效果 5位患者的肿瘤明显缩小,有效率20%;13位患者的肿瘤稳定不进展,稳定的比例52%。所以,总的疾病控制率72%。 副作用 常见的副作用还是疲劳、恶心和关节痛,一位患者发生了横纹肌溶解,其他的副作用都还好,安全可控。   PD-1抗体Opdivo针对食管鳞癌 有效率22%,控制率53% 《Lancet Oncol》同时公布了PD-1抗体Opdivo针对食管鳞癌的二期临床数据[2]。 临床设计 招募65名晚期食管鳞癌患者,接受PD-1抗体Opdivo治疗,剂量3mg/kg,2周一次。 效果 在可评估的64名患者中,14名患者的肿瘤明显缩小,包括两位患者肿瘤完全消失,有效率22%;另外还有20名患者稳定不进展,比例31%,所以总的疾病控制率53%。 副作用 值得注意的是有患者发生了呼吸困难和肺部感染的问题,不过,大部分患者的副作用还是不大,安全可控,常见的副作用还是发烧、乏力等。   PD-1抗体针对鼻咽癌 有效率20.5%,一年生存率61.8% PD-1抗体也来挑战鼻咽癌了,菠菜清楚的记得,咚咚粉丝里面有几位鼻咽癌的患者效果特别好,祝他们继续好运。另外,咚咚还可以帮助国内的患者入组PD-1抗体针对鼻咽癌的临床试验(国产PD-1进军胃癌/食管癌/鼻咽癌/头颈鳞癌),有需求的可以留言联系我们。 临床设计 这是一个二期临床实验,一共招募了45名晚期的鼻咽癌患者。 效果 在可评估的有44名, 8名患者肿瘤明显缩小,有效率18.2%)完包括一名患者肿瘤完全消失;病情稳定的患者有14名(31.8%,其中稳定长于12个月的2名)。所以,疾病控制率达到50%。 截止2017年3月,患者的一年生存率(OS)为61.8%,与此相似的单药二期针对此类型肿瘤的临床如阿西替尼(Axitinib)一年OS为46.3%,卡培他滨(Capectitabine)一年OS为35%,吉西他滨(Gemcitabine)一年OS为48%。PD-1还略有优势。 […]

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重磅神药闪电上市,与PD-1联合值得期待

重磅神药闪电上市,与PD-1联合值得期待

作者:菠菜 针对卵巢癌,Niraparib将PFS提高4倍,堪称抗癌神药;接下来,Niraparib将会联合PD-1抗体用于卵巢癌、三阴乳腺癌和非小细胞肺癌,神药联合,更值得期待。 卵巢癌是女性第五大易患的癌症。早期患者无明显症状,大部分患者发现就是晚期,可用的药物不多。目前,以铂类药物为基础的化疗是治疗卵巢癌的常规手段,效果很不错,但绝大部分患者在两年内出现病情复发,耐药了,真讨厌。 如果有一种药物可以让这些化疗有效的患者不耐药或者尽可能的延长耐药时间,该多好! Niraparib就是这样一个药物 今天,FDA批准了TESARO公司的重磅抗癌药——niraparib(商品名Zejula)上市,针对的是化疗有效的卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌女性患者。 Niraparib的效果非常好。超过500人的全球多中心三期临床数据显示:在携带BRCA基因突变的卵巢癌患者中,使用Niraparib的患者的PFS是21个月,而使用安慰剂组的患者只有5.5个月,Niraparib提高了4倍,太惊艳了;在没有BRCA基因突变但有同源重组缺陷(HRD)的患者中,Niraparib组的中位PFS相比安慰剂对照组延长了9.1个月(12.9 vs 3.8个月);更重磅的是,在没有BRCA突变的患者中, Niraparib组的中位PFS是9.3个月,而安慰剂对照组是3.9个月,延长了5.4个月。 说白了,这个药物对于无论有无BRCA突变的卵巢癌患者,维持治疗的效果都非常好,对大部分卵巢癌患者都是福音。 安全性方面:niraparib最常见的治疗相关3/4级不良事件包括血小板减少(28.3%)、贫血(24.8%)和嗜中性粒细胞减少(11.2%),不良反应均可通过剂量调整得到控制,安全性可控。 Niraparib还有更大的野心,比如联合PD-1抗体治疗 TESARO今天同时宣布,接下来他们会开展多个Niraparib联合PD-1抗体Keytruda针对卵巢癌、三阴乳腺癌和非小细胞肺癌的临床试验,探索联合治疗是否可以给更多的肿瘤患者带来福音。 Niraparib是PARP的抑制剂,而PARP的功能是修复DNA的损伤。如果抑癌基因PARP出现问题,通常肿瘤突变负荷更高,也对免疫治疗更加敏感。所以,理论上两者的结合是有可能带来1+1>2的效果,我们期待着更多临床数据的验证。 参考文献: [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-niraparib-for-ovarian-cancer [2]http://ir.tesarobio.com/releasedetail.cfm?releaseid=101891  

