肿瘤发生的根本原因之一，就是不断累积的基因突变。每一个癌细胞，相比于正常细胞都会有数量不等的基因突变。针对肿瘤的基因突变，医学界已经研发了不少的靶向药；肿瘤的基因突变，还与PD-1抑制剂的疗效、爆发进展等息息相关；当然，也可以利用基因突变协助诊断肿瘤，协助监测病情变化——而且，相比于肿瘤标志物（多数为蛋白质或者多肽），肿瘤相关基因突变的监测，更能从本质上反应肿瘤的状态。 循环肿瘤DNA（ctDNA），狭义上讲就是血浆或者血清里来源于肿瘤的游离的DNA。肿瘤长在身体的某个部位或者某些部位，比如肺癌长在肺里，肝癌长在肝脏里，肾癌骨转移长在骨头里，那么为什么在人体的外周血里会有肿瘤来源的DNA呢？有两种解释，一种是说癌细胞正常的代谢过程中，也会有一部分老死或者坏死的癌细胞，裂解以后，细胞内的DNA释放到了血液里；另外一种解释是说，癌细胞为了浸润和转移，主动将自己的DNA释放到了血液里——不管怎么说，肿瘤患者的外周血中存在着数量各异的癌细胞来源的DNA这一点已经反复被证实。 通过PCR或者测序等方式，对肿瘤患者血浆/血清里的ctDNA进行基因分析，从而协助肿瘤诊断、协助靶向药/PD-1抑制剂选择、协助肿瘤负荷的监测，是近年来的研究热点。 近日，美国斯坦福大学的Maximilian Diehn教授对40位早期、早中期肺癌患者的255份、不同时间点采样的外周血标本，进行了深入的基因分析，得出了几点重要的结论： 1：尽管是早期、早中期患者，但是绝大多数病友外周血中可以检测到ctDNA。40位患者，在治疗前的血氧中，有37位患者可以测到明确的ctDNA。这些ctDNA，携带不少常见的肺癌相关基因突变：TP53, KRAS, KEAP1, EGFR, STK11, NF1, 和CDKN2A。 2：经过优化的技术平台，对ctDNA中基因突变的检测，准确度可超过90%。该研究团队采用特定热点基因富集的方式，对肺癌最相关的128个基因，进行深入分析。255例患者标本，54例健康人标本，结果显示敏感性93%，特异性96%。 3：40位早期或早中期患者，均接受了手术或者放化疗治疗。治疗以后，定期对ctDNA中的基因突变进行分析。40位患者中，有20位患者在手术、放化疗等根治性治疗后，依然可以检测到ctDNA。这20位患者，无一例外，均在该课题结题前就复发了。接受根治性治疗后4个月内抽取的外周血，作为判断的标准。根治性治疗结束后早期即可测到ctDNA的患者，更容易出现复发，更早地出现了复发；这部分患者的生存期也明显缩短。‍ 4：定期接受ctDNA监测的患者，在接受根治性治疗后，第一次检测到ctDNA的时间，比CT片子上明确提示肿瘤复发，平均提前了5.2个月。此外，ctDNA中相应基因检测，还可以用来区别到底是疾病复发还是正常术后改变。 5：ctDNA进行深度的基因分析，发现20%的患者可以找到特效的靶向药、33%的患者可以对应到最合适的免疫治疗。 目前，咚咚肿瘤科已经上线了精准的ctDNA检测和动态的ctDNA监测，敬请垂询。   参考文献： [1]Early Detection of Molecular Residual Disease in Localized Lung Cancer by Circulating Tumor DNA Profling. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-17-0716

  TMB，肿瘤突变负荷（tumor mutational burden），是近年来兴起的预测PD-1抑制剂（PD-1抗体、PD-L1抗体）疗效的强大利器。咚咚肿瘤科已经多次报道过，详见：精准预测免疫治疗效果：TMB彻底火了！ 不过，病友们总是健忘的，最近前来咨询TMB相关问题的病友越来越多，因此今天特地再科普一遍，同时带来最新的科研数据。 肿瘤组织基因突变越多，产生的异常蛋白质就有可能也越多，因此也就有更大的可能性会被免疫系统所识破，从而对免疫治疗敏感。这就是检测TMB，能预测PD-1抑制剂疗效，最根本的原因。非常朴素的道理，最近几年里，在多种癌症中，在多个临床试验里，被反反复复证实。 近日，美国加州大学圣地亚哥分校的Aaron M. Goodman教授联通美国肿瘤基因测序巨头公司Foundation Medicine的研究人员，一起分析了1638份来自各种各样癌症类型的肿瘤组织标本，以及其中部分接受过PD-1抑制剂治疗的病友的疗效数据，再一次证实了TMB预测PD-1抑制剂疗效的强大威力。 这1638位病人中，有151位病人接受过PD-1抑制剂的治疗，纳入重点研究。151位患者中，主要是非小细胞肺癌（36人）和恶性黑色素瘤（52人），还有其他各种各样的癌症类型：肾上腺癌（1人）、阑尾腺癌（1人）、基底细胞癌（2人）、膀胱癌（4人）、乳腺癌（3人）、宫颈癌（2人）、肠癌（5人）、皮肤鳞癌（8人）、肝癌（3人）、头颈部癌（13人）、Merkel细胞癌（2人）、卵巢癌（2人）、间皮瘤（1人）、前列腺癌（1人）、肾癌（6人）、肉瘤（3人）、甲状腺癌（3人）、原发灶不明肿瘤（2人）、尿路上皮鳞癌（1人）。 151人根据TMB的水平，分成三类：TMB高的患者（TMB不少于20个突变/Mb）、TMB中等水平的患者（6-19个突变/Mb）、TMB低的患者（不超过5个突变/Mb）‍；这三类分别有38人、48人、65人。全部151人，接受PD-1抑制剂治疗的有效率为30%，中位无疾病进展时间为4.6个月，中位总生存期为25.4个月。TMB高的人群，相比于另外两组（TMB低或中等）的病人，有效率（58% VS 20%）、无疾病进展生存期（12.8个月 vs 3.3个月）、总生存期（未达到 vs 16.3个月），均明显提高，甚至倍增。 不过，有趣的是，接受PD-1抑制剂联合伊匹木单抗，双免疫单抗治疗的患者，TMB高低对疗效的影响似乎要小一些。17名患者接受了PD-1抑制剂联合伊匹木单抗治疗，16位为恶性黑色素瘤患者。有效率为77%。TMB高的患者有效率为83%，TMB中等或低的患者有效率为67%，似乎差别没有那么大。 全部151人，接受PD-1抑制剂起效的人群，中位的TMB为19个突变/Mb；而未起效的人群，中位的TMB为5个突变/Mb。从另一个侧面证实，TMB越高，越有可能从免疫治疗中获益。 ‍   参考文献： [1]Tumor Mutational Burden as an Independent Predictor of Response to Immunotherapy in Diverse Cancers. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-17-0386 [2]Rizvi NA, Hellmann MD, Snyder A, Kvistborg P, Makarov V, Havel JJ, et al. Mutational landscape […]

现代社会，有一种肿瘤发病率最高，不是肺癌，也不是肠癌，而是——懒癌！很多人都是拖延症晚期！ 反应在肿瘤治疗的过程中，就是部分病友思虑过重，瞻前顾后；以及对主管医生不信任，看病像逛商城，货比三家。但是，肿瘤治疗的诸多环节是存在最佳时间窗的，“过了这村没有这个店“。比如，早中期患者术后的巩固治疗，在绝大多数时候，都鼓励在术后3个月内必须要启动了，否则就失去了意义。 近期，韩国的一项大型回顾性研究，甚至计算出了更精确的时间表。研究者入组了194名病理证实是局部晚期卵巢癌患者，均接受过术前的新辅助化疗，然后接受了手术治疗，术后在不同时间段内接受了术后的辅助化疗。 入组的患者均为局部晚期或者可转化的IV期患者，平均年龄为57岁，91.8%的患者都是浆液性卵巢癌患者，42.3%的患者在新辅助化疗后接受了根治性手术，化疗的方案主要是铂类为主的方案，最常见的是卡铂+紫杉醇，中位的化疗疗程数为8个疗程。 所有患者可以分成两组： 一组患者从新辅助化疗结束到辅助化疗开始（中间保留手术以及术后康复期）的时间，不超过7周； 另外一组从新辅助化疗结束到辅助化疗开始的时间，超过了7周。 两组在年龄、BMI、残余肿瘤大小、并‍发症情况以及化疗方案选择、中位的化疗疗程数等方面，均无统计学差异，结果两组的无疾病进展生存期和总生存期差异明显。后一组相比于前一组，总生存期缩短了2.03倍！ 之所以会有如此巨大的差异，或许和肿瘤本身的生长规律有关。在新辅助化疗和手术治疗结束的一段时间里，虽然不可见，但是体内依然残留一定数量的癌细胞。这部分癌细胞生长繁殖是需要一定时间的，在一定时间内，这部分癌细胞是不成气候的，还属于游兵散勇，还属于比较容易击溃的小股敌人。但过了一定的临界值，这部分残余的肿瘤已经长大了一定的势力，开始拉帮结派、甚至卷土重来了，这时候要对付它们，就比较困难了。 当然，病人在接受手术等治疗后，身体需要一定时间的恢复。我们也不提倡病人今天开刀，明天就放疗、化疗等巩固治疗加上去，毕竟这也是明显不明智的。身体虚弱的情况下，再加上放化疗，无疑是雪上加霜，对病人以及病情都是不利的。 这个研究的意义，就是告诉我们，假如病人的身体基本恢复，已经可以耐受后续治疗的时候，千万不要拖拖拉拉、犹豫不决。效率就是金钱，时间就是生命！   参考文献： http://www.onclive.com/web-exclusives/time-between-neoadjuvant-and-adjuvant-chemo-impacts-os-in-ovarian-cancer

‍目前，肿瘤治疗疗效评价的最主要标准，是影像学，就是复查CT、MRI等片子，比较治疗前后，片子上肿瘤大小的变化。而其他的指标，比如患者症状的好坏、比如肿瘤标志物的高低，比如液体活检中基因突变浓度（丰度）的变化等，可以作为辅助判断的帮手，但是不能作为决定性的因素——不少病友根据肿瘤标志物的高高低低，甚至根据患者主观感受的好好坏坏来判断治疗的疗效，甚至据此来调整治疗的方案选择，其实是非常不可取的。 在传统的放化疗中，绝大多数时候，如果治疗有效，肿瘤是一点点缩小的，至少是保持稳定的；而如果治疗无效，肿瘤是一点点增大的。但是，免疫治疗横空出世以后，科学家发现了一些怪现象：PD-1抑制剂等免疫治疗，可能在部分病友中引起“不典型反应”，其中最突出的就是——假进展（Pseudoprogression）和混合反应（Mixed response）。 所谓假进展，就是病灶一开始增大，继续用药后又缩小。出现这种现象的一种解释是：免疫治疗要发挥疗效，必须要有免疫细胞聚集到肿瘤组织中，因此可能会出现聚集过来的免疫细胞很多很踊跃，而癌细胞阵亡的还不够多，结果显得肿瘤组织更大了，但其中多出来的部分并不是癌细胞，而主要是攻击癌细胞的免疫细胞——这个解释，有一定的证据支持；因为，的确从部分发生假进展的病友的一过性增大的肿瘤组织中找到了大量的淋巴细胞。但是，也不是100%。其他的病友，的确是癌细胞一过性增多了，对这种现象的解释是免疫治疗要起效，需要准备较长时间，在抗癌的斗士们尚未进入战场、进行战斗之前，癌细胞可能会有暂时性增长的过程，等免疫细胞都到位了，癌细胞被清除，肿瘤大小又会缩小。 给大家看一个真实的假进展的病例影像图：从左到右，依次是打PD-1抗体前、打PD-1抗体7周后，打PD-1抗体15周后的胸部CT片子。打PD-1抗体7周后的图像显示，肿瘤是明显增大了，癌性淋巴管炎也加重了；但是继续用药后，一直到15周的时候复查胸部CT，显示病灶又重新缩小了，甚至部分区域的病灶相比于最初的基线还要小——这就是典型的假进展。 所谓混合反应，也称分离反应，指的是用PD-1抑制剂以后，一部分病灶缩小了，另外一些病灶却增大了。这其实反应的是肿瘤的异质性，也就是全身多处病灶对同一个药物的敏感性是不一样的，有的是敏感的，有的是天然耐药的。这种现象并非PD-1抑制剂治疗所独有，化疗、靶向治疗也都出现过。 下面是一个经典的案例：病人接受PD-1抑制剂治疗前、治疗7周、治疗12周拍的腹部CT图像，从上到下分别是3个不同的器官位置。只有第一个器官位置，病灶已经用红圈圈出，随着时间推移是一点点变小的；而其他位置，病灶分别用蓝圈和黑圈圈出，随着时间推移，是一点点变大的。 近期一项研究显示‍：在接受PD-1抑制剂治疗的非小细胞肺癌中，5%的患者会出现假进展、7.5%的患者会出现混合反应。相比于那些接受PD-1抑制剂治疗后全身病灶都增大（彻底的真进展）的病友，这些出现假进展或混合反应的病友，其总生存期是明显更长的（9.8个月 VS 6.1个月）。也就是说，这部分病友，其实也是从PD-1抑制剂获益的。当然，相比于那些接受治疗后，全身病灶整齐出现缩小的病友，这部分出现假进展或混合反应的病友，疗效是略差一点的。   参考文献： Patterns of responses in metastatic NSCLC during PD-1 or PDL-1 inhibitor therapy: Comparison of RECIST 1.1, irRECIST and iRECIST criteria. European Journal of Cancer 88 (2018) 38e47

