菠菜

作者：菠菜 4月28日，拜耳宣布：美国FDA批准瑞戈非尼（英文商品名：Stivarga）用于多吉美耐药的晚期肝癌患者；相比于安慰剂，瑞戈非尼可以减少38%的死亡风险，并且延长患者2.8个月的生存期。 等了十年，终于等到了肝癌新药。2007年11月19号，FDA批准了靶向药索拉非尼（多吉美）用于不可手术的晚期肝癌患者，之后一直到现在，这十年的时间，FDA没有批准过任何的肝癌新药。 FDA这次批准瑞戈非尼是基于一个大型的三期临床试验[1]，招募了573位患者，分成两组，接受瑞戈非尼+最佳支持治疗或者安慰剂+最佳支持治疗，临床数据显示：瑞戈非尼这一组的患者有效率11%，中位生存期10.6个月，而接受安慰剂治疗的患者的有效率4%，中位生存期7.8个月。具体数据如下： 肝癌一直是我国的高发癌种。根据全国肿瘤中心发布的权威的数据：2015年我国肝癌患者预计新发47万，男性患者占34万，女性13万。针对60岁之前的男性，肝癌是发病率和死亡率最高的肿瘤。男性压力大，熬夜多，喝酒也多。 对于肝癌的一线治疗，FDA唯一批准的靶向药是多吉美。临床数据显示：单药多吉美的有效率只有2%（安慰剂组是1%），中位生存期10.7个月（安慰剂7.9个月[2]。确实国内不少的医生和患者反映：多吉美的有效率低，副作用也不小，还不便宜。不过好消息是，有些不错的药物已经显示出了比多吉美更好的临床效果，比如我们之前报道的靶向药E7080和免疫治疗药物PD-1抗体，目前都在强势的冲击一线治疗，有效率高，副作用小，具体参考这里：十年磨一剑：肝癌一线治疗添新战将！ 对于，肝癌的二线治疗，除了今天获批的瑞戈非尼，PD-1抗体的效果也不错，前天我们刚刚科普过，具体参考这里：权威发布：PD-1抑制剂对肝癌疗效显著，控制率64% 期待，更多新药拯救晚期肝癌患者。 参考文献： [1]Bruix, J., et al., Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet, 2017. 389(10064): p. 56-66. [2]Llovet, J.M., et al., Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med, 2008. 359(4): p. 378-90.

作者：菠菜 异病同治是一个很有意思的肿瘤治疗方法：同一种靶向药，可能对不同的肿瘤都有效。举个例子： BRAF是黑色素瘤中的常见基因突变，这些患者可以使用达拉非尼联合曲美替尼的联合治疗方案，有效率超过60% ，FDA已经批准上市。据统计，大约1%-2%的肺癌患者也有BRAF突变，那是否也可以使用这个联合方案呢？最新的临床数据表明：BRAF突变的肺癌患者也使用这两种药，疾病缓解率高达63%。 所以，我们可以用治疗黑色素瘤的药治疗肺癌，效果看起来还不错。 再举个例子： HER-2是乳腺癌的常见靶点，大约20%的乳腺癌患者有HER-2扩增，使用赫赛汀效果很好，FDA在20年前就批准上市了；同样，大约12%-20%的胃癌患者也有HER-2扩增，使用赫赛汀效果也不错，FDA也批准了。 所以，我们也可以用治疗乳腺癌的药治疗胃癌，效果看起来也不错。   异病同治看起来很有意思，肿瘤药物这么多，互相借鉴呗。不过，理想很丰满，真正到了实践中就没有这么简单。 跟恶黑一样，有些肠癌患者也有BRAF突变，不过使用BRAF抑制剂——威罗菲尼治疗，有效率很低，21位患者，只有1位有效，有效率不到5%。要知道，威罗菲尼对BRAF突变的恶黑患者的有效率高达60%，这下差了十几倍。不过，科学家和临床医生并没有放弃，终于，他们发现：对于BRAF突变的晚期肠癌患者，使用EGFR抗体爱必妥+化疗药伊立替康+BRAF抑制剂威罗菲尼，有效率可以达到16%，控制率高达67%，详情参考：老药“别”用治肠癌: 效果拔群！ 跟乳腺癌一样，有些肠癌患者也有HER-2扩增，单独使用HER-2抗体赫赛汀效果也很差。同样，科学家和医生们也是在努力的探索，终于有了一个堪称重磅的大发现。 前段时间召开的AACR年会，公布了一项重磅研究成果：33位HER-2基因阳性的晚期肠癌患者，同时使用两个靶向药——HER-2抗体赫赛汀（HercePtin）和HER-2抑制剂拉帕替尼（Lapatinib）治疗，10位患者肿瘤明显缩小，有效率30%，包括2位患者肿瘤完全消失；13位患者的肿瘤稳定不长大。所以，33位患者中，23位患者的肿瘤得到了控制，疾病控制率高达70%。 注意：这些患者的RAS基因不突变，HER-2阳性的定义为免疫组化2+或者3+，同时FISH阳性，可不是基因检测的HER-2突变，突变和扩增不是一回事。  图片来自2016年《Lancet Oncol》 没错，这些患者是同时使用两个HER-2靶点的靶向药，双管齐下，效果很不错。可能有些患者有点懵，这些数据到底哪里好，居然称之为重磅研究成果？ 事实是这样的： 1：疗效确实惊人。这33位患者都是重度治疗的患者，平均接受过5种药物治疗，最后肿瘤都进展了，可以认为是一些无药可用的患者，如果不参加这个临床试验，他们大概率只能回家等着了。更重要的是：有两位患者的肿瘤完全消失。对于这些多线治疗失败的晚期肠癌患者，能让肿瘤完全消失，非常不容易；更可贵的是，其中一位患者已经活过了3年，依然没有任何耐药的迹象，只能用奇迹来形容。 2：HER-2可能是肠癌的一个新靶点。有些肠癌患者会羡慕肺癌的患者：花几百块做个基因检测，有了EGFR突变，吃吃易瑞沙或者特罗凯，耐药之后还有9291等抗癌神药，即使晚期，患者也可以轻轻松松快快乐乐的活过几年。肠癌却几乎没有太好的靶点：部分患者会有EGFR的高表达，同时KRAS不突变，可以考虑使用EGFR抗体爱必妥联合化疗，效果还凑合。如果今天这个研究成果如果可以在大规模的临床试验中得到证实，HER-2有望成为一个非常不错的靶点。3：副作用不大。33位患者中，大部分患者都只是轻微的腹泻、疲劳和皮肤反应，只有一位出现了严重的腹泻，4位患者有严重的疲劳，1位患者有严重的皮肤反应。耐受性很好。 最后，说点题外话，给大家讲讲这项临床研究背后的故事，向伟大的科学家和临床医生们致敬： 一批有理想有抱负的意大利科学家，深感于目前肠癌治疗的困境：有些KRAS不突变的肠癌患者对EGFR抗体治疗很敏感，效果很好，有些患者根本没有效果，他们想知道为啥这些患者就是无效？ 于是这帮人就进行了一些有趣的研究工作：他们从肠癌患者身上取下肿瘤组织，进行各种基因检测，包括EGFR、KRAS、BRAF和HER-2等，然后经过各种复杂的处理把这些肿瘤“嫁接”到老鼠身上，对，就是把人的肿瘤放到老鼠身上。接下来，他们在老鼠身上进行各种药物的试验，化疗、靶向、放疗、化疗+靶向等等。 经过一段时间的研究，他们有一个发现：KRAS不突变但HER-2扩增的患者对EGFR抗体治疗无效。那么，既然靶向EGFR杀不死肿瘤细胞，那靶向HER-2是不是可以呢？毕竟，HER-2已经有不少靶向药了，包括赫赛汀和lapatinib。所以，他们接下来就在老鼠身上进行了一些研究，给老鼠打各种不同的HER-2靶向药。最后发现：只有同时使用赫赛汀和lapatinib才能控制肿瘤生长，单用任何一个药物都不行，具体的数据如下图： 红线是联合组，可以看到肿瘤一直没有变大 基础研究有了，他们接下来就开始招募患者进行临床试验，也就有了今天这个研究成果，从2011年在老鼠身上发现这个现象，到2017年公布33位患者的临床数据，这一路不容易，点赞点赞。 参考文献：[1]Planchard D, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with previously treated BRAF(V600E)-mutant metastatic non-small cell lung cancer: an open-label, multicentre phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016 Jul;17(7):984-93.[2]Kopetz […]

作者：菠菜 4月20号，权威医学杂志《柳叶刀》发布了PD-1抑制剂Opdivo针对晚期肝癌的数据[1]：在一个由全球262名患者（包括香港、日本和新加坡的）参与的二期临床试验中，单药使用Opdivo的有效率在15%-20%，疾病控制率超过60%，9个月生存率74%；3-4级副作用的比例20%。 肝癌难治。国内大部分的肝癌患者，发现就是晚期，没有了手术的机会。 目前，对于晚期肝癌患者来说，主要治疗手段是介入、射频等局部治疗和化疗、靶向等全身治疗为主。FDA唯一批准的肝癌靶向药是多吉美，三期临床数据显示多吉美单药针对肝癌只能使2%的肝癌患者肿瘤缩小30%，中位生存期10.7个月[1]），不少医生和患者都反应多吉美的效果并不好，副作用还不小。另外，瑞戈非尼和乐伐替尼（E7080）目前也已经有不错的临床数据，可以看☞一个屡创奇迹的抗癌新药-E7080 不过，随着PD-1抑制剂的面世，肝癌患者们迎来了新的、更加充满希望的选择。之前我们就报道过咚友地藏父亲经过三种靶向药+PD-1抗体治疗之后，肿瘤完全消失的奇迹，具体看看☞三种靶向药+PD-1抗体：爸爸的肿瘤消失了 这次《柳叶刀》杂志详细解读了这次临床数据，我们一起再来复习一下。这个临床试验代号Checkmate-040，主要用来评估Opdivo在肝癌患者中的剂量和有效率。 48名患者，控制率65% 其实，很早之前，大约在2015年，菠菜就科普过这个一期临床试验：招募了51位患者，PD-1抗体的使用剂量从0.1mg/kg到10mg/kg，2周一次。 在48名可评估的患者中，7名患者肿瘤缩小至少30%，其中三名患者肿瘤完全消失，有效率15%；另外24名患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率高达65%；多吉美的使用并不会影响PD-1抗体的使用效果。具体数据如下： 经过这个临床试验，研究人员认为3mg/kg，2周一次是最佳剂量，所以进行了更大规模的临床试验，具体看下一个试验。 214名患者，控制率65% 临床设计：招募214名晚期肝癌患者，单药使用Opdivo，剂量3mg/kg，2周一次。参加临床试验的患者包括未过未使用过多吉美、使用多吉美之后耐药或者副作用不耐受；也包括部分乙肝或者丙肝病毒感染的患者。 临床数据：42名患者的肿瘤缩小至少30%，客观有效率20%，中位持续有效时间9.9个月； 可以使另外的96名患者的肿瘤稳定不进展，疾病控制率高达64%； 9个月生存率74%；各组患者的详细临床数据如下： 副作用：发生3-4级副作用的比例20%。常见的副作用包括：乏力、瘙痒和皮疹。 PD-L1高表达，PD-1有效率就高吗？ 研究人员同时也分析了这总共262位肝癌患者中，PD-L1高表达和低表达的患者的有效率情况，发现：PD-L1高表达的患者有效率略微高一点点，27% VS 12% 和26% VS 19%，还需要更多的临床数据才能确定PD-L1高表达的患者是否有效率更高。 根据目前的这俩临床数据分析： 1：肝癌患者使用PD-1抗体是安全的，副作用比较高的是转氨酶升高，可控； 2：有效率高达15%-20%，多吉美只有2%，另外疾病控制率达到了60%以上，患者的中位生存期可以达到15个月，远远优于目前肝癌在临床治疗中采取的常规治疗手段。 3：大部分有效的患者在3个月之内可以观察到肿瘤缩小。 据了解，目前国内已经开展PD-1抗体针对肝癌患者的临床试验，应该不止一个，有的已经开始入组，想入组的患者可以寻找就近的大型三甲医院咨询入组情况，或者填写下面的调查问卷，咚咚也会努力帮助大家争取福利。 参与方式： 1：直接扫描下面的二维码填写调查问卷 2：点击右边☞戳戳戳，打开问卷链接，填写调查问卷   参考资料： [1]El-Khoueiry, A.B., et al., Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion […]

作者：菠菜 这两年，肿瘤治疗领域，最大的进展，无疑是免疫治疗，尤其是PD-1/PD-L1抗体。最新的临床数据显示：PD-1抗体可以将恶性黑色素瘤患者的5年生存率从17%提高到34%，直接翻倍；将非小细胞肺癌患者的5年生存率从4%提高到16%，翻了4倍。PD-1抗体药物确实给了部分患者长期生存的机会。 但是，许多大规模的临床试验都证明：针对大部分实体瘤，PD-1/PD-L1单独使用的有效率只有20%-40%。所以，我们更关心：如何区分这20%-40%的患者？哪些患者使用PD-1抗体更容易有效，或者哪些患者很难起效？ 一个最新的临床研究发现[1]： 相比于没有发生肝转移的恶黑来说，发生肝转移的患者使用PD-1抗体，有效率降低了一倍（71.4% VS 33.3%），PFS最高降低了6倍（18.5个月 VS 2.7个月） ；非小细胞肺癌患者也有同样的趋势。 恶性黑色素瘤 来自加利福尼亚大学的研究人员分析了两套独立的临床数据，都发现肝转移的恶黑患者使用PD-1抗体的有效率低。这两套数据主要来自于大名鼎鼎的一期临床试验-Keynote 001。虽然Keynote 001是一个一期临床，但是招募的患者数量很多，而且这些临床数据也直接导致了FDA在2014年9率先批准Keytruda用于恶黑患者。 第一套数据：一共113位恶黑患者，分成肝转移组和未肝转移组，统计使用了PD-1抗体之后的效果。肝转移组的有效率是33.3%，未肝转移组的有效率是71.4%，差了一倍；肝转移组的中位无进展生存期PFS是2.7个月，未肝转移组的PFS是18.5个月，差了6.8倍。具体数据如下：   第二套数据：一共223名患者，也是按照肝转移情况分成两组。肝转移组的有效率是47.5%，未肝转移组的有效率是70.8%；两组的PFS分别是5.1个月和20.1个月，差了将近4倍。具体如下： 值得注意的是，研究人员同时分析了恶黑患者发生肺转移对PD-1抗体有效率的影响，结果发现：跟肝转移不一样，肺转移对PD-1抗体的影响比较小，甚至肺转移的患者好像有效率稍稍高一点点。 非小细胞肺癌 一看肝转移有这么大的影响，这些研究人员坐不住了，继续分析了肝转移对非小肺癌患者使用PD-1抗体的影响。一共研究了165位患者的数据，其中46位肝转移，119位没有发生肝转移，数据也是来自于Keynote-001。结果发现：没有肝转移的患者的有效率是56.7%，有肝转移的有效率是28.6%，降低了一半；PFS也同样降低了一半，4个月 VS 1.8个月。具体数据如下： 所以，综合上面的三组数据，我们可以看到：肝转移的恶黑和肺癌的患者使用PD-1抗体的有效率好像比不转移的低。 那么问题来了，为什么肝转移的患者有效率比较低呢？研究人员做了很简单的探索，发现肝转移的恶黑患者的肿瘤中CD8+ T细胞的比例比较低，但是PD-1和PD-L1的表达并没有差异，具体数据如下图。 不过，为什么肝转移会导致肿瘤中CD8+ T的比例减少，这个问题目前好像还没有答案，我们只能期待更多的研究。 顺便说一下：肝脏是一个很神奇的器官，既担负着消化、代谢和内分泌调节的功能，近年来的研究也发现肝脏具有一定的免疫功能，肝脏里面有很多免疫相关的细胞。在这篇论文中，研究人员也有提到一个问题：既然肝脏具有如此重要的免疫调节功能，是否肝转移的患者的全身的免疫系统会有一定程度的损伤呢？这仅仅是个疑问，还需要更多的基础研究来告诉我们到底发生了什么。   参考文献： [1]Tumeh, P.C., et al., Liver Metastasis and Treatment Outcome with Anti-PD-1 Monoclonal Antibody in Patients with Melanoma and NSCLC. Cancer Immunol Res, 2017.

