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肝癌

据最新的肝癌流行病统计数据显示,肝癌在所有瘤种中发生率位列第 4 位、死亡率位列第 3 位。全球每年新增病例 85 万例,死亡病例 80 万例,其中中国的新增病例与死亡病例约占全球总数的一半,相关研究PD-1单抗或许是更有效的治疗方案

“T+A”一线治疗失败,仑伐替尼力挽狂澜,二线治疗达完全缓解后手术根治

“T+A”一线治疗失败,仑伐替尼力挽狂澜,二线治疗达完全缓解后手术根治

基于IMbrave150研究结果,阿替利珠单抗+贝伐珠单抗(T+A)成为晚期肝癌(HCC)一线治疗的新方案,不可切除晚期肝癌的治疗前景也随之发生了改变,其中一个紧迫的挑战是在“T+A”一线治疗进展后,如何选择最佳治疗顺序。根据最新的NCCN指南,当一线“T+A”耐药后,现有一线治疗药物索拉非尼和仑伐替尼可用于二线治疗。但暂时没有相应的临床研究来验证这一序贯方案的安全性和有效性。今天,我们就带大家看一例晚期肝癌患者,在接受“T+A”方案后疾病进展,随后接受仑伐替尼治疗达到病理完全缓解并接受根治性手术。 患者整体情况及治疗经过 患者为56岁女性,由丙型肝炎病毒引起的肝硬化。血检肝功能保持,Child-Pugh A级,改良白蛋白胆红素(mALBI) 1级,但α-甲胎蛋白(AFP)水平显著升高至10530ng/mL(正常范围:0-10 ng/mL)。 动态计算机断层扫描(CT)显示肝侧段有一个直径40毫米的肝脏肿块,在动脉期有强烈均匀的强化;增强磁共振成像显示肝胆期高强度;PET-CT扫描显示肿瘤摄取了明显的氟脱氧葡萄糖。未见肝内、肝外转移,但未见门静脉外支,提示门静脉肿瘤血栓形成。 患者被诊断不可切除肝细胞癌(HCC),考虑到肝细胞癌合并门静脉侵犯如未经治疗而切除,术后复发率高,接受阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗,初始剂量分别为1200 mg/kg和15 mg/kg。然而,第二次疗程后的CT显示肿瘤大小增加(直径80mm),AFP水平也迅速升高。 因此,患者接受仑伐替尼作为二线治疗,剂量为8mg/天。观察到仑伐替尼引起的手足综合征、血小板减少等不良反应。特别是,血小板计数<50000 /μL的血小板减少症需要暂时中断仑伐替尼治疗,并在重新启动时将剂量减少到4mg/天或4mg和8mg交替进行。 采用该治疗后,甲胎蛋白水平立即下降,治疗后4周CT显示肿瘤明显缩小,肿瘤血管减少,存活能力下降;肿瘤大小减少了50%,根据RECIST标准评估达到部分缓解(PR)。 阿替利珠单抗+贝伐珠单抗和仑伐替尼均未损害肝功能,提示Child-Pugh A级和mALBI 1级。考虑到肿瘤控制良好,肝功能良好,因此在开始仑伐替尼后13周行转肝切除术。肉眼可见黄白色肿瘤,直径45mm。镜下肿瘤完全坏死,无活细胞,无血管浸润。术后3个月无复发。 病例讨论 据研究人员所知,这是第一个不可切除的HCC在阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗失败后,用仑伐替尼治疗达到病理完全缓解的病例。根据微环境的免疫状态,HCC可分为三类。在三个类别中,免疫排斥类约占病例的30%,其特征是CTNNB1突变诱导β-catenin的激活,并倾向于对免疫检查点抑制剂的治疗产生耐药性。在本病例中,可能为CTNNB1突变驱动的免疫排斥性HCC,而这可能解释了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗效果不佳的原因。 WNT/β-catenin突变可激活β-catenin,在大约20~30%的肝癌患者中发现。而β-catenin激活是肝癌免疫治疗的潜在耐药机制。然而,FGFR4在WNT/β-catenin激活突变的肿瘤群体中表达较高,且β-catenin突变与FGFR4表达呈正相关。 此前有一项研究对40例HCC患者进行了评估,结果显示仑伐替尼在FGFR4高表达的肿瘤中取得了高应答率(81%),明显高于FGFR4不表达的肿瘤的应答率(31%)。此外,与FGFR4不表达患者相比,仑伐替尼治疗可使FGFR4高表达患者的PFS更长(分别为5.5个月和2.7个月),这表明仑伐替尼对FGFR4高表达的肿瘤(即WNT/ β-catenin激活突变的肿瘤)具有更高的抗肿瘤活性。因此,即使在那些由于β-catenin激活突变而对以前使用阿替利珠单抗联合贝伐单抗的治疗反应不佳的患者中,随后使用仑伐替尼治疗仍然会获得更好的结果,因为仑伐替尼对FGFR4也有很强的抑制作用。 由于阿替利珠单抗和贝伐珠单抗均为抗体药物,且联合使用不太可能影响肝功能,预计70-80%接受使用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗一线治疗的患者可接受二线治疗。目前,针对联合治疗耐药后的方案暂无标准治疗可作依据,还需要进行更多的临床研究来探索。  

半夏
肝癌患者免疫耐药后怎么办?多种方案来助力,肿瘤持续反应超2年

肝癌患者免疫耐药后怎么办?多种方案来助力,肿瘤持续反应超2年

近年来,随着精准治疗的不断发展,越来越多的药物获批上市,肝癌患者的治疗选择也不断增加。但是,肝癌的耐药性仍然是影响患者长期身存的重要因素。目前,肝癌的治疗仍围绕在一线、二线治疗,暂未有获批的标准三线治疗药物。研究人员正在探索许多有希望的假设,基于靶向免疫检查点抑制剂(ICIs)的内在和外在耐药性的机制,以推进肝癌(HCC)患者的护理。联合方案结合ICIs和抗血管生成治疗,利用新药物克服耐药机制或成肝癌治疗的研究新方向。 免疫耐药机制及探索方向 在ICI进展后,临床对新疗法和组合有巨大的需求,应该研究一线和后线治疗的耐药机制。肿瘤耐药的内在因素包括抗原性不足或缺乏新抗原,干扰素-γ信号缺陷,主要组织相容性复合体的丢失,以及致癌信号逃逸机制。肿瘤的外部因素,如肿瘤微环境中T细胞的缺乏和免疫抑制细胞(如treg)的存在,也有助于耐药性的产生。 肝细胞癌中ICI耐药的另一个肿瘤外部因素——非酒精性脂肪性肝炎(NASH),它已经成为患者的危险因素。在HCC小鼠模型中,抗PD-1治疗与NASH驱动的HCC增加相关。在一项接受PD-1/PD-L1治疗的HCC患者的META分析中,结果显示,NASH驱动的HCC患者的OS改善较差。 目前,关于免疫耐药后的治疗方案主要有两个相关的探索方向:对于PD-1耐药患者,后续可选用PD-L1/CTLA-4抑制剂,反之亦然;PD-1/PD-L1耐药后,联合抗血管生成/局部治疗组合联合治疗方案!目前,针对这两种方案都有相关研究数据公布,疗效都不错。 晚期肝癌一线阿替利珠单抗耐药后 继续联合贝伐珠单抗仍可获益 阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝癌已在国内批准上市,且中国亚组数据明显优于全球数据!那么对于一线只接受阿替利珠单抗治疗后进展的患者,再度接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗也会有效吗? 在I期GO30140研究的F队列中,119例不可切除的HCC患者被随机分为阿替利珠单抗+贝伐珠单抗(Arm F1)或阿替利珠单抗单药组 (Arm F2),其中26/52名Arm F2的患者在疾病进展(PD)后转到Arm F1。研究主要终点为PFS,次要终点为ORR、DCR和OS。研究结果显示,在26名患者中,1例患者达到PR(ORR为3.8%),13名患者疾病稳定,DCR达到53.8%,而疾病进展后未交叉到Arm F1的患者的ORR和DCR分别为0%和30.8%。Arm F1组患者交叉前和交叉后的mPFS分别为1.9 vs 5.4个月。从这项研究可以看出,50%从Arm F2转到Arm F1的患者最佳反应均为SD(疾病稳定)。这也提示我们,对阿替利珠单抗单药治疗耐药的患者,可以通过联合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗治疗再度获益。 可以看出,免疫耐药后,联合治疗可成为患者治疗的候选项。在免疫联合获批肝癌一线治疗后,针对联合治疗耐药后暂无标准的方案。基于这一研究的优异数据,或许在免疫联合的基础上联合局部治疗(如放疗、TACE、HAIC等)也不失为一个不错的方案,毕竟现在也有多款三联方案在晚期肝癌患者进行研究,其安全性和有效性得到了初步的验证。 研究人员在临床试验中探索三联疗法疗效的主要方法是将免疫检查点抑制剂与肝脏定向疗法相结合。目前还在研究几种替代方法,包括靶向替代的新检查点抑制剂途径、髓系激活途径和致癌信号途径。Morpheus-Liver (NCT04524871)就是这样一项评估多种免疫治疗联合治疗的安全性和有效性的试验。 免疫治疗失败后 再度接受免疫治疗持续反应超2年 为了评估CTLA-4和PD-1联合治疗PD-1治疗失败的晚期HCC患者的功效和安全性,研究人员对在先前抗PD-1/L1肿瘤进展后接受伊匹木单抗联合纳武利尤单抗/帕博利珠单抗治疗的患者进行了分析。该项研究共入组25名晚期肝癌患者,研究的主要终点为最佳反应率(BOR)。 研究结果显示,所有患者的ORR为16%,其中3例患者达到CR。mDOR为11.5个月,数据截止时,两例CR患者已分别持续反应达10.6个月和30.3个月。所有患者的mOS为10.9个月,1年、2年、3年总生存率分别为42.4%、32.3%和21.6%。mTTP为2.96个月。 亚组分析发现,原发性抵抗和获得性耐药的肝癌患者的ORR分别为16.7% vs 15.4%(P=1.00),然而,在总生存方面,获得性耐药患者却优于原发性抵抗患者,mOS分别为4.44 vs 11.4个月(P=0.55)。 此外,研究人员发现,基线Child-Pugh分级(A vs B/C)与总生存显著相关:mOS分别为16.2个月 vs 1.87个月, p=0.006。同样,基线ALBI等级(1 vs 2 vs 3)也与总生存显著相关:mOS分别为NR vs 10.9 vs 1.68个月,p<0.001。 在长达37.7个月的随访后,ORR为16%,mOS达10.9个月。其中的3例患者达到了完全缓解(CR)。这些结果令人鼓舞,因为大多数被分析的患者都因预后不佳而经过多种系统治疗。 除了上述两种疗法外,肿瘤疫苗和溶瘤病毒也是另一种促进肿瘤免疫原性和解决耐药性的方法。然而,探索这一策略的使用的调查工作还很早,目前只有少量的患者病例,暂时没有临床数据可供讨论: 《溶瘤病毒大作用,联合治疗晚期肝癌总生存超2年,更可实现肝癌根治》 尽管发现了克服耐药机制和早期疗效,在确定这些治疗的最佳作用方面仍存在很多挑战,比如分辨联合治疗的协同作用和疗效的叠加。研究人员需要确定第三种药剂是否引发了真正的协同效应,而不是“纯粹的叠加效应”。另一个挑战是,克服耐药和协同效应的机制可能与肿瘤微环境有关,研究人员可以使用生物标记物来匹配临床终点,以及识别生物标记物,将有助于识别可能受益于或不受益于三联疗法的亚群。 参考来源: https://www.onclive.com/view/investigators-look-to-overcome-resistance-in-advanced-hcc-with-triplet-combinations  

半夏
三联方案助力肝癌降期转化,ORR达96%,手术转化率达60%

三联方案助力肝癌降期转化,ORR达96%,手术转化率达60%

最近的研究表明,一些最初不能切除的肝细胞癌(HCC)患者可以通过全身或局部治疗转化为可切除的肝癌。由不同作用机制的药物组成的联合方案显示出比单药或单方法治疗更好的效果;然而,到目前为止,联合治疗方案作为转换治疗策略的一部分,已经被报道为两种药物联合,其手术转化和客观反应率相对较低。在这项研究中,评估了血管生成抑制剂、PD-1抑制剂和肝动脉灌注化疗(HAIC)三联疗法治疗晚期HCC实现手术转换的有效性和安全性。 回顾性研究: 三联方案治疗具有普适性, 晚期肝癌患者均可获益 这是一项单中心、回顾性、单臂研究,研究对象为2019年8月至2020年8月期间接受至少一个周期的口服抗血管生成药物、PD-1抑制剂和肝动脉灌注化疗的不可切除HCC患者。研究终点包括总体缓解率(ORR)、手术转换率、缓解时间(TTR)和安全性。 共有34例患者接受了三联治疗,25例患者可评估。总的来说,使用了5种不同的药物方案,包括索拉非尼联合卡瑞利珠单抗(n = 1)、阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗(n = 5)、仑伐替尼联合卡瑞利珠单抗(n = 7)、阿帕替尼联合信迪利单抗(n = 2)、仑伐替尼联合信迪利单抗(n = 10)。 大多数患者(92.0%,23/25)经历了不同严重程度的不良反应,分别有84.0%、68.0%、28.0%和0%的患者经历1级、2级、3级和4级相关不良事件。最常见的治疗相关的不良事件有中性粒细胞减少(36.0%,n = 9)、白血球减少症(32.0%,n = 8)、天冬氨酸转氨酶水平升高(28.0%,n = 7)、贫血(28.0%,n = 7)、丙氨酸转氨酶水平升高(24.0%,n = 6)和低蛋白血症(24.0%,n = 6)。 最佳ORR为96.0%,CR 12例(48.0%),PR 12例(48.0%),SD 1例(4.0%)。中位TTR为50.5天(95% CI: 31.02-64.00)。 总结了不同药物组合的疗效,均取得了满意的效果。 治疗前,AFP中位水平为539.30 ng/mL (95% CI: 82.82 1310.00),第一疗程后下降至10.20 ng/mL (95% CI: 4.64 28.32)。截至2021年3月1日,在19例基线AFP升高患者(82.6%)中,AFP水平恢复到正常范围(<7 ng/mL)。 15例(60.0%)患者符合肿瘤及血栓消退的手术标准,14 (56.0%;一例拒绝手术)接受手术切除;7例(28.0%)术后病理缓解。1例患者术后肝内复发,无复发生存期(RFS)为13.17个月。 纳入分析的25例患者中,随访超过12个月的患者14例(56%)(中位随访时间15.85个月),6个月和12个月PFS率分别为92.9%和92.9%。其余11例(44%)随访时间小于12个月(中位随访时间为9.73个月),6个月无进展生存率为72.70%。 分析中所有患者的中位随访时间为12.53个月,在此期间中位PFS和中位OS未达到。 10例未转化患者的6个月无进展生存期(PFS)率为70%。幸存但未行转化手术的7例患者中,3例肿瘤体积缩小但不足以行根治性手术,3例肿瘤体积缩小但淋巴结转移未完全消失,1例肿瘤体积无明显变化。 总结与思考 为了在晚期HCC患者中实现手术转化,研究了各种治疗组合,包括经动脉化疗栓塞、HAIC、免疫治疗、放化疗和全身化疗。然而,报告的转化率远不能令人满意,为15%~20%。最近的研究表明,以HAIC为基础的局部治疗与靶向治疗和免疫治疗相结合是一种很有前景的治疗晚期HCC的多模式方法。 […]

