对于临床肝癌(BCLC) A期HCC患者，通常推荐手术切除或射频消融(RFA)。虽然治疗5年后中位生存率达到50%~70%，但复发率仍然很高，而复发是HCC患者死亡的主要原因，因此识别复发模式和预测指标至关重要。 既往研究认为肝癌的复发有两种不同的类型：原发肿瘤亚临床转移和病肝多中心第二原发肿瘤，分别称为早期复发和晚期复发。然而，临床中缺乏可靠的标记物使得很难区分这些复发类型。早期复发被认为与肿瘤相关因素有关，晚期复发与肝脏疾病相关因素有关。先前也有研究评估了肝癌早期和晚期复发的各种危险因素对预后的影响。此外，既往研究也未对治疗后的复发率变化进行很好的评估，这对于HCC复发监测策略的制定存在影响。 研究人员对首次诊断为BCLC A期HCC患者进行了这项大型、多中心回顾性队列研究，这些患者通过手术切除或射频消融达到完全治愈。研究了肝癌治疗后随着时间的推移复发率和独立预测因子的变化。 研究最终选取1491例经手术切除或RFA治愈的BCLC期A肝癌患者进行统计分析。在研究人群中，慢性HBV感染是最常见的基础肝病(77.3%)，其次是慢性HCV感染(9.2%)。在总人群中，914名患者(61.3%)患有肝硬化。 1 手术切除与RFA治疗人群特征的比较 941例(63.1%)患者行手术切除，550例(36.9%)行射频消融治疗。与接受RFA治疗的患者相比，接受手术切除的患者年龄明显更年轻(平均57.4岁vs 60.7岁，p<0.001)，终末期肝病模型（MELD）评分更低(平均7.0岁vs 8.6, p<0.001)，男性比例更高(79.4% vs 72.2%， p=0.001)， HBV感染患病率更高(82.8% vs 67.8%，p<0.001)，HCV感染流行率较低(5.2% vs 16.0%， p<0.001)，酒精性肝病流行率较低(3.4% vs 8.2%，p<0.001)，肝硬化流行率较低(50.8% vs 79.3%，p<0.001)，肿瘤数量较低(平均1.1 vs 1.2, p<0.001)，最大肿瘤较大(平均3.4 cm vs 2.0 cm，血清AFP和PIVKA-II水平更高。 2 随访期间HCC复发率的变化 在随访期间(中位，58.6个月)，693例(46.5%)HCC复发。自治疗时开始，从治疗后1年、2年、3年、4年、5年开始计算未复发人群中肝癌的累计复发率。治疗3个月、6个月、9个月和12个月HCC的累计复发率分别为0.1%、4.7%、10.0%和14.3%。在治疗1年内无HCC复发的患者中，治疗1年后3、6、9、12个月的累计复发率分别为5.2%、10.5%、14.1%和17.1%；在治疗3年内未发生HCC复发的患者中，治疗3年后3、6、9、12个月的累计复发率分别为2.7%、5.3%、8.3%和9.9%。在5年内无HCC复发的患者中，5年后3个月、6个月、9个月、12个月累计复发率分别为1.5%、3.1%、5.1%和6.8%。 尽管在有肝硬化和无肝硬化的患者中，HCC复发的累计发生率随时间进展而降低，但在所有时间点，有肝硬化的患者的复发率均显著高于无肝硬化的患者(p<0.001)。同样，尽管在接受切除治疗和接受RFA治疗的患者中，HCC复发的累计发生率随时间进展而降低，但在所有时间点，接受RFA治疗的患者的复发率均显著高于接受切除治疗的患者(p<0.001)。 3 研究人群特征随时间进展的变化 分别分析治疗时、治疗后1年、2年、3年、4年、5年未发生HCC复发的人群特征。随着时间的推移，平均年龄和性别分布没有变化。慢性HBV感染患者的比例(治疗时为77.3%，治疗后5年为85.0%)和切除患者的比例(治疗时为63.0%，治疗后5年为78.6%)随时间进展而增加。而肝硬化患者的比例随着时间进展而下降(治疗时为61.4%，治疗5年后为48.8%)。这也从侧面印证存在HBV感染，在服用抗病毒药物的情况下，可能会对整体生存有着积极的影响。 4 治疗时HCC复发的预测因子 多因素分析显示合并肝硬化(p<0.001)，采用RFA治疗而不是手术切除治疗(p<0.001)，多发性肿瘤(p<0.001)，最大肿瘤大小≥3cm (p<0.001)，MELD评分较高(p=0.031)，血清AFP升高(p=0.002)和更高的PIVKA-II (p=0.006)水平与治疗后肝癌复发风险增加显著相关。 5 随着时间的推移， HCC复发预测因子的变化 对治疗1年内无HCC复发的患者进行多因素分析，合并肝硬化(p<0.001)，采用RFA治疗而不是手术切除(p<0.001)，多发性肿瘤(p=0.018)，更高的MELD评分(p=0.002)与治疗1年后HCC复发风险增加显著相关。对治疗后2年HCC复发的预测因素进行多变量分析，结果与治疗后1年HCC复发的预测因素相似。 在治疗3年内无HCC复发的患者中，年龄较大(p=0.026)、合并肝硬化(p<0.001)，采用RFA治疗而不是切除(p=0.001)与治疗3年后HCC复发风险增加显著相关。合并肝硬化(p<0.001)，采用RFA治疗而不是切除(p=0.045)是4年后HCC复发的独立预测因子。年龄较大(p=0.024)和合并肝硬化(p=0.004)是5年后HCC复发的独立预测因子。 6 肝癌复发后的治疗选择 肝癌复发后的治疗方案有很多。主要还是要系统性的评估患者的全身情况，肝功能，肿瘤的情况（血管侵犯，肿瘤数目，大小，是否有肝外转移）等。根据评估结果为每一位患者制定个体化的综合治疗方案。 具体治疗措施包括：手术切除和肝移植等根治性手段；肝动脉化疗栓塞、消融治疗等局部微创治疗；以及放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等全身治疗手段。随着多学科综合治疗模式和精准医学理念的建立和完善，复发性肝癌的治疗有了更大的发展空间。 综上所述，研究人员发现BCLC A […]