作者：菠菜、萝卜 毫无疑问，KRAS基因突变，是目前世界上最难对付的基因突变。 各种临床数据都已经证明：相比于KRAS不突变的患者，KRAS突变的患者生存期比较短。更可怕的是，KRAS基因突变在有些肿瘤里面的比例很高：接近90%的胰腺癌患者会发生KRAS突变，30%的结肠癌和30%的肺腺癌患者也会发生KRAS基因突变，这些患者几乎没有靶向药可用。 曾经，很多药物都尝试过去攻克KRAS这个堡垒，全部失败了：司美替尼、曲美替尼、卡比替尼……话说，EGFR抑制剂都已经开发到第四代了，KRAS的第一代药物还不知道在哪里躺着呢。 所以，到目前为止，想通过靶向药来直接抑制KRAS突变，有些困难。不过，也不是完全没有希望。 最近召开的AACR年会公布了一项来自中国的临床试验数据： 新型抗癌药BGB-283针对KRAS突变的子宫内膜癌，疾病控制率是100%；对KRAS突变的肺癌，疾病控制率是50%，有效率是16.7%；对RAS突变的肠癌，疾病控制率是60%。具体临床数据如下： BGB-283是一种新型的RAF抑制剂，可同时阻断RAF和EGFR，也就是同时打击KRAS的“左膀右臂”，希望BGB-283可以打破KRAS突变患者没有靶向药的魔咒，给更多患者带来福音，百济神州，加油！ 除了靶向治疗，针对KRAS突变的免疫治疗也有不少值得关注的进展。 KRAS突变的肺癌 在PD-1抗体Opdivo针对非小肺癌的临床试验中[1]，研究人员发现抽烟、EGFR不突变和KRAS突变的肺癌患者更容易获益。具体数据如下： 数值越小，越能从PD-1抗体中获益 KRAS突变的肠癌 在2016年的ASCO会议上，罗氏公布了PD-L1抗体Tecentriq联合MEK抑制剂Cobimetinib针对MSS/KRAS突变的肠癌患者的一期临床试验：招募23位MSS的肠癌患者，其中20位具有KRAS突变，Tecentriq的剂量是800mg，2周一次，Cobimetinib的剂量每天从20-60mg（吃21天，停7天）。4位患者肿瘤缩小至少30%，5位患者肿瘤不进展，总的疾病控制率40%。 针对KRAS的免疫细胞治疗技术 2016年12月18号，免疫细胞治疗的鼻祖Steven A. Rosenberg在最权威的《新英格兰医学杂志》发布重磅研究成果：一位KRAS突变的肠癌患者接受免疫细胞治疗之后，肺部的七个转移灶，6个都有缩小；另外，他们还找到了可以识别KRAS 突变的TCR（具体可以看：无药可治的KRAS突变有了免疫治疗：权威杂志发布重磅成果），目前正在和大名鼎鼎的细胞治疗公司KITE合作，可能很快就会开展专门针对胰腺癌、肺癌和肠癌KRAS突变的患者的临床试验。 期待更多针对KRAS的研究，我们还会继续关注。   参考资料： [1]Borghaei, H., et al., Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2015. 373(17): p. 1627-39. [2]http://amda-2v2xoy.client.shareholder.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=990203 [3]http://astrogoread.astro.com.my/topics/article/s_8180-s_8180-9135984 [4]http://meetinglibrary.asco.org/content/171295-176 [5]BGB-283 Deemed Effective in Phase I Study. Cancer Discov. […]

作者：菠菜 4月19号，制药巨头罗氏宣布：FDA已经批准其重磅抗癌药——Tecentriq作为膀胱癌的一线用药，用于不适合铂类化疗的晚期膀胱癌患者。注意啊，是不适合化疗的患者，适合化疗的患者还得乖乖的化疗。 作为全球首个上市的PD-L1抗体药物，凭借出色的临床数据，Tecentriq之前已经被FDA批准用于膀胱癌和非小细胞肺癌的二线治疗，成为继PD-1抗体Keytruda和Opdivo之后的第三个重要的免疫治疗药物。 罗氏的这个新申请是基于一个代号为IMvigor210的II期临床试验，这个临床试验招募了两组患者。 第一组招募了119名不适合顺铂化疗的晚期初治患者，使用Tecentriq进行一线治疗，剂量是1200mg，三周打一次。经过平均17.2个月的随访，有效率是23%，包括9%的患者肿瘤完全消失，中位生存期是15.2个月。 研究人员也评估了PD-L1表达对有效率的影响（PD-L1检测使用的是SP142检测试剂盒）。对于PD-L1阳性（PD-L1表达大于5%，包括IC1/2/3）的患者，有效率是28%，对于PD-L1阴性（PD-L1表达小于5%，IC0）的患者，有效率是21.8%。FDA基于这个数据，批准了Tecentriq作为膀胱癌一线治疗用药。 第二组招募了316名铂类化疗失败的患者，使用Tecentriq进行二线治疗。具体临床数据如下：PD-L1阴性的(IC0)的患者的客观缓解率是8%，中位生存期是6.5个月；而PD-L1中高表达的患者(IC2/3)分别是26%和11.4个月。所以，PD-L1表达越高的患者用这个药的效果越好。 除了膀胱癌和肺癌，PD-L1抗体Tecentriq已经在多种肿瘤中有很好的临床数据，详情可点击：罗氏重磅抗癌药Tecentriq临床数据全解析 最后啰嗦一句：目前已经上市了4个PD-1/D-L1抗体，包括Keytruda（K药）、Opdivo（O药）、Tecentriq（T药）和Bavencio（B药），患者经常会疑惑到底该用哪个药呢？ 实际上是这样的↘↘↘ Keytruda和Opdivo的效果几乎没有差别，选谁都行，跟Tecentriq相比还便宜。根据已经发表的临床数据，K和O药在各种晚期肿瘤的二线治疗中几乎没有任何的差别，选谁都可以，就像阿迪和耐克，各有所好而已。不过，根据最近的一些临床数据，K药在肺癌的一线治疗中成功而O药在一线治疗中失败，似乎说明K药可能要比O药好，但是这个临床失败的原因有很多，这里不做具体的分析。反正，目前看这俩药真没啥差别。对于国内患者来说，我们看到不少肝癌、肺癌和肠癌的患者使用K药效果很好，也有很多用O药效果很好的例子。 Tecentriq（T药）副作用相比更小，但是更贵，而且临床数据并不比K药和O药有任何的提高。有临床数据显示，T药产生免疫性肺炎的比例可能要比K和O药都小，对于一些肺部有炎症的患者来说，或许T药是更好的选择。但是，T药要比O药和K药贵一半，还得看经济情况。另外，根据已经发表的T药在膀胱癌和肺癌的临床数据看，T药并不比K药和O药的效果好。 不过，对于K药或者O药耐药或者无效的患者，是否使用T药会有效果，完全没有数据支撑。菠菜同学研究PD-1抗体这么多年，也想不出来一个合理的理论推导，我也咨询过国外的医生和科学家，大家都表示没有数据支撑，如果经济能够承受只能试试。所以，这个就得视患者自身的条件和可选的治疗方案来定了，没有办法就只能试试了。 对于新上市的Bavencio，菠菜表示也不太了解，暂时不评价。   插播彩蛋： 谁说咚咚肿瘤科没有App？ 你们把“咚咚肿瘤科APP”这几个大字都摆哪了？？？ 今天的彩蛋是……咚咚肿瘤科APP全新改版了！（没错，程序们终于涨工资了！） 更新后的咚咚肿瘤科APP准备了你想知道的一切肿瘤相关资讯。 嫌弃微信公众号一天一条推的太少？打开咚咚肿瘤科APP，最新最全资讯一手掌握！ 当然，小编还是会挑出最重要的消息在微信公众号进行分享。 吃饭无聊？坐车无聊？等人无聊？上厕所无聊？ 那不如来打开咚咚肿瘤科APP，当个聪明的肿瘤患者！ 我们的萝卜医生与冬瓜医生也为大家准备了巨大惊喜！只要大家下载咚咚肿瘤科APP，在文章评论区进行提问，都有机会得到咚咚肿瘤科金牌医生的解答哦！来不及解释了，快来APP评论吧！金牌医生等你翻牌！→今天的热门文章是：迎战“最恶最难”癌基因KRAS：BGB-283，别有洞天。萝卜教你如何打败KRAS大魔王。 APP超有内容，快来评论吧！   参考文献： [1]Rosenberg, J.E., et al., Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 […]

作者：菠菜 毫无疑问，肺癌是全球死亡率最高的肿瘤，没有之一。 有的患者很幸运，有基因突变，比如EGFR，吃吃易瑞沙或者特罗凯或者9291等，效果很不错；而对于没有基因突变的患者来说，大概率只能先用化疗或者使用最新的免疫治疗药物PD-1抗体进行治疗了，效果因人而异，多少有些碰运气。 不过，肿瘤治疗不能一直靠运气。这几年，精准医疗的口号越来越响，同病不同治的治疗理念也越来越深入人心，不少的科学家、临床医生和药厂都在努力进行科学研究，希望帮助每位患者找到最适合自己的治疗方案，不再靠运气。 今天，我们来看一位晚期肺癌患者如何让肿瘤消失，同时我们也分析一下：为什么他可以创造奇迹！[1]。 患者男，67岁，肺鳞癌，右肺腋窝处5.5cm。先后进行了手术-辅助化疗-放疗-辅助化疗，效果不错，肿瘤迅速缩小，但是在右肺上部有放射性肺炎。不幸的是，4个月后，患者的肿瘤复发，右肺腋窝又出现一个肿块，左肺也有新发病灶。接下来，患者参加一个多西他赛联合其它药物的临床试验，两次用药之后肿瘤继续缩小，但是6个周期后耐药，肿瘤继续进展。 相信上面的这段经历，不少肺癌患者都经历过：化疗有效，但是很快耐药，接下来该咋办？ 无奈之下，患者进行了PD-1抗体Opdivo的治疗，剂量3mg/kg，2周一次。 用药四周之后，患者出现了活动后呼吸困难和乏力的副作用，没有发烧、咳嗽和盗汗。不过，医生还是当天进行了X光检测，肺部并没有发现明显的问题。所以，让患者继续用第三次PD-1抗体。 用药6.5周后，患者的呼吸困难的症状继续加重。医生进行了PET-CT检测，发现患者有些肺不张，右肺下叶的肿瘤情况也很复杂，FDG活性增加，不能判断是肺炎、肿瘤进展还是PD-1药物的反应；有意思的是，纵膈和腋窝淋巴结的肿瘤FDG活性降低，预示着可能PD-1抗体有效果。鉴于情况复杂，临床医生排除了肺炎的可能，让患者服用抗生素抗感染，后面由于各种细菌培养都是阴性的，抗生素也停了。由于患者状态不佳，医生也停止了PD-1抗体治疗，一共用了三次。具体影像资料如下图： 又过了一个多月，到了第11周，患者呼吸困难和严重疲劳的症状还在恶化，依然没有改善。CT显示患者具有明显的肺部炎症，确诊为三级肺炎。于是，医生给患者使用了激素治疗，每天60mg 强的松。经过两周的治疗，患者呼吸困难的症状明显的改善，同时CT显示肺部炎症明显好转。具体影像资料如下： 幸运的是，患者虽然只使用了3次PD-1抗体药物，但是效果却非常好： 13周之后，患者的影像检查确定患者的肿瘤已经消失了，达到了完全缓解的程度。截止到这篇文章投稿的时候，患者依然没有复发，效果持续了至少14个月！ 那么问题来了，这位患者难道是中彩票了吗？ 当然不是，这一切也是有原因的，菠菜给大家继续分析分析：这位患者进行过基因检测和PD-L1检测，都预示着PD-1抗体的效果会不错。 基因检测 基因突变频率高 患者的4份肿瘤样本都进行了全世界最权威的Foundation One基因检测，一共测了315个基因。临床研究已经发现：肿瘤患者的基因突变频率大于16 mut/Mb，使用PD-1抗体就更容易获益，这个mut/Mb是突变频率的单位。而这位患者的检测结果显示，突变频率高达87.4-91 mut/Mb，超了6倍。 NOTCH1基因突变 患者的基因检测结果也有NOTCH1这个基因突变，我们之前的科普文章也已经提到：具有TERT、PTEN、NF1和NOTCH1基因突变的患者，更容易从PD-1抗体治疗中获益，具体参考：什么，PD-1抗体竟让部分肿瘤爆发进展！ 提醒：只是有研究发现，以上这4个基因突变的患者使用PD-1抗体的有效率高一些，存在一定的关系，具体的原因并不清楚。   PD-L1检测 在患者用药之后的第10周左右，医生通过气管镜取了一些肿瘤组织，进行了PD-L1检测，发现患者的PD-L1高表达。各种临床数据都表明：PD-L1表达越高的患者，使用PD-1抗体的有效率越高，具体参考这里：一文详解：PD-L1表达对PD-1抗体使用到底有多重要。很明显，这位患者就属于这样的幸运儿，几乎90%的肿瘤细胞都是PD-L1阳性的。检测具体如下图： 期待，每位患者都能创造自己的奇迹，不再靠运气。 参考文献： [1]Li, H., et al., Severe nivolumab-induced pneumonitis preceding durable clinical remission in a patient with refractory, metastatic lung squamous cell cancer: a case report. J […]

作者：菠菜 这张图片让菠菜同学出了一身冷汗，相信经常看咚咚科普的粉丝们已经看出来问题了。 事情是这样的：有位热心的患者分享了这张图，希望帮助更多的患者了解PD-1抗体这个新药。不过，很明显，这张图错误百出，而且有致命的错误！ 最致命的问题   PD-1抗体皮下或者肌肉注射 在这张图的“用法”这一栏里面赫然写着PD-1抗体Opdivo可以皮下或者肌肉注射。真是不知道哪位同学如此的异想天开信口开河想出来这几个词，应该是无心之过，不过，万一真的有患者这么做了，后果真的不敢想。也不知道Opdivo的生产厂家BMS公司的人看到这个图会是啥反应，懵逼吧。  我们可以肯定的说： 目前上市的所有4种PD-1/PD-L1抗体，全部都是静脉注射给药，没有任何一种药物通过皮下或者肌肉注射。 目前，全世界好像只有国内的一家公司的PD-L1抗体准备进行皮下注射的临床试验，一期临床才刚刚开始，安全性和有效性未知。 最不靠谱的忽悠 88%的肿瘤患者有效 PD-1抗体确实是个好药，但也没有牛逼到对88%的肿瘤患者都有效。从2014年上市，PD-1抗体就一直被称为“抗癌神药”。凭借出色的临床数据，FDA在两年多的时间里，先后批准了至少六种恶性肿瘤的适应症，包括恶黑、非小细胞肺癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤，头颈鳞癌、膀胱癌。不过，它针对各种实体瘤的有效率一般在20%-40%之间，具体可以参考下面的这张表。 大家可以看到，最好的忽悠就是这样似是而非，只有霍奇金淋巴瘤的有效率达到87%，然后所有患者都有88%的有效率了？ 另外，PD-1抗体针对小细胞肺癌、肝癌、胃癌、胰腺癌和三阴乳腺癌都处在临床试验阶段，并没有获得FDA的批准。在国内，确实有一些无药可用的患者在超适应症使用PD-1抗体治疗，这些也是无奈之选。重点还是：88%的有效率，不说适应症，不说统计人数，完全是在耍流氓！ 对于万癌之王——胰腺癌，目前也只有PD-1抗体联合化疗的小规模临床试验，只有八位患者，两个人有效，有效率也只有25%，具体可以看：抗癌神药PD-1抗体挑战万癌之王 对于肝癌，PD-1抗体单药的有效率在16%，控制率64%，具体请看：PD-1抑制剂肝癌最新数据，疗效显著有望冲击一线用药 对于三阴乳腺癌，有效率也就不到20%，随手移花接木另一个癌种的数据，给“无药可用”的癌症患者画那么大一个饼，良心不会痛吗？ 抗癌之路很艰难，很多的患者和家属都是通过QQ群、微信群、天涯、微信公众号等方式学习各种最新的抗癌知识。这些信息渠道鱼龙混杂，有靠谱的，有不靠谱的，希望大家擦亮眼睛，不要被误导。

