随着精准治疗的不断进步，联合治疗逐渐成为肿瘤治疗的首选方案，尤其是阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（“T+A”）方案的获批，更使得联合治疗的研究热潮攀上顶峰。当然，除了靶免联合外，双免联合也是一个不错的联合方案。纳武利尤单抗+伊匹木单抗（“O+Y”）已获批用于肝癌的二线治疗。近日，该方案也公布了其在肝癌围手术期的疗效。至此，该双免方案在晚期肝癌的全程治疗中均显示出疗效。 这项单中心、随机、开放标签的II期试验研究了纳武利尤单抗联合或不联合伊匹木单抗治疗可手术切除肝癌患者的疗效和安全性。使用单克隆抗体进行免疫治疗可能有助于身体的免疫系统攻击癌症，并可能干扰肿瘤细胞生长和扩散的能力。 在这项研究中，可切除的肝细胞癌患者被随机分配到每2周接受240 mg纳武利尤单抗静脉注射(6周前最多接受3次剂量)，在术后每4周接受480 mg纳武利尤单抗静脉注射辅助治疗，为期2年；或每2周静脉注射240 mg纳武利尤单抗(术前最多3次)，同时静脉注射1 mg/kg伊匹木单抗。随后在术后辅助阶段，每4周静脉给予纳武利尤单抗480mg，持续2年，每6周静脉给予伊匹木单抗1mg /kg，持续4个周期。 共纳入30例患者，随机分配27例：纳武利尤单抗组13例，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组14例。研究的主要终点是安全性和耐受性。次要终点是客观反应率（ORR）、至疾病进展时间（TTP）和无进展生存期（PFS）。 纳武利尤单抗联合伊匹木单抗(43%)的3-4级不良事件高于纳武利尤单抗单药(23%)。最常见的治疗相关不良事件是丙氨酸转氨酶升高(23% vs 50%)和天冬氨酸转氨酶升高(23% vs 50%)。 单药组的中位无进展生存期估计为9.4个月(95% CI 1.47-NE)，纳武利尤单抗+伊匹木单抗的中位无进展生存期估计为19.53个月(2.33 – NE)(HR 0.99, 95% CI 0.31 – 2.54)。在一项探索性分析中，13例患者中有3例(23%)使用纳武利尤单抗单药治疗有客观反应，而使用纳武利尤单抗加伊匹木单抗治疗无反应。使用纳武利尤单抗单药治疗的9名患者中有3名(33%)出现主要病理反应(即切除肿瘤区域坏死≥70%)，而使用纳武利尤单抗加伊匹木单抗治疗的11名患者中有3名(27%)出现主要病理反应。 除了上述研究外，在2021 ESMO GI会议上，也公布了“O+Y”方案在新辅助治疗肝癌的数据，研究结果显示，接受根治性手术的患者，主要病理缓解（MPR，>90%的肿瘤坏死）达到了31.3% (5/16)。截至2021年1月，所有患者的无进展生存期为13.4个月（95% CI, 1.4-未达到）。 众所周知，“O+Y”开创了肝癌二线系统治疗的最高疗效高度和生存高度，为肝癌二线带来了新型高效的治疗模式。从分子机制上分析，双免联合治疗相得益彰，相互补充。CTLA-4单抗主要作用于T细胞发育早期，从源头增加外周循环中的活化T细胞，而PD-1或PD-L1单抗则是更多作用于后续阶段的T细胞，作用于肿瘤微环境，这是二者发挥协同作用的理论基础。 此前，在FDA肿瘤药物咨询委员会(ODAC)举行的会议上，FDA针对三大PD-(L)1的六个加速批准适应症进行了公开讨论。2020年3月10日，FDA加速批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于既往接受索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。此次，FDA审查了该研究数据，支持该双免疗法用于晚期肝癌二线。这也证实了这一联合方案的安全性和有效性！ 20 22 本项研究结果显示，在可切除的肝细胞癌患者中，纳武利尤单抗和纳武利尤单抗+伊匹木单抗似乎是安全可行的，该研究结果也支持该方案在肝细胞癌围手术期免疫治疗的进一步研究。总的来说，无论是在围手术期还是系统治疗阶段，“O+Y”方案都显示出了优异的疗效。目前，“O+Y”方案也在胆道肿瘤的系统治疗中显示出优效性：二线治疗ORR达23%，且均为PR。我们也期待看到双免方案在肝胆肿瘤领域更多的突破，造福更多肿瘤患者。

中国70%-80%的肝癌患者确诊时已是中晚期，失去根治性手术的机会，5年生存率只有12%左右。对于无法手术切除的肝癌患者，目前常用的治疗方案集中在TACE和系统治疗。单药的靶向或者免疫治疗，疗效有限，所以联合治疗应运而生。目前肝癌领域获批的联合治疗均为免疫联合抗血管生成药物。而随着研究的不断进展，局部治疗在晚期肝癌治疗中的重要作用不断体现，联合系统治疗也取得了不错的疗效。今天，来自首都医科大学附属北京友谊医院介入科的魏建医师就为我们分享了一例肝癌患者，在接受多纳非尼联合TACE治疗后，肝内病灶及肺部病灶均缩小。 专家简介 患者基本情况 基本情况及既往史 患者男性，78岁，既往有窦性心动过缓5年，无明显不适主诉，未进行治疗。查体无明显阳性体征。 辅助检查 实验室检查 （2021.8.23）：AFP 321.14ng/ml；CEA 5.76ng/ml; γ-GT 191U/L；PIVKA-II 1235.93mAU/ml 影像学检查： 腹部+盆腔CT平扫+增强：肝内多发肿块影，边界欠清，大者位于S6，大小约4.9 X 3.6cm。食管下段、胃底及胃周可见迂回曲、扩张的静脉影。（2021.8.12） 胸部CT：双肺多发小结节，较大者约0.9cm X 0.4cm，双肺小叶小叶间隔增厚，双侧胸膜轻度增厚（2021.8.24） 病理学检查（2021.8.25）： 送检穿刺肝组织1条：内见恶性肿瘤，部分肿瘤细胞免疫表型呈肝细胞分化，考虑至少部分为肝细胞癌，不除外混合性肝细胞-胆管细胞癌。 免疫组化结果：AFP（部分+）；GPC-3（灶性+)；CD34(-); CD31(-)；CK19(部分+）；CD10（灶性+）；TTF-1（肝)(灶性+）; Hep（灶性+）；CK8（+）；Ki67（约10%+）；P53（提示为野生型），HBsAg（-） 入院诊断 恶性肿瘤伴肺部转移灶；酒精性肝硬化；门静脉高压症；食管胃底静脉曲张；胃反流性食管炎；窦性心动过缓。 抗肿瘤治疗经过 本例患者病理虽然不除外混合性肝癌，但患者存在酒精性肝硬化基础，伴有甲胎蛋白升高，影像上考虑肝细胞癌，同时美国肝病学会(AASLD)上明确腹部增强MRI后可以确诊肝癌，因此对于本例患者首先考虑肝细胞癌。根据国家卫计委颁布的原发性肝癌诊疗规范（2019版），TACE治疗是Ib期至IIIb期肝癌患者的治疗推荐。该患者为IIIb期，拟行TACE联合口服多纳非尼片。 2021年8月27日，患者在局麻下行TACE。术中造影见血管变异，左肝动脉起自腹腔干，右肝动脉起自肠系膜上动脉，实质期可见多个块状肿瘤染色，加用微导管超选择肿瘤导管，经微导管灌注化疗药物：吡柔比星60mg；拓喜26mg；氟尿嘧啶500mg；同奥400mg；奥沙利铂50mg，并给予1/3阿霉素洗脱微球颗粒栓塞肿瘤动脉血供，再次造影可见结节状碘油沉积。患者术后于2021年9月10日开始服用多纳非尼，0.2g Bid。 术后影像学检查，2021年9月19日腹部+盆腔CT平扫显示，肝实质密度不均匀，可见多发斑点状高密度影，另可见多发斑片状或类圆形略低密度灶，边緣模糊，较大者位于肝S6，大小约 2cm × 1.4cm；肝门旁腹主动脉前方可见淋巴结影，直径约0.9cm。 2021年10月15日，患者再次入院行胸部CT平扫：双肺见多发小结节，较大者位于右肺下叶前基底段胸膜下，大小约0.7cm × 0.4cm，双肺下叶小叶间隔增厚。较前无显著变化。10月19日，实验室检查显示 AFP 25.18ng/ml；CEA 4.56ng/ml; γ-GT 183U/L；PIVKA-II 1305.33mAU/ml。 2021年10月20日，患者第二次TACE术前行上腹部CT平扫+增强：肝S4、6、7、8多发不规则及结节状导常信号，最大位于S6，大小约4.1cm×3. 4cm。S7见类圆形异常信号，长径约1.5cm。腹主动脉旁见肿大淋巴结，直径约1.1cm。同日，患者在局麻下行TACE+肝静脉压力梯度测定；术中造影后于肿瘤供血动脉灌注化疗药物。患者持续服用多纳非尼，0.2g Bid。 术后行PET-CT检查：肝内多发稍低密度灶，部分融合成团，大者位于S6、S7交界处，大小约为3.3cm×5.2cm× 3.5cm；肝S5、6交界处见结节状FGD摄取增高影，边界欠清，PET层面大小约3.5cm×2.4cm。腹膜后区、肝门区可见多发小淋巴结，大者位于腹主动脉前方，大小约为0.8cm×1.3cm。两肺显影清晰，双肺多发微小结节灶，大者位于右肺中叶外侧段，大小约为0.4cm x0.4cm，未见异常FDG摄取增高。纵隔（4R、5、7、9L）及双侧肺门区多发小淋巴结，大者位于左侧肺门区，大小约为0.6cm×1.2cm。 在介入治疗后，患者口服多纳非尼出现腹部隐痛不适，对症处理后好转，安全性可控。患者目前仍然接受TACE联合多纳非尼治疗。 病例讨论 针对这一晚期肝癌患者，我们邀请到了首都医科大学附属北京友谊医院放射介入科主任金龙教授进行了详细的解读： 专家简介 手术切除是肝癌治疗中非常重要的根治性治疗手段，但是70-80%的肝癌患者确诊时为中晚期不可手术切除的患者，而肺是晚期HCC最常见的肝外转移部位。肝癌出现肺转移常会造成咳嗽、咳血、气急、胸闷、发热等症状。而发生肺转移时还可能出现肿瘤压迫的症状。肝癌转移到肺部后，患者身体更差，且病情较重，已经失去手术的治疗最佳时机。本例患者即为IIIb期肝癌伴肺部转移，参照2019版《中国原发性肝癌诊疗规范（CNLC）》推荐治疗的方案有系统治疗、TACE。TACE为不可手术切除的肝癌患者常用的治疗手段，但疗效有限。TACE治疗后肿瘤组织缺氧，释放HIF-1α因子，诱导VEGF等促血管生长因子分泌增加，诱导残余肿瘤血管迅速增长，增加肿瘤复发和转移风险。因此，建议TACE与其他治疗方法联合应用。 […]

1月10日，阿可拉定软胶囊获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于不适合或患者拒绝接受标准治疗，且既往未接受过全身系统性治疗的、不可切除的肝细胞癌（HCC），患者外周血复合标志物满足以下检测指标的至少两项：AFP≥400ng/mL；TNF-α<2.5 pg/mL；IFN-γ≥7.0 pg/mL。 众所周知，中药作为中国的瑰宝，在肿瘤治疗中的应用一直备受关注。在2020 CSCO肝癌指南中，中药作为Ⅰ级专家推荐，用于肝功能Child-Pugh B级(>7分)和C级患者的治疗，主要包括亚硝酸注射液、槐耳颗粒、榄香烯、肝复乐、华蟾素、康莱特、消癌平、金龙胶囊和艾迪注射液。 可以看出，中药的使用一直局限在肝癌的术前新辅助或术后辅助治疗，很少应用于晚期肝癌的系统治疗。但是，阿可拉定的出现打破了这一僵局，中药在晚期肝癌的系统治疗中开始有姓名。阿可拉定（SNG-162）是从淫羊藿中提取、分离、纯化得到的活性药物单体，作为中药1类新药开发用于治疗晚期肝癌，被认为是继青蒿素之后中药现代化的又一重大突破。 阿可拉定III期研究荣登ASCO会议， 中药也能用于肝癌一线 这是一项III期多中心随机双盲研究，比较了阿可拉定与华蟾素(中国常用的中药方剂)作为晚期肝癌（aHCC）患者一线治疗的疗效。共纳入283例aHCC患者，其中71例者为生物标志物富集阳性（BM+：AFP≥400 ng/mL、TNF-a＜2.5 pg/mL和IFN-g≥7.0 pg/mL满足2项即为阳性）。所有患者随机分组，分别接受阿可拉定和华蟾素治疗。研究的主要终点为总生存期（OS），次要终点为无进展生存期（PFS）、至疾病进展时间（TTP）、疾病控制率（DCR）等。 研究结果显示，中位随访时间为8.1个月，在所有患者中，阿可拉定和华蟾素组mOS分别为10.09 vs 12.12个月(HR：1.07，p=0.6335)；在BM+患者中，mOS分别为13.54 vs 6.87个月（HR：0.43，P=0.0092）。 BM+患者中，阿可拉定和华蟾素组的mTTP为3.65 vs 1.68个月（HR：0.67，P=0.1665）；mPFS为2.79 vs 1.84个月（HR：0.75，P=0.2984）。 相比华蟾素，阿可拉定免疫调节治疗在病情较差的晚期HBV相关HCC中有着更好的长期生存(mOS分别为13.5 vs. 6.8个月)，降低了57%的死亡风险（HR=0.43, P=0.0092）。安全性方面，在所有患者中，≥3级不良反应发生率分别为12.1% vs 26.2%；在BM阳性患者中发生率分别为15.2% vs 31.6%。   阿可拉定作为中药创新产品，获得国家“十一五”“十二五”和“十三五”重大专项资助，已发表的关于阿可拉定的研究引起国际学术界的关注。总的来说，除了临床研究证实的优异疗效外，阿可拉定为口服给药、依从性好、适合长期服用且能持续获益。基于其在肝癌领域取得的成果，未来在联合其他免疫治疗手段、治疗癌前病变等方面值得进一步探索，未来可期！ PFS和OS均优于索拉非尼， 中药治疗晚期肝癌的又一尝试 其实阿可拉定并不是第一个用于晚期肝癌系统治疗的中药，在前期的回顾性研究中发现半夏泻心汤对晚期肝癌患者的生存有好处，其中一例达到完全缓解(CR)。半夏泻心汤是由古代医生张仲景发明的，主要用于治疗腹胀、腹痛等消化系统疾病，距今已有1800多年的历史。   在此基础上，研究人员设计了一项前瞻性研究分析了半夏泻心汤单药治疗晚期肝癌的疗效和安全性，所获得的结果是令人鼓舞的，半夏泻心汤是安全的，并且在现实的临床环境中对晚期HCC患者可能是有效的！   在这项前瞻性开放标签研究中，共入组68例来自中国成都中医药大学附属医院肿瘤科的患者，其中18例患者未接受任何治疗。每方煎煮量约250ml。患者每次50 mL，每日3次。主要研究终点为PFS和OS，次要终点为ORR和DCR。   研究结果显示，所有患者的mPFS为6.07个月，mOS为12.6个月，1年生存率为51.7%。ORR为10.3%，其中7例患者达到PR；DCR为41.2%。 亚组分析结果显示，曾接受TACE治疗的患者组中位PFS较未接受TACE治疗的患者组中位PFS(7 vs 5.8个月，P=0.2158)要长；既往接受TACE治疗的中晚期HCC患者中位OS未达到，未接受TACE治疗的亚组中位OS为11.3个月 (95% CI 3.219-19.381)。 本研究中，中位PFS为6.07个月。索拉非尼作为肝癌一线标准治疗药物，在其临床研究中，西方国家的中位PFS为5.5个月，亚太地区仅为2.8个月。此外，在本研究中，所有患者都来自中国，特别是68例患者中28例在入组时被诊断为肝硬化。即便如此，患者的中位PFS达到6.07个月，中位OS达到12.6个月。这些结果表明，在晚期HCC患者中，半夏泻心方的疗效可能优于索拉非尼，但这并不是一项头对头的比较，还需要进一步开展两者之间的直接比较研究。值得注意的是，本研究纳入患者ECOG评分为0 ~ 3分，说明中药治疗可能比靶向治疗应用范围更广，受益患者可能更多。   总之，上述两项研究都体现了中药治疗在晚期肝癌中的有效性和安全性。随着阿可拉定的上市，中药在肝癌系统治疗的作用也在不断体现。目前，阿可拉定对比索拉非尼一线治疗PD-L1阳性晚期肝细胞癌受试者的有效性与安全性的多中心随机开放性Ⅲ期临床试验。我们也期待这一研究的阳性结果。

尽管肝癌一线治疗获批了两款联合治疗方案，但TKIs仍然是不能耐受免疫联合或耐药进展患者的主要治疗方法。由于对TKI治疗的反应没有经过良好验证的预测标志物，当患者报告严重的副作用时，何时坚持、停止或切换TKI药物在临床上是主观的。当前的标准做法是，若出现无法耐受的不良反应时，可以先降低药物剂量，如果患者无法忍受最小目标剂量，则停止使用一种特定的TKI药物，并寻求其他治疗药物。 但问题在于，靶向药物有严格的时间和剂量，这是反复临床试验的结论，按时、定量服药，可以维持血液中药物浓度，充分发挥药效，如果突然减少剂量，血液中的药物浓度会出现很大的波动，这可能会降低药物疗效。那么事实真的如此吗？未必！ 索拉非尼不耐受减量 使用反而延长5个月OS 早在2013年，顶级期刊JCO就发表过一项III期临床试验，头对头比较舒尼替尼和索拉非尼一线治疗肝细胞癌的疗效，结果显示舒尼替尼并不优于索拉非尼。今天我们回顾性的分析该研究中使用过索拉非尼的542例肝癌患者，在索拉非尼治疗后28天内出现不良反应导致剂量调整是否影响患者的OS和PFS。所有患者服用索拉非尼，剂量为400mg，每日两次，以4周为一个周期。若不耐受，则将剂量调整为每日一次400mg，若仍不耐受，则调整为每隔一天400mg。 研究结果表明，因索拉非尼不良反应，导致中断、减量及停药的患者比例较多。在前28天内，128例(51.6%)患者剂量中断，97例(39.1%)患者剂量减少，23例(9.3%)患者停止了治疗。   主要研究终点OS：剂量未调整组：10个月；剂量中断组：9个月；剂量减少组：15个月；停药组：3个月。在第28天，因早期不良反应需要调整索拉非尼剂量与OS显著相关。   次要研究终点PFS：剂量未调整组：4个月；剂量中断组：3个月；剂量减少组：4个月；停药组：NA（没有数据）。在第28天，因早期不良反应需要调整索拉非尼剂量与PFS之间无显著相关性。 真实病例结果表明低剂量不会降低疗效， 无进展生存长至3年 患者1为男性，70岁，伴有丙型肝炎相关肝硬化，诊断为IV期HCC，在疾病进展前接受了多轮局部治疗。开始索拉非尼治疗前甲胎蛋白(AFP)为39,478 ng/mL，Child-Pugh A级。 患者开始索拉非尼治疗时为200mg QD，并滴定至200mgBID；耐受200mg BID 1周后因严重的手足皮肤反应(HFSR)降至200mg QD。但患者对此剂量仍然不耐受，遂缩短周期，200mg/d，连续2周未果。随后患者达到每隔一天200mg的稳定剂量(QD)，在索拉非尼开始使用后的4个月，AFP下降到2ng/mL，并有持续的反应。无进展生存期(PFS)已达到36个月，且患者继续服用索拉非尼200mg QD。   患者2同时患有酒精相关和丙型肝炎相关的肝硬化，63岁时被诊断为HCC，之前接受了2轮TACE局部区域治疗。他接受索拉非尼治疗3个月后因疾病进展而停止治疗。随后给予瑞戈非尼，以80mg QD开始，并计划在28天周期的前21天内，每周剂量增加40mg/d至标签剂量160mg QD。但是患者在120mg QD时出现厌食、严重HFSR和高血压。随后剂量重新降至40mg QD。再次尝试服用80mg导致HFSR、口腔溃疡和主观认知改变。患者到达稳定剂量40mg QD。最终该患者至放射学进展时间(TTP)为32个月，OS为37个月。     临床试验中的给药方案通常采用MTD模式设计，该模式起源于传统的细胞毒性化疗，在这种化疗中，高剂量显示出更高的疗效水平，但受到剂量毒性的限制。这些案例作为初步的临床观察，表明aHCC患者对低于FDA批准标签剂量TKIs的临床反应时间可以延长。据研究人员所知，既往没有报道描述使用极低剂量TKIs治疗的aHCC患者的临床结果。在报道的患者中看到的治疗益处可能会证明进一步研究是合理的。值得注意的是，TKI治疗适用于多种其他癌症，而上述提出的未来研究方向可能也包括这些适应症。

