2020 年，肝癌是全球第六高发癌种，死亡位居第三位。全球每年新发患者近 90w，死亡近 83w，其中 HCC 占 75%-85%。多数 HCC 患者初诊即为晚期，治疗选择有限。 2018 年前的近 10 年期间，晚期 HCC 一线治疗只有索拉非尼，而后仑伐替尼通过 REFLECT 关键临床研究，达到 OS 非劣效终点（仑伐替尼 vs 索拉非尼 13.6 vs 12.3，HR=0.92，95%CI，0.79-1.06）于 2018 年经 FDA 获批一线 HCC 适应症。 2017 – 2019 年是晚期肝癌药物治疗收获元年，卡博替尼、瑞戈非尼、雷莫芦单抗、帕博利珠单抗、纳武利尤单抗 ± 伊匹木单抗都拿到了 FDA 批准的晚期肝癌二线适应症。抗血管类药物（单抗或小分子多靶点 TKI）和免疫检查点抑制剂成为 HCC 药物治疗中流砥柱。 2021 年，在「抗血管＋免疫检查点抑制剂」强强联合下，「阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗」实力碾压索拉非尼，登顶一线，将总生存拉至近 20 个月 (Imbrave-150 研究 2021 ASCO GI 数据)，对标既往近 1 年的生存，成为治疗金标准。 新的 MOA […]

对于肝细胞癌患者的手术切除、局部消融和肝移植等根治性治疗通常效果良好，往往能取得超过五年的生存期。但通常只有早期和部分中期肝细胞癌（HCC）（主要是CNLCIa、Ib期和部分IIa期）患者适合接受手术等根治性治疗。不幸的是，大多数中国HCC患者在首次诊断时已经处于中期或晚期（CNLCIIb、IIIa和IIIb期，涵盖部分BCLC B期患者和所有BCLC C期患者）。 但无法接受手术的部分HCC患者，在某些情况下可以被视为潜在可切除对象。对于这些潜在可切除的肝癌，可以采取积极的转化策略，以在短时间内实现肿瘤缩小和降期，或增加残肝大小，以及最终获得根治性切除的机会。 近期，随着新型酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和免疫检查点抑制剂（ICI）的开发和应用，HCC靶向治疗和免疫治疗的疗效较以往有所提升。此外，疗效的提高使得靶向治疗和免疫治疗在HCC的转化治疗策略中变得越来越重要。在此基础上，靶向治疗与免疫治疗相结合，以及局部-全身治疗相结合，已被用作转化疗法。除此之外，已经发展出的转换治疗策略众多，但在诸多选择中找到最佳治疗方案成为一个难题。近期公开发表的一项研究进行了多项荟萃分析，以系统评估其中代表性治疗策略，以期解决这一难题。 这项分析共筛选出24项符合纳入标准的研究进行荟萃分析。其中，4项研究被纳入化疗组，7项被纳入TACE组，8项被纳入分子治疗组，7项被纳入联合局部-全身治疗组。19项研究根据IHEQA检查表被评估为具有可接受的质量，5项研究根据MINORS工具被评估为具有中等至高质量。该研究主要结果是转化率，次要结果是ORR和≥3级不良事件（AE）率。 01 化疗 01 中秋节·教师节 所有研究的转化率在4%到33%之间。合并转化率为13%（95%CI，7%–20%；I²=82%）。PIAF的转化率为15%（95%CI，8%–25%；I²=83%），单独使用阿霉素的转化率为7%（95%CI，2%–14%；I²=59%）。与多柔比星相比，PIAF的转化率呈现出不显著的改善趋势（P=0.12）。 ORR范围从10%到36%，合并ORR为19%（95%CI，12%–28%；I²=77%）。 ≥3级AE的汇总率为58%至82%，汇总率为67%（95%CI，55%–78%；I²=79%）。 02 TACE 01 中秋节·教师节 所有研究的转化率范围从5%到21%。合并转化率为12%（95%CI，9%–15%；I²=60%）。根据c-TACE/DEB-TACE进行亚组分析。cTACE组的转化率为11%（95%CI，8%–15%；I²=63%），而DEB-TACE组的转化率为20%（95%CI，11%–30%；I²=0)。DEB-TACE的转化率高于c-TACE，但差异无统计学意义（P=0.07）。 ORR范围从10%到62%，汇总ORR为32%（95%CI，15%–51%；I²=88%）。 ≥3级AE的发生率为17%至66%，汇总率为34%(95%CI,8%–66%)，异质性显著(I²=92%)。 03 分子疗法 01 中秋节·教师节 纳入研究的转化率为0%至42%，合并转化率为10%（95%CI，3%~20%；I²=90%）。分别以TKI单独治疗或TKI联合ICI治疗进行亚组分析。转换率为19% (95% CI, 8%-33%;I²= 78%)和3% (95% CI, 0-10%;I²= 86%)。TKI联合ICI组转转率显著高于单纯TKI组(P < 0.01)。 ORR范围从6%到53%，合并ORR为30%（95%CI，15%–46%；I²=93%）。TKI联合ICI组的ORR为44%(95%CI,32%–56%;I²=59%)，而TKI单独组的ORR为18%(95%CI,4%–38%;I²=95%)。TKI联合ICI的ORR显著高于单独使用TKI（P=0.03）。 ≥3级AE发生率为13%至42%，合并率为30%(95%CI,18%–43%;I²=84%)。TKI联合ICI组与在单独TKI组的3级AE率分别为25%（95%CI，5%–52%；I²=90%）和34%（95%CI，21%–49%；I²=82%）。TKI联合ICI组与单独TKI组的≥3级AE率无显著差异（P=0.53）。 04 局部-全身联合治疗 01 中秋节·教师节 纳入研究的转化率为11%至60%，汇总率为25%（95%CI，13%–38%；I²=89%）。根据治疗组合进行亚组分析。TKI联合ICI和LRT的汇总转化率为33%（95%CI，17%-52%；I²=89%），显著高于TKI联合LRT（12%[95%CI,8%-17%;I²=0%])(P=0.01)。 纳入研究的ORR范围为28%至96%，合并ORR为60% (95% CI, 41%-77%;²= 91%)。亚组分析显示TKI联合ICI和LRT的合并ORR为73% (95% CI, 51% ~ 91%;I²= 90%)，TKI联合LRT的合并ORR为41% (95% CI, […]

一项信迪利单抗联合阿帕替尼的2期研究完成，结果公布在Cancer Immunity and Immunotherapy杂志上。这项开放标签、前瞻性、II 期研究（NCT04411706）对象为未接受系统治疗的不可切除 HCC 患者，患者接受信迪利单抗+阿帕替尼+卡培他滨治疗。主要终点是客观反应率（ORR）。次要终点包括疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、反应持续时间（DoR）、总生存期（OS）和安全性。 阿帕替尼作为一种新型酪氨酸激酶抑制剂（TKI），通过高度选择性地靶向VEGFR2，抑制 VEGFR诱导的内皮细胞增殖和迁移，从而发挥其抗原作用并在在治疗多种实体瘤方面具有良好的疗效和耐受性。该药于2014年在中国首次获批，用于多线治疗晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌。 2020年ASCO大会上一项名为AHELP的3期研究调查了阿帕替尼二线以上治疗晚期肝细胞癌的疗效，与安慰剂相比，阿帕替尼显著改善了总生存期（8.7个月 vs 6.8个月）和中位无进展生存期（4.5个月 vs 1.9个月），阿帕替尼组的6个月和12个月总生存率高于安慰剂组。同时，中位无进展生存期为阿帕替尼组4.5个月和安慰剂组1.9个月，客观缓解率（ORR）为阿帕替尼组10.7% vs安慰剂组1.5%。基于该研究，阿帕替尼治疗HCC被纳入CSCO指南推荐。 有关阿帕替尼的另一项HCC相关研究——SHR-1210-Ⅲ-310（NCT03764293）正在进行，该研究评估了阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗联合一线治疗晚期肝癌的疗效和安全性，主要终点为PFS和OS。该研究于今年5月份得出阳性结果，并已向FDA提交上市申请。该实验最新结果将在即将到来的ESMO 2022上已口头报告形式披露。 信迪利单抗作为针对程序性细胞死亡蛋白1 （PD-1）的单克隆抗体，于今年6月获批食管鳞癌、胃癌适应症，在国内已获批包括肝细胞癌在内的6项实体瘤适应症。然而信迪利单抗离在美国上市始终差一步之遥，今年年初针对非小细胞肺癌的ORIENT-11的阳性结果实验未能被FDA批准。在之后实体瘤领域探索中，信迪利单抗与TKIs药物的联合使用的研究未曾间断，这次信迪利单抗与阿帕替尼联合化疗的肝细胞癌2期临床实验就是其中之一。 实验结果 该实验共纳入47名不可切除的HCC患者入组并接受了信迪利单抗联合阿帕替尼加卡培他滨的治疗。在第一阶段，1名患者治疗1个周期后失访，最终对46名患者进行统计分析。 所有患者的中位年龄为56岁（30-75岁）；BCLC C期41例（89.1%），乙型肝炎病毒感染29例（63.0%），肝外扩散34例（73.9%），门静脉侵犯14例（30.4%），ECOG 1分30例（65.2%）。35名患者（76.1%）的PD-L1 TPS<1%，11名患者（23.9%）的PD-L1 TPS≥1%。 反应率 截至2022年3月1日，中位随访时间为18.7个月。放射反应根据基于RECISTv1.1评估，在最佳总体反应方面，CR 0例，PR 23例（50.0%），SD 19例（41.3%），4例（8.7%）进行性疾病（PD）。ORR为50.0%，DCR为91.3%。中位DoR为10.8个月。 Waterfall plots of best changes in the size of the target lesion versus baseline.   中位PFS为9.0个月。在数据截止时，21名患者死亡，25名患者存活。未达到中位OS，6个月和12个月的OS分别为91.3%和71.7%。   Kaplan–Meier plot of progression-free survival.   Kaplan–Meier […]

  肝脏是人体解毒的“总部”，然而，因为人们护肝知识、理念的欠缺，不良生活方式以及药物等诸多因素的影响，在我们生活日益变好的同时，肝脏却变得越来越脆弱，各类肝病、肝癌的发病率也有升高趋势。 一 “三肝”盯上了中国人 说到肝病，很多人会一下子想到肝炎、肝癌。其实，除了这两种肝病外，“三肝”以及并发症也应受到人们的同等重视。 所谓三肝，是我们对脂肪肝、酒精肝和药物性肝损伤的统称。“三肝”在我国非常常见。有数据显示： 中国脂肪肝患者约一亿两千万，脂肪肝已超过乙肝，成为中国第一大肝病； 酒精性肝病逐年增多，近7年间，我国因大量长期饮烈性白酒造成酒精中毒的患者上升了28.5倍； 就药肝而言，一般人群中10%的肝炎为药物性肝损害，老年人群中40%的肝炎为药物性肝损害。 中国肝病的现状是，传染性肝病逐步被控制，而三肝却随着人们生活水平提高及各种慢性病发病率的提高，离每个普通人越来越近了。 三肝的发病机理各有不同。 脂肪肝是由于高脂饮食、缺乏运动等引起； 酒精肝是“喝出来的”； 药肝则是长期吃药或滥用”补药“导致的药物性肝损伤。 在治疗机理上，三肝也不尽相同。但共同点是，药物治疗的同时进行保肝治疗，可以得到“1+1>2”的效果，既巩固了肝病本身的治疗，还使肝脏处于较好的状态，减少肝硬化、肝纤维化等恶性并发症的发生，使治疗进入“良性循环”。　　 二 好日子带来脂肪肝 　　 作为国人的头号肝病，脂肪肝令读者们耳熟能详。脂肪肝的起因主要是因为肝细胞的变性和脂肪的沉积，进而造成肝脏细胞的病理性改变。 脂肪肝的高危人群为：男性大于40岁、女性大于50岁及腹型肥胖者。脂肪肝的可怕之处在于，它往往“祸不单行”，通常会合并高血压、2型糖尿病、高脂血症等一系列慢性病。在西方国家，每5个人中就有1个脂肪肝患者，这种疾病还有向青少年蔓延的趋势，在医院中，十来岁的脂肪肝小患者屡见不鲜。 脂肪肝的治疗主要是注意生活方式和服用药物，饮食控制十分重要，保持适当的营养但不能过度，特别是高脂肪、高胆固醇食物更要限制，要绝对戒酒，因为酒精能加重脂肪肝。 此外，应该适当增加体力活动，控制体重，但不要盲目减肥。如患有慢性肝炎，在肝功能异常时不要过分补充营养，因为慢肝患者由于不适当的“食补”，会诱发或加重脂肪肝病变。 西医对脂肪肝的治疗，主要是改善肝细胞代谢，保护肝功能，常用维生素E、C等。虽然在单纯性脂肪肝的阶段可以不用药物，但许多患者就是因为没有听医生的话，忽略了基础治疗而致使病情加重。 三 药肝，千万别大意 肝脏是人体最大的解毒器官，如果吃药多了，药力重了，肝脏也有喘不过气的时候。所谓的吃药伤肝，我们称为药物性肝损伤。所有的药物都是经过肝脏代谢，肝脏自然是药物性损伤的“重灾区”。 可能伤肝的药物中，有非甾体类解热镇痛药、抗结核药物、化疗药物等。 某些中草药，比较常见的有：何首乌、雷公藤、蜈蚣粉、斑蝥、雄黄、冬青叶、四季青、黄芩、石榴皮、苍耳子、虎杖、石榴皮、黄药子、马兜铃、汉防己等。 此外，滥用保健品、减肥药以及一些治疗关节炎、乳腺增生的药物，也可能“伤肝”。 有慢性病需要大量服药的人群、孕妇、儿童、老人以及本身就有肝脏病变的人，都是药肝的高危人群。 治疗药肝： 停用导致肝损伤的药物是第一原则，许多患者停药后肝功能可自行恢复； 有多种可疑药物不能确定时，根据病情轻重采取不同的停药方法； 重症药肝患者应全部停药； 轻症患者可按照引起肝损害可能性的大小，逐渐停药以区分肝损害的药物； 对治疗原发疾病重要的、不能随意停用的药物，可改用无肝损伤或肝损伤较小的药物。 一旦出现肝中毒迹象，要立即停用一切药物，并到医院接受检查治疗。 四 酒精肝，头号“应酬病” 所谓“酒逢知己千杯少”，人们在一次次觥筹交错中，喝出了交情，喝出了买卖，却也不知不觉喝走了健康。而酒精肝，正是喝出来的“应酬病”。饮酒过量对健康不利，其毒性作用累及全身主要脏器，对肝脏影响尤其大。 据统计，中国目前白酒消费群大约3亿人，年实际消费量在400万吨左右。但专家的观点是，中国人对白酒是“糊涂的爱，说也说不清楚”。 酒精在体内10%自肠胃排出，90%则在肝中代谢； 如果每日饮酒量含80克以下酒精时，一般不会发生酒精性肝病； 如果每日摄入80-100克酒精时，则酒精性肝病的危险性增加5倍； 如果每日摄入超过160克则增加25倍； 如果持续饮酒8年，每日平均消耗酒精227克，则33%嗜酒者发生酒精肝炎，14%发生酒精性肝硬化。而这些病人会有一部分转化为肝癌。 越来越多的“酒精肝”已经呻吟着证明：酒精摄入过度时，很难根治，后悔晚矣。 酒精肝治疗主要遵循三个原则： 戒酒； 饮食营养治疗； 运用抗炎药物和保肝药物治疗。 戒酒是最根本的措施，并且越早越好。饮食治疗主要包括限制脂肪摄入，增加必需氨基酸、B族维生素、抗氧化剂等营养物质的摄入。轻中度酒精肝临床常用甘草酸制剂，具有类激素样作用，抑制肝脏炎症，促进肝功能恢复。此外，还应配合选择保肝药物进行治疗。

