免疫检查点抑制剂和血管内皮生长因子的系统联合治疗为改善不可切除或转移性肝细胞癌患者的预后提供了基础。然而，对于可切除疾病的患者，单纯手术或原位肝移植仍然是标准的治疗方法。在移植肿瘤领域，新辅助全身治疗目前被认为是改善HCC患者预后的一种潜在策略。在这里，我们报道了一名被诊断为低分化HCC的患者在接受阿特唑单抗和贝伐单抗新辅助治疗后，以安全的方式取得了良好的疗效和显著的降期。  患者整体情况及入院经过 一名66岁男性因腹痛和腹胀就诊，发现肝脏肿块，确定为肝细胞癌。患者既往史包括良性前列腺增生(BPH)、用干扰素治疗的丙型肝炎、Child Pugh A级肝硬化。 对系统进行复查，除出现腹痛外，均为阴性。体格检查显示肠音正常，腹部柔软无压痛，有一定的膨胀，没有肝脾肿大。本院肺部检查不明显，生命体征正常，ECOG评分为1。 肝脏超音波及CT扫描显示右肝部有一个直径5公分的肿块。门脉高压伴中度脾肿大及小至中度腹水。在影像学上也可见胆总管支架（何时放置未知），胆囊壁无特异性增厚。 肝功能检查结果：丙氨酸转氨酶11(正常5 ~ 35)U/L，天冬氨酸转氨酶17(正常5 ~ 30)U/L，碱性磷酸酶173(正常25 ~ 100)U/L。肿瘤标志物α-甲胎蛋白（AFP）在出现时约为43.9ug/L，而CA19-9在初始时为62u/mL。 患者入院接受肿瘤评估，初诊为低分化、多发、3级HCC。肝脏成像报告和数据系统(LI-RADS)评分为5分(动脉增强、冲洗和尺寸大于20mm)。同时也发现轻微的肝内胆道扩张。肿瘤局限于肝脏，边缘清晰，无血管侵犯，影像学标准区域淋巴结正常，无远处转移迹象. 抗肿瘤治疗经过 患者接受了静脉注射共6个周期的阿替利珠单抗1200mg，每3周一次；加上每3周一次给予的贝伐珠单抗15 mg/kg(共5个周期)。治疗8周后MRI随访显示7节段肿瘤缩小，治疗间隔明显。 6个月的影像学随访显示，治疗后肝右叶萎缩，稳定无强化的第7节段肿块(LR-TR不能存活)；肝脏第2段有一个8mm的新病变。PET/CT扫描显示右肝无代谢摄取，胆总管疑有炎症摄取。骨扫描未发现骨转移。 患者接受全肝切除/外植体+胆囊切除，肝活检显示典型的3级低分化肝细胞癌：肿瘤大小为3.3 cm，位于右叶第7段，左叶第2段。肿瘤局限于肝脏，边缘呈阴性。肝门可见前腔长轴径(LAD)，最大结节2.7 cm。KRAS、NRAS、BRAF和HER2的分子检测均为阴性，微卫星不稳定性(MSI)稳定。 病例分析 此次我们报告了使用新辅助联合全身治疗阿替利珠单抗(免疫治疗)和贝伐珠单抗(靶向治疗)成功实现肿瘤降期。阿替利珠单抗是一种特异性结合PD-L1的单克隆抗体，抑制PD-1和B7.1(即CD80受体)之间的相互作用。PD-L1是一种在癌细胞上发现的免疫检查点蛋白，通过结合PD-1和B7.1下调抗肿瘤T细胞特性。随着PD-1和B7.1相互作用的抑制，T细胞能够正常发挥抗肿瘤细胞的功能。贝伐珠单抗选择性结合循环VEGF(血管内皮生长因子)，并抑制VEGF与其细胞表面受体的结合。这种抑制作用直接减少了肿瘤血管的微血管生长，从而使肿瘤组织供血不足。VEGF抑制的附加效应是血管通透性的增加，改善了化疗药物对肿瘤细胞的传递，进一步加速了细胞凋亡。 本报告中的患者在原位肝移植前接受了阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗未分化肝癌(III级)。经新辅助治疗后，影像学表现出明显的反应，包括肝肿物缩小，没有观察到以前注意到的导管周围肿瘤扩散。他的肝酶也随着治疗反应而降低。在最后一次免疫治疗8周后进行原位肝移植治疗。之后，患者开始服用他克莫司1 mg胶囊，2次/ d，霉酚酸酯500 mg片，2次/ d进行免疫抑制。本例患者没有出现术后并发症或移植排斥反应。在移植后大约1年的随访中，患者继续健康良好，移植稳定，没有癌症复发的迹象。 目前，正在进行一项临床试验，以说明在肝移植前使用免疫检查点抑制剂的可行性(NCT05185505)。鉴于这一领域的结论性结果的数据缺乏，相信这一病例报告为前瞻性试验提供了基础，以进一步研究靶向血管生成和PD-L1信号在可切除肝癌患者中的临床效益。

相对于肝癌肺转移，肝癌转移到骨骼的情况比较少见，而肝癌转移到脑部的情况更少见，这两种肝癌转移预后差，治疗棘手，因此更应该引起重视，只有弄明白转移后的症状，才能做到早发现。 1、肝癌骨骼转移 肝癌可能转移到全身各处的骨骼，不过常见的转移部位是椎体、髋骨、髂骨、肋骨、股骨等。 骨转移的主要表现是疼痛和相应骨骼的功能障碍。例如，椎体转移的患者可以感到腰背部的疼痛，如果检查椎体，相应的椎体有明显的压痛，如果继续发展，转移灶进一步压迫或侵犯脊髓，可引起截瘫。 2、肝癌脑部转移 肝癌脑转移比较少见，一旦转移则预后很差，治疗也比较棘手。脑转移的主要表现是头痛、恶心和呕吐，部分患者可出现脑实质受损而引起的相应的躯体的功能异常。例如脑转移压迫视神经可引起复视，甚至失明；肝癌若是侵犯小脑则会引起眩晕；脑癌压迫基底节会引起肢体的运动障碍，如偏瘫等。 肝癌和其他恶性肿瘤一样会发生转移，转移主要通过血行转移、淋巴道转移和种植性转移3种途径。 1、血行转移 血行转移是肝癌最为常见的转移方式，首先是肝内的转移，如形成门静脉癌栓，门静脉癌栓表现为肝癌同侧的门静脉分支内有实质性的癌栓，有的癌栓可以沿门静脉生长到门静脉的主干。肝内转移可以表现为在肝癌结节的周围有多发的小的转移灶，把这些转移灶称之为卫星灶或子造。 肝癌也可以经过血液途径转移到远处的器官，形成转移灶。最常转移的器官是肺，表现为肺部的周边有圆形的结节，多数为多发，在X线胸片上看似棉花球一样，肝癌还可以转移到骨、肾上腺、脑等处。 2、淋巴转移 肝癌也可以经淋巴道转移，最常见的部位是肝门淋巴结核腹主动脉旁淋巴结，其他部位还有锁骨上淋巴结和颈部淋巴结。 3、种植性转移 如果肝癌发生破裂，癌细胞会脱落并种植在肠系膜上，最多见的部位是盆腔，也可以种植到大网膜、膈肌等。 以上为肝癌的3种转移途径及各自对应的转移部位，应该引起重视，做好肝癌的控制与治疗。 肝癌术后防转移的有效治疗方法 肝癌是死亡率仅次于胃癌、食道癌的第三大常见恶性肿瘤，初期症状并不明显，晚期主要表现为肝痛、乏力、消瘦、黄疸、腹水等症状。临床上一般采取西医的手术、放化疗与中药结合疗法，但晚期患者因癌细胞扩散而治愈率较低，因此要做到肝癌的早期发现、早期诊断、早期治疗。 肝癌复发转移是影响病人疗效和获得长期生存的关键之一，是当前肝癌研究的热点。肝癌切除术后亚临床复发转移的发现途径及治疗原则与亚临床肝癌基本相似。术后定期、长期随访极为重要。通常术后2年内每隔2～3个月复查一次，以后每隔3～6个月复查一次，复查主要包括AFP，B超，X线胸片，必要时做CT，MRI等。再手术是主要治疗方法。 　肝癌的化疗是最基础的也是最重要的肿瘤治疗手段，通过规范、有效地化疗，可以不同程度地杀灭肿瘤细胞，最大程度的减少肿瘤负荷。但化疗同时随着剂量的不断加大其毒副作用也随之增加。辅以细胞免疫治疗，一方面可以杀灭体内残留的癌细胞，防止肿瘤复发，同时可以提高机体免疫力，增加对化疗及放疗的依从性，延长患者的无病生存期。 从这个意义上讲，肿瘤的手术、化疗、放疗和免疫治疗都是肿瘤综合治疗整体的一部分，互为补充，相得益彰。 5年以上肝炎应定期查肝癌 近年来，我国肝癌患者年龄不断前移，高发年龄段从45~55岁提前到35~55岁，究其原因肝炎病毒感染持续高发是损害肝脏的第一杀手，其次，现代社会工作紧张、精神压力大、长期过量饮酒、生活不规律等也是导致肝脏负担加重，继而诱发肝癌的重要因素。肝病专家曾说过：”肝脏是人体最敏感和脆弱的器官，需要好好养护才能健康运作。因此，提高公众对肝癌的规范认知、推广规范生活理念对改变我国肝癌现状至关重要。” 专家呼吁：”但凡40岁以上，有肝癌家族病史者、5年以上肝炎病史或乙肝表面抗原阳性者、5~8年以上酗酒史以及确诊肝硬化患者，应当每半年进行一次肝脏检测，以便及早发现疾病。”目前，B超检查和血清甲胎蛋白AFP检测都可以有效排查早期肝癌，且两者都已纳入医保。

标准疗法发展 一线治疗： 二线治疗： 2022版更新部分为红色 2020年前，晚期肝癌一线治疗一直由索拉非尼，仑伐替尼和奥沙利铂等化疗统治。   2021年6月，国内泽璟生物的多纳非尼获批上市，凭借ZGDH3研究的积极结果成为了广大患者的一线治疗新选择。在多纳非尼和索拉非尼头对头的ZGDH3研究中，多纳非尼的中位总生存期显著优于索拉非尼(12.1个月 vs 10.3个月)，在客观缓解率和疾病控制率上有改善趋势，此外，在安全性方面3级以上不良反应发生率明显低于索拉非尼(57.4% vs 67.5%)。   2020年，晚期肝癌一线、二线治疗迎来大变革，多款新疗法入选，包括阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗，免疫检查位点单抗单药及联合治疗方案等，肝癌的免疫治疗横跨二线到一线，并开始进入辅助治疗和新辅助治疗阶段，重塑了竞争格局。   在IMbrave150研究中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组较索拉非尼组显著延长mOS（19.2vs 13.4个月）和mPFS（6.9个月 vs. 4.3个月），且中国亚组的数据比整体人群更出色。   此外，以卡瑞利珠单抗、纳武利尤单抗和帕博利珠单抗为代表的免疫检查位点单抗也以或单药，或联合TKI，或联合化疗的方式进入2020年版指南的晚期一线和二线治疗。   2022版原发性肝癌诊疗指南在2020版基础上，多个国产创新药治疗方案相继进入指南，免疫检查位点单抗联合治疗方案成为晚期肝癌一线治疗的重要选择。 其中信达生物的 “双达组合”进入2022版临床指南一线治疗，ORIENT32研究显示，“双达组合”相比索拉非尼显著改善mOS（19.2个月 vs 13.4个月，HR=0.66）和mPFS（6.9个月 vs 4.3个月，HR=0.65）, 客观缓解率ORR显著提升（30% vs 11%）。 安全性方面，整体来看，双达组合组的不良反应发生率与索拉非尼组相似。   度伐利尤单抗联合替西木单抗（“I+T”方案, PDL1+CTLA4双免疫疗法）进入2022年肝癌一线治疗的首选推荐方案，该入选主要基于HIMALAYA临床中“I+T”方案相比索拉非尼在患者总生存期改善方面显示出统计学意义和临床意义（16.4个月 vs 13.8个月），并显著提高ORR（20.1% vs 5.1%）。   HIMALAYA临床数据 不良事件分析 恒瑞“双艾组合”由2020年指南中一线治疗备选方案升级为首选治疗方案之一，基于RESCUE临床中的研究结果，“双艾组合”在肝癌治疗的一线和二线中均显示出良好的抗肿瘤活性和可控的安全性, 2021年ASCO公布的数据显示双艾组合在一线肝癌患者中中位OS长达20.1个月，二线肝癌中中位OS长达21.8个月，该数据还在持续更新中。 值得注意的是，虽然双艾组合的一线治疗还未正式上市获批，但已经获得了一线的一级推荐。 双艾一线和二线ORR 不良事件分析 相比肝癌一线治疗多个组合入选，肝癌二线治疗变化不大，替雷利珠单抗在2021年获批肝癌二线治疗后成功进入2022版指南的二线首选方案，而相对应的是纳武利尤单抗则从首选方案中被移出。   2022版原发性肝癌诊疗指南在2020版的基础上虽然增加多种治疗方案，但是二线及末线治疗以及“肝功能 Child-Pugh B 级(>7 分) 和 […]

在恶性肿瘤中，有一种癌症的发病率不低、死亡率很高，却一直没有受到足够的重视，这种癌症就是肝癌。 在我国，肝癌发病率排名第五，但死亡率则高居恶性肿瘤的第二位。从世界角度看，肝癌是第三大癌症死亡原因，而且近年来肝癌负担持续增加，2010年至2019年，肝癌发病率增加了27%，死亡人数增加了25%。 为什么肝癌死亡率这么高？ 很多患者发现肝癌时已经到了晚期，使得治疗效果差、预后不佳。这是因为肝癌早期出现的症状非常轻，甚至没有明显症状，加之肝脏内没有感觉神经，早期肝癌患者没有明显不适，所以早期肝硬化和肝癌很难被察觉。到了晚期，由于肝脏对包膜的牵拉作用，让患者感受到右腹部不适等症状，就诊后才查出了肝癌。 另外，肝脏有着最为丰富的血液供应，血液循环非常快。当癌细胞脱落进入血液循环后，容易被带到全身各处，增加转移的几率，出现远处转移的肝癌进一步增加治疗的难度。 近年来肝癌病因在“悄悄”改变 肝癌的主要病因是乙型肝炎病毒（HBV）感染、丙肝病毒（HCV）感染、酒精性和非酒精性脂肪性肝炎（NASH），其次肝癌的危险因素还包括黄曲霉毒素的摄入以及长期摄入腌制、煎炸、熏烤的食物。 从数据上看，2019年乙肝病毒感染仍然是肝癌死亡人数占比最多的原因（40%），其次是丙肝病毒感染（29%）、酒精（19%）、非酒精性脂肪肝（7%）和其他原因（5%）。但是值得注意的一点是，肝癌病因流行病学正在发生变化。 非酒精性脂肪型肝炎和酒精性肝炎导致的死亡率增加，而乙肝和丙肝病毒感染导致的死亡率下降。 从2010年至2019年期间，非酒精性脂肪型肝炎是全球增长最快的额肝癌发病病因（增长39%），而丙肝病毒感染增长最低。 这种病因流行病学的改变，与乙肝疫苗接种覆盖率的提高、抗病毒治疗的广泛应用、安全有效的抗丙肝病毒口服药的推广有很大关系。同时，也揭示了一些需要警惕的危险信号： 在全球范围内，非酒精性脂肪肝是肝癌死亡人数增长最快的原因，尤其是在美洲，原因主要与肥胖率迅速上升相关； 不断增长的经济推动全球人均酒精消费量的增长，或导致与酒精相关的肝癌负担的增加。 世卫组织各区域2019年全球肝癌死亡的比例 尽管2019年全球肝癌死亡人数主要集中在西太平洋地区（包括中国、日本、韩国在内的东亚和南亚等国家），但是2010-2019年期间，这个地区的肝癌年龄标准化死亡率保持稳定。相比之下，美洲的肝癌年龄标准化死亡率大幅上升，这与上述肥胖率增加和酒精消费量增加有密切关系。 警惕肥胖导致的非酒精性脂肪肝 虽然与肥胖相关的非酒精性脂肪肝导致的肝癌死亡人数猛增主要发生在美洲地区，但是根据数据预测，这种趋势将在未来十年内的美洲、欧洲和亚洲进一步增加。 根据《中国居民营养与慢性病状况报告（2020年）》的数据，目前中国成年人中有超过一半的人超重或肥胖，成年居民超重率为34.3%、肥胖率为16.4%。从绝对人口来计算，我国超重和肥胖人数在全球排名第一。过去30年间，超重和肥胖率在各个年龄段都不断上升，尤其是儿童和青少年男性。 持续增长的肥胖率值得居民个人和社会相关机构的警惕。造成这一现象的原因是多种多样的，包括饮食习惯和体育活动改变、社会心理压力以及睡眠不足等，因此，我们应从这些方面做出改变来对抗潜在的超重和肥胖风险。 写在最后 长期以来，肝癌的治疗效果并不是很理想，尤其是中晚期肝癌，治愈率更低。中国已经在控制乙型、丙型肝炎病毒，及肝癌筛查工作方面有了很大的改进，以期实现世卫组织确定的消灭目标。同时，逐渐增加的肝癌风险也应是我们关注的重点，才能有效地降低这种疾病的死亡率。 参考文献 Daniel Q. Huang, Amit G. Singal, Yuko Kono, Darren J.H. Tan, Hashem B. El-Serag, Rohit Loomba. Changing global epidemiology of liver cancer from 2010 to 2019: NASH is the fastest growing cause of […]