半夏
冷冻消融相比热消融疗效更好?联合靶免方案治疗晚期肝癌无进展生存超2年

冷冻消融相比热消融疗效更好?联合靶免方案治疗晚期肝癌无进展生存超2年

虽然免疫检查点抑制剂在HCC中取得了良好的效果,但免疫治疗在HCC中的应用仍面临许多挑战,如这类治疗的特点是应答率相对较低,缺乏肿瘤生物标志物来识别治疗敏感患者。图像引导的肿瘤消融(射频、微波或冷冻消融)已经应用于许多癌症,包括肾细胞癌、前列腺癌、肺癌和肝癌,并有很好的短期结果。然而,与射频消融和其他热消融方法相比,冷冻消融有几个相对优势,包括能够产生更大、更精确的消融区域,更清晰可识别的治疗区域,以及刺激免疫调节产生异位肿瘤抑制作用的能力。 在这里,我们给大家分享了一例因肿瘤破裂和出血诊断为HCC的患者,在术后肿瘤复发后采用抗血管生成和免疫治疗结合肿瘤内冷冻消融治疗后,持续的生存获益。 冷冻消融更有利, 联合治疗7个月达CR, PFS超2年 患者男性,38岁,于2019年3月因严重腹痛就诊。患者有慢性乙型病毒性肝炎(HBV)病史,既往无抗病毒治疗。他的母亲和弟弟也有慢性乙型肝炎的病史。患者没有癌症家族史。 计算机断层扫描(CT)显示该患者在肝脏右下叶有一个破裂的肝脏肿瘤,并出现出血。该患者于2019年3月接受了紧急肝肿瘤切除术。术后病理诊断为肝细胞癌,血管内有肿瘤血栓。术后1个月行肝动脉造影,未见肝脏肿瘤染色。正电子发射断层扫描(PET-CT)显示肝右下叶肿瘤切除后无系统性转移。 2019年8月26日,患者行常规随访,上腹部增强磁共振成像(MRI)检查,发现肝脏多发转移瘤,较大病灶约6.3×4.3×4.7 cm,肝门淋巴结转移。提示患者巴塞罗那临床肝癌(BCLC)分期为C期。此时,患者甲胎蛋白(AFP)为6050 ng/mL。 随后,患者接受了肝脏肿瘤穿刺活检,并在美国病理学家学院认可的实验室对穿刺样本进行了NGS测序。检测结果显示患者程序细胞死亡配体1 (PD-L1)表达阴性,微卫星状态为MS-Stable,肿瘤突变负荷(TMB)为3 Muts/Mb。 患者随后开始接受仑伐替尼(12 mg/天)联合替吉奥胶囊(60mg,每日两次)治疗,但他出现了严重的恶心和呕吐。2019年9月初,患者甲胎蛋白(AFP)水平为90421.42 ng/mL。考虑到恶心呕吐可能主要由替吉奥胶囊引起,建议患者停止服用胶囊,但继续小剂量仑伐替尼 (8mg /天)治疗。 9月5日,我们在CT引导下对患者肝脏的一个大型转移性肿瘤进行了肿瘤内冷冻消融(其他病变和淋巴结未接受冷冻消融)。术后CT扫描显示肿瘤完全消融。在冷冻消融后的第4天,我们对未接受冷冻消融的转移性肝肿瘤进行CT引导下穿刺活检,并对组织样本和外周血浆进行NGS检测。NGS测序结果显示PD-L1表达阴性,MS-Stable微卫星状态,TMB为18.67 Muts/Mb。 9月11日,患者开始接受仑伐替尼(8 mg/天)联合免疫检查点抑制剂特瑞普利单抗(每3周静脉滴注240 mg)治疗,这是一种针对程序性细胞死亡1 (PD-1)受体的人源单克隆抗体。 10月8日,患者AFP降至5025.00 ng/mL。上腹部MRI提示,肝肿瘤综合治疗后,肝脏内可见多发肿块。考虑到肿瘤的部分存活,肿瘤坏死较前一张图像更为明显。 受这些额外结果的鼓舞,决定继续给予仑伐替尼联合特瑞普利单抗全身治疗。2019年12月初,患者的AFP水平降至17.20 ng/mL。上腹部MRI示肝脏多发异常信号及部分异常强化。考虑到大部分肿瘤坏死和部分存活,与之前在2019-10-09拍摄的图像相比,肿瘤体积减小。 此后,患者继续接受联合治疗。2020年4月的上腹部MRI显示肿瘤坏死,肿瘤体积继续缩小。根据mRECIST标准评估,患者已达到完全缓解(CR)。为了评估患者肝脏肿瘤残留活动性组织的程度,在B超引导下对疑似活动性肿瘤进行穿刺活检。穿刺活检标本的病理评估显示局部肝细胞增生伴水肿变性,部分区域纤维组织增生,未发现明显的恶性肿瘤。 患者持续联合治疗至今(最后一次治疗日期为2021年7月11日),常规检查中AFP水平始终低于正常值(0-7 ng/mL)。2021年8月PET-CT检查发现肝脏多发结节,FDG代谢降低,提示肝脏无肿瘤活动,全身无肿瘤转移,最后一次随访时的无进展生存期为24个月。整个治疗期间,患者无明显不适,无抗血管新生治疗或免疫治疗相关不良事件发生,HBV复制水平控制良好。 病例讨论 一例转移性肝癌患者,手术后疾病复发,然后接受冷冻消融,然后联合特瑞普利单抗和仑伐替尼。患者在治疗7个月后获得完全缓解,一直持续到提交本手稿,最后一次计算无进展生存期为24个月。 通过对肿瘤微环境的调控,提高肿瘤的治疗效果,是目前研究的热点。特别是大量研究表明,抗血管生成治疗联合免疫治疗可以使肿瘤血管正常,从而缓解肿瘤微环境的缺血缺氧,增加药物递送和抗肿瘤免疫细胞,并将肿瘤免疫抑制微环境转化为免疫支持微环境。基于这一理论,现在已有“T+A”和“双达”方案获批肝癌一线治疗。 冷冻消融是一种局部治疗肿瘤病变的方法,常用于HCC患者。研究表明,与射频消融和微波消融相比,冷冻消融是安全的,显著改善了HCCs直径>2 cm的局部控制。更重要的是,冷冻消融可以产生一种外腔效应,这种效应被认为会影响原消融区以外的癌细胞。目前已有关于冷冻消融对免疫系统激活的作用的初步研究,但冷冻消融对肿瘤血管的作用的描述较少。有研究发现,冷冻消融后肿瘤组织中血管内皮生长因子(VEGF)的表达上调,残余肿瘤的血管新生明显增加。抗血管生成治疗可下调VEGF的表达,抑制肿瘤血管生成,从而提高冷冻消融对肿瘤的抑制作用。因此抗血管生成治疗联合冷冻消融也可能具有协同作用。但其协同治疗的机制尚不清楚,对药物剂量的选择、给药顺序、冷冻消融时间点也没有明确的标准,值得进一步研究。 参考来源: Case Report: Antiangiogenic Therapy Plus Immune Checkpoint Inhibitors Combined With Intratumoral Cryoablation for Hepatocellular Carcinoma

半夏
漫谈肝癌:“起病隐袭”的致命杀手,这「六字真言」一定要牢记!

漫谈肝癌:“起病隐袭”的致命杀手,这「六字真言」一定要牢记!

或许只有周遭最亲近的亲人或朋友遭遇癌症的侵扰,才能让我们真正感受到癌症的威胁正时刻乌云一般笼罩在我们头顶。   根据世界卫生组织癌症研究机构公布的最新数据显示,2020年我国癌症新发病例为457万例,其中肝癌患者达41万例,死亡病例39万例,位列中国癌症发病率前5,患者死亡数第2的“宝座”。   在过去的不少文章中,我们一直将肝癌称为“中国癌”,把它形容为我国最为“起病隐袭”的致命杀手;就在今年,“潇洒过头”的音乐人赵英俊和一代人的港片记忆吴孟达都因肝癌离世。虽然它的发病率较肺癌、结直肠癌等高发癌症而言略低一筹,但肝癌带给我们的威胁却并不逊色,有过之而无不及。 今天,我们要与大家聊的,就是“起病隐袭”的肝癌。 1 吃苦耐劳的“劳模”器官 成了癌症最爱欺负的“老实人” “不知不觉就患上了肝癌”,这是所有肝癌患者在得知自己病情的第一反应。 在所有癌症中,肝癌可以说是最为隐秘的癌症之一,这与我们肝脏的特殊性质密切相关:临床上,肝脏总是被我们称为“沉默的器官”。因为肝脏本身没有痛觉神经,即便它出现了再大的问题,只要没有影响到其它器官大家都是难以感受到的。(经常有人开玩笑说自己“爆肝”、“肝疼”之类的形容词,是非常不严谨的) 而更要命的是,面对疾病的侵袭,肝脏又会体现出非常强大的代偿功能。即便正常的肝脏组织只剩三分之一了,它也能维持我们人体的正常代谢。 既不会疼痛,症状又非常不明显,这个人体的“劳模”器官就成为了最容易被癌症欺负的“老实人”。 于患者个人而言,很多早期、中期的肝癌都不会有明显症状,唯一可能出现的预兆就是患者体重忽然出现大幅下降。(这是由于肝脏是非常重要的消化器官,会分泌很多消化酶以及胆汁,当出现严重问题时,人体消化功能会因此受损,无法很好的汲取营养;而另一方面肿瘤的疯狂生长会对人体造成非常大的消耗,造成体重莫名其妙的下降) 因此,当你或身边某位朋友忽然出现了体重不明原因的大幅下降时,千万不要沾沾自喜认为减肥成功,而是要警惕是否肝脏出了什么大问题。 2 “乙肝配酒,说走就走” 起病隐袭的致命杀手,再加上中国特殊的“乙肝国情”,成就了肝癌“中国癌”的特殊称号,全球约45%的肝癌患者都在中国。为何肝癌偏偏青睐中国?我们来看看下面几组数据: 感染是癌症发病最主要的因素之一,这一点在肝癌患者身上尤为明显。乙肝病毒(HBV)和丙肝病毒(HCV)是导致肝癌的元凶之一,肝炎-肝硬化-肝癌这样的“癌症三部曲”,在中国尤为明显; 目前,我国的慢性乙肝感染者达到了7000万例,而乙肝患者达到了2000-3000万例; 在中国,高达84%的肝癌与乙肝病毒相关; 除了乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒以外,过度饮酒同样是肝癌的高风险因素。而根据世卫组织的调查,中国或周边东亚国家是全球酒精消费量最高的地区之一。(肝癌高风险因素包括:1.乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染;2.过度饮酒;3.非酒精性脂肪性肝炎;4.肝硬化;5.有肝癌家族史;6.黄曲霉素;7.40岁以上男性) 无论是乙肝病毒,还是过度饮酒,最容易导致肝癌的两大条件中国人全占了,能不成为一个所谓的“肝癌大国”吗?   3 乙肝患者又该如何预防肝癌   看完这部分文章,相信不少患者会第一时间查看自己的乙肝病毒感染情况。而对于已经是乙肝患者的读者而言,可能更会觉得有些恐慌。   那么,对于已经是乙肝患者的读者,应该怎样预防肝癌呢?   还是老生常谈的六个字:勤筛查,早治疗。   事实上,由乙肝转变为肝癌不是一蹴而就的,就像刚刚提到的,中国患者最常经历的过程就是:肝炎-肝硬化-肝癌这样的“癌症三部曲”。在任何一个环节切断这个致病流程,都能有效预防肝癌。   首先是勤筛查。我国大部分原发性肝癌是发生在慢性乙肝导致的肝硬化之后。当您发现自己属于乙肝患者后,首先要做的就是积极控制病情(目前乙肝暂无法根治),避免病情的进一步发展,产生肝硬化;   如果已经是肝硬化患者,更是要注意筛查的频率:肝硬化患者如果发现有肝脏异型结节,则会被判定为癌前病变,因为这些结节在五年内恶变为癌症的概率达到了48.5%。因此,保持勤筛查,对于乙肝或肝硬化患者而言至关重要。肝癌高风险人群(上述高危因素涉及超过2条)建议每六个月进行一次肝脏超声检查及肿瘤标志物AFP(甲胎蛋白)的检查,以及时发现“偷偷造访”的肝癌,将它扼杀在襁褓中。   再次重复一遍,勤筛查,早治疗,是预防肝癌的最佳办法!  

小D
总生存超3年,多纳非尼再现肝癌长生存

总生存超3年,多纳非尼再现肝癌长生存

甲苯磺酸多纳非尼片是由中国自主研发的靶向药,是一种新型的多激酶抑制剂。药理研究表明,多纳非尼可以同时抑制VEGFR、PDGFR等多种受体酪氨酸激酶的活性,也可直接抑制各种Raf激酶,并抑制下游的Raf/MEK/ERK信号传导通路,抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管的形成,发挥双重抑制、多靶点阻断的抗肿瘤作用。基于ZGDH3研究结果,于国际著名临床肿瘤期刊《临床肿瘤学杂志》(Journal of Clinical Oncology,JCO)上全文正式在线发表,标志着中国肝癌研究成功走向国际舞台。今天,我们就来看一下该项研究中的一例典型患者,在接受多纳非尼治疗后,长期生存超3年。 患者基本情况 男性,50岁,既往有慢性乙型病毒性肝炎及肝硬化,有糖尿病史,无手术史。 2011年3月16日,经病理检测诊断为肝细胞癌,BCLC-C期, 无门静脉侵犯和/或肝外转移;基线Child-Pugh评分为5;基线AFP水平为4.1μg/L,ECOG评分为0。 抗肿瘤治疗经过 2011-03-16,接受肝右叶部分切除术,术后病例不详;2011-05-17,接受TACE治疗,术后未见明显异常;2013-11-05,肿瘤复发,行右肝部分切除术,术后病理肝细胞II级;2013-12-30,行TACE术,术后随访;2015-03-09,复查MRI:肝癌二次术后,肝左外叶肝癌,行TACE治疗,术后随访;2015-09-18,复查MRI:肝右前膈顶部两枚结节较前增大,于19日行TACE治疗;2016-03-04,复查胸部CT:肝内病灶较前增大,3月4日行TACE治疗,病情进展。 2016-11-15,首次口服多纳非尼治疗(0.2g,每日两次口服),肿瘤些许增大,疗效评估为疾病稳定(SD),继续接受多纳非尼治疗,肿瘤持续稳定。经独立审查委员会(IRC)评估的无进展生存期(PFS)为7.5个月,经研究者评估的PFS为9.3个月。 研究期间病情变化 在2018-01-24和2018-07-05,分别接受TACE术,2019-01~2019-05,口服仑伐替尼治疗;2019-05-07~2019-10-18,口服西奥罗尼胶囊;2019-10-20,继续使用仑伐替尼。2020-03-10末次随访,患者仍然存活,从随机入多纳非尼组开始计,存活时间达到39.8个月。 靶病灶影像学改变 非靶病灶影像学改变: 安全性方面,仅出现1级手足综合征和1级体重下降,在未调整多纳非尼剂量的情况下已经恢复正常。 病例讨论 针对这一长生存案例,此次我们邀请到了来自南通大学附属肿瘤医院的徐爱兵教授进行了详细的解读: 1、本例患者在接受多纳非尼治疗后,肿瘤并没有出现缩小甚至出现些许增大,随后经疗效评估为疾病稳定(SD)。ZGDH3研究中,虽然多纳非尼的缩瘤效果并没有显著优于索拉非尼,但DCR为30.8%,说明接受多纳非尼治疗后保持疾病稳定的患者较多,而本例患者在治疗后疾病持续稳定近10个月也证实了这一点。此外,长期的疾病稳定则意味着患者无需更换治疗药物,也不会因更换治疗方案引起可能的整体生存时间的缩短。本例患者超3年的存活时间也证实了这一点。 2、多纳非尼治疗安全可靠。本例患者仅出现1级治疗相关不良事件,且对症治疗后很快恢复,无需调整多纳非尼的剂量。同时多纳非尼未影响患者的生活质量,在疾病进展出组后,患者后续接受多种治疗方案,均可耐受。在ZGDH3研究中,多纳非尼严重不良反应发生率为16.5%,低于索拉非尼的20.2%。这意味着,多纳非尼相比于索拉非尼更加高效低毒,作为肝癌一线治疗将更有优势。  

半夏
伴门脉癌栓肝癌无法根治?免疫靶向联合助力降期转化,实现肝癌长生存

伴门脉癌栓肝癌无法根治?免疫靶向联合助力降期转化,实现肝癌长生存

近年来,免疫检查点抑制剂(ICIs)在肿瘤治疗中取得了显著的应用。然而,根据之前的随机临床试验,在晚期HCC中,单独使用ICI治疗并不比使用酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)靶向治疗显示显著的生存获益。最近的临床研究报道,PD-1/PD-L1抑制剂与抗血管生成靶向药物联合治疗不可切除的HCC,其客观缓解率(ORR)为33.2% ~ 46.0%,疾病控制率(DCR)为72.3% ~ 88%,中位OS超过17个月,8.6%-11%的纳入患者达到完全缓解(CR),且治疗安全性良好。 另一方面,一个令人惊讶的发现是,一些完全反应(CR)和部分反应(PR)的病例得到了手术的机会。此外,ICIs增强了肿瘤特异性免疫,这在后续手术后仍可维持。这增加了PD-1抑制剂和TKIs联合治疗作为晚期HCC转化治疗的可能性。然而,挽救性手术的有效性、安全性和长期肿瘤学效益还有待阐明。此外,还需要对相应的适应症和手术时机进行进一步的研究。 作为一项前瞻性临床注册研究的初步探索,在过去的2年里,研究人员开始了PD-1抑制剂联合TKIs的临床探索,以转化治疗不可切除的大血管侵犯的HCC。到目前为止,已有10例患者成功地接受了转化治疗。 在这项研究中,纳入患者均为BCLC C期原发性肝癌,无肝外转移。所有病例均采用PD-1抑制剂和TKI药物的一线或二线联合治疗(后者一线治疗不包括全身治疗方案),联合治疗后在患者充分评估和许可的情况下进行挽救性手术。在本研究中,大多数患者采用帕博利珠单抗和仑伐替尼联合方案治疗。其他PD-1抑制剂包括信迪利单抗和特瑞普利单抗,其他分子靶向药物包括阿帕替尼。 在这项研究中,2018年8月至2019年12月对10例PD-1抑制剂联合TKI药物后符合手术条件的严重血管侵犯的HCC患者进行了检查。在这些患者中,有8人接受了抢救性手术。另有2例患者符合转化成功的标准,但拒绝手术治疗,并愿意继续原治疗方案。 临床特征及转化治疗安全性 所有患者均为肝炎相关肝硬化【9例乙肝病毒(HBV)和1例丙肝病毒(HCV)】, 1例非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。所有病例在治疗前肝功能Child-Pugh分级为A级,ECOG评分为0。VP4级PVTT 7例,VP3级2例,VP2级PVTT 1例,伴下腔静脉侵犯。1例左肝静脉侵犯。 其中9例患者接受了4至6个周期的TKI药物+PD-1抑制剂治疗,1例患者接受了10个周期的相同治疗。所有患者均未出现AEs或 3级以上严重不良事件(SAEs)。 放射学评价 联合治疗开始后第一次评估(免疫治疗三个周期后),所有患者肿瘤靶区病变均明显减少,伴有肿瘤液化性坏死或凝固性坏死。根据mRECIST标准评估,在挽救手术前,10例患者中有7例记录了PR, 3例完全缓解(CR)患者。PVTT的完全坏死率通常先于原发肿瘤,在第一例患者中,门静脉海绵状改变,肝内门静脉再通,残肝明显增大。PVTT治疗后影像学表现为凝固性坏死、血供差、体积缩小等。 本研究中所有患者均成功转化为手术患者。2例患者决定继续依赖联合治疗方案,8例患者进行了抢救性手术。手术选择包括右肝切除术、左肝切除术和解剖性肝节段切除术,这取决于患者的肿瘤定位、肝硬化程度和肝脏储备。 在这个病例系列中,仑伐替尼停药和手术之间的间隔是3~7天。平均术中出血量为1650ml (50~3000ml)。所有患者在24小时内拔除气管插管,术后无死亡。术后无出血、胆漏,Clavien-Dindo III级以上无其他术后并发症(需手术、内镜或介入治疗)。转氨酶、胆红素等肝功能指标在术后7-10天内恢复正常(在正常上限的2倍内)。 病理及术后维持治疗 手术标本(如肿瘤病变和肿瘤血栓)由病理学家进行分析。PVTT级别VP3/VP4的6例患者中有2例肿瘤血栓中残留存活肿瘤细胞,PR病例的活肿瘤细胞率(基于mRECIST)从1.5%到100%不等。在3例达到CR的患者中,1例有病理证实的病理完全缓解(pCR),另外两例标本中发现零星的活肿瘤灶。 除pCR患者建议每3周给药1次,至少给药6个周期外,抗PD-1抑制剂和TKIs联合治疗术后至少持续6个周期。所有患者术后1-3个月复查。 术后随访及长期生存率 所有接受挽救性手术的患者均获得良好随访,中位随访时间为19.7个月(9.1 ~ 24.9个月)。所有接受挽救性手术的患者12个月无复发生存(RFS)率为75%。 本病例系列的初步结果表明,PD-1抑制剂联合TKIs的免疫治疗可能是一种合理且有前景的晚期肝细胞癌大血管侵犯的转化治疗方法。PD-1抑制剂+TKIs转化治疗晚期HCC后,挽救性手术是有效和安全的,包括手术治疗的联合治疗方案可能增加长期肿瘤获益。当然,这需要更多前瞻性的临床试验,以提供更高水平的证据,并讨论术前放射学评估、病理评估和术后系统治疗。

半夏
肝癌精准治疗:c-MET靶点能否打响第一枪?