一、索拉非尼 Sorafenib   制剂与规格：片剂：200mg 适应证：治疗无法手术或远处转移的肝细胞癌。 合理用药要点： 1.用药期间最常见的不良反应有腹泻、乏力、脱发、感染、手足皮肤反应、皮疹。 2.推荐服用剂量为0.4g/次，每天两次，空腹或伴低脂、中脂饮食服用，必须整片吞服，如果漏服或呕吐同一天内不得补服。对疑似不良反应的处理包括暂停或减少用量，如需减少剂量，索拉非尼的剂量减为每天一次，0.4g/次，口服。 3.与通过UGT1A1途径代谢/清除的药物（如伊立替康、多西他赛）联合应用时需谨慎。与华法林合用时应定期检测INR值。 4.目前缺乏在晚期肝细胞癌患者中索拉非尼与介入治疗如肝动脉栓塞化疗（TACE）比较的随机对照临床研究数据，因此尚不能明确本品相对介入治疗的优劣，也不能明确对既往接受过介入治疗后患者使用索拉非尼是否有益。 5.TACTICS研究（NCT01217034）证实首次TACE联合索拉非尼较索拉非尼组获益更佳。   二、瑞戈非尼 Regorafenib   制剂与规格：片剂：40mg 适应证： 1.既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。 2.既往接受过伊马替尼及舒尼替尼治疗的局部晚期的、无法手术切除的或转移性胃肠间质瘤患者。 3.既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌患者。 合理用药要点： 1.用药前无需进行基因检测。 2.药品说明书推荐剂量为160mg口服，每天一次，建议与食物同服，用药3周停药1周。基于个人的安全及耐受性考虑，可能需要中断或降低剂量，也可以考虑采用80～120mg起始剂量逐渐递增。必须整片吞服，如果漏服或呕吐同一天内不得补服。 3.亚洲人群最常见不良反应为手足皮肤反应、肝功能异常（高胆红素血症、ALT升高、AST升高）和高血压，同时，还要注意疼痛、乏力、腹泻、食欲下降及进食减少等不良反应；最严重的不良反应为重度肝功能损伤、出血、胃肠道穿孔及感染；有血栓、栓塞病史者应谨慎使用。 4.对瑞戈非尼任一活性物质或辅料有超敏反应的患者禁用。 5.避免联用CYP3A4强效抑制剂和诱导剂，联用伊立替康可能增加UGT1A1和UGT1A9底物的全身暴露量。   三、仑伐替尼 Lenvatinib   制剂与规格：胶囊：4mg、10mg 适应证：既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者。 合理用药要点： 1.用药期间最常见的不良反应有高血压、疲乏、腹泻、食欲下降、体重降低、关节痛/肌痛、腹痛、掌跖红肿综合征、蛋白尿、出血事件、发音困难、甲状腺功能减退症、恶心，严重的不良反应包括肝衰竭、脑出血、呼吸衰竭。 2.与甲状腺癌和肾癌不同，仑伐替尼在肝癌的药代动力学在临床上受到体重的显著影响：对于体重＜60kg的患者，推荐日剂量为8mg，每天一次；对于体重＞60kg的患者，推荐日剂量为12mg，每天一次。 3.仑伐替尼应在每天固定时间服用，空腹或与食物同服均可。如果患者遗漏一次用药且无法在12小时内服用，无需补服，应按常规用药时间进行下一次服药。   四、多纳非尼Donafenib   制剂与规格：片剂：0.1g 适应证：既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。 合理用药要点： 1.用药期间最常见的不良反应有手足皮肤反应、腹泻、血小板计数减少、高血压、天门冬氨酸氨基转移酶升高、脱发、皮疹和蛋白尿。 2.推荐剂量为每次0.2g，每天两次，空腹口服，以温开水吞服。建议每天同一时段服药，如果漏服药物，无需补服，应按常规用药时间进行下一次服药。 3.体外研究提示，多纳非尼主要通过CYP3A4和UGTIA9代谢，此外CYP1B1、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A5也部分参与多纳非尼的代谢。联用相关代谢酶的抑制剂或诱导剂时应当谨慎。   五、阿替利珠单抗Atezolizumab   制剂与规格：注射液：1200mg（20ml）/瓶 适应证：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。 合理用药要点： 1.阿替利珠单抗与贝伐珠单抗联合用药基于IMbrave150研究：首先静脉输注阿替利珠单抗，推荐剂量为1200mg，继之以静脉输注贝伐珠单抗15mg/kg。该方案每3周给药一次。首次给药至少持续60分钟，后续可至少30分钟。 2.患者可接受阿替利珠单抗治疗直至无临床获益或出现不可耐受的毒性。如果患者临床症状稳定，即使有疾病进展的初步证据，但基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗。应对疾病进展后继续使用阿替利珠单抗治疗的患者开展密切监测，4～8周内重复肿瘤疗效评估。 3.建议治疗前进行包括甲状腺功能、心肌酶等的基线检测，在治疗中定期随访用于早期发现免疫相关性不良反应，同时需注意免疫相关性不良反应也可能出现于治疗结束后。对于疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据免疫相关性不良反应的类型和严重程度，可能需要暂停给药或永久停药，不建议增加或减少剂量。严重者或诊断存疑者可由消化科、风湿科、皮肤科、呼吸科、肿瘤科等组成的免疫不良反应多学科综合治疗（MDT）进行会诊。 4.在使用本品之前应尽量避免使用全身性糖皮质激素或其他免疫抑制剂，因为这些药物可能会影响本品的药效学活性及疗效。但在本品开始给药后，可使用全身性糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗免疫相关性不良反应。在患者接受免疫抑制剂量的糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗期间，不建议重新使用阿替利珠单抗治疗。 […]

2022年1月8日，”道载人文 笃志规范”2022规范盛典暨《原发性肝癌诊疗规范(2021年版)》发布会拉开帷幕。作为肝癌领域的重要规范，在《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》的基础上，国家卫生健康委员会医政医管局委托中华医学会肿瘤学分会联合中国抗癌协会肝癌专业委员会、 中华医学会超声医学分会、 中国医师协会外科医师分会和中国医师协会介入医师分会等组织全国肝癌领域的多学科专家，结合肝癌临床诊治和研究的最新实践，再次修订并更新形成《原发性肝癌诊疗规范（2021年版）》（以下简称规范）。 规范的发布使得国内、外在肝癌的诊断、分期及治疗方面出现了许多符合循证医学原则的高级别证据，尤其是适应中国国情的研究成果相继问世。此次规范的更新也是旨在推动落实并达成中国政府《“健康中国 2030”规划纲要》中提高肝癌5年生存率15%的目标。 此次规范的更新在分期以及治疗方案的大方向上较2019版并未显示出明显差异，而是对于晚期肝癌的系统抗肿瘤治疗进行了补充，新增了多种新药或新的治疗方案。 1、一线治疗新增两款联合方案， 一种国产靶向药 （1）阿替利珠单抗+贝伐珠单抗 阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗被批准用于既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝癌病人（证据等级2，A级推荐）。经过中位15.6个月的随访后，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗的中位OS为19.2个月，索拉非尼的中位OS为13.4个月 (HR, 0.66；p<0.001)。中位PFS分别为6.9和4.3个月(HR, 0.65; p<0.001)。根据此前公布的数据，在中国队列（n = 194）中，联合用药组的中位OS为24.0个月，索拉非尼组为11.4个月。 （2）信迪利单抗联合 贝伐珠单抗类似物（达攸同） 信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物（达攸同）已在我国被批准用于既往未接受过系统抗肿瘤治疗的不可切除或转移性肝癌的一线治疗（证据等级 2，A级推荐）。ORIENT-32 全国多中心Ⅲ期研究结果显示，信迪利单抗+贝伐珠单抗类似物（达攸同）组的中位OS明显长于索拉非尼组（NE vs.10.4个月，P<0.0001），降低了43%的死亡风险，与索拉非尼组相比，信迪利单抗+达攸同降低了43.5%的死亡或进展风险，信迪利单抗+达攸同组的中位PFS显著改善（4.5 vs 2.8个月，P<0.0001）。在所有相关亚组中，信迪利单抗+达攸同的OS和PFS都优于索拉非尼。 （3）多纳非尼 多纳非尼在我国已被批准用于既往未接受过全身系统性抗肿瘤治疗的不可切除肝癌病人（证据等级 2，A级推荐）。ZGDH3试验结果显示，在总生存期(OS)方面，多纳非尼组显著优于索拉非尼组，mOS 为12.1 vs 10.3个月（p=0.0245），具有统计学差异。多纳非尼也是自索拉非尼上市近15年以来，在全球范围内，唯一一个在单药与索拉非尼头对头比较的III期临床研究中取得OS优效结果的药物。 至此，更新的规范中，针对晚期肝癌患者的一线系统治疗药物/方案已扩展至包括阿替利珠单抗+贝伐珠单抗、信迪利单抗+贝伐珠单抗类似物（达攸同）；多纳非尼、仑伐替尼、索拉非尼；FOLFOX4在内的6种方案，肝癌患者的治疗选择进一步扩大。而随着新版医保的正式实施，患者的经济负担也得到了进一步下降，肝癌长生存不再遥不可及！ 2、国药崛起！ 靶向免疫均入选二线系统治疗 （1）阿帕替尼 甲磺酸阿帕替尼是我国自主研发的小分子靶向新药，已被批准单药用于既往接受过至少一线系统性抗肿瘤治疗后失败或不可耐受的晚期肝癌病人(证据等级 2，A级推荐)。中位随访时间为7.6个月的数据显示，与安慰剂组相比，阿帕替尼组的中位OS显著改善（8.7个月 vs 6.8个月; p = 0·048）。中位PFS为4.5个月，也明显高于对照组的1.9个月，疾病进展或死亡风险降低了52.9%。此外，阿帕替尼组的ORR达到11%，显著高于对照组的2%。 （2）卡瑞利珠单抗 卡瑞利珠单抗已被批准用于既往接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝癌病人的治疗（证据等级 4，A级推荐）。接受卡瑞利珠单抗治疗患者的ORR为14.7%；中位OS为13.8个月，6个月和12个月OS率分别为74.4%和55.9%。也是给予这一研究数据，卡瑞利珠单抗也成为中国首个获批肝癌适应症的 PD-1 抑制剂。 （3）替雷利珠单抗 替雷利珠单抗被批准用于至少经过一次全身抗肿瘤治疗的肝癌病人的治疗（证据等级 4，A级推荐）。RATIONALE 208研究结果显示，IRC评估的ORR为13.3%，包括3例CR；DCR为53.0%；在获得CR或PR的患者中，分别有 90.4%和79.2%患者持续缓解6个月和12个月。中位OS为 13.2个月，中位 PFS 为 […]

随着联合治疗在肿瘤治疗中的盛行，各种靶向/免疫药物治疗的联合，甚至是系统治疗联合局部治疗之间的联合也开始崭露头角。与索拉非尼或TACE单药治疗相比，TACE和索拉非尼联合治疗延长了无进展时间和总生存期，并被认为是不可切除的肝癌患者的一种有前途的治疗方法。近年来，随着放疗技术和设备的快速改进，放疗治疗HCC的疗效显著提高，而早期临床试验表明RT联合抗PD-1在肝癌患者中也具有临床活性。目前，很少有研究直接比较抗PD-1+ RT与其他策略治疗晚期HCC的疗效和安全性。因此，我们开展了这项现实世界的研究，以评估抗PD-1+RT与TACE+索拉非尼治疗晚期HCC的有效性和安全性，并寻求治疗晚期HCC的新方法。 这是在中国进行的一项真实世界的研究，在入选的78例晚期HCC患者中，有37例(47.4%)属于RT+PD-1组，41例(52.6%)属于TACE +索拉非尼组。肝外转移患者在RT+PD-1组中发生率高于TACE +索拉非尼组(分别为59.5% vs 35.7%， p=0.044)，而白蛋白(<35g/L)在TACE +索拉非尼组中发生率高于PD-1+RT组(分别为76.2% vs 46.0%;p = 0.010)。 这是在中国进行的一项真实世界的研究，在入选的78例晚期HCC患者中，有37例(47.4%)属于RT+PD-1组，41例(52.6%)属于TACE +索拉非尼组。肝外转移患者在RT+PD-1组中发生率高于TACE +索拉非尼组(分别为59.5% vs 35.7%， p=0.044)，而白蛋白(<35g/L)在TACE +索拉非尼组中发生率高于PD-1+RT组(分别为76.2% vs 46.0%;p = 0.010)。 RT+PD-1组患者的中位随访时间为13.4个月(95% CI 12.1-14.6)，TACE +索拉非尼组患者的中位随访时间为16.6个月(95% CI 14.9-18.3)，p= 0.034。根据RECIST 1.1标准评估， RT+PD-1组的PR率、ORR和DCR显著高于TACE+索拉非尼组(54.05% vs 12.20%，P< 0.001;54.05% vs 12.20%，P< 0.001；70.27% vs 46.34%，P = 0.04）。 根据mRECIST标准评估的结果同上(56.76% vs 31.71%，P=0.039；54.05% vs 12.20%，P<0.001；70.27% vs 46.34%，P=0.041)。 随访期间，接受RT+PD-1治疗的患者中37例(47.4%)和接受TACE +索拉非尼治疗的患者中41例(52.8%)观察到疾病进展。与TACE +索拉非尼组相比，PD-1+RT组患者的PFS显著更好(5.86 vs 3.70个月;HR,0.51;p=0.017）。在包括年龄≥53岁的多个亚组中，PD1+RT组的中位PFS显著长于TACE +索拉非尼组。 […]

目前，HCC的治疗方法包括手术切除、肝移植、局部消融治疗、经动脉化疗栓塞(TACE)、酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)、免疫治疗和放疗(RT)。跨学科和多模式的治疗策略是成功治疗HCC的必要条件。在本报告中，我们描述了一例肝癌患者伴有下腔静脉(IVC)和右心房(RA)肿瘤血栓和左肾上腺转移，在TACE、酪氨酸激酶抑制剂(索拉非尼，瑞戈非尼)、PD-1抑制剂(纳武利尤单抗和特瑞普利单抗)和RT治疗后显示良好的反应。 患者整体情况及入院经过 患者男性，52岁。2018年12月接受超声检查时，发现肝右叶内有一个大肿块，并伴有胆结石。他有慢性丙型肝炎病毒感染史(30年)，并接受索非布韦(400 mg，每日一次)治疗1年。病人从未出现过胆结石的症状。 腹部CT增强扫描示肝右叶一不规则不均质肿块，最大尺寸达13.7×11.1 cm，与此同时也有下腔静脉(IVC)肿瘤血栓、右心房(RA)肿瘤血栓和左肾上腺转移。 PET-CT结果显示，右肝叶、下腔静脉、RA、左肾上腺、右腹股沟氟脱氧葡萄糖增高，最大标准化摄取值分别为23.6、18.6、18.3、18.5。 实验室检测结果显示，血清肿瘤标志物α-甲胎蛋白（AFP）为2.63 ng/mL，癌抗原19-9 (CA 19-9)为34.40 U/mL，维生素K缺乏诱导蛋白(PIVKA Ⅱ)为391.94 mAU/mL。丙型肝炎病毒RNA载量<1.5E1，肝功能良好：总胆红素14.0 μmol/L，直接胆红素5.5 μmol/L， γ -谷氨酰转肽酶153 U/L，谷丙转氨酶39 U/L，天冬氨酸转氨酶39 U/L，血清白蛋白为43.9 g/L，凝血酶原时间为13.7s。 患者诊断为肝癌合并下腔静脉癌栓、RA癌栓、左肾上腺转移及胆结石，肿瘤分期为BCLC C期，Child-Pugh分级为A级(评分5分)，ECOG评分为1分。 抗肿瘤治疗经过 首先考虑该患者AFP水平低，而PIVKA水平高，并结合HCC增强CT表现，2018年12月26日，患者首次接受TACE治疗：表柔比星40mg、氟尿嘧啶250mg、洛铂50mg、碘油15ml、海绵明胶颗粒(350-560 μm)。2019年1月1日，添加口服索拉非尼(400 mg b.i.d)，并于2019年1月4日添加免疫检查点PD-1抑制剂纳武利尤单抗(200 mg/Q2W))。 2019年1月28日，患者接受第二次TACE治疗。病人对这些治疗表现出良好的耐受性。纳武利尤单抗治疗6个周期后(2019年3月27日)，由于经济原因，该药物被替换为特瑞普利单抗 (240mg，静脉注射，Q3W)。纳武利尤单抗单抗治疗期间未发生免疫相关不良事件。 2019年4月3日，腹部增强CT复查，疗效明显，肝脏肿瘤体积减小，下腔静脉癌栓明显缩小，RA癌栓及左肾上腺转移灶明显缩小。实验室检测结果显示，血清肿瘤标志物AFP为2.45 ng/mL, CA19 9为 21.65 U/mL, PIVKA为55.44 mAU/mL。基于肿瘤评估标准mRECIST评估肿瘤部分缓解(PR)。 2019年4月8日，患者接受第三次TACE治疗：表柔比星40mg、氟尿嘧啶250mg、洛铂50mg、碘油5ml、栓塞球(300-500 μm)。同时建议继续索拉非尼和特瑞普利单抗治疗。 为了进一步延长患者的生存时间，患者于2019年5月20日增加放疗：肝肿瘤和下腔静脉肿瘤血栓的影像引导放疗(2 Gy×28周期)。患者在第11周期免疫治疗和第12周期放疗(2019年6月20日)后突然发生急性胆囊炎，行急诊腹腔镜胆囊切除术(患者既往有胆结石病史，无明显症状)。术后停止放疗，但患者继续接受索拉非尼和特瑞普利单抗治疗。 2020年4月3日患者复查腹部增强CT，发现左肾上腺转移复发，肝门及腹膜后淋巴结肿大。实验室检测数据显示PIVKA为187.13 mAU/mL，AFP和CA 19-9正常。PET-CT显示肝门、腹膜后、左肾上腺淋巴结氟脱氧葡萄糖增高，最大标准化摄取值分别为18.1、15.2、20.7。右叶及下静脉肿物正常，根据肿瘤评估标准mRECIST评估为肿瘤进展。 为了延长病人的生存， 2020年5月10日，将索拉非尼改为瑞戈非尼(160mg q.d)治疗，同时给予影像引导放疗(2Gy，肝门及腹膜后淋巴结28个周期；左肾上腺2Gy，30个周期)。幸运的是，在治疗后，患者没有出现其他不良反应，除了轻微的皮疹。 2020年11月3日患者复查腹部增强CT，发现左肾上腺转移复发、肝门及腹膜后淋巴结明显变小。此外，PIVKA下降到57.17 mAU/mL。根据肿瘤评估标准mRECIST评估为PR。2021年7月27日，PIVKA下降到45.05 mAU/mL。截止目前，仍对患者进行随访，并维持了瑞戈非尼和特瑞普利单抗治疗。自初诊为HCC以来，该患者的总生存期为34个月。 病例讨论 具有高血管浸润和远处转移的晚期HCC患者预后非常差，尤其是具有下腔静脉癌或RA癌栓的晚期HCC患者，未经治疗的患者中位生存期为1.9~5个月。Budd-Chiari综合征被认为是HCC合并下腔静脉癌或RA肿瘤血栓患者最严重的并发症，表现为急性右心衰和肺栓塞。肝外转移是晚期HCC患者预后不良的一个预测因子(中位生存期为8.9个月)。因此，具有下腔静脉癌栓、RA癌栓及远处转移的晚期HCC通常被认为是晚期。 本病例报告患者为BCLC […]