  抗血管生成为主的靶向药有很多，靶点通常是VEGFR家族及相关的分子。 比如，大分子的单抗：贝伐单抗、雷莫芦单抗（这个药可以用在肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌等多种肿瘤中，但是中国的患者对这个药普遍不熟悉）、奥拉单抗等； 比如小分子、多靶点抑制剂：卡博替尼、乐伐替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼、培唑帕尼（帕唑帕尼）、阿帕替尼、索拉非尼、西地尼布、阿昔替尼、安罗替尼、呋喹替尼、凡德他尼等。 抗血管生成为主的靶向药，广泛应用于肺癌、肠癌、肝癌、肾癌、肉瘤、子宫内膜癌、宫颈癌、胃癌等多种肿瘤中‍，但是一直有一个重大的未解之谜：这类药物只对一部分病人有效，对另一部分病人压根无效。在用药之前，做什么检查或者做什么检测，可以提前预测到底会不会有效？！ EGFR是否携带敏感突变能预测易瑞沙的疗效、HER2基因是否有扩增能预测赫赛汀的疗效而ALK基因是否有融合能预测克唑替尼的疗效……这么多靶向药的疗效，都和基因突变有关；那么，为何抗血管生成为主的靶向药，没有发现一个基因突变，可以预测疗效的呢？ 或许，是因为之前的科学家运气不好。近期，美国安德森癌症中心（美国排名第一的癌症医院）的Scott Kopetz教授，发现或许FLT4基因突变，与瑞戈非尼的疗效相关。 一名53岁的男性患者，因腹痛、便秘、便血以及体重下降就诊，经过肠镜活检和腹部影像学检查，确定为晚期直肠癌合并多发肝转移。治疗前送的基因检测发现：KRAS、TP53、APC、PPPA1R3A以及FLT4基因突变，患者MSI检测阴性。 因为患者KRAS突变，因此爱必妥不能用，又因为便血，导致贝伐不能用。因此，主管医生只能给他推荐了最常规的化疗：氟尿嘧啶+奥沙利铂。该方案用4周期后，患者的病灶进展，肝转移增大增多。于是，患者又接受了4疗程的氟尿嘧啶+奥沙利铂+伊立替康治疗，疾病继续进展。 此时，患者的便血已经好转，而且又没有其他更好的方案，因此主管医生建议他开始‍口服抗血管生成药物：瑞戈非尼，120mg每天，吃3周休息1周。服药2个月后，肿瘤明显缩小，靶病灶的直径缩小超过20%，肝脏上两个最大的病灶，原来分别直径为11.6cm和9.8cm，现在已经缩小到了9.3cm和7.7cm。有图有真相： 患者继续吃瑞戈非尼，中间由于手足综合征减量1次（4周为1个疗程，每个疗程前2周每天吃120mg，第三周每天吃80mg，第4周休息）。服药15个月后，肠镜取活检，又做了一次基因分析：除了原来的KRAS、TP53以及APC基因突变外，又出现了新的基因突变——ATR突变、MYCL扩增、CDK4扩增等。这些基因突变，都没啥更好的靶向药。因此患者继续吃瑞戈非尼。 服药20个月后，肝脏病灶稳定但肠肿物增大。主管医生给予了同步放化疗：卡培他滨化疗+50.4Gy的放疗。同步放化疗结束，患者继续吃瑞戈非尼。服药27个月后，肝转移开展增大，疾病进展。主管医生停用了瑞戈非尼，换成了伊立替康+ aflibercept（一种用于治疗眼科疾病的靶向药，也是一种抗血管生成药物）。换药2个月、4个月分别复查CT，提示疾病稳定。 一般的肠癌患者，三线接受瑞戈非尼治疗，平均管用的时间也就是两三个月；这位患者不仅出现了明显的肿瘤缩小，而且一直维持了27个月，几乎是平均数的10倍。医学家仔细比对了这位患者在整个治疗过程中做的多次基因检测结果（见下图），同时进行了一系列的体外试验，最终高度怀疑：FLT4这个基因突变，是患者对瑞戈非尼疗效持久的可能原因。 此外，在一项培唑帕尼用于神经内分泌瘤的二期临床试验中，西班牙的科学家也发现培唑帕尼的疗效以及患者的生存期可能与这个FLT4基因有关。   参考文献： [1]Genomic analysis of exceptional responder to regorafenib in treatment-refractory metastatic rectal cancer: a case report and review of the literature. Oncotarget, 2017, Vol. 8, (No. 34), pp: 57882-57888 [2]Pazopanib in pretreated advanced neuroendocrine tumors: a phase II, […]

  人类所生活的环境，是多姿多彩的——周围的空气、土壤、水源等，都充满了五花八门的微生物，各种细菌、真菌、病毒，应有尽有。 因此，有一个真相，很多普通人都不知道，那就是：事实上，地球上几乎所有的人身体里都潜伏着不少致病微生物。这些潜伏在人体的细菌、病毒，甚至真菌、寄生虫，在人体免疫系统有效的压制下，长期甚至终生处于“休眠”状态。 但是，当人体处于外伤、手术、肿瘤、糖尿病等内忧外患夹击，人体免疫系统等防御体系无暇分身的时候，这些“休眠”的微生物就有可能重新活化出来，对人体造成或多或少的损伤。 肿瘤患者在手术、放化疗等治疗期间，最容易活化出来的微生物包括：水痘-带状疱疹病毒（让人得水痘和让人得带状疱疹的，居然是同一种病毒哦；不少肿瘤病友，在放化疗等治疗期间，会爆发带状疱疹，那真是非常疼）、肝炎病毒（尤其是乙肝病毒）、结核杆菌等。 其中，乙肝病毒的活化，会导致肝功能异常甚至肝功能衰竭，因此要格外引起重视。乙肝患者或者乙肝病毒携带者，在手术、放化疗等抗癌治疗期间，要坚持抗病毒治疗（最常见的就是口服恩替卡韦，“药不要轻易停”），否则会加重病毒，甚至影响抗癌治疗的疗效，缩短生存期。近期，东方肝胆医院的一项研究，再一次证实了这一点。 他们研究的对象是肝内胆管癌，这是一种恶性程度非常高的肿瘤，大约占原发性肝癌的10%-20%；只有小部分患者有手术机会，术后的复发和转移率依然很高，5年生存率大约在25%-35%；而不能手术的患者，5年生存率甚至低于5%。乙肝病毒感染在肝内胆管癌患者中并不少见，此外有不少研究显示乙肝病毒感染也促进了肝内胆管癌的发生。 入组了928名接受手术治疗的肝内胆管癌患者，大多数为男性、13.6%的患者乙肝表面抗原阳性、33.3%的患者HBV-DNA高于2000IU/ml。这批患者在接受手术的前后一段时间里（专业术语叫做：围术期）接受过抗病毒治疗的有123人，其余805人未接受抗病毒治疗。未接受抗病毒治疗的805人种，576人HBV-DNA是低于2000IU/ml的，另外229人是高于2000IU/ml的。因此，可以把人群分成三组： 接受过抗病毒治疗的 HBV-DNA较低未接受抗病毒治疗的 HBV-DNA较高未接受抗病毒治疗的 三组人群，乙肝病毒活化的概率分别是：9.5%、8.3%和15.7%——第三组明显更高，HBV-DNA很高，还不接受抗病毒治疗，其乙肝病毒活化的概率升高1倍左右。术后一共有169名患者出现了乙肝病毒性肝炎，三组发生肝炎的概率分别为8.1%、17.18%、26.2%——三组发生乙肝病毒性肝炎的概率是依次增加的，也就是说，即使是HBV-DNA较低的一组由于没有接受抗病毒治疗，也有更高的比例发生病毒性肝炎；更别说，HBV-DNA很高还任性不吃药的一组，超过1/4的病人，都出现了病毒性肝炎。 928名患者中，763名患者有随访资料，平均随访47.1个月。三组的肿瘤复发率、肿瘤控制率、生存期都有显著的差异。 三组的复发率分别为55.5%、77.8%和86.5%，接受抗病毒治疗这一组的复发率是最低的； 三组的癌症特异性生存率分别为66.1%、30.6%和20.9%，接受抗病毒治疗这一组的癌症特异性生存率最高； 三组的总生存率分别为65.4%、30.1%和20.5%，接受抗病毒治疗这一组的总生存率最高。 因此，对于大三阳、小三阳等乙肝病毒携带者，在抗癌治疗期间，抗病毒治疗，一定要坚持到底！   参考文献： [1]Antiviral Therapy Improves Survival in patients with HBV infection and Intrahepatic Cholangiocarcinoma undergoing Liver Resection. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2017.11.015 [2]Yeo W, Lam KC, Zee B, Chan PS, Mo FK, Ho WM, et al. Hepatitis B reactivation in patients with […]

  2017年12月1日，美国FDA批准了一款基因检测上市。 对于FDA严苛的上市审批大家并不陌生，从各类临床新药曲折的上市历程就可见一二。时隔许久，这次获得FDA上市审批的是一款针对肿瘤患者的基因检测。刚刚上市不到一周，这个检测就刷爆了临床医生的朋友圈： 这可能是我们见过最精准的肿瘤基因检测 这款基因检测被命名为Foundation One CDx（简称F1CDx），由肿瘤届的传奇公司Foundation Medicine研发。F1CDx可以对任何实体肿瘤进行基因检测，包括324个基因变异情况，同时分析肿瘤突变频率（Tumor Mutation Burden，简称TMB）和微卫星稳定情况（MSI），对患者提供最精准的靶向和免疫治疗信息。 由于F1CDx在基因检测方面的优势，美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）将会对F1CDx检测提供补助。也就是说：也就是说：F1CDx检测进了美国医保，将为约百万美国患者提供精准的基因检测服务。 F1CDx到底有多厉害？这要先从它的研发公司：Foundation Medicine说起。   Foundation Medicine公司：你能想到的科技大咖，都为它代言   Foundation Medicine公司成立于2010年，拥有史上最豪华的专家团队和明星投资者。 其创始之一是埃里克·兰德尔（Eric Lander），他曾经是人类基因组计划（Human Genome Project）的领导成员，当之无愧的“走在基因研究领域最前端的人”。 2011和2013年，Google和比尔·盖茨连续给Foundation Medicine投资；2015年，罗氏投资10亿美金，成为Foundation Medicine的最大股东。 乔布斯患癌之后，也曾经使用过Foundation Medicine的基因检测技术，花费十万美元，但终究没有挽回生命。不过，乔布斯认为这样的检测很有意义。他在接受《麻省理工科技评论》采访时曾表示：“我要么是第一批以这种方式击败癌症的人，要么是最后一批死于癌症的人。”   Foundation One CDx检测：靶向+免疫治疗，屡建奇功   随着精准医学的进步，大家发现，同一个肿瘤药（尤其是靶向药），针对不同类型的肿瘤患者可能都有效，我们称之为“异病同治”，比如：   ALK融合常见于肺癌患者，使用ALK抑制剂的效果非常好，甚至有患者可以轻轻松松度过8年；但一小部分肠癌患者也会出现ALK融合。之前，我们给大家科普过一位ALK融合的肠癌患者，使用ALK抑制剂——色瑞替尼治疗，效果很好，这位患者使用的就是Foundation One基因检测。详情参考： 她吃“错”了药，却治“好”了肿瘤 基因中藏着钥匙：肺癌患者如何轻松度过8年？   除了ALK融合，还有其它的一些“异病同治”的靶点，比如有BRAF突变的肺癌患者可以使用恶黑的药物，有效率60%；13种肿瘤中都可能出现的NTRK融合，使用抗癌新药Larotrectinib治疗，有效率高达76%： 恶黑老药治肺癌，FDA都说行 13种癌、老幼通吃、有效率76%: 新药Larotrectinib显身手 基因检测发现罕见突变，精选靶向药让脑转移完全消失   POLE基因，是今年才发现的跟PD-1抗体治疗有关的一个基因。之前，我们报道过一位子宫内膜癌患者使用PD-1抗体治疗之后，疗效超好，经过Foundation One基因检测，患者具有POLE突变，由此拉开了医学界对POLE突变的重视，参考：国内首例：PD-1对POLE突变肠癌显神效！   F1CDx在对患者肿瘤组织的检测中，可以同时检测324个跟肿瘤相关的基因，包括基因突变、融合和缺失，涵盖了FDA批准的所有的靶向治疗的候选基因，一次检测，就能告诉患者所有可能的靶向治疗方案，一步到位。 另外，F1CDx的精准度也是它的重要优势。在F1CDx的研究中，研究人员把F1CDx的结果跟FDA批准的其它检测手段进行比较，发现其准确率高达94.5%。 除了靶向治疗，F1CDx在免疫治疗方面也可以提供权威的数据参考。在进行全面基因检测的同时，F1CDx还会对患者的两个免疫指标进行检测：微卫星不稳定性分析和肿瘤突变频率指标。 微卫星不稳定分析。2017年5月23号，美国FDA批准了默沙东的PD-1抗体Keytruda用于微卫星不稳定的多种肿瘤，具有划时代的意义。Foundation One会为患者提供微卫星不稳定的权威分析，如果是微卫星不稳定，患者可以考虑直接使用PD-1抗体药物，不限癌种类型，参考：史无前例，一网打尽：PD1批准用于所有dMMR实体瘤 肿瘤突变频率（TMB）。目前，全世界都很关注如何提前预测PD-1抗体治疗的效果，其中，肿瘤突变频率（TMB）是一个很有效的预测指标。2017年6月，《新英格兰医学杂志》发布了PD-1抗体Opdivo针对非小细胞肺癌的临床数据：针对PD-L1表达大于5%的患者来说，一线使用Opdivo并不比化疗好，可以认为这个临床试验失败了。但是，研究人员同时分析了患者的TMB指标，发现：对于TMB高表达的患者，使用Opdivo要比化疗更好，中位无进展生存期9.7 […]