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老药新组合:AZD9291耐药的肺癌有救了?!

老药新组合:AZD9291耐药的肺癌有救了?!

作者:萝卜 肺腺癌的病人,相对而言是幸福的,因为有太多的药物可以选择,其中就包括十几种靶向药;比如,上个月,内地刚刚上市了第二代EGFR靶向药,阿法替尼(小名2992),详见:终于等到你!肺癌新一代靶向药国内获批 这样一来,有EGFR敏感突变的病友,就有四五种靶向药可以选择:第一代靶向药(凯美钠、易瑞沙、特罗凯,前两者已经进入医保);第二代靶向药(阿法替尼,已经正式在内地上市);第三代靶向药,AZD9291(在国外早就上市,我国港澳地区可以买到)、国产的正在做临床试验的艾维替尼等。 吃靶向药的病友,都有切身的体会:靶向药起效快,有效率高,副作用小,唯一的遗憾就是随着时间推移,绝大多数的病友都会耐药,每一代靶向药管用的平均时间大约都在1年左右。因此,这里面蕴含着一个巨大的危机: 那些很早就“吃螃蟹”,用上第三代靶向药,比如AZD9291的病友,一旦耐药以后,怎么办? 这的确是一个非常棘手的问题,四五年前,科学家就已经知道有T790M突变的肺腺癌患者,用9291这样的第三代靶向药,效果很好,但是1年左右也会耐药;耐药以后,其中部分患者产生了新的耐药突变,C797S;理论上讲,对付这个新出来的耐药突变,最好的办法,就是研制第四代靶向药,特异性地针对这个C797S突变——魔高一尺,道高一丈;不断升级打怪呗。 这个思路,是最自然的,也是最合理的。事实上,全球的顶尖药企,一直在朝着这个方向努力,比如去年的5月,诺华公司就曾经发布过一个颇有潜力的候选药物,EAI045;对有C797S突变的耐药病人,在小鼠模型中,这个EAI045联合爱必妥治疗,有效率高达80%,因此当时萝卜都兴奋地称之为“第四代靶向药横空出世”;详见:吃AZD9291耐药的肺癌患者有救了?第四代新药横空出世! 这篇科普文章发出来以后,引起了巨大的轰动,累计有两万五千多位病友及医药界朋友阅读和点评,蔚为壮观。 然而,诚如上面这位热心网友所言,这个药物由于毒副作用等诸多因素的牵绊,目前已经停止研发,萝卜和所有的病友一样,对此感到十分遗憾。 但是,我们坚信,科学是不断进步的,人类攻克癌症的决心是永恒的,只要不轻言放弃,希望总是存在的。 这不,昨天发表的著名学术杂志《Nature Communication》,模仿上述思路,报道了一个令人眼前一亮的解决方案:第三代ALK抑制剂Brigatinib联合爱必妥,可以有效地逆转9291的耐药! 为什么说令人眼前一亮呢,因为爱必妥是早就上市的老药;brigatinib虽然没有上市,但是用于有ALK基因重排的肺腺癌,数据惊艳,副作用较小,已经提交了上市申请——也就是说,这是两种安全性已经得到初步的验证,而且很快病友就有可能可以获得的治疗药物。此外,细心的咚友或许还发现了一个问题: 文章不应该是在讨论如何克服EGFR基因新产生的超级无敌耐药突变C797S么,怎么拿一个靶向ALK基因的药物来试?这群科学家疯了,还是萝卜医生写错了! 这正是科学和医学的美妙之处,很多时候,都是踏破铁鞋无觅处,柳暗花明又一村。过去的六七年里,世界各地的制药企业,尝试了成千上万中化合物、小分子、药物组合,看看能否攻克这个EGFR C797S,结果都失败了,去年眼看着要成功了,结果副作用很大。这回,科学家无心插柳,发现其实原本用来治疗ALK基因突变的药物,恰好可以用来对付这个难缠的恶魔,如果这个结果,得到了临床数据的支持,岂不是一桩美谈。 扯了这么多废话,下面让萝卜隆重介绍一下,Brigatinib联合爱必妥,治疗9291耐药的肺癌,到底疗效如何;看图说话: 图1 不同药物处理以后,小鼠体内肿瘤的生长情况 这幅图里,对于同时有敏感突变、T790M突变以及C797S突变的耐药肿瘤,分别用空白对照(黑线)、Brigatinib单药(橙线)、9291单药(蓝线)、爱必妥单药(紫线)、Brigatinib联合爱必妥(红线)、9291联合爱必妥(绿线)来治疗,横轴是时间,纵轴是肿瘤的体积。 我们发现:除了Brigatinib联合爱必妥(红线)组,其他组都是失败的,肿瘤体积随着时间推移不断增大,而红线组,肿瘤体积在药物治疗后基本保持稳定,甚至略有缩小。红线组,萝卜已经给大家圈出来了。 图2 不同药物处理以后,荷瘤小鼠的生存情况 这幅图里,对于同时有敏感突变、T790M突变以及C797S突变的耐药肿瘤,分别用空白对照(黑线)、Brigatinib单药(橙线)、9291单药(蓝线)、爱必妥单药(紫线)、Brigatinib联合爱必妥(红线)、9291联合爱必妥(绿线)来治疗,横轴是时间,纵轴是生长有肿瘤的小鼠存活比例。比如黑线,空白对照组,也就是啥药也不给,10天以后,存活的小鼠是0%,也就是全部都死光了;其他的治疗组,到60天的时候,存活的小鼠的比例大多徘徊在20-30%左右,也就是绝大多数小鼠都死掉了;唯一的例外:Brigatinib联合爱必妥(红线)组,到了第60天的时候,这一组的小鼠,存活率100%。可能有人会说, 60天,才两个月,有啥了不起,但是相对于小鼠的寿命而言,这是很长的时间了;等比例换成人类寿命,可以这么说,Brigatinib联合爱必妥治疗以后,病鼠带瘤存活了“好多年”。 期待,这个药物组合早日投入临床试验,带给肺癌患者更多的福音。 警示:上述新药组合,尚处于动物试验阶段,在人体内,有效性未知,病友要理性看待,谨慎模仿!