肝癌患者有新药了！   日前，制药公司Can-Fite BioPharma宣布[1]，旗下在研肝癌药物Namodenoson在罗马尼亚获批作为同情用药治疗晚期肝癌患者，已有一位接受治疗的患者完全缓解，全身的转移灶全都消失。目前，相关III期研究已经开始进行，正在招募患者。   而且，不同于以往肝癌药物的研究主要在肝功能较好、Child-Pugh评分为A级（5~6分）的患者中进行，Namodenoson的研究还纳入了肝功能已经处于临界状态的B级（7~9分）患者，可以让更多的肝癌患者获益。   Child-Pugh评分标准   在所有癌症中，肝癌算是比较难治的一种。因为肝癌的发展往往要经历肝炎-肝硬化-肝癌三部曲，大多数肝癌患者同时还伴有肝硬化等其它肝脏的问题，肝功能较差。而包括抗癌药在内的很多药物都有一定的肝毒性，可能会进一步损害患者的肝功能，抗癌的益处会被肝功能的恶化所抵消[2]。   正因如此，很多肝癌药物都只能用于肝功能较好、Child-Pugh评分为A级的患者，而对肝功能处于临界状态的B级患者和处于失代偿状态的C级患者效果不佳。   比如说目前肝癌一线治疗的头牌索拉非尼，治疗Child-Pugh评分为A级的患者，中位生存期能有13个月，而B级患者只有4.5个月[3]。   而Namodenoson的作用机制十分特殊，它是一种A3腺苷受体（A3AR）的激动剂。在肿瘤组织中，Namodenoson可以增加促凋亡蛋白和FasL的表达，诱导癌细胞凋亡，而在正常组织中，Namodenoson却能抑制炎症，减轻缺血再灌注损伤，保护正常的肝细胞[4]。   癌细胞和炎性细胞表面高表达A3AR，而正常细胞几乎不表达   在此前的II期临床试验中[5]，共有78名Child-Pugh评分为B级的晚期肝细胞癌患者接受了Namodenoson或安慰剂的治疗。由于全部9名Child-Pugh评分为9的患者都被意外分到了Namodenoson组，两组患者的中位总生存期分别为4.1个月和4.3个月，没有显著差距。   不过在Child-Pugh评分为7的亚组中，Namodenoson组的1年生存率达到了44%，显著高于安慰剂组的18%，中位总生存期和中位无进展生存期也都有高于安慰剂组的趋势。   Child-Pugh评分为7的患者中，namodenoson组的1年生存率显著更高   另外，试验中有55名患者进行了反应评估。Namodenoson组进行了评估的34名患者中，3人部分缓解，17人疾病稳定，客观缓解率8.8%，疾病控制率58.8%。而安慰剂组参与评估的21名患者只有10人达到了疾病稳定，客观缓解率0%，疾病控制率47.6%。   安全性上，Namodenoson的表现相当良好，不良反应的发生率与安慰剂相当。试验中没有因Namodenoson导致的死亡、停药或剂量减少事件，Namodenoson的治疗也没有产生肝毒性或肝功能异常。整个研究期间，Namodenoson导致的3级及以上不良反应只有1起3级的低钠血症。   目前，Namodenoson已经获得了FDA授予的孤儿药资格和快速通道资格，正在进行III期临床研究。   Can-Fite的首席执行官Pnina Fishman博士表示：“我们致力于在临床试验中为这一（Child-Pugh B）患者人群提供具有出色安全性和强大疗效的Namodenoson，以满足迫切的医疗需求。Namodenoson的抗癌作用和肝脏保护特性使其在针对这种严重疾病的抗癌药物中独树一帜。”     参考文献： [1]. https://ir.canfite.com/news-events/press-releases/detail/997/can-fites-drug-namodenoson-approved-for-compassionate [2]. Granito A, Bolondi L. Non-transplant therapies for patients with hepatocellular carcinoma and Child-Pugh-Turcotte class B […]

随着肝癌治疗的不断发展，越来越多的治疗药物/方案已获批。近几年，免疫治疗的进展可谓是如破竹之势，越来越多的适应症逐渐被获批，尤其是阿替利珠单抗+贝伐珠单抗已成肝癌一线治疗的标准方案。虽然收效者众多，但并不是所有肿瘤患者都可以从中获益。因此，如何能预测免疫疗效不仅是患者的迫切需求，也成为近年来的研究热点。那么肝癌领域现在比较热门的疗效预测指标都有哪些呢？ 1、甲胎蛋白（AFP） AFP是肝细胞癌治疗中广泛使用的血清生物标志物。2019年5月10日，肝癌晚期靶向药雷莫西尤单抗获批用于甲胎蛋白(AFP)≥400ng/ml且之前已接受过索拉非尼(多吉美)治疗的肝细胞癌患者。这也使得AFP成为指导肝细胞癌治疗决策的首个生物标志物。 在一项回顾性研究中发现，在治疗开始的前4周内血清甲胎蛋白水平的下降与免疫治疗的更高疗效相关。早期AFP应答者与无应答者相比，显示出明显更高的ORR (73% vs 14%, p <0.001)和DCR (80% vs 46%, p = 0.033)；与早期AFP无反应者相比，早期AFP反应者也显示出显著更长的OS(28.0 vs 11.2个月,p=0.048)和PFS (15.2 vs 2.7个月,p=0.002)。 2、PD-L1表达 PD-L1在肿瘤细胞、抗原提呈细胞和其他免疫细胞表面广泛表达。据报道，PD-L1在HCC中的表达普遍较低（约占肿瘤细胞的10%），并且与复发和更短的OS相关。 在CheckMate 459 III期临床试验中，尽管纳武利尤单抗并未引起OS的显著改善，但PD-L1阳性肿瘤患者对纳武利尤单抗的反应优于索拉非尼：纳武利尤单抗组中，PD-L1≥1%者的ORR为28%，PD-L1＜1%者为12%；索拉非尼组的ORR分别为9%和7%。但是，并没有在更多的研究中发现这一规律，这意味着PD-L1在区分潜在有效和无效患者时缺乏准确性，不足以作为一个独立的生物标志物。但在使用抗PD-1/PD-L1治疗时，其在患者识别与筛选中的作用不容忽视。因此，需要进一步探索PD-L1的在消化系统肿瘤中标准化和可重复性的预测价值。 3、肿瘤突变负荷（TMB） 肿瘤突变负荷（Tumor mutation burden,TMB）是肿瘤组织每兆碱基中突变的数目。从机理上来说，患者TMB突变总负荷大，产生的新抗原多，肿瘤会被大量肿瘤特异性T细胞攻击，抗PD-1治疗可以使肿瘤T细胞反应得以更充分的发挥，因此更高突变负荷肿瘤对抗PD-1更敏感。 在多项研究中也发现，针对泌尿系统肿瘤，肺癌，乳腺癌，头颈部肿瘤等多个瘤种的预测中，位于前10%肿瘤突变负荷的患者疗效最佳。以非小细胞肺癌为例，TMB就因为被认可用来预测O药的疗效而写进的多个治疗指南。 II期KEYNOTE-158研究前瞻性地探讨了高组织TMB（tTMB-high）与10个肿瘤类型特异性队列的结果的关联，研究评估了抗PD-1单克隆抗体帕博利珠单抗在特定的既往治疗的晚期实体瘤患者中的作用。 结果表明，高组织肿瘤突变负荷（tTMB）状态的患者可能对帕博利珠单抗免疫治疗有更好的治疗反应。tTMB可以作为派姆单抗治疗的疗效预测指标。2020年6月16日，FDA批准帕博利珠单抗单药治疗 tTMB-H（组织TMB≥10个突变/Mb），既往治疗后疾病进展且没有令人满意替代治疗方案的不可手术或转移性的成人和儿童实体瘤患者。 然而，TMB的检测非常复杂，包含多种检测模型。对TMB主要是全外显子测序（WES）和全面基因组测序分析（CGP）这两种检测方法。目前，国内外唯一获批的对TMB进行检测的平台是FoundationOne® CDx，该检测平台的结果呈现出与WES的高度一致性，并得到了临床试验数据的验证。 4、微卫星不稳定性（MSI）/错配修复基因缺陷（dMMR） 微卫星不稳定性（Microsatellite instability,MSI）也是明星biomarker之一，微卫星序列（Microsatellite,MS）在真核生物基因组中约占5%，是基因重组和变异的来源。MSI-H是结肠癌为主的实体瘤中特异的一类基因不稳定现象，患者表现出基因的错误增多，突变负荷也就增大，继而产生的巨大新发异型抗原就会引起免疫系统的过分关注而提升免疫疗效。具有此类基因突变的患者很适合使用免疫治疗。且此适应症已获得FDA批准。 DNA错配修复（Mismatch Repair，MMR）系统主要功能是在细胞DNA损伤修复时，对DNA复制过程中容易发生的碱基错配、插入或缺失进行纠正，从而保证基因组稳定性。当发生MMR缺陷（dMMR）时，DNA复制纠错能力降低，引起基因组不稳定性，原癌基因和抑癌基因易发突变，癌症发生风险增加。dMMR在大肠癌、胃癌以及消化系统肿瘤中显示出上佳的预测作用，特别是在肠癌中，目前dMMR患者接受免疫治疗的疗效已获得了明确的结论。 5、伴随病毒感染 肿瘤发生机制因患者病毒感染情况不同而不同，可能导致不同的免疫反应和不同的治疗效果。在一项荟萃分析中，对所有意向治疗人群的研究结果显示，对于病毒感染的患者，与其他治疗(包括靶向治疗、安慰剂或标准护理)相比，ICI治疗后的OS明显延长 (HR 0.69, 95% CI 0.60–0.79)。对于无病毒感染的患者，ICI治疗仍能改善生存，但改善程度较小(HR 0.84, 95% CI 0.77-0.91)。 在Keynote-240研究中，HCC患者接受帕博利珠单抗或安慰剂治疗。亚组分析显示，免疫治疗仅对HBV感染患者疗效优于安慰剂，而对HCV感染或未感染人群均无显著影响。IMBrave-150试验获得了一致的结果，在HCC患者中，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗比索拉非尼更有效。虽然HBV和HCV感染组患者可从治疗中受益，但未感染组没有受益。 6、伴随其他基因突变 POLE为DNA聚合酶ε的催化亚基，对DNA复制和校正具有重要作用。POLE突变将引起校正功能缺失，细胞内错误突变大量累积，可能导致肿瘤发生。实体瘤中（肠癌、子宫内膜癌、肺癌等）存在pole基因突变的患者非常适合免疫治疗。且该基因与MSI-H独立。 PRKDC是基因损伤修复系统中的成员，属于DNA双链修复（DSB）中的非同源末端连接通路（NHEJ），编码DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PK）中的催化亚基（DNA-PKcs）。可以说PRKDC编码的DNA-PKcs蛋白是NHEJ通路中的关键成员。 科学家对PRKDC突变与TMB和MSI、CTL、NK细胞和炎症特征基因以及ICI治疗响应间的关联进行了研究。结果发现，PRKDC突变与两个大型独立队列中的TMB-H显著相关，类似于POLE / […]

中国是一个肝癌大国，不过近些年来肝癌的新疗法诞生了不少，尤其是免疫+抗血管的治疗组合，像K药+仑伐替尼的“王炸”组合、T药+贝伐单抗的TA组合、卡瑞利珠单抗+阿帕替尼的双艾组合，都在肝癌中获得了不错的疗效。   不过再好的治疗方法也存在个体差异，哪些患者使用这些治疗组合效果更好？或许，看CRP和AFP这两个指标就够了。 近日，日本48家医院联合研究发现，根据CRP和AFP计算得出的CRAFITY评分可以很好地预测肝癌患者接受TA组合治疗的效果[1]。 评分为0、1和2分的患者，在TA组合治疗后的中位无进展生存期分别是11.8个月、6.5个月和3.2个月，中位总生存期分别是未达到、14.3个月和11.6个月。而且，评分为0的患者治疗中出现的不良反应也较少。 CRAFITY评分的标准十分简单： 0分：AFP<100ng/mL且CRP<1mg/dL； 1分：AFP<100ng/mL，CRP≥1mg/dL，或AFP大于等于100ng/mL，CRP<1mg/dL； 2分：AFP≥100ng/mL且CRP≥1mg/dL。   这里面，AFP中文名甲胎蛋白，是肝癌的一种特征性标志物，与肝癌的复发和进展相关。CRP全称C反应蛋白，代表了体内的炎症，是肿瘤进展的一个标志。   本次研究回顾性分析了日本297名接受TA组合治疗的肝细胞癌患者。这些患者中位年龄73岁，81.8%为男性。他们在肝癌前患慢性肝病的原因包括丙肝（33%）、乙肝（16.8%）、酒精（18.2%）和非酒精性脂肪肝（20.2%）。   按照CRAFITY评分规则，这些患者中： ● 评分为0的有119人，中位无进展生存期11.8个月，中位总生存期未达到，1年生存率81.1%； ● 评分为1的有110人，中位无进展生存期6.5个月，中位总生存期14.3个月，1年生存率63.5%； ● 评分为2的有110人，中位无进展生存期3.2个月，中位总生存期11.6个月，1年生存率33.2%。 评分为0的患者无进展生存期更长 安全性上，研究中主要出现的不良反应包括疲劳、蛋白尿、食欲下降、高血压和肝损伤，其中疲劳、蛋白尿、发热、食欲下降和3级及以上肝损伤的发生率与CRAFITY评分也有显著关系，评分为0的患者中发生的更少。 不过研究人员也表示，此次研究只是一个回顾性分析，纳入人数较少，观察期也很短，还需要进行一个长期随访的前瞻性研究，进一步证实CRAFITY评分对TA组合，乃至“王炸”组合等其它免疫+抗血管疗法治疗肝癌效果的预测价值。     参考文献： [1]. Hatanaka T, Kakizaki S, Hiraoka A, et al. Prognostic impact of C-reactive protein and alpha-fetoprotein in immunotherapy score in hepatocellular carcinoma patients treated with atezolizumab plus bevacizumab: A […]

肝癌是全球第六大常见癌症，死亡率更位居恶性肿瘤的第三位。因肝癌病情隐匿，初诊时约39-53%已为晚期肝癌，而晚期肝癌的中位生存期仅有4.2-7.9个月，因此晚期肝癌的治疗备受关注。   随着对肝癌发病机制研究的不断深入，晚期肝癌的综合治疗模式已逐渐取代传统单一治疗模式。目前靶免联合治疗晚期肝癌已经成为了国内外研究的热点。 2020年5月，《新英格兰医学杂志》发表IMbrave150研究结果，证实与索拉非尼相比，“T+A”方案显著延长总生存率(OS)和无进展生存率(PFS)，患者12个月生存率高达67.2%。同年5月、10月，“T+A”方案分别在美国和中国获批，这无疑是晚期肝癌治疗之路上的一个里程碑式的进展。自此，肝癌治疗也正式进入靶免联合治疗的新时代。 随着国内外学者的不断探索，靶免联合治疗相关创新药物飞速发展，涌现出大量高质量的临床循证学证据。晚期肝癌的靶免联合治疗已从T+A方案的一枝独秀逐渐转向百家争鸣的局面。 然而，靶免联合治疗研究的道路并非一帆风顺，如在免疫联合泛靶点药物组合中，阿替利珠单抗联合卡博替尼组合及“可乐”组合的相关研究近期均遭折戟。 COSMIC-312研究结果显示：阿替利珠单抗联合卡博替尼组合显著改善患者PFS，但对患者OS仅有改善趋势，未达到阳性结果。2022年8月3日发布的LEAP-002研究结果显示：虽然“可乐”组合对患者OS和PFS存在改善的趋势，但并未达到OS和PFS的双重主要终点。多项研究的连续失利提示免疫联合泛靶点药物组合可能无法为晚期肝癌患者带来显著的生存获益。 数次研究失利使免疫联合泛靶点药物组合陷入窘境，而免疫联合抗血管生成靶向药物组合则在晚期肝癌的治疗中取得重大突破。基于肿瘤微环境中血管生成与免疫调节之间的关系，免疫联合抗血管生成靶向药物组合在促进肿瘤血管正常化和刺激免疫激活方面可能具有协同作用，可达到1+1>2的效果。 由国内药企主导研发的免疫联合抗血管生成靶向药物组合已对T+A方案呈追赶之势。如“双达”组合，即信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物，ORIENT 32研究结果显示：“双达”组合一线治疗晚期肝细胞癌可显著改善患者OS和PFS，同时患者死亡风险降低43%。无独有偶，2022年版CSCO肝癌诊疗指南中将“双艾”组合，即卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼方案，列入肝癌的一线治疗方案(1A类证据，I级专家推荐）。 一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于晚期肝细胞癌1/2线治疗的非随机、多中心Ⅱ期临床研究(RESCUE研究)结果显示：“双艾”组合一线治疗晚期肝癌12个月的OS率约为75%，中位OS为20.1个月，ORR为34.3%。更令人振奋的是：“双艾”方案一线治疗晚期肝癌的全球、多中心、Ⅲ期临床研究已初步完成，并获得预期的OS和PFS双阳性结果。 因此，无论从机制或是临床获益上，免疫联合抗血管生成靶向药物组合在晚期肝癌治疗中均具有良好的应用前景。目前“双艾”方案在中国及美国同步申请相关适应症，并预计在即将召开的ESMO大会上对本次研究进行口头汇报。“双艾”组合能否成为本年度晚期肝癌治疗的黑马仍需拭目以待。       敬请关注 随着国内外学者的不懈努力，晚期肝癌的治疗格局逐渐明朗。临床循证学证据表明，并非所有靶向药物联合免疫治疗都能给晚期肝癌患者带来临床获益。免疫联合抗血管生成靶向药物组合具有明确的作用机制及显著临床疗效。相信该方案在临床中的应用会为更多晚期肝癌患者带来更显著的生存获益。 参考文献： 1. 曹俊宁, 等. 肝癌电子杂志,2021,8(02):6-15. 2. Richard S Finn, et al. N Engl J Med. 2020 May 14;382(20):1894-1905. 3. Robin Kate Kelley, et al. Lancet Oncol. 2022 Aug;23(8):995-1008. 4. 黄沾任, 等. 岭南现代临床外科,2022,22(01):110-114. 5. Zhenggang Ren, et al. Lancet Oncol. 2021 […]