根据国家医疗保障局公布的2021年国家医保药品目录调整结果：国家医保药品目录内药品总数多达2860种，其中，共计74种药品新增进入目录，肿瘤药物新增18种，在非小细胞肺癌、乳腺癌、肝癌、前列腺癌、血液系统恶性肿瘤均有新鲜血液加入！2022年1月1日，新版医保目录正式执行，多款PD-1入选，肝癌患者疾病负担再减轻！ 一线治疗：信迪利单抗价格再降， 与“A+T”方案平分秋色 2021年6月25日，国产PD-1免疫治疗药物信迪利单抗获批新的适应症：联合达攸同（贝伐珠单抗）一线治疗不可切除或转移性肝细胞癌，这也是全球目前唯一获批肝癌一线适应症的PD-1抑制剂。至此，肝癌一线联合治疗领域仅有两款方案获批，包括阿替利珠单抗+安维汀（贝伐珠单抗）。 疗效： 根据ORIENT-32的研究结果，与索拉非尼组（中位PFS为2.8个月，中位OS为10.4个月）相比，信迪利单抗-贝伐珠单抗组（中位PFS为4.6个月，中位OS为未达到）的无进展生存期和总生存期均显著延长。 2020年8月31日，经过中位15.6个月的随访后，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗的中位OS为19.2个月，索拉非尼的中位OS为13.4个月 (HR, 0.66；p<0.001)。中位PFS分别为6.9和4.3个月(HR, 0.65; p<0.001)。安全性方面，治疗相关的3~4级不良事件43% VS 46%，治疗相关的5级事件发生2% VS <1%。根据此前公布的数据，在中国队列（n = 194）中，联合用药组的中位OS为24.0个月，索拉非尼组为11.4个月。18个月的OS率分别为56％和33％。 价格： 此次，信迪利单抗进入新版医保，适应症即覆盖肝癌一线治疗，但达攸同并未纳入医保目录。此次公布的信迪利单抗医保价格为1080元(4ml/100mg)，达攸同价格为1188元(4ml/100mg)。以60kg肝癌患者，一年51周为例，年费用为218484元，按照70%的比例进行医保报销后，年费用为192780元！ 而与之相反的是，阿替利珠单抗一线治疗晚期肝癌此次并未进入医保，但安维汀则获批进入医保。阿替利珠单抗目前价格为价格为32800元（1200mg/20ml）,安维汀价格为1500元(4ml/100mg) 。同样，以60kg肝癌患者，一年51周为例，年费用为787100元，按照70%的比例进行医保报销后，年费用为626450元。既往，该方案的援助政策为“2+3，2+X”，但根据最新的通知，自2022年1月1日起，以各地关于2022年医保政策的相关通知中载明的政策实际执行之日为节点，不再接受有关安维汀的新申请，项目有关阿替利珠单抗的援助方案维持不变。因此，患者还需自负4次阿替利珠单抗治疗费用，以及安维汀报销后费用。综上，报销后，接受援助方案的肝癌患者年费用为200050元。 抗二线治疗：替雷利珠单抗获批适应症， 并进入新版目录 2021年6月，百济神州抗PD-1抗体新药替雷利珠单抗针对肝癌的新适应症上市申请（sDNA）已获得批准，用于既往接受过治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者。至此，肝癌二线单药免疫领域已有三款药物获批，包括卡瑞利珠单抗和帕博利珠单抗（纳武利尤单抗自愿撤回肝癌二线适应症），但目前只有两款国产药物在国内获批肝癌二线适应症，并且全部进入新版医保！ 疗效： 替雷利珠单抗二线治疗晚期肝癌的中位随访时间为12.4个月。根据RECIST v1.1标准，IRC 评估的客观缓解率（ORR）为13.3%，包括3例完全缓解（CR）；疾病控制率（DCR）为53.0%；在获得CR或部分缓解（PR）的患者中，分别有90.4%和79.2%患者持续缓解6个月和12个月。中位总生存期（OS）为13.2个月，中位PFS为2.7个月。 接受卡瑞利珠单抗二线治疗患者的ORR为14.7%；中位OS为13.8个月，6个月和12个月OS率分别为74.4%和55.9%。值得注意的是，卡瑞利珠单抗治疗没有患者达到完全缓解，替雷利珠单抗治疗有3例患者达到CR。但这只是间接比较，如要证明两者之间的疗效差异，还需要进行头对头的III期临床研究。 价格： 此次替雷利珠单抗进入新版医保，并纳入了肝癌二线适应症。医保价格为1450元（100mg），肝癌患者使用剂量为，每三周一次，每次200mg，单药治疗年费用为49300元，按照70%的医保报销比例计算，替雷利珠单抗单药治疗年自费仅需14790元。 卡瑞利珠单抗医保价格为2928元（200mg/支），肝癌患者剂量为200mg每次，每2周一次，年费用为76128元。按照70%的医保报销比例，卡瑞利珠单抗肝癌患者的年费用仅为22838元。

据悉，新版国家医保药品目录于2022年1月1日起在全国范围正式启用。本次调整后，共有74种新增药品进入目录。与原市场价格相比，通过谈判降价和医保报销，预计2022年可累计为患者减负超过300亿元。 中国的人口不到全球的1/5，但原发性肝癌的发病和死亡人数却约占全球的一半。中国的肝癌在流行病学特征、分子生物学行为、临床表现、分期、治疗策略及预后方面都与欧美国家有着明显的差异，即具有高度异质性，因此中国肝癌诊疗和研究决不能简单地生搬硬套欧美的经验，必须走出一条适合自己的道路。 去年获批上市的一线肝癌靶向药–泽普生®（甲苯磺酸多纳非尼片）也通过国家医保谈判被纳入了国家新版医保目录。该药由苏州泽璟生物制药股份有限公司自主研发的。该药物的上市并进入医保，对中国肝癌患者来说是一个福音。 针对适应症（用于既往未接受过系统性治疗的不可切除HCC患者）范围内的参保患者，将结合2592元（0.1g*40片/盒）的医保支付标准、以及各地区医保政策享受相应报销待遇；限定支付范围以外的患者，将享受2592元（0.1g*40片/盒）的最新市场价格。 也就是说从2022年1月1日起，泽普生®（甲苯磺酸多纳非尼片）针对无论是否享受医保报销患者都将降价为2592元(0.1g*40片/盒)的医保采购价格。 泽普生®加入医保目录后，价格降幅高达69%（实际价格需参照各地医保政策），此次降价将于2022年1月1日起正式实施。泽普生®是泽璟制药商业化征程的首个硕果，上市半年来为众多肝癌患者带来了创新的靶向治疗新选择。泽普生®通过谈判进入国家医保目录，是在提升药物可及性的同时，进一步降低了患者的经济负担。 一往无前，惠泽民生 据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的《2020 全球癌症报告》，中国肝癌的死亡率居所有肿瘤第二位，而且中国HCC患者大多分期较晚、合并HBV、甲胎蛋白水平更高，因此预后更差。 此次，多纳非尼的肝癌适应症纳入医保目录，将大幅缓解肿瘤患者的经济压力，改变过去许多肝癌患者有好药“不敢用，用不起”的局面。多纳非尼纳入医保将让靶向治疗更好地惠及无数肝癌患者，让老百姓享受到原研创新的红利。 循证充分，安全可靠 自2021年6月上市起，泽普生®在肝癌领域展现出优异疗效，且安全性出色，造福众多患者。 由南京金陵医院的秦叔逵教授和四川大学华西医院的毕锋教授共同牵头的多纳非尼Ⅱ/Ⅲ期临床研究（ZGDH3研究），于2021年6月30日，在国际著名临床肿瘤期刊《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology，JCO）上全文正式发表，标志着中国肝癌研究成功走向国际舞台，泽普生®凭借该研究，成为首个登顶国际肿瘤学领域顶级期刊的中国原研肝癌靶向药物。泽普生®凭借此研究，也成为14年来，全球范围内唯一一个，在晚期肝癌一线治疗中凭借单药OS优效于索拉非尼的靶向药。 疗效与安全性并重是肿瘤治疗永恒的主题。由南京金陵医院秦叔逵教授团队进行的网络荟萃分析（NMA），通过全面检索和筛选截至2021年6月时已发表的HCC一线靶向和免疫治疗Ⅲ期随机对照试验（RCT）英文文献，比较不同方案之间的有效性和安全性，且对基于晚期HCC重要临床疾病特征分层的关键亚组有效性数据也进行了汇总分析。单药治疗，泽普生®安全性独占鳌头，耐受性更佳，且泽普生®拥有高度符合中国患者特点的大样本高级别证据。 原研创新，匠心“智”造 泽普生®经历10年研发之路，可谓十年磨一剑，今朝试锋芒，其中凝聚着中国制药研发者、临床研究者的智慧结晶。 多纳非尼采用氘代技术，用吡啶酰三氘代甲胺替换吡啶酰甲胺，碳-氘键的稳定性比碳-氢键高10倍，化学键越强，就越难被分解，代谢速率减慢，氘代可影响涉及C-H的活性物质代谢模式，这种影响称“动力学同位素效应(KIE)“。通过对特殊位点的氘代，可优化药代动力学特征，减少有害代谢物产生，使有效药物成分浓度更高，在既定药物剂量下增加生物体内的药物暴露时间。 创新药的普及需要在药价和药效之间找到合适的平衡点，进入医保便是找到这一平衡点的最好契机。自2007年索拉非尼在中国上市开始，过去14年肝癌治疗虽然已取得明显成效，但离真正的广泛普及还有一定距离，而随着泽普生®纳入国家医保，我国靶向治疗的新纪元已蓄势待发。 旧时王谢堂前燕，飞入寻常百姓家。期待未来中国的新药研发可以带给我们更多的惊喜，满足更多未被满足的临床需求，让更多治病救人的好药走进千家万户，给患者带去更多生命的希望和生活的信念。  

2021年，对我们的癌友们来说是一个既精彩，又颇有些新的期待的“神奇”年度。   令人激动的是，这一年更多的重磅抗癌药物纳入了医保，更多的药物的联合数据出炉，不断刷新着患者的最长生存期，我们的癌症治疗“天花板”越来越高。   而让我们有些期待却未能达成的，是这一年似乎少了点令人眼前一亮的全新药物，实现更大的治疗突破。   然而惊喜往往会发生在不经意的时刻，时至年关，就当我们所有人都以为今年就要这样度过之时，大洋彼岸传来了一个振奋人心的消息。这一次，革命性新药的“大礼包”落在了肝癌患者头上：   12月20日，Can-Fite公司宣布，在Namodenoson治疗肝细胞癌（HCC）的II期研究的开放标签扩展试验部分，接受治疗的最后一名患者获得了完全缓解（CR），这意味着这名患者的所有癌症病灶全部清除。   Namodenoson是一种全新机制的抗癌药物，与我们既往认知的免疫治疗、传统的靶向治疗均不相同，但它实现的疗效却是实实在在的：一位肝癌患者的完全缓解！一款药物能控制癌细胞发展已经实属不易，能帮助患者在临床上彻底“歼灭”癌细胞的，往往可能有着非凡的疗效。   Namodenoson就是这样一类药物。虽然目前它的临床数据并未完全公布，但我们相信它一定是近些年来肝癌患者最值得期待的新药之一。   1 中国与“肝癌大国” 我们面临的严峻肝癌形势   抗癌新药Namodenoson主要针对肝癌患者，对于我国来说是最好的消息。因为“肝癌大国”，是我们中国肝癌现状最真实的一个写照。   根据世卫组织2020年发布的全球癌症统计报告（Globocan2020），中国每年新发的肝癌达到41万例，死亡病例则有39万例，这两个数字不仅让肝癌在中国位居恶性肿瘤发病率第五、死亡数第二，更是占到了全球肝癌人数的45%（2020年，全球肝癌发病人数为91万人）。   中国的肝癌发病率如此之高，主要与病毒性肝炎有关，其中乙肝相关的肝癌，占到全部肝癌的65%以上，肝炎-肝硬化-肝癌的患病链条就这么出现了。发病率高，更糟糕的是生存率却非常低。中国肝癌患者的5年生存率，目前只有约12%，在所有常见癌症中排名倒数第二，仅仅高于胰腺癌，患者生存期也在肝癌整体高发的东亚垫底。   50%以上的肝癌患者确诊时就已是晚期，而晚期肝癌偏偏又对系统性的放化疗“软硬不吃”，没有任何一种方案能得到权威指南的推荐。目前临床上，对肝癌的治疗基本上是以手术治疗和介入治疗为主。直到近几年来，针对肝癌的靶向与免疫治疗才真正实现了患者们的“翻身仗”。此次肝癌新药Namodenoson的出现，为我们带来了更加光明的道路。   2 抗癌多面手Namodenoson 能解决肝癌，也能解决肝硬化   以往我们熟悉的肝癌疗法包括免疫治疗、靶向治疗以及TACE疗法等等，而肝癌新药Namodenoson与这些疗法严格来说并不完全一致，它在某种程度上是一种全新的肝癌治疗方式。   Namodenoson是一种高选择性、口服小分子A3腺苷受体（A3AR）激动剂，作用机制是通过NF-κB和Wnt信号转导途径的去调节介导，导致肿瘤细胞凋亡；通过降低信号蛋白磷酸肌醇-3-磷酸（PI3K）的表达水平赋予三种下游信号转导途径，即Wnt、NF-κB和α-SMA，共同控制肝脏炎症、纤维化和脂肪变性。A3AR在患病细胞中高表达，而在正常细胞中低表达。     而更值得一提的是，Namodenoson并非只有治疗肝癌一种用途：   除了用于肝癌的二线治疗以外，它还可以用于非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎的治疗！   在针对上述两种肝炎的临床中，Namodenoson能够有效降低患者的血清丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）水平。这样说或许大家不太理解，事实上，非酒精性脂肪性肝炎一定程度上就是肝硬化的前身！这种肝炎会导致肝纤维化，肝硬化和肝功能衰竭等一些列肝部问题。   而中国肝癌患者最大的特点就是肝炎-肝硬化-肝癌的患病链条。因此，对于中国肝癌患者们来说，Namodenson的意义是多重的，即可治疗肝癌，又可应对肝硬化，是一款非常值得中国患者期待的全新抗癌药物。   虽然Namodenson在这次的官宣中并未公布临床数据，但详细说明了这位完全缓解的患者具体治疗情况：在接受治疗后，这位患者已经存活了5年，在此期间治疗的临床益处包括腹水消失、肝功能正常以及腹腔内散布性癌症消失，所有癌症病灶完全清除。   腹水、腹腔内散步性病灶，这样的患者也可以堪称是晚期中的晚期了，而Namodenson“妙手回春”的疗效，实在让我们期待它的具体临床数据。   Can-Fite预计将在2022年第一季度开始Namodenoson的关键III期试验患者招募，用于治疗患有潜在Child Pugh B7（CPB7）肝硬化的晚期HCC患者，以支持新药申请（NDA）的提交和批准。美国FDA和欧洲药品管理局（EMA）均同意471名患者的试验方案设计。Namodenoson已在美国和欧洲获得治疗HCC的孤儿药资格认定，在美国具有快速通道资格。目前已获批在以色列通过同情使用计划治疗肝癌患者。   相信距离Namodenson与我们见面的日子并不远了！当然，在此之前，中国的肝癌患者也有不少疗效优异的药物，详情参考：10年征程, 4类全新疗法, 带肝癌患者全面盘点: 药物这么多, […]

