肺癌

近期我们进行了一项调研，旨在了解早期肺癌患者的整体治疗过程。调研结果令人意外，发现存在各种治疗方式。其中包括使用直接靶向药进行新辅助治疗以降低分期，或者在手术后使用PD-1抑制剂进行辅助治疗等。然而，其中最重要的治疗理念，即在手术前使用PD-1抑制剂免疫治疗来处理尚存肿瘤病灶的情况，却鲜为人知并且鲜有患者使用。 今天，与大家分享一篇最近刊登在国际知名学术期刊《新英格兰医学杂志》上的报道。该报道研究了在肺癌手术之前使用PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合化疗的效果，结果显示，与不使用该治疗方案相比，患者出现2年内无进展的概率增加了约20%。 了解肺癌的新辅助治疗 首先，让我们来了解一下新辅助治疗在肺癌中的应用。新辅助治疗与手术后的辅助治疗有所不同。新辅助治疗指的是在患者进行手术之前的一段时间内，通过药物治疗或其他治疗方式来减小肿瘤的大小或控制其生长。这种治疗方法的目的是在手术前减轻肿瘤的负担，提高手术的成功率，并可能改善患者的预后。 在肿瘤治疗中，新辅助治疗通常适用于可切除的肿瘤，如乳腺癌、肺癌和食管癌等。新辅助治疗包括化疗药物、靶向治疗药物、放疗或免疫疗法等。其目标是在手术前减小肿瘤的大小，控制肿瘤的生长并降低转移的风险。这样做有助于更容易切除肿瘤，同时减少手术的创伤和风险。因此，提高新辅助治疗的应答率，降低手术后复发的风险成为近期研究的焦点之一。 免疫治疗在新辅助治疗中的应用背景 目前，免疫检查点抑制剂，如PD-1和PD-L1抑制剂，已成为晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗方法。这些免疫治疗药物的潜在益处在肺癌早期阶段首次在PACIFIC临床研究中得到证实，该研究表明，对于无法手术切除的三期非小细胞肺癌患者，在同步放化疗后使用PD-L1抑制剂度伐利尤单抗，可以改善患者的无进展生存时间和总生存时间。此外，其他几个二期临床试验的结果也显示，单独应用PD-1和PD-L1抑制剂，或与化疗联合使用，在非小细胞肺癌的新辅助治疗中都具有益处。 一项名为CheckMate 816的三期临床试验进一步证实了上述治疗方案的益处。该研究比较了新辅助治疗中使用PD-1抑制剂纳武单抗（O药）联合化疗与单独进行新辅助化疗的效果，并发现前者改善了患者的无事件生存期（即在治疗期间没有出现进展的时间）。此外，还进行了一项名为KEYNOTE-671的临床试验，该试验招募的是可手术的二期或三期非小细胞肺癌患者，研究比较了以顺铂为基础的化疗与PD-1抑制剂帕博利珠单抗（K药）联合化疗进行新辅助治疗后再进行手术的效果，以评估是否能够改善患者的生存期。以下是该研究的中期分析结果。 K药用于早期肺癌新辅助治疗，2年无事件生存率提升20% 一项随机、双盲的三期临床试验对可切除的II期、IIIA期或IIIB期（N2期）非小细胞肺癌患者进行了研究。入组患者以1比1的比例被随机分配接受每3周一次的新辅助帕博利珠单抗（200mg）或安慰剂，然后进行4个周期的基于顺铂的化疗，随后进行一次手术，手术后进行辅助治疗，用药分别是帕博利珠单抗（200mg）或安慰剂，辅助治疗最多进行13个周期的治疗。 该临床试验的主要观察指标是无事件生存期，该指标不仅包括复发和死亡情况，还包括局部进展导致手术困难或不可切除的情况。此外，还评估了患者的总生存期、主要病理反应和安全性等方面。 帕博利珠单抗联合化疗用于早期肺癌改善无事件生存期 根据刚刚发布在《新英格兰医学杂志》的第一次中期分析结果，帕博利珠单抗组的24个月无事件生存率为62.4%，而安慰剂组为40.6%，两组之间相差约20%。帕博利珠单抗组的估计24个月总生存率为80.9%，而安慰剂组为77.6%。帕博利珠单抗组中有30.2%的参与者和安慰剂组中有11.0%的参与者出现主要病理反应（手术后可见的存活癌细胞不足10%），病理完全缓解率（手术后没有可见活的癌细胞）分别为18.1%和4.0%。 PD-1与化疗用于早期肺癌改善总生存期 另外，在所有治疗阶段，帕博利珠单抗组的44.9%的参与者和安慰剂组的37.3%的参与者发生了3级或更高级别的治疗相关不良事件，其中有1.0%和0.8%的参与者发生了5级事件。 启示和讨论 在早期可切除的非小细胞肺癌患者中，研究结果显示，在手术之前使用新辅助帕博利珠单抗联合化疗，并在手术后继续辅助治疗使用帕博利珠单抗，可以明显提高患者的手术后获益。因此，建议早期肺癌患者在决定手术前先与主治医生讨论这种治疗方式，而不要着急进行手术，因为手术容易，但我们无法确定是否还有残留的癌细胞，以及如何降低术后复发的风险。因此，在手术前使用PD-1抑制剂可能是一个很好的选择。 此外，希望PD-1抑制剂在手术前、手术后的治疗能够纳入医保范围，或者有药企推出慈善赠药方案，以确保患者能够负担得起这种治疗。因为即使药物的治疗效果再好，如果没有人能够负担得起，那么就没有意义。 参考文献： H. Wakelee, et al, Perioperative Pembrolizumab for Early-Stage Non–Small-Cell Lung Cancer, The new england journal of medicine (2023).

2020年全球新增肺癌病例约为220万例，其中大约有180万人因肺癌而丧生。非小细胞肺癌占据了肺癌总数的80%，其中30%的患者在被诊断时已处于局部晚期肺癌阶段。对于被诊断为IIIA期肺癌的患者来说，虽然可以进行手术治疗，但后续的复发风险较高，只有55%的患者能够活过2年，36%的患者能够活过5年。 如何提高患者的手术成功率，避免术后复发成为了一个重要的问题。研究表明，非小细胞肺癌患者实现病理完全缓解的比例非常低，大多数患者不得不冒险接受手术，并开始了后续的不安和担忧。 ALK阳性肺癌的新辅助治疗研究 新辅助治疗，也被称为诱导治疗，指的是在手术之前通过化疗、放疗和靶向治疗等手段，在短期内降低肿瘤的负荷，减轻肿瘤引起的各种临床症状，并提高手术的完整切除率。 为什么会有新辅助治疗的概念呢？因为目前的手术治疗后没有人敢保证不会出现复发，即便是1A期肺癌，也有20%的患者在手术治疗后出现局部复发或远处转移。ALK基因融合突变在非小细胞肺癌中的比例约为3%到5%。对于早期肺癌中存在ALK基因融合突变的患者，关于在新辅助治疗中应用ALK靶向药物降低病情进展的研究还比较有限。而且令人担忧的是，ALK阳性晚期肺癌对免疫治疗效果不佳。那么，对于ALK阳性肺癌早期患者，在手术前能否应用免疫治疗以降低肿瘤分期后的复发风险呢？下面的案例故事将为我们提供一些思路。 让ALK阳性肺癌患者受益的三种治疗方法 让我们以2019年8月的一个案例为例，一个50岁男性因咳嗽、胸闷和咯血就医后被确诊为肺癌，临床分期为IIIB期肺腺癌，这个阶段通常无法进行手术治疗。经过多学科团队的讨论，患者接受了新辅助治疗，并进行了第二代基因测序，因为发现了纵膈区域淋巴结转移、咯血和肿瘤过大等情况。 手术之前的病理检查结果 第一步，新辅助治疗前的病理学检查：经过培美曲塞、卡铂和帕博利珠单抗治疗一个周期后，患者的咯血、咳嗽和胸闷等症状明显缓解。由于出现了一些不良反应，第二个治疗周期中减少了卡铂的剂量，并将帕博利珠单抗降低为100毫克。经过两个周期的治疗后，PET-CT显示原发灶和转移淋巴结的代谢活性降低，肿瘤病灶缩小了37%，达到了临床部分缓解。 新辅助治疗前后的放射学评估 第二步，新辅助治疗前后的影像学评估：2019年11月6日，患者接受了外科手术治疗，包括右下肺叶切除手术、肺门和纵膈淋巴结切除术以及胸膜粘连松解术。手术后的病理检查结果显示肿瘤病灶和淋巴结中没有发现活跃的癌细胞，而是存在大量的肉芽肿和坏死组织。手术清除的淋巴结未见转移癌，术后病理分期为T0N0M0，即完全病理缓解。 第三步，手术后的病理检查：在手术前的第一个治疗周期中，免疫组化显示为ALK阳性突变，并高表达PD-L1（TPS评分为60%）。后来的第二代基因测序证实了ALK基因融合突变和TP53基因突变。 手术之后的病理检查 手术后，患者接受了克唑替尼靶向药物作为辅助治疗，持续用药3个月，每天两次，每次剂量为250毫克。截至2022年9月的随访显示，患者没有疾病进展或复发，无病生存已经达到了3年，并且没有发生三级以上的不良反应事件。 通过以上治疗方案，这位ALK阳性肺癌患者获得了良好的效果。这个案例为我们提供了一些思路，可以进一步探索如何在ALK阳性肺癌患者中利用新辅助治疗方法，以提高治疗效果和预防复发。 启示和讨论 这个病例确实非常励志，展示了对于IIIB期的ALK阳性肺癌患者，通过免疫和化疗新辅助治疗的降期效果，以及手术后辅助治疗克唑替尼的积极作用。这个案例中的治疗理念对于其他ALK阳性肺癌患者也是具有参考价值的，包括用药剂量、用药逻辑和手术方式等方面。 如果您对更详细的信息感兴趣，我建议您下载本文的参考文献进行阅读，以获取更全面的肿瘤诊疗知识。同时，您也可以关注癌度，了解更多关于肿瘤诊疗的信息。 希望这个病例能够给其他患者带来希望和启示，让更多人了解和应用这些治疗方法，提高治愈的机会和生存质量。 参考文献： Qi Song, et al., Neoadjuvant immunotherapy plus chemotherapy and adjuvant targeted therapy in ALK-positive non-small-cell lung cancer, Immunotherapy (2023).

肺癌的非小细胞肺腺癌是一个拥有许多靶向治疗机会的亚型，尤其是对于EGFR基因突变的肺腺癌患者来说，我国有50%的病例存在这一敏感基因突变。针对这种类型的肺癌，存在许多可供选择的靶向药物，例如吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼等第一代靶向药物，以及阿法替尼和达克替尼等第二代靶向药物，还有奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼等第三代靶向药物。 对于接受靶向药物治疗的肺癌患者来说，一个让人头疼的问题是耐药性的出现。无论在使用靶向药物期间有多么舒适，我们总是担心肿瘤会产生耐药性，而且我们也知道耐药性不可避免，只是时间早晚的问题。因此，我们都期待第四代和第五代药物的问世，但并不是所有患有靶向药物耐药性的患者都有机会使用这些药物。此外，这些药物的获批时间还需要相当长的时间。因此，如何充分利用现有的武器，最大限度地延长靶向药物的耐药时间，成为一个非常重要的问题。今天我想与大家分享一项独特的研究，针对EGFR基因敏感突变的肺癌患者，我们将第二代和第三代靶向药物交替使用，这样做会有什么好处呢？ EGFR靶向药物耐药问题的概述 第一代和第二代靶向药物的主要耐药问题是由EGFR基因中的T790M突变引起的，该突变的发生率相对较高，会降低上述靶向药物的治疗效果。为了解决这个问题，第三代靶向药物问世。奥希替尼是第三代靶向药物，它能够与EGFR激酶的ATP结合位点形成共价结合，具有强大的抑制作用。与此同时，它对野生型EGFR的抑制作用相对较低，从而降低了其毒性。研究结果显示，在携带T790M突变的非小细胞肺癌患者中，奥希替尼的缓解率约为70%。对于之前未接受治疗的晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者来说，与第一代靶向药物相比，奥希替尼还展示出更好的无进展生存期。 然而，尽管奥希替尼在T790M阳性肿瘤中有效，但在持续使用后，最终还是可能产生耐药性。耐药后的肿瘤可能发生多种基因组变化，如C797S继发突变等，这些突变阻碍了奥希替尼与EGFR激酶的结合。除了EGFR的二次突变外，EGFR靶向药物的疗效还可能受到其他HER家族受体的限制，这些受体可能通过基因组扩增或依赖性配体激活的方式发挥作用。 在所有的EGFR靶向药物中，第二代靶向药物阿法替尼在临床前显示出可以抑制广泛的HER家族受体，并且在EGFR及其他HER家族受体被激活的癌症中显示出抗癌作用。正是基于这些早期的问题和结果，研究者进行了一项临床试验，探索奥希替尼和低剂量阿法替尼（交替给药）的联合治疗方案，用于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌的一线治疗。这样做的目的是避免出现EGFR及其他基因的扩增等多样化的耐药突变。 奇葩的轮替给药，患者后续耐药突变变得简单了 这项研究包括了46名晚期非小细胞肺癌患者，他们携带了EGFR基因的某些突变，之前没有接受过系统治疗。这些患者进行了奥希替尼和阿法替尼的交替治疗，每8周给药一次。 奥希替尼和阿法替尼交替用药的治疗逻辑 治疗逻辑是患者在第一个周期接受奥希替尼（80毫克/天，持续8周），然后在第二个周期接受阿法替尼（20毫克/天，持续8周）。然后重复相同的治疗周期，直到疾病进展、不可接受的毒性或病人主动退出。 研究结果显示，在46位参与者中，平均无进展生存期为20.2个月（比奥希替尼的单药治疗效果更好），总体治疗反应率为69.6%。在耐药血浆样本中，MET基因拷贝数增加的有3份样本，出现BRAF突变的有1份样本，但没有发现EGFR的二次突变。 阿法替尼和奥希替尼交替治疗的生存期 尽管入组患者数量有限，这种交替治疗可能有助于防止导致耐药性的EGFR二次突变的出现，例如EGFR基因扩增。然而，为了更好地确定治疗的意义，还需要进一步深入研究。 启示和讨论 这项研究给我们带来一些启示，如果后续耐药性出现的是BRAF基因突变或MET基因突变，而不是令人无法治疗的EGFR基因二次突变，我们仍然可以使用组合靶向药物来治疗，并使患者受益。相比于期待遥远的第四代和第五代靶向药物，这种方法更可行。 这个治疗方案非常简单，阿法替尼和奥希替尼都已在国内获批上市，并纳入了医保，药物很容易获得。20毫克剂量的阿法替尼还可以减少一些严重的副作用，这无疑是患者们非常期望的治疗结果。 参考文献： Kimio Yonesaka , et al., Alternating therapy with osimertinib and afatinib blockades EGFR secondary mutation in EGFR-mutant lung cancer: A single-arm phase 2 trial, Clinical Lung Cancer (2023).

靶向治疗是NSCLC治疗的重要组成部分。除了最为常见的EGFR突变外，NSCLC中还存在ALK、RET、MET等许多罕见突变。 伯瑞替尼（PLB-1001，CBT-101）是一种有效的高选择性MET抑制剂，在体外和体内NSCLC模型中均显示出优异的活性，已被国家药品监督管理局纳入优先审评。 目前，伯瑞替尼治疗MET 14外显子跳跃突变的II期临床研究正在全国多家医院招募患者。 非小细胞肺癌是一类恶性肿瘤疾病，约占所有肺癌的80%。非小细胞肺癌的症状与原发病灶位置及转移情况有关。据统计，约75%的患者发现时已处于中晚期，5年生存率很低，后期生活质量也难以保障。 在NSCLC中，大约有4%的肺腺癌患者携带MET 14外显子跳跃突变，肺肉瘤样癌中这一突变的阳性率更高，可以达到4.9%~31.8%。 针对MET突变，中国医药公司鞍石生物开发了靶向特效药伯瑞替尼。在2020年的AACR大会上，伯瑞替尼治疗MET异常的晚期非小细胞肺癌的I期临床试验结果公布： 在所有36例可评估疗效的患者中，伯瑞替尼的客观缓解率（ORR）为30.6%，疾病控制率（DCR）为94.4%。 ● 在MET扩增患者中，ORR为41.2%； ● 在MET外显子14跳变患者中，ORR为66.7%； ● 在6例携带MET过度表达和扩增患者中，ORR为50％； ● 在4例携带MET外显子14跳变和扩增的患者中，ORR为100％； ● 伯瑞替尼总体耐受性良好，未出现剂量限制性毒性反应。 目前，伯瑞替尼治疗MET异常的晚期非小细胞肺癌的II期临床试验正在招募患者。 本次临床招募仅限晚期非小细胞肺癌患者，入选本研究的患者必须符合以下标准： 【1】已知c-Met扩增，初治患者或标准治疗（含铂化疗方案）失败的晚期非小细胞肺癌患者均可； 【2】EGFR 阴性、ALK重排阴性、ROS1重排阴性、KRAS突变阴性； 【3】排除曾经接受过c-Met抑制剂（克唑替尼、卡博替尼、特泊替尼、赛沃替尼、卡玛替尼等）或HGF靶向性治疗。 注：以上为部分主要入组标准，最终入组标准由研究项目医生掌握，与临床试验有关的具体信息以受试者的知情同意书为准。 感兴趣的咚友可以联系我们进行咨询：  