作为乙肝大国，我国每年的肝癌，尤其是肝细胞癌的发率病也一直高于世界其他国家和地区。而由于肝细胞癌的治疗方面一直没有较好的化疗药物可以选择，目前无法手术切除的肝细胞癌的治疗主要方式依赖于靶向治疗和免疫治疗。其中多受体酪氨酸激酶抑制剂仑伐替尼（Lenvima）和抗PD-1的帕博利珠单抗（Keytruda）则分别是肝细胞癌靶向治疗与免疫治疗中的两个典型代表，有临床试验证明这两个药的单药治疗都对肝细胞癌患者有效。 那么，仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗肝细胞癌的效果怎么样呢？ 最近，一项帕博利珠单抗联合仑伐替尼与仑伐替尼单药对比的Ⅲ期临床试验LEAP-002的数据让人颇感意外，虽然接受联合治疗患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）都长于仑伐替尼单药治疗的患者，但改善的程度没能达到显著性差异。 来源：默沙东官网 “王炸”联合疗法失效，原因何在？ LEAP-002是一项多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床试验，实验目的为评估仑伐替尼加帕博利珠单抗治疗肝细胞癌患者的疗效是否优于仑伐替尼单药治疗。此项试验共纳入了750名患者，患者均为无法手术切除的HCC患者，并按1：1比例随机分组接受两种不同的治疗。不过值得一提的是，这次临床试验中仑伐替尼单药治疗患者的总生存期长于以往临床试验中仑伐替尼单药治疗的数据，提示这次临床试验的入组患者情况与以往临床试验略有不同，更详细的临床数据将在近期举行的医学会议上展示。 默沙东研究实验室全球临床开发副总裁Gregory Lubiniecki博士表示：“Keytruda 联合Lenvima疗法致力于为那些最具治疗难度的癌症类型（如肝细胞癌）提供一种治疗方法，以满足这些患者的需求”， “根据我们迄今为止看到的大量证据，我们仍然对这种组合的潜力充满信心，并将继续研究两药联合治疗在其他类型癌症中的治疗作用”。 事实上，仑伐替尼（Lenvima）和帕博利珠单抗（Keytruda）联合疗法已多个不同癌种中证明了其它强大的治疗效果，包括在肾癌、子宫内膜癌、非小细胞癌、头颈鳞癌、黑色素瘤、尿路上皮癌等多个癌种都有显著的疗效（见下图）正因为如此，两者的联合治疗被称为“王炸组合”和“可乐组合”。 来源：参考资料1 不过，王炸组合也不是万能的，除了这次LEAP-002临床试验的失利，2021年在Ⅲ期非小细胞领域的LEAP-007临床试验，2022针对晚期尿路上皮癌患者的LEAP-011研究都没有得到预期临床获益。 不过此次的LEAP-002临床实验中，仑伐替尼（Lenvima）和帕博利珠单抗（Keytruda）同一种治疗方案在不同癌种中表现出的不同的有效性，其实是一个很值得深入思考的问题。一方面，仑伐替尼联合帕博利珠单抗联合治疗在多个不同癌种中都有效，说明不同的肿瘤之间是存在一些共性的，比如不同癌种的发生、发展过程都有免疫逃逸的参与，这也是免疫治疗在多个癌种中都有效的机制基础。另一方面，两种药的联合治疗在不同癌种中疗效的差异，说明针对不同癌种，仍需要根据其本身的特性，制定更为个体化的治疗方案。 就肝细胞癌来看，有文章推测，病因学是影响肝癌治疗效果的重要因素。HBV病因学可从“免疫＋TKI”治疗中获益，而HCV病因学肝癌从“免疫＋TKI”中获益有限。 而乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染是我国肝癌的常见危险因素，特别是慢性HBV感染，我国约90%的肝细胞癌症患者中有HBV感染病史。LEAP-002虽然折戟肝癌，但免疫联合疗法在肝癌一线治疗中仍然具有很大潜力，尤其是以中国患者为主开展的临床研究成功几率较大。 例如，“双艾组合”（艾瑞卡和艾坦）是全球首个宣布“PD-1＋TKI”策略成功的组合。 PD-1+TKI国产组合迎来出海机遇 实际上，PD-1+TKI联用方案已是CSCO指南中转移性肝癌的主要治疗方案。 在2022版肝癌诊疗指南中，“双艾组合”由2020年指南中一线治疗备选方案升级为首选治疗方案之一。虽然双艾组合的一线治疗还未正式上市获批，但已经获得了一线治疗的一级推荐，可见疗效突出且能够得到权威专家认可的在研疗法，也能够被提前写入指南，并重点推荐。 今年5月，恒瑞公布“双艾”方案国际多中心Ⅲ期（SHR-1210-Ⅲ-310）达到主要终点，具体数据目前还未公布。不过，从II期-RESCUE研究可以看到，双艾组合mOS为20.1个月，12个月OS率68.3%，mPFS为5.7个月，ORR为34.3%，CR为1.4%，DCR为77.1%（RESCUE），≥3级TRAE发生率为77.4%，在肝癌治疗的一线中显示出了良好的抗肿瘤活性和可控的安全性。 目前该方案肝癌一线适应症已获中国国家药监局受理，同时恒瑞计划向FDA提交上市申请，有望成为恒瑞创新出海的重要里程碑。 表1 2020年和2022年CSCO晚期HCC 一线治疗策略选择对比 来源：根据华安证券资料整理 此外，国内还有多项PD-1+仑伐替尼治疗肝细胞癌的临床研究正在进行。其中君实生物的特瑞普利单抗+仑伐替尼一线治疗晚期肝细胞癌NCT04523493（2023年数据读出）、基石药业的舒格利单抗+仑伐替尼一线治疗晚期肝细胞癌NCT04194775，都在开展国际多中心3期临床研究，如果成功，将具有全球影响力。 结  语 联合治疗是目前抗肿瘤治疗的大趋势，但药物联合治疗并是简单的1+1=2或者1+1>2的问题，其。联合治疗的最终的治疗效果，是不同药物作用机制、肿瘤微环境、肿瘤发病原因等多个因素之间相互作用的结果，只有通过严格设计的临床试验，才能确定某种联合治疗是否能真的对患者有益。 虽然仑伐替尼+帕博利珠单抗折戟肝癌，但从以往的众多临床实验数据上看，以PD-(L)1为基础的联合疗法仍然值得期待。

肝细胞癌(HCC)因其高死亡率以及术后高复发率已经成为全球死亡数第四的癌症，早期疾病可以通过手术、射频消融术和肝移植达到根治。然而早期的无症状表现，使得大多数患者确诊时已经发展到晚期阶段，此前针对晚期HCC常规的的细胞毒性化疗与系统性治疗效果有限，在多激酶抑制剂出现之前的时代，患者的预期总生存期(OS)仅为数个月。 近年来出现的大量新药物极大扩展了晚期HCC的治疗方案，对于晚期肝癌的治疗不再束手无策，选对合适的药物与治疗方案能极大提高晚期患者的生存期望。那么来看看目前有哪些晚期HCC系统治疗的前沿方案，以及正在进行的III期临床试验。 一线药物 索拉非尼 直到2017年之前索拉非尼都是唯一一个可用于晚期不可切除HCC的一线药物，可抑制参与血管生成和细胞增殖的激酶的活性和通路，包括PDGFR、c-KIT、VEGFR2/3、RET、RAS/RAF/MAPK、FLT-3以及JAK/STAT。 在SHARP试验中，索拉非尼组的中位OS为10.7个月，放射学进展时间为5.5个月，而安慰剂组分别为7.9个月和2.8个月。不良事件(AEs)通常是可控，最常见的3/4级不良事件为手足综合征和腹泻。索拉非尼的耐药性源于持续抗血管生成作用导致的缺氧诱导介导的细胞反应，HIF-1α和HIF-2α高表达是HCC患者预后不良的标志物。 仑伐替尼 仑伐替尼是另一种VEGFR、PDGFR、KIT、RET和FGFR活性的多激酶抑制剂。在2018年的REFLECT试验中，关于主要终点仑伐替尼组与索拉非尼组的中位OS分别为13.6个月、 12.3个月，而索拉非尼组的OS、ORR、PFS为12.3个月、9.2%、3.7个月。关于次要终点，根据mRECIST标准仑伐替尼组有着更高的ORR 24.1%、更好的PFS 7.4个月和更长的中位TTP 8.9个月，而索拉非尼组的结果分别为9.2%、3.6个月和3.7个月。 在药物毒性方面，仑伐替尼常见的3/4级AEs为高血压(23%vs.14%)，而索拉非尼有更常见的HFS(52%vs.37%，11%vs.3%)和脱发(25%vs.3%)。 多纳非尼 ZGDH3是一项针对中国人群中进行多纳非尼对比索拉非尼一线治疗晚期HCC的Ⅱ/Ⅲ期临床研究，研究结果显示，在全分析集（FAS）中，多纳非尼组的中位OS达到了12.1个月，而索拉非尼组为10.3个月；ITT（意向治疗）人群的OS结果与FAS相似，多纳非尼组和索拉非尼组的中位OS分别为12.0个月和10.1个月，两组均达到主要研究终点。 而次要研究终点无明显差异，两组中位PFS分别为3.7 vs 3.6个月（p=0.2824）；两组中位疾病进展时间 (TTP）分别为3.7 vs 3.7个月 (P =0.1029）； 安全性方面，多纳非尼组的不良事件发生率更低，多纳非尼组和索拉非尼组≥3级不良事件发生率分别为57% vs 67%；两组与药物相关的≥3级不良事件发生率分别为38% vs 50%；两组导致暂停用药及减量的不良事件发生率分别为30% vs 42%。 作为PD-L1阻滞剂与VEGF抑制剂的联用方案，阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的联合治疗方法已取代索拉非尼成为不可切除的HCC一线治疗的“金标准”。该批准是基于IMBrave150试验的结果，该试验比较了阿替利珠单抗+贝伐单抗与索拉非尼的一线治疗。 联合治疗显示，患者的中位OS、PFS为19.2、6.8个月，而索拉非尼为13.4、4.3个月。联合用药的3/4级AEs与索拉非尼相似但高血压、蛋白尿、AST和ALT升高在联合治疗中更常见。 阿替利珠单抗和卡博替尼 阿替利珠单抗和卡博替尼同样是PD-L1阻滞剂与VEGF抑制剂的联用方案。在COSMIC-312III期试验结果显示阿替利珠单抗-卡博替尼、索拉非尼的ORR分别为11%、3.7%。然而，阿替利珠单抗-卡博替尼组和索拉非尼组的中位OS相似，分别为15.4个月和15.5个月。 在阿替利珠单抗-卡博替尼和索拉非尼组中，共有54%和32%的患者经历了3/4级TRAEs。最常见的毒性包括HFS、高血压、AST和ALT升高。总之，COSMIC-312表明，比起OS阿替利珠单抗-卡博替尼在PFS方面优于索拉非尼，但是与之前的IMbrave150研究相比，COSMIC-312 III期并没有理想的研究数据。目前仍然有许多PD-L1阻滞剂+VEGF抑制剂的临床实验正在进行，他们能否重现“T+ A”的辉煌，我们拭目以待。 度伐利尤单抗和Tremelimumab Expansion II期试验评估了75毫克Tremelimumab联合1500毫克杜瓦单抗(T-75/D-1500)的治疗方案，结果高剂量的T-300/D1500联合组显示出最佳获益情况，中位OS和ORR分别为18.7个月和22.7%。 HIMALAYA III期试验中T-75/D-1500被进一步评估为一线治疗，该试验最近发表在ASCO胃肠病学2022年会议上。联合治疗组的OS、ORR为16.4个月、20.1%；索拉非尼组的OS、ORR为13.8个月、5.1%，但两组PFS值无显著性差异。 度伐利尤单抗并不逊于索拉非尼，具有良好的安全性。联合治疗组导致25.8%的患者出现3/4级AEs，而索拉非尼组出现3/4级AEs的患者达到36.9%。因此，对于不适合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的患者，例如高出血风险的患者，度伐利尤单抗和Tremelimumab联合治疗是一种很有潜力的一线选择。  信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类 ORIENT-32研究是在中国人群中进行的Ⅱ/Ⅲ期临床研究，研究设立了OS、PFS双终点。信迪利单抗联合组与索拉菲尼组中位OS分别为未达到(NR)和10.4个月,中位无进展生存期中位PFS分别是4.6个月和2.8个月。研究结果同时显示，信迪利单抗联合贝伐珠单抗的试验组3/4级AEs和索拉非尼类似，方案耐受性良好。 ORIENT-32是首个针对中国人群并获得成功的PD-1联合方案实验，对中国患者的治疗更有参考价值与临床意义。 一线总结 目前ASCO和ESMO的指南支持使用一线阿替利珠单抗-贝伐单抗联合治疗，而不是仑伐替尼或索拉非尼单药治疗。对于那些禁忌接受贝伐珠单抗治疗的患者，Tremelimumab是另一种选择。对于Child-Pugh B级但评分＜7分的患者或双重免疫治疗禁忌的患者，索拉非尼或仑伐替尼是更好的替代选择。 仑伐替尼仅推荐用于评分不超过Child-Pugh A级患者。一般的来说，仑伐替尼比索拉非尼有更好的毒性控制，例如较低的HFS和脱发频率。根据REFLECT试验，它还有更高的ORR，更好的PFS和更长的TTP。因此，如果需要单药治疗，现在大多数临床医生更愿意从来仑替尼开始。然而，由于索拉非尼用于的临床使用的经验持续时间较长多，且在REFLECT试验中显示的中位OS不低，因此索拉非尼可能仍然是首选。 二线用药 瑞戈非尼 与索拉非尼类似，瑞戈非尼也靶向参与血管生成和肿瘤生长的激酶和细胞通路，如VEGFR、FGFR1、KIT、PDGFR、RET和BRAF。2017年4月，美国FDA批准使用瑞戈非尼治疗接受索拉非尼一线治疗失败的患者。该试验将573名接受索拉非尼合并ECOG 0-1和Child-Pugh […]

