尽管肝癌的外科治疗(肝切除术和肝移植术)是肝癌病人获得长期生存最重要的手段，但许多患者肝癌术后仍然出现复发。据文献报道肝癌术后三年的复发率约为40~50%，而术后五年的复发率则高达60-70%。今天，来自中山大学肿瘤防治中心的顾仰葵教授向我们分享了一例肝癌术后十年复发的病例，多纳非尼联合方案仅4个疗程，患者的子病灶消失！ 专家简介 ” 患者基本情况 患者男性，53岁，既往有慢性乙肝史。2022年6月入院诊断为肝细胞癌术后复发（BCLC C期，CNLC IIIb期），Child-Pugh A级，ECOG 0分，乙型肝炎病毒携带者。 患者10年前体检时腹部超声提示肝内占位，考虑肝癌，进行肝癌切除术，病理提示肝细胞癌。术后规律服用拉米夫定抗病毒治疗，定期复查超声，未见肿瘤复发。半年前无明显诱因出现上腹部不适，伴有乏力、体重下降，于当地医院检查上腹部MRI显示：肝癌治疗后复发伴腹腔播散转移、淋巴结转移、双肺转移。 影像学检查 初诊胸部及上腹部增强CT显示：肝左叶巨大肿物，大小约220mm×122mm，考虑肝细胞癌；肝右叶多发子灶，病灶累及肝左静脉、下腔静脉；门脉左支癌栓形成；腹腔内大网膜区结节、肿块，考虑转移瘤；左肺上叶尖后段、右肺下叶前基底段实性结节，大者大小约为5mm×6mm，增强可见强化，考虑肺转移瘤。 实验室检查 多纳非尼治疗经过 2022年6月24日，患者接受FOXAI（mFOLFOX7）+多纳非尼200mg BID+卡瑞利珠200mg Q3W，四个疗程联合治疗后复查：肝左叶巨大肿物，大小约141mm×83mm，边缘残留肿瘤活性，较前缩小；肝右叶子灶消失；腹腔内大网膜区结节、肿块，较前明显缩小；肺内结节较前缩小。截止第五个疗程，患者有腹胀，肝酶升高，恶心等轻度不良反应，未发现SAE。目前患者处于第六个疗程的随访中。 治疗后实验室指标变化 治疗后影像学变化 胸部及上腹部增强CT 胸部增强CT 病例讨论 针对这一病例，我们邀请到了中山大学肿瘤防治中心陈敏山教授进行点评。 经动脉化疗栓塞术（TACE）是目前针对不能手术切除中晚期肝细胞癌患者的标准治疗，而肝动脉灌注化疗（HAIC）近年在晚期肝细胞癌治疗中取得重大进展，对于巨大肝癌或伴有血管癌栓的患者HAIC疗效优于传统的TACE治疗。当前，与单独使用HAIC相比，HAIC联合索拉非尼表现出显著的生存获益，但2年生存率仍然很低。 多纳非尼作为目前唯一单药优效于索拉非尼的系统性治疗药物，在其III期ZGDH3研究的结果显示：中位生存率多纳非尼 vs 索拉非尼为12.1 vs 10.3个月，并且多纳非尼与局部治疗联合在肝癌治疗领域也取得成效。一项多中心研究显示多纳非尼与抗PD-1单抗联合局部治疗在不能手术切除的肝细胞癌患者中，显示出较高的客观缓解率（客观缓解率:74.1%）且具有良好的耐受性。这项研究成果已经公布在今年的ASCO大会上，并将在近期的CSCO大会公布更新了的研究数据。这为多纳非尼与抗PD-1单抗相结合的联合治疗方案奠定了良好的基础。 本例患者接受联合治疗后影像学表现改善显著，肝内肿瘤明显缩小，肝右叶子灶消失；腹腔干造影显示血供明显减少，血管正常化。这或许受益于HAIC诱导肿瘤缺血和坏死，导致直接的抗肿瘤作用；同时，这可能与小分子激酶抑制剂多纳非尼防止因HAIC缺血缺氧上调血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子和血小板来源生长因子，进而抑制血管生成的抗肿瘤功能有关。另外，HAIC治疗仅能针对肝内肿瘤进行治疗，而腹腔播散转移、淋巴结转移、双肺转移均需要全身药物的作用，此病例的肝外病灶亦取得明显的疗效，此证明多纳非尼不但联合HAIC对肝内巨大肿瘤起到治疗作用，对HAIC治疗不到的肝外转移灶也同样起了有效的治疗作用。 此外，AFP是检测肝细胞癌最广泛使用的血清生物标志物，也是最准确的肿瘤标志物；而PIVKA-II诱导的凝血酶原是一种比AFP更敏感的肿瘤标志物。本例患者的高PIVKA-II水平预示着肿瘤侵袭性更强，复发、进展较早，预后较差。在接受联合治疗后患者AFP和PIVKA-II水平均显著下降，反映了联合治疗对该亚型HCC的益处。最后，本例患者在接受多纳非尼联合治疗后，整体安全性良好，截止治疗的第五个疗程，未发现严重不良事件，证实了三期临床研究中报道的低毒性。 专家简介 ”  

一项发表在European Journal of Cancer上的研究显示，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗和仑伐替尼在总生存期方面没有任何有意义的差异。尽管有一些迹象表明，NASH/NAFLD患者可能从仑伐替尼治疗中获益更多，而有病毒病因的患者可能从阿替利珠单抗加贝伐珠单抗中获益更多。 该分析包括1341名接受仑伐替尼治疗的患者和864名接受阿替利珠单抗加贝伐珠单抗的患者。IPTW调整后，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗与仑伐替尼HR 0.97相比没有显示出生存优势（p=0.739）。在病毒患者中，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗比仑伐替尼延长了OS（HR：0.76;p=0.024）。相反，仑伐替尼延长了NASH/NAFLD患者的OS（HR：1.88;p=0.014）。 “我们的研究没有发现阿替利珠单抗加贝伐珠单抗和来伐替尼之间有任何有意义的总体生存差异。虽然有一些提示NASH/NAFLD患者可能从来伐替尼治疗中获益更多，而病毒病因的患者可能从阿替利珠单抗加贝伐单抗获益更多，但未来需要大型前瞻性试验来更好地了解病因学在这些患者临床管理中的潜在作用。”研究者称。 研究方法 选择2015年5月至2022年4月，总体队列包括来自5个国家（意大利、德国、葡萄牙、日本和韩国）42个中心的人群，并收集数据进行回顾性分析。符合条件的患者根据国际指南进行了组织学或临床确诊，以前没有接受过全身治疗。共分析了2205例患者的数据：1341例接受仑伐替尼治疗，864例接受阿替利珠单抗加贝伐珠单抗治疗。 主要结果 IPTW调整后，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组的中位TTP为8.2个月(IQR: 3.6, 15.0)， 仑伐替尼组为6.3个月(IQR: 3.1, 12.3)，调整后的log-rank检验=0.001。在处理因中心效应而产生的方差后，最终HR为0.82 (95%CI: 0.64, 1.06;p = 0.117)。 阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组的中位OS为16.4个月(IQR: 8.2，未达到)，仑伐替尼组为15.8个月(IQR: 8.4, 44.0)。调整后的log-rank检验为=0.445。在对中心效果和接受的二线治疗进行调整后，这种差异导致阿替利珠单抗加贝伐珠单抗的HR为0.97 (95%CI: 0.80, 1.17;p = 0.739)。 亚组的主要结果在IPTW调整后的人群中，阿替利珠单抗与仑伐替尼相比延长了病毒患者（HR：0.73；95%CI：0.54、0.99；p=0.048；p=0.99）和BCLC-B患者（HR：0.85；95%CI：0.99；p=0.0ng/mL（HR：0.78；95%CI：0.64、0.94；p=0.014)的TTP 0.049）。当分析OS时，生存获益在病毒患者中发现阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（HR：0.76；95%CI：0.61,0.96；p=0.024）。相反，仑伐替尼延长了NASH/NAFLD患者的OS(HR：1.88; 95%CI: 1.16、3.01；p=0.014)。 安全性 在IPTW调整人群中，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗对大多数记录的AE提供了更好的安全性。尽管免疫相关毒性只影响这些患者(任何级别14.4%，3-4级3.2%)，但阿替利珠单抗加贝伐珠单抗始终与任何AE的降低相关(OR: 0.41;95%CI: 0.22, 0.77;p=0.009)和3-4级(OR: 0.43;95%CI: 0.26, 0.75;p = 0.005)。厌食症减少(OR: 0.53;95%CI: 0.31, 0.88;p=0.019)，特别是当等级为3-4时(OR: 0.32;95%CI: 0.13, 0.80;p = 0.018)。这也适用于任何级别的腹泻(OR: 0.37;95%CI: 0.22, 0.62;p=0.001)，当分级为3-4时(OR: 0.33;95%CI: […]

  一项回顾性研究对2018年11月至2022年2月在三家机构接受仑伐替尼二线治疗的中国不可切除肝癌患者进行了回顾性分析。结果证实了仑伐替尼作为索拉非尼或ICI联合抗血管生成抑制剂进展后的二线治疗的有效性和安全性。 近期LEAP-002的结果显示仑伐替尼/帕博利珠单抗与仑伐替尼之间没有任何差异。仑伐替尼/帕博利珠单抗的中位OS为21.2个月，但令人震惊的是，单药仑伐替尼的中位OS为19.0个月。在其他肿瘤中，例如肾细胞癌（RCC），尽管RCC可能比肝细胞癌（HCC）更具免疫原性，但仑伐替尼加帕博利珠单抗是当今的主要治疗方法之一。然而，在HCC中，没有显著的OS，甚至没有PFS优势。单独使用仑伐替尼如何能够获得如此漫长而良好的OS结果，无疑让人开始重新审视仑伐替尼的单药治疗。 “当前，对于未接受仑伐替尼一线治疗的患者，仑伐替尼作为二线治疗的疗效和安全性尚不清楚。本研究旨在研究仑伐替尼在接受索拉非尼或免疫检查点抑制剂（ICIs）联合抗血管生成抑制剂一线治疗的不可切除HCC患者中的疗效、安全性和潜在受益人。”研究者称。 该研究纳入了2018年11月至2022年2月在3家机构接受仑伐替尼单药治疗作为二线治疗的晚期肝癌患者。符合条件的患者必须至少有一个可测量的目标病变进行反应评估，ECOG表现状态评分为 0-2，BCLC B 或 C 分类，以及 Child-Pugh A 或 B 级。最终共有50例接受仑伐替尼二线治疗的晚期肝细胞癌患者参加了这项研究。研究主要终点是PFS。次要终点是OS、ORR（客观缓解率）、DCR（疾病控制率）和安全性。   仑伐替尼二线治疗的疗效 开始使用仑伐替尼后的中位观察期为6.3（5.5-8.0）个月。仑伐替尼的中位治疗持续时间为4.5个月（95%CI，4.0-5.0）。根据mRECIST，没有患者患有CR，9例患者（18.0%）患有PR，28例患者（56.0%）患有SD，13例患者（26.0%）患有PD。客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为18.0%和74.0%。反应持续时间（DoR）为6.0个月。中位PFS为5.0个月（95%CI，4.5-6.5个月）。中位OS为8.5个月（95%CI，7.5-10.5个月）。 一线治疗的疗效及其对二线仑伐替尼的影响 索拉非尼被用作30例患者的一线治疗。既往有7例PR患者转索拉非尼，均达到SD。在14例对索拉非尼有反应的SD患者中，3例（21.4%）对仑伐替尼进行了PR，5例（35.7%）保持SD。在9例使用索拉非尼PD的患者中，没有一例达到仑伐替尼的CR/PR，3例（33.3%）为SD。ICIs联合抗血管生成抑制剂作为20例患者的一线治疗。在9例对ICIs联合抗血管生成抑制剂有反应的CR/PR患者中，2例（22.2%）对仑伐替尼进行了PR，7例（77.8%）保持SD。在11例对ICIs联合抗血管生成抑制剂有反应的SD患者中，4例（36.4%）达到PR，6例（54.5%）SD。 仑伐替尼二线治疗的DCR在接受ICI联合抗血管生成抑制剂作为一线治疗的患者中为95.0%，显著高于接受索拉非尼的患者的60.0%（p=0.006）。在一线治疗达到CR/PR的患者中，仑伐替尼二线治疗的DCR为100.0%，显著高于SD和PD患者。疗效也因进展期而异。在一线治疗的PFS≥6个月患者中，DCR为84.0%，显著高于PFS患者的60.0%<6个月（p=0.024）。ORR没有观察到统计学差异。 仑伐替尼作为二线治疗的安全性 治疗相关不良事件（TRAEs）是可以接受的，没有发生毒性相关的死亡事件。腹泻（所有等级，36.0%）和手足皮肤反应（所有等级，26.0%）事件是仑伐替尼最常见的毒性。大多数不良事件为1-2级，并且是可逆的。3/4级不良事件发生在12例患者（24.0%）中，主要与手足皮肤反应有关（10.0%），10例患者使用仑伐替尼剂量减少。两次毒性相关的治疗中断分别归因于3级手足皮肤反应和4级蛋白尿。所有不良事件均通过适当的措施得到解决，大多数病例在药物治疗后是可逆的。 参考文献： Qin H-n, Ning Z, Sun R, Jin C-x, Guo X, Wang A-m and Liu J-w (2022) Lenvatinib as second-line treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: A retrospective analysis. Front. Oncol. […]

HCC 起病隐匿，约80% 的HCC 患者确诊时已是晚期。尽管索拉非尼和仑伐替尼被批准作为晚期HCC 的一线治疗药物，但这些患者的生存率仍然很低。近年来，ICIs出现改变了晚期HCC 全身治疗的格局，单药ORR仅为20%以下，联合治疗A+T也只有27.3%，目前仍不能识别哪些患者对PD-1治疗有效。 AFP和PIVKA-II（维生素k缺乏或拮抗剂-2诱导蛋白，又称异常凝血酶原）是HCC常见的预后生物标志物，既往有研究证实其与肿瘤负荷呈正相关。同时，在接受TACE治疗的肝癌患者研究中证实，虽然AFP与PIVKA-II的血清水平无显著相关性，但两者均能反映HCC患者的肿瘤负荷，AFP 和 PIVKA-II 在 TACE 治疗3 个月后降低 > 50% 的患者比未接受 TACE 治疗的患者预后更好。然而，AFP 和 PIVKA-II 在PD-1治疗的患者的预测作用上不清楚，所以临床专家不能及时发现PD-1治疗耐药患者，并做换药方案调整。 近期，中山大学肿瘤防治中心的专家们对此进行探索并评估AFP 和 PIVKA-II的早期降低对接受抗 PD-1 治疗 HCC 患者的预测作用。主要终点为 ORR、PFS、OS，数据发表在BMC Cancer。 研究回顾性分析2018年1月1日至2019年12月31日在中山大学肿瘤防治中心至少接接受过一种抗PD-1治疗的619名HCC患者。研究排除了抗PD-1治疗前无基线影像学记录的患者、抗PD-1治疗前无基线AFP 或PIVKA-II 的患者、 抗PD-1治疗后无随访影像学或肿瘤标志物记录、基线AFP 或PIVKA-II 水平没有升高的患者和服用抗凝剂的患者，最终研究确定纳入患者235名。 研究结果 （1）患者随访：患者首次给予抗PD-1 治疗的前 7 天内需测量 AFP 和 PIVKA-II 的血清水平。为了评估免疫治疗后AFP 和PIVKA-II 水平的变化，研究在抗PD-1 治疗 6 ± 1 w 后进一步收集AFP 和PIVKA-II 数据。 在治疗期间，患者每6-8 w […]