关于2021年肝胆肿瘤领域的研究进展，我们前几天已经总结了单药靶向和单药免疫治疗的最新进展。而现在，免疫联合治疗才是肝胆肿瘤的研究方向。今天我们给大家带来了肝胆肿瘤年末盘点的完结篇——联合治疗篇，一起来看看吧！ 肝癌：一线治疗主战场， 靶免联合、双免联合各结硕果 1、标“肝”必达，信迪利单抗成功获批 肝癌一线治疗适应证 2021年6月25日，信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似药成功获批HCC一线系统治疗新适应证，它也是全球目前唯一获批肝癌一线适应证的PD-1抑制剂。ORIENT-32是采用信迪利单抗联合达攸同（贝伐珠单抗类似物）对比索拉非尼一线治疗晚期肝癌的临床试验，是全球首个达到主要研究终点的PD-1抑制剂联合治疗用于晚期以乙型肝炎病毒（HBV）相关肝癌为主要人群的一线治疗随机、开放、多中心III期研究。 信迪利单抗+达攸同组的中位OS明显长于索拉非尼组（NE vs.10.4个月，P<0.0001）。信迪利单抗+达攸同降低了43%的死亡风险，1年OS 62.4% vs 48.5%。与索拉非尼组相比，信迪利单抗+达攸同降低了43.5%的死亡或进展风险，信迪利单抗+达攸同组的中位PFS显著改善（4.5 vs 2.8个月，P<0.0001）。6个月OS率分别为43.6% vs 19.5%；9个月OS率分别为32.7% vs 11.6%。在所有相关亚组中，信迪利单抗+达攸同的OS和PFS都优于索拉非尼。 2、度伐利尤单抗联合进军肝癌一线， III期研究结果爆阳即进指南推荐 在I/II期研究获得积极研究结果的前提下，度伐利尤单抗联合Tremelimumab对比索拉非尼一线治疗uHCC的疗效和安全性的III期HIMALAYA研究正式开展。2021年10月15日，该研究终于公布了高水平阳性结果，与索拉非尼单药治疗相比，度伐利尤单抗+Tremelimumab在一线治疗未接受全身治疗且无法切除的肝细胞癌(HCC)患者时，总生存期(OS)得到了显著统计学意义和临床意义的改善，达到了该研究的主要终点。此外，度伐利尤单抗单药治疗显示出了不劣于索拉非尼的OS获益，且在数值上优于后者，同时度伐利尤单抗单药也比索拉非尼具有更好的耐受性。 值得注意的是，该研究中采用了与众不同的独特的给药方案——STRIDE方案（T300+D），即患者首先接受一次Tremelimumab（300mg）和度伐利尤单抗（1500mg）的联合给药，然后每隔4周仅仅接受度伐利尤单抗（1500mg）单药治疗。这样的给药方案旨在刺激T细胞激活的同时，减少CTLA-4抗体的毒副作用。因此，这一创新的给药方案展示出良好的有效性、安全性和耐受性，且并没有增加肝脏毒性。尽管未公布完整数据，基于OS之间的显著性差异，度伐利尤单抗+Tremelimumab已被写入最新版BCLC-巴塞罗那肝癌临床诊疗指南，作为晚期肝癌的一线治疗方案。 3、IMbrave150研究数据更新， 肝癌一线史上最长总生存24个月 2020年8月31日，经过中位15.6个月的随访后，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗的中位OS为19.2个月，索拉非尼的中位OS为13.4个月 (HR, 0.66；p<0.001)。中位PFS分别为6.9和4.3个月(HR, 0.65; p<0.001)。安全性方面，治疗相关的3~4级不良事件43% VS 46%，治疗相关的5级事件发生2% VS <1%。根据此前公布的数据，在中国队列（n = 194）中，联合用药组的中位OS为24.0个月，索拉非尼组为11.4个月。18个月的OS率分别为56％和33％。 4、RESCUE数据更新， “双艾”方案一线治疗OS长达20.1个月 RESCUE研究显示，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼（“双艾”组合）联合治疗在晚期HCC患者中表现出较高的客观缓解率（34.3%）、疾病控制率和持久缓解，且安全性可控，已被纳入CSCO原发性肝癌诊疗指南。截至2021年1月3日数据截止时，一线治疗组中位随访时间为19.8个月，二线治疗组中位随访时间为21.7个月。研究结果显示，一线治疗队列中位OS为20.1个月，2年OS率为43.3% 。二线治疗队列的中位OS为21.8个月， 2年OS率为44.6%。 5、“可乐”组合更新随访数据， 一线中位OS为20.4个月 2020年ASCO会议期间KEYNOTE 524研究再次更新，数据显示，帕博利珠单抗+仑伐替尼（“可乐”组合）一线治疗晚期肝细胞癌患者的ORR为46%，DCR为88%，中位OS为22个月，再创新高。截至2021年3月31日，中位随访时间为27.6个月。ORR为43.0% ，中位DOR为17.1个月，中位PFS为9.3个月。中位OS为20.4个月。3和9个月的里程碑分析表明，帕博利珠单抗+仑伐替尼治疗的患者BR和OS之间存在相关性。 6、帕博利珠单抗+瑞戈非尼 首次尝试肝癌一线，DCR约90% 在晚期HCC中，帕博利珠单抗+瑞戈非尼一线治疗表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性(DCR ~90%)，且没有显示新的安全信号。在32名接受120mg瑞戈非尼治疗的可评估患者中，10名(31%)部分缓解(PR)，18名(56%)病情稳定(SD)；疾病控制率(DCR)为88%。在22例接受80 mg瑞戈非尼的患者中，4例(18%)PR, 16例(73%)SD；DCR是91%。 7、KN046联合仑伐替尼 一线治疗晚期肝癌初步结果公布 这是一项在中国进行的 II 期临床试验，旨在评估 […]

近年来，肿瘤免疫治疗的进展对肝细胞癌(HCC)患者的护理产生了深远影响。PD-1/PD-L1治疗已越来越多地用于晚期HCC患者的一线和二线治疗。然而，客观反应率（ORR）并不高，整体抗PD-1单药治疗的反应率在20%左右，甚至阿替利珠单抗+贝伐珠单抗、帕博利珠单抗+仑伐替尼、纳武利尤单抗+伊匹木单抗的联合治疗也不高于50%。较低的ORR与原发性耐药有关，因此，目前正在研究使用联合立体定向体放疗和免疫治疗(SBRT-IO)等联合疗法来克服这些对免疫检查点抑制剂(ICI)的原发性或继发性耐药的策略。 放射治疗(RT)已被证明能增强免疫治疗效果。RT可以通过增强抗原呈递，促进细胞毒性T细胞的浸润，并重新编程肿瘤微环境以对抗癌症的免疫逃避来启动免疫系统。SBRT-IO在几种癌症中已被报道，可能改善患者的临床结局。但是，在HCC患者中联合使用ICI和SBRT的证据尚缺乏。 回顾性研究证实， SBRT-IO可将ORR提高至87.5% 最近有研究报道了SBRT-IO在局部晚期不可切除的肝癌小试点患者中的令人鼓舞的结果。本回顾性研究的目的是比较SBRT-IO和TACE治疗的临床结果，TACE是目前该人群的标准治疗方法。共有226例HCC患者入选本研究，其中210例最初接受TACE治疗，其余16例接受SBRT-IO治疗。 总的来说，SBRT-IO组巴塞罗那临床肝癌(BCLC) C期患者和门静脉侵犯患者比例较高；且SBRT-IO组中位肿瘤大小较大(10 cm vs. 6.95 cm, p = 0.016)。倾向评分匹配后，共有48例TACE患者与16例SBRT-IO患者匹配，两组间无显著差异。总体而言，约90%的分析患者为男性，ECOG评分 0-1，60%为乙型肝炎携带者。 截至2020年12月31日，SBRT-IO组和相匹配的TACE组中位随访时间分别为12.7个月(2.5-36.1个月)和7.4个月(0.2-57.2个月)。结果显示，SBRT-IO组的中位PFS未达到，而TACE组的中位PFS为4.83个月。SBRT-IO组6个月、12个月和24个月的无进展生存（PFS）率更好(分别为93.3% vs 37.5%、93.3% vs 16.7%、77.8% vs 2.1%，p<0.001)。 与TACE组7.44个月的总生存期（OS）相比，SBRT-IO组的中位OS未达到；SBRT-IO组6个月、12个月和24个月的OS率也更好(分别为93.8% vs 54.2%、93.8% vs 31.3%、80.4% vs 8.3%，p<0.001)。 在多变量分析中，SBRT-IO是更好的OS(HR= 0.14，p=0.036)和更好的PFS (HR= 0.1，p<0.001)的独立预测因子；肿瘤数量是OS (HR = 0.54，p = 0.036)和PFS (HR = 0.38，p = 0.003)的另一个独立预测因子。 SBRT-IO组的ORR显著高于TACE组(87.5% vs 16.7%，p <0.001)。SBRT-IO组的DCR也显著改善(81.3% vs 37.5%，p=0.002)。靶病区进展是TACE治疗失败的主要模式，42例可评估患者中有15例(35.7%)出现这种情况。相比之下，SBRT-IO后只有1例(6.3%)患者出现进展性疾病；该患者在放射视野外出现了新的HCC病灶，两个SBRT治疗的病灶有部分反应(PR)和疾病稳定(SD)。两名SBRT-IO组的患者(12.5%)在PR后进行了射频消融(RFA)，随后实现了肿瘤的完全清除。 值得注意的是，在中位治疗7.1个月(2.1-15.6个月)后达到CR的8例患者停用了PD-1纳武利尤单抗治疗，中位随访5.7个月无复发。 安全性方面，在接受TACE治疗的患者中，≥3级治疗相关不良反应（TRAE）的发生率和因不良反应而停止治疗的发生率更常见(60.4% vs 18.8%，p = 0.004；25% […]

前不久，我们刚给大家盘点了2021年肝胆肿瘤靶向治疗的研究进展，胆管癌收获颇丰。除此之外，免疫单药治疗领域今年也有不少新进展，接下来我们就一起看看吧！ 肝癌：一线治疗OK争霸，一阴一阳； 二线O药被撤销，国产替雷利珠单抗获批 1、纳武利尤单抗一线治疗未达到统计学差异 CheckMate-459是一项随机、多中心的临床Ⅲ期研究，纳入743例18岁或18岁以上未接受系统治疗的晚期肝癌患者。1:1随机分组后，371例患者每2周接受静脉注射240 mg纳武利尤单抗，372例患者每天两次口服400 mg索拉非尼。主要终点为总生存（OS），次要终点为客观反应率（ORR）和无进展生存（PFS）。 相比于索拉非尼，纳武利尤单抗治疗延长了总生存期（OS），但无统计学意义（P=0.0419）：纳武利尤单抗组中位OS为16.4个月，索拉非尼组为14.7个月（P =0.0752）；纳武利尤单抗组12个月OS发生率为59.7%，索拉非尼组为55.1%；24个月的OS发生率分别为36.8%和33.1%。除OS外，纳武利尤单抗和索拉非尼治疗组中位无进展生存期（PFS）相似，分别为3.7个月和3.8个月。相比于索拉非尼，纳武利尤单抗治疗组客观应答率更高（15% vs 7%）。 2、帕博利珠单抗一线单药治疗，mOS达17个月 KEYNOTE-224是一项开放标签、单组、多中心的II期临床试验，来自队列1的结果显示，帕博利珠单抗单药治疗在既往接受索拉非尼治疗的晚期肝癌患者中是有效的和可耐受的。Keynote -224研究队列2旨在评估帕博利珠单抗在未经系统治疗的晚期肝癌中的疗效和安全性。研究共纳入51例患者，接受帕博利珠单抗（200mg，IV Q3W）治疗。 研究结果显示，ORR为16%，均为部分缓解（PR）；DCR是57%；中位DOR未达到，70%的患者的持续缓解时间≥12个月。中位TTP为4个月，12个月TTP率为31%；中位PFS为4个月，12个月PFS率为24%，18个月PFS率为16%；中位OS为17个月，12个月OS率为58%，18个月OS率为46%。27例(53%)患者发生了与治疗相关的AEs (TRAEs)；最常见的TRAE为腹泻、疲劳、甲状腺功能减退和肌痛。7例(14%)患者出现≥3级TRAE。 3、替雷利珠单抗获批二线单药治疗，安全有效 RATIONALE 208研究是一项全球、多中心的II期研究，旨在评估单药用于治疗既往接受过至少一种全身治疗的不可切除的肝细胞癌（HCC）的疗效和安全性。该试验入组了来自亚洲和欧洲的 8 个国家和地区共 249 例不可切除 HCC 患者，其中 138 例患者既往接受过一项全身系统疗法，111 例患者既往接受过至少两项疗法。63.9%的患者有病毒性肝炎病史，其中乙肝占大部分（51.4%），其次为丙肝（14.5%），符合中国肝癌患者特征。患者接受了替雷利珠单抗每三周一次、每次剂量为 200 mg 的治疗。该试验的主要终点为经独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）。 此项临床试验的中位随访时间为 12.4 个月。根据RECIST v1.1 标准，IRC 评估的客观缓解率（ORR）为13.3%（95% CI：9.3，18.1），包括3例完全缓解（CR）；疾病控制率（DCR）为53.0%（95% CI：46.6，59.3）；在获得CR或部分缓解（PR）的患者中，分别有 90.4%（95% CI：73.1，96.8）和 79.2%（95% CI：59.3，90.2）患者持续缓解6个月和12个月。中位总生存期（OS）为 13.2个月，中位 PFS 为 2.7 个月。 4、验证性研究未达主要终点， 纳武利尤单抗肝癌二线领域遗憾离场 在获得加速审批后，III期临床研究CheckMate-459未能达到其总体生存的主要终点。该研究旨在评估纳武利尤单抗与索拉非尼头对头比较一线治疗晚期HCC患者的疗效，主要研究终点OS未达到显著的统计学差异。且年中时，FDA的肿瘤药物咨询委员会也以5票对4票反对了纳武利尤单抗的继续加速批准。 在与美国食品和药物管理局（FDA）协商后，百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb)做出了一个艰难的决定，自愿撤回Opdivo（纳武利尤单抗）单药作为肝细胞癌（HCC）患者二线治疗的适应症。目前，纳武利尤单抗还在其他一些正在进行的试验中进行评估：在CheckMate-9DX中单药作为肝癌辅助治疗(NCT03383458)，以及与伊匹木单抗(Yervoy)联合治疗经治的HCC患者(NCT01658878)。 […]

很多人不知道，肝脏是为数不多有“满血复活”（再生）能力的器官。   当肝脏发生损伤时，成熟的肝细胞可以马上进行复制、修复损伤。就算手术切掉了75%的肝脏，只靠肝细胞复制，也能让肝脏的大小和功能恢复如初。   今天要讲的故事，来自英国《卫报》的报道。这位男士切掉了半个肝脏移植给父亲。下面是他的亲身经历。                             图片来源：theguardian[2]   故事：我捐出半个肝脏，只为救爸爸的命 2014 年底，爸爸确诊了肝癌。听到这个消息时，大家都非常震惊。   但这个事不完全是意外。几年前的一次输血，在爸爸身体里早早地埋下了“地雷”。   当时，由于血液没有经过严格检测，让他意外感染了丙型肝炎（简称“丙肝”）病毒；   慢性丙肝病毒感染又导致了肝硬化，而肝硬化可能进一步造成更危险、更严重的并发症，这个我们一直都知道。   图片来源：123RF 我哥贾里德曾经跟爸爸商量过，他提议，要不就把自己的肝割一部分出来救爸爸。   很多人没有意识到，肝脏和其他器官最大的不同，就是可以再生——肝脏被割掉一部分后，在6个月内就长回完整大小。   爸爸听了非常感动，但是也非常谨慎。   他自己也是一名医生。虽然他知道肝移植手术的成功率有多少，但现在换成让自己的孩子去做这件事，还是让他很难接受。   （注：随着肝移植技术的不断完善，器官接受者的5 年生存率已达 70% ~ 85% 。但术后各类并发症的发生率约为14% ~ 35%，仍然是影响器官接受者生存质量、本人和移植肝长期存活的重要危险因素。）   捐肝给一个成年人，要切的部分肯定比捐给小孩的更多，风险也更大。   可惜，爸爸带有一种罕见的血型，如果想找死者捐献的遗体来做肝移植，希望更加渺茫。   所以，我哥贾里德和我都去做了配型检测，结果发现，我们俩跟父亲都是相容的。   […]

近年来，随着各种药物、治疗技术的进展，我们对于中晚期肝癌已经不再像20年前那样手中没有任何武器。免疫治疗、靶向治疗的出现，使得即使是无法手术的晚期肝癌，也能延长寿命，同时提高生活质量。免疫药物+靶向药物、双免疫药物的联合也已经被付诸实践。通过比较免疫治疗在晚期肝癌的研究结果可以发现，双免疫联合疗法显示出可接受的安全性和令人鼓舞的有效性。 2020年3月10日，FDA加速批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于既往接受索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。这一方案打开了双免联合治疗晚期肝癌治疗的大门。至此之后，关于PD-1+CTLA-4联合治疗晚期肝癌的研究正式提上日程，包括一线治疗。 度伐利尤单抗联合Tremelimumab 一线治疗肝癌III期结果曝阳 2021年10月15日，肝癌一线治疗领域备受关注的III期HIMALAYA研究终于公布了高水平阳性结果，与索拉非尼单药治疗相比，度伐利尤单抗+Tremelimumab在一线治疗未接受全身治疗且无法切除的肝细胞癌(HCC)患者时，总生存期(OS)得到了显著统计学意义和临床意义的改善，达到了该研究的主要终点。此外，度伐利尤单抗单药治疗显示出了不劣于索拉非尼的OS获益，且在数值上优于后者，同时度伐利尤单抗单药也比索拉非尼具有更好的耐受性。 值得注意的是，该研究中采用了与众不同的独特的给药方案——STRIDE方案（T300+D），即患者首先接受一次Tremelimumab（300mg）和度伐利尤单抗（1500mg）的联合给药，然后每隔4周仅仅接受度伐利尤单抗（1500mg）单药治疗。这样的给药方案旨在刺激T细胞激活的同时，减少CTLA-4抗体的毒副作用。因此，这一创新的给药方案展示出良好的有效性、安全性和耐受性，且并没有增加肝脏毒性。 HIMALAYA研究是第一项在免疫检查点抑制剂基础上联合单次、高启动剂量CTLA4抗体的III期试验，也是双免疫治疗方案首次作为不可切除、治疗选择有限、长期预后差的肝癌患者的一线治疗方案，并改善了患者的OS。这种方案旨在强化激活患者的免疫系统对抗肝癌细胞，在尽可能减少不良反应的前提下延长患者生存期。 本研究的完整数据将在未来举行的医学会议上分享。尽管未公布完整数据，基于OS之间的显著性差异，度伐利尤单抗+Tremelimumab已被写入最新版BCLC-巴塞罗那肝癌临床诊疗指南，与阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（“T+A”）平起平坐，共同作为晚期肝癌的一线治疗方案。 信迪利单抗+IBI310 一线治疗晚期肝癌正在开展中，安全性可控 2021年6月25日，国产PD-1免疫治疗药物信迪利单抗获批新的适应症，联合达攸同（贝伐珠单抗）一线治疗不可切除或转移性肝细胞癌。这是信迪利单抗在晚期肝癌中的突破性进展。在取得了如此大的成就后，信迪利单抗仍然在肝癌领域积极探寻，基于“O+Y”方案获批的前提，其联合CTLA-4抑制剂一线治疗晚期肝癌的III期临床研究也正在开展中。 IBI310是我国自主研发的一种重组全人源抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）单克隆抗体注射液。IBI310能特异性结合CTLA-4，从而阻断CTLA-4介导的T细胞抑制，促进T细胞的激活和增殖，提高肿瘤免疫反应，达到抗肿瘤的效果。 此前，在2020 ASCO年会上公布的NCT03545971研究是一项旨在评估IBI310单药及其联合达伯舒（信迪利单抗注射液）治疗晚期恶性肿瘤受试者的耐受性、安全性和抗肿瘤活性的开放性研究，分为Ia和Ib期。其中Ia期为IBI310单药治疗，适应症为标准治疗失败的晚期实体肿瘤；Ib期为联合信迪利单抗治疗，适应症为晚期黑色素瘤。 研究结果显示，截至2019年11月12日，Ia期研究共入组10例受试者，Ib期研究共入组17例受试者，Ia和Ib期均未出现剂量限制毒性（DLT），目前正在进行Ib期剂量扩展。Ia和Ib期最常见的治疗期间与研究药物相关的不良事件（TRAE）均为瘙痒，Ia期未出现3级以上的治疗期间不良事件（TEAE），Ib期仅1例受试者出现3级以上的TRAE（AST升高），未发生导致死亡的TEAE。Ib期3mg联合剂量组3例受试者至少进行1次肿瘤评估，其中1例受试者出现客观缓解。可以看出，信迪利单抗+IBI305双免联合治疗的安全性得到了保证。 2021年2月，IBI310联合PD-1抑制剂信迪利单抗用于治疗一线晚期肝细胞癌的一项随机、开放、对照的多中心III期关键临床研究（NCT04720716）已完成首例患者入组及给药。目前研究正在进行中，双免疫联合治疗能否攻略肝癌一线？我们拭目以待！