我在急诊经常会看到一些非常令人惋惜的病例。   有一个老太太，她右上腹痛出现间歇性疼痛长达两个月，最近疼痛加重，来医院看病。我给她做了平扫CT检查， 发现她的肝脏上面有一个低密度灶，大概有7×5厘米，疑似肿瘤。 为了进一步诊断，我们给她做了增强CT检查。增强CT 显示，这个低密度灶很像肿瘤，而且病灶还不止一个，其中一个大的低密度灶大概有7×5厘米，旁边还有几个小的卫星灶。 我们请肝胆外科的医生来会诊，发现她这个情况已经做不了手术了，只能够考虑做介入、化疗或靶向治疗这样的辅助治疗。 唉，真的是非常可惜！ 实际上，这个老太太以前每年都做体检，前年还做过腹部CT检查，没有发现问题，但她去年因为疫情没有去医院做体检，就因为这一年没有做体检，耽误了病情！     肝癌细胞的生长速度是比较快的，因此想要筛查肝癌， 请记住以下两个检查手段。   一个是抽血查甲胎蛋白（AFP），甲胎蛋白是肝癌比较具有特异性的肿瘤标记物。   另外一个就是做肝脏彩超。肝脏彩超是没有辐射的，可以反复做，很安全，很方便，也很便宜。   如果你有乙肝、丙肝等肝炎家族史，或者你本人有肝硬化、酒精性肝病、脂肪肝等肝脏疾病，那么曾医生建议你从35岁左右开始，每半年查一次肝脏彩超和甲胎蛋白。对肝癌的筛查在时间上不同于其他的癌症，医生大多建议一年做一次筛查，就是因为肝癌细胞的生长速度比较快。   肝癌在早期也是没有任何症状的，像这位老太太出现肚子疼，往往已经发展到中晚期了，因为肿瘤侵犯了肝脏的包膜，才感到疼痛。   肝脏里面的神经纤维是非常不敏感的，也就是说如果肿块长在肝脏里面，那么它要长得很大才会让人感到不舒服；它很小的时候，人根本不会产生任何症状。   所以，大家不做体检是发现不了早期肝癌的。

肝癌是目前我国第四位常见恶性肿瘤及第二位肿瘤致死病因，严重威胁我国人民的生命和健康。我国肝癌患者多数存在乙型肝炎病毒感染和肝硬化，且大多数患者在诊断时已属于中晚期，病情复杂，失去了接受根治性手术的机会，５年总体生存率不足15%。 王大爷（化名），62岁，既往乙肝病史，外院体检发现肝脏尾状叶6.3*6.5cm占位，侵犯肝左、肝中静脉，异常凝血酶原649mAU/mL，临床诊断肝癌。正当王大爷迫切希望尽快手术时，却被告知尽管肿瘤体积不大，但位置深、侵犯血管，手术难度较高而且切除范围大，容易造成残余肝脏功能不足，建议先行TACE（经肝动脉化疗栓塞）治疗，并口服靶向治疗药物。 出院后，尽管王大爷已经积极接受了治疗，但一想到身体里还有肿瘤，始终坐立不安。1个多月后，他前来仁济医院就诊，经过详细评估，考虑先行转化治疗，若肿瘤缩小，对大血管的压迫解除，则可以通过手术完整切除肿瘤。于是，王大爷继续口服靶向药物，并再次行TACE治疗。1个月后，王大爷复查增强MRI发现，肿瘤缩小至5.5*5.7cm，但增强扫描仍有活性，并且异常凝血酶原从109mAU/mL反弹到245mAU/mL。 经过仁济医院多学科讨论，建议王大爷在原有靶向治疗的基础上，联合免疫治疗（抗PD-1单抗）和HAIC（经肝动脉灌注化疗）局部治疗。又过了1个半月，他再次复查增强CT和肿瘤标志物，经过两次联合治疗后，肿瘤进一步缩小至4.0*3.9cm，活性也较前减低，且肝中静脉显示清晰；异常凝血酶原降至128mAU/mL。 经过了4个月的综合治疗，王大爷终于成功接受了肝肿瘤切除手术，术后病理显示，肿瘤大面积坏死。目前该患者继续口服靶向药物预防复发，状态良好。 近年来，中晚期肝癌的治疗方法日趋多样。在总体治疗策略上，仍然是以外科手术为中心的综合治疗，术前转化与术后辅助兼顾，局部治疗和系统治疗并重，根据患者的实际情况，选择治疗效果可靠、不良反应小的方案。 系统治疗，主要是指全身用药治疗，即口服或注射药物，通过阻断肿瘤生长的信号（靶向治疗如索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼等）或调动人体免疫系统杀伤肿瘤（免疫治疗如帕博利珠单抗、信迪利单抗、阿替利珠单抗等）。中晚期肝癌患者肿瘤体积大、数量多，部分肿瘤细胞可能脱离原发病灶，进入全身血液循环，造成远处转移。系统治疗不但对肉眼可见的肿瘤病灶发挥作用，而且对全身循环血液中无法通过常规手段发现的肿瘤细胞发挥作用，因而是中晚期肝癌必不可少的治疗方式。 局部治疗，主要是在影像设备的辅助下，使用药物、高温或放射线等，对目标病灶进行攻击。目前肝癌常用的局部治疗手段包括TACE（经肝动脉化疗栓塞）、HAIC（经肝动脉灌注化疗）、RFA（射频消融术）和SBRT、IMRT等各种外照射放疗等等。与系统治疗相比，局部治疗的优点在于，攻击目标更加明确，全身不良反应相对小，对于一些较小的病灶，选择合适的局部治疗方式可达到根治效果。 然而，肝癌的形态学、生物学特点因人而异，并且在治疗过程中会发生“进化”，使得单一的治疗方式存在“天花板效应”。因此，强调不同治疗方式协同作用，打出“组合拳”，对肝癌特别是无法直接手术切除的中晚期肝癌的治疗至关重要。中晚期肝癌患者，经过术前综合治疗，有望重新获得手术机会。 中晚期肝癌的综合治疗，以根治性手术切除为目标，以术后长期无复发生存为最终目的。在术前转化治疗的过程中，需要反复检查增强CT/MRI和肿瘤标志物如甲胎蛋白（AFP）、异常凝血酶原（DCP）等指标。临床医生主要通过肿瘤体积和坏死范围（影像学表现为增强扫描无强化）评估治疗效果，并以肿瘤标志物作为参照，在合适的时机进行手术切除。

REACH-2研究表明，与安慰剂相比，雷莫西尤单抗显著延长了生存期。同样，据相关研究报道，雷莫西尤单抗不会对肝功能产生负面影响。因此，本研究旨在阐明雷莫西尤单抗在现实环境中的疗效和安全性，包括经历过两种或更多次全身治疗或其肝脏储备恶化的患者。 研究共纳入79名晚期肝癌患者，所有患者在接受雷莫西尤单抗之前都接受了至少一次靶向药物治疗。分别有40例（50.6%），13例（16.4%），24例（30.3%）和2例（2.5%）患者中接受雷莫西尤单抗作为二线，三线，四线和五线治疗。在接受雷莫西尤单抗作为二线治疗的40名患者中，34名接受了仑伐替尼作为一线治疗，而4名接受了索拉非尼。总体而言，40例（50.6%）患者被归类为BCLC C期，其中39例（49.4%）有肝外扩散，27例（34.2%）有严重的血管侵犯。雷莫西尤单抗剂量为8mg/kg，每两周静脉注射一次。研究的疗效预测指标为总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。 总生存期数据 截止数据截止时，中位总生存期(OS)为7.5个月。 l 在不同治疗线数上，接受二线治疗患者的中位OS与接受三线及后线治疗的患者无显著差异(8.8个月vs 7.3个月，p=0.98）。 l 在肝脏储备方面，Child-Pugh A患者的OS (n = 44)较Child-Pugh B/C患者(n = 35)有更长的生存期(中位OS 10.3个月vs. 6.7个月，p = 0.06)；mALBI 1/2a级患者的OS明显长于mALBI 2b/3级患者(中位OS 13.6个月vs. 6.9个月，p = 0.01) l 为了与REACH-2试验相比较，研究人员还分析了23例基线肝功能Child-Pugh A级并给予雷莫西尤单抗作为二线治疗的患者。该亚组的中位OS为10.3个月，与REACH-2试验的中位OS为8.5个月相当。 l 根据BCLC分期，BCLC B期和C期的OS差异无统计学意义(11.2个月vs 6.9个月，p = 0.17) l 根据AFP水平，基线AFP>1000 ng/mL的OS生存期明显短于基线AFP≤1000 ng/mL(12.8个月vs 7.3个月，p=0.01)。 无进展生存期数据 l 所有患者PFS为3.2个月。二线和三线或后线治疗的PFS之间无显著差异( 3.2 vs 3.2 个月, p=0.38） l mALBI 1/2a和2b/3级患者之间的PFS无显著性差异，二线给予雷莫西尤单抗治疗的Child-Pugh A患者中位PFS为4.4个月。这一结果同样与REACH-2试验的中位PFS(2.8个月)相当。 l BCLC B期和C期、基线AFP≤1000 ng/mL和>1000 ng/mL患者之前的PFS无显著差异。 在纳入的患者中，65例患者接受了至少1次放射学评估，在随访期间，观察到41例患者的放射学进展。根据RECIST 1.1评估的部分缓解（PR）1例，疾病稳定（SD）27例，疾病控制率(DCR)为43.0%。二线治疗与三线或后线治疗的DCR无显著差异。 […]

昨日，默克和卫材共同宣布抗PD-1疗法帕博利珠单抗联合口服多受体酪氨酸激酶抑制剂仑伐替尼与仑伐替尼单药对比的III期LEAP-002试验失利，作为不可切除肝细胞癌（uHCC）患者的一线治疗，尽管患者的OS和PFS有改善的趋势，然而，这些结果并不符合预先指定的统计计划的统计显著性，未达到总生存率（OS）和无进展生存率（PFS）的双重主要终点。消息一出，全场哗然，大热“CP”怎会折戟肝癌一线？ 在这之前，让我们先来了解一下这对“CP”的进击之路。在首次获批用于子宫内膜癌后，其在肿瘤领域的探索逐渐扩展至包括肝癌在内的10大癌种，一时间可谓是“风头无两”。为何这次折戟肝癌一线会让大众如此震惊呢？主要还是前期他俩在肝癌领域“撒糖”太过啦！ 基于前期Ib研究的积极数据，“可乐”组合登上JCO杂志，而且在2022 CSCO原发性肝瘤诊疗指南中,也将“可乐”组合作为晚期肝癌一线治疗的III级专家推荐(2B类证据)。根据mRECIST.1.1标准评估显示，所有患者的客观缓解率（ORR）高达46%，其中完全缓解（CR）占11%。中位总生存期（OS）甚至直接逼近2年（22个月），6个月生存率为81%，1年生存率为67.5%。这一结果也使得大家对这一组合抱有巨大期待！ LEAP-002研究中仑伐替尼单药治疗组的中位OS比先前报道的评估uHCC中仑伐替尼单药治疗的临床试验中观察到的要长，仑伐替尼单药一线用于晚期肝癌的疗效得到确证。但联合治疗双终点（OS、PFS）均未达到，是否提示着免疫联合在肝癌领域并非无往不利？目前，该研究暂未公布完整数据，预计在后续的医学会议上展示这些数据。 关于本研究中联合治疗的疗效，该联合治疗中所选用的帕博利珠单抗，此前已获批晚期肝癌二线治疗，但其在III期Keynote-240确证性研究中未能达到主要研究终点。但在今年公布的Keynote-394研究结果中，显示亚洲地区患者能从帕博利珠单抗治疗中显著获益。暂未知是否对该研究的人群亚组进行分析，或许可以期待该联合方案在亚洲患者中的临床数据。 其实，这也不是免疫联合在肝癌一线领域首个失利的III期研究，此前还有COSMIC-312研究，“阿替利珠单抗+卡博替尼”联合方案达到了其中一项主要终点，即无进展生存期（PFS）的显著改善，然而遗憾的是，在另一主要终点总生存期（OS）上，联合治疗组尽管显示出了改善趋势，但未达到统计学意义的改善。 研究共筛选1283例患者，432例被纳入卡博替尼+阿替利珠单抗组；217例纳入索拉非尼单药组；188例被纳入卡博替尼单药组。双药联合组（n=432）的mOS为15.4个月（96%CI：13.7~17.7），索拉非尼单药组的mOS为15.5个月（96%CI：12.1~未评估）。HR 0.90；96%CI：0.69~1.18；P=0.438）。 值得注意的是，在这项研究中，对患者进行了亚组分析，亚洲地区患者和HBV感染者能从联合治疗中获益，尤其是在HBV亚组（n=191），卡博替尼+阿替利珠单抗组和索拉非尼单药组的mOS分别为18.2个月和14.9个月（HR 0.53；95%CI：0.33~0.87）。这对亚太地区尤为重要，这部分的肝癌比世界其他地区更为常见，而且与HCV和非病毒原因相比，也主要由HBV引起。 当然成功的研究也有，比如IMbrave150研究，奠定了免疫联合治疗晚期肝癌的基础。而且，在这项研究中同样发现，针对中国亚组患者，OS获益比全球人群获益更多！综合这些研究的数据，在肝癌免疫治疗盛行的当下，不难想到，想要做到精准治疗肝癌，相关研究的病因学基线及亚组分析数据非常值得深入研究，不同亚组得到的数据明显不同，或可为特定人群带来新的治疗选择。 参考资料： Merck and Eisai provide update on phase 3 LEAP-002 trial evaluating Keytruda (pembrolizumab) plus Lenvima (lenvatinib) versus Lenvima monotherapy in patients with unresectable hepatocellular carcinoma. News release. Merck. August 3, 2022. Accessed August 3, 2022. https://bit.ly/3OWOtOu

失败和挫折总能让人更清醒 2022.08.03 MSD宣布可乐组合用于晚期肝癌一线III期Leap-002研究失败， 相比仑伐替尼，“帕博利珠单抗＋仑伐替尼”（可乐）未能达到OS和PFS终点，虽没能达到预设统计学终点，但有获益趋势。   联想到Keynote-240和Keynote-394，分别为帕博利珠单抗单药用于晚期肝癌二线的全球和亚太地区III期研究。 相似的研究，不同的结果，但未影响到适应症，美国适应症最初是基于Keynote-224单臂研究有条件获批的，后续III期Keynote-240虽失败，但专家一致认为是有临床获益的，因此没有撤销适应症，再后来相似的研究Keynote-394成功，统计学显著性也正名了，基于此，中国对应适应症预计年内获批。 既往文章详细为Keynote-224和240做过幻灯，本处不做赘述，只想提一点，也许224当初的失败不能全归功于统计学设计。 肿瘤免疫治疗时代下，Leap-002不是第一个在肝癌一线里吃了鳖的III期，也不是第一个在肝癌一线里失败的“免疫＋TKI“III期。 在这之前，肝癌一线失败III期有Checkmate-459（纳武利单抗单挑索拉非尼）；还有COSMIC-312，“阿替利珠单抗＋卡博替尼“对挑索拉非尼，二打一，赢了PFS，败给OS。 成功的研究有，IMBRAVE-150，奠定“免疫＋抗血管“用于肝癌一线基石地位；HIMALIYA，证实雷管双免优于索拉非尼，度伐利尤单抗单药非劣于索拉非尼；双艾是全球首个宣布”免疫＋TKI“策略成功的组合。 这就很有意思了，结合公众号内既往多篇肝癌文章强调“病因学”于肝癌的重要性免疫治疗时代下，如何精准狙击肝癌，HBV、HCV、非病毒学因素肝癌，不难想到去扒一扒这些研究的病因学基线及亚组分析数据，非预设亚组，分层因素，结果需谨慎解读。 IMBRAVE-150（成功） 病因学：HBV占比49%；HCV占比21%；非病毒占比30% 亚组分析： OS获益（vs 索拉非尼HR），HBV vs HCV vs 非病毒= 0.51 vs 0.43 vs 0.91； PFS获益（vs 索拉非尼HR），HBV vs HCV vs 非病毒= 0.47 vs 0.69 vs 0.71； 今年ASCO poster 4069是一项回顾性队列分析，纳入来自4个国家、36家中心的东西方、不适合接受局部治疗的中晚期HCC，一线治疗使用“阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗”（AB）、索拉非尼（S）、仑伐替尼（L），主要终点为OS（AB vs L）,次要终点为OS（AB vs S）。 L组、AB组和S组分别纳入569例、190例和210例受试者。全人群中，L组和AB组中位OS分别为17.8个月和12.1个月，相比AB，L降低29%死亡风险，调整受试者基线后，L可带来更多OS获益，降低35%死亡风险。 NASH/NAFLD病因学HCC中，L组和AB组分别有254例和82例受试者，中位OS分别为21.2个月和12.2个月，相比AB，L降低54%死亡风险，调整受试者基线后，L获益不变，依旧降低54%死亡风险。 非病毒学/NASH/NAFLD病因学HCC中，AB和L具有相似的中位OS值。所有结果经PSM分析确认，PSM，倾向性匹配评分，一种消除已知偏倚的方法。 提示非病毒病因学肝癌从“A＋T”治疗中获益有限，相反可能更适合仑伐替尼单药治疗；仑伐替尼虽然非劣于索拉非尼获批上市（REFLECT），同为TKI，但是针对不同病因学肝癌，疗效似乎也不同。 COSMIC-312（失败） 病因学：HBV占比30%，HCV占比28%，非病毒占比42% 亚组分析： OS获益（vs 索拉非尼HR），HBV vs HCV […]