“肝脏疾病容易跟胃癌、胃病、胆囊结石、胆囊炎等疾病混淆。”浙江省肿瘤医院党委委员、副院长邵国良在11月17日至20日举办的2022中国肿瘤学大会期间，接受人民日报健康客户端采访时建议，肝癌高危人群需每半年检查血甲胎蛋白（AFP）、肝脏B超以及时发现早期肝癌。   本届大会由中国抗癌协会主办，浙江省肿瘤医院、浙江省抗癌协会、浙江省癌症基金会、中国整合医学发展战略研究院承办，以“肿瘤防治，赢在整合”为主题，聚焦肿瘤整合医疗、精准医学、转化医学等前沿观点。   浙江省肿瘤医院党委委员、副院长邵国良   在我国，肝癌发现时大多是晚期了，邵国良认为，其首要原因在于80%以上的肝癌患者其实都有乙肝病史。肝癌和乙肝、丙肝等引起的肝硬化有关，如果不及时控制、定期体检，最终很大概率会发展为肝癌。   “此外，患有乙肝的部分人群往往会存在一些传播乙肝的社会活动，比如群居、输血等，这些人的卫生习惯通常不太好，特别是在广大的农村地区，医疗条件相对缺乏，也没有进行随访和体检，发现的时候往往比较晚。”他说。   邵国良还表示，肝脏疾病早起通常没有症状，等到有症状、不舒服的时候到医院检查，已经是中晚期了。“假如有了腹部不适、胃口差、隐痛，也会以为自己得了胆囊炎或胃炎，而没有引起重视。”他谈到。   对此邵国良建议，日常体检需要检查肿瘤标志物甲胎蛋白检测，甲胎蛋白是原发性肝癌、卵巢癌等疾病的肿瘤指标，可以协助诊断原发性肝癌，多数原发性肝癌患者可伴有甲胎蛋白升高，另外就是做超声检查，因为有20%的肝癌是没有甲胎蛋白增高的，比较容易忽视。   邵国良介绍，人工智能的发展改变了很多医学行为的方式，特别是在肿瘤筛查中。“我们建立了登记平台、招募平台、数字化影像平台以及数据管理平台。”“数字化平台的建设实现了省、市、县、区的4级联动，在统一平台上实现数字登记，大大提高筛查的效率，特别是节省了很多人力成本。”   此外，培训了大批基层医护和筛查人员，包括疾控中心以及社区的服务人员，通过AI培训整合在一起，进行智能化的肿瘤筛查。通过大规模的筛查发现早期病人并进行早期干预，在提升患者预后的同时，节省医疗费用。   责编：毛圆圆 校对：呼梦瑶

一篇发表在scientific reports上的研究评估了≤2 cm肿瘤（Ia期）肝细胞癌 （HCC） 患者的婚姻状况对预后的影响。结果显示，对于Ia期HCC患者，积极的婚姻状况与更好的OS独立相关。 肝细胞癌（HCC）的主要危险因素，包括酒精性/非酒精性脂肪性肝病以及慢性HCV/HBV感染。得益于早期发现和及时治疗，过去三十年间HCC的总生存率（OS）略有增加。此外，根治性手术切除，包括肝移植或局部消融，用于治疗早期肝细胞癌做出了巨大贡献。 在攻克疾病相关的指标中，婚姻状况长期以来一直被探索为各种肿瘤的重要预后变量。2013年，Aizer等人通过SEER计划研究了美国癌症相关死亡的10个主要因素的婚姻状况对临床结果的影响。他们的结果表明，已婚患者比未婚患者（包括离婚/分居、丧偶和单身）表现出接受确定性治疗的可能性更大（P<0.01）和显着的生存获益（P<0.01），尤其是肝细胞癌与肝内胆管癌。然而，在意大利进行的另一项大样本回顾性分析中，未婚患者患肝癌的风险降低。同样，对于接受手术切除的分化不良或间变性肝癌患者，2019 年的 SEER 报告表明，婚姻状况对生存结果没有显着益处。 “考虑到肿瘤≤2cm（Ia期）的HCC患者可以享有长期生存，以及Ia期HCC与婚姻状况之间未知的相关性，我们从SEER数据库中提取并分析了数据，以进一步评估在这种情况下婚姻状况对生存状态的影响。”文章主要研究者指出。 研究方法 这项回顾性研究从SEER 数据库中获得了2004年至2016年确诊肝癌的88，559例患者的数据。纳入标准如下：（1）组织病理学诊断为肝细胞癌的患者;（2）小于2cm无淋巴结转移的肿瘤;（3）在诊断为肝细胞癌时，患者必须不小于18岁。以下是一些主要的排除标准：（1）其他癌症或转移性疾病的患者记录，HCC不是第一个诊断出的癌症，以及（2）生存时间少于1个月或有未追踪数据的HCC患者。 本研究的主要终点为OS以及CSS（特定原因生存期）。OS定义为HCC诊断日与死亡日或数据库中记录的最终随访之间的持续时间；CSS（特定原因生存期）被描述为从初步诊断之日到HCC死亡点或计划中记录的最终随访日期之间的持续时间，以先到者为准。 生存结果 5年期和10年期OS率分别为58.2%（95%CI，0.560-0.604）和45.8%（95%CI，0.431-0.485），中位OS时间为96.0个月（95%CI，82.920-109.080）。在2，446名HCC患者中，326例患者死于HCC-NDSD，例如其他传染病和寄生虫病，包括HIV（n = 122），其他死因（n = 39）和心脏疾病（n = 38），占总数的61.0%。表1显示了因HCC-DSD和HCC-NDSD而死亡的HCC患者的基线特征。5年和10年的CSS速率分别为69.1%（95%CI，0.669-0.713）和60.6%（95%CI，0.577-0.635），在分析时CSS时间中位数尚未达到（图2B）。在已婚患者中，OS持续时间的中位为130.0±7.7个月（95%CI，114.961-145.039），在分类为未婚和其他的患者中，OS持续时间的中位持续时间为65.0±5.6个月（95%CI，53.951-76.049）。 Fine-Gray回归分析 使用Fine-Gray检验的单变量分析表明，诊断时的年龄（P < 0.001）、性别（P = 0.004）、婚姻状况（P < 0.001），主要部位手术（P < 0.001）、肿瘤分化（P < 0.001）和CT（P < 0.001）显著影响Ia期HCC患者的预后。 根据Fine Gray回归模型的结果，诊断时的年龄、婚姻状况、肿瘤分化，手术切除主要部位和CT治疗均作为预后指标，以独立方式与OS显著相关。此外，NDSD的多变量分析还表明婚姻状况是与NDSD相关的独立因素。 Cox回归分析 根据Cox回归分析的结果，四个临床病理特征，即诊断时的年龄、性别、肿瘤分化、婚姻状况和一个治疗相关参数与OS显著相关。多变量分析记录的结果表明，诊断时的显著协变量是年龄、婚姻状况、肿瘤分化和手术切除主要部位。Fine Gray回归模型和Cox回归模型均表明婚姻状况独立地作为OS的预后指标。 研究者总结道：“我们评估了2004年至2016年间婚姻状况对SEER数据库中登记的＜2 cm HCC肿瘤患者OS结局的影响 。通过两种不同回归模型的比较，积极的婚姻状况可以独立地作为更好OS结局的预后指标。我们的结果与早期支持Ia期HCC患者结婚益处的主要研究一致。在用潜在的药物治疗局部疾病时，应向婚姻状况不佳的人群提供额外的干预措施，包括但不限于家庭和社会支持。” 参考文献： Chen, F., Wu, Y., Xu, H. et al. Impact of marital status on overall survival in patients with early-stage hepatocellular carcinoma. Sci Rep 12, 19923 […]

MAIA Biotechnology是一家开发癌症靶向免疫疗法的生物制药公司，该公司于11月15日宣布了旗下主要候选药物THIO在肝细胞癌（HCC）体外和体内模型中的临床前研究结果。MAIA在11月8日至12日在波士顿举行的第37届癌症免疫治疗学会（SITC）年会上展示了这些数据。 “除了观察THIO治疗后没有复发的完全反应外，我们还确认了免疫记忆，这意味着当受到更多癌细胞涌入的挑战时，身体能够自主地靶向癌细胞。”研究者称。 THIO是一种首创的端粒靶向药物，可以增强目前基于免疫检查点抑制剂的HCC治疗的整体疗效。4月，MAIA获得了美国食品和药物管理局（FDA）的孤儿药认定，用于治疗HCC。在研究之前，研究人员假设端粒靶向剂可能对HCC有效。该研究使用端粒酶阳性HCC细胞在体外评估了THIO和第二代类似物的活性，并使用侵袭性HCC的同系小鼠模型在体内评估了活性。 研究发现，THIO能够接杀死癌细胞，途径是通过诱导复制应激，然后在端粒酶重新激活的HCC细胞中细胞周期停滞和凋亡。 此外，还能刺激抗肿瘤免疫反应，通过激活与先天性和适应性免疫相关的途径，并改变了侵袭性HCC同系小鼠模型中的免疫抑制肿瘤微环境。增强对免疫治疗检查点抑制剂的反应，在一些HCC模型系统中产生完全反应，没有剂量限制性毒性。 “除了观察THIO治疗后没有复发的完全反应外，我们还确定了免疫记忆，这意味着当受到更多癌细胞涌入的挑战时，身体能够自主靶向癌细胞，”MAIA董事长兼首席执行官Vlad Vitoc博士说，“我们对这组最新数据感到兴奋，因为所有用THIO治疗的模型都表现出疗效。肝癌病例的预计增长表明，全球对有效HCC疗法的医疗需求日益未得到满足，这一最新数据重申了我们对THIO解决这一问题的潜力的信念。我们还坚信，美国FDA对HCC的THIO孤儿药认定进一步验证了我们的数据质量，我们期待继续其临床开发。 关于第37届SITC年会 SITC 37届提供了一个多学科的教育和互动环境，通过结合基础研究与应用癌症免疫疗法的策略来改善当前和未来癌症患者的预后。年会包括各领域专家的前沿研究报告、口头和海报摘要报告以及结构化和非正式讨论的大量机会，包含重要的交流机会。 关于THIO 6-THIO-2′-脱氧鸟苷（THIO）是一种端粒酶底物前体核苷类似物，容易通过端粒酶掺入新合成的端粒中。作为一种端粒靶向剂THIO的功效不依赖于端粒长度的逐渐缩短。与其他直接端粒酶抑制剂相比，THIO导致DNA损伤优先定位在端粒中，从而迅速导致端粒酶阳性肿瘤细胞中的细胞死亡，但不会导致端粒酶无活性的正常细胞死亡。目前正在临床开发中，用于评估其在非小细胞肺癌(NSCLC)中的活性，与cemiplimab (Libtayo®)连续给药，cemiplimab是一种由Regeneron开发的PD-1抑制剂。端粒在癌细胞的存活和对当前疗法的抵抗中起着至关重要的作用。THIO正被开发为非小细胞肺癌的二线或更后现的治疗，用于进展超过现有检查点抑制剂的标准治疗方案的患者。

肝癌靶向和免疫治疗药物正在从根本上颠覆晚期肝细胞癌（HCC）治疗理念和临床实践，而2018年正是这场革命的原点。 在这一年，我国国家药品监督局批准了首个多激酶抑制剂仑伐替尼在中国上市，用于无法切除的肝细胞肝癌（HCC）的一线治疗。 在当时，该适应证的获批打破了无法切除的HCC的一线系统治疗10年无新药获批的局面，因此具有划时代的意义。然而，仑伐替尼对于推动我国HCC治疗的真正意义在四年后的今天才浮出水面。 随着仑伐替尼于2021年正式进入国家医保报销目录，仑伐替尼的临床可及性得到提升，逐渐成为中晚期HCC系统治疗的“中流砥柱”，并在随机对照研究（RCT）和真实世界研究（RWS）中显示出巨大的潜力。 不仅如此，在肝癌综合治疗成为中晚期肝癌的主流策略时代，仑伐替尼或以仑伐替尼为基础的系统治疗方案与外科手术、介入、放疗等局部治疗有机结合在不可切除HCC治疗领域发出“轰鸣声”，加速推动肝癌治疗的“乾坤大挪移”，让治愈曾经的“癌症之王”成为可能。 进入2021年，多个仑伐替尼仿制药在国内获批，而且在2022年，多个仿制药进入“集采”， 让中国肝癌患者有望获得低价仑伐替尼治疗的同时，有了更多个性化的选择，提升了肿瘤药物的可及性。 通过证明与原研药具有生物等效性而进入国内临床应用的仑伐替尼仿制药，是否与原研药临床等效？仿制药能否与原研药一起夯实仑伐替尼在中晚期HCC治疗中的基石地位？能否让恶性化程度极高的不可切除HCC转化为可切除HCC，从而为患者带来更长生存的机会？ 在第25届中国临床肿瘤学会（CSCO）年会期间，本平台采访了北京大学肿瘤医院肝胆胰外科主任郝纯毅教授，在回顾原研仑伐替尼推动HCC治疗历程的同时，探讨仑伐替尼仿制药为国内高速发展肝癌综合治疗带来的挑战。 单药治疗的疗效“天花板” 2018年，《柳叶刀》刊登仑伐替尼头对头对比索拉非尼一线治疗不可切除HCC的III期临床研究（REFLECT研究）结果，仑伐替尼治疗组的总生存(OS）非劣于索拉非尼，而在无进展生存期（PFS） 、疾病进展时间（TTP） 、客观缓解率（ORR）等方面均显著优于索拉非尼。 而且，仑伐替尼对中国肝癌患者、乙型肝炎病毒（HBV）相关肝癌的有效性明显优于索拉非尼， ORR， PFS， TTP 以及 OS 分别是索拉非尼的 2.6 倍、2.6 倍、3.0 倍和 1.5 倍，提示仑伐替尼更适合中国肝癌患者。 图1 REFLECT研究结果 “相比索拉非尼8.3%的ORR，仑伐替尼21.5%的ORR是一个巨大的飞跃，而且还优于PD-1免疫检查点抑制剂单药治疗HCC的ORR”，郝纯毅教授认为。 今年欧洲肿瘤内科学（ESMO）大会公布最终分析结果的LEAP-002研究结果再次验证了原研仑伐替尼的疗效，并刷新单药一线治疗不可切除HCC的疗效和生存获益的记录。该研究结果显示，仑伐替尼治疗组的中位OS达到19.0个月，是目前单药一线治疗不可切除HCC最长的中位OS；而34.1%的ORR (mRECIST by BICR）也刷新了单药治疗的有效率数据。 “REFLECT和LEAP-002这两个III期临床研究为原研仑伐替尼单药一线治疗不可切除HCC带来了高级别的循证医学证据，为临床实践带来了可信的依据”。 当前PD-L1免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗和PD-1免疫检查点抑制剂信迪利单抗分别基于IMbrave 150和ORIENT-32这两个III期研究结果在国内获批联合抗血管生成药物贝伐珠单抗一线治疗不可切除晚期HCC。而就在今年10月，基于III期临床研究HIMALAYA的阳性结果，首个PD-L1联合CTLA-4抑制剂一线治疗不可切除HCC也在美国获批。 郝纯毅教授指出，在临床实践中的一个用药原则就是在临床等效的前提下， 能用一个药解决的问题就不考虑用两个药，因为多一个药物势必增加不良反应。 高ORR, 低PD的魅力 对于能实现R0切除的肝癌患者而言，让肝胆外科医生们“躁动”的则是以仑伐替尼为基石的多种治疗方案和选择。 “因为这意味着那些从外科学和/或肿瘤生物学角度不可切除的HCC，在经过药物治疗或药物联合局部治疗后，可成为潜在的可切除HCC，而手术切除仍然是当前最有可能为HCC带来长期生存的手段”，郝纯毅教授指出，“以原研仑伐替尼为基石的方案和选择的高ORR和低疾病进展（PD）已经为肝癌转化治疗的临床实践带来了突破口”。 据郝纯毅教授介绍，较高的ORR意味着更强的抗肿瘤活性，可以让更多患者获得降期/缩瘤，而较低的PD意味着治疗失败率低，从而避免让临界可切除患者失去手术机会。 “另外, 原研仑伐替尼起效快，可以快速缩瘤，这对于恶性化程度高，进展快的晚期HCC的治疗至关重要”，郝纯毅教授认为。 郝纯毅教授表示，当一个不可切除HCC系统治疗药物方案能带来40%的ORR，且还有一部分人群可以获得完全缓解（CR）时， 肝胆外科医生不为之震动是不可能的，因为这意味着系统治疗方案与经肝动脉化疗栓塞术（TACE）, 肝动脉灌注化疗（HAIC），放疗等局部治疗手段的结合可能带来更高的ORR，更低的PD，从而提高转化率和R0切除率。 事实正如郝纯毅教授所述，基于原研仑伐替尼的系统治疗方案，HAIC、TACE等介入治疗，正迅速在中晚期肝癌治疗中得到运用，无论是在临床研究、转化研究还是临床实践中，而且这场爆发的原点就在中国。 诸多研究结果显示，以原研仑伐替尼为核心的综合治疗可以带来更高的抗肿瘤疗效，未来有望在降期转化治疗中发挥重要作用。 对于仿制药的挑战 原研仑伐替尼在国内的专利于2021年10月到期，在此前后，国内已经有5款仑伐替尼仿制药获批上市。仿制药的主要的特点就是无需开展系统的、大规模临床研究来证明自己的临床疗效，因此它们可以比较快速的获批进入临床应用。 不同国家和地区的行政监管部门对仿制药的审批不尽一样。在我国，监管机构对仿制药最主要的要求是证明与原研药的生物等效性。 “ 证明生物等效性比较简单，然而，临床医生所关注的却是临床疗效和安全性的等效性，即用于治疗病人，仿制药的疗效，生存获益和安全性必须和原研药一致，或者基本相似”，郝纯毅教授强调，“尤其是治疗晚期肝癌这种恶性化程度极高的肿瘤药物必须证明这一点，因为晚期患者的生命时间窗很短，因此，能够适用有效药物的窗口就很窄；所以我们必须依赖有高效，低毒，快速起效，肿瘤缓解深度比较高的药物，容不得半点疑问！ ” […]