根据最新的流行病学统计，新确诊的肺癌中有42.9%是局限性肺癌，有望通过治疗性手术达到治愈的目标。通常情况下，患者在手术后会接受辅助化疗，以消除残留的微小肿瘤并降低手术后复发的风险。然而，术后辅助化疗对五年总生存率的改善效果并不显著。 近期，研究者开始在手术后的辅助治疗中使用靶向药物。ADAURA研究显示，如果患者的肺癌携带EGFR基因突变，那么在肿瘤切除后使用奥希替尼进行三年治疗，可以显著延长无病生存期。正因为这些研究成果，美国食品和药物管理局（FDA）已经批准将奥希替尼用于EGFR阳性突变肺癌的术后辅助治疗。 然而，在使用奥希替尼进行治疗时，我们常常会担忧一点：如果肺癌复发，奥希替尼是否还能起效？由于在术后辅助治疗期间已经使用了第三代EGFR靶向药，这是否意味着我们无药可用？接下来，我们将分享一个案例，希望能够为大家提供一些启示。 确诊三期肺癌，术后靶向药辅助治疗 2015年11月，一名有吸烟史的74岁女性被确诊为非小细胞肺腺癌。全身计算机断层扫描确认左肺上叶存在局限性病变，大小为6.3厘米×4厘米。她在2016年1月接受了肺叶切除手术，组织学检查发现同侧肺门和纵膈淋巴结有转移，是IIIA期肺癌。基因检测显示存在EGFR基因的L858R突变。 在接受顺铂和长春瑞滨的辅助治疗后，患者参加了ADAURA临床试验，并在2016年6月至2019年6月期间接受靶向药物治疗，总共的辅助治疗期为3年。 出现复发和转移，能用之前用过的靶向药吗？ 然而，到了2020年8月，CT影像学检查发现右肺结节生长，6个月的时间里，从5毫米增加到了8毫米。PET-CT检查显示示踪剂摄取有所增强，于是患者进行了立体定向放疗。但在2021年1月的随访检查中发现了脑部转移，增强脑核磁检查发现5个转移病灶，最大的达到了3.9厘米×3.7厘米，并且患者已经出现了轻微的精神错乱。考虑到治疗的紧急性，选择了奥希替尼作为一线治疗，而未进行脑部放疗。 在使用奥希替尼治疗时，医生并无十足把握，因为她之前参加的临床试验在揭盲后发现，她已经使用奥希替尼治疗了三年。另外，液体活检也未发现EGFR常见的突变，这可能是因为患者血液中肿瘤细胞裂解的碎片浓度太低。于是问题来了：已经用了三年的奥希替尼，那么对于复发的脑转移再使用奥希替尼是否还有效果呢？ 复发的脑转移再使用奥希替尼，仍然有效 让人惊喜的是，2021年2月的复查结果表明，在使用奥希替尼30天后，患者的脑部病灶显著缩小，达到了临床部分缓解的状态。到2022年4月，核磁检查显示转移灶发生了变化，此后进行了立体定向放疗。直至现在，患者仍在接受每日80毫克的奥希替尼治疗，且在2022年11月的评估中，病情仍然处于稳定阶段。 脑转移病灶在奥希替尼治疗前后对比 讨论和分析 通过这篇文献，我们希望告诉大家，即使在前期辅助治疗中使用了靶向药，复发后的治疗中靶向药可能仍然有效。当然，这需要进行密切的监控，一旦发现某个病灶对靶向药无反应，可以通过放疗进行治疗，然后继续使用靶向药，以最大程度地延长患者的生存期。 这里，我们并不是鼓励大家在术后使用奥希替尼，因为肺癌术后辅助治疗目前只有第一代靶向药埃克替尼被纳入医保，如果患者术后使用三代靶向药奥希替尼，是不能进行报销的，这一点也是需要我们国内的病友了解和关注的。 总的来说，我们可以大胆地在术后辅助治疗中使用靶向药，对于后期可能出现的耐药问题，我们自然会有其他的应对方法。 . 参考文献： Alessandro Di Federico, et al., Effective retreatment with osimertinib in CNS-relapsed epidermal growth factor receptor-mutant non-small cell lung cancer patient following resection and adjuvant osimertinib, Anticancer Drugs. 2023 Apr 14;

肺癌是我国最常见的恶性肿瘤，占所有恶性肿瘤的20.4%。在肺癌亚型中，非小细胞肺癌约占85%至90%，而且多数患者在确诊时已处于晚期，无法接受手术治疗。许多患者和家属可能关心的一个问题是，治疗这种疾病需要多少费用？ 一般来说，我们只能提供一个大致的平均数值。另外，除了医疗相关费用外，还存在非医疗相关费用。 非医疗相关费用是如何产生的？ 药物治疗晚期肺癌所需的高昂费用给个人及医疗保健系统带来了巨大的经济压力。大部分研究都在评估肺癌患者的直接医疗开销，因为相较于非医疗开销，这些费用在总经济负担中的占比更大。近期，靶向疗法和免疫疗法显著延长了晚期肺癌患者的存活时间。尽管许多药物已被纳入医保，但患者在频繁的治疗中依然需要支付一部分费用，而这些费用并不在公共医疗保险的报销范围内。 另外，癌症患者的不良预后和抗癌治疗的副作用也让他们不得不经常就医，这还涉及到家人的护理，包括住宿和交通费用在内的开销。若遇到专家难以预约的情况，还不得不找黄牛，这也会进一步提高非医疗相关花费。考虑到癌症患者的健康相关生活质量（HRQoL）是治疗的主要目标，那么这些非医疗相关的开支是否与这一关键指标有关？这个问题，我们将在接下来的研究解读中为大家解答。 数万元对普通家庭来说仍是高支出 这是由上海复旦大学进行的一项研究，目标对象是那些没有EGFR或ALK驱动突变的局部晚期和转移性非小细胞肺癌患者。参与者必须年满18岁，且其照护者必须是患者的亲属。 在2020年11月至2021年6月期间，这项研究在全国13个医院进行。总共有607名患者参加了这项研究，他们的平均年龄是63.5岁，其中56.3%的患者来自农村。绝大多数患者的家庭年收入较低，且没有稳定的工作。 这些纳入调研的患者多数为肺腺癌，多数患者已经出现转移。208名患者接受了免疫治疗，包括单药免疫治疗和免疫治疗联合靶向或放化疗。非小细胞肺癌患者确诊后的平均病程为15.44个月，平均住院频率是6.47次，平均住院时间是8.79天。有433名患者健康状况尚可，而174名患者健康状况不佳。 肺癌患者非医疗相关支出 从患者被确诊后算起，与晚期非小细胞肺癌相关的直接非医疗花费约为2951美元（大约2万人民币）。在这些费用中，住宿、饮食和营养费用占据了总费用的75%以上，其中营养费用最高（占31%）。健康状况较好的患者亚组的人均非医疗成本为2505美元（约1.75万人民币），而健康状况较差的患者亚组的非医疗成本人均高达4060美元（约2.84万人民币），而且健康状况较好的患者护理成本更低。 另外，城市地区的患者承担的直接非医疗负担较低，这可能与他们能够省去住宿费用有关。患者如果住院频次较高或住院时间较长，这也会导致较大的非医疗经济压力。比较起肺腺癌患者，鳞癌患者的直接非医疗成本较低。 讨论和分析 要强调的是，这些费用都是非医疗相关的支出，即不包括药物和检查等在医院因治疗而产生的费用。此外，这个费用是根据平均病程15.44个月计算的，也就是说，在大约一年多的时间里，一个癌症病人的平均非医疗相关支出就达到了2万元，若是健康状况不佳的情况，费用会增加至3.84万元，对于大多数经济条件不宽裕的家庭来说，这是一笔不小的支出。 此外，我们注意到患者在营养方面的支出也相当高。这里癌度提醒大家，要避免无谓的开支，例如，对于像灵芝孢子粉这类并无显著效用的产品，不要浪费钱。如果患者的营养状况不佳，应选择有循证医学证据支持的营养保健品。 参考文献： Yu Xia, et al., Measuring direct non-medical burden among patients with advanced non-small cell lung cancer in China: is there a difference in health status?, Front Public Health. 2023 May 4;

无论在世界上哪个国家，肺癌都是最常见的恶性肿瘤之一，其中肺腺癌是非小细胞肺癌的主要亚型，这类肺癌患者能从靶向药物治疗中受益。然而，部分非小细胞肺癌找不到驱动基因突变，没法使用靶向药，对这类患者来说，只能选择免疫治疗。 然而，有许多患者不愿接受化疗，只希望使用PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗，但如果PD-L1的表达水平不高，单独使用PD-1/ PD-L1抑制剂的效果并不好。如果患者的免疫治疗未能起效，那么后续的治疗将会变得十分被动。接下来，我们将分享一个案例报告，希望能给大家参考。 罕见的BRAF基因突变肺癌 一名63岁的男性患者，没有既往病史。在入院前一个月，他出现了左胸痛、干咳和声音嘶哑等症状。他是一位重度吸烟者，吸烟史长达20年。对他进行的胸部CT检查显示左肺有一肿块（3厘米×4.5厘米），同时，双肺还有散在结节，最大的达到了2.5厘米。磁共振成像（MRI）检查未发现脑部转移的迹象。 患者肿瘤PD-L1的检测结果为阴性，即TPS评分小于1%。此外，基因测序结果显示患者没有常见的驱动基因突变，只检测到BRAF基因的E501Q突变，突变频率高达45%。然而，这种基因突变没有靶向药物治疗，只有BRAF基因的V600E突变才有靶向药。至此，患者的情况不太乐观，没有靶向药的治疗机会，而且PD-L1表达为阴性，用免疫治疗的获益可能也不大。 PD-1抑制剂联合化疗，患者病灶显著缩小 研究显示，如果PD-L1表达为阴性，单用免疫治疗效果不太好，但如果联合化疗的话，能增加患者获益的可能性。于是，这位患者开始接受培美曲塞、卡铂和帕博利珠单抗的综合治疗。经过三个治疗周期后，肿瘤病灶显著缩小，达到了部分缓解。在完成6个治疗周期的联合用药后，治疗方案中去除了卡铂，用帕博利珠单抗联合培美曲塞进行了35个周期的治疗。 在2022年2月进行第27个治疗周期时，患者感染了新冠病毒，表现出咳嗽、呼吸困难、高烧等症状。患者此前已经接种了辉瑞公司的新冠病毒疫苗。经过抗生素、皮质类固醇和预防性抗凝治疗后，患者的病情逐渐稳定。一个月后的胸部CT显示，肺部损伤已有所改善。 一直到2022年4月的第35个治疗周期，患者的病灶始终保持在部分缓解的状态。在最近的随访中，他的病情一直稳定，在没有接受任何治疗的情况下，已经存活了38个月。 新冠期间和治疗后影像学检查结果 讨论和启发 让我们设想一下，如果患者和家属拒绝化疗而选择盲试靶向药，又或者患者不愿意接受化疗而选择使用PD-1单药治疗，结果会是怎样呢？大多数情况下可能无法达到预期的治疗效果。而且，在经历了一次次治疗失败的尝试后，患者的身体状况可能会日益恶化，也不大可能从治疗中获益。 因此，我们在此提醒大家，一定要按照当前的循证医学证据来选择治疗方案。例如，除非PD-L1达到80%的高表达水平，否则使用PD-1单药效果不会很好，得联合化疗才行。尽管化疗过程可能会很艰难，但只有通过有效的治疗，我们才能赢得长期生存的机会，才能超越化疗带来的痛苦。在这方面，家属也需要做好对患者的心理辅导。如果有更多的问题，欢迎在癌度群组中进行交流。 参考文献： Kien Hung Do et al, PD-L1-negative non-small cell lung cancer harbouring a rare BRAF mutation with successful treatment of first-line pembrolizumab plus chemotherapy: A case report and review the literature, Respirol Case Rep. 2023 May 3.

在过去的十年中，两大重要发展极大地推动了肺癌治疗的进步：驱动基因的靶向治疗和免疫治疗。靶向药物的出现显著延长了许多肺癌患者的生存期。然而，不是所有患者都有接受靶向药物治疗的机会，那些不能使用靶向药物的患者通常选择免疫治疗。免疫治疗的相关标记物PD-L1的表达成为了主要的检测指标。PD-L1高表达的肺癌患者可以使用PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗。但是，PD-L1的表达是否会影响靶向药物的效果呢？ PD-L1高表达，EGFR靶向治疗效果不好 有些研究探索了PD-L1表达与EGFR靶向药物的原发性耐药性之间的关联（原发性耐药指的是EGFR靶向药物从一开始就无效）。这些研究发现，如果PD-L1高表达，那么使用EGFR靶向药物的生存获益相对较差。 为什么PD-L1的表达会影响靶向药物的效果？可能有多种原因，今天暂且不谈。大家可能更关注的是：PD-L1的表达是否会影响其他靶向药物的效果呢？最近的一篇论文研究了ALK基因突变患者的靶向治疗疗效是否会受到PD-L1表达的影响。ALK基因突变的患者使用免疫治疗的效果通常较差，如果PD-L1的表达还会影响靶向药物的效果，这也是大家不想看到的。 PD-L1表达不影响ALK靶向药疗效 在肿瘤治疗中，我们强调循证医学的重要性，也就是说，任何治疗方案都必须基于临床试验的相关证据。在2018年1月至2020年3月期间，同济大学附属上海市肺科医院纳入了225名肺癌患者，这些患者都有ALK基因融合突变。有56名患者首次使用了第二代ALK靶向药阿来替尼，并通过免疫组化检测了这些患者肿瘤组织的PD-L1表达情况。 其中，30名患者的PD-L1表达为阴性（占53.6%），19名患者的PD-L1表达为弱阳性（TPS分数在1%-49%之间），而7名患者的PD-L1表达TPS分数超过了50%。 通过持续跟踪和随访，我们发现这些患者使用ALK靶向药阿来替尼的治疗效果差不多，也就是说，患者是否从靶向药物中获益与PD-L1表达无关。更令人惊讶的是，如果患者PD-L1表达较高（TPS指标超过50%），他们使用阿来替尼的无进展生存时间反而更长。这一发现确实很令人惊讶。然而，目前这种差异的具体程度还没有被精确统计。 讨论和启示 我们编译这篇文章，目的是希望能及时给大家参考。很多时候我们进行基因检测时，会检测许多指标，包括驱动基因突变和PD-L1表达。在帮助患者解读基因检测报告时，我们发现许多人都担心相关指标对治疗的影响。一些较小的基因公司有时可能会有意或无意地歪曲基因检测报告的解读，这可能会影响大家的治疗决策。 通过今天的讨论，大家知道了肺腺癌较常见的两个驱动基因的靶向药和PD-L1表达的影响。对于EGFR基因突变的患者，如果PD-L1高表达，靶向药物治疗可能会受到影响，他们在后期可能需要考虑参加一些临床试验，以获得新药物治疗的机会。然而，对于携带ALK突变的肺癌患者，在使用靶向药物治疗期间，他们不必过于关注PD-L1的表达情况。如果患者能从ALK的各种靶向药物中获益很长，那么他们的预期生存期还是相当长的。 参考文献： Yingying Pan, et al., Association of PD-L1 expression with efficacy of alectinib in advanced NSCLC patients with ALK fusion, Lung Cancer (2023)

在人体正常细胞转化为恶性肿瘤细胞的过程中，一些分子会呈现异常表达，其中包括α-叶酸受体 (FRα)。在卵巢癌、三阴性乳腺癌、子宫内膜癌、间皮瘤和肺癌等多种癌症中，FRα都有高度表达的现象。特别是在卵巢癌中，高达90%的肿瘤组织有FRα的表达，而在非恶性组织中，FRα的表达几乎可以忽略不计。因此，FRα成为了重要的抗癌药物研究靶点。 有许多抗癌药物研发都聚焦于FRα，包括蛋白抗体类药物和抗体偶联药物等。早期的临床试验结果令人振奋。 FRα靶向抑制剂艾曲塞 CT900，也被称为ONX-0801和BCG945，有时被译为艾曲塞（idetrexed），是一种新型的FRα靶向抑制剂，基于环戊喹唑啉。这种药物与FRα结合后能够特异性地进入癌细胞，破坏癌细胞并促进其死亡。 英国伦敦癌症研究所，图片来自网络 艾曲塞是由英国伦敦癌症研究所开发的抗癌药，首次在卵巢癌等实体瘤的一期临床试验中亮相。在去年发表的《临床癌症研究》的一篇研究显示，艾曲塞对卵巢癌有显著的治疗效果，包括对于铂类化疗耐药的卵巢癌患者。由于FRα在90%的卵巢癌中异常表达，因此艾曲塞首个挑战的癌种就是卵巢癌。 艾曲塞彰显卓越治疗潜力 最新公布的临床试验结果显示，艾曲塞展现了明显的治疗潜力。这项试验包括109名晚期癌症患者，其中42人被分配到剂量递增组，另外67人被划入剂量扩展组。剂量递增组可以帮助寻找药物的最佳治疗剂量，确定安全性；然后最佳治疗剂量会被用于扩展组的更多的患者，以收集更多关于药物安全性和初步疗效的数据。 在剂量递增组中，患者按照每平方体表面积1至6毫克的艾曲塞进行注射，每周进行一次治疗。如果每两周进行一次治疗，则剂量将增加一倍，达到每平方体表面积2至12毫克。 艾曲塞的药效学研究 注射艾曲塞后，我们可以观察到药物在肿瘤病灶中聚集。在安全性方面，每两周一次，每次12毫克的艾曲塞用药剂量对患者来说是基本可耐受的。常见的不良反应包括疲劳、恶心、腹泻、咳嗽、贫血和肺炎。 在临床前的试验中，艾曲塞抑制癌细胞所需的浓度为600nmol/L，若每次注射的剂量为每平方体表面积12毫克，药物能维持抑制癌细胞增殖的浓度达65小时。临床试验显示，总体缓解率为21.9%，因此研究者决定在二期临床试验中选择每两周一次，每次每平方体表面积12毫克的艾曲塞。 艾曲塞的治疗应答情况 FRα的表达量更高可能意味着艾曲塞的治疗响应率也更高。值得一提的是，12名剂量递增组中的高级别浆液性卵巢癌患者中，有4名患者疗效明显，治疗应答率达36.4%。虽然剂量扩展组的应答率略低，但有部分患者在接受艾曲塞治疗前已使用过FRα靶向抗体偶联药，并且已产生治疗效果。即便是如此，她们也能从艾曲塞的治疗获益。 值得关注这款即将到来的抗癌药 对于上面我们介绍的内容，大家只需要记得，一种新的针对FRα的抗癌药物艾曲塞即将问世，其二期临床试验可能将在中国同步进行。鉴于FRα在多种实体瘤中都存在高表达，因此，对于已对靶向药物和PD-1抑制剂产生耐药性的患者来说，这种新药物的临床研究值得我们密切关注。 艾曲塞的首席研究员表示，艾曲塞治疗效果可以与FRα抗体偶联药相媲美，对于卵巢癌有极大的治疗潜力。不仅如此，如果艾曲塞与其他靶向药物或PD-1抑制剂联合应用，可能会产生更优的效果。我们将持续关注这个治疗方向的最新进展，并及时向大家报道，也请大家关注我们最新的临床试验招募信息。 参考文献： Susana Banerjee et al, A Phase I Trial of CT900, a Novel α-Folate Receptor–Mediated Thymidylate Synthase Inhibitor, in Patients with Solid Tumors with Expansion Cohorts in Patients with High-Grade Serous Ovarian Cancer, Clinical Cancer Research (2022).