肝癌其实是统称，病理类型主要包括肝细胞肝癌、肝内胆管细胞癌，混合型肝细胞癌-胆管细胞癌三种，三者在发病机制、生物学行为、病理组织学、治疗方法以及预后等方面差异较大，其中肝细胞肝癌最为多见，占75%～85%，肝内胆管细胞癌占10%～15%。 在中国，由于乙肝病毒的发病率很高，肝细胞肝癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一。我们常说的肝癌指的就是肝细胞肝癌，但是，在SEER的统计中，是将肝细胞肝癌和肝内胆管细胞癌混合在一起统计，原因可能是国外肝癌的发病率相对低的多，因此采取了模糊的统计方式。 所以，本文写的是肝癌（包括肝细胞肝癌和肝内胆管细胞癌）的生存数据。 （注意：中国和美国的肝癌致病因素和发病率都存在较大的差异，因此本文参考意义较小，也所以在之前列的常见38种恶性肿瘤（含亚型）早中晚期的预后数据中并未把肝癌纳入，但是也有非常多的网友想了解，这里写出数据供大家大致了解和参考。） 资料来自美国的SEER数据库，2011年至2017年的纳入的肝癌患者，计算5年生存率。 注意：SEER数据库采用的肿瘤分类不是依据TNM分期，而是SEER分期，分为了Localized，Regional和Distant，基本等同于民众讲的癌症早期、中期和晚期。分期越晚，通常活过5年的机会就会进行性下降。 数据图形如下： 结果显示： 早期肝癌的5年生存率35%。 中期肝癌的5年生存率12%。 晚期肝癌的5年生存率3%。 所有肝癌整体的5年生存率为20%，预后非常差，远比结直肠癌和小肠癌的预后要差的多，只有不到1/3。 一些小知识和建议： 1. 肝癌的主要症状如下：体重下降，胃口丢失、恶心和呕吐、右肋下胀满感、腹痛、瘙痒、皮肤和巩膜黄疸等。 2. 肝癌的危险因素：男性多见，慢性乙肝病毒感染和慢性丙肝病毒感染，非酒精性脂肪肝、原发性胆汁性肝硬化，遗传性血色沉着病，重度饮酒、吸烟、肥胖、2型糖尿病等。 3. 肝癌的治疗以手术、消融、介入栓塞、放疗、靶向和免疫治疗为主，化疗地位低。 4. 好消息是，随着乙肝疫苗的普及，中国乙肝人数进行性下降，肝癌的发生率在不断的下降。

前言 肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是世界上最常见的恶性肿瘤之一，在中国每年新诊断的肝癌约占全世界55%，其死亡率在我国恶性肿瘤中列第二位。由于大多数肝癌患者合并基础肝病，起病隐袭，早期症状不明显或不典型，早诊比较困难，多数患者确诊时已经达到晚期或发生远处转移而失去外科手术机会。介入和消融等局部治疗虽有效，但是常会发生转移进展，因此，对于晚期肝癌，系统治疗必不可少。 近年来，由于多款新方案的获批，晚期肝癌的系统治疗已经取得了较大进展。但临床上仍有约20%-30%的肝细胞癌患者确诊时病期已经较晚，病情复杂，基线情况较差，并且伴有肝功能异常或并发症，并不适合分子靶向药物或靶免联合等标准治疗方案，预后很差，缺乏有效而安全的治疗药物或方案。因此，目前临床上尚存在巨大的未被满足的临床需求，急需更安全、有效的治疗方案，用来延长这部分肝癌患者的生存期，改善生活质量。 淫羊藿素软胶囊作为我国独立自主创新的中药1.2类小分子免疫调节剂，不同于传统的化疗、靶向及免疫等抗肿瘤药物，具有自己独特的免疫调节的作用机制，主要通过抑制炎症信号通路，双重激活固有免疫和适应性免疫，改善肿瘤免疫微环境发挥抗肿瘤作用。在疗效和安全性方面，淫羊藿素软胶囊III期临床试验结果已经表明对于晚期肝细胞癌患者疗效确切，生存获益显著，且安全性和耐受性良好，并且与现有一线标准治疗相比，疗效相当，安全性优势明显。同时，在联合治疗方面，具有和靶免潜在协同增效的理论基础，联合抗血管治疗可逆转血管内皮生长因子（VEGF）导致的免疫抑制效应，还可通过激活效应T细胞，使肿瘤血管系统正常化，并提高免疫细胞的浸润程度，充分激活免疫细胞，从而达到协同增效的效果。 因此，本文报道一例晚期肝癌术后合并肺转移的患者，一线治疗使用淫羊藿素软胶囊联合沙利度胺获得PR及CR一年有余，疗效明显，总体安全可控。 病例介绍 1、基本信息 患者：男，85岁，首次就诊时间2014.12.15 主诉：发现肝占位2年，肝癌术后6个月，双肺转移7天 现病史：2012.8月彩超提示肝右叶占位病变，无腹痛腹胀未进行治疗。因肝肿块明显增大，2014.6行肝癌切除术，术后病理显示：肝细胞肝癌。术后口服淫羊藿素软胶囊治疗（未规律服用）。同年12月前出现咳嗽、咳痰伴有乏力、腹胀，就诊于当地医院，CT提示双肺转移、肝转移、肝硬化、腹水。 查体：血压130/70mmHg，体温36.5℃，脉搏78次/分，呼吸20次/分，PS评分3分，NRS评分0分，一般状态差，消瘦，浅表淋巴结未触及肿大，双肺下肺可闻及湿罗音，心律不齐，偶发早搏，腹部膨隆，腹部见陈旧手术瘢痕，叩诊移动性浊音阳性，右上腹部轻度压痛阳性，双踝部轻度凹陷性水肿。 既往史：2002年行结肠癌根治术，术后辅助化疗4次（具体方案不详），慢性丙肝病史12年，腔隙性脑梗死15年，心肌梗死病史20余年，无糖尿病病史及结核病病史。无家族遗传史。 个人史：吸烟史40年，每日一包，已戒烟20年，饮酒少量 肿瘤标志物检查：AFP＞2000ng/ml，CEA 2.19ng/ml，细胞角化蛋白17.21ng/ml，CA199 14.43u/ml 肝功能：总胆汁酸17.8umol/l，总胆红素24.5umol/l，直接胆红素10.7umol/l，间接胆红素14.7umol/l，白蛋白33.2g/L，Y-谷氨酰转肽酶65.7u/l，ALP碱性磷酸酶43.5u/L,胆碱酯酶3959u/l 电解质：K+ 3.38mmol/L 凝血功能：凝血酶原时间：14.7秒（9-13），凝血酶原活动度69.00（＞80），INR 1.28,APTT36.00秒，FIB2.500g/L,PT1.27，凝血酶时间17.00秒   2.影像学检查   •外院双肺CT(2014.12.6）：双肺多发大小不等转移瘤 •腹部CT:肝多发低密度影，肝硬化，腹水，脾大   3、入院诊断 肝癌术后PTXN0M0→IV期（BCLC  D期  终末期） 肝内转移、双肺转移、结肠癌术后、肝炎性肝硬化（失代偿 Child-PughA级）、低蛋白血症、腹腔积液（性质待定）、慢性丙型肝炎、双肺肺炎、腔隙性脑梗死、高血压病3级（极高危组）、冠心病、心律失常-频发室早、不稳定型心绞痛、心功能II级   4、系统治疗方案 2015.1-2017.9：阿可拉定+沙利度胺 阿可拉定600mg日2次口服，沙利度胺50mg日1次口服，逐渐增量至150mg，间断输入血浆、保肝、抗病毒、利尿、抗心律失常，改善冠脉循环，纠正心衰 5、疗效评价 肺部：   •双肺多发转移瘤，数目减少，体积较前明显缩小，疗效评估PR    肝部： •肝脏术后，肝左叶多发低密度（信号）灶，肝左叶异常信号逐渐缩小、消失，疗效评估PR   •肝右叶后上段及肝尾叶多发异常强化，较前比较增大；肝脏病灶PD，AFP正常；肝硬化、脾大、腹水 2017.9 死亡（双肺吸入性肺炎、右侧颞叶脑梗死、AFP正常）       日期/标记物 AFP（ng/ml） CEA （ng/ml） […]

抗PD-1或抗CTLA-4的免疫检查点抑制剂(ICIs)是一种新的有前景的治疗方法，已被证明可以延长晚期HCC患者的生存时间。尽管数据令人鼓舞，但并不是所有晚期HCC患者都对ICIs有反应。值得注意的是，已有报道称，HCC患者的肠道微生物区系可能影响抗PD-1免疫治疗的应答。此前对其他癌症(包括肺癌、肾细胞癌和黑色素瘤)的临床研究进行的回顾性分析也表明，当患者在接受ICI时同时给予抗生素，ICI的临床效益较低。事实真的如此吗？ 肝癌患者同时使用ICI+抗生素死亡率显著升高！ 这是一项回顾性队列研究，共入组395例HCC患者。109例(27.6%)使用抗生素，286例(72.4%)不使用抗生素。ICI同时使用抗生素的中位数持续时间为13天。这些患者使用了4种ICIs，包括231例(58.5%)纳武利尤单抗用户、100例(25.3%)帕博利珠单抗用户和64例(16.2%)接受联合治疗(纳武利尤单抗+伊匹木单抗[n = 26]或伊匹木单抗+帕博利珠单抗[n = 38])的患者。 中位随访16.5个月(IQR: 5.6~44.3)， 在抗生素使用者中，有98人(89.9%)死亡，包括78人(71.6%)癌症相关死亡。对于不使用抗生素的患者，有188例(65.7%)死亡，包括153例(53.5%)癌症相关死亡。从接受第一次ICI到癌症相关和全因死亡的中位时间分别为7.7个月(IQR: 4.0 16.8)和8.1个月(IQR: 4.3 20.4)。 研究结果显示，接受ICI的同时使用抗生素与较高的癌症相关死亡率相关(aHR: 1.66;95%CI:1.08~2.54)，同样与较高的全因死亡率相关（aHR: 1.75;95%CI:1.19~2.55)。 死亡率与抗生素持续时间的关系 与不使用抗生素相比，接受抗生素治疗≤2周和>2周的癌症相关死亡率分别为1.65（95%CI：1.08+2.54）和1.94（95%CI：1.14-3.30）。关于全因死亡率，接受抗生素治疗的≤2周和>2周分别为1.77（95%CI：1.21+2.60）和1.90（95%CI：1.19+3.02） 死亡率与其他因素之间的关系 在多变量分析中，除抗生素使用外，与癌症相关死亡率相关的其他因素包括男性性别（AHR：0.63，95% CI：0.42+0.93）、组合ICI疗法（伊匹木单抗+纳武利尤单抗/帕博利珠单抗）（AHR：0.56， 95% CI：0.38+0.82）， 索拉非尼经治（aHR：1.70，95% CI：1.10+~2.60）， 肝硬化、血清白蛋白 （aHR：0.96，95% CI：0.93+~0.99），钠水平（aHR：0.92，95% CI：0.8900~0.96）。 进一步的研究表明，与无应答者相比，ICI有应答者的肠道菌群更加多样化，这与外周血和肿瘤微环境中有更多的T淋巴细胞有关。因此，抗生素可能通过降低肠道微生物多样性，从而改变T淋巴细胞反应，从而降低ICI在HCC患者中的疗效。 肝癌患者免疫治疗早期接受抗生素未影响预后 在2021国际肝癌大会上（ILCA）公布了一项观察性研究的数据，结果显示，肝癌患者在免疫治疗早期使用抗生素并不会对预后产生影响。早期抗生素暴露定义为免疫治疗前30天或治疗后30天内(-30至+30天)使用抗生素(EIOP)。 所有患者在接受免疫治疗前和后30天的早期免疫治疗期(EIOP)，同时使用或未使用ATB。研究的终点包括中位总体(OS)、无进展生存(PFS)和最佳反应(RECIST 1.1)。研究结果显示，所有患者的mOS为15.4个月(95%CI 12.6-16.6)，mPFS为4.4个月(95%CI 3.7-5.3)。大部分患者接受PD-1单药治疗(379,84.4%)；44.1%的患者接受免疫一线治疗，55.9%接受的是二线治疗。对ICI的最佳反应是完全缓解26例(6.1%)，部分缓解50例(11.7%)，疾病稳定174例(40.7%)，疾病进展178例(41.6%)。 170例患者在接受免疫治疗前和后30天同时使用ATB（EIOP+）。ATB的使用与CP级(p=0.76)、ECOG性能状态(p=0.58)和BCLC分期(p=0.60)无关。结果显示，EIOP+组的mOS与EIOP-组相似(15.3 vs 15.4个月, p=0.63)。EIOP+组的mPFS明显长于EIOP-组(6.1 vs 3.7个月，p=0.01)。当按CP等级(p=0.42)和免疫药物种类(p=0.92)分层时，观察结果仍然存在。总体客观缓解和疾病控制率在两组组之间也无显著性差异(ORR：20.2% vs 16.1%，p=0.28；DCR：63.1% vs 55.4%，p=0.11)。 可以看出，本项回顾性研究显示，肝细胞癌患者在ICI启动前或后30天接受ATB治疗对ICI的临床反应没有影响。研究人员认为肝细胞癌中ICI反应的免疫微生物学决定因素是一个关键的研究问题。 总的来说，免疫治疗早期使用抗生素对于肝癌患者来说并不会对预后产生不良影响。但是在治疗期间使用的话还是会对总生存产生负面影响。未来可以根据抗生素的使用时间进行分层分析，来进一步验证这一结果。此外，抗生素可能通过降低肠道微生物多样性，从而改变T淋巴细胞反应，从而降低ICI在HCC患者中的疗效。未来，在接受ICIs治疗的HCC患者中，抗生素如何影响肠道菌群的机制途径需要进行更进一步的前瞻性队列研究，包括连续的粪便样本采集和微生物组分析。