通过抗血管生成疗法进行血管正常化可能改变肿瘤微环境并导致免疫细胞的增强迁移，提示抗血管生成疗法和免疫疗法的协同作用。联合抗血管生成剂和ICI的临床益处已经报道了各种实体瘤，包括HCC。信迪利单抗是一种选择性IgG4抗PD-1单克隆抗体，具有高亲和力，与PD-1受体结合并阻断其与PD-L1和PD-L2的相互作用。安罗替尼是一种靶向VEGFR，FGFR，PDGFR和c-Kit的抗血管生成TKI，已在包括肝癌在内的几种肿瘤类型中显示出广泛的抗肿瘤活性。 在一项开标、单臂II期研究中，评估了信迪利单抗联合安罗替尼在不可切除或转移性HCC的一线治疗中的安全性和有效性，并初步探索联合治疗的潜在生物标志物。研究共招募了20名患者。25%（5/20）的患者为BCLC B期，75%（15/20）的患者为BCLC C期。所有患者均有乙型肝炎病毒感染。19名（95.0%）患者的肝功能为Child-Pugh A级。4例（20.0%）患者有大血管浸润，14例（70.0%）患者有肝外扩散，最常见的肝外部位是骨骼和淋巴结。 所有患者接受信迪利单抗200mg Q3W，安罗替尼12mg QD，用2周停1周。研究主要终点包括安全性和客观缓解率（ORR），次要终点包括疾病控制率（DCR）、反应持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。 研究结果显示，在研究的剂量限值毒性（DLT）阶段入组的6名患者中未报告DLT。所有患者均发生任何等级的治疗相关性不良反应（TRAEs）。8例（40.0%）患者报告了3级TRAEs，其中最常见的是血小板计数降低（10.0%）和γ-谷氨酰转移酶增加（10.0%）。没有报告4/5级TRAE。 关于主要终点，根据RECIST v1.1标准，1名患者达到CR，9名患者（包括3例未确诊病例）达到PR，ORR为35.0%（95%CI 15.4%~59.2%）。而根据mRECIST标准，2例患者达到CR，12例患者（包括3例未确诊病例）达到PR，ORR为55.0%（95%CI 31.5%~76.9%）。两种标准评估的DCR均为95.0%（95%CI 73.1%~99.9%）。 根据RECIST v1.1标准，中位至治疗反应时间为1.6个月（95%CI 1.4~4.4个月），中位DoR为10.3个月（95%CI 1.7~NR）。根据mRECIST，中位至治疗反应时间为1.6个月（95%CI 1.4~2.7个月），中位DoR为13.1个月（95%CI 1.7~NR）。 患者中位随访时间为14.7个月（95%CI，6.6~21.9个月）。中位PFS为12.2个月（95%CI，3.8~NR），12个月PFS率为50.2%（95%CI，31.4%~80.1%）。中位OS未达到（95%CI，16.3个月~NR），18个月OS率为77.9%（95%CI，54.6%~100.0%）。 出现免疫相关不良反应（irAE）的患者的中位PFS明显长于未出现irAE的患者（NR vs 6.8个月，P=0.02）。此外，3级TRAEs患者的中位PFS也明显长于非3级TRAEs的患者（NR vs 8.7个月，P=0.03）。 总的来说，随着时间的推移，AFP水平下降较大的患者比AFP水平下降较小、没有变化或增加的患者的治疗持续时间更长。此外，有AFP反应的患者比无AFP反应的患者表现出更大的PFS获益(16.3 vs. 3.6个月)。 总的来说，随着时间的推移，AFP水平下降较大的患者比AFP水平下降较小、没有变化或增加的患者的治疗持续时间更长。此外，有AFP反应的患者比无AFP反应的患者表现出更大的PFS获益(16.3 vs. 3.6个月)。   此外，与基线LDH相比，治疗8周内10例患者血浆LDH水平升高，10例患者血浆LDH水平下降。与LDH水平升高的患者相比，LDH水平降低的患者的中位PFS明显更长(NR vs. 5.2个月，P = 0.020)。 总的来说，这项单臂II期临床试验是首次研究信迪利单抗与安罗替尼联合一线治疗中国中晚期肝癌合并HBV患者的疗效和安全性。结果显示，联合治疗的ORR为55.0%，DCR为95.0%。40%的患者发生3级TRAE，且可控；无4/5级TRAE报告。这些研究结果表明，信迪利单抗和抗血管生成药安罗替尼联合使用是安全的，并为未接受过系统性治疗的不可切除或转移性HCC患者提供了有前景的临床益处。 参考来源： Safety and Efficacy of Sintilimab and Anlotinib as First Line Treatment for Advanced Hepatocellular Carcinoma […]

CheckMate-459提供了迄今为止索拉非尼与纳武利尤单抗最高质量的比较数据，但仅包括Child-Pugh A肝硬化患者。纳武利尤单抗在OS上有改善趋势，但这一趋势并不具有统计学意义（HR 0.85;p = 0.075）。也是因为这一研究结果，FDA撤回了对它的加速批准，纳武利尤单抗单药治疗撤回了肝癌二线适应症。此次，研究人员进行了一项临床，旨在比较在真实世界中用索拉非尼或纳武利尤单抗治疗Child-Pugh B肝硬化HCC患者的疗效和安全性。 分析纳入了431例索拉非尼治疗患者和79例纳武利尤单抗治疗患者。与索拉非尼队列相比，纳武利尤单抗队列中 Child-Pugh B9肝硬化、肝性脑病、ECOG评分≥2、大血管浸润、肝外扩散、既往5年心肌梗死、既往5年静脉血栓栓塞、既往5年静脉曲张出血以及中位AFP水平较高的患者比例较高。在索拉非尼队列中，95名患者（22%）接受了随后的全身治疗（5%接受了酪氨酸激酶抑制剂;20%接受了免疫治疗），而在纳武单抗队列中，有9名患者（11%）接受了随后的全身治疗（10%接受了酪氨酸激酶抑制剂;1%接受了免疫治疗）。 单因素分析中，整个队列的中位OS为4.1个月（95%CI 3.6-4.8）。索拉非尼队列的中位OS为4.0个月，纳武利尤单抗队列为5.0个月（HR 0.86，95%CI 0.66-1.13;p = 0.3）。索拉非尼队列中的一年OS率为18%（95%CI 15-22），纳武利尤单抗队列中为23%（95%CI 14-34）。探索性、未调整的亚组分析表明，在体力状态较差的患者中，纳武利尤单抗治疗的获益可能增加。在多因素分析中，与索拉非尼治疗相比，纳武利尤单抗治疗与死亡风险降低31%相关(HR 0.69, 95% CI 0.52-0.91;P = 0.008)。 安全性方面，在未经调整的分析中，将接受纳武利尤单抗的患者与接受索拉非尼的患者进行比较时，因肝失代偿而住院（22% vs 16%;p = 0.25）、因消化道出血住院（9% vs  8%，p = 0.83），或因CVA或心肌梗死住院（0%vs 4%;p = 1.0） 的患者比例没有统计学上显着差异（表 3）。然而，与接受索拉非尼治疗的患者相比，接受纳武单抗的患者在第一次全身治疗期间更有可能因静脉血栓栓塞住院治疗（16% vs 9%;p = 0.04）。 在这项回顾性队列中，针对Child-Pugh B肝硬化HCC患者，与索拉非尼治疗相比，纳武单抗治疗与索拉非尼治疗相比降低了31%。索拉非尼队列中有36%的患者因毒性而停止治疗，而纳武单抗患者的这一比例为12%（p = 0.001）。 除了上述研究，此前，也有一项回顾性研究分析了一个大型的晚期HCC患者队列，其中包括大量的Child-Pugh B级患者，报道了纳武利尤单抗的临床结果和安全性的真实世界数据。71例Child Pugh B级患者中，41例Child Pugh评分为7分，其余30例Child Pugh评分为8或9分。在单因素分析中，Child Pugh评分为7的患者与Child Pugh评分为8或9的患者相比，OS略微延长(15.3周vs 7.4周；p = […]

肝细胞癌（HCC）是我国最常见的恶性肿瘤之一。多数患者初诊时已为中晚期，系统治疗为其主要治疗方法。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）在中晚期HCC系统治疗中取得突破性进展，打破了分子靶向药物的单一治疗格局。为了更好指导临床合理、有效、安全地应用免疫治疗药物，中国医师协会肝癌专委会组织相关领域专家，形成《肝细胞癌免疫治疗中国专家共识（2021版）》，供国内同行参考。 一、临床治疗推荐 推荐意见1：HCC的一线免疫治疗首选方案为阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（Ⅰb，A）、信迪利单抗+IBI305（Ⅰb，A），可考虑卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（Ⅱb，B）、帕博利珠单抗联合仑伐替尼（Ⅱb，B）。如抗血管生成靶向治疗存在禁忌，建议使用纳武利尤单抗（Ⅰb，B）（表1）。   表1  HCC一线免疫治疗方案 推荐意见2：HCC的二线免疫治疗方案为卡瑞利珠单抗（Ⅱb，A）、替雷利珠单抗（Ⅱb，A）、纳武利尤单抗（Ⅱb，A）、帕博丽珠单抗（Ⅱb，A）、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（Ⅱb，B）、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（Ⅱb，B）（表2）。   表2  HCC二线免疫治疗方案 推荐意见3：对于不适合手术切除的CNLC-Ⅱb、Ⅲa和局限性转移的Ⅲb期HCC，通过免疫转化治疗后行根治性手术，可以使患者生存获益。关于手术时机和术后辅助治疗建议多学科诊疗团队共同决策（Ⅰb，A）。 推荐意见4：ICI作为HCC术后高危复发患者的辅助治疗尚无成熟的Ⅲ期临床研究数据，基于目前尚无有效的术后辅助治疗方案，建议患者参加ICI辅助治疗临床研究（Ⅲ，I）。 二、免疫治疗生物标记物 推荐意见5：目前尚未发现明确的HCC免疫治疗疗效预测生物标志物，可结合临床实际情况对患者进行组织学或血清学等检测，探索免疫治疗有效的分子标志物（Ⅲ，C）。 三、免疫治疗的疗效评估 推荐意见6：采用动态增强MRI或CT为影像检查进行疗效评估，免疫治疗疗效评估可采用RECISITv1.1标准或者mRECIST标准，如联合抗血管生成治疗优选mRECIST标准（Ⅰb，A）。ICI治疗前6个月内每6周左右复查影像学，后续可结合肿瘤标志物每9~12周复查。   四、免疫治疗的不良反应 推荐意见7：ICI治疗前需完善病史、体格检查、实验室和影像学等检查，对肿瘤病情和基本器官功能进行评估（Ⅰb，A）。 推荐意见8：ICI治疗中需评估临床症状体征，定期和不定期复查实验室指标和脏器功能评估，复查影像学检查，治疗后进行随访，警惕免疫相关不良反应（irAEs），包括治疗结束后延迟出现的毒性（Ⅰb，A）。 推荐意见9：对于乙型肝炎病毒（HBV）相关性HCC，只要HBV-DNA可检测到，均应抗病毒治疗；对于HBsAg阳性的HCC，即使HBV-DNA阴性，也应接受核苷（酸）类药物抗病毒治疗。对于病毒载量过高的患者，免疫治疗前应先进行抗病毒治疗降低病毒载量，建议治疗前HBV-DNA<2000 U/ml；免疫治疗期间，每1~2个月复查HBV-DNA（Ⅱb，A）。 推荐意见10：ICI治疗的再挑战需要从风险和获益两个角度出发，结合初始免疫治疗irAEs的类型、严重程度和疗效，有无其他肿瘤替代治疗方法等综合考虑（Ⅲ，A）。 五、特殊人群应用免疫治疗 推荐意见11：鉴于较高的移植排斥和致死性风险，对于肝移植术后肿瘤复发患者，临床治疗不常规推荐ICI治疗（Ⅲ，D）。如无其他治疗选择时，是否启动ICI治疗需与患者及移植外科医师充分沟通。 推荐意见12：在相对较好的Child-Pugh B级肝功能的HCC患者中可考虑谨慎使用ICI治疗（Ⅱb，B），Child-Pugh C级的患者推荐最佳支持治疗。 推荐意见13：对于纤维板层样HCC和混合型肝癌的系统治疗缺少循证医学证据，包括免疫治疗（Ⅲ，I），未来可以通过篮子试验或伞式试验探索这些少见病理类型肝癌的靶向 、免疫治疗方案。 推荐意见14：对于轻度活动性或不需要治疗自身免疫性疾病（AD）的患者，ICI治疗不是绝对禁忌，但需慎用（Ⅲ，C）。自身免疫性神经系统疾病患者或危及生命的AD的患者，尤其是免疫抑制药物不能控制或需要大剂量控制病情的患者，不适合ICI治疗。 推荐意见15：由于缺少大样本研究数据和充分临床应用经验，对重度肾功能受损患者进行免疫治疗需慎用（Ⅲ，C）。 推荐意见16：在接受抗逆转录病毒治疗下，人免疫缺陷病毒（HIV）感染的肿瘤患者接受ICI治疗可能是潜在可行的，但HCC患者相关报道极少，但还需积累更多的临床数据和经验，临床慎用（Ⅱb，C）。 推荐意见17：对于合并门静脉癌栓（PVTT）的患者，免疫治疗联合抗血管生成靶向治疗是系统治疗的优选。由于PVTT累及范围和肝内肿瘤负荷差异、肝外转移与否以及肝功状态都造成PVTT患者之间存在较大异质性，建议参加多学科讨论（Ⅰb，A）。  