肝癌精准治疗:c-MET靶点能否打响第一枪?

“ 肝癌的异质性很强,不同的位置取样,检测到的基因突变是不一样的。针对这些驱动基因进行的药物Ⅲ期临床试验结果却不是很理想。这就说明,肝细胞癌可能存在一些复杂的机制,导致即便针对驱动基因的靶向治疗依旧无法取得良好的效果。所以目前获批的肝癌靶向药物,从索拉非尼到仑伐替尼,以及最新上市的多纳非尼都是抗血管生成的多靶点抑制剂,通过阻断血管来抗癌,不是说打击某个肝癌的细胞基因突变。 虽然针对特定基因的靶向治疗暂未有相关药物获批,但也有不少靶点的众多研究正在进行中。c-MET (MET)是一种已知的单一配体,即肝细胞生长因子(HGF)的酪氨酸激酶受体。MET/HGF通路通过促进细胞增殖、生存和侵袭,参与HCC进展。MET/HGF轴也与酪氨酸激酶抑制剂耐药相关。 两款药物一胜一败, 晚期肝癌c-MET靶点杀出重围? 1、c-MET抑制剂Tepotinib疗效惊艳,肝癌一二线均有突破! Tepotinib是全球首个获批上市的口服MET抑制剂,用于治疗不可切除、MET外显子14跳跃突变的晚期或复发性非小细胞肺癌患者。除了在肺癌领域的成就,其在肝癌领域无论是一线或二线都显示出了不错的疗效。 在一项Tepotinib对比索拉非尼一线治疗亚洲晚期肝癌患者的II期临床研究中,相比索拉非尼,Tepotinib显著延长了主要终点TTP(至疾病进展时间,2.9 vs 1.4个月,P=0.0043)和患者的无进展生存(2.8 vs 1.4个月,P=0.0229);同时也改善了总生存(9.3 vs 8.6个月,P=0.3039),尽管没有统计学意义。可以看出,在MET+的亚洲晚期肝癌患者中,tepotinib对比索拉非尼可延长TTP及PFS,并且安全性可以接受。 在一项Tepotinib二线治疗索拉非尼无效MET+晚期肝癌的多中心单臂II期试验中,63.3%的患者(31/49例)12周时仍处于无进展生存,中位PFS为3.4个月(95%,2.8-4.2)。疗效方面,1例患者出现完全缓解,3例患者出现部分缓解,有效率ORR为8.2%(4/49)。中位总生存为5.6个月。研究提示tepotinib对于经治的MET+的晚期肝细胞肝癌患者具有抗肿瘤活性,且耐受性尚可。 2、Tivantinib二线治疗MET高表达HCC失利 Tivantinib是一种公认的MET抑制剂,Tivantinib,原名ARQ 197,是一种口服的高选择性c-MET的非ATP竞争性抑制剂。它可能通过微管抑制抑制癌细胞的活力,而不考虑MET的激活。 在之前的一项Ⅱ期试验中,对于晚期HCC和Child-Pugh A级肝硬化患者,接受Tivantinib二线治疗(360 mg每天两次,然后240mg每天两次)与安慰剂相比,MET高表达亚组患者的中位数进展时间得到延长(2.7个月 vs. 1.4个月; p = 0.03)。基于这项研究结果,开展了III期临床研究,所有患者口服Tivantinib (120 mg,每日2次)或安慰剂治疗。但是,遗憾的是,研究取得了阴性结果,与安慰剂相比,Tivantinib并没有改善总生存期[8.4个月vs 9.1个月,HR=0.97;P = 0.81)。 METIV-HCC研究是首个在筛选过程中使用生物标志物进行的III期试验,因此只有MET高表达的HCC患者才能入选。试验纳入前要求活检结果,这意味入组人员为全身状况较好的可以接受活检的患者。部分MET高表达晚期HCC患者疾病进展迅速,可能已被排除在METIV-HCC研究之外。两者安慰剂组生存期差异也侧面验证了这一可能性。 单药疗效受限, 联合治疗带来希望? 在一项I期研究中,评估了Tivantinib和吉西他滨联合用药的安全性、耐受性和推荐II期剂量(RP2D)。所有患者接受逐步增加剂量的Tivantinib (120-360 mg胶囊)联合吉西他滨(1000 mg/m(2),每周3 – 4周)治疗。 29例患者接受吉西他滨和逐步增加剂量的Tivantinib治疗:120 mg b.i.d (n = 4), 240 mg b.i.d (n = 6)和360 mg b.i.d […]

半夏
晚期肝癌一线治疗新组合,信迪利单抗+索拉非尼初尝试获成功

晚期肝癌一线治疗新组合,信迪利单抗+索拉非尼初尝试获成功

肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一,也是世界范围内癌症死亡的主要原因之一。近年来,随着免疫治疗技术的发展,免疫治疗可以与抗血管生成治疗相结合。现有的肝癌一线治疗获批方案就包括国产的达伯舒+达攸同的“双达”方案。今天给大家分享一例肝细胞癌患者,肿瘤血栓在下腔静脉-右心房交界处和多个肺转移后,经过信迪利单抗联合索拉非尼多个疗程的治疗后部分缓解。 术后多发转移, 信迪利单抗联合索拉非尼一线治疗获PR 患者男性,62岁,慢性乙型肝炎超过40年,2018年7月被诊断为右半肝和乙肝后肝硬化肝细胞癌。遂接受手术治疗,术中发现右肝叶弥漫性肿块,侵犯膈肌,伴右侧门静脉肿瘤血栓形成,按门静脉肿瘤血栓形成分级为VP3。右侧半肝切除术后,术后病理显示低分化肝癌伴小灶性肉瘤样病变,周围肝组织结节性硬化(G3S4)。该患者入组了一项II期临床试验(NCT03261791),在观察到疾病进展时,使用阿帕替尼作为辅助治疗约9个月。 2019年4月,左肝叶一个直径1厘米的结节复发,通过腹腔镜手术完全切除。2019年6月,患者肝脏左内侧叶复发一个小恶性结节,并通过经动脉化疗栓塞治疗。 约6个月后,PET-CT扫描显示下腔静脉-右心房(IVC-RA)连接处有肿瘤血栓(40×36mm);双肺多发转移结节(最大直径12毫米),肺、纵隔淋巴结多发转移。 在无明显症状报告的情况下,患者ECOG评分为1分,肝功能Child-Pugh A级。于2020年1月开始接受信迪利单抗(每3周静脉滴注200 mg)联合索拉非尼(400 mg口服,每日2次)治疗。 在第三个疗程期间进行肝功能检测:ALT = 268.1 U/l,ALB= 263.3 U/l,总胆红素= 19.5μmol/l。患者轻度腹泻,无发热、消化不良、腹痛、腹胀。体格检查无异常。当时,异常的肝功能归因于索拉非尼。患者给予甘草酸二铵肠溶胶囊治疗,以改善肝功能。 第三个疗程后约20天,腹部和胸部CT增强扫描显示IVC-RA连接处肿瘤血栓最大尺寸为26.9 mm,右肺上叶结节最大直径缩小至7mm。根据RECIST 1.1版疗效评价标准,肿瘤被确定为部分缓解(PR)。 但在第4个疗程后第3天,患者出现腹胀、腹泻、食欲减退、呕吐。观察机体皮肤及巩膜黄疸。在接下来的几天,症状迅速恶化,腹部变得紧张,无压痛,并有大量腹水膨胀。紧急肝功能检查显示:ALT = 872.5 U/l,天冬氨酸转氨酶= 872.5 U/l,总胆红素= 179.65μmol/l,危及生命。通过DNA检测(HBV DNA < 10iu /ml)排除HBV相关肝炎。根据免疫治疗时间与重型肝炎的相关性,被认为是IV级免疫相关性肝炎。 给予注射用还原型谷胱甘肽(每日静脉注射2.4 g)、琥珀酸腺苷甲硫氨酸注射液(每日静脉注射1 g)、异甘草酸镁注射液(每日静脉注射150 mg)促进肝功能恢复。值得注意的是,肝功能指数在随后几天有所改善。黄疸和腹胀继续减少。服用大量甲基强的松龙8天后,患者开始服用强的松当量(120mg /天口服),并每5-7天减少强的松20mg,持续4- 6周。出院1个多月后,肝功能逐渐恢复正常。 在中断信迪利单抗和索拉非尼约一个月后,2020年6月3日的随访CT增强扫描显示,IVC-RA连接处肿瘤血栓(最大尺寸21.9 mm)和右上叶结节(最大直径6mm)继续缩小。 案例讨论 肝癌是全世界癌症死亡的主要原因之一。原发性肝癌包括肝癌(75-85%)、肝内胆管癌(10-15%)和其他罕见类型。HCC侵袭下腔静脉和RA的病例小于2%,虽然标准化治疗尚未确立,但积极治疗可以延长生存率。 据研究人员所知,这是首次报道信迪利单抗与索拉非尼联合治疗伴有下腔静脉- RA连接处肿瘤血栓的晚期HCC。本例患者经3个周期的联合治疗后,CT扫描显示下腔静脉- RA连接处肿瘤血栓及肺结节均缩小,提示信迪利单抗与索拉非尼在晚期转移性HCC中具有协同作用。复查胸部和腹部CT显示肿瘤血栓明显变小,即使免疫治疗和抗血管生成治疗已完全停止1个月。这主要是由于单克隆抗体信迪利单抗的血清半衰期较长(13.7天)。此外,使用单克隆抗体可激活大量的细胞毒性T细胞,其中一些可能转变为记忆T细胞,并持续增殖,从而扩展其抗肿瘤作用。 据我们所知,这是首个信迪利单抗联合索拉非尼作为术后复发方案的报道,它可能会指导合并下门静脉RA连接处肿瘤血栓晚期HCC的治疗。此外,它还提示临床医生在结合免疫治疗和抗血管生成治疗时发生免疫相关不良反应的风险。应定期监测患者血液生化指标,及早发现异常并给予适当治疗。然而,还需要进行大规模前瞻性试验,以进一步确定ICIs和TKIs联合使用的安全性和有效性。

半夏
再添新证据!肝癌患者免疫治疗不良反应越大,累及器官数量越多,疗效越好!

再添新证据!肝癌患者免疫治疗不良反应越大,累及器官数量越多,疗效越好!

通过上调免疫系统,免疫治疗可导致炎症副作用,这些副作用统称为免疫相关不良事件(irAEs)。irAEs的发生与免疫检查点抑制剂(ICIs)的疗效之间的关系已经进行过多项研究。最近的研究表明,在接受ICI治疗的其他实体恶性肿瘤(即晚期黑色素瘤)患者中,两者之间表现为正相关。目前还不清楚irAEs的严重程度、irAEs的特定部位或累及的器官系统数量是否与ICI的疗效有关。     此外,irAEs通常用全身皮质类固醇治疗。有人担心它们的使用会对结果产生不利影响,因为它会抵消免疫刺激药物的作用。一项荟萃分析和系统综述表明,全身皮质激素的使用与临床结局之间存在负相关关系。本研究旨在描述aHCC患者中irAE的发生率、发病时间和预测因素,它们与aHCC患者中ICI的生存和疗效的关系,以及使用全身皮质类固醇治疗irAE是否与ICI疗效的降低相关。 这是一项回顾性队列研究,168例患者被纳入本研究,中位随访时间为25.1个月(95% CI: 22.3~35.4个月)。50.0%有大血管侵犯,65.5%有肝外转移。45.2%的患者AFP≥400μg/L。82.7%的患者接受单一免疫治疗,而17.3%的患者接受联合免疫治疗。接受联合治疗的患者比接受ICI单药治疗的患者更有可能经历3级irAE (31.0 vs. 10.8%,p = 0.009)。 irAE的发病率和发病时间 97例(57.7%)患者为全级irAE,24例(14.3%)≥3级irAE。最常见的全级irAEs是皮肤科(79,47%)、肝胆(24,14.3%)和内分泌(16,9.5%);最常见的≥3级irAE为肝胆(12,7.1%)、胃肠道(5,3.0%)和肺炎(4,2.4%)。肝胆irAE的中位发病时间最短(3.9周),肺炎的中位发病时间最长(43.3周)。 irAE的出现与客观反应率(ORR) 与无irAE患者相比,全级irAE患者的ORR (27.8% vs. 11.3%, p = 0.009)和DCR (67.0% vs. 28.2%, p<0.001)显著升高。irAE等级≥3、irAE等级为1~2级、无irAE的患者的ORR分别为50.0%、20.5%和11.3% (p<0.001);DCR分别为分别为87.5%、60.3%和28.2% (p < 0.001)。 irAE的出现与生存期 与无irAEs患者相比,全级irAEs患者的中位无进展生存期(PFS)更长(5.5个月 vs. 1.3个月,p<0.001)。irAE分级≥3级、irAE分级1-2级和无irAE患者的中位无进展生存期为8.5个月 vs 3.6个月vs 1.3个月(p<0.001);累及≥2个系统irAE与1个 irAE与无irAE患者的中位无进展生存期(PFS)为10.1个月 vs 2.8个月vs 1.3个月(p < 0.001)。 与无irAEs患者相比,全级irAEs患者的中位总生存期(OS)更长(16.2个月vs. 4.6个月,p < 0.001)。irAE分级≥3级、irAE分级1-2级和无irAE患者的中位总生存期为26.9个月 vs 14个月vs 4.6个月(p<0.001);累及≥2个irAE与1个 irAE与无irAE患者的中位无进展生存期(PFS)为20.7个月 vs 13.9个月vs 4.6个月(p < […]

半夏
“可乐”组合三连方案不遑多让,联合TACE/HAIC一线治疗晚期肝癌大突破

“可乐”组合三连方案不遑多让,联合TACE/HAIC一线治疗晚期肝癌大突破

近年来,随着治疗手段,尤其是免疫治疗的的不断发展与进步,肝癌的治疗走过了“单打独斗”的时代,免疫检查点抑制剂与靶向/免疫“并肩作战”的新篇章已经开启,随着阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝癌适应症的获批,联合治疗逐渐成为肝癌领域的研究主流。帕博利珠单抗联合仑伐替尼已被证明可以改善uHCC患者的生存获益,一线治疗ORR达46%,CR率为11%,中位OS为22个月!目前,联合治疗已经进入免疫+靶向+局部治疗的“免疫3.0时代”。“可乐”组合也不遑多让,无论联合TACE还是HAIC,都显示出不俗的疗效! 高转化率+长生存, 帕博利珠单抗三联方案 为中国晚期肝癌患者带来新希望 研究人员确定了220例连续接受帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE或仑伐替尼+TACE方案治疗的PD-L1表达的uHCC患者,其中78例根据纳入和排除标准被排除。最终,共有142例患者符合条件,其中70例采用博利珠单抗+仑伐替尼+TACE方案,72例采用仑伐替尼+TACE方案。 研究结果显示,达到了转化治疗、OS和PFS的主要终点。中位随访时间为27个月(95% CI 26.3-28.7个月)。帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组的客观缓解率(ORR)为47.1%,仑伐替尼+TACE组为27.8% (p=0.017);疾病控制率(DCR)分别为70%和52.8%(p=0.036)。mRECIST 1.1版本的独立影像学检查发现肿瘤大小的缩小有显著差异,帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组为90.0% (63/70),仑伐替尼+TACE组为72.2% (52/72),p=0.007。 接受肝切除术的患者数量有显著差异(帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组18例vs. 仑伐替尼+TACE组8例),转化治疗率分别为25.7%和11.1% (p = 0.025)。 在整个研究人群中,帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组的3个月、6个月和12个月OS率分别为98.5%、97.1%和82.4%,仑伐替尼+TACE组分别为94.4%、84.7%和63.8%。两组间的中位OS时间存在显著差异,与仑伐替尼+TACE方案相比,帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE方案显著改善了中位OS时间(18.1 vs 14.1个月),死亡风险显著降低了44% (p = 0.004)。 此外,两组间的中位无进展生存时间存在明显差异,帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组中位PFS为9.2个月,仑伐替尼+TACE组为5.5个月,p = 0.006)。 根据CPS评分进行亚组分析: 1、对于PD-L1 CPS≥50的患者,帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组中位OS为19.5个月,仑伐替尼+TACE组中位OS为15.7个月(HR 0.34;p = 0.001); 2、对于PD-L1 CPS≥20的患者,帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组中位OS为18.3个月,仑伐替尼+TACE组中位OS为14.6个月(HR 0.54;p = 0.007); 3、对于PD-L1 CPS>1患者,帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组中位OS为15.1个月,仑伐替尼+TACE组中位OS为12.4个月(HR 0.35, p = 0.003)。 可以看出,更高的PD-L1 CPS与抗PD-L1治疗增加的生存获益相关。 观察到的关键3级AEs为AST升高、ALT升高、血小板减少、高血压、疲劳、乏力和皮疹,这些症状基本可控。两组患者均无治疗相关死亡。 HAIC来助阵, “可乐”组合一线治疗晚期, CPS评分越高,OS获益越大 迄今为止,将HAIC加入帕博利珠单抗联合仑伐替尼是否能改善uHCC患者的生存仍是一个悬而未决的问题。研究人员进行了一项多中心回顾性研究,评估“可乐”组合+ HAIC(PLH方案)与“可乐”组合(PL方案)特定的PD-L1染色的初治uHCC患者的有效性和安全性。 最终纳入170例符合标准的患者,其中84例采用PLH方案,86例采用PL方案。研究的主要终点为OS和PFS。根据RECIST版本1.1和mRECIST的独立影像学检查评估肿瘤反应。PLH组用药时间为15个月,PL组用药时间为12个月。PLH患者的中位治疗周期数为25,PLH患者的中位治疗周期数为17。 中位随访时间为18.6个月。两组间客观缓解率(ORR)差异有统计学意义(均p<0.05)。在PLH组中,RECIST 1.1标准的ORR为46.4%,mRECIST标准的ORR为59.5%;在PL组中,RECIST 1.1标准的ORR为30.2%,mRECIST标准为41.9%。 两组队列间的中位OS存在边缘性显著差异(PLH组17.7个月 vs PL组12.6个月)。与PL相比,PLH在中位OS方面有显著改善,PLH的死亡风险可能比PL显著降低48% (HR […]