肺癌里，80%是非小细胞肺癌。过去十年里，靶向药和免疫治疗的出现显著延长了肺癌患者的生存时间。其中，非小细胞肺腺癌有大约一半可以使用EGFR靶向药治疗。如果没有靶向药的治疗机会，患者可以选择免疫治疗，这样也可以显著控制疾病和提高患者的生存率。 但是，使用免疫治疗需要检测一些相关指标，其中PD-L1蛋白表达是其中之一，但是基于这个指标预测免疫治疗疗效并非很准确。癌度的上一篇文章就讲过，只有PD-L1的TPS评分大于80%时，单独使用免疫治疗才能获益显著。 基因突变和肿瘤微环境 免疫微环境是指肿瘤周围的免疫细胞和其他细胞的组成和状态。在肿瘤微环境中，免疫细胞可以被肿瘤细胞操纵，从而抑制它们的免疫功能。越来越多的证据表明，肿瘤微环境对患者是否对免疫治疗应答起到重要作用。但是，如何评估肿瘤微环境是一个复杂的问题，因为肿瘤病灶中有多种类型的细胞，包括癌细胞和免疫细胞。 人们发现，EGFR基因突变肺癌的肿瘤微环境里缺乏细胞毒性T细胞；CDKN2A基因突变的肿瘤中，肿瘤免疫炎性途径仅仅是弱表达。因此，基因突变在一定程度上可以预测免疫治疗的疗效。 今天癌度给大家解读的研究报道，是关于肺癌里的另一个基因突变：STK11基因突变。肺癌患者肿瘤里如果存在这种基因突变，会对免疫治疗疗效产生什么样的影响？ STK11基因突变影响免疫治疗 研究者选择研究STK11基因是基于之前的研究成果。共19名尚未接受任何治疗的IA期至IIIB期肺癌患者参加了研究，他们携带KRAS基因突变或者ERBB2（HER2）基因突变。此外，研究者还检测了这些患者肿瘤组织中500个基因的突变情况。 研究结果显示，这些患者的肿瘤病灶具有显著的异质性，而肿瘤病灶内PD-L1的表达异质性较小。换句话说，如果对一个肿瘤病灶的不同部位进行穿刺，检测到的PD-L1表达情况差不多。然而，一个有趣的发现是，STK11基因突变与肿瘤的免疫微环境的“热”或“冷”有关。 冷的免疫微环境是指肿瘤周围免疫细胞数量较少，且这些细胞的活性较低，无法有效地攻击肿瘤细胞。如果STK11基因发生突变，患者的肿瘤病灶更有可能属于冷的免疫微环境，这可能导致免疫治疗效果不佳，并使肿瘤对免疫治疗产生逃逸现象。 至于基因检测套餐里的其他基因，如KRAS、TP53、LRP1B、MTOR、U2AF1等则与肿瘤免疫微环境的“热”或者“冷”无关。 讨论和启示 总体来说，这项发表在《肺癌》期刊上的研究值得我们关注。但是，如果患者没有靶向药治疗的机会，只能选择免疫治疗。这种情况下如果存在STK11基因突变，应该怎么办？难道就不能使用免疫治疗了吗？ 这其实这并不是绝对的。我们可以通过适当结合其他治疗方式来改善肿瘤的免疫微环境，例如联合应用抗血管生成靶向药、化疗、放疗等治疗方法，这样有可能改善肿瘤的微环境，增加肿瘤免疫治疗起效的概率。 如果患者没有机会接受靶向药治疗，免疫治疗是至关重要的选择。否则，仅依靠单独的化疗或放疗等传统治疗方法，很难控制癌症，实现长期生存。 参考文献： H. Goldschmid, et al., Spatial profiling of the microenvironment reveals low intratumoral heterogeneity and STK11-associated immune evasion in therapy-naïve lung adenocarcinomas, Lung Cancer (2023)

中国癌症医生能有多牛？ 近期，美国癌症协会（American Cancer Society，ACS）的官方杂志《Cancer》出版了一则名为「CancerScope」的特色专栏，对国际上各个领域有学术影响力的学者进行介绍。 在2023年4月刊上，该专栏从学术起步、研究历程和贡献三方面介绍了广东省人民医院、广东省肺癌研究所吴一龙教授在全球肺癌研究领域的杰出贡献，和他本人在肺癌领域所取得的成绩。 对中国学者而言，这是一个非常了不起的成就。文中充分肯定了吴一龙教授在推广肺癌精准诊疗方面的杰出贡献。 文章总结道：“吴一龙及团队引领的研究，已从之前的提高非小细胞肺癌患者的生存率转变为致力于找到肺癌的治愈方法——尝试预测疾病复发和转移，并在肺癌发展为无法治愈之前根治转移性克隆。”（Cancer.3月8日在线版） 让吴一龙教授意外的是，文章选用了一张他去年在“8·19中国医师节”上讲话时的照片作为配图。他认为，这张照片的寓意正好契合了他内心对自己的的期许，即做医师与老师并重。 「医侠」吴一龙其人其事 “侠之大者，为国为民。”这位喜爱武侠精神的「和蔼大叔」，是我国肺癌医学的顶尖专家、执牛耳者。 从医几十载，这位积累了无数临床经验的学者有着鲜明的标签，早两年他接受采访时表示，退休以后想写本书，书名就叫《医侠》，写写现代医生的侠客精神。 作为国内第一批专攻肺癌的医生，多年来，他带领团队钻研肺癌治疗，让中国肺癌患者的中位生存期延长到3年多，改写了全球多个国家的肺癌治疗标准。他牵头国内一批优秀的研究人员，致力于不断寻找新的治疗手段，“让患者最终受益”    。 由他创立并领导的中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG），是当前国内最为重要的癌症临床组织。CTONG是2007年由来自国内11家顶级医院的志同道合的专家成立的一个组织，吸纳了全国近40家医院。旨在促进中国肺癌临床试验和药物审批的快速发展，同样有助于让来自中国的医生和研究人员在全球肺癌研究的贡献广为人知。 近年来，吴一龙教授亲身参与了创新疗法的更新迭代。在他看来，近二十年肺癌治疗最根本性的两个突破，一个是靶向治疗，一个是免疫治疗。 对于这两类疗法的评价，吴一龙笑称：“过去我们经常说只有一年的朋友，那是化疗时代；有了靶向治疗之后，我们有很多两年的朋友，甚至有5年的；而到了免疫治疗时代，我们可能有一部分长久的朋友了。” 我们可以拥有长久的朋友了。这句话反复琢磨，有种让人感动的力量。 “对癌症患者的整体生存率提升，有两个非常重要的问题，一是找出大量癌症早期的患者；二是对晚期患者的有效治疗。”吴一龙对癌症治疗非常有信心。“过去肺癌患者早中期和晚期数量是4：6，现在倒过来了，一大半是非常早期；占40%的晚期患者，有了靶向治疗，又有了免疫治疗。” “早期和晚期，两个轮子往前推动，将大大提升癌症5年生存率，甚至‘治愈’。”吴一龙教授说，《“健康中国2030”战略目标》提出“癌症的5年生存率要提高15%”，肺癌领域到2030年应该能轻松实现。 曾被认为“擅用假药”的医侠，开启了肺癌靶向时代新篇章 癌症治疗发展30年，循证医学的起步直接开启了全新的治疗时代。 循证医学替代了经验医学，让肺癌的化疗、靶向治疗和免疫治疗等里程碑药物不断迭新，建立了全新的肺癌治疗体系。 30年来，循证医学带来最重要的进展之一就是靶向治疗的突破。在2000年以前，医生们对肺癌仅仅只有三板斧：手术、化疗、放疗。在仅凭经验治病的年代，晚期肺癌患者的平均生存期不超过6个月。而如今，部分EGFR突变患者生存期可超过5年，达到“临床治愈”的条件。 不管是循证医学的进步，还是肺癌靶向治疗的开启，都离不开一位关键人物——吴一龙，一位骨子里都是侠义与浪漫的“医侠”。 2000年，一个国际性的癌症大会上，肺癌新药易瑞沙精彩亮相。虽然当时人们并未明确它的靶点及靶向治疗作用，但这个新药独特的作用机制仍给参会的吴一龙留下了非常深刻的印象。 产生了兴趣，便开始了研究，吴一龙对易瑞沙的了解愈发深入。一年后，当一位患者向他求助是否有新药能控制病情时，吴一龙把药物情况做了大致介绍，患者反复权衡后，决定一试。 中国的第一颗肺癌靶向药，就这样通过“患者救命急需，进口少量自用药品”的名义开启了它的“治愈”之旅。 事实上，无论是吴一龙自己还是业界前辈们都明白，在国外并未上市，仍处于临床试验阶段的易瑞沙被贸然用在患者身上，与“擅用假药”无异。吴一龙被一些前辈挂上了“无法无天”、“不遵指南”、“擅用假药”的评价。 或许是运气使然，这位服用“假药”的患者病情大幅缓解，甚至远远超过了化疗的效果。这让吴一龙大受鼓舞。在2001年-2004年之间，又有145位患者不声不响的开始服用“假药”，35.5%的患者产生了明显疗效。 前所未有的疗效，再加上明显降低的副作用，吴一龙明白，一扇肺癌治疗新的大门即将被推开。细致分析了患者情况，他发现所有患者中，年轻的、不吸烟的女性患者有效率明显高于其他人群，这让他产生了猜测：是否易瑞沙是单独针对某一个特定群体而有效的？ 说来也巧，就在这个时候欧美传来消息，易瑞沙在欧美人群的临床试验中基本没有产生任何疗效，即将被踢出抗癌药队伍。明显与自己试验不同的结论，让吴一龙更加明确了一点：易瑞沙单独针对特定人群起效，可能不同种族间存在明显的差异。 治疗的有效，激励着患者，也鼓舞着医生。吴一龙说，临床医生要有理性的逻辑思维，也要有感性的认识，后者来源于有效的病人，“当年我做EGFR突变也是感性认识，我治疗的病人有那么好的效果，美国说它没效果，这怎么能行呢？” 于是，2006年，吴一龙教授与香港的莫树锦（Tony Monk）教授牵头，中国药物临床史上最重要的临床试验之一——IPASS开启了。历时三年时间，这个试验证明了易瑞沙是中国肺癌人群的“特效药物”，患者（无论任何人种）在确诊后首先进行基因检测，检测结果如果有EGFR突变，则服用易瑞沙，有效率超过90%。 这个试验，创造了中国学者历史上的很多个”第一“。它奠定了我们目前的肺癌治疗模式：首先确定肺癌分型，之后进行基因检测，根据基因结果确定治疗方案。 以易瑞沙为开端，人们真正抓住了癌症基因突变这一“阿喀琉斯之踵”，肺癌靶向治疗的大幕自此开启。 EGFR抑制剂的关键药物和临床数据 随后，不计其数的肺癌靶向治疗临床试验开启：ALK、HER2、KRAS、CMET、ROS1、RET、BRAF等等一系列肺癌靶点暴露出来，成为我们精准狙击的目标。 如今，当患者确认非小细胞肺癌后，超过50%的患者都能通过基因检测确定可用药的突变，大幅缓解病情。其中，EGFR及ALK突变药物如今已发展到第三代，用药后缓解时间超过5年的患者比比皆是。 在这位医侠以及千千万万癌症临床研究者的努力下，以肺癌为代表的靶向治疗正在朝着我们充满想象，更加光明的未来航去。 我们也会寄予更多希望在肺癌的靶向治疗之上，为患者们带来更好的治疗。 免疫治疗，彻底治愈癌症的最后一声发令枪 “免疫治疗可以让一部分病人彻底治好。” “彻底治好”吴一龙又强调了一次，“我用这个词，也就是说患者长时间和正常人一样了，这给我们很多晚期患者带来了全新的希望。目前的问题是，免疫治疗只对15-20%的患者有效，这个比例还很小。” 吴一龙认为，免疫治疗未来十几年都将是肺癌治疗最热的课题。这是一个充满了想象可能的领域，尽管存在不足和争议，但依然是希望所在。 “我们希望通过大量的研究，去提高免疫治疗的有效率。将来哪一天免疫治疗对大部分病人都有效，到那时候肿瘤就完全不可怕了。” 事实上，从免疫治疗诞生这一刻起，人类真正推开了癌症治愈的大门。由人类体内自身突变产生的疾病，最终也要经由人类自身免疫解决。 除了我们熟知的PD-1抑制剂以外，Lag-3抑制剂、CTLA-4抑制剂、CAR-T治疗、TCR-T治疗等等一系列都属于免疫治疗。它们头上的桂冠包括了2018年诺贝尔奖、2016年《科学》杂志评选人类年度重大进展榜首，以及各类科学、医学奖项。就算是这些桂冠，也远远无法概括免疫治疗为人类带来的抗癌进步。 以PD-1抑制剂为例，它将晚期肺癌患者的5年生存率从4%提高到了16%，帮无数患者跨过了“生”与“死”的鸿沟。 吴一龙认为，随着本土临床科研力量的不断壮大，国内肺癌患者完全战胜肺癌也将有更多有效的选择。近年来，吴一龙参与了不少肺癌免疫治疗方面的临床工作，同时他也通过CTONG等学术组织的推动，我国临床科研工作者越来越多地加入创新疗法国际多中心研究，这对促进前沿治疗惠及中国患者大有裨益。 怀抱治愈肺癌的梦想，吴一龙对新事物的出现和发展极其敏感，也极其执著。新的疾病认知不断被刷新，新的治疗手段被研究出来，这让他对肺癌治疗的前景感到相当乐观。 随着免疫治疗如火如荼的发展，如今我们已经获批了超过十余款各类PD-1抑制剂/PD-L1抑制剂治疗药物，横跨几乎所有癌种都大幅受益于免疫治疗，实现长期生存的患者们越来越多了。 除此以外，免疫治疗也正在不断向着全新的未知发动冲击：LAG-3抑制剂、TIM-3抑制剂、TIGIT抑制剂、STING抑制剂等等……数十个免疫治疗新药，千帆竞发，跃跃欲试。 对于免疫治疗，吴一龙说道：“今年我们确确实实看到了新的希望，随着我们对免疫系统的认识不断加深，就会不断有新的免疫治疗药物出现，让我们看到了新的可能。” 如今，吴一龙教授还开辟了一个新的战场：为战胜肺癌培养新生力量，强化癌症的规范化治疗。这也是未来中国癌症治疗领域能创造更多好消息，造福更多患者的关键举措。 行医数十载，凭侠义之心和妙手医术，吴一龙赢得了患者和同仁的敬意。如今，即将走下手术台的他，怀着治愈肺癌、造福患者的理想，开辟出传递真知、探索未来、培育后浪的新战场。 […]