在世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）公布的2020年全球最新癌症负担数据中，全球肝癌发病率第五，死亡率第三；而我国肝癌新发肝癌约41万，发病率第四，死亡病例约39万，高居癌症死亡率第二位[1]。   全球肝癌发病率逐年升高 近期，Cell子刊一篇文献报告了2010年至2019年期间204个国家和地区肝癌发病率、死亡率和残疾调整生命年(DALYs)的时间趋势，以及各种肝癌病因的贡献[4]。   从全球发病率来看，2019年，肝癌新发生约53万例，死亡约48万例，导致1250万伤残调整生命年。年龄标准化后的发病率为6.51/10万，死亡率为5.95/10万，DALYs为151.08/10万。2010年到2019年这十年间，肝癌发病率增加了27%，死亡率增加了25%，伤残调整生命年增加了21%。而我国所在的西太平洋地区是发病率最高地区（图1）。 图1 按全球和世界卫生组织区域分列的2010年与2019年相比的肝癌死亡频率 暴涨39%！这一肝癌致病因素悄然崛起 肝癌的主要病因是乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、酒精性和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）[2]。随着社会发展环境变化，全球肝病的负担和病因也发生了变化[3]。 从病因分析来看，2019年乙肝占全球肝癌死亡病例的40%，其次是丙肝（29%）、酒精（19%），NASH（7%）和其他原因（5%）（图2B）。2010年-2019年NASH是全球肝癌发病增长最快的病因（+39%），增长最低的病因是丙肝（+23%）（图2A）。 图2A 2010年和2019年不同病因引起的肝癌死亡病例数 图2B 2019年不同病因引起的肝癌死亡比例 NASH是全球肝癌发病和死亡的增长最快的病因   NASH是一种较常见的慢性肝病，组织学特点类似于酒精性肝病。肥胖和糖尿病是导致NASH的重要原因，而不可逆的肝损伤将导致与NASH相关的肝癌发病率明显上升。 据预测，在美国、欧洲和亚洲，由NASH引起的肝癌发病率将在未来十年进一步增加[5]。 酒精是增速第二的肝癌病因 经济发展推动了全球人均酒精消费的增加，这可能增加了酒精相关肝癌的负担[6]。在人均酒精消费量较高的国家，可以考虑在国家层面实施提高酒精价格和税收等政策，以减轻酒精相关肝癌的负担[7]。 随着乙肝疫苗接种覆盖率率的提高和抗病毒治疗效果显著，现已在全球范围内降低了乙肝和丙肝相关肝癌负担[8]。 黄曲霉素的主要风险存在于食用发霉食品以及食品加工过程，由于我国对卫生安全的严格管控，黄曲霉素相关肝癌得到了有效控制。 尽管肝癌猛如虎，早筛早诊最靠谱 肝癌的死亡率排名远高于其发病率，由此可见肝癌的凶险程度。对于肝癌患者的早期筛查和早期诊断是提高肝癌疗效的关键一步。那么我们可以通过哪些方式来筛查肝癌呢？ 肝癌筛查的术前诊断包括超声波检查和血清甲胎蛋白（AFP），根据其他需求，还可以做肝脏CT和MRI、数字减影血管造影（DSA)、正电子发射计算机断层成像（PET-CT）、肝穿刺组织学检查等[9]。 1.超声检查 超声检查就像是医生的“眼睛”，能够快速检查腹部器官。它具有便捷、实时、无创和无放射辐射等优势，是临床上最常用的肝脏影像学检查方法。可以早期、敏感地检出肝内占位性病变，鉴别性质、初步判断良性或恶性。 2.AFP 血清AFP是当前诊断肝癌和疗效监测常用且重要的指标。血清AFP≥400μg/L，在排除妊娠、慢性或活动性肝病、生殖腺胚胎源性肿瘤以及消化道肿瘤后，高度提示肝癌；而血清AFP轻度升高者，应结合影像学检查或进行动态观察，并与肝功能变化对比分析，有助于诊断。 另外，异常凝血酶原（DCP）、血浆游离微RNA（miRNA）和血清甲胎蛋白异质体（AFP-L3）也可以作为肝癌早期诊断标志物。 此外，《原发性肝癌诊疗指南(2022年版)》建议高危人群像肝硬化、长期饮酒吸烟、长期患有病毒性肝炎的人群尽量3-6个月到医院进行一次肝癌的早期筛查[9]。 健康生活终是好，长命百岁活到老 常言说，病从口入，虽然癌症的病因尚未完全明确，但专家们普遍认为大部分恶性肿瘤与生活习惯和饮食作息有关，如果我们科学饮食，保持体重，健康生活就能减少大部分疾病的发生。 1.科学饮食，控制体重 正确储存食物方式，不食用发霉及部分发霉的食物，发霉食物中存在大量黄曲霉素，而黄曲霉素是目前已知肝癌最强致癌物质。 肥胖即是一个独立疾病，又是2型糖尿病、心血管疾病、高血压、中风和多种癌症的危险因素，已被世界卫生组织列为导致疾病负担的十大危险因素之一。 酒精需要我们肝脏代谢解毒，减少酒精摄入能有效保护肝脏，特别是对于患有肝脏疾病的高危人群。 2.避免传播 肝癌最重要的危险因素仍然是HBV和HCV的慢性感染。这些病毒可以通过未受保护的性行为，共享针头（例如输血、吸毒等）和分娩而在人与人之间传播。通过避免这些行为的发生从而阻断病毒的传播。 3.乙肝疫苗接种 我国疾病控制与预防中心（CDC）建议所有儿童以及有风险的成年人都应接种HBV疫苗，以降低罹患肝炎和肝癌的风险。目前接种疫苗是最有效的预防手段之一。   参考文献： [1].Sung H,Ferlay J,Siegel RL,Laversanne M,Soerjomataram I,Jemal A,Bray F.Global Cancer Statistics 2020:GLOBOCAN […]

目前，手术切除仍是肝癌治疗中非常重要的根治性治疗手段，但是70-80%的肝癌患者确诊时为中晚期不可手术切除的患者。但随着免疫靶向的发展，降期转化逐渐变得可行，也就意味着越来越多的患者可以接受根治性治疗——手术切除，但是肝癌术后复发率高达70%，那么就有患者疑惑了这是为什么呢?是不是不应该做手术?其实手术后复发其实是和病人的病情及治疗措施相关的，今天小编就从肝癌复发的原因到如何防治复发的情况为您答疑解惑。 三大原因导致肝癌复发 1.手术时肝癌已出现转移 肝癌根治术对于早期肝癌效果较好，但对于中晚期肝癌效果不佳，很多病人术后即复发。这是因为肝癌出现侵入周围组织和远处转移时，例如微血管侵犯。癌细胞已经不可能经过手术完全切除，遗漏的肝癌组织也会迅速增殖造成肝癌复发。 2.术前评估错误导致手术不彻底 在手术前对病灶充分分析十分必要，可通过PET-CT这样的精确检查来提高转移灶诊断率，传统检查极容易漏诊转移病灶。如果根据这些错误的信息进行手术，难免会遗漏病灶，所导致的后果当然也是术后迅速复发。 3.病人免疫力下降 其发生机理与首次原发性肝癌相同，肝癌患者大部分都患有乙型肝炎，如果术后没有进行规范化抗病毒治疗，肝癌病人经过癌症的折磨体质明显下降，已经不能形成强有力的抗癌屏障，也会导致迅速复发，因此术后的肝癌病人要注意饮食和心理调整以提高免疫力。 三大建议助力长生存 1.指南推荐 ·术后 TACE治疗具有减少复发、延长生存的效果（证据等级 2）。 ·肝切除术后接受槐耳颗粒治疗可减少复发并延长病人生存时间（证据等级 1）。 ·对于 HBV感染的肝癌病人，核苷类似物抗病毒治疗可减少复发、延长生存时间（证据等级 1） 。 ·对于伴有门静脉癌栓病人术后经门静脉置管化疗联合TACE，也可延长病人生存时间（证据等级 2） 。 2.定期复查 为了提高肝癌的治疗效果，专家建议肝癌患者在手术后一定要主动进行定期复查和后续辅助治疗，而且即使肝癌复发，医生还是有方法对其进行治疗的。 肝癌患者在接受手术后的第1-2年，应每间隔1-2个月复查1次，检查项目包括肿瘤标记物(AFP、CA19-9、CEA)、腹部B超、肝功能等，如有肝炎病毒感染也应检查病毒感染状态，每半年做增强CT或MRI检查。 手术后第3年后，每间隔2-3个月复查1次，检查项目同前。 此外，还需要警惕肿瘤发生肝外转移的可能，应半年做1次胸片检查，如果怀疑有骨转移时应作同位素骨扫描。 3.饮食原则 其次从原则上来说，我们要想获得好身体，无论是正常人群还是患者，都应该注意饮食结构的合理搭配和平衡，即补充足够的营养，同时尽量多吃新鲜食物，忌吃加工类（熏、腌、酱、烤、炸）和刺激性（辛辣、酸、过咸、过热、产气过多）食物。 肝脏手术后最常出现的不适症状主要有食欲不振、易腹胀、易饱，这种情况虽然会随着时间不断改善。但需注意最开始一定要少食多餐，细嚼慢咽，脂肪摄入量要加以限制，忌过冷食物，餐后不宜过量运动。 五大治疗方案， 复发不用愁 如果术后复发了，大家也不必太过灰心丧气。如患者自身条件符合再次手术切除的标准，一般手术可以处理复发的肿瘤。但因为复发后的肝癌往往有很多个，再次手术很难大面积切除肝脏，也很难切除干净；再者，多数患者之前做过一次手术，担心再次手术会伤害元气，希望可以通过其他方式治疗。 这两种情况下，很多患者不愿意再次手术，希望可以通过其他方式治疗。这就要提到肝癌患者的第二种选择——微创治疗，有五个方案： 1.肝动脉化疗栓塞术 (或肝动脉栓塞术) 相信大家对TACE一定不陌生，这种方法是从下肢的股动脉或上肢的桡动脉插一根管子到达肝脏，把供养肿瘤的动脉血管堵上，肿瘤就会发生缺血坏死，同时，通过碘油将化疗药物灌注到肿瘤处，在不影响周围正常肝组织的情况下，可以进一步杀死肿瘤细胞； 2.物理消融 包括射频消融和微波消融，也是在B超或CT引导下，通过穿刺针的产热作用，将肿瘤细胞杀死。 3.化学消融 通常是在B超或CT的引导下，向肿瘤里注射无水酒精，使细胞迅速脱水、蛋白质变性凝固，从而杀死肿瘤细胞，但这种方法目前应用比较少了； 4.放疗 放疗通常作为补充治疗，对于特殊位置（如血管内、胆道内或邻近大静脉）的肝癌，无法实现微创治疗，或微创不能处理干净，可以选择放疗。 5.全身治疗 因为全身化疗的有效率不足10%，并且副反应严重，多数患者都不会选择。

近年来，局部治疗在晚期肝癌中的作用逐渐体现，TACE/HAIC是主要研究方向。由于肝细胞对于放射线的耐受低于肿瘤杀伤剂量，因此一直以来放疗在肝细胞癌的治疗中的地位并不高。多与PD-1/PD-L1联用，起到协同抗肿瘤作用。 质子治疗不同于传统放疗手段，医生可以控制质子释放其足以杀灭肿瘤细胞的能量的位置。质子穿过人体时，会减速并与电子相互作用，释放能量。能量释放的最高点叫做“布拉格峰”。医生可以指定布拉格峰的位置，对靶区肿瘤细胞造成最大打击。质子束与肿瘤的形状和深度相适形，同时保护健康组织和器官。NCCN指南允许在原发性肝肿瘤治疗中使用质子治疗。 质子治疗用于晚期肝癌的临床数据 1、常规肝癌 质子治疗的推荐剂量和可行性已被广泛研究。在一项I期剂量递增研究中，较高的剂量与显著较高的肿瘤应答率相关，且不增加毒性。一项早期II期试验包括30例HCC伴肝硬化患者，接受PBT治疗。2年局部无进展生存率(LPFS)和总生存率(OS)分别为96%和66%。 2、伴血管肿瘤血栓形成的肝细胞癌 HCC伴门静脉肿瘤血栓形成（PVTT）是一个已知的预后不良因素，一些研究将质子治疗视为一种可能的治疗方式。在12例接受50-72 GyPBT治疗肝肿瘤和PVTT的患者中，5年PFS率为24%。 3、大肝癌 较大的肿瘤对治疗构成更大的挑战。一项回顾性分析纳入了22例大肝癌患者（中位大小：11cm），质子治疗有效：2年肿瘤控制率为87%，且没有出现3级及以上毒性。 4、基线肝功能差 基线肝功能是影响可用治疗方案和生存的重要因素。在一项研究中，19例患有Child-Pugh C级肝硬化的HCC患者接受了质子治疗。未发现3级以上毒性。患者的2年OS率为42%。 联合PD-1/PD-L1，协同作用，高效低毒 这是一项回顾性研究，最终分析纳入了29例晚期HCC患者，在ICI治疗期间同时接受PBT。17名患者（59%）接受抗PD-1单药治疗（15例纳武利尤单抗和2例帕博利珠单抗），12例患者（41%）使用ICI联合治疗（4例使用纳武利尤单抗加索拉非尼或仑伐替尼；6例使用贝伐珠单抗联合纳武利尤单抗或阿替利珠单抗；2例使用纳武利尤单抗加伊匹木单抗）。大多数患者（90%）为BCLC C期，其中各有59%的患者在基线时存在宏观血管浸润（MVI）或肝外扩散（EHS）。 所有患者完成PBT方案。治疗开始后的中位随访时间为13.2个月(范围1.0-48.1)，6例(21%)患者在随访期间发生了场内肿瘤进展。场内肿瘤的中位TTP未达到，估计6个月、12个月、18个月和24个月的场内肿瘤控制（IFTC）率分别为86.4%、80.4%、65.1%和65.1%。 13例(45%)患者在随访期间观察到场外肿瘤进展。所有患者场外肿瘤的中位TTP为15.9个月(95% CI, 12.1 – 19.6个月)，估计的6、12、18和24个月的场外肿瘤控制（OFTC）率分别为86.4%、80.6%、35.5%和27.6%。 多因素分析显示只有MVI与场内肿瘤进展风险较低相关 (HR = 0.102, 95% CI = 0.010-0.981)。MVI组和非MVI组的1年IFTC率分别为100%和55%；影响场外肿瘤进展的独立因素为肿瘤大小>5 cm (HR = 4.957, 95% CI = 1.191~20.639)和MVI (HR = 0.140, 95% CI = 0.028 ~ 0.694)。 根据mRECIST标准，CR 5例(17%)，PR 10例(35%)，SD 6例(21%)，PD 4例(14%)为最佳应答。ORR为51.7%，疾病控制率为72.4%。15名应答者的中位DOR为14.1个月(95% CI, 9.1-19.1个月)。 所有患者的中位PFS为14.5个月(95% […]

最近几年，肝癌治疗领域有了多项突破性进展，尤其是靶向治疗和免疫治疗方面，全面覆盖一线二线，多个新药给无数肝癌患者带来“新生”。本篇文章详细讲讲其中的一种“9靶点”药：卡博替尼。早在2019年1月，美国FDA正式批准卡博替尼用于晚期肝癌患者的二线治疗。但由于该药在国内尚未上市，大家对它的了解知之甚少。 首先，从作用靶点上，卡博替尼堪称史上最多靶点药物，包括MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT、TRKA、TRKB、MER、FLT-3等，这与肝癌其他靶向药物靶点十分相同，很大程度上避免了交叉耐药的发生。 VEGF通路是肝癌治疗中确定的治疗靶点，但针对这一通路的靶向治疗疗效一般，这就提示联合抑制其他通路有可能改善治疗疗效。与VEGF通路类似，受体酪氨酸激酶MET和AXL由肿瘤乏氧诱导。MET和AXL在肿瘤发生发展中扮演重要角色，包括促进上皮间质转化，侵袭和转移，此外两个激酶均参与抗血管生成治疗耐药。既往的研究显示，肝细胞癌患者高表达MET或AXL与更差的预后相关，此外，临床前研究显示，MET过表达或活化可以介导索拉非尼耐药。卡博替尼作为靶向VEGFR1-3，MET，AXL和多靶点酪氨酸激酶的抑制剂，注定在肝癌有着自己的一席之地。 卡博替尼晚期肝癌研究历程一览 01 II期研究数据 卡博替尼的疗效与安全性最初是在一项纳入526名晚期肿瘤患者的多队列、随机、中止试验中进行研究的。包括HCC在内的九种不同肿瘤患者使用卡博替尼胶囊(100mg/次)治疗。在这项试验中，去势抵抗性前列腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、转移性乳腺癌、HCC和NSCLC中均观察到>40%的疾病控制率(DCR)。 HCC队列纳入了来自欧洲或美国(n=26)和亚洲(n=15)肝功能保留的晚期HCC患者(仅为Child-Pugh A期)。大多数患者接受过一线系统治疗(n= 30)，其中大多数患者接受索拉非尼(n=22)；9名患者是初次接受系统治疗的；2名患者之前接受过两次系统治疗。研究结果表明，12周的DCR为66%，其中2例患者部分缓解(5%)。亚洲患者的DCR为73%。所有患者的中位无进展生存(PFS)和总生存(OS)分别为5.2个月和11.5个月。 02 III期临床数据 在一项全球、随机、双盲、三期临床试验(CELESTIAL, XL184-309)中，评估了卡博替尼对比安慰剂治疗经治的晚期HCC患者疗效与安全性。共有707名肝功能正常的患者(Child-Pugh A期)被随机分配以2:1的比例接受卡博替尼(60mg每日一次)或安慰剂治疗。主要终点为OS，次要终点为PFS和ORR。 中期分析结果表明，卡博替尼组OS明显更长：10.2 vs 8.0个月(HR 0.76；95%CI 0.63 0.92；p = 0.005)。中位PFS也有显著延长：5.2 vs 1.9个月(HR 0.44;95% CI 0.36 0.52;P<0.001） ORR分别为4%和<1% (p=0.009)。 不止于晚期肝癌，联合PD-1新辅助治疗肝癌 在单臂1b期研究中，研究人员评估了新辅助卡博替尼和纳武利尤单抗在HCC患者中的可行性，包括传统切除标准以外的患者。研究共纳入15例患者，达到了其主要可行性终点。 在14例完成治疗并进行手术评估的患者中，13例可进行手术切除。1例患者对新辅助治疗没有临床反应，且肝脏储备不足，无法进行手术切除，该患者随后接受TACE局部治疗。在接受手术切除的患者中，1例患者因担心切除右侧门静脉蒂的肿瘤是否安全，未接受手术切除，继续接受全身治疗。其余12例患者(86%)成功接受了肿瘤切缘阴性的手术切除。 手术切除成功的12例患者中，4例有主要的病理缓解(肿瘤坏死90%以上)，1例有完全的病理缓解，即切除的患者中主要或完全的病理缓解率为5/12(42%)。根据RECIST 1.1，患者无病情进展，13/14的患者病情稳定(93%)，1例患者部分缓解(7%)。共有7例患者在研究基线时AFP升高，在8周治疗期间，所有患者的AFP均较基线至少下降30%。 卡博替尼和纳武利尤单抗在8周新辅助治疗期间的安全性和耐受性与两种单独药物的毒性特征一致。2例患者发生3级或更高等级治疗相关不良事件（TRAE，13.3%）。最常见的治疗相关不良事件是恶心、呕吐和疲劳；严重的治疗相关不良事件包括一例重症肌无力和一例自身免疫性肝炎，两者都可归因于纳武利尤单抗。 这项研究推进了HCC治疗的临床进展，证明了靶向治疗结合免疫检查点抑制剂在新辅助治疗中的应用。它也确立了在传统切除标准之外尝试现代全身治疗的前瞻性应用。尽管肝癌围手术期系统性治疗对提高无病生存率和总生存率有重要的需求，但目前还没有新辅助或辅助治疗的标准方案。总的来说，卡博替尼联合纳武利尤单抗新辅助治疗，随后进行手术切除是可行的。