半夏
抗癌药的选择|要货真价实,更要货“真”价实

抗癌药的选择|要货真价实,更要货“真”价实

同样食材做一道菜,不同的配料投放顺序、不同的烹饪工具炒出来的菜口感会有显著差别。这一现象放在药品生产上,差别也许就不只是“口感”这么简单了。 近期,用于肝癌治疗的靶向药物仑伐替尼仿制品获得国家药监局批准上市,看到这一信息,患者群顿时炸开了锅,患者们不禁发出这样的疑问:“仿制和原研的仑伐替尼一样吗?” 事实上,关于原研与仿制是否一样的话题已经存在并且“争议”了多年。 我们先从定义出发,看看什么是原研药与仿制药。 原研药,指原创性的新药,经过对成千上万种化合物层层筛选和严格的临床试验才得以获准上市。需要花费10-15年的研发时间和数亿美元[1]。中华人民共和国知识产权局授予的发明专利保护期的药品或国家发改委文件中标示需原研制的药品。 仿制药,以原研药为参考比对,与原研药在剂量、安全性和效力(不管如何服用)、质量、作用以及适应症上相同的一种仿制品。研发时间仅为原研药的1/3,研发成本也仅为原研药的1/6000[1]。 通俗来讲,原研药是从“0”到“1”的突破创新,仿制药则只是追求接近于“1”的模仿。 上市之路 原研药的上市需要经过极为漫长的过程,其中的每一步都至关重要。图1是一个原研药物上市大致需要经历的步骤以及对应的时长。 图 1 步骤1到5,可以概括的理解为原研药的“上市之路”, 用“十年磨一剑”来比喻,毫不夸张。 仿制药的上市之路相对原研药的上市之路来说要简单得多。照原研药活性成分、剂型、治疗作用等做出来即可上市,不需要做大规模临床研究(仿制药以健康受试者为研究对象进行生物等效性研究),生物等效性研究人数一般为18~24 人,由于人数较少且健康人群与患者身体基本情况存在很大的差异,容易受到个体差异和其他因素干扰,在这些人群中等效也不能代表在所有人群中都等效[2]。仿制药申报时可以用“简略新药申请”,标准相对宽松,平均一款仿制药一般只需3-5年即可上市出售。 从上市需要的时间来看,仿制药的上市的确快很多,二者上市最大的时间差在于临床试验阶段,原研药的上市需要经过Ⅰ期到Ⅲ期的临床研究探索,这一步骤是将药物用于患病人群来探究其疗效和安全性。 从上市时长来看,乐卫玛®(甲磺酸仑伐替尼胶囊)的上市历经13年之久,从Ⅰ期到Ⅲ期临床研究,逐步获得疗效和安全性的获益才得以获批上市,而仿制品则缺少了这个步骤和关键的临床研究数据。 生物等效=临床等效? 不经过临床研究验证,仿制药是如何证明疗效的?——通过一致性评价。 仿制药一致性评价是指仿制药按与原研药品质量和疗效一致的原则进行质量评价[2]。   一致性评价包括药学等效性评价和生物等效性评价,前者评价口服类固体制剂的体外溶出曲线,后者评价药物代谢动力学相关参数也是目前一致性评价中所强调的,目的是让仿制药的制剂质量、临床疗效与原研药能够接近一致[2]。   所以,我们听到的“仿制药跟原研药一样”,其实疗效一致性是说人体生物等效性一致,而人体生物等效性数据仅来源于少量的健康受试者,缺乏足够有力的临床疗效数据,因而对仿制药与原研药的疗效差别难以预判[3]。数字上的一致是否能与临床疗效相同划等号?其在临床中的实际疗效是否与原研药相同?只能通过上市后患者实际临床应用来进一步验证。   有数据报道过,国内外仿制药生产存在一定安全隐患的案例。2006年,对来自19个国家的20家厂家的卡维地洛仿制药分析发现,至少有17/35(48.6%)不符合欧洲药典;2018年,中国某家药业缬沙坦检出含有致癌风险的NMDA杂质,EMA召回约2300批次缬沙坦产品。   未经历过传统大型临床研究证实疗效的仿制药,在患者身上使用,还是存在一定程度的风险。   来自真实世界的货真价实 原研药在上市前要经历Ⅰ-Ⅲ期临床试验,涉及数千名健康人群和患者,是为了全面考察药品的有效性和安全性,拥有大量的人体试验证据。 此外,药物上市后,来自真实世界环境下的临床获益也极具价值,也可进一步认证药物的疗效及安全性。 乐卫玛®(甲磺酸仑伐替尼胶囊)上市后,全球累积13万肝癌患者,其中中国累积8万肝癌患者。来自真实世界研究的数据显示,原研仑伐替尼的疗效和安全性与其Ⅲ期研究结果高度一致,这些数据足以证实其货“真”价实。 生产工艺不容小觑 由于原研药的部分生产工艺受到专利保护不对外公开,所以原研药的生产工艺很难被完全模仿。不同企业在技术水平上的不同和差距,会造成药品的批次间、甚至一瓶瓶间的差异,对于药品来说,小小的生产差异都可能会导致其质量以及药效出现明显的区别。 在生产工艺这一方面,日本企业的精细化生产极具话语权。原研仑伐替尼,即为乐卫玛®(甲磺酸仑伐替尼胶囊),乐卫玛®历时七年完成了从片剂到胶囊的自我迭代;其中极为关键的一步是花费两年半探寻出辅料(如碳酸钙等)最合适配比+最合适粒子直径,以达到更优的溶出率和稳定性,从而达到最强的药效。 不仅如此,工厂在清洗设备时,选择用水作为清洗溶剂而非乙醇,原因在于研究人员发现甲磺酸根遇到乙醇会产生致癌物质甲磺酸乙酯,这一小小的改变极大程度地增加了制备难度,但卫材公司为了确保药品安全性依旧迎难而上;同时,原研仑伐替尼用最严苛的标准,降低药物制备过程中不可避免的有害中间化合物的残留,有害中间化合物产量仅为0.02%远低于国际行业指南0.0417%的标准。 更加令人惊喜的是,中国肝癌患者所服用的乐卫玛®是来自卫材公司全球标准最高的川岛工厂。 原研药与仿制药是否一样?仿制药是否可以完全取代原研药?这一话题从上世纪仿制药问世便开始被讨论和争议。随着我国制药水平的提高和一致性评价政策的实施,我国仿制药的总体质量已获得显著提高,但我们仍无法回避原研药和仿制药之间依旧存在的差异,孰轻孰重,还需要深思熟虑,毕竟生命不会给我们试错的机会。 参考文献: [1] 孙忠实.议原研药和仿制药的区别. 国际循环.2015-5-22 [2] 曾俊芬,宋金春.仿制药质量和疗效一致性评价思考.2019 [3] 申玲玲.对仿制药一致性评价政策的解读[J].医药导报. 2020(05):722-727.  

半夏
溶瘤病毒大作用,联合治疗晚期肝癌总生存超2年,更可实现肝癌根治

溶瘤病毒大作用,联合治疗晚期肝癌总生存超2年,更可实现肝癌根治

一些常规治疗方法用于晚期HCC,如经动脉化疗栓塞、化疗和分子靶向治疗,同时免疫检查点抑制剂与其他模式的联合已被证明增加2倍的ORR。鉴于治疗方式的多样性,多学科治疗方法推荐用于晚期HCC以延长患者的生存期。基于近年来HCC治疗的研究进展,研究人员开展了射频消融(RFA)联合重组人腺病毒5型(rhAd5)和抗程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)抗体治疗HCC的临床试验。 在这里,我们报告了两例通过RFA结合rhAd5和抗PD-1抗体治疗获得完全缓解(CR)的病例。此外,一篇文献综述描述了这一领域的类似进展,并探讨了晚期HCC可行的治疗方法。 案例一: 三联方案治疗成功降期, 接受手术治疗18个月无复发 患者男性,49岁,体重60kg,常规体检诊断为HCC。既往有慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染(超过40年),没有接受抗病毒治疗。 实验室检测血小板计数178*10^9 /L,丙氨酸转氨酶浓度106.6 IU/L,总胆红素浓度14.45 mmol/L,白蛋白浓度38.05 g/L,HBV DNA水平2.724 105 IU/mL。血清甲胎蛋白(AFP)水平为11.060 ng/mL,缺乏维生素K或拮抗剂PIVKA-II诱导的蛋白水平约为3258.00 mAU/mL。患者未出现异常症状、脑病或腹水。肝功能补偿良好,Child Pugh评分为A级,ECOG评分为1。 对免疫检查点抑制剂治疗的淋巴细胞亚群分析和基因检测进行了额外评估。血液淋巴细胞亚型检测显示,淋巴细胞总数为939/mL(正常值范围:1530 3700),CD8+ T细胞数量为244/mL(正常值范围:220 1129),CD4+ T细胞数量为388/mL(正常值范围:404 1612)。基因检测结果显示,肿瘤突变负荷为3.98个突变/Mb(平均值为5.28个突变/Mb),编码错配修复蛋白、MDM2原癌基因、p53的MDM4调控因子、DNA甲基转移酶3α的基因均未见异常。 CT扫描和磁共振成像(MRI)显示在右侧前叶、左侧和尾状叶弥漫性动脉高血管/门静脉洗脱团块,侵犯主干、右侧前叶、左侧门静脉、左肝静脉和下腔静脉。肝硬化,门脉高压,脾肿大,腹膜后淋巴结也被观察到。 基于HBV相关肝硬化患者的典型CT和MRI影像学特征,以及肿瘤标志物的显著升高,无需进行肝脏活检,患者确诊为肝癌。 患者接受肝细胞癌RFA和瘤内注射rhAd5(1.0*10^12病毒颗粒,1次),此外,术后每3周静脉给予帕博利珠单抗(每次200 mg) 1次。恩替卡韦常规用于抑制HBV复制。治疗6周后复查肿瘤标志物,AFP和PIVKA-II分别降至10.090 ng/mL和25.00 mAU/mL。治疗5个月后复查增强CT,肿瘤及肿瘤血栓较治疗前明显缩小。再次MRI增强检查发现肝左叶及尾状叶斑片状异常信号影明显变小,肿瘤血栓消失或缩小。 在检查了病人的情况后,一个多学科小组决定进行左半肝切除术以根治性切除肿瘤。结合术中彩色多普勒超声及肝活检结果,经患者及家属同意,行肝左外侧叶切除术。门静脉左支开放,未见肿瘤血栓形成。术中冰冻切片检查及术后病理标本未见肿瘤;门脉区仅观察到结节性肝硬化和慢性炎症。术后18个月随访,影像学及肿瘤标志物检测均未见复发。 案例二: 联合治疗达CR, 已长期生存2年以上 患者男性,65岁(体重61公斤),诊断为晚期HCC。CT和MRI显示原发性肝脏肿瘤伴多发肝转移及门静脉浸润。血清AFP和PIVKA-II水平显著升高,高度提示晚期HCC。 他接受相同的治疗方案,并在6个月后根据PET-CT扫描达到CR。然而,该患者并没有进行手术来确认肿瘤细胞是否消失。目前,该患者已存活24个月以上,无任何症状。监测了两例患者的不良反应,没有证据表明联合治疗的副作用增加。 ☆ 案例讨论 ☆ 肝癌细胞侵入门静脉系统,形成门静脉肿瘤血栓(PVTT)。肝癌合并PVTT的发生率为44.0%~62.2%。PVTT与肿瘤细胞肝内播散和肝外转移有关。合并PVTT的HCC患者中位生存时间仅为7.2个月,明显低于未合并PVTT的患者中位生存时间35.2个月。研究人员采用RFA联合rhAd5和抗PD-1抗体治疗晚期肝癌,取得了良好的治疗效果。 RFA不仅能杀死肝癌细胞,还能诱导和增强机体的抗肿瘤免疫反应。临床研究表明,RFA通过多种机制诱导特异性免疫。在开始免疫检查点抑制剂治疗之前,用RFA预处理肝癌以诱导炎症或热凝创造了有利于肿瘤新抗原生成的条件。 rhAd5是通过基因工程技术删除部分人5型腺病毒E1B-55 kDa蛋白和E3区获得的一种溶瘤腺病毒,可杀伤肿瘤细胞,诱导特异性抗肿瘤免疫。这种腺病毒在特定的肿瘤细胞中大量复制并最终导致细胞裂解。肿瘤细胞裂解后释放的病毒子代继续感染周围的肿瘤细胞,进而破坏肿瘤,抑制血管内皮生长因子的产生和肿瘤新生血管,导致肿瘤血供不足和坏死。此外,rhAd5本身具有抗原性,诱导机体产生针对腺病毒的免疫应答,从而杀死腺病毒感染的肿瘤细胞,建立持续的抗肿瘤免疫。 在最近的晚期HCC患者的临床试验中,抗PD-1单药治疗ORR仅为10%~30%,但抗PD-1治疗与其他治疗的联合治疗提高了这种疗效。在一项Ib期临床试验中,接受K药联合溶瘤病毒T -vec治疗的患者的ORR为62%,治疗后CD8+ T细胞、干扰素-γ基因表达和PD-L1蛋白表达均增加,而这也许可以解释溶瘤病毒联合PD- 1抗体提高治疗效果的原因,但还需要更多的临床试验来证实。 综上所述,RFA联合rhAd5和抗PD-1抗体治疗是激活机体抗肿瘤免疫治疗晚期HCC的有效方法。  

半夏
卡瑞利珠单抗三联方案新鲜出炉,一线治疗晚期肝癌DCR达100%

卡瑞利珠单抗三联方案新鲜出炉,一线治疗晚期肝癌DCR达100%

随着精准治疗的盛行,靶向和免疫药物逐渐占领晚期肝癌市场,而HAIC和TACE治疗仍局限在中晚期肝癌患者的治疗中。反复经动脉化疗栓塞(TACE)与肝功能下降和治疗反应差有关。对113例中期HCC患者进行了倾向评分匹配研究,表明仑伐替尼和TACE交替使用可以延长总生存期并改善预后。前期研究表明,TACE联合阿帕替尼可改善大肝癌患者的OS和PFS。在本研究中,研究人员旨在评估TACE联合仑伐替尼和卡瑞利珠单抗在晚期HCC患者中的治疗效果。   卡瑞利珠单抗联合治疗, 创迄今最高DCR 22名接受TACE+仑伐替尼和卡瑞利珠单抗治疗的晚期HCC患者被纳入这项回顾性研究。在22例患者中,主要为乙型肝炎病毒感染(68.2%)。其中Child-Pugh A型HCC 16例(72.7%),Child-Pugh B型HCC 6例(27.3%)。BCLC B期和C期HCC患者分别为12例(54.5%)和10例(45.5%)。11例患者(50%)被认为有门静脉肿瘤血栓(PVTT)。在整个治疗周期中,只有3例(13.6%)患者减少仑伐替尼剂量,1例(4.5%)患者因耐受性不好而暂时停用卡瑞利珠单抗。 联合治疗1周(D7)后,AST、ALT水平显著升高(54.27±16.55vs.47.55±17.46,p<0.001;52.36±15.57vs.44.68±13.74,p<0.001);与治疗前(D0)相比,白蛋白水平降低(32.18±4.07 vs. 33.77±4.98,p=0.011)。然而,TBIL在D7组与D0组(p= 0.154)和D30组与0组(p= 0.921)之间没有差异。所有这些水平在第一个联合治疗周期(D30)后1 个月回到基线水平。因此,D30与DO之间的AST、ALT、ALB、TBIL水平无显著差异(p<0.05)。 联合治疗后1、3个月首次随访CT、MRI肿瘤反应分析中,ORR分别为96%、94%,DCR分别为100%、96%。中位PFS为9.5个月(95% CI, 8.1 10.9个月),中位OS为22.0个月(95% CI, 20.2 23.9个月)。1年和2年OS率分别为62.5和20.5%。 单变量Cox比例风险回归分析表明,ECOG评分(2 vs 0~1)与较短的OS和较短的PFS相关(p< 0.001和p = 0.0015)。此外,Child-Pugh分级(A vs B) (p= 0.001和0.022)、PVTT (p= 0.002和p= 0.023)和肝外转移(p < 0.005)与较短的OS和PFS相关。肝内转移与较短的OS相关(p= 0.030),但与较短的PFS无关(p= 0.333)。多变量Cox回归显示PVTT (p = 0.024)和肝外转移(p = 0.039)是晚期HCC患者更差OS的独立预测因素,而肝外转移(p =0.022)独立预测了晚期HCC患者更短的PFS。 安全性方面,在所有纳入的患者中,治疗相关不良反应(TRAE)均为轻到中度,未出现不良反应相关死亡。4例患者(18.2%)发生3/4级TRAE: 2例高血压,1例手足综合征,被迫减少仑伐替尼剂量,1例4级发声困难,最终导致卡瑞利珠单抗治疗6个月后中断。 国产/进口PD-1三联方案火热开展中, 谁能拿下首胜? 1、K药三联方案为中国晚期肝癌患者带来新希望 研究人员确定了220例连续接受帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE或仑伐替尼+TACE方案治疗的PD-L1表达的uHCC患者,其中78例根据纳入和排除标准被排除。最终,共有142例患者符合条件,其中70例采用博利珠单抗+仑伐替尼+TACE方案,72例采用仑伐替尼+TACE方案。 研究结果显示,达到了转化治疗、OS和PFS的主要终点。中位随访时间为27个月(95% CI 26.3-28.7个月)。帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组的客观缓解率(ORR)为47.1%,仑伐替尼+TACE组为27.8% […]

