政策简报 湖北、河北等19地中成药集采启动 25日，湖北省医药价格和招标采购管理服务网发布《中成药省际联盟集中带量采购公告（第1号）》。《公告》指出，本次采购联盟由湖北、河北、山西等19省及地区组成，参加中成药带量采购的范围包括联盟地区所有公立医疗机构，鼓励医保定点社会办医疗机构和定点药店按照所在联盟地区相关规定参加。（湖北省医药价格和招标采购管理服务网）   湖南省药监局：77名执业药师注册证作废 24日，湖南省药监局发布了“关于注销罗某某等77名人员《执业药师注册证》的公告”。公告指出，根据《国家药监局执业药师中心关于核实并处理执业药师注册相关信息的函》，该局在中国人事考试网上未查询到罗某某等77名人员执业药师职业资格信息。（湖南省药监局） 12省开展省际联盟冠脉药物涂层球囊带量采购 近日，江苏省医保局发布《关于开展省际联盟冠脉药物涂层球囊带量采购的公告》。文件指出，根据国家医保局工作安排，江苏省、山西省、福建省、湖北省、湖南省、海南省、重庆市、贵州省、云南省、甘肃省、新疆维吾尔自治区、新疆生产建设兵团组成联盟，建立“省际联盟冠脉药物涂层球囊采购办公室”，针对“冠脉药物涂层球囊”开展集采，推动冠脉介入类高值医用耗材协同降价。（江苏省医保局） NMPA推进疫苗全程溯源 24日，NMPA召开部署疫苗监管工作，召集北京、天津、辽宁等18个省市药监局相关负责人及部分疫苗生产企业，召开视频会议，督促疫苗生产企业完成疫苗生产检验过程信息化系统建设，确保生产全过程合法以及可追溯。（NMPA） 第84期福建省药品质量抽查检验结果发布 3批次药品不符合规定 24日，福建省药监局发布第84期药品质量抽查检验结果通告，其中利巴韦林注射液，藿香正气丸，苍耳子三批次药品不符合规定。（福建省药监局） 药闻医讯 进军前列腺癌一线治疗！阿斯利康/默沙东PARP抑制剂Lynparza 3期临床成功 24日，阿斯利康和默沙东公布了来自3期PROpel试验的中期分析结果。数据显示，在一线治疗转移性去势抵抗性前列腺癌方面，Lynparza与Zytiga联合治疗在主要终点影像学无进展生存期方面表现出统计学意义和临床意义的改善，并且在关键次要终点总生存期方面也有改善趋势。（新浪医药新闻） 显著缓解晚期DMD患者症状 细胞疗法2期临床结果积极 24日，Capricor Therapeutics公布了细胞疗法CAP-1002，治疗晚期杜氏肌营养不良症患者的2期临床试验最终结果。该试验达到了减缓患者上肢功能降低的主要疗效终点，其它与骨骼肌和心脏功能相关终点的改善也显示疾病进展的减缓。（药明康德） 礼来公布雷莫西尤单抗二线治疗晚期肝癌III期REACH-2研究中国人群数据 25日，礼来在CSCO大会上公布了REACH-2研究的中国人群数据。结果显示，雷莫西尤单抗组和安慰剂组的中位OS分别为9.07和6.18个月，中位PFS分别为2.76和1.45个月，ORR为 4.3%和0.0%，DCR为 50.0%和32.4%，显示出与全球关键注册临床试验REACH-2一致的生存获益，在中国患者中整体耐受性良好，与雷莫西尤单抗已知的安全特征一致，未观察到新的安全性信号。（医药魔方） 信达抗 IL23 单抗完成2期临床首例受试者给药 24 日，信达生物宣布，其重组抗IL23p19亚基抗体注射液在中重度斑块型银屑病患者的2期临床研究完成首例受试者给药。（Insight数据库 ） AGTC儿童眼科基因治疗临床试验出现严重不良反应 日前，AGTC在其儿科基因疗法眼科试验中增加治疗剂量后爆发了严重的安全问题。临床试验结果显示，在较高剂量组中，60%的罕见眼病受试者，在接受该公司的基因疗法治疗后发生了预期之外的严重不良反应。（新浪医药新闻） 苹果移动脉率房颤提示软件获批中国医疗器械注册证 日前，NMPA发布《国家药监局关于批准注册109个医疗器械产品的公告(2021年8月)(2021年第113号)》。美国苹果公司Apple Inc.的移动脉率房颤提示软件注册在列，注册证编号为国械注进20212210317。（NMPA） 药明巨诺JWCAR129获批临床 26日，CDE公示显示，药明巨诺JWCAR129获得一项临床试验默示许可，拟开发用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤。（CDE） 罗氏CD20/CD3双特异性抗体在中国获批临床 CDE最新公示，罗氏公司1类新药RO7030816获得临床试验默示许可，拟开发用于：复发/难治性滤泡性淋巴瘤。公开资料显示，这是一款名为mosunetuzumab的双特异性抗体，可同时靶向CD20和CD3，能够起到T细胞连接器的作用。（CDE）    

自从纳武利尤单抗撤回晚期肝癌二线治疗的适应症后，NCCN指南也将其除名，这也使得纳武利尤单抗在晚期肝癌中只剩下了一个适应症：联合伊匹木单抗二线治疗晚期肝癌。在这样的情况下，纳武利尤单抗将视线从单药转向联合，此次更是登上ESMO大会舞台，并以“重磅研究摘要”（LBA，Late-breaking Abstract）形式出现，成绩着实亮眼！ IMMUTACE： 武利尤单抗+TACE，长期生存超2年 基于免疫疗法的联合治疗最近彻底改变了晚期HCC患者的治疗，但其在早期阶段的意义仍有待确定。TACE通常被用作中期HCC的首选方案，但在现实世界中，TACE治疗的患者预后仍然较差，中位总生存期(OS)低于20个月。局部治疗后新抗原释放有望与抗PD-1抗体产生协同作用，为免疫治疗与TACE联合提供合理的途径。本研究的目的是确定纳武利尤单抗联合TACE治疗的安全性和有效性。 这是一项II期试验，入组59名患者，接受2次TACE治疗，随后使用纳武利尤单抗治疗 (240 mg/ Q2W)，在第一次TACE治疗后2-3天开始，并持续至进展，最长治疗时间为2年。第一次进展时允许进行一次额外的局部治疗。主要终点为ORR (mRECIST；ORR超过55%，有望进行进一步研究)。次要终点包括PFS、TTFS、OS、QoL和安全性/耐受性。在基线时获取肿瘤组织，纵向采集血液样本并进行广泛的生物标志物分析。 49例患者(14.3% HCV和8.2% HBV)接受了至少一剂纳武利尤单抗治疗。研究结果显示，所有患者的ORR为71%。中位随访14.6个月时，mPFS为6.14个月(95% CI;5.16 – 7.56;41事件)。目前的mOS为28.32个月(95% CI;20.60~NR)。在安全性方面，≥3级治疗相关不良事件发生在34.7%的患者中。疗效与基因改变、基因表达特征和免疫细胞群的相关分析正在进行中。 总的来说，该研究满足了其主要终点，并为TACE联合纳武利尤单抗在未进行系统性治疗的中期HCC患者中的疗效提供了证据，且没有出现新的不良反应。这一发现支持进一步评估以纳武利尤单抗为基础的联合治疗用于中期肝细胞癌患者。 Y90放射栓塞联合纳武利尤单抗 治疗晚期肝癌患者，数据更新 其实，这也不是纳武利尤单抗在联合局部治疗在肝癌中的第一次尝试。此前，在2020年ASCO会议上就公布了CA 209-678研究的结果：ORR为31%，中位PFS和OS分别为4.6个月和15.1个月。在刚刚结束的ESMO会议上，提供了CA209-678研究更新的生存数据，并在中位随访24.8个月后对安全性和疗效结果进行了二次分析。 这是一项开放性、单臂、单中心、两阶段Ⅱ期临床试验，纳入了40名患者，其中36名可评估。符合条件的Child-Pugh A级晚期HCC患者接受Y90-RE治疗，随后接受纳武利尤单抗240mg，每2周一次。研究主要终点为总有效率(ORR) (per RECIST v 1.1)。次要终点包括疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和安全性。 入组40例患者，其中36例可评估。基于mRECIST评估标准，ORR为41.7%，放疗视野内ORR为58.3%；基于RECIST标准的ORR为30.6%，放疗视野内ORR为36.1%；基于iRECIST标准的ORR为36.1%。中位缓解时间为3.8个月。更新的中位PFS为5.6个月，中位OS为16.9个月。最常见的进展模式是新的肝内病灶。81%的患者经历了治疗相关的不良反应 (trAE)，其中14%是3/4级，没有发生5级trAEs。在比较治疗时和基线ALBI评分时，没有观察到显著变化。22例患者伴有乙肝(61.6%)，19例检测到HBV DNA VL的患者的中位HBV DNA VL为120IU/mL。所有患者均接受抗病毒治疗，未见HBV再激活病例。截至2021年1月31日数据截止日期，5名患者仍在接受治疗。 联合Y90-RE和纳武利尤单抗是一种有效的联合，可获得较高的ORR，尤其针对放疗视野内的病灶。同时，治疗是可耐受的，ALBI评分在治疗期间维持良好。即使在VL基线较高的患者中也没有发生HBV再激活。 可以看出，虽然纳武利尤单抗单药治疗晚期肝癌的适应症被撤回，但这并不影响其在肝癌领域的研究。除了上述两项研究外，目前，纳武利尤单抗还在其他一些正在进行的试验中进行疗效和安全性评估：在CheckMate-9DX中单药作为肝癌辅助治疗(NCT03383458)，以及与伊匹木单抗(Yervoy)联合治疗经治的HCC患者(NCT01658878)。我们也期待纳武利尤单抗能早日“收复失地”，涅槃重生！ 参考来源： 2021 ESMO  

“90后年轻人肝癌离世”“20岁抗癌小伙骨瘦如柴”，每一条癌症新闻刷屏的背后，都有无数年轻人的内心一抖：“我会不会也患上癌？” 不同于“年龄大的人更担心患癌”的惯性思维，《中国“癌症焦虑”大数据报告》显示，25~34岁的年轻人更容易癌症焦虑，占比高达49%。 年轻人担忧患癌并非杞人忧天，近些年来，各类癌症年轻化已成为不争的事实。国家癌症中心发布的《2019年中国最新癌症报告》显示，2015年，我国恶性肿瘤发病人数约392.9万，死亡约233.8万。其中，每年新增的年轻癌症病人约30万。 在压力型社会环境下，年轻人逐渐成为社会中坚力量。快生活节奏、高工作压力、熬夜、吸烟、喝酒、吃外卖等不良习惯，让年轻人的身体更容易出问题，也让他们对癌症的畏惧心理更甚。 羞于开口倾诉，担心被批评“矫情”，独自消化压力，陷入“恐癌焦虑-平复-再焦虑”的循环……那些表面平静的年轻人，经历过怎样的心理挣扎？今天，让我们来听听几位年轻人的“恐癌”心声。 尔雪（22岁，媒体人）：   “连续1个月观察便便，我急慌慌做了肛门指检” 我叫尔雪，今年22岁，刚毕业工作。 我从小“多灾多病”，做过心脏手术，出过车祸，犯过肠胃炎，最近刚入职工作，还不小心骨折了。按网上的话说，我有点”躺着也中枪”的体质。 因为很容易被糟糕的事情找上，所以我格外留意有风险的事情。今年1月份，我从手机刷到一篇肠癌科普文，里边说“现在肠癌年轻化，熬夜、吃辣、胃不好、有家族病史的人，风险更高”。 看完心里“咯噔”一下：我经常凌晨才睡，我无辣不欢，我家人得过癌症…..好嘛！文章里的高危因素，我全中了。 从此我觉得自己一脚踏进了肠癌高危队伍，这改变了我的生活。各种肠癌科普文让我仿佛惊弓之鸟，便秘、胃胀、甚至月经痛，都怀疑是肠癌的信号。以前我上厕所特别干脆，但后来为检查“大便性状”，我每次都会对着“便便”端详半天。 怕什么来什么，2月的时候，一顿辣火锅把我送进了医院。头天晚上刚吃完，第二天早上我腹痛，回头一看排便有血，吓得早饭没吃，赶紧去医院做肛门指检。 一张薄布帘隔住排队“长龙”，我略带尴尬地做完检查，医生下了诊断“没有问题，连痔疮都没有”，我如蒙大赦。 从10点腹痛发作到12点检查完出院，短短俩小时足以让我心惊胆颤，走出医院那一刻，我的症状全没了。 虚惊一场并没有让我更放松，到了6月，我的焦虑感达到顶峰，对“肠癌“的关注，逐渐超过了生活中的任何事情。 具体表现在，一看到“肠癌”字样，就脑补自己患癌的场景。翻到“患病率上升”、“年轻的肠癌”这类话题，忍不住跟人念叨。 我朋友一开始戏称我是“肠癌播报员”，后来也忍不住了：“天天把肠癌挂在嘴边，你有点’魔怔’了。”她试图让我走出焦虑，可作用不大。 我怀疑自己可能早有肠道病变，上次的肠炎就是前期病发的表现。我想做个肠镜查清楚，可是不巧碰上骨折，计划延后了。 在这期间我也没闲着，我抵制一切增加患癌风险的事情，买了防癌神器“防辐射眼镜、电脑膜、手机膜”，戒了最爱的辣火锅，天天喝讨厌的牛奶，吃维生素胶囊，每吞一口寡淡青菜，我都感觉自己往健康迈了一步。 坚持了三周“苦行僧”生活，对吃喝玩乐的渴望冲淡了我的患癌焦虑。“爱咋咋地吧”我对自己说，又回归了熬夜刷手机吃辣的日子。我想这就是所谓的“间歇性抗癌，持续性混吃等死”吧。 不过，为了彻底去掉肠癌的隐忧，我还是打算做个肠镜，再攒笔钱，万一恐癌又犯了，去做个全身早癌筛查。 阿瓦（23岁，在读研究生）： “恐癌11年，我像侦探一样，把十几种癌症一查到底” 我叫阿瓦，是地质专业的研究生。 我可能是朋友圈里，了解癌症类型最多的人。我今年23岁，从12岁就抱着家庭医学百科全书看各类癌症。对于其他人来说，癌症只是个遥远的名词，对于我来说，它们是可能真切存在我身上，危及生命的疾病。 骨癌、胃癌、肝癌、眼癌、脑癌、卵巢癌、结直肠癌、胰腺癌、壶腹癌……这些都曾被列入我的疑似患病“榜单”。为排查我耗费了很多精力，仅胃癌、胰腺癌两项，我就跑过三四家医院，做了六次检查。 那是去年2月份，我照镜子突然觉得脸瘦了好多，称重发现，半个月减重7斤，可是我明明一直减肥减不下来的，联想到最近常发生的胃反酸，我的心“腾”一下到了嗓子眼儿，这是“无明显诱因消瘦”啊，妥妥的胃癌征兆。 我一下子慌了，赶紧挂了消化内科的号。先测幽门螺杆菌，结果是阴性。后查胃镜，确有胃炎，但排除胃癌。百度上说，胃酸也可能是其他上腹脏器癌，在我的坚持要求下，医生开了肝胆胰脾彩超检查。看着检查结果上的“未见明显异常”，我暂时放了心。 可是转念又想，超声往往看不清，特别胰腺这种器官，位置又深，个头还不大，还容易被前面的胃、肠子还有气体挡着，万一看差咋办？ 我又要求检查肿瘤标志物，仍然未见异常。我心想，万一我是肿瘤标志物不敏感的人，怎么办？于是又查了个上腹平扫CT，结果正常。这也没问题，那也没问题，可我的症状是怎么回事呢？ 我去查了很多医学文献，里边很多检查失误病例，比百度结果更吓人。小命要紧，不做增强CT绝对不行了。检查结果依旧正常，至此我查到了最后，终于彻底放下心来。 像这样的“一查到底”，我经历过很多次。因为头晕，我做过颅脑CT查脑癌。因为担心卵巢癌，我做过4次子宫及附件彩超。看见家附近医院做肠镜优惠活动，我比逛街商场打折还激动，正好我排便不成型，得去查查肠癌！ 经常检查给我带来了很多困扰，一年中有几个月的精力，我耗费在跑医院上。我觉得自己有疑病症，在家人的建议下，我去看了精神科，跟医生聊了俩小时，他也没说出个所以然。 我曾努力寻找这种焦虑的源头，我自己觉得可能跟童年经历有关。一方面我父亲、姑姑、外公都曾患癌，我觉得自己也可能被遗传癌，这让我总容易把身体不适往最坏的结果想。 另一方面，我觉得自己不值得拥有健康身体。小时候不好看、学习也差，我常被老师劈头盖脸骂，不敢告诉父母。虽然现在已经读到研究生，也有男朋友喜欢我，但每到重要考试前，我依然会焦虑、自卑、怀疑自己患癌。 小龙（30岁，博士在读） “是没钱，克制住了我的恐癌乱想” 我叫小龙，来自哈尔滨，目前在广州读书。 我第一次出现腿疼的症状是在2015年，当时疼到睡不着觉，程度已经很严重了，去了校医院，做了核磁共振CT检查，医生说：不用担心，可能是着凉了，注意休息保暖就可以。但我休息后也没彻底好，偶发腿疼，每次会持续一周左右。 从那时开始，我脑海里总冒出问题：我这病会不会是癌症？之所以这样想，有两方面原因： 我认为，医生给出的诊断，是建立在检查和推测上的怀疑型诊断，而非确诊，虽然这推测是合理的，但癌症是个捉摸不定的病，我的腿疼还是有可能是癌症的。 另一方面原因是，我确实很担心自己的身体。当时我学业压力很大，生活不算规律，熬夜较多，也常吃不健康的食物，常常担心身体撑不下去。 每次乱想的时候，我会用两种方式劝自己，一是理性克制，我会拿自己的症状跟骨癌早期症状对比，找它们不太像的地方。 二是经济劝退，我的医保不在当地，去做各种检查还挺费钱的，作为一个穷学生，验证这些胡思乱想会掏空我的钱包。 我其实挺乐观的，我想着，万一真得了癌症，我就不用上学了，剩下的日子不想在医院化疗，列个清单把自己想玩的，想吃的，都实现，就可以走了。   卢切（29岁，档案工作者） “肠镜检查的前一夜，我差点跟父亲留遗嘱”   我叫卢切，家是东北的，体制内工作。 我有过两年多恐癌经历，如果问我哪天最害怕，一定是做肠镜的前一夜。 2017年末到2019年，大约两年多，因为常常胸闷、肋痛、腹胀，我怀疑自己得了肠癌。 在遭受很长时间的心理折磨后，从小怵医院的我，决定去做肠镜。即使是最差的结果，我也需要一个答案。 […]