  癌症真的会有国籍吗？这件事确实是真的，不同的人种、地域之间，癌症的类型可能并不相同。那么，到底哪个国家癌症“更好治一些”呢？ 2017年8月，咚咚肿瘤科作为内容支持方与腾讯新闻、腾讯公益联合出品了《中国癌症数据深度调查》。 中国癌症数据深度调查：1400万人的集体呐喊与彷徨 中国癌症数据深度调查：大数据终结流言恐慌！ 根据调查数据，2015年中国约有4,292,000例癌症新发病例，2,814,000例癌症死亡。也就意味着全国每一分钟就有8人患癌，5人因癌症死亡。患癌人数与因癌症死亡人数都在逐年升高。2015年，死亡率最高的癌症排名分别是：肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、结直肠癌。在这个“癌症杀手”排行榜中，食管癌的出现颇有些出乎大家意料。大家接触到更多的主要以肺癌、肝癌、胃癌等恶性程度较高的癌症。 食管癌是我国最为高发的恶性肿瘤之一，以食管鳞癌为主，高发省份为河北、河南、福建和重庆。目前，超过90%的食管癌患者确诊时已进展至中晚期，生活质量低，总体5年生存率不足20%。而仅累及黏膜层和黏膜下浅层的早期食管癌通常经内镜下微创治疗即可根治，取得与外科手术相当的疗效，且具有创伤小、痛苦少、恢复快的优势，患者5年生存率可超过95%。 关于食管癌的防治，我们在《中国癌症数据深度调查》中已有详细指南，今天，我们和大家聊一聊关于食管癌的国际差异，以及到底哪些癌症具有这些特征。 在我国，食管鳞状细胞癌是食管癌中一种主要的组织学类型。通常我们认为饮酒、吸烟、对食管造成损伤的各类慢性刺激及环境因素是中国食管鳞癌发病的主要原因。调查发现喜吃烫食、超量饮酒、低收入、低体质指数、既往食管病变、不按时就餐、喜食辣食及肿瘤家族史等均是增加食管癌患病风险的因素。 这个特征在中国如此，推而广之到全世界，也是如此吗？过去，我们发现我国食管癌发病率世界排名第一，拥有全球50%以上的新增食管癌病例。对于食管癌是否在不同种族中具有不同的发病率以及存活模式。复旦大学、MD Anderson癌症中心及普瑞基准科技在不同病人群体之间进行了严谨的比较研究。   食管癌发病的种族差异   食管癌对特定民族或种族的影响程度是不均等的。 全球的食管癌患者有一半出现在中国，仅2015年这一年就有47.79万的新病例被诊断出来[1]。但是，在美国，食管癌的发病率远低于这个水平，2016年一年仅有1.79万新病例[2]。 具体到食管癌的组织学分类中，食管鳞状细胞癌是亚裔中最主要的（占比为90%）一种食管癌，但在西方国家则以食管腺癌为主[3]。在美国发现的男性病人中，亚洲或太平洋岛民的食管鳞状细胞癌发病率比白人高出81个百分比，但比黑人低了64个百分比[4]。此外，这些不同种族患者的生存情况也存在较大差异[5,6]。   种族间差异分析面临的难题 要想彻底攻克人类健康杀手食管癌，除了环境差异、行为、治疗方案等外部因素之外[7]，对食管鳞状细胞癌中惊人的种族间差异背后的分子基础进行研究也极为重要。 最近几项研究[8-12]已经对这种癌症中的显著突变基因进行了描述，但鉴于以下两个原因，严谨的跨群体比较分析仍具有挑战性： 第一，突变检测严重地受到一些技术因素的影响，包括测序平台、比对流程、测序深度以及突变鉴定算法。这些因素对收集自不同研究项目的突变数据的影响往往比较大，所以在分析中需要谨慎控制这些因素的影响[13]。 第二，一些生物因素，例如病人年龄、性别以及临床分期，也会强烈地影响基因的突变状态[14,15]。检测种族特异的突变差异，应该考虑这些混杂效应带来的影响。 由此可见，解决以上技术难题，在亚裔人群中开展食管细胞癌的研究并与西方国家人群进行比较，挖掘人群间差异背后的分子基础，显得极为重要且意义重大。   种族间差异背后的分子基础的挖掘   由复旦大学赵快乐课题组、MD Anderson癌症中心和普瑞基准科技三方合作的一项研究项目，致力于探索这一课题。该研究的成果最近发表在《Nature Communication》上。 这项研究对316个中国病人进行了测序（全外显子组或靶向测序），并与TCGA（The Cancer Genome Atlas）的数据联合，在亚裔和白种人之间开展了比较基因组学分析。 研究发现，在亚裔病人中，突变型CSMD3基因与更好的预后效果相关。运用稳定、可靠的计算策略对技术混杂因素及生物混杂因素进行调整后，发现TP53、EP300以及NFE2L2在亚裔病人中具有更高的突变频率。另外，NFE2L2突变与其邻近的一个高Fst（一个广泛使用的指标，用于对遗传结构不同导致的种族间差异度进行定量）SNP（Single Nucleotide Polymorphism，单核苷酸多态性）的等位基因型状态有关，提示两者间存在潜在的相互作用。 分析策略示意图   五项研究中显著突变基因的重叠   以上工作已于2017年11月17日，在Nature子刊《Nature Communication》在线发表。 文章名：Comparative Genomic Analysis of Esophageal Squamous Cell Carcinoma between Asian and Caucasian […]

  贝伐联合化疗，尤其是联合含铂的化疗，是无EGFR、ALK等驱动基因突变的晚期非鳞非小细胞肺癌的首选治疗之一。不过，最近PD-1抑制剂抢了风头：PD-1抗体K药联合化疗，也被批准用于这类人群的首选治疗之一（详情见：全网独家快讯：PD-1联合化疗成肺癌首选治疗！）；此外，前不久罗氏公司宣布，相比于贝伐联合化疗，PD-L1抗体+贝伐+化疗，疗效更好（详情见：重磅药讯 l 就在昨天，免疫三联疗法取得了历史性突破！）。 肿瘤治疗方案，尤其是肺癌、乳腺癌、前列腺癌、肠癌等高发肿瘤，在过去一二十年里发生了巨大的变化，新药和新技术层出不穷。今年，世界上最权威的肿瘤治疗指南，NCCN指南，非小细胞肺癌的治疗，甚至在一年里更新了十版，最新的版本是11月中旬发布的。几乎平均一个多月就要更新一版，而且每一次更新都会至少带来三四个重大的进步，而不是仅仅修改标点符号——指南修改的如此频繁，证明这个领域的进展和突破也是雨后春笋一般，这对于病友而言，当然是好事。 不过，除了追逐新药、新进展以外，如何把已有的老药、老技术更加合理的搭配和整合起来，也是一大重磅难题。比如，贝伐联合化疗，治疗非鳞非小细胞肺癌，那么，化疗到底选哪个：铂类+培美曲塞，铂类+紫杉醇类，铂类+吉西他滨，三选一，选哪个？ 很多人会觉得这个问题，还不简单。对于非鳞非小细胞肺癌而言，最好的化疗方案是铂类+培美曲塞，那么贝伐要联合化疗，自然也是首选这个方案。 中山大学附属肿瘤医院，肿瘤内科的张力主任，研究了19项临床研究（其中18项为前瞻性随机对照研究），8548名患者，给出了靠谱的回答。在紫杉醇+铂类基础上，加上贝伐，可以降低21%的死亡风险；而在铂类+吉西他滨、铂类+培美曲塞基础上，加上贝伐，均未延长总生存期。那么，贝伐+铂类+紫杉醇，培美曲塞+铂类，从总生存期意义上讲，就是最好的方案。 从有效率讲，贝伐+紫杉醇+铂类，优于培美曲塞+铂类，有效率提高了1.8倍左右。 从副作用角度讲，3-4级严重不良反应发生率，贝伐+紫杉醇+铂类，是培美曲塞+铂类的7.6倍。 综合总生存期、有效率和副作用，目前如果PD-1抑制剂不加入（由于经济因素或者客观条件不允许），铂类+培美曲塞依然是最好的选择，而贝伐+紫杉醇+铂类或许是最好的次选。   参考文献： [1]evacizumab in Combination with Different Platinum-based Doublets in the First-line Treatment for Advanced Nonsquamous Non-small-cell Lung Cancer: A Network Meta-Analysis. IJC. [2]Novello S, Barlesi F, Califano R, et al. Metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. […]

  欧美有句谚语：an apple a day，keeps the doctor away——一天一苹果，医生不找我。中华古典文化中，讲究食品养生的“段子”就更多了：“冬吃萝卜夏吃姜，不劳医生开药方”（这就是为什么咚咚肿瘤科的当红医生里，有萝卜医生、生姜医生……）。 当然，上述谚语也罢、段子也罢，是不是真的有科学依据，还是要靠大规模人群的严谨的科学研究来证实。近期，两大肿瘤学权威期刊，不约而同地为咖啡打call：每天4杯咖啡，可以降低特定肠癌患者一半以上的死亡风险。 上世纪七八十年代，美国国家卫生中心为了研究人群疾病风险和预防措施。曾经启动过一项宏伟的计划，入组了121700名30岁-55岁之间的女护士、51529名40-75岁的男医生，定期发放问卷，调查他们的饮食习惯，定期更新他们的疾病档案。之所以选择医生护士来入组，因为本来都是同行，更理解这样计划的重大意义、更愿意配合参与调查；此外，职业是统一的，也在一定程度上消除了职业及其相关因素可能带来的干扰——这个17万3千多人的超大型队列，为以后研究很多医学问题，提供了无穷的财富。 哈佛医学院的Mingyang Song教授，过去的几年里，就带领一个团队，对这个人群队列进行了随访和资料整理；他们中位随访了7.8年。他们在这17万3千多人的大型人群中，发现了1599名确诊为I-III期的肠癌患者，在随访期里，这1599人中有803人去世，其中188人是由于肠癌而去世的。 科学家们，将这1599名患者根据确诊以后平均每天喝咖啡的量，分成了4组：从来不喝（282人）、每天不超过1杯（567人）、每天2-3杯（483人）、每天不少于4杯（267人）。这4组人在年龄、性别、疾病分期、组织分级、烟、酒、维生素、叶酸、钙、体育锻炼、脂肪摄入量、糖类摄入量等各个方面，基本是类似的。然而，科学家比较这4类人的生存情况，却发现有重大的差异：相比于从不喝咖啡的肠癌病人，每天喝不少于4杯咖啡的病人，死亡风险降低50%；如果把其他可能的混杂因素都校正了，每天喝不少于4杯咖啡的病人，死亡率降低了52%。不仅是癌症，每天喝不少于4杯咖啡的病人，由于各种疾病死亡的概率率也能降低30%。 更进一步分析，每天喝咖啡降低肠癌死‍亡风险，主要发生在III期肠癌病人中，对于I-II期的病人，似乎没啥作用。对于III期肠癌病人而言，相比于不喝咖啡的人群，每天喝1杯咖啡降低47%的死亡风险，每天喝2-3杯咖啡降低59%的死亡风险，而每天喝不少于4杯咖啡降低67%的死亡风险。 无独有偶，2015年JCO杂志一项入组了953名三期肠癌患者的前瞻性研究，曾经得出了几乎一模一样的结果。相比于其他人，每天喝不少于4杯咖啡的病人，可以降低42%的死亡风险。尤其是那些，每天喝4杯含咖啡因的咖啡的病友，死亡风险降低了52%。而脱咖啡因的咖啡、茶等饮料，则没有类似的功效。 不说了，咚咚肿瘤科要转行卖咖啡了，再见！   参考文献： [1]Association Between Coffee Intake After Diagnosis of Colorectal Cancer and Reduced mortality. Gastroenterology. 10.1053/j.gastro.2017.11.010 [2]Coffee Intake, Recurrence, and Mortality in Stage III Colon Cancer: Results From CALGB 89803 (Alliance). J Clin Oncol. 2015 Nov 1;33(31):3598-607

  在使用PD-1抑制剂之前、同时或者之后的一段时间里，如果使用大剂量的广谱抗生素，或许会造成PD-1抑制剂疗效大打折扣。 这一个现象，已经被世界各地，多个研究团队发现，并初步阐释了可能的原因——大剂量广谱抗生素的使用，改变了肠道菌群的构成和数量，影响了抗癌天然免疫反应（详情见：权威发布！PD-1治疗期间使用抗生素，生存期减半！；重磅警示丨用PD-1期间使用抗生素大幅度降低疗效！）。 这些报道陆陆续续出现之后，部分病友对抗生素产生了莫名的恐惧感，甚至有极少数病友“矫枉过正“：明确的细菌感染，明确的发热、咳嗽、咳黄浓痰，明确的感染指标升高，都拒绝使用抗生素——这肯定也是不对的。该出手时，果断出手；有明确细菌感染的时候，针对性的抗生素还是要用的。我们反对的是，没有明确的细菌感染证据，滥用广谱抗生素。 此外，抗生素对于抗癌治疗也不是一无是处。近日，世界顶尖学术杂志《science》就发表了一篇重磅论文：部分细菌会促进肠癌的生长和转移，合理使用抗生素或可抗癌。 十几年前，就有不少研究发现肠癌患者的肿瘤组织中可以分离到梭菌属的细菌，并且发现合并梭菌的肠癌患者预后更差，生存期更短，而且更容易是右半肠癌，更容易合并最难对付的BRAF突变。但是，这些研究设计上都有一定的瑕疵，不少专家觉得这类研究是不科学的——肠子里都是细菌，肿瘤组织上沾了一些细菌，不是很正常嘛；大惊小怪！但是，这一次，哈佛大学的Meyerson M教授用坚实的证据，巧妙而雄辩地论证了梭菌参与了肠癌的发生发展，选择合适的抗生素杀灭梭菌可以抗癌。 科学家们首选检测了肠癌原发灶以及肝转移灶内的细菌，用了各种办法（PCR、测序以及直接拿新鲜组织培养细菌），均提示：在部分肠癌患者中，原发灶和转移灶，肿瘤组织中都含有几乎一模一样的梭菌（深度基因分析，两者的相似度超过99.9%），甚至在新鲜的肝转移灶内培养出了活的、和原发灶内几乎一模一样的梭菌。而原发性肝癌患者的肿瘤组织中，并没有这类细菌。这就提示我们这类细菌并不是肝脏这个部位本来就有的，而更可能是随着转移的肠癌细胞一起搬家而来的。 其次，科学家发现将新鲜的肠癌细胞在体外培养、在体外动物试验中接种，均可见到梭菌如影随形。甚至在高倍的透射电子显微镜下，可以看到部分梭菌直接感染肠癌细胞，钻到了癌细胞里面。而这部分梭菌可以促进癌细胞的增殖和转移。 最后，如果用梭菌敏感的抗生素（试验中用的是甲硝唑），肠癌细胞增殖减慢、浸润和转移能力变弱，肿瘤生长延缓，试验动物生存期延长。 此外，今年的7月份，上海仁济医院消化内科的房静远主任团队就曾在《cell》杂志上报道过同样一类细菌，在肠癌中常见，而且会导致这类病人对化疗耐药。可谓与哈佛的教授异曲同工，互相印证。 参考文献： [1]Analysis of Fusobacterium persistence and antibiotic response in colorectal cancer. Science. 2017 Nov 23. pii: eaal5240 [2]Fusobacterium nucleatum Promotes Chemoresistance to Colorectal Cancer by Modulating Autophagy. Cell. 2017 Jul 27;170(3):548-563.e16