半夏
肝癌治疗迎来新突破?不止抗血管生成,针对特定靶点的靶向治疗提上日程

肝癌治疗迎来新突破?不止抗血管生成,针对特定靶点的靶向治疗提上日程

昨日,和誉医药宣布,其FGFR4抑制剂ABSK011与罗氏PD-L1抗体阿替利珠单抗联合治疗FGF19阳性晚期或不可切除肝细胞癌患者的II期临床试验申请已获得NMPA批准。   01 肝癌治疗以抗血管为主,一般无需基因检测 对于肿瘤的治疗,已经从以往千篇一律的传统治疗时代,逐渐发展到了个体化的“精准治疗”时代,现代抗肿瘤药物的一个显著特征,是出现一批针对分子异常特征的药物——即靶向药物。而基因检测则是癌症精准医疗时代必不可少的一环,肺癌、乳腺癌、结直肠癌、黑色素瘤等多个癌种在用药之前,一般都需要先进行基因检测,再选择对应靶点的药物。 在肝癌领域,基因检测却鲜有人问津。《2020版新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》中,肝细胞癌患者进行靶向药物治疗也是无需检测靶点。     这主要是因为尽管肝癌的突变基因众多,但是肝癌可以用的驱动基因突变却很少,研究显示,针对肝细胞癌的可用的驱动基因主要是TP53、TERT启动子、CTNNB1、AXIN1、ARID1A等等。但针对这些驱动基因进行的药物Ⅲ期临床试验结果却不是很理想。这就说明,肝细胞癌可能存在一些复杂的机制,导致即便针对驱动基因的靶向治疗依旧无法取得良好的效果。因此也就没有必要再进行基因检测了。 目前,肝癌的靶向治疗药物,如多纳非尼、索拉非尼、仑伐替尼等本质上都是抗血管生成药物,主要针对VEGF、VEGFR等血管内皮生长因子的治疗作用,能够干扰、破坏和阻断肝癌组织内部血管的生成,切断为肝癌组织供给营养物质和氧气的血管,进而达到“饿死”癌细胞的程度。 02 FGFR“一石二鸟”:征服胆管癌 转战肝癌 在肝细胞癌中,FGF19-FGFR4信号通路异常是引发癌症的一个重要因素。FGF19通过与受体FGFR4结合,能够调节胆酸合成和肝细胞增殖。在小鼠模型上的实验结果表明,FGF19过表达会导致肝癌的产生。因此,FGF19-FGFR4信号通路被认为是一个治疗肝细胞癌的潜在靶点。值得一提的是,临床上约有15%~30%的肝细胞癌患者表现为FGF19表达量增加。 ABSK011是Abbisko公司发现并开发的一种具有全球知识产权的新型FGFR4抑制剂。在临床前研究中,ABSK011显示出对FGFR4的高效抑制作用,具有良好的选择性和良好的物理化学特性。ABSK011单药疗法的临床试验目前正在进行中。 其实这也不是第一款用于晚期肝癌的FGFR抑制剂。H3B-6527是一种有效的、共价的FGFR4抑制剂,可诱导FGF19表达升高的HCC细胞株的生长抑制和凋亡。在一项I期研究(NCT02834780)对H3B-6527进行了评估。 患者入组在128名患者中完成。90例HCC患者接受治疗(qd= 48, bid = 42),38例ICC患者因疗效有限而暂停ICC患者入组。未见剂量限制毒性,也未观察到与4-5级治疗相关的AEs。根据安全性、有效性和药效动力学数据,H3B-6527的II期推荐剂量为1000mg QD。QD给药时,12.5%的患者发生了3级TEAE,62.5%的QD患者出现治疗相关TEAE,最常见的是腹泻(45.8%)、疲劳(12.5%)和恶心(12.5%)。 中期数据分析显示,QD治疗组中,既往接受过>2个方案治疗的HCC患者总生存期为10.6个月,无进展生存期为4.1个月,客观缓解率16.7%(均为PR),临床获益率为45.8%。H3B-6527具有良好的耐受性,并显示出良好的毒性和安全性,在接受过多种治疗的HCC患者中具有良好的临床活性。     既往已有研究表明,多种小分子精准肿瘤药物联合治疗可显著提高患者的总生存时间。同样,在许多患者中,精准肿瘤和免疫肿瘤药物的联合治疗已显示出更高的疗效和安全性。随着即将开展的ABSK011联合阿替利珠单抗的研究,也希望加快该药物在中国的临床开发,将这种潜在的有价值的治疗方法带到大量的癌症患者中。    

半夏
多纳非尼——晚期肝癌带瘤生存一线治疗首选

多纳非尼——晚期肝癌带瘤生存一线治疗首选

对于肿瘤患者来说,如何获得高质量的长期生存是最重要的。近年来,“带瘤生存”这一概念的面世,为更多肿瘤患者获得长生存提供了另一种思路。多纳非尼作为国产肝癌一线靶向药物,在JCO杂志上发表的数据引起了国内外的广泛关注。今天,来自复旦大学附属肿瘤医院的徐立涛医师给大家分享一例入组ZGDH3研究的患者,在接受多纳非尼治疗后,疾病持续稳定,实现了超过3年的长生存。   患者基本情况 患者男性,63岁,有乙肝病史,无手术史,2016年5月16日无明显诱因下出现右上腹疼痛不适,入院肿瘤标志物提示AFP:342.63 ng/ml;查腹部增强提示:原发性肝癌伴肝内转移( BCLC B Child-Pugh A)。肝穿刺病理:肝细胞肝癌。超声检查:肝内右叶巨大实质占位伴肝两叶多发实性结节。 抗肿瘤治疗经过 分别于2016年5月23日和6月27日进行介入治疗,2016年6月29日,行肝左叶肿瘤海扶术;2016年8月4日,行介入术,术后肝内多发肿块结节,部分融合伴碘油沉积;2016年8月6日,行肝右叶肿瘤海扶术;2016年9月8日,行介入术,术后肝内多发肿块结节较前大致相仿,部分融合伴碘油沉积增多(2016.9.5);2016年9月12日,行肝右叶肿瘤海扶术;2016年10月9日,行介入术。术后一月余复查,CT提示肝内多发伴肺转移。 入组时基线状况 患者于2016年11月入组ZGDH3临床试验,基线状况:身高175cm,体重69kg ;ECOG PS 0;Child-Pugh 5分;BCLC C期( 肺转移);AFP水平:943.9 μg/L。 研究期间病情变化 2016年11月8日,首次接受多纳非尼治疗(0.2g,每日两次口服),治疗8周后,病灶稳定,经评估该患者疾病稳定(SD),继续接受多纳非尼治疗,患者持续表现为疾病稳定达10个月。2018年1月25日,最后一次服用多纳非尼,至此,该患者接受多纳非尼治疗时间为14.7个月。经研究者评估的无进展生存期(PFS)为13个月。 在安全性方面,多纳非尼表现良好,该患者仅出现1~2级不良反应,且在经过相应的对症处理后已恢复,未出现3级及以上重度不良反应。不良反应并未导致多纳非尼剂量调整。 患者出组后,于2018年3月1日~4月8日期间口服丙氨酸布立尼布800mg/qd,2018年6月2日继续使用丙氨酸布立尼布。2020年1月5日,患者死亡,PFS近13个月,OS 近38个月。 病例讨论 针对这一长生存病例,我们邀请到了复旦大学附属肿瘤医院的孟志强教授进行了深度的解读。 1、带瘤生存呈新趋势,多纳非尼杀出重围 对于肝癌患者,手术切除是最好的治疗手段,但是对于中晚期患者,一般是不能手术的,因为多数情况下,中晚期患者的体力评分状态差,通常伴有一些并发症和基础疾病,甚至出现了癌细胞的远处转移,手术的难度很大且难以彻底治愈。这时,医生会考虑不做手术,而是用放化疗、靶向治疗等方法,来控制肿瘤的发展,尽量延长患者的寿命,提高生活质量。“带瘤生存”这一概念顺势而生。所谓带瘤生存,是指患者在做了全身有效的抗肿瘤治疗之后,诸如出血、癌痛等常见的癌性症状消失,癌细胞没有扩散,病情长时间处于稳定状态,甚至趋于好转,患者可以出院,并独立生活和工作。 本例肝癌患者在接受多纳非尼治疗后肿瘤持续保持稳定,持续时间超过1年,远超现有肝癌一线靶向治疗药物治疗的疗效。如此长时间的疾病稳定也为本例患者的3年的长期生存奠定了坚实的基础,也从侧面表明多纳非尼或可成为带瘤生存肝癌患者的一个治疗选择。多纳非尼是首个在总生存方面优于标准治疗药物索拉非尼的靶向药,而本例患者38个月的总生存期也证实了这一点。 2、身体状况良好,可耐受后续治疗方案 ZGDH3研究结果显示,与索拉非尼相比,多纳非尼不良反应更少,毒性更低。两组分别有125例(37.5%)和165例(49.7%)发生与药物相关的≥3级不良事件(P=0.0018);,与药物相关的导致暂停用药或减量的AE分别为84例 (25.2%) 和120例 (36.1%,p = 0.0025) ,多纳非尼组均显著低于索拉非尼组。本例患者中出现的均为1~2级不良反应,且未因不良反应而减少剂量。同时,在接受多纳非尼治疗1年后,整体身体状态良好,为患者接受后线治疗赢得了更多的时间,患者在出组后继续接受靶向治疗。  

半夏
20年数据:中国人的消化道癌症,一半都是“作”出来的…

20年数据:中国人的消化道癌症,一半都是“作”出来的…

据国际癌症研究机构(IARC)发布的数据显示,中国肝癌、食管癌和胃癌的发病和死亡人数均高居世界首位,2020年新增确诊病例121万例,占世界新增病例的2/3。此外,中国结直肠癌的发病人数和死亡人数也在增加,2020年新发病例近56万,死亡近29万。 图片来源:123RF 究竟有哪些原因,让中国肝癌、食管癌、胃癌等消化道癌症发病人数如此之多?生活方式和这些癌症的发生有何关联? 在近期一项研究中,哈佛大学公共卫生学院研究团队对中国健康与营养调查(CHNS)的20年数据进行了分析,数据表明,在中国,50.4%的常见消化道癌症都和饮食不健康、吸烟喝酒、运动不足、超重等生活方式有关。相关结果发表在《胃肠病学》(Gastroenterology)。 截图来源:Gastroenterology 在这项前瞻性多层次研究中,研究人员根据1991-2011年的CHNS数据,分析了与消化道癌症相关的饮食和生活方式风险因素,随后还预测了2011-2031年生活方式因素的流行率和相关的消化道癌症负担。 CHNS从中国12个有代表性的省/直辖市收集个人、家庭和社区层面长达20年的数据。到2011年,CHNS调覆盖了288个社区,包括来自5884个家庭的27000多名个体数据。从1991-2011年,期间共进行了8次随访调查统计更新健康信息。 消化道癌症发病多,与生活方式相关 统计结果显示,2011年,在中国确诊的消化道癌症病例有130万,其中胃癌42万例,肝癌33万例,食管癌29万例,结直肠癌27万例。 其中,56.5%的结直肠癌、59.8%的胃癌、48.5%的食管癌和35.2%的肝癌可归因于研究中的生活方式危险因素。汇总来看,这些消化道癌症有50.4%都和生活方式有关。 此外,43.8%的肝癌可归因于乙肝病毒(HBV)和丙肝病毒(HCV)感染;39.1%的胃癌与幽门螺杆菌感染有关,这些临床危险因素引起的消化道癌症病例占总数的24.1%。 ▲2011年在中国可归因于生活方式危险因素的消化道癌症病例(图片来源:参考资料[2]) 消化道癌症生活方式危险因素分析 统计发现,1991-2011年间,中国人的生活方式发生了明显的变化。其中,这几大生活方式危险因素更需引起注意: 肥胖(高体重指数[BMI]) 2011年,肥胖(高BMI)与9.5%的新发消化道癌症病例有关,数量达12万多例。 BMI一直大幅增加,尤其是在年轻人群和农村居民中。中国人群普遍缺乏锻炼,特别是50岁以下人群。 吸烟 随着时间推移,尽管吸烟者比例有所下降,但到2011年,仍有61.7%的男性和3.5%的女性烟民。 吸烟与这四类消化道癌症均有关联,并且是是中国消化道癌症发生的首要危险因素。从数据来看,2011年与吸烟相关的新增消化道癌症病例达17万多例,占总数13.2%。 饮酒 在饮酒方面,城市居民下降了1/3,但农村居民的酒精摄入量比1997年的摄入量多了1/3。与其相关的新发消化道癌症病例达8万多例,占总数的6.4%。 红肉食用量过多 红肉和加工肉制品的摄入量在各年龄组均呈现增长趋势。2011年,与红肉食用量过多相关的新发消化道癌症病例达15.6万多例,占总数的12%。 其中,城市居民的红肉消费量平均增长40%左右,而加工肉制品消费量则增长了30%,农村居民的消费量则翻了一番。 蔬菜水果摄入量不足 所有人群的水果和蔬菜摄入量虽呈现增加趋势,年轻一代(<50岁)的乳制品摄入量在20年里几乎翻了一番。但是,摄入量还普遍不足。 水果和蔬菜摄入量不足与4.5%、2.9%的新发消化道癌症病例相关,病例分别有5.9万例、3.4万例。 研究还发现,对于不同的消化道癌症,与之相关的最主要的生活方式危险因素也不相同: 红肉摄入量与结直肠癌发生的关联性最强(19%); 高BMI与肝癌发生的关联性最强(16.6%); 吸烟与食管癌发生的关联性最强(16.5%); 钠摄入量高与胃癌发生的相关性最强(16.6%)。 保持健康生活方式,一半消化道癌症或可预防 1991年到2011年间,饮食与生活方式对消化道癌症风险的影响程度一直在增加,而且预计还会继续增加。 数据显示,吸烟、钠摄入量、低蔬菜摄入量、低水果摄入量随着时间的推移有所改善,但仍远未达到最佳状态,预计在2031年将分别导致170万例、35万例、22万例和5万例消化道癌症病例。 高BMI、红肉和加工肉类的摄入以及低体力活动,也将导致越来越多的消化道癌症,预计在2031年分别占142万例、185万例、60万例和5.3万例。 红肉摄入量较高与BMI超标需要特别注意,因为它们是导致消化道癌症的首要因素之一,并预计在未来20年内对中国人群的影响将会更大。 同时,研究人员指出,如果不加以预防,2031年,预计中国将确诊230万名消化道癌症患者。但如果每个人都保持健康的生活方式,52.1%的消化道癌症将可有效预防。即使部分保持健康与科学的生活方式,通过将BMI维持在目前的水平,遵守中国国家膳食指南,并减少烟酒的摄入,相当一部分的消化道癌症事件也能被预防。 养成健康的生活方式,可从这几点做起: 1. 增加水果、蔬菜及膳食纤维及乳制品的摄入量; 2. 减少红肉及加工肉制品的摄入; 3. 限钠(盐); 4. 保持健康体重; 5. 增加运动量; 6. 减少吸烟及饮酒。   参考资料 [1]Wild CP, Weiderpass E, Stewart BW, et […]

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T药辅助治疗NSCLC适应证获FDA批准;肝癌介入治疗方案哪家强?III期研究数据来了!|肿瘤情报

T药辅助治疗NSCLC适应证获FDA批准;肝癌介入治疗方案哪家强?III期研究数据来了!|肿瘤情报

要点提示 JCO:治疗大肝细胞癌,FOLFOX-HAIC和TACE哪家强?III期研究数据来了! JAMA Oncology:肺癌罕见靶点又一进展!治疗EGFR外显子20插入突变! 新药:T药辅助治疗早期NSCLC适应证获FDA批准上市! 新药:首个取得成功的双免联合方案一线治疗晚期肝细胞癌III期试验来了! 01 JCO:治疗大肝细胞癌,FOLFOX-HAIC和TACE哪家强?III期研究数据来了! 近日,一项比较了肝动脉灌注化疗(HAIC)联合输注氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂(FOLFOX)和经动脉化疗栓塞(TACE)在不可切除的大肝细胞癌中疗效的研究在Journal of Clinical Oncology发表。结果显示,与TACE相比,FOLFOX-HAIC可显著改善不可切除的大肝细胞癌患者的总生存期(OS)。 期刊官网截图 2016年10月1日-2018年11月23日,本随机、多中心、开放性III期试验入组了315例无大血管侵犯或肝外扩散的不可切除肝细胞癌(最大直径≥7 cm)成人患者,随机(1:1)接受FOLFOX-HAIC(n=159;奥沙利铂130 mg/m2,亚叶酸钙400 mg/m2,第1天氟尿嘧啶推注400 mg/m2,氟尿嘧啶输注2,400 mg/m2持续24小时,每3周一次)或TACE(n=156;表柔比星50 mg,洛铂50 mg,伴以碘油和聚乙烯醇颗粒)。 结果显示,FOLFOX-HAIC组的中位OS为23.1个月(95%CI,18.5-27.7),TACE组为16.1个月(95%CI,14.3-17.9;HR,0.58;P<0.001)。FOLFOX-HAIC组的缓解率高于TACE组(46%vs.18%;P<0.001),中位无进展生存期(PFS)也更长(9.6个月[95%CI,7.4-11.9]vs.5.4个月[95%CI,3.8-7.0];P<0.001)。 TACE组严重不良事件的发生率高于FOLFOX-HAIC组(30%vs.19%,P=0.03)。FOLFOX-HAIC组的2例死亡和TACE组的2例死亡被认为与治疗相关。 02 JAMA Oncology:肺癌罕见靶点又一进展!治疗EGFR外显子20插入突变! EGFR外显子20插入(EGFRex20ins)突变的转移性非小细胞肺癌(mNSCLC)预后往往不佳。近日,一项探究Mobocertinib(TAK-788,一种口服酪氨酸激酶抑制剂,可选择性靶向EGFRex20ins突变)治疗EGFRex20ins mNSCLC患者的研究在JAMA Oncology发表。结果显示,Mobocertinib为经治的EGFRex20ins阳性mNSCLC患者带来了具有临床意义的获益,且安全性特征可管理。 期刊官网截图 本开放性、I/II期非随机临床试验的剂量递增/剂量扩展队列(美国28家研究中心)和单组扩展队列(EXCLAIM;亚洲、欧洲和北美40家研究中心)于2016年6月至2020年11月(数据截止日期)进行。主要分析队列为铂类药物预治疗患者队列(PPP队列)和EXCLAIM队列。 PPP队列包括114例接受过铂类药物预治疗的EGFRex20ins阳性mNSCLC患者,接受Mobocertinib 160 mg每日一次治疗。EXCLAIM队列包括96例经治的EGFRex20ins阳性mNSCLC患者。主要研究终点为PPP和EXCLAIM队列中独立审查委员会(IRC)评估的客观缓解率(ORR)。 PPP队列的中位随访时间为14.2个月,IRC评估确认的ORR为28%(95%CI,20%-37%),研究者评估的ORR为35%(95%CI,26%-45%)。IRC评估的中位缓解持续时间为17.5个月(95%CI,7.4-20.3),中位PFS为7.3个月(95%CI,5.5-9.2),中位OS为24.0个月(95%CI,14.6-28.8);在EXCLAIM队列中,中位随访时间为13.0个月,IRC评估确认的ORR为25%(95%CI,17%-35%),研究者评估的ORR为32%(95%CI,23%-43%)。最常见的治疗相关不良事件为腹泻和皮疹。 03 新药:T药辅助治疗早期NSCLC适应证获FDA批准上市! 近日,罗氏(Roche)宣布,美国食品药品监督管理局(FDA)已批准其重磅PD-L1抑制剂阿替利珠单抗辅助治疗经手术和含铂化疗后的PD-L1 TPS≥1%的II-IIIA期NSCLC患者。阿替利珠单抗是首个获批辅助治疗NSCLC的免疫治疗药物。 本次批准是基于其III期临床研究IMpower010的中期分析结果,该研究在2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)和世界肺癌大会(WCLC)上都有报导。 阿替利珠单抗在PD-L1 TPS≥1%患者中的疗效 IMpower010最新结果显示,在Ⅱ-ⅢA期人群中,经过中位32.2个月的随访后,与对照组相比,阿替利珠单抗辅助治疗显著提高患者的无病生存期(DFS):在肿瘤细胞PD-L1表达≥1%的Ⅱ-ⅢA期患者中,阿替利珠单抗组的3年DFS率为60%,最佳支持治疗组为48%(HR,0.66;95%CI,0.50-0.88;P=0.0039)。这项试验结果已于近日在《柳叶刀》正式发表。 04 新药:首个取得成功的双免联合方案一线治疗晚期肝细胞癌III期试验来了! 10月15日,阿斯利康宣布度伐利尤单抗+Tremelimumab(D+T方案)一线治疗晚期肝细胞患者的III期HIMALAYA研究达到了OS主要终点。这是双免联合疗法首次作为一线治疗在III期研究中证明可以改善不可手术晚期肝癌患者的OS。 HIMALAYA研究结果显示,D+T方案相比单独使用索拉非尼可显著改善患者的OS,同时安全性良好,不会增加发生严重肝毒性的风险。此外,度伐利尤单抗单药相比索拉非尼在OS终点上达到非劣效标准,并且可能有更好的耐受性。 参考文献: [1]Li QJ,et al.J Clin Oncol.2021 Oct 14:JCO2100608.doi:10.1200/JCO.21.00608.Epub […]