近年来，针对肿瘤患者的治疗突飞猛进。随着医疗技术的不断进步，科学家们也在努力探寻更有效的治疗方式。除了各种细胞疗法外，肿瘤疫苗也是近年研究的热点之一，其原理将肿瘤抗原以多种形式如：肿瘤细胞、肿瘤相关蛋白或多肽、表达肿瘤抗原的基因等，导入患者体内，克服肿瘤引起的免疫抑制状态，增强免疫原性，激活患者自身的免疫系统，诱导机体细胞免疫和体液免疫应答，从而达到控制或清除肿瘤的目的。除此之外，“以毒攻毒”的溶瘤病毒也引起了专家的关注。今天我们就来看看这两款抗癌黑科技在肝癌领域的应用！ 肿瘤疫苗： 瞄准GPC3，I/II期研究数据可期 常见癌症抗原(CCAs)通常可分为三类:肿瘤相关抗原(TAAs)、肿瘤基因突变产生的抗原和病毒来源的抗原。在生理条件下，GPC3通过硫酸肝素链与生长因子结合，调节细胞分裂和生长调节。此外，GPC3在黑色素瘤、卵巢透明细胞癌、肺鳞癌、肝母细胞瘤、肾母细胞瘤、卵黄囊瘤、肝细胞癌中均有高表达。重要的是，高水平的GPC3表达与HCC的不良预后相关。 此前，研究人员报道了GPC3多肽疫苗对晚期儿童实体瘤(包括恶性肝母细胞瘤)的I期临床试验的重要观察结果。在该临床试验中，18例患者中有7例表现为GPC3一致表达的肝母细胞瘤。在该队列中，2例患者未进行评估，其余5例患者表现完全缓解(CR)，且6年以上未复发。肝母细胞瘤患者的PFS和OS较其他儿童实体瘤患者更长。这些临床试验证明，以GPC3为靶点的肽疫苗是预防复发的适当疗法，并有助于进一步了解疫苗的作用机制。 目前，针对肝癌疫苗已经进行了几项临床试验。33名晚期HCC患者被纳入一项I期试验，研究肽疫苗的安全性和免疫原性反应。应用多肽疫苗治疗33例晚期肝癌患者，第1、15、29天皮下注射多肽GPC3瘤苗递增剂量依次为0.3、1.0、3.0 mg，结果证实GPC3多肽疫苗具有良好的安全性和耐受性。 接受GPC3多肽疫苗治疗的肝癌患者中位生存期为9.0个月。根据实体瘤的疗效评价标准，4例患者获得完全缓解、1例部分缓解、19例病情稳定在2个月内。获得部分缓解患者锁骨上淋巴结转移病灶和肝内2个病灶明显缩小，并且胸骨转移病灶在第3次疫苗注射后1个月出现液化坏死。这些患者均诱导GPC3特异性CTL反应，应用酶联免疫斑点技术法观察疫苗注射后CTL频数变化，发现CTL频数≥50(n=15)，中位生存时间12.2个月，CTL频数＜50(n=18)，中位生存时间8.5个月(P = 0.033)。可见GPC3特异性CTL频数越多，中位生存时间越长并且总生存期也越长，特异性CTL频数可以作为GPC3多肽疫苗治疗后肝癌患者总生存期的预测指标。 射频消融术可增强针对HCC相关抗原或GPC3的特异性T细胞，基于此进行了单臂II期研究，41例患者在射频消融术后接受GPC3肽疫苗作为辅助治疗。研究结果显示，在GPC3阳性HCC患者中，接受手术并接种疫苗的患者比仅接受手术的患者有更长的无复发生存率。 可以看出，肿瘤疫苗在肝癌领域的应用已经取得一定疗效，未来期待其能够在除GPC3以外的抗原中也有突破。 溶瘤病毒亮相顶级盛会， 晚期肝癌也可“以毒攻毒” 早在20世纪早期，研究人员就发现，感染病毒的肿瘤患者病情居然得到缓解甚至痊愈，这引起了他们的好奇，随后经过了相关研究和探索，便诞生了“溶瘤病毒”的概念。溶瘤病毒是一类天然的或经过基因工程改造的能针对性地杀伤肿瘤细胞的病毒。在今年的ESMO会议上，就公布了溶瘤病毒治疗晚期肝癌的疗效。 OBP-301是一种新的、人类端粒酶逆转录酶基因(hTERT)启动子调控的复制能力腺病毒。它的复制、溶瘤和传播仅限于表达hTERT启动子的细胞，而hTERT启动子在包括肝癌在内的各种人类癌症中都有高表达。研究人员评估了肿瘤内注射OBP-301治疗晚期肝细胞癌(HCC)的安全性和有效性。 对20例标准治疗后进展的晚期HCC患者进行了开放标签、I期剂量递增试验(3+3设计)。在超声引导下，在原发肿瘤处注射OBP-301。1×10^10病毒颗粒(VP)、1×10^11 VP、1×10^12 VP、3×10^12 VP分别为单剂量队列(队列1-4)。2×10^12 VP ×3次，每2周多次给药(队列5)。队列1-4中各有3名受试者接受单次递增剂量的OBP-301，队列5中有8名受试者，其中6名受试者按计划接受所有剂量。 研究结果显示，OBP-301单剂量和多剂量耐受性良好，最大耐受剂量(MTD)为> 6×10^12 VP/受试者。队列4-5患者与OBP-301相关的紧急治疗不良事件(TEAEs)发生率高于队列1-3。与OBP-301相关的TEAE报道最多的是流感样疾病(30.0%)，其次是发热(15.0%)、疲劳、血小板计数下降、腹胀和贫血(各10.0%)。在7名(39%)病情稳定(SD)和11名(61%)病情进展(PD)的受试者中观察到总体肝内mRECIST反应。14名SD患者(78%)和4名PD患者(22%)的靶反应最佳。多次注射OBP-301在晚期HCC中耐受性良好。 上述两款治疗手段在肝癌中的研究目前都处于初期阶段，确切的疗效数据还需要更进一步的研究来证实。随着科学技术的不断发展，以及对肿瘤领域更深入的研究，相信未来对于肿瘤治疗会涌现出越来越多的黑科技，造福更多患者! 参考文献： Peptide-Based Vaccines for Hepatocellular Carcinoma: A Review of Recent Advances Dose-escalation trial of OBP-301, novel telomerase-specific oncolytic virus in advanced hepatocellular carcinoma  

随着医疗手段的不断发展，针对肝癌的系统治疗也逐渐从晚期转向早期期患者。而随着T+A联合方案的获批，免疫联合在肝癌中的研究愈加火热！国产和进口的组合“特瑞普利单抗+仑伐替尼”也开始崭露头角。但这次并未瞄准晚期肝癌患者的系统治疗，而是转向肝癌患者的新辅助治疗以及转化治疗。 早期新辅助： 拓益单药或联合仑伐替尼疗效可期 在一个正在进行的Ib/II期试验中，符合手术切除条件的HCC患者(pts)被纳入。在新辅助部分研究中，A组患者单次给予特瑞普利单抗480mg iv, B组患者同时给予特瑞普利单抗480mg iv +仑伐替尼12或8mg每日口服(根据体重)。所有患者在第21-28天接受预定的手术。术后4周病理分析及MRI证实R0切 除的患者可参与辅助部分研究。 结果显示，16例患者(8例在A组，8例在B组)按照计划进行了切除，1例切除标本未见明显肿瘤，在其他15名患者中未观察到病理完全缓解(pCR)。3例患者(20%)获得了主要的病理反应(MPR，残留肿瘤<50%)，其中2例在A组，1例在B组。这说明，PD-1抑制特瑞普利单抗无论是单药或是与仑伐替尼联合作为可切除HCC的术前新辅助治疗都是有希望的，具有抗肿瘤活性且未出现新的不良反应。 通过促进系统清除微生物残留疾病的辅助免疫治疗似乎对减少早期复发有效，同时具有预防作用，降低新生肿瘤的发生率。确定适合接受免疫辅助治疗的因素包括切除后的组织病理学高风险特征，如较高的肿瘤负担，分化差，多灶性，最重要的是微血管侵犯。由于同体移植物排斥率高，肝移植后复发的患者应避免使用免疫抑制剂。 晚期肝癌降期转化： 拓益联合仑伐替尼治疗后成功手术 2021年2月12日，一名52岁男性，体重76kg，在当地医院发现肝占位性病变。常规计算机断层扫描(CT)和增强磁共振成像(MRI)显示肝右叶肿物，影像科考虑肝癌（HCC）。于2021年2月19日因“上腹不适3周以上”转院。病人在病程中没有特别的不适。患者有20年未经治疗的乙型病毒性肝炎病史，近5年未作体检。 实验室检查：总胆红素(TBil) 16.9umol/L(正常0-26)，结合胆红素(DBil) 8.1umol/L(正常0-8)，血清白蛋白(Alb) 39.4g/L(正常40-55)，谷丙转氨酶(GPT)47u/L(正常9-50)，谷草转氨酶(GOT) 45u/L(正常15-40)，碱性磷酸酶(ALP) 211u/L(正常45 – 125)。凝血酶原时间(PT) 12.1 s(正常:10 – 14)，HBsAg (+)， HBeAg (+)， HBcAb (+)， HBV DNA定量:2.36*10 3IU/ml，甲胎蛋白(AFP):> 1210 ng/ ml(正常:0-7)。 上腹部增强CT示：肝右叶可见低密度肿块，最大横切面135mm×104mm（图a）；动脉期肿块增强不均匀，门静脉主干及右支低密度充盈缺损（图b）。 经多学科综合诊治，认为患者具有根治性切除指征，建议采用其他局部或全身治疗，以缓解病情进展。告知患者及其家属病情和治疗方案，最终决定采用靶向联合免疫治疗。 2021年2月21日，患者首次接受特瑞普利单抗240mg静脉滴注联合仑伐替尼8mg每日一次治疗，同时给予恩替卡韦片0.5mg每日一次抗病毒治疗。随后，患者分别于2021年3月12日、2021年4月02日、2021年4月22日接受相同方案治疗。治疗过程中AFP迅速下降，治疗过程中未发生不良事件。 2021年4月22日上腹部增强CT显示:右肝叶肿物较术前减少，最大横截面109mm×85mm（图c）门静脉低密度充血缺损缩小，局限于门静脉右支（图d）。 2021年5月6日，患者来医院复查。上腹部增强MRI示肝右叶肿物，T1、T2混杂微高信号，门静脉右支增宽，T2微高信号。患者及其家属强烈要求手术治疗，充分告知了手术的风险和可能的预后，并签署了书面知情同意书。 2021年5月12日，在全身麻醉下实施“右肝切除+胆囊切除+门静脉肿瘤血栓清除+肠粘连松解术”。术中发现轻度肝硬化，肿瘤局限于肝脏V、VI、VII、VIII节段，大小约140mm×100mm。术后病理报告显示，镜下(右肝)大块坏死，纤维组织增生，炎症细胞浸润，含铁血黄素，(肿瘤血栓)退行性坏死物质和少量纤维结缔组织大量炎症细胞浸润；(肝切除术边缘)未见恶性指征。术后给予抗生素、保肝等对症治疗，术后9天安全出院，无并发症。 狭义的转化治疗是指原发性手术无法切除的肿瘤，通过术前治疗，达到肿瘤缩小和降期的效果，从而在手术技术层面上达到根治性切除的目的。然而，肝切除术往往受到肝功能等要求的限制，因此肝癌的转化治疗不应局限于术前临床分期的下降，而应通过多学科综合诊断和治疗，采用个性化方案，使疾病朝着更有利于预后的方向发展。肝癌有多种特异性转化治疗策略，但局部治疗和全身治疗的应答率均较低，不能像结直肠癌肝转移那样达到高达70%的ORR，限制了肝癌转化治疗的发展。将不能通过原发性手术切除的晚期HCC转化为可手术的，对改善HCC患者的预后和OS具有重要意义。这例晚期HCC伴PVTT Ⅲ患者经仑伐替尼联合特瑞普利单抗治疗后降为PVTTⅡ，并成功完成转化治疗，实现肿瘤R0切除。MTDs联合ICIs的良好疗效为晚期HCC的治疗开辟了新的方向。尽管在前瞻性随机对照试验中还有许多细节有待进一步探索和研究，但MTDs联合ICIs为晚期患者带来了更多的根治机会。 参考文献： Successful Conversion Surgery for Massive Hepatocellular Carcinoma with Tumor […]

2021年第15届国际肝癌协会（ILCA）年会昨日顺利落下帷幕。会议由国际肝癌协会（ILCA）主办，是肝癌相关学科领域临床、基础研究、转化研究及相关专业人士的重要会议，以分享最佳实践和发现，推动肝癌发病机制、预防和治疗方面的研究。今天，我们就来好好梳理一下在本次会议中，都有哪些值得关注的肝胆大事件！ 肝 癌 篇 1.D+T+局部治疗开启   肝癌联合治疗新方向 检查点抑制剂在HCC中的疗效令人鼓舞，单药PD-1/PD-L1抑制剂通过消融过程增强免疫反应提高了疗效。然而，联合使用双免疫检查点抑制剂度伐利尤单抗+tremelimumab+TACE/RFA的影响尚未得到评估。   在这项初步研究中，研究人员招募了30名晚期、拒绝或不耐受索拉非尼的晚期或不可切除HCC患者。Tremelimumab在第1天静脉(IV)给予75 mg，每4周一次，共4次剂量；度伐利尤单抗在第1天静脉给予1500 mg，每4周一次，直到病情进展。第36天给予TACE或RFA治疗。主要终点为6个月无进展生存率(PFS)；次要终点为安全性。   30%的患者之前接受过索拉非尼治疗，57%的患者存在局部晚期疾病。9例患者接受免疫联合治疗，21例患者接受联合RFA/TACE治疗。研究结果显示，在接受消融治疗(意向治疗)联合免疫治疗组和单独免疫治疗组中，中位OS和PFS分别为13.6个月和19.2个月，4.9个月和4.4个月。与接受RFA的患者相比，接受TACE的患者中位PFS为7.4个月 vs 4.3个月，中位OS为20.5个月 vs 16.5个月。在安全性方面，3/4级不良事件表现为淋巴减少(43%)、天冬氨酸转氨酶增加(43%)、淀粉酶增加(33%)和贫血(30%)。 因此，可以看出，加入消融治疗可以改善患者的预后，并且联合治疗对于那些无法接受抗血管生成治疗的HCC患者是一种治疗选择。需要进一步的研究来确定哪些患者对这一方案最有可能作出反应。 2.阿替利珠单抗+贝伐珠单抗   改善白蛋白-胆红素1级HCC患者的OS 基于 IMbrave150（NCT034379）研究，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（A+T）已在超过 70 个国家被批准用于无法切除HCC患者的一线治疗。此次大会进一步报道了基线时 ALBI 分级对肝功能结果的影响。   中位随访15.6个月时，在ALBI级1级HCC患者中，“T+A”组vs 索拉非尼组患者的中位OS分别为NE vs 15.4个月 (HR, 0.50;95% CI,0.35-0.72)。在ALBI 2级患者中，中位OS分别为11.7个月和12.2个月(HR, 0.92;95%CI,0.66-1.29)。对ALBI 2级疾病患者的进一步分型显示，在改良ALBI (mALBI)分级为 2a级HCC患者中，“T+A”的中位OS为14.1个月，而索拉非尼的中位OS为12.4个月；mALBI 2b级HCC患者中位OS分别为10.5个月和10.4个月。   进一步的分析结果显示，ALBI级1级和2级疾病患者的中位无进展生存期分别为5.6个月和4.2个月。根据mALBI分级，“T+A”治疗2a级疾病的患者中位PFS为5.6个月，而索拉非尼治疗的患者中位PFS为4.7个月；mALBI 2b级疾病患者的中位无进展生存期分别为6.5个月和4.2个月。   “T+A”组的确诊总缓解率(ORRs)在mALBI 1级HCC患者中为32%，在mALBI 2a级HCC患者中为30%，在mALBI 2b级疾病患者中为25%。索拉非尼组的ORR分别为6%、11和23%。在“T+A”组中，10%的mALBI 1级疾病应答者、6%的mALBI 2a级疾病应答者和4%的mALBI 2b级疾病应答者中观察到完全缓解(CRs)。1例mALBI 2b级疾病患者用索拉非尼获得CR。 3.CheckMate 040研究5年随访数据 […]