  今天分享两个病例，均为在危急情况下，合理使用靶向药，起到良好效果的正能量故事。   第一个病例，由香港东区尤德夫人那打素医院的Oscar Siu-Hong Chan教授提供，讲的是一个AZD9291成功控制肺癌脑膜转移的案例。 一个44岁的不吸烟的男性，因慢性咳嗽和痰中带血就诊，被确诊为晚期肺癌，合并左侧肾上腺和脑转移。基因突变检测提示：EGFR L858R突变，一个非常常见的突变。因此，患者接受了的也是常规的治疗：脑转移的立体定向放疗，同时口服易瑞沙治疗。一段时间以后，患者出现了脑部、左侧肾上腺以及右肺病灶的进展，主管医生又安排了全脑放疗和再次的立体定向放疗。服用易瑞沙23个月后，患者CEA升高、左侧肾上腺肿瘤进展，同时出现了脑膜转移。 脑膜转移，是非常凶险的转移方式，预期生存期很短。因此主管医生立刻停止了易瑞沙，换成了化疗：卡铂+培美‍曲塞，疗效不佳；患者开始出现记忆减退、语言能力下降、吞咽困难、间断谵妄等不良事件，病情危急。 再次基因检测，提示T790M突变，因此立刻启动了AZD9291的治疗。AZD9291具有不错的入脑能力，患者的症状逐步缓解，用药4个月、7个月分别复查脑部MRI，提示脑膜转移基本消失。同时，患者左侧肾上腺病灶也得到了控制，目前患者已经保持接近无瘤状态超过10个月。生活可自理，语言、记忆和吞咽能力都大幅提高。 下图是患者接受AZD9291治疗前后的脑部MRI图像，上面的两幅图是治疗前的，箭头所指的地方就是脑膜转移；下面两幅图是治疗后的，相应部位的病灶已经基本完全消退： 第二个案例，是一个71岁的女性，因为呼吸衰竭入院。入院影像学检查发现，左肺肿块，同时合并双肺多发结节、纵膈淋巴结肿大。肺穿刺活检提示：肺腺癌。基因检测提示：EGFR 19外显子缺失突变。 尽管患者当‍时呼吸衰竭，按照常规原则，不应该给予抗癌治疗，但是患者及其家属求生欲望强烈。因此，就一边呼吸支持，一边口服易瑞沙治疗。结果，服药几天后，患者症状改善；服药2个月后，复查CT提示肿瘤缩小超过30%，达到部分缓解。 以上两个案例，均为EGFR突变的晚期肺腺癌，一个合并脑膜转移，一个合并呼吸衰竭，均为病情危急时刻。主管医生临危不惧，给予合适的靶向治疗。由于靶向药起效快、有效率高、毒副作用相对较小，因此对于有明确靶点的患者，是非常适合的，这两个案例中，病人均取得了不错的疗效。分享给大家，祝福每一位病友都能获得好运。   参考文献： [1]Sustained response to standard dose osimertinib in a patient with plasma T790M-positive leptomeningeal metastases from primary lung adenocarcinoma. DOI: 10.1111/ajco.12673 [2]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29169529

导读Intro 肺癌患者一线使用9291？重要的武器用在一线，耐药后怎么办？这几个要点帮你理解为何9291更适合一线用。 就在这几天，《新英格兰医学杂志》公布了一组关于肺癌患者EGFR突变的临床数据，这组数据告诉我们…… AZD9291或许更加适合一线使用！ 相信绝大多数咚友第一反应都是：这什么鬼？？？ 确实如此，无论是AZD9291优异的疗效，还是AZD9291公认的用药顺序，对大家而言都不陌生。对于EGFR突变的肺癌患者来说，一线治疗使用靶向药易瑞沙/特罗凯/凯美纳，确定T790M突变后使用靶向药AZD9291，这样“打怪升级”是大家公认的最佳方案。 要说清楚这个问题，先来看看《新英格兰医学杂志》公布的临床数据[1]：EGFR敏感突变的肺癌患者，一线直接使用AZD9291的无进展生存期高达18.9个月，而作为对照组的易瑞沙无进展生存期仅为10.2个月。 当然，不管AZD9291的效果如何，大家可能都有这样的疑问： 一线使用AZD9291，耐药了怎么办？ 这个问题的答案是：AZD9291的有效性贯穿EGFR突变与EGFR T790M突变，且具有更佳的疗效与更低的副作用。   弄清楚以下几个点，你能更加理解为何肺癌患者一线更适合服用9291： 1：易瑞沙平均有效期约为10个月（在这个临床试验中也有体现），耐药后约50%的患者出现T790M突变，再服用AZD9291的平均有效期同样约10个月（总共约20个月）；而另一半没有T790M突变的患者，进行二线化疗的平均有效期约为6个月（总共约16个月）。而直接服用AZD9291的患者，在此次临床试验中平均有效期差不多有18.9个月！18.9个月 vs 20或16个月（二线化疗），18.9个月更胜一筹。而后者还存在没有及时发现易瑞沙耐药导致病情进展的风险。 2：9291相比易瑞沙副作用更小，3-4级副作用（严重副作用）的发生率减少了10%左右。 3：有临床研究显示：存在EGFR突变的患者更容易发生脑转移。而9291相比易瑞沙而言，对脑转移的治疗效果有非常明显的优势。也就是说，对脑转移患者而言，9291比易瑞沙更为适合。 4：据目前并不完全的临床数据来看，9291的患者总生存期是有延长的。（这一点还需要经过1年左右的随访，如果临床数据证实总生存期确实有所延长，那么AZD9291与一线治疗的问题就彻底终结了。）   看完这几点，弄懂了为什么AZD9291或更适用于一线治疗了吗？下面我们来看看《新英格兰医学杂志》这个临床试验的具体内容： 临床设计： 招募556位肺癌患者，都有EGFR敏感突变，随机分成两组：一组直接使用AZD9291，每天80mg；另外一组是对照组，使用易瑞沙（250mg）或者特罗凯（150mg）。 临床数据： 无进展生存期（PFS）：使用9291的患者的PFS高达18.9个月，而对照组的PFS只有10.2个月，9291几乎翻倍。其中，对于有脑转移的患者来说，9291组的PFS高达15.2个月，而对照组只有9.6个月，9291展现出了强大的入脑能力。 总生存期（OS）：9291组的患者看起来总生存期会更长一些，18个月的生存率83%，而对照组只有71%。不过，目前的临床数据还不成熟，需要后续的跟踪。 有效率方面（ORR）：使用9291的患者的有效率为80%，疾病控制率97%，意味着273位可评估的患者，只有3位肿瘤进展；对照组的有效率76%，疾病控制率92%。总的来看，这两组在有效率方面差不多，AZD9291略有优势。 疗效持续时间：使用9291的患者，一旦有效，49%的患者可以维持18个月，而对照组，只有19%的患者可以维持18个月。PS：大家都知道靶向药容易耐药，这个临床结果提示：相比于易瑞沙/特罗凯，AZD9291的疗效持续时间明显更长。 副作用：使用9291的患者常见的副作用包括腹泻（58%）、皮肤干燥（32%），易瑞沙特罗凯字的常见副作用是腹泻（57%）和皮炎痤疮（48%）。使用9291的患者中，33.7%的患者出现了3级以上的副作用，而对照组的比例高达44.8%。   所以，这些临床数据说明：EGFR敏感突变的肺癌患者，一线直接使用AZD9291，有效率更高，无进展生存期更长，副作用也更小。 传统的肺癌治疗的套路：先用易瑞沙/特罗凯，然后在用AZD9291可能很快会被改变。好消息是，目前AZD9291已经在国内上市，大概一年20万的花费+赠药政策，不过，国内临床批准的还是针对易瑞沙/特罗凯耐药的EGFR T790M突变的肺癌患者。 据了解，阿斯利康正在和药物监管机构递交各项临床数据，在不久的将来，“套路”真要变了。 参考资料： [1]Soria, J. C. et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, doi:10.1056/NEJMoa1713137 (2017).

  FGFR在众多肿瘤中高表达，尤其是肺鳞癌、胆管癌、胆囊癌、膀胱癌、头颈部鳞癌等实体瘤中。这一系列的实体瘤尚缺有效的靶向药，因此研发靶向FGFR信号通路的靶向药，前景广阔。 BGJ398是诺华公司研发的最新一代的FGFR信号通路抑制剂，目前已经完成了I期、II期临床试验，数据不错。   I期临床试验：肺鳞癌、膀胱癌有效率高   I期临床试验，入组了132名FGFR信号通路激活（FGFR扩增或者激活突变）的晚期实体瘤患者。接受BGJ398从50mg到150mg每天剂量递增的探索试验，发现125mg 每天一次已经是人体所能耐受的最大剂量。常见的副作用为：高磷血症、便秘、食欲下降以及口腔溃疡。 疗效评价的时候，发现FGFR1扩增的肺鳞癌、FGFR3激活突变的膀胱癌，有效率最高，值得进一步探索。 此后，药厂就扩大规模入组了更多的FGFR3激活突变的膀胱癌、尿路上皮癌患者；接受BGJ398每天125mg，吃3周休息1周。入组了33名符合条件的患者，绝大多数含有骨转移或者肝转移，已经接受过至少2套方案治疗失败。25名患者疗效可评价，有效率为36%，其中1名患者肿瘤完全消失，疾病控制率为60%。 而扩大规模的肺癌队列，入组了21名FGFR1扩增的肺鳞癌患者。17位患者疗效可评价，其中3名患者客观缓解，7名患者疾病稳定，7名患者疾病进展；疾病控制率为58.9%。 从上述数据可以看出，FGFR1扩增的肺鳞癌、FGFR3激活突变的尿路上皮癌（主要是膀胱癌），是BGJ398比较敏感的人群。   II期临床试验：治疗胆管癌，控制率75.4%   昨天，JCO杂志公布了BGJ398治疗FGFR信号通路激活的胆管癌患者的二期临床试验数据。 入组了61位FGFR信号通路激活的胆管癌患者，主要是FGFR2基因融合突变的患者（48人）。结果显示，所有肿瘤客观缓解，肿瘤缩小超过30%的病人均为携带FGFR2融合突变的病友。总的有效率为14.8%，如果单独计算FGFR2融合突变的病友，有效率为18.8%；总的控制率为75.4%，如果单独计算FGFR2融合突变的病友，控制率为83.3%。中位无疾病进展生存时间为5.8个月。 从上述数据可以看出，对于胆管癌患者，FGFR2融合突变或激活突变，或许是预测BGJ398疗效最好的指标。 目前，BGJ398更大规模的临床试验正在欧美展开，让我们共同期待该药物早日上市！   参考文献： [1]http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.2016.67.2048 [2]http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.e20664 [3]Phase II Study of BGJ398 in Patients With FGFR-Altered Advanced Cholangiocarcinoma. J Clin Oncol. 2017 Nov 28:JCO2017755009 [4]http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2016.34.15_suppl.4517

  身边总是存在一些抗癌的“神人”：对治疗特别敏感（一针就神效），或者疗效特别持久（别人平均管用几个月，他几年都不进展）、对很多治疗方案都敏感（化疗方案换了三四个，每个都有很好的疗效，而且管用时间不短）、长期生存（超过5年，甚至超过10年）…… 不可否认，这样令人羡慕的病友，是客观存在的，只是比例较低。深入研究这些抗癌幸运儿，可以给我们很多启示；同时，有利于医学界研发更好的抗癌策略和抗癌药。 近日，《clinical cancer research》杂志在线发表了一篇重磅研究，探讨了为何部分卵巢癌患者如此幸运。澳大利亚的David D. L. Bowtell教授和Anna deFazio教授团队，通力合作，详细分析了2283例高级别浆液性卵巢癌患者的病历资料，从中发现了96名超级幸运儿，这个比例大概是4.2%。这96名超级幸运儿，可以分成三类：   ‍ 第一类：一线方案疗效特别持久。一般对于常规的化疗，中位的无疾病进展生存时间大约是1年左右；然后，有73名患者对一线化疗的反应出奇的好，无疾病进展生存时间超过了3年。 第二类：对多种方案都特别敏感，均获得完全缓解。一般而言，患者接受第一种方案治疗，有效率是最高的；越往后，有效率越低，疗效越差。俗话说的好，一鼓作气，再而衰，三而竭。但是，就有是一小部分病人，连续对三种或者更多的方案都是反应超级好，实现疾病完全缓解的。比如第一套方案，肿瘤完全缓解，过几年复发了；换一套方案，又完全缓解，维持几年；再次复发，又换一套方案，结果还完全缓解……这样的病友，发现了21名。 第三类：超长生存者，指的是生存时间超过10年的患者。一共发现了43名患者。其中29名患者是一线治疗后，疾病缓解，10年了没有进展、没有复发（是不是可以小声地宣布，这些人是临床治愈了）。另外还有14名患者是中间反复过、但目前疾病处于缓解期且总的生存时间超过了10年（虽然不像前者这么幸运，但是每次复发和进展都被控制下来了，与癌共舞、长期生存也不错呀）。 上述三类人，有的是重叠的（有的病友同时属于其中的两类、甚至三类），因此总人数是96人。   这帮超级幸运儿到底有什么与众不同呢？科学家们对它们的肿瘤组织进行了深入的基因检测、免疫分析，同时结合患者的临床资料，得出了如下几点重要的结论：   1：绝大多数超级幸运儿，携带BRCA基因胚系突变等同源重组修复相关基因的缺陷 主要是如下这些基因：BRCA1, BRCA2, RAD51C, BRIP1, CDK12, PTEN, ATR, CHEK1, CHEK2和RAD51D。这些基因突变，导致同源重组修复缺陷，从而让这部分患者对铂类以及奥拉帕尼这样的PARP抑制剂敏感，疗效惊人。96名超级幸运儿中，73%的患者属于这种情况。 ‍   2：半数超级幸运儿，携带Rb基因缺失‍ Rb基因参与了细胞周期的调控，该基因缺失与肿瘤的发生、发展以及对药物的敏感性密切相关。为何Rb基因缺失，会在超级幸运儿中富集，目前还是一个未解之谜。   3：激活的抗癌免疫反应‍ 除了同源重组相关基因缺陷、Rb基因缺失外，另外一个重要的特征就是激活的抗癌免疫反应，表现为肿‍瘤组织中有大量淋巴细胞浸润，尤其是CD8阳性的抗癌的细胞毒性T细胞。   参考文献： Homologous Recombination DNA Repair Pathway Disruption and Retinoblastoma Protein Loss Are Associated with Exceptional Survival in High-Grade […]