作者：菠菜 咚咚之前写过很多PD-1抗体相关的文章了，总结起来，这个抗癌新药确实不错：针对多种实体瘤都有效，不过有效率不高，一般在20%-40%；副作用不大，跟化疗比小多了；一旦起效，患者有机会获得一个长期的缓解，比如昨天我们就报道过PD-1抗体将非小肺癌的5年生存率提高了3倍，PD-1有效的患者有60%的机会活过5年（大显神威：PD-1抗体将肺癌五年生存率提高3倍） 。 PD-1抗体确实太火热了，最近又公布了不少相关的临床数据，菠菜和土豆同学来给大家掰扯掰扯，涉及到黑色素瘤、三阴乳腺癌、胸膜间皮瘤、食管鳞癌和鼻咽癌。其中，非常值得关注的是PD-1抗体联合IDO抑制剂，期待这些联合治疗的探索可以打破PD-1抗体单药有效率低的魔咒。 PD-1抗体Keytruda联合IDO抑制剂 有效率52%，控制率74% PD-1抗体针对大部分实体瘤的有效率只有20%左右，如何提高他的有效率是很多医生和患者都面临的问题，其中联合治疗是一个选择。今年的AACR公布了默沙东的PD-1抗体Keytruda联合IDO抑制剂针对恶性黑色素瘤的临床数据，值得关注。 IDO，全称Indoleamine-2,3-Dioxygenase，翻译成中文：吲哚胺2,3-双加氧酶。这是一个很有趣的酶，可以把T细胞活化所必需的一个氨基酸——色氨酸，氧化破坏掉。所以，IDO的存在就会让T细胞很不舒服，吃不饱饭，老是饿着肚子，也就不能好好的攻击肿瘤细胞了。科学家们认为PD-1无效的一个可能因素就是因为IDO，所以出现了两者联合的临床。Indoximod是一种IDO抑制剂。 临床设计 这是个二期临床，设计的很是神奇，主要思路就是Indoximod分别联合已经上市的三种检查点抑制剂Opdivo，Keytruda和Yervoy，疾病进展了就换一种检查点抑制剂继续联合，很是有钱任性的感觉。一共招募了102名没有接受过全身系统性治疗的3-4期恶黑患者。其中，94名接受PD-1抗体Keytruda治疗，其余的8名接受其它Opdivo或者Yervoy。Indoximod口服每日两次共1200mg，PD-1或者CTLA-4抗体按照FDA批准的标准剂量。 效果 在可评估的60名患者中， 31名（52%）的患者肿瘤明显缩小，包括6名患者肿瘤完全消失，有效率52%；13名患者的肿瘤稳定不进展，疾病稳定（SD）的比例是22%，所以总的疾病控制率高达74%。尤其值得注意的是，这些患者中包括9位眼球恶黑（脉络膜黑色素瘤），其中1名PR，2名SD，因为之前已经有数据表明PD-1抗体单药对脉络膜黑色素瘤几乎完全无效，这种联合治疗方案至少看起来有希望。 副作用 联合用药展的副作用也不大，且和单用免疫检查点抑制剂的副作用相仿，较多的为乏力（60%）、头痛（33%）、恶心（32%）等，四名患者出现过严重副作用，没有治疗相关的死亡报道。 和我们之前报道过的文章（高效、低毒：PD-1联合IDO抗癌显神威）一样，PD-1联合IDO抑制剂显现出较高的有效率和较低的副作用，而且广谱的抗癌机理也为其他类型的肿瘤联合使用提供了可能，是一种比较值得期待的方案。当然这依旧是一项早期临床，数据需要谨慎对待。 PD-L1抗体Tecentriq针对三阴乳腺癌 10%患者长期生存 三阴乳腺癌（TNBC）是一种很凶险的肿瘤，除了化疗之外几乎没有太好的药物。最近AACR年会公布了PD-L1抗体Atezolizumab（T药）针对三阴乳腺癌的临床数据，略微有些惊艳。 临床设计 招募了112名TNBC患者，其中19位患者是刚刚确诊，其余的患者都是多线治疗之后耐药的患者，接受Atezolizumab治疗。 效果 其中11名患者的肿瘤明显缩小，有效率在10%左右，有效率确实不高。不过，这11位患者的两年生存率高达100%，而剩下的101名患者只有11%可以活过两年，差别确实有点大。 这个数据意味着：TNBC患者使用PD-L1抗体一旦有效，持续的时间会比较长，患者的受益会比较大。不过，这也提示了一个问题：PD-1抗体药物有效率低，我们该如何筛选最可能获益的患者？比如检测PD-L1表达，肿瘤里面浸润的CD8+T细胞的比例等等。 PD-1抗体Keytruda针对胸膜间皮瘤 有效率20%，控制率72% 间皮瘤也很恶性，没有太好的治疗手段。最近的权威医学杂志《Lancet Oncol》公布了PD-1抗体Keytruda针对胸膜间皮瘤的1b期临床数据[1]。 临床设计 招募了25名PD-L1阳性的胸膜间皮瘤患者，使用PD-1抗体Keytruda治疗，使用的是土豪剂量-10mg/kg，2周一次。 效果 5位患者的肿瘤明显缩小，有效率20%；13位患者的肿瘤稳定不进展，稳定的比例52%。所以，总的疾病控制率72%。 副作用 常见的副作用还是疲劳、恶心和关节痛，一位患者发生了横纹肌溶解，其他的副作用都还好，安全可控。   PD-1抗体Opdivo针对食管鳞癌 有效率22%，控制率53% 《Lancet Oncol》同时公布了PD-1抗体Opdivo针对食管鳞癌的二期临床数据[2]。 临床设计 招募65名晚期食管鳞癌患者，接受PD-1抗体Opdivo治疗，剂量3mg/kg，2周一次。 效果 在可评估的64名患者中，14名患者的肿瘤明显缩小，包括两位患者肿瘤完全消失，有效率22%；另外还有20名患者稳定不进展，比例31%，所以总的疾病控制率53%。 副作用 值得注意的是有患者发生了呼吸困难和肺部感染的问题，不过，大部分患者的副作用还是不大，安全可控，常见的副作用还是发烧、乏力等。   PD-1抗体针对鼻咽癌 有效率20.5%，一年生存率61.8% PD-1抗体也来挑战鼻咽癌了，菠菜清楚的记得，咚咚粉丝里面有几位鼻咽癌的患者效果特别好，祝他们继续好运。另外，咚咚还可以帮助国内的患者入组PD-1抗体针对鼻咽癌的临床试验（国产PD-1进军胃癌/食管癌/鼻咽癌/头颈鳞癌），有需求的可以留言联系我们。 临床设计 这是一个二期临床实验，一共招募了45名晚期的鼻咽癌患者。 效果 在可评估的有44名， 8名患者肿瘤明显缩小，有效率18.2%）完包括一名患者肿瘤完全消失；病情稳定的患者有14名（31.8%，其中稳定长于12个月的2名）。所以，疾病控制率达到50%。 截止2017年3月，患者的一年生存率（OS）为61.8%，与此相似的单药二期针对此类型肿瘤的临床如阿西替尼（Axitinib）一年OS为46.3%，卡培他滨（Capectitabine）一年OS为35%，吉西他滨（Gemcitabine）一年OS为48%。PD-1还略有优势。 […]

作者：菠菜 最近召开的2017年AACR年会公布了一项重磅的临床数据：对于多线治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者，使用PD-1抗体治疗的5年生存率达到16%；而根据历史数据，这些晚期患者使用传统治疗的5年生存率不足5%，PD-1抗体提高了至少3倍，大写的牛。 这个临床试验代号为CA209-003，是一个多中心的一期临床试验，招募了129名多线治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者，使用PD-1抗体Opdivo治疗，剂量包括1/3/10mg/kg三组。这129名患者包括54名鳞癌患者，74名非鳞癌患者。 5年生存率16% 这个临床可能最早从2008年就开始了，随访时间58个月，5年生存率高达16%，中位总生存期9.9个月。对于鳞癌和非鳞癌，5年生存率差不多，分别是16%和15%。 PD-L1表达越高，PD-1抗体效果越好 研究人员分析了PD-L1表达和生存期的关系，发现：对于PD-L1表达量超过50%的13名患者，5年生存率高达43%，意味着接近一半的患者可以活过5年；对于PD-L1表达大于1%的38名患者，5年生存率是23%；对于PD-L1表达小于1%的30名患者，5年生存率是20%。 注意：这129名患者只有68位患者做过PD-L1检测，以上的数据都是基于这68位患者。而对于没有进行PD-L1检测的61位患者，5年的生存率是10%。这就很奇怪：68名检测过PD-L1的患者的5年生存率超过了20%，而61名没有检测过PD-L1表达的患者的生存率是10%，差了两倍，有些奇怪。 PD-1抗体一旦有效，患者受益很大 根据2015年JCO发表的临床数据[1]，这129位患者中有22位肿瘤缩小超过30%，达到部分缓解（PR）水平。根据这次AACR的结果，这22位PR的患者里面有13位活过了5年，如下图所示的1-13号患者，这意味着PD-1抗体一旦有效，患者就有60%的机会活过5年。不过，这仅仅是一个小的临床数据，还需要更大规模的临床试验数据来验证，菠菜很期待。 抽烟的患者活得更长 研究人员还分析了这16位活过5年的患者的情况，PD-L1高表达的患者占了5位，具体如下图。必须一提的是抽烟的患者更容易活的更长久：这16位患者里面有11位是正在抽烟的患者，2位抽烟情况不确定，3位是之前抽烟后来又戒烟的患者。抽烟反而成了一种福气，最近咚咚粉丝里面有一位烟龄20多年，KRAS突变，PD-L1阳性，同时还有NF1基因异常的肺癌患者，用了PD-1抗体四次之后患者的体感变好，CEA也明显下降，目前在等待CT评估，祝他好运。PS：菠菜并不是鼓励患者抽烟的。 最后，提醒国内的肺癌患者，根据各种临床数据：EGFR突变的肺癌患者使用EGFR抑制剂（易瑞沙、特罗凯和9291）耐药之后，再使用PD-1抗体治疗的效果并不好，请谨慎选择。 参考文献： [1]Gettinger, S.N., et al., Overall Survival and Long-Term Safety of Nivolumab (Anti-Programmed Death 1 Antibody, BMS-936558, ONO-4538) in Patients With Previously Treated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol, 2015. 33(18): p. 2004-12. [2]http://t.cn/R617AGW

作者：菠菜 最新临床研究发现：具有MDM2基因扩增或者EGFR基因异常的患者，使用PD-1抗体治疗存在肿瘤爆发进展的风险。 从2014年上市，PD-1抗体就一直被称为“抗癌神药”。凭借出色的临床数据，FDA在两年多的时间里，先后批准了至少六种恶性肿瘤的适应症，包括恶黑和非小细胞肺癌等，有效率在20%-40%之间。神奇的是，PD-1抗体治好了美国前总统卡特的黑色素瘤，被称为“总统药”，卡特多次为它代言。 所以，PD-1抗体确实是个好药。但是，PD-1并不是万能的，也有自己的脾气。最新的一些临床研究揭示了一个让菠菜也有点后怕的发现[1]： 1 有些肿瘤患者用了PD-1抗体之后肿瘤可能爆发进展，俩月可以增大两倍，还可能出现新增病灶，包括脑转移（爆发进展：患者在两个月之内确定PD-1抗体治疗失败，而且肿瘤增大超过50%，增速超过治疗前的2倍）。 2 某些特定的基因可能和肿瘤爆发进展有关系。比如MDM2扩增和EGFR突变：5位具有MDM2基因扩增的患者用药后，4位出现了爆发进展；10位EGFR基因改变的患者，2位出现了爆发进展。 提醒：这些发现都是基于最新的研究论文的报道，数据也比较初级，样本量也比较小，还需要更多其他研究人员的证实，请大家正确看待。 研究人员分一共分析了155名肿瘤患者接受免疫治疗的效果和基因检测结果的关系，这些患者主要是恶黑（51名）和非小细胞肺癌（38名），患者使用的免疫治疗药物包括PD-1/PD-L1/CTLA-4和其它抗体。 经过分析这些患者的基因检测和PD-1疗效的关系，他们发现以下基因异常的患者使用PD-1抗体的效果好像好些：TERT、PTEN、NF1和NOTCH1；以下基因异常的患者使用PD-1抗体的效果差些：EGFR、MDM2、MDM4和DNMT3A。 6位患者使用PD-1抗体后出现爆发性进展 在这155名患者中，有5位患者具有MDM2扩增（注意，是扩增，不是突变），4位患者爆发进展；10位患者具有EGFR基因异常，其中2位患者肿瘤爆发进展，分别增大53.6%和125%。6位爆发进展的患者的病例如下文所示： 1 73岁，晚期膀胱癌，基因检测显示MDM2扩增。先后接受过吉西他滨+顺铂的联合化疗。2016年4月12号到6月13号，参加了靶向药奥拉帕尼和E7080的联合治疗，无效，肿瘤继续长大；之后使用罗氏的PD-L1抗体Atezolizumab进行治疗，1.9个月之后，CT显示患者的肝转移肿瘤增大了2.5倍，一个月之后患者由于各种并发症死亡。具体的影像数据如下： 2 44岁，三因乳腺癌，肺转移同时脑转移，基因检测显示MDM2扩增，使用了PD-1抗体Keytruda进行治疗（同时脑部放疗）。1.5个月之后，患者的肺转移病灶增大55%，同时出现了新发病灶。 3 65岁，子宫内膜间质肉瘤，肝转移，基因检测显示MDM2扩增。使用PD-1抗体Opdivo联合放疗的治疗方案。CT检测显示，患者的肝转移病灶迅速增大近2.5倍，同时产生了新的转移灶。 4 50岁，肺腺癌，基因检测显示MDM2扩增，伴随KIF5B-RET融合，使用白紫化疗无效，之后改用PD-1抗体Keytruda，用药9天之后，患者的状态急剧恶化，严重的乏力。医生无奈，只能进行CT检查，发现一个月之后患者的肿瘤增大了很多（原文的描述是：9天时间增大1.3倍）。 5 54岁，肺腺癌，基因检测显示患者具有EGFR E746_A750del 和T790M突变，经过化疗和EGFR 抑制剂治疗之后耐药，改用PD-1抗体Opdivo治疗。用药1.1个月之后，患者的状态变差，呼吸困难，CT显示，患者的肿瘤增大125%。 6 73岁，肺腺癌，基因检测显示患者具有EGFR L858R和T790M突变，经过化疗和EGFR 抑制剂治疗之后耐药，接下来使用PD-1抗体Opdivo治疗。1.7个月之后，CT显示患者的肺部病灶稳定，但是肝部病灶增大53.6%，同时还有肝部新发病灶。 有MDM2扩增就不能用PD-1抗体吗？ 并不是这样的，还得具体情况具体分析。比如，在脂肪肉瘤里面，MDM2扩增的比例几乎高达100%，但是之前有研究报道脂肪肉瘤的患者使用PD-1抗体治疗的有效率在11%左右（9位患者，2位有效，4位不进展），具体的数据我们之前也报道过，可以参考这里：魏泽西之后，肉瘤免疫治疗治疗新进展 MDM2是著名的P53基因的E3连接酶，负责下调细胞内的P53蛋白。临床研究表明，不同肿瘤发生MDM2扩增的比例在1%-19%之间，具体可以参考下图[2]，红色的部分表示MDM2或者MDM4扩增的比例，肉瘤是最高的，高达19%。 至于为什么MDM2扩增会导致PD-1抗体的疗效不好，研究人员也不知道，还需要更多的研究来探索。 结语： 1、基于以上的证据：肿瘤患者如果有MDM2基因扩增或者EGFR基因异常，使用PD-1抗体治疗，存在肿瘤疗爆发进展的风险；但是这个研究比较初级，还需要更多的临床证据证实。 2、随着各种研究的不断深入，越来越多的基因会被发现和PD-1抗体治疗的疗效有关系，比如之前我们报道过的POLE，就是一个幸运的基因（肿瘤有POLE突变？恭喜你，中大奖了！）。鬼知道以后还不会用有A-B-C-D-E基因也和免疫治疗效果有关系，菠菜会持续关注这个方向的研究进展。 3、科学在发展，希望有一天，我们可以有一套评价指标，直接判断患者用PD-1抗体会不会有效。这一天应该不会远，去年我们只知道检测PD-L1和MSI，现在来看这个POLE和MDM2也值得注意。 参考文献： [1]Kato, S., et al., Hyper-progressors after Immunotherapy: Analysis of Genomic Alterations Associated with Accelerated Growth Rate. […]