根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020 年全球最新癌症负担数据，肝癌的发病率位于全球第六，中国第五；死亡率位于全球第三，中国第二。在我国，肝癌5年生存率约12%，仅高于胰腺癌。   近年来，针对肝胆肿瘤的系统治疗取得了长足的进步，以靶向和免疫为主的精准治疗日渐兴起。在2021年的尾声，小编就带大家了解一下今年肝胆靶向治疗领域又有哪些进展。 肝癌领域： 多纳非尼一枝独秀， 肝癌一线靶向药物三足鼎立 2021年6月9日，中国国家药品监督管理局宣布多纳非尼正式获批，用于治疗既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。这一批准是基于一项开放、随机、平行对照、全国多中心Ⅱ/Ⅲ期关键性临床研究（ZGDH3）。 该研究共纳入668例受试者，是目前纳入中国HCC人群最多的一项III期临床研究，入组患者的基线临床特征具有中国特色，疾病状态更差、病情更复杂。研究釆用非劣效转优效设计，入组受试者按照1:1随机分组，分别口服多纳非尼（0.2g）或索拉非尼（0.4g），每日两次，直到发生不可耐受的毒性或疾病进展。主要研究终点为总生存期（OS）。研究结果显示，在全分析集（FAS）中，多纳非尼组的中位OS达到了12.1个月，而索拉非尼组的中位OS为10.3个月，差异具有统计学显著意义（HR 0.831，95%CI 0.699～0.988，p=0.0245）。安全性方面，多纳非尼组和索拉非尼组与药物相关的≥3级不良事件发生率分别为38% vs 50%（p=0.0018）；导致暂停用药及减量的不良事件发生率分别为30% vs 42%（p=0.0013）。 ZGDH3研究的疗效数据使得多纳非尼成为自索拉非尼2007年上市近14年以来，全球范围内第一个也是目前唯一一个，在一线治疗中凭借单药OS优效于索拉非尼获批上市的靶向药物，在肝癌治疗领域具有里程碑式的重要意义。多纳非尼在基线无门静脉侵犯和/或肝外转移亚组中更显示出具有统计学意义的显著差异，多纳非尼组的mOS较索拉非尼组延长了6.1个月（21.7 vs 15.6个月，HR 0.655，95% CI 0.451～0.953，P=0.0288）。 随着多纳非尼的上市，肝癌一线靶向治疗领域形成了以多纳非尼、索拉非尼和仑伐替尼为主的“三足鼎立”的形式，因为多纳非尼在总生存方面优于既往一线标准治疗药物索拉非尼，因此，可以说多纳非尼位于肝癌一线治疗梯队之首，索拉非尼和仑伐替尼紧随其后，未来我们也希望肝癌领域能有更多的靶向药物面世，造福更多患者。 胆管癌： FGFR、IDH1靶点各有突破， 靶向治疗步入正轨 自从去年Pemigatinib获批用于FGFR2融合/重排肝内胆管癌患者的二线治疗后，针对胆管癌的靶向治疗层出不穷，今年更是有两款靶向药物接连获批，胆管癌迎来精准治疗盛世！ 01 第二款FGFR靶向药 Infigratinib获批，全线有效 5月29日，FDA批准infigratinib (Truseltiq)用于既往治疗过的具有FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者。 此次Infigratinib获批是基于一项II期临床试验队列1的研究结果。(NCT02150967）。截至2020年3月31日，共入组108例患者，在这些患者中，有107名先前接受过吉西他滨治疗，88名具有FGFR2融合，20名具有FGFR2基因重排。最常见的FGFR2融合伴侣是BICC1，在25％（n = 27）的患者中观察到，其次是AHCYL1，在3.7％（n = 4）的患者中观察到。 该试验包括3个队列：FGFR2基因融合/重排的队列(队列1；n = 120)，FGFR1和3基因融合/重排和/或FGFR突变(队列2；n = 20)，以及既往使用选择性FGFR抑制剂(infigratinib除外)治疗后出现进展的FGFR2基因融合患者(队列3；n = 20)。所有患者接受Infigratinib（每次125 mg，用3周停1周）治疗。该试验的共同主要终点是ORR和DOR，而关键次要终点包括无进展生存期(PFS)、疾病控制率(DCR)、最佳ORR、总生存期（OS）、安全性和药代动力学。 研究结果显示，所有患者的ORR为23.1%，包括1例CR和24例PRs；最佳客观反应（BOR）为34.3%，DCR达84.3%，中位DOR为5.0个月，在应答者中，8名(32.0%)患者的DOR为6个月。所有患者的中位PFS为7.3个月，4个月PFS率为75.2%。中位OS为12.2个月。 此外，在一项单臂II期研究(NCT02150967)中，对infigratinib三线或后线治疗疗效给出了结果。相比于单纯化疗，infigratinib治疗的PFS和ORR都有明显提高。 02 全球唯一，指南推荐！ 胆管癌首款IDH1抑制剂Ivosidenib名不虚传 8月25日，DA批准Ivosidenib用于经治的IDH1突变的局部晚期或转移性胆管癌患者。至此，Ivosidenib成为第一个也是唯一一个被批准用于IDH1突变胆管癌患者的靶向药物。 研究将187例先前接受过治疗的IDH1突变胆管癌患者以2：1的比例随机分配，给予Ivosidenib每日500 mg（n = 126）或安慰剂（n = […]

近年来，以TACE和HAIC为代表的局部治疗在晚期肿瘤中异军突起，先局部后系统，或是系统联合局部治疗已经在肝癌治疗中显示出了不错的疗效和安全性。但是，单独局部治疗相比单独系统治疗对于晚期肝癌的疗效暂未得到明确验证。近期，就有两项研究证实，相较于索拉非尼，患者接受HAIC局部治疗更能获得长期的生存获益！ III期研究结果显示 与索拉非尼相比 HAIC-FO方案生存率更优 此前，输注氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂的介入性肝动脉灌注化疗（HAIC-FO）在一项 II 期试验和一项涉及局部晚期肝细胞癌（HCC）患者的倾向评分匹配研究中显示出令人鼓舞的安全性和抗肿瘤活性。 在这项开放标签的III期试验中，以前未接受过全身治疗的晚期HCC患者以1：1的比例随机分配接受HAIC-FO或索拉非尼。研究共纳入262名患者；大血管浸润率为65.6%，>50%肿瘤体积累及肝脏和/或Vp-4门静脉肿瘤血栓形成的患者百分比为49.2%。主要终点是意向治疗人群的总生存期（OS）。 数据截止时间（2020年10月31日），HAIC-FO的中位OS为13.9个月，索拉非尼的中位OS为8.2个月（HR=0.408; 95%CI，0.301~0.552; P< .001）。与此同时，16例接受HAIC-FO的患者（占130例患者的12.3%）肿瘤成功降期，其中15例接受治愈性手术或消融，最终达到20.8个月的中位OS，1年OS率为93.8%。在高风险亚组中，HAIC-FO的OS明显长于索拉非尼（10.8个月vs 5.7个月;HR 0.343;95%CI，0.219~0.538;P < .001）。 一种新开发的15个突变基因预测模型识别出83%的患者对HAIC-FO有反应。HAIC-FO应答者的OS时间长于HAIC-FO无应答者(19.3个月vs 10.6个月;HR=0.323;95% CI, 0.186~0.560;P = .002)。 可以看出，HAIC-FO与总生存期，无进展生存期和肿瘤缓解率的更好疗效终点显著相关。肿瘤降级和转换为根治性治疗在HAIC-FO组中也更常见。此外，还开发了一个15突变基因预测模型来识别HAIC-FO的应答者。 综上所述，FOHAIC-1研究证实了有希望的疗效，并提供了遗传生物标志物信息，以提高我们对晚期HCC中HAIC-FO治疗的理解。HAIC-FO 优于索拉非尼的生存率有所提高，但需要进一步研究，将 HAIC-FO 与当前阿替利珠单抗加贝伐珠单抗的一线治疗在高风险局部晚期HCC患者中进行比较。 相比索拉非尼 HAIC治疗肝癌伴门脉癌栓患者疗效更好 肝细胞癌（HCC）合并门静脉癌栓（PVTT）的预后较差。本研究旨在评价肝动脉灌注化疗（HAIC）与索拉非尼（SORF）治疗肝癌伴PVTT的疗效。这项荟萃分析共纳入6项研究417例肝癌患者。研究终点包括总生存率（OS）、无进展生存率（PFS）、疾病控制率（DCR）和安全性。 分析结果表明，无论研究领域和研究质量如何，HAIC在OS（危险比[HR]：0.50，95%CI：0.38–0.66，P<0.001）和PFS（HR:0.47，95%CI：0.31–0.73，P=0.001）方面均优于索拉非尼，此外，HAIC在DCR方面也优于索拉非尼。亚组分析显示，伴有III-IV型PVTT的肝癌患者治疗OS（HR:0.29，P<0.001）和PFS（HR:0.39，P<0.001）的优势更为明显。 在安全性方面，HAIC引起的3-4级中性粒细胞减少（HR:10.71）、贫血（HR:7.55）、白细胞减少（HR:10.38）和血小板减少（HR:13.09）比索拉非尼多。然而，HAIC治疗引起3-4级天冬氨酸转氨酶升高（HR:0.21）、腹泻（HR:0.14）和手足综合征（HR:0.14）的病例少于索拉非尼。 这一系统综述表明，在伴有PVTT的HCC中，就OS、PFS和DCR而言，HAIC优于索拉非尼，尤其是在III-IV型PVTT的HCC中。在安全性方面，HAIC引起更多的骨髓抑制，而SORF与腹泻和手足综合征相关。还需要进一步的随机对照试验。 综上所述，在晚期肝癌患者中，无论是否伴有门脉癌栓，相比于索拉非尼，接受HAIC治疗能得到更大的临床获益以及更长的总生存。当然，这些数据还需要通过大规模的III期临床研究来证实！

要点提示 J Clin Oncol：在晚期肝细胞癌中与索拉非尼相比，HAIC-FO方案生存率更优 Lancet Oncol：阿基仑赛在复发或难治性惰性非霍奇金淋巴瘤患者中缓解率高且缓解持久，安全性可控 BMC Cancer：与双药方案相比，三药新辅助治疗方案未给局部进展期胃癌带来额外生存获益 新药：恒瑞卡瑞利珠单抗新适应证申报上市 01 J Clin Oncol：在晚期肝细胞癌中与索拉非尼相比，HAIC-FO方案生存率更优 输注氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂的介入性肝动脉灌注化疗（HAIC-FO）在先前的II期试验和一项涉及局部晚期肝细胞癌（HCC）患者的倾向评分匹配（PSM）研究中显示出令人鼓舞的安全性和抗肿瘤活性。日前，J Clin Oncol在线发表了一项研究，比较在晚期HCC患者中，索拉非尼与HAIC-FO方案的疗效。 研究发表截图 在这项开放标签的III期试验中，先前未接受全身治疗的晚期HCC患者以1：1的比例随机分配接受HAIC-FO或索拉非尼治疗。主要终点是意向治疗人群的总生存期（OS）。研究人员开发了一种基于基因组测序预测HAIC-FO功效的探索性模型。   研究结果显示，2017年5月至2020年5月期间，262名患者被随机分配。中位肿瘤大小为11.2 cm（四分位距，8.5-13.7cm）。65.6%的患者存在大血管侵犯，肝脏肿瘤体积受累超过50%和/或 Vp-4 门静脉肿瘤血栓形成的患者比例为49.2%。 在数据截止时（2020年10月31日），HAIC-FO 的中位OS为 13.9 个月，索拉非尼的中位OS为 8.2 个月（HR = 0.408；95% CI：0.301 – 0.552；P< 0.001）。16 名（130 名中的12.3%）接受HAIC-FO的患者出现肿瘤降期，其中15名接受治愈性手术或消融，最终实现中位OS为 20.8 个月，1年OS率为 93.8%。在高风险亚群中，HAIC-FO的OS 显著长于索拉非尼（10.8个月 vs 5.7个月；HR=0.343；95%CI：0.219 – 0.538；P< 0.001）。 新开发的15个突变基因预测模型识别出 83% 的患者对HAIC-FO有反应。HAIC-FO反应者的OS比HAIC-FO无反应者长（19.3个月 vs 10.6个月；HR=0.323；95%CI：0.186 – 0.560；P=0.002）。 这项研究表明，HAIC-FO在晚期HCC中取得了比索拉非尼更好的生存结果，即使与高肝内疾病负担相关。 02 Lancet […]

目前，肝癌全身治疗的一线选择包括索拉非尼和仑伐替尼，联合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗(分别为PD-L1和VEGF抑制剂)也给肝癌的未来指明了方向。但是，现有的治疗方法，包括免疫疗法，可能与基础肝病引起的耐受性差和严重毒性有关。因此，为肝癌患者提供更有针对性和更有效的治疗的新策略的发展仍然是一个关键的需求。 溶瘤病毒（OV）是一类具有复制能力的肿瘤杀伤型病毒，能选择性感染肿瘤细胞并在肿瘤细胞中复制继而裂解肿瘤细胞，并刺激机体产生特异性抗肿瘤免疫反应。相对于传统免疫治疗，OVs治疗具有特异性、低毒性的优势。为了充分优化OV治疗，病毒必须有效地感染并溶解肿瘤细胞，并潜在地刺激一种有效的全身抗肿瘤免疫反应。OV治疗已被证明可增加肿瘤微环境（TME）内NK细胞的浸润，抑制HCC并减少复发。接下来我们就给大家介绍一下OV治疗HCC的临床研究进展。 01 JX-594 (Pexa Vec) JX-594来自惠氏株痘苗病毒，已被基因修饰编码胸苷激酶(增加肿瘤特异性，同时使其失活)，GM-CSF(作为免疫调节剂)和β-半乳糖苷酶。JX-594具有诱导依赖于病毒复制的溶瘤和集中免疫反应对抗肿瘤的能力。在一项随机剂量发现试验(NCT00554372)中，高剂量组的晚期HCC患者总生存期优于低剂量组(分别为14.1个月vs. 6.7个月，n=30)。 在一项随机IIb期TRAVERSE试验中纳入129名晚期HCC患者，研究了索拉非尼治疗失败后接受JX-594的疗效和安全性。参与者被随机分为JX-594和最佳支持治疗组(BSC)或单纯BSC组。虽然研究存在显著的研究局限性，如仅BSC组的高退出率(63%)，但总体生存率没有改善。 PHOCUS是一项III期研究(NCT02562755)，研究了Pexa Vec加索拉非尼与单独索拉非尼在既往未接受全身治疗的晚期HCC中的疗效。然而，进行了中期分析，由于认为不可能达到其主要目标，因此建议终止研究。 JX-594作为与纳武利尤单抗一起治疗晚期HCC的一线药物，目前正在进行一项II期研究，进一步探讨其在联合治疗中的作用，旨在使用JX-594增强细胞毒性T细胞反应，同时使用纳武利尤单抗阻止在活化T细胞上诱导的检查点分子PD-1抑制它们。 02 VSV-hIFN-β 水疱性口炎病毒(VSV)是一种非致病性负链RNA病毒，在这种治疗中，伴随着干扰素-β基因的插入。缺陷的IFN反应通路通常存在于肿瘤细胞中，若允许选择性的VSV复制，在体内和体外的各种癌症中都可以看到疗效。 VSV-hIFN-β还具有通过刺激CD8 T细胞和NK细胞激活来抑制免疫耐受和促进有效的抗癌免疫应答的潜力。在小鼠模型中，VSV可能的局限性在于病毒的过早清除，进而减少其发挥其溶瘤功能的时间。目前一项I期试验正在进行中，以确定该溶瘤病毒用于难治性肝癌和其他晚期实体肿瘤患者的最佳剂量和副作用。 03 DL520 (ONYX-015) ONYX-015是一种5型腺病毒，删除了E1B-55KD基因，使其能在p53功能缺陷的肿瘤细胞中选择性复制。 在一项II期临床试验中，19名肝胆恶性肿瘤患者(5名HCC患者)接受了病灶内ONYX-015治疗。在评估反应的16名患者中，50%的患者肿瘤标记物下降超过50%，1名患者有部分反应，进一步的参与者有长期的疾病稳定。但是，这种OV的一个可能的缺点是，在人群中腺病毒抗体的高流行率限制了其向可能受到免疫抑制的接触者水平传播的有效性风险。 04 安柯瑞（Oncorine、H101） Oncorine（原H101）是一种重组人5型腺病毒，与ONYX-015非常相似，但在其E3基因中有一个额外的缺失。这种改变使病毒逃脱了NK细胞和T细胞的检测和裂解。自2005年起，H101联合5-氟尿嘧啶和顺铂在中国获得了治疗晚期鼻咽癌的许可，也是中国食品药品监督管理局批准的首个用于癌症治疗的溶瘤病毒产品。经动脉化疗栓塞（TACE）联合H101治疗不可切除的HCC患者的研究已经进行，证明了总生存期只有1.2个月的微小改善。 在安全性方面，据报道，与其他治疗晚期HCC的方法相比，OV治疗具有良好的耐受性和安全性，常见的不良反应是发烧、流感样症状以及恶心和呕吐。这可能与OV治疗的作用机制和特异性有关。当比较OV给药途径(肿瘤内和静脉注射)的安全性时，在发生不良事件的频率上没有显著差异。 综上所述，OVs可以通过多种机制特异性靶向和杀伤肿瘤细胞，大量临床前及临床试验结果使得OVs治疗的安全性得到认可，但抗肿瘤疗效有待进一步提高。此外，OVs的溶瘤机制尚未完全阐释，未来如何联合其他疗法或通过基因工程改造进行病毒重组以提高疗效有待进一步探索实践。 参考来源： The role of NK cells in oncolytic viral therapy: a focus on hepatocellular carcinoma  