近年来，随着治疗手段，尤其是免疫治疗的的不断发展与进步，肝癌的治疗已从免疫单药、免疫+靶向进化到免疫+靶向+局部治疗的“免疫3.0时代”。而这些不断出现的联合方案也使得转化治疗进入大众视野，并制定了相应的专家共识。 在中国原发性PD-L1阳性uHCC患者中，帕博利珠单抗+仑伐替尼（“可乐”组合）+TACE联合治疗的效果的现有数据较为缺乏，是否能产生高转化率的治疗并提高生存率尚不清楚。因此，研究人员进行了一项多中心回顾性研究，在中国患者中比较了帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE与仑伐替尼+TACE治疗的临床疗效。          高转化率+长生存      帕博利珠单抗三联方案 为中国晚期肝癌患者带来新希望 研究人员确定了220例连续接受帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE或仑伐替尼+TACE方案治疗的PD-L1表达的uHCC患者，其中78例根据纳入和排除标准被排除。最终，共有142例患者符合条件，其中70例采用博利珠单抗+仑伐替尼+TACE方案，72例采用仑伐替尼+TACE方案。 研究结果显示，达到了转化治疗、OS和PFS的主要终点。中位随访时间为27个月(95% CI 26.3-28.7个月)。帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组的客观缓解率（ORR）为47.1%，仑伐替尼+TACE组为27.8% (p=0.017)；疾病控制率（DCR）分别为70%和52.8%（p=0.036）。mRECIST 1.1版本的独立影像学检查发现肿瘤大小的缩小有显著差异，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组为90.0% (63/70)，仑伐替尼+TACE组为72.2% (52/72)，p = 0.007。 接受肝切除术的患者数量有显著差异(帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组18例vs. 仑伐替尼+TACE组8例)，转化治疗率分别为25.7%和11.1% (p = 0.025)。 在整个研究人群中，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组的3个月、6个月和12个月OS率分别为98.5%、97.1%和82.4%，仑伐替尼+TACE组分别为94.4%、84.7%和63.8%。两组间的中位OS时间存在显著差异，与仑伐替尼+TACE方案相比，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE方案显著改善了中位OS时间（18.1 vs 14.1个月），死亡风险显著降低了44% (p = 0.004)。 此外，两组间的中位无进展生存时间存在明显差异，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组中位PFS为9.2个月，仑伐替尼+TACE组为5.5个月，p = 0.006)。 根据CPS评分进行亚组分析： 1、对于PD-L1 CPS≥50的患者，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组中位OS为19.5个月，仑伐替尼+TACE组中位OS为15.7个月(HR 0.34;p = 0.001)； 2、对于PD-L1 CPS≥20的患者，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组中位OS为18.3个月，仑伐替尼+TACE组中位OS为14.6个月(HR 0.54;p = 0.007)； 3、对于PD-L1 CPS>1患者，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组中位OS为15.1个月，仑伐替尼+TACE组中位OS为12.4个月(HR 0.35, p = 0.003)。 可以看出，更高的PD-L1 CPS与抗PD-L1治疗增加的生存获益相关。 观察到的关键3级AEs为AST升高、ALT升高、血小板减少、高血压、疲劳、乏力和皮疹，这些症状基本可控。两组患者均无治疗相关死亡。 研究讨论 这项回顾性研究的结果证实，针对PD-L1阳性的中国uHCC患者，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE治疗方案可能导致更高的转化率和更长的生存时间。没有出现意想不到的安全相关的并发症。尤其是转换治疗的高比率提示三联疗法可能显著阻止PD-L1表达的uHCC的进展：两组间的中位OS时间有明显的4.0个月的差异。 […]

多纳非尼作为首个在总生存方面优于索拉非尼的靶向药物，已于2021年6月9日获得中国国家药品监督管理局批准，用于治疗既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。在ZGDH3研究中，多纳非尼组24周的疾病控制率DCR要明显优于索拉非尼组，分别为20.7%和15.7%，这也为患者长生存创造了先决条件。来自吉林大学第一医院的温晓玉教授为我们提供了在该临床中心接受治疗的一例肝癌患者，在接受多纳非尼一线治疗后保持了长时间的疾病稳定，截至末次随访，整体生存时间近40个月。 患者整体情况 患者男性，62岁，既往有慢性乙肝病史、糖尿病史、白内障史，有白内障手术史。 2016年4月13日，经病理诊断为肝细胞癌。入组时BCLC分期为C期，无门静脉侵犯和/或肝外转移；ECOG评分为1；基线Child-Pugh评分为5；基线AFP水平为4.97μg/L。 抗肿瘤治疗经过 2016年4月13日，接受原发肝癌切除术，术程顺利。术后复查确认复发。2016年12月30日，首次服用多纳非尼（0.2g，每日两次）治疗，8周后经疗效评估为疾病稳定（SD）。随后继续使用，靶病灶持续稳定。经独立评审委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）为7.5个月，而由研究者评估的PFS为11.2个月。 肝左叶靶病灶影像学改变：8-48W被评为SD 肝左叶非靶病灶影像学改变：8-24周为SD；32-48周为PD 肝右叶非靶病灶影像学改变：8-48w为SD 2017年12月12日～2018年01月16日患者接受后线其他分子靶向治疗。截至2020年3月31日末次随访时，患者仍然存活，从随机入多纳非尼组开始计，OS达到39.1个月。 在安全性方面，患者出现3级高血压，坚持服用降压药物，监测血压。除此之外，其他不良反应均为1~2级，经过相应的对症处理后已恢复。值得注意的是，本例患者出现的不良反应均未导致多纳非尼的剂量调整。 病例讨论 此次，针对这一超3年长生存的病例，我们邀请到了吉林大学第一医院的温晓玉教授我们进行了深度的解读。 在ZGDH3研究中，多纳非尼在总生存方面显示出了优于索拉非尼的疗效（12.1 vs 10.3个月，p = 0.0363)。本例患者接受多纳非尼治疗后，达到了近40个月的长期生存。值得注意的是，ZGDH3研究的入组患者中61.3%为ECOG评分1分，87.2%为BCLC分期C期，基线特征较差。本例患者也属于BCLC C期患者，但如此长时间的总生存期仍然振奋人心， 分析可能与以下因素相关： 1、可能与本例患者无门静脉侵犯和/或肝外转移有关，肝细胞癌(HCC)合并门静脉肿瘤血栓(PVTT)的病程进展迅速，肝功能储备恶化，复发率高，是肝癌预后的不良因素。此外，ZGDH3研究的亚组分析显示，在无门静脉侵犯/肝外转移患者中，多纳非尼创造出了21.7个月的最长mOS，这也合理解释了本例患者近40个月的长生存。 2、虽然对于患者来说，肿瘤的缩小是所重视的一方面，但是治疗的终极目标还是长生存。本例患者根据研究者评估的最佳疗效是疾病稳定（SD），且保持这一状态近1年。这种长期的疾病稳定为患者带来持久的病情控制，减少换药，并最终转化为了OS的直接优势。 3、多纳非尼安全性良好，不良反应可控，患者对治疗耐受，≥3级不良反应仅出现了高血压，并在坚持服用降压药物，监测血压的情况下已经恢复。除此之外，均为1~2级不良反应，且不良反应的发生未导致暂停用药及剂量调整，这些也助力了患者的长生存。  

● 为什么用“中国特色”来形容肝癌？ ● 肝癌的“中国特色”是什么？ ● 在“中国特色”肝癌上，仑伐替尼又有什么要说的呢？ 作为一名在肝癌治疗领域“摸爬滚打”多年的“资深小编”，我来一一带您分析。 中国是“肝癌大国”，想必很多人都知道。据权威机构GLOBOCAN最新数据显示，2020年中国肝癌新发人数约41万，占全球新发人数的45.3%，同年有超过39万人死于肝癌，死亡人数接近新发病人数[1]，肝癌治疗形势依然严峻。 除了发病人数、死亡人数多以外，中国的肝癌与欧美、日本等其他国家相比大有不同，主要表现在以下几个方面[2]： ●  发病更加年轻化，且大部分初诊时已是晚期 ● HBV（乙型肝炎病毒）感染为主要诱因，HBV感染史者占比高达83.77%[3]，而欧美、日本等其他国家的主要诱因则是HCV（丙型肝炎病毒） ● 肿瘤负荷大（人体中癌细胞的数量、肿瘤的大小或体内癌症病灶的数量） ● 多合并门脉侵犯或癌栓 以上几点便是我们所说的“中国特色”，千万别小看这些“中国特色”，当一个疾病的发病机制、疾病特征、患者人群有着巨大差异的时候，我们很难用一种药物或者一种治疗手段解决所有患者的问题。   所以，我们在选择肝癌治疗药物时，药物在中国患者人群中的临床疗效非常重要。 # 一线靶向，无与“仑”比 # 说到肝癌治疗的药物，分子靶向药物是中/晚期不可切除手术肝癌患者治疗中必不可少的选择，而在靶向药物中，仑伐替尼在“中国特色”肝癌治疗中表现极为突出。   接下来，我们从中/晚期肝癌一线治疗的分子靶向药物疗效分析中来找答案。 （为什么不说二线治疗药物？答案很简单，如果二线治疗药物优于目前的一线治疗药物，那么它就不只在二线了） 索拉非尼 ——首个获批肝癌适应症的小分子靶向药物 索拉非尼的SHARP研究和Oriental研究中，HBV感染的患者亚组的数据并不理想。SHARP研究亚组分析中，HBV感染的患者的中位总生存期（mOS）数据（9.7个月vs 6.1个月）不及HCV感染的患者（14.0个月 vs 7.4个月）[4]。中国人群的Oriental研究中，感染HBV的患者占比达到73%（165/226），索拉非尼相比安慰剂延长mOS 2.3个月（6.5个月vs 4.2个月）（RECIST 1.1）[5]，不及SHARP研究HCV感染组的数据理想。（ORIENTAL亚组< SHARP总人群<SHARP HCV 亚组）   不可否认，索拉非尼的上市的确开启了中国肝癌患者分子靶向治疗的大门，然而，针对于“中国特色”肝癌的治疗，优势并不明显。 仑伐替尼 ——堪称肝癌“救命药”的小分子靶向药物 2017年6月，美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上首次公布了仑伐替尼REFLECT研究结果，同年9月，中国临床肿瘤学会（CSCO）上公布了REFLECT研究中国亚组数据。研究显示仑伐替尼组相较于索拉非尼组的客观缓解率（ORR）提高3倍有余（43.8 % vs 13.2%），中位无进展生存期（mPFS）约为索拉非尼的3倍（9.2个月vs 3.6个月），中位总生存期（mOS）提高近5个月（15.0个月 vs 10.2个月）（mRECIST）[6]。   从中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）的改善来看，仑伐替尼在中国患者中的成绩更优。   2018年9月，国家药品监督管理局（NMPA）批准乐卫玛®（甲磺酸仑伐替尼胶囊）在中国用于治疗既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者。    “中国癌，不再可怕”、“ 等了十年，终于有一款抗癌药可以提高中国肝癌患者生存期”是当时中国媒体对仑伐替尼优秀表现的报道，足见其“划时代”性。上市近3年来，仑伐替尼因其优异的临床数据以及实际临床应用，成为肝癌一线治疗的基石。 多纳非尼 ——中国原研的肝癌一线治疗小分子靶向药物 近日，多纳非尼被批准用于治疗既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者[7]，引起了行业的关注。 多纳非尼的获批是基于ZGDH3研究，结果显示，多纳非尼相较于索拉非尼mOS提高近2个月（12.1个月vs 10.3个月），ORR为4.6% vs 2.7%，mPFS为3.7个月vs […]

我国是肝癌大国，发病率和病死率都很高，目前晚期肝癌二线治疗已经被批准，一线治疗正在批准中。 二线采用免疫治疗可延长生存期至1-2年，提高有效率至14-32% 一线免疫联合靶向可延长生存期至20个月以上，提高有效率至25-45% 下文用精美的幻灯梳理免疫治疗的相关数据。  

近日，关键性3期临床试验COSMIC-312结果显示，卡博替尼联合PD-L1抗体阿替利珠单抗作为既往未接受过治疗的晚期肝细胞癌（HCC）患者的一线治疗，与索拉非尼相比，证明了无进展生存期（PFS）的显著改善，达到了研究的主要终点之一。但同时，中期OS数据显示虽有改善趋势，但未达到显著的统计学差异，这无疑给免疫联合治疗泼了一盆冷水。为何同为联合阿替利珠单抗，贝伐珠单抗疗效优异，卡博替尼却与之失之交臂？ 同药不同命 免疫联合靶向并非万能法则 COSMIC-312是一项全球性、多中心、随机双盲的关键性3期临床试验，评估了卡博替尼+阿替利珠单抗 vs索拉非尼在未接受过系统性抗癌治疗的晚期HCC成年患者中的安全性和有效性。入组约840例患者，患者以约2:1:1的比例随机分配至三个组之一：卡博替尼（每日40mg）+阿替利珠单抗（1200 mg，Q3W）；索拉非尼单用（每日两次，每次400mg）；或者卡博替尼单药治疗（每日剂量60mg）。 在计划治疗的患者群体中对无进展生存期(PFS)的初步分析中，与索拉非尼相比，阿替利珠单抗+卡博替尼导致疾病进展或死亡风险显著降低37% (HR, 0.63;95%CI,0.44-0.91;P = .0012)。该组合的安全性似乎与单个药物的已知安全性一致，没有发现新的安全信号。 在对PFS进行初步分析的同时，对总生存期(OS)第二主要终点进行了预先确定的中期分析，显示卡博替尼和阿替利珠单抗联合使用在OS上有获益趋势，但未达到统计学意义。根据初步的OS数据，预测在最终分析时达到统计学显著性的概率很低。试验将按计划继续进行，直至OS最终分析，预计结果将于2022年初揭晓。 虽然支持卡博替尼和阿替利珠单抗联合使用可能降低疾病进展或死亡风险的数据让研究人员感到鼓舞，但与对照组相比，仍然对总体生存率缺乏显著改善的中期结果感到失望。虽然最终OS还未公布结果，但大概率上可能也是“陪跑”！随着这些数据不断成熟，研究人员正在努力了解各种促成因素对结果的潜在影响，包括患者人口统计、随后的抗癌治疗以及COVID-19对试验的影响，预计在未来的医学会议上展示这些结果。 为何“C+T”不能复制出“A+T”的辉煌？ 和正常组织相比，肿瘤中的血管形态以及微环境都有其特殊性，经常表现出扩张和回旋，在肿瘤中扭曲绕圈子，而且血管壁还会出现缺口，导致渗漏，血液也比正常血管中的更粘稠，流动时阻力更大，所以一来没有什么药物可以进入肿瘤，此外营造了酸性、缺氧的肿瘤生存状态。因此，抗血管生成药物如贝伐珠单抗的使用一方面抑制了肿瘤中复杂血管网络的生成，让它们的结构和血流更趋近于正常组织，同时改变了酸性和缺氧这种典型的免疫抑制环境，减少免疫抑制细胞的数量，恢复了一部分免疫应答。T+A方案可以增加CD8+T细胞对肿瘤的浸润，同时使癌细胞暴露更多的新抗原，显著提升了治疗的效果。 这一联合方案的中期分析结果为何会提示阴性结果呢？拿卡博替尼而言，是一个涵盖九大靶点的广谱抗癌药，主要的分子靶点包括：MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT等九大靶点。相对于其他癌种，肝癌有其特殊的肿瘤微环境，相较于抗血管生成抑制剂，卡博替尼抗癌过程中涉及的面广，但专注度不够，当然这只是小编个人想法，仅供参考。 综上，是不是从一个侧面说明治疗肝癌的方案中，相较于免疫联合多靶点抑制剂，免疫联合抗血管生成抑制剂更值得推荐？目前从报道的研究结果而言是这样，当然还需要等待双艾以及可乐组合方案一线治疗肝癌的III期临床结果的公布，进一步讨论。 联合治疗势头强劲 现有III期临床谁能一马当先？ 1 “双艾”组合一线III期临床开展中，敬候佳音 在刚刚结束的ASCO会议上，对II期RESCUE研究长期随访的OS数据进行了更新。截至2021年1月3日数据截止时，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼（“双艾”组合）一线治疗组中位随访时间为19.8个月，二线治疗组中位随访时间为21.7个月。研究结果显示，一线治疗队列中位OS为20.1个月，2年OS率为43.3%。 目前，一项随机、开放标签、国际、多中心的III期临床试验(NCTO3764293)正在评估卡瑞利珠单抗+阿帕替尼 vs 索拉非尼作为晚期HCC一线治疗的有效性和安全性。研究预计纳入510例患者，将在今年年底进行初步分析。 2 “可乐”组合紧随其后，早期数据喜人 仑伐替尼联合抗PD-1抗体帕博利珠单抗（“可乐”组合）在aHCC患者中显示了良好的抗肿瘤活性，且安全性可耐受，该方案已获FDA突破性疗法认定(BTD)。KEYNOTE-524/Study 116研究结果表明，中位OS为22.0个月，中位PFS为9.3个月；ORR为46%，CR达11%。 目前，一项仑伐替尼+帕博利珠单抗对比仑伐替尼+安慰剂一线治疗uHCC的双盲随机对照III期研究正在进行中，预计明年中旬公布结果。期待这项研究结果能证实这种联合治疗对uHCC患者的疗效和安全性。 作为冲在最前的肝癌一线治疗方案，我们期待这些研究都能取得好的疗效，为肝癌患者提供更多的治疗选择。 参考资料： Exelixis and Ipsen announce cabozantinib in combination with an immune checkpoint inhibitor significantly improved progression-free survival in phase 3 COSMIC-312 pivotal trail in patients […]