作者：菠菜 肿瘤很难治！全世界这么多聪明绝顶的科学家+土豪药厂+亿万临床医生这么多年都没有完全攻克，从基础到临床，不知道烧了多少钱，烧了多少人的青春，攻克肿瘤成为全人类的梦想。菠菜同学也在努力做些有意义的研究工作，为大家早日攻克肿瘤添砖加瓦。 不过，肿瘤治疗确实也取得了长足的进步，各种新药层出不穷，分子靶向药和免疫治疗药物尤其迅猛，每年都有很多新的药物上市，甚至很多时候临床医生都搞不清楚地球上最先进的肿瘤治疗药物是什么。这不是开玩笑，相信很多患者都有体会。你“道听途说”了某个新药，然后去找主治咨询，有时候主治也会表示：我也不知道。灰常理解，医生真的很忙。 新药多了，奇迹也就多了。以前的很多不可能，现在都变得有可能。 2015年4月，《新英格兰医学杂志》发表了一位晚期恶黑患者使用PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy的奇迹[1]： 用药3周之后，患者乳房下面的严重溃烂肿瘤就消失了，留下了一个空洞。这位患者的主治医生非常的兴奋，一定要把这件事情通过全世界最权威的医学杂志告诉全世界：随着更多的新药问世，一切皆有可能。 2015年8月，90多岁的美国前总统卡特，不幸罹患黑色素瘤，并且很悲催的发生了脑转移，脑部有4个肿瘤，情况非常危险。不过，总统就是牛，经过顶级配置的专家团的手术+放疗+免疫治疗药物PD-1抗体Keytruda之后，肿瘤奇迹的消失了。卡特表示：原本我以为我只能活几个星期，现在我又可以继续公益事业了，真好。因此，PD-1抗体Keytruda也成了名副其实的“总统药”。 皮肤黑色素瘤的基因突变频率很高，对免疫治疗药物非常的敏感。事实上，黑色素瘤也是免疫治疗药物最先征服的癌种，FDA在2014年就批准了PD-1抗体药物可以用于晚期恶性黑色素瘤。2016年最新的临床数据显示，PD-1抗体药物的出现将晚期恶性黑色素瘤的五年生存率从16.6%提高到了34%[2]，直接翻倍，向伟大的科学家和临床医生们致敬。 再来一个奇迹：一位巨大腹膜转瘤（11*11*14cm）的患者经过免疫治疗之后，肿瘤持续缩小。 患者女，42岁，2013年确诊肠癌三期，当即进行了手术切除，后续进行了8个周期的以奥沙利铂为基础的辅助化疗。 2014年12月，肿瘤复发，腹膜转移，随之状态恶化，继续进行了5个周期的伊立替康的化疗。 2015年9月，影像检查发现腹膜有巨大肿瘤，11*11*14cm，如此大的肿瘤医生也懵逼了，无法手术切除。同时，患者的状态持续恶化，不能下床走路，ECOG的评分是3，意味着患者大部分时间都是卧床不起，生活仅能部分自理。下面是患者治疗前的肿瘤的影像截图： 幸运的是患者的主治医生很好学，了解很多免疫治疗的新进展。随后，对患者进行了MSI检测，确定是MSI-H类型，临床数据已经表明：MSI-H类型的肠癌患者使用PD-1抗体的控制率高达70%。接下来患者进行了PD-1抗体治疗，使用的是Keytruda，3周一次，每次200mg。 用药三次之后，进行评估，患者没有新发病灶而且肿瘤稳定没有长大；继续使用了3次，再次进行评估的时候肿瘤6.2*7.1*10.4，缩小了25%，患者的体能状态也恢复到了1。 继续使用5次，也就是总共使用了11次之后，患者的肿瘤已经缩小到了5.5*7.0*8了；目前，患者仍然在进行PD-1抗体治疗，期待更大的奇迹[3]。 这位患者的主治医生也是非常的兴奋，对于腹膜转移的这种超过10cm的巨大肿瘤，能够有这样的效果绝对是奇迹，他也将患者的经历通过医学杂志告诉了全世界[3]。下面是患者用药之后的影像截图： 菠菜再啰嗦一遍：只要不放弃，都有可能发生奇迹。上面的这三位患者都是属于重症晚期患者，他们可以创造的，或许你也可以。 不光在国外，国内患者也可以创造这样的奇迹。在咚咚肿瘤科的帮助下，国内的肠癌患者兰先生和小严也创造了类似的奇迹。 乙状结肠癌的兰先生，凭借超高难度手术和全新的免疫治疗（PD-1抗体+CTLA-4抗体）后绝路逢生，成为患友心中的抗癌英雄；兰先生治疗前卧床不起，体重54kg，现在完全正常，体重到了95kg。（咚友康复记录—-绝望中乍现曙光，免疫治疗怎样帮助我绝处逢生） 肠癌患者小严，手术之后肿瘤复发，经过放化疗之后肿瘤依然进展，最后通过PD-1抗体药物产生了奇迹，肿瘤从4cm缩小到1cm，也已经开始去上班了。（肿瘤有POLE突变？恭喜你，中大奖了！） 补充一点：肠癌患者用PD-1抗体之前建议检查MSI和POLE基因，因为临床数据发现MSI-H和POLE基因突变的肠癌患者使用PD-1抗体药物的效果更好。具体参考下面的链接：大幅度提高肠癌PD-1有效率：先测MSI，科学选药，国内首例：PD-1对POLE突变肠癌显神效！ 咚咚肿瘤科，为创造奇迹而来。 参考资料： [1]Paul B. Chapman, M.D.Sandra P. D’Angelo, M.D.Jedd D. Wolchok, M.D., Ph.D.Rapid Eradication of a Bulky Melanoma Mass with One Dose of Immunotherapy.NEJM. April 20, 2015; DOI: 10.1056/NEJMc1501894 [2]http://www.abstractsonline.com/Plan/ViewAbstract.aspx?sKey=371fa616-a0cf-4bf8-993d-ce424853b52c&cKey=616f965e-a236-4bd2-9f7a-6399bd6f3f6c&mKey=%7b1D10D749-4B6A-4AB3-BCD4-F80FB1922267%7d [3]Kieler, M., et al., […]

作者：菠菜 针对卵巢癌，Niraparib将PFS提高4倍，堪称抗癌神药；接下来，Niraparib将会联合PD-1抗体用于卵巢癌、三阴乳腺癌和非小细胞肺癌，神药联合，更值得期待。 卵巢癌是女性第五大易患的癌症。早期患者无明显症状，大部分患者发现就是晚期，可用的药物不多。目前，以铂类药物为基础的化疗是治疗卵巢癌的常规手段，效果很不错，但绝大部分患者在两年内出现病情复发，耐药了，真讨厌。 如果有一种药物可以让这些化疗有效的患者不耐药或者尽可能的延长耐药时间，该多好！ Niraparib就是这样一个药物 今天，FDA批准了TESARO公司的重磅抗癌药——niraparib（商品名Zejula）上市，针对的是化疗有效的卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌女性患者。 Niraparib的效果非常好。超过500人的全球多中心三期临床数据显示：在携带BRCA基因突变的卵巢癌患者中，使用Niraparib的患者的PFS是21个月，而使用安慰剂组的患者只有5.5个月，Niraparib提高了4倍，太惊艳了；在没有BRCA基因突变但有同源重组缺陷（HRD）的患者中，Niraparib组的中位PFS相比安慰剂对照组延长了9.1个月（12.9 vs 3.8个月）；更重磅的是，在没有BRCA突变的患者中， Niraparib组的中位PFS是9.3个月，而安慰剂对照组是3.9个月，延长了5.4个月。 说白了，这个药物对于无论有无BRCA突变的卵巢癌患者，维持治疗的效果都非常好，对大部分卵巢癌患者都是福音。 安全性方面：niraparib最常见的治疗相关3/4级不良事件包括血小板减少（28.3%）、贫血（24.8%）和嗜中性粒细胞减少（11.2%），不良反应均可通过剂量调整得到控制，安全性可控。 Niraparib还有更大的野心，比如联合PD-1抗体治疗 TESARO今天同时宣布，接下来他们会开展多个Niraparib联合PD-1抗体Keytruda针对卵巢癌、三阴乳腺癌和非小细胞肺癌的临床试验，探索联合治疗是否可以给更多的肿瘤患者带来福音。 Niraparib是PARP的抑制剂，而PARP的功能是修复DNA的损伤。如果抑癌基因PARP出现问题，通常肿瘤突变负荷更高，也对免疫治疗更加敏感。所以，理论上两者的结合是有可能带来1+1>2的效果，我们期待着更多临床数据的验证。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-niraparib-for-ovarian-cancer [2]http://ir.tesarobio.com/releasedetail.cfm?releaseid=101891  

作者：菠菜 阿斯利康3月24日宣布：针对非小细胞肺癌EGFR的T790M突变的神药Tagrisso（奥希替尼，AZD9291）已经获得CFDA批准，很快就会在中国正式上市。国内的商品名为泰瑞沙，针对的适应症是：用于既往EGFR抑制剂耐药且有T790M突变的非小细胞肺癌患者。 相信很多肺癌患者对9291已经非常的熟悉，甚至早就开始使用9291了，经验无比丰富。这次国内获批，菠菜更关注：价格到底多少？能不能有赠药？啥时候入医保？ 希望药价可以便宜点，让更多的人用得起，因为这个药实在是太好了。 国内肺癌患者的巨好的消息 毫无疑问，肺癌是死亡率最高的肿瘤，没有之一。国内的肺癌患者有接近30%的概率发生EGFR基因突变，意味着可以使用第一代EGFR抑制剂，比如易瑞沙、特罗凯或者凯美纳等药物，效果非常好，肿瘤可以迅速缩小，患者的生活状态很快回归正常，关键是副作用还非常小。所以，这30%的患者是非常幸运的。 但是，这些幸运的患者，在用药1年左右的时候，大多数患者会产生耐药，肿瘤会卷土重来，需要换药了，有的患者可以换成化疗药物，效果也还行。不过，有些更“幸运”的患者，会产生EGFR T790M 耐药突变，正是这个突变让第一代EGFR抑制剂无效。这时候，就需要换第三代的EGFR抑制剂了，AZD9291就是第三代EGFR抑制剂的领跑者。 那效果到底有多好？根据已经发表的临床数据，跟化疗相比，AZD9291的有效率是71%，意味着超过70%的患者肿瘤都会明显缩小，而化疗药物的有效率只有30%，足足提高了一倍多。 AZD9291是为中国肺癌患者定制的抗癌神药 有一组非常有意思的数据。中国的或者说亚裔的肺癌患者，发生EGFR突变的概率高达30%；而在欧美的肺癌患者中，只有不到10%的患者有这个突变。别忘了，中国人多，这样中国就会有世界上最多的适合用第一代和第三代EGFR抑制剂的肺癌患者，这也是为啥阿斯利康药厂如此快速的推进AZD9291在国内上市。 据小道消息，AZ的工作人员为了尽快推进9291上市，让他们的工作人员搬着小板凳天天蹲在CFDA门口，一旦有相关的手续需要处理，就马上取回文件，立刻办理，争分夺秒，夜以继日。这才创造了这个奇迹：国内上市时间比美国晚了15个月。一般的新药，国内上市时间比国外晚3-5年很正常。 不过，我们更希望，国家可以代表广大的肺癌患者，和药厂谈判，让这个药价格更低些，让更多的人吃得起正版药。 CFDA开挂，多个抗癌药陆续获批 这不是演习，最近CFDA好像打了鸡血，密集批准了好几个新药： 2月26号 第二代EGFR抑制剂——阿法替尼（2992）获批上市，用于EGFR突变的非小细胞肺癌。 3月22号 罗氏的BRAF抑制剂——维莫非尼（Vemurafenib，我们一般称威罗菲尼）获批，用于BRAFV600突变的恶黑患者。 3月24号 拜耳公司的重磅抗癌药——瑞戈非尼获批上市，针对转移性结直肠癌和胃肠道间质瘤。 2017年还有八个月，期待更多新药获批，患者可以在家门口用得起抗癌神药。