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重磅快讯:FDA批准了一个抗癌新药

重磅快讯:FDA批准了一个抗癌新药

作者:萝卜 为什么美国的科学技术,包括医学,比中国先进那么多?那是因为中国人睡觉的时候,美国人都在拼命工作!^_^ 这不,昨天晚上,当中国人民还在睡梦之中,美国FDA又批准了一个重磅新药上市:CDK4/6抑制剂,ribociclib,小名LEE011,商品名Kisqali,暂无官方的中文名;与来曲唑联合,作为绝经后激素受体阳性、Her2阴性的晚期乳腺癌患者的首选治疗。 这个药疗效如何呢?与来曲唑单药疗法相比,Ribociclib联合来曲唑作为乳腺癌一线治疗方案能够降低44%的死亡风险。这个结果其实去年底就已经公开发表在了最顶尖的NEJM杂志上:招募了666名患者,联合用药组中位无疾病进展生存时间为25.3个月,单药组是16.0个月;联合用药组的客观缓解率是53%。随访18 个月后,联合用药组无进展生存率为 63%,单药组为 42.2%……有图有真相: 上面的紫色线是联合组,下面的蓝色线是单药组 严重的副作用方面,主要是骨髓抑制:中性粒细胞减少59.3%,白细胞减少21%,经积极处理都可以改善。 应该说,这类药物还是很牛逼的,能大幅度提高有效率,延长患者的生存期,副作用又是可控的,因此三期临床试验的数据一公布,3个月不到,FDA就批准这种方案作为首选的治疗方案了;而且,估计这个药会大卖。 因为,事实上,这并不是第一个上市的CDK4/6抑制剂;和刚刚上市的这个药,作用机制几乎相同的,还有另外两个药,其中palbociclib(帕博西林)去年就已经上市了,萝卜也曾于第一时间给大家介绍过:[原创] | Palbociclib:乳腺癌的重磅新药;另外一个是等着被批准上市的Abemaciclib。上市不到10个月,帕博西林已经卖了21亿美金了,可以说是被欧美的乳腺癌患者疯抢。 作为患者,当然希望有越来越多同类药品上市,互相竞争,肯定会压低价格的嘛。 此外,除了乳腺癌,这类药物还在肉瘤、淋巴瘤、肺癌、肝癌、胰腺癌等多种其他肿瘤中,显示出了初步的不俗的疗效,目前正在做后续的大规模的研究,让我们拭目以待吧。 参考文献: [1]Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA. Ribociclib as First-Line Therapy for HR-Positive, Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2016 Nov 3;375(18):1738-1748. [2]Turner NC, Ro J, André F, Loi S. Palbociclib in Hormone-Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J […]