  11月9日，靶向治疗肝细胞癌（HCC）的新一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）多纳非尼以口头报告的形式亮相2022 CSCO学术年会，受到了广泛关注。口头报告分别基于两项临床研究数据（NCT04418401、NCT04605185 ）。结果显示多纳非尼分别在HCC术后高危复发患者以及不可切除HCC（uHCC）患者中产生了令人鼓舞的反应和良好的安全性。 【口头报告题目】 多纳非尼联合抗PD-1单克隆抗体辅助治疗肝细胞癌术后高危复发患者临床研究数据更新 【汇报专家】 陈怡文 浙江大学医学院附属第一医院 该报告基于一项单中心、开放、单臂、探索性研究（NCT04418401）。研究旨在评价多纳非尼联合抗PD-1单抗辅助治疗HCC术后高危复发患者的有效性和安全性。根据CSCO会议上发表的结果，多纳非尼联合抗PD-1单克隆抗体（PD-1单抗）辅助治疗HCC术后高危复发患者，有着较高的1年无复发生存率以及较好的安全性。 ”多纳非尼联合特瑞普利单抗用于术后高危复发HCC的辅助治疗，有较高的1年无复发生存率。并且多纳非尼联合特瑞普利单抗耐受性良好，安全性特征与既往研究一致“。研究者在会议报告中指出。 当前，手术切除仍然是肝细胞癌（HCC）最有效的治疗手段之一，而是否复发是影响患者长期预后的主要因素。高危复发患者术后第1年是复发最集中的高峰期：若未采取干预手段，术后第1年的累积复发率约为50%。目前仍然缺乏术后辅助治疗的标准方案。多种治疗手段的应用策略均在积极探索中，总体效果尚未十分令人满意。 试验方法 本次探索性研究中，研究人员着手评估多纳非尼联合抗PD-1单克隆抗体（PD-1单抗）辅助治疗HCC术后高危复发患者的有效性和安全性。 要符合入组资格，患者必须符合以下高危复发因素：微血管侵犯（MVI），卫星灶，病灶＞3个，癌栓侵犯肝段门静脉分支或门静脉左或右分支。并且患者需要入组前4~8周接受肝癌根治性切除术，术后≥4周的影像学检查确认无复发转移，Child-Pugh A级，ECOG PS 0~1分等。 研究参与者将接受最长6个月的多纳非尼联合PD-1单抗辅助治疗。本次主要研究终点为1年累积无复发生存率（RFSR）；次要终点包括：无复发生存期（RFS）、总生存期（OS）和安全性等。 患者基线特征 从2020年6月12日至2022年6月10日，共入组19例患者。患者基线特征如图所示。肝癌根治术至入组的中位时长为1.3月（IQR，1.2-1.4）。17例（89.5%）患者为BCLC A期， 2例（10.5%）为BCLC B期。最常见的高危复发因素是MVI（17例[89.5%]；M1-14例，M2-3例），其次是卫星灶（4例）和病灶＞3个（2例，病灶数均为4；其余患者的病灶数均为1）。肿瘤最大直径中位值为3.5 cm（IQR，2.6-6.2），11例（57.9%）肿瘤直径＜5 cm，7例（36.8%）肿瘤直径为5~10 cm，1例（5.3%）肿瘤直径≥10 cm。 结果 截止数据收集时，7例（36.8%）完成辅助治疗，4例（21.1%）仍在辅助治疗阶段，8例（42.1%）提前终止治疗，提前终止的原因包括HCC复发和不良事件等。中位随访时间为5.7个月（IQR，2.7-14），中位治疗时间为3.3个月（IOR，2.9-5.9）。 在19例患者中，ITT人群的1年RFSR为80%（90%CI，56.1%-91.7%），FAS人群的1年RFSR为83.3%（90%CI，55.7%-94.5%）。ITT和FAS人群的中位RFS均未达到。无患者死亡报道。18例（94.7%）患者发生与联合治疗相关的不良事件（TRAE），其中10例（52.6%）发生3级TRAE，无4级或5级TRAE。最常见的不良事件包括丙氨酸氨基转移酶升高和天门冬氨酸氨基转移酶升高（各8例，42.1%），白细胞计数降低（7例，36.8%），皮疹、掌跖红肿综合征和中性粒细胞计数降低（各6例，31.6%）。 【口头报告题目】 甲苯磺酸多纳非尼片、抗PD-1单抗联合经动脉化疗栓塞治疗（TACE）用于不可切除的肝细胞癌（uHCC） 【汇报专家】 古善智 湖南省肿瘤医院 这是一项开放、多中心临床研究（NCT04605185），旨在考察多纳非尼、PD-1单抗联合经动脉化疗栓塞治疗（TACE）治疗不可切除的肝细胞癌的疗效。根据CSCO会议上公布的数据，多纳非尼与抗PD-1单抗联合TACE在不能手术切除的肝细胞癌（uHCC）患者中，显示出较高的客观缓解率且并具有良好的耐受性。 研究者称：”这是一项阳性的临床研究，报告了小分子TKI药物多纳非尼与免疫药物联合TACE对不可切除的HCC显示出较高的客观缓解率；与单用介入治疗或药物治疗相比，联合治疗并未提示新的安全性风险，具有良好的耐受性。“ 试验方法 在这项临床试验中，符合条件的患者受试人群为年龄18-75岁，Child-Pugh评分A级，无大血管侵犯（VP3-4）且无肝外转移的uHCC患者。探索3个剂量多纳非尼（100 mg Qd；150 mg Qd；100 mg Bid）+固定剂量的PD-1单抗，联合TACE用于治疗uHCC。 研究分为剂量递增阶段和扩展阶段。主要终点为联合用药的耐受性；次要终点为mRECIST标准评价的客观肿瘤缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）等。 患者基线特征 自2021年1月至2022年4月，共31例受试者入组本项研究。患者基线特征如图所示。 中位年龄58岁（41-74）；男性28例，女性3例；BCLC A期7例， B期20例， C期4例；合并HBV病史27例（87%）。基线靶病灶总径中位数80.8 mm（范围 22.5-171.9 […]

  根据AASLD会议期间两篇关于肝细胞癌的LBA报告显示，y90放射栓塞联合免疫疗法局部晚期患者中表现出令人鼓舞的疗效和良好的耐受性；然而，对于治愈性肝切除术后肝癌复发高危患者，ICIs疗法的有效性有待证实。 2022年美国肝病研究学会年会于11月4日至8日在美国华盛顿特区举行。本次会议的使命是推进和传播肝脏病学的科学和实践，并促进肝脏健康和高质量的患者护理。LBA即Late Breaking Abstract，为延迟公布的摘要，因被冠以LBA编号的摘要均为较为重磅的研究，所以事先要进行保密，具体内容直到会议前夕才正式公布。 1 y90放射栓塞+度伐利尤单治疗晚期HCC显示益处 这是一项1/2a期研究，旨在评估钇-90玻璃微球放射栓塞(y90放射栓塞)+ 度伐利尤单抗联合治疗局部晚期不可切除肝癌的安全性和初步疗效(NCT04124991)。主要终点为mRECIST评估的进展时间(TTP)。次要终点包括mRECIST评估的OS和客观缓解率ORR，以及意向治疗人群中的安全性。 在入选的24例患者中，所有患者均接受y90放射栓塞治疗，23例患者接受至少一剂度伐利尤单抗治疗。中位随访时间为19.0个月(IQR为5.8-22.5个月)。TTP中位数为15.2个月。未达到中位OS, 12个月OS率为60.9% (95% CI, 38.3-77.4)。7例(30.4%)患者完全缓解，13例(56.5%)患者部分缓解;ORR为87.0% (95% CI为66.4 ~ 97.2)。11例(47.8%)患者所有靶病变动脉强化消失。24例患者中有8例(33%)发生了不同级别的治疗相关不良事件。最常见的任何级别治疗相关不良事件是高钾血症(8%)。1例(4%)患者出现3级治疗相关不良事件(中性粒细胞减少)。无患者发生与治疗相关的严重不良事件。 本研究入组患者需要符合Child-Pugh A的局部晚期HCC患者，且BCLC B期或无肝外转移的BCLC C期。患者接受y90放射栓塞后，在y90放射栓塞后7-14天静脉注射度伐利尤单抗 1500 mg，此后每4周静脉注射一次。在入选的24例患者中，所有患者均接受y90放射栓塞治疗，23例患者接受至少一剂度伐利尤单抗治疗。中位随访时间为19.0个月(IQR为5.8-22.5个月)。 2 切除术后ICIs辅助治疗效果有待证实 这项前瞻性队列研究旨在评估辅助免疫检查点抑制剂(ICIs)联合或不联合酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)对术后复发高危HCC患者的安全性和有效性（NCT05221398）。主要终点为无复发生存期(RFS)。 在可评估的患者中，接受辅助治疗的患者的中位RFS比未接受辅助治疗的患者长(21.2个月 vs. 14.5个月)。辅助ICIs患者的RFS趋势高于对照组患者，但无统计学意义，PSM前(P=0.135)和PSM后(P=0.054)。亚组分析显示，有或无TKIs的辅助ICIs患者有相似的RFS。 该研究纳入肝切除术后肝癌复发高危患者。通过影像学检查，确定治愈性肝切除术两个月后无复发。 2019年3月至2022年3月，82例(15.8%)患者接受了辅助ICIs (n= 32)或不接受TKIs (n= 50)，而其他436例(84.2%)患者未接受辅助治疗。中位年龄分别为50岁(29 – 74岁)和54岁(23 – 82岁)。ICIs包括卡瑞利珠单抗 (n= 20)，替雷利珠单抗(n= 24)， 特瑞普利单抗 (n= 17)和信迪利单抗 (n= 21)。TKIs包括仑伐替尼 (n= 13)， 索拉非尼(n= 7)和阿帕替尼 (n= 12)。中位随访24.2个月(范围2.78至43.46个月)，281例(54.2%)复发事件发生(ICIs单药治疗组21例(42.0%)，ICIs + […]

最近一篇公开发表的研究报道了一例罕见病例，一晚期肝细胞癌患者，其一线仑伐替尼（LEN）和二线阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（Atezo-Bev）治疗均失败，之后却成功地通过LEN再次治疗和TACE实现了完全缓解。   研究者称：“据我们所知，尚无关于同一患者在Atezo-Bev失败后进行LEN治疗并且再次产生反应的报告。该患者在免疫治疗和引入分子靶向药物之前对TACE的反应较差，但在LEN再激发后对选择性TACE表现出良好的反应。我们的研究结果表明，随着免疫治疗的进步，有必要重新考虑分子靶向药物和TACE的使用。” 患者治疗经过 治疗进度表   患者为68岁女性，有HCC肝切除术史，对干扰素治疗丙型肝炎病毒有持续的病毒学应答。术后观察到HCC复发，患者对重复TACE难治。因此，开始给与LEN 8 mg。开始给药后1个月后，由于包括手足综合征和蛋白尿在内的副作用，LEN被停用随后由于这些症状随后得到改善，LEN在大约1个月后重新开始使用，并且剂量减少到4mg。减少剂量后，患者病情进展，无任何不良症状。 在随访开始的16个月后，动态计算机断层扫描（CT）显示HCC增加，并通过mRECIST确定治疗反应为进展性疾病（PD）。因此，停止了LEN的给药(图。1b).在本病例中，肿瘤在对比增强磁共振成像（MRI）上显示为肝胆期的低信号。一个月后，给与Atezo-Bev治疗，共进行6个周期。但CT显示HCC持续增长，根据mRECIST诊断为PD，Atezo-Bev被停用。 在随访开始后的21个月时，再次挑战LEN 8 mg。在其开始后，与以前一样，观察到的不良反应是蛋白尿和手足综合征的；因此，剂量减少到4mg克。再给药LEN4周后，CT显示HCC收缩，mRECIST评估对治疗部分反应。 随访23个月后，腹部血管造影显示双肝叶均有HCC。考虑到肾功能和肝储备，采用顺铂（CDDP）进行TACE治疗。在随访开始后的27个月时，患者再次接受了腹部血管造影术。在进行TACE的部位有良好的碘油积累和肿瘤减少；然而，在S5处有复发。在既往腹部血管造影中发现的肝左叶HCC的大小保持不变。对S5复发处和未治疗的左叶HCC进行TACE治疗。 根据mTRECIST，第二次TACE手术后2个月和随访开始后29个月，CT显示肝脏中有良好的碘油积累，没有新的病变和完全缓解（CR）继续进行LEN治疗，她的肝脏储备保持在Child Pugh A级。我们停用了LEN，因为患者在29个月后6个月CT上保持CR。之后一直对患者进行定期CT检查，停药后CR持续了10个月。 CT进展： a. 患者对TACE和LEN是难治性的。治疗开始时的动态CT显示5例hcc，最大直径为8 mm。 b.LEN治疗16个月后动态CT显示hcc扩大。 c.6个疗程阿替立珠单抗加贝伐单抗联合治疗后的动态CT显示hcc持续增加。 d.LEN再次治疗一个月后的动态CT显示，与之前的CT图像相比，hcc体积缩小，对比效果减弱，根据mRECIST评估提示有部分反应。 e.LEN再次治疗后8个月和第二次TACE术后的动态CT显示肝脏无存活病变，mRECIST评估提示完全缓解。 病例分析 这是一例晚期HCC患者，在LEN和Atezo-Bev无效后，尽管之前对LEN再次治疗和TACE序贯治疗后成功达到CR。Atezo-Bev治疗后LEN的疗效在过去曾有报道(4)。这一作用的机制涉及到在一段时间内，PD-L1在肿瘤细胞上持续与PD-L1结合。LEN给药后，虽然这种效应在停用Atezo-Bev后仍然有效，并诱导协同反应，改善肿瘤微环境。这意味着，即使晚期HCC患者使用Atezo-Bev免疫治疗失败，这种机制可能允许在停止免疫治疗后的早期引入LEN，对HCC有较高的疗效。因此，该患者对LEN再次治疗产生良好的反应。 参考文献： Kosaka Y, Kawaoka T, Kosaka M, et al. A Case of Successful Lenvatinib Re-challenge following Atezolizumab Plus Bevacizumab Combination Therapy Failure for Unresectable Hepatocellular Carcinoma [published online […]

2022年11月2日，Omega Therapeutics宣布FDA授予旗下OTX-2002孤儿药称号，OTX-2002是一类首个表观基因组控制药物，用于治疗肝细胞癌(HCC)患者。   OTX-2002是一种通过脂质纳米颗粒给予患者的mRNA治疗。该因子通过表观遗传调节在转录前下调MYC表达，同时克服MYC的自动调节。MYC是调节细胞增殖、分化和凋亡的主要转录因子。此外，MYC在超过50%的人类癌症中发挥着重要作用。   目前，OTX-2002正在进行1/2期MYCHELANGELO I试验(NCT05497453)中作为单一药物和与TKI或PD-(L)1抑制剂联合使用的评估，该试验针对复发或难治性HCC和其他已知与MYC癌基因相关的实体肿瘤类型。   “目前对肝细胞癌的标准护理疗法产生容易产生耐药性。FDA批准OTX-2002孤儿药命名的决定强调了对治疗HCC的新疗法的需求，以及表观遗传规划改变治疗前景的潜力，”Omega Therapeutics总裁兼首席执行官Mahesh Karande在一份新闻稿中说。   最近，该公司宣布在试验中首例患者给药成功。在这项研究中，筛选转移性、晚期或复发性的成年实体瘤患者。在进展、复发后复发、对标准护理治疗变得难治性或产生不耐受的患者将纳入研究。患者还必须有0或1的ECOG表现状态，BCLC B期或C期，Child-Pugh A型HCC，不适应局部区域治疗，局部区域治疗难治性，或不适应根治性治疗方法，进展，复发，对至少一种先前全身治疗难治性或不耐受，并无可用的后续护理治疗标准，才能纳入试验。此外，慢性乙型肝炎患者需要接受乙型肝炎病毒(HBV)抗病毒治疗12周或以上。这些患者也必须在第一剂研究药物前HBV病毒载量低于500iu /mL。   入选的患者将在4个队列中的1个接受治疗，OTX-2002将每2周通过静脉输注80 – 120分钟进行治疗。试验的第一部分将包括OTX-2002单药治疗，第二部分将评估OTX-2002联合HCC患者的护理标准。   试验第1部分的设计是剂量增加和扩大，第2部分的设计是安全磨合和扩大。本研究调查的主要终点是确定治疗的最大耐受剂量、剂量限制毒性、治疗-紧急不良事件发生率、总有效率和反应持续时间。   Karande总结道:“我们期待继续与临床研究人员、患者和FDA合作，推进我们的MYCHELANGELO临床项目，并评估OTX-2002为肝癌患者社区带来新的治疗选择的潜力。” 关于MYC基因 原癌基因MYC家族成员是所有人类癌症中最常见的失调基因。MYC蛋白驱动细胞增殖的增加，促进肿瘤发生和进展的多个方面，从而控制癌症的所有特征。MYC驱动肿瘤细胞代谢重编程导致生物量积累和细胞增殖的能力是这些癌基因研究最多的功能。MYC还调节肿瘤进展，并且通常与化疗耐药和转移有关。MYC的大多数致癌功能归因于其作为转录因子的作用，MYC不仅可以促进细胞转化和癌症的发生，还可以促进迁移和转移。MYC的表达通过两种机制驱动迁移：1.full-length MYC引起E-cadherin的抑制并诱导EMT；2.MYC缺口驱动Cdc42的激活和筋膜蛋白的表达，促进丝状体的形成和集体侵袭。因此，针对MYC的疗法有可能成为肝癌的高效治疗方法。然而，现有的疗法缺少直接灭活MYC癌基因的能力，确定对MYC维持肿瘤状态至关重要的关键下游基因产物可以帮助我们间接靶向MYC。因此在源头上对MYC失调进行转录前作用是一类有希望的肿瘤治疗方法。 -END-