随着新药的出现和临床试验结果的公布，晚期肝细胞癌的一线和二线治疗选择已经变得丰富。此外，HCC管理没有特异性标志物，这降低了药物选择的难度。因此，一线和二线药物或不同组合的选择在很大程度上取决于个人经验或遵循指南的推荐。肝细胞癌（HCC）的头皮和颅骨转移极为罕见。这种疾病的治疗方式包括开颅手术，放疗和化疗，这些方法不能令人满意。此次报告了一例伴有头皮和颅骨转移的肝细胞癌病例，并从文献中回顾了类似的病例，以积累经验，以更好地管理这种类型的肝细胞癌转移。 患者整体情况和入院经过 一名54岁的女性患者因肝细胞癌伴门静脉肿瘤血栓，巴塞罗那诊所肝癌（BCLC）C期，于2018年7月入院。值得注意的是，患者于2年前即被确诊为肝细胞癌伴HBV诱发的肝硬化，并接受了10个疗程的经肝动脉化疗和栓塞术，同时接受了恩替卡韦抗病毒治疗。 入院时，患者表现出良好的体力状态。体格检查未发现任何明显的阳性体征。患者未报告任何高血压、糖尿病、药物过敏或结核病病史，但HBV感染史超过10年。 实验室检查 AFP水平为46502 ng/mL，包括天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、总胆红素（TB）和白蛋白在内的肝功能指标均在正常范围内。肝功能被归类为Child-Pugh A级。乙型肝炎感染标志物HBsAg，HBeAg和HBcAb呈阳性。HBV-DNA载量小于100 IU/mL。 影像学检查 入院后肝磁共振显示右叶多发病灶，最大位于第6段，直径约50mm，右侧门后支可见肿瘤血栓。超声检查证实上述结果。磁共振成像(MRI)和超声检查发现肝硬化和门静脉高压表现为门静脉肿大、脾肿大和食管胃静脉曲张。胸部计算机断层扫描(CT)显示无转移迹象。胃镜检查发现重度食管胃底静脉曲张及多发胃溃疡。 临床诊断 肝多发性HCC伴门静脉肿瘤血栓(PVTT)及疑似肺转移(BCLC C)、HBV所致肝硬化、门脉高压。 抗肿瘤治疗经过 推荐患者服用索拉非尼，400mg，每天2次。为减轻肿瘤负荷，患者在肝右叶第6段接受了腹腔镜肿瘤微波治疗。3个月后，AFP水平下降至1453 ng/mL。然而，病人由于结肠的肝曲部穿孔而出现并发症，不得不接受回肠造口术。病人手术后恢复得很好。 2019年4月，接受索拉非尼治疗1年后，AFP值降至29.42 ng/mL；然而第6段病变开始扩大。者在使用索拉非尼2个月后出现高血压、蛋白尿、腹泻及手足综合征，表现为手掌和脚底红斑、肿胀、疼痛，但经过适当的对症治疗，患者能够忍受所有的副作用。 2019年6月，AFP水平上升至95 ng/mL，第6段病变继续增大。3个月后随访时，AFP水平超过60500 ng/mL；PVTT延伸至门静脉主脉，发现额部肿块及颅骨、左骶髂关节等骨病变，出现肺转移及头皮转移，出现跛行。 考虑到索拉非尼治疗后肿瘤进展情况，推荐使用瑞戈非尼，同时引入信迪利单抗(200mg/3周)进行抗PD-1治疗。经三轮信迪利单抗与瑞戈非尼 (160 mg/d)联合治疗后，AFP水平下降至2005 ng/mL；同时，颅骨和肺转移病灶缩小。此外，肿块和跛行都消失了。联合治疗时患者出现高烧(超过39°C)，对症治疗后得以控制。 由于2019冠状病毒病(COVID-19)的爆发，患者无法去医院；因此，靶向和免疫治疗被暂停。大约7个月后，患者于2020年8月再次来到我们的医疗中心。令人惊讶的是，AFP已恢复到正常水平，为0.89 ng/mL，颅骨、肺转移及PVTT消失。右肝叶的肿瘤大小也明显减小，而且不活跃。住院期间，关闭回肠造口，患者继续接受瑞戈非尼和信迪利单抗治疗。 患者返回当地转诊医院，用药8个月，至2021年4月时，因肝功能严重受损，不良反应等级为3~4级。在当地医院使用地塞米松和护肝剂后肝功能恢复。随访结果显示，AFP值正常；超声检查仅提示肝硬化结节，骨和肺转移均未见。经综合治疗，患者已长期存活5年7个月。 肝癌的远处转移是生活质量和生存质量较差的一个指标，其发生率高达72%。肺是HCC最常见的转移部位，其次是腹腔内淋巴结和骨肝细胞癌易转移至椎骨、脊柱、骨盆、肋骨及长骨，但极少转移至颅骨。本例患者的经历证实瑞戈非尼联合信迪利单抗用于治疗HCC颅骨转移是安全有效的，是一种值得高水平临床试验评价的治疗策略。 参考资料： Response of Scalp and Skull Metastasis to Anti-PD-1 Antibody Combined with Regorafenib Treatment in a Sorafenib-Resistant Hepatocellular Carcinoma Patient and a Literature Review

在临床实践中，随着全身药物和联合治疗的数量持续增长，挑战在于确定哪种联合治疗和治疗顺序能在最小毒性的情况下提供最好的结果。越来越多的临床试验旨在研究联合治疗方案，包括联合TKIs和ICIs，局部治疗和全身治疗。乐伐替尼、PD-1 抑制剂和 TACE （LePD1-TACE） 的三联方案可能具有协同的临床获益。因此，研究人员开展了一项真实世界的回顾性数据研究，以评估LePD1-TACE治疗中国uHCC的疗效和安全性。此外，还探讨了与LePD1-TACE治疗疗效相关的预后因素。 研究方法 研究最终入组2019年6月至2021年5月连续接受仑伐替尼+PD-1+TACE（LePD1-TACE）治疗的uHCC (n=114)患者。乙肝表面抗原(HBsAg)阳性率为89.5%(102/114)，丙肝抗体阳性率为1.8%(2/ 114)。69例(60.5%)患者被诊断为BCLC C期，42例(36.8%)患者被诊断为BCLC B期，3例(2.6%)患者被诊断为BCLC A期。Child-Pugh A型占多数(n = 111, 97.4%)， Child-Pugh B型3例(2.6%)。 根据TACE术后肝功能恢复情况及患者一般情况，在第一次TACE治疗后3 ~5天同时给予仑伐替尼和PD-1抑制剂（卡瑞利珠单抗200mg, 特瑞普利单抗240mg，信迪利单抗200mg或替雷利珠单抗200mg；每3周静脉注射一次）。疗效评估指标包括总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)。 研究结果 截至2021年11月9日，中位随访时间为10.6个月(95%CI: 8.5 12.8)。中位PFS为10.4个月(95% CI: 6.6 12.4)，中位OS为18.0个月(95% CI: 14.1未达到)。 根据mRECIST标准，9例(7.9%)患者达到CR，70例(61.4%)患者达到PR，13例(11.4%)患者SD，22例(19.3%)患者PD。最佳ORR和DCR分别为69.3% (n = 79)和80.7% (n = 92)。 研究人员还分析了从基线到第一次临床评估的肿瘤反应和标志物的早期变化。早期肿瘤反应(CR+PR vs SD+PD)为65.8% (n=75) vs. 34.2% (n=39)。早期AFP和DCP反应率分别为76.2%(64/84)和62.7% (64/102)。 本研究未发生治疗相关死亡。大多数患者可能会出现轻微的治疗相关不良反应(TRAEs)，如恶心、发热、腹痛、短暂性ALT和AST升高，不需要任何特殊治疗。大多数患者在1周内好转。 与总生存期和疾病进展相关的因素 考虑到肿瘤数量、NLR和早期肿瘤反应是LePD1-TACE治疗后OS和PFS的独立预测因素，研究人员进一步分析了各分组的治疗结果： 肿瘤数目<3患者的中位OS和PFS高于肿瘤数目≥3患者(25.1个月 vs 14.1个月，P = 0.012；16.4个月 vs 6.6个月，P=0.007)； NLR≤2.165的患者中位OS和PFS高于NLR>2.165组(未达到 […]

我在急诊经常会看到一些非常令人惋惜的病例。   有一个老太太，她右上腹痛出现间歇性疼痛长达两个月，最近疼痛加重，来医院看病。我给她做了平扫CT检查， 发现她的肝脏上面有一个低密度灶，大概有7×5厘米，疑似肿瘤。 为了进一步诊断，我们给她做了增强CT检查。增强CT 显示，这个低密度灶很像肿瘤，而且病灶还不止一个，其中一个大的低密度灶大概有7×5厘米，旁边还有几个小的卫星灶。我们请肝胆外科的医生来会诊，发现她这个情况已经做不了手术了，只能够考虑做介入、化疗或靶向治疗这样的辅 助治疗。唉，真的是非常可惜！ 实际上，这个老太太以前每年都做体检，前年还做过腹部CT检查，没有发现问题，但她去年因为疫情没有去医院做体检，就因为这一年没有做体检，耽误了病情！   肝癌细胞的生长速度是比较快的，因此想要筛查肝癌， 请记住以下两个检查手段。   一个是抽血查甲胎蛋白（AFP），甲胎蛋白是肝癌比较具有特异性的肿瘤标记物。另外一个就是做肝脏彩超。肝脏彩超是没有辐射的，可以反复做，很安全，很方便，也很便宜。   如果你有乙肝、丙肝等肝炎家族史，或者你本人有肝硬化、酒精性肝病、脂肪肝等肝脏疾病，那么曾医生建议你从35岁左右开始，每半年查一次肝脏彩超和甲胎蛋白。对肝癌的筛查在时间上不同于其他的癌症，医生大多建议一年做一次筛查，就是因为肝癌细胞的生长速度比较快。   肝癌在早期也是没有任何症状的，像这位老太太出现肚子疼，往往已经发展到中晚期了，因为肿瘤侵犯了肝脏的包膜，才感到疼痛。肝脏里面的神经纤维是非常不敏感的，也就是说如果肿块长在肝脏里面，那么它要长得很大才会让人感到不舒服；它很小的时候，人根本不会产生任何症状。所以，大家不做体检是发现不了早期肝癌的。

近日，葛兰素史克公司在国际肝脏大会上宣布，一款新型乙肝疗法取得了可喜的新进展——在24周的bepirovirsen治疗后，接近30%的慢性乙肝患者体内无法检出HBsAg和HBV-DNA，有望实现功能性治愈[1]。   所谓功能性治愈就是指，患者自身的免疫系统足以压制病毒，无需服用任何药物，血液中也持续检测不到HBsAg和HBV-DNA。   此时，患者体内的乙肝病毒虽没有完全清除，但病毒活动已经停止，不会继续损害肝功能，更不具有传染性，可以像正常人一样生活。   目前，研究人员正在继续评估这些反应的持久性。如果一切顺利，预计将在2023年上半年开始相关的III期临床试验。   香港大学玛丽医院的袁孟峰教授在国际肝脏大会上接受B-Clear研究   乙肝是全球主要的一个健康威胁。据世卫组织估计，全球约有3亿人感染慢性乙肝，每年约有82万人死于乙肝造成的肝硬化、肝癌等并发症[2]。中国也是一个乙肝大国，约有7000万乙肝病毒携带者，84%的肝癌由乙肝造成[3,4]。   在慢性乙肝感染中，乙肝表面抗原（HBsAg）是帮助乙肝病毒逃避免疫监视，维持慢性感染的一个关键分子[5]。让HBsAg转阴，重建对乙肝病毒的免疫反应，是实现功能性治愈的重要一步。   不过目前慢性乙肝的主要治疗方法——核苷/核苷酸类似物（NA），虽可以有效抑制乙肝病毒的活动，减缓肝纤维化和肝硬化，但对HBsAg的水平影响很小[6]。即使终身治疗，HBsAg的转阴率也不高，停药后复发率很高[7]。   而另一种慢性乙肝的常见治疗方法——聚乙二醇干扰素，虽然HBsAg转阴率较高，但副作用较为严重，很多患者无法耐受或不愿使用[8]。   Bepirovirsen是一种反义寡核苷酸药物，可以通过RNA干扰抑制乙肝病毒的蛋白合成。而且，bepirovirsen的结合位点存在于所有乙肝病毒的mRNA和前基因组RNA中，所有乙肝病毒的RNA、DNA和蛋白表达都会受到bepirovirsen的抑制[9]。   反义寡核苷酸抑制乙肝病毒基因所有转录本的表达   B-Clear研究评估了bepirovirsen治疗慢性乙肝的效果。该研究分为两个平行的队列，分别纳入接受或未接受NA治疗的患者。根据初步公布的研究结果，在300mg/周的bepirovirsen治疗24周后： ● 68位接受过NA治疗的患者中，28%的HBsAg和HBV-DNA无法检出； ● 70位未接受过NA治疗的患者中，29%的HBsAg和HBV-DNA无法检出； ● 接受过和未接受过NA治疗的患者中，严重不良事件的发生率分别为3%和4%，治疗相关严重不良事件的发生率均低于1%。 300mg/周bepirovirsen治疗24周后，近30%的患者HBsAg和HBV-DNA无法检出   更为详细的数据预计将在今年晚些时候发表，我们也将持续关注。     参考文献： [1]. https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/gsk-presents-promising-new-data-for-bepirovirsen-an-investigational-treatment-for-chronic-hepatitis-b/ [2]. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-b [3]. El-Serag H B.Epidemiology of viral hepatitis and hepatocellular carcinoma[J].Gastroenterology, 2012, 142(6): 1264-1273. e1. [4]. 王贵强,段钟平,王福生,庄辉,李太生,郑素军,赵鸿,侯金林,贾继东,徐小元,崔富强,魏来.慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[J].实用肝脏病杂志,2020,23(01):9-32. […]