全球每三人当中，就会有一人曾经被乙型肝炎病毒感染，而其中约有2.4亿-3.5亿人会转变成慢性肝炎，临床上约有95%的肝癌患者是由于乙肝导致肝硬化、再进一步发展为肝癌。 我国为肝癌大国，一般治疗方法主要包括：手术治疗、肝移植、消融治疗、介入治疗、放射治疗、化学疗法、靶向疗法及免疫疗法。来自北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科的周军教授本期给我们带来了一例原发性肝癌治疗并取得接近完全缓解（CR）的经典病例。 Ⅳa期原发性肝癌细胞患者 基本情况患者病史 PTCD术后腹部MRI影像学资料 2020年1月10日，患者于北京大学肿瘤医院行肝穿刺活检，病理结果（肝右后叶结节）示：支持肝细胞肝癌，III级。 免疫组化示：CK7（-），CK19（-），AFP（＋），Arginase（-），Hep（＋），TTF-1（-），CK8/18（＋），CDX2（-），GPC-3（＋）。 临床诊断： 原发性肝细胞癌III级IVa期肝门区、腹主动脉旁淋巴结转移； 慢性乙型病毒性肝炎； 慢性丙型病毒性肝炎； PTCD术后。 抗血管治疗后出血， 切换免疫＋抗血管治疗 由于疫情，患者没有条件进行T+A治疗和胃肠镜检查。 2020年2月3日，患者开始仑伐替尼8mg qd口服治疗，用药第10日出现发热、PTCD引流液色红，停药1周后恢复治疗。 2020年2月22日、2020年3月13日行卡瑞利珠单抗+仑伐替尼治疗2周期，具体为：卡瑞利珠单抗200mg d1，仑伐替尼4mg/8mg交替每日服用，q21d。 甲胎蛋白（AFP）：3872ng/ml（2020年2月4日）；4859ng/ml（2020年3月13日）。 AFP显著上升，患者是否从治疗中获益，还是疾病进展（PD）？考虑到患者初始治疗后PTCD引流液色红，仑伐替尼4mg/8mg的交替使用是否会造成疗效明显降低？ 在2周期治疗后，为了评估疗效，患者进行MRI检查，然而成像结果令人困惑。 PTCD术后，肝左叶占位较前略微缩小，原约87×67 mm，现约80×62 mm；门脉左支瘤栓增大，横断面直径约20 mm；肝S6占位明显增大，原约26×23 mm，现约40×37 mm；肝门区、腹主动脉旁多发淋巴结部分缩小，较大者原约19×14 mm，现约17×11 mm。 2020年4月1日2周期治疗后腹部MRI影像学资料 2020年1月31日基线腹部MRI影像学资料 一个病灶缩小，一个病灶明显增大，右肝病灶增大是否为疾病引起尚不明确，2周期后疗效综合评判为待证实的疾病进展（iuPD）。 下一步治疗该怎么选？经团队综合讨论，予以患者： 继续原方案药物治疗； 继续原方案药物治疗+介入治疗； 更改新方案药物治疗； 局部放射治疗； 手术或其它治疗。 介入治疗加入或增强免疫治疗效应 针对右肝病灶真进展的情况，经与介入科充分讨论，予患者在介入治疗的前进行肝穿刺活检。 2020年4月7日至2020年4月27日行第3-4周期卡瑞利珠单抗（卡瑞利珠单抗200mg d1）+仑伐替尼（4mg qd），q21d治疗。 期间于2020年4月23日行肝动脉化疗栓塞：载药微球（表柔比星）+奥沙利铂+氟尿嘧啶。2020年4月23日（肝穿刺)病理示：送检的少量肝组织，部分区域为纤维化，组织边缘可见少量异形细胞巢（仅半个高倍视野），结合病史考虑为肝细胞肝癌；免疫组化CD3，CD4，CD8显示肿瘤内浸润淋巴细胞不丰富。 该病理活检结果支持：PD。 2020年5月18日、2020年6月15日行第5、6周期卡瑞利珠单抗（200mg d1）+仑伐替尼（4/8mg qd），q21d治疗。 2020年6月15日复查AFP：12.64 ng/ml 介入治疗后，AFP变化 可看出，在介入治疗之后，AFP呈断崖式下跌，病情迅速缓解。周军教授所在团队认为，介入治疗“启动”并加强了前期免疫治疗的效果。 MRI结果显示，经过介入治疗，肿瘤出现了显著缩小。PTCD术后，肝左叶见多发占位，相互融合，整体范围缩小，原约80×62 mm，现约50×38 […]

转化治疗是将不可切除肝癌转为可切除肝癌，然后切除肿瘤。国内许多研究中心已积累了肝癌转化治疗经验。初步研究结果显示，转化治疗是改善中晚期肝癌病人生存的重要途径。但转化治疗及其相关领域仍存在许多亟待解决的临床和科学问题。目前，针对转化治疗已制定了符合我国国情的《肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）》。 因此，鉴于HCC系统治疗的进步，随着反应率的增加，系统治疗后接受手术切除的患者数量将在未来增加。现有的转化治疗方案多倾向于多学科的诊疗，关于单药用于转化的疗效和安全性暂未有相关性研究。本研究旨在明确一线酪氨酸激酶抑制剂（TKI）（索拉非尼和仑伐替尼）治疗后接受手术切除的患者的特征，并判断该策略是否可用于晚期肝细胞癌。 这是一项回顾性研究，共有364名患者入组，其中292名和72名患者分别接受索拉非尼和仑伐替尼作为一线TKI治疗。Child-Pugh A级患者人数为320人（87.9%），B级患者人数为44人（12.1%）。总体而言，165例（45.3%）和192例（52.7%）患者分别为BCLC B期（中级）和C期（晚期）。研究的终点为总生存期（OS）。 研究结果显示，6例患者在TKI治疗后接受手术切除，其中4例（1.4%，4/292）和2例（2.7%，2/72）患者分别接受索拉非尼和仑伐替尼作为一线TKI治疗。与未转化成功的患者相比，转化治疗的患者更年轻（P = 0.019），其病因包括病毒性肝炎，特别是HBV（P = 0.049）。 根据患者是转化成功（n = 6）还是未成功转化（n = 358），中位OS分别“未达到”和14.9个月，两组患者的3年生存率分别为80.0%和20.5%。 对接受TKI治疗后成功转化的人群进行了分析。TKI引入时，患者的最大肿瘤直径为93.5 mm(范围为16-134)，中位肿瘤数为5个(范围为1-10或更多)，TKI治疗的中位时间为278.5天(56 ~1513天)。与开始接受TKI治疗时相比，分别有2例和3例患者术前mALBI评分得到改善和维持。接受TKI但未转化成功的患者的ORR为24.0%，在接受手术切除的患者中，有4例(66.7%)患者出现了放射学部分缓解（PR）。6例成功转化患者的病理表现中分化3例，低分化3例。 基于上述结果，相对年轻，对TKI治疗有反应，肝功能或维持或改善的患者更容易成功转化，接受根治性手术。 这项研究提供了宝贵的证据，证明一线TKI（索拉非尼/仑伐替尼）转化治疗在晚期HCC患者预后的获益。基于患者特征的比较，转化成功的患者相对年轻，对TKI反应良好，其肝功能得到维持或改善。6例患者在TKI治疗后接受手术切除，其中4例（1.4%，4/292）和2例（2.7%，2/72）分别接受索拉非尼和仑伐替尼作为一线TKI治疗。虽然没有观察到显著差异，但接受仑伐替尼后手术切除的患者比例在数字上高于索拉非尼。这也与两款靶向药物ORR之间的差异相吻合。 总的来说，TKI治疗后的成功转化是晚期肝细胞癌的有用策略。当患者开始系统治疗时，如果观察到抗肿瘤作用和良好的背景肝功能，应考虑进行转化治疗。转化治疗的应用可能导致晚期肝细胞癌患者在更长生存期方面获得更好的预后。当然，本研究作为一项回顾性研究，不可避免地存在局限性，未来需要对更大的队列进行后续研究以进行进一步分析，包括转化治疗后的预后因素。 参考资料： Conversion surgery for hepatocellular carcinoma after tyrosine kinase inhibitor treatment

5月12日，恒瑞公布”双艾“方案国际多中心III期（SHR-1210-III-310）达到主要终点，国家局已受理并拟向FDA申报上市，借此分析中美国肝癌差异。   疾病背景介绍   定义： 原发性肝癌主要包括肝细胞癌（HCC）、肝内胆管癌（ICC）和 HCC-ICC混合型3种不同病理学类型，三者在发病机制、生物学行为、组织学形态、治疗方法以及预后等方面差异较大，其中HCC占85%-90%，HCC是本文关注重点。   风险因素： 四大主要风险因素：慢性HBV(乙肝)/HCV（丙肝）感染、酒精摄入、黄曲霉素暴露；近90% HCC具有明确病因，54%的HCC病因背景为HBV感染，31%的HCC病因背景为HCV感染 肝硬化/不可逆肝损伤是HCC重要风险因素，80%HCC存在肝硬化；肝硬化可由HBV/HCV，过量饮酒，遗传代谢病引起；近年NAFLD成为肝硬化更普遍病因   食物储存过程中产生的黄曲霉素也可致肝癌   预后： 肝癌预后常与病因相关，整体而言，HBV相关HCC预后较其它病因所致HCC差，背后真相实为不同机制下的肿瘤分子学变化差异。 中美肝癌的差异   1.     流行病学 全球肝癌每年新发90.6w，居第6名，死亡83w，居第3名 美国肝癌：每年新发4.2w，居第13位，死亡3.1w，居第6位；5年生存率20.8%；新发/死亡呈逐年上升趋势。粗算HCC人数=4.2×90%=3.78w 中国肝癌：每年新发42.23w，居第5位，死亡39.11w，居第5位；5年生存率12.1%；新发/死亡呈逐年下降趋势。粗算HCC人数=42.23×90%=38w   无论中美，肝癌死亡人数都接近发病人数，提示了肝癌的治疗和预后相对较差，存在较大未满足需求；从数量上看，中国人数是美国十倍左右；趋势上看，美国呈上升趋势，中国呈下降趋势。 （数据源自：Globalcan，Seer，2022肝癌CSCO指南，2021IJN文献）   2.     肝病背景   美国肝癌：HCV背景＞HBV背景，HCV尚无疫苗预防；NAFLD（非酒精性脂肪性肝病）也是主要风险因素之一，10-30%HCC由NAFLD导致，现有药物治疗疗效有限。   中国肝癌：HBV背景＞HCV背景，HBV有疫苗预防 不同肝病背景为“中国HCC预后差、发病/死亡呈下降趋势”提供一种合理解释：预后差的HBV背景HCC中国占比高，但HBV有疫苗预防，随着国内疫苗接种普及，发病率/死亡率呈下降趋势。 3.     治疗策略   美国肝癌：参考国际BCLC分期，参照NCCN指南   中国肝癌：参考国内CNLC分期，参照CSCO指南   BCLC分期下，系统治疗进一步前移，患者可以更早应用系统治疗而提高整体疗效；CNLC分期下，将部分早期门静脉癌栓纳入手术适应症范围。   简而言之，早些年在肝癌治疗里，相比于美国，中国外科和介入科参与度较高，与既往药物可及性相关；中国更多局部治疗（手术/TACE/HAIC)，得益于学科技术发展。 4.     药物可及性 美国肝癌： HCC 1L：化疗药、索拉非尼、仑伐替尼、阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗 HCC ≥2L：瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫芦单抗、帕博利珠单抗、纳武利尤单抗＋伊匹木单抗   中国肝癌： HCC 1L：化疗药、淫羊藿素软胶囊、索拉非尼、仑伐替尼、多纳非尼、阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗、信迪利单抗＋贝伐珠单抗、阿帕替尼＋卡瑞利珠单抗、度伐利尤＋曲美木（看到2022CSCO肝癌指南给了I级推荐，1A证据，着实吃了一鲸，反问一句没有适应症情况下喜马拉雅研究中国人群占比几何） HCC ≥2L：化疗药、传统中药、阿帕替尼、瑞格非尼、雷莫芦单抗、帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗 相比美国，中国药物可及性较强，同时我国传统中医药例如淫羊藿素软胶囊在肝癌的治疗中同样扮演重要角色。 […]

近年来，免疫治疗快速崛起，尽管联合治疗已然成为晚期肝癌治疗的新标准，但考虑到其价格，靶向治疗仍然是一部分肝癌患者的首选，尤其是在一线治疗中。但众所周知，肝癌的靶向治疗一直局限在抗血管生成方面，今天，我们就带大家看一看，除了VEGF(R)这一靶点外，还有哪些靶点或可为肝癌治疗带来新的希望。 1、TGF-B靶点 TGF-B通路在HCC中的作用已被广泛报道。重要的是，TGF-B通路具有双重功能：配体TFG-B1在肿瘤早期阶段通过抑制细胞增殖而有益，而在晚期可促进细胞侵袭、血管生成、上皮-间质转化和耐药性。此外,通过肝癌细胞系实验表明TGE-B促进细胞增殖和入侵, 体外可通过细胞外信号调节激酶(ERK)途径诱导成纤维细胞生长因子受体4 (FCFR4)表达，而在体内TGF-B与FGFR4协同促进HCC转移扩散。此外，最近的研究报告表明，TGF-B通过促进T细胞的排斥来减弱肿瘤对PD-L1抑制的反应。上述发现为抑制TGF-B途径以规避HCC的侵袭性和治疗耐药提供了重要的理论基础。 Galunisertib (LY2157299 Monohydrate)是一种TFG-B受体1抑制剂，已被作为单一药物或与索拉非尼联合用于肝癌的广泛I/II期研究。在队列A中，109名AFP升高>正常值上限1.5倍的患者(58~65%的患者AFP >400 ng/ml)，在索拉非尼失败后，Galunisertib作为二线药物单药治疗，患者的中位总生存期为7.5个月，安全可耐受。 有趣的是，在前6个疗程中，AFP或TFG-B1较基线减少>20%的患者比无生物反应的患者有更长的生存期(AFP分别为21.5个月vs 6.8个月，TGF-B1分别为11.2个月vs 5.3个月)。这表明Galunisertib对预后特别差的人群中的一个亚组有显著的影响。Galunisertib目前正在与索拉非尼联合进行进一步的研究。 2、MET靶点 c-MET (MET)是一种已知的单一配体，即肝细胞生长因子(HGF)的酪氨酸激酶受体。MET/HGF通路通过促进细胞增殖、生存和侵袭，参与HCC进展。MET/HGF轴也与酪氨酸激酶抑制剂耐药相关，在关键的III期SHARP试验中，与安慰剂相比，血浆HGF浓度高于3279.1 pg/ml的患者从索拉非尼中没有明显获益。已有两款选择性MET抑制剂Tivantinib和Tepotinib已经在HCC中进行了研究。 在一项Tepotinib对比索拉非尼一线治疗亚洲晚期肝癌患者的II期临床研究中，相比索拉非尼，Tepotinib显著延长了主要终点TTP（至疾病进展时间，2.9 vs 1.4个月，P=0.0043）和患者的无进展生存（2.8 vs 1.4个月，P=0.0229）；同时也改善了总生存（9.3 vs 8.6个月，P=0.3039），尽管没有统计学意义。可以看出，在MET+的亚洲晚期肝癌患者中，tepotinib对比索拉非尼可延长TTP及PFS，并且安全性可以接受。 在之前的一项Ⅱ期试验中，对于晚期HCC和Child-Pugh A级肝硬化患者，接受tivantinib二线治疗（360 mg每天两次，然后240mg每天两次）与安慰剂相比，MET高表达（MET-高）亚组患者的中位数进展时间得到延长（2.7个月 vs. 1.4个月; p = 0.03）。基于这项研究结果，开展了III期临床研究，但遗憾的是，研究取得了阴性结果，与安慰剂相比，Tivantinib并没有改善总生存期[8.4个月vs 9.1个月，HR=0.97;P = 0.81)。 3、FGFR靶点 在肝细胞癌中，FGF19-FGFR4信号通路异常是引发癌症的一个重要因素。FGF19通过与受体FGFR4结合，能够调节胆酸合成和肝细胞增殖。在小鼠模型上的实验结果表明，FGF19过表达会导致肝癌的产生。因此，FGF19-FGFR4信号通路被认为是一个治疗肝细胞癌的潜在靶点。值得一提的是，临床上约有15%~30%的肝细胞癌患者表现为FGF19表达量增加。 H3B-6527是一种有效的、共价的FGFR4抑制剂，可诱导FGF19表达升高的HCC细胞株的生长抑制和凋亡。在一项I期研究(NCT02834780)对H3B-6527进行了评估。入组在128名患者中完成。90例HCC患者接受治疗(qd= 48, bid = 42)，38例ICC患者因疗效有限而暂停ICC患者入组。未见剂量限制毒性，也未观察到与4-5级治疗相关的AEs。根据安全性、有效性和药效动力学数据，H3B-6527的II期推荐剂量为1000mg QD。QD给药时，12.5%的患者发生了3级TEAE，62.5%的QD患者出现治疗相关TEAE，最常见的是腹泻(45.8%)、疲劳(12.5%)和恶心(12.5%)。 中期数据分析显示，QD治疗组中，既往接受过>2个方案治疗的HCC患者总生存期为10.6个月，无进展生存期为4.1个月，客观缓解率16.7%(均为PR)，临床获益率为45.8%。H3B-6527具有良好的耐受性，并显示出良好的毒性和安全性，在接受过多种治疗的HCC患者中具有良好的临床活性。 4、GPC-3靶点 近年来，CAR-T细胞治疗已被证明对几种癌症有效，特别是血液系统恶性肿瘤。到目前为止，已经有几个临床试验探索GPC3 CAR-T在HCC中的使用。 Ori-CAR-001是新一代靶向GPC3的自体嵌合抗原受体T细胞。在一项开放标签，剂量递增的研究中纳入11例肝癌患者，2名受试者提前退出，无法进行评估。研究结果显示，在9例可评价受试者中，4例获得部分缓解(PR)， 3例获得稳定疾病(SD)， 2例获得疾病进展(PD)。客观有效率为44.4%，疾病控制率为77.8%。 联合使用抗 GPC3 抗体和免疫检查点抑制剂（ICI）可能也是GPC3相关癌症的一种有希望的策略。抗 GPC3 单克隆抗体 […]