作者：菠菜 3月23号，美国FDA加速批准了辉瑞和德国默克共同研发的PD-L1抗体avelumab (商品名：Bavencio)上市，用于治疗一种叫做默克細胞癌（MCC）的罕见肿瘤。 MCC是一种很罕见的皮肤癌，临床数据显示： Bavencio针对MCC的有效率33%，其中11%的患者肿瘤完全消失。 Bavencio的批准意味着市场上一共有了四种PD-1/PD-L1抗体药物，包括已经上市的默沙东的PD-1抗体Keytruda、BMS的PD-1抗体Opdivo和罗氏的PD-L1抗体Tecentriq。 面对这四种PD-1/PD-L1药物，很多患者很懵，经常会纠结到底该用那种药物治疗呢？实际上，这个问题也很简单：刚刚批准的这个Bavencio只适用于MCC，大部分患者暂时用不到；对于另外三种PD-1/PD-L1抗体药物可以简单按照下面的标准进行选择： Keytruda和Opdivo的效果几乎没有差别，选谁都行，跟Tecentriq相比还便宜。根据已经发表的临床数据，K和O药在各种晚期肿瘤的二线治疗中几乎没有任何的差别，选谁都可以，就像阿迪和耐克，各有所好而已。不过，根据最近的一些临床数据，K药在肺癌的一线治疗中成功而O药在一线治疗中失败，似乎说明K药可能要比O药好，但是这个临床失败的原因有很多，这里不做具体的分析。反正，目前看这俩药真没啥差别。对于国内患者来说，我们看到不少肝癌、肺癌和肠癌的患者使用K药效果很好，也有很多用O药效果很好的例子。 Tecentriq（T药）副作用相比更小，但是更贵，而且临床数据并不比K药和O药有任何的提高。有临床数据显示，T药产生免疫性肺炎的比例可能要比K和O药都小，对于一些肺部有炎症的患者来说，或许T药是更好的选择。但是，T药要比O药和K药贵一半，还得看经济情况。另外，根据已经发表的T药在膀胱癌和肺癌的临床数据看，T药并不比K药和O药的效果好。 不过，对于K药或者O药耐药或者无效的患者，是否使用T药会有效果，完全没有数据支撑。菠菜同学研究PD-1抗体这么多年，也想不出来一个合理的理论推导，我也咨询过国外的医生和科学家，大家都表示没有数据支撑，如果经济能够承受只能试试。所以，这个就得视患者自身的条件和可选的治疗方案来定了，没有办法就只能试试了。 我们真心的希望，随着越来越多的PD-1/PD-L1药物的批准上市，药厂之间的价格竞争，这些药的价格可以更亲民。有很多的咚咚粉丝都向我们反映：菠菜，PD-1抗体药物确实很好，就是太贵了，我们真的买不起，卖房也用不了多久。我们也期待，这些药物可以早点获批进进入中国市场，早点入医保，造福众多无路可走的患者。为此，咚咚也在努力，已经帮助一些符合条件的患者成功入组PD-1抗体的临床试验（比如恶黑、胃癌食管癌鼻咽癌头颈癌），免费用上这些抗癌药。 除了上面这四种，还会有更多的PD-1/PD-L1药物处于临床阶段：国外还有制药巨头阿斯利康的durvalumab，国内还有恒瑞、百济神州、君实、信达和誉衡等国产PD-1抗体，获批还需时日，我们继续期待着。 参考文献： HTTPS://WWW.FDA.GOV/NEWSEVENTS/NEWSROOM/PRESSANNOUNCEMENTS/UCM548278.HTM

作者：菠菜 世界之大，无奇不有。随着科学的发展，各种治疗肿瘤的“奇葩”技术也不断出现。 比如，2015年FDA就批准了一个用病毒治疗恶性黑色素瘤的疗法，效果也还不错，还可以跟PD-1抗体联合治疗，效果更好，具体参考这里：重大突破: 病毒抗癌火力全开！ 除了病毒，菠菜和土豆同学今天给大家科普另外一个黑科技——用细菌来治疗肿瘤。这项技术是由美国的Advaxis公司公司开发，全称Axalimogene Filolisbac，简称AXAL。 AXAL到底有多牛？ 在最近召开的妇科肿瘤学年会（GOG）上， Advaxis公布了一个编号为GOG/NRG 0265的二期临床实验数据：在50位接受AXAL疗法的晚期宫颈癌患者中，一年的生存率（OS）达到了惊人的38%，一位患者肿瘤完全消失。 有的患者可能会觉得38%没什么，很多肺癌的患者都可以活很多年。确实如此，不过对于晚期宫颈癌这种几乎没有好药可用的肿瘤来说，38%已经是奇迹。据了解，从1998到2015年的这18年里，GOG报道过20多个针对晚期宫颈癌的二期临床试验，没有一个临床试验的一年生存率可以超过30%。 另外，通过亚组分析，研究人员发现：HPV-16阳性患者的一年生存率为44%，生存超过一年的患者的中位OS为17.8个月；HPV-18阳性患者的一年生存率为41%，生存超过一年的患者的中位OS为15.7个月。 在安全性方面，AXAL的安全性和之前的临床经验一致，这种免疫疗法可以很好的耐受。大多数的副作用是输液相关的、低等级轻微的、短暂的。 2016年7月，AXAL针对晚期宫颈癌的三期临床试验AIM2CERV方案获得FDA授予的特殊试验方案评价(SPA)资格，意味着如果临床数据好，AXAL可能会加速上市，早日造福患者。除了宫颈癌外，AXAL用于治疗头颈癌和肛门癌的1/2期临床试验也在进行中。可喜的是，AXAL的上述三项适应症均已被FDA授予孤儿药资格认定，如果接下来的临床数据好，都可能会加速上市。 AXAL是何方神圣？ AXAL是由Advaxis利用其独家的李斯特菌（Listeria monocytogenes）免疫疗法技术平台开发的“细菌疗法”。不过，李斯特菌是一种致病细菌，在自然界普遍存在，比如土壤、烂菜、污水、江河水道中。AXAL利用的是一种弱致病性的李斯特菌，对人体是安全的。 哎，不服不行！老外就是能从这些烂菜叶子里面的细菌中开发出来突破性的肿瘤治疗药物，我们还得努力啊。 科学家们利用生物工程技术在这种弱毒性的李斯特菌里面引入了两个基因LLO基因和HPV-E7基因。 LLO可以保证李斯特菌被人的抗原递层细胞（APC）吞噬之后可以继续存活，不会被杀死，这样HPV-E7就可以持续的表达，最后被递呈在了APC细胞的表面，APC细胞进而激活人体的免疫细胞，这些免疫细胞就可以去攻击并杀死HPV-E7阳性的肿瘤细胞了。 对于宫颈癌来说，绝大部分患者都是由于HPV持续的慢性感染引起的，很多宫颈癌的癌细胞都是HPV-E7阳性的，都是AXAL攻击的对象。 所以，简单来说，AXAL细菌疗法就是利用李斯特菌作为一个载体，人为的把HPV-E7抗原表达在APC细胞表面，然后激活人体的免疫系统，最后还是靠免疫细胞去杀死肿瘤细胞，跟目前流行的PD-1抗体有些相似之处，都是依靠免疫系统的，只不过这个技术更特异。下面这个图是整个AXAL的流程： 聪明的患者可能已经想到了，除了HPV-E7，我们还可以利用这个李斯特菌平台来探索其他肿瘤相关抗原，比如 Advaxis公司也在积极探索PSA和Her-2这两个蛋白，看看是否对相关的肿瘤有效果。 咚咚点评 菠菜和土豆有话说： 1、AXAL是一项非常不错的肿瘤治疗方法，已经取得了不错的二期临床数据，但是是否真的有效还需要大型的三期临床验证。 2、对于年轻的健康女士/男士，使用HPV疫苗预防HPV相关的肿瘤或其他疾病其实是非常不错的选择，防患于未然。 3、肿瘤治疗新技术真的如雨后春笋，希望所有咚咚粉丝继续努力奋斗，等到那一天。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/conference-coverage/sgo-2017/immunotherapy-axal-tops-survival-mark-in-cervical-cancer [2]http://www.advaxis.com/wp-content/uploads/2015/11/Herzog-et-al_SITC-2016_AXAL-AIM2CERV-TIP_SITC-2016_FINAL.pdf

作者：菠菜 三年的临床随访数据表明，肺癌新药Alectinib一线用于ALK融合的非小肺癌，六成患者一直没有进展！ 有些患者有EGFR突变，可以用易瑞沙、特罗凯和9291这些效果很好的靶向药，舒舒服服的过2年；对于有C-Met、ROS-1、RET等基因问题的患者，也可以有不错的靶向药，比如克唑替尼和E7080等。 不过，还有一小撮患者（占肺腺癌的3%-5%）更幸运，他们有ALK基因融合，可以有克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼等神药可用，效果一个比一个好，很多患者可以很容易的实现无瘤状态，而且据说已经有第四代的ALK抑制剂在开发了，一代一代的吃下去，把肿瘤变成慢性病很不是梦。所以，我们亲切的称ALK基因融合为肺癌的钻石突变。 最近，权威杂志JCO发布了第二代ALK抑制剂艾乐替尼（又叫阿雷替尼，英文名Alectinib，代号CH5424802）的一个更新的一期临床数据，疗效非常的惊人。这是在日本进行的一个二期临床，代号AF-001JP，对国内患者很有参考价值[1]。 临床设计：招募46位3B-4期的ALK阳性的非小肺癌患者，之前没有使用过克唑替尼，直接口服300mg 艾乐替尼，每天两次。46位患者里面有14名脑转移的患者。 临床数据：经过三年的随访，46位患者中，还有28位患者肿瘤没有进展，其中25位还在吃Alectinib，中位无进展生存期还没有达到，漂亮的数据；对于14位脑转移的高危患者，还有6位患者依然健在，脑部和全身的肿瘤没有进展的迹象。 副作用：常见的副作用包括肝功能异常，味觉障碍，便秘等，三级副作用的比例27.6%，没有发生致命的副作用。 对于ALK融合的患者，克唑替尼是目前被FDA批准的一线治疗药物。不过克唑替尼的入脑能力不强，部分患者后期会出现脑部进展，还会出现一些耐药位点，比如L1196M突变等。以色瑞替尼、艾乐替尼为代表的二代ALK抑制剂可以很好的客服克唑替尼的这些缺点，都有比较强的入脑能力，而且针对部分克唑替尼耐药的患者依然有效，FDA已经批准这些药物上市，针对的是克唑替尼耐药的患者。 所以，对于有ALK融合的患者来说，按照克唑替尼-耐药-色瑞替尼/艾乐替尼-耐药-更新的药物，这样治疗下去，效果都不错。更重要的是，根据大型三期临床试验J-ALEX的临床试验结果，艾乐替尼一线用于ALK融合的非小肺癌的患者的临床数据比克唑替尼好很多，使疾病进展和死亡风险降低了66%。 所以，以后ALK突变的肺癌患者一线治疗会有新的选择。 我们更希望的是，以后所有的肿瘤患者都有钻石突变患者的运气，有这么多好药可以用。 参考文献： [1]Tamura, T., et al., Three-Year Follow-Up of an Alectinib Phase I/II Study in ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: AF-001JP. J Clin Oncol, 2017: p. JCO2016705749.

作者：菠菜 今天来说一下这个全新的抗癌药——IMMU-132，又叫sacituzumab govitecan，属于抗体偶联药物（ADC）。IMMU-132杀瘤的路子很野，效果很不错，很值得期待。其实上，早在2016年2月，FDA就授予IMMU-132突破性药物地位。 3月16号，Immunomedics公司宣布了IMMU-132针对难治的三阴乳腺癌的重磅2期临床数据：在复发难治的三阴乳腺癌患者中，IMMU-132的有效率高达30%，69.5%的患者肿瘤都出现了缩小，中位总生存期高达16.6个月。具体的临床数据如下[1]： 上图一共66个蓝色柱子，代表66位患者；柱子向上代表肿瘤增大，柱子向下代表肿瘤缩小。可以看到，大部分的患者肿瘤都有缩小。 这个二期临床试验一共招募了69位三阴乳腺癌患者，这些患者平均接受过至少5种药物治疗之后失败，绝对是非常棘手的患者，能在这些患者里面能取得30%的有效率，不容易。这个临床研究的负责人是麻省总医院的Aditya Bardia博士，他认为：从疗效、响应持续时间和安全性来看，IMMU-132真的非常值得期待。 必须一提的是：69名患者里面有4位进行过PD-1抗体治疗，结果无效，但是用了IMMU-132之后3位患者都有效。这说明IMMU-132和PD-1抗体是完全不同的抗癌策略，以后这两种药物联合或许会有1+1>2的效果，值得期待。医药相关人士认为：IMMU-132有望凭借这次的临床数据获得FDA的加速批准上市。 跟一般的抗肿瘤药物相比，IMMU-132确实不太一样，可以简单认为它是集靶向治疗和化疗于一体的全新药物。 我们知道，杀死肿瘤细胞的药物有很多，包括化疗药、靶向药和免疫治疗药物。 化疗药可以直接杀死肿瘤细胞，疗效立竿见影，不过也是杀敌1000自损800，容易误伤正常细胞，比如免疫细胞，所以化疗之后患者的白细胞都会很低，副作用很大；乳腺癌常用的赫赛汀可以直接抑制HER-2过表达的肿瘤细胞的增殖，让肿瘤缩小；以PD-1抗体为代表的免疫治疗药物可以通过调动患者的免疫系统，通过免疫细胞特异性的杀死肿瘤细胞。 IMMU-132这个药实际上兼具靶向药和化疗药的功能。IMMU-132有两部分组成：Trop-2抗体 + 细胞毒性药物SN-28。Trop-2是很多肿瘤细胞都会表达的蛋白，比如乳腺癌、肠癌和肺癌，Trop-2抗体会特异性的结合到这些肿瘤细胞表面；SN-28跟化疗药物伊立替康很像，是一个毒药，可以直接毒死癌细胞。 所以，肿瘤患者使用了IMMU-132之后，Trop-2抗体就像一个眼睛一样去寻找表达Trop-2的肿瘤细胞并且结合上去，然后SN-28就可以直接毒死肿瘤细胞。 2016年ASCO年会，研究人员公布了IMMU-132针对非小细胞的临床数据：招募了45名转移的NSCLC患者，有效率31%。 除了三阴乳腺癌和非小肺癌，IMMU-132也在肠癌、尿路上皮癌和小细胞肺癌也有了初步的临床数据，我们后续还会持续关注。希望IMMU-132可以为更多肿瘤患者带来希望。 参考文献： [1]Bardia, A., et al., Efficacy and Safety of Anti-Trop-2 Antibody Drug Conjugate Sacituzumab Govitecan (IMMU-132) in Heavily Pretreated Patients With Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. J Clin Oncol, 2017: p. JCO2016708297. [2]http://meetinglibrary.asco.org/content/163268-176

作者：菠菜 今天，史上最牛逼的靶向药巨头阿斯利康公布了一个重磅的临床数据：铂类化疗有效的卵巢癌患者使用BRCA抑制剂——Olaparib（中文名奥拉帕尼）作为维持疗法，无进展生存期（PFS）高达30.2个月，而使用安慰剂组的患者PFS只有5.5个月，提高了接近6倍，有点逆天。   卵巢癌是女性第五大易患的癌症。由于早期患者并无明显症状，大部分患者发现就是晚期，可用的治疗药物很有限。目前，以铂类药物为基础的化疗是治疗卵巢癌的常规手段。不过，对于有BRCA基因突变的患者来说，还可以有BRCA抑制剂可用，效果非常好，包括已经上市的Olaparib和正在临床的Niraparib。 早在2014年，FDA就加速批准了Olaparib上市，针对的是至少3次化疗治疗失败晚期卵巢癌患者。二期临床数据显示，这类患者使用Olaparib的有效率34%。必须一提的是，另外一个BRCA抑制剂Niraparib可以将晚期卵巢癌患者的无进展生存期提高3倍，堪称神药。具体参考这里：史无前例: 卵巢癌新药生存期延长3倍 今天Olaparib的这个数据针对的是铂类化疗有效的患者，具体来看看临床设计和数据。 临床设计：这个全球多中心的三期临床试验一共招募了295名BRCA1或者BRCA2突变的卵巢癌患者。一般的临床试验都是招募肿瘤进展的患者，这个临床不一样，这295名患者都是经过至少两次铂类化疗而且有效的，肿瘤缩小至少30%或者完全消失，然后继续使用奥拉帕尼或者安慰剂作为维持治疗。 临床数据：对于使用安慰剂组的患者，无进展生存期是5.5个月，而对于使用奥拉帕尼的患者，无进展生存期是30.2个月（独立的数据审查小组的数据，不过试验医生的数据是19.1个月）。具体的临床数据如下： BRCA基因突变的患者罹患乳腺癌和卵巢癌的概率很大，有家族遗传史的患者家属应该及时检测，具体参考这里：美丽人生从基因健康开始：BRCA与防癌筛查 参考文献： https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2017/lynparza-phase-iii-solo-2-data-demonstrate-progression-free-survival-benefit-in-brca-mutated-ovarian-cancer-as-maintenance-therapy-14032017.html