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因。一旦癌细胞扩散转移，治疗选择很有限。晚期肺癌患者的整体生存期较短，仅有5%的患者能够存活超过五年。 PD-1/PD-L1抑制剂的出现为许多肺癌患者带来了新的治疗机会。但是，患者往往不希望接受化疗，而是希望尝试单药免疫治疗。至于单药PD-1/PD-L1抑制剂治疗是否可行，通常通过PD-L1的表达进行判断。 PD-L1表达水平 对于免疫治疗，可以通过以下几个指标来判断患者是否适合单药治疗：通过免疫组化检测肿瘤组织样本的PD-L1蛋白表达；通过基因测序技术分析肿瘤突变负荷(TMB)；以及通过PCR或基因测序技术分析微卫星高度不稳定性(MSI)。 如果患者存在微卫星高度不稳定性（MSI-H），则可以使用PD-1抑制剂单药治疗，但这类患者较为少见。肿瘤突变负荷指标往往缺乏具体的高低标准，相比之下，PD-L1表达是多数患者会进行的检测。 之前的研究表明，如果PD-L1表达大于50％，患者就可以选择PD-1抑制剂单药治疗，从而免于接受化疗。然而，最新的报道指出，只有当PD-L1表达水平高达80％时，患者才能够单独使用PD-1抑制剂治疗。 PD-L1表达高达80%才能免于化疗 这项研究包括了141名非小细胞肺癌患者，平均年龄62.5岁，66%的患者患的是肺腺癌，51.1%的患者吸烟。肺和中枢神经系统是最常见的转移部位。这些患者的肿瘤里EGFR和ALK基因没有突变，但PD-L1的TPS评分大于50%。这些患者以前没有接受过任何治疗，首次接受PD-1抑制剂帕博利珠单抗的一线治疗。药物剂量为每三周一次，每次200毫克。 根据肿瘤组织中PD-L1表达的TPS评分，这些患者被分成三组：PD-L1表达的TPS评分小于60%、大于80%以及处于60%至80%之间。 三组患者的无进展生存期 研究显示，这些患者的中位无进展生存时间为26个月，中位总生存时间为30个月。其中PD-L1 的TPS评分小于60%患者，中位无进展生存时间是14个月（上图红色曲线）。PD-L1表达处于60%-80%的患者，中位无进展生存时间为26个月（蓝色曲线）。如果PD-L1表达大于80%，中位无进展生存时间更长，目前还没统计到（绿色曲线）。此外，对PD-L1表达小于60%和处于60%-80%之间的患者进行统计学分析，中位无进展生存时间未见显著差异。 三组患者的总生存期情况 如上图所示，红色和蓝色曲线的患者的总生存期也没有显著差异，而PD-L1表达大于80%（绿色曲线）的患者则明显更长。 在多元分析中，无论PD-L1表达在60%以下还是60%至80%之间，疾病进展的风险都没有差异。但如果PD-L1表达大于80%，则肿瘤进展风险和死亡风险都较低。总生存期的数据也是如此，只有PD-L1表达大于80%的患者，生存期高于其他两组患者。 讨论和启示 这个研究的核心结论是，如果PD-L1表达的TPS评分仅略高于50%，使用PD-1抑制剂单药治疗并不够，必要时应该考虑联合化疗，以提高治疗的响应率。只有当PD-L1表达的TPS评分大于80%时，单独使用PD-1抑制剂可能才能获得更好的治疗效果。 通常情况下，如果患者没有靶向药的治疗机会，只能使用免疫治疗，因此我们得尽量让免疫治疗发挥作用。如果免疫治疗没有起效，后续的治疗选择将很受限制，只能考虑参加一些新药的临床试验，如TILS免疫细胞治疗等。 参考文献： Nikolic Nikola , et al., Brief Report: Predictive value of PD-L1 expression in non-small-cell lung can- cer – should we set the bar higher for monotherapy?, Clinical Lung Cancer (2023)

肺癌是目前癌症死亡的主要原因，占所有癌症相关死亡的18%。在我国，有50%的非小细胞肺腺癌存在EGFR基因突变。对于这个基因突变，有多种靶向药可以使用，其中比较为人所知的是第三代靶向药奥希替尼。 这款靶向药获批一线和二线晚期肺腺癌的适应症，并且还纳入到医保，无数肿瘤患者受益于这款知名的靶向药。与第一代和第二代靶向药相比，奥希替尼具有更好的耐受性。最为常见的不良反应包括皮疹、腹泻、恶心、皮肤干燥、甲沟炎和口腔炎。相关研究报道显示，与奥希替尼相关的肌炎发生率低于1%。但是在一项回顾性研究中，有症状的肌炎和无症状的血清肌酸激酶升高发生率超过10%。横纹肌溶解症（RM）涉及骨骼肌的急性破坏和溶解，导致大量肌肉细胞成分释放到血液循环中。相应的临床症状包括肌肉疼痛、无力、尿色深及全身乏力、发热、腹痛、恶心和呕吐等。如果情况严重，会导致急性肾功能衰竭和弥散性血管内凝血。下面我们看一个治疗案例，以引起大家的重视。 奥希替尼治疗期间肌肉溶解是怎么回事？ 这是一名70岁的中国女性病人，因为全身疼痛伴随肌肉无力就诊，有茶色尿两周时间了。这个患者两年前被确诊为转移性腺癌，EGFR基因19号外显子缺失突变，PD-L1表达为5%（弱阳性）。影像学检查显示肿瘤转移至双侧肺门、纵膈淋巴结、右肺和胸膜。 由于没有手术治疗机会，2019年9月，病人使用阿法替尼和贝伐单抗治疗，贝伐单抗每三周注射一次。肿瘤病灶缩小达到了部分缓解。但是2020年7月病情进展，血液基因检测发现EGFR基因的T790M突变，她开始使用第三代靶向药阿美替尼联合贝伐单抗治疗，治疗效果也达到了部分缓解。 不同时间点影像学检查病灶的变化 2021年6月，患者再次出现了病情进展，但是她拒绝化疗，所以开始使用奥希替尼联合贝伐单抗治疗。在最初的治疗阶段，患者病情稳定，对治疗的耐受性良好，但是五个月之后，她出现了全身性疼痛和肌肉无力，在给予羟考酮后没有改善。两周后出现了茶色尿液，血清肌酸激酶（CK）和肌红蛋白（Mb）水平升高，同时伴随有急性肾功能不全、高尿酸血症、代谢性酸中毒和电解质紊乱。医生排除了一些原因，如心肌梗死、中风和联合用药。 治疗期间的相关指标变化 2021年11月，患者中断使用奥希替尼，由于她的体力状态不是很好，因此没有接受进一步的检查（如肌肉活检）。在经过专家联合会诊讨论之后，确定为奥希替尼相关的横纹肌溶解症。 患者停用奥希替尼之后，经过碱化尿液、补液等操作，她的肌肉疼痛减轻。相关血清CK、Mb指标也下降，肾功能也逐渐改善。 时间轴图描述了该病例的整个发病过程 讨论和启示 这是肺腺癌患者使用奥希替尼治疗首个横纹肌溶解的报道。尽管奥希替尼治疗期间这种情况很少见，但是在临床中值得引起重视，尤其是接受奥希替尼联合贝伐单抗治疗的患者。如果患者一旦出现肌肉酸痛、肌肉无力和茶色尿液，必须进行血清肌酸激酶（CK）和肌红蛋白（Mb）的检查，并及时停用奥希替尼查明原因。 患者在靶向治疗期间一直联合贝伐单抗，这个不知道是起到了好的效果，还是弊大于利。对于这个方面的研究会第一时间为大家报道。 参考文献： You Li, et al., Rhabdomyolysis in a patient with advanced lung cancer treated with osimertinib: a case report, Transl Lung Cancer Res 2023;12(3):629-636

近年来，随着城市化和工业化的加速发展，空气污染日益加重；社会经济水平提高，人们的生活方式和饮食习惯也发生了变化，这些因素都会影响肺癌的发生，肺癌年轻化逐渐成为趋势。另外，很多女性晚婚晚育，因此在怀孕期间发现肺癌的情况有所增加。 在临床试验中，怀孕女性通常不能入组。因此，我们对处于怀孕期间的患者使用靶向药的情况知之甚少。如果患者坚持要继续怀孕，靶向治疗是否会影响孩子的发育？最近有一项研究对此进行了报道，让我们一起来了解相关情况。 35岁的她，怀孕期间确诊为晚期肺癌 2021年9月24日，一名无吸烟史的35岁女性被转诊至厦门市第五医院呼吸科，她的症状是持续咳嗽和咳痰长达两周，腿部瘀斑持续十天。 当时她已经怀孕25周了。在怀孕期间定期进行的产科检查中未发现胎儿异常，但后来发现她患有妊娠糖尿病。 进一步的检查发现她有白细胞增多、贫血、血小板减少，C反应蛋白和降钙素原浓度升高。医生怀疑她患有急性下呼吸道感染，于是给她静脉输注了阿奇霉素，但是两天后她出现了下肢出血。 随后，患者被紧急送往急诊室，被诊断为弥散性血管内凝血伴低氧血症。胸部CT扫描发现她的双肺有多个炎症病灶和散在结节，右肺中叶和左肺下叶有斑片状实变，纵膈有肿大的淋巴结，同时肿瘤还转移到了胸椎。超声检查还显示肝脏和脾脏也有转移灶。值得庆幸的是，胎儿的超声检查结果正常。 两天后，患者病情加重，科室讨论后，医生怀疑可能是妊娠合并肺癌。2021年9月29日患者进行了超声引导下颈部淋巴结穿刺检查，结果证实为肺癌转移灶，ALK免疫组化检测呈阳性。 免疫组化检测显示ALK阳性 靶向治疗和妊娠并行 尽管患者拒绝进一步的基因检测，但ALK免疫组化阳性表明极可能有ALK阳性突变。患者开始接受ALK的第二代靶向药阿来替尼治疗，每日两次，每次600毫克，同时进行抗生素、输血和预防性抗凝治疗。 治疗五天后，患者症状得到迅速缓解，决定继续靶向治疗，同时坚持妊娠。 2021年10月8日出院后，患者将阿来替尼剂量减少至每日一次，每次600毫克。幸运的是，一个月后的检查发现肿瘤标志物的水平正常。 患者在接受靶向治疗期间顺利妊娠，胎儿发育正常。2021年12月24日，病人在妊娠39周后成功分娩了一个健康的男婴，身体状况良好，所有评估结果均正常。 靶向治疗期间影像学检查的结果 经过三个月的治疗后，患者进行了胸部CT检查，结果显示原发灶和转移灶都明显缩小，达到了临床上的部分缓解，只有骨转移似乎有些加重，而脑部的核磁检查没有发现转移。 在随访期间，患者病情仍然处于部分缓解状态，并且她生下的男婴也没有发现发育异常。 讨论和启示 这是第三个阿来替尼治疗期间正常生育的案例报道。出生时，母体血液中阿来替尼的浓度是新生儿血液的4.3倍，分别为299ng/mL和69.2ng/mL。阿来替尼在羊水和胎盘中的浓度分别为27.3 ng/mL和1136.25 ng/mL，而在母乳中的浓度为152 ng/mL。由此看来，药物会通过母乳排出，因此不建议给孩子喂母乳。 尽管这个治疗故事令人振奋，但我们仍希望癌症远离年轻人，远离我们每一个人。 . 参考文献： M. Shang, et al., The Safety and Efficacy for the Treatment of Alectinib in A Women with ALK-positive Lung Cancer Delivered a Healthy Male Neonate throughout Pregnancy: a case report, […]

肺癌是全球发病率和死亡率最高的癌症，严重威胁人们的健康和生命。随着医疗技术的发展，肺癌的治疗手段不断革新，逐渐突破传统治疗的局限，五年生存率有了显著的提升。尤其近年来靶向、免疫治疗的应用，让许多原本无药可医的晚期肺癌患者活得更长、更好。 因发病率高，患者基数大，肺癌是临床研究关注度极高的癌种。近些年，肺癌新药研究进展和药物获批，几乎呈井喷状态。当患者已经无法从现有的标准治疗方案中获益，或者家庭经济情况难以承担高额治疗费用时，选择参加临床试验不失为一种更明智、更现实的考虑。 我们也看到，越来越多的肺癌患者通过参与临床试验，得以更快速地应用到最新的靶向和免疫药物，赢得生存转机： 70岁肺癌晚期，临床试验分到安慰剂组，结果会峰回路转么？ 六旬大叔5年前确诊MET罕见靶点肺癌，他在抗癌路上乘风破浪 参加临床，不仅有机会免费使用最新的抗癌药物，减轻经济负担，同时还能享受到项目组医生精心的随访治疗，也许能带给困境中的患者及其家庭一个生的希望。 为了帮助肺癌患者用上新药，咚咚精选了以下肺癌新药的临床项目：   如果有您感兴趣的项目，请扫码添加助手号报名咨询，帮您少走冤枉路，不花冤枉钱。也欢迎转发给身边的其他病友~ 【肺癌患者交流群】   如何加入病友群？   扫描下图二维码或在微信上搜索微信号：（dongdongkfxc）联系咚咚助手申请进群。   加入病友群讨论病情、分享抗癌经验，报团取暖。  

刚陪着老伴从海南岛度假回家的傅云盛（化名），拎着大包小包的礼物，兴致勃勃地走亲访友。已经70岁的他，依旧是步履矫健、看起来神采奕奕、精神抖擞，与五年前那个烟不离手、走几步走就喘息得要命的形象，犹如天壤之别。街坊邻居夸他越活越年轻，身体倍儿棒，他笑着回应：“多亏了王长利院长和岳东升主任，将我纳入新药的临床研究中，将我从死神手里抢回来，这5年，每一天都是赚的！” 刚从海南度假归来的傅云盛（化名） 5年前确诊肺癌的傅云盛，到底是如何战胜“死神”的呢？他的故事听起来有点惊心动魄。 “老烟枪”胸口疼还憋气？ 竟然查出肺鳞癌 早在2018年8月中旬，傅云盛和老伴一起到青岛找战友聚会，大家回忆起来当年激情燃烧的岁月，忍不住放声高歌。然而，以前最爱飙高音的傅云盛，那天唱歌却状态不佳，老伴说，“你这哪是唱歌，看憋气憋得脸都变形了！”回天津后，傅云盛就发现自己时不时地右胸口疼，一走路就喘气，到医院检查，做了胸部CT，接诊的医生说：“老傅，你肺上长了点东西，住院查查吧。”傅云盛虽然有些惊讶，但也没多想，就安心住院检查治疗。 平时看着身体挺硬朗的傅云盛，一查身体毛病还挺多，有糖尿病、高血压，偶尔还有心脏不适，加之长期的吸烟史，基础病很多。而且老傅还是过敏体质：因为长期吸烟，需要先改善肺功能，在医院做雾化治疗时，他对氨溴索过敏，浑身长满了皮疹，被迫停了药。 傅云盛后来又做了支气管镜检查，取活检病理后，终于得到了“判决”：病理结果显示肺鳞癌，还伴有可疑淋巴结转移。不仅如此，病灶位置也不理想，肿块处于右上肺叶中央、靠近支气管开口处，占据了“交通要道”，手术难度和风险很大，医生建议转院到手术水平更高的天津医科大学肿瘤医院治疗。 心疼的老伴一边唠叨着他不听话戒烟，一边赶紧和儿女商量，一家人讨论后果断决定：既然还有手术根治的一线希望，就一定要争取一下。一家人分别通过医生和朋友打听，最终将希望寄托在天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤科王长利教授和岳东升主任身上。 天无绝人之路 根治良机“从天而降” 转院到天肿后，经过评估，傅云盛的疾病分期已经达到了IIIA期，也就是局部晚期；直接做肺癌根治术不仅手术难度大、复发风险很高，而且很可能要切除一侧全肺，对身体损伤巨大，这对于原本就基础病缠身、肺功能不佳的他无疑是雪上加霜。 正当一家人犹豫着是否要放弃根治的希望，转为保守治疗时，一个意料之外的喜讯却突然传来：时任副院长的王长利教授当时正在主持全球首个肺癌免疫新辅助治疗III期临床研究在中国的开展，而傅云盛的疾病恰好满足入组条件。 王长利教授 天津医科大学肿瘤医院肺癌诊治中心主任 说起免疫治疗，今天的患者可能已经不陌生了，但在当时还是新鲜事物，更不要说把它作为“新辅助治疗”了——通俗地说，就是把免疫治疗用在手术前，通过与化疗联合，起到“1+1>2”的肿瘤杀灭效果，缩减肿瘤、降低手术难度；同时，由于免疫治疗的机制是激活人体自身的免疫系统抗癌，就能不断杀灭体内看不见的微小病灶，降低术后复发风险。 但这些毕竟都只是理论层面的。在当时，这种模式属于绝对的全球医学最前沿领域，几乎没有经验可循。科室里参与了研究的岳东升主任回忆起来，也深有体会：“把免疫治疗放在手术前，我们之前没有人做过，究竟疗效如何、会不会影响手术都是未知的，对我们的挑战和压力可想而知。”不论如何，看到这样一个绝佳的机会摆在眼前，加上对天肿团队的信任，傅云盛和家属还是没有过多地犹豫，表达了希望入组的意愿。   岳东升副主任医师 天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤科 不过，这项全球大型研究对入组患者的要求非常严格，这也给傅云盛的入组带来了波折。团队内负责的李跃医生回忆起来，也感到十分庆幸：“我们当时很担心他入组不符合条件，主要是怕他身体太差不能耐受治疗，就先让他去胸科医院分别找呼吸内科、心内科专家评估了心肺功能；而且当时特别怕他有冠脉狭窄，还特地做了冠脉造影。检查期间，我们还要求患者戒烟、回家吸氧，改善呼吸道功能。最后经过一条条仔细核对，确认他符合了所有入组标准，才让我们都松了口气。”   李跃医生 天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤科 就这样，经过慎重评估、签署知情同意后，2018年10月，傅云盛成为了研究的一名入组患者。这是一项随机对照研究，傅云盛被幸运地分到了免疫治疗组，开始接受PD-1抑制剂（免疫治疗）+化疗的新辅助治疗，三个周期后接受手术。 与肺癌的第一次交手 险象环生步步惊心！ 入组后，傅云盛一边住院治疗，一边实在忍不住偷偷地抽烟。被发现后，岳东升主任耐心地教育他：“老傅啊，PET-CT显示你的右肺已经成了絮状，肺功能很差了，必须得戒烟。如果不配合，我们的治疗和努力就没有意义了。”在医生和家人的反复思想动员下，傅云盛总算下决定决心戒烟，告别30多年的“老烟枪”日子。 第一个新辅助治疗周期后，再次进行PET-CT检查，显示傅云盛右肺变清晰了，肺部情况明显好转。这让傅云盛充满了信心，更加积极地配合治疗。但天有不测风云，属于过敏体质的傅云盛，在第二个治疗周期时又遭遇了麻烦：2018年12月底的一个晚上，刚完成第二个治疗周期时，输完液的傅云盛突然出现了较大的过敏反应。好在团队立即给予了紧急处理，没有大碍。 出现了过敏反应，是不是意味着要就此放弃治疗？经验丰富的王长利院长做出判断：过敏应该是化疗药物造成的，团队的应对经验丰富，而且经过了妥善处理，不影响后续治疗；考虑到前两个治疗周期效果显著，应该继续完成全部三个周期的治疗。慎重评估后，傅云盛顺利接受了第三个周期的新辅助治疗，过敏反应果然没有再出现。 2019年1月，经过会诊，确认傅云盛肺癌病灶已经明显缩小，血糖血压控制良好，病情达到可以手术的情况，他终于迎来了接受根治性手术治疗的理想条件。 与肺癌的第二次交手 妙手回春重获新生！ 2019年2月初，经过充分准备，王长利副院长、岳东升主任团队为傅云盛实施了创伤小、恢复快、保留肺功能多的胸腔镜下袖式肺叶切除术，这种术式避免了一侧肺叶全切，主要是将中间的病变肺叶和受累的支气管切除，然后吻合支气管上下端，同时清扫除肺门及纵膈的淋巴结，达到了肺癌根治术的要求。 团队的李跃医生回忆，患者最初肿瘤比较大，位置又处于中央、靠近支气管开口，预计手术难度不小；可由于术前新辅助免疫治疗让病灶大大缩小，和周围组织的边界变得更清晰了，没有太多的组织粘连，手术进行得非常顺利，也没有发生任何意外。   手术中的王长利教授及团队 随后的术后病理结果更是带来了又一个惊喜：原发肿瘤经过新辅助治疗后达到了所有患者和医生梦寐以求的“pCR”，也就是“病理完全缓解”，标本中找不到任何肿瘤细胞，意味着极佳的疗效和极低的复发风险。术后一周，傅云盛就自己走着出院了。 术后，傅云盛也没有再进行后续治疗，每年定期复查，都没有发现任何肿瘤复发的迹象。他现在经常陪着老伴四处旅游，享受幸福的晚年生活。   走出癌症阴影、四处旅游的傅云盛 对于这名已经步入术后第五年无病生存的病例，岳东升主任感慨道：“以往我们对于IIIA期肺癌患者有效的治疗手段不是很多，即使做新辅助治疗，药物也只有化疗，效果也不太理想。这项研究证实了免疫新辅助治疗可以改写整个肺癌外科治疗的格局，更重要的是对肺癌治疗理念带来了的改变。以前不能做手术的患者，接受新辅助免疫治疗后，病灶缩小，病理缓解，分期下降，不仅获得手术机会，甚至实现R0切除；以前需要开胸手术的，现在微创手术就可以。类似傅云盛这样的患者，以前做手术难度很高，而有了免疫新辅助治疗，手术的难度降低了，整体疗效提升了。” “而且就在今年年初，基于傅云盛参与的这项研究，全球首个肺癌免疫新辅助治疗方案在中国获批了，相信未来，越来越多像他这样的肺癌患者能从中获益。”岳东升主任表示，“除了患者，我们医生从这项研究里的收获也是巨大的。这项研究引领了肺癌新辅助免疫治疗的发展潮流，让我们的治疗理念得到了升级。这虽然只是一个个例，但也能看出，及时地把医学上的创新带到临床中，让患者享受到最前沿的科学成果，往往能转化成巨大的切实获益。我们内心也非常期待有更多这样的突破性成果在中国开花结果，不仅造福于广大肿瘤患者，也给中国临床医生带来治疗理念进步和提升的机会。” 编后记： 就在截稿前夕，本文主人公——傅先生参与的临床研究在4月的全球顶级学术会议上公布了中国亚组结果，进一步证实了免疫新辅助治疗对于中国肺癌患者的大幅、全面获益。 不仅如此，这一方案自年初在国内获批后，又在近日宣布推出了国内首个肺癌新辅助免疫治疗患者支持项目*：完成3周期免疫新辅助治疗、接受肺癌根治手术后，患者即可免费获得保险权益；保单生效期间，如果发生疾病复发转移，即可获得后续医疗费用的理赔，帮助患者和家庭分担治疗风险。 相信以上这些伴随而来的喜讯能进一步减少广大患者接受创新治疗的后顾之忧，让傅先生的治愈奇迹有望在更多患者身上得到延续。 *以项目具体实施细节为准  