紫杉醇(PTX)是一种具有抗肿瘤活性的天然产品，临床广泛用于肺癌、乳腺癌、卵巢癌等。为了防止发生严重的过敏反应，所有接受紫杉醇治疗的患者均应事先进行预防用药处理，主要包括以下三点： 1. 在用紫杉醇之前 12 及 6 小时左右给予口服地塞米松，或在紫杉醇之前 30～60 分钟左右给予静脉滴注地塞米松; 2. 在紫杉醇之前 30～60 分钟，给予肌肉注射苯海拉明; 3. 在紫杉醇之前 30～60 分钟，给予静脉注射西咪替丁或雷尼替丁。 那么问题来了，临床工作中，上述三种预处理药物是否可由其他药物替代?如： 地塞米松能否用其他糖皮质激素替代? 苯海拉明能否用异丙嗪等替代? 西咪替丁能否用质子泵抑制剂替代? 为方便临床合理使用预处理药物，归纳总结如下，以期对临床有些许帮助。 过敏反应 　　常发生在用药后 10 分钟内 紫杉醇所致过敏反应发生率为 39%，其中严重过敏反应发生率为 2%，多为Ⅰ型过敏反应，又称速发型变态反应，表现为支气管痉挛性呼吸困难、荨麻疹和低血压。几乎所有的反应都发生在用药后最初的 10 分钟内，严重反应常发生在用紫杉醇后 2～3 分钟，3 个疗程之后就不会出现严重的过敏反应。 　　发生机制 　　组胺释放，产生 Ⅰ 型变态反应 据相关报道，紫杉醇注射液中的辅料聚氧乙基代蓖麻油(CrEL)易导致急性过敏反应的发生，其机制是机体的抗胆固醇抗体与 CrEL 胶团表面的大量羟基结合，激活补体 C3，引起肥大细胞释放组胺，产生Ⅰ型变态反应。 组胺(HA)广泛存在于生物体内，贮存于肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒内，在生理功能调节、炎症和变态反应等过程中均有作用。研究发现，组胺受体有 H1、H2、H3 和 H4 四种亚型，激活 H1 受体，由三磷酸肌醇(IP3)、二脂酰甘油(DAG)介导，可兴奋支气管与胃肠道平滑肌，增加毛细血管通透性和扩张部分血管;激活 H2 受体，由环磷酸腺苷(cAMP)介导，发挥促胃酸分泌、部分扩张血管和心脏的正性频率作用。 另有报道，由于紫杉醇变应原进入机体，刺激机体产生特异性 IgE，与肥大细胞和嗜碱性粒细胞结合，释放多种生物活性介质，如组胺、白三烯，激肽等。紫杉醇所致支气管痉挛性呼吸困难、荨麻疹和低血压等严重的过敏反应均与上述生物活性介质相关。 　　问题 一 […]

  肺癌、乳腺癌等多种实体瘤很容易出现脑转移，尤其是晚期的病人，尤其是有驱动基因突变的患者，比如EGFR突变的肺癌、HER2扩增的乳腺癌等（当然，分化很差的小细胞肺癌、三阴性乳腺癌等肿瘤，也极易出现脑转移）。合并脑转移的晚期实体瘤，尤其是合并脑膜转移的病人，预后极差，平均生存期不足1年，甚至在半年左右。 合并脑转移的病人，治疗方案很少：寡转移主要是靠放疗、手术为主，多发转移就非常纠结了，因为手术肯定没法做了，全脑放疗后遗症比较重，病人生活质量普遍不高，但药物治疗又不甚理想。 绝大多数药物，甚至是绝大多数的靶向药，无法很好地进入脑子，因为脑子和血液之间隔着一堵厚厚的“墙”，学名”血脑屏障”（上帝造人的时候，安排这层屏障，主要是为了防止血液里的有毒有害物质、致病的微生物进入脑子，脑子是人体的司令部，造一堵牛逼的防护墙，天经地义呀；但是，这一点被万恶的癌细胞巧妙地发现以后，它就老喜欢躲到脑子里去，“百药不侵”）。 靶向药，AZD3759，是一款专门针对携带EGFR突变、合并脑转移的晚期肺癌患者而开发的“大杀器”。最近一年多来，陆陆续续公布过该药物的动物实验以及小规模非正式临床试验数据。近日，《Lancet Respir Med》杂志第一次正式发布了该药物多中心、I期临床试验数据。 从2014年11月到2016年9月，在美国、澳大利亚、韩国以及台湾的11家医院一共招募了67名志愿者，接受了该药物治疗。其中，29名患者入组的是剂量探索队列（也就是分别接受不同浓度的药物，摸索最合适的剂量），另外38名患者入组的是剂量拓展队列（最佳剂量已经在前面的摸索期敲定了，目的是初步验证疗效）。截止到2016年12月12号，依然有23名患者疾病稳定，一直在接受AZD3759的治疗。 在剂量探索阶段，500mg每天2次组有两位患者出现了严重的副作用（皮疹和粘膜炎）。因此，研究者判断200mg或者300mg每天2次，是更合适的剂量。200或300mg每天2次，最主要的副作用是皮疹、腹泻、肝功能异常等，一般都可‍以控制和处理；3级不良反应发生率低于20%，未出现4级不良反应。以下是从50mg到500mg，各个剂量组副作用发生的具体情况（都是英文，供学有余力的病友慢慢研究；看不懂的病友不要紧，结论就是专家们最后拍板：200mg，每天2次，是最合适的！） 疗效如何呢？29名入组剂量探索组的患者，对各类已经上市的靶向药，甚至AZD9291都已经耐药，而且接受的AZD3759的剂量是不同的，因此疗效略打折扣。21名脑部转移灶可评价的病友，52%的患者脑部转移灶缩小，其中28%的病友缩小超过30%；2位病友疗效维持时间超过11个月。22名颅外转移灶可评估的病友，36%的患者颅外转移灶有所缩小，没有患者颅外病灶缩小超过30%——从这组数据，我们初步得出一个结论，AZD3759就是控制脑转移特别牛逼，其他靶向药都钻不太进脑子里去，因此派它上，超过一半的病人都能让脑转移缩小；但是，AZD3759似乎对控制颅外的病人，优势不明显，其他靶向药已经耐药的病人，再派它上，疗效一般。 再来看看剂量拓展队‍列的战况。有18名患者携带EGFR突变、合并脑转移，从来没有吃过其他靶向药，直接吃AZD3759：脑转移的有效率为83%，疾病控制率为89%，其中1人是完全消失；颅外的有效率72%，控制率为94%——有效率70%-80%，控制率90%左右，这大概有点第三代靶向药的水平，只是对脑转移的控制率更牛逼。 此外，有18名患者入组时，合并脑膜转移（脑转移中最难治、生存期最短的一类），之前已经接受过其他靶向药治疗。18名病友中，有4人脑部病灶可评价，1人肿瘤缩小超过30%。对所有合并脑膜转移的病友，进行MRI直接评价脑膜转移的严重程度，4名患者客观有效，14名患者疾病稳定。 目前该药物正在张罗三期临床试验，期待早日上市。 参考文献： [1]Yang Z, Guo Q, Wang Y, et al. AZD3759, a BBB-penetrating EGFR inhibitor for the treatment of EGFR mutant NSCLC with CNS metastases. Sci Transl Med. 2016 Dec 7;8(368):368ra172. [2]Tan CS, Cho BC, Soo RA. Next-generation epidermal growth factor receptor tyrosine […]

  EGFR突变是亚洲肺癌患者的常见突变，在中国，约50%的肺腺癌患者存在EGFR基因突变。 对EGFR敏感突变的患者而言，服用针对EGFR突变的靶向药是最好的选择。在临床中，存在EGFR突变的患者经靶向治疗有效率可达70%以上，且生存期可达到2年以上。这个时间远超传统治疗仅仅10个月的维持时间。 这个数据无疑是非常令人振奋的，但细看却仍有疑惑：还有30%左右的敏感突变患呢？难道还有患者即使存在EGFR突变，经对应的靶向治疗后无效吗？答案是肯定的，这部分患者靶向治疗没有效果，或者起效很短的时间后失效。 到底是什么原因导致了这部分患者明明存在EGFR突变，却经靶向治疗后无效呢？ 今天，我们要和大家聊一聊在基因检测中，常被我们忽视的一个重要指标：突变丰度。   什么是突变丰度？   要说清楚到底什么是突变丰度，需要首先给大家介绍一个临床概念： 在学术上，有敏感突变却靶向治疗无效的情况被称为“靶向初次抵抗”。目前我们认为是肿瘤异质性导致了这个情况的发生。 什么是肿瘤异质性？可以这样简单理解：把不同的肿瘤细胞比作各种颜色乒乓球，把穿刺活检比为抽奖，一次穿刺就是抽一次奖，允许一次多拿几个球。大家可以想象一下，假设有100多种肿瘤细胞就有100多种颜色的球，每次只能拿到其中的几种颜色的球，这部分的球（肿瘤细胞）不可能代表所有的肿瘤组织。这就造成了肿瘤治疗的困难性。 突变丰度是体现肿瘤异质性的一个重要指标。肿瘤组织里有各种不同的肿瘤细胞。不同的肿瘤细胞携带不同的突变基因，而穿刺是不可能取到同样的若干个相同的肿瘤细胞，所以不可能有100%突变的基因（胚系突变除外）。基因突变丰度越高就说明肿瘤组织中含有这种突变基因的细胞数越多。   30%无效患者，是不是因为突变丰度不同所致？ 早在2011年，吴一龙团队提出EGFR突变丰度可能与靶向药疗效存在一定关系，并利用不同的检测方法检测EGFR突变的敏感性不同的特点，设计了探讨EGFR突变丰度与靶向药效果的研究。 这个研究利用两种敏感度不同的检测方法直接测序法（10%）与ARMS法（1%）对100例非小细胞肺癌患者进行EGFR突变检测。研究把直接测序法与ARMS法两种方法检测阳性的组称为突变丰度高组（H组），把直接测序法阴性、ARMS法阳性的组称为突变丰度低组（L组），把两种方法都阴性的组称为野生型组（W组）。 结果显示： EGFR突变丰度高的病人（51例），疗效较好，中位生存期为11.3个月，总生存期15.9个月； EGFR突变丰度低的病人（18例），疗效一般，中位生存期6.9个月，总生存期10.9个月。 可以看出，两组差异非常明显。 美中不足，该研究没有对EGFR突变的丰度进行定量（确定突变值），也没有揭示EGFR突变丰度与EGFR-TKI功效之间关系的真正关系。 在此基础之上，周彩存教授开展了更为细致的研究。该研究从2008年至2012年共收入201例非小细胞肺癌患者进行临床试验。与吴的研究不同，周的研究测序采用了NGS法与ARMS法，可对突变丰富进行定量检测。 同样发现，血液中EGFR突变丰度高，靶向治疗效果好，中位生存期更长。 上图中，绿色线是EGFR突变丰度高组，紫色为突变丰度低组，红色代表野生型。无论是19号的缺失还是L858R的点突变，丰度高就预示着好疗效： 19del：丰度高的PFS为15个月，丰度低的PFS为4个月； L858R：丰度高的PFS为12月，丰度低的PFS为2个月。 因为周彩存教授的研究中采用了NGS法与ARMS法，观察到了EGFR突变丰度与靶向药物之间的具体关系。 从图中可以看出，随着EGFR突变丰度的升高，靶向治疗的部分缓解人数比例逐渐上升（PR蓝色面积增大），尤其是NGS阳性组，77.2%的患者部分缓解。 最左边ARMS检测阴性的患者，这类患者有8人靶向治疗可以部分缓解（12.6%），这个数据可以表示血液中即使ARMS阴性，也不代表靶向药一定没有效果，毕竟还有12.6%的患者可以获益。 在ARMS阳性患者中，有部分患者靶向治疗依旧进展，发生了初次抵抗显现。但在二代测序检测阳性的情况下，这个概率就较小。说明丰度与靶向效果呈一定的正相关。 吴与周的研究都说明EGFR突变丰度与靶向效果是有关系的，这里强调一点，暂时没发现其他基因突变丰度与靶向效果的关系的研究，不要盲目效仿。另外，周的研究中也研究了T790M丰度与靶向药物的关系，但因数据少，未发现其关联性，现阶段突变丰度与靶向效果的关系仅在EGFR（19DEL&L858R）中可以参考。   咚咚温馨提醒   突变丰度与靶向效果是有关系的，但并不能说是唯一关系，对于突变丰度高依旧靶向无效的患者，有可能是存在其他的耐药突变位点。市面上说ARMS的检查灵敏度比NGS高，但都是成本问题，只要NGS测序深度足够深，灵敏度肯定高于ARMS，当然这会更贵。而ARMS一次检测单一位点，不能发现其他靶向突变或者耐药突变，为了追求高灵敏牺牲全貌性是得不偿失，而且低的突变丰度的靶向效果还不好！   参考文献： [1]Zhou Q, Zhang X C, Chen Z H, et al. Relative abundance of EGFR mutations predicts benefit […]