作者：菠菜 三阴乳腺癌是最凶险的一种乳腺癌，侵袭性强，易转移，预后极差，而且基本没有啥好药可用。所谓三阴，即为雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(Her-2)均为阴性。 为什么三阴乳腺癌恶性极高？ 原因很简单，没有好药可用。 对于一般的乳腺癌患者，如果是雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)阳性，可以考虑使用内分泌治疗，效果会很不错；如果是人表皮生长因子受体2(Her-2)阳性，可以考虑使用曲妥珠单抗，治疗效果也很好。 对于三阴的患者来说，以上这些疗法都没用，化疗之后一旦进展，就面临了无药可用的尴尬境地。临床数据显示，三阴性乳腺癌占所有乳腺癌的15%-20%。 化疗新药联合PD-1抗体——挑战三阴乳腺癌 Halaven的来源跟砒霜有异曲同工之妙。曾经是多次引发食物中毒事件的元凶，科学家从是一种叫做冈田软海绵（Halichondria okadai）的黑色海绵中提取出了这种毒素，后来发现这种毒素可以通过干扰微管的形成杀死肿瘤细胞，甚至单用效果都很好。科学家继续研究合成，就成了一个被FDA批准用于治疗乳腺癌和脂肪肉瘤的化疗新药，据说在国内的三期也已经成功完成。 冈田软海绵（Halichondria okadai） 在最近召开的迈阿密乳腺癌会议上，科学家公布了一项最新的数据：针对三阴性乳腺癌，PD-1抗体联合化疗药物Halaven的有效率33.3%，意味着1/3的患者用药之后肿瘤都会缩小；7.7%的患者可以稳定超过6个月；所以，这种联合方案可以使41%的患者有临床受益。 临床设计：一共招募89名三阴乳腺癌患者使用联合治疗方案；Halaven的剂量是1.4 mg/m2 ，第一天和第八天使用；Keytruda是三周一次，每次200mg。 临床数据：39名患者的效果可评估。对于没有使用过化疗药物的17名患者来说，有效率是41.2%；对于之前接受过1-2次系统治疗的22名患者来说，有效率是27.3%，包括一名患者肿瘤完全消失。总的有效率是33.3%。 副作用：2/3的患者会经历3-4级的副作用，常见的包括中性粒细胞减少、乏力、恶心、外周神经病变和脱发等。 提示：化疗药物本身的副作用就不小，联合PD-1抗体药物的时候，一定要结合自身状况评估风险。 罗氏也公布过其重磅免疫治疗药物PD-L1抗体联合化疗针对三阴乳腺癌的一期临床试验：入组32名患者，包括未治疗的和多线治疗之后的患者，使用PD-L1抗体Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇，总的有效率高达42%。科学家们觉得这个组合很好，于是进行了三期临床试验，代号IMpassion130，全球招募350名初治的三阴乳腺癌患者，临床试验编号：NCT02425891。 参考资料： [1]http://www.firstwordpharma.com/node/1340229?tsid=28®ion_id=4#axzz3u5QLheFA [2]http://www.onclive.com/conference-coverage/mbcc-2017/eribulin-pembrolizumab-combo-effective-for-tnbc [3]http://www.onclive.com/conference-coverage/mbcc-2017/immunotherapy-combos-on-horizon-for-breast-cance

作者：菠菜 从2014年上市，PD-1抗体就一直被称为“抗癌神药”，屡屡登上国内外各大媒体的头条，甚至美国前总统卡特都为它代言。究其原因，更多的可能是PD-1这个药物给了很多无药可用的晚期患者一个希望——一份可能治愈的希望。 2015年12月6日，美国第39届总统吉米·卡特发表声明，没有发现新的癌细胞！ 但是，各种大规模的临床数据显示：PD-1抗体对大部分实体瘤的有效率只有20%，意味着只有20%的患者用药之后肿瘤会缩小。所以，依然还有不少人用药之后肿瘤继续长大。对于这些无效的患者，应该咋办？难道这些患者就注定和免疫治疗无缘了吗？ 其实，国外的科学家和医生们早就开始了这方面的探索，最早可能从2010年就开始了，最近也陆续有些数据发表，今天我们来扒一扒，或许有些感悟。 看数据之前，大家可以想一个事情：早在2006年，陈列平教授就组织了最早的PD-1抗体的临床试验，2010年国外的科学家可能已经开始研究PD-1无效之后的后续治疗方案。 恶黑：PD-1无效，考虑CTLA-4 一个德国和美国的研究小组最近发表了一些临床调查数据[1]，他们跟踪了一批PD-1抗体单药失败的恶黑患者的后续治疗： A组47位患者PD-1治疗失败之后使用CTLA-4抗体Yervoy，有效率16%，疾病控制率42%，一年生存率54%；B组37位患者PD-1治疗治疗失败之后使用CTLA-4抗体Yervoy联合PD-1抗体Opdivo，有效率21%，疾病控制率33%，一年生存率55%。 值得注意的是，AB组患者的情况都比较危重：A组有21位患者有脑转移；B组有12位患者有脑转移。脑转移对于任何一个肿瘤患者来说，都是比较危险的，更不要说恶黑这种进展非常快的肿瘤了。另外，A组和B组分别有3位和5位脉络膜黑色素瘤患者，这种类型的黑色素瘤长在眼睛里面，一般认为不适合PD-1抗体治疗。 不少患者可能都知道，对于恶黑来说，CTLA-4抗体Yervoy也是一个可选的药物，三期临床数据显示：Yervoy作为一线药物，对恶黑患者的有效率是16%，控制率是41%，就是副作用有点大，动不动就皮疹拉肚子。 很有意思的是，A组患者的数据和Yervoy的三期数据很像，提示先使用PD-1抗体或许不会影响后续使用Yervoy的效果。 2016年的国际黑色素瘤年会也公布了一种有意思的数据：97位PD-1抗体Keytruda治疗失败的患者继续使用Yervoy治疗，有效率13%，疾病控制率45%。有效率比Yervoy作为一线用药19%略低，但是疾病控制率差不多。 所以，对于恶黑患者来说：如果这个大名鼎鼎的抗癌神药PD-1抗体无效，或许可以考虑试试CTLA-4抗体Yervoy，而且看起来单药Yervoy就够了。 膀胱癌：PD-1无效，考虑联合 最近召开的GU年会，念斯隆凯特琳癌症中心的医学博士Margaret K公布了一组很有意思的数据：8位膀胱癌患者接受PD-1抗体Opdivo治疗后无效，继续使用Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy治疗，经过评估5位患者可以从这个联合治疗方案中获益。 我们之前报道过这种联合治疗的具体数据，可以参考这篇文章：神药PD-1无效？试一试联合治疗！ 随着更多的临床数据的公布，相信患者可以有更科学的选择。不过，对于肺癌、肝癌和胃癌等其他肿瘤，目前还没有PD-1抗体无效之后是否适合免疫治疗的报道，我们会继续关注着。 参考资料： [1]Zimmer, L., et al., Ipilimumab alone or in combination with nivolumab after progression on anti-PD-1 therapy in advanced melanoma. Eur J Cancer, 2017. 75: p. 47-55. [2]Long GV, Robert C, Blank CU, Ribas A, Mortier […]

作者：Rabbit，土豆，菠菜 2013年，由于担心将来会患上乳腺癌和卵巢癌，著名影星安吉丽娜·朱莉切除了自己的双乳。医生判断她得乳腺癌的概率87%，得卵巢癌的概率是50%。不造朱莉是被吓住了还是别的啥原因，她做了这样的选择，当时引起了很多人的讨论。她在《纽约时报》发文透露：“我告诉自己要冷静、坚强。我没法设想我见不到小孩成长、看不到我未来的孙子。”据了解，朱莉的妈妈和小姨都是由于罹患乳腺癌，在50多岁的时候去世，这是明显的肿瘤遗传家族；另外，她还携带有BRCA1基因突变。BRCA这个基因来头也不小，一旦它出问题了，患乳腺癌和卵巢癌的概率都很高。 今天，在这个特殊的节日，就给大家科普一下BRCA基因的那些事。 BRCA基因是干什么的？ BRCA基因包括俩兄弟：BRCA1和BRCA2。这俩基因对我们每个人都非常非常的重要，他们执行一项神圣而光荣的任务——修复DNA损伤。这俩基因分别位于人的17号和13号染色体上： 大家都知道细胞是可以分裂的，每个人的都是从一个受精卵发育而来的呗，一个变俩，俩变四个……其实，在这个过程中，我们细胞里面的DNA是有一定概率出错的，即使它是大自然最杰出的艺术品。出错没事，可以修正就行了。我们的细胞也有一套专门的质控+修正系统：一大堆我们耳熟能详的名字都是这套系统的成员，比如大名鼎鼎的P53，它几乎在50%的肿瘤患者中都有突变，但是针对P53的靶向药确进展缓慢；还有前段时间我们科普的POLE基因，具有POLE基因突变的患者使用PD-1抗体治疗更容易获益； BRCA兄弟也属于这套系统。 这些蛋白互相协作，可以及时的发现并修正DNA复制过程中的错误，保证我们的遗传物质的稳定，就像工厂的质检员+修理工，不合格的产品是不能出厂的。可是，一旦他们出了问题，DNA就容易积累突变了。所以，也就不难理解，如果这些基因出了问题，就可能逐渐累积各种DNA的错误，时间长了，肿瘤就可能产生。 BRCA基因突变有啥危害？ 直接用数据来拿说话。通常女性在各个年龄段患乳腺癌的风险有12%，而具有BRCA 1突变的女性患乳腺癌的风险高达55%-65%，具有BRCA2突变的女性患乳腺癌的风险为45%。卵巢癌方面发病率通常只有1.3%，BRCA 1突变将风险提高到39%，BRCA2将风险提高到11%-17%。另外，具有BRCA1/2突变的也会不同程度提高范科尼贫血、急性髓细胞样白血病、儿童癌症、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、输卵管癌和腹膜癌的患病率。 这些家庭更应该积极进行BRCA的基因检测！ 如果家族病史中有如下情况，那么具有BRCA1/2突变的可能性很大： 50岁前诊断出乳腺癌 双侧乳腺都患癌 同时患有乳腺癌和卵巢癌，或两种癌症都出现于家族中 多发乳腺癌 同一家族成员患有两种以上BRCA1/2突变相关癌症 男性乳腺癌 犹太裔 中国人群中的BRCA基因突变 BRCA基因有几千个氨基酸，任何一个都可能发生突变，但并不是每一个突变都是有害的。通过对国内有乳腺癌的患者进行基因检测发现，以下突变的很可能属于有害突变：3478 del 5，5589 del 8，以及1100 del AT。另外来自香港人群的研究结果同时发现了另外一个未在大陆人群中发现的BRCA1频发位点981 del AT 。 del代表deletion，即有基因序列被删除；ins代表insertion即有多余的基因序列被插入；IVS指不编码蛋白质的区域。 来自中国北方的研究（取材于北京大学肿瘤医院）在68例家族性乳腺癌以及71例非遗传性却在35岁前发生的乳腺癌中发现了6个BRCA1突变。其中4个为新发现的突变，分别是5587-1 del 8，3887 del AG，IVS21 + 1delG，以及2129 ins TG。而另外2个则为常见的BRCA1突变3478del5以及5482G>T（5482位置鸟嘌呤G变为胸腺嘧啶T）。 来自中国东部的研究（取材于浙江肿瘤医院）在62例家族性乳腺癌中发现了4个BRCA1突变。其中2个为新发现的突变，分别是3414delC以及5280 C>T。其余2个为常见突变5273G>A及5589del8。 而早在2008年在中国南方及北方主要城市进行过的一项研究（取材于复旦肿瘤医院，辽宁肿瘤医院及研究所，青岛医学院附属医院以及中山大学第二附属医院）确认了两个常见的BRCA1突变1100delAT以及5589del8在北方及南方病人群体中均有出现。 如何检测BRCA基因突变？ 2015年，FDA批准了BRCA基因测试剂盒BRACAnalysis CDx，用于检测卵巢癌患者血样中BRCA基因突变。 2016年12月19日，美国食品和药物管理局（FDA）批准了Foundation Medicine公司的FoundationFocus CDxBRCA产品，成为市场上第一个基于二代测序的伴随诊断试剂盒。FoundationFocus CDxBRCA是基于福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）的卵巢肿瘤组织，采用NGS（新一代高通量测序检测）技术检测BRCA1和BRCA2突变的伴随诊断试剂盒。 不过，目前这些国外的检测试剂盒在国内并不容易实现，国内不同的检测公司也有自己的BRCA检测产品。 发现BRCA基因突变该咋办？ 如果确认了BRCA1/2突变也不用惊慌，正所谓知己知彼百战不殆，知道了具有这两种突变特点就可以针对性的进行防御。 […]