对于肝癌患者来说，局部治疗始终贯穿于整体治疗过程中，包括消融、栓塞、介入、放疗等。这些治疗手段在控制肿瘤的同时，也可与系统治疗形成协同效应，增强治疗效果。目前，在肝癌治疗中，应用比较广泛的便是TACE联合靶向治疗。多纳非尼作为首个在总生存显著优于索拉非尼的肝癌一线靶向药物，与局部治疗的联合作用也不容小觑。今天，来自哈尔滨医科大学附属肿瘤医院的尹立楠医师向我们分享了一例晚期肝癌肺转移患者，在多纳非尼和TACE的双重作用下，肿瘤细胞的增殖和肿瘤血管的形成得到了有效抑制。 专家简介 患者入院经过和整体情况 患者男性，62岁，2021年6月18日因肝区不适，于外院行彩超及肝增强CT检查提示肝右叶占位，考虑肝癌，肝硬化。AFP>1000ng/ml。既往有慢性乙型肝炎病史，否认肝癌家族史。患者于2021年6月27日转入我院。 实验室检查 肝功能：无异常；血常规：无异常；凝血象：无异常；肿瘤标志物：AFP 1050ng/ml 影像学评估 肝增强CT（2021-6-18）：肝硬化、脾大、腹水；肝右叶占位，考虑肝癌； 肺部CT（2021-6-13 ）：右肺上叶微小结节。 临床诊断 原发性肝癌伴慢乙肝肝硬化；分期为IIb期；Child-Pugh A级；ECOG评分为0。 抗肿瘤治疗经过 当时，根据《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》，对于肝内多发结节型肝癌（IIb期）首选TACE治疗。2021年6月29日，患者接受TACE（盐酸吡柔比星60mg+碘油15m+空白微球）治疗， TACE治疗中，由于肝动脉造影显示肝内多发结节，且部分结节在栓塞后未见明显碘油沉积，术后建议患者口服靶向药物，但是患者未采纳。 2021年12月1日复查，肝增强CT可见除肝癌碘油沉积外，仍可看到肝脏两叶多发强化结节。此外肺CT也可看到双肺多发结节，考虑转移瘤。 根据《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》，对于肝内多发结节型肝癌伴肝外转移（肺转移）（IIIb期）首选靶向药物治疗。但考虑到肝内病灶动脉期强化明显，与其商议后决定先行TACE治疗，其后联合多纳非尼0.2g BID 口服，以提高疗效。 2021年12月3日，针对肝内病灶，患者再次接受TACE（盐酸吡柔比星60mg+碘油15ml+空白微球）治疗。此次TACE治疗中，肝动脉仍可见肝两叶多发结节，以碘油乳剂栓塞后，以微球颗粒栓塞肿瘤供血血管使其得到充分阻断。但仍有部分病灶未见明显碘油沉积。 2022年2月24日，患者再次来院复查，从肝增强CT可见肝内散在强化病灶数目也较前明显减少，此外胸部CT也可看到肺内转移瘤数目减少，病灶大小也显著减小。 2022年2月25日，再次为患者进行了DSA造影，可以看到此次肝动脉造影肝动脉显著变细，实质期染色肿瘤数目较前次明显减少。可见在联合治疗后，在TACE和多纳非尼的双重作用下，肿瘤细胞的增殖和肿瘤血管的形成得到了有效抑制（达到部分缓解PR）。 除了影像学改变，该病人另一显著的变化就是AFP的变化情况，从最初6月份1050ng/ml降至4.32ng/ml，至最新随访，一直维持在正常水平。 病例讨论 针对这一联合治疗案例，我们邀请到了哈尔滨医科大学附属肿瘤医院的刘瑞宝教授进行了详细的解读： 本例患者在初诊时为IIb期肝癌，但在后期复查时发现肺部转移，分期进展至IIIb期。根据指南指导，并结合患者自身情况，推荐使用TACE与TKI联合治疗。TACE为不可手术切除的肝癌患者常用的治疗手段，但疗效有限。TACE治疗后肿瘤组织缺氧，释放HIF-1α因子，诱导VEGF等促血管生长因子分泌增加，诱导残余肿瘤血管迅速增长，增加肿瘤复发和转移风险。对接受TACE治疗患者给予抗血管生成治疗，可抑制新生血管相关受体活性及VEGF等细胞因子分泌，从而阻断肿瘤新生血管生成，有助于提高临床疗效、抑制肿瘤复发转移和延长患者生存期。 在HCC一线治疗领域，多纳非尼是迄今唯一在单药头对头试验中，OS优效于索拉非尼的药物，其可通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）等多种酪氨酸激酶的活性而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。此外，《中国肝癌经动脉化疗栓塞治疗(TACE)临床实践指南（2021年版）》也将多纳非尼纳入指南中关于TACE联合靶向药物治疗的更新部分。因此，本例患者接受TACE+多纳非尼有据可依！ 此外，我们也可以从本例患者的AFP变化中得到一些启发。既往有提出通过AFP的动态变化可以判断疗效。本例患者尽管6月~12月期间AFP水平下降了400多，但复查CT仍发现肝内出现多个新发病灶，且双肺内也出现了转移灶，显然疾病进展。12月~2月期间AFP水平降至正常水平，复查显示，尽管病灶得到了很大程度的控制，但在肝内和肺内仍可见散在得活跃病灶。因此，对于一些仅进行AFP复查的病人，一定要定期进行影像学检查。 专家简介