近日，国际多中心Ⅲ期临床试验（SHR-1210-Ⅲ-310）的积极结果，证实了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在晚期肝癌一线治疗中的疗效和安全性。随着联合治疗的盛行，越来越多的研究结果证实，免疫+靶向+局部治疗的三联方案可显著提高治疗的疗效，以卡瑞利珠单抗为基础的三联方案也在探索中。 TACE联合免疫+靶向治疗的作用机制 局部治疗-经动脉化疗栓塞 （TACE） 是肝功能保留良好的晚期肝细胞癌的推荐治疗方式之一。TACE可以靶向多结节性病变，并在一次治疗后减少肿瘤负担。此外，TACE后依次给予TKI /抗VEGF和ICI可以减少新生血管形成并延长对HCC的免疫激活，提供协同效应并增强抗肿瘤反应。 TACE联合靶向治疗和免疫治疗是一种有前途的治疗方案。一个可能的原因是TACE通过细胞毒性作用诱导肿瘤坏死，使肿瘤组织缺血，从而减轻肿瘤负荷；其次，TACE治疗后肿瘤组织坏死，使肿瘤组织释放肿瘤抗原，PD-1和PD-L1表达增加，提高肿瘤的可识别性；同时，TACE还可诱导免疫原性细胞死亡，刺激外周系统的免疫反应，免疫检查点阻断可进一步放大免疫反应。 联合阿帕替尼，中位OS超两年 这是一项单中心回顾性研究，在2017年3月至2021年5月期间，共纳入108例不可切除的HCC患者。TACE+AC组56例患者行TACE联合阿帕替尼+卡瑞利珠单抗治疗，AC组52例患者行单独阿帕替尼+卡瑞利珠单抗治疗。研究的主要终点为总生存期（OS），次要终点为客观反应率（ORR），疾病控制率（DCR）和不良反应（AE）。 研究结果显示，TACE+AC组患者的中位OS为24.8个月，而AC组患者的中位OS为13.1个月（HR 0.41，95% CI = 0.22–0.77，P = 0.005）。亚组分析结果显示，TACE+AC在以下亚组中为OS提供了临床益处：年龄小于65岁，ECOG评分为1，Child-Pugh B分型，AFP≥200ng/ml，男性，肝硬化，乙型肝炎感染。 以mRECIST 1.1标准进行评估，两组患者肿瘤反应差异有统计学意义(P = 0.003)。TACE+AC组患者的ORR高于AC组[24 (42.9%)vs. 9 (17.3%)，P=0.004]。TACE+AC组患者的DCR也高于AC组[48(85.7%)比30 (57.7%)，P=0.001]。 在安全性方面，由于TACE+AC组额外进行TACE治疗，TACE相关的典型AEs包括发热(53.6%)、恶心呕吐(21.4%)、疼痛(42.9%)和胃肠道反应(33.9%)。除胃肠道反应外，两组之间与阿帕替尼、卡瑞利珠单抗相关的AEs发生率差异无统计学意义(P > .05)。 联合仑伐替尼，中位OS达22个月 同样在一项回顾性研究中，纳入22名接受TACE+仑伐替尼和卡瑞利珠单抗治疗的晚期HCC患者。在22例患者中，主要为乙型肝炎病毒感染(68.2%)。其中Child-Pugh A型HCC 16例(72.7%)，Child-Pugh B型HCC 6例(27.3%)。BCLC B期和C期HCC患者分别为12例(54.5%)和10例(45.5%)。11例患者(50%)被认为有门静脉肿瘤血栓(PVTT)。在整个治疗周期中，只有3例(13.6%)患者减少仑伐替尼剂量，1例(4.5%)患者因耐受性不好而暂时停用卡瑞利珠单抗。 联合治疗后1、3个月首次随访CT、MRI肿瘤反应分析中，ORR分别为96%、94%，DCR分别为100%、96%。中位PFS为9.5个月(95% CI, 8.1 10.9个月)，中位OS为22.0个月(95% CI, 20.2 23.9个月)。1年和2年OS率分别为62.5和20.5%。 单变量Cox比例风险回归分析表明，ECOG评分(2 vs 0~1)与较短的OS和较短的PFS相关(p< 0.001和p = 0.0015)。此外，Child-Pugh分级(A vs B) (p= 0.001和0.022)、PVTT (p= 0.002和p= 0.023)和肝外转移(p […]

5 月 12 日，恒瑞医药宣布，旗下2个创新药注射用卡瑞利珠单抗（艾瑞卡®）联合甲磺酸阿帕替尼片（艾坦®）的国际多中心Ⅲ期临床试验（SHR-1210-Ⅲ-310）由独立数据监察委员会（IDMC）判定主要研究终点结果达到方案预设的优效标准。这也是第二款国产联合方案在晚期肝癌一线治疗中取得积极结果。 基于这项研究的积极结果，恒瑞计划于近期向美国FDA 递交新药上市申请。而在国内，恒瑞已经在去年12月15日向NMPA递交了该项适应症上市申请，当前正在审批中。 提到卡瑞利珠单抗，相信大家都不会陌生，作为首个获批肝癌适应症的国产PD-1，为中国肝癌患者带来了更适合的治疗选择。而随着研究的不断深入，卡瑞利珠单抗当然也不愿意局限于肝癌的二线治疗，其与阿帕替尼联合用于晚期肝癌一线治疗也开始提上日程。 RESCUE研究是一项非随机、开放、多中心、II期研究，此前研究结果已显示，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼（“双艾”组合）联合治疗在晚期HCC患者中表现出较高的客观缓解率、疾病控制率和持久缓解，且安全性可控。更新的研究结果显示，一线治疗队列中位OS为20.1个月(95% CI, 14.9-NR)，2年OS率为43.3% (95% CI, 31.3-54.7)。 SHR-1210-Ⅲ-310 研究是一项评估卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼治疗既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌患者有效性和安全性的随机对照、开放性、国际多中心 Ⅲ 期临床研究，由南京金陵医院肿瘤中心秦叔逵教授担任全球主要研究者，全球 13 个国家和地区的 95 家中心共同参与。 研究共入组 543 名受试者，按照 1:1 随机入组，分别接受卡瑞利珠单抗（200 mg，每 2 周注射 1 次）联合阿帕替尼（250 mg，每日口服 1 次）或索拉非尼（400 mg，每日口服 2 次）治疗。研究结果表明，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼作为一线治疗可以显著延长晚期肝细胞癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。 值得注意的是，也是基于这一III期研究的阳性结果，在今年的CSCO指南会上，在2022版CSCO肝癌诊疗指南中，将阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗一线治疗晚期肝癌的推荐等级上调至I级推荐（1A类证据）。 此次国内申请上市一旦获批，也意味着这一方案将成为国内第三款用于晚期肝癌一线治疗方案，也是第二款获批肝癌的国产联合方案。尤其值得注意的是，目前，卡瑞利珠单抗和阿帕替尼单药都已获批肝癌二线治疗，且已纳入医保报销范围。这也意味着，若该方案获批上市，价格上也将会是很大的一个优势！ 自从首款联合方案获批以来，肝癌领域研究的重点就逐渐转移到联合治疗中来。现有的肝癌一线联合方案数不胜数，目前，除了已获批的两款方案外，“双艾”方案以及双免“D+T”方案用于肝癌一线的III期临床研究都已取得阳性结果，静待上市！除此之外，帕博利珠单抗和仑伐替尼的“可乐”组合也处于研究前列，III期研究正在进行中，敬候佳音。 1、对比索拉非尼       D+T双免方案OS获益更多 HIMALAYA是一项开放、多中心、III期研究，入组患者接受STRIDE方案（T300+D），即患者首先接受一次Tremelimumab（300mg）和度伐利尤单抗（1500mg）的联合给药，然后每隔4周仅仅接受度伐利尤单抗（1500mg）单药治疗。在数据截止时，达到了主要研究终点：相比索拉非尼治疗，STRIDE方案的OS显著改善(mOS分别为16.4 vs 13.8个月；p=0.0035)。相比索拉非尼单药治疗，度伐利尤单抗单药治疗也取得了不错的总生存期（16.6 vs 13.8个月，HR=0.86）。 2、“可乐”组合一线中位OS为20.4个月 KEYNOTE 524研究结果表明，帕博利珠单抗+仑伐替尼（“可乐”组合）一线治疗晚期肝细胞癌患者的ORR为46%，DCR为88%，中位OS为22个月，再创新高。截至2021年3月31日，中位随访时间为27.6个月。更新数据显示，ORR为43.0% ，中位DOR为17.1个月，中位PFS为9.3个月。中位OS为20.4个月。 3、帕博利珠单抗+瑞戈非尼尝试肝癌一线 […]

近日，恒瑞医药旗下2个创新药注射用卡瑞利珠单抗（艾瑞卡®）联合甲磺酸阿帕替尼片（艾坦®）的国际多中心Ⅲ期临床试验（SHR-1210-Ⅲ-310）由独立数据监察委员会（IDMC）判定主要研究终点结果达到方案预设的优效标准。 目前，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（“双艾”方案）用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗的上市许可申请已获得中国国家药品监督管理局受理，恒瑞医药也计划近期向美国食品药品监督管理局（美国FDA）递交新药上市的沟通交流申请。 SHR-1210-Ⅲ-310研究达到主要研究终点 SHR-1210-Ⅲ-310研究是一项评估卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼治疗既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌患者有效性和安全性的随机对照、开放性、国际多中心III期临床研究。该研究由南京金陵医院肿瘤中心秦叔逵教授担任全球主要研究者，全球13个国家和地区的95家中心共同参与。 研究结果表明，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼作为一线治疗可以显著延长晚期肝细胞癌患者的无进展生存期和总生存期[1]。其详细研究结果已投稿欧洲肿瘤内科学会（ESMO）。 原发性肝癌（Primary Carcinoma of the Liver）简称肝癌，主要包括肝细胞癌（HCC）、肝内胆管癌（ICC）和HCC-ICC混合型三种不同病理类型，其中肝细胞癌占90%。根据GLOBOCAN 2020数据，肝癌为全球第六位高发肿瘤及第三位肿瘤致死病因，全球每年新发肝癌病例数约为90.57万，每年死亡病例数约为83.02万[2]。中国是肝癌高发区，发病和死亡人数约占全球的50%[3]。 肝细胞癌的治疗根据疾病分期而选择不同疗法，晚期肝细胞癌的治疗以系统性抗肿瘤治疗为主，包括分子靶向治疗、化疗和免疫检查点抑制剂联合大分子抗血管生成单克隆抗体治疗，新的联合治疗虽一定程度上提高了晚期肝细胞癌患者的生存，但仍有较大提升空间，亟需更多有效的治疗方案。SHR-1210-Ⅲ-310研究的数据及成果，将为全球晚期肝细胞癌患者带来新的治疗选择和希望。 恒瑞积极推进“双艾”组合为代表的 创新成果走向国际 卡瑞利珠单抗是恒瑞医药自主研发并具有知识产权的人源化PD-1单克隆抗体，于2019年5月获批上市，已在肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤五大瘤种中获批8个适应症，是目前获批适应症数量最多、覆盖瘤种最广的国产PD-1产品之一。 阿帕替尼是恒瑞医药开发的一款针对血管内皮生长因子受体（VEGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制剂，于2014年10月获批上市，目前有2个适应症获批，分别针对晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌、晚期肝细胞癌。 近年来，恒瑞医药推进开展了“双艾”组合在多个瘤种的临床研究。2020年，“双艾”方案进入国家肝癌诊疗规范，为肝癌规范化治疗提供新的选择。不久前举行的2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）诊疗指南发布会上，“双艾”方案也获得多项推荐，其中在肝癌领域其用于一线治疗晚期原发性肝癌的推荐等级由II级（2B类证据）晋为I级（1A类证据），用于二线治疗既往使用过奥沙利铂为主的方案的晚期肝细胞癌保持II级推荐，证据类别由2B升为2A。 恒瑞医药还积极推动“双艾”方案走向国际，此次达到主要研究终点的SHR-1210-Ⅲ-310研究也是恒瑞医药推进开展的首个国际多中心III期临床研究，项目团队已完成与美国FDA的多轮沟通，计划近期递交新药上市的沟通交流申请。基于此研究，卡瑞利珠单抗治疗晚期肝细胞癌适应症还获得美国FDA孤儿药资格，有望在后续研发及商业化开展等方面享受政策支持。 近年来，恒瑞医药大力推进科技创新和国际化战略，目前已在中国及美国、欧洲、澳大利亚、日本建有研发中心，形成了一支5400多人的规模化、专业化、能力全面的全球研发团队，其中海外研发团队共计170余人，并全面启动全球产品开发团队工作模式，有效提高全球临床试验效率。目前，公司共计开展近20项国际临床试验，其中国际多中心Ⅲ期项目7项，并有10余项研究处于准备阶段。 参考文献： [1].http://static.sse.com.cn/disclosure/listedinfo/announcement/c/new/2022-05-13/600276_20220513_3_d5zRlskq.pdf [2].Hyuna Sun, Jacques Ferlay, Rebecca L. Siegel,et al. Global Cancer Statistics 2020. CA CANCER J CLIN.2021;71:209-249. [3].原发性肝癌诊疗指南. CSCO 2020.   

大多数晚期肝细胞癌（HCC）患者表现为潜在的肝硬化，其严重程度可通过Child–Pugh评估来判断。在Child-Pugh A人群中，大多数晚期HCC的系统治疗已在大型前瞻性随机研究中进行了研究，而大多数这些试验排除了肝功能不良的患者(Child-Pugh B或更严重的肝功能障碍)。因此，在晚期肝硬化患者中使用全身疗法的临床数据有限，导致这一人群缺乏治疗选择。 卡博替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，靶点包括MET, VEGFR和TAM受体激酶家族，已被批准用于既往使用索拉非尼治疗的HCC患者。在关键的III期CELESTIAL试验中，与安慰剂相比，卡博替尼作为二线或三线治疗显著改善了之前治疗过的和Child-Pugh A晚期HCC患者的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)。此次，我们在一项回顾性分析中评估了卡博替尼治疗Child-Pugh B级患者的疗效和安全性。 分析共纳入了73例Child-Pugh B级晚期HCC患者，其中卡博替尼组51例，安慰剂组22例。在Child-Pugh B亚组中，卡博替尼组与安慰剂组相比，患者往往具有更高的基线大血管浸润率（43%对32%），肝外扩散（82%对68%），甲胎蛋白≥400 ng/mL（39%对27%），HBV（35%对27%）和HCV（31%对18%）感染。 分析结果显示，在Child-Pugh B亚组中，接受卡博替尼的患者的中位OS为8.5个月，而接受安慰剂的患者为3.8个月（HR 0.32，95%CI 0.18-0.58）；使用卡博替尼中位PFS为3.7个月，而安慰剂为1.9个月（HR 0.44，95%CI 0.25-0.76）。 在客观反应方面，两组患者中均没有完全或部分反应。疾病控制率（DCR）方面，卡博替尼组为57%，安慰剂组为23%。 安全性方面，在Child-Pugh B亚组中，卡博替尼组中71%的患者经历了3/4级全因性不良反应（AE）。Child-Pugh B亚组中最常见的3/4级AE的发生率在数值上高于CELESTIAL试验中整体卡博替尼组，包括疲劳（20% vs 10%），腹水（14% vs 4%）和血小板减少症（12% vs 3%），而掌足部红质感觉（8% vs 17%）和高血压（8% vs 16%）则更低。 总结 大多数系统治疗HCC的试验都排除了肝功能不佳的患者(Child Pugh B或更严重的肝功能障碍)。在现实生活中，需要系统治疗的晚期HCC患者的肝功能往往由于肿瘤本身的原因而较差，或者是由于之前的HCC治疗导致肝功能恶化。因此，关于肝功能状况差的HCC患者系统治疗的安全性和临床结果的真实数据对于指导在这一人群中使用系统治疗具有重要意义。 总的来说，Child–Pugh B 肝硬化肝癌患者的预后较差，有大量未满足的医疗需求。本回顾性分析中提出的结果表明，卡博替尼在该患者群体中的安全性和有效性结局令人鼓舞。目前一项I/II期临床研究正在评估卡博替尼在一线治疗后伴有Child–Pugh B级肝硬化的晚期肝癌患者中的应用，我们也期待研究的最终结果。  