作者：菠菜 一个真实的让人很无奈的故事。想了好久，还是写下来。 春节期间，菠菜同学稍稍受了点“惊吓”。不是大家想的那样受到大姨妈的逼婚和拷问工资。“惊吓”来源于亲耳从亲戚口中听到了“想花十几万的费用去北京尝试一下很高级的治疗”这样听起来就觉得十分酷炫的准备，追问之下菠菜发现这个“高级的治疗”指的是CIK细胞培养治疗。 作为致力于揭露肿瘤治疗陷阱的咚咚肿瘤科颜值担当，菠菜的当时心情是这样的： 最坚固的堡垒都是从内部被打破的，万万没想到，我的亲人竟给了我致命一击。 在这之后我试图向他解释CIK细胞治疗的种种黑幕，大部分进行细胞治疗的生物公司都存在故弄玄虚，虚假宣传的问题，并举了魏则西的事件作为例子。对于魏则西事件，我这位亲戚的看法是“百度的行为真是害人呀！” 在这件事情里，百度的竞价排名充其量只是帮凶，医院与生物公司才是凶手。 最终我成功劝说了这位多发性骨髓瘤的亲戚接受正规治疗。但是这也给了我很多震动：到底是什么地方出问题了？是我们的科普工作做得不够吗？ 春节期间我一直在思考这个问题，有了一些想法，现在分享给大家。 1 幸存者偏差 先说一个小故事。 二战时期，美国一位统计学家接受了一个任务：由于空军的飞机伤亡过大，他需要搜集并分析所有飞机的伤亡情况，根据分析结果加强飞机的装甲。这位专家经过统计，发现所有飞机的腹部中弹最多，得出了应该加强飞机腹部装甲的结论。但飞机经过腹部的装甲加强后伤亡率并没有明显降低。 百思不得其解的专家不得不求助他的朋友，他的朋友一语惊醒梦中人：你所统计的飞机都是在空战中成功返航的飞机。在统计中，你忽略了“飞机被击落”这个过程，也就是说能返航的飞机都是躲过致命伤害的，它们的腹部中弹最多恰恰说明腹部不是致命伤。 这位专家恍然大悟，重新统计后发现返航的飞机翼部中弹最少，翼部中弹的飞机基本没有活着回来的。于是对机翼的装甲进行了加强，果然伤亡率大大降低。 这个故事中，机翼中弹最少的情况在统计学上被称之为“幸存者偏差”。 讲了一个看似风马牛不相及的故事，其实“幸存者偏差”正是菠菜这个春节受到“惊吓”的根本原因。 咚咚肿瘤科发展至今，已帮助了数十万咚友与肿瘤一同抗争。在咚咚肿瘤科APP与咚咚癌友圈微信公众号的努力下，“规范化治疗”的套路咚友们都了解七八分，提起细胞治疗或其他一些陷阱，大家都会嗤之以鼻。 和这样的大家相处，无疑是愉快的。直到碰上亲戚掉进细胞治疗的陷阱，菠菜才恍然大悟：原来并不是所有病友都是如此，就像故事中没有返航的飞机，更多的病友被我们忽略了。 我们努力做的科普，只能影响到一部分患者。这是咚咚肿瘤科的“幸存者偏差”，也是为什么魏则西事件发生后，各类细胞治疗依然大行其道，仍然有患者抱有治愈的希望找上门去的原因。 我们要做的还有很多。 2 “你知道吗” 还是要聊聊我的这位亲戚。 在劝说完我的这位亲戚接受正规的治疗后，我很好奇他考虑这个“十多万的高级疗法”的原因。 肯定是有一些猜测的：多半是朋友介绍的吧？然而事实总是出人意料：“你三姨告诉我的，他的一个朋友的亲戚在北京花了十多万在北京做了一个很高级的治疗，现在两年了都没有复发，吃好睡好……” 到底是朋友的亲戚的朋友？还是亲戚的朋友的亲戚？ 这个答案和我接下来想讲的例子出奇相似，只是复杂程度要高的多。 我的例子是：“菠菜，你知道吗？我的一个朋友做了xxx治疗，现在已经完全好了！我觉得你可以去试试！” 这个xxx可能是任何靠谱或不靠谱的治疗方式，但是在如今微信朋友圈中各类“震惊！癌症早已被攻克”“原来这十种食物可以治愈癌症”“你知道吗，治愈癌症的终极秘密！”等等标题党+谣言的围攻下，早已变的面目全非。 想必各位咚友应该比我更熟悉这个套路。就我而言，目前听说过可以治愈癌症的包括：素食、蒲公英、心脏分泌的荷尔蒙（？？？）、养生床垫等等各类五花八门的技术手段。还有更多，菠菜欢迎聪明的咚友们留言补充。 除了这些朋友圈中吸引眼球的谣言外，“xxx”还可能是一些更加危险的神秘主义。 中国人的骨子里就流淌着一点“江湖情怀”。谁没做过仗剑行侠的梦呢？ 江湖嘛，除了侠客外，怎么能少了大隐隐于市，药治有缘人的神医呢？神医不神秘怎么能行！ 于是，一些人眼中，“民间高手”成为了癌症克星。 菠菜不能肯定是否真的有这样的世外高人，但是这样的想法为骗子们打着“民间高人”的名头招摇专骗提供了最佳的温床。特别是遇到当现代医学无法解决的问题时，更是他们肆意折腾的领域。 咚咚肿瘤科在2015年曾曝光过一位“李神医”，打着民间高人的名义在微博上招摇撞骗，短短几个月粉丝上万。“李神医”号称要治愈多种绝症。然而胡乱开出的中药使多位患者肝功能严重受损，最后受到了珠海市卫计委联合公安部门的处理。 似乎所有的民间高人都宣称自己的治疗方案有奇效。 我相信绝大部分人是没有亲身经历过或充分了解过肿瘤治疗的。出于好心给出的建议也大部分来自道听途说，包括细胞治疗如此，“民间高人”也是如此。患者们面对亲戚朋友各式各样的建议下，要完美避开所有的不靠谱也是一门需要修炼的艺术。 3 外国的月亮比较圆？ 别以为国外就没有玄学治癌。 在国内，我们称呼玄学治癌为“偏方治大病”，国外称玄学治癌为“替代医学”。国外的忽悠手段听起来似乎更高大上一点儿。 苹果前掌门人乔帮主是替代医学最著名的受害者。说起来还和我们颇具几分缘分：乔帮主所患的肿瘤是内分泌肿瘤，恰好位于胰腺的胰岛细胞上，严格来说不能称其为胰腺癌。这是一种发病率极低，且恶性程度也较低的肿瘤。2003年，乔帮主在发现罹患肿瘤后，进行了1年左右的草药治疗，当乔帮主醒悟过来积极进行手术时，肿瘤已经发生了转移，扩散到周边器官上了。 在国内，有如今臭名昭著的莆田系医疗机构。美国同样也有臭名昭著的替代疗法集散地。打开地图，就能在美国边境墨西哥境内找到一个叫做Tijuana的地方。由于美国严苛的监管法令，老美的“民间高手”们全集中在了这里，为各类患者服务。 所以，忽悠在任何地方都是存在的。并不会因为外国的月亮就会比较圆。当然老美的监管体系还是值得一番点赞的，严格的把“民间高手”们排除在了医疗体系之外，只能在边境开点小诊所。在监管体系稍稍差一些的国家（比如…），某些“民间高手”还是能钻空子堂而皇之的进驻正规医院的。 别忘了，魏则西用的DC-CIK细胞治疗，医院告诉他能管20年。 体系的漏洞可以慢慢填补，但“民间高手”们层出不穷的手段，只能靠我们自己仔细分辨。 4 在路上 对细胞治疗的种种争议，到现在再来谈似乎有点炒冷饭、消费热点的嫌疑。但春节期间的经历却让我想说些什么。 真正想说的，其实还是咚咚肿瘤科与我都存在的“幸存者偏差”问题。做了足够的科普，我们以为细胞治疗的陷阱不会再有患者落进去，然而实实在在的接触到真实世界，结果却让我震惊。 别忘了，国内每年有新发的250万肿瘤患者。在这其中，可能只会有少部分成为咚咚肿瘤科大家庭的一员。对于其他患者而言，我们处于信息不对称的两端。 无论是刚刚提到的亲朋好友的随意推荐，或是制度上的一些漏洞导致的骗局，甚至是无处不在的忽悠，在信息不畅的放大下，都可能对任何一个患者家庭造成严重的破坏。 就像刚刚提到的，我们要做的还有很多。 […]

作者：菠菜 这是一个正能量同时可以涨知识的例子。PTEN基因的缺失可能是某些患者使用神药PD-1抗体治疗无效或者PD-1耐药的原因。 一位平滑肌肉瘤肿瘤患者，48岁，确诊后立刻手术切除了肿瘤。不幸的是，3个月后肿瘤卷土重来，她直接参加了一个月花费超过35万的临床试验，使用默沙东的PD-1抗体Keytruda，剂量10mg/kg，两周一次。 菠菜数学课堂：老外体重按照最最保守的65kg计算，一次用药650mg，一个月两次，一共1300mg，35万估计还不够。（国内患者还是建议按照正常剂量2mg/kg或者每人200mg使用，这位患者的剂量一般的土豪都负担不起。） 用药四次之后（俩月），奇迹出现了：患者全身的大部分肿瘤都缩小了，效果真不错。不过，有一处腹膜的奇葩转移瘤没有变小，还略有增大。 主治医生表示，不管它，继续用药，PD-1抗体这么牛，不怕。又过了七个月，患者全身的肿瘤基本都消失了，这个奇葩的转移瘤还在继续长大…… 主治医生也懵逼了：患者全身的肿瘤都消失了，只有这一处的转移瘤独树一帜，逍遥法外，逃避PD-1抗体的追杀。到底是药效不够还是这个转移瘤有什么免死金牌，这里面肯定TMD有问题。 于是，他们手术切除了这个转移瘤，连同患者之前切除的原发肿瘤一道进行基因测序和一堆其它的分析，查查原发肿瘤和这个奇葩转移瘤的族谱。题外话，现在测序技术这么发达，老外的技术也是跟我们国内差不多。具体有没有用也是因人而异，更得看解读这些测序数据的人。 仔细想想，这位患者实际上很难得，完美的体现了肿瘤的异质性。PD-1抗体治疗之后全身的大部分肿瘤都消失了，唯独有一个转移瘤一直在长大，那么这个转移瘤定有奇葩之处。PD-1抗体药物虽然神奇，但也仅仅使大约20%的患者的肿瘤明显缩小，还有不少的患者对PD-1抗体无效。这位患者身上同时出现了完全消失和几乎完全无效的两种肿瘤，有意思。 这位患者的基因测序使用了全外显子检测（WES），反正就是把能检测的东西都检测了一遍。测序结果显示：患者的这个转移瘤有一个重要的基因——PTEN缺失，而原发的肿瘤里面PTEN是正常的，提示PTEN缺失很可能是这个转移瘤一直在长大的原因 (George et al., 2017)。实际上，这位医生和科学家们经过各种其它的分析，也有佐证认为PTEN很可能是导致这个肿瘤对PD-1不敏感的原因。 之前你说P53、POLE，现在又来PTEN？大家肯定都知道大名鼎鼎的P53基因，它的缺失和很多肿瘤的发生都有关系。PTEN跟P53 是一路货色，是另外一个跟多种肿瘤发生有关的基因，包括胶质母细胞瘤、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌等等。 如果在老鼠里面敲除了PTEN这个基因，小鼠也容易自发形成肿瘤。比如下面这个图：左边是正常的小鼠，看起来很萌很可爱吧；右边这个在造血干细胞里面特异性的敲除了PTEN，导致小鼠的骨髓细胞恶意增殖最终会形成白血病(Wey et al., 2012)，它看起来很痛苦。 这位患者的例子提示：PTEN基因的缺失可能是造成这个奇葩转移瘤一直对PD-1不敏感的原因。 其实，PTEN基因的缺失和PD-1抗体效果的关系还不止如此。2016年，科学家们通过研究39名使用PD-1抗体治疗的恶黑患者发布了一个研究成果：PTEN缺失的患者使用PD-1抗体的有效率可能比较低 (Peng et al., 2016)。具体数据如下图，简单解释一些这个图：左上是肿瘤进展的患者，红色的柱子代表十位PTEN缺失的肿瘤患者，PD-1抗体治疗之后，6位患者肿瘤明显增大；蓝色的柱子代表PTEN表达正常的29位患者，PD-1抗体治疗之后只有4位患者肿瘤明显增大。 除了PTEN，还有一些其他的基因缺失或者突变可能跟PD-1抗体的疗效预测有关系：有JAK1/2和B2M突变的患者可能对PD-1抗体治疗不敏感；有POLE基因以及MSI相关的基因（MSH2，MSH6，PMS2，MLH1）突变的患者可能对PD-1抗体治疗很敏感。 具体可参考我们之前的文章：肿瘤有POLE突变？恭喜你，中大奖了！，菠菜科普 | 大肠癌患者都在说的dMMR到底是什么鬼？ 科学在发展，希望有一天，我们可以有一套评价指标，直接判断患者用PD-1抗体会不会有效，这一天应该不会远。 参考文献： [1]George, S., Miao, D., Demetri, G.D., Adeegbe, D., Rodig, S.J., Shukla, S., Lipschitz, M., Amin-Mansour, A., Raut, C.P., Carter, S.L., et al. (2017). […]

作者：菠菜 第二代EGFR抑制剂阿法替尼（就是2992）在国内获批，适应症是EGFR突变的非小细胞肺癌，给部分肺癌患者（尤其是EGFR罕见突变）带来了新的希望。 肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，每年新增肺癌病人约60万，是癌症死亡原因之首。随着肺癌治疗方面的研究进展，已发现对于具有某种基因突变的肺癌患者，靶向治疗与化疗相比会使患者获益更多。在中国，非小细胞肺癌患者中最常见的基因突变类型为EGFR基因突变，约近一半。对于这部分患者来说，选择针对EGFR的靶向药物是最理想的治疗方案。 目前对肺癌大致可分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌占所有肺癌的80-85%。对于早期肺癌患者来说可以直接手术切除，简单粗暴；而对于晚期非小细胞肺癌患者来讲，则需要根据患者的基因情况选择化疗或者靶向药，包括这两年一直很火热的免疫治疗药物。 常见的肺癌基因突变类型有EGFR、ALK、KRAS等，在不同人种中基因突变类型的分布不尽相同。不知道是不是上天对国人的馈赠：欧美肺癌患者中EGFR突变约为10-15%，而在中国的非小细胞肺癌患者中高达40%。针对EGFR的靶向药物可说是为中国肺癌患者度身订做。 阿法替尼是第二代EGFR TKI（酪氨酸激酶抑制剂）。与第一代可逆的EGFR-TKI不同的是，阿法替尼会不可逆地与EGFR结合，从而达到关闭癌细胞信号通路、抑制肿瘤生长的目的。 临床研究结果显示阿法替尼是第一个也是唯一一个，与最好的化疗方案相比，可延长最常见EGFR突变类型肺癌患者生存的TKI。 据悉，该药物在被批准用于治疗EGFR突变阳性的肺癌患者的同时，还被批准用于晚期鳞癌患者。临床研究表明，与第一代EGFR TKI厄洛替尼（特罗凯）相比，阿法替尼将癌症进展风险和死亡风险均降低19%，并可显著改善疾病控制率、提高生活质量和对癌症症状的控制。鳞癌患者本来就没有啥靶向药，阿法替尼算是一个选择。 在中国获批之前，阿法替尼已在70多个国家被批准用于治疗EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者。另外，该药物在2016年分别获得美国FDA和欧盟批准用于治疗铂类化疗时或化疗后病情恶化的晚期肺鳞状细胞癌患者。2016年4月，阿法替尼作为与目前国内已上市的第一代EGFR TKI相比具有明显临床优势的抗肿瘤药物，被CFDA纳入优先审批程序。   对于EGFR罕见突变的肺癌患者，阿法替尼是不错的选择，比如： ☑ EGFR的18号外显子上G719X ☑ EGFR的20号外显子上L861Q ☑ HER2突变导致一代EGFR TKI耐药 ☑ 部分胆囊癌 参考文献： [1]Mutations Lecia V. Sequist, James Chih-Hsin Yang, et al. Phase III Study of Afatinib or Cisplatin Plus Pemetrexed in Patients With Metastatic Lung Adenocarcinoma With EGFR. J ClinOncol 31:3327-3334. [2]Wu YL, […]