✓ 系统治疗已被证明有益于晚期或复发性肝细胞癌患者的生存。IMbrave150试验（有史以来第一个成功的ICIs在晚期HCC中的III期试验）建立了阿替利珠单抗加贝伐珠单抗的组合作为晚期HCC患者新的一线治疗标准，并且还证明了基于ICI的全身治疗在HCC中的潜力。今天我们给大家分享一位晚期肝细胞癌患者，伴有下腔静脉肿瘤血栓，对多种术后治疗无反应，但在ICI与TKI联合后不久就实现了部分缓解，长期生存已超5年。 患者入院经过及整体情况 患者男性，60岁，于2016年6月因上腹痛到医院就诊，既往有10年慢性乙型肝炎和肝硬化病史。 实验室检查：AFP 43.26ng/ml，HBsAg（+）;HBeAb（+）;HBVpres1Ag（+）;HBV DNA数量：1.65×10 6拷贝/毫升。 影像学检查：腹部CT显示肝脏左叶有肿块，肿块大小约为88mm×79mm；造影剂增强CT显示门静脉左支和门静脉左分支侵入，下腔静脉出现肿瘤血栓。 患者被诊断为原发性肝癌，临床分期为BCLC C/T4N0M0 IIIB/CNLC IIIa。患者的ECOG评分为0，Child-Pugh等级为A（得分5），ICG 15R为15.8%。 抗肿瘤治疗经过 1、手术切除 在保证残余肝容量超过标准肝容量40%的前提下，于2016年7月在剖腹手术下进行了根治性切除术。手术过程中，经食管超声鉴定出左肝静脉和下腔静脉肿瘤血栓，并分别切除。术后病理显示肿瘤R0切除，左肝静脉和下腔静脉标本确诊为肿瘤血栓。 2、术后给予辅助治疗 手术后开始接受化疗（SOX：S1 60mg bid d1-d14、左旋氟草酸钙200mg q3w、奥沙利铂150mg q3w）加索拉非尼（400mg bid），辅以抗乙型肝炎病毒治疗、保肝治疗、也进行了2次TACE治疗（2016年8月；2017年2月）。由于手足综合征等不良反应，索拉非尼的剂量分别降低至每天早上400mg和每晚200mg，术后恢复良好，随访时未发现复发的临床或放射学证据。 3、肿瘤复发，TACE治疗无效，给予瑞戈非尼 不幸的是，手术后14个月（2017年9月），AFP水平呈上升趋势，造影剂增强 CT 显示肝癌复发和多发性肺转移。患者分别于2017年11月和2017年12月接受了两次TACE治疗，但疾病仍然进展。2018年3月，靶向治疗方案改为瑞戈非尼60mg，每日1次，用3周停1周。然而，AFP水平仍呈上升趋势。造影剂增强CT扫描显示肝肺病变肿大，2019年4月发现脾脏可疑病变。根据mRECIST标准，患者处于疾病进展（PD）状态。 4、“可乐”组合上阵，实现部分缓解 2019年4月，系统治疗方案改为仑伐替尼 (8mg qd) +帕博利珠单抗(200mg q3w)。但考虑到患者的整体状况，剂量调整至100mg/3w。2019年4月，Child-Pugh的评级为B。后来，由于患者耐受良好，帕博利珠单抗的剂量增加到每3周200mg。 2个疗程后，AFP水平明显下降， CT扫描也显示复发性肝病变和肺转移明显减少，疗效评估为部分缓解。肝复发活动期病灶完全消失，出现低密度中央坏死。可疑的脾脏转移瘤也明显缩小。2019年11月行腹腔镜脾切除术。术后病理显示，脾脏广泛结节性坏死中未发现残留癌细胞，与全身治疗后的变化一致。患者至今仍继续采用该系统治疗方案，总体情况良好，肝功能继续维持A级。 根据mRECIST标准，至2021年3月，PFS已达到24个月(通过胸部X光片评估2020年11月后的胸部病变，显示自2021年3月以来肺部病变扩大，呈现PD状态)。到2021年7月，术后总生存期为60个月。 讨论 过去，具有下腔静脉肿瘤血栓的HCC患者的生存期显著缩短，即使在根治性切除术后也是如此。如何最大限度地延长术后总生存期一直是首要任务之一。据研究人员所知，本例患者伴有下腔静脉肿瘤血栓和术后难治性复发，但却取得了最长的总生存期，。索拉非尼和瑞戈拉非尼失败后，患者接受伦伐替尼加帕博利珠单抗治疗，PFS为24个月，OS更是超过5年。 回顾复发性肝细胞癌的治疗，情况并不乐观。如何有效治疗术后复发，进一步延长患者总生存期一直是一个问题。对于肝切除术后复发的治疗，目前还没有大规模的临床研究。随着人们对HCC免疫微环境认识的加深，免疫疗法利用机体的免疫机制增强肿瘤免疫应答和阻断肿瘤免疫抑制已成为治疗HCC的新方向，其中免疫检查点抑制剂（ICIs）的应用最为广泛。然而，HCC中对ICI治疗的反应率仍然很低，需要将ICI与其他药物联合以提高疗效。