肿瘤疫苗是一种有效、有效的肝癌免疫治疗方法。肿瘤疫苗旨在通过诱导生成靶向肿瘤抗原的细胞毒性CD8阳性T细胞来促进肿瘤特异性免疫反应。目前有几种肿瘤疫苗策略，包括多肽、蛋白质、树突状细胞(DC)、肿瘤细胞和病毒载体疫苗。临床前和近期的医学研究表明，肿瘤疫苗应该与其他免疫和非免疫治疗相结合，因为大量的传统疗法可以溶解肿瘤细胞，进一步增强宿主的炎症反应，改变不明肿瘤细胞的表型，使它们更容易受到T细胞的影响，或者调节有效细胞和调节细胞的平衡，以最大限度地提高疫苗的效力。 荟萃分析 肝癌肿瘤疫苗发展迅速，安全有效 研究人员进行了一项荟萃分析，目的是综合评估目前所有类型的肝癌肿瘤疫苗的有效性和安全性。我们还将它们进行比较，以确定最有前景的肿瘤疫苗类型。在本次荟萃分析中，纳入了参与肿瘤疫苗治疗HCC患者的研究数据，无论是否随机。同样，肿瘤疫苗与其他疗法或其他非肝癌患者联合使用也被纳入研究。 在31项适合的研究中，研究人员从12项研究的15个队列的269名参与者中获得客观缓解率(ORR)的数据：所有患者的合并ORR为7% (95% CI 3-14%；P<0.01）； 在5项研究的6个队列的145例患者中，可以评估总生存期（OS）；在6项研究的6个队列的176例患者中，可以评估无进展生存期（PFS）。对于所有HCC患者，汇总的中位OS和PFS分别为13.7个月(95% CI 8.2-22.8)和6.2个月 (95% CI 3.0-12.9)。 有7项研究115例患者有个体水平的OS数据，有5项研究91例患者有个体水平的PFS数据。基于个体水平数据获得的中位OS和PFS分别为17个月 (95% CI 12.0-24.0)和4个月(95% CI 3.0-5.0)。 在29项研究中882名参与者中可评估不良反应（AEs）。报道的AE主要是1-2级AE(占任何原因AE的95.4%)，1-2级注射部位反应是最常见的AE(占1-2级AE的46.3%)。严重AEs(3 ~ 5级)合并发生率为7.9%。大多数严重的AEs是3级AEs，只有3例患者出现5级AEs。 亚组分析结果提示 接受DC疫苗、HBV相关性肝癌患者获益更多 一、根据疫苗类型 1、ORR：DC疫苗ORR=19%，95% CI 11-29%；多肽疫苗ORR=1%， 95% CI 0-5%； 2、OS：DC疫苗21.77个月,95% CI 18.33-25.86；多肽疫苗10.08个月,95% CI 5.23-19.44； 3、PFS：DC疫苗11.01个月,95% CI 5.25 23.09；多肽疫苗1.97个月,95% CI为1.53 2.54； 根据基于个体水平的OS和PFS数据的亚组分析显示，DC疫苗患者的中位OS长于多肽疫苗患者(14.0 vs 22.1个月)，但PFS较短(4.0 vs 2.5个月)，这可能部分受到接种DC疫苗的患者数量有限(17例)的影响。根据两项亚组分析结果，研究人员认为DC疫苗值得进一步关注。 二、根据病因 根据个体水平的OS和PFS数据进行亚组分析，HBV相关性肝癌患者在OS可能获得更多益处（HBV相关性肝癌17.0个月，HCV相关肝癌9.6个月）；同样，中位PFS也略长于HCV相关HCC患者(2.5 vs 2.0个月）。 总之，肿瘤疫苗的安全性值得肯定。综合考虑目前的研究结果、最新的基础研究和临床研究，研究人员认为肿瘤疫苗特别是DC疫苗联合治疗HCC患者值得探索，预计未来也会有更多高质量的前瞻性研究出现。 参考来源： Efficacy and security of […]

肝癌恶性程度和致死率较高，常被称为“癌中之王”。免疫治疗的问世为肝癌患者带来了曙光，与化疗和靶向治疗不同，免疫治疗以细胞为靶点，可增强抗肿瘤免疫反应，提高治疗客观缓解率（ORR），在肝癌系统治疗中发挥重要价值。2021年9月，全球首个且目前唯一一个针对亚洲肝癌患者二线治疗的III期研究KEYNOTE-394正式官宣获得阳性结果。近期，AACR 2022年会公布了一项纳入KEYNOTE-394和KEYNOTE-240的荟萃分析结果[1]。鉴于此，医学界肿瘤频道邀请到了中山大学肿瘤防治中心肝脏外科主任陈敏山教授基于该荟萃分析结果进行了深入解读和分享。 荟萃分析提示帕博利珠单抗单药二线治疗晚期肝癌可带来生存获益 陈敏山教授谈道：“中国作为一个肝癌大国，肝癌患者约占全球的45%～50%，因此临床上也非常关注免疫治疗药物在肝癌中的疗效。为了更加精确地评估帕博利珠单抗对经治晚期肝癌患者的疗效，AACR公布的这项荟萃合并分析了KEYNOTE-394和KEYNOTE-240研究。 KEYNOTE-394研究是一项随机、双盲、III期临床试验，评估帕博利珠单抗与最佳支持治疗对比安慰剂与最佳支持治疗用于既往索拉非尼或奥沙利铂化疗经治的晚期肝细胞癌亚洲患者。研究共入组453例患者，随机接受帕博利珠单抗（每三周一次静脉输注，最多35个周期）和最佳支持治疗，或安慰剂和最佳支持治疗。 KEYNOTE-240研究是一项随机、安慰剂对照、III期研究，评估先前接受索拉非尼治疗复发的晚期肝细胞癌患者应用帕博利珠单抗与最佳支持治疗的疗效与安全性。将符合条件的413例患者按2:1随机分配接受帕博利珠单抗 200mg+最佳支持治疗或安慰剂+最佳支持治疗，每3周为一个周期，最多治疗35个周期或直至确认进展或出现不可耐受的毒性。 研究结果显示，总体人群中，帕博利珠单抗组和安慰剂组的中位总生存期（OS）分别为14.2个月vs12.5个月，HR值0.79，死亡风险降低21%，ORR分别为15.4% vs 2.8%。 在既往接受过索拉非尼治疗的人群中，中位OS分别为14.2个月vs12.5个月，HR为0.78，死亡风险降低22%。ORR分别为15.6%vs2.9%。亚组分析显示，无论患者年龄、性别、ECOG PS评分、地域来源、大血管侵犯和甲胎蛋白（AFP）水平如何，帕博利珠单抗组均有OS、PFS和ORR的获益。基于此荟萃分析，帕博利珠单抗将有望尽快获得美国FDA 肝癌二线适应症的完全批准。同时，基于KEYNOTE-394结果，默沙东中国也已向CDE递交了帕博利珠单抗肝癌二线适应症的审批，期待早日获批。也期待未来帕博利珠单抗在联合治疗中可以带来更多的惊喜，进一步延长肝癌患者的生存。” 中国人群研究数据指导国内肝癌人群用药，帕博利珠单抗助力国内患者延长生存 陈敏山教授分享道：“中国的肝癌患者病因多为乙肝病毒感染，与日本和欧美的肝癌患者存在差异。其次，大多数患者在初诊时已经处于中晚期。目前国内提倡基于中国人群的临床数据来评估药物的疗效和安全性，KEYNOTE-394研究则是基于亚洲人群特别是中国人群的临床试验，最终结果KEYNOTE-240研究也纳入了一部分亚洲患者，因此这项荟萃分析针对中国肝癌患者存在较大的临床指导意义。 KEYNOTE-394研究中，帕博利珠单抗作为目前全球首个且唯一一个单药用于晚期肝癌达到III期研究OS、PFS、ORR三大研究终点均为阳性的PD-1抑制剂，第一次强有力地证明了帕博利珠单抗单药用于既往索拉非尼或奥沙利铂化疗经治的晚期肝细胞癌疗效具有疗效优势。KEYNOTE-394研究中，帕博利珠单抗组2年OS率达到了34.3%，相比安慰剂组24.9%提升显著，让我们看到了晚期肝癌长期生存的希望。 虽然此次荟萃分析进一步夯实了帕博利珠单抗单药对晚期肝癌有效的证据，但对于目前的临床应用而言，免疫单药还存在其局限性，联合依然是带来更大临床获益的主流方案。对于免疫单药，要选择合适的人群。除了一线治疗进展的患者以外，部分不耐受靶向药物的患者可以考虑采用帕博利珠单抗单药治疗。帕博利珠单抗单药安全性相对较为可控，对肝功能损害较小，有利于提高患者的依从性，带来长期的生存获益。” 帕博利珠单抗联合仑伐替尼获得临床实践广泛认可 陈敏山教授指出：“过去肝癌的药物匮乏，往往面临着‘无药可用’的困境，而如今新药不断涌出的时代，临床医生则需要针对不同的患者进行个体化的药物选择。首先，我们在进行临床药物选择的时候需要考虑药物的疗效。其次需要考虑药物的可及性，患者是否可以承担得起治疗的费用。随后我们需要考虑药物的安全性，药物的副作用可控也有利于提高患者的依从性，降低因治疗带来的死亡风险。 在临床的联合用药方面，近两年“武器”逐步丰富。当前已获批的方案有贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗的AT组合，以及贝伐珠单抗联合信迪利单抗的双达组合。此外，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的方案也在进一步探索中。目前临床上常用的帕博利珠单抗联合仑伐替尼在真实世界中无论是疗效或是安全性均较为良好。帕博利珠单抗联合仑伐替尼的“可乐”组合作为目前唯一的两个单药都获得III期阳性结果的联合方案备受瞩目，我们期待“可乐”组合早日获批国内晚期肝癌一线治疗适应症。” 免疫联合治疗成为晚期肝癌诊疗大趋势 陈敏山教授分享道：“目前以免疫治疗为基础的联合用药是当前的研究热点，化疗联合靶向药物是最早在肝癌中探索联合用药的方案，但是疗效并不尽如人意。PD-1单抗出现以后，我们观察到其与靶向药物的联合具有显著的疗效优势，PD-1单抗联合肝动脉灌注化疗（HAIC）也取得了显著的疗效。因此，免疫治疗目前无论是单药或是联合用药均为晚期肝癌带来了疗效突破。 目前免疫治疗已经不仅局限于单药治疗，双免联合也是目前肝癌领域探索的热点之一，但是从现阶段的疗效数据来看，并没有与目前的治疗方案拉开较大的差距，后续仍需要继续探索能带来进一步疗效突破的联合治疗方案。” 肝癌诊疗，早诊早治是关键 陈敏山教授谈道：“肝癌诊疗的关键还是在于早诊早治，‘全国肿瘤防治宣传周’近期正式落幕，我们针对肝癌的早诊早治也进行了相关的宣传。国内肝癌患者大部分初诊时已到晚期，这是由于患者疏于体检和筛查，许多患者为乙肝病毒感染者，属于肝癌高危人群，这类患者更应注意早期筛查，部分农村地区的乙肝感染者甚至没有进行相关的乙肝病毒筛查。我国存在约8600万乙肝人群，但是真正做到早筛早诊的患者却是极少数。 因此，我们建议新生儿需要接种乙肝疫苗，这对于降低肝癌风险具有较大的意义。除了乙肝以外，其他的肝癌风险因素也同时存在，这也提示我们，早期筛查、诊断十分关键。早期诊断的患者不仅可以大大降低诊疗所需的经济成本，而且疗效相对晚期也大大提高。” 专家简介   陈敏山 教授 中山大学肿瘤防治中心肝脏外科主任 中山大学肝癌研究所所长 中国抗癌协会肝癌专业委员会主任委员 中国医师协会肝癌专业委员会副主任委员 中国临床肿瘤学会(CSCO)肝癌工作委员会副主任委员 广东省医学会肝癌分会前任主任委员 广东省抗癌协会肝癌专业委员会名誉主任委员 2013～2016年中国名医百强榜 2014年首届“中山大学名医” 2015年、2018年岭南名医 2017年首届“广东好医生”奖 2018年荣耀医生专科精英奖肝病奖项 中华医学会 外科学分会 肝脏外科学组委员 中华医学会 肝病学分会 肝癌学组委员 中华医学会 肿瘤学分会 肝癌学组委员 专注于肝癌临床多学科治疗研究，有着数千例肝癌切除术、肝癌射频消融术和肝癌介入治疗（TACE）的临床经验。以肝癌多学科治疗和射频消融治疗研究为学术发展方向。　   参考文献： [1]R.S.Finn,K.Gu,X.Chen,et […]

▎临床问题： 肝癌发展过程中增殖型Prom1+肿瘤繁殖细胞及其动态转变情况如何？ 肝细胞癌（HCC）高度的肿瘤内异质性致使治疗困难和肿瘤易复发。先前研究发现Prominin-1（PROM1）/CD133是人类HCC中一个重要的肝癌干细胞（CSC）标志物。目前尚不清楚肝癌发展过程中增殖型Prom1+肿瘤繁殖细胞及其动态转变情况。来自Gut的一项研究在完整的小鼠模型上探索了HCC中Prom1+细胞的异质性和特征。 研究发表截图 ▎研究方案： 该研究建立了慢性纤维化HCC和快速脂肪变性相关HCC的两种小鼠模型，使用Prom1C-L/+；Rosa26tdTomato/+开展HCC诱导后的谱系示踪，并对Prom1C-L/+；Rosa26DTA/+小鼠进行定向耗竭。使用单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析被追踪Prom1+细胞的转录组特征。 ▎主要发现： HCC中的Prom1为具有类似CSC特性的增殖性肿瘤繁殖细胞的标志，谱系示踪结果表明此类细胞在原发肿瘤中克隆性增殖。 Prom1+细胞在3D培养和异体移植中成瘤性越来越强，并可能在移植中形成不同谱系的肿瘤。   耗竭Prom1+细胞可阻碍两种HCC模型肿瘤的生长并减少恶性表征。   scRNA-seq分析凸显了Prom1+ HCC细胞的异质性，其遵循着具有高增殖活性和干细胞特征的去分化轨迹。   Prom1谱系的保守基因特征成功预测了人类HCC的不良预后。激活的氧化解毒作用是去分化过渡和谱系繁殖保护机制的基础。 ▎不足与展望： 总的来说，本研究结合体内谱系示踪和scRNA-seq技术，揭示了Prom1+ HCC细胞的异质性和动态变化，为恶性CSC细胞在HCC进展中的作用提供了新的视角。 参考资料： https://gut.bmj.com/content/early/2022/04/27/gutjnl-2021-324321    

免疫检查点抑制剂已在各种癌症中被广泛研究。纳武利尤单抗和帕博利珠单抗是两种抗PD-1药物，由于在一项III期临床试验（CheckMate-459）中，纳武利尤单抗未能证明其在一线治疗中优于索拉非尼，纳武利尤单抗撤销了肝癌二线治疗适应症。因此，探索一种潜在的联合用药成为纳武单抗未来的发展方向。   目前，越来越多的证据表明VEGF通路抑制剂具有免疫调节作用。VEGF通路抑制剂和抗PD-L1的组合可提高治疗效果，并成为HCC的标准治疗。许多阻断VEGF通路的多激酶抑制剂已被证明具有免疫调节作用，包括仑伐替尼。目前已有一项I期临床试验显示了仑伐替尼联合纳武利尤单抗的疗效，并且没有报告真实世界数据。因此，本研究的目的是探索仑伐替尼联合纳武利尤单抗在现实世界中的临床疗效和副作用。 研究共纳入40名接受仑伐替尼联合纳武利尤单抗的HCC患者。77.5%（29/40）有HBV，10.0%（4/40）有HCV。Child-Pugh评分A占62.5%，Child-Pugh评分B占37.5%。50%的患者被诊断为门静脉血栓形成，25%的患者已经有远处转移。50%的患者接受过索拉非尼治疗。此外，还招募了47名接受仑伐替尼单药治疗的HCC患者，肝功能和肿瘤分期与联合组相似，但年龄较大，HBV感染较少。值得注意的是，仑伐替尼组的所有患者均为一线治疗。 研究结果显示，在L + N组中，根据mRECIST标准评估的ORR为45.0%，DCR为82.5%，根据RECIST 1.1标准评估的ORR为20.0%，DCR为82.5%。值得注意的是，三名患者（7.5%）被定义为具有mRECIST标准的完全缓解（CR）。与仑伐替尼组相比，L+N组的客观缓解率较高（45.0% vs. 23.4%，p=0.03）。 所有患者的中位随访时间为12.3个月（6.2-21.0）。L+N组的PFS（7.5 vs 4.8个月，p = 0.05）和OS（22.9 vs 10.3个月，p = 0.01）比仑伐替尼组更长。值得注意的是，L+N组的生存曲线呈长尾。 在L+N组，无论有无索拉非尼经治和HCV感染，总生存期均无显著差异。HBV感染患者(未达到vs. 12.4个月，p = 0.16)和标准REFLECT研究符合的患者(未达到vs. 14.6个月，p = 0.16)显示预后有更好的趋势。 对于那些根据RECIST 1.1标准获得反应的患者，有更好的肿瘤控制和更长的生存期。PR、SD和PD患者的中位OS有显著差异(未达到vs. 14.6个月vs. 4.7个月，p = 0.03)。PR、SD和PD患者的中位PFS分别为11.2个月、6.4个月和2.2个月(p < 0.0001)。 安全性方面，3~4级不良反应包括皮炎（15.0%），消化道出血（7.5%），高血压（5.0%），肺炎（2.5%）和口腔炎（2.5%）。值得注意的是，只有5.0%的患者出现1/2级手足皮肤反应。10%的患者出现严重不良事件，包括2例胃肠道出血、1例十二指肠穿孔和1例肺炎。 总结 据研究人员所知，这是第一份关于仑伐替尼和纳武利尤单抗在晚期HCC中联合使用的真实世界报告，该报告显示出有希望的结果，mRECIST的ORR为45.0%，PFS为7.5个月，OS为14.6个月。这些数据表明，仑伐替尼加纳武利尤单抗是晚期肝癌的潜在组合。这种方案是否可以成为标准治疗方案，仍有待在一项大型前瞻性临床试验中得到证实。