近年来，肝癌的治疗模式已从单一的局部治疗转变为包括手术、消融、介入、靶向、免疫治疗等有机结合的多学科综合治疗。尤其以免疫为基础的联合治疗也成为晚期肝癌的首选治疗方案。特瑞普利单抗作为国产PD-1，已在多个实体瘤患者中显示出不凡的疗效。目前，特瑞普利单抗与多种局部治疗手段的联合已在晚期肝癌中显示出不俗的数据。今天，我们就带大家一起了解一下。 特瑞普利单抗+HAIC 显著优于仑伐替尼， 一线治疗mOS近18个月 这是一项回顾性研究，53例接受特瑞普利单抗+HAIC (TorHAIC组)的患者和65例接受仑伐替尼的患者符合纳入本研究的标准。118例患者中，感染乙型肝炎病毒104例(88.1%)。研究的主要终点为无进展生存期(PFS)，次要终点包括总生存期（OS），疾病控制率（DCR）和客观缓解率（ORR）。 研究结果显示，由于分期下降，TorHAIC组有8例(15.1%)患者进行了根治性手术切除，而仑伐替尼组没有进行根治性手术切除(p = .001)。此外，与TorHAIC组相比，l仑伐替尼组更多的患者随后接受了PD-1抗体(p = .04)。 在初始队列中，TorHAIC组的中位PFS高于仑伐替尼组(9.3个月 vs 4.8个月; p = .006)；TorHAIC组的中位OS也高于仑伐替尼组(17.13个月 vs 10.1个月; p = .005）。 此外，根据RECIST 1.1标准，TorHAIC组患者的DCR (86.8% vs 69.2%，p = .002)和ORR (47.2% vs 9.2%，p < .001)均高于仑伐替尼组患者。 在倾向性评分匹配的队列中，TorHAIC组的中位PFS为9.3个月，仑伐替尼组为4.7个月(95% CI, 3.49-5.91) (HR = 0.52;p = 04；中位OS分别为17.13个月和9.77个月(HR = 0.41;p =0.001）。 多变量分析显示，治疗类型是PFS(HR = 0.51; p = .003)和OS的独立危险因素(HR = 0.41; p=0.001)。此外，与仑伐替尼组相比，根据RECIST 1.1, TorHAIC组观察到更高的DCR (87.2% vs […]

★ ESMO免疫肿瘤学大会（ESMO-IO）已于近日落下帷幕，会议期间公布了帕博利珠单抗+仑伐替尼（可乐组合）一线治疗的随访数据；与此同时，关于晚期肝癌一线治疗方案阿替利珠单抗+贝伐珠单抗一线治疗的IMbrave150研究也更新了12个月的随访数据。 IMbrave150最新数据： 阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗， mOS延长近半年 在中位随访8.6个月后的初步分析中，IMbrave150研究证实阿替利珠单抗+贝伐珠单抗与索拉非尼在不可切除肝癌患者中的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)显著改善。此次研究人员在12个月的额外随访后提供了更新的数据。 在这项开放标签的III期研究中，未接受全身治疗、不可切除的肝细胞癌患者按 2:1 随机分配接受每3周静脉注射 1200 mg 阿特珠单抗加 15 mg/kg 贝伐珠单抗或 400 mg 索拉非尼口服bid。共同主要终点是ITT人群独立评估的OS和PFS（RECIST 1.1）。次要疗效终点包括ORR和探索性亚组疗效分析。这是一个事后更新的有效性和安全性分析。 2020年8月31日，经过中位15.6个月的随访后，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗的中位OS为19.2个月(95% CI 17.0-23.7)，索拉非尼的中位OS为13.4个月(95% CI 11.4-16.9) (HR, 0.66;95%CI 0.52-0.85；p<0.001)。中位PFS分别为6.9 (95% CI 5.7-8.6)和4.3 (95% CI 4.0-5.6)个月(HR, 0.65;95%CI 0.53-0.81; p<0.001)。安全性方面，治疗相关的3~4级不良事件43% VS 46%，治疗相关的5级事件发生2% VS <1%。 IMbrave150的初步分析显示，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗对晚期肝癌患者的疗效显著大于索拉非尼，但生存数据尚不成熟。在12个月后进行的这项最新分析中，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗的中位总生存期比索拉非尼长5.8个月，治疗相关副作用的严重程度仍然相似。这些更新的结果证实了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗是治疗晚期肝癌的一线标准选择。   ESMO-IO： ”可乐”组合一线治疗最新随访数据公布， mOS超20个月   2019年7月FDA已经授予K药与仑伐替尼组合突破性疗法认定，用于一线治疗不能局部治疗的晚期不可切除的肝细胞癌患者。此次获批是基于开放标签单臂Ib期临床研究KEYNOTE-524/Study 116研究结果。2020年ASCO会议期间KEYNOTE 524研究再次更新，数据显示，可乐组合一线治疗晚期肝细胞癌患者的ORR为46%，DCR为88%，中位OS为22个月，再创新高。在此次ESMO免疫肿瘤学大会上，研究人员展示了该研究随访17个月后的生存分析的结果。 数据截止时(2021年3月31日)，中位随访时间为27.6个月。ORR为43.0% (95% CI 33.1-53.3)，中位DOR为17.1个月(95% CI 6.9-19.3)，中位PFS为9.3个月 (95% CI 7.4-9.8)。中位OS为20.4个月 (95% […]

近年来，肝细胞癌(HCC)的治疗经历了重大进展。尤其是针对晚期肝癌的一线治疗，从索拉非尼、仑伐替尼单药治疗到免疫联合治疗。众所周知，现有获批的免疫联合方案均为免疫+抗血管生成药物。而随着HIMALAYA研究结果的公布，这一情况被打破，度伐利尤单抗+Tremelimumab双免联合方案首次在晚期肝癌一线治疗中取得突破，获得了阳性结果！虽然目前该研究的完整数据暂未公布，但近日该联合方案已被BCLC-巴塞罗那肝癌临床诊疗指南收录，用于晚期肝癌的一线治疗，这可能是肝癌治疗领域的独一份！ 联合治疗成大势所趋 度伐利尤单抗联合治疗 肝癌领域初尝试即获成功 CTLA-4和PD-1/PD-L1在抗肿瘤免疫反应的不同阶段发挥作用。其中，CTLA-4可与B7-1/B7-2 配体结合，其发挥作用是在T细胞与抗原呈递细胞接触后的初始活化阶段；而PD-1发挥作用是在效应T细胞识别周围组织细胞抗原的阶段。因此，PD-1单抗与CTLA-4单抗的联合并不是简单的1+1，在理论上，两种药物可以相互配合协调，联合使用更有力地削弱了肿瘤的免疫逃逸能力，促进免疫系统对肿瘤细胞的杀伤。 在晚期肝癌的治疗中，已有双免联合方案获批，即纳武利尤单抗+伊匹木单抗（O+Y）组合，尽管用于晚期肝癌的二线治疗，但也证实了双免联合方案的安全性和有效性。参考这一联合治疗研究的经验，结合理论基础，研究人员开展了PD-L1单抗度伐利尤单抗联合CTLA-4抗体Tremelimumab（“D+T”）治疗晚期肝癌的相关研究，结果不负众望，更是登上了JCO杂志！ 研究 Study 22研究是一项国际多中心、开放标签、随机对照的Ⅱ期临床试验，旨在评估不同剂量Tremelimumab（T）+度伐利尤单抗（D）、T单药、D单药用于一线/二线治疗晚期不可切除的肝细胞癌(uHCC)患者的安全性和有效性。 332例经索拉非尼治疗进展或不耐受/拒绝索拉非尼治疗的既往未接受过免疫检查点抑制剂治疗的晚期uHCC患者，随机分为4组： T300+D组（n=75例）：T药300 mg + D药1500 mg，1个疗程后序贯D药1500 mg，Q4W（每4周1次）； 单药D组（n=104例）：D药1500 mg单用，Q4W； 单药T组（n=69例）：T药750 mg单用，前7个疗程Q4w，7个疗程后Q12W； T75+D组（n=84例）：T药75 mg + D药1500 mg，连续4个疗程后序贯D药1500 mg，Q4W。 研究结果显示，在所有治疗组患者中均观察到临床获益，其中T300+D组优势最明显，获得了长达18.73个月的中位OS和24%的ORR。T300+D组mDOR尚未达到，其余3组mDOR均超过了11个月。 关于安全性，在四个治疗组中，分别有20.8%~43.5%的患者发生了3~4级治疗相关不良事件（TRAEs）。对于T300 + D方案组，最常见的TRAEs为1级或2级皮肤不良反应。严重TRAEs的发生率在Tremelimumab单药治疗中最高(24.6%)；T300 + D、度伐利尤单抗和T75 + D组的发生率分别为17.6%、10.9%和14.6%。不难看出与T75+D或单一疗法相比，T300+D方案无论是从mOS还是ORR数据，都进一步支持了其在uHCC上的应用。 III期研究结果曝阳 肝癌一线治疗终登“喜马拉雅”之巅！ 在I/II期研究获得积极研究结果的前提下，度伐利尤单抗联合Tremelimumab对比索拉非尼一线治疗uHCC的疗效和安全性的III期HIMALAYA研究正式开展。基于Study 22和HIMALAYA研究的部分数据，2020年1月20日，度伐利尤单抗+Tremelimumab（D+T）已被美国食品药品监督管理局（FDA）授予“孤儿药”资格，用于治疗晚期肝癌。 2021年10月15日，肝癌一线治疗领域备受关注的III期HIMALAYA研究终于公布了高水平阳性结果，与索拉非尼单药治疗相比，度伐利尤单抗+Tremelimumab在一线治疗未接受全身治疗且无法切除的肝细胞癌(HCC)患者时，总生存期(OS)得到了显著统计学意义和临床意义的改善，达到了该研究的主要终点。此外，度伐利尤单抗单药治疗显示出了不劣于索拉非尼的OS获益，且在数值上优于后者，同时度伐利尤单抗单药也比索拉非尼具有更好的耐受性。 值得注意的是，该研究中采用了与众不同的独特的给药方案——STRIDE方案（T300+D），即患者首先接受一次Tremelimumab（300mg）和度伐利尤单抗（1500mg）的联合给药，然后每隔4周仅仅接受度伐利尤单抗（1500mg）单药治疗。这样的给药方案旨在刺激T细胞激活的同时，减少CTLA-4抗体的毒副作用。因此，这一创新的给药方案展示出良好的有效性、安全性和耐受性，且并没有增加肝脏毒性。 HIMALAYA研究是第一项在免疫检查点抑制剂基础上联合单次、高启动剂量CTLA4抗体的III期试验，也是双免疫治疗方案首次作为不可切除、治疗选择有限、长期预后差的肝癌患者的一线治疗方案，并改善了患者的OS。这种方案旨在强化激活患者的免疫系统对抗肝癌细胞，在尽可能减少不良反应的前提下延长患者生存期。 本研究的完整数据将在未来举行的医学会议上分享。尽管未公布完整数据，基于OS之间的显著性差异，度伐利尤单抗+Tremelimumab已被写入最新版BCLC-巴塞罗那肝癌临床诊疗指南，与阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（“T+A”）平起平坐，共同作为晚期肝癌的一线治疗方案。据小编所知，这是首个仅凭阳性结果就被纳入指南的治疗方案，也对“T+A”联合方案的地位构成了不小的威胁。 不止于肝癌， 胆道肿瘤一线治疗也要拿下 10月25日，阿斯利康宣布，TOPAZ-1 III期临床试验取得了阳性结果，与单纯化疗相比，度伐利尤单抗联合标准化疗在晚期胆道癌(BTC)患者的总生存(OS)获益具有显著统计学意义和临床意义。 在预先确定的中期分析中，独立数据监测委员会(Independent Data Monitoring Committee)得出结论，与单纯化疗相比，度伐利尤单抗联合化疗患者的OS得到了改善，该试验达到了主要终点。联合治疗还显示了无进展生存期(PFS)和总体缓解率(关键次要终点)的改善。与单纯化疗相比，度伐利尤单抗联合化疗耐受性良好，安全性与对照组相似，且未增加因不良事件导致的停药率。 晚期胆道癌一线治疗的进展在很大程度上停滞了超过10年，患者迫切需要新的治疗方法。晚期胆道癌目前一线标准治疗仍是吉西他滨联合顺铂。在最新的中国临床肿瘤学会(CSCO)胆道恶性肿瘤诊疗指南里以及最新版的美国国立综合癌症网络(NCCN)指南里吉西他滨联合顺铂仍是1类推荐。这一III期临床研究的阳性结果无疑给胆道肿瘤的治疗注入了一剂强心剂，一线治疗领域终于迎来10多年来的首个优于标准治疗的方案，免疫加入战场，或将改变现有治疗格局！ 在今年4月，《2021 CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南》在指南会上公布了初步修订意见，在“D+T”联合治疗一线治疗凭借阳性结果即入指南的情况下，我们期待度伐利尤单抗+化疗也能凭借该III期临床阳性结果在胆道肿瘤一线治疗领域创造历史，早日纳入指南推荐，为更多患者带来新的治疗选择！ 参考资料： […]

仑伐替尼作为晚期肝癌一线治疗中重要的靶向治疗药物，自2018年在国内上市以来给广大肝癌患者的治疗带来了更多获益。随着联合治疗方案的获批，仑伐替尼也在寻找与免疫检查点抑制剂（ICIs）联合治疗的契机。在Ib期临床研究中就证实了仑伐替尼联合帕博利珠单抗一线治疗晚期肝癌的有效性和安全性。那么，以仑伐替尼为基础的联合治疗在真实世界中的疗效又如何呢？   真实世界研究： 仑伐替尼联合治疗安全有效 这是一项回顾性研究，旨在评估在真实世界中，仑伐替尼+ ICIs治疗接受过索拉非尼或更多系统治疗的晚期HCC患者的安全性和有效性。共对29例患者进行资格评估，所有患者均至少服用一种免疫治疗药物联合仑伐替尼。16例患者接受纳武利尤单抗, 13例患者接受帕博利珠单抗。研究的主要终点是6个月和12个月时的总生存（OS）率，次要终点包括AEs、客观缓解率（ORR）、无进展生存期(PFS)。 中位随访时间为12.0个月(96%CI: 7.5-17.0个月)。在数据截止时，6例(37.5%)患者仍在接受仑伐替尼联合纳武利尤单抗治疗，6例(46.2%)患者仍在接受仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗。在接受至少一剂ICIs的29名参与者中，有7人(25.9%)观察到客观应答。 在7名应答者中，整体应答最好的是1名完全缓解（CR）和6名部分缓解（PR）。此外，12名(44.5%)患者疾病稳定(SD)，疾病控制率(DCR)为70.4%。在数据截止时，7例缓解者中有6例仍在缓解，中位缓解持续时间(DOR)为7个月(95% CI: 1.19-12.81个月)。 在这项研究中，中位至疾病进展时间（TTP）为7个月，6个月和1年总生存（OS）率分别62.6%和53.7%；6个月和1年无进展生存（PFS）率分别为43.5%和31.8%。 在亚组分析中，仑伐替尼+纳武利尤单抗组的ORR更高，CR 1例(7.14%)，PR 5例(35.7%)，SD 4例(28.6%)。仑伐替尼+帕博利珠单抗组仅有1例PR(7.7%)和8例SD(61.5%)；两组的DCR分别为71.4%和69.2%。 仑伐替尼+纳武利尤单抗治疗的6个月和12个月PFS率分别为43.8%和30.0%；仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗的患者为49.2%和49.2%。 仑伐替尼+纳武利尤单抗组6个月和12个月的OS分别为62.5%和52.1%；仑伐替尼+帕博利珠单抗组分别为51.3%和51.3%。 在安全性方面，在24名(82.8%)参与者中至少报告了1例不良事件：12例(41.4%)患者发生1-2级不良事件，6例(20.7%)患者发生3级不良事件，2例(6.9%)患者发生4级不良事件，4例(13.8%)患者发生5级不良事件。 临床研究： 仑伐替尼联合K药/O药各有获益 1、O药联合仑伐替尼一线治疗肝癌ORR为76.7% Study117研究是一项开放的Ⅰb期研究，共入组30例患者，接受仑伐替尼12mg（体重≥60kg）或8mg（体重<60kg）口服，每天1次；联合O药240mg，静脉用药，每2周1次。 研究随机分组为两个部分，Part1入组了6例无其他合适治疗方案的患者，用于剂量限制性毒性评估，耐受性采用剂量限制性毒性（DLT）评估，结果显示6例患者均未观察到剂量限制性毒性。在确立了仑伐替尼联合O药的耐受性后，开始第2部分研究，入组了24例初治的不可切除HCC患者。 数据截止时，研究者评估的整体完全缓释率CR为10%，部分缓释率PR为66.7%，客观缓解率ORR为76.7%，疾病控制率DCR为96.7%；如果只研究第二部分Part2，研究者和独立评估委员会评估的完全缓释率CR分别为12.5%；ORR分别为79.2%，DCR为95.8%。 2、K药联合仑伐替尼一线治疗晚期肝癌：ORR为46% KEYNOTE-524/Study 116是一项Ib期多中心开放标签研究，研究仑伐替尼和帕博利珠单抗在uHCC患者中的应用。该研究包括两个阶段：剂量限制毒性(DLT)阶段和扩展阶段。患者每天接受仑伐替尼12mg(体重≥60 kg)或8mg(体重＜60 kg)，帕博利珠单抗200 mg静脉注射，每3周一次。 研究结果显示，根据mRECIST评估的ORR为46%，CR为11%，DCR为88%，mPFS为9.3个月。尤其值得注意的是，mOS达到了22个月，6个月生存率为81%，1年生存率为67.5%。在安全性方面，67%的患者经历过≥3级治疗相关不良反应。最常见的是高血压(17%)。白细胞减少/中性粒细胞减少是唯一的4级治疗相关AE。 对于晚期患者的治疗决定主要取决于肿瘤的分期和潜在的肝功能障碍。与最佳的支持治疗或安慰剂相比，目前已评估了几款药物单一治疗晚期HCC的疗效和安全性。例如，仑伐替尼延长了OS，在一线治疗中提供了安全性和耐受性，肝储备功能更好。此外，纳武利尤单抗被发现在Child-Pugh B类肝功能障碍患者中是安全的；帕博利珠单抗也已经证明了令人鼓舞的抗肿瘤活性，并且在亚洲亚组作为晚期HCC的二线治疗时具有良好的耐受性。 上述这些研究表明，仑伐替尼与纳武利尤单抗或帕博利珠单抗联合使用，可以在晚期肝癌全身治疗提供一种有效的治疗选择。在安全性方面，仑伐替尼与纳武利尤单抗或帕博利珠单抗联合使用没有产生新的或额外的毒性。免疫治疗和靶向治疗的结合在这一领域吸引了大量的兴趣，增加了新的、有效的治疗选择将很快出现的希望，为HCC患者的管理带来新的策略。 参考来源： Lenvatinib Plus Immune Checkpoint Inhibitors Improve Survival in Advanced Hepatocellular Carcinoma: A Retrospective Study  