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终登“喜马拉雅”之巅!双免联合一线治疗晚期肝癌大获成功,显著延长总生存!

终登“喜马拉雅”之巅!双免联合一线治疗晚期肝癌大获成功,显著延长总生存!

10月15日,肝癌一线治疗领域备受关注的III期HIMALAYA研究终于公布了研究结果,与索拉非尼治疗相比,tremelimumab +度伐利尤单抗在一线治疗未接受全身治疗且无法切除的肝细胞癌(HCC)患者时,总生存期(OS)得到了统计学和有临床意义的显著改善,达到了该研究的主要终点。   Tremelimumab是一种人单克隆抗体和潜在的新药物,靶向细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4)的活性。Tremelimumab可阻断CTLA-4的活性,促进T细胞活化,引发对癌症的免疫反应,并促进癌细胞死亡。Tremelimumab与度伐利尤单抗联合用于非小细胞肺癌、SCLC、膀胱癌和肝癌的临床试验项目正在进行中。 I/II期研究数据优异, 双免疗法征战晚期肝癌一线治疗 Study 22研究是一项国际多中心、开放标签、随机对照的I/II期临床研究,共纳入332名对索拉非尼不耐受或拒绝接受索拉非尼治疗的患者,分为四组:T300+D组(300 mg T药+ 1500 mg 度伐利尤单抗)、T75+D(75mg T药+ 1500 mg度伐利尤单抗)、单药D组(1500 mg度伐利尤单抗)、单药T组(750 mg tremelimumab)。 该试验的主要研究终点是双免联合治疗的安全性。次要研究终点ORR、反应持续时间(DoR)、循环淋巴细胞和总生存率(OS)。 试验结果(T300+D组VS T75+D组VS单药D组VS单药T组)显示: mOS:18.7 vs 11.3 vs 13.6 vs 15.1个月 18个月OS率:52% vs 34.7% vs 35.3% vs 45.7% ORR:24% vs 9.5% vs 10.6% vs 7.2% DCR:45.3% vs 36.9% vs 37.5% vs 49.3% mPFS:2.17 vs 1.87 vs 2.07 vs 2.69个月 […]

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病毒感染影响肝癌免疫治疗疗效?HBV感染患者获益更大

病毒感染影响肝癌免疫治疗疗效?HBV感染患者获益更大

全世界大约12%的癌症与病毒感染有关。乙型和丙型肝炎病毒(HBV和HCV)是导致大多数肝癌(HCC)的主要原因。肿瘤发生机制因患者病毒感染情况不同而不同,可能导致不同的免疫反应和不同的治疗效果。近年来,针对PD-1、PD-L1和CTLA-4的免疫检查点抑制剂(ICIs)在癌症患者中显示出良好的治疗效果。免疫治疗特别是PD/PD-L1治疗是包括肺癌、头颈部鳞状细胞癌和HCC在内的广泛癌症的主要治疗选择。   尽管有研究表明,基于病毒感染状态的免疫系统存在差异,但探讨病毒感染与ICI治疗疗效之间相互作用的研究尚少。为了探讨病毒感染是否影响ICI治疗的疗效,研究人员通过系统回顾和荟萃分析,根据患者的病毒感染情况评估ICI治疗疗效的差异。 总共检索了9212份出版物(包括数据库检索的9194份记录和手动检索的18份记录),其中917份在经过标题和摘要筛选后被认为是潜在相关的。所有入选的随机对照试验均为III期试验。其中3例与HCC相关。1656例HCC患者中HBV感染574例,HCV感染345例。 对所有意向治疗人群的研究结果显示,对于病毒感染的患者,与其他治疗(包括靶向治疗、安慰剂或标准护理)相比,ICI治疗后的OS明显延长 (HR 0.69, 95% CI 0.60–0.79)。对于无病毒感染的患者,ICI治疗仍能改善生存,但改善程度较小(HR 0.84, 95% CI 0.77-0.91)。病毒感染组和未感染组之间没有显著的组间异质性。 进一步分析了病毒类型、肿瘤类型、治疗线数、ICI类别和对照治疗的影响。在所有亚组中,有病毒感染的患者始终比没有感染的患者表现出更好的疗效。 在HBV感染的HCC患者中,存在病毒感染与ICI疗效有显著的相互作用(Pi = 0.016),但在HCV感染(Pi = 0.081)的HCC患者中没有相互作用。这种相互作用在接受较晚治疗的患者中更为突出(Pi = 0.014)。 病毒感染的存在与阿替利珠单抗(PD-L1单抗)的疗效有显著的相互作用(Pi = 0.005),但与帕博利珠单抗或纳武利尤单抗(PD-1抗体,Pi = 0.51和Pi = 0.09)的疗效无显著的相互作用。此外,在对照组中没有发现病毒感染与治疗类型之间的相互作用。 HBV和HCV约占HCC危险因素的80%。在东亚(特别是中国)和非洲,HBV感染是HCC的主要危险因素,而在欧洲,主要因素是HCV感染、饮酒和非酒精性脂肪性肝炎。尽管ICI在HCC中有显著的活性,但病毒感染的影响尚不清楚。在Keynote-240研究中,HCC患者接受帕博利珠单抗或安慰剂治疗。亚组分析显示,免疫治疗仅对HBV感染患者疗效优于安慰剂,而对HCV感染或未感染人群均无显著影响。IMBrave-150试验获得了一致的结果,在HCC患者中,阿替利珠单抗+贝伐珠单抗比索拉非尼更有效。虽然HBV和HCV感染组患者可从治疗中受益,但未感染组没有受益。 在本研究中,汇聚了所有3期随机对照研究(RCT),包括1656例HCC患者,并评估OS作为主要结果。综合结果表明,无论病毒感染如何,晚期HCC患者,ICI治疗比化疗、靶向治疗或最佳支持治疗获益更多。此外,有病毒感染的患者比无病毒感染的患者更有可能从ICI治疗中获益,特别是在HBV感染中。据研究人员所知,这是第一个明确证明病毒感染与ICI治疗效果之间相互作用的研究。 病毒感染与ICI疗效的关系既取决于肿瘤,也取决于病毒。本研究可帮助临床医生和患者制定有效的治疗计划,并指导未来的研究。 参考文献: Viral infections and the efficacy of PD-(L)1 inhibitors in virus-related cancers: Head and neck squamous cell carcinoma and hepatocellular carcinoma  

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肝胆速递:肝癌一线再出“ALK-1+PD-1”新方案;胆管癌靶向治疗再添新药,特异性针对FGFR2靶点

肝胆速递:肝癌一线再出“ALK-1+PD-1”新方案;胆管癌靶向治疗再添新药,特异性针对FGFR2靶点

一线治疗晚期肝癌 ALK-1单抗+纳武利尤单抗 国内获批临床 GT90001是一种全人源化单克隆抗体,可抑制ALK-1/TGF-β信号转导和肿瘤血管生成,是开拓药业于2018年自辉瑞(Pfizer)取得独家全球许可的潜在同类首创抗体。ALK-1抗体可通过阻断ALK-1受体通路来抑制肿瘤血管生长、减少血流及血管生成,从而减缓肿瘤生长,亦可改变肿瘤微环境。 10月9日,CDE官网显示,开拓药业的ALK-1单抗GT90001C获批临床,联合纳武利尤单抗用于未经系统性治疗的晚期肝细胞癌患者。 2021 年 1 月 17 日,开拓药业宣布 GT90001 联合纳武利尤单抗二线治疗晚期肝细胞癌 (HCC) 患者 II 期临床试验的积极数据已在 2021 年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会 (ASCO GI 2021) 上公布。结果显示,联合疗法的疗效令人鼓舞且安全性良好。 这是一项单臂、开放式、两阶段的临床试验。该临床研究(NCT03893695)于2019年5月7日在台湾启动,旨在评估GT90001联合纳武利尤单抗对一线索拉非尼或仑伐替尼治疗后进展的晚期HCC患者的安全性和有效性。第一阶段(安全评估队列)以GT90001 每2周7mg/kg+纳武利尤单抗每2周3mg/kg的剂量入组6例受试者。第二阶段(扩展队列)入组14例受试者使用相同剂量进行联合治疗。根据RECIST v1.1,受试者接受治疗直到失去临床疗效或出现不可耐受的毒性,主要疗效终点为研究者评估的客观缓解率(ORR)。 结果显示,,在20例可评估的患者中,有8例(40%)患者观察到部分缓解(PR),且安全性良好。GT90001和纳武利尤单抗的药代动力学参数与单药治疗相似。可能与研究治疗有关的最常见的不良事件包括血小板计数下降、瘙痒、皮疹和疲劳等,这些事件大部分程度较轻。没有患者由于不良事件停止研究药物治疗且无治疗相关死亡事件。 肝癌一线联合治疗的研究越来越多,但多是围绕在抗血管生成药物和PD-1的联合,这一ALK-1抑制剂与PD-1的联合可谓是目前独一份。也期待这一组合在肝癌一线治疗中能取得不错的疗效,为中国患者提供新的治疗选择。 胆管癌新药面世 高特异性FGFR2抑制剂 初步临床结果积极 近日,Relay Therapeutics公司宣布,RLY-4008在携带FGFR2变异的胆管癌和多种其他实体瘤患者中开展的I期临床试验获得积极中期数据。 RLY-4008是一种高度选择性的、不可逆的、口服的FGFR2小分子抑制剂,目前在一项正在进行的剂量递增的首次人试验中进行评估,该试验在FGFR2改变肿瘤患者中进行,无论之前是否接受过FGFR抑制剂治疗。该研究旨在确定最大耐受剂量和推荐的II期剂量,并评估初始安全性和耐受性。 截止到2021年9月9日,纳入的49例患者中有48例原发性FGFR2改变,其中大多数为FGFR2融合胆管癌。大多数患者既往接受过包括泛FGFR抑制剂在内的多种治疗,疾病负担高,一些患者基线时ctDNA检测到FGFR2耐药突变。患者接受不同的每日1次(QD)或每日2次(BID)剂量,范围从20mg/d至70mg/d和20 mg/d至100 mg/d。 研究结果显示,在所有QD剂量中,只有16%的患者(均为1级或2级)经历了高磷血症,这一不良反应在其他研究中已被证明限制了泛FGFR抑制剂的剂量强度。这些数据表明,在检测的剂量水平上,RLY-4008几乎或没有FGFR1抑制。此外,在RLY-4008治疗组中,几乎或没有观察到腹泻,这表明迄今为止,在不同剂量水平的治疗患者中,FGFR4抑制作用很小或没有。总之,中期数据表明RLY-4008在人类中是一种高度选择性的FGFR2抑制剂。迄今为止,尚未达到最大耐受剂量,QD剂量探索正在进行中,以确定推荐的2期剂量(RP2D)。 RLY-4008在未接受过FGFR抑制剂治疗的胆管癌患者中具有良好的活性,6名患者中3名患者获得部分缓解,肿瘤缩小56%至83%。在70%的获得性耐药突变(N=10)患者中,显示出肿瘤缩小和循环肿瘤DNA (ctDNA)完全清除,这表明RLY-4008有望治疗或预防获得性耐药。在FGFR2融合阳性的胆管癌以外观察到早期活性迹象:8例可评估的FGFR激活突变患者中有6例肿瘤减少(1例确诊PR,1例未确诊PR,4例SD);3例FGFR扩增患者中有3例肿瘤减少(均为SD)。 在所有接受治疗的患者中,约有80%的患者在放射学上实现了肿瘤消退;这在所有剂量水平、肿瘤类型和FGFR2改变以及之前接受FGFR抑制剂治疗的患者中都可以观察到。与临床前情况一致,这些早期临床数据支持RLY-4008在FGFR2改变和肿瘤类型方面具有广泛的治疗潜力。 Relay Therapeutics预计在2021年底之前选择RP2D并开始扩展队列,并预计在2022年提供这项正在进行的首次人体研究的最新数据。 参考来源: 1、Kintor Pharma Announces China NMPA Approves Clinical Trial of ALK-1 and […]

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抗生素增加肝癌免疫治疗疗效?达雷妥尤单抗皮下注射剂在华获批丨肿瘤情报

抗生素增加肝癌免疫治疗疗效?达雷妥尤单抗皮下注射剂在华获批丨肿瘤情报

要点提示 Liver Cancer:肝细胞癌患者早期抗生素暴露更有可能从免疫治疗中获益 Journal of Hematology & Oncology:针对复发或难治性多发性骨髓瘤的BCMA和 CD38的双特异性CAR-T细胞疗法安全且具有可行性 新药:重磅CD38单抗达雷妥尤单抗皮下注射剂在华获批 新药:泽布替尼在澳大利亚获批治疗套细胞淋巴瘤 01 Liver Cancer:肝细胞癌患者早期抗生素暴露更有可能从免疫治疗中获益 目前,对于晚期肝细胞癌(HCC)患者,免疫检查点抑制剂(ICI)联合抗血管治疗成为其主要治疗手段之一。而随着免疫治疗的应用,有研究发现抗生素的使用会影响免疫治疗的疗效。但是其对于HCC患者应用免疫治疗是否有影响,目前还不明确。因此,Liver Cancer在线发表了一项评估早期免疫治疗期间抗生素的暴露与HCC生存关系的研究。 研究发表截图 研究人员比较了在免疫治疗30天前和开始ICI治疗后接受抗生素及未接受抗生素治疗的患者的结果。 研究纳入449例在12个中心接受ICI治疗的HCC患者,其中包含美国(n=250)、欧洲(n=109)和亚洲(n=91)。其中接受抗生素的患者有170例,未接受抗生素的患者有279例。前者中82例患者在ICI开始前接受抗生素治疗(pATB,18.3%),128例患者在ICI开始30天内接受抗生素治疗(eATB,28.5%)。40例患者在两个时间窗都有接受抗生素治疗。 中位随访17.0个月(95%CI 15.5-53.2)后,总体人群的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)分别为15.4个月(95%CI  12.6-16.6)和4.4个月(95%CI 3.7-5.3)。在428例可评估影像学疗效的患者中,26例(6.1%)达到完全缓解(CR),50例(11.7%)达到部分缓解(PR),客观缓解率(ORR)为17.8%(95%CI 13.9 -22.2)。174例患者(40.7%)病情稳定(SD),疾病控制率(DCR)为58.4%(95%CI 51.4-66.1)。ICI治疗获得PR/CR的患者比SD或进展的患者中位OS显著延长(未达到 vs 12.1个月;HR 0.37,95%CI 0.27-0.51;p<0.0001)。 接受抗生素治疗和非抗生素治疗组的ORR分别为20.2%(95%CI 14.0-8.2)和16.1%(95%CI 11.6-21.8);DCR分别为63.1%(95%CI 51.6-76.3)和55.4%(95%CI 46.7-65.4)。两组的中位OS为15.3个月(95%CI 11.1-52.5)和15.4个月(95%CI 11.3-17.6),而PFS分别为6.1个月(95%CI 4.6-8.1)和3.7个月(95%CI 3.2-4.5)。 研究表明,HCC患者中早期抗生素使用(ICI治疗前30天或治疗后30天内)反而有可能从免疫治疗中获益,这值得进一步研究。 02 Journal of Hematology & Oncology:针对复发或难治性多发性骨髓瘤的BCMA和CD38的双特异性CAR-T细胞疗法安全且具有可行性 BCMA特异性嵌合抗原受体-T细胞(CAR-Ts)在难治性或复发性多发性骨髓瘤(R/R MM)中表现出显著疗效;然而,单靶点免疫治疗存在原发性耐药和复发问题。研究人员提出了双特异性CAR来减轻这些限制。Journal of Hematology & Oncology在线发表了一项BCMA和CD38双特异性CAR-T细胞疗法对R/R MM患者可行性和安全性的研究。 研究发表截图 研究人员构建了一个靶向BCMA和CD38的人源化双特异性BM38 CAR,并在体外和体内测试了BM38 CAR-Ts的抗骨髓瘤活性。23名R/R MM患者在Ⅰ期试验中接受了BM38 CAR-T的输注。 与表达单个BCMA或CD38 CAR的T细胞相比,BM38 […]

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再创新高!多纳非尼一线治疗总生存超40个月!