肝细胞癌(HCC)是全球癌症相关死亡的主要原因之一。近年来，虽然影像学技术和治疗策略取得了长足的进步，但是晚期HCC仍有较差的预后。目前，转化治疗作为一种新兴的治疗方案逐渐进入大众视野，通过放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等治疗后，使原来无法切除的肿瘤变成能达到R0切除。虽然既往有报道使用索拉非尼后进行肝癌转化手术，但使用瑞戈非尼二线治疗后进行肝癌转化手术的报道较少。我们在此报告了一个晚期不可切除的HCC患者，在接受瑞戈非尼二线化疗后，通过转换手术成功治疗。 国际肝胆 患者就诊过程及整体情况 基本情况 患者男性，68岁，慢性丙型肝炎感染，既往有高血压和2型糖尿病病史。患者因肝癌进一步治疗入院。入院时神志清醒，身高168cm，体重76.9公斤。体格检查没有发现贫血或黄疸的迹象。腹部平软，肝脾摸不到。 实验室检查：谷氨酸转氨酶水平91 IU/L，天门酸转氨酶水平49 IU/L， γ谷氨酰转移酶水平37 IU/L，碱性磷酸酶水平373 IU/L，总胆红素水平0.9 mg/dL。血清AFP水平17034 ng/mL；DCP为2275mAU/mL，CEA为4.5μg/L；CA19-9 27 U/ml；Child-Pugh A级。 抗肿瘤治疗经过   1 既往手术史 患者因HCC破裂接受了急诊经导管动脉栓塞术(TAE)，随后接受了肝第5段部分切除术和肝第6段亚段切除术。肝切除术后6个月，患者因腹膜播散再次在附近医院接受TAE，并行大网膜结节切除术和部分降结肠切除术。第二次手术7个月后，CT显示肝第7节段HCC复发并伴有腹膜播散。经导管动脉化疗栓塞(TACE)治疗肝7段。TACE术后1个月CT显示肝内肝癌复发及肺转移。 2 一线索拉非尼耐药 患者开始服用800mg/天的索拉非尼(标准剂量)，没有出现不良事件。但治疗3个月后病情进展(PD)，索拉非尼被判定无效。 3 瑞戈非尼二线治疗实现降期转化 瑞戈非尼的起始剂量为160mg，每天口服一次，用3周停1周。治疗初期，患者出现3级低磷血症，对症治疗后得到了改善。开始瑞戈非尼治疗 9个月后，由于出现2级手足综合征，暂停使用瑞戈非尼。停用10天后，他重新服用瑞戈非尼，剂量降低为标准剂量的一半，即80mg，每天1次。减少剂量后，没有出现不良事件，所以在减少剂量9个月后，瑞戈非尼的剂量增加到160mg/天。患者在接受瑞戈非尼治疗10个月时病灶就达到部分缓解（PR）。 AFP水平从最大值47,050 ng/mL下降到24.6 ng/mL，DCP水平从最大值56171 mAU/mL下降到38 mAU/mL。 在瑞戈非尼治疗19个月后，他接受艾尔巴韦和依巴司韦格佐普韦片治疗HCV，并在治疗后12周获得持续病毒学应答(SVR)。瑞戈非尼治疗22个月后，CT显示新的肺转移和腹膜播散增强结节，大小为10mm。PET/CT显示腹膜播散性高代谢病变，最大标准化摄取值(SUVmax)为5.6，而右肺转移灶为2.4。 腹膜播散行手术切除，病理结果为HCC转移。第三次手术后2个月，CT显示肝3段HCC复发，肺转移灶的大小没有变化。HCC为单个小于20mm的结节，接受射频消融(RFA)治疗。肺部转移采用胸腔镜手术(VATS)治疗。距离肝细胞癌破裂已经过去了4年零6个月，基于这些治疗，病人仍然存活。 肝癌破裂是原发性肝癌严重的并发症之一。与未破裂的HCC相比，破裂的HCC与较差的生存相关，中位总生存期分别为8.9周和28周。本例患者属于晚期不可切除的肝细胞癌，尽管接受索拉非尼治疗后病情进展迅速，但对瑞戈非尼二线治疗反应良好，在接受瑞戈非尼治疗后能够达到PR，并通过转化手术成功治疗。肝癌破裂4年6个月后，患者生存状况良好。  

随着系统治疗的不断发展，局部治疗更多作为的辅助手段用于肿瘤患者的治疗。但是，近年来，局部治疗也开始崭露头角。如经动脉化疗栓塞（TACE），作为不可切除肝癌局部治疗的方案，已经取得了不错的成效。除了TACE，还有一种局部治疗方案，即经动脉放疗栓塞术（TARE），定义为经皮动脉导管注入加载放射性同位素的微米级栓塞剂。钇-90(90Y)是该技术常用放射性核素。此前，基于回顾性LEGACY试验的结果，美国FDA批准TheraSphere Y-90用于肝癌患者的治疗。 TheraSphere Y-90是全球首款放射性玻璃微球，专门针对肝癌治疗，为肝癌患者开辟了创新的“内放射治疗”。其原理是在肿瘤内部植入放射性粒子，通过持续低剂量辐射，杀伤肿瘤细胞。该产品融合了传统的放射治疗与血管介入治疗两种方式，此外，因为放射线的辐射距离有限，可有效降低放射治疗对人体正常肝细胞和其他器官的损伤。最近，研究人员检查了来自回顾性TARGET研究(NCT03295006)的数据，该研究旨在评估肝细胞癌(HCC)患者的放疗剂量、不良反应(AEs)和客观反应率(ORR)之间的联系。 剂量越大，疗效越好！个体化治疗提上日程   TARGET研究共入组209例患者，大多数患者BCLC C期(54.5%)，Child-Pugh A级(89.5%)，单侧病变(70.8%)。根据RECIST 1.1标准，靶病灶大小从3厘米到至少8厘米不等。 1 放疗剂量与不良反应（AE）发生未见显著相关性 62.7%的TARGET研究人群报告了任何级别的AEs。在分析3级高胆红素血症与正常组织吸收剂量的相关性时，只有4.8%的患者发生AE。不到5%的患者经历过不良反应，说明这两者之间并没有相关性，这是一件好事，因为它表明，在进行该治疗时，有优化甚至增加剂量的空间。 2 高剂量与肿瘤反应相关 具体来说，TARGET的数据显示，所有接受治疗的患者的ORR为70.8% (95% CI, 64.3%-76.6%)；中位OS为20.3个月。应答者的肿瘤吸收剂量明显更高(225.5 Gy;95% CI, 201.0-253.0)，相比无应答者(188.3Gy;95%CI,164.6-215.3)。在完全缓解方面，在剂量小于225Gy时，大约为10%；剂量至少300Gy时超过30%。剂量越高，越有可能产生反应。 3 个体化治疗提上日程 研究人员已经证明，与标准剂量法相比，个性化剂量法具有显著的响应率。TARGET的发现与既往发表的其他临床试验的结果是一致的。后续的DOSISPHERE-01研究表明，当你对患者进行个体化剂量测定时，患者存活的时间更长。 来自II期DOSISPHERE-01试验(NCT02582034)的数据显示，优化后的TheraSphere治疗效果明显优于标准剂量。至少有1个直径至少7厘米的可测量病变的不可切除肝癌患者被随机分配到标准剂量(120±20 Gy)或个性化剂量(≥205 Gy)。每组共有28例患者被评估为意向治疗人群。个性化治疗组的ORR为71% (95% CI, 51%-87%)，而标准治疗组的ORR为36% (95% CI, 19%-56%) (P =0.0074)。   不止单联合治疗多项研究正在开展，局部联合系统未来可期用，放免联合开辟晚期肝癌治疗新 2020年ASCO会议上公布了CA 209-678研究的结果，这是一项开放性、单臂、单中心、两阶段Ⅱ期临床试验，纳入了40名患者，其中36名可评估。符合条件的Child-Pugh A级晚期HCC患者接受Y90放射治疗（Y90-RE）和纳武利尤单抗（放疗21天后开始，每2周一次，每次200mg）治疗。研究主要终点为总有效率(ORR) (per RECIST v 1.1)。次要终点包括疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和安全性。 研究结果显示，中位随访16.4个月后，ORR为31% (95% CI 16.4 – 48.1%)；DCR是58.3%；在Y90-RE视野内，81%的病灶消退；中位PFS和OS分别为4.6个月(95% CI 2.3~8.4)和15.1个月(95% CI 7.8~NE)。6个月和12个月的PFS率分别为44.2%(95% CI […]

随着精准治疗的盛行以及免疫治疗的兴起，肿瘤领域的治疗现状已经发生了巨大的改变。尤其在肝癌领域，联合治疗的方案一举拿下一线标准治疗，靶向治疗如今成为免疫联合的治疗药物之一。而免疫联合方案的获批，更是给各大药企注入了一剂强心针，但是随着联合方案的扎堆出现，逐渐显现出饱和状态。而与此同时，肝癌靶向单药进展缓慢，无论老药新用还是新药研发都接连失利，形式严峻。 老药新用：恩杂鲁胺治疗晚期肝癌患者未有突破 这是一项II期多中心、多国、随机、双盲、安慰剂对照研究(NCT02528643)，旨在研究恩杂鲁胺治疗晚期HCC的潜在益处。对索拉非尼或其他抗血管内皮生长因子治疗进展或不耐受)的患者随机2:1接受每日160mg恩杂鲁胺或安慰剂。主要终点是总生存期(OS)；次要终点包括无进展生存期(PFS)和安全性。 165例患者随机分为恩杂鲁胺组(n = 110)和安慰剂组(n = 55)。恩杂鲁胺组和安慰剂组的中位OS分别为7.8个月和7.7个月；中位PFS分别为2.2个月和1.9个月。两组治疗紧急不良事件(TEAEs)的总体发生率大体相似：105例(98.1%)恩杂鲁胺组患者发生1次TEAEs，而安慰剂患者发生49例(89.1%)。 相对于现有的肝癌一线靶向治疗药物索拉非尼、仑伐替尼和多纳非尼，恩杂鲁胺在数值上并未显示出优于上述三者的总生存和无进展生存。本研究结果表明，恩杂鲁胺对晚期HCC患者没有益处，当然在试验中也没有观察到意外的不良反应。 新药Tivozanib：数值上有突破，但未达到研究终点 Tivozanib是一种口服VEGFR-1/2/3抑制剂，对c-KIT和PDGFRβ具有较低的抑制能力。与索拉非尼相比，Tivozanib是靶向VEGFR-1/2/3的一种强有力的、高度选择性的抑制剂，旨在优化阻断潜力，同时尽量减少非靶点效应；半衰期要长得多，允许每天服用一次。与索拉非尼不同的是，它与CYP3A4抑制剂没有相互作用；没有相关的肝脏毒性积累。 2020年2月10月，《British journal of cancer》上公布了一项Tivozanib单药治疗晚期不能手术的肝细胞癌(HCC)患者的Ib/II期研究结果。该试验纳入33例未经过全身治疗的晚期肝细胞癌患者，对19例患者进行了疗效评估。Tivozanib每天口服一次，将推荐的第2阶段剂量（RP2D）定为每日1mg，在28天的周期里停药7天。中位随访时间为37.3个月。 主要终点是24周无进展生存期，最初的假设是24周无进展生存期高于50%。研究结果显示，中位无进展生存率为24周，24周无进展生存率为58% (90% CI: 33-76)， 90% CI明显重叠50%，因此，试验的第二阶段未能达到主要终点。 中位总生存期（OS）为9.0个月；1年OS率为40%；2年OS率为30%。客观缓解率（ORR）为21%（n=4）, 总体疾病控制率（DCR）为63%。大多数患者（17例，占89%）在影像学上有肿瘤缩小的证据，18例患者进行基线和治疗血清甲胎蛋白（AFP）测量。4例患者AFP下降>50%，AFP下降>50%的患者有较长的PFS和OS（未达到统计学意义）。 尽管研究之间的比较一直存在疑问，但Tivozanib的ORR略高于仑伐替尼和索拉非尼(根据RECIST，分别为21%、18.8%和6.5%)。然而，与SHARP试验中索拉非尼的10.7和5.5个月相比，Tivozanib的中位OS和PFS分别为9.0和5.2个月，并未显示出优效性。此外，Tivozanib的OS和PFS略低于仑伐替尼(分别为13.6和7.4个月)、纳武利尤单抗(分别为16.4和6.8个月)和阿替利珠单抗+贝伐珠单抗(分别为19.2个月和6.8个月)。  基于所有这些局限性，Tivozanib似乎不太可能在HCC的治疗领域找到它的位置。近来阿替利珠单抗+贝伐珠单抗以及信迪利单抗+贝伐珠单抗类似物联合治疗的接连获批，突出了免疫疗法和TKIs抑制剂联合的重要性。目前，Tivozanib与度伐利尤单抗(抗PD-L1抗体)的联合研究正在进行中，用于晚期HCC的一线治疗。 随着系统治疗的不断发展，联合治疗必将成为未来肝癌一线的中流砥柱。但是首先，目前的研究都集中于免疫联合的一线治疗，而对于免疫联合耐药后的治疗方案暂未有明确的研究数据，现在的指南推荐则为现有一线靶向单药治疗。因此，肝癌治疗的落脚点短期内还是会回到靶向单药治疗。其次，免疫联合双药联合，治疗成本也会叠加。尽管目前很多药物都已进入医保，但是价格还是高于单药治疗。目前，虽然有国产药多纳非尼面世，给肝癌单药治疗带来了希望，但我们还是希望关于肝癌治疗靶向药的研究能够继续探索。 参考资料： 1、Efficacy and Safety Results from a Phase 2, Randomized, Double-Blind Study of Enzalutamide Versus Placebo in Advanced Hepatocellular Carcinoma 2、Tivozanib for hepatocellular carcinoma: not likely a new option  

文章来源：国际肝胆资讯   大多数肝细胞癌(HCC)患者预后不佳，因为他们在最初诊断时已经处于晚期，无法进行手术。随着系统治疗的进步，“降期转化”这一概念逐渐进入医患视野，所谓降期转化，也就是指通过一系列的治疗，将晚期肿瘤降期以获得根治性手术机会。其最终目的是使患者重获手术机会，进而获得更优的生存获益。目前，已有单药或联合治疗方案显示出不错的转化治疗疗效。今天我们就带大家看一例肝癌患者，在接受信迪利单抗联合安罗替尼治疗后成功降期并接受手术切除。 国 际 肝 胆 免疫联合降期转化：安罗替尼+信迪利单抗要有姓名 1 患者入院经过及整体情况   患者男性，42岁，2018年6月因腹痛发烧入院。有长期的乙肝病毒感染史，并定期服用抗病毒药物近20年。   影像学检查 腹部CT：提示肝脏左叶有一巨大肿物(9.2×12.3×12.5cm3)，并有不均匀强化，肿物占据整个左叶，肝门淋巴结肿大。 实验室检查 血清ɑ-甲胎蛋白(AFP) 42.6ng/mL(正常范围:0 8.1ng/mL)，肝功能Child-Pugh A级(总胆红素:11.8 mol/L；白蛋白:38.6 g / L；无肝性脑病，无腹水，凝血时间正常).免疫组化显示AFP、Arg-1、glypican-3和肝细胞阴性，CK7、CD34(毛细管型)和Ki67 (Li 70%)阳性。   术后病理： 术后病理显示肝细胞癌低分化，胆囊内无癌细胞。   确诊：低分化肝细胞癌 2 抗肿瘤治疗经过   手术切除后，辅助TACE治疗疾病稳定 患者于2018年6月27日接受了R0左肝叶切除术和胆囊切除术。在2018年8月16日第一次随访检查中，术后MRI无残留病变。血清AFP水平恢复正常，为2.6ng/mL。随后，患者于2018年8月行左肝原发病灶区经动脉栓塞术。患者血清甲胎蛋白水平保持正常，定期双月随访肝功能检查也正常，直到2019年4月因腹痛和疲劳再次住院。此时，他的AFP为2.5ng/mL。2019年4月11日，腹部MRI和CT均显示肝门部最大尺寸4.6cm结节状肿块，同时门静脉主干肿瘤栓塞(PVTT, 1.7×1.5cm2) 肿瘤复发，无法切除，行系统治疗 经多学科肿瘤委员会(MDT)讨论，认为病变当时无法切除，建议进行系统治疗。在获得完全知情同意后，患者拒绝化疗和索拉非尼/仑伐替尼单药治疗，并决定于2019年4月18日接受免疫治疗联合抗血管生成治疗(信迪利单抗200mg，每3周一次和安罗替尼12mg，用两周停一周)。治疗1个月后，AFP和癌胚抗原水平保持正常。   在2019年5月14日的腹部MRI检查中，肝门结节(3.2×3.7 cm2)和血栓(0.9×1.1 cm2)的大小均减少。在接下来的3个月里，患者接受了第三到第七周期的治疗。7月15日和8月28日随访MRI和CT扫描显示肝门结节持续收缩(7月15日2.9×2.6 cm2, 8月28日2.1×1.8 cm2)，PVTT(7月15日0.5×1.0 cm2, 8月28日未见)。2019年8月30日，进行了PET/CT检查，显示肝脏或其他区域没有显著的标准化摄取值。在整个治疗周期中，患者对治疗的耐受性良好，没有观察到严重的治疗相关毒性。 系统治疗成功降期，手术切除病变 在2019年8月30日的第二次MDT讨论中，患者的肝功能仍为Child-Pugh A级(总胆红素:8.2mol/L；白蛋白:43.2g/L；无肝性脑病，无腹水，凝血时间正常)，此时判定病变可切除。   在9月26日，病人接受了第二次手术。术中发现肝一段前方有一个3x3cm2硬块并切除。切除病灶病理显示肝组织大面积坏死(3×2.5x2cm3)，偶见肝癌细胞发育不良，95%以上的肿瘤细胞坏死。免疫组化显示AFP、glypican-3阴性，CK7、CD34、Ki67阳性(30%)。   2019年10月28日最新的腹部MRI显示没有肿块或病变。经多次随访，第二次切除后无肿瘤复发，但出现1型糖尿病伴酮症酸中毒(DKA)，接受血糖监测和胰岛素补充治疗后血糖控制良好。最后一次随访是在2020年5月25日。在整个过程中，患者的糖化血红蛋白水平都在正常范围内。 […]