作者：菠菜 抗癌神药PD-1抗体对大部分肿瘤的有效率只有20%，如何确定自己是不是这20%的幸运儿？最新的临床证据表明：POLE基因突变的患者使用PD-1抗体更容易起效。 作为这几年肿瘤治疗领域最大的黑马，神奇的PD-1抗体已经给国内外无数的患者带来了重生，被FDA批准用于多种实体瘤和血液瘤。 但是，PD-1神药对大部分肿瘤的有效率只有20%，而且至少每月2-3万的花费。所以，很多的患者都想知道：如何确定自己是不是这20%的幸运儿？  根据已经发表的临床数据：PD-L1阳性或者MSI-H类型的肿瘤患者使用PD-1抗体的有效率比较高。不过，PD-L1阴性的患者也有可能获益，只是概率低些。  今天，菠菜给大家介绍一个看起来挺靠谱而且有不少证据支持的新指标——POLE基因。初步的临床证据表明：POLE基因突变的肿瘤患者，使用PD-1抗体治疗可能更容易获益。  这个POLE基因是个什么鬼？人体大概有2万多个基因，POLE基因是其中一个。不过，POLE很重要，可以修复DNA复制过程中的错误，减少基因突变的产生。所以，一旦POLE基因出问题，就不能及时纠正这些错误了，久而久之，我们的正常细胞就会积累很多很多的基因突变。这时候，肿瘤就可能产生了。  下面说几个POLE基因突变的患者使用PD-1抗体治疗的例子。 1 子宫内膜癌 2016年，权威杂志《JCI》报道了一例POLE突变的子宫内膜癌的患者，参加PD-1抗体的临床试验，效果很好(Mehnert et al., 2016)。 这位患者53岁时被确诊为子宫内膜癌，有淋巴血管和肌层侵犯。患者具有肿瘤家族遗传史：两个兄弟在55和67岁确诊前列腺癌，父亲是脑瘤，姨妈在50多岁的时候确诊肠癌和淋巴瘤。根据这个家族史，这位患者的基因大概率会有问题，家人患癌的概率太高了。 患者首先接受了放疗，随后腹膜复发，然后进行了放化疗的联合治疗，化疗药物包括多柔比星+紫杉醇+铂类。两年之后，肿瘤锁骨转移，腹膜和腹部淋巴结肿大，包裹下腔静脉，很快患者出现了下肢水肿，生活质量受到严重的影响。 放疗和化疗都做了，子宫内膜癌又没啥子好的靶向药，咋办呢？参加临床试验吧，国外患者参加临床试验的积极性挺高。刚好碰上了默沙东的PD-1抗体的临床试验招人，碰碰运气喽。 接下来，患者进行了PD-L1检测，阳性，入组了临床试验，使用剂量10mg/kg，2周一次。这个剂量非常“壕”，如果不是临床试验，一个月至少得30万大洋。 奇迹出现了：8周之后，肿瘤明显缩小，达到部分缓解的水平，持续有效至少14个月（截止文章发表，依然有效）。患者的副作用很小，只有轻微的皮疹、肝功异常和发烧。下面是患者用药前和用药8周之后的CT对比： 面对效果如此好而且家族背景如此复杂的患者，科学家们懵逼了：到底是什么原因导致这位患者的效果这么好？她家里这么多人患癌，会不会跟这个有关系？管他呢，先测序吧。PS：话说，现在测序技术这么发达，都喜欢测序，老外也是一样，不过他们的测序平台比较很牛逼，使用的是全世界最先进的Foundation One基因检测。 于是，他们利用Foundation One对患者的肿瘤组织进行了测序，一共测了315个基因。这一测就发现问题了：在原发的肿瘤组织中发现了129个基因突变位点，在转移的肿瘤组织中发现了159个基因突变位点。 为什么说有问题呢？因为一般肿瘤患者的基因突变的位点不会超过30个，这位患者居然有100多个，这里肯定有问题。经过仔细分析，科学家发现患者的原发和转移灶的组织都有POLE基因突变。前面说过，POLE基因参与DNA复制，保证复制过程中DNA不发生突变，这位患者POLE基因出问题了，突变也多了。 科学家们又经过分析认为，很可能就是这个POLE基因出问题导致了这位患者有如此多的基因突变。临床研究已经表明：肿瘤患者的基因突变数越多，使用PD-1抗体的效果就越好。不过，这里的突变数指的是所有突变基因的总数量，并不是我们常说的EGFR或者ALK这样的单个基因突变。 紧接着，科学家们又找到了252位子宫内膜癌患者的基因测序结果，发现大约10%的患者的POLE基因有问题，这些患者的基因突变数平均是82，而POLE基因正常的患者基因突变数平均只有12.8，差了六倍。 最后，科学家们认为：具有POLE基因突变的子宫内膜癌患者基因突变数多，使用PD-1抗体治疗有效的概率比较大。 2 非小细胞肺癌 2016年，权威的学术期刊《Science》 发表了纽约长老会和哥伦比亚大学的研究成果(Rizvi et al., 2015)：科学家对34位使用PD-1抗体的非小细胞肺癌患者进行全外显子基因测序，也发现基因突变数多的患者更容易从PD-1抗体治疗中获益。在这34名患者中，有两位患者的POLE基因有问题：一位患者肿瘤明显缩小，达到PR水平，无进展生存期高达14个月；另外一位患者肿瘤稳定不进展，达到SD的水平，PFS有8个月。具体如下图： 3 结直肠癌 上面这些个例子毕竟是国外的，有时候大家会觉得离我们很远。下面，我们来看看国内的一位患者的例子。说之前，菠菜必须要大赞这位咚咚骨灰级粉丝——小严，虽然是肿瘤患者，但是他的心态很好，乐观积极，一直努力学习各种肿瘤治疗的前沿进展，也乐于帮助周围的患者解疑答惑，大写的赞。 小严，今年30岁，是一位结肠癌患者，没有家族遗传的历史。2016年4月份确诊，中高分化腺癌。先进行了手术切除；随后用了奥沙利铂和卡培他滨化疗，进行了6次；后改为氟尿嘧啶和伊立替康，进行了2次。不过，化疗的效果并不好，PET-CT显示有三个转移灶，一个大的俩小的，随后做了射波刀做掉了大的转移灶。 没有其他的好方案，小严就和主治医生商量使用PD-1抗体治疗，3周一次，每次100mg，一共进行了6次，大的肿瘤由之前的4.1X3.8cm缩小为1.0×0.4cm，两个小的都找不到了，这个效果不错！不过，这里我们不能排除大肿瘤缩小的效果是射波刀造成的，小肿瘤的缩小是放疗的远端效应，但是他的主治医生分析认为还是PD-1抗体的效果。 小严是肠癌，也进行了MSI检测，确认是MSS患者，也就是我们之前以为不适合用PD-1抗体治疗的患者。不过，基因检测提醒他有POLE的基因突变（F367S）。 对于小严的例子，我们不能肯定一定是POLE基因突变导致的PD-1抗体有效。不过，对于MSS的肠癌患者，如果有POLE基因突变，可以考虑尝试PD-1抗体的治疗。对于40岁之前的男性MSS分型的结肠癌患者，POLE基因突变的概率比较高，可能有10%左右。 4 结语 1、基于以上的证据，肿瘤患者如果有POLE的基因突变，可以考虑PD-1抗体治疗，尤其对于子宫内膜癌和40岁之前的男性MSS分型的结肠癌患者。如果肺癌和其它肿瘤的患者也有POLE这个基因突变，也可以考虑。 2、肿瘤患者的个性化治疗越来越重要。基因测序给我们带来巨大的数据，如何根据患者的身体状况、治疗经历和遗传历史等情况制定个性化的治疗方案是值得所有人思考的问题。比如这个POLE基因，鬼知道以后还会不会有关系到PD-1治疗效果的A-B-C-D-E基因。 3、科学在发展，希望有一天，我们可以有一套评价指标，直接判断患者用PD-1抗体会不会有效。这一天应该不会远，去年我们只知道检测PD-L1和MSI，现在看来，POLE可能就是值得注意的下一个明星标志。 参考文献： [1]Mehnert, J.M., Panda, A., Zhong, H., Hirshfield, K., […]

作者：菠菜 日本科学家公布了一个AFP靶点的肝癌治疗性疫苗的临床数据，一位晚期肝癌患者肿瘤消失。 说起疫苗，相信很多人都有一个感觉： 我小时候接种过水痘、乙肝和小儿麻痹症等疫苗，可以几乎保证我们一辈子不得这些疾病，如果每个婴儿出生都可以接种一个“癌症疫苗”，小孩以后一辈子都不会得癌症，该多好！这实际上是全球科学家们共同的梦想，不过，理想很丰满，现实很骨感。 全世界的科学家和大药厂们进行过太多的探索，最后几乎都是以失败告终。2010年，FDA批准了史上第一个肿瘤疫苗Provenge用于前列腺癌，效果不咋地，这也是目前唯一被批准上市的治疗性癌症疫苗，就是给肿瘤患者治疗用的，不是给正常人预防用的。不过，最终公司于2015年宣布破产，惨！ 但是，菠菜相信，随着免疫治疗的发展，“癌症疫苗”的梦想还是有可能实现的！科学在不断进步。十年前，有多少人会认为PD-1抗体能让那么多肿瘤患者实现CR吗？不一定有一种疫苗可以包治所有肿瘤，但一定有很多种肿瘤疫苗百花齐放，现在很多人打的HPV疫苗有90%以上的概率防止宫颈癌的发生。 对肝癌患者来说，AFP（甲胎蛋白）肯定不陌生。据统计，80%的肝癌患者的AFP都会升高，低则三五百，高则几十万。不少医生和患者也把AFP的上升和下降作为肝癌治疗有无效果的标志。同时，AFP检测也成为肝癌筛查的手段之一。 其实，AFP也可以是一个免疫治疗的靶点。最近，日本科学家公布了一个利用AFP作为肿瘤疫苗治疗晚期肝癌患者的一期临床数据（Nakagawa et al., 2017）：15位患者（HLA-A2402）接受这种治疗之后，1位患者肿瘤完全消失，已经随访两年，肿瘤依然没有复发；另外还有8位患者的肿瘤稳定不进展，其中一位患者稳定两年不进展；总的疾病控制率达到60%；这15位患者的中位生存期6.5个月。 回来这位完全消失的患者身上，他的肝部肿瘤比较大，同时侵犯门静脉血管。在接受肿瘤疫苗治疗100天以后，AFP恢复正常；509天以后，肿瘤全部消失不见了，真是奇迹。在整个治疗过程中，患者的转氨酶（ALT）并没有发生异常，患者的副作用也不大。具体的影像和AFP的变化如下图： 同时，科学家们还动态检测了这位患者的免疫反应，发现注射疫苗之后，患者外周血中针对AFP的特异性CD8 T细胞升高了很多，随后科学家有进行了很多的研究，证明确实是这个肿瘤疫苗起了效果。 在这之前，也有科学家尝试使用AFP的肽段联合DC细胞一起治疗肝癌，但是这个临床试验失败了，没有任何的抗肿瘤效果。这个日本的科学家之前就探索过AFP的不同肽段的效果，从27个肿瘤抗原肽里面进行筛选，最后发现AFP357（EYSRRHPQL）和AFP403（KYIQESQAL）这两个肽段的效果比较好。接下来，他们就人工合成了这两个肽段，然后混合弗氏佐剂直接给患者皮下注射，AFP357和AFP403各3mg，两周三次。 注意：这仅仅是一个只有15位患者的一期临床数据，还需要更大规模的临床试验才能说明这个肿瘤疫苗有效果，我们期待着。 参考文献： Nakagawa, H., Mizukoshi, E., Kobayashi, E., Tamai, T., Hamana, H., Ozawa, T., Kishi, H., Kitahara, M., Yamashita, T., Arai, K., et al. (2017). Association Between High-avidity T-cell Receptors, Induced by Alpha Fetoprotein-derived Peptides, and Anti-tumor Effects in Patients […]

作者：菠菜 今天给大家介绍一个不错的抗癌药物——E7080，简称7080，英文名lenvatinib，中文名乐伐替尼。 先说几个患者反馈的例子，都是肝癌或者胆管癌的。 实际上，FDA已经批准7080用于甲状腺癌和肾癌，针对肝癌和肺癌的数据也有公布。必须要提到的是：7080联合PD-1抗体的一期临床数据显示控制率高达100%，大写的牛。具体点击下方标题查看： PD-1联合治疗: 肿瘤控制率逼近100%？！ 国内不少患者对7080的评价不错，尤其是肝癌和胆管癌的患者。大家对这个药物的总体印象是：有效率很高，不少患者的AFP会下降；起效快，大约10-15天可能就会看到效果；剂量和疗效正相关，大部分患者从13mg开始使用，如果无效可以加量到15、17或者20mg ，最高24mg；可以联合用药，比如联合雷利度胺或者184，可以提高有效率；副作用小，大部分患者可以耐受。（提醒：这些内容来自民间总结，仅供参考，不构成医疗建议。） 缺点是耐药快，这也是很多靶向药的死穴，据说有人2-3个月就会耐药。 7080这货就长这样： 没错，这个药物也不是国产的，是日本一个叫卫材（Eisai）的公司生产的。菠菜同学真不是崇洋媚外，每次都介绍老外的药，我特别想介绍一个国产的抗癌神药。不过理想很丰满，现实很骨感；众里寻他千百度，灯火阑珊处也找不到，倒是有一堆比较奇怪的药物，比如各种汤汤水水放在一起，再加上人参鹿茸啥的就可以治癌了。 PS：谁那里有牛掰的国产抗癌药，请私信我们，一定要诚实，因为我们可以把它翻个底朝天。 7080是个多靶点的药物，主要靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret。 1、FDA已经批准 – 甲状腺癌和肾癌 2015年2月，基于一个非常惊人的临床试验数据，FDA批准7080用于晚期甲状腺癌。这个临床试验招募了392名患者，分别使用7080或者安慰剂治疗，结果使用7080的患者的无进展生存期达到了18.3个月，而安慰剂组的无进展生存期只有3.6个月，提高了5倍。 2016年5月，同样基于一个不错的临床数据，FDA批准7080联合依维莫司用于抗血管生成药物失败的晚期肾细胞癌。这个临床试验招募了151名患者，分别接受7080联合依维莫司、7080单药或者依维莫司单药治疗，结果使用联合治疗方案的患者的无进展生存期达到了14.6个月，而单药依维莫司PFS只有5.5个月，提高了近3倍。 2、肝癌靶向治疗的黑马 – 78%的控制率 对于肝癌，除了渣渣多吉美，我们还可以期待一些新药，比如这位7080君，当然还有我们都说烂了的PD-1抗体。 2016年9月，日本学者发布了7080在晚期肝癌患者的二期临床研究数据。招募了46名晚期肝癌患者，使用7080的剂量是12mg（如果患副作用太大，可以减量或者暂停用药），结果37%的患者肿瘤缩小，41%的患者肿瘤稳定，所以一共78%的患者肿瘤没有长大，中位生存期达到了18.7个月，这数据绝对逆天。 3、非小细胞肺癌的探索 – Ret融合的患者值得期待 2015年2月，卫材公司公布了7080对于晚期非小细胞肺癌的二期临床数据。这个临床招募了135名晚期多线治疗的非小肺癌患者，按照2：1的比例使用7080或者安慰剂外加最佳支持治疗，最后研究人员认为7080可以延长患者的生存期（38.4周VS 24.1周）。 2016年ESMO年会公布了708对RET融合的非小肺癌的临床数据，招募25名RET融合的患者接受24mg每天的7080治疗，4名患者的肿瘤缩小，有效率16%；不过15名患者的肿瘤稳定不进展，控制率76%。 4、7080联合PD-1抗体-控制率100% 2016年的ESMO年会公布了7080联合PD-1抗体的临床数据，招募13名晚期肿瘤患者，包括2名非小肺癌、8名肾癌、2名子宫内膜癌和1名恶性黑色素瘤；具体的联合方案：E7080的剂量是20mg和24mg两种，Keytruda是200mg三周一次。 结果：13名患者中7位肿瘤缩小，有效率54%；6位患者肿瘤没有长大，疾病控制率100%。具体临床数据如下图： 副作用：常见的副作用包括肝损伤、疲劳、高血压、关节痛和食欲减退等。24mg的剂量有点高，20mg还可以接受。 感谢各位咚咚粉丝积极分享自己的用药感受，也非常欢迎大家私信我们更好的药物。也谨以此文献给帮助很多患者的小P和P爸。 最后，经过多方了解，目前国内还有E7080针对肝癌患者的免费临床试验，名额很有限，感兴趣的患者可以填写下面的问卷来碰碰运气。提醒：由于名额所剩不多，我们不能保证一定有患者可以入组，只是有一种可能；如果不能入组7080还可以有别的临床试验考虑，包括PD-1抗体药物。 参与方式：点击此处，打开调查问卷进行填写。 参考文献： [1]http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm434288.htm [2]http://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm501070.htm [3]http://link.springer.com/article/10.1007/s00535-016-1263-4 [4]http://www.eisai.com/news/enews201513pdf.pdf [5]http://annonc.oxfordjournals.org/content/27/suppl_6/1204PD.full.pdf+html [6]http://www.lenvima.com/pdfs/prescribing-information.pdf