非小细胞肺癌是肺癌最为常见的亚型，约占肺癌总数的85%。其中，肺腺癌是非小细胞肺癌的常见亚型，约占所有肺癌的40%。在肺腺癌中，大约13%的患者存在KRAS基因的G12C突变。 很长时间以来，由于缺乏特异性治疗方法，KRAS基因G12C位点没有受到足够的关注。但随后，一些针对该基因突变的靶向药物，如AMG510（Sotorasib）和MRTX-849（Adagrasib），开始逐渐出现。2021年5月，美国食品药品管理局（FDA）批准了AMG510上市，适用于KRAS基因G12C突变的肺腺癌的二线治疗，也就是在病情进展后使用。但是，对于那些因为体力状况等原因不适合接受化疗或PD-1抑制剂治疗的高龄患者，能否直接使用AMG510？ 80岁的高龄肺癌患者 一位80岁的老奶奶，曾经吸烟，并且患有慢性阻塞性肺病。她之前接受过家庭氧疗，同时还有克罗恩氏病、高血压和心房颤动等病史。最近，她因为摔倒而肋骨骨折，导致了气胸，需要放置胸管。 在进行胸部CT检查时，偶然发现右肺内有一个直径为2.1厘米的结节。随后进行PET-CT检查，结果显示该结节具有吸收峰，SUV值高达28.6，符合恶性肿瘤的特征。此外，还发现了一些小的、性质不确定的胸膜结节。 该患者进行了CT引导的穿刺活检，组织样本的病理诊断结果显示为低分化非小细胞肺癌，同时第二代基因测序检查发现了KRAS基因的G12C位点突变，其他常见的驱动基因均为阴性。由于组织样本不足，无法检查PD-L1蛋白的表达情况。 由于患者存在慢性阻塞性肺病并且年龄已经达到80岁，虽然该患者最初被确定为早期肺癌（IA期），但手术治疗并不适合。因此，医生采取了根治性放疗方案。 三个月后进行复查，发现患者复发了，右侧胸膜结节达到了1.9厘米，影像学已经判断为病情进展。但幸运的是，脑核磁未发现转移。 由于患者年龄较大且身体状态较差，不适合接受含铂类化疗。此外，由于未能确定PD-L1的表达情况，加上其他慢性疾病，她也不是免疫疗法的潜在受益者。对于这样一位患者，治疗选择非常有限。 跨适应症使用AMG510，奇效 由于AMG510这种药物目前仅获得了二线适应症的批准，也就是说患者必须在接受一种标准治疗失败后才能使用。虽然一线使用AMG510的循证医学证据还比较有限，但她已经没有其他选择了。 患者开始每日口服960毫克的AMG510，她对这种药物的不良反应有很好的耐受，没有出现明显的毒性。 治疗三个月后，PET-CT影像学检查显示病灶已经消失，达到完全缓解。也就是说，所有影像学检查都看不到肿瘤病灶了。治疗六个月后，PET-CT检查仍然显示病情稳定。目前，她仍在接受AMG510的靶向治疗，耐受性良好，生活质量与患病前相比没有什么变化。 治疗不同时期PET-CT的检查 讨论和启示 CodeBreak 201试验正在评估AMG510在一线治疗KRAS基因G12C突变肺癌中的应用情况。虽然这个药物可能成为患者的一线治疗药物，但目前还没有批准一线适应症。因此，患者使用这种药物存在一些风险，包括医保报销问题。没有批准的适应症无法享受医保报销。 对于病人来说，因为病情恶化的风险，他们可能无法等待药物批准。他们可能不适合接受化疗和免疫治疗，只能直接使用靶向药物。总体而言，在AMG510获得批准并纳入医保之前，这种药物对于一般家庭来说价格昂贵。建议有条件的患者积极申请临床试验。 参考文献： Sindu Iska et al, Sotorasib as First-Line Treatment for Advanced KRAS G12C-Mutated Non-Small Cell Lung Carcinoma: A Case Report, Case Rep Oncol 2023;16:177–181.

小细胞肺癌（SCLC）是一种分化程度低的高级别侵袭性神经内分泌癌，5年生存率只有7%左右。如果不进行治疗，则可能快速恶化，预期寿命甚至可能只有短短几周的时间。然而，发表于Thoracic Cancer杂志的一则病例中，“奇迹”降临在了一名80岁老人身上，他的SCLC在未经治疗的情况完全自发缓解了！ 80岁男性，诊断SCLC后放弃治疗 这是一位80岁的老大爷，因咯血和声音嘶哑来到医院就诊。50年来，他每天吸烟20支。 胸部X线检查显示，左肺门有轮廓突出的病变（图1a）。胸部CT显示左上叶恶性肿瘤，左肺门和纵隔淋巴结肿大（图2a、b）。由于外生型病变不清晰可见，支气管镜活检失败。医生对患者进行了视频辅助胸腔镜手术（VATS），切除了主动脉下淋巴结。 病理检查结果显示为SCLC（图3），临床分期为局限期。 图1：（a）胸部X线检查显示左肺门轮廓突出的病变；（b）胸部X线检查先前左肺门轮廓突出的病变完全消失 图2：（a和b）胸部CT示左上叶肿瘤，左肺门及纵隔淋巴结肿大；（c和d）胸部CT示既往肿瘤病变完全消失 图3：病理检查结果。（a）通过VATS切除主动脉下淋巴结。病理检查显示小而圆的肿瘤细胞致密片状生长，胞浆稀疏，染色质分散[(b)苏木精和伊红，100×]。肿瘤细胞嗜铬素A[(c)免疫组化，200×]和突触素[(d)免疫组化。200×]阳性。 因年龄较大，老大爷拒绝了化疗和放疗，在没有治疗的情况下出院。 局限期SCLC约占SCLC的30%，其预后并不乐观，中位生存时间只有15~20个月。而化疗和放疗是局限期SCLC的标准疗法。年龄这么大，又放弃了治疗，这位老大爷还能活多久呢？ 52个月再次就诊，肿瘤完全消失 4年多（52个月）后，老大爷因无法进食、身体严重衰弱再次来到了医院。 “奇迹”出现了！胸部X线检查没有显示左肺门有轮廓突出的病变（图1b）。胸部CT扫描证实，先前左上叶、纵隔和肺门的SCLC完全缓解（图2c、d）。 据了解，老大爷自上次就诊以来，没有做手术，也没有接受化疗或放疗，而是每天喝甜菜根汁。没有诉说任何神经系统疾病，也没有表现出异常神经体征。 就这么简单，肿瘤自发完全缓解了！看到这里，是否觉得这个老大爷很幸运呢？ 然而，幸运不可能一直光临。腹部CT和胃镜检查发现，老大爷罹患了晚期胃癌。这次他又拒绝了治疗。老大爷在40天后去世。 那么胃癌会是SCLC导致的吗？对此，作者指出，老大爷的晚期胃癌在临床和组织学上被判断为与SCLC不相关，并且在文献中很难找到任何相关的证据。 肿瘤为何会自发缓解？ 恶性肿瘤自发缓解背后的机制尚不清楚，可能涉及免疫和细胞因子修复过程、分化、凋亡、外科创伤（手术或活检）、感染、激素机制、抑制血管生成或副肿瘤性感觉运动神经病变。 那么本案例中SCLC为何会自发缓解呢？癌症自发缓解罕见吗？ 针对以上内容，本文作者对此进行了分析。对于SCLC自发缓解的具体机制，如想进一步了解详细内容，可扫描下方二维码，或点击底部“查看原文”。 参考文献 [1]Song SH, Ha CW, Kim C, Seong GM. Complete spontaneous remission of small cell lung cancer in the absence of specific treatment: A case report. Thorac Cancer. 2021 Aug 20. doi: 10.1111/1759-7714.14124. […]

HER2（人类表皮生长因子受体2）是一种重要的癌症相关蛋白质，如果基因发生突变，可能导致HER2的过度表达或激活，从而促进肿瘤的生长和扩散。今天给大家介绍非小细胞肺癌里针对HER2的一款靶向药：波奇替尼。 肺癌的HER2基因突变和泼奇替尼 2%-5%的非小细胞肺癌存在HER2基因突变，其中20号外显子插入突变会导致基因异常，这种基因突变类型表达出的HER2蛋白，使得一些传统的分子靶向药难以结合并发挥效果。 Poziotinib（波奇替尼）是一种新的分子靶向药，研究表明波奇替尼可以不可逆地抑制EGFR、HER2和HER4的信号传递，对HER2基因20外显子插入突变也有好的抑制效果。 在之前的一期临床试验里，每天一次每次16毫克波奇替尼，对于HER2基因20外显子插入突变肺癌的治疗应答率为27.8%，疾病控制率为70%，74%的患者肿瘤病灶缩小了。 研究者还发现，波奇替尼这款药在体内的半衰期是5.8小时，口服数小时之后就快速吸收了，因此相比每天一次每次16毫克用药，每天两次每次8毫克的用药方式似乎更好，患者血液里的药物浓度会更为稳定，或许还能降低不良反应。 二期临床试验的结论证实了什么？ 关于波奇替尼的最新的二期临床试验名为ZENITH20，在全球范围招募了80名有HER2基因20号外显子插入突变的肺癌患者，这些患者之前没有经过任何治疗。他们被分为两组，用两种不同的给药方式： 第一组有47名患者，每天给药一次，每次16毫克。 第二组有33名患者，每天给药两次，每次8毫克。 图、肿瘤患者的病灶缩小情况 如上图所示， 80%的患者经历了肿瘤病灶的缩小，评估的治疗应答率为39%，其中一名患者获得了完全缓解，也就是可见肿瘤病灶消失。30名患者肿瘤病灶缩小超过30%，达到了部分缓解。27名患者病情稳定。9名患者的病情进展。总体的疾病控制率为73%。中位缓解持续时间达到了5.7个月。中位无进展生存时间达到了5.6个月。 不同突变位点、用药剂量、治疗的应答时间   从上面的图中我们可以看出，Y772_A775dup这个突变位点似乎是受益最好的，也就是说患者从波奇替尼获益的情况与突变位点是有关的。   在这些患者中，我们着重看看每天用药一次每次16毫克，以及每天用药两次每次8毫克的疗效情况。   每天用药一次每次16毫克，治疗应答率45%，疾病控制率75%。 每天用药两次每次8毫克，治疗应答率30%，疾病控制率70%。   两组患者的无进展生存期都是5.6个月，但从治疗应答率来看，还是每天一次给药疗效更好一些。   在安全性上，99%的患者有不适，83%的患者有三级以上不良反应。最常见的是皮疹（43%），19%的患者出现了口腔炎，18%的病人出现了腹泻。在最常见的不良反应发生时间上，每天一次给药的不良反应出现得更早。 讨论和启示 尽管上面的这个研究试图证明每天两次给药更安全，效率更好，但是从治疗应答率来看不一定是这样的。如果说不良反应可以耐受，估计更多的患者还是会选择每天一次的给药方式。相比受点罪，博一下治疗的效率更为重要。 有HER2突变的肺癌患者可以关注波奇替尼以及其他HER2靶向药的临床试验。由于这种类型的靶向药比较少，价格昂贵，适合使用这种靶向药的肺癌患者也不如EGFR突变的多。因此，通过参加临床试验获得免费的药物治疗，是非常必要和划算的。 参考文献： Cornelissen R, et al., on behalf of the ZENITH20-4 Investigators, Poziotinib in Treatment-Naïve Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring HER2 Exon 20 Mutations: ZENITH20-4, A Multicenter, Multicohort, Open-label […]