再创新高!多纳非尼一线治疗总生存超40个月!

随着对肝癌治疗的不断研究,尤其是5年生存率的不断提高,使得患者对于长生存的期望值不断上升。多纳非尼是一款国产的多激酶靶点抑制剂,在ZGDH3研究中,显示出多纳非尼在生存获益和安全性上均优于索拉非尼。多纳非尼在肝癌领域实现了里程碑式的突破。今天,来自中国医学院肿瘤医院的张雯医师给大家分享一例入组该项研究的患者,在接受多纳非尼治疗后,持续生存超40.1个月! 患者基本情况 患者女性,45岁,既往有慢性乙肝病史,无手术史。 2015-6-23,经病理诊断为HCC,BCLC分期为C期,伴有门静脉侵犯和/或肝外转移,基线Child-Pugh评分为5,基线AFP水平为3008μg/L。 抗肿瘤治疗经过 2015-06-18,接受肝左叶切除术,切缘阴性,术后恢复良好。2016.11,复查CT提示双肺结节增大,考虑双肺转移。2016-11-28,患者首次接受多纳非尼治疗(0.2g,每日两次口服),治疗初期,靶病灶显示轻微缩小,经评估为疾病稳定(SD),继续接受多纳非尼治疗,靶病灶持续缓解,经评估疗效达到部分缓解(PR)。整个治疗期间,独立审查委员会(IRC)评估的患者最佳疗效为SD,但研究者评估的最佳疗效为PR。同样,经IRC和研究者评估的无进展生存期(PFS)分别为为11.2个和15.1个月。 1号靶病灶为纵膈淋巴结,8w-40w,靶病灶整体被评为SD,48-64W整体被评为PR; 靶病灶影像学改变: 1号非靶病灶位于左肺,8w-40w被评为SD,48w-64w被评为PD 2号非靶病灶位于肝右叶,8w-64W被评为SD 3号非靶病灶位于纵膈淋巴结,8w-64W被评为SD 在多纳非尼治疗期间,患者AFP水平持续下降,但在疾病进展时,AFP水平有些许升高,但很快降低。 安全性方面,患者出现的多为1级或2级不良反应,未出现严重不良反应在相应的对症治疗后已恢复或正在恢复,且各不良反应未造成多纳非尼剂量调整。 患者出组后,于2018年4月3日接受PD-1免疫治疗,末次随访时患者仍然存活,截至2020年3月20日,从随机入多纳非尼组开始计,该患者达到OS 达到40.1个月。 讨论 此次,我们邀请到了中国医学科学院肿瘤医院的崔成旭教授,针对这一长生存的病例进行了深度的解读。 1、最佳疗效评估为部分缓解(PR),多纳非尼缩瘤效果尚可? 针对本例患者最佳疗效的评估,第三方阅片中心与研究者之间出现了分歧,根据研究者评估,本例患者的最佳疗效为部分缓解,主要是基于患者两处靶病灶都达到了部分缓解的状态。而第三方阅片中心可能基于整体疗效进行的评估,三处非靶病灶都处于疾病稳定的状态,因此,定义最佳疗效为SD。但不可否认的是,多纳非尼确实使患者的靶病灶出现了缩小,也就是说,多纳非尼确实产生了缩瘤效果。随着转化治疗的盛行,药物的缩瘤效果也逐渐被重视起来,在ZGDH3研究中,多纳非尼与索拉非尼之间的客观缓解率并没有显著性的差异。但本例患者的疗效也似乎透露了一信息,多纳非尼或许也可称为转化治疗的候选药物。 2、治疗后AFP迅速降低,并长期维持低水平 AFP与肝癌及多种肿瘤的发生发展密切相关,在多种肿瘤中均可表现出较高浓度,可作为多种肿瘤的阳性检测指标。目前临床上主要作为原发性肝癌的血清标志物,用于原发性肝癌的诊断及疗效监测。本例患者在治疗初期,AFP水平远超正常水平,在接受多纳非尼治疗12周时即显著降低,此后长期维持在低水平。一般来说,AFP的升高与肿瘤的发生发展也有一定的相关性。本例患者在疾病进展时,AFP水平相对于之前有些许升高。因此,在肝癌治疗中,随时监测AFP变化水平也是有必要的。 3、整体生存超40.1个月,再创新高 长期生存一直是肿瘤患者治疗的最终目标。多纳非尼在与索拉非尼的头对头比较中,显示出在总生存方面的优效性。本例患者在截至末次随访时仍然存活,此时总生存已长达40.1个月。当然,如此长的总生存,60周影像学评估依然维持PR离不开较长的无进展生存和多纳非尼良好的安全性。本例患者在接受多纳非尼治疗60周后,影像学评估依然维持PR,PFS长达15.1个月,远超现有一线治疗靶向药物。此外,多纳非尼安全性良好,不良反应可控,未发生≥3级的ADR,1-2级不良事件经处理均恢复,或未处理自行恢复,未发生导致停药或降低剂量的不良事件。可以说,多种因素构成了多纳非尼如此之长的总生存,未来值得期待。  

半夏
NCCN肝胆指南V5重磅更新,不限癌种PD-1抑制剂Dostarlimab获推荐

NCCN肝胆指南V5重磅更新,不限癌种PD-1抑制剂Dostarlimab获推荐

随着对肿瘤治疗的不断深入研究,各种治疗手段及治疗药物层出不穷。而针对肿瘤的治疗也出台了多项指南和规范。指南的落地和更新推动了我国恶性肿瘤诊疗的规范化进程,指导着临床实践也确保了患者的最佳临床获益。近日,NCCN肝胆肿瘤指南更新至2021 V5版本,此次更新将前不久获批的PD-1药物Jemperli(Dostarlimab-gxly)收入囊中。 2021年8月17日,美国FDA批准了JEMPERLI (dostarlimab-gxly,一种程序性细胞死亡受体-1 (PD-1)阻断抗体)的新适应症,用于治疗确定为修复缺失型不匹配(dMMR)复发性或晚期实体瘤的成人患者,这些患者在先前治疗时或之后出现进展,并且没有令人满意的替代治疗方案。基于肿瘤应答率和应答持久性,该适应症获得了加速批准。 在此次更新的指南中,将JEMPERLI作为MSI-H/dMMR复发或晚期肝癌和胆道肿瘤患者进展时的后线治疗的一个选择(2B类证据等级,在某些情况下有用方案)。 此次JEMPERLI的获批是基于一项非随机、多中心、开放标签、多队列的GARNET试验,该试验入选了209例复发或晚期dMMR实体瘤患者,这些患者在先前系统治疗后进展且没有令人满意的替代治疗方案。患者每3周接受JEMPERLI 500mg,共4次,随后每6周静脉滴注1000mg,直到疾病进展或出现不可接受毒性。 结果显示,总体反应率ORR为41.6%,其中完全缓解CR为9.1%,部分缓解PR为32.5%。中位持续反应时间DOR为34.7个月,95.4%的患者持续应答时间≥6个月。在非子宫内膜癌的106例患者中,ORR为38.7%。 对于错配修复缺陷的复发性或晚期实体癌患者,JEMPERLI是一种重要的新治疗选择,这些患者已经进展并且没有其他选择,正如在GARNET试验中看到的那样,在那些对JEMPERLI治疗有反应的患者中,几乎所有人都持续反应了六个月或更长时间。 两款国产PD-1发起冲击 MSI-H/dMMR型实体瘤患者再添新选择 2017年5月,FDA批准帕博利珠单抗(K药)用于高度微卫星不稳定性(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的实体肿瘤患者,这是第一次按照biomarker而非特定瘤种批准适应症。也正式从官方层面开创了分子标志物引导的泛癌种治疗时代!除了进口PD-1外,国产PD-1在这一领域也已有突破。 01 替雷利珠单抗上市申请获受理 DCR达71.6% 2021年6月8日,百济神州宣布,中国国家药品监督管理局(NMPA)药品审评中心(CDE)已受理其抗PD-1抗体药物替雷利珠单抗用于治疗既往经治、局部晚期不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤患者的新适应症上市申请。 此项新适应症上市申请基于一项单臂、多中心、开放性的2期临床试RATIONALE 209(NCT03736889)结果。该试验旨在评估替雷利珠单抗单药治疗既往经治、局部晚期不可切除或转移性MSI-H或dMMR实体瘤患者的有效性和安全性,有80例中国患者入组,结直肠癌49例、子宫内膜癌15例、胃癌和胃食管结合部癌9例、小肠腺癌3例,壶腹癌、宫颈癌、卵巢癌、肾透明细胞癌各1例。 研究的主要终点是基于独立IRC根据RECIST 1.1版评估结果确定的客观缓解率(ORR)。2021ASCO上公布的结果显示:全部患者的ORR为45.9%,DCR为71.6%;结直肠癌患者ORR为39.1%,DCR为71.7%;非结直肠癌患者ORR为57.1%,DCR为71.4%。 02 斯鲁利单抗已纳入优先审批 上市在即 除替雷利珠单抗外,复宏汉霖的斯鲁利单抗“泛癌种”治疗高度微卫星不稳定型(MSI-H)实体瘤适应症的上市注册申请于2021年4月获NMPA受理并被纳入优先审评审批程序,有望于2022年上半年获批上市。 在2021年CSCO学术年会上,以口头报告形式发布了创新抗PD-1单抗斯鲁利单抗在经治疗、不可切除或转移性高度微卫星不稳定或错配修复缺陷型(MSI-H/dMMR)实体瘤中开展的II期临床试验数据。截止到2021年1月9日,本试验共入组108名患者,其中68名经中心实验室或研究中心确认MSI-H的患者被纳入主要疗效分析人群,42名被纳入特别关注疗效分析人群【包含接受过三药治疗(氟尿嘧啶类、伊立替康、奥沙利铂)的结直肠癌患者、三线及三线后胃癌患者和二线及二线后其他癌种患者】。 主要疗效分析人群的中位随访时间为7.7个月(范围:1.1–16.4),特别关注疗效分析人群的中位随访时间为7.3个月。主要疗效分析人群中,经IRRC评估的ORR为38.2%(2例完全缓解,24例部分缓解);特别关注疗效分析人群中,经IRRC评估的ORR为31.0%(1例完全缓解,12例部分缓解)。 主要疗效分析人群的中位PFS、OS及DoR尚未达到,经IRRC评估的12个月PFS率为61.9%,12个月OS率为81.2%,经IRRC评估的12个月DoR率为95.7%。特别关注疗效分析人群中,经IRRC评估的中位PFS为4.2个月,中位DoR及OS尚未达到。 MSI-H/dMMR是迄今为止,对免疫治疗疗效预测价值最高的泛瘤种生物标记物。已有大量循证医学证据表明,免疫疗法在MSI-H/dMMR患者治疗中具有极为显著的临床获益。尽管MSI-H/dMMR实体瘤患者的免疫治疗获得国内外临床指南的一致推荐,但中国MSI-H/dMMR实体瘤患者在今年才迎来第一个获批适应症的的PD-1。相信随着更多研究数据的涌现和免疫治疗经验的不断积累,MSI-H/dMMR患者的治疗模式将迎来更大改变。 NEWS  

半夏
免疫为主的三联方案在肝癌领域吹响号角!信迪利单抗加入战场,一线治疗DCR高达80%

免疫为主的三联方案在肝癌领域吹响号角!信迪利单抗加入战场,一线治疗DCR高达80%

●免疫检查点抑制剂治疗在不可切除的肝细胞癌患者中显示了良好的结果。而随着“T+A”和“双达”方案的相继获批,靶免联合在肝癌治疗领域已经步入正轨。而随着对联合治疗的深入研究,局部治疗的作用也逐渐体现。 在2020年的ASCO会议上,就报道了一项“经动脉灌注化疗(HAIC)联合特瑞普利单抗及阿帕替尼一线用于晚期肝细胞癌——单中心回顾性研究”;此外,特瑞普利单抗联合仑伐替尼和HAIC的三联方案荣登2020 ESMO ASIA,显著延长肝癌患者总生存,DCR高达90.1%。而在今年刚刚结束的ESMO会议上,一项HAIC联合卡瑞利珠单抗和阿帕替尼治疗晚期肝癌的II期试验也显示出不俗的疗效,DCR达到92.31%。 多款以国产PD-1为主的三联方案都在肝癌领域取得了不错的成就,信迪利单抗同样不甘落后。今天,我们就给大家带来一项回顾性研究,旨在探讨信迪利单抗为主,联合索拉非尼、经导管动脉化疗栓塞(TACE)治疗不可切除肝癌的有效性和安全性。结果显示,患者可显著获益! 这是一项为期22个月的中国单中心回顾性队列研究,分析了接受信迪利单抗单药治疗(信迪利单抗单药组)、信迪利单抗-索拉非尼双药治疗(双药组)或信迪利单抗-索拉非尼联合TACE治疗(三联组)的肝癌患者数据。共80例患者纳入本研究(22例给予信迪利单抗,23例给予信迪利单抗联合索拉非尼,35例给予信迪利单抗、索拉非尼联合TACE)。 研究终点包括总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)、疾病控制率(DCR)、疾病控制持续时间(DDC)、客观缓解率(ORR)、客观缓解持续时间(DOR)和临床受益率(CBR)(最佳整体缓解被确认为部分或完全缓解,或6个月病情稳定的患者的百分比)。 截至2020年12月31日临床数据收集截止日期,所有患者的中位OS为11.0个月(95% CI 7.7-14.3)。 三联治疗组的中位OS为13.0个月(95% CI NE-NE),是三个治疗组中时间最长的(p<0.0001)。相比之下,单药组的OS为3.0个月(95% CI 1.9 4.1),而双药组的OS为9.0个月(95% CI 6.3 11.7)(p=0.005)。而三联组的OS明显长于双药组(p=0.040)。 在所有三种治疗方案中,60例患者(75.0%)观察到疾病进展或死亡,中位无进展生存期为4.0个月(95% CI 3.1-4.9)。 三联组和双药组的中位无进展生存期明显长于单药组:分别为5.0个月 vs 4.0个月 vs 2.0个月,p<0.001)。然而,双药组和三联组之间没有统计学差异(p=0.450)。 每组患者均以病情稳定(SD)为主(33例,41.3%)。80例患者中12例(15%)达到完全缓解(CR),其中一半患者接受了信迪利单抗联合索拉非尼和TACE治疗。相反地,信迪利单抗单药组22例患者中15例(68.2%)病情进展(PD)。双药组与三药组的CR、PR、SD和PD比值分别为(17.4% vs 17.1%)、(8.7% vs 11.4%)、(47.8% vs 51.4%)和(26.1% vs 20%) (p> 0.05)。 此外,三组间临床获益率差异有统计学意义(p=0.008),信迪利单抗单药组、双药组和三药组分别为13.6%、34.8%和54.3%。在DDC数据上,三联组优于信迪利单抗单药组(p<0.008)和双药组(p=0.005)。同样,三联治疗组的CBR明显高于信迪利单抗单药组(p=0.002),双联治疗组与单药治疗组并无显著差异(p=0.099),三联治疗组与双联治疗组也无明显优势(p=0.145)。 信迪利单抗单药治疗的中位DOR是3.5±1.6个月,优于双药组(2.6±1.0个月)和三联组(3.4±1.1个月),但没有统计学意义(p=0.056)。信迪利单抗单药组(95% CI 0.8 3.2)和双药组估计的中位疾病控制持续时间为2.0个月,短于三联组(4.0个月,p=0.0025)。 安全性方面,最常见的治疗相关不良事件为高血压38例(47.5%)、疲劳19例(23.8%)、腹泻16例(20.1%)和肝功能异常16例(20.1%)。与1级和2级相比,3级或4级不良事件较少发生,最常见的是高血压(10%)和肝功能障碍(5%)。除疾病进展外,没有治疗不良事件相关的死亡或停药。经对症支持治疗后,所有不良事件均好转。 以信迪利单抗为主的三联疗法组(37.1%)发生严重不良事件的频率高于双药治疗组(30.4%)和单药治疗组(31.7%)。除高血压外,三联组中最常见的3级或4级不良事件是肝功能障碍(11.4%)。 据研究人员所知,该单中心回顾性研究是迄今为止中国首例以免疫治疗(信迪利单抗)为主的治疗不可切除肝癌患者的研究。结果显示,信迪利单抗与索拉非尼和TACE联合使用时的无进展生存期和疾病控制时间以及总生存期比信迪利单抗与索拉非尼联合使用或信迪利单抗单独使用时有显著改善。以信迪利单抗为主的免疫治疗联合索拉非尼和TACE可增强单药治疗的抗肿瘤活性,并有可能提高早期生存率。目前,信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物一线治疗晚期肝癌已在国内获批,这一研究也为该方案联合局部治疗提供了新的临床证据,确定该方案在不可切除的肝癌患者中的疗效和安全性需要进一步的前瞻性研究。 参考文献: Therapeutic efectiveness and safety of sintilimab-dominated triple therapy in […]