肝转移（LT）后HCC复发仍然是肝癌领域一项主要的治疗挑战，这类患者预后受到限制。在大多数情况下，复发发生在移植后前2年内。对于肝内或肝外肿瘤复发的寡转移患者，可采用手术或介入放射治疗，并具有治愈性。在不可切除、复发性肝细胞癌的情况下，建议进行全身治疗。今天我们带大家看一例肝移植复发肝癌患者，对索拉非尼不耐受后接受卡博替尼获得客观反应，并长期生存超10年。 患者入院经过和整体情况 患者女性，36岁，因右上腹痛被转诊到医院。肝脏的初步超声显示肝左叶有一个大的、不清楚的病变。血清y-GT水平轻微升高，为84 U/mL。AFP值为阴性。病史显示患者有轻微的二尖瓣脱垂，潜在的甲状腺功能减退，以及尼古丁摄入。没有任何基础肝病的证据，包括病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝、自身免疫病理或遗传代谢紊乱。磁共振成像(MRI)的发现与肝脏腺瘤一致。然而，不能排除高分化的HCC。 在排除肝外肿瘤表现(结肠镜、胃镜、CT扫描、全身FDG-PET/CT扫描)后，进行了以左肝切除术为目的的探索性剖腹手术。术中切除左肝叶约9.5厘米大的肿瘤。病理组织学证实为中度分化的HCC，术中超声检测到右肝不可切除的多灶转移。 2003年12月，患者接受了来自她母亲的右肝叶原位供肝移植。切除肝脏肿瘤的最终分期为pT3 pN0 (0/4) M0，无微血管受损伤。免疫抑制最初使用他克莫司和霉酚酸酯。在随后的时间内，患者表现出良好的移植功能。随访每隔3 ~ 6个月行CT、MRI扫描。 肝移植复发后抗肿瘤策略 七年后，2010年2月，CT扫描显示肺转移。肝脏FDG-PET/CT及MRI检查排除肿瘤进一步表现。免疫抑制剂改为西罗莫司。根据肿瘤跨学科委员会的决定，对有治疗意图的肺病变进行切除。分别于2010年2月、2010年5月、2013年10月、2013年11月对新发肺转移行肺部分切除术。组织学上证实为先前已知的肝癌的转移。 2014年1月，因肝内肝癌复发，行不典型肝切除术。由于2015年1月出现新的肝内HCC复发，对2处肝转移行RFA治疗。2015年12月，在肺部再次出现肿瘤复发，经支气管镜细胞学检查确认为HCC细胞后，肿瘤委员会决定开始使用索拉非尼进行姑且性一线全身治疗。 患者接受索拉非尼800mg/d治疗伴发3级手足综合征和明显的头部瘙痒。即使1个月后剂量减少到最初的600 mg，后来又减少到每天400 mg，索拉非尼也不得不在2016年2月停止使用，因为3至4级的不可忍受的不良反应，如粘膜炎、手足皮肤反应、腹泻、肝功能障碍伴转氨酶升高、甲状腺功能亢进等，需住院治疗。 在停用索拉非尼并再次改用他克莫司免疫抑制剂几周后，患者从副作用中恢复过来。但1级甲亢和手足皮肤反应持续。2017年2月，CT显示了肝癌的进一步进展，显示纵隔淋巴结，并通过FDG-PET/CT扫描证实。2017年4月，行右侧纵隔淋巴结转移切除，组织学再次证实了肝癌的扩散。2018年4月肝脏MRI扫描显示肝8节段(10×7mm)及肝段边界6/7 (7×6mm)包膜下新出现疑似高级别HCC病变。 从2018年6月至2019年4月，患者接受了卡博替尼二线治疗。开始服用40mg时伴有轻度(1-2级)口咽粘膜炎和轻度高血压，这两种情况都很容易处理。因此，剂量可增加到60mg/d，并具有可接受的耐受性。偶尔，由于轻度粘膜炎和腹胀，卡博替尼不得不暂时减少到40或20mg。 在使用卡博替尼治疗11个月后，CT扫描显示肺部病灶完全缓解，肝脏转移的低部分缓解是对卡博替尼的最佳反应。经过跨学科肿瘤会议对该病例的讨论，停用卡博替尼后，对剩余肝转移进行新一轮RFA。不幸的是，2个月后，观察到新的肺转移进展，不得不在2019年8月重新开始使用卡博替尼治疗。所有肺部肿瘤表现均得到部分缓解，使用卡博替尼治疗的耐受性良好，只有轻度动脉高血压、1~2级粘膜炎和胃肠道症状。治疗期间肝移植功能及血细胞计数均保持稳定，任何时间均未见药物与免疫抑制药物相互作用。 病例总结 卡博替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，具有9个靶点，分别为MET、VEGFR1、VEGFR 2、VEGFR 3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT。用于使用索拉非尼进展的晚期HCC患者，在III期CELESTIAL试验中进行了评估。与安慰剂相比，卡博替尼在中位OS中显示出显著的益处（10.2个月 vs 8个月；P= .004）和PFS（5.2 vs 1.9个月；P < .0001）。患者很好地耐受了卡博桑替尼的全身治疗，仅观察到1至2级毒性，如高血压，粘膜炎或胃肠道不适，并且在超过20个月的治疗期内没有发生3级或4级不良反应。而且，尽管经过了几次剂量调整，本例患者仍实现了客观缓解，肺转移完全缓解和肝内病灶的部分缓解。 总的来说，此次我们分享了卡博替尼在一名对索拉非尼不耐受的女性患者中的疗效、可行性和耐受性，患者取得了不错的疗效，这也体现了卡博替尼在肝癌治疗中的重要作用。此外，本病例强化多模式治疗的好处，包括手术、RFA和全身治疗，使HCC复发后的长期生存超过10年。  

基于IMbrave150研究，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（“A+T”方案）在国内都已获批上市。鉴于该研究是与索拉非尼进行的头对头的比较，显示出了总生存期的显著延长。作为肝癌一线又一不逊于索拉非尼的靶向药物，暂未有研究评估仑伐替尼与“A+T”一线治疗晚期肝癌的疗效和安全性。今天，我们就从两项前瞻性和真实世界研究来分析，究竟是“A+T”方案再创辉煌，抑或是仑伐替尼逆风翻盘呢？ 前瞻性多中心研究： “A+T”有更长的PFS 这项前瞻性注册的多中心研究分析了272例接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗HCC患者(A+T组；n = 90)或仑伐替尼 (182例)治疗的晚期肝癌患者。经过倾向评分匹配(PSM)，各组均分配到66例患者。 研究结果显示，PSM后，A+T组的中位无进展生存期(PFS)明显长于仑伐替尼组(8.8 vs 5.2个月；p = 0.012)。两组患者中位总生存期(未达到vs. 20.6个月;P = 0.577)、客观缓解率(43.8% vs. 52.4%;P = 0.330)、疾病控制率(76.6% vs. 82.5%;p = 0.404)均无显著差异。 在A+T组中，改良白蛋白-胆红素分级为1级或2a级的患者比例在治疗期间保持不变，但在仑伐替尼组中随着时间的推移而下降。A+T组因不良事件(AEs)而停药的发生率低于仑伐替尼组(12.1% vs. 28.8%；p=0.018)。 可以看出，与使用仑伐替尼作为原发性肝癌全身治疗相比，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的PFS延长，肝脏储备维持，严重AE发生率较低，但两者在总生存方面没有显著性差异。 真实世界研究： PFS和OS未观察到显著差异 这项真实世界研究比较了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗与仑伐替尼单药作为治疗不可切除肝细胞癌（HCC）一线治疗的疗效和安全性，共有232名连续接受仑伐替尼或A+T治疗的不可切除性肝癌的一线全身治疗的患者入选。 研究结果显示，根据RECIST v1.1标准，分别在仑伐替尼组的两名（1.4%）患者和A+T组的三名（3.5%）患者中观察到完全缓解（CR）。仑伐替尼组和A+T组之间的ORR相似（31.5%对32.6%;p = 0.868）；DCR也相似（76.7%对75.6%;p = 0.760）。根据mRECIST标准评估，两个治疗组之间的CR，ORR和DCR患者的比例没有统计学差异（所有p>0.05）。 根据肝细胞癌的病因评估治疗反应。在A+T组，在病毒性病因患者和非病毒病因的患者中，采用RECIST 1.1版评估的ORRs分别为35.4%和23.8%（p=0.325），非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）相关HCC患者的ORR仅为10.0%。相反，在仑伐替尼组中，通过RECIST 1.1版评估的病毒性病因和非病毒病因的患者的ORR分别为31.5%和33.3%（p = 0.836），NAFLD相关HCC患者的ORR为36.0%。 仑伐替尼组和A+T组之间的中位OS没有显著差异（12.8 个月与未达到;p = 0.357）；中位PFS差异同样没有统计学意义（6.0 vs 5.7个月;p = 0.738）。 亚组分析表明，两组患者之间的PFS在大多数亚组中也具有可比性，但血清AFP（≥200 ng/mL）较高的患者，接受A+T治疗的PFS中位数高于仑伐替尼，HR为0.565（95%CI 0.322–0.992，p=0.047）。 在安全性方面，A+T组和仑伐替尼组分别有42.8%和21.9%的患者出现≥3级不良反应（AE，p = 0.141）。所有AE在支持性治疗下都是可控的，并且在两个治疗组中都没有直接导致死亡的5级AE。 […]

昨日，阿斯利康（AstraZeneca）宣布，该公司为在研CTLA-4抗体tremelimumab递交的生物制品许可申请（BLA）被美国FDA接受并将通过优先审评渠道接受审评，与抗PD-L1抗体Imfinzi（度伐利尤单抗）联用，治疗不可切除的肝细胞癌患者。阿斯利康使用了优先审评券递交这一BLA，预计在今年第四季度获得FDA的回复。 其实早在2020年1月20日，度伐利尤单抗+Tremelimumab（D+T）已被美国食品药品监督管理局（FDA）授予“孤儿药”资格，用于治疗晚期肝癌。当然，这一双免联合方案采用的给药方式也与既往不同，这一创新给药方案被称为STRIDE（T300+D），即患者首先接受一次Tremelimumab（300mg）和度伐利尤单抗（1500mg）的联合给药，然后每隔4周仅仅接受度伐利尤单抗（1500mg）单药治疗。 本次的适应症申请也是基于一项III期临床研究结果。HIMALAYA是一项开放、多中心、III期研究，研究对象为未接受过全身治疗的uHCC患者。总共有1171名患者被随机分为STRIDE方案组(N=393)，度伐利尤单抗(D，N=389)或索拉非尼(S，N=389)。 在数据截止时，达到了主要研究终点：相比索拉非尼治疗，STRIDE方案的OS显著改善(mOS分别为16.4 vs 13.8个月；p=0.0035)。 相比索拉非尼单药治疗，度伐利尤单抗单药治疗也取得了不错的总生存期（16.6 vs 13.8个月，HR=0.86）。 在安全性方面，没有发现新的不良反应，3/4级治疗相关不良事件(TRAEs)发生在25.8% (STRIDE)、12.9% (D)和36.9% (S)的患者中；3/4级肝脏TRAE发生在5.9% (STRIDE)、5.2% (D)和4.5% (S)的患者中。 毫无疑问，这是一个达到了预设统计学终点的阳性的临床试验，D+T方案也可成为晚期肝癌新的一线治疗方案。目前，根据2022 V1版NCCN指南推荐，基于HIMALAYA研究结果，新增度伐利尤单抗（2A类证据）作为晚期肝癌的一线治疗选择。 此外，在刚刚结束的CSCO指南会上，更新的2022 CSCO原发性肝癌诊疗指南也将度伐利尤单抗+Tremelimumab（I级专家推荐，1A类证据）以及度伐利尤单抗单药（II级专家推荐，1A类证据）写入。 国际上，目前晚期肝癌的标准一线治疗是T+A方案（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗），在国内还有双达方案（信迪利单抗+贝伐珠单抗类似物）。但值得注意的是，虽然D+T方案使得OS显著获益，但延长的幅度相对最小。且这一双免方案不同于免疫联合靶向的联合方案，通过抗血管生存和抗PD-1的协调作用来发挥疗效，若患者对免疫治疗无相应的话则无法获益。因此，未来肝癌一线治疗的首选还需要再进行相应的研究和分析。 当然，基于这一研究的积极结果，关于双免联合在肝癌一线中的应用开始提上日程，除了进口方案外，国产组合也不甘示弱，奋起直追！重组全人源抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）单克隆抗体注射液（研发代号：IBI310）是信达生物制药有限公司自主研发的一种全人源单克隆抗体。IBI310能特异性结合CTLA-4，从而阻断CTLA-4介导的T细胞抑制，促进T细胞的激活和增殖，提高肿瘤免疫反应，达到抗肿瘤的效果。目前，信达生物正在开展一项“IBI310联合信迪利单抗对比索拉非尼用于晚期肝细胞癌一线治疗有效性和安全性的随机、开放、对照、多中心III期研究”。此前该方案已在多个癌种中证实了其安全性和有效性！我们也期待能有更多的方案面世，给患者带来更多治疗选择，尽可能长地延长患者总生存。    