奥希替尼获得性耐药机制可分为EGFR依赖性耐药和非EGFR依赖性耐药机制，耐药突变包括EGFR苏氨酸至C797S突变、c-MET扩增、HER2突变和上皮间质转化(EMT)。其中，HER3（又称ERBB3）是HER受体酪氨酸激酶家族的一员，通过多种机制诱导TKI耐药。HER3过表达导致EGFR突变细胞中存在MET基因组扩增,而形成 EGFR-TKI耐药。目前唯一针对HER3的抗体药物偶联物(ADC)patritumab deruxtecan (HER3-DXd)正在进行临床研究。 近日发表在Pharmacological Research上的一篇文章中发现安罗替尼联合 EGFR-TKIs对EGFR-TKI经治的晚期EGFR突变的NSCLC患者有显著疗效及安全性，其中包括EGFR-TKI耐药后疾病寡进展的患者。研究中通过体外和体内模型均证实了安罗替尼联合奥希替尼可使奥希替尼耐药的NSCLC细胞对奥希替尼敏感，提高了奥希替尼的耐药性。 关于安罗替尼 安罗替尼(AL3818)是一种新型口服多靶点受体TKI，靶向血管内皮生长因子受体 (VEGFR)、血小板衍生生长因子受体 (PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体 (FGFR)、c-Kit、c-MET和Ret。II期和III期临床试验表明，安罗替尼对肾透明细胞癌、甲状腺髓样癌和软组织肉瘤等肿瘤均有良好的疗效。ALTER 0303随机III期临床试验证实，安罗替尼延长了439名中国患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），获批用于晚期NSCLC的三线治疗选择。尽管单药疗效显著，但临床研究表明，安罗替尼与其他疗法的联合使用可产生更好的抗癌效果。 个案：EGFR C797S突变产生耐药性，加用安罗替尼恢复对奥希替尼敏感 在该研究中有一名 65 岁的女性患者因奥希替尼致敏和晚期非小细胞肺癌而就诊。胸部CT显示左肺上叶结节，最终诊断为左肺腺癌（T4N1M1）。患者携带EGFR 19外显子缺失。 2019年8月因EGFR T790M突变，治疗方案由吉非替尼（250 mg/d）改为奥希替尼（80 mg/d），疗效令人满意。但在2021年06月17日胸部CT图像显示寡进展，提示可能出现奥希替尼耐药。后进行NGS（使用血浆），揭示存在EGFR C797S突变。随后，患者开始使用12mg/d的安罗替尼联合80 mg/d的奥希替尼进行治疗。2021年12月16日进行的胸部CT显示稳定的SD。 2022年1月17日CT图像显示疾病进展。患者在加用安罗替尼方案治疗后PFS达7个月，最终基因检测发现BRAF突变，被排除在临床组之外。总之，该病例表明安罗替尼和奥希替尼显示出协同抗肿瘤活性，提示安罗替尼和奥希替尼联合治疗可有效逆转奥希替尼耐药性。 体外实验：奥希替尼长期治疗，耐药细胞生长更快、迁移能力更强 为了在体外检测安罗替尼的作用，通过增加奥希替尼浓度约6个月，分别从 HCC827和H1975细胞建立对奥希替尼耐药的HCC827/OR和H1975/OR细胞。在长期暴露于奥希替尼治疗后，显示HCC827/OR和H1975/OR细胞比亲代细胞系生长得更快，并获得了更强的细胞迁移能力。 在HCC827/OR和H1975/OR细胞中，与单独的奥希替尼相比，联合疗法显著降低了细胞数量，而在HCC827和H1975细胞中没有显著变化。同样，安罗替尼和奥希替尼联合治疗显著降低了HCC827/OR和H1975/OR细胞的增殖，但不影响 HCC827和H1975细胞的活力。此外，安罗替尼和奥希替尼联合治疗降低了 HCC827/OR和H1975/OR细胞的活力和侵袭性，并增加了它们的凋亡率。 联合治疗通过c-MET/MYC/AXL轴失活增强奥希替尼的敏感性 最近的研究表明，肿瘤中AXL信号的激活与对几种靶向分子治疗药物的获得性耐药有关。本次实验确定了AXL可调节HCC827/OR和H1975/OR细胞中的奥希替尼耐药性。AXL表达下调显著抑制HCC827/OR和H1975/OR细胞功能，AXL 过表达显著诱导了亲代细胞对奥希替尼的耐药性。这些结果表明AXL与对奥希替尼的获得性耐药相关，并且奥希替尼耐药细胞的生存能力取决于AXL表达。 MYC是研究最广泛的致癌基因之一，与几种不同癌症类型的进展、侵袭和耐药有关。与对照细胞相比，MYC下调显著抑制HCC827/OR细胞增殖，但这种作用被AXL的过表达部分逆转。此外，si-MYC在HCC827/OR细胞中与 AXL过表达共转染得到部分挽救。总体而言，这些数据证实MYC驱动AXL 转录活性，并可使耐药细胞在体外对奥希替尼敏感。 本实验中评估了c-MET抑制剂沃利替尼对奥希替尼耐药细胞的影响。评估了单独或联合使用沃利替尼和奥希替尼对HCC287/OR和H1975/OR细胞的抑制作用。结果发现c-MET抑制剂联合奥希替尼显著降低了细胞活力和细胞侵袭，并增加了奥希替尼耐药细胞的凋亡率。此外，联合疗法下调了HCC827/OR和 H1975/OR细胞系中PI3K/AKT和ERK信号通路的激活。 为了进一步研究安罗替尼是否通过靶向c-MET在对抗奥希替尼耐药性中发挥作用，在HCC827/OR和H1975/OR细胞中检测了安罗替尼的抑制作用。安罗替尼以剂量依赖性方式显著抑制c-MET磷酸化以及下游PI3K/AKT和 ERK信号通路的表达。实验中各项数据表明MYC/AXL轴参与了c-MET诱导的奥希替尼耐药性，并且安罗替尼和奥希替尼联合治疗通过使 c-MET/MYC/AXL轴失活增强了奥希替尼的敏感性。 体内实验：联合疗法比奥希替尼单药体现更强的抗肿瘤作用 为了评估安罗替尼联合奥希替尼对NSCLC细胞的体内抑制作用，将HCC827/OR和H1975/OR细胞注射到裸鼠体内以产生小鼠异种移植模型。小鼠被随机分配到四组，并用2 mg/kg安罗替尼、5 mg/kg奥希替尼、两种抑制剂的组合或盐水作为对照。评估了单独或联合使用抑制剂在HCC827/OR和 H1975/OR异种移植小鼠中的肿瘤抑制功效。结果显示：安罗替尼和奥希替尼联合治疗显著抑制肿瘤生长和重量，尤其是与单独使用奥希替尼治疗的细胞效果相比。此外，没有观察到单独或联合使用安罗替尼或奥希替尼治疗的小鼠体重减轻。免疫组织化学测定显示联合组中Ki-67、CD31、pc-MET、c-MET、p-AXL 和AXL表达显著降低。总之，这些结果表明联合疗法在HCC827/OR和 H1975/OR异种移植小鼠中表现出比单一疗法更强的抗肿瘤作用。 研究结论 总之，本研究表明，安罗替尼与奥希替尼具有协同抗肿瘤作用，并通过靶向 c-MET/MYC/AXL和下游MAPK和PI3K/AKT信号通路，在具有高AXL 表达的奥希替尼耐药细胞系中逆转获得性奥希替尼耐药性路径。此外，在裸鼠模型体内的发现为联合治疗的有效性和安全性提供了证据。综上所述，研究结果表明，安罗替尼和奥希替尼的联合应用对EGFR突变的晚期NSCLC患者有效，为晚期驱动基因阳性NSCLC提供了一种有前景的联合治疗策略，并为未来临床试验的设计奠定了坚实的基础。 参考文献： […]

  最近几年由于疫情的影响，很多人在CT检查中发现了早期肺癌。在肺癌发生转移之前就能发现并且进行手术是幸运的，“早期”，相信不少患者听到都会长舒一口气，在非小细胞肺癌中，早期通常是指临床分期I期、II期以及部分III期的患者，手术是他们最佳的治疗选择，但这些“幸运儿”只占全部患者的20-25%，并且50%的患者在手术后，仍然会出现复发甚至转移。 如何解决这一问题呢？可以在手术之前使用合适的治疗，让肿瘤病灶缩小，并且让人体免疫细胞识别并记忆癌细胞的抗原，杀死癌细胞，从而达到降低术后复发风险的目的。 刚刚发布在国际顶级杂志《自然医学》上的研究报道了手术前双免疫联合化疗的结果，相比单独PD-1抑制剂联合化疗，双免疫联合化疗显著降低了术后复发风险。 研究背景 这是美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究者开展的研究，是一项二期临床试验。首先给大家解释几个概念和药物。 纳武利尤单抗(Nivolumab)：俗称O药，一种PD-1抑制剂，在我国已经获批多个类型肿瘤的治疗，并有慈善赠药活动。 伊匹木单抗(Ipilimumab)：俗称Y药，一种CTLA-4抑制剂，也在我国获批上市。 主要病理缓解(MPR)，指手术之后切除下来的肿瘤病灶里有10%或更少的残余活肿瘤细胞。如果达到了MPR，基本上意味着复发的概率会很低了。 2018年12月至2020年12月，共计招募了44名可以手术的非小细胞肺腺癌患者，临床分期是IB期到IIIA期。患者分为两组，相应的治疗方案如下： 第一组的22名患者使用PD-1抑制剂O药联合化疗，也就是单免疫联合含铂化疗（双联）。 第二组的22名患者使用PD-1抑制剂O药和CTLA-4抑制剂Y药联合含铂类化疗，也就是两种免疫治疗药物联合化疗的三联用药。 我们一起来看两组患者的临床疗效如何。 三联用药：50%的主要病理缓解 在意向治疗的人群中，三联用药疗法的主要病理缓解率达到了50%，也就是在一半的肺癌患者中，手术切下的病灶里没有什么活的癌细胞了。 对于双联治疗策略，也就是PD-1抑制剂药物单药联合化疗，大概32.1%的早期肺癌达到了主要病理缓解。另外，不管是双联用药还是三联用药，都已经超过了单独化疗的主要病理缓解的历史数据（15%左右）。这非常让人鼓舞。 图、双联和三联治疗的肿瘤病灶缩小情况 上图显示了两种治疗策略的肿瘤病灶缩小情况。需要提醒大家的是，病灶缩小和手术之后肿瘤组织里活癌细胞的比例低有一定关联，但并非紧密相关。 图、两种治疗策略的生存期情况 从上图可以看出，三联疗法的无进展生存期和总生存期还是具有优势的，77%的患者两年没有复发，而用双联疗法的患者中，有73%两年没复发。 据统计，30%确诊的非小细胞肺癌患者能有手术机会。但如果不进行额外的治疗，也就是新辅助治疗，超过50%的患者会发生复发。手术之前的新辅助化疗只能让15%的患者获益。通过组合免疫治疗双子星，这个比例大幅度提升到50%，而且促使免疫系统产生了对癌细胞的强大免疫记忆。 进一步的分析也表明，三联疗法会让能识别和杀死肿瘤细胞的肿瘤浸润淋巴细胞数量增加，并增加了特殊免疫细胞簇，会抑制免疫的细胞浸润也降低了。并且，患者肠道微生物里，能观察到有益菌群富集，而潜在致病微生物数量减少，这些都能进一步帮助抗癌。 讨论和启示 结合最近的其他研究结果，研究者推荐在肺癌手术之前使用三联治疗策略，也就是将CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂联合到化疗中。我们国家已经获批上市了这两种药物，此外，手术之前的新辅助治疗仅需要两个疗程，而不是持续用药一两年，多数家庭还是可以承受。 关于早期肺癌手术的相关治疗和国际最新的研究成果，癌度已经陆续为大家编译了不少，希望这些内容能切实帮助到广大的早期肺癌患者。希望您能和您的医生多进行沟通，通过新辅助三联用药降低复发风险。 如果与治愈肺癌仅有一小步，值得勇敢地踏过去！ 参考文献： Tina Cascone, et al, Neoadjuvant chemotherapy plus nivolumab with or without ipilimumab in operable non-small cell lung cancer: the phase 2 platform NEOSTAR trial, Nature Medicine (2023).

前不久，一款我们苦等了4年的重磅抗癌药「DS-8201」在国内获批上市的消息，刷爆了所有医药人和患者的朋友圈。   参考文章：苦等4年，肺癌、乳腺癌等患者的「神仙抗癌药」终于在华上市！「史无前例」的神奇疗效，这款药物凭啥直接封神？   一句话总结：这款划时代的抗癌药DS-8201是一种全新的抗癌药物疗法，叫做抗体偶联药物（简称为ADC类药物）。 简单来说，它的抗癌原理就像一枚生物导弹，其核心是：在高效抗癌药物中，组装一个可以精准锁定癌细胞的雷达，这样就能在兼具精准与强大杀伤的前提下，实现对癌细胞的“定点爆破，一击必杀”。 光说理论当然不够，这款「神仙抗癌药」的实战抗癌疗效也很惊艳：它可以在一个月内让濒危的肺癌患者“起死回生”，临床试验中也可以让6线治疗后，几乎无药可用的乳腺癌患者实现惊天大逆转。（具体数据参考上文链接） “起死回生”患者的临床疗效，黑色的小点就是癌症病灶 创造这款划时代药物的公司叫做「第一三共」，是一家来自日本的药企，堪称ADC抗癌药物领域的老大哥。 所谓“一招鲜，吃遍天”，在创造了DS-8201这样重磅的抗癌药后，他们采用了完全相同的作用机制（临床上叫做毒素Dxd和可切割连接子，本文就不做详述了）打造了一款全新的药物——U3-1402。 U3-1402和DS-8021这对“同门师兄弟”到底有些什么相似共通的特点，我们给大家一一讲解： HER家族，癌细胞的致命弱点 提起EGFR突变，各位肺癌的患友一定非常熟悉。 EGFR突变是非小细胞肺癌中最常见的驱动突变。在中国，约40%-50%的肺腺癌患者都存在这个突变。 针对EGFR突变，我们目前已经有了从一代到三代多种靶向药物，能帮助患者实现超过2年的中位无进展生存期，甚至长期生存实现临床治愈的案例也并不少见。 大家可能不熟悉的是，EGFR突变全称叫做表皮生长因子受体，也被称为HER1（ErbB1）突变。 而HER2（ErbB2）突变，乳腺癌患者和肺癌患者可能都比较熟悉，也正是「神仙抗癌药」DS-8201针对的靶点。在乳腺癌中，约15%~20%的患者存在HER2突变，在肺癌中，存在HER2突变的患者比例相对较低，仅有不到5%。 也就是说，虽然DS-8201疗效拔群，但它更多帮助到的是乳腺癌患者，能惠及的肺癌患者相对较少。这也是很多肺癌患者“望药兴叹”的原因。 接下来就是HER3（ErbB2）突变，这也正是我们今天的主角——「神仙抗癌药2.0」U3-1402所针对的靶点。 HER3在多种类型的癌症中均有表达，包括结直肠癌、胃癌、头颈鳞癌、乳腺癌、肺癌等，其中，它在非小细胞肺癌患者中过表达的比例高达83%，也就是说几乎所有肺癌患者都可能受益于这款药物。 此外，HER3过表达还与非小细胞肺癌的转移与患者存活率降低正相关。因此，U3-1402可能会成为肺癌患者一个最重要的广谱抗癌药！ 高效、低毒，最重要的还是广谱，U3-1402完全具备了担当「神仙抗癌药2.0」的潜力！ 抗癌亲兄弟，上阵父子兵，U3-1402的惊艳疗效 最近两天，这个备受关注的ADC药物U3-1402，在日本肿瘤内科学会（JSMO）年会上公布了相关临床数据。 其中针对非小细胞肺癌的临床数据引来了不少关注：临床数据展现优异，让大家对这款新药寄予了巨大希望。   本次JSMO会议中，更新结果的是一项开放标签、全球多中心的一期临床试验。虽然仅是一期临床试验，但这项临床在亚洲、欧洲和北美共入组了264名患者，数据相对更接近真实的效果。   临床设计将患者分为了4组： 1 队列1为既往接受过一种及以上的EGFR靶向药物和一种及以上铂类化疗的，局部晚期或转移性EGFR突变的非小细胞肺癌患者； 2 队列2纳入了既往接受过铂类化疗和抗PD-(L)1治疗的不具备EGFR激活突变的鳞状和非鳞状非小细胞肺癌患者； 3 队列3纳入EGFR激活突变非小细胞肺癌患者，1:1分配分别接受5.6mg/kg HER3 ADC治疗（3a）和剂量递增HER3 ADC治疗（3b）； 4 队列4包括除混合小细胞之外的任意组织学类型的非小细胞肺癌患者。   这4个分组，几乎囊括了所有类型的非小细胞肺癌患者，也完美契合了约83%的非小细胞肺癌患者都存在HER3表达的现状。   临床试验设计 本次公布的临床数据是队列3的数据，也是该队列的临床数据首次披露。 该队列共102为EGFR突变的非小细胞肺癌患者参与，中位随访23个月。 值得一提的是，在这个队列中，平均入组患者为4线治疗，也就意味着入组的患者都是经历过多种抗肿瘤治疗，几乎已经来到「山穷水尽」的边缘了。 而U3-1402彻底颠覆了这一既往认知，在这部分患者中仍然创造了有效率（疾病控制率）78.4%的奇迹。客观缓解率（ORR）为40.2%，其中包括了1例完全缓解（CR）、40例部分缓解（PR）、39例疾病稳定（SD）。 不仅有效率高，有效时间也很长，U3-1402治疗的中位缓解持续时间（DOR）为7.6个月，最新中位无进展生存期（PFS）为6.4个月，中位总生存（OS）为15.8个月。 对于4线治疗的非小细胞肺癌而言，也算得上史无前例的数据。 在亚组既往接受过三代EGFR-TKI和铂类化疗的78例患者中，疗效结果是一致的。   PFS和OS数据 针对EGFR耐药患者，U3-1402同样表现不俗 除了U3-1402本次公布的临床数据数据过分“惊艳以外”，在既往公布的临床数据中，这款「神仙抗癌药2.0」还有一个最重要的特点：针对EGFR耐药患者，它同样有着不俗的疗效。 […]

肺癌是全球死亡率最高的恶性肿瘤，位居全球恶性肿瘤发病率的第二位。其中非小细胞肺癌(NSCLC)占比达到85%。表皮生长因子受体(EGFR)是NSCLC最常见的驱动突变基因，同时也是非小细胞肺癌(NSCLC)中研究最早、最深入的靶点。 中国NSCLC人群中，EGFR基因敏感突变率约为30%，肺腺癌患者中可达40%，不吸烟的腺癌患者可高达50%；鳞癌亚型中约10%会存在EGFR突变，多为晚期鳞癌患者。 此外，EGFR突变在复合型小细胞肺癌(C-SCLC)中突变率可到15%-20%。因此，指南推荐对晚期NSCLC患者、ⅢA-ⅢB期可手术肺腺癌患者常规进行EGFR基因突变的检测，认为合并腺癌成分的C-SCLC也可考虑EGFR基因检测。EGFR基因激活突变主要发生在RTK结构域内的18-21号外显子上，其中19外显子缺失(19del)和21外显子L858R突变最常见，EGFR20外显子插入(20ins)、G719X、S768I及L861Q等突变相对少见。 针对EGFR异常激活的靶向药物包括单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)。目前，NSCLC中EGFR突变靶向治疗以EGFR-TKI为主，目前一至三代EGFR-TKI在国内外均有获批。针对一至三代EGFR-TKI药物耐药问题，第四代EGFR-TKI如BLU-945等已进入临床研究。 目前共有 17 种第四代 EGFR 靶向药在研，部分药物已经进入人体试验阶段，相信在不久的将来终将上市。 1. BBT-176   BBT-176 是由 Bridge Biotherapeutics 公司开发的针对包括 C797S 在内的三重突变（Del19/T790M/C797S 和 L858R/T790M/C797S）的四代靶向药。   临床前研究显示：BBT-176 具有较强的抗肿瘤活性，特别是在动物模型中显示出明显的脑转移疗效。目前正在开展 I/II 期临床实验（NCT04820023）以观察 BBT-176 的安全性、耐受性和疗效。 2.  BI-4020 BI-4020 由 Boehringer Ingelheim 公司研发。 临床前研究显示：BI-4020 能有效抑制 T790M 和/或 C797S 突变，并在含顺式三突变 Del19/T790M/C797S 的小鼠异体移植模型中显示出良好的药效。 3. BLU-945 BLU-945 是由 Blueprint Medicines 公司研发的专门针对 EGFR 19Del 或 L858R/T790M/C797S 三重突变的四代靶向药。 临床前研究显示：BLU-945 […]