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大自然的馈赠:新药联合PD-1抗癌显疗效

大自然的馈赠:新药联合PD-1抗癌显疗效

作者:菠菜 三阴乳腺癌是最凶险的一种乳腺癌,侵袭性强,易转移,预后极差,而且基本没有啥好药可用。所谓三阴,即为雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(Her-2)均为阴性。 为什么三阴乳腺癌恶性极高? 原因很简单,没有好药可用。 对于一般的乳腺癌患者,如果是雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)阳性,可以考虑使用内分泌治疗,效果会很不错;如果是人表皮生长因子受体2(Her-2)阳性,可以考虑使用曲妥珠单抗,治疗效果也很好。 对于三阴的患者来说,以上这些疗法都没用,化疗之后一旦进展,就面临了无药可用的尴尬境地。临床数据显示,三阴性乳腺癌占所有乳腺癌的15%-20%。 化疗新药联合PD-1抗体——挑战三阴乳腺癌 Halaven的来源跟砒霜有异曲同工之妙。曾经是多次引发食物中毒事件的元凶,科学家从是一种叫做冈田软海绵(Halichondria okadai)的黑色海绵中提取出了这种毒素,后来发现这种毒素可以通过干扰微管的形成杀死肿瘤细胞,甚至单用效果都很好。科学家继续研究合成,就成了一个被FDA批准用于治疗乳腺癌和脂肪肉瘤的化疗新药,据说在国内的三期也已经成功完成。 冈田软海绵(Halichondria okadai) 在最近召开的迈阿密乳腺癌会议上,科学家公布了一项最新的数据:针对三阴性乳腺癌,PD-1抗体联合化疗药物Halaven的有效率33.3%,意味着1/3的患者用药之后肿瘤都会缩小;7.7%的患者可以稳定超过6个月;所以,这种联合方案可以使41%的患者有临床受益。 临床设计:一共招募89名三阴乳腺癌患者使用联合治疗方案;Halaven的剂量是1.4 mg/m2 ,第一天和第八天使用;Keytruda是三周一次,每次200mg。 临床数据:39名患者的效果可评估。对于没有使用过化疗药物的17名患者来说,有效率是41.2%;对于之前接受过1-2次系统治疗的22名患者来说,有效率是27.3%,包括一名患者肿瘤完全消失。总的有效率是33.3%。 副作用:2/3的患者会经历3-4级的副作用,常见的包括中性粒细胞减少、乏力、恶心、外周神经病变和脱发等。 提示:化疗药物本身的副作用就不小,联合PD-1抗体药物的时候,一定要结合自身状况评估风险。 罗氏也公布过其重磅免疫治疗药物PD-L1抗体联合化疗针对三阴乳腺癌的一期临床试验:入组32名患者,包括未治疗的和多线治疗之后的患者,使用PD-L1抗体Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇,总的有效率高达42%。科学家们觉得这个组合很好,于是进行了三期临床试验,代号IMpassion130,全球招募350名初治的三阴乳腺癌患者,临床试验编号:NCT02425891。 参考资料: [1]http://www.firstwordpharma.com/node/1340229?tsid=28®ion_id=4#axzz3u5QLheFA [2]http://www.onclive.com/conference-coverage/mbcc-2017/eribulin-pembrolizumab-combo-effective-for-tnbc [3]http://www.onclive.com/conference-coverage/mbcc-2017/immunotherapy-combos-on-horizon-for-breast-cance

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抗癌神药PD-1抗体无效该咋办?