肾癌作为泌尿系统中恶性程度较高的肿瘤，40%的患者在术后发生转移和复发。因此，如何控制转移和复发是临床研究的重点。2017年11月16日，舒尼替尼（索坦）成为首个美国FDA批准的肾癌术后高复发风险患者（复发风险依据UISS评估）的辅助治疗。 辅助治疗又叫附加治疗，一般是在患者术后给予的治疗，目的是降低肿瘤复发及向其它部位播散的可能性。 根据最新版NCCN指南，如果一旦肾癌复发，推荐使用靶向药物（一线）或其它靶向或免疫药物（二线）治疗。 2018V1版 NCCN肾癌指南 辅助治疗方案研究几多波折 早前，索拉非尼（多吉美）作为中高危未转移肾癌术后辅助治疗的III期试验SORCE以失败告终。试验中，索拉菲尼对比安慰剂随访5年获益甚微。 2015年，万众瞩目的试验ASSURE发布结果，研究观察了舒尼替尼、索拉菲尼和安慰剂组作为辅助治疗对患者受益的提升。结果显示中位无病生存期分别为5.8年、6.1年和6.6年。不论是舒尼替尼还是索拉非尼，相对安慰剂组均无获益提升，反而降低了术后患者的生活质量。 2017年9月，III期实验PROTECT研究结果帕唑帕尼辅助治疗对比安慰剂并无优势，研究失败！ 舒尼替尼逆袭，试验成功 前赴后继失败了这么多次，舒尼替尼此时站了起来，也就是文章开头的获批。 这次获批归功于III期S-TRAC试验，入组615人，均为术后高复发风险的肾癌患者。舒尼替尼相比安慰剂使无病生存期延长1.2年（6.8vs5.6年），并使疾病复发或死亡风险降低24%。5年后，59.3%使用舒尼替尼治疗的患者没有复发或死亡，安慰剂数据为51.3%。 但不良事件（AE）方面，舒尼替尼组发生3级以上不良反应的患者比例为60%，安慰剂组为21%。也是因为对安全性的担忧，FDA专家对舒尼替尼用于此适应症的投票结果为6:6，不过最终还是获批。 复发之后，免疫治疗提高患者患者生存 S-TRAC和ASSURE研究中都使用了舒尼替尼，结果却不同，原因可能是二者入组人数，另外肾癌病理分型比例及分期也不一样。 帕唑帕尼、索拉菲尼和舒尼替尼均属于抗血管生成的小分子靶向药物，其余用于肾癌的6种靶向药也都存在辅助治疗的潜力，但是目前公靶向药中只有舒尼替尼获得成功。 2015年，免疫治疗药物Opdivo获批用于既往曾接受过抗血管生成疗法的晚期肾细胞癌患者。今年11月，Opdivo对比依维莫斯治疗晚期肾癌的3年随访数据公布：中位生存期25.8个月 vs 19.7个月，到36个月时客观缓解率26% vs 5%，Opdivo组明显获益！免疫治疗的优异成绩让我们有理由期待肾癌辅助治疗的目前局面也会有新的局面。 除了复发使用，免疫治疗也在使用时间上（术前及辅助治疗）进行了更多的探索。 美国国立癌症研究院开展了一项III期试验“PROSPER”，本实验纳入局部肾癌患者，在手术前给予Opdivo治疗，术后继续使用9个月。研究员Harshman说：“术前使用Opdivo虽不能杀死所有的癌细胞，但是能够给免疫T细胞提供能量。”另一项试验IMmotion151也在评估PD-L1抑制剂Atezolizumab联合 Bevacizumab在肾癌辅助治疗的地位。期待更多数据！   文章参考     1.https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer_receives_fda_approval_for_sutent_sunitinib_malate_as_first_and_only_adjuvant_treatment_for_adult_patients_at_high_risk_of_recurrent_renal_cell_carcinoma      2.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02420821?term=IMmotion151&rank=1   来源：瑞弗健康

  精氨酸是不少癌症繁殖、生长和转移所必需的氨基酸。而且，不少癌细胞由于要做的坏事实在是太多了，因此没有多余的精力和时间，自己来合成精氨酸——严肃点，其实是由于不少癌细胞缺乏一种合成精氨酸所必须的、非常重要的酶，精氨酰琥珀酸合成酶（ASS）。而正常的细胞，不缺乏这种酶，自己能合成精氨酸。 既然这样，科学家们就推理了：如果有一种药物能把身体里，尤其是肿瘤周围的精氨酸都分解掉、消耗掉。那么，对正常细胞影响不大；而对癌细胞影响就很大，它们不能自己合成精氨酸，迟早会凋亡、坏死的——ADI-PEG20，就是这样一个新型抗癌药。其本质就是一个聚乙二醇化的、改良以后的精氨酸脱亚胺酶，可以将精氨酸分解和消耗掉。目前，ADI-PEG20用于多种肿瘤，都显示出了不俗的疗效。   ADI-PEG20联合多西他赛：肺癌、头颈部鳞癌、前列腺癌，均有效   一项探索最佳剂量安排的I期临床试验，招募了18名其他治疗失败的晚期癌症患者；接受ADI-PEG20（每周 4.5~36 mg/m2）联合多西他赛（75 mg/m2）治疗。 接受治疗后，半数患者血浆中精氨酸水平下降一半以上。14名患者疗效可评价，其中包括4位患者部分缓解（1名非小细胞肺癌患者、1名头颈部鳞癌患者、2名前列腺癌患者），7名患者疾病稳定——总的疾病控制率为85%。其中，入组的6名非小细胞肺癌患者，4名患者有临床获益（疾病缓解或者稳定）。   ADI-PEG20联合化疗治疗ASS缺陷的胸部肿瘤：有效率78%   入组了9名（5名胸膜间皮瘤、4名非小细胞肺癌）ASS缺陷的其他治疗失败的晚期胸部肿瘤患者。接受ADI-PEG20（18~36 mg/m2）联合顺铂（75 mg/m2）+培美曲塞（500 mg/m2）治疗。 9名患者，7人肿瘤明显缩小，其中包括3名间皮瘤患者，4名非小细胞肺癌患者，客观有效率78%。副作用轻微。目前ADI-PEG20（36 mg/m2）联合顺铂（75 mg/m2）+培美曲塞（500 mg/m2），作为后续研究的标准剂量，正在扩大规模，招募更多的ASS缺陷的胸部肿瘤志愿者。   ADI-PEG20联合化疗治疗胰腺癌：疗效喜人   入组了18名晚期胰腺癌患者，接受ADI-PEG20（18或36 mg/m2）联合吉西他滨（1000 mg/m2）+白蛋白紫杉醇（125 mg/m2）治疗。经过剂量摸索，发现ADI-PEG20（36 mg/m2）是最佳剂量。 接受最佳剂量治疗的11名晚期胰腺癌患者，有效率为45.5%，中位总生存时间为11.3个月。全部18名患者，有效率为39%，疾病控制率为94%。   参考文献： [1]Phase I trial of arginine deprivation therapy with ADI-PEG 20 plus docetaxel in patients with advanced malignant solid tumors. Clin Cancer Res. […]

重新取组织样本，挨上那么一下子就是为了做基因检测，不做基因检测就没有必要活检了。 　　肺癌等癌细胞会经常发生变化，而肠癌的癌细胞基因不怎么改变，没有必要重复活检。 　　更换治疗方案多数是用于靶向药物、免疫药物，化疗药物调整没有什么意义。 上面这些问题阻挠了为患者寻找更好治疗方案的可能性，很多时候重复活检是用于乳腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌，基于重新活检获得的癌症病理特点调整治疗策略，可以部分解决癌症的耐药问题。 对于结直肠癌，原发病灶和转移病灶之间的基因突变差异不大，因此通常不会对肠癌患者的转移灶再次进行活检，但是凡事都不能绝对化。 这篇文章给您的案例是，一名68岁的男性患者，最初诊断为原发性结直肠癌，分型为腺癌，但是后面再次活检发现转移病灶是神经内分泌癌。由于患者最初对肠癌常用的FOLFOX化疗治疗方案无应答，再次活检后调整治疗方案为顺铂联合依托泊苷，患者的治疗效果非常好，患者的生活质量和生存时间都获得了改善。 下面是这个患者的诊断和治疗过程，从中您可以了解到很多相关的知识。 2013年10月，一名68岁的男性患者被诊断为结直肠癌，在日本长崎一家医院接受手术治疗。随后基因检测结果是KRAS基因突变阳性，转移性淋巴结和原发灶都显示是腺癌组织学分型。患者接受FOLFOX6方案进行术后化疗。患者接受化疗2个疗程以后，感觉肝部不适，随后的CT检查发现肝部有几个较为大的肿瘤(见下图)。 最初考虑到肠癌复发，NSE升高，但是CA199、CEA都处于较低水平，且肝部转移灶是抵抗FOLFOX化疗的，提示可能是一个不寻常的肠癌类型，需要进行肝部转移灶的再次活检。(这里，癌度提醒读者，对肿瘤治疗任何检查结果要细致观察和分析，对于异常的情况多问几个为什么。) 肝部转移灶重新穿刺活检结果表明，突触素阳性、嗜铬粒蛋白A(CGA)阳性、CD56阳性、Ki-67阳性(80%的癌细胞)，基于这些指标而被诊断为低分化神经内分泌肿瘤。病理上也没有观察到导管和粘液的产生，PET-CT影像学检查没有发现肝部以外的肿瘤病灶。进一步的免疫组化检查证实了原发性直肠癌的肝脏转移。 基于这一诊断，化疗方案从FOLFOX调整为顺铂和依托泊苷。2014年3月，第一个化疗方案之后，显示肿瘤病灶缩小45.1%，同时血检发现NSE下降，患者对新的化疗方案产生部分应答。4个化疗方案之后，患者进行回肠造口术。 如上图所示，最开始肝部是很多的转移病灶，但是化疗之后，肝部转移灶大量的缩小，这个药物的疗程还是很惊人的。也就是说化疗方案真要是选择对了，疗效不亚于靶向药物，但是这个也是基于对肿瘤分型的实时了解和认识。 　结语： 顺铂联合依托泊苷，这个是用于低分化神经内分泌肿瘤(NEC)，NEC只占所有结直肠癌的1%的比例。但是如果赶上了，对于那个患者而言就是100%，通过本文，患者从化疗方案的调整上获益，这也提醒我们：对于治疗不能产生应答的时候，对那些怎么也控制不住的肿瘤病灶进行穿刺活检，明确病理分型，再次做基因检测，甚至可以重新再次做MSI等检测，这其实是非常必要的。重新穿刺活检不只是可以指导靶向药物，也可以来指导化疗药物的方案选择。

  肝脏原发的肿瘤（也就是其他癌症转移到肝脏的不算），最常见的就是肝细胞肝癌以及肝脏胆管细胞癌。 肝细胞肝癌，是发生率最高的肝脏原发恶性肿瘤。如果没有特殊说明，众多科普读物和新闻媒体中所谓的“肝癌”，其实指的就是肝细胞肝癌。肝细胞肝癌的治疗，以局部治疗为主（手术、射频、介入等），以全身治疗为辅（PD-1抑制剂免疫治疗，乐伐替尼、瑞戈非尼、索拉非尼、卡博替尼等靶向治疗，以及化疗）。单发的、直径小于3cm以内的小肝癌，手术等局部治疗后，生存期可以很长；多发的、直径较大的晚期肝癌，生存期很短，5年生存率不足5%。 胆管细胞癌，可以发生在肝脏内，可以发生在肝门区，也可以发生在肝脏外的胆管里。发生在肝脏里面的肝内胆管癌，恶性程度非常高，大部分病友没有手术机会。以吉西他滨为主的化疗、局部放疗等治疗是传统治疗手段，一部分MSI阳性的幸运儿可能对PD-1抗体敏感，更少的患者可能携带HER2、FGFR信号通路激活，陆陆续续有不少新药可供选择。 还有1%-5%的原发性肝癌患者，同时有肝细胞肝癌、胆管细胞癌的成分，是一种混合状态。对于这部分病人，到底应该选择什么治疗方案，一直是学术界争论的焦点。 近期，《British Journal of Cancer》杂志公布了一项小规模的回顾性研究，探讨吉西他滨+铂类，或者吉西他滨+铂类+贝伐单抗，用于肝细胞肝癌和胆管细胞癌混合癌的治疗。 2008年1月到2017年2月，法国6家专科医院，一共收集了30例不可切除的、一线采用了吉西他滨+铂类（加或不加贝伐）治疗的肝混合癌患者的资料。平均年龄为64.5岁，20例男性，10例女性，绝大多数都合并肝脏以外的转移灶：肺、腹腔、骨等；分别有3例患者携带乙肝、丙肝感染。中位随访了12.75个月。 18位患者接受了吉西他滨+奥沙利铂的治疗，9位患者接受了吉西他滨+奥沙利铂+贝伐的治疗，3位患者接受了吉西他滨+顺铂的治疗。上述治疗失败后，二线治疗主要是氟尿嘧啶+伊立替康、单药卡培他滨、索拉非尼、舒尼替尼等。 疗效评价：28位患者疗效可评价，8位患者肿瘤明显缩小，有效率为28.6%；14位患者疾病稳定，总的疾病控制率为78.6%。中位无疾病进展生存时间为9.0个月，1年无疾病进展生存率24.2%，2年无疾病进展生存率9.7%；中位总生存时间为16.2个月，1年生存率66%，2年生存率26.1%。 深入研究还发现：确诊是患者总胆红素大于30μmol/L，或者携带乙肝、丙肝病毒感染，是生存期缩短，疗效不佳的关键因素。 单药PD-1抗体治疗肝癌，有效率不超过20%，控制率不超过70%。而一个仅仅由吉西他滨、铂类、贝伐这些老药组成的传统方案，有效率接近30%，控制率接近80%——这再一次提醒我们，不要轻易拒绝传统的放化疗，有时候老药历久弥坚！   参考文献： [1]Gemcitabine plus platinum-based chemotherapy for first-line treatment of hepatocholangiocarcinoma: an AGEO French multicentre retrospective study. British Journal of Cancer (2017), 1–6 | doi: 10.1038/bjc.2017.413 [2]Bergquist JR, Groeschl RT, Ivanics T, Shubert CR, Habermann EB, Kendrick ML, Farnell MB, Nagorney […]

每到冬季天空就蒙上了“阴影” 喉咙不由自主开始痒 咳到飙泪 咳到夜不能寐，也没有办法停下 “咳”之我痛，心知我累，该怎么办呢? 电视剧里经常演： 小咳吐痰，大咳吐血， 强咳灰飞烟灭的戏码 大家也总说，感冒就怕咳出肺炎来 但咳嗽并不是一个彻底的“反角”…… 在全国上演雾霾大片时 很多小伙伴都更容易咳得心力交瘁 但当雾霾远走高飞 为何还是，依旧咳得心很累? 原因尽在不言中 另：如果咳嗽带痰，吐掉它时记得深刻地看一眼： 痰液的外观，尤其是颜色及黏稠度的变化可以判断病因哦!(我仿佛听到有人说恶心⊙o⊙…) 咳咳咳……咳咳咳……咳咳 咳咳……咳咳咳……咳咳 听，咳嗽的声音 它虽然磨人， 但也可以提醒你是否患有其他疾病 小咳嗽，不一定是病 一旦发作真要命 请记住对症下药 以及多喝热水加强锻炼不能停 注：文内信息摘自《默沙东家庭医学手册》(中文第3版，人民卫生出版社)第7章第71节《肺部疾病的症状与诊断》、第73节《急性支气管炎》、第74节《肺炎》。