文章来源：国际肝胆资讯   胆道肿瘤（BTC）包括胆管癌（肝外/肝内）和胆囊癌，HER2过表达在胆囊癌中的发生率约为19%，肝外胆管癌17%，肝内胆管癌5%。随着精准治疗的盛行，针对HER2阳性的胆道肿瘤也有不少研究正在开展，新药新方案层出不穷。近日，顶级期刊柳叶刀杂志就公布了Mypathway篮子研究中，胆道肿瘤组接受帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗治疗的疗效数据。   双妥方案胆道肿瘤领域再显疗效，ORR达23% MyPathway (NCT02091141)是一项非随机、多中心、开放标签、IIa期篮子研究。入组患者为既往接受过治疗的HER2扩增、HER2过表达或两者兼有的转移性胆道肿瘤患者。所有患者静脉注射帕妥珠单抗(负荷剂量840mg，然后每3周420 mg) +曲妥珠单抗(负荷剂量8mg /kg，然后每3周6mg /kg)。主要终点是研究者根据实体肿瘤疗效评价标准(RECIST) 1.1版评估的客观缓解率（ORR）。   研究共纳入39例胆道肿瘤患者，在数据截止时，均可评估联合治疗的疗效，中位随访8.1个月。39例患者中有9例达到部分缓解，ORR为23%（95% CI 11-39)。在安全性方面，39例患者中有18例(46%)报告3-4级紧急治疗不良事件，最常见的是丙氨酸转氨酶和天门冬氨酸转氨酶升高(39例中分别有5例[13%])。39例患者中有3例(8%)报告了与治疗相关的3级不良事件，包括丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、血碱性磷酸酶和血胆红素升高。39例患者中有10例(26%)出现了严重的紧急治疗不良事件，其中只有1例以上的患者出现了腹痛(2例[5%])。没有治疗相关的严重不良事件、治疗相关的4级不良事件或死亡。   可以看出，先前治疗过的HER2阳性转移性胆道肿瘤患者接受双妥方案治疗的耐受性良好。帕妥珠单抗加曲妥珠单抗的随机对照试验在这一患者群体中取得了不错的客观缓解率。值得针对这一方案在胆管癌治疗中的疗效进行更进一步的研究。   胆道肿瘤HER2靶点新药频出，未来可期 1.HER2双抗ZW25治疗胆管癌已获FDA突破性疗法认定 Zanidatamab（ZW25）是一种双特异性HER2靶向抗体，在一系列HER2过表达癌症中表现出持久的单药活性和良好的耐受性。2020年11月30日，Zymeworks宣布HER2双抗ZW25获得FDA的突破疗法认定，用于治疗HER2阳性胆管癌。   在2021 ASCO GI会议上公布了该药的I期临床数据。研究共纳入21例BTC患者(12例胆囊癌，5例肝内胆管癌和4例肝外胆管癌)；既往系统治疗的中位数为2，包括5例既往接受过HER2靶向治疗(曲妥珠单抗)的患者。研究结果显示，所有患者的ORR为40%，DCR为65%，mDOR为7.4个月。ORR数据明显优于化疗在二线BTC的历史数据（ORR 10%，OS＜6个月）。在安全性方面，15例(71%)患者出现治疗相关不良事件(AEs)，所有不良事件的严重程度为1级或2级。   Zanidatamab在HER2过表达的BTC患者中具有良好的耐受性和持久的抗肿瘤活性。基于这些数据，Zanidatamab目前正在进行一项全球IIb期研究，用于治疗接受含吉西他滨方案治疗后进展的晚期HER2阳性BTC患者。   2.Neratinib靶向HER2阳性晚期胆道癌安全可耐受 Neratinib是一种pan-HER不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，在多种类型的HER2-突变实体肿瘤恶性肿瘤中具有鼓舞人心的临床活性。SUMMIT是一项关于Neratinib在体细胞HER2突变患者中的多组织学、开放标签、II期篮子研究，所有患者接受Neratinib单药治疗(每日口服240 mg)。研究共纳入25例HER2阳性BTC患者：胆囊(40%)；肝内(24%)；肝外(20%)；壶腹(16%)。68%的患者接受了2种及以上全身治疗方案(96%的患者接受过基于吉西他滨的治疗方案)。   25例可评估患者确定的ORR为12%，CBR为20%，包括3例确定的PRs和2例持续16周SD患者。在多种HER2激活突变中观察到肿瘤缩小，尤其是在胆囊癌和肝外BTC亚组中。中位PFS为2.8个月；中位总生存期(OS)为5.4个月。最常见的与治疗相关的AEs(任何级别)是腹泻(56%)和呕吐(48%)。   Neratinib对晚期BTC患者和体细胞HER2突变患者是安全且可耐受的。Neratinib的抗肿瘤活性在严重预处理患者与目前的护理标准相当，两者PFS和OS相似。考虑采用以Neratinib为基础的联合治疗方案，以进一步改善这种情况下的预后。   精准治疗步入正轨，靶向治疗在胆道肿瘤领域也不再是天方夜谭，越来越多的靶点正在研究中，我们也期待后续能有更多的新药和新研究能够面世，为更多患者带来新希望。   参考文献： Pertuzumab and trastuzumab for HER2-positive, metastatic biliary tract cancer (MyPathway): a multicentre, open-label, phase […]

文章来源：国际肝胆资讯   随着肝癌系统治疗的发展，各类药物轮番上市，既往研究已经表明，肝癌患者接受靶向治疗出现不良反应与更好的长期生存相关：使用瑞戈非尼引起不良反应的患者，OS延长8个月；使用索拉非尼出现皮肤不良反应患者的死亡风险显著下降。近年来，免疫治疗兴起，免疫相关不良反应也成了患者长期关注的一个问题，“不良反应越大，疗效越好”这一言论是否也适用于肝癌的免疫治疗呢？   免疫治疗整体生存与不良反应成正比？ 在今年的ASCO会议上，公布了一项回顾性研究，研究结果显示，免疫治疗出现不良反应的患者更易获得长生存。   在一项多机构队列研究中，357例HCC患者中，274例(77%)患者为BCLC C期，大多数患者采用ICI单药治疗(n = 304, 85%)，其中146例(41%)报道了治疗相关不良反应（trAE）。研究发现，>2级的治疗相关不良反应（trAE2）的发生与更长的OS(23.3个月 vs 12.2个月)和无进展生存期(8.6个月 vs 3.7个月)相关。在调整了病毒病因、性别、是否存在肝硬化、Child-Pugh分级、BCLC分期、AFP水平、ECOG-PS、ICI方案(单/联合治疗)和是否接受皮质类固醇治疗后，trAE2被证实是改善OS (HR 0.55;95%CI:0.34-0.88)和无进展生存期(HR 0.51;95%CI:0.35-0.74) 的预测因子。trAE2与ICI较高的ORR相关(27% vs 16%)。   trAe2与患者OS和PFS的相关性也在FDA数据集中得到验证。其与PFS改善相关(HR 0.59;95%CI:0.39-0.87)；对FDA数据集中的肿瘤反应和治疗时间进行调整后的分析进一步证实了其与更长PFS的相关性(HR 0.67;95%CI: 0.47-0.94)。   肝癌患者免疫治疗不良反应越大，总生存期越长 除了在ASCO年会上公布的这项研究外，既往由V. Ellen Maher教授牵头发了一项大规模、深入的荟萃分析发表在《临床肿瘤学杂志JCO》杂志上，分析了使用PD-1/ PD-L1抗体的获益和不良反应之间的关系。   这项分析一共纳入了7项大型前瞻性临床试验，总计1747名接受PD-1/PD-L1（阿替利珠单抗、度伐利尤单抗单抗、O药、K药、Avelumab）抗体的实体瘤患者，包括其他治疗失败后再接受PD-1治疗，也包括一线直接使用PD-1治疗的患者。   1、免疫起效的患者，不良反应发生率越高 不良反应发生率：起效组 VS 无效组为64% vs 34%。PD-1起效患者，28%发生了免疫性炎症，有11%需要局部使用激素处理副作用；PD-1无效患者，12%发生了免疫性炎症，2%需要局部使用激素处理副作用。由此可见使用PD-1起效的患者产生不良反应的概率和严重性远大于无效患者，但也不是无不良反应就是无效。   2、不良反应越大的患者，OS越长 在排除了影响因素后，相比未出现不良反应的患者，出现不良反应患者的死亡风险降低了57% (95% CI, 0.43-0.66)，OS延长明显。     3、因不良反应使用激素并不会影响OS 研究还发现，局部使用、口服或静脉使用激素控制免疫性毒性的患者，并不会影响总生存时间。因此出现免疫性毒性的患者还是要积极激素处理。   综上所述，大家如果使用免疫药物产生不良反应也不要惊慌，很大程度上说明这个药物对您的病情有帮助。出现不良反应时要积极和主治医师沟通，根据自身不良反应的等级进行观察、减量和停药等处理，也不必担心使用激素会影响免疫治疗效果。   […]

文章来源：国际肝胆资讯     随着对肝癌领域研究的不断深入，目前的治疗方向也从单药治疗逐渐转向联合治疗，无论是靶向联合免疫、免疫联合免疫还是局部联合系统治疗，都已有多项研究结果公布，疗效同样喜人。在联合治疗盛行的今天，肝癌领域却鲜少有关于靶向联合靶向治疗的研究。那么这一方案是否可行呢？   Natrue重磅，双靶联合有望克服肝癌耐药问题 近日，由中国与荷兰科学家组成的联合团队在《自然》杂志上发表的一项研究显示，在对仑伐替尼治疗无效的中晚期肝癌患者中，将EGFR抑制剂吉非替尼（gefitinib）与仑伐替尼联用，能够打破肿瘤的耐药性，有效抑制肝癌进展。 1、理论支持，抑制EGFR可提高仑伐替尼疗效   研究人员通过CRISPR-Cas9基因编辑高通量功能筛选系统，发现敲除表皮生长因子受体（EGFR）可提高肝癌细胞对仑伐替尼的药物敏感性。进一步研究发现，肝癌细胞在接受仑伐替尼处理后会激活EGFR–PAK2–ERK5信号级联通路。PAK2能够激活FGFR的下游靶点MEK1/2，让癌细胞绕过仑伐替尼对FGFR的抑制。而吉非替尼通过抑制EGFR，阻断了这一反馈信号通路的激活，从而提高了癌细胞对仑伐替尼的敏感性。靶向药物仑伐替尼和EGFR靶向抑制剂如吉非替尼或厄洛替尼联用后，同时阻断了FGFR和EGFR及其介导的下游ERK/MAPK信号通路，可导致肝癌细胞周期阻滞或诱导肝癌细胞凋亡。     2.人体研究证实，双靶联合方案安全有效   基于这一研究结果，研究人员在12名仑伐替尼治疗后耐药的晚期肝癌患者中评估了这一组合疗法的效果。试验结果显示，在接受4-8周组合疗法治疗后，12名患者中4名患者获得确认的部分缓解，4名患者疾病稳定。其中一名部分缓解患者在接受联合治疗4周后，肿瘤负担降低76.5%。 研究人员指出，由于52.6%的肝细胞癌高度表达EGFR，因此这一新治疗组合有望为广泛肝癌患者造福。研究人员正在扩展这一临床试验入组的患者人数，力求在更多的患者身上验证这一结果。 早有先兆，双靶联合治疗胆道肿瘤荣登柳叶刀  在NCCN指南中，胆道肿瘤的二线治疗中，对于BRAF V600E突变患者，推荐BRAF抑制剂达拉非尼+MEK抑制剂曲美替尼治疗。这一推荐是基于一项II期、开放标签、单臂、多中心研究，该研究也凭借优异的数据登上了《柳叶刀》杂志。   研究共纳入43例BRAF V600E突变的胆道肿瘤患者。所有患者均接受达拉非尼（每次150mg，每日两次）+曲美替尼（每次2mg，每日一次）治疗。主要研究终点为客观反应率（ORR），次要终点为无进展生存期（PFS）、持续反应时间（DOR）、总生存期（OS）和安全性。   研究结果显示： ORR（研究者 vs 独立审查委员会）：51% vs 47%，两组均为PR。DCR为91% vs 82%。1例患者在治疗后接受了胆囊切除术、肝切除术和淋巴结清除术。经研究人员回顾，该患者为部分反应，术前目标病灶最大缩小41%。 mPFS：9个月（95% CI 5–10），6个月PFS率为63%，12个月为30%，24个月为8%；mOS：14个月（95% CI 10–33），6个月OS率为84%，12个月为56%，24个月为36%；mDOR：9个月，有13名(59%)患者的反应持续超过6个月，7名患者的反应持续超过12个月。 据研究人员所知，此项研究是首次对联合使用BRAF和MEK抑制剂治疗的BRAF V600E突变的胆道癌患者进行前瞻性分析。达拉非尼+曲美替尼联合治疗在这一患者群体中显示了良好的活性，并且具有可管理的安全性。可以作为该患者群体的一种治疗选择。   上述两项研究可以看出，双靶联合在肝胆肿瘤中的应用绝不是空穴来风，无论是肝癌还是胆道肿瘤，这一创新的联合方案都取得优异的结果。这些数据都支持研究人员进行进一步的研究，来证实这一方案的有效性。     参考资料： 1、Jin et al. (2021). EGFR activation limits the response of liver cancer […]

文章来源：国际肝胆资讯   近日，在与美国食品和药物管理局（FDA）协商后，百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb)做出了一个艰难的决定，自愿撤回Opdivo（纳武利尤单抗）单药作为肝细胞癌（HCC）患者二线治疗的适应症。这一决定是在监管机构对已经通过加速审批但最终在确证性临床试验中失败的检查点抑制剂进行评估后做出的。 验证性研究未达主要终点，纳武利尤单抗肝癌领域遗憾离场 2017年9月，FDA根据I/II期CheckMate-040试验结果，加速批准PD-1抑制剂纳武利尤单抗用于索拉非尼经治的HCC患者，无论PD-L1状态如何。这也是肝癌领域首个获批的PD-1，开启了肝癌免疫治疗的先河。   该研究是一项多中心、开放标签、剂量递增及扩展研究。该研究纳入了262例伴或不伴HCV或HBV感染的晚期HCC患者，剂量递增期接受纳武利尤 0.1-3mg/Kg治疗，Q2w（ESC，n=48），扩展期接受纳武利尤 3mg/Kg治疗，Q2w（EXP，n=214），剂量递增期主要终点为安全性和耐受性，扩展期为ORR（Recist1.1标准评估）。   结果显示，所有患者的ORR为15%-20%，DCR为58%-64%。中位OS达到15.6个月。且无论是否有HBV/HCV感染，患者均可获益！     在获得加速审批后，后续纳武利尤单抗继续进行了一项III期临床研究——CheckMate-459，但遗憾的是，该研究未能达到其总体生存的主要终点。该研究旨在评估纳武利尤单抗与索拉非尼头对头比较一线治疗晚期HCC患者的疗效，主要研究终点OS未达到显著的统计学差异（16.4m vs 14.7m HR，0.85、95％CI，0.72-1.02），ORR分别为15%和7%，与CheckMate-040试验报告的客观缓解率数据一致。   此前，FDA的肿瘤药物咨询委员会以5票对4票反对了纳武利尤单抗的继续加速批准。值得注意的是，肝癌二线另一款PD-1，帕博利珠单抗对比安慰剂用于晚期肝细胞癌（HCC）二线治疗的Ⅲ期研究KEYNOTE-240结果发布，在总生存期方面同样取得了阴性结果。但FDA的肿瘤药物咨询委员会却以8：0的结果赞成了帕博利珠单抗肝癌二线适应症的加速批准。对于这一截然不同的结果，我们也深表遗憾。   目前，纳武利尤单抗还在其他一些正在进行的试验中进行评估：在CheckMate-9DX中单药作为肝癌辅助治疗(NCT03383458)，以及与伊匹木单抗(Yervoy)联合治疗经治的HCC患者(NCT01658878)。我们也期待纳武利尤单抗能早日重回肝癌战场，涅槃重生！ 肝癌二线免疫格局改变，国产药物首当其冲 此次，纳武利尤单抗被撤回适应症，帕博利珠单抗肝癌适应症暂未在国内获批。至此，中国患者目前仅有两款免疫药物单药可用于肝癌二线，且均为国产药物。 1、国产免疫药卡瑞利珠单抗开启肝癌国产PD-1大门 由中国解放军东部战区总医院全军肿瘤中心秦叔逵教授和复旦大学附属中山医院任正刚教授共同牵头开展的卡瑞利珠单抗在既往经过治疗的晚期肝细胞癌患者中的多中心、开放性、平行、随机、Ⅱ期临床试验于国际顶级期刊《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）正式发表！这是中国肝癌免疫治疗领域首个登顶《柳叶刀·肿瘤学》的临床研究，也是迄今为止全球范围内样本量最大的PD-1抑制剂治疗乙型肝炎病毒（HBV）高感染率的晚期肝癌临床研究。   研究共入组220例患者，其中HBV感染比例达83%。患者按 1:1 分别接受卡瑞利珠单抗 2 周方案（3 mg/kg）和 3 周方案（3 mg/kg）治疗。对于乙肝病毒（HBV）感染者，在研究期间继续或开始进行全程、规范化的抗病毒治疗。主要研究终点为ORR及6个月OS率。 研究结果表明 1、主要研究终点客观缓解率ORR：卡瑞利珠单抗二线治疗晚期肝癌患者， ORR为14.7%（n=32），其中2周治疗组ORR分别11.9%,3周治疗组的ORR为17.6%。   2、次要研究终点，中位总生存时间OS：卡瑞利珠单抗后线晚期肝癌OS为13.8个月，其中2周治疗组为14.2个月，3周治疗组OS为13.2个月。6个月的总生存率OS%为74.4％，12个月的总生存率OS%为 55.9％。   2. 第二款国产PD-1来袭，替雷利珠单抗二线治疗获批 此次批准是基于一项关键II期临床试验（NCT03419897）的结果。该试验入组了来自亚洲和欧洲的 8 个国家和地区共 249 例不可切除 HCC 患者，其中 138 […]