抗癌神药PD-1抗体无效该咋办?

作者:菠菜 从2014年上市,PD-1抗体就一直被称为“抗癌神药”,屡屡登上国内外各大媒体的头条,甚至美国前总统卡特都为它代言。究其原因,更多的可能是PD-1这个药物给了很多无药可用的晚期患者一个希望——一份可能治愈的希望。 2015年12月6日,美国第39届总统吉米·卡特发表声明,没有发现新的癌细胞! 但是,各种大规模的临床数据显示:PD-1抗体对大部分实体瘤的有效率只有20%,意味着只有20%的患者用药之后肿瘤会缩小。所以,依然还有不少人用药之后肿瘤继续长大。对于这些无效的患者,应该咋办?难道这些患者就注定和免疫治疗无缘了吗? 其实,国外的科学家和医生们早就开始了这方面的探索,最早可能从2010年就开始了,最近也陆续有些数据发表,今天我们来扒一扒,或许有些感悟。 看数据之前,大家可以想一个事情:早在2006年,陈列平教授就组织了最早的PD-1抗体的临床试验,2010年国外的科学家可能已经开始研究PD-1无效之后的后续治疗方案。 恶黑:PD-1无效,考虑CTLA-4 一个德国和美国的研究小组最近发表了一些临床调查数据[1],他们跟踪了一批PD-1抗体单药失败的恶黑患者的后续治疗: A组47位患者PD-1治疗失败之后使用CTLA-4抗体Yervoy,有效率16%,疾病控制率42%,一年生存率54%;B组37位患者PD-1治疗治疗失败之后使用CTLA-4抗体Yervoy联合PD-1抗体Opdivo,有效率21%,疾病控制率33%,一年生存率55%。 值得注意的是,AB组患者的情况都比较危重:A组有21位患者有脑转移;B组有12位患者有脑转移。脑转移对于任何一个肿瘤患者来说,都是比较危险的,更不要说恶黑这种进展非常快的肿瘤了。另外,A组和B组分别有3位和5位脉络膜黑色素瘤患者,这种类型的黑色素瘤长在眼睛里面,一般认为不适合PD-1抗体治疗。 不少患者可能都知道,对于恶黑来说,CTLA-4抗体Yervoy也是一个可选的药物,三期临床数据显示:Yervoy作为一线药物,对恶黑患者的有效率是16%,控制率是41%,就是副作用有点大,动不动就皮疹拉肚子。 很有意思的是,A组患者的数据和Yervoy的三期数据很像,提示先使用PD-1抗体或许不会影响后续使用Yervoy的效果。 2016年的国际黑色素瘤年会也公布了一种有意思的数据:97位PD-1抗体Keytruda治疗失败的患者继续使用Yervoy治疗,有效率13%,疾病控制率45%。有效率比Yervoy作为一线用药19%略低,但是疾病控制率差不多。 所以,对于恶黑患者来说:如果这个大名鼎鼎的抗癌神药PD-1抗体无效,或许可以考虑试试CTLA-4抗体Yervoy,而且看起来单药Yervoy就够了。 膀胱癌:PD-1无效,考虑联合 最近召开的GU年会,念斯隆凯特琳癌症中心的医学博士Margaret K公布了一组很有意思的数据:8位膀胱癌患者接受PD-1抗体Opdivo治疗后无效,继续使用Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy治疗,经过评估5位患者可以从这个联合治疗方案中获益。 我们之前报道过这种联合治疗的具体数据,可以参考这篇文章:神药PD-1无效?试一试联合治疗! 随着更多的临床数据的公布,相信患者可以有更科学的选择。不过,对于肺癌、肝癌和胃癌等其他肿瘤,目前还没有PD-1抗体无效之后是否适合免疫治疗的报道,我们会继续关注着。 参考资料: [1]Zimmer, L., et al., Ipilimumab alone or in combination with nivolumab after progression on anti-PD-1 therapy in advanced melanoma. Eur J Cancer, 2017. 75: p. 47-55. [2]Long GV, Robert C, Blank CU, Ribas A, Mortier […]

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