昨日，我们带大家了解了新版CSCO原发性肝癌诊疗指南的更新要点。作为消化道肿瘤的另一5年生存率极低癌种，胆道肿瘤诊疗指南的发布尤为值得关注。在昨日的胆道肿瘤专场中，来自北京大学肿瘤医院的周军教授针对2022 CSCO胆道肿瘤诊疗指南系统治疗提出了相应的观点和修订建议。总的来说，胆道肿瘤一线免疫治疗的格局已定！ 胆道肿瘤辅助治疗 周教授提到，此次指南修订将会在辅助治疗部分增加“S-1单药”治疗。 根据BILCAP研究，卡培他滨一直是胆道肿瘤辅助治疗的首选药物，但卡培他滨与单纯手术在总生存上没有统计学差异（mOS：51.1个月 vs 36.4个月，P=0.097）。S-1在胆道肿瘤中显示出良好的疗效和安全性。在一项开放标签、随机多中心、对照III期研究中，观察到S-1用于胆道肿瘤的术后治疗，OS显著延长，尽管无复发生存率（RFS）没有显著延长。 此外，周军教授对既往的胆道肿瘤辅助化疗的III期随机对照研究进行了分析发现，两项获得积极结果的临床研究中，入组患者的比例中，肝内胆管癌患者占比较少，这可能意味着非肝内胆管癌的患者可能更容易从辅助化疗中获益。 胆道肿瘤一线治疗 此次指南更新的最大亮点就是免疫治疗在胆道肿瘤治疗中的突破！基于TOPAZ-1研究结果，此次指南中新增“吉西他滨+顺铂+度伐利尤单抗（I级专家推荐，1A类证据）”作为胆道肿瘤的一线治疗方案。 TOPAZ-1 (NCT03875235)是首个评估一线免疫疗法+ GemCis治疗晚期BTC的全球III期研究。在这项研究中期分析的数据截止点(2021年8月11日)，685名先前未经治疗的不可切除的局部晚期、复发或转移性BTC患者被随机分为度伐利尤单抗+ GemCis组(n=341)或安慰剂+ GemCis组 (n=344）。 该研究达到了主要研究终点。与安慰剂+ GemCis相比，度伐利尤单抗+ GemCis显著改善了OS(mOS分别为12.8 vs 11.5个月；p=0.021)。与安慰剂相比，度伐利尤单抗也显著改善PFS (mPFS未7.2 vs 5.7个月；p=0.001)。度伐利尤单抗组的ORR为26.7%，安慰剂组为18.7%。TOPAZ-1研究是首个在全球III期研究中报告免疫疗法加化疗作为晚期BTC一线治疗的阳性结果，在预先指定的中期分析中达到了主要终点：度伐利尤单抗+ GemCis与安慰剂+GemCis相比，显示了具有统计学意义和临床意义的延长总生存期，且没有增加额外的毒性。因此度伐利尤单抗+ GemCis是一种有效的一线治疗，此次入选指南也意味着其成为晚期BTC患者的一种新的治疗标准。 除了免疫治疗在胆道肿瘤的一线进展外，周教授还提出了是否可以将“脂质体伊立替康联合5-氟尿嘧啶和亚叶酸钙”纳入指南，作为II级专家推荐，2B类证据。这一方案的提出是基于一项随机II期NIFE试验的最终结果，这一方案的4个月PFS率达到51.02%，达到了研究的主要终点，且安全性与既往发表的数据一致，值得进一步的研究。 可以看出，这是胆道肿瘤诊疗指南最有意义的一次更新，一线治疗格局有了重大变化，不再以单一的化疗为主，首次确认了免疫治疗在胆道肿瘤中的作用，为患者提供了新的治疗选择，也为免疫治疗在胆道肿瘤中的应用注入了一剂强心针！ 胆道肿瘤二线治疗 周教授指出，胆道肿瘤二线治疗的更新还需要进行更进一步的专家讨论，但目前可以给出一定的修订意见。 1 佩米替尼推荐等级升高？ 针对佩米替尼（pemigatinib），周教授提出是否可以将其推荐等级由“III级专家推荐”上升至“II级专家推荐，2A类证据”）。这一意见的提出主要是考虑到4月初佩米替尼在国内的获批。佩米替尼在中国大陆获批是基于FIGHT-202的针对中国患者人群II期桥接试验，此研究证实佩米替尼在既往接受过一线系统性治疗失败并且携带有FGFR2重排/融合的中国胆管癌患者中同样有效且耐受性良好，未见新的安全性信号。在中国胆管癌受试者中，佩米替尼片的肿瘤客观缓解率达50%，中位无进展生存期为6.3个月。除了疗效外，在国内上市也意味着患者的药物可及性大大提高，因此，推荐等级也可相应上升。 2 新增Derazantinib用于胆管癌 除了佩米替尼外，周教授还提出是否增加“Derazantinib作为FGFR融合/重排患者的推荐（III级推荐，2A类证据）”。这一意见的提出也是基于一项II期FIDES-01研究。队列1共纳入103名先前接受过至少一种化疗方案的携带FGFR2基因融合的iCCA患者。最新分析显示客观缓解率ORR从20.4%上升到21.4%，疾病控制率DCR从72.8%上升到74.8%，中位无进展生存期PFS从6.6个月上升到7.8个月，进一步支持了该适应症中Derazantinib单药治疗的临床相关疗效。 3 FGFR突变/扩增患者也有治疗药物？ 众所周知，胆管癌中获批的靶向药物均针对FGFR2融合/重排患者，但对于除这意外的FGFR2基因改变暂无相关推荐，这部分患者也缺少有效的治疗药物。周教授提出，增加“是否为非融合/重排的FGFR突变/扩增患者增加III级推荐，2B类证据，并增加Derazantinib/厄达非尼的推荐”。这一意见的提出也是基于两项研究结果。 FIDES-01研究纳入了一个专门的队列患者，这些患者患有FGFR2M/A+晚期iCCA，且曾接受过化疗；患者每天接受300mg Derazantinib治疗。到目前为止，已有28名患者接受了治疗。在这些患者中观察到的FGFR2M/A包括错义点突变(78%)，其他短变异(11%)和扩增(11%)。在本次中期疗效分析中纳入的23名患者中，最佳总体疗效(研究者评估)被证实为：2名患者部分缓解(8.7%)，另外15名患者病情稳定(65.2%)，疾病控制率为73.9%。中位PFS为7.3个月，3个月和6个月无进展的概率分别为76.3%和50.3%。安全性与之前一致。这项FIDES-01研究的中期数据表明，在至少一种标准化疗后进展的伴有FGFR2M/A的晚期iCCA患者，使用Derazantinib治疗可获得临床益处。据研究人员所知，这是第一个在含有FGFR2M/A的iCCA患者取得具有临床意义的抗肿瘤疗效的前瞻性计划队列。 一项正在进行的LUC2001开放标签、多中心、IIa期研究(NCT02699606)的最新分析，该研究调查了厄达非尼在在既往全身治疗≥1次后进展的、FGFR改变的亚洲晚期CCA患者中的有效性和安全性。中位随访时间为22.4个月。研究结果显示，所有患者的ORR为40.9%，中位缓解时间为1.8个月。中位DOR为7.3个月。中位PFS为5.6个月，中位OS为40.2个月。3级TEAEs发生在68.2%的患者中，其中最常见的是口腔炎和丙氨酸转氨酶(ALT)升高。FGFR改变的亚洲晚期CCA患者使用厄达非尼治疗具有持久的疗效和可管理的安全性，支持了在该人群中的早期使用。 4 不止FGFR靶点 HER2靶点或有新方案 HER2过表达在胆囊癌中的发生率约为19%，肝外胆管癌17%，肝内胆管癌5%。周教授提到，讨论是否“为曲妥珠单抗+帕妥珠单抗增加II级专家推荐，2A类证据”。这也是基于著名的非随机、多中心、开放标签、IIa期MyPathway篮子试验结果。研究共纳入39例胆道肿瘤患者，在数据截止时，均可评估联合治疗的疗效，中位随访8.1个月。39例患者中有9例达到部分缓解，ORR为23%（95% CI 11-39)。在安全性方面，39例患者中有18例(46%)报告3-4级紧急治疗不良事件，最常见的是丙氨酸转氨酶和天门冬氨酸转氨酶升高(39例中分别有5例[13%])。 5 NRG1靶点突变率虽小， 但也要有药可医 在汇报最后，周教授提到了一个罕见的突变靶点——NRG1，它是一个临床可针对的靶点，可与HER2结合，并阻止NRG1和HER3相互作用，可以有效抑制细胞生长和分子信号，目前已获得FDA授予的孤儿药资格和快速通道资格认定。对于这一靶点的推荐也是基于一项研究中的1例胆管癌患者。尽管患者只有1例，但也取得了PR的疗效。作为罕见突变，将其纳入指南，也是为这一部分的患者提供了治疗选择！    

干扰素α在临床已有数十年的使用历史。作为一类由免疫细胞分泌的内源性调节因子，干扰素α重组蛋白药物有着天然的安全性，在病毒防治、免疫调节等领域其应用价值已得到充分肯定，使得大量患者获益。但因其作用广泛、模式多样，单药抗肿瘤疗效欠佳，如何在特定肿瘤免疫治疗中合理使用干扰素α成为极具临床研究价值的重大科学问题。 近日，国际顶级肿瘤学期刊《Cancer Discovery》（IF 39.4）在线发表了复旦大学（附属中山医院）肝癌研究所樊嘉院士团队与复旦大学药学院合作的最新研究成果“干扰素α改善糖代谢和免疫微环境”，该研究发现干扰素α可通过纠正糖代谢失衡的方式重塑肿瘤免疫微环境激活免疫应答，克服免疫检查点抑制剂治疗（ICB）耐药，并提出两者联合治疗肝癌的新策略。 复旦大学附属中山医院樊嘉院士、复旦大学朱棣研究员、复旦大学附属中山医院徐泱副教授为该文共同通讯作者。复旦大学附属中山医院胡博主治医师、喻敏成博士、马晓路技师、孙嘉磊博士，复旦大学药学院刘成龙博士为该文共同第一作者。 在这项最新研究中，樊嘉院士团队首先基于临床证据发现：在部分晚期肝癌患者中，干扰素α联合PD-1抗体可显著缩小肿瘤体积并对患者肺转移同样具有明显的抑制作用。研究团队进一步构建了小鼠自发性肝癌模型与原位移植瘤模型。与临床上发现一致的是，在两种不同类型的小鼠肝癌模型中均显示联合治疗组小鼠肿瘤明显缩小、肺转移减少、生存期显著延长。 研究团队又进一步运用流式质谱技术详细地剖析了不同治疗组肿瘤微环境中浸润的各亚群淋巴细胞，发现CD27+CD8+ T细胞这一具有强大免疫杀伤功能的亚群在联合治疗后的肝癌组织中浸润明显增加，是响应联合治疗从而产生抗肿瘤效应的关键亚群。 此外，基于公共单细胞数据集的分析证据亦支持这一发现：在多种实体肿瘤中，免疫治疗响应的患者中CD27+CD8+ T细胞比例显著升高。 机制层面，课题组通过转录组测序联合功能实验发现：肝癌细胞与浸润CD8+ T细胞之间的葡萄糖代谢竞争是肝癌发生ICB耐药的全新驱动机制，肝癌细胞可通过竞争性消耗微环境内葡萄糖抑制效应T细胞的活化与杀伤作用。 干扰素α正是通过作用于肿瘤细胞一侧，激活胞内IRF1并诱导其入核阻遏FosB基因转录；在FosB表达缺失状态下，糖酵解关键因子HIF1α的转录活性明显下降，导致肝癌细胞对微环境中葡萄糖的摄取与利用能力显著受限，从而有效改善微环境糖代谢失衡状态。由此产生的富葡萄糖微环境可激活CD8+ T细胞中mTOR信号并形成mTOR-FOXM1调控轴，诱导CD27基因表达，从而增强浸润CD27+CD8+ T细胞的比例。 另一方面，CD27+CD8+ T细胞亚群尽管展现出出色的免疫效应功能，却也存在一个“致命弱点”：高表达PD-1这一经典免疫“刹车分子”，使其无法在干扰素α单独使用时获得完整扩增，而PD-1抗体则可有效解决这一问题，使得干扰素α与PD-1抗体两者形成完美默契，产生强大的抗肿瘤效果。 值得注意的是，本研究是复旦大学附属中山医院肝外科团队继2009年在《新英格兰医学杂志》(NEJM) 发表干扰素治疗可显著提升肝癌患者术后生存率，2022年樊嘉院士领衔编写的原发性肝癌诊疗指南将干扰素α作为肝细胞肝癌的辅助治疗纳入证据等级1后，干扰素在抗肝癌免疫治疗领域研究的又一突破。该研究成果有望从根本上解决ICB的耐药难题，为肝癌的免疫治疗提供新思路。为无法手术、药物治疗匮乏的晚期肝癌患者群体带来新的治疗希望，是老药新用的一次重要临床实践。  

中国是肝癌“重灾区”。根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）公布的数据显示，2020年，全球新发肝癌90万例，其中中国占46%；全球肝癌死亡病例数为82万例，中国占47%[1]。而中晚期肝癌的5年生存率不容乐观。规范诊疗是使患者长期获益的关键。 4月24日上午进行的2022 CSCO指南会上，来自复旦大学附属中山医院的曾昭冲教授、南京金陵医院秦淮医疗区的龚新雷教授为我们带来了肝细胞癌诊疗指南放疗、系统治疗的更新初稿解读。 放疗篇 2022 CSCO肝细胞癌放疗指南更新要点，主要包括小肝癌放射治疗、TACE联合放疗、可切除/不可切除癌栓放疗、手术联合放疗、肝外转移放疗以及质子外照射与内放疗。 1.小肝癌放射治疗 小肝癌不宜手术或者消融治疗，或不愿采用有创治疗者可选择SBRT（立体定向体部放射治疗），SBRT作为有效治疗手段，其生存获益可与手术切除或局部消融治疗相类似（1B类证据）。 2.TACE联合放疗 TACE术后碘油沉积不佳，肝脏肿块>5cm的病灶，可以联合局部放疗，以提高局部控制率，延长生存期（1B类证据）。 3.可切除/不可切除癌栓放疗 术前新辅助放疗或术后辅助放疗，可显著延长生存（1B类证据）。 不可切除的门静脉/下腔静脉癌栓：姑息放疗，可能延长患者生存期（1B类证据）。 4.手术联合放疗 肝移植前桥接放疗，可以显著提高肿瘤局部控制率，延缓疾病进展，降低移植等待者退出移植手术的风险（2B类证据）。 术后辅助放疗，肝癌手术切缘距肿瘤≤1cm的窄切缘手术、或术后切缘阳性、亦或术后病理见有微血管侵犯（MVI），术后可辅助放疗，可降低局部复发或远处转移率，延长患者无瘤生存期（2A类证据）。 放疗降期后手术，放疗后肿瘤缩小或降期，部分患者可能因此获得手术机会，延长生存期（2B类证据）。 5.肝外转移放疗 部分寡转移病灶可行SBRT，以延长生存期（2B类证据）。 对于骨转移、脑转移、淋巴结转移、肾上腺转移等可选用放疗缓解症状，延缓肿瘤发展，从而延长生存期（3类证据）。 6.质子外照射与内放疗 质子束放射疗法（PBT）对于术后复发或残留肝癌病灶的疗效与射频消融相似（2B类证据）。 内放射治疗包括90Y微球疗法、131I粒子植入等，可以降低局部复发率，改善病人生存（3类证据）。 系统治疗篇 龚新雷教授指出目前肝细胞癌系统治疗中，以免疫治疗为主的联合治疗成为主流。目前出现越来越多适合中国国情、符合中国临床实践和患者需要的药物及方案，同时新版指南更加强调和优化祖国医学、中医中药的治疗推荐。 一、晚期HCC一线治疗策略选择更新要点 肝功能Child-Pugh A级或较好的B级（≤7分）I级专家推荐： 增加“信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物（1A类证据）”； 增加“度伐利尤单抗联合Tremelimumab（1A类证据）”； 增加“阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗（1A类证据）”。 肝功能Child-Pugh A级或较好的B级（≤7分）II级专家推荐： 增加“阿可拉定（1B类证据）”； 增加“具有肝癌适应症的现代中药制剂，如榄香烯注射液/口服液，消癌平（通关藤）注射液/口服液等（2A类证据）”； 增加“度伐利尤单抗（1A类证据）”； 删除“索拉非尼联合奥沙利铂为主的系统化疗（2B类证据）”。 肝功能Child-Pugh A级或较好的B级（≤7分）III级专家推荐： 删除“阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗（2B类证据）”； 增加“索拉非尼联合奥沙利铂为主的系统化疗（2B类证据）”。 肝功能Child-Pugh B级（＞7分）和C级I级专家推荐： 增加“阿可拉定（1B类证据）”； 增加“具有肝癌适应症的现代中药制剂，如榄香烯注射液/口服液，消癌平（通关藤）注射液/口服液等（2A类证据）”。 二、晚期HCC二线治疗策略选择更新要点 肝功能Child-Pugh A级或较好的B级（≤7分）I级专家推荐： 增加“帕博利珠单抗（1A类证据）”； 在“PD-1单抗中”删除“纳武利尤单抗、帕博利珠单抗”，增加“替雷利珠单抗”并对文字表述进行调整。 肝功能Child-Pugh A级或较好的B级（≤7分）II级专家推荐： 卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼证据级别由“2B类证据”调整为“2A类证据”； 删除“索拉非尼（既往未使用过）（2B类证据）”； 增加“具有肝癌适应症的现代中药制剂，如榄香烯注射液/口服液，消癌平（通关藤）注射液/口服液等（2A类证据）”。 […]