  临床试验中最常见的严重免疫相关不良事件之一是由于胃肠道毒性;胃肠道不良事件也是停止免疫治疗的最常见原因。在IMbrave150试验中，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗组的中位OS与中位PFS明显长于索拉非尼组，无疑成为肝细胞癌免疫治疗的组合。然而，免疫检查点抑制剂（ICIs）可能导致免疫系统失衡，导致免疫相关不良事件（irAEs），其中ICI介导的结肠炎（IMC）是停止ICI治疗的最常见原因。尽管所有学会都同意，一旦发现改善，可考虑在II级腹泻中恢复ICI。然而，对于III级不良反应，建议各不相同，ESMO没有就3级腹泻/结肠炎恢复ICI提出明确的建议。 近期，一篇发表在Onco Targets Ther上的病例报告了一例罕见的肝细胞癌患者发生阿替利珠单抗相关的3级腹泻和2级结肠炎。这些不良事件用泼尼松龙（prednisolone）成功治疗，并重新开始阿替利珠单抗加贝伐珠单抗治疗，没有复发性IMC。 病例报告 2018年，一名无相关既往病史的89岁男性因CT检查意外发现肝内结节而转诊。CECT显示动脉期有直径140mm的肝内血管增生结节。后来，在门静脉阶段也检测到造影剂的冲洗。根据CT影像学检查的血管模式，肝内结节被诊断为肝细胞癌，无远处转移。 血液检查显示血小板计数低（11.8×104/μL），AST水平略有升高（54IU/L），维生素K缺乏或拮抗剂-II（PIVKA-II）（1057.2mAU/mL）引起的蛋白质升高，加他蛋白正常。HbA1c水平为5.7%，HBV表面抗原和抗HCV抗体阴性。由于ALBI分级为2a，没有任何远处转移，因此根据AASLD指南将其归类为早期肝细胞癌。 TACE+仑伐替尼未能阻止癌症进展 对肝细胞癌进行了4个周期的TACE，无明显不良事件，根据mRECIST标准。PIVKA-II水平降至低于正常上限，在第4-TACE术后的随访中，CECT显示双叶出现多个肝内高血管结节。当时，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗尚未获批，HCC被归类为中期，ALBI分级不变。 考虑到患者年龄给与每天仑伐替尼4mg治疗。未发生显著不良事件，根据mRECIST标准评估的完全缓解在2个月内达到。然而，在开始使用仑伐替尼后1年零4个月，检测到多个高血管结节。TACE进行了两次未能阻止肝细胞癌进展。 免疫治疗出现不良反应 由于ALBI分级为1，因此每3周开始第二轮治疗，使用阿替利珠单抗1200mg和贝伐珠单抗15mg/kg体重。虽然实现了完全响应，胆在第六个周期后，患者抱怨大便频率增加到每天十次以上。粪便中有粘液，但没有血液或腹痛。由于3级腹泻和2级结肠炎而停止治疗。根据粪便培养、CECT和结肠镜检查结果，诊断为阿替利珠单抗和贝伐珠单抗相关性结肠炎。粪便培养未发现致病菌，艰难梭菌毒素阴性。没有提示腹膜炎的发现，例如腹水、结肠壁肿胀或结肠周围的脏脂肪征。血清抗巨细胞病毒IgM抗体阴性，未检出巨细胞病毒抗原。结肠镜检查显示从直肠到盲肠的血管模式脆性丧失。此外，结肠标本病理结果显示轻度隐窝炎，但无弥漫性单核细胞浸润或基底浆细胞增多。 不良反应缓解，恢复免疫用药 口服泼尼松龙剂量为20mg/天（0.5mg/kg/天）后，腹泻得到及时控制。一周后，将其减少到10mg/天，再过2周，改为5mg/天，之后在获得患者的知情同意后，谨慎地重新开始阿替利珠单抗和贝伐珠单抗。他每天服用5mg泼尼松龙治疗6周，泼尼松龙剂量逐渐减少1mg，每3周一次至1mg/d。幸运的是，1200mg的阿替利珠单抗和15mg/kg体重的贝伐珠单抗持续到14个疗程，同时每天继续口服1mg泼尼松龙，没有腹泻或结肠炎复发。在治疗期间，使用ELISA试剂盒多次测量患者的IL-17水平。基线血清IL-17水平非常低，在全身治疗期间没有升高。 总结 ICI治疗作为一线治疗显著改变了肝细胞癌的预后，然而，包括IMC在内的频繁不良事通常会导致ICI治疗的停止。该例患者经历了阿替利珠单抗和贝伐珠单抗相关的3级腹泻和2级结肠炎，其中不良事件用皮质类固醇控制后，ICI可以恢复。出现2级或更高级持续性腹泻或腹痛的患者应接受检查以排除感染，并进行结肠镜活检。 通常，对于发生不太严重的 1 级结肠炎的患者，建议继续相同的 ICI。在大多数治疗方案中，发现 IMC 复发的风险接近 30%，但在从 PD-1/PD-L1 抑制剂切换到CTLA-4抑制剂的患者中，这种风险更高。在抗CTLA-4-相关3级毒性的情况下，建议立即永久停药。一旦 irAE 消退，可考虑对这些患者进行抗 PD-1/PD-L1 药物治疗。 随着ICI联合曲美木单抗加度伐利尤单抗的获准，对肝细胞癌患者进行更仔细的IMC监测。IL-17 是主要的炎性细胞因子之一，已知在炎症性肠病患者中上调。因此，IMC 患者对 IL-17 的评估是合理的。在本次案例中，基线血清IL-17水平非常低，并且在随访期间没有增加。但由于这是单例报告，患者未接受抗CTLA-4抗体，因此有必要进一步研究血清IL-17水平与IMC之间的相关性。 患者出现腹泻后，结肠镜检查结果显示轻度结肠炎，并且治疗猴完全缓解，因此恢复阿替利珠单抗和贝伐珠单抗。泼尼松龙的剂量逐渐减少至1mg/d，而阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的全身化疗仍安全地继续进行，没有胃肠道症状复发。2020年NCCN 指南建议，对于与 PD-1/PD-L1 抑制剂相关的 3 级腹泻或结肠炎患者，应暂停治疗，并在症状改善至 1 级以下后恢复治疗。 参考文献： Fuji T, Arai J, Otoyama Y, et al. A Case of […]

全身治疗是晚期肝细胞癌患者以及不符合局部治疗条件的中期肝细胞癌患者的首选治疗方式。自2017年以来，全身药物治疗发展迅速，接受全身治疗的患者的生存期显著改善，数种新疗法被欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药物管理局（FDA）批准上市，对于晚期肝细胞癌患者应考虑“序贯”治疗方案。 索拉非尼 索拉非尼 (Nexavar)是首个被批准用于肝癌患者的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，根据SHARP试验(NCT00105443)，与安慰剂相比，其总生存期分别为10.7个月和7.9个月。当时，这是晚期HCC患者的唯一治疗选择。 仑伐替尼 但10多年后，FDA批准仑伐替尼 (Lenvima)作为晚期HCC和Child-Pugh A级疾病患者的一线治疗方案。该批准是基于一项国际性、多中心、随机、开放标签、非劣效性REFLECT试验(NCT01761266)，该试验证实仑伐替尼非劣效性，中位生存期为13.6个月，而sorafenib的中位生存期为12.3个月(HR 0.92,95% CI 0.79-1.06) 与索拉非尼增加的手足综合征相比，仑伐替尼与更高的高血压风险相关。 纳武利尤单抗、帕博利珠单抗 单独使用免疫检查点抑制剂在晚期HCC患者一线治疗中的疗效是好坏参半的。单剂免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗(Opdivo) vs索拉非尼和帕博利珠单抗(Keytruda) vs安慰剂的临床试验没有达到预定的生存疗效终点，但证实了持久的反应和更好的不良事件(AE)情况。这些研究强调了肿瘤和微环境之间复杂的相互作用，以及在晚期HCC患者中联合治疗的作用。 阿替利珠单抗+贝伐珠单抗 2020年，FDA批准了阿替利珠单抗 (Tecentriq)与贝伐珠单抗(Avastin)联合应用于不能切除或转移性HCC的一线治疗该批准是基于IMbrave150随机三期试验(NCT03434379)，该试验对比了1200 mg 阿替利珠单抗和15 mg/kg贝伐珠单抗每3周静脉注射一次与索拉非尼每日口服两次的疗效。 该组合通过抑制VEGF和PD-1信号，对免疫调节产生双重作用，并证明与索拉非尼相比，贝伐珠单抗和阿替利珠单抗可改善OS。最近更新的分析报告称，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗组的中位生存期为19.2个月(HR 0.66, 95% CI 17.0-23.7)，而索拉非尼组为13.4个月。最常见的合并不良事件是高血压、疲劳和蛋白尿。这种联合治疗目前已成为Child Pugh A晚期HCC患者的标准治疗方法，且无禁忌症。 度伐利尤单抗+tremelimumab 双重免疫疗法联合治疗不同的癌症，包括肝细胞癌，显示出良好的效果。最近，HIMALAYA 3期试验(NCT03298451)证明，单次启动剂量为300 mg的CTLA-4单克隆抗体tremelimumab和PD-L1抑制剂度伐利尤单抗 (Imfinzi)，每4周1500mg。单药度伐利尤单抗也不低于索拉非尼FDA于2022年10月21日批准tremelimumab(Imjudo)联合度伐利尤单抗用于无法切除的成人HCC患者。 临床试验评估TKIs和免疫检查点抑制剂联合使用的结果并非一帆风顺。例如，在LEAP-002 3期临床试验(NCT03713593)中，一线用于晚期HCC患者的仑伐替尼和帕博利珠单抗联合用药对比仑伐替尼单药，结果为阴性。 瑞戈非尼 目前有多种治疗方案可用于晚期肝癌的治疗。瑞戈非尼 (Stivarga)是一种有效的多激酶抑制剂，被批准用于肝癌和索拉非尼进展后的患者。该批准是基于RESOURCE试验(NCT01774344)，这是一项3期随机双盲、平行组试验，证明了该药物的有效性。瑞戈非尼改善了OS，风险比为0.63 (95% CI, 0.50-0.79:单侧P <0 .001)。高血压、手足综合征、疲劳和腹泻是最常见的3级或4级AEs。 卡博替尼 卡博替尼 (Cabometyx)是一种多激酶抑制剂，可抑制VEGFR、MET和AXL等多个靶点，被批准用于使用索拉非尼后进展的晚期HCC (CTA-A)患者。在一项随机双盲3期试验中，卡博替尼组的总生存期为10.2个月，安慰剂组为8个月，风险比为0.76 (95% CI, 0.63-0.92;P =0.005)。与卡博替尼相关的最常见的不良事件还包括手足综合征、高血压、疲劳和肝功能障碍。 雷莫西尤单抗 雷莫西尤单抗 (Cryamza)是一种单克隆抗体，可抑制VEGF受体2 […]

HCC患者往往预后较差。肝癌外科治疗是肝癌患者获得长期生存的重要手段，但是仅有少数患者确诊时具有手术或肝移植的机会。对于不可切除的肝癌，术前可行 TACE、外放疗等获得降期后再行切除。本期将根据CSCO以及国际指南，概述包括外科治疗内的肝细胞癌局部治疗。 01 肝切除术 在目前的临床实践中，手术治疗如根治性肝切除术仍然是HCC患者的首选治疗，切除后5年生存率可达到50%-68%。 切除术的适应症包括无血管侵犯的单叶肿瘤和无肝硬化的肝转移。根据Child-Pugh评分标准，Child-Pugh A类患者适合接受部分肝切除术，Child-Pugh C类患者由于肝切除术后发生肝功能衰竭的风险较高而不适合切除术。 切除后预计保留的肝体积是肝切除术患者的一个重要因素。剩余肝实质的最小安全量为总数量的20%至40%。在肝切除术的准备过程中，门静脉栓塞（PVE）可以安全有效地用于诱导残肝肥大，而不引起肝功能障碍。与PVE相比，结合肝分割和门静脉结扎进行分期肝切除术具有更显著和更快的再生能力，但与高发病率和死亡率相关。从肿瘤学的角度来看，当肿瘤侵犯门静脉节段性分支或有卫星病变时，建议进行解剖切除。超声有助于肿瘤血管的检测和术前影像学检查或术中遗漏的病变。多数时候，解剖切除比非解剖切除具有更好的无复发生存率。 不幸的是，不是所有接受切除治疗的患者都能得到彻底治愈。肝切除术后5年的复发率约为50%-70%。复发的危险因素包括血管侵犯、多灶性肿瘤和术前高甲胎蛋白水平。微血管侵犯与5年复发率高达50%至60%相关。大约80%的复发性病变发生在肝脏。复发高峰集中在两个时间点：第一个高峰发生在切除后1年左右，第二个高峰发生在切除后4-5年。只有15%的复发性肿瘤可以被切除。目前，辅助疗法在预防复发方面的益处尚未得到证实。 02 肝移植 如果HCC因肝功能受损、严重的门静脉高压症或肿瘤位置而被认为无法切除，则需要进行肝移植。肿瘤应符合米兰标准，根据影像学研究，包括单个肿瘤≤5厘米或2-3个肿瘤≤3厘米，无主要血管侵犯或肝外肿瘤扩散。符合米兰标准的肝移植患者的4年生存率为75%，无复发生存率为83%。米兰标准已被UNOS采用，作为已故供肝移植的纳入标准。它还被美国肝病研究协会、欧洲肝脏研究协会指南和国际HCC共识会议所采用。UNOS数据显示，根据米兰标准，接受肝移植的患者的5年生存率为61%。 然而由于器官需求量和可移植器官的利用性间的不平衡，肝细胞癌患者通常需要等待6到9个月直到他们接受肝脏移植。期间为避免肿瘤进展，患者同时接受治疗等待移植，这被称为桥接疗法。个别患者也可能接受治疗治疗减少肿瘤肿块以满足一个特殊的移植的标准，这被称为缩小规模或降级。最常见的应用桥接疗法是肝动脉栓塞化疗（TACE），但也使用消融和放疗。 03 消融术 热消融术推荐人群为早期肝细胞癌患者（≤2cm），以及由于解剖原因条件不合适手术的2-4cm病变患者。射频消融术（RFA）是一种最常用的治疗肝细胞癌的消融技术。这种技术对肿瘤组织造成热损伤，实现组织坏死。消融温度通常保持在50-100°C之间 ，单位肿瘤体积消融时间为4-6 min。对于大多数指南推荐接受射频消融术的单个肿瘤小于2 cm的患者，在1-2次治疗后即可实现70-90%的反应率。 微波消融术（MWA）最初是为了帮助实现术中止血而开发。与射频消融相比，MWA的优势包括更高的消融温度、更短的介入时间和克服热汇效应，这些优势使MWA取代射频消融成为早期肝细胞癌的首选消融技术。最近产生一种治疗趋势，将局部消融结合其他局部区域治疗（如TACE-RFA），以及放射治疗和免疫治疗。 04 经肝动脉介入治疗 由于肝细胞癌肿瘤血管依赖性高，而大部分血供来自肝动脉，因此经肝动脉介入治疗成为了中期肝细胞癌的主要治疗方法。并且可用于将肿瘤降级为手术治疗，或作为手术肿瘤切除、肝移植的桥接疗法，以及用于不可切除肝细胞癌患者的姑息治疗。动脉内介入治疗包括主要包括肝动脉栓塞（TAE）、肝动脉栓塞化疗（TACE） 和肝动脉灌注化疗（HAIC）。 TAE注射100-500微米大小的颗粒，不依靠化疗药物仅依赖于肿瘤血管供应的闭塞，这种方法的基本原理是栓塞引起的缺血性损伤足以导致肿瘤细胞死亡。TAE的支持者认为，TACE化疗药物的配合会导致不必要的毒性。 开创性的TACE研究从2002年开始，随机分配患者接受cTACE、TAE或安慰剂，当研究显示cTACE与安慰剂相比有生存益处时，就停止了治疗。虽然TAE也显示了生存益处，但该研究在达到显著性之前就停止了。因此，该研究无法得出关于TAE的结论。自该研究发表以来，cTACE一直被认为是中期疾病的国际护理标准，生存期从20个月到36个月。为了更好地标准化药物给药和减少栓栓后综合征，DEB-TACE被开发出来，以确保更持续和肿瘤特异性的给药。 放射栓塞的技术方法与其他动脉内治疗方法相同，即通过肝动脉途径注射治疗。虽然传统材料动脉内治疗的作用机制包括缺血以及化疗，但放射栓塞依赖于输送40微米大小的辐射颗粒，而没有缺血或肝动脉血流量的改变。 05 放疗 肝细胞癌的主要放疗技术有立体定向体放疗(SBRT)、质子治疗和间质近距离放疗。这些策略的局部精确性允许高肿瘤剂量，并降低辐射诱发肝病的风险。许多关于SBRT在肝细胞癌中的小型前瞻性研究报道，治疗后1年的局部控制率为75-95%这些数据得到了大型队列研究和回顾性研究的meta分析的支持，这些回顾性研究不仅针对早期肝细胞癌，而且针对门静脉浸润高危患者。因此，当其他局部疗法不可行时(如治疗失败的概率很高、肝功能受限和技术障碍)，SBRT可被视为姑息性治疗的一种选择，SBRT也可能是肝移植中传统桥接疗法的一种替代方案。此外，几天前公布的3期研究证实了SBRT在晚期肝细胞癌患者治疗中的作用，结果表明，在索拉非尼的基础上添加SBRT可改善总生存期。