  今天我们给各位肝癌患者介绍的是一款新药：布立尼布，它有更复杂的全称：丙氨酸布立尼布。虽然有些拗口，但看完这篇推送后，相信各位肝癌病友会记住这个新药的名字。   “肝癌患者都该关注的新药”   布立尼布被我们称为“肝癌患者都该关注的新药”。之所以这么说，都来自于布立尼布对肝癌显示出的优异疗效，促使我们对它做了进一步了解。 在对布立尼布的相关临床数据做了仔细分析后，我们发扬锲（si）而（pi）不（lai）舍（lian）的精神和布立尼布专利中国所有者——再鼎医药有限公司取得了联系。最终了解到了全面的临床数据，同时也促成了这次咚咚肿瘤科招募肝癌患者参与布立尼布临床试验的机会。 关于布立尼布的疗效与数据容我卖个关子，首先给大家介绍一下肝癌的治疗现状： 原发性肝癌（primary liver cancer，PLC）是临床上最常见的恶性肿瘤之一。由于国人特殊的饮食环境与习惯，肝癌在中国披上了一层“中国特色”的外衣：目前，我国肝癌每年新发病患者约为45.7万人，新发病例占全世界的55%。国内的肝癌大部分是由于乙肝病毒（HBV）感染引起的，少部分和酗酒、黄曲霉素有关。 在所有恶性肿瘤中，肝癌的恶性程度名列前茅。由于起病隐袭，早期症状不典型和诊断困难，肝癌患者在确诊时绝大多数都属于局部晚期或存在远端转移的情况。只有约15%的患者确诊时尚属早期，适合手术切除。 对于晚期肝癌患者来说，主要的治疗手段是介入、射频等局部治疗方式和系统性化疗、靶向治疗等全身治疗方式。靶向治疗是肝癌最主要的治疗方式。虽然已有乐伐替尼等靶向药物具备治疗潜力，但目前FDA批准的肝癌靶向药只有索拉非尼（多吉美）、瑞戈非尼。 索拉非尼（多吉美）属于血管生成抑制剂，对控制病情发展具有一定效果，但在缩小肿瘤方面表现不佳：三期临床中，索拉非尼（多吉美）针对肝癌的客观缓解率（ORR）仅为2%（安慰剂组为1%），中位生存期10.7个月（安慰剂组为7.9个月）。 说完这些，再来给大家介绍布立尼布为什么可以被称为“肝癌患者都该关注”，就更有底气了： 从目前公布的临床数据来看，布立尼布在各方面的数据中都有非常优异的表现！如临床试验顺利完成，那么布立尼布有希望成为肝癌患者在靶向药方面的新选择。 丙氨酸布立尼布是血管内皮细胞生长因子受体VEGFR和成纤维细胞生长因子受体FGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂。简单来说，布立尼布同样是一款血管抑制剂，其靶点与索拉非尼、乐伐替尼、瑞戈非尼等部分重合，但因其作用机制不同，因此疗效与副作用都不尽相同。   划重点内容：布立尼布对肝癌具有明显的疗效 布立尼布在临床试验中，均显示出对肝癌具有明显的疗效。 1：在一项布立尼布作为二线药物治疗肝细胞癌的全球三期临床试验（Global Phase Ⅲ trial，BRISK-PS Study）中： 布立尼布组的ORR（客观缓解率）为12%，安慰剂组的ORR为2%（12% vs 2%）； 布立尼布组的DCR（疾病控制率）为71%，安慰剂组的DCR为49%（71% vs 49%）； 服用布立尼布的患者中，26例疗效评价为PR（部分缓解），安慰剂组仅有2例疗效评价为PR。   2：另一个全球III期临床研究TACE后辅助治疗的BRISK-TA研究中，布立尼布组有120例中国大陆患者，进行亚组分析后显示： 中国患者的特点与国外患者不同（年龄较小、HBV感染为主）； 同样是800mg QD治疗，中国患者的药物暴露量更高，耐受性更好； 布立尼布可以显著延长中国HCC的肝外转移或门静脉浸润时间以及影像学进展时间。   安全性方面，布立尼布同样具备优势：副作用多为1-2级，血管抑制剂类靶向药最常见的副作用——手足综合症发生率为15%，而索拉非尼手足综合症的发生率为45%（Oriental研究）。 以上，布立尼布对肝癌的临床数据给出了非常漂亮的答卷。对于国内的肝癌患者来说，布立尼布如顺利完成数据，在国内上市的话，会是靶向治疗的一个全新选择。   布立尼布的Ⅱ期临床招募   通过与布立尼布的授权公司——再鼎医药有限公司取得联系后，我们了解到目前再鼎正在为布立尼布中国地区的上市进行准备。目前正在积极招募肝癌患者参与一项Ⅱ期临床试验，进一步获取更多数据，期待早日完成上市。 参与临床试验是使用布立尼布的唯一方式。其研究方向是布立尼布用于肝癌患者的二线治疗。即患者在化疗或靶向药治疗进展或不能耐受其副作用后，第二种选择的肝癌治疗药物。 在乐伐替尼与瑞戈非尼都价格昂贵与使用不便的前提下，肝癌二线治疗患者选择参加布立尼布的临床试验也是比较推荐的一种方案。 招募条件： 参与临床的患者必须具备影像或病理对肝细胞癌的临床诊断书； 参与临床的患者为二线治疗的肝癌患者。 符合以上条件的肝癌患者，即可联系我们的临床招募专员：咚咚助手小红（微信号：dongdongys1002），或直接扫描下方二维码添加咚咚助手小红，具体事宜均可进行咨询。 此外，还有更多临床试验正在我们的储备中，不是肝癌的你也可添加，咨询不同癌种的不同临床。 咚咚临床招募，为你创造更多可能！

  肿瘤是一个非常复杂的疾病，其诊治需要外科、放疗科、内科、放射科、病理科、检验科、营养科、心理医学科、康复科等多学科专家的共同参与。 因此，一直以来，多学科专家团队会诊（MDT），是国内外顶尖医院的一致提倡的最佳治疗策源地，尤其是对于刚刚确诊、病情复杂或者病情罕见的病友。癌症治疗的第一套方案，对疗效和生存期的影响，非常重要。近期，一项纳入12528名软组织肉瘤患者的回顾性分析，再一次证实了这一点。 法国国家癌症中心资助了26家软组织肉瘤诊治中心的科学家们，对法国乃至欧洲的软组织肉瘤患者的病历资料进行了详细的汇总和分析。纳入了2010年1到2014年12月的软组织肉瘤、内脏肉瘤患者，临床资料完整的一共有12528名，其中5281（42.2%）名患者在接受第一套治疗方案前，先接受了MDT多学科专家团队的会诊，根据会诊的意见来安排后续的治疗；另外7247名（57.8%）患者在开始治疗前未接受MDT会诊。 从2010年1月到2014年12月，5年时间里，在开始治疗前先接受MDT会诊的病人比例是逐步提高的‍。2010年，这个比例是38.9%；到2014年，这个比例达到了45.7%——这说明，在欧洲，MDT正逐步被越来越多的患者所接受。 相比较而言，在开始治疗前接受过MDT讨论的患者， 病情更重：分期更晚、转移的更多、肿瘤更大、组织分级更高等——这也是人之常情，病情更重更复杂才会“迫使”病友及其家属更积极地选择MDT。 尽管，先接受MDT讨论，然后再开始治疗的这群病人，病情是更重的，但是令人可喜的是，这群病人最后总体的疗效更好、生存期更长（这更加说明了MDT的重要性；一般病情更重的病人，竟然疗效更好；这相比于一帮中考成绩更差的学生，接受了高中教育后，竟然高考成绩更好，充分说明了这所高中的教育，非常厉害！）。 疗效好体现在这么几个方面： 1：接受MDT讨论后再开始治疗的病人，第一次手术就切的很干净（所谓R0切除）的比例更高（52.6% vs 32.2%）；接受第二次手术（补救性手术）的比例更低（6.0% vs 17.4%）。 2：接受MDT讨论后再开始治疗的病人，生存期更长。2年的局部无复发生存率（76.9% vs 65.4%）、2年无复发生存率（51.7% vs 46.6%），都更高。 中国的现状是医疗资源实在是太集中了，大医院人满为患，小医院水平又不行。大医院单独的某个专家都挂号很难，即使挂号看上了，也就几分钟。要让五六个、七八个不同专业的专家坐在一起为一个病人认真讨论几十分钟，几乎是不可能。 但是，即使再难，对的事，还是要做的。目前，全国顶尖肿瘤专科医院，已经陆陆续续开始做MDT会诊。此外，咚咚肿瘤科也有类似的线上、线下MDT服务，欢迎咨询。   参考文献： [1]Improved survival using specialized multidisciplinary board in sarcoma patients. Annals of Oncology 28: 2852–2859, 2017 [2]ESMO/European Sarcoma Network Working Group. Soft tissue and visceral sarcomas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment […]

  这一次，来自中国的声音刷爆了世界肿瘤临床医生的朋友圈。 这一次，发声者是中国临床肿瘤医学的骄傲，IASLC杰出科学奖获得者，吴一龙教授。 这一次，吴一龙教授花了7年时间，把他亲手带入中国的肺癌靶向药——易瑞沙运用到了术后早期肺癌患者身上，让早期肺癌患者也可以受益于精准医学的进步 这一次，让我们为吴一龙教授喝彩，为精准医学的进步喝彩。 11月21号，权威临床杂志《The LANCET Oncology》全文刊登了一篇临床研究报告：ADJUVANT研究（CTONG1104）。在报告中相信各位咚友都看到了熟悉的医生名字。 事实上，ADJUVANT研究是由中国肺癌界领军人物吴一龙教授牵头、联合全国27家中心共同参加、历时8年完成的大型Ⅲ期随机对照临床研究。 这个临床研究的结果可以说是肺癌治疗史上的一个里程碑：它开创了EGFR靶向药物用于完全切除的肺癌患者术后治疗的先河，也就是说，有EGFR突变的早期肺癌患者，手术之后使用靶向药易瑞沙比使用传统的化疗药效果更好，副作用更小。 这对于早期术后的肺癌患者意义是重大的。大家都知道肺癌患者病情发现的越早越好，早期肺癌患者经过病灶完全切除后，也就意味着藏在体内的定时炸弹暂时被清除了，病情暂时缓解。 但即使病灶完全切除后，并不意味着术后的肺癌患者可以高枕无忧了。仅有分期为1期或2A期的患者在病灶完全切除后复发概率较低，其余术后患者都有可能在术后5年内发生肿瘤复发。 因此，手术后医生会根据患者情况进行辅助治疗，防止复发。通常情况下这类辅助治疗为短期的全身化疗，为的就是彻底除掉隐患，赶尽杀绝。这种手术之后给予的治疗手段称之为辅助治疗。 对于肺癌来说，标准的辅助治疗手段是含铂双药化疗。不过，毕竟化疗的副作用很大，影响肿瘤患者的生活质量。现在，吴一龙教授的临床结果为肺癌精准医学的进步作出了巨大贡献：EGFR突变的早期肺癌患者，使用EGFR靶向药易瑞沙相比化疗更合适！ 有趣的是，2002年起，正是在吴一龙教授的努力下，易瑞沙得以进入中国，帮助了数百万肺癌患者。如今，吴一龙教授的临床试验证实：易瑞沙或将成为早期非小细胞肺癌患者术后辅助治疗的一个重要选择。   临床设计： 招募了222位2-3A期的肺癌患者，都有EGFR敏感突变（19外显子缺失或者L858R）。然后，这222位患者平均分成两组，一组直接使用易瑞沙治疗，每天250mg，使用两年；另外一组使用化疗药（顺铂+长春瑞滨），三周一次，一共使用四次。   临床结果： 经过长达36个月的随访，研究人员发现： 对于易瑞沙治疗组，中位无病生存期（mDFS）高达28.7个月，意味着50%的患者在28.7个月的时候肿瘤没有复发。 对于化疗组，中位无病生存期（mDFS）只有18个月，意味着50%的患者在18个月的时候就已经复发。 两组数据具有显著的统计学意义，具体数据如下图：   副作用： 使用易瑞沙治疗的患者，发生三级以上严重副作用的比例只有12%，而化疗组高达48%，易瑞沙也相对安全。 所以，这个临床数据提示：对于早期有EGFR突变的肺癌患者，使用易瑞沙进行辅助治疗，肿瘤更不容易复发，副作用也更小。对于2-3A期EGFR敏感突变的早期肺癌患者，这个临床试验，在全世界范围内，首次证明易瑞沙比化疗在延缓肿瘤复发方面效果更好，副作用更小。 作为肺癌大咖，吴一龙教授一直走在肺癌临床和科研的做前沿，前段时间也给出了全球首例，利用一代和三代EGFR TKI联合治疗AZD9291耐药的肺癌患者的病例，详情参考：吴一龙：全球首例，一代和三代EGFR TKI联合治疗AZD9291耐药肺癌患者 期待，更多来自中国的临床试验数据，更多的造福中国患者。 参考文献： Wen-Zhao Zhong, et al., Geftinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant treatment for stage  II–IIIA (N1–N2) EGFR-mutant NSCLC (ADJUVANT/CTONG1104): a randomised, open-label, […]