作为一种血管丰富的肿瘤，HCC新血管壁的特殊结构往往使抗肿瘤药物和免疫细胞难以到达肿瘤部位。因此，旨在将抗血管生成药物相关信号传导与ICI治疗相结合的策略可能是通过诱导肿瘤血管正常化以及增强DC成熟来进一步克服TME免疫抑制性质的理想方案，优化ICI治疗的治疗效果。 此前，KEYNOTE-524/Study116研究已经证实了帕博利珠单抗联合仑伐替尼在无法局部治疗的晚期不可切除肝细胞癌患者一线治疗中的疗效和安全性。结果显示，中位OS为22个月，中位 PFS为9.3个月，ORR为46%。本例患者也证实了这一联合方案的疗效，目前，一项用于uHCC的帕博利珠单抗+仑伐替尼的国际多中心III期临床研究（LEAP-002）正在进行中，期待后期的数据公布。 文献来源： Immune Checkpoint Inhibitor-Based Systemic Therapy Shows Remarkable Curative Effect in a Hepatocellular […]

多项研究表明，TACE联合抗血管生成治疗和免疫治疗可以改善不可切除的HCC的总生存期（OS）。找到适当联合治疗的时机也有利于提高患者生存率。既往有研究发现，在TACE联合索拉非尼治疗HCC时，索拉非尼应在第一次TACE后早期口服。然而，尚未报道TACE联合抗血管生成药物和免疫治疗的时机。 在一项回顾性研究中，评估了TACE联合阿帕替尼和卡瑞利珠单抗（TACE + AC）治疗不可切除的HCC患者的临床数据，以研究安全性和有效性。同时，研究还比较了TACE与AC联合治疗的时机，探讨了早期与晚期TACE联合治疗的疗效。早期联合用药被定义为在第一次或第二次TACE之后用阿帕替尼和卡瑞利珠单抗治疗。晚期联合用药被定义为在接受阿帕替尼和卡瑞利珠单抗治疗之前至少接受三次TACE。 本研究的主要终点是总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。此外，研究人员也探索了TACE与AC联合使用的时间是否是预后的独立危险因素。次要终点为客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。 共回顾了96例不可切除的HCC患者，中位随访时间为14.6个月。45例（56.3%）患者早期联合治疗；44例（55%）患者出现肝外转移，47例（58.8%）发生大血管浸润，67例（83.7%）为BCLC C期；65例（81.3%）患者患有乙型肝炎感染，70例（87.5%）患者患有肝硬化。 所有80名患者均纳入疗效分析。在这项研究中，接受TACE + AC治疗的不可切除的HCC患者的中位OS为22.1个月（95%CI：13.8-30.5个月），中位PFS为15.7个月（95%CI：14.7-16.6个月）。 根据mRECIST 1.1标准评估，47例患者有客观反应（ORR为58.8%），65例患者病情得到控制（DCR为81.2%）。 基于单变量和多变量Cox比例风险回归分析的结果，年龄（≥65 vs. < 65;风险比[HR] = 2.545，95% CI：1.113–5.823，P= 0.027），肿瘤大小（HR = 1.010，95% CI：1.003–1.017，P = 0.005）和共同治疗时间（晚期组合与早期组合；HR = 0.175，95% CI：0.060–0.509，P = 0.001）被确认为OS的独立预后因素。同时，大血管浸润（是 vs 否；HR = 2.193， 95% CI：1.083–4.443， P = 0.029）， 共同治疗时间 （晚期联合 vs 早期联合；HR = 0.422，95% CI：0.184–0.967，P = 0.041），血清碱性磷酸酶（ALP）被确定为PFS的独立预后因素。 对80名入组患者进行了安全性分析。与阿帕替尼和卡瑞利珠单抗治疗相关的任何等级最常见的不良反应（AE）包括手足皮肤反应、高血压、蛋白尿、疲乏、反应性皮肤毛细血管内皮增殖（RCCEP）和甲状腺功能异常。3~4级治疗相关AE包括5例患者（6.3%）的手足综合征，6例患者出现高血压（7.5%），1例患者蛋白尿（1.3%），2例患者（2.5%）疲劳，2例患者腹泻（2.5%），1例患者心肌炎（1.3%）。 本研究评估了TACE+ AC对不可切除的HCC的疗效和安全性，并探讨了影响其预后的因素。在这项研究中，患者的中位OS为22.1个月（95% CI：13.8–30.5个月），中位PFS为15.7个月（95% CI：14.7–16.6个月），与以往研究相似。结果表明，TACE + AC治疗显着改善了不可切除的HCC患者的生存率。因此，TACE、阿帕替尼和卡瑞利珠单抗的组合可能导致不可切除的肝细胞癌患者的协同抗肿瘤作用和临床结局的改善。 此外，多变量Cox比例风险回归分析结果表明，TACE和药物联合治疗的时间是OS和PFS的独立危险因素。与早期联合相比，晚期联合治疗具有更长的生存期和无进展生存期，这可能是由于以下原因：（1）晚期HCC的肿瘤微环境处于免疫抑制状态，特别是在慢性乙型肝炎合并感染的患者中，T细胞功能失调。TACE疗法可以通过产生更适合T细胞反应的更具炎症性的环境来改善这种状态。（2）肿瘤缺血缺氧坏死释放大量抗原并改变TACE后肿瘤微环境的过程非常耗时。（3）早期肿瘤可能更好地接受免疫治疗，而晚期HCC可以在多次TACE治疗后降级并减轻肿瘤负担，以达到与早期肿瘤相似的结果。 […]