一图细说Ⅲ期NSCLC治疗原则。

春分时节，桃花烂漫，在西湖边踏春赏花的吕德海（化名）一家人其乐融融，走在一家人前面的吕德海健步如飞、笑声爽朗，谁也看不出他在一年前才被确诊肺癌，是一名刚做完手术半年的患者。   很多病友觉得吕德海很幸运，只有他自己知道，自己与死神擦肩而过的奇迹，或许是源于在抗癌路上的第一步就作出了一次正确的选择：听从了浙江大学医学院附属第一医院普胸外科主任胡坚教授团队的治疗建议，选择了新辅助免疫治疗，为手术根治肺癌打赢了一场胜利的“围歼战”。 初春时节，西湖边桃花盛开   咳嗽一个月怎么变成“肺癌”？ 医生道出1个真相 2022年3月开始，50多岁的吕德海夜里经常咳嗽不止。他刚开始没在意，没想到，晚上咳，白天咳，咳嗽一阵凶过一阵，严重时甚至喘不过气了，快一个月都没好。他的女儿是一名护士，回家一听这情况果断做出决定：“你这咳嗽不对劲儿，必须去医院查一下！” 在女儿的坚持下，4月初的周末，吕德海不太情愿地去医院检查，原本以为只是普通的感冒咳嗽而已，没想到医生将吕德海的女儿和其他家属叫到办公室，告诉他们这个犹如晴天霹雳的消息：“CT检查发现右肺下叶有个4cm的肿块，初步判断可能是肺癌，建议到大医院进一步检查，尽快争取手术机会。”当天，心急如焚却强装笑颜的女儿就带着吕德海直奔杭州。 浙江大学医学院附属第一医院   吕德海在杭州开始一系列的检查：CT、验血、Pet-CT……医生又带来一个新的噩耗：“基本确诊是肺癌，且Pet-CT发现有淋巴结转移。”一家人怎么也接受不了这一残酷的现实， 不过是咳嗽一个月，怎么变成“肺癌”？最后还是医生道出了真相： 慢性咳嗽多数不是肺癌，但对于长期抽烟的老年人、没有感染病因的慢性咳嗽、戒烟后一个月以上咳嗽反而加重者、有肺癌家族史等高危人群来说，则要高度警惕肺癌的可能。及时做胸部CT检查，必要时做支气管镜检查并取活检组织，通过病理检查来确定是否为肿瘤，以及肿瘤的良恶性和分期，这对于后续治疗方案的制定和疗效都有着重要的影响。 肺癌、有淋巴结转移、手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗……面对沉重的事实和五花八门的肿瘤治疗方案，对于家属来说，根本不知道哪个是最适合、最正确的选择？而抗癌之路犹如开工没有回头箭，一旦选错，则可能永远地失去了延长生命的一线机会。 女儿与一家人多次讨论后决定：既然有手术切除肺癌的机会，那就找最有经验的专家来做，将复发的风险降到最低，争取手术根治成功的最大希望。心急如焚的一家人分别通过医生和朋友打听，最终将希望寄托在胡坚主任身上。 对肺癌的恐惧，止步于创新疗法带来的惊喜 4月19日，吕德海住进了浙江大学医学院附属第一医院普胸外科的病房，直到此时，他仍不知道自己患癌的事实。 经过CT、支气管镜等一系列入院检查，吕德海被确诊为：“右肺下叶肺癌伴周围阻塞性改变，右肺上叶磨玻璃结节。病理检查及分型为肺鳞癌，2B期。加之外院Pet-CT发现有淋巴结转移。” 这样的手术病例，即便对于身经百战的胡坚主任也是一个巨大的挑战。 浙江大学医学院附属第一医院普胸外科主任 胡坚教授   一方面，吕德海的肺部肿块虽然可以切除，但从位置上来说属于中央型肺癌，在吸烟的肺鳞癌患者中比较常见。顾名思义，中央型肺癌就是长在肺中央的肿瘤，对重要的支气管、动脉、静脉都有侵犯。如果直接切除，首先不一定能切除干净，而且很可能要切除一侧全肺，这对患者的术后恢复和生活质量影响很大。 另一方面，这名患者同时伴有淋巴结转移，表明看不见的肿瘤细胞已经开始向外蔓延，甚至已经潜藏在了人体各个器官内，而这正是手术无法处理的，所以相当一部分患者术后会复发转移。回忆起来，胡坚主任自己都揪着心：“在以前，这类患者治疗效果通常都不理想，哪怕做了全肺切除，还是会担心癌细胞转移带来的复发，术后5年内的复发率有50%之高，而且一旦复发往往就是晚期。” 在过去，这些患者常通过术前的化疗来争取肿瘤病灶缩小、消灭潜在肿瘤细胞、进而获得更好的手术机会。这种在术前应用的治疗方案也叫新辅助化疗，但这一经典的手段在临床上尚未达到令人满意的疗效，对5年生存率的提升只有5%左右。 然而，随着免疫治疗时代的到来，肺癌手术治疗的格局也悄然迎来了革命性的变化。就在今年，首个PD-1抑制剂用于肺癌患者新辅助治疗的药物适应症在中国获批，这意味着像吕德海这样可以手术的肺癌患者能从免疫治疗中获益、进一步提升手术根治的宝贵机会，更有望大大延长术后无复发的生存期。这项适应症的获批基于一项全球大型临床研究的结果。此前，研究的结果一经公布，立刻在学术界引发了轰动，也给胡坚主任留下了深刻印象：   “研究中，PD-1抑制剂+化疗的新辅助免疫治疗方案，不仅为手术疗效比较差或难以达到完全切除的肺癌患者带来了更多根治性手术切除的治愈机会；更重要的是，术后有24%的患者切除标本在显微镜下看不到任何癌细胞了，术语叫‘病理完全缓解（pCR）’，意味着新辅助治疗的疗效非常好，术后的复发风险也会很低，这种情况在以往几乎是见不到的。简单来说，免疫治疗相比传统的化疗，为手术患者带来了巨大的获益。”   经过病情会诊和家属沟通，胡坚主任建议为吕德海在术前应用PD-1抑制剂联合化疗的新辅助治疗方案，每个疗程为三周。女儿和家属经过讨论，决定听从胡坚主任的专业建议，不急于进行手术，而是先接受新辅助免疫治疗，再根据疗效决定择期手术的时机。   在第二个疗程时，吕德海察觉出一丝真相：如果只是炎症，为什么要输液这么久？由于治疗的副作用，他胃口变差，经常反胃，在他的追问下，女儿道出了患癌的真相。   知道真相的吕德海心里非常难受，对肺癌死亡的恐惧，对家庭未来的迷茫，让他彻夜难眠，暗自落泪。他最担忧的是，这样的绝症，到头来，人财两空，给家庭留下沉重的负担。   住院期间，吕德海（化名）常在浙大一院的花园中舒缓心情 面对患者吕德海的沮丧和消沉，胡坚主任团队一再予以安慰和鼓励，告诉他如今肺癌的治疗手段和疗效已经日新月异，有很大机会根治：要相信我们专业的医护团队，只要积极配合治疗，一定能“搏”一个治愈的希望。   胡坚主任还笑着跟吕德海打赌：“放心吧，做完手术4天你就能出院，相信我们！我们一起选择的治疗方案是最适合你的！”将信将疑的吕德海开始积极配合治疗。术前的最后一次复查中显示：病灶奇迹般地变小了，肿瘤分期明显下降，从2B降为了1B！这意味着手术难度也随之大大降低。他还惊喜地发现呼吸困难、剧烈咳嗽等症状明显减轻，营养状态也有所改善，体重增加，对手术的疗效有了充足的信心。 从“切不干净”到pCR，新辅助免疫治疗让他“逆风翻盘” 转眼间，到了手术那天。经过综合评估，胡坚主任为吕德海采取了创伤更小、保留肺功能更多、术后恢复更快的胸腔镜下袖式肺叶切除术， “简单来说，就是先把占据‘交通要道’的肿瘤切除，然后再把两头正常的支气管像缝袖子一样吻合，完成重建，这样只需要切除一叶肺，损伤比较小。但这么精细的手术要在胸腔镜下完成，确实很有挑战性。”胡坚主任介绍道。 胡坚主任   但在胡坚主任的高超医术下，手术完成得非常成功。令人惊喜的是，术后的标本病理检查显示：“（右下叶）肺组织内未见癌组织……上切缘、下切缘未见癌组织。支气管旁及（7、11组）淋巴结未见转移癌组织。“ 这意味着这次手术后的病理结果达到了所有患者和医生梦寐以求的“pCR”，也就是找不到任何癌细胞。这一切，新辅助免疫治疗功不可没。 更令人喜出望外的是，吕德海等到了胡坚主任的承诺，他真的术后4天就出院了。吃饭、睡觉都很快恢复正常，精神和体力好的不像是刚做了肺癌手术的患者。 胡坚主任说：“吕德海不仅术后恢复良好、没有任何并发症，而且随访半年来，我们在他身上没有发现任何肿瘤学的证据，包括血液检查、CT、B超、活检等手段，都没有发现肿瘤复发的征兆。我们将继续随访下去，期待看到更长期的获益。” 在吕德海身上奇迹般的“逆风翻盘”，胡坚主任说，这不只是个例，而是未来在很多肺癌患者身上都可以成功复制的方法。 和传统治疗方式不同，肿瘤免疫治疗并不是作用于肿瘤本身，而是通过激活患者自身的免疫系统对抗肿瘤。“通俗地讲，肿瘤细胞就是身体内的‘武林败类’，靶向药和化疗药是直接打击，效果直接但容易耐药。免疫治疗药物则是动员人体内的免疫T细胞来‘清理门户’，只要识别出身体内有癌细胞，就可以动员免疫细胞无死角清除。比如吕德海接受新辅助免疫治疗后，其附近支气管及远处淋巴结的那些肉眼看不见的转移癌细胞也被彻底清除干净，即便在显微镜下也无影无踪，大大降低了肺癌术后的复发和转移风险。”   “而把免疫治疗用在手术前还有一个好处，就是可能令分期处于较晚期的肺癌获得更好的手术机会，比如IIIA期的肺癌患者就适合用来降期，有望通过新辅助免疫治疗变成中早期，实现肿瘤的彻底切除，这可能是新辅助免疫治疗获益最大的患者群体。最重要的是，肺癌患者一旦获益，往往能表现出‘长尾效应’，也就是长期无复发生存，这跟化疗比不可同日而语。”胡坚主任解释道。   胡坚主任认为，对于免疫治疗，肿瘤学界的期待远不止于此。总之，免疫时代，一切皆有可能。 […]

细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)是一种T细胞活化的负调控因子，阻断CTLA-4已被证明能够增强T细胞的活化和增殖，包括肿瘤浸润性效应T细胞的活化和增殖。抑制CTLA-4信号传导还可减弱调节性T细胞的功能，这可能有助于T细胞反应性（包括抗肿瘤免疫反应）的普遍提升。其与PD1/PDL1存在协同，使其成为潜在的免疫治疗搭档。其中，纳武利尤单抗（O）+伊匹木单抗（Y）、度伐利尤单抗（D）+Tremelimumab（T）、帕博利珠单抗（K）+伊匹木单抗（Y）等都在肿瘤治疗上进行相应的探索，今天，我们以非小细胞肺癌（NSCLC）为例，看一下这三种方案的疗效： 01 O+Y：CheckMate-227 2020年5月15日，美国药品监督管理局（FDA）基于CheckMate 227研究1a部分，批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于转移性NSCLC成人患者（PD-L1≥1%且无EGFR或ALK基因突变）的治疗，成为全球首个肺癌一线治疗的双免疗法。 CheckMate 227是一项开放性III期临床研究，评估以O药为基础的治疗方案对比含铂双药化疗用于晚期NSCLC患者（包括鳞癌和非鳞癌患者）一线治疗的情况。研究第一部分在评估O+Y与化疗比较时共有两个主要终点：一个是具有PD-L1表达的肿瘤患者的总生存期（OS, 在1a部分评估），另一个主要终点是高肿瘤突变负荷（TMB > 10个突变/Mb，无论PD-L1表达状况如何）患者的无进展生存期（PFS，在1a和1b部分评估）。1b部分：在未表达PD-L1（PD-L1<1%）的患者中评估，与化疗（每3周一次，最多4个疗程）相比，O+Y或者O药联合化疗的疗效。 结果显示：在第1部分中，无论患者PD-L1表达状况如何，与化疗相比，O+Y用于高肿瘤突变负荷（TMB≥10个突变/Mb）患者，研究结果达到共同主要终点PFS。此外，相比化疗，O+Y联合治疗用于PD-L1 ≥1%的一线非小细胞肺癌患者，可以带来更高的总生存期（OS）获益。 在PD-L1≥1%患者中，全球人群和亚裔人群均能持续从O+Y双免疫治疗中得到OS获益，在亚裔人群数据中，双免疫组1年、2年、3年OS率分别为79%、56%和53%，过半患者接受双免疫治疗生存超过了3年，而化疗组这一比例仅为37%。双免中位OS仍然未达到，化疗组中位OS为24.8个月（HR=0.72，95% CI 0.47-1.11），即与单纯化疗相比，双免降低了亚裔患者28%的死亡风险。相比在全球数据中，双免疫组63%、40%和33%的1年、2年、3年OS率，及17.1 vs 14.9月的OS（HR=0.79，95%CI 0.67-0.93）。可以说，双免疫治疗在亚裔患者中的数据毫不逊色。 在ITT人群中（PD-L1≥1%和PD-L1<1%），获益仍显著，亚裔双免疫组1年、2年、3年OS率分别为76%、53%和51%，双免对比化疗中位OS为36.2个月vs 22.9个月（HR=0.66，95%CI 0.48-0.92），与单纯化疗相比，双免降低了亚裔患者34%的死亡风险。而全球双免疫组1年、2年、3年OS率分别为62%、40%和34%，双免对比化疗中位OS为17.1个月vs 13.9个月（HR=0.73，95%CI 0.64-0.84）。证实了亚裔患者与全球的整体人群获益旗鼓相当。 CheckMate-227研究中的安全系数要明显优于化免联合，并优于化疗本身。此次亚裔患者安全性分析再次证实，亚裔患者与全球安全性数据基本一致,尚未发现新的安全信号。 02 D+T:POSEIDON 2022 年 11 月 10 日，FDA已批准tremelimumab（Imjudo）与durvalumab（Imfinzi）和铂类化疗联合用于治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，且无致敏EGFR突变或ALK畸变。本次批准是基于 POSEIDON 3期试验数据，在随访4年后，总体生存率显著提高，为肺癌患者提供了一种双免疫联合疗法的新选择。 Tremelimumab是一款抗CTLA-4单抗，通过阻断T淋巴细胞表面的CTLA-4的活性，加强T细胞的活化并增强对肿瘤的免疫应答，从而促进癌细胞死亡。Durvalumab则是一款抗PD-L1抗体，此前已在非小细胞肺癌、小细胞肺癌、尿路上皮癌及胆道癌获批适应症。D+T双免组合在许多癌种中展现很好的疗效。 POSEIDON (NCT03164616) 3期临床研究是一项随机、多中心、主动对照、开放标签研究，针对未接受过系统治疗的转移性 NSCLC 患者。患者被随机分配到三个治疗组之一： （1）tremelimumab、durvalumab 和铂类化疗 4 个周期，然后每 4 周进行一次 durvalumab 和维持化疗。患者在第 16 周接受第五剂曲美木单抗治疗； （2） durvalumab 加铂类化疗 4 个周期，随后进行 […]