文章来源：国际肝胆资讯   联合治疗在肝癌治疗中的研究越来越广泛，但大多都集中于免疫联合靶向治疗。作为首个肝癌领域的双免联合方案，纳武利尤单抗+伊匹木单抗（“O+Y”）已获批用于二线治疗。近日，JCO杂志发表了一篇文献，评估了不同剂量度伐利尤单抗+Tremelimumab（D+T）组合/T单药/D单药用于一/二线治疗晚期不可切除肝细胞癌（uHCC）患者的安全性和有效性。 晚期肝癌中位总生存达18.7个月，一线临床开展中 从分子机制上分析，双免联合治疗相得益彰，相互补充。CTLA-4单抗主要作用于T细胞发育早期，从源头增加外周循环中的活化T细胞，而PD-1或PD-L1单抗则是更多作用于后续阶段的T细胞，作用于肿瘤微环境，这是二者发挥协同作用的理论基础。而“O+Y”联合治疗肝癌适应症的获批也证明了这一疗法的可行性。 Study 22研究是一项国际多中心、开放标签、随机对照的I/II期临床研究，共纳入332名对索拉非尼不耐受或拒绝接受索拉非尼治疗的患者，分为四组： T300+D组：患者使用300 mg T药+ 1500 mg I药 1个疗程后使用I药 [Q4W] T75+D组：患者使用75mg T药+ 1500 mg I药4个疗程后使用I药 [Q4W] 单药D组：患者使用1500 mg（Q4W) 单药T组：患者使用750 mg（Q4W) 该试验的主要研究终点是双免联合治疗的安全性。次要研究终点ORR、反应持续时间(DoR)、循环淋巴细胞和总生存率(OS)。 试验结果（T300+D组VS T75+D组VS单药D组VS单药T组）显示： mOS：18.7 vs 11.3 vs 13.6 vs 15.1个月 18个月OS率：52% vs 34.7% vs 35.3% vs 45.7% ORR：24% vs 10.6% vs 7.2% vs 9.5% DCR：45.3% vs 36.9% vs 37.5% vs 49.3% mPFS：2.17 vs […]

文章来源：国际肝胆资讯   在索拉非尼获批肝癌一线治疗以来，针对肝癌的靶向治疗研究从未停止。在仑伐替尼面世之前，已有多款药物在肝癌治疗中进行了研究，如依维莫司，但既往研究结果显示，依维莫司在晚期肝癌患者中不能提高总体存活率，研究宣告失败。但近年来，多项病例/研究都在表明，依维莫司在肝胆肿瘤中的疗效可能被低估。   肝癌：针对TSC1突变患者，依维莫司治疗持续缓解超1年 患者为47岁男性。他有3年的乙肝病史，曾接受抗病毒恩替卡韦治疗。2012年10月行肝六号段切除术。病理报告显示低分化的HCC，免疫组化染色Cx43、表皮生长因子受体CD147和CD10阳性，癌胚抗原、α-胎蛋白(AFP)和CK19阴性。术后患者接受定期随访。   2017年4月例行复查，右肝尾状叶肿瘤侵犯下腔静脉。经过多学科治疗的讨论，推荐放射治疗+索拉非尼(400mg /日)治疗。药物治疗1周后，患者手掌、足底皮肤出现红斑迹象，伴随着轻微的不良反应，如恶心、呕吐和腹泻。   2017年9月CT显示肝尾状叶肿瘤增大（图A），肿瘤标志物AFP在正常范围内，推荐经动脉化疗栓塞治疗。2017年12月，在一次肺部CT扫描中发现多发结节，患者行CT引导下肺活检，结果显示肝肿瘤有肺转移。患者停用索拉非尼，开始服用瑞戈非尼(每天160mg)。治疗5个月后，患者出现严重恶心呕吐、腹泻、肝功能损害(丙氨酸转氨酶[ALT] 163 U/L、天冬氨酸转氨酶[AST] 125 U/L)等不良反应。胸部CT示肺转移持续进展（图B），停用瑞戈非尼。   目前对于晚期HCC三线治疗没有标准的治疗方法。由于该患者身体状况不佳，不适合全身化疗，因此，推荐进行NGS检测。2018年5月，对肺活检肿瘤组织和肝切除术获得的肿瘤样本进行了NGS测序。我们检测了>390个基因中所有类型的基因组改变，包括碱基替换、插入和缺失、拷贝数变化和重排。检测到包括TSC1在内的5个肿瘤相关基因突变。   既往研究表明，TSC1突变可导致PI3K/AKT/mTOR通路激活，而mTOR抑制剂治疗可能有效，因此患者接受依维莫司mTOR抑制剂治疗(10mg/d)。接受依维莫司治疗12.3个月后，肝功能检查显示总蛋白7.47 g/dL、白蛋白3.60 g/dL，胆红素在正常范围内，ALT、AST分别为37U/L、48 U/L。肝功能明显改善，肿瘤标志物AFP在正常范围内。CT示肺部较大转移灶范围从27.53*15.41 mm降至7.68*4.95 mm，肿瘤数量明显减少。   根据实体瘤治疗疗效评价标准，在2019年5月20日的最新随访中，患者被认为已获得部分缓解（PR）。到目前为止，在依维莫司治疗过程中，患者的肝脏未发现新的肿瘤病变。从最初使用依维莫司治疗超过12.3个月后，肿瘤反应为疾病稳定(图C~F)。患者继续服用依维莫司直到现在。     据我们所知，这是第一个因依维莫司治疗TSC1突变HCC而获益的病例报告。然而，除TSC1突变之外的TERT、ATM、RB1和PIK3R1基因的突变是否有助于治疗应答尚不清楚，患者对依维莫司的机体应答是否有助于延长生存期也尚不清楚。有必要开展进一步的研究来确定可以从依维莫司治疗中获益的肝癌人群。   胆道癌：依维莫司一线二线均有突破 PI3K/AKT/mTOR通路通过与RAS/RAF/MEK通路和mTOR信号通路相互作用调节细胞增殖和血管生成，PIK3CA的突变导致PI3K/AKT/mTOR通路的上调，已经在包括BTC在内的许多癌症类型中得到确认。   01 mTOR抑制剂依维莫司一线治疗BTC总生存达9.5个月 这是一项II期临床研究，纳入了27名未接受化疗的晚期BTC患者纳入依维莫司(10 mg/d)治疗。主要终点为12周时的疾病控制率(DCR)。次要终点包括总有效率、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和不良事件。   研究结果显示，12周时的DCR为48%。中位无进展生存期为5.5个月(95% CI: 2.1 10.0个月)，中位生存期为9.5个月(95% CI: 5.5 16.6个月)。亚组分析发现，与其他解剖部位相比，胆囊癌患者获益更少。胆囊癌12周时DCR为25%，非胆囊癌为71% (P = 0.047)；胆囊癌的中位无生存期为2.1个月，非胆囊癌的中位无生存期为8.4个月，但差异无统计学意义(P = 0.395)。胆囊癌和非胆囊癌的中位总生存期分别为5.6个月和15.5个月 (P = 0.092)。     安全性方面，依维莫司治疗的耐受性很好。报道最多的3/4级不良事件是感染(26%)、疼痛(15%)、高血糖(11%)和贫血(11%)。70.4%发生3/4级不良事件的患者中，大多数是由于基础疾病，而不是药物毒性。   […]

文章来源：国际肝胆资讯     近年来，随着对肿瘤生物学的更好理解，肝癌的治疗方式发生了重大转变。除了分子靶向药物，免疫检查点抑制剂在HCC患者中显示出良好的预后，但多用于晚期肝癌二线治疗。随着PD-L1抑制剂阿替利珠单抗和VEGF抑制剂贝伐珠单抗的联合应用，免疫治疗在肝癌一线的应用取得了突破性进展。与索拉非尼相比，这种联合疗法在未接受治疗的晚期HCC患者中有更好的应答率、无进展生存期和总生存期获益。考虑到联合治疗的协同作用，这一方案是否对免疫单药耐药患者有效呢？ 纳武利尤单抗耐药后 “A+T”后线治疗克服耐药 安全有效 患者就诊过程及整体情况 一名50多岁的男性，有2型糖尿病史，最初于2019年12月出现腹胀、食欲不振和黑便。进行腹部/骨盆CT检查，发现一个12厘米的孤立性肝肿块，包括广泛的门静脉和下腔静脉肿瘤血栓，以及多个肿大的腹部淋巴结。胸部CT发现他有多个右侧肺栓塞。经胸超声心动图显示一个大肿瘤及相关血栓从下腔静脉延伸至右心房，心脏MRI证实。最初实验室检测结果为轻度的转氨酶升高(AST 233 U/L，ALT 121 U/L，ALP 339 U/L)。   他随后接受了CT引导下的肝病变活检，病理显示为高度癌变。肿瘤的免疫组化(IHC)染色轮廓最符合原发性胃或胃食管交界处肿瘤，伴有肝样和神经内分泌分化。然而，虽然精氨酸酶染色为阴性，但根据甘聚糖-3和HepPar1阳性不能排除HCC。由于诊断不确定，他接受了上消化道(GI)内窥镜检查，发现一个大的真菌样胃底周围肿块。肿块显示腺上皮细胞，细胞和结构上有异型性，疑似为原发性胃腺癌。但同时发现，患者甲胎蛋白(AFP)明显升高至8716.5 ng/mL。 抗肿瘤治疗经过 住院期间，他接受了5次姑息性放疗，分别针对门静脉和下腔静脉肿瘤血栓、腹腔淋巴结病变和胃底肿块。   1、一线化疗疾病进展，AFP水平持续升高   2020年1月初，他开始接受姑息性全身治疗，由于患者严重血小板减少，血小板计数最低为16 × 103/mL，接受氟尿嘧啶(5-FU)+亚叶酸方案，共治疗3个周期。然而，2月中旬的一次CT扫描显示他的肺和淋巴结的疾病进展和稳定的孤立性肝肿块。他的AFP继续上升，最高为107866 ng/mL。   基于在给予胃癌指导治疗后疾病进展的生化和放射学证据，该病例在多学科肿瘤委员会进行了复查。一致认为他的病理更符合4期原发性肝癌，治疗方案也相应修改。   2、确诊HCC，纳武利尤单抗免疫治疗仍然进展   2020年2月底，对肝脏病变进行了立体定向放射治疗，随后因不适合TKI治疗，接受了纳武利尤单抗全身治疗。3个月后，影像学显示对治疗有部分反应，他的肝、肺和淋巴结病灶减小。继续服用纳武利尤单抗，到2020年7月，AFP水平急剧下降至66.8 ng/mL的最低点。在此期间，他的血小板计数也恢复到115 x 10^3/mL。然而，在接下来的2个月，他的AFP开始缓慢上升，再次扫描显示进展性淋巴结疾病。     3、阿替利珠单抗+贝伐珠单抗耐药后治疗持续缓解，克服耐药   2020年9月，他开始接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗每3周剂量的联合治疗。AFP水平继续下降，2020年12月影像学检查显示部分反应，胸部淋巴结疾病负担稳定，肝脏肿块和盆腹腺病体积减小。   4、仑伐替尼后线治疗，耐受良好   联合治疗经历了四个月的持续反应，在此之后，因胸部淋巴结疾病进展，他开始接受仑伐替尼后线治疗。重要的是，除了关节炎和下背部皮疹等几种轻微的免疫相关副作用外，他的治疗耐受性良好，他的生活质量得到了极大的改善。 案例讨论 抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂的联合治疗最近作为一种改变临床实践的方法在晚期HCC的管理中获得了关注。具体来说，根据III期IMbrave150研究的阳性结果，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗最近被批准用于晚期肝癌一线治疗。然而，目前关于肝癌一线和二线系统治疗的最佳序贯方案暂未得到验证。   据研究人员所知，本病例是阿替利珠单抗+贝伐珠单抗在抗PD-1单药治疗进展后有效应用的首次报道，并明确表明联合治疗可以克服肝癌免疫检查点抑制剂的耐药性。这一结果表明，在一线治疗进展后，患者可能从阿替利珠单抗+贝伐珠单抗中获得相当大的益处，特别是对于那些一线治疗未接受联合治疗且没有资格接受标准二线治疗的晚期肝癌患者。因此，这种联合治疗的选择和使用顺序可能进一步改变肝癌治疗的规范。       参考来源 Reference Favorable […]

文章来源：基因药物汇   我国一直是个肝癌大国。 2020年的统计数据显示，接近一半的新发肝癌患者来自我国。而超高发病率背后还站着超高的死亡率，我国2020年因肝癌死亡的患者数量，超过39万。 从治疗的角度来说，我国肝癌外科治疗的水平绝对是位居世界前列的。许多外国医生做不到的高难度、高危险手术，在经验丰富的中国医生手中都能成为现实。 但我国的肝癌内科治疗水平，发展比外科还是差了一些。这不难理解，我国在各类靶向药物、免疫药物、细胞免疫疗法的研究方面起步较晚。尽管现在追赶的步伐很迅猛，但想要弥补与发达国家这么多年的差距，还需要一些时间。 当然，在一些与国外基本同步开始发展的新兴技术，比如细胞免疫治疗方面，我国已经展现出了丝毫不逊于任何一个发达国家的蓬勃潜力。   ASCO会议：两项来自中国的肝癌CAR-T技术，成果喜人！ 在本年度（2021年）的ASCO年会上，两项分别来自不同中国公司的CAR-T细胞技术，在肝癌这一领域展现出了卓绝的潜力。 曾多次为癌症患者带来“奇迹”的CAR-T细胞免疫治疗方案，携手肝癌最有希望的新靶标之一GPC3，似乎有望在肝癌领域再创佳绩！   01 二代CAR-T疗法：疾病控制率最高71.4%！ 其中一项Ⅰ期临床试验，根据其研究者的介绍，使用的是一类经过改进的第二代CAR-T治疗方案，名为G3-CAR-ori2，由上海原能细胞研发。 与传统的第一代CAR-T方案相比，第二代方案能够产生更多具有记忆能力、增值能力以及杀伤能力的T细胞，能够为患者提供更长期、更好的疗效。 公开的报告中包含了两个中心提交的数据，共统计了7例GPC3阳性的晚期患者的治疗结果，其中3例患者达到临床缓解，2例患者疾病控制稳定，2例患者疾病进展；整体缓解率为42.9%，疾病控制率71.4%。 在达到了临床缓解的患者中，已经有一例患者持续了4个月。   02 二代CAR-T疗法：疾病控制率50%！ 另一项Ⅰ期临床试验使用的是被称为4G-CAR-GPC3 T细胞的制剂，由我国科济生物医药研发。这类制剂同样属于优化的第二代CAR-T治疗方案，具有更加强大的潜力。 截至2021年1月30日，共有6例患者接受了治疗。经过1~2个周期的治疗后，这部分患者中16.7%达到了临床缓解，50%的患者疾病控制稳定。   当然，中国并不是这场大会上唯一一个推出了CAR-GPC3 T细胞治疗方案的国家。来自美国的细胞免疫治疗研发上Adicet Bio公司同样推出了他们自主研发的、用于治疗GPC3阳性肝癌患者的GPC3-CAR Vδ1 T细胞疗法，不过在会上这项研究暂未公开结果，我们会继续保持关注。   肝癌治疗的“希望之星”：GPC3 GPC3是一种基因的名称，由它指导合成的蛋白质名为Glypican-3。这条基因的所在位置有点特殊，位于人类X染色体上。 通常情况下，GPC3基因和它对应的Glypican-3蛋白质会在分裂以及旺盛生长的细胞中发挥作用。但当GPC3基因发生突变，Glypican-3蛋白结构异常、或者在本不该表达这一蛋白质的细胞中旺盛表达的时候，细胞的生长就会变得异常旺盛且毫无节制，最终发生癌变。 GPC3驱动的肝癌，大约占所有肝癌的70%（在鳞状非小细胞肺癌中也占到了63%）。对于一种治疗性靶标来说，这样高的比例几乎意味着，针对这一靶标的药物或疗法一旦成功上市，必定会彻底颠覆原有的标准治疗格局。 目前美国的多家药企已经开启了多项针对GPC3的药物研究或试验计划，例如人类纳米抗体HN3、人源化单克隆抗体HS20、ADC药物YP7以及GC33等等。这些药物的研发进展各不相同，结果也有一些参差，不过整体来说，蓬勃的发展验证了GPC3这一靶标的潜力。 以CAR-T细胞疗法为代表的细胞免疫治疗是癌症治疗的一个全新的研究领域，已经在各类血液系统肿瘤的治疗中取得了非常出色的成就。在实体瘤的治疗领域，细胞免疫治疗发展迅速，尽管尚未有药物获得上市批准，但已经在临床试验中展现出了不错的潜力。 在肝癌的细胞治疗领域，GPC3是目前研究最多的靶标之一。在我国，除了本次亮相ASCO的两款CAR-T细胞制剂以外，还有许多同靶点的细胞制剂，在前期研究中公开了非常出色的结果。 （不完全统计）已经进入临床试验的CAR-GPC3 T细胞项目中，大部分来自中国。   03 四代CAR-T疗法：42%的患者生存超过1年 综合两项Ⅰ期临床试验的结果，研究者共评估了13例患者，接受一款同样由科济生物研发的CAR-GPC3 T细胞疗法的治疗结局。 这些患者都属于晚期肝癌患者，在接受治疗前的2年内至少复发过两次，尝试过各类标准治疗方案无效。而治疗的结果显示，这些患者的6个月生存率为50.3%，1年生存率为42.0%，3年生存率仍然有10.5%！ 编号为P3的患者是一位50岁的男性，多灶性肝细胞癌病史超过2.2年，GPC3 IHC染色评分3+。 从接受治疗4周开始，这位患者的病灶体积就开始逐渐缩小，至治疗15周时，图中黄色箭头标注的病灶，已经从31.0 × 27.8 mm 逐渐缩小到了 12.2 × 9.5 mm！ […]