随着对肿瘤治疗的不断深入研究，各种治疗手段及治疗药物层出不穷。而针对肿瘤的治疗也出台了多项指南和规范。指南的落地和更新推动了我国恶性肿瘤诊疗的规范化进程，指导着临床实践也确保了患者的最佳临床获益。值得注意的是，自去年更新了NCCN指南后，近半年再无变动。而近日，2022 V1版指南终于发布，其中更是增添了不少治疗方案，尤其是肝胆肿瘤的一线治疗，为更多患者带来了新希望，也为临床工作者提供了新思路。 肝癌篇 肝癌一线治疗：新增度伐利尤单抗（2A类证据）、帕博利珠单抗（2B类证据）；删除FOLFOX（2B类推荐） 肝癌二线治疗调整：雷莫西尤单抗（仅用于AFP≥400ng/ml以及Child A级的患者）（1类推荐） 01 基于HIMALAYA研究结果， 度伐利尤单抗 或获推荐肝癌一线治疗 2020年1月20日，度伐利尤单抗+Tremelimumab（D+T）已被美国食品药品监督管理局（FDA）授予“孤儿药”资格，用于治疗晚期肝癌。 HIMALAYA是一项开放、多中心、III期研究，研究对象为未接受过全身治疗的uHCC患者。总共有1171名患者被随机分为STRIDE方案组(N=393)，度伐利尤单抗(D，N=389)或索拉非尼(S，N=389)。STRIDE方案（T300+D），即患者首先接受一次Tremelimumab（300mg）和度伐利尤单抗（1500mg）的联合给药，然后每隔4周仅仅接受度伐利尤单抗（1500mg）单药治疗。 在数据截止时，达到了主要研究终点：相比索拉非尼治疗，STRIDE方案的OS显著改善(mOS分别为16.4 vs 13.8个月；p=0.0035)。相比索拉非尼单药治疗，度伐利尤单抗单药治疗也取得了不错的总生存期（16.6 vs 13.8个月，HR=0.86）。 02 帕博利珠单抗一线单药治疗， mOS达17个月 KEYNOTE-224是一项开放标签、单组、多中心的II期临床试验，来自队列1的结果显示，帕博利珠单抗单药治疗在既往接受索拉非尼治疗的晚期肝癌患者中是有效的和可耐受的。Keynote -224研究队列2旨在评估帕博利珠单抗在未经系统治疗的晚期肝癌中的疗效和安全性。研究共纳入51例患者，接受帕博利珠单抗（200mg，IV Q3W）治疗，研究的主要终点为客观反应率（ORR），次要终点为持续反应时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、至疾病进展时间（TTP）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。 研究结果显示，ORR为16%，均为部分缓解（PR）；DCR是57%；中位DOR未达到，70%的患者的持续缓解时间≥12个月。中位TTP为4个月，12个月TTP率为31%；中位PFS为4个月，12个月PFS率为24%，18个月PFS率为16%；中位OS为17个月，12个月OS率为58%，18个月OS率为46%。27例(53%)患者发生了与治疗相关的AEs (TRAEs)；最常见的TRAE为腹泻、疲劳、甲状腺功能减退和肌痛。7例(14%)患者出现≥3级TRAE。 对于没有接受过系统性治疗的晚期HCC患者，帕博利珠单抗单药治疗提供了持久的抗肿瘤活性和有希望的总生存期。在与现有靶向药物索拉非尼和仑伐替尼相比，总生存期都有显著延长。 胆道癌篇 胆管癌一线治疗新增： 度伐利尤单抗+吉西他滨+顺铂（2B类证据）； 普拉替尼（用于RET融合突变的肿瘤）（2B类证据） 胆管癌二线治疗新增： 伊利替康脂质体+氟尿嘧啶+亚叶酸（2B类证据） 度伐利尤单抗+吉西他滨+顺铂（2B类证据） 曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（HER2阳性）（2A类证据） 普拉替尼（用于RET融合突变的肿瘤）（2B类证据） 01 胆道肿瘤一线治疗： 度伐利尤单抗+化疗 显著延长OS 在一项II期研究中，度伐利尤单抗 (PD-L1抑制剂)+ 吉西他滨+顺铂（GemCis）在晚期BTC中显示出有希望的抗肿瘤活性。TOPAZ-1 (NCT03875235)是首个评估一线免疫疗法+ GemCis治疗晚期BTC的全球III期研究。在这项研究中期分析的数据截止点(2021年8月11日)，685名先前未经治疗的不可切除的局部晚期、复发或转移性BTC患者被随机分为度伐利尤单抗+ GemCis组(n=341)或安慰剂+ GemCis组 (n=344）。 该研究达到了主要研究终点。与安慰剂+ GemCis相比，度伐利尤单抗+ GemCis显著改善了OS(mOS分别为12.8 vs 11.5个月；p=0.021)。与安慰剂相比，度伐利尤单抗也显著改善PFS (mPFS未7.2 vs 5.7个月；p=0.001)。度伐利尤单抗组的ORR为26.7%，安慰剂组为18.7%。在安全性方面，62.7%接受度伐利尤单抗治疗的患者和64.9%接受安慰剂的患者发生了3/4级治疗相关不良事件(TRAE)。 TOPAZ-1研究是首个在全球III期研究中报告免疫疗法加化疗作为晚期BTC一线治疗的阳性结果，在预先指定的中期分析中达到了主要终点：度伐利尤单抗+ […]