3月10日，《青春有你3》选手蒋智豪选手发文，自己罹患肺癌晚期，目前正在与病魔作斗争。 他在微博上晒出了自己的“全身骨骼显像、骨盆静态显像及双足静态显像及双膝CT影像”报告，报告上显示肿瘤已经弥漫性骨转移。 蒋智豪在微博上写道： 消失的这段时间里，我没有闲着，我在努力和病魔作斗争。这个病让我最爱的妈妈在六年前离开了我…… 没想到这么快到我自己身上了。肺癌晚期这四个字是我消失的原因。 我不抽烟，但却在26岁的年纪要去和他抗争。我真的很辛苦……身体和心理上的痛苦让我想过无数次要结束我这短暂的一生。这个病让我变得很陌生，我站在镜子前甚至都认不出自己，我不敢告诉大家，我只想自己一个人躲起来。是我的家人和身边几个挚友把我从漩涡里拉了出来，让我有勇气去面对剩下的时间。让我可以好好的和大家告个别，也让我和曾经的自己说再见，我还是会努力生活，希望可以多陪伴家人和朋友一些时间！好了以前的故事就讲到这了，我走啦…… 最后希望大家都健健康康，愿天下无癌！ –01– 肺癌会遗传吗？ 肺癌具有遗传基因易感性，也就是指罹患肺癌的可能性比一般人高，并不是家族中有肿瘤患者就代表其他人都一定会患肿瘤疾病。 如果家族中有近亲属患过肺癌，这在一定程度上会增加您的肺癌患病风险。尤其是对于年轻的（小于50岁）、不吸烟的女性人群，这种遗传易感性表现的更为显著。 多项研究表明：有家族史的患者相比一般人群，患肺癌风险仅高7.2%。 当一个家族的长辈是易患肿瘤的遗传因素，其后代有一定概率遗传此类基因，从而导致其罹患癌症的风险增加。因此便有可能出现一个家族中出现多个肿瘤患者的情况，同时一些环境因素和个人生活习惯都会影响肿瘤的发展。 –02– EGFR T790M胚系突变与家族遗传性肺癌 2020年5月，《Oncologist》发表了一篇EGFR T790M胚系突变肺癌家族史的案例报告：在该家族中，10名携带EGFR T790M胚系突变，其中有5名（50%）被诊断为肺癌，表明EGFR T790M胚系突变与家族遗传性肺癌有关，并在后续的治疗中，可从奥希替尼靶向治疗中获益。 该患者是一名27岁男性，吸烟10年以上（7.5包年），既往无明显病史。 2017年2月，他出现左胸痛，CT显示左上叶有肿块，心包积液少，右下叶有结节。 2017年5月，他接受了左上叶切除，淋巴结清扫和部分心包切除术，术后病理诊断为肺腺鳞癌（ASC）。 2017年6月，CT发现纵隔淋巴结肿大及心包增厚，提示转移。 ▲ 腺鳞癌的病理图像 在征得患者同意后，将手术获得的组织样本进行了 YuanSu 450（NGS大panel）肿瘤相关基因检测 。通过比较患者的肿瘤DNA样本和匹配的全血胚系参考样本来鉴定胚系突变。检测结果发现，该肿瘤具有两个激活突变，EGFR T790M胚系突变（频率为50.7％，杂合）和 L858R体系突变（频率为1.3％），其他突变未检测到。【PS.如果用血液ctDNA检测，在具有T790M胚系突变的患者中，cfDNA中的T790M等位基因频率（AF）约为50％，高于EGFR体系驱动基因突变。】 由于患者中发现了T790M胚系突变，随后便从患者的亲属中采集唾液样本进行 sanger测序（一代测序，金标准）验证；结果发现，其一级亲属和二级亲属中分别有60%（3/5）和 67%（6/9）是T790M胚系突变携带者，并且其中 67%（2/3）和 33%（2/6）已被诊断为肺癌，表明EGFR T790M胚系突变与家族遗传性肺癌相关。 ▲ 病人家系谱：该系谱显示了癌症的家族史、基因分型结果和T790M胚系突变携带者的状态。报告了诊断时的年龄(dx)，死亡年龄和突变状态。正方形表示男性，圆形表示女性。黑色指的是罹患癌症的人，灰色指的是携带有EGFR T790M胚系突变但尚未患肿瘤的人。（W:EGFR T790M胚系野生型；M:EGFR T790M胚系突变型） 另外，根据OrigiMed实验室提供的检测结果，在中国NSCLC患者中，EGFR T790M胚系突变的频率低于美国和日本患者（0.08% vs 0.54%）。   ▲ 已报道的EGFR胚系突变病例汇总 患者2017年6月份检测到EGFR T790M胚系突变（并携带L858R体系突变），随后于2017年6月28日开始口服奥希替尼治疗。一个月后，患者的心包和左胸腔积液被吸收，肺淋巴结变小，三个月后，患者的症状进一步改善，根据RECIST v.1.1标准，临床反应被分类为完全缓解（CR）。患者接受奥希替尼治疗30个月（至2019年12月），并没有出现与药物有关的重大不良事件。   ▲ […]

2018年，免疫治疗获得诺奖，成为最热门的的抗癌疗法。不过近几年，靶向治疗又再次回到了抗癌舞台的中心，不但在传统的单抗类靶向药上衍生出了双特异性抗体、抗体偶联药物等新型靶向治疗方法，还涌现了一批新的治疗靶点。 1 胃癌新靶点CLDN 18.2 CLDN 18.2是胃粘膜中的一种紧密连接蛋白，正常情况下负责将相邻的胃粘膜上皮细胞紧紧锁在一起，防止胃中的食物和消化液从细胞间隙漏到人体内环境里。 而在肿瘤中，CLDN 18.2广泛存在于胃癌、胰腺癌、胆道癌等多种消化道肿瘤中，参与肿瘤的增殖、分化和迁移[1]。目前已有几种靶向CLDN 18.2的治疗方法。 Zolbetuximab是首个CLDN 18.2靶向药。在不久前的ASCO胃肠道肿瘤研讨会上，德克萨斯大学的David Wang博士公布了Zolbetuximab联合mFOLFOX6化疗治疗晚期胃癌的研究结果[2]。 相比于单独使用mFLOFOX6化疗，Zolbetuximab的加入将晚期胃癌患者的中位无进展生存期从8.67个月延长到10.61个月，中位总生存期从15.54个月延长到18.23个月，患者的死亡风险和进展风险均下降了25%。 Zolbetuximab联合mFLOFOX6，降低晚期胃癌患者25%死亡风险 我国创胜集团也有一款自主研发的CLDN 18.2靶向药TST001，具有更强的ADCC活性和CDC活性，能更好的引发免疫反应清除肿瘤。在CLDN 18.2阳性胃癌患者中，一线TST001联合化疗取得了73.3%的客观缓解率和100%的疾病控制率[3]。 15例可评估患者在TST001治疗后，大部分肿瘤不同程度缩小，11人客观缓解 此外，国内科济药业还有一个靶向CLDN 18.2的CAR-T疗法CT041。在晚期胃癌患者中，CT041获得了57.1%的客观缓解率和75%的疾病控制率，6个月生存率达到了81.2%[4]。 CT041治疗后6个月，仍有80.1%的患者存活 2 肺鳞癌靶点mTOR 非小细胞肺癌一直是靶向治疗的重点领域，EGFR、ALK、ROS1等诸多靶点都在非小细胞肺癌的治疗中大放光彩。不过，能受益于靶向治疗的主要是非小细胞肺癌的一个亚型——肺腺癌，而另一个主要亚型肺鳞癌，却只有极少患者可以使用靶向治疗。 虽然肺鳞癌中EGFR等传统治疗靶点突变的很少，但大约有三分之一的肺鳞癌患者具有KEAP1/NRF2通路的突变。这一突变可以增加癌细胞对放疗、化疗、靶向治疗甚至免疫治疗的耐受能力，变得“百毒不侵”，也让相关患者变得难以治疗，生存期很短。 去年，一款名叫Sapanisertib的药物显示出对KEAP1/NRF2通路突变患者的治疗潜力，它靶向KEAP1/NRF2通路下游的mTOR分子，在晚期难治性肺鳞癌患者中取得了27%的客观缓解率和8.9个月的中位无进展生存期[5]。目前，Sapanisertib联合PD-1治疗晚期NRF2突变肺鳞癌的研究也在进行之中。 Sapanisertib治疗NRF2突变肺鳞癌患者的效果 参考文献： [1]. Cao W, Xing H, Li Y, et al. Claudin18. 2 is a novel molecular biomarker for tumor-targeted immunotherapy[J]. Biomarker Research, 2022, 10(1): 1-21. [2]. Shitara K, […]

肺癌是目前最常见且致死性最高的恶性肿瘤；一部分患者会出现咯血症状，咯血是临床常见症状之一，程度可从痰中带血丝到无痰情况下的大量咯血。 引起咯血的疾病虽然以呼吸系统疾病最为多见，但是循环系统疾病、血液系统疾病、先天遗传性疾病及中毒等，均可导致支气管黏膜或病灶毛细血管渗透性增高，或黏膜下血管壁溃破，从而引起咯血。 肺癌患者为什么会咯血？ 肺癌患者之所以会咯血，主要有三个方面的原因。 第一个原因就是癌细胞生长过快，得不到充分的营养，会出现坏死的情况，肿瘤坏死就会流血。这些血液会随着支气管到达气管，患者就会出现咯血的症状。 第二个原因：是肿瘤已经侵润到了血管，会少量的出血，患者就会咯血，这种原因导致的咯血血量不是很多，大多数情况下只是带有一些血丝。不过也有例外的情况，当肿瘤浸润到了大血管的时候，就会引发大咯血，出血量非常大，会有死亡的威胁。 第三个原因：就是治疗肺癌的药物影响，有些药物会影响骨髓造血，白细胞和血小板会降低，不仅会在皮肤上出现瘀斑，还会出现咯血的问题。 咯血定义及咯血量判断 咯血是指喉以下呼吸道任何部位出血经口腔排出。 咯血量判断： 大量咯血：24 小时内咯血 >500 ml 或 咯血量 >100 ml/次； 中等量咯血：24 小时内咯血在 100-500 ml； 小量咯血：24 小时内咯血 <100 ml； 由于气道分泌物的存在，血液可能淤积于肺内等，故临床实际中在关注咯血量的同时还应当考虑咯血的持续时间、咯血的频度以及机体的状况，从而综合考虑咯血的预后和危险性。 肺癌患者咯血病因及相应特点 任何类型肺癌或任何转移到支气管腔内或肺实质的肿瘤均可导致咯血。 病因主要包括：肿瘤相关血管生成，肿瘤破溃，肿瘤坏死，肿瘤侵犯气道周围血管结构，咳嗽等强烈刺激，有创性检查（支气管镜、穿刺活检等）及系统性治疗（抗血管药物如贝伐珠单抗、安罗替尼等）。 以上原因导致肺部正常血管损伤或新生血管生成，在此过程中血管生长因子可促进支气管动脉增生，导致血管壁变薄较易发生破损出血，从而产生咯血。 少量咯血较大咯血更为常见，鳞癌患者发生大咯血概率最高，这与肿瘤生成、肿瘤空洞形成以及侵犯中央气道相关；而治疗后出现咯血则与癌性空洞、肿瘤坏死相关。 咯血的伴随症状 ➤ 伴发热：肺炎、肺结核、支气管扩张、肺脓肿、流行性出血热、肺梗死等。 ➤ 伴胸痛：大叶性肺炎、肺梗死、肺结核、支气管肿瘤等。 ➤ 伴呛咳：支气管肺癌、支原体肺炎等。 ➤ 伴脓痰：肺脓肿、支气管扩张、空洞性肺结核并发感染、化脓性肺炎等。 ➤ 伴皮肤粘膜出血：见于血液系统疾病、流行性出血热、肺出血型钩端螺旋体病、风湿病等。 ➤ 伴黄疸：大叶性肺炎、肺出血型钩端螺旋体病、中毒性肺炎、肺梗死等。 ➤ 伴口腔及外生殖器粘膜溃疡：结缔组织疾病等。 ➤ 伴杵状指/趾：支扩、肺脓肿、原发支气管肺癌 咯血的治疗 治疗原则：根据患者病情严重程度和病因确定相应的治疗措施，包括止血、病因治疗、预防咯血引起的窒息及失血性休克等。 常规治疗 监测生命体征及确定咯血量：监测血压、脉搏、呼吸、体温、尿量等，确保生命体征平稳，并记录咯血量。 * 要尽快确定是否为大咯血和是否需要立即抢救，应警惕非显性出血，血液淤积于肺部更易发生呼吸衰竭。 呼吸道管理及吸氧：保持呼吸道通畅，休克、窒息、先兆窒息或低氧血症患者给予氧疗。 * 大咯血发生时首先确保呼吸道通畅，必要时行气管插管，气管插管指证： ①严重的呼吸急促； ②咯血及分泌物无法有效排出； ③严重的换气障碍/逐步加重的低氧血症； ④血流动力学不稳定； ⑤快速持续的咯血 […]

终于来了！ 就在上周，一款具备里程碑意义，在江湖中有着「神仙抗癌药」名头的ADC类抗癌药物——DS-8201终于在中国获批上市了！ 对癌症患者们而言，这可能是继PD-1免疫治疗上市后最重要的一个消息。 DS-8201的获批上市，在某种程度上意味着我们的癌症治疗可能迈入了一个全新的领域：ADC（抗体偶联药物）的时代。 2023年2月24日，国家药品监管局（NMPA）在其官方网站宣布：由阿斯利康和第一三共联合开发和商业化的ADC药物DS-8201 (英文商品名Enhertu、中文商品名优赫得)已获得上市许可，获批适应症为HER2阳性乳腺癌。 而这仅仅只是一个开端，相信在未来，肺癌、胃癌等多个中国高发的癌症种类都将陆续获批，受益于DS-8021这款神奇的药物，癌症患者也将迎来革命性的疗效突破，有望迈入“治愈”的大门。 到底DS-8201如何当的起如此赞誉？我们先从2019年一个火爆全网的病例说起。 01 用药两个月 濒危患者「起死回生」？ 2019年，Twitter上有一张“爆红”的癌症治疗病例在医生和医疗媒体中火了一把，就是下面这张图： 这张图片来自于一位法国的肺癌患者，在这张PET-CT对比图中，左图中密密麻麻的黑点就是这位患者的肺癌转移病灶。 在抗肿瘤治疗中，患者一旦产生了如此之多的转移病灶，基本都已处于病危的终末期了。这位患者的医生想尽了办法，都没有逆转患者的病情。直到最后医生敏锐注意到患者在基因检测中存在Her2插入第20外显子突变，于是推荐患者加入了针对Her2突变的ADC类药物DS-8021临床试验。 两个月后，奇迹发生了！ 患者从卧床不起的病危状态迅速恢复为正常状态，而时隔两个月再次进行PET-CT检查，让所有医生大跌眼镜的结果出现了——患者所有的病灶基本都消失了。 几乎从未有过哪种抗癌药物能让如此之多的转移病灶迅速消失，这场奇迹的主角，ADC类抗癌药物DS-8201也就此一战成名，在业界被冠以「神仙抗癌药」的称呼。 很多读者可能不理解，DS-8201属于的ADC类抗癌药物到底是什么意思？ 事实上，ADC药物的全名叫做抗体偶联药物。它的抗癌原理就像是生物导弹，可以精准锁定癌细胞，定点爆破。 它有两个核心的功能组成部分：一个是抗体，二个是化疗药，这两者通过特殊的连接物结合到一起。抗体部分负责精准地找到癌细胞，“剧毒”的化疗药部分，负责对癌细胞一击必杀，兼具了抗体药物的靶向性和化疗药的强大杀伤力。 自2000年第一款ADC诞生后，20年的时间里共获批了七款ADC药物，可谓是发展迅速。而DS-8201，正是其中最闪亮的一个。 单个病例并不能说明问题，随后DS-8201的舞台来到了对抗Her2阳性的晚期乳腺癌之上。 02 乳腺癌初展峥嵘 创造抗癌药物历史 2020年12月8日，在国际顶尖的肿瘤学术会议——圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS，乳腺癌最权威的肿瘤学术会议之一）中，DS-8201针对晚期Her2阳性乳腺癌患者的临床研究DESTINY-Breast01数据更新，引得无数关注，这款神仙抗癌药带来了超乎想象的临床成绩：DESTINY-Breast01临床共纳入了184例晚期Her2阳性的乳腺癌患者接受DS-8201的单药治疗，患者既往经治中位线数为6线，本次更新数据截至2020年6月8日，中位随访时间从11.1个月延长至此次的20.5个月。 本次更新的临床数据中，DS-8201创造了突破历史的临床数据： ● 客观缓解率（ORR）为61.4%； ● 中位缓解持续时间（DOR）为20.8个月； ● 疾病控制率（DCR）为97.3%； ●中位无进展生存期（PFS）为19.4个月； ● 预计12个月和18个月生存率分别为85%和74%，初步的中位生存期为24.6个月。     作为普通读者，这些数据可能有些陌生，但在乳腺癌治疗领域，DS-8201的这项数据完全可以用「史无前例」来形容： 此次临床中，DS-8201的平均入组患者为6线治疗，也就意味着入组的患者都是经历过多种抗肿瘤治疗，几乎已经来到「山穷水尽」的边缘了。 而DS-8201彻底颠覆了这一既往认知，在这部分患者中仍然创造了有效率（疾病控制率）97.4%的奇迹。 不仅有效率高，有效时间也很长，DS-8201治疗的中位缓解持续时间（DOR）为20.8个月，最新中位无进展生存期（PFS）为19.4个月，预计12个月和18个月OS率分别为85%和74%，初步的中位OS为24.6个月，都是Her2阳性乳腺癌治疗史上史无前例的数据。 随着针对乳腺癌的临床研究，它的优异数据日趋完善。在癌症治疗最顶级的会议——2022年美国ASCO年会上，纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Shanu Modi博士汇报了DS-8201的最新临床数据，让所有参会的顶级专家就在现场出现了「掌声雷动，经久不息」的状态，这在抗癌药物的历史上几乎是绝无仅有的。   03 肺癌治疗「再显神威」 92%患者病情被控制 如果说乳腺癌是DS-8201的牛刀小试，那么它在肺癌患者中的疗效，进一步让它“神仙抗癌药”的赫赫威名被大众熟知了。 在乳腺癌之后，研究者们进行了DS-8201针对肺癌患者（HER2表达阳性）进行了临床试验。研究人员一共招募了91名HER2阳性的非小细胞肺癌患者，其中95%都以前接受过铂类化疗，66%接受过PD-1治疗，中位接受了6.9个月的DS-8201治疗。 在DS-8201的治疗下：91名患者中1人完全缓解，49人部分缓解，客观缓解率达55%。84人的肿瘤不同程度缩小，疾病控制率达92%。 中位随访13.1个月后，44名患者仍存活，15名患者仍在接受治疗。中位缓解持续时间、中位无进展生存期和中位总生存期分别为9.3个月、8.2个月和17.8个月。 在经过多线治疗的肺癌患者中，DS-8201能取得如此优异成绩，也是实属令人惊喜的。相信DS-8201有了乳腺癌在中国适应症的获批，肺癌适应症也就在不远的未来了 04 在其它领域仍有斩获 目前，在全球范围内，“神仙抗癌药”DS-8201已经在不同地区获批上市了7种适应症：HER2突变型非小细胞肺癌、HER2低表达乳腺癌、胃食管交界处腺癌 […]