10月19日，湖北省武汉市第四医院中医科主任医师费雁在人民日报健康号“肝病肿瘤专家费雁”上分享了这样一则病例： 35岁的吴先生（化名），三年前查出患有脂肪肝，可是他不以为然，觉得不是什么大病，便没有及时进行治疗。 最近常常感到右肋下部出现刺痛，皮肤和眼睛也出现了发黄的情况，便前往医院进行检查，结果显示他已经患有肝癌。 根据吴先生的各项检查指标，结合他自述的生活饮食习惯，费雁医生分析致病原因可能和他喜饱食的饮食习惯有关。吴先生长期摄食过多，加重了体内的代谢负担，增加身体的脂质含量，产生氧化应激等反应，体内自由基等物质增多，就会促进肝癌发生。 经过治疗后，吴先生也听从医生建议改变了饮食习惯。半年后，再来复诊，影像学及肿瘤标志物等检查均未发现异常。① 曹子豪/摄 不少病都毁在一个“饱”上！ 1. 肥胖 不少人明明刚好吃饱，但是怕浪费或者因为美味，又多吃了几口。有时候肥胖往往就是多一口和少一口的事情，一天多一口，一年多了365口，大概可以增重1.5公斤，10年增重15公斤。 而肥胖又可能带来高血脂、高血压、高血糖，增加各类疾病风险。 2. 心梗 南昌大学第二附属医院心内科主任医师徐劲松和姜醒华2019年在健康时报刊文谈到，有许多冠心病患者在饱餐一顿之后突发心绞痛，甚至发生心肌梗塞，为什么饭吃在胃里却引起冠心病发作的呢？ 这是因为过多的食物，特别是高蛋白、高脂肪食物难以消化，使腹部膨胀不适，膈肌位置升高，从而限制了心脏的正常收缩和舒张，加重心脏负担。而在消化食物时，全身血液较多地集中在胃肠道，使冠状动脉供血更显得不足，容易诱发心绞痛、心律失常，甚至急性心肌梗塞而危及生命。② 所以，本身心血管不好的人以八分饱为宜。 3. 伤肾 肾病专家、东南大学附属中大医院副院长刘必成教授指出，长期过饱饮食会导致肥胖，会直接增加肾脏负担，可以导致内皮细胞、足细胞及系膜细胞损伤，破坏肾小球滤过屏障，导致蛋白超滤。③ 4. 胰腺炎 东部战区总医院重症医学中心主任李维勤2018年在接受健康时报采访时介绍，高血脂的基础加上暴饮暴食、摄入较多油腻食品或者饮酒，发生胰腺炎的概率就会增加。④ 5. 消化不良 长期吃得过饱，胃部长期“负重”，易消化不良。东南大学附属中大医院消化内科主任医师陈洪2018年在接受健康时报采访时介绍说，胃部黏膜上皮细胞每2~3天就会修复一次，如果上顿还未消化，下顿又填满，胃长期处于饱胀状态，胃黏膜得不到修复。胃部会大量分泌胃液，腐蚀胃黏膜，继而可能会诱发胃炎，长此以往还可能导致胃溃疡等。③ 少吃一口，更长寿 有句话说得很好：人吃饭是为了活着，但活着不是为了吃饭。 所以，在吃饭这种事儿上，不要太用力去吃，不值得。不贪吃就是不给疾病可乘之机！ 曹子豪/摄 中国工程院院士陈君石就曾说过：我的饭量一直都比较小，从来不“贪吃”，所以几十年来体重波动一直没有超过5公斤。⑤ 国医大师郭诚杰活到了97岁高龄，他在饮食上遵循早吃好、午吃饱、晚吃少的规律，特别是每餐只吃八分饱，再好的饭菜也绝不多吃一口，以求“肠中常清”。⑥ 饭到七八分饱，胃舒服，人舒服，更健康。我国不少专家和医者用实际行动说明了这个道理，而研究也用大量数据证明。 2019年发在《柳叶刀糖尿病与内分泌学》上的研究发现： 当非肥胖的成年人从饮食中减少约300卡路里的热量时，可以改善胆固醇、血压、血糖和其他指标，而且还能减重。 300卡路里相当于多少食物呢？ 也就是少吃一份小甜点，比如一份香草冰激凌或6小块饼干。⑦ 说白了也就是少吃一口。 那么，七分饱到底是什么感觉呢？ 解放军总医院第八医学中心营养科主任左小霞曾在健康时报社主办的健康中国行活动上介绍，“就是你吃得意犹未尽，不觉得饿，但是又觉得没吃饱，就叫七分饱。”⑧ 本文综合自： ① 2022-10-19 人民日报健康号“肝病肿瘤专家费雁”《35岁小伙不把脂肪肝当一回事，竟恶化成肝癌》 ② 2019-08-20 健康时报《饭吃八分饱 心脏会更好》  ③ 2018-10-19 健康时报《吃得多老得快》 ④ 2018-10-26 健康时报《胰腺炎冬季易高发》 ⑤ 2010-01-07 健康时报特刊《陈君石：我从来不“贪吃”》 ⑥ 2014-07-24 健康时报《郭诚杰：养生常常腹中清》 ⑦ Kraus W, et al. 2 […]

第64届美国放射肿瘤学会年会（ASTRO）年会于2022年10月23日至26日在美国圣安东尼奥举办。在24号举行的全体会议上，多伦多玛格丽特公主癌症中心的医学博士Laura A. Dawson报告了一项NRG肿瘤学临床试验NRG-RTOG 1112，III期NRG/RTOG 1112试验由NRG Oncology设计并领导，由美国国立卫生研究院下属的国家癌症研究所资助。 该试验试图更好地确定立体定向体部放射治疗（SBRT）在晚期肝细胞癌（HCC）患者治疗中的作用，结果表明，在索拉非尼的基础上添加SBRT可改善总生存期（OS）。 + RTOG 1112研究 从2013年4月到2021 年3月，III期NRG-RTOG 1112试验招募了、了来自23处的193名患者，177名符合条件的患者被随机分为索拉非尼组(n=92) vs. SBRT +索拉非尼组(n=85)。中位年龄为66岁(27-84岁)。41%的患者患有丙型肝炎，19%的患者患有乙型肝炎或乙型和丙型肝炎兼有，所有患者肝功能均保留(Child Pugh A5 – 75% and A6 – 25%)。82%的患者患有晚期HCC(BCLC  C期);74%的患者有肝细胞癌的大血管侵犯，4%有肝外转移。 OS和无进展生存期(PFS)由Kaplan-Meier估计，arms采用log-rank检验进行比较。采用Cox比例危害模型分析处理效果。肿瘤进展时间(TTP)由累积发病率和Gray ‘s检验进行比较来估计。次要终点检验的2侧alpha=0.05。 所有患者和存活患者的中位随访时间分别为13.2和33.7个月，共发生153次OS事件，索拉非尼组的中位OS从12.3个月(90% CI 10.6, 14.3)改善至SBRT组的15.8个月(90% CI 11.4-19.2) (HR=0.77 [90% CI 0.59, 1.01]，单侧p=0.0554)。在调整了表现状态、有无肝外转移、肝功能(Child Pugh A5 vs. A6)和肿瘤大血管侵犯程度后，接受SBRT患者的OS有统计学意义的改善(HR=0.72, 95% CI 0.52-0.99, 2侧Cox p=0.042)。中位PFS从索拉非尼治疗的5.5个月(95% CI 3.4-6.3)改善到SBRT治疗后的9.2个月(95% CI 7.5-11.9) (HR=0.55, 95% CI 0.40-0.75, […]

FDA于2022年10月21日批准STRIDE组合用于不可切除肝细胞癌(HCC)。在度伐利尤单抗的基础上添加单剂量tremelimumab治疗不可切除肝细胞癌这项适应症已在今年4月份被FDA许可优先审查。本次批准是基于HIMALAYA 3期试验的数据，其最新结果发表于2022ESMO大会上。结果显示，在不可切除的肝细胞癌患者的一线环境中，与索拉非尼(Nexavar)相比，无论基线白蛋白-胆红素(ALBI)等级如何，STRIDE方案均可显著提高总生存期(OS)。 关于HIMALAYA 3期试验 HIMALAYA是一项开放标签、多中心、全球3期试验，招募确诊不可切除HCC患者。患者要求ECOG表现为0或1，Child-Pugh A级，先前未接受任何全身治疗，同时没有门静脉血栓形成。 共纳入1324名患者，所有患者随机接受STRIDE方案、度伐利尤单抗单药以及索拉非尼。STRIDE方案每4周给予300 mg tremelimumab 1次剂量和1500 mg度伐利尤单抗（n＝393）、度伐利尤单抗单药组给予与STRIDE组相同剂量和周期单药治疗（n＝389）、索拉非尼组给予400 mg索拉非尼每日两次剂量（n＝389）。 该试验的主要目标是STRIDE方案与索拉非尼的OS，关键的次要目标是durvalumab单药治疗与索拉非尼单药治疗的OS。附加的次要目标包括无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)、每个研究者评估的缓解时间(DOR)和RECIST v1.1标准，以及安全性。 在1级ALBI患者中，STRIDE方案的中位生存期为23.43个月(95% CI, 19.19-28.75)，而索拉非尼的中位生存期为19.02个月(95% CI, 15.67-23.16) (HR, 0.79;95% CI,0.62 – 1.01)。在2/3级ALBI患者中，STRIDE方案的中位OS为11.30个月(95% CI, 9.33-14.19)，而索拉非尼的中位OS为9.72个月(95% CI, 7.23-11.76) (HR, 0.83;95% CI,0.65 – 1.05)。 此外，与索拉非尼相比，单药度伐利尤单抗产生了良好的OS结果，无论ALBI等级如何。在1级ALBI患者中，度伐利尤单抗的中位生存期为21.16个月(95% CI, 17.38-25.86)，而索拉非尼的中位生存期为19.02个月(95% CI, 15.67-23.16) (HR, 0.91;95% CI,0.71 -1.15)。在2/3级ALBI患者中，度伐利尤单抗的中位生存期为12.29个月(95% CI, 9.30-16.03)，索拉非尼的中位生存期为9.72个月(95% CI, 7.23-11.76) (HR, 0.87;95% CI,0.69 -1.09)。 关于安全性，STRIDE 方案和单药 durvalumab 的毒性特征被证明与之前报道的毒性特征一致。没有观察到新的安全信号。接受 STRIDE 方案的患者中有 […]

在IMbrave150试验中，阿替利珠单抗和贝伐珠单抗（Atezo/Bev）的联合治疗极大地改变了晚期肝细胞癌（HCC）的治疗格局。虽然多数患者对Atezo/Bev治疗产生反应并改善了生存结局，但仍有一部分患者表现出原发性耐药性。 免疫检查点抑制剂(ICIs)可引起免疫原性和不良的抗药物抗体(ADA)反应。这些ADA会干扰治疗性抗体的功能，影响药物清除率和血清浓度，甚至诱导抗体中和。在IMbrave150研究中，29.6%的晚期肝细胞癌患者在Atezo/Bev治疗后发生阿替利珠单抗ADA。然而，缺乏关于ADA在临床试验环境之外的发展模式或指导接受Atezo/Bev治疗的HCC患者的治疗决策的数据。 近期一篇发表在JAMA Oncol的研究，阐明了晚期HCC患者Ada水平高度升高与Atezo/Bev治疗后3周（C2D1）结局的临床和免疫学关联。 方法 该研究筛选标准为年龄20岁或以上，晚期或不可切除的HCC患者，无既往全身治疗，Child-PughA级，ECOG的体能状态为0至1。 在首次给药前(基线)和第二次给药前(C2D1)采集血液样本。在治疗开始前18天或治疗开始后24天提取的C2D1血液样本被排除在分析之外，以确保时间一致。使用酶联免疫吸附测定法分析血清阿替利珠单抗（C2D1）和ADA（基线和C2D1）水平。使用多重流式细胞术分析来检查ADA与T细胞免疫的相关性。 结果 最终对纳入132例患者进行了ADA反应分析。与基线水平相比，阿替利珠单抗ADA水平在C2D1时升高。虽然大多数患者没有发生阿替利珠单抗ADA或在C2D1时表现出非常低的ADA水平，但一小部分患者在C2D1时表现出非常快速和强大的ADA反应。进行性疾病患者中C2D1的ADA水平显着高于完全缓解/部分反应或稳定疾病的患者。 为了关注治疗后ADA反应并最大限度地减少假阳性结果，研究者将1000ng/mL设置为ADA临界值，将患者分组为ADA高（≥1000ng/mL）或ADA低（<1000ng/mL）。基于该临界值，23例（17.4%）接受Atezo/Bev治疗的晚期肝癌患者在C2D1下表现出高ADA水平。 根据C2D1的ADA状态比较了Atezo/Bev的临床结果显示，与ADA水平低的患者相比，ADA水平高的患者表现出降低的反应率和较短的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。 为了进一步阐明ADA水平如何影响阿替利珠单抗的免疫治疗效果，研究者根据ADA状态评估了阿替利珠单抗浓度和T细胞表型。ADA值为1000ng/mL或更高的患者，C2D1时阿替利珠单抗浓度与ADA水平呈负相关，C2D1时阿替利珠单抗浓度显著降低。在低ADA组中，Ki-67和CD8阳性增殖T细胞的比例在C2D1显着增加;然而，该分数在高ADA组中没有显着改变。此外，与低ADA组相比，高ADA组显示CD8阳性T细胞的IFN-γ和TNF-α减少。 小结 本次研究为了定义临床相关的ADA水平，建立了一个足够高的临界值来定义ADA阳性。虽然1000ng/mL或更高的ADA水平可以精确地预测Atezo/Bev处理的PFS和OS，但随着ADA临界水平的降低，统计学意义逐渐下降。因此，C2D1时的阿替利珠单抗浓度与ADA水平呈负相关。 最终，这项队列研究发现，在3周时ADA水平升高（≥1000ng/mL）（C2D1）可能与接受Atezo/Bev治疗的晚期HCC患者的临床结局不佳有关。需要对ADA测定进行进一步的验证和标准化，以优化基于阿替利珠单抗的免疫治疗。 参考文献： Kim C, Yang H, Kim I, et al. Association of High Levels of Antidrug Antibodies Against Atezolizumab With Clinical Outcomes and T-Cell Responses in Patients With Hepatocellular Carcinoma. JAMA Oncol. Published online October 20, 2022.