最近，基于IMbrave150III期随机临床试验，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗联合方案被批准作为晚期HCC的一线治疗。在这项研究中，阿替利珠单抗/贝伐珠单抗联合治疗比索拉非尼的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)。然而，客观缓解率仅为27.3%，这表明继续仍需要探索新的治疗策略。近段时间，关于局部治疗与系统治疗联合的方案层出不穷，疗效也在多项研究中得到证实，这也给晚期肝癌患者一线治疗拓展了新的思路。 患者入院经过和整体情况 患者男性，43岁，因发烧就医。有乙肝史、酗酒史(1瓶烧酒，每周2次)、吸烟史(30包/年)。腹部盆腔计算机断层扫描(CT)显示肝脏浸润性肿块，最初诊断为脓肿，因此他接受了经验性抗生素治疗。但病情没有任何改善，遂肝脏活检提示肝细胞癌。 因为肿瘤同时伴有门静脉癌栓 (PVTT)，属于晚期，遂开始使用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的联合治疗方案。诊断为HCC时，乙肝病毒DNA载量为236000 IU/mL；因此，患者开始用富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗乙型肝炎相关肝硬化，同时进行免疫治疗。一个周期结束后，患者转院。 转院后，实验室基线筛查结果为：白细胞5160/L；血红蛋白13.3 g/dL；血小板计数417000/L；总胆红素0.6 mg/dL；白蛋白4.1 g/dL；凝血酶原时间/国际标准化比值1.14；天冬氨酸转氨酶50 IU/L；丙氨酸转氨酶50 IU/L。肝功能保留(Child-Pugh class A5)。乙肝表面抗原检测呈阳性，病毒DNA载量为30,300 IU/mL。 在阿替利珠单抗+贝伐单抗治疗前，血清中甲胎蛋白(AFP)和异常凝血酶原(PIVKA-II)水平分别为654.0 ng/mL和1470 mAU/mL。入院时，第一个周期免疫治疗后，血清AFP和PIVKA-II水平分别为588.0 ng/mL和7497 mAU/mL。 影像学检查：在第一个免疫治疗周期前，最初进行的增强磁共振成像研究显示左叶浸润性HCC(~14cm)，并有若干肝内转移至右叶。左门静脉肿瘤血栓形成也很明显，在肝总动脉有一个明显的淋巴结（不排除转移）。无其他肝外转移。 诊断： 根据病理和影像学分期(T4N1M0期和BCLC C期)，该患者被诊断为晚期HCC。在外院开始使用阿替利珠单抗 (1200 mg)和贝伐珠单抗(15 mg/kg)治疗，仅完成一个周期就转院。 抗肿瘤治疗经过 计划使用Y90 TARE来实现对浸润性原发肿瘤(左叶内)的局部控制。TARE术后5天给予阿替利珠单抗+贝伐珠单抗一个周期。术后2周，肝功能稳定，未遇到其他不良事件。考虑到局部区域和全身治疗之间的协同作用潜力，选择继续阿替利珠单抗+贝伐珠单抗方案治疗。 在第三个免疫治疗周期后，正式评估治疗反应。肝脏CT发现侵袭性左叶肿瘤的大小明显缩小，其最大直径从14厘米缩小到9厘米。根据改良的实体肿瘤反应评价标准(mRECIST)评估为部分反应（PR）。 肿瘤标志物也反映了积极的治疗效果；血清AFP和血清PIVKA-II水平分别从588.0下降到326.4ng/mL，从7497下降到886mAU/mL。患者耐受免疫治疗良好，无不良反应发生，肝功能无改变。 但免疫治疗第6周期后，肝总动脉处明显淋巴结肿大，由1.9 cm增加到3.3 cm；怀疑有新的肝内病变，mRECIST提示病情进展。尽管原发性肿块进一步缩小（至6.8cm），肿瘤标志物仍显著升高（AFP，1335.2ng/mL；PIVKA-II，12573mAU/mL）。目前正在等待参与二线全身治疗的临床试验。 本例患者为晚期HCC伴PVTT，最初对同时进行的局部区域(TARE)和全身（阿替利珠单抗/贝伐珠单抗）治疗反应良好。虽然他的疾病最终进展，但浸润性HCC在很长一段时间内显著消退。除淋巴结外，其他病变均保持相对稳定。 在理论基础上，使用阿替利珠单抗/贝伐珠单抗双药是TARE更好的补充。阿替利珠单抗是一种靶向程序性死亡配体-1 (PD-L1)的免疫检查点抑制剂，TARE有助于提高肿瘤抗原释放和促进炎症性肿瘤微环境(TME)，促进阿替利珠单抗的反应。PD-L1和其他肿瘤相关抗原的表达水平实际上是通过辐射增强的。贝伐单抗是一种血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂，具有协同作用的潜力。VEGF抑制有助于促进肿瘤血管的正常化(由CD4+细胞介导)，从而帮助TME内的免疫细胞招募，增强PD-L1抑制剂的疗效。VEGF抑制也会减少免疫抑制细胞(即调节性T细胞或骨髓源性抑制细胞)的聚集，从而限制PD-L1阻断的效果。 综上所述，理论与上述患者的经验提示，TARE联合阿替利珠单抗/贝伐珠单抗双药治疗晚期HCC合并PVTT是一种有效且安全的治疗方案。有必要进行更多的研究来验证这一前提。  