  组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）和DNA甲基转移酶抑制剂（DNMTi），是两大类最重要的肿瘤治疗领域的表观遗传学药物。 咚咚肿瘤科已经多次发表科普文章，讲解这两类药物，如：PD1联合治疗的新宠：表观遗传药物 目前全世界已有数个HDACi类药物上市，如Vorinostat（伏立诺他）、Panobinostat（泛诺他‍宁），以及国产的西达苯胺（Chidamide）等；这些药物，目前主要是用于血液肿瘤，尤其是外周T细胞淋巴瘤中。 近年来，越来越多的研究提示，表观遗传学药物可以增敏肿瘤免疫治疗。咚咚肿瘤科已经报道过：PD-1抗体联合DNA甲基转移酶抑制剂，地西他滨，可以逆转PD-1抗体对霍奇金淋巴瘤的原发、继发耐药，取得不俗的疗效（地西他滨：多种实体瘤，控制率突破75%）。 近期，美国医学家Roberto Pili教授团队发现，新型HDACi类药物entinostat（恩替诺特），联合古老的肿瘤免疫治疗药物IL-2，可以较好地治疗晚期肾癌患者。 Roberto Pili教授教授开展了一个I/II期临床试验。第一部分是I期临床试验，安全性和最佳剂量探索。Entinostat的剂量3mg或5mg，IL-2的剂量是固定的60万单位/kg。I期临床试验部分，共入组了11名患者。3名患者接受3mg Entinostat+IL-2，8名患者接受5mg Entinostat+IL-2。发现最主要的副作用是：低磷血症、血小板下降、白细胞下降、中性粒细胞下降，这些副作用均容易解决。因此，Pili教授扩大样本量，做了II期临床试验，又招募了36位患者。累计一共有47名晚期肾癌患者，接受了该联合疗法的治疗。 疗效：中位随访21.9个月，客观有效率为37%，其中包括3名患者肿瘤完全消失，12名患者肿瘤部分消失，疾病控制率为81%，中位无疾病疾病进展生存期为13.8个月，中位总生存期为65.3个月——晚期癌症，一半以上的病人可以活过5年，非常了不起！ 此外，医生们还研究了PET-CT在疗效预测方面的实用性。每一位同意入组额外的PET-CT研究的患者，在治疗开始前和治疗后30天，分别做一次PET-CT。结果发现，那些最终治疗有效的患者，绝大多数在治疗开始1个月后的PET-CT上就已经表现出肿瘤病灶代谢活性的下降。而最终治疗无效的患者，PET-CT上肿瘤的代谢活性未发生明显的下降，甚至还有所提高。以下就是两位治疗有效的患者，在治疗前和治疗开始个月后的PET-CT图像，可以看到肿瘤病灶代谢活性明显下降，表现为颜色明显变暗。 表观遗传学药物，可以增敏肿瘤免疫治疗，再一次得到初步的证实。未来估计会有越来越多的PD-1抑制剂联合表观遗传学药物的临床试验，让我们翘首以待。   参考文献： [1]Immunomodulation by entinostat in renal cell carcinoma patients receiving high dose interleukin 2: a multicenter single-arm, phase 1/2 trial (NCI-CTEP#7870). doi:10.1158/1078-0432.CCR-17-1178 [2]Hutson TE, Thoreson GR, Figlin RA, et al: The Evolution of Systemic Therapy in Metastatic Renal Cell Carcinoma. […]

美国癌症研究所（CRI）最近在做一道关于PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂药物管线（药物名称和临床试验开发阶段）的数学题，而你或许不相信接下来将要看到的临床研究数据。   癌症免疫协会会议（SITC）董事会成员Samir Khleif向我们公布了相关数据。 同质化药物，联用试验数量井喷 PD-1/L1目前上市的共有5种，但算上从临床前到临床后期的药物共有164种。其中有9种处在II期，3种目前在III期，分别是： 赛诺菲/再生元的REGN-2810 诺华的PDR001 Incyte/江苏恒瑞的INCSHR-1210 美国癌症研究所做了个计算，目前共有1502项PD-1/L1临床试验，其中1105项为联用试验。当然这些试验中有些可能会成功，但Samir Khleif指出，现在有个大问题。 “我们现在发展势头不对。太多联用的临床试验了，而有些试验的设立根本没有科学依据。” Samir Khleif提到，“逻辑会让你觉得PD-1/L1联合任何药物都比只用单药好，但事实不总是如此。举个例子，或许你认为让PD-1联合OX40通过降低肿瘤环境抑制性，效果会更好。但通过动物研究，我们发现这种组合其实也抑制了免疫反应。” 免疫肿瘤学现在出现了“淘金热”，让制药公司和研究者趋之若鹜般地尝试临床试验，而有些背后根本没有科学支持，也没有核实后期成功的可能性。而且同时，现在找患者也越来越难，招不到患者已经成为了一个问题。” 前段时间，罗氏与合作方Incyte决定关闭atezolizumab（PD-L1抑制剂）联合Epacadostat（IDO抑制剂）的临床试验，官方给出的理由是患者招募进度缓慢，clinicaltrails官网给出的状态显示为“study is ongoing, but not recruiting participants（译：研究在进行，但不招募患者）”。 PD-1/L1联用的成功试验 临床对PD-1单药的有效率不满意，进而催生了更多的联用方案。目前已获批的只有2种方案： Opdivo+Yervoy(O+Y)用于一线BRAF野生或突变的转移恶性黑色素瘤，对比单药Opdivo的无进展生存期分别为为11.5个月VS 6.9个月，客观缓解率为50% VS 40%。 目前关于O+Y在晚期恶黑的三年随访数据也在本月召开癌症免疫学会（SITC）年会上公布：中位随访时间37.5个月，377例患者（92.6%）已经停止治疗；30例患者（7.4%）仍在接受治疗，接受治疗的中位时间为40个月。 客观缓解率达到58.4%，完全缓解率为20%，疾病控制率为70.6%，中位无进展生存期（PFS）为12.4个月，1年/2年/3年的PFS率分别为50.1%、43.3%和41.4%；随访了37.5个月后，中位总生存期仍未达到，1年/2年/3年的生存率分别为73.3%、64.1%和57.9%。 另外，汇总分析还包括患者停药后生存超过3年的比例，在224例生存超过3年的患者中，共有194例（86.6%）患者已经停止研究药物治疗。从这些患者停止研究药物开始计算生存期，有77.7%的患者在停止研究药物后仍然生存达3年，其中未接受其他治疗的患者站到69.2%，但使用Opdivo或Yervoy单药的接受后续治疗的比例更高。   Keytruda+化疗用于一线晚期非鳞非小细胞肺癌，对比化疗无进展生存期分别为为13个月VS 8.9个月，客观缓解率为55% VS29%。 目前来看，最有望的第三名就是已进入III期的罗氏atezolizumab（PD-L1单抗）+贝伐单抗+化疗的三联用一线用于晚期非鳞非小细胞肺癌。官网爆出患者无进展生存期显著提高，总体生存期也有增长趋势，具体信息还未公布。 硬币总有两面，更好的效果也可能伴随更强的副作用以及更高的使用成本。但在癌症治疗中，我们既想要熊掌也想要鱼，愿好结果与我们同在！ 文章来源          1.https://endpts.com/an-explosion-of-pd-1l1-checkpoint-studies-is-crowding-the-industry-pipeline-and-thats-a-problem/   来源：瑞弗健康

  任何抗癌药物要发挥最佳的疗效，都需要注意一个最关键的问题：用对场合——到底适用于什么癌种？到底适用于术前新辅助，还是术后辅助，还是同步放化疗，还是晚期病人？到底是单独使用，还是联合使用？……肿瘤精准治疗的根本要义，就是要让每一个患者在治疗的每一个阶段，都得到最佳的治疗方案；而这个方案是实时调整，且因人而异的。对张三有效的方案，用于李四未必有效；用于张三术后巩固治疗非常有效的方案，在张三疾病复发进展后，未必还能再用。 近日，广东省人民医院教授汇总了4031名入组了16项随机对照临床试验的局部晚期、晚期头颈部鳞癌患者的病例资料，探讨EGFR单抗（爱必妥）最佳的应用场景。 头颈部鳞癌是头颈部最常见的肿瘤，早期的病人可以通过手术或者单纯放疗来治疗。而局部晚期、晚期的患者需要综合放疗、手术、化疗、靶向治疗等多种治疗手段。欧美国家头颈部鳞癌的5年生存率大约在60%左右，而国内略低一些。局部晚期的患者绝大多数会复发、进展成为晚期头颈部鳞癌。 目前，爱必妥用于局部晚期或者转移性头颈部鳞癌，主要有如下几种模式：放疗的同时加上爱必妥、同步放化疗的同时再加上爱必妥、化疗的同时加上爱必妥等。 最终符合条件的15个临床试验的患者资料纳入汇总分析，结果显示：爱必妥的加入，可以显著延长总生存期，降低21%的死亡风险（是的，靶向药是可以延长总生存期的，并不是像一些病友谣传的那样，靶向药一定只延长无疾病进展生存时间，但是不延长总生存期）。 亚组分析提示： 局部晚期的病友，在放疗的基础上，同步加上爱必妥，可以降低24%的死亡风险，总生存期明显延长； 晚期病友，在化疗基础上，同步加上爱必妥，可以降低14%的死亡风险，总生存期明显延长。 但是，与同步放化疗相比，在同步放化疗基础上加上爱必妥，并不能延长总生存期——言外之意，同步放化疗本身已经可以取得目前已有技术的最大疗效，再加上靶向药爱必妥是多此一举。但是，如果患者不能耐受同步放化疗，那么选择副作用相对较小的，放疗联合爱必妥，或者化疗联合爱必妥，也是可以的。 有效率方面：晚期全身转移的患者，在化疗基础上，加上爱必妥，有效率明显提高，从38.3%提高到47.6%，几乎提高了十个百分点。但是对于局部晚期的患者，爱必妥并不能提高有效率。 副作用方面，爱必妥的加入自然是要提高不良反应发生率的，平均提高了8%。黏膜炎、皮炎、低钠血症、低钾血症、低磷血症等不良反应，发生率明显增加。 靶向药虽好，也要用对场合！ 参考文献： [1]Efficacy and safety of anti-EGFR agents administered concurrently with standard therapies for patients with head and neck squamous cell carcinoma: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. International Journal of cancer.2017 [2]Adelstein D, Gillison ML, Pfister DG, et al. […]

　　癌症的彻底治愈只有一个办法：早发现，在癌症没有发生转移的时候进行手术切除，这样也就彻底地治愈了这次癌症的发生。当然没有任何人敢于承诺以后就永远不会再次患癌。 一般来说，人体的细胞变坏，也就是说癌变，真正成长为导致症状的癌症，需要十多年的时间。正是因为这个原因，目前对癌症这个疾病的观念逐渐开始从治疗转到“预防”上来。那么我们该如何更好地、科学地防癌呢? 防癌是包含两个层面，首先是少接触致癌的环境和因素，不让癌细胞产生，或者尽量减少癌细胞的产生。其次是即便是产生了癌细胞，发生了肿瘤，那么可以在这个癌症发生转移前诊断出来，手术切除而达到治愈的目的。 第一层的防癌，如减少吸烟和雾霾的接触、避免一些致癌性的病毒如乙型肝炎病毒、人乳头瘤病毒(HPV)、适当的运动、按时的作息和生活规律，食物上多使用青菜和水果，避免过多红肉等等。 这些虽然是有效的，但是却不能完全避免癌细胞的产生，因为随着年龄的增大，人体的细胞出现致癌性突变的概率也会增大，而且总是避免不了，四处起火，但老人的免疫力却是逐渐下降的，所以对癌细胞的监控和剿灭越来越难以应付。 第二层的防癌，就是争取早发现、早治疗，提倡对早期癌症的提前诊断。这里需要着重强调一些癌症体检的误区。比如常规的体检，胸片是不能很好地诊断肺癌的，必须对高风险患者使用低剂量螺旋CT。我们目前判断肿瘤是否发生转移，是否有手术的机会，最好的技术是PET-CT，即价格1万多的那种检测，最多看0.5厘米大小的肿瘤病灶，这已经是几千万上亿的癌细胞了，这个时候往往转移已经发生了。影像学技术本身的短板很难去做到转移之前的早期诊断，况且还有价格高、辐射性致癌、设备高昂等特点。 第二层次的防癌，我们应该是寄希望于分子水平的突破，目前是通过血液检测循环肿瘤DNA。或者说基于多个分子标志物，多种检测的维度，以及对这些检测数据的智能化分析，未来的肿瘤早期诊断是可以实现无创伤、无辐射、高灵敏度、价格低等等。 下面我们来看一下常见的癌症预防措施。 一、肺癌的科学预防 2011年，美国国家肺癌筛查试验的随机对照研究表明，与X线胸片相比，采用低剂量螺旋CT对肺癌高危人群进行筛查可使肺癌病死率下降20%，目前美国多家权威医学组织陆续推荐在肺癌高危人群中进行低剂量螺旋CT筛查。中国中华医学会放射学分会心胸学组也推出了“低剂量螺旋CT肺癌筛查专家共识”。对以下肺癌高危人群进行筛查。 肺癌高危人群的定义为： 1)年龄50~75 岁; 2)至少合并以下一项危险因素： 吸烟≥20 包/年，其中也包括曾经吸烟，但戒烟时间不足15 年者; 被动吸烟者; 有职业暴露史(石棉、铍、铀、氡等接触者); 有恶性肿瘤病史或肺癌家族史; 有COPD 或弥漫性肺纤维化病史。 二、宫颈癌的预防 对于目前可以彻底预防的癌症，如宫颈癌，这个妇科非常常见的癌种是由人乳头瘤病毒HPV感染导致的，因此可以通过提前注射HPV疫苗起到防护作用。 目前我国已经批准上市了二价HPV疫苗，最全面的HPV疫苗是默沙东公司的加卫苗，可以预防九种高致病性的HPV病毒。这种疫苗的上市有望可革新宫颈癌的预防。 三、乳腺癌、卵巢癌等遗传易感基因筛查 已经有充足的科学证据表明，存在BRCA基因突变的患者，更易患乳腺癌、卵巢癌，如果是男性携带者则更容易患前列腺癌等，如果是APC基因突变携带者，则容易患肠道肿瘤。 目前已经发现了几十个基因的突变与肿瘤的易感风险相关，因此对于具有家族史、关注自己健康的人，最好在正规的机构，通过全外显子测序、科学分析自己的肿瘤易感风险。 四、肝癌的预防 慢性肝炎会逐步发展成为肝硬化，最后有部分患者发生肝癌。因此对于肝炎的治疗一定轻视不得，及早在医生的指导下进行干预和治疗。 五、其他癌症的预防 养成健康的生活习惯对于预防多种癌症具有帮助，如避免食用过烫的食物可避免食管癌，一些腌制食品，腌制的咸鱼可避免鼻咽癌等，戒烟和戒酒会降低肺癌等多种癌症的发病风险。另外积极和乐观的心态有助于培养成一个好的免疫系统，而免疫系统是人体预防癌症的第一道防线。