什么是对我们的健康威胁最大的传染病？在当下看来，可能很多读者第一时间都会想到新冠肺炎。 答案并非如此。事实上，得益于国家的强有力的防控手段，新冠肺炎疫情目前并未对我国居民的健康造成太大影响。但在我们把注意力都聚焦在新冠肺炎疫情的同时，真正的传染病致命杀手，却隐藏在我们身边。 1 病毒性肝炎： 我国发病人数最多的甲、乙类传染病 前不久，国家卫健委发布了最新的《卫生健康事业发展统计公报》。根据《公报》显示，2021年我国发病人数最多的甲、乙类传染病实质上是病毒性肝炎，全年预计感染人数共有122.61万例。远远高于其他传染病类型。 更加触目惊心的是，这个数据正处于阶段性上升的状态，2021年比2020年感染人数增加了近9万人。 病毒性肝炎，听起来有些陌生，但你一定熟悉它的另一个名字：甲肝、乙肝、丙肝、丁肝、戊肝。五种肝炎中，乙肝是最为难治，也是患病人数最多的一种肝炎类型，又被称为肝脏的“隐形杀手”。 乙肝究竟多可恶？下面的三个点相信足以刷新你的认知： 危害大：乙肝是肝癌最大的致病因素之一！在医学上向来有着这样一首“肝癌三部曲”：乙肝-肝硬化-肝癌，而三部曲的发生是不可逆的。不少乙肝患者不重视病情发展，出现不可逆的严重肝硬化，最终发展为肝癌。这样的情况在中国尤为明显，据临床统计高达84%的肝癌与乙肝病毒相关； 患者多：接下来的数据可能会让你感到震惊。我国的乙肝患者数量极为庞大，远超大家的想象。目前，全国目前乙肝表面抗原（HBsAg）阳性患者高达1亿3千万，其中，慢性乙肝患者有8000多万，乙肝病毒携带者大约有5600万。（乙肝患者一般指长期携带乙肝病毒，又出现了肝功能异常，且肝功能异常的原因与乙肝病毒所致症状密切相关的人） 治疗难度大：虽然乙肝并非不治之症，但目前我们确实没有短时间根治乙肝的治疗方式，真正有效的治疗周期动辄以“年”为单位计算，并且也不能确保100%的患者可以痊愈。 当然，乙肝也并非什么大病重病。对于乙肝病毒携带者来说，只要定期到医院检查肝功能状况，做好对疾病的监测，就能最大限度的保护自己。 2 从病毒感染到肝癌 失败的病情管理 定期检查、及时检测，说起来简单，但在中国却有太多人做不到了。 据数据估计，在目前中国所有乙肝患者中，约有1亿左右的乙肝感染者和慢性肝炎患者没有获得良好的管理，存在进一步发展为肝癌的可能性。 这并不是危言耸听，而是正在发生的事实。因为没有任何症状，一些患者根本不知道自己感染了乙肝病毒；而不少患者做过筛查检测一两次后，觉得没有什么问题，就停止了定期检查；还有一部分患者终于开始了治疗，但相对较长的治疗过程可能又无法坚持下来。 慢性乙肝患者一旦不能管理好病情，就可能发展为肝硬化，再发展为肝癌。 另一方面，临床上肝脏总是被我们称为“沉默的器官”。因为肝脏本身没有痛觉神经，即便它出现了再大的问题，只要没有影响到其它器官大家都是难以感受到的。 更要命的是，面对疾病的侵袭，肝脏又会体现出非常强大的代偿功能。即便正常的肝脏组织只剩三分之一了，它也能维持我们人体的正常代谢。既不会疼痛，症状又非常不明显，很多早期、中期的肝癌患者都不能及时发现病情，晚期肝癌的患者比例也就大幅增加了。 相关研究显示，在现有的乙肝病程管理基础上，我国现有的乙肝病毒感染者中，32%的男性和9%的女性将在75岁之前死于肝癌，相关死亡人数甚至可能超过2000万，真可谓一个天文数字了。 3 乙肝患者又该如何预防肝癌 看完这部分文章，相信不少患者会第一时间查看自己的乙肝病毒感染情况。而对于已经是乙肝患者的读者而言，可能更会觉得有些恐慌。 那么，对于已经是乙肝患者的读者，应该怎样预防肝癌呢？ 还是老生常谈的六个字：勤筛查，早治疗。 事实上，由乙肝转变为肝癌不是一蹴而就的，就像刚刚提到的，中国患者最常经历的过程就是：肝炎-肝硬化-肝癌这样的“癌症三部曲”。在任何一个环节切断这个致病流程，都能有效预防肝癌。 首先是勤筛查。我国大部分原发性肝癌是发生在慢性乙肝导致的肝硬化之后。当您发现自己属于乙肝患者后，首先要做的就是积极控制病情（目前乙肝暂无法根治），避免病情的进一步发展，产生肝硬化。 如果已经是肝硬化患者，更是要注意筛查的频率：肝硬化患者如果发现有肝脏异型结节，则会被判定为癌前病变，因为这些结节在五年内恶变为癌症的概率达到了48.5%。因此，保持勤筛查，对于乙肝或肝硬化患者而言至关重要。 肝癌高风险人群（上述高危因素涉及超过2条）建议每六个月进行一次肝脏超声检查及肿瘤标志物AFP（甲胎蛋白）的检查，以及时发现“偷偷造访”的肝癌，将它扼杀在襁褓中。 再次重复一遍，勤筛查，早治疗，是预防肝癌的最佳办法！  

  2022年10月19日 Tvardi Therapeutics宣布旗下产品TTI-101已被美国食品和药物管理局（FDA）授予快速通道指定，用于治疗复发/难治性局部晚期，不可切除或转移性肝细胞癌（HCC）。快速通道由FDA设立，旨在帮助重大疾病或尚未满足临床需求的药物或生物制品的加速开发和审查，许多重磅的抗癌药物都曾经进入过快速通道。 TTI-101是一种口服的小分子STAT3直接抑制剂。STAT3是一种关键的调控蛋白，通过启动肿瘤发生和促进免疫抑制的肿瘤微环境在HCC的发病过程中起着至关重要的作用。TTI-101正在完成对所有治疗方案都失败的晚期实体瘤患者的首次人体第一阶段试验。到目前为止，TTI-101单一疗法的耐受性良好，并在广泛的肿瘤中具有临床活性，包括多个持久的影像学客观反应。 Tvardi首席执行官Imran Alibhai博士说:“我们很高兴从FDA获得HCC治疗TTI-101的快速通道指定。”“这一命名为我们在1期试验中在一线HCC患者中看到的令人信服的安全性和有效性提供了验证。这是一个完美的时间，因为我们期待尽快登记患者参加我们的2期HCC篮子试验，该试验将测试TTI-101作为单一疗法，并与现有的已批准的治疗方案联用，用于一线、二线以及后线HCC患者。” 2022年4月，该药剂获得了FDA的孤儿药指定，用于治疗HCC患者。在临床前数据中，TTI-101被证明可以抑制小鼠乳腺癌，头颈癌，肺癌和肝癌的生长，并且以高剂量施用于小鼠，大鼠和狗时是安全的。 TTI-101正在完成一项首次人体1期试验，该试验针对先前所有治疗线均失败的晚期实体瘤患者。符合条件的患者年龄必须在18至65岁之间，并接受过乳腺癌，头颈部鳞状细胞癌，非小细胞肺癌，肝癌，结直肠癌，胃腺癌，黑色素瘤或其他晚期癌症的诊断。 其他资格标准包括ECOG体能状态为0或1、足够的肾功能和肝功能。主要目标是确定该药物的最大耐受剂量及其药代动力学特征。次要目标包括评估药效学以及靶向和非靶向病变的最佳反应。迄今为止，TTI-101单药治疗具有良好的耐受性，并且具有通过对一系列肿瘤的持久放射学客观反应来定义的临床活性。该研究的主要完成日期估计为2023年10月1日。 关于STAT3 1  在癌症领域，STAT3已被证明与最近更新的14种癌症特征中的10种有关，包括癌细胞固有的增殖和存活，以及肿瘤微环境(TME)中外部产生的免疫抑制和血管生成。STAT3激活的第一步是通过其SH2结构域募集到细胞因子受体中特定的酪氨酸磷酸化肽基序。STAT3在募集后，通过受体固有的酪氨酸激酶或受体相关的酪氨酸激酶，自身被酪氨酸(pY) 705磷酸化。然后STAT3通过同型二聚体和易位进入细胞核，在细胞核中积累并结合到基因启动子区域内的DNA，导致基因的转录激活。 关于TTI-101 2 TTI-101作为化学遗传学探针具有几个有利的特性。它凭借高亲和力与STAT3结合，并有效阻断STAT3与其基于受体的py肽配体的结合，从而干扰STAT3功能。TTI-101具有选择性，没有脱靶反应和靶向毒性，特别是保留了STAT3对氧化磷酸化的非规范性贡献。此外，TTI-101在小鼠、大鼠、猴子和人体内表现出良好的口服生物利用度。使用TTI-101作为化学遗传学探针的临床前研究已经确定了STAT3在许多人类和啮齿动物疾病模型的所有组织中的总体贡献，包括癌症（最显著的是HCC）、慢性炎症性疾病以及纤维化疾病。在小鼠实验中，TTI-101增强了抗PD-1在肝细胞癌的同源和人源化小鼠模型中的抗肿瘤作用；TTI-101在肝细胞癌小鼠模型中阻止肿瘤生长，逆转非酒精性脂肪性肝炎（NASH），减少纤维化并显著减少了肝细胞肿瘤发展。

刘小龙 浙江大学医学院附属邵逸夫医院 主持浙江省自然科学基金一项 浙江省重点研究项目一项（第二） 浙大横向课题一项（第二） 参编著作一部（Surgical Atlas of Pancreatic Cancer） 第一作者发表SCI文章1篇、其他作者发表7篇 前言 2021年数据显示，原发性肝癌是世界上第七大最常见的癌症，但却是第二大常见的癌症死亡原因。世界上发病率最高的是亚洲和非洲，中国由于较高的发病率（每 10 万人中有 18.3 例）及最大的人口量（14 亿人），而位居肝癌病例数之首。 在此时代背景之下，我国肝癌相关专家学者立足中国肝癌临床实践，结合学科前沿及时更新发布了《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》与CSCO《原发性肝癌诊疗指南2022》，提出了适合中国国情的CNLC分期，重视MDT诊疗，全程管理，按线治疗，强调和优化祖国医学、中医中药的治疗。 淫羊藿素软胶囊为传统中药材提取的黄酮类化合物，是拥有全球自主知识产权的1.2类中药创新药，是一种新型的小分子免疫调节剂。在现代药理研究中具有促进成骨细胞生长、镇静、抗抑郁、增强免疫功能、保护心脑血管系统、抗氧化、抗衰老等作用。淫羊藿素软胶囊被2022版CSCO肝癌诊疗指南推荐用于晚期肝癌的治疗（１B类证据），且对于肝功能较差的患者中获得了CSCO指南的Ⅰ级推荐（1B类证据）。 病例介绍 1、基本信息 男性，54岁，因“检查发现肝占位性病变5天”于4月7日来院就诊。 现病史：5天前外院常规体检，B超提示“肝脏近膈顶肿块，恶性肿瘤考虑”。患者无不适，为进一步诊治来院。 既往史：高血压病史，口服药物控制，否认肝炎病史，少量社交饮酒。 个人史、婚育史、家族史：无特殊 入院查体：Bp 134/91mmHg，R 19bpm，HR 93bpm，T 36.3℃，疼痛 0分；腹平，肠鸣音无亢进，移动性浊音阴性，全腹部无压痛反跳痛，未及异常包块，双下肢无水肿。 重要血检查： 肿瘤标志物：AFP13.94ng/ml，CEA 2.56ng/ml,CA19-9 23.84IU/ml,CA125 11U/ml, 乙肝两对半：肝炎三系均阴性，余无殊 其他检查： 入院腹部CT：肝VIII段占位，肝癌伴出血考虑，肝胃间隙及后腹膜多发淋巴结肿大 病理检查： 2022.04.07 CT引导下肝穿刺活检，病理：考虑肝细胞癌，伴大片坏死 2022.04.14 超声内镜下肝胃间隙淋巴结穿刺活检，病理：（肝胃间隙淋巴结穿刺液基）淋巴细胞背景中见数小片异型细胞，考虑恶性肿瘤可能性大；（细针穿刺细胞学玻片（肝胃间隙）针吸）血液背景内见散在淋巴细胞、上皮细胞，未见明确恶性肿瘤依据 2022.04.20 腹腔镜下淋巴结活检术，取12组淋巴结活检，病理：（第12组淋巴结）淋巴结转移 胃镜+肠镜: 慢性浅表性胃炎 PET-CT：肝脏近膈顶处肿块，考虑肝恶性肿瘤肝门区、胰头旁、门腔间隙及后腹膜多发淋巴结，考虑转移。（无其他原发病灶依据） 小肠胶囊内镜: 原发灶溯源基因检测: 该例淋巴结转移性肿瘤，分化很差，免疫组化提示为肉瘤可能性大，但不能确定其组织来源，分子溯源提示为肝胆来源，请结合临床。 2、入院诊断 患者无其他部位原发肿瘤依据，根据病理结果及现场复查肝穿刺平片，基因溯源检测等结果，考虑原发性HCC合并未分化肝癌；   3、首次MDT讨论及治疗方案 […]

中国是一个肝癌大国，全世界一半的肝癌病人都在中国，而且相当高比例的患者发现的时候已经是中晚期，手术难度大或者压根已经没有手术机会。 尽管这几年随着靶向治疗和免疫治疗的不断进步，联合治疗已经让不可手术的晚期肝癌患者的中位生存期突破了2年，但是距离临床治愈依然非常遥远。 截至目前，通过外科手术、肝脏移植等局部治疗手段，依然是让肝癌患者实现可靠的临床治愈最好的手段。然而现实生活中存在一部分中央型、体积巨大、合并门静脉癌栓的肝癌患者，直接手术难度大、复发率高，如何让这部分病人安全地接受手术且最大限度地降低术后复发的风险，一直以来是困扰学术界和病友圈的难题。 近日，多项研究提示：手术前先做一点放疗，让肿瘤退缩，然后再手术，可以取得事半功倍的效果。 肝癌的新辅助放疗，最早的尝试可以追溯到2019年发表在《JCO》杂志上的随机临床试验，是上海东方肝胆医院的教授们主持的。 164例合并门静脉癌栓的肝癌患者，1:1随机分组，一组先做放疗然后再手术，一组直接手术，两组各有82例患者，结果显示： 手术前先接受放疗，可以显著提高患者的总生存率，其中2年的生存率可以从9.4%翻倍到27.4%；2年的无疾病进展生存率可以从3.3%提高到13.3%。此外，两组的并发症发生率并无统计学差异，也就是说手术前实施的放疗并未增加手术难度或者导致额外的不良反应。 上述研究成果发表后，吸引了业内众多学者开始探索利用新辅助放疗来让部分手术难度较大的肝癌患者转化为可手术患者，同时提高局部晚期肝癌患者的疗效。 近年来随着免疫治疗的推进，更是有越来越多的免疫联合放疗的模式，开始进入新辅助治疗领域。国庆假期里，国家癌症中心的教授报道了一项新辅助放疗用于中央型肝癌患者的成功经验。 这项单臂的2期临床试验，从2014年12月开始启动并招募志愿者，2019年1月结束受试者的招募工作，随访时间一直到2021年的1月。38位中央型肝癌患者入组，平均年龄是55.6岁，35例是男性。患者接受新辅助放疗结束后的影像学评估提示： 42.1%的患者肿瘤明显缩小，57.9%的患者肿瘤保持稳定。然后所有患者均接受了外科手术治疗，切下来的肿瘤组织在显微镜下经过细致的化验和检查，发现：13.2%的患者已经没有活的癌细胞，达到了病理学完全缓解，还有21%的病人超过90%的癌细胞已经没有活性，达到了主要的病理学缓解。 中位随访45.8个月，整组人群的5年生存率为69.1%；中位无疾病进展生成期为45.8个月，5年的无疾病进展生成率为41.0%。言外之意，有40%左右的患者可以实现临床治愈。 手术前的调强放疗导致的不良反应，总体发生率很低，3级不良反应的发生率只有7.9%。手术后的并发症发生率为34.2%，主要是轻度的并发症为主，占31.6%。这样一个先放疗后手术的组合治疗方案，是安全有效的。 事实上，随着放疗技术的不断进步（从三维适应放疗，到调强放疗，到立体定向放疗，甚至到质子重离子放疗），放疗本身导致的不良反应越来越小，未来新辅助放疗模式一定会在肝癌的治疗中，占有越来越重要的地位。 参考文献： [1]. Neoadjuvant Three-Dimensional Conformal Radiotherapy for Resectable Hepatocellular Carcinoma With Portal Vein Tumor Thrombus: A Randomized, Open-Label, Multicenter Controlled Study. J Clin Oncol. 2019 Aug 20;37(24):2141-2151 [2]. Phase 2 Evaluation of Neoadjuvant Intensity-Modulated Radiotherapy in Centrally Located Hepatocellular Carcinoma: A […]