肝脏没有痛感神经 无论它出了什么问题 也不会在身上出现明显症状 因此，人们往往忽略了 它的健康状况 这也导致肝癌一经发现 多半已是晚期     那么如何才能有效躲开 肝癌的“纠缠”？ 首先让我们来看看 以下几个最伤肝行为 你占了几个？   过度劳累/经常熬夜 很多人都知道熬夜伤肝，但是却不了解其严重性，人体在晚上十一点后，肝脏就进入了排毒、修复时期，静卧可增加肝脏的血流量，帮助肝脏获得更多的养分和氧气，有利于肝脏的修复，而熬夜将会错过这个最佳的养肝时期，长此以往，容易出现肝胆疾病。   易怒/抑郁 肝主情志，一个好的心情可以促进肝脏的疏泄功能，相反，大怒或者情志抑郁会严重影响肝脏功能，导致肝功能异常。   醉酒 研究表明，34%的肝硬化死亡患者和25%的肝癌患者，均与大量饮酒有关。人体90%~95%的解毒工作都由肝脏负责，但它的能力是有限的。长期、大量饮酒，很容易超出肝脏的负荷，引起酒精性肝炎、肝硬化等。   饮食油腻 爱吃高脂肪食物，如果肝内脂肪占到5%以上，就是我们常说的脂肪肝。     人体暂时无法用到的脂肪，会有一部分储存在肝脏；堆积的脂肪过多，会把肝细胞“围堵”起来，无法从血液中获得营养，最终缺血而死。 药物伤肝 国内最常见的伤肝用药行为是：同时吃多种感冒药（造成扑热息痛过量）、乱服中草药（过量或错误服药、轻信不靠谱的偏方）、滥用抗生素。     无论是口服还是输液等用药方式，药物大多都会通过肝脏代谢，用药错误会直接给肝脏带来影响。   了解了哪些行为最伤肝 我们再来看看 如何在日常饮食中 保护自己的肝健康     养肝补脾食物盘点 1、大豆及豆制品 含有丰富的蛋白质、钙、铁、磷、维生素B、中等量脂肪及少量碳水化合物，对肝脏修复非常有益。   2、海鲜类  如白带鱼、黄鱼、银鱼、及甲壳类如牡蛎、蟹等,能增强免疫功能，有利于修复受损的肝组织细胞。     小提示：烹调要得当，否则可能会引起食物中毒。蒸煮温度要达到100摄氏度，加热时间要在半小时以上。   3、含钾丰富的食物  海带、米糠及麦麸、杏仁果、橙、葡萄干、香蕉、李子。   4、高蛋白食物  […]

索拉非尼是第一个用于全身治疗不可切除的肝细胞癌（HCC）的疗法。尽管联合治疗在肝癌领域的应用范围逐渐扩大，但靶向单药仍是大多数的患者的选择。此前，为了确定索拉非尼治疗反应的预测因素，在SHARP和AP试验中进行了预先计划的亚组分析。在这些研究中观察到亚组之间（基于ECOG评分，肿瘤负荷，年龄和乙型肝炎病毒感染）的相似结果，索拉非尼在所有亚组中提供治疗生存获益（尽管在SHARP试验中，该益处在肝外扩散患者中不那么突出）。 本研究旨在评估索拉非尼治疗后的生存期和进展时间(TTP)，以及确定自2008年索拉非尼国内获批上市以来，单个中心的连续队列患者更好的生存期和TTP的相关因素。 索拉非尼一线治疗晚期肝癌 不论Child-Pugh状态均可获益 这是一项回顾性队列研究，包括2008年1月至2018年12月期间接受索拉非尼治疗HCC的所有成年患者。对长期幸存者进行了亚组分析，在开始使用索拉非尼后存活超过12个月的患者被认为是长期幸存者，接受索拉非尼治疗的患者的预计总生存期（OS）约为10个月。 研究共入组68例患者，9名患者因治疗持续时间低于31天而被排除在外。44.1%的患者接受索拉非尼作为一线治疗。39名患者（57.4%）被归类为Child-Pugh A，29名（42.6%）被归类为Child-Pugh B。微血管侵犯（MVI）存在于25%的患者中，25%的患者者有其他肝外转移。 存活患者的中位治疗时间为15个月。研究结果显示，所有患者的中位生存期为10个月（IQR 6.0-14.8）。Child-Pugh A患者的中位生存期为11个月（IQR 6.0-18.0），而Child-Pugh B患者的中位生存期为9个月（IQR 5.0-14.0）。 总体TTP中位数为5个月（IQR 2-7）。Child-Pugh A患者的中位TTP为4.5个月（IQR 4.5-6.8），Child-Pugh B患者的中位TTP为5.0（IQR 2.5-10.0）。在单变量分析中，MVI和病灶大小（LS）与TTP大于5个月有统计学相关性（HR 2.80，95%CI 1.47-5.35；HR 2.10，95% CI 1.08–4.11）；根据年龄、性别、糖尿病、Child-Pugh 和 BCLC 评分进行调整的多变量分析证实，MVI与TTP 短于5个月独立相关（MVI：HR 3.42，95% CI 1.72–6.81）。 在接受索拉非尼治疗的患者中，52名患者（76.5%）报告了至少一种副作用（任何等级）。最常见的不良反应是腹泻（38.2%），厌食（30.9%），疲劳（29.4%），皮肤反应包括手足综合征（17.6%），恶心（13.2%），呕吐（11.8%），动脉高血压（2.9%）和发音障碍（1.5%）。