文章来源：国际肝胆资讯   PD-1/PD-L1单抗在肝癌的一二线治疗中取得了里程碑式的进展，为了更好的延长肝癌患者的生存期，免疫前移已成大趋势，PD-1/PD-L1单抗新辅助治疗已成时下热点。什么是新辅助治疗呢？就是在手术前使用的治疗方法，免疫新辅助不仅可以使肿瘤明显缩小，抑制肿瘤细胞生殖转移，还可以使患者的临床症状得到一定的改善，能够更好的接受手术治疗。但由于临床试验中观察到的令人失望的结果，暂时还没有系统性的治疗方案被批准用于HCC的新辅助治疗。  免疫疗法崛起， 从晚期肝癌转向早期肝癌治疗 自从首个免疫单药获批肝癌二线治疗后，免疫治疗在肝癌中的研究从未停止过。针对免疫单药在肝癌新辅助治疗中的研究也有数据披露：在一项开放标签、多队列IIa期研究中，评估了PD-1单抗Cemiplimab在可切除性肝癌围手术期的应用。结果显示，该研究达到主要终点。在18个月的疗程中，21名患者被纳入研究。所有患者术前均接受了2个周期的Cemiplimab治疗，除1例患者外，其余患者均成功切除，1例患者在手术时发现有转移性疾病，中止手术切除。在20例切除肿瘤的患者中，4例(20%)达到预定的终点（肿瘤坏死>70%），7例(35%)肿瘤坏死≥50%。4例患者中有3例(15%)有病理完全缓解，定义为100%肿瘤坏死。 为了提高ICIs单药治疗的抗肿瘤活性，已经在转移性肝癌中研究了基于免疫的联合治疗。IMbrave150 III期试验强调了与单药索拉非尼相比，阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗显著提高肝癌患者的生存获益。基于联合治疗在晚期肝癌患者中的优效性，研究人员考虑这一方案是否适用于早期肝癌患者的新辅助治疗。既往研究显示，靶向药物单药治疗的客观缓解率较低，而在免疫治疗中可获得更高的客观缓解。研究发现，高肿瘤负担的患者通常通过使用免疫治疗获得较低的临床获益；因此，早期疾病对ICIs反应的可能性更高。  多项研究数据证实， ICI-TKI新辅助治疗早期肝癌安全有效 01 纳武利尤单抗+卡博替尼新辅助治疗， 41.7%的患者获得病理完全缓解 在新诊断的HCC患者中，只有10-15%的人有可能接受治疗性切除，大多数接受切除的患者最终会复发。之前的系统性治疗包括索拉非尼，以及局部治疗，在围手术期并没有显示出益处。在一项研究中报道了卡博替尼联合纳武利尤单抗新辅助治疗对于可切除或局部晚期HCC患者的可行性和有效性。   研究人员进行了一项开放标签、单臂、I期研究，研究对象为可切除或局部晚期肝癌患者。患者接受卡博替尼40mg每日口服加纳武利尤单抗240mg每两周静脉滴注治疗8周，然后重新进行治疗并可能进行手术切除。研究纳入了15例患者，其中14例完成了新辅助治疗并进行了手术评估。试验达到了主要终点，没有患者经历与治疗相关的不良事件。在完成新辅助治疗的患者中，1例拒绝手术，1例无法不能切除，其余12例R0手术切除成功。5例切除的患者有完全病理反应，中位随访1年，4/5的病理应答者无复发。  02 特瑞普利单抗单药或联合仑伐替尼 新辅助治疗可切除肝细胞癌 在一个正在进行的Ib/II期试验中，符合手术切除条件的HCC患者(pts)被纳入。在新辅助部分研究中，A组患者单次给予特瑞普利单抗480mg iv, B组患者同时给予特瑞普利单抗480mg iv +仑伐替尼12或8mg每日口服(根据体重)。所有患者在第21-28天接受预定的手术。术后4周病理分析及MRI证实R0切除的患者可参与辅助部分研究。   结果显示，16例患者(8例在A 组，8例在B组)按照计划进行了切除，1例切除标本未见明显肿瘤，在其他15名患者中未观察到病理完全缓解(pCR)。3例患者(20%)获得了主要的病理反应(MPR，残留肿瘤<50%)，其中2例在A组，1例在B组。这说明，PD-1抑制特瑞普利单抗无论是单药或是与仑伐替尼联合作为可切除HCC的术前新辅助治疗都是有希望的，具有抗肿瘤活性且未出现新的不良反应。 新辅助治疗旨在缩小原发病灶、降低临床分期，增加根治性手术机会和保留器官、组织功能；控制和消灭临床或亚临床的微小转移灶，减少术后复发转移；使手术时肿瘤细胞增殖能力处于最低状态，减少术中癌细胞医源性播散等。从上述研究结果可以看出，通过促进系统清除微生物残留疾病的辅助免疫治疗似乎对减少早期复发有效，同时具有预防作用，降低新生肿瘤的发生率。也期待未来能有更多的免疫新辅助方案取得优异的成果，造福更多肝癌患者。      参考资料 1.Tyrosine kinase inhibitors plus immune checkpoint inhibitors as neoadjuvant therapy for hepatocellular carcinoma: an emerging option?   2.Yarchoan M, Zhu Q, Durham J, et […]

文章来源：国际肝胆资讯   根据世界卫生组织国际癌症研究署2020年12月发布的全球最新癌症负担数据，中国2020年肝癌发病人数与死亡人数约占全球一半，发病率在各类肿瘤中居第5位，死亡率居第2位[1]。多种隐形致病因素、大部分首次确诊即晚期、治疗手段有限等，也导致我国肝癌患者自然病程仅半年至不到一年，五年生存率只有12%，与目前40.5%的整体癌症五年生存率相差巨大[2]。因此，延长生存期是肝癌患者首要解决的问题。  合适的治疗药物或者治疗方案，是晚期肝癌患者治疗的重点，近年来，肝癌药物临床研究迎来了快速发展，靶向治疗、免疫治疗、靶免联合等治疗方案如雨后春笋般涌现，在众多肝癌治疗药物报道中，经常提到OS、PFS、ORR等肿瘤疗效指标，具体意义是什么呢？ OS 总生存期 自随机化或治疗/入组开始至任何原因导致死亡的时间，反映患者经过某种治疗后存活了多久。OS的优点是记录方便，更重要的一点是客观，无论院内院外，确定患者死亡日期基本上没有异议。如果研究结果显示OS有统计学差异，就可认为是有意义的直接临床获益证据。 PFS 无进展生存期 自随机化或治疗开始至肿瘤发生进展或任何原因导致死亡的时间。PFS是一个复合终点，比起OS，PFS从诞生的第一天就存在一个天然的劣势，那就是肿瘤评估的时间间隔受多种因素制约，疾病进展的时间从来就不是一个精确的时间（如下图）： ORR 客观缓解率 指肿瘤体积缩小达到一定量并且保持一定时间的患者比例，为完全缓解和部分缓解比例之和。ORR数值高提示活肿瘤减少甚至消失（mRECIST） 或瘤体（肿瘤负荷）缩小甚至消失（RECIST1.1）。ORR的评估标准有2个（如下图）[3] 具体三个指标之间的关系为： OS、PFS、ORR都属于药物疗效治疗指标，但在临床中，我们经常听到只有OS才是评判药物疗效金标准，为什么这么讲？我们先来看两个实例： 1 PFS获益，OS未获益 2017年ASCO大会上公布了10年来首个在肝癌一线治疗中试验结果非劣效的多中心、随机的III期REFLECT临床研究。在不可手术切除的晚期肝癌患者中，仑伐替尼组在PFS显著优于索拉非尼组，两组的中位PFS分别为7.3个月和3.6个月（HR=0.64，P<0.0001）。此外，仑伐替尼组的客观缓解率（ORR）亦显著高于索拉非尼组，两组分别为40.6%和12.4%（基于独立影像学mRECIST评估）；但两组的中位OS仅达到了非劣效，即仑伐替尼组患者的中位OS为13.6个月，索拉非尼组为12.3个月[HR为0.92，95%CI为0·79–1·06][4]。 2 ORR获益，OS未获益 2020年JCO公布了PD-1单抗帕博利珠单抗（K药）单药治疗既往接受过全身治疗的晚期肝细胞癌的随机、双盲、III期研究KEYNOTE-240试验结果。结果显示，相对于安慰剂组，PD-1单抗组的ORR有显著性差异，分别为18.3% vs 4.4%（P=0.00007），但K药对比安慰剂组的中位OS分别为13.9月vs10.6月（HR 0.781，p=0.0238），没有达到预先设定的统计学差异（P=0.0174）[5]。 通过以上两个临床研究结果，我们可以看到，PFS获益或者ORR获益，并不一定能够顺利转化为OS获益，也正是因为这些原因，OS 始终被认为是肿瘤临床试验中最佳疗效终点。另外，实际临床研究中，同一研究的PFS与OS也可能不一致，但OS获益始终是评估药物疗效的金标准。对于HCC患者而言，既要活得好，也要活得长。因此，肝癌的治疗除了考虑TKI药物的疗效，还要兼顾其安全性，而OS就是评估药物疗效和安全性的主要终点。 ZGDH3研究是一项在中国人群中进行的多纳非尼与索拉非尼一线头对头治疗晚期肝癌的III期临床研究，共纳入668例受试者，研究釆用非劣转优的设计，主要研究终点为总生存期（OS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、安全性和药代动力学指标等。 研究结果显示：多纳非尼组的中位OS达到了12.1个月，而索拉非尼组是10.3个月，HR (95% CI): 0.831 (0.699, 0.988),p=0.0363,有显著差异；两组中位无进展生存期PFS无差异，客观缓解率ORR为4.6% vs 2.7%，疾病控制率DCR为30.8% vs 28.7%(基于独立影像学RECIST 1.1评估)。 安全性方面，多纳非尼组在≥3级和导致暂停用药或减量的不良事件均显著低于索拉非尼组（p＜0.01）。其中多纳非尼组≥3级不良事件AE发生率57.4%，明显低于索拉非尼组67.5%（P=0.0082）。此外，多纳非尼组没有出现因AE发生的意外或停药事件，所以多纳非尼相较索拉非尼具有更好的安全性和耐受性，药物安全性是患者依从性的重要保证。 相比于索拉非尼，多纳非尼在疗效和安全性方面，都实现了me better。基于此，ZGDH3的研究结果正式发表在JCO，多纳非尼也被CSCO《原发性肝癌诊疗指南》纳入晚期原发性肝癌一线治疗（1A类证据，I级专家推荐）[6]。 一言以概之，在肝癌治疗药物选择上，OS获益才是王道。在查阅肝癌治疗药物临床研究报道时，需要全面了解临床研究药物疗效数据情况，在医生指导下合理用药。     参考资料 1、https://doi.org/10.3322/caac.21590 2、《中国晚期肝癌患者生存质量调查》 3、Lencioni R，et al.Semin Liver Dis.2010;30(1):52-60 4、Lenvatinib versus sorafenib […]

文章来源：国际肝胆资讯   自ZGDH3研究结果公布以来，多纳非尼成了中国肝癌患者翘首以盼的一线治疗新药。2021年6月9日，中国国家药品监督管理局宣布甲苯磺酸多纳非尼片（商品名：泽普生®）正式获批，用于治疗既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。对于很多患者来说，药物性肝损伤不可避免，而这对于患者进行后续的治疗以及总生存获益具有重要的影响。那么，作为最新一代靶向药，多纳非尼也会出现肝损伤的情况吗？来自哈尔滨医科大学附属肿瘤医院苑珩珩副教授为我们提供了在该临床中心接受治疗的一例肝癌患者的病例，患者在接受多纳非尼治疗后，肝功能良好，可耐受后线治疗，已长期生存达44.5个月！ 专家简介   患者基本情况 男性，58岁，既往有乙肝史（2016-06-28），持续轻度腹胀（ 2016-07-22）。2016年7月4日，经病理检测诊断为肝细胞癌，BCLC-C期, 伴有门静脉侵犯和/或肝外转移；基线Child-Pugh评分为5；基线AFP水平为49.38μg/L，ECOG评分为1。 抗肿瘤治疗经过 2016-7-27首次接受多纳非尼治疗(0.2g，每日两次口服)，治疗2个月后进行疗效评估，显示为疾病稳定（SD）。继续接受多纳非尼治疗，整体治疗4个月后，疗效评估为部分缓解（PR），并持续缓解4个月。随后病灶不断增大，疗效评估由PR转为SD。 2017-8-23最后一次服用多纳非尼，复查发现新发病灶，确定为疾病进展（PD）。 在安全性方面，多纳非尼治疗出现的不良反应均为1~2级，多数在经过/未经过药物处理的情况下已经恢复，且出现的不良反应未导致多纳非尼的剂量调整。     在出组后，患者于2017-09-26～2018-04-02入组临床试验，接受ZL-2301（丙氨酸布立尼布）治疗，2018-06-27接受肝脏介入术治疗，2018-09-21起入组临床研究，接受KL-A167注射液（PD-L1单抗）治疗，截至2020-4-8末次随访，从随机入组ZGDH3研究（多纳非尼组）开始计算，该患者中位生存期（OS） 达到 44.5个月，研究者评估的无进展生存期（PFS）为13.1个月。 专家简介   病例点评 针对这一典型案例，我们邀请到哈尔滨医科大学附属肿瘤医院的白玉贤教授为我们进行深度解读： 1 超1年的无疾病进展，安全性良好 本例患者具有代表性，先后经历了疾病稳定、部分缓解、疾病进展的过程。但即使如此，仍然获得了长达13.1个月的无进展生存，优于现有一线治疗药物索拉非尼和仑伐替尼。同样地，本例患者在接受多纳非尼治疗初期也出现了病灶的缓解，说明多纳非尼具有良好的抗肿瘤活性。在部分缓解的基础上，即使后续病灶增大，但仍维持疾病稳定的状态，患者达到了长期的无进展生存，也为后续近4年的总生存打下了坚实的基础。   经过1年多的多纳非尼治疗，患者耐受性良好，未出现3级及以上不良反应，1~2级不良反应也得到了解决，从侧面证明了多纳非尼对于肝癌患者的生活质量并没有太大影响。 2 后线治疗未受影响，多纳非尼相较于索拉非尼肝损伤更小 众所周知，肝功能状况在肝癌治疗中起着重要的作用。良好的肝功能不仅有利于延长无进展生存期和改善患者预后，而且有利于治疗后的长期生存。因此，一线治疗药物是否会造成肝功能损伤是个值得关注的问题。上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科主任医师茅益民教授发表的《中国大陆药物性肝损伤发生率及病因学》显示，我国普通人群中每年药物性肝损伤（DILI）的发生率至少为23.80/10万人；最常引起DILl的药物中，抗肿瘤药物占8.34%。本例患者在接受多纳非尼治疗进展后，仍然可以耐受后续的系统治疗方案，说明其可能对肝脏基本没有损伤或损伤较小。   在ZGDH3研究中，87.2%的患者为BCLC分期C期，89.3%的患者合并HBV感染，73.5%的患者伴门脉侵犯和/或肝外转移，61.3%的患者ECOG评分为1[1]！即使在这样的患者基线条件下，多纳非尼仍然取得了优于索拉非尼的疗效，足以看出多纳非尼不仅在疗效上具有优势，对于肝功能不好的患者也同样高效低毒，或是中国肝癌患者一线治疗的不二选择！     参考资料 REFERENCE [1]毕锋，多纳非尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的全国多中心II/III期临床研究及其亚组分析报告。2020 CSCO大会，肝癌专场  