近日，一年一度的“中国临床肿瘤学会（CSCO ）指南会”以线上线下相结合的形式盛大召开。会议期间，2022年最新版《CSCO原发性肝癌诊疗指南》正式出炉。指南更新要点速递如下：     一、原发性肝癌-局部治疗 更新要点：适应症的梳理；体部立体定向放疗（SBRT）；联合治疗（介入&手术）；质子与内放疗   1、小肝癌SBRT：   对于小肝癌不宜手术或消融治疗，或不愿采用有创治疗者——SBRT作为有效治疗手段，其生存获益可与手术切除或局部消融治疗相类似（1B类证据）   2、TACE联合放疗：   肝动脉化疗栓塞（TACE）术后碘油沉积不佳，肝脏肿块＞5cm的病灶，可以联合局部放疗，以提高局部控制率，延长生存期（1B类据）   3、可切除/不可切除癌栓放疗：术前/术后/姑息   1）可切除门脉癌栓：术前/术后放疗 术前新辅助放疗或术后辅助放疗，可显著延长生存（1B类证据）   2）不可切除的门静脉/下腔静脉癌栓：姑息放疗 多数属于姑息性放疗，可能延长患者生存期（1B类证据）   4、手术联合放疗：移植桥接/降期/窄切缘/MVI术后   1）肝移植前桥接： 手术联合放疗可以显著提高肿瘤局部控制率，延缓疾病进展，降低移植等待者退出移植手术的风险（2B类证据）   2）术后辅助放疗： 肝癌手术切缘距肿瘤≤1cm的窄切缘手术、或术后切缘阳性、亦或术后病理见有微血管侵犯(MVI)，术后可辅助放疗，可降低局部复发或远处转移率，延长患者无瘤生存期（2A类证据）   3）放疗降期后手术： 放疗后肿瘤缩小或降期，部分患者可能因此获得手术机会，延长生存期（2B类证据）   5、肝外转移放疗：姑息放疗   1）部分寡转移病灶可行SBRT放疗，以延长生存期（2B类证据） 2）对于骨转移、脑转移、淋巴结转移、肾上腺转移等可选用放疗缓解症状，延缓肿瘤发展，从而延长生存期（3类证据）   6、质子外照射与内放疗   1）质子束放射疗法（PBT）对于术后复发或残留肝癌病灶的疗效与射频消融相似（2B类证据） 2）内放射治疗包括90Y微球疗法、131I单抗、125I粒子植入等，可以降低局部复发率，改善病人生存（3类证据）     二、原发性肝癌-系统治疗   更新要点： 1）以免疫为主的联合治疗成为主流 2）更多适合中国国情、符合中国临床实践和患者需要的药物及方案 3）强调和优化祖国医学、中医中药的治疗推荐     1、晚期HCC一线治疗策略选择 —肝功能Child-Pugh […]

程序性死亡受体-1 (PD-1)免疫检查点抑制剂(ICIs)在肝细胞癌(HCC)患者中产生了令人鼓舞的结果，尤其是以免疫为基础的联合治疗更是颠覆了肝癌治疗的格局。细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)作为最常用的基于细胞的免疫疗法，对多种癌细胞显示出溶细胞活性，对HCC有令人鼓舞的初步疗效。最近有研究报道，CIK联合抗PD-1抗体治疗可为转移性肾癌和非小细胞肺癌患者提供一种实用的治疗选择。然而，在HCC患者CIK进展后进行抗pd -1抗体治疗尚未见报道。探索新的治疗方法，实现肝癌治疗的个体化和精确化，可能是未来临床研究的思路。今天我们就给大家介绍两例肝癌患者在双特异性抗体偶联CIK免疫治疗失败后，通过抗PD-1抗体治疗获得完全缓解(CR)。 案例一： CIK细胞疗法耐药后换用替雷利珠单抗， 6个疗程达CR 患者男性，75岁，有乙肝、冠心病、房颤病史，2017年10月因腹胀入院。腹部MRI显示多发肝肿物部分融合，考虑HCC，Child-Pugh分级A级(5分)。HBV-DNA检测结果为6.25×10^5 IU/mL，血清α-胎蛋白(AFP)水平正常，血清CA199为52.26 ng/mL。肝活检病理结果为肝内胆管癌(ICC)，低分化，MUC1阳性(+)。最后，病理证实为T2N0M0期II期原发性肝癌、代偿性乙型肝炎肝硬化、心律失常/房颤。 2017年11月和2018年1月，患者接受了经动脉化疗栓塞(TACE)治疗，期间他在瑞戈非尼治疗2个周期(6周)后诱发严重房颤，并停止治疗。2018年3月，腹部CT显示肝脏S6病灶残留活动性增加，肝脏S5有新的活动性病变，其余病灶变化不大，疗效评估为疾病进展(PD)。 随后，该病例被纳入临床试验，用经双特异性抗体激活的CIK细胞处理4个周期。2018年8月19日CA-199复查正常，根据实体瘤(RECIST)疗效评价标准或改良RECIST疗效评价标准将疗效评定为稳定疾病(SD)或部分缓解(PR)，肿瘤活性明显降低。 2018年10月，腹部MRI显示肝脏S5、S6病灶明显大于之前，非靶区病灶继续坏死吸收。AFP水平增加到245.3 ng/mL。肝脏S5、S6病灶行超声引导下微波消融及肝穿刺活检。术后病理为混合型HCC-ICC(cHCC-ICC)，中分化。免疫组化结果显示，GPC-3(+)、肿瘤突变负荷(TML)为20.1 Muts/Mb (TMB-H)，其他无明显突变。术后肝脏病灶完全消融。但患者出现肝脓肿，经消炎引流治疗2个多月后痊愈，肿瘤完全坏死，AFP为177.1 ng/mL。 2019年2月，腹部增强MRI显示原发性ICC结节消失，肝右叶2个结节为活动病灶， AFP水平再次升高至203 ng/mL，继续给予5个周期的双特异性抗体偶联CIK (GPC-3)治疗。2019年12月，肝脏病灶明显增大，出现新病灶，AFP为4553 ng/mL，疗效评估为PD。 2019年12月19日再次行肝活检，术后病理为HCC，中分化。基因检测显示没有明显的突变。患者于2019年12月2日接受TACE治疗，因新冠肺炎未进行复查治疗。2020年4月腹部MRI显示肝内肿瘤进展明显，AFP水平为20550 ng/mL。自2020年4月26日起，患者接受抗PD-1抗体治疗(替雷利珠单抗静脉注射200mg，每3周1次)，共10个周期。2020年7月16日(4个疗程)，以PR评价疗效，AFP水平降至8.7 ng/mL。2020年10月，疗效评估为CR。目前患者仍在接受替雷利珠单抗免疫治疗，且耐受性良好。 案例二： HBV相关性肝癌患者CIK无效后 信迪利单抗治疗4个周期即达CR 患者女性65岁，有高血压、II型糖尿病病史，2016年7月在当地医院确诊为HCC，行射频消融术。2017年9月来院就诊，腹部MRI增强显示多发活动性肝脏病变。2017年9月12日，患者接受微波消融，直至病灶完全消失。2018年9月，腹部MRI增强显示肝脏多发新的活动性病变，AFP为806.2 ng/mL, Child-Pugh分级为5分。2018年9月11日行微波消融及肝活检，术后病理结果为中分化HCC。免疫组化显示GPC-3(+)、CK7(-)、CK19(-)、CD34 (vascular+)和MUC1(-)。最后，患者被确诊为原发性肝癌、乙型肝炎肝硬化、高血压、II型糖尿病。 2018年10月至2020年3月，同样入选上述临床试验，应用双特异性抗体偶联CIK细胞(GPC-3)治疗4+4个周期。在此期间，根据RECIST或改良RECIST，疗效为SD。2020年3月，患者因病情进展停止CIK治疗，分别于2020年3月、6月行介入治疗。 2020年8月，腹部MRI增强显示多发活动性肝脏病灶，部分病灶比以前略大，部分病灶是新的。AFP水平为911.4 ng/mL。疗效评定为PD。2020年8月18日起接受抗PD-1抗体治疗(信迪利单抗静脉注射200mg，每3周1次)。 2020年9月，PD-1治疗因免疫性腮腺炎的发生而暂停，激素休克治疗后病情好转。2020年10月13日(PD-1治疗1个疗程后)，疗效评价为PR,AFP水平降至13.88 ng/mL。2020年12月26日(使用4个周期PD-1治疗后)，评价疗效为CR，AFP水平为3.38 ng/mL。目前患者仍在接受信迪利单抗免疫治疗，耐受性良好。 病例总结 最近，一项荟萃分析证实了CIK细胞免疫疗法在HCC辅助治疗、晚期或二线治疗中的可行性和有效性。CIK治疗可以提高肝癌患者的无进展生存期，但不能显著提高患者的总生存期，说明CIK治疗的非特异性并不能使所有肝癌患者受益。此外，CIK细胞的特异性识别能力有限，当CIK细胞在体内被稀释时，不能有效地作用到肿瘤部位。靶向癌症相关抗原粘蛋白1 (Mucin 1)或Glypican 3 (GPC-3)的抗体与CD3抗体化学结合，识别T细胞，形成双特异性抗体结合的CIK细胞，以帮助T细胞杀死癌细胞。 2例患者在双特异性抗体偶联CIK免疫治疗进展后经抗PD-1抗体治疗后，取得CR，表明该治疗方案可获得良好且持久的临床反应，也意味着双特异性抗体偶联CIK免疫疗法在既往进展后进行抗PD-1抗体治疗可能对HCC患者有效且安全，这可能为今后肝癌的治疗提供新的思路。但这种治疗方案抗肿瘤反应的确切机制尚不清楚，因此，还需要进行更进一步的临床研究来探索。

原发性肝癌是起源于肝细胞或肝内胆管上皮细胞的恶性肿瘤，是严重威胁人类生命健康的主要恶性肿瘤之一。 据最新的全球癌症统计报告，肝癌是全球第六大常见癌症和第四大癌症死因。2018年全球肝癌新发和死亡病例分别约为 84.1 万例和 78.2 万例，其中近一半的肝癌新发和死亡病例发生在我国。国家癌症中心发布的 2015 年中国恶性肿瘤数据显示，肝癌在我国恶性肿瘤发病和死亡顺位中分别居第四位和第二位，发病率为 26.92/10 万，死亡率为 23.72/10 万。 肝癌起病隐匿，早期症状不明显，大部分患者就诊时已为中晚期。肝癌本身和肝癌治疗都会恶化患者的营养状况，此外肝癌患者很多同时合并有慢性肝炎或肝硬化等基础肝病，因此肝癌患者极易出现营养不良。 近期调查发现，肝癌患者营养不良的发生率高达 73%。营养不良是肝癌预后的独立危险因素，不仅降低肝癌患者对手术及放化疗的耐受性和治疗效果、降低患者的生活质量，而且增加手术患者术后并发症和放化疗不良反应的发生率、延长住院时间、增加死亡风险。 据估计，10%-20%的恶性肿瘤患者直接死于营养不良而非肿瘤本身，而良好的营养支持能够改善肝癌患者的肝功能、降低营养不良发生率、提高生活质量和延长生存期。因此，科学合理的营养支持是肝癌治疗必不可少的组成部分。 一、肝癌患者营养不良的原因 肝癌患者因多种原因导致营养物质摄入不足、消化吸收障碍、代谢异常、消耗和需求增加而易出现营养不良。 1. 肝细胞受损  肝癌患者多合并有慢性肝炎或肝硬化，肝细胞大量受损，肝脏储备功能低下。而肝脏储备功能低下可造成糖代谢、脂代谢、蛋白质和氨基酸代谢等异常，导致胆汁分泌减少、肝脏解毒功能低下、凝血功能异常和免疫功能低下等。 2. 食欲减退  恶心、厌食、巨块型肝癌或胸腹水压迫消化道、长期卧床、缺乏锻炼、压抑、焦虑、癌痛等因素都会影响肝癌患者的食欲和进食习惯。 3. 肿瘤引起机体代谢异常 肝癌患者的能量消耗和代谢率显著增高。肿瘤生长需要消耗大量的葡萄糖、脂肪酸和氨基酸等营养物质，引起机体各方面代谢的大幅改变。 4. 抗肿瘤治疗  肝切除和肝移植手术创伤大、术中失血多，患者术后应激反应引起机体分解代谢增加、加重肝脏负担，引起不同程度的营养不良。放化疗在杀伤肿瘤细胞的同时也会损伤机体正常的细胞，而修复组织细胞需要大量的营养物质，增加机体代谢负担；此外，放化疗还会导致一系列消化道副反应，如厌食、恶心、呕吐、饱胀、口腔炎、肠麻痹、消化道糜烂等，影响营养物质的摄入、消化和吸收。 二、肝癌患者的营养代谢特点 肝脏是人体营养物质代谢的中枢器官。当肝脏癌变时，营养物质的代谢将会出现异常。 1. 糖代谢  肝癌患者肝脏合成和储存肝糖原的能力减弱，出现葡萄糖耐量降低，甚至低血糖现象。糖酵解增加，产生大量乳酸，再通过糖异生作用生成葡萄糖，为肝癌细胞供能。此外，肝脏分解胰岛素的能力下降，不能及时将摄入的葡萄糖合成为肝糖原，进食大量碳水化合物后，可发生持续性高血糖，出现肝源性糖尿病。 2. 蛋白质和氨基酸代谢  肝癌患者脱氨基和转氨基作用受到抑制，白蛋白、纤维蛋白原、凝血酶原及多种其他血浆蛋白质的合成和转化发生障碍，出现低蛋白血症、水肿、腹水、凝血功能异常等。此外，患者的血浆支链氨基酸水平下降，芳香族氨基酸水平升高，可引发肝性脑病。 肝癌细胞还会分解机体蛋白并在肝脏中合成肿瘤相关蛋白和急性反应蛋白，骨骼肌蛋白分解增加，机体呈负氮平衡状态，引起骨骼肌萎缩。 3. 脂代谢  肝功能异常时，肝细胞无法正常合成甘油三酯、胆固醇及载脂蛋白，脂蛋白无法正常的代谢和转运，造成脂代谢异常。肝癌患者的内源性脂肪水解增强，外源性甘油三酯水解减弱，甘油三酯转化率增加，血浆游离脂肪酸浓度升高，脂肪分解导致体脂储存下降、体重丢失。 4. 维生素和微量元素代谢  肝癌患者合并肝功能异常会导致多种维生素和微量元素的缺乏。胆汁淤积和胆汁酸分泌减少会导致脂肪吸收障碍，从而影响到维生素 A、D、E、K 等脂溶性维生素的吸收。而维生素和微量元素缺乏，会造成机体能量和物质代谢途径中关键酶的数量和活性下降。 肝癌患者营养支持治疗的目的是通过恰当有效的营养干预，改善患者营养状态和肝功能，增强对手术或其他治疗的耐受能力，减少治疗过程中的并发症，提高生活质量，延长存活时间。 营养支持的首要和基本目标仍然是摄入目标量的能量和蛋白质等营养素。稳定期肝癌患者建议能量摄入 30-35 kcal/(kg.d)或 1.3 倍静息能量消耗（resting energy expenditure,REE），蛋白质摄入 […]

肝细胞癌（HCC）是世界上发病率和死亡率都很高的疾病之一，仅中国每年就报告39.3万例新发肝癌病例和36.9万例肝癌相关死亡病例，占所有病例的50%以上根据世界卫生组织。经导管动脉化疗栓塞术 (TACE) 是治疗中晚期 HCC 常用的治疗方法 。然而，晚期 HCC 患者的肝功能和肿瘤负荷以及 TACE 治疗的效果存在很大差异。因此，对于晚期HCC，由于血管侵犯和远处转移等问题，单独TACE不足以达到令人满意的疗效，因此需要建立联合治疗。 随著CheckMate 040、KEYnote-240、Keynote-224、SHR-1210 等研究进展，PD- 1抑制剂已被国内外多个指南纳入并推荐为晚期HCC的二线治疗. 对于晚期 HCC 的一线治疗，虽然 Checkmate 459 未能达到其终点，但与索拉非尼相比，它表现出更好的耐受性、更高的反应率和临床显著的 OS 改善。尽管 ICI 单药治疗的 ORR 较低，但其与 TACE 的联合使用具有坚实的理论基础。 近日，一篇关于比较单药治疗与序贯免疫检查点抑制剂（ICI）程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）及其联合多靶点药物索拉非尼在经导管动脉化疗栓塞术后的疗效和安全性的研究论文，就引起了大家广泛关注！ 研究主要观察其缓解率（ORR）、总缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和不良事件。 试验共筛选了 66 名在 TACE 作为晚期 HCC 初始治疗后接受 PD-1-索拉非尼 (n = 25) 或 PD-1 单药治疗 (n = 41) 的患者。所有 66 例患者在 TACE 后均接受序贯 PD1 单抗治疗，即卡瑞利珠单抗（n = 42）、信迪利单抗（n = […]