半夏
肝功能正常,却突然查出肝癌晚期!医生说出真相

肝功能正常,却突然查出肝癌晚期!医生说出真相

肝功能正常≠肝脏健康! 在常规的体检中,肝功能的检查是必不可少的化验项目之一。 很多人觉得,只要肝功能检查正常,就证明自己肝脏很健康。   虽然对于大多数人确实如此,但有人明明肝功能检查正常,却发现自己肝硬化,或者肝癌晚期了。 为什么肝功能正常,却查出了肝癌晚期?其实这是普遍存在的一个认识误区。 原因:肝功能正常≠肝脏健康! 常会有人问“医生,我肝功能正常,怎么还会得癌症呢?” 2018年10月26日,天津医科大学肿瘤医院肝胆肿瘤科陈平在健康时报《肝功能正常也会得肝癌》一文中指出,肝功能正常也会得肝癌! 肝功能正常,仅仅代表抽血时肝脏细胞没有发生炎症,没有出现坏死。 有可能肝脏已经硬化了,又或者肝脏以前曾经有过炎症,但抽血时炎症已经停止了。   在肝癌早期或中期,只有癌细胞周围的肝组织会受到压迫或侵犯,转氨酶也可能只是出现轻度升高,甚至还可能是正常的。 所以,在临床上或者门诊过程中医生会反复地跟患者说,对于检验单,应该将各个方面、各个指标综合起来,整体地去分析、评估病情,而不能死盯着某一个指标不放。   肝功能并不能作为筛查肝癌的唯一标准 2018年10月26日,天津医科大学肿瘤医院肝胆肿瘤科主任宋天强教授在健康时报《肝功能正常也会得肝癌》一文中介绍,乙肝是肝癌的重要因素之一,而乙肝人肝功能大多数是正常的。 乙肝病毒潜伏期长,携带者检查肝功能指标,如果本身肝脏处于免疫耐受期,肝脏的基础条件较好,没有显著的肝脏损伤,肝功能检测结果显示即为正常,但不能发现肝本身已有病毒感染的炎症迹象。 肝功能相关指标只是肝脏损伤的“结果”,并不能反映造成肝脏损伤的“原因”。 河南省肿瘤医院肝胆胰外科主任韩风在2012年11月28日接受大河报采访时也表示,从临床来看,有的肝癌晚期患者,癌细胞已经扩散转移、满肚子腹水的情况下,肝功能此时大多也很正常。 “这主要和肝脏的特性有关,肝脏是非常‘坚强’的一个脏器,具有很强大的再生能力和储备功能。” 韩风主任介绍,有人做过实验,一只被切掉2/3肝脏的小白鼠,3个月后,它的肝脏可恢复正常大小,所以,即使肝脏已经被肿瘤侵蚀过半,但只要肝脏1/3的肝细胞在正常运转,不影响身体代谢,肝功能化验是不会显示异常的,身体也可能没有明显不适感,“这也就解释了,为什么一些患者能吃能喝、不疼不痒的,肝脏上的恶性肿瘤却已经有拳头那么大了。”  韩风主任说,也正是因为“肝坚强”的特性,不易通过平时肝功检查发现肝癌病情,加上早期肝癌无任何症状,极易延误病情,“患者一旦出现腹痛、食欲下降等症状,通常已经是肝癌中晚期,就临床观察,约3/5的肝癌患者都是已达到了中晚期时才发现疾病的”。 肝功能检查还要做吗?该做还是得做 那既然肝功能检查也不能做到百分百的准确,还有检查的必要吗?——有必要!  肝功能化验是探测肝细胞损害、了解肝功能基本情况、保障肝脏的正常运行的一种手段。 对于大多数普通人而言,肝功能检查基本可以间接判断肝脏的健康状况,及早发现和诊断某些疾病,比如:急慢性肝炎、酒精肝、药物性肝炎等肝胆系统疾病。 所以,每年一次肝功检查还是有必要的。 而对于肝炎患者、肝炎病史者、肝脏疾病高危人群等人群,应结合其他影像学检查进行综合判断。  南京市第二医院肝病科杨永峰主任医师2016年3月29日接受南京晨报采访时对不同的检查方式做了介绍: 1. 肝脏B超:B超可对肝硬化、脾肿大、肝结石、脂肪肝、肝癌等做出诊断。而且安全性好、无过敏反应,检查费用相对较低。适合普通人群常规检查。 2. 增强CT:可以识别病灶的位置、数目、大小以及与临近器官和重要血管的关系,对1~3cm的小肝癌检出率可达90%,是肝癌诊断和随访的常规检测手段。 但是,对于小于1cm或者密度近似正常肝实质的肝癌难以显示。适合B超发现异常的人群。 3. 核磁共振:是肝脏疾病诊断和鉴别的重要手段。对CT难以检测到的小和微小肝癌敏感性有较大的提高;无需增强就能清晰显示肝内血管和胆管情况,对了解肿瘤与肝内血管胆管的关系有很大帮助;无放射性。适合肝脏有些等密度病变无法被CT发现患者。 但是,费用相对较高,且金属对核磁影响很大,体内有金属异物等患者不能行此检查。 4. 甲胎蛋白:甲胎蛋白(AFP)是肝癌的特异性标志,对原发性肝癌具有早期诊断、鉴别诊断的作用。是目前常用的肝癌筛查方法。 适合肝癌高危人群,如:乙肝或丙肝患者、肝硬化患者、脂肪肝患者、肝癌家族史者、长期饮酒者等。 5. 乙肝五项:乙肝五项检查,也就是大家常说的两对半。乙肝五项的检查,是从传染病学角度,判断是否感染乙肝病毒及感染情况,建议乙肝病毒携带者进行筛查。   参考文献: [1]2018-10-26 健康时报 总第1548期 《肝功能正常也会得肝癌》 [2]2012-11-28  大河报 《肝功能正常也可能已患肝癌》 [3]2016-03-29 南京晨报 《肝胆彩超、CT、核磁共振统统查传说中的“大检查”?》  

半夏
亚洲数据公布,K药二线治疗晚期肝癌达到研究终点,显著延长患者总生存

亚洲数据公布,K药二线治疗晚期肝癌达到研究终点,显著延长患者总生存

昨日,默沙东(Merck)宣布PD-1单抗帕博利珠单抗治疗亚洲晚期肝癌(HCC)患者的III期KEYNOTE-394试验达到了总生存期(OS)的主要终点。研究发现,与安慰剂加最佳支持治疗相比,K药加最佳支持治疗(BSC)在OS方面有显著改善。该研究也达到了其无进展生存(PFS)和客观缓解率(ORR)的关键次要终点,与安慰剂相比,K药的改善具有统计学意义,且没有发现新的安全信号。 显著延长亚洲肝癌患者生命 帕博利珠单抗二线治疗 达到III期临床主要终点 基于Keynote-224研究,FDA加速批准帕博利珠单抗用于晚期肝癌二线治疗。Ketruda治疗之前接受过索拉非尼的肝癌患者,中位无进展生存期PFS为4.9个月,OS为12.9个月,12个月生存率为54%。在帕博利珠单抗在二线治疗HCC患者的III期临床KEYNOTE-240研究中,没有达到OS和PFS的主要终点。与对照组相比,K药组的PFS和OS都有一定程度地改善,死亡风险降低了22%。 此前,FDA肿瘤药物咨询委员会(ODAC)举行公开会议,以8:0的结果赞成了帕博利珠单抗肝癌二线适应症的加速批准。而这一决定可能是基于KEYNOTE-394验证性研究的潜在数据。 KEYNOTE-394是一项随机、双盲、III期临床试验,评估K药加最佳支持治疗与安慰剂加最佳支持治疗对此前接受索拉非尼或奥沙利铂化疗的亚洲晚期肝癌患者的疗效。主要终点为OS,次要终点为PFS、ORR、DOR和DCR。在该研究中,对索拉非尼进展或不耐受的患者随机分为帕博利珠单抗200mg/3周+ BSC组(n=278)和安慰剂+ BSC组(n=135)。 结果显示,K药+BSC组的中位无进展生存期为3.0个月,安慰剂+BSC组为2.8个月(HR, 0.775;95%CI,0.609-0.987;P= .0186);中位OS分别为13.9个月和10.6个月(HR, 0.781;95%CI,0.611-0.998;P= .0238)。在长期随访中,免疫治疗组的中位无进展生存期为3.3个月,对照组为2.8个月(HR, 0.70;95%CI,0.56-0.89;P= .0011);中位OS分别为13.9个月和10.6个月(HR, 0.77;95%CI,0.62 -0.96;P= .0112)。 帕博利珠单抗+BSC治疗的ORR为18.3% (95% CI, 14.0%-23.4%),相比于BSC单独治疗的ORR为4.4% (95% CI, 1.6%-9.4%)。据默克公司称,该试验的完整数据预计将在即将召开的医学会议上公布。 一线单药mOS达17个月 安全可耐受 除了二线治疗,K药在肝癌一线单药治疗也显示出了不俗的疗效。KEYNOTE-224是一项开放标签、单组、多中心的II期临床试验,来自队列1的结果显示,帕博利珠单抗单药治疗在既往接受索拉非尼治疗的晚期肝癌患者中是有效的和可耐受的。队列2旨在评估帕博利珠单抗在未经系统治疗的晚期肝癌中的疗效和安全性。研究共纳入51例患者,接受帕博利珠单抗(200mg,IV Q3W)治疗,研究的主要终点为客观反应率(ORR),次要终点为持续反应时间(DOR)、疾病控制率(DCR)、至疾病进展时间(TTP)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和安全性。 研究结果显示,ORR为16%,均为部分缓解(PR);DCR是57%;中位DOR未达到,70%的患者的持续缓解时间≥12个月。 中位TTP为4个月,12个月TTP率为31%;中位PFS为4个月,12个月PFS率为24%,18个月PFS率为16%;中位OS为17个月,12个月OS率为58%,18个月OS率为46%。27例(53%)患者发生了与治疗相关的AEs (TRAEs);最常见的TRAE为腹泻、疲劳、甲状腺功能减退和肌痛。7例(14%)患者出现≥3级TRAE。 对于没有接受过系统性治疗的晚期HCC患者,帕博利珠单抗单药治疗提供了持久的抗肿瘤活性和有希望的总生存期。帕博利珠单抗的安全性与之前观察到的基本一致。这些发现支持了进一步评估基于帕博利珠单抗的方案在肝癌治疗中的疗效。 以帕博利珠单抗为基础的 联合治疗肝癌领域也有一席之地 01 Keynote-524研究, “可乐”组合书写肝癌一线神话 仑伐替尼联合抗PD-1抗体帕博利珠单抗(“可乐”组合)在aHCC患者中显示了良好的抗肿瘤活性,且安全性可耐受,该方案已获FDA突破性疗法认定(BTD)。KEYNOTE-524/Study 116试验结显示,中位随访10.6个月时,37名患者继续接受治疗;平均治疗时间为7.9个月。研究结果表明,中位OS为22.0个月,中位PFS为9.3个月;ORR为46%,CR达11%;≥3级不良反应发生率为67%;≥4级不良反应发生率为4%,最常见的3级TRAE是高血压(17%)。最常见的是高血压(17%)。白细胞减少/中性粒细胞减少是唯一的4级治疗相关AE。 02 帕博利珠单抗联合瑞戈非尼 一线治疗DCR达91% 该项1b期研究旨在验证瑞戈非尼联合帕博利珠单抗一线治疗晚期HCC患者的安全性和耐受性,并确定这一联合方案的初步疗效。在今年的ASCO会议上,也公布了该研究的最新数据。 研究入组的患者为既往未接受过系统治疗、巴塞罗那分期(BCLC)B期或C期的HCC患者,共35例(截至2020年7月24日)。研究将患者分为剂量限定队列29例,剂量扩展队列6例,患者接受瑞戈非尼治疗的剂量水平为120 mg。根据各组ORR、DCR、疾病进展时间(TTP)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)评估初步疗效。 35名患者瑞戈非尼起始剂量为120mg/天,22名患者瑞戈非尼起始剂量为80mg/天,用3周停1周,联合帕博利珠单抗200mg,每3周一次。研究显示,瑞戈非尼的最大耐受剂量为120mg/天。在使用120mg瑞戈非尼和使用80 mg瑞戈非尼的患者中分别有86%和50%发生3/4级紧急治疗不良事件(TEAE)。 在32名接受120mg瑞戈非尼治疗的可评估患者中,10名(31%)部分缓解(PR),18名(56%)病情稳定(SD);疾病控制率(DCR)为88% 。在22例接受80 mg瑞戈非尼的患者中,4例(18%)PR, 16例(73%)SD;DCR是91%。从数据可以看出,在晚期HCC中,瑞戈非尼+帕博利珠单抗一线治疗有令人鼓舞的抗肿瘤活性(DCR ~90%),且没有显示新的安全信号。由于TEAE,80mg组似乎比120mg组有更低的剂量减少率和中断率。由于随访时间较短,80mg队列的疗效数据尚处于初步阶段。 可以看出,帕博利珠单抗在肝癌治疗中的布局实现了从一线到二线,单药到联合的全面覆盖,也期待在未来的医学会议上看到KEYNOTE-394研究完整数据!  

半夏
真实世界研究:针对中国患者,仑伐替尼单药/联合,书写肝癌靶向药传奇

真实世界研究:针对中国患者,仑伐替尼单药/联合,书写肝癌靶向药传奇

仑伐替尼的出现打破了索拉非尼在肝癌一线治疗的垄断地位,既往临床试验证明仑伐替尼在提高肝癌患者的总生存期(OS)方面优于索拉非尼,尽管没有统计学意义。最近,有一些研究探讨靶向药物(TKIs)联合免疫治疗的安全性和有效性。此外,TKI和局部治疗的联合治疗,如经导管动脉化疗栓塞(TACE)或经肝动脉药物过滤灌注(HAIF),也有相关研究。联合治疗是否能显著提高疗效,是否会增加副作用,也是临床医生关注的问题。目前,以仑伐替尼为基础的联合方案治疗晚期肝癌在现实世界中的疗效和副作用尚不清楚。 单药/联合、一线/二线, 仑伐替尼治疗均可获益 在一项回顾性单中心真实世界研究中,总共111名肝癌患者至少进行了一次影像学随访,并可进行肿瘤反应的放射学评估。39例患者在研究期间接受了仑伐替尼单药治疗,72例患者接受了以仑伐替尼为主的联合治疗。在72例接受仑伐替尼联合治疗的患者中,30例患者接受仑伐替尼联合抗PD-1抗体治疗,24例患者接受仑伐替尼联合局部治疗(TACE或HAIF), 16例患者接受仑伐替尼联合局部治疗(TACE或HAIF)和抗PD-1抗体三联治疗。1例患者接受仑伐替尼+微波消融治疗;1例患者接受仑伐替尼+微波消融和局部放疗。 在仑伐替尼单药治疗组中,没有患者达到CR,6名(15%)患者达到PR,21名(54%)患者SD。仑伐替尼单药治疗的ORR和DCR分别为15%和69%。中位OS为80周(95% CI 68-92),中位PFS为24.3周,中位TTP为24.3周。 在接受联合治疗的患者中,分别有3%、26%和58%的患者达到CR、PR和SD。ORR和DCR分别为29%和87%。仑伐替尼联合治疗组中位OS为99周,中位PFS为45.6周,中位TTP为46.3周。 生存分析显示,联合治疗队列患者的OS、PFS和TTP均明显长于单药治疗队列患者(OS: P=0.04;PFS: P=0.003;TTP, P=0.005) 在仑伐替尼单药治疗组中,总共有37例(94.9%)患者经历了至少一次TRAE,28.2%的患者发生3级及以上不良反应。联合治疗组67例(93.1%)患者经历了至少一次TRAE,23.6%的患者发生3级及以上不良反应。 亚组分析   1、无论单药或联合,仑伐替尼用于肝癌一线治疗疗效更好   在仑伐替尼单药治疗组中,27例(69%)患者接受了仑伐替尼作为一线全身治疗,12例(31%)患者接受了仑伐替尼作为二线全身治疗。一线治疗与二线治疗的ORR分别为19%和8%,DCR分别为63%和83%。生存分析显示,二线系统治疗亚组的OS和PFS明显低于一线系统治疗亚组。 仑伐替尼联合治疗患者中,一线治疗62例(86%),二线治疗8例(11%),三线治疗2例(3%)。由于在三线接受仑伐替尼联合治疗的患者数量较少,研究人员将患者分为一线治疗组和非一线治疗组(二线或三线治疗)。一线治疗vs非一线治疗的ORR分别为32% vs 10%,DCR分别为87% vs 90%。一线治疗亚组与非一线治疗亚组在OS或PFS方面无显著差异。 2、联合优于单药,三联并不优于双联方案   仑伐替尼联合抗PD-1抗体组中,1例(3%)患者达到CR,10例(33%)患者达到PR, 12例(40%)患者SD,ORR和DCR分别为36%和76%;中位OS为88.7周,中位PFS为43.6周。 在仑伐替尼+TACE/HAIF治疗的患者中,没有患者达到CR,分别有7例(29%)和17例(71%)患者达到PR和SD,ORR和DCR分别为29%和100%;中位PFS为47.7周,中位OS未达到。 在仑伐替尼+TACE/HAIF+抗PD-1抗体队列中,没有患者达到CR,分别有2例(13%)和12例(75%)患者出现PR和SD,ORR和DCR分别为13%和88%;中位OS和中位PFS都未达到。亚组分析结果显示,不同联合治疗组的OS和PFS差异无统计学意义。 此外,研究人员对接受仑伐替尼联合局部治疗的患者按照局部治疗方法进行亚组分析:HAIF和TACE患者的OS和PFS无显著差异。 总之,本研究结果与REFLECT研究中报道的仑伐替尼单药治疗的疗效和安全性并无不同。在本研究中,研究人员根据患者既往治疗情况进行了分层分析,结果显示一线仑伐替尼治疗的患者OS和PFS明显长于二线仑伐替尼治疗的患者。据研究人员所知,这是第一个比较一线和二线仑伐替尼治疗的研究。结果表明,仑伐替尼作为一线治疗比作为二线治疗更有优势。 分子靶向治疗与PD-1靶向免疫治疗相结合的联合治疗策略目前正在uHCC患者中探索。这种联合治疗方法非常有前途,因为两种药物联合使用不仅产生附加效应,而且产生对免疫抑制肿瘤微环境也有协同效应。在本研究中,相对于仑伐替尼单药治疗,以仑伐替尼为基础的联合治疗导致更高的ORR和DCR,以及更长时间OS和PFS,提示联合治疗优于单药治疗,与现有文献结论一致。此外,两组的安全性相似。 总之,在uHCC患者中,仑伐替尼单药和以仑伐替尼为基础的联合治疗具有良好的耐受性和令人鼓舞的疗效。与单药治疗相比,联合治疗疗效较好,且不良反应发生率未明显增加。对于一线TKI治疗失败的患者,以仑伐替尼为基础的联合治疗可能是比仑伐替尼单药治疗更好的选择,以仑伐替尼为基础的三联疗法可能并不比双联疗法更有利。 参考资料: Efcacy and safety of lenvatinib monotreatment and lenvatinib-based combination therapy for patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a retrospective, real-world study in China

半夏
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