文章来源：环宇达康国际医讯   肝癌是目前全球第六大常见恶性肿瘤，尤其在中国，肝癌是最致命的癌症之一，晚期患者五年生存率不到20%！著名音乐人赵英俊，影星吴孟达，以及大家熟知的傅彪，臧天朔，师胜杰等，都因为它纷纷不幸离世，让人们对这种癌症谈之色变。 目前针对晚期疾病和局部治疗进展的患者的通用标准治疗是索拉非尼、乐伐替尼或阿特珠单抗加贝伐单抗的全身治疗。但是这些疗法都存在两个无法避免的问题，一是副作用，二是一段时间后产生耐药性，因此全球都在研发疗效更好同时安全无创且长期有效的新型治疗手段。 近日，美国Novocure传来喜报！抗癌黑科技-电场疗法为肝癌患者带来了新希望。 疾病控制率91%！抗癌“黑科技”电场疗法成功挑战肝癌！ 2021年7月1日，美国Novocure公司公布了其颠覆性的抗癌技术–电场疗法治疗肝癌的2期临床试验（代号为HEPANOVA）最新数据，结果非常振奋人心。 这项试验共招募了27例晚期肝细胞癌患者，值得一提的是，这些患者均为预后非常不良的，一半以上（14例，52%）的患者严重肝功能不全，甚至还有6名患者（22%）预计生存期不到3个月，可以说是临床上极难治的患者。 这些患者接受电场疗法-TTFields (150 kHz) 治疗，并伴随标准护理索拉非尼（400 毫克，每天两次）。 结果显示： 在21例可评估患者中，客观缓解率达到9.5%，是索拉非尼单药治疗历史对照组的两倍以上，疾病控制率为76%，高于历史对照组的43%-52%； 在完成至少12周肿瘤电场疗法治疗的11例患者中，客观缓解率为18%，疾病控制率高达91%。在意向治疗患者中，中位无进展生存期为5.8个月，中位至进展时间为8.9个月，高于历史对照组。一年生存率达到30%。 另外，电场疗法非常安全，大部分患者仅出现电场治疗相关的皮肤毒性。 Novocure的首席科学官Uri Weinberg博士表示，“数据表明，与肿瘤电场疗法或抗PD-1疗法单药治疗相比，两者的联合可提高肿瘤缓解，因此我们对肿瘤电场疗法联合免疫疗法治疗肝癌的潜力特别感兴趣。我们打算尽快启动一项随机对照试验。” 下一步，美国将开展一项关键性3期试验，探索在肝癌患者中，肿瘤电场疗法联合标准治疗（包括免疫疗法）的疗效，我们期待更多的临床试验数据出炉，也期待电场疗法能早日获批肝癌的新适应症，给病友们带来更多的选择和希望。 美国抗癌黑科技-电场疗法 与传统的手术，放疗，化疗完全不同，肿瘤治疗场疗法可以选择性地针对参与癌细胞分裂的蛋白质的电特性，将电场调整到特定频率，可以精准的破坏各类处于快速有丝分裂的癌细胞，从而阻止癌细胞增殖生长，最终癌细胞会受到损害并最终自发死亡，这种独特的阻止癌症进展的机制经过二十年的临床研究数据证实，可以显著提高患者的存活率，并且副作用比传统治疗要低得多。 需要提醒大家的是，过去说能用电流，电磁治疗癌症的，大都是骗子，包括现在，仍然有一些用能用电场和气场无所不治的“大神棍”。而美国的电场疗法早在2011年就已被FDA批准用于治疗复发性胶质母细胞瘤，新诊断的胶质母细胞瘤以及2020年新增的适应症恶性胸膜间皮瘤。 好消息是2020年5月，美国抗癌黑科技肿瘤电场疗法-Optune顺利通过了在中国获得的临床研究豁免资格，这在正式被国家药品监督管理局(NMPA)批准上市，中文名称为爱普盾。原文链接：刚刚！电场疗法又获批新适应症！这种恶性肿瘤也可以使用了！ 上市国家： 美国，日本，中国（内地，香港） 电场疗法是如何治疗肝癌的？ 电场疗法治疗肝癌的方式非常简单，接受电场治疗的肝癌患者只需要在腹部，背部和两侧腰部贴四个换能阵列，这些换能器阵列可以非侵入性地向肿瘤病灶输送电场，甚至在患者晚上睡觉的时候，电场也会持续的杀灭肿瘤细胞，患者在治疗期间可以正常的生活，工作，运动。 那么电场真正的抗癌原理是什么？ 我们知道，癌细胞是一群快速有丝分裂，不受控制恶性增殖的细胞。 我们在初中生物课上都学过,细胞分裂的时候是通过纺锤体把染色体拉到两端，形成两个新的细胞。而纺锤体，就像一条绳索，是依靠微管蛋白根据自身的极性规律聚集成簇形成的，帮助癌细胞完成快速的分裂. 那当我们把电场施加到癌细胞上的时候会发生什么呢？ 我们看到： 在癌细胞分裂的中期，电场影响微管蛋白聚集成簇，阻止纺锤体形成，导致染色体无法正常分离； 在癌细胞分裂的末期，电场将电荷推向分裂细胞的颈部，破坏癌细胞结构。 这两种作用机制导致的最终结果都是抑制癌细胞正常分裂，最终出现表面膜起泡，癌细胞破裂，死亡。 而更重要的是，这种治疗方式不是仅针对局部肿瘤病灶，而是全面扫荡体内存在的癌细胞，把敌人杀个片甲不留。 如果上面的两张图不够直观，下面这张动图展示了施加电场后癌细胞的死亡现场可能会更加大快人心。 ▲分裂不能完成，癌细胞起泡、破裂，死~ 电场疗法还可以治疗哪些癌症？ 这种全新的疗法之所以被誉为是史无前例的，是因为不仅安全有效，其独特的抗癌原理更是适用于所有的实体肿瘤。 除了已经获批的胶质母细胞瘤和恶性间皮瘤，研究人员正在积极的对常见的实体瘤开展临床试验，其中包括发病率和死亡率最高的非小细胞肺癌，非小细胞肺癌脑转移，胰腺癌已开展三期临床试验，卵巢癌已完成二期临床试验，即将进入三期试验，肝癌正在进行二期试验。这些癌症都已经取得了非常振奋人心的临床数据。篇幅原因，感兴趣的病友请在这篇文章中看具体数据。原文链接：抑制癌细胞裂变！改写实体肿瘤治疗史的第四大治疗技术问世！ 此外，在2020年1月9日，中国再鼎生物联合美国Novocure肿瘤学公司正式宣布，第一名胃癌患者已参加了一项2期试验性临床试验，这是专门针对中国的胃癌患者开展的，将评估肿瘤前瞻疗法-电场治疗联合化学疗法作为胃腺癌患者的一线治疗的安全性和有效性。并计划2期胃癌试验在大中华地区招募约50名患者。 至此，电场疗法已获批三大适应症，并在六大常见实体肿瘤中开展的临床试验数据显示能给癌症患者带来显著的生存获益。 国内患者如何接受电场疗法？ 目前国内的患者可通过以下三种方式接受电场治疗： 1.在医院接受正规治疗。电场疗法目前已经在美国，日本等多个国家获批上市，国内也已经获批上市，国内患者可前往指定医院进行正规治疗。（价格较高，可联系医学部咨询指定医院名单）   2.参加临床试验。目前电场疗法在全球仍属于前瞻性研究，国内和国际都开展了大量的临床试验，想接受治疗的患者可以直接联系全球肿瘤医生网医学部进行初步评估。 3.日本ECCT疗法。日本作为医疗技术发达的国家之一，依据电场原理引进另一种设备，称为ECCT，经济条件有限的患者可以考虑。 需要特别提醒大家的是，美国的电场疗法称为TTF，是被FDA批准的以及获得众多临床试验数据的权威肿瘤治疗方式。而日本的电场疗法称为ECCT依据电场的原理研发的，目前暂时没有大型的临床试验数据，在日本被再生医疗法批准，作为癌症的辅助治疗设备，预防癌症复发，延长生存期。 这两种电场疗法在适应症和价格方面都存在较大区别，我们为大家整理了一张对比表： 此外TTF的费用相对较贵，日本的ECCT设备一套9万人民币左右，可购买回国内长期使用。患者可结合自身的经济条件等综合因素合理选择。 希望电场疗法的最新数据能给病友们带来新的希望。不过，肝癌其实是一个全身性疾病。对于晚期肝癌患者，现在医学界更提倡通过多种治疗手段进行综合治疗，包括局部放化疗、靶向和免疫等，需要针对患者的具体情况综合考虑，量身定制。因此，在如何选择最佳治疗方案和用药上应该求助于国内外权威专家，这样才能让广大癌友们少走弯路，得到最大的临床获益。 肝癌并不可怕，希望大家坚定信心，通过规范合理的治疗，获得更长的生存期！ […]

文章来源：国际肝胆资讯   随着研究的不断发展，靶向治疗、免疫治疗轮番上阵，为患者延长生命的同时，也赋予其较好的生活质量。但是，目前针对肝癌治疗的研究仍在开展，各项黑科技纷纷面世。2020年6月30日，再鼎医药宣布，国内首款肿瘤电场治疗产品爱普盾正式商业上市，并在全国13个城市同步开出首张处方。这意味着，在传统的手术、放疗、药物治疗三种治疗手段之外，国内的肿瘤治疗有了第四种手段。今天，我们就带大家看一看该黑科技在肝癌治疗中的应用。 电场疗法是什么？如何发挥作用？ 所谓电场治疗（Tumor Treating Fields），简称TTFields，是一种基于生物电作用的物理疗法。所谓“电场”，并不是流经身体组织的电流，它也不是像X光、γ射线那样直接攻击组织细胞的电离辐射。“电场”其实就是能够作用于带电物质一种“力场”，它能够吸引或排斥带电粒子，进而影响粒子的分布与运动。 当癌症发生时，不健康细胞会迅速不受控制地分裂。细胞内的带电蛋白质对细胞分裂至关重要，可以使快速分裂的癌细胞容易受到电干扰。所有的细胞都被一层脂膜所包围，这层脂膜将细胞内部或细胞质与周围的空间分开。这层膜阻止低频电场进入细胞。然而，TTFields有一个独特的频率范围，在100到500千赫之间，使电场能够穿透癌细胞的细胞膜。由于健康细胞在分裂率、几何形状和电学性质上与癌细胞不同，可以调整TTFields的频率来专门影响癌细胞，而使健康细胞基本不受影响。当TTFields在分裂的癌细胞中出现时，它们使带电蛋白与电场施加的定向力对齐，从而阻止有丝分裂纺锤体的形成，同时中断了关键蛋白质向细胞中线的迁移，破坏了有丝分裂裂沟的形成。干扰这些关键过程会干扰有丝分裂，并可能导致细胞死亡。 DCR达91%，电场联合索拉非尼治疗预后较差的患者，依旧强悍！ HEPANOVA是一项II期临床试验，在肝癌中测试TTFields联合索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的安全性和有效性。纳入了27例不可切除的肝癌患者。27例患者中有14例(52%)的Child-Turcotte-Pugh (CTP)评分为7或8分，代表显著的肝功能障碍。6名患者，即22%的研究人群存活不到12周。索拉非尼的中位治疗时间仅为9周，比参考历史对照的治疗时间短得多；TTFields的中位治疗时间为10周。 研究结果显示，在21例可评估患者中，客观缓解率达到9.5%，是索拉非尼单药治疗的两倍多。疾病控制率为76%，远高于历史索拉非尼单药的43%~52%。对于完成至少12周TTFields治疗的11例患者，客观缓解率为18%，疾病控制率为91%。在意向治疗（ITT）人群中，中位无进展生存期为5.8个月，中位进展时间为8.9个月，高于历史的索拉非尼单独治疗。没有索拉非尼的毒性增加和器械相关的严重不良事件的报道。迄今为止，在临床研究中，TTFields没有表现出全身毒性，最常见的副作用是轻度至中度皮肤刺激。 HEPANOVA研究中，患者群体预后非常差，52%的患者的CTP评分为7或8，而在既往研究中则≤5%，14.22%的患者ECOG评分为2，患者比例同样高于既往研究。研究治疗时间/次数较少，索拉非尼治疗的中位时间为9周，而之前的研究中位时间为16-21周；TTFields中位持续时间为10周。但在这种情况下，仍然取得了9.5%的ORR，约为单独索拉非尼治疗的两倍，DCR为76%，高于单独索拉非尼既往报道数据。而且，该联合治疗未发现严重不良反应和新出现的不良事件。HEPANOVA研究结果支持在一项随机对照研究中调查TTFields对HCC的疗效。 同样，除了联合靶向治疗，研究人员对于在肝癌中使用TTFields和免疫治疗的潜力特别感兴趣，因为体内数据表明，与单独使用任何一种治疗相比，使用TTFields和抗PD-1治疗会增加肿瘤反应。Novocure计划将TTFields与包括免疫治疗在内的标准治疗相结合，进行肝癌的III期关键试验。 电场疗法治疗肝癌已获批，单用DCR为43.9% 在II期HEPANOVA研究之前，TTFields早已获得欧洲监管部门的批准，作为IIa类低风险医疗器械，适用于一线和二线治疗失败或不耐受晚期肝细胞癌患者。该批准是基于一项单中心、随机，I / II期研究，评估了该疗法治疗晚期肝细胞癌的安全性和有效性。 试验入组了41例肝癌患者，34例患者既往接受过治疗，25例接受过化疗栓塞，7例患者因肝功能严重受损或拒绝化疗，入组前未接受治疗。20/41(49%)患者为Chid Pugh B级。入组的患者接受电场疗法持续60分钟，每天三次。主要终点是6个月无进展生存率，次要终点是无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。 在接受电场疗法的晚期HCC患者中，通过放射成像评估肿瘤收缩和AFP水平的变化。在4例(9.8%)患者中观察到部分反应，在4例患者中AFP水平下降超过20%，证实了其对晚期HCC患者的抗肿瘤活性。共有18例(43.9%)患者有客观反应或SD超过6个月。重要的是，在Child-Pugh B级肝癌患者中也观察到临床益处。ORR为9.8%，DCR为43.9%，中位PFS为4.4月，中位OS为6.7月。12、24、36个月的OS率分别为27.9%、15.2%、10.1%。6例患者总生存期超过2年，4例患者总生存期超过3年。 6例长期生存的患者中有5例入组时表现为疾病进展。生存期最长的三例患者中有2例在入组时病情也是在进展的，还是BCLC C 期，在接受电场疗法TheraBionic P1治疗后，一位患者完全缓解达到58个月。 在症状获益上，11例患者在治疗前有疼痛症状，3例1级疼痛、5例2级疼痛、3例3级疼痛。治疗开始后，5例(45.5%)患者疼痛完全消失，2例(18.2%)疼痛症状减轻，2例患者疼痛无变化，2例患者疼痛加重。63.6%的患者疼痛症状缓解。 综上所述，电场疗法是一种完全不同于手术，放疗，药物治疗的全新治疗方案，在肝癌中的应用已取得了不错的疗效和可靠的安全性！这种疗法不仅安全有效，其独特的抗癌原理更是适用于所有的实体肿瘤，也为肿瘤治疗提供了全新的治疗模式。我们也期待其能在各种实体瘤中大放异彩，为更多的肿瘤患者带来新的希望。 参考资料： 1.https://www.businesswire.com/news/home/20210701005145/en 2.https://www.therabionic.com/therapy-with-the-therabionic-p1-medical-device/#studydata  

文章来源：国际肝胆资讯   自从仑伐替尼面世以来，针对其于索拉非尼在肝癌一线治疗中的比较就从未停止过。既往已有一些研究结果显示，虽然REFELCT研究仅达到了非劣效性结果，但是，仑伐替尼针对晚期肝癌患者的疗效可能被低估。根据2021年世界胃肠道肿瘤大会上提出的倾向评分匹配分析结果，仑伐替尼在一线治疗不可切除的肝细胞癌(HCC)患者的真实世界研究结果显示优于索拉非尼。此外，在真实环境中对HCC患者的分析表明，有几个因素可能对仑伐替尼的反应具有预测价值。   仑伐替尼被低估，一线治疗晚期肝癌死亡风险降低36% 在开放标签的III期REFLECT非效性试验中，仑伐替尼被建议作为不可切除肝癌患者的一线治疗方案，其疗效并不逊于索拉非尼。来自意大利和日本的研究人员试图确定哪款药物在真实世界中更有优势。   共有92例患者接受仑伐替尼治疗，92例接受索拉非尼治疗。研究发现，接受仑伐替尼治疗的患者比接受索拉非尼治疗的患者有更大的生存获益：仑伐替尼组的中位总生存期为15.2个月，索拉非尼组为10.5个月，死亡风险降低了36% (HR, 0.64;95%CI,0.45-0.91;P= .0156)。仑伐替尼组的无进展生存期为7.0个月，索拉非尼组为4.5个月(HR, 0.71;95%CI,0.50-0.98;P = .0446)。   在仑伐替尼组中，51.6%的患者出现2级以上不良反应；索拉非尼组中50.4%的患者出现2级以上不良反应。与仑伐替尼相比，索拉非尼治疗与更高程度的手足皮肤反应相关(48.3% vs 23.6%)。26.8%接受索拉非尼治疗的患者和4.3%接受仑伐替尼治疗的患者出现了3级或以上的手足皮肤反应。   研究发现许多因素与仑伐替尼的应答相关，包括白蛋白水平、ECOG评分、门静脉血栓形成、丙型肝炎病毒阴性、天冬氨酸转氨酶和碱性磷酸酶水平。而BCLC分期、胆红素和嗜酸性粒细胞计数则与索拉非尼的应答相关。   仑伐替尼维持肝脏功能更优，OS、PFS显著延长 良好的肝功能对许多晚期HCC患者来说至关重要，因为维持肝脏功能储备不仅有利于无进展生存期和患者预后，而且有利于治疗后的生存期。而该研究就分别收集了接受仑伐替尼和索拉非尼治疗患者的试验数据，旨在分析这两种药物治疗期间的肝功能变化。共纳入了180名晚期HCC患者，Child–Pugh 5-7分，分别接受仑伐替尼（≥60kg，12mg/天；< 60kg，8mg/天）或索拉非尼（每天两次，每次400 mg）。   研究结果显示，根据RECIST 1.1，仑伐替尼与索拉非尼的DCR（疾病控制率）分别为91.1%和40.7%（P < 0.001)；ORR（客观反应率）分别为15.6%和4.4%（P = 0.013）。通过对DCR和ORR的评估，明显看出患者对仑伐替尼的治疗反应优于索拉非尼。     在4周后，接受仑伐替尼治疗的患者和用索拉非尼治疗的患者，Child-Push评分保持或改善的概率分别为77.8%、61.5%（p=0.048）；在12周后，接受仑伐替尼治疗的患者和用索拉非尼治疗的患者，Child-Push评分保持或改善的概率分别为79.1%、61.3%（p=0.036）。不难看出接受仑伐替尼治疗的患者与用索拉非尼治疗的患者相比，肝功能在治疗后保持或改善比例更大。   亚组分析： 1.4周后Child-Push评分增加的患者和Child-Push评分不变或改善的患者的中位PFS分别为1.9个月和3.6个月(P < 0.001)。     2.4周后中位OS Child-Push评分增加的患者较Child-Push评分不变或改善的患者，中位OS分别为8.1个月和13.0个月。     亚组分析也显示肝功能越好的患者能获得更长的OS和PFS。   无论是最新的真实世界研究结果还是既往的研究数据都表明在晚期肝癌的一线治疗中，仑伐替尼的疗效优于索拉非尼，这也预示着仑伐替尼的疗效可能确实被低估。当然这些都只是回顾性的研究，若要正是这一观点，还需要进行更大规模的研究。         参考资料： 1、Rimini […]