最近这一年，肝癌、胆管癌和消化道肿瘤领域又有非常多的好消息，尤其是免疫化疗组合疗法、双免疫治疗和新型靶向药。对于这些变化，让我们一起来看看曾任麻省总医院肝癌研究中心主任、哈佛大学医学院教授，现任职于嘉会国际肿瘤中心的朱秀轩教授是如何看待和评价的。 国际肝胆肿瘤领域新进展，从单独免疫 药物治疗到免疫联合治疗，好消息不断 朱秀轩教授：最近一年左右，在国际肝胆肿瘤领域有很多值得一提的新发现。肝癌方面，从单独使用PD-1/PD-L1这类免疫药物到免疫联合治疗，好消息不断。就在去年，我们又有了一个里程碑式的突破：代号为IMbrave150临床研究证明了，在肝癌一线治疗中，“免疫药物（PD-L1抑制剂阿替丽珠单抗）+抗血管生成抑制剂（贝伐单抗）”和传统药物索拉非尼对比发现，新疗法能够提高患者总生存期、无进展生存期和应答率。（小编注：朱教授是IMbrave150研究的全球牵头研究者之一。） 这个研究对于我们这个领域是一个非常大的推动，因为它首次证明了新的疗法可以全面战胜传统靶向药物，患者的总生存期从10个月左右提升至20个月，直接翻了一倍。中国的患者数据更亮眼，总存活期达到整2年，即24个月。此外，试验还证明，该方案对肝癌患者的生活质量改善也有一定作用。 在肝癌免疫治疗研究中，为什么中国亚组的效果会看起来更好？ 朱秀轩教授：在肝癌临床研究中一直有个困扰我们的问题：不同的病因（比如乙肝病毒、丙肝病毒、过量饮酒导致的肝癌等）是否会对治疗的响应有影响。 一开始我们认为，只要病理上诊断为肝癌且同为晚期且使用同一个药，那么不同患者的治疗效果差异不会很大。但临床应用中，我们发现，同样使用索拉非尼，中国亚组的患者和欧美相比，疗效表现更差。 随后又发现，同样使用索拉非尼，乙肝病毒导致的肝癌患者的疗效不如丙肝导致的肝癌患者。然而到了免疫治疗阶段，情况好像反过来了——乙肝导致的肝癌对免疫检查点的疗效，要好于非病毒导致的肝癌。这一说法有待更多前瞻性的证据来证实。不过根据现有临床情况来看，确实有一部分中国患者更适合免疫治疗。 肝癌的一线治疗不断突破新方案： 免疫组合疗法为患者提供更多选择 朱秀轩教授：现在大概有两个方向。第一，是用PD-1/PD-L1这类免疫药物，和主要是抗血管生成抑制剂类的靶向药进行联合，此类联合方案有多个III期临床试验在进行。 第二，是“免疫+免疫”的组合疗法。近期刚公布了关于两个免疫检查点抑制剂的联合试验结果——试验取得了成功，患者的总生存期显著超过了对照组的索拉非尼。 在晚期肝癌一线治疗上，我认为一年之内还会获批一种甚至多种新方案，相信未来患者会有更多选择、更多治愈可能性。 那么，免疫组合疗法能否替代 索拉非尼成为肝癌晚期一线治疗？ 朱秀轩教授：我个人认为，当患者同时具备以下多个条件（比如患者肝肾功能良好、功能评分良好、无阿替利珠单抗或贝伐单抗的使用禁忌症等）时，那么这些患者大部分都会选择联合用药。 但是如果患者因为一些原因不能接受免疫或者抗血管生成药物的治疗（比如有自身免疫疾病、有内出血的高风险），那么索拉非尼可能是相对更安全的选择。 胆管癌的靶向治疗： 出现不少亮点 朱秀轩教授：胆道肿瘤诊疗领域这一年其实也有不少亮点。首先，对于晚期不可切除的肿瘤，靶向药物变得更重要了。通过基因检测，我们能够进一步对胆道、特别是肝内胆管癌，进行详细的分子亚型的分型。如果发现有意义的驱动基因突变，包括FGFR融合基因突变、IDH基因突变、BRAF基因突变等，可以使用靶向药物来帮助患者获益。 过去这一年中，有针对FGFR融合突变的靶向药获批用于胆管癌的治疗，还第一次出现了针对IDH突变的靶向药获批。比如在代号为ClarIDHy研究中， IDH1突变的胆管癌患者，使用口服的IDH1靶向药ivosidenib后，无论是中位生存期还是无进展生存期，都比对照组显著延长。（小编注：朱教授是ClarIDHy研究的全球牵头研究者。） 除了靶向药，微卫星不稳定（MSI-H）或错配修复蛋白缺失（d-MMR）亚型的胆管癌患者，对PD-1免疫药（帕博利珠单抗，俗称K药）响应大多不错。 这两类药物的出现，都让基因检测变得更有意义，这些都能够帮助患者考虑除了化疗以外，还有什么其他的治疗选择。当然，我们还有不少挑战，毕竟当前具有适用靶向药的特定基因突变的患者比例仍相对偏低。 胆管癌的免疫治疗： 出现重大突破 朱秀轩教授：和肝癌不同，PD-1/PD-L1类免疫药物在胆管癌中的作用，困扰了我们很久。 在肝癌相关研究中，约15% 的患者能从免疫单药中获益；通过联合治疗，临床获益的比例可以提高到 30% 甚至更高。但是在胆管癌中，除了少数MSI-H或d-MMR亚型，很少有患者能够对 PD-1这类药物的单药应答明显。 胆管癌的一线治疗方案，已经很久没有变化了。全球范围内的医生都是经验性地使用化疗药物，但实际上结果并不令人满意，患者的存活期通常只在一年左右。 然而，近期发现的免疫治疗在胆管癌一线治疗上的突破，着实令人振奋！有研究证明，在化疗的基础上，加上一种PD-L1抑制剂（度伐利尤单抗），可以显著提高胆管癌患者的总生存期。具体数据，还有待更多文献报告。但毫无疑问，这是个颠覆性的进步，因为它第一次证明了胆管癌的一线治疗方案能够改善。 PD-1/PD-L1类免疫药物， 相互之间有差别吗？ 朱秀轩教授：每一个PD-1或PD-L1药物，我认为它们都是不一样的，尽管我们没有头对头的研究。 首先，PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂本身从机制上就不同，不能互换，现在胆管癌上成功的是PD-L1抑制剂；其次，即使同为PD-L1也是不一样的，不同药物的疗效和副作用会有一些差异。建议大家根据具体临床数据来选择合适的治疗方案。 国内首款获批的CTLA4抑制剂， 如何给中国患者带来获益点？ 朱秀轩教授：这个免疫药叫伊匹木单抗，俗称Y药，它的靶点是CTLA4。（小编注：朱教授任职的嘉会国际肿瘤中心开了中国大陆第一批CTLA4抑制剂的处方） 早在2011年，Y药已经在美国获批上市。直到今年，该药才在国内上市，中间经历了整整10年。我希望未来这个时间差距能够越来越短。 说回Y药，其靶点CTLA4是人类发现的第一个免疫检查点，比PD-1还早。可以说，Y药是临床上获批的第一个新型免疫药物。 CTLA-4和PD-1是不同的免疫检查点，机制不一样，对于T细胞的调节也是在不同的位置。Y药不仅在一些肿瘤治疗中单药有效，而且是联合治疗中一个非常重要的药物，特别是跟PD-1抑制剂（纳武利尤单抗，俗称O药）的联合，证据十分充足。 Y药目前在中国仅获批了恶性胸膜间皮瘤的适应证，但在美国已经有6个适应证（黑色素瘤、晚期肾细胞瘤、经治MSI-H/d-MMR转移性结直肠癌、肝细胞瘤、转移性非小细胞肺癌、恶性胸膜间皮瘤），而且有很好的三期临床试验结果，提示了“Y+O”两药联合在多种肿瘤中的应用，所以我个人觉得在下一步的治疗空间上还有很大的潜能。包括在肝癌的二线治疗中，它跟PD-1的联合，也是非常好的药物。它的引进应该能给很多晚期肿瘤患者，在治疗上提供另一种选择。 回国愿景：推动国际水平的标准化 治疗，以及更多新疗法的临床研究 朱秀轩教授：我所在的医院在中国是一个比较独特的医疗机构，我们在治疗上力争能够达到符合国际要求的标准化。同时，我们医院有不少跨国合作，能够让有需要的患者得到国际团队的意见、了解到全球范围更多的治疗理念和方案，这也是让我觉得很有意义的事情。还有我们刚才说的各种新药的研究，我也希望患者在这里能接受更多前沿治疗。现在免疫治疗正在如火如荼地发展中，它的手段绝对不会局限于PD-1、PD-L1、CTLA-4抗体这些药。我们现在正在努力开展一些新的临床研究项目，不久的未来能开展CAR-T细胞疗法的临床研究（包括针对实体瘤的）。我相信将来能够有一天，一些新的细胞免疫治疗，会在中国开始进入临床研究，然后再普及到世界各地，造福全球患者。

我国70%的原发性肝细胞癌（HCC）在发现时已属于晚期，多伴有肝内血管侵犯或肝外转移，因此已无法进行手术根治性治疗。在欧美国家，根据全球应用最广泛的巴塞罗那临床肝癌分期系统（BCLC），这类患者属于C期[1]。一线治疗手段为靶向治疗药物仑伐替尼（商品名：乐卫玛）与索拉非尼（商品名：多吉美）以及以A+T为代表的免疫联合抗血管生成治疗方案。 BCLC 肝癌分期及治疗路线图 CNLC肝癌分期及治疗路线图 然而，2019年国家卫生健康委员会医政医管局发布的《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》中， 这类患者被分为CNLC IIIa 和IIIb期，而且治疗手段更多样化，包括经肝动脉化疗栓塞术（TACE）、手术（IIIa期），而在系统治疗中还包括了FOLFOX4 化疗方案[2]。   在2020年中国临床肿瘤学会（CSCO）的肝癌指南中，还将肝动脉灌注FOLFOX化疗（HAIC-FOLFOX）和TACE联合系统治疗分别用于IIIa和IIIb期肝癌患者的一线治疗列为II级专家推荐[3]。 仑伐替尼联合HAIC治疗晚期肝癌ORR逾70% 2019年5月JAMA Oncology发表的由中国肝胆外科专家牵头开展索拉非尼联合HAIC治疗伴门脉侵犯BCLC C期（32.4%同时伴有肝外转移），肝功能Child-Pugh A级， ECOG体力状态评分0~2分的晚期肝细胞癌研究结果显示，中位随访期为10个月，联合治疗组（125例）中位总生存期（OS）显著长于索拉非尼组（122例），分别为13.37个月和7.13个月（HR，0.35；P <0.001）；3个月、6个月和9个月的OS率也高于索拉非尼组，分别为96% vs. 87.7%、82.4% vs. 59.0%、65.6% vs. 24.6%；中位无进展生存（PFS）更优（7.03个月 vs. 2.6个月；P <0.001）；联合治疗组的客观缓解率（ORR）远高于索拉非尼组（RECIST标准：40.8% vs. 2.46%；P<0.001）[4]。 2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会发布了由广东省人民医院陈晓明教授牵头开展的多靶点激酶抑制剂仑伐替尼联合HAIC-mFOLFOX一线治疗晚期肝癌的回顾性研究的结果（摘要#e16603）。结果显示，联合治疗24例伴随肝内血管侵犯 （17例）或同时血管侵犯和肝外转移（7例）的CNLC IIIa和IIIb期 HCC（Child-pugh A，83.3%，Child-pugh B 16.7%）的ORR为58.3%（RECIST标准）和66.7%（mRECIST），疾病控制率（DCR）达到79.1%[5]。 中位随访11.3个月的PFS为8.1个月，6个月，9个月和12个月的OS率分别为91.7%、83.3%和75%[5]。 近日，据陈晓明教授在接受本平台采访时透露，该研究入选病例数已扩展到68例（截至今年9月），ORR（mRECIST标准）仍然接近70%，具体数据结果计划在2022年ASCO大会发布。 HAIC联合仑伐替尼治疗晚期HCC的疗效优于其联合索拉非尼方案在意料之中 在2007年至2017年的十年期间，索拉非尼一直是晚期HCC唯一的标准治疗方案。2017年首次公布的仑伐替尼头对头对比索拉非尼的III期REFLECT临床研究结果显示，仑伐替尼治疗不可切除的中国肝细胞癌的ORR、PFS、治疗失败时间（TTP）以及OS分别是索拉非尼的 2.6倍、2.6倍、3.0倍和1.5倍[6]。 仑伐替尼治疗不可切除的中国HCC的 ORR， PFS， TTP 以及 OS优于索拉非尼[6] 由我国专家牵头开展的多项II期和III期回顾性或前瞻性临床研究结果显示，HAIC治疗中期和晚期HCC的ORR在40%-50%[7-8]。陈晓明教授认为，HAIC具有快速起效，高效缩瘤的特点，其与仑伐替尼的联合治疗进一步提升ORR，有望让更多患者实现转化降期后的肿瘤切除，从而提升中晚期HCC的患者的远期生存。 仑伐替尼联合TACE治疗中晚期肝癌提升ORR，延长OS 经肝动脉化疗栓塞（TACE）介入治疗已成为目前国内原发性肝细胞癌（HCC）非手术治疗的首选方案，也是目前应用最广泛的肝癌治疗方案。在《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》中，TACE治疗覆盖分期广，而且针对IIb和IIIa期HCC， TACE被推荐作为主要治疗手段。另外，TACE也被推荐用于治疗预后差的伴有门静脉癌栓的IIIb期HCC。 但是，TACE治疗中晚期肝癌也存在局限性。“一方面TACE单次栓塞很难达到完全的肿瘤坏死，尤其是治疗直径超过7cm的肿瘤血供丰富的较大肝脏肿瘤，很难通过栓塞完全堵塞肿瘤血管。”据陈晓明教授介绍，“而残癌细胞在缺氧环境中生物学特性可发生改变，从而具有更强的增殖和侵袭能力；另外，TACE会对肝炎、肝硬化等患者的肝功能造成较大的负担。” 近年来一些研究结果也显示，系统药物联合介入用于中晚期肝癌的治疗具有更高的有效率，在降期转化和手术切除方面显示了巨大的临床应用潜力。 《Hepatology International》今年发表了由上海东方肝胆医院开展的全球首个甲磺酸仑伐替尼联合TACE治疗不可切除的肝细胞癌（BCLC B期 49.2%，BCLC C期 […]

在肿瘤治疗发展史上，从化疗、放疗到靶向、免疫治疗；从局部治疗到系统治疗；从单独治疗到联合治疗，治疗方式在不断进步。而随着治疗手段的不断进步，人们已不再满足于药物治疗，开始思考是否可以从基因层面实现抗肿瘤治疗。 众所周知，在基因的表达调控过程中，一系列非编码RNA发挥着重要作用，尤其是小干扰RNA（siRNA）能够在多个水平实现基因的表达沉默。不过，RNA调控基因表达的方式并不仅仅局限于干扰作用，它同样有可能激活目标基因表达。在这种情况下，第一个吃螃蟹的人出现了，一家名为MiNA Therapeutics的生物技术公司迈出了人生的第一步。 MTL-CEBPA是首个从MiNA的RNA激活平台诞生的候选药物，是第一种特异性上调CCAAT/增强子结合蛋白α (C/EBP-α)的治疗方法，CCAAT/增强子结合蛋白α是一种转录因子，在髓系细胞谱系的确定和分化中起主要调控作用，而调节异常的髓样细胞与几种疾病和实体肿瘤有关。在临床前研究中，MTL-CEBPA已被证明通过靶向失调的髓细胞并减少其在肿瘤微环境中的抑制作用来提高癌症治疗的抗肿瘤活性。其作为单独或联合治疗晚期肝癌和晚期实体瘤恶性肿瘤的药物，目前正在临床开发中。 RNA疗法 MTL-CEBPA联合索拉非尼 肝癌领域初显身手 作为第一个进入临床试验的RNA疗法，在2018年ASCO会议上就报道了MTL-CEBPA作为单一药物治疗HCC的良好安全性。停用MTL-CEBPA后，接受索拉非尼治疗的5例患者中有3例完全缓解(CR)，持续时间为7-18个月；其中2例患者在1年内肺转移得到缓解。在2020年ASCO会议上，MiNA Therapeutics再度公布了MTL-CEBPA 联合索拉非尼前瞻性治疗的新数据。 截至2020年2月1日，研究共纳入26例TKI初治/耐药、晚期HCC患者（23例男性/3例女性，中位年龄为65.5岁，ECOG PS 0/1:18/8），其中12例接受了MTL-CEBPA（90-130mg/m2QW或BIW）和索拉非尼400mg BD同步治疗，14例接受MTL-CEBPA和索拉非尼序贯治疗。研究的主要终点是联合治疗的安全性和耐受性，次要终点包括客观反应率和免疫状况分析。 安全性方面，研究显示最常见的3-4级治疗相关不良反应包括谷草转氨酶（AST）升高，谷丙转氨酶（ALT）升高，贫血。 在TKI初治队列14例可评估的患者中，2例达到完全缓解（CR），3例达到部分缓解（PR），7例疾病稳定（SD）；TKI耐药队列中10例可评估疗效的患者中，9例达到SD。流式细胞仪结果显示，未成熟的CD66+ CD10 -中性粒细胞和髓样来源的抑制细胞的频率显著降低；免疫组化（IHC）发现肿瘤组织活检中M2巨噬细胞显著减少。 这项研究证实了MTL-CEBPA 联合索拉非尼在晚期HCC具有良好的耐受性和安全性，TKI初治的病毒性病因HCC患者可在联合治疗下达到客观缓解。 新组合，联合“A+T”方案 一线治疗晚期肝癌完成首例患者给药 基于IMbrave 150研究结果，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（A+T）已被获批用于晚期肝癌一线治疗，并逐渐替代索拉非尼成为标准治疗方案。因此，该RNA疗法也将联合伙伴瞄向“A+T”方案。 2021年12月1日，新加坡国立大学癌症研究所（NCIS）和MiNA Therapeutics联合宣布，MTL-CEBPA，联合标准治疗阿替利珠单抗和贝伐珠单抗，一线治疗晚期肝细胞癌（HCC）患者的I期临床试验已完成首例患者给药。 这是一项MTL-CEBPA的单中心、I期开放标签剂量递增和剂量扩展研究，与 阿替利珠单抗和贝伐珠单抗共同给药，纳入约30 例以前未接受过全身治疗的不可切除或晚期 HCC 患者。剂量递增阶段的主要终点将是确定任何剂量限制性毒性，剂量增加阶段的主要终点将是客观反应率（ORR）。该研究预计在2023年公布初步结果，我们对此也怀抱期待！ 除了肝癌，MTL-CEBPA在其他实体瘤领域也在开展相关临床。一项“MTL-CEBPA联合PD-1抑制剂(Pembrolizumab)治疗晚期实体肿瘤成人患者的开放标签Ia/b期研究”正在进行患者招募。 期待这一RNA疗法能够在实体瘤领域大放异彩，为肿瘤的治疗注入新鲜血液，为更多患者带来新的治疗选择！ 参考来源： 1、Phase Ib dose escalation and cohort expansion study of the novel myeloid differentiating agent MTL-CEBPA in combination with sorafenib in patients […]