免疫检查点抑制剂(ICIs)被越来越频繁地用于治疗几种类型的癌症，它们对肝细胞癌(HCC)有效。IMbrave150试验显示，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗显著提高了晚期转移性或不可切除肝癌患者的无进展生存期和总生存期(与索拉非尼相比)。自此，晚期肝癌的一线全身治疗从酪氨酸激酶抑制剂向了免疫联合治疗。 与传统的抗癌药物不同，ICIs可能与非典型反应有关，包括假性进展(肿瘤仅在短暂生长或出现新病变后收缩)。假性进展被认为是由免疫细胞浸润引起的，作为免疫治疗的反应。此次带大家看一例令人印象深刻的HCC患者，在阿替利珠单抗单抗+贝伐珠单抗治疗后发生了假性进展(多发性肺转移和肝右静脉侵犯)。 患者整体情况及抗肿瘤治疗 患者男性，70岁，经动态计算机断层扫描(CT)及磁共振成像(MRI)诊断为肝7段肿瘤及多发肺转移，转诊入院。病史包括肝硬化相关的丙型肝炎病毒(HCV)感染、糖尿病和高血压。 实验室检查 血清白蛋白水平为4.0 g/dL，总胆红素水平为0.6 mg/dL，血小板计数为16.3 104 /μL，Child-Pugh分级为A级。血清α-胎蛋白和异常凝血酶原(PIVKA-II)水平分别为8416 ng/mL和938 mAU/mL。 影像学检查 动态腹部CT示肝7段圆形低密度肿瘤，直径75mm，动脉期呈淡色强化，门静脉期及延迟期冲刷。增强磁共振成像(MRI)显示肝胆期t1加权像呈低信号。 诊断 患者被诊断为典型的HCC及多发肺转移、门静脉侵犯(Vp2)、右肝静脉侵犯 抗肿瘤治疗 患者接受阿替利珠单抗(1200mg /kg) +贝伐珠单抗(1.5 mg/kg)作为一线治疗。治疗两个疗程后CT示病灶后段明显生长，主门静脉肿瘤血栓(Vp4)，经肝右静脉侵犯右室，多发肺转移。此外，肝脏周围有明显的腹水，肺部发现新的病变，根据RECIST标准，提示病情进展。甲胎蛋白水平和PIVKA II水平也显著升高。 虽然当时考虑将阿替利珠单抗+贝伐珠单抗改为仑伐替尼，但在接下来的两周中PIVKA II水平的显著降低和AFP水平的适度降低促使患者继续接受原来的治疗，尽管疾病明显进展。 CT显示主病灶及转移灶直径逐渐减小，9个周期治疗后门静脉主瘤血栓、右心室侵犯、肺转移瘤均消失。主肝肿瘤明显缩小，现为小的低血管病变。患者仍在服用阿替利珠单抗加贝伐珠单抗，未发生任何重大不良事件。 病例讨论 ICI抗癌药物通过调节免疫功能发挥抗肿瘤作用，在疗效和副作用上都具有独特的优势。传统的抗癌药物在肿瘤生长到一定程度时被认为无效，但ICIs可能会在各种癌症患者中引发假性进展(肿瘤在缩小之前生长)。一项系统综述和荟萃分析报道，在接受ICIs的癌症患者的临床试验中，假性进展的总发生率为6.0%。然而，HCC假性进展并不多见。 这是第一例HCC假性进展伴有主门静脉和右心室侵犯，随后接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗的患者出现显著反应的报道。肿瘤进展非常早，最初诊断患者为超进展。然而，频繁的肿瘤标志物检查和CT检查对假性进展作出了正确的诊断。在临床实践中，很难区分真正的进展和假性进展，如果出现判断错误，有效的ICI治疗可能会中断，影响预后。目前迫切需要区分真实进展和假性进展的生物标志物。本例提示频繁评估肿瘤标志物，AFP和PIVKA II，可能有助于区分真实进展和假性进展。 假性进展的临床特征包括：尽管肿瘤生长在影像学上很明显，但总体状况或表现状态没有下降，肿瘤标志物水平没有恶化，组织活检显示免疫细胞持续浸润。然而，目前还没有达成共识。在本病例中，早期(治疗开始后两个月)观察到假性进展，并与肿瘤标志物水平升高相关。需要更多的病例来确定阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗HCC假性进展的特征。

HCC是一种恶性肿瘤，主要发生在由乙肝病毒(HBV)和丙肝病毒(HCV)等病毒引起的基础肝炎或肝硬化。肝癌的其他危险因素包括非病毒性肝硬化、男性、老年、饮酒、吸烟、肥胖、脂肪肝和糖尿病。抗病毒治疗的最新进展和对HBV和HCV的良好控制已经导致病毒性病因的HCC病例减少。另一方面，伴有非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的患者比例正在上升。 肝细胞癌目前有数十种药物/方案可用于全身治疗，但缺乏可靠的数据支持需要根据病因选择药物。在大多数试验中，只对HBV、HCV和非病毒病因进行亚组分析。非病毒性病因包括各种肝病，包括酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、自身免疫性肝炎等。 根据病因个别药物的治疗效果 01 索拉非尼 在一项III期安慰剂对照研究(SHARP试验)中，索拉非尼是第一种在HCC患者中显示延长生存期的药物。HBV病因患者总生存期(OS)的风险比[HR]为0.76(95%CI，0.38 1.50)， HCV病因患者总生存期(OS)的HR为0.50 (95%CI, 0.32 0.77)。HBV病因患者无进展生存期(PFS)的HR为1.03 (95%CI, 0.52 ~ 2.04)， HCV病因患者的HR为0.43 (95%CI, 0.25 ~ 0.73)。对以往III期研究的分析表明，索拉非尼对HCC合并HCV患者最有效。 02 仑伐替尼  一线仑伐替尼与索拉非尼在OS(主要终点)方面的非劣效性已在III期REFLECT试验中得到证实。OS对比索拉非尼的HR为0.92 (95%CI, 0.79-1.06)。亚组分析显示，HBV病因患者OS的HR为0.83 (95%CI, 0.68 1.02)， HCV病因患者OS的HR为0.91 (95%CI, 0.66 1.26)，酒精病因患者OS的HR为1.03 (95%CI, 0.47 2.28)。HBV病因组PFS的HR为0.62 (95%CI, 0.50 0.75)， HCV病因组PFS为0.78 (95%CI, 0.56 ~ 1.9)，酒精病因组PFS为0.27 (95%CI, 0.11 0.66)。对中国亚组的分析显示预后极好，表明仑伐替尼可能对乙肝相关HCC患者最有效。 03 阿替利珠单抗+贝伐珠单抗  在IMbrave 150的III期临床试验中，一线阿替利珠单抗加贝伐珠单抗优于索拉非尼。OS对比索拉非尼的HR为0.58 (95%CI, 0.42-0.79)。亚组分析显示，HBV病因患者OS的HR为0.58 (95%CI, 0.40-0.83)，HCV病因患者OS的HR为0.43 (95%CI, 0.25-0.73)，非病毒病因患者OS的HR为1.05 (95%CI, 0.68-1.63)。HBV病因组PFS的HRs为0.51 (95%CI, […]

阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（ATZ/BV）已被批准为晚期肝细胞癌的一线治疗。CTNNB1和TP53是最常见的肝癌伴随突变。具有CTNNB1突变的HCC的特征是体积小且分化良好的肿瘤。此外，CTNNB1突变在非T细胞炎症的肿瘤中也富集，这类肿瘤患者对免疫检查点抑制剂（ICI）的临床反应不佳。CTNNB1突变与阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗效果之间的关系值得关注，但仍有待阐明。 研究分析了33例接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗的患者的血浆样本。慢性肝损伤主要由HBV(3例)、HCV(8例)、酒精(3例)和其他(19例)引起。Child-Pugh分类为A5类(n = 18)， A6类(n = 15)。BCLC B期患者8例，C期患者25例。18例患者采用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗作为一线全身治疗方案。14例伴大血管侵犯(MVI)， 18例伴肝外扩散(EHS)。33例患者中有8例(24.2%)发现外显子CTNNB1至少有1个错义突变（MT），其他患者为野生型CTNNB1（WT）。 根据CTNNB1突变的存在或不存在来研究患者接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗后的反应和预后。WT和MT CTNNB1患者的客观缓解率(ORR)分别为8.0%(2/25)和12.5% (1/8)；疾病控制率(DCR)分别为68.0%(17/25)和87.5%(7/8)。总的来说，ORR和DCR没有显著差异。即使仅限于既往未接受全身化疗的患者，CTNNB1突变或未突变患者的ORR和DCR也无显著差异。 中位随访8.2个月，两组患者中位PFS无统计学差异(6.6个月vs. 7.6个月，p = 0.772)。同样，两组间的OS也未观察到统计学上的显著差异(中位:13.6个月vs. 12.3个月)。 总之，尽管该研究是基于有限的病例数，但CTNNB1突变患者的治疗反应和预后与未发生CTNNB1突变的患者相当。 在安全性方面，WT和MT型CTNNB1患者各有6例(75.0%)和19例(76.0%)出现不良反应（AEs）。WT组中5例患者(甲状腺功能减退、垂体功能减退)、MT组中3例患者(甲状腺功能亢进、1型糖尿病)怀疑存在免疫相关不良事件(irAEs)。 讨 论 COSMIC数据库显示，欧洲和美洲HCC患者中CTNNB1的突变率高于亚洲患者。此外，据报道CTNNB1突变与HCV相关的HCC相关。这可能也是CTNNB1突变检出率较以往报道较低的原因之一。 ICIs包括阿替利珠单抗是针对检查点分子的抑制性抗体，并重新激活抑制的免疫反应。然而，携带CTNNB1突变的肿瘤被称为非T细胞炎症肿瘤，这种肿瘤对ICI反应不良。贝伐珠单抗的靶点VEGF与血管内皮细胞上特异性表达的VEGFR2结合，VEGF不仅能促进血管内皮细胞的增殖和迁移，还能作用于多种免疫细胞，抑制肿瘤免疫。因此，本研究也评价了阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗对ICI单用无反应的CTNNB1突变肝癌患者的疗效。 研究结果显示，WT组和MT CTNNB1组之间没有观察到基于RECIST标准评估的治疗反应百分比的显著差异。与这些结果一致的是，PFS和OS均未观察到显著差异。总的来说，研究结果提示阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的治疗效果可能与CTNNB1突变的存在或不存在无关。需要对大量的患者进行进一步的分析，并进行较长的观察时间，才能建立可靠的证据。

肝细胞癌（HCC）现已被列为全球第三大癌症死亡原因，其发病率持续上升。尽管乙肝和丙型肝炎的管理有所改善，但人们越来越担心脂肪肝与肝硬化发展带来癌的发展，这将使全球病例的不断增加。 在2008年之前，没有任何系统性疗法能够改善晚期肝癌患者的总体生存率（OS）。   近年来由于新型疗法和各种治疗的适应证在迅速发展变化，治疗种类繁多（如图1），因此制定治疗HCC的标准方法及最佳组合比较困难。 （图1-全球范围内正在开展的III期试验） 近期一篇发表在Journal of Clinical Oncology期刊的研究Hepatocellular Carcinoma:Pick the Winner—Tyrosine Kinase Inhibitor Versus Immuno-oncology Agent–Based Combinations总结了近年来HCC的新进展。 研究概述了目前已批准和正在开发的晚期HCC治疗方案的安全性、有效性和基本原理，目标是为临床医生提供治疗方案上所需的背景知识，揭示了肝癌全身治疗的最佳选择。 HCC全身治疗进展 HCC全身治疗的适用于血管侵犯、肝外扩散、肿瘤局限于肝脏但在局部治疗（经动脉化疗栓塞，Y-90）后发生进展，肝脏中存在弥漫性和/或双叶肿瘤的患者。 在过去几年中，HCC的全身治疗选择发生了显著变化，从使用单药酪氨酸激酶抑制剂（TKI）到免疫治疗与单克隆抗体和TKI的组合。 截至今天，在中国已经获批的一线选择药物包括索拉非尼、仑伐替尼以及阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的联合治疗。 单药物治疗数据 先一起看看单药物治疗的临床研究数据，研究列举了一些重要的III期试验对肝癌的单药治疗进行的研究，如图2。 与一线试验类似，这些研究集中于Child-Pugh A肝病和ECOG 0或1的患者，但通常包括在一线环境中患有难治性疾病或仅对索拉非尼不耐受的患者。 （图2单药物治疗HCC试验数据） VEGF靶向/单克隆抗体和免疫治疗 单药的III期研究面临的挑战，以及靶向VEGF轴可能促进免疫反应的有利微环境的证据，为联合治疗铺平了道路。我们以其中一个有代表性的III期研究为例看看临床数据如何： ▌ 「T+A」组合——IMBrave150研究 IMBrave150是一项全球性III期、多中心、开放性研究，旨在评估接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗免疫联合靶向治疗（「T+A」方案）对比索拉非尼在既往未接受过系统性治疗的不可切除HCC患者中的作用。 在经过中位时长15.6个月的随访后，最新分析结果表明，「T+A」方案可降低死亡风险34%，中位总生存期（OS）达到19.2个月，优于索拉非尼。 其安全性也与此前单独用药已知安全性特征一致，未发现任何新的安全信号。 该方法已在中国进行的一项类似的III期研究（ORIENT-32）中得到验证，该研究比较了PD-1抗体信迪利单抗和贝伐单抗生物仿制药（IBI305）与索拉非尼的组合，得出了非常相似的结果。这项研究实现了晚期肝癌治疗的新突破，对中国广大患者而言具有里程碑式的重要意义。 VEGF靶向/多激酶抑制剂和免疫治疗 能增强免疫检查点抑制剂（ICI）活性的靶点，除了VEGF外，还有几个可能相关的激酶靶点，包括FGFR、TAM受体（酪氨酸3、AXL和Mer）、Ig酪氨酸激酶和EGF同源域（Ig酪氨酸激酶和EGF同源域）等等。 临床上开展了一系列VEGF靶向/多激酶抑制剂和免疫治疗组合相关试验。COSMIC-312是其中一个代表性的III期试验： ▌ “C+A”组合——COSMIC-312研究 COSMIC-312是一项随机、对照的全球多中心III期关键性临床试验，在全球多达200个地点招募了约840名患者。患者以大约2:1:1的比例随机分配至三组之一：卡博替尼联合阿替利珠单抗（C+A组）、索拉非尼（S组）或卡博替尼单药治疗。 中位随访13.6个月。相较于S组，C+A组的无进展生存期（PFS）有显著改善PFS。但目前，在OS和响应率低于预期。在鼓励早期数据的基础上，等待更多具有相似组合的数据。 IO-IO组合：PD-1/PD-L1和CTLA-4组合 鉴于CTLA-4和PD-1/PD-L1通路在适应性免疫调节中的不同，它们具有双重靶向性的基本原理，逆转CTLA-4和PD-1/PD-L1通路-4–诱导抑制早期T细胞活化；还能防止PD-1对T细胞衰竭的影响。 在HCC中，这种方法首次在CheckMate 040研究的三臂扩展中进行研究，此外还有CheckMate 9DW、Ⅲ期HIMALAYA研究等等。我们以Ⅲ期HIMALAYA研究为例看看临床数据如何： ▌ 独特双免疫——Ⅲ期HIMALAYA研究 创新性地使用单次高剂量替西木单抗（CTLA-1单抗）联合常规剂量度伐利尤单抗（PD-L1单抗），即STRIDE方案； 生存长拖尾：三年生存率较对照组提高50%，STRIDE方案和索拉非尼单药组分别为30.7%和20.2%； 安全高耐受：STRIDE方案组3或4级不良反应发生率较对照组降低30%，两组分别为25.8%和36.9%； 然而，这种组合并没有提高无进展生存期，而且这种组合的客观反应率似乎与单药德瓦鲁单抗没有显着差异。 肝癌治疗赢家 综合下来发现，根据客观缓解率、PFS和OS获益，阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的「T+A」组合是迄今为止报告的最有效的方案，也是晚期HCC中最活跃的获批方案。 尽管在这个快速变化的环境中仍然存在HCC全身治疗的研究空白，但研究将目前治疗的安全性和有效性的带给大家，帮助临床医生解决一些与现代晚期肝细胞癌治疗决策相关的重要问题。 […]