根据正在进行的1/2a期GOING试验（NCT04170556）的早期数据，瑞戈非尼（Stivarga）与纳武利尤单抗（Opdivo）序贯方案对于接受一线索拉非尼（Nexavar）发生进展并耐受的肝细胞癌（HCC）患者是安全的。 2022年国际肝癌协会会议期间提供的数据显示，接受该序贯治疗的患者中只有不到三分之一的患者经历了严重程度为3级或4级的治疗相关不良事件（TRAEs），并且没有发生与治疗有关的死亡。 “基于客观响应率的队列A中的无效性分析被允许继续招募，”BCLC小组，巴塞罗那医院肝脏科的主要研究作者Marco Sanduzzi-Zamparelli博士及其同事在会议上分享的海报中写道。 GOING试验介绍 瑞戈非尼可提高肝细胞癌(HCC)患者的生存率已在RESORCE试验中被证实，瑞戈非尼的中位总生存期为10.6个月（95%CI，9.1-12.1），安慰剂组为7.8个月（95%CI，6.3-8.8）。根据1/2期CheckMate 040试验（NCT01658878）的结果，纳武利尤单抗在二线治疗中也是安全且有效的(15-20%客观反应)。 GOING试验(NCT04170556)是一项由研究人员发起的I/IIa期研究，评估瑞戈非尼 + 纳武利尤单抗在先前接受索拉非尼(队列A)以及阿替利珠单抗+贝伐珠单抗 (队列B)的HCC患者中的安全性。 来自A队列的患者在前2个周期接受瑞戈非尼作为单药治疗(起始剂量为160 mg/天，3周开/1周停，并管理不良事件。在第3周期的第1天加入纳武利尤单抗，前10名患者为3mg /kg；由于他们没有出现严重的AE (SAE)，最终剂量是240mg每两周。继续治疗，直到出现不可接受的恶性事件、症状性肿瘤进展、患者决定退出或死亡。安全性是通过AEs的发生率和治疗率来衡量的。 该试验的主要目的是通过AE率、TRAE率和导致治疗中断或死亡的AE率的形式来衡量安全性。当队列A中32.8%的患者至少在第16周有有RECIST 1.1肿瘤评估数据时，将使用非绑定Lan和DeMets β -支出函数(P =0 .814)进行基于放射反应的无效性分析。 队列A分析显示安全性良好，队列B结果等待评估 截至2022年3月30日，56名患者被纳入A队列，3名患者被纳入B队列。中位随访时间为3.4个月（范围为2.4-6.2）。瑞戈非尼治疗的中位持续时间为6.1个月（范围，2.6-8.9），纳武利尤单抗治疗的中位持续时间为6.7个月（范围，4.0-9.3）。 所有患者发生至少一种AE, 29例(96.7%)患者与治疗相关, 10例(33.3%)有3级AE，未发生4级或5级的AE。10例(33.3%)患者发生瑞戈非尼相关AE, 4例(13.3%)患者发生纳武利尤单抗相关AE，与任一药物相关的治疗相关严重AE发生在13.3%的患者中（TR-SAEs）(13.3%)。 在接受治疗方案的患者中，超过10%的患者报告的最常见的TRAEs是手足皮肤反应，虚弱，腹泻，食欲下降，动脉高血压，高转移氨血症，高胆红素血症，天冬氨酸氨基转移酶增加，腹痛，发音障碍和丙氨酸氨基转移酶增加（TABLE1). 研究终止的主要原因是医生决定（n = 4），其次是疾病进展（n = 2）和AE（n = 1; 其中1个是TRAE）。五名病人死亡，其中4例死于疾病进展，1例死于与治疗无关的AE。 截至2022年7月20日，外部数据安全监测委员会已经对队列A进行了四次评估，预计对队列B进行1次评估。  总结 瑞戈非尼+纳武利尤单抗的二线联合治疗具有可控的安全性。不到三分之一的患者发生3/4级Tr-AE，无治疗相关死亡。基于无效性分析结果，该试验正在继续招募患者。 参考文献： Sanduzzi-Zamparelli M, Matilla A, Lledo JL, et al. Early nivolumab addition to regorafenib in patients […]

索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼、雷莫西尤单抗和卡博替尼等药物已被批准为不可切除晚期肝癌的分子靶向疗法。这些抑制剂大大延长了晚期肝细胞癌患者的预后，并且正在探索适当的序贯治疗方法。 阿替利珠单抗加贝伐珠单抗是第一个结合检查点抑制剂和分子靶向药物治疗肝细胞癌的联合疗法，在一项3期试验IMbrave150中，在治疗不可切除的HCC方面，总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）明显优于索拉非尼。然而，这项研究是在未接受过治疗的患者中进行的。真实世界中许多肝细胞癌患者接受过分子靶向药物治疗，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗方案的有效性和安全性尚未在此类患者中得到证实。对此一项多中心观察性研究，探索了阿替利珠单抗加贝伐珠单抗方案在接受过预处理的不可切除HCC中的变化。 ✦+ + 研究方法 该研究筛选2018年到2022年12月间多家医院中接受靶向治疗的不可切除HCC患者参加了这项前瞻性观察性研究。其中31名既往接受靶向治疗的晚期不可切除肝癌患者，在2020年9月至2022年1月期间接受过至少1 次靶向药物，被纳入本研究，并随后接受阿替利珠单抗加贝伐珠单抗治疗。检查这些患者的记录并收集了相关数据。回顾性分析了临床特征、与阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗死亡或停药相关的预后因素以及治疗效果，包括PFS、肿瘤大小、治疗停止时间、OS、不良事件和肿瘤大小。 31名患者参加了这项研究，HCC患者基本特征显示，老年患者比IMbrave150研究更多。病因为病毒性15例，非病毒性16例。在IMbrave150的所有患者中，评分均为Child-Pugh A，但本研究纳入了四名Child-Pugh B患者（7分和8分），反映了真实世界的数据。肿瘤状态为BCLC B（15例）和BCLC C（16例）。中位治疗为二线，范围从二线到六线。既往近期治疗为仑伐替尼20例，索拉非尼2例，瑞戈非尼3例，雷莫西尤单抗6例。相应的总缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）如表所示。   31例患者中分别有23%和73%的患者因副作用和肿瘤进展从先前的治疗切换到阿替利珠单抗加贝伐珠单抗。从阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗开始到第三疗程（第9周）的治疗期间，肿瘤大小变化如图蜘蛛图如a,b所示。 根据RECIST的数据，31例患者中有4例部分反应，16例没有变化，10例有肿瘤生长。根据mRECIST，10例患者有部分反应，9例患者有稳定疾病（SD），9例有进行性疾病。在能够测量治疗前生长速率并与治疗后生长速率进行比较的25例中，有8例肿瘤生长速率大于或等于2，符合超进展的定义。对于符合超进展定义的 8 个病例，矩形和 mRECIST 的蜘蛛图如c，d 所示。   对蜘蛛图的分析表明，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗的治疗效果在对不同的预处理方案趋于不同。 ✦+ + 接受不同一线治疗方案的患者治疗效果不同   在以前接受过的仑伐替尼的病例中，20例患者中有5例迅速扩大，随后缩小;其中有4例在扩大时符合超进展的定义。接受仑伐替尼疗后使用阿替利珠单抗加贝伐珠单抗的情况下，肿瘤大小迅速增加，随后减少。然而，在用瑞戈非尼和索拉非尼治疗使用阿替利珠单抗加贝伐珠单抗，所有病例几乎都是SD。在雷莫西尤单抗治疗后用阿替利珠单抗加贝伐珠单抗治疗的患者中，肿瘤大小迅速减小，随后增加。   在仑伐替尼治疗后用阿替利珠单抗加贝伐珠单抗治疗的病例，一旦在影像学上明显扩大然后缩小，如图所示。治疗开始后肿瘤标志物减少，但根据矩形和mRECIST的肿瘤大小增加。然而，肿瘤大小随着持续治疗而减小。在接受过除仑伐替尼以外的先前治疗的患者中没有观察到这些变化。   雷莫西尤单抗后使用阿替利珠单抗和贝伐珠单抗治疗的病例与仑伐替尼后的疗程截然不同。在这些患者中，治疗开始后，RECIST和mRECIST的肿瘤直径均提前减小，肿瘤标志物减少，但发生肝萎缩并出现腹水。该病在一个疗程戒断后改善，但肿瘤标志物和肿瘤直径在第二疗程后均增加。   ✦+ + 二线疗效不如一线   一线接受仑伐替尼和非仑伐替尼组的患者之间没有观察到PFS，OS，ORR或DCR的差异。所有患者的ORR和DCR分别为17%/60%，IMbrave150试验为30%/77%。所有患者的中位OS为11.4个月（95%CI 6.3-17.3），中位PFS为3.5个月（95%CI 1.8-4.5个月），短于在IMbrave 150试验中的6.8个月的PFS（95%CI 5.7-8.3）和19.2个月的OS（95%CI 17.0-23.7）。   ✦+ + 不良反应与一线治疗表现出差异   在未经治疗的IMbrave150研究中，高血压，疲劳，尿蛋白，转氨酶升高，瘙痒和厌食症经常被报告为副作用，但在这项研究中，高血压，厌食症和腹痛不太常见。相反，腹水，脑病，肝癌破裂以及与肝功能和肝癌进展相关的其他症状在临床试验中没有报道，但在本次二线和后期治疗中相对频繁。   小结   评估的31名以前接受过MTA治疗的晚期HCC的患者，使用阿替利珠单抗加贝伐珠单抗治疗。疗效和PFS均不如IMbrave150试验报道的那么好，这表明二线治疗的疗效可能比一线治疗差。此外，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗治疗的效果取决于先前的一线治疗，当先前的治疗是仑伐替尼时，病例显示肿瘤大小迅速增加，然后缩小。副作用与以前报道的阿替利珠单抗加贝伐珠单抗作为一线治疗不同，主要为肝功能相关。   参考文献 Sugimoto, […]

很多人谈“癌”色变，似乎罹患癌症，就意味着宣判死刑了。其实癌症早已不是不治之症，通过积极规范的治疗，可以实现长期生存。 7年3次患癌都幸免于难 9月28日，浙江杭州西溪医院微信公众号刊文分享了65岁的郑先生（化名）在7年内3次得癌都幸免于难的患者案例，强调早诊早治是关键！ 郑先生在50多岁时，检查出“肝功能异常、肝内多发结节”，罪魁祸首是乙肝病毒。 “他当时虽看起来跟健康人没什么差别，自己也没感到任何不适。但乙肝阳性，且相关检查已提示到肝硬化早期，”郑先生主治医生浙江杭州市西溪医院肿瘤科主任余吉仙介绍。 余吉仙医生综合评估认为郑先生为肝癌高危人群，需进行抗病毒和抗纤维化治疗的同时定期随访，建议每3个月查甲胎蛋白（AFP，肝癌的特异性肿瘤标志物）及肝脏超声，每6个月查肝脏CT或核磁检查（MRI）。 郑先生非常认真对待病情，哪怕是一次次指标都显示正常，也没有丝毫放松警惕。余吉仙医生表示，按要求郑先生只需每3个月复查相关指标，但他每个月都会按时出现在她诊室。 杭州市西溪医院微信公众号图 “10多年，早就习惯了，也多亏了这个好习惯一次又一次救了我。”郑先生不禁感叹。 7年前，郑先生在定期随访B超时，发现肝内结节较前有增大，不过甲胎蛋白（AFP）正常，再进一步检查，明确诊断为早期肝癌。专家会诊后最终确定了射频消融的治疗方案。 “第二次是在4年前，也是在随访时B超发现的，肝内有新发结节，再次诊断为肝癌，又一次做了射频消融。” 第三次患癌发生在1年前，郑先生随访时发现甲胎蛋白略微偏高，同时CA199（肿瘤标志物－糖类抗原199）升高，总胆红素和谷氨酰转肽酶轻度升高，但开始B超和肝脏MRI检查未发现明显的肝脏占位性病变。 鉴于他已两次诊断肝癌，再结合各项检查，余吉仙医生建议进一步做PET-CT检查，结果真的是肝癌。于是，通过手术治疗，郑先生又一次摆脱了肝癌。① 他关键做对了这一点！ 7年3次中招肝癌，每次都有惊无险。余吉仙医生表示，主要归功于患者自己。 “从第一次确诊肝癌以来，他的生存期已超过7年，关键在于早诊早治，规范的随访治疗。”余吉仙坦言。 余吉仙医生指出，门诊中经常会碰到一些病人，平时不规范检查，等出现上腹部疼痛等不舒服时才检查，一检查发现晚期肝癌了，失去了最佳治疗机会，生存期一般就不超过1年了。 余吉仙医生解释，“乙肝→肝硬化→肝癌”是多数肝癌患者的疾病进展路径，只有规范的随访治疗，才能及时捕捉到恶变的信号，进而以最小的代价阻止悲剧的发生。 万一不幸中招也不必绝望，“癌症不是绝症，通过科学的治疗，跟慢性病一样，关键是患者要跟医生一起做好应对和管理。”余吉仙医生说。     本文出自： 2022-09-28杭州市西溪医院《7年3次得癌，蒸蒸日上的事业被按下暂停键，杭州老板却说自己“幸运”》  

肝细胞癌（HCC）在过去十年间已经研究了许多不适合手术患者的全身治疗策略。近年来，比起TKI单药，免疫联合疗法似乎正在逐渐成为肝癌领域的霸主。尤其是IMbrave150试验中T+A组合对比索拉非尼所展现出的长足生存期令人印象深刻。然而越来越多的证据表明，并非所有人群都能从免疫治疗中获益，尤其是非病毒性肝细胞癌患者。 多数时候免疫疗法效果优越， 但非病毒性人群难以获益 索拉非尼是第一个被批准为晚期uHCC的一线治疗的多激酶抑制剂（MKI）。随后，REFLECT试验中另一个MKI仑伐替尼展现出与索拉非尼相比作为一线治疗药的无劣效性，并已被许多现实世界的研究证实。除了MKI之外，免疫疗法对于晚期肝细胞癌的研究正在如火如荼的进行。最具代表性的是III期IMbrave150试验，与索拉非尼相比，抗PD-L1阿替利珠单抗和抗VEGF贝伐珠单抗的组合，总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）均有统计学意义改善，该组合随后被指南纳入作为不可切除HCC的新一线治疗标准。III期HIMALAYA试验表明，与索拉非尼相比，抗CTLA4 tremelimumab加抗PD-L1度伐利尤单抗的组合在OS方面有统计学意义的改善。此外，COSMIC-312 III期试验显示，与索拉非尼相比，卡博替尼和阿替利珠单抗联合使用具有PFS益处，尽管在预先计划的中期分析中没有报告OS方面的显著优势。 然而近期的研究发现，对于这些试验的亚组分析表明，疗效取决于病因在内的多种不同因素。IMbrave150试验中，对于非病毒性病因患者，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗和索拉非尼在OS和PFS方面没有差异。HIMALAYA试验没有显示联合用药对丙型肝炎病毒相关HCC患者的益处。COSMIC-312试验的中期分析显示，联合治疗对病毒相关肝癌患者（主要是乙型肝炎病毒患者）有益，对非病毒患者没有益处。 这些新的发现正将研究重点引导向肝癌发病的不同病因。目前有假说认为病毒或非病毒性病因可能会影响肝细胞癌的免疫环境，从而导致对治疗的不同反应。 2 对三项III期试验的研究分析再次证实 免疫治疗存在局限 Pfister等人对三项III期免疫治疗研究（CheckMate459，Imbrave150和KEYNOTE-240）进行了meta分析，在非病毒性HCC患者亚组中，他们没有表现出免疫治疗的生存率改善[1]。 对1656名患者的meta分析显示，尽管免疫治疗提高了总体人群的生存率(HR 0.77;95% CI 0.63-0.94)， hbv相关HCC患者的生存率优于对照组(n = 574;P = 0.0008)和hcv相关的HCC (n = 345;P = 0.04)，但在非病毒性HCC患者中没有差异(n = 737;P = 0.39)。具有病毒病因(HBV或HCV感染)的肝损伤和HCC患者显示检查点抑制对其有好处(HR 0.64;95% CI 0.48-0.94)，而非病毒性的HCC患者则没有差异(HR 0.92;95% CI 0.77-1.11; P = 0.03)。与使用索拉非尼治疗的对照组相比，一线治疗组的亚组分析(n = 1243)证实免疫治疗在hbv相关患者中优于对照组(n = 473;P = 0.03)或hcv相关HCC (n = 281;P = 0.03)，但在非病毒性HCC患者中没有差异(n = 489;P = 0.62) 3 […]