免疫检查点抑制剂(ICIs)已越来越多地用于多种类型的癌症治疗，并已证实对肝细胞癌(HCC)有效。IMbrave150试验表明，与索拉非尼相比，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A）在晚期转移性或不可切除的HCC中取得了显著的无进展生存和总生存。根据这项临床研究的结果，晚期HCC的一线全身治疗已转向“T+A”方案。 与传统的抗癌药物不同，ICIs也可以引起非典型的反应模式。ICI治疗后，可观察到假性进展，即靶病灶在首次抗肿瘤治疗后影像学评估时呈明显呈增长趋势(或伴随新发病 灶出现),但在随后的评估对照中靶病灶保持稳定、缩小或消失的现象。今天我们就带大家看一例阿替利珠单抗联合贝伐单抗治疗HCC后出现假性进展的病例。 患者整体情况和抗肿瘤治疗经过 患者男性，74岁，因腹部超音波发现肝脏S8肿瘤而入院，既往有酒精性肝病、2型糖尿病和高血压，Child-Pugh分级为A级。 实验室评估显示肿瘤标志物升高：α-甲胎蛋白（AFP）为22,882 ng/mL；维生素K缺乏或拮抗剂-Ⅱ诱导的蛋白质(PIVKA-Ⅱ)为4793.3 mAU/mL。 腹部动态CT显示一个直径54mm的圆形低密度S8肿瘤，在动脉期增强，在门静脉期和延迟期清除。基于患者的酒精性肝病史而被诊断为HCC。 患者不接受手术，遂给予经导管动脉化疗栓塞(TACE)治疗。第一次TACE后证实右髂转移，采用放射治疗治疗左髂转移，并对原发性肝脏肿瘤行另一次TACE。 因此，在首次治疗后5个月开始接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗。在给予联合治疗两个疗程后，CT扫描显示肺部肿瘤、左髂肿瘤和盆腔淋巴结肿瘤生长。肺部也有新的病变，提示疾病进展(PD)。肿瘤标志物水平也有所升高。 虽然考虑改变治疗方案，但在医生酌情思考后，决定继续进行联合治疗。在给予阿替利珠单抗加贝伐珠单抗三个疗程后，CT扫描显示肺和髂肿瘤均减少。在第四个疗程结束后，CT扫描显示肺部肿瘤消失。在给予联合治疗5个疗程后，CT扫描显示肺肿瘤无复发，髂和盆腔淋巴结转移进一步减少，疗效评估达到部分缓解（PR）。随着肿瘤的减小，肿瘤标志物水平也降低。 该患者正在持续接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗，没有出现任何重大不良事件。 病例讨论 近十年来，索拉非尼一直被认为是肝细胞癌一线标准治疗方案。基于IMbrave150研究数据，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗目前是肝癌的一线标准全身治疗，预计其应用在未来会增加。免疫检查点抑制剂是通过宿主的免疫功能发挥抗肿瘤作用的抗癌药物，在疗效和副作用方面具有独特的优势。当肿瘤出现一定的生长时，常规的抗癌药物被判定无效，但ICIs可能会出现一种叫做假进展的现象。之前的一项系统综述和荟萃分析报告称，在接受ICI治疗的癌症患者的临床试验报告中，假性进展的总发生率为6.0%。这种现象已在各种癌症中得到证实，恶性黑色素瘤发病率为10-15%，肺癌发病率为5 – 7%，头颈部癌症发病率为2-3%。 在本例患者中，使用阿替利珠单抗治疗HCC显示了短暂的肿瘤生长，这被认为是假性进展。假性进展的临床特征已被报道，包括CT所示肿瘤生长，但总体状况和性能状态没有下降，肿瘤标记物等测试值没有恶化，在组织活检中观察到免疫细胞持续浸润。然而，对于这一临床特征还没有达成共识。在本病例中，假性进展发生在相对较早的时候(治疗开始后6周)，当假性进展被证实时，肿瘤标记物增加。因此需要进一步积累的病例来确定使用阿替利珠单抗联合贝伐单抗治疗HCC后假性进展的特征。 在临床实践中，仅在一次诊断成像后，很难区分真进展和假进展，如果做出了错误的判断，可能会停止对ICI的有效治疗，因此，患者的预后可能会恶化。免疫相关反应标准( IrRC)、实体瘤免疫相关反应评价标准(irRECIST)、免疫相关RECIST (iRECIST)都已被提出用于ICIs治疗效果的判断标准。为避免错失可能从ICI中获益较大的患者的治疗机会，有必要利用新的评价标准仔细评估治疗效果。 综上所述，我们给大家介绍了一个用阿替利珠单抗加贝伐单抗治疗的HCC假性进展的病例。预计在未来，ICIs在HCC领域的应用将继续增加，因此有必要提高对假性进展的认识和诊断。 参考来源： A Case of Pseudoprogression in Hepatocellular Carcinoma Treated With Atezolizumab Plus Bevacizumab

免疫治疗药物并不直接杀伤癌细胞，其作用对象是免疫细胞，通过阻断免疫抑制信号，来激发或调动人体自身的免疫系统，动员免疫细胞进行抗癌。在此过程中也有可能调动不针对癌细胞的免疫反应而攻击正常细胞，就会对正常的组织、器官产生影响,引发免疫相关性炎症。免疫相关性肝损伤的发生原理就是如此，由于”敌我不分” ，免疫细胞把部分正常肝细胞也消灭了。 免疫治疗相关肝脏毒性主要表现为谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高，伴或者不伴有胆红素的升高。很多病人并没有特别的临床表现，少数人有低热、疲劳、食欲不振等非特异性的症状,胆红素升高的时候可出现皮肤巩膜的黄染以及浓茶样的尿等。 免疫治疗肝脏毒性可发生于首次使用后的任意时间，一般出现在首次用药后的8~12周。免疫联合用药比单药发生率要高，CTLA-4抑制剂比PD1/PD-L1抑制剂发生率高。PD1/PDL1用药后肝毒性发生率为5%。据报道，在接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗和接受帕博利珠单抗治疗的患者中，分别有高达16%和13%的患者肝酶高度升高。 肝癌免疫治疗相关肝脏毒性的发生情况 重要的是，与其他肿瘤类型(包括黑素瘤和非小细胞肺癌)相比，ICIs临床试验中肝酶的任何分级和高级别的升高在HCC患者中更常见。为了寻找易导致接受ICIs治疗的HCC患者发生肝炎的危险因素，研究人员在一个机构队列中进行了一项临床。此外，研究人员还评估了因irAE而中断治疗对后续结果的临床影响。 研究人员纳入了58例接受抗PD-1/PD-L1抗体试验治疗的晚期/不可切除肝癌患者，这些患者接受抗PD-1/PD-L1单克隆抗体单独治疗，或与抗CTLA-4抗体和/或靶向药物(包括索拉非尼、卡博替尼或一种正在研究中的c-Met抑制剂)同时给予。 研究结果显示，9名患者(15.5%)在治疗开始后中位时间0.9个月后发展为3级免疫相关肝炎。其中4例接受了ICIs(单药或ICI联合)，5例接受了ICIs加靶向药物治疗。总共有3名患者接受了抗PD-1抗体，6名患者接受了抗PD-L1抗体。无一例胆红素升高超过ULN的1.5倍，2例Alk P升高超过ULN的2.5倍，DILI 5点评分最高肝损伤程度为1。其他≥3级的irAEs表现为淀粉酶水平升高和血管炎(各1例)。 在肝炎消退到≤1级(或肝功能测试达到患者基线值)后，9名患者中有6名最终恢复治疗，没有一例肝炎复发。在这6名患者中，重启ICI的中位时间为28天。在那些永久停止治疗的患者中，两名患者的肝酶水平随后出现改善，在肝炎发病后14天和45天达到1级水平。第三位患者的肝酶水平在肝炎发作后5个月一直升高。与其他AE相比，3级免疫相关肝炎是导致停药的最常见AE，其他AE包括甲状腺毒性、皮疹和败血症(各1例)。 高级别肝炎患者基线ALT中值水平明显高于低级别肝炎患者(中值分别为88 IU/L和37 IU/L ;p = 0.037)，且与不同的HCC病因(感染性和非感染性)无显著相关性。临床因素(包括性别、年龄、治疗线数、白蛋白-胆红素分级和局部区域治疗与否)与3级肝炎的发病没有显著相关性。 中位随访12个月后，有39例患者治疗失败。≥3级肝炎与较低级别肝炎在TTF方面的差异无统计学意义(分别为3.25个月vs. 3.91个月;p = 0.81)。因治疗相关不良事件而停止治疗的患者的至治疗失败时间（TTF）显著短于肝功能衰竭或进展性疾病患者(2.3个月vs. 3.4个月;p = 0.034)。 这项回顾性分析结果显示，9名患者中有6人能够在肝炎消退至1级后恢复治疗，并且没有人复发肝炎。但由于考虑的患者数量较少，且考虑的条件不同，这一结果还应谨慎对待。值得注意的是，在肝炎发作期间没有观察到肝功能失代偿的发生，也没有发现高级别肝炎对随后的TTF有任何影响。但是，既往也有研究表明，临床重大不良事件，包括肝炎，甚至可能与ICIs治疗期间的改善结果相关。 然而，由于治疗相关的不良事件(包括肝炎以外的irAEs)而永久中断治疗的患者的TTF明显短于经历肝功能衰竭或进展性疾病的患者。这是由于一些与治疗相关的不良事件的发生时间可能决定了治疗的早期停药，而最近的研究表明，通过PFS和OS衡量的肿瘤预后似乎没有受到不利影响。在发生高级别肝毒性的情况下，进一步的免疫治疗可能会推迟，但不会减少治疗获益的可能性。但目前的指南中，对于3级以上肝损伤的患者，仍建议永久停用免疫治疗药物。 参考来源： Personeni, N.; Pressiani, T.; D’Alessio, A.; Prete, M.G.; Bozzarelli, S.; Terracciano, L.; Dal Buono, A.; Capogreco, A.; Aghemo, A.; Lleo, A.; et al. Hepatotoxicity in Patients with Hepatocellular Carcinoma on Treatment with Immune Checkpoint Inhibitors. […]

长时间关注过我们公号的人可能都知道，近段时间以来，我们的文章中出现了挺多关于“转化治疗”的案例或者治疗方案。但关于转化治疗，可能大家了解的都不太深，那么今天我们就给大家好好说一下转化治疗的发展史，包括它的过去、现在的研究进展以及未来研究要点。 转化治疗的定义 转化疗法的定义是任何旨在将“不可切除”的癌症转化为“可切除”疾病的治疗方法。在转化治疗和新辅助治疗之间有一些重叠和差异需要澄清。 新辅助治疗用于诊断为可切除肿瘤的患者，目的是延长患者的术后生存期或改善患者的手术条件。例如，新辅助治疗在乳腺癌环境下可以为患者提供行保乳手术的机会，对于大肠癌患者可以减少手术切除的范围。相反，转化治疗是指对最初不能切除的癌症患者进行治疗，目的是为手术干预创造机会。因此，适合转化治疗的患者人群是符合姑息治疗条件的一个高度选择性的亚组患者。 “不可切除肝癌”的定义是转化治疗策略的核心。目前，无法切除的HCC患者主要分为三类：与姑息治疗相比，身体和肝功能对手术不耐受的患者、未来肝残量不足的患者以及晚期癌症(BCLC B-C期)患者可能导致切除失败或生存率较低。前两类患者的一般情况不允许安全手术，对于这类患者的定义和合适的治疗方法是比较明确的。对于最后一类患者，晚期HCC可能导致切除失败或比姑息治疗更低的生存率，没有推荐标准的治疗方法，对这类患者的最佳管理也没有达成一致。 接下来我们将集中讨论由于疾病晚期而不适合手术治疗的HCC患者转化治疗的最新进展。 转化疗法的常见治疗方法 对于ECOG评分为0-1且剩余肝体积足够的BCLC期B-C HCC患者，既往研究结果显示，切除后的生存率不及姑息治疗。因此，对于这类患者，不建议将手术作为首选。在2018年之前，唯一被批准用于HCC患者的系统性治疗是化疗和索拉非尼，其客观缓解率为3-10%。因此，历史上最常用的转化治疗方法是局部治疗，如经导管动脉化疗栓塞(TACE)，肝动脉灌注化疗(HAIC)，选择性内部放射治疗(SIRT)和放疗。 在可切除的HCC患者中，TACE作为一种新辅助治疗与显著的生存获益无关，可能会增加手术难度，如肝脏炎症。然而，对于最初无法切除的HCC患者，如多发性肿瘤，或肿瘤靠近大血管，TACE可导致肿瘤缩小，肿瘤数量减少，从而为手术带来机会。根据之前的研究结果，大约6-28%的HCC患者可以通过TACE进行降期(BCLC分期) 近年来，我国研究小组在应用HAIC治疗晚期HCC方面取得了很大进展。一项回顾性研究也显示，晚期HCC患者与HAIC治疗相关的ORR显著高于索拉非尼(mRECIST标准，47.8% vs. 9.1%， P<0.01)。在HAIC治疗组中，26.1%的患者达到了足够的降期，可以通过手术和射频消融进行根治性治疗。 SIRT，也被称为经导管动脉放射栓塞(TARE)，目前优于外部放疗，因为其主要作用机制是内部放疗，这似乎对健康肝组织有更好的耐受性。一项对71例不可切除肝癌患者的研究，在TARE治疗后，26.7%的患者肿瘤收缩50%，其中4例(5.6%)接受根治性切除，2例(2.8%)获得病理完全缓解。此外，研究小组还对49例晚期HCC患者进行了随访，这些患者在接受化疗或TARE治疗后成功下行手术切除。结果显示，这些患者的5年生存率高达57%。 肝癌药物的最新进展对转化治疗的影响 自2018年以来，治疗晚期HCC的药物研发取得了很大进展。特别是，酪氨酸激酶抑制剂(TKI)和免疫检查点抑制剂的联合治疗，如贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗，贝伐珠单抗类似物联合信迪利单抗，阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗在晚期HCC一线治疗中报道了非常有前景的结果。 在单药方案中，仑伐替尼的ORR最高(18.3%；RECIST1.1)。一项回顾性研究分析了107例最初不可切除/TACE患者接受仑伐替尼治疗的数据。其中16例患者行手术随访治疗，9例患者行R0切除。本研究中位随访时间为27.4个月，R0切除患者的中位OS为19个月，远高于接受其他随访治疗的患者(P=0.0007)。 联合用药方案的ORR为19.0~54.2% (RECIST1.1)，高于单药方案。这些高ORR为采用全身治疗的转化治疗提供了机会。35例CNLC IIIa期HCC患者接受PD-1抑制剂联合TKI治疗，转化切除率为42.4%。在一项进一步的研究中，评估了63例最初不可切除的HCC患者，PD-1抑制剂联合TKIs治疗后，转归切除率为15.9%。 肝癌全身治疗的发展也增强了以局部治疗为基础的转化治疗方案。已有多篇报道探讨了TACE/HAIC联合全身治疗在不能切除的HCC患者中的转化率。在一项门静脉侵袭的HCC患者的RCT中，将HAIC联合索拉非尼与索拉非尼单药治疗进行比较，结果显示联合治疗组的总有效率(ORR、无进展生存期、总生存期)明显优于索拉非尼组。联合治疗组12.8%患者治疗后降期，行根治性手术切除，其中3例患者达到病理完全缓解。 转化疗法目前面临的挑战 转化治疗的临床意义在于为更大比例的HCC患者提供根治性治疗的机会，提供更长的无瘤生存期和总生存期。大多数已发表的关于转化治疗策略的研究使用手术切除率和术后复发率等短期终点，只有少数研究使用长期生存作为主要终点。一些回顾性研究表明，转化切除术后的生存率比姑息性治疗(如TACE)具有更大的长期效益。值得注意的是，回顾性研究可能存在选择偏倚，这些不同研究中不可切除HCC的定义和手术切除标准并不统一，这限制了生存数据的可比性。因此，手术切除是否能使患者在转化治疗成功后获得长期生存，还需要对照研究的进一步证据。 此外，目前潜在可切除肝癌的定义仍然比较宽泛。它主要基于三个因素；肿瘤血栓、肝内病灶及肝外扩散，主要覆盖CNLC II-IIIa期患者及部分II-Ib期患者。由于HCC转化治疗的研究尚处于起步阶段，不同的研究包括不同的患者群体，使用不同的转化方法。总的来说，报告的转化率是8.4-56%。 因此，潜在可切除患者群体的定义仍需进一步细化，进一步区分易转化或难转化的患者亚组，并推荐个性化治疗方案。例如，虽然单药治疗的转化率不如联合治疗，但单药治疗的副作用相对较轻。因此，仑伐替尼等靶向单药治疗可能最适合乙肝病毒控制不佳、不适合免疫治疗的患者。靶向治疗和局部治疗的结合可能更适合需要肝移植的患者。在目前不同方案的疗效尚不明确的情况下，总的原则应该是选择ORR最高的治疗方案，以确保肿瘤有较高的降期概率，并提供最佳的转化机会。 最后，尽管HCC的转化治疗最近取得了进展，但由于使用联合治疗和转化治疗与手术之间的间隔相对较短，所有的治疗策略都可能增加不良事件和围手术期并发症的风险。也有报道称，术前TACE可增加术中失血量，引起肝脏炎症，增加术中并发症的风险。然而，在最后一轮TACE与手术之间有足够的间隔时，TACE对手术结果的影响最小。建议间隔至少4周，可大大降低TACE对手术结果、围手术期并发症发生率和死亡率的影响。 对未来转化研究设计的建议 大多数转化治疗的数据来自回顾性研究。如上所述，仍有许多挑战和问题需要解决，如手术时间窗的选择，实现病理完全缓解的患者转化治疗后手术的必要性，转化治疗失败的标准，如何选择二线方案。这些课题都需要进一步研究。此外，目前HCC转化相关研究中报告的转化率在不同研究中差异很大。造成这种异质性的一个关键原因是在不同的研究中对患者群体的选择和手术标准的定义不同。因此，为了使研究结果更加准确和可重复，需要仔细考虑转化治疗研究的未来设计，纳入标准和研究终点等因素需要进一步细化。 总的来说，晚期HCC的系统和局部治疗的进展促进了转化治疗在某些不可切除的HCC患者中的应用，并报道了有希望的初步结果。根据这些初步数据，BCLC B-C期HCC(相当于CNLC IIb-IIIa期)患者可以采用多种不同的治疗策略进行转化治疗。局部治疗联合全身治疗转化成功率高，适用于BCLC期B期HCC合并大肿瘤及有门静脉侵犯的患者。 由于局部治疗结合全身治疗也是一种标准的姑息性治疗选择，转化不成功的患者可以选择标准的二线治疗方案，在生存获益方面没有损失。对于实现成功转化的患者，是否需要手术切除或提供额外的生存益处仍有待证实。特别是，需要来自前瞻性试验的高质量证据来确定接受手术的患者是否比不接受手术的患者有更长的生存期。