  2022年10月9日，帕博利珠单抗在国内获批用于晚期肝癌的二线治疗。帕博利珠单抗（Keytruda）是一种人源化单克隆IgG4 kappa抗PD1抗体，由默沙东公司研发。中国国家药品监督管理局（NMPA）批准单药用于既往接受过索拉非尼或含奥沙利铂化疗的肝细胞癌（HCC）患者。本次获批是基于KEYNOTE-394的研究结果。借此机会，回顾一下帕博利珠单抗在肝癌领域所进行的大型临床试验。 KEYNOTE-224：为二线获批打下基础，一线治疗初尝试 2018年11月，FDA根据KEYNOTE-224的研究发现，加速批准帕博利珠单抗用于治疗先前接受过索拉非尼的HCC患者。 在2022年ESMO世界胃肠癌大会上，KEYNOTE-224试验更新了队列1的最新数据，帕博利珠单抗单药治疗继续显示出持久的抗肿瘤活性。发表的研究结果表明，队列1（n=104）的患者在中位随访59.1个月时到达了13.2个月的中位OS（95%CI，9.7-15.3）。24个月和36个月的OS率分别为30.8%和20.2%。 此外，帕博利珠单抗的中位PFS为4.9个月（95%CI，3.5-7.0），12个月和24个月的PFS率分别为28.3%和12.5%。 队列2旨在评估帕博利珠单抗在未经系统治疗的晚期肝癌中的疗效和安全性。研究共纳入51例患者，接受帕博利珠单抗（200mg，IV Q3W）治疗。研究结果显示，ORR为16%，均为部分缓解（PR）；DCR是57%；中位DOR未达到，70%的患者的持续缓解时间≥12个月。 中位TTP为4个月，12个月TTP率为31%；中位PFS为4个月，12个月PFS率为24%，18个月PFS率为16%；中位OS为17个月，12个月OS率为58%，18个月OS率为46%。 KEYNOTE-240：证实K药活性，但结果未能达到双终点 3期KEYNOTE-240试验结果为阳性数据，但该研究未能达到其OS和PFS的共同主要终点。在该试验中，对索拉非尼进展或不耐受的患者被随机分配到200mg帕博利珠单抗，每3周加最佳支持治疗（n = 278）或安慰剂加最佳支持治疗（n = 135）。 帕博利珠单抗组的中位PFS为3个月，而安慰剂组为2.8个月（HR，0.775;95% CI，609-987;P = 0.0186）。OS的中位数分别为13.9个月和10.6个月（HR，0.781; 95% CI，0.611-0.998;P =0.0238）。长期随访显示，帕博利珠单抗的PFS中位时间为3.3个月，安慰剂组为2.8个月（HR，0.70;95% CI，0.56-0.89;P = 0.0011）。OS中位数为13.9个月，而为10.6个月（HR，0.77; 95% CI，0.62-0.96;P = 0.0112）。 然而，帕博利珠单抗组的ORR为18.3%（95%CI，14.0%-23.4%），而安慰剂组的ORR为4.4%（95%CI，1.6%-9.4%），与KEYNOTE-224中报告的有利反应率保持一致。 KEYNOET-394：二线治疗针对亚太人群展现益处 KEYNOTE-394是一项在亚洲进行的随机、双盲、III期研究，旨在评估帕博利珠单抗与安慰剂均与最佳支持治疗（BSC）联合给予作为二线治疗既往治疗的晚期HCC的疗效和安全性。453名患者被随机分为帕博利珠单抗组(N=300)和安慰剂组(N=153)。 根据2022年ASCO-GI大会的报道，帕博利珠单抗显著改善了OS(HR 0.79, 95% CI 0.63-0.99, P=0.0180），中位OS为14.6个月，安慰剂组为13.0个月，24个月的OS率为34.3%，安慰剂组为24.9%。ORR为13.7% vs 1.3%，中位DOR为23.9 vs 5.6个月,DCR为52.7% vs 47.7%，中位TTP为2.7 vs 1.7个月(HR 0.72, 95%CI 0.58-0.90)。帕博利珠单抗组的3-5级治疗相关AEs发生率为14.4%，安慰剂组的发生率为5.9%。 帕博利珠单抗+BSC作为二线疗法治疗亚洲晚期HCC患者，与安慰剂+BSC相比，显著改善了OS、PFS和ORR。帕博利珠单抗的安全性符合预期。总的来说，结果与之前KEYNOTE-224和KEYNOTE-240中观察到的结果一致，从而为帕博利珠单抗作为晚期HCC的二线治疗提供了更多证据。 此外，在两项研究的意向治疗组中都进行了KEYNOTE-394和KEYNOTE-240的meta分析。研究人员观察到，与安慰剂组相比，帕博利珠单抗组OS有显著改善。中位OS分别为帕博利珠单抗的14.2个月(95% CI, 12.8-16.2)与安慰剂的12.5个月(95% CI, […]

    //   肝细胞癌是癌症相关死亡的第四大常见原因，造成肝细胞癌如此高死亡率的一项重要原因是肝细胞癌早期临床表现较少，超过60%的初次诊断患者已处于晚期，不再符合手术治疗条件。传统化疗因为耐药等问题治疗肝细胞癌效果受限，而靶向药物以及免疫抑制剂的联用大幅度延长了一部分晚期HCC患者的总生存期（OS)。近期，西京医院消化内科李红医生分享了一名接受多纳非尼治疗的晚期HCC患者的病例，该患者在接受TACE+多纳非尼联合派安普利单抗治疗后病情稳定，疗效评价为PR（部分缓解）。   专家简介 主诉与现病史 …… 患者:男，61岁。 主诉：乙肝表面抗原阳性30年，间断乏力、纳差3年。 现病史：患者于30年前体检发现乙肝表面抗原阳性（具体不详），未进行相关治疗，2009年因牙龈出血至当地医院行相关检查提示“肝硬化、脾大”行脾脏切除术（具体不详），并开始恩替卡韦抗病毒治疗。3年前无明显诱因自觉乏力纳差腹胀，伴油腻饮食后恶心感明显，于当地医院按“肝硬化失代偿期、腹水”给予利尿等治疗。2021年10月因乏力加重至我院门诊就诊，查乙肝表面抗原2461IU/ml，高敏乙肝DNA定量2.48E+2IU/ml，肝功：ALT：158IU/L，AST：122IU/L；腹部超声：肝硬化，肝内实性占位，大小约6.5×4.8×6.4cm，考虑肝癌，门静脉右支癌栓形成。为进一步诊治以“原发性肝癌”收入院。 既往史与个人史、家族史、查体 …… 既往史：无特殊。 个人史：吸烟史10余年，平素吸烟20支/日，现已戒烟，少量饮酒史，无长期服用药物病史。 家族史：父母已故，原因不详，兄弟姐妹体健。 查体：慢性肝病面容，精神差，腹平，肝肋下未及，全腹无压痛、反跳痛及肌紧张，肝区叩击痛阳性，移动性浊音阴性，双下肢无水肿。 实验室与影像学检查 …… 实验室检查： 乙肝表面抗原2461IU/ml；甲胎蛋白：4.17ng/ml；AST：122U/L；ALT：158U/L；GGT：158U/L；ALP：104U/L；TBIL：24.6umol/L；DBIL：13.6umol/L；IBIL：11umol/L；ALB：47.5g/L；血凝：凝血酶原活动度75%；自免肝系列阴性；甲肝、戊肝抗体阴性；铜铁代谢相关检查阴性。 影像学检查： 2021-10-09腹部增强CT：肝硬化，肝脏强化影，考虑肝癌，门静脉右支癌栓形成，脾脏术后缺如。 2021-10-09腹部增强CT：肝硬化，肝脏强化影，考虑肝癌，门静脉右支癌栓形成，脾脏术后缺如。 腹部超声：肝硬化，肝右叶可见一异常回声区，大小约6.5×4.8×6.4cm，多为肝癌，胆囊大，胆囊壁增厚，多为继发改变，胆囊多发息肉，门静脉右支癌栓形成，主干及左支内径正常，脾脏切除术后改变。 治疗过程 …… 初步诊断： 原发性肝癌伴肝内转移（IIIA期）、肝硬化失代偿期、病毒性肝炎（慢性、乙型）。脾切除术后；PS评分：2分；Child-pugh：A级；中国肝癌分期：IIIA期、BCLC分期：C期。 住院期间给予保肝等治疗后患者乏力等不适症状好转，并于2021-10-13行第一次TACE术，术中可见肝右叶一个大小约8x8cm明显病灶染色，确诊为恶性肿瘤病变，超选至肿瘤供血动脉，加载吡柔比星50mg的载药栓塞微球1支及栓塞微球1支经导管脉冲式注射进入肿瘤栓塞，见肿瘤供血动脉血流缓慢，将导管退至肝总动脉再次高压造影见所栓病灶染色明显减轻。 抗病毒治疗由恩替卡韦改为TAF抗病毒治疗。同时患者完善心脏超声及甲状腺超声、泌尿系超声、胸部CT等未见明显异常，评估无明显靶免联合禁忌证后于2021-10-18开始多纳非尼联合派安普利单抗治疗。 肝功能检测：治疗第8天，ALT、AST降低，治疗第24周肝功能各项指标均显著改善。甲胎蛋白自2021年10月9日至今始终＜7.0 ng/ml。 高敏乙肝DNA定量检测：治疗第24周，HBV-DNA定量水平显著降低。 影像学检查： 2022-02-28 2022-09-28 2022-02-28复查腹部增强CT：肝实质密度欠均匀，肝右叶可见斑片状稍低密度影，大小约为3.9*2.0cm，范围较前缩小，未见明显强化，考虑为术后改变，门静脉右支闭塞，少许腹水。2022-09-28再次复查，病灶较前缩小，大小约为2.0*2.8cm。 经过治疗后，患者一般情况及病毒定量控制良好，目前疾病评估为PR，患者治疗16周时出现腹泻，为水样大便，4-8次/日，给予洛哌丁胺等对症支持治疗后好转，抗肿瘤治疗期间不良反应多为1-2级不良反应，耐受性良好，治疗过程中未发生严重不良事件，安全性良好。 病例讨论 …… 针对这一病例，我们邀请到了空军军医大学西京医院周新民教授进行点评。 考虑本例患者确诊为CNLC IIIA期、伴门静脉栓且肝功能状态较差，直接进行手术治疗成功率较低，因此考虑优先进行TACE治疗。TACE总体上是全球范围内最常见的HCC非手术一线治疗，且有研究表明晚期HCC患者在门脉阻塞期间应用TACE生存率将显著提高。使用化学治疗剂（例如多柔比星或顺铂）和碘油的混合物的常规TACE是治疗HCC的推荐治疗标准。 但重复TACE可能导致肝功能恶化，以及患者预后不良。此外，TACE会增加肿瘤缺氧，导致缺氧诱导因子α(HIF-1α）的上调。增加的HIF-1α反过来上调血管内皮生长因子（VEGF）和血小板衍生生长因子（PDGF）的表达进而促进肿瘤血管生成。因此在TACE局部治疗后采用抗血管生成靶向药物治疗可为患者带来更为长久的益处。 自SHARP研究以来，索拉非尼一直是晚期HCC患者的标准一线治疗，它主要靶向VEGF受体、RAF和PDGF受体，从而发挥抗血管生成和直接抗肿瘤作用。然而，索拉非尼的使用经常受到其副作用的限制。 多纳非尼是索拉非尼的氘代衍生物，是一种口服小分子多激酶抑制剂，可抑制多种受体激酶，包括VEGFR、PDGFR和Raf激酶，从而发挥抗血管生成和直接抗肿瘤作用。2021年6月，多纳非尼在中国获得首个批准，用于治疗既往未接受过全身治疗的不可切除肝细胞癌患者。与索拉非尼相比，它可以显著改善晚期HCC患者的总生存期（OS），提高生存获益的同时具备良好的安全性和耐受性。 免疫药物如PD-1/PD-L1抑制剂在非小细胞肺癌、结直肠癌等许多肿瘤类型中已取得了可喜的成果。目前临床上VEGF抑制剂常与免疫抑制剂联用，IMbrave150的结果表明抗PD-1/PD-L1抗体抑制剂和VEGF抑制剂组合通过肿瘤微环境的血管正常化改善免疫检查点阻断，从而提高疗效。 该患者在进行TACE后接受了多纳非尼联合派安普利单抗抗肿瘤治疗，目前肿瘤病灶评估达到部分缓解（PR），且整个治疗过程不良反应多为1-2级不良反应，耐受性良好，未出现严重不良事件，这足以证明这一方案的有效性。后续可通过肿瘤大小以及肝功能状态等对患者进行综合评估，判断患者是否适合接受手术治疗。 专家简介 声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。    

  2022年10月8日，礼来制药宣布，抗血管生成药物希冉择®（雷莫西尤单抗）已获得国家药品监督管理局（NMPA）的批准，用于既往接受过索拉非尼治疗且甲胎蛋白（AFP）≥400 ng/mL的肝细胞癌（HCC）患者的治疗。 2022年3月，希冉择®（雷莫西尤单抗）已在中国获批联合紫杉醇用于在含氟尿嘧啶类或含铂类化疗期间或化疗后出现疾病进展的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者的治疗，成为国内首个且唯一被批准用于晚期胃癌二线治疗的靶向药物。 值得一提的是，2022年3月28日，信达拿到了礼来的雷莫西尤单抗的中国区的销售权。 让我们简单回顾下雷莫芦单抗的发展历程。 ——雷莫西尤单抗亚洲胃癌患者数据—— 2021年10月6日，在Lancet子刊上发表了RAINBOW-Asia（NCT02898077） 试验的研究结果，该研究结果与RAINBOW 研究的一致，支持采用雷莫西尤单抗联合紫杉醇作为晚期胃癌或 GEJ 腺癌患者（主要是中国患者）的二线治疗方案。 RAINBOW-Asia 是一项在中国、马来西亚、菲律宾和泰国的 32 家医疗中心开展的随机、双盲、安慰剂为对照的 3 期试验，招募了年满18岁的转移性或局部晚期的不可切除的既往接受过氟嘧啶-铂化疗的胃癌或 GEJ 腺癌患者，随机（2:1）分成两组，接受雷莫芦单抗（8 mg/kg）或安慰剂联合紫杉醇（80 mg/m2）治疗。主要终点是无进展生存期和总生存期。 研究设计（来源：2021 ASCO GI） 结果显示，雷莫芦单抗联合紫杉醇组患者中位PFS较安慰剂组显著延长（4.14 个月 vs 3.15个月；HR=0.765；p=0.0184) ，并显示出与全球关键注册临床试验RAINBOW一致的中位OS获益(8.71个月 vs 7.92个月；HR=0.963；p = 0.7426)。患者整体耐受性良好，与雷莫芦单抗的已知安全特征一致，未观察到新的安全性信号。 因此，RAINBOW-Asia 试验达到了预期终点，展示出与全球3期 RAINBOW 研究的一致性。   ——雷莫西尤单抗的适应症拓展—— 雷莫芦单抗（ Ramucirumab， Cyramza®），是礼来公司研发的靶向VEGFR-2 的全人源 lgG1单克隆抗体。可以特异性结合血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2），阻断VEGFR配体、VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D的结合，以此抑制配体刺激的VEGFR-2活化，抑制配体诱导的内皮细胞增殖和迁移，从而抑制肿瘤血管生成，是一种抗血管生成的抗肿瘤靶向药物。 作用机制图 上市以后，雷莫芦单抗通过联合疗法，不断拓展大癌种适应症，已经在美国获批肺癌、肝癌、胃癌和大肠癌等适应症。 不断拓展的大癌种适应症，助推 Cyramza® 业绩持续走高，疫情影响巨大的2019到2020年，依然保持高速增长。 ——雷莫西尤单抗的肝癌、胃癌数据—— 2021年1月21日，CDE官网显示，已受理礼来的雷莫芦单抗的上市申请。不久，国内的各癌种领域现有竞争格局将再次发生变化。接下来，我们看下目前国内肝癌和胃癌领域的治疗现状。 肝癌数据 雷莫芦单抗在肝癌领域获批二线适应症，较安慰剂组OS提升不足3个月。这与肝癌本身的难点有关，异质性强，化疗和靶向药物都不敏感的肝癌，雷莫芦单抗单用，效果肯定不如联用。 随着 O 药和 K 药肝癌 […]