在发生不良事件的患者中，57.7%是Child-Pugh A患者，42.3%是Child-Pugh B（p = 0.087）。 索拉非尼已被证明对晚期肝细胞癌患者有益。然而，关于索拉非尼在Child-Pugh B患者中使用的数据很少。既往的一项前瞻性地评估了用索拉非尼治疗的晚期HCC患者，并观察到Child-Pugh A患者（11.1个月）的生存率高于Child-Pugh B患者（4.5个月）。另一项研究也报道了接受索拉非尼治疗的Child-Pugh A患者的生存期为10个月，而Child-Pugh B患者的生存期为3.8个月，两组患者的不良事件相似。Child-Pugh B患者的不良结局也在其他研究中得到证实，大多因为肝功能不全或肿瘤扩散的临床特征的发展。 在本研究中，Child-Pugh组之间的生存率没有统计学差异，与先前描述的研究结果相反。TTP在Child-Pugh小组之间也相似。此外，一些真实世界研究分享了类似的结果，显示接受索拉非尼治疗的Child-Pugh A和B患者在生存率方面没有差异，但在人群和OS中具有显着的异质性。此外，在本研究分析中，原发性LS大于5 cm，AFP高于50 ng / mL，并且没有局部区域治疗（LRT）病史与较高的死亡率显著相关。然而，只有LS和AFP是死亡率的独立预测因子。   ❖

晚期肝细胞癌(HCC)是一种侵袭性肝癌，治疗选择有限，预后差。电场治疗（Tumor Treating Fields），简称TTFields，是一种基于生物电作用的物理疗法。，已被批准用于治疗胶质母细胞瘤和间皮瘤，已于2020年在国内获批。关于其在肝癌治疗领域的应用，TTFields早已获得欧洲监管部门的批准，作为IIa类低风险医疗器械，适用于一线和二线治疗失败或不耐受晚期肝细胞癌患者。 而随着联合治疗的不断盛行，这种抗癌黑科技也在寻求与抗癌药物相结合的方式。但是，并不是所有的联合治疗都能使患者获益。在TTFields与索拉非尼联合应用于晚期肝癌的临床研究中，尽管在主要研究终点客观缓解率（ORR）上相比对照组有数值上的优势，但结果并没有统计学差异。 HEPANOVA是一项前瞻性、开放标签的II期单臂历史对照研究，旨在测试TTFields与索拉非尼同时使用在晚期HCC成人患者中的初步疗效和安全性。TTFields治疗在入组7天内开始，索拉非尼的剂量为400mg，每日两次。主要终点是与历史对照组相比的总体缓解率（ORR）。 在接受筛选的35名合格患者中，有27名HCC患者入组并接受TTFields（150 kHz）治疗（ITT人群）。ITT 人群中的一名患者未同时接受索拉非尼治疗。最终，仅21名患者有影像学数据的应答分析。51.8% 的患者被归类为 Child Pugh B 级，22.2% 的患者在基线时 ECOG评分为2；共有14名（51.9%）患者在基线时有肝外扩散。 ORR（主要终点）在数值上高出约两倍，但对于索拉非尼伴随的TTFields与索拉非尼单药治疗的历史对照组没有显著差异：分别为9.5%和4.5%，所有响应都是部分缓解。在接受≥12周TTFields伴索拉非尼治疗的患者亚组中，ORR几乎是历史对照组的四倍，分别为18.0%和4.5%。因此，在按照研究方案规定接受足够持续时间的TTFields治疗的患者中，ORR均未达到预期数值（20%）。 ITT人群的1年场内控制率为9.5%，1年OS和PFS率分别为30% (95% CI, 11-52)和23% (95% CI, 7-45)。对于接受治疗≥12周的患者，1年的场内控制率为9.1%，1年的OS和PFS率分别为64% (95% CI, 30-85)和28% (95% CI, 5-58)。 基于Kaplan-Meier曲线估计，ITT人群1年无远处转移生存率为26% (95% CI, 8-49)。对于接受治疗≥12周的患者，这一比例上升至30.5% (95% CI, 5-62)。 探索性分析报告可评估患者的DCR为76% (n = 21)，ITT人群的中位TTP为8.9个月(95% CI, 3.1 -未达到)。接受≥12周治疗的患者的DCR为91%。 CP A类患者ORR为9.1%，CP B类患者ORR为10.0%。A级和B级的1年OS率分别为29%和27% ，而1年PFS率和1年无远处转移生存率分别为29%和20%、38%和20% 。 在安全性方面，有9例(33%)患者报告了≥1种轻-中度(1 – 2级)不良反应，最常见的不良反应是腹泻(48%)和乏力(33%)。16例(59%)患者有严重的(3-4级)AEs。最常见的是食欲下降，有3名患者报告(11%)。 尽管晚期HCC的系统治疗取得了进展，但改善患者预后的需求仍未得到满足。总的来说，这项II期研究调查了TTFields联合索拉非尼治疗晚期HCC患者的有效性和安全性。数据显示，与历史对照组相比，TTFields (150khz)联合索拉非尼可使晚期HCC患者的预后得到数值上(但无统计学意义)的改善，且未增加全身毒性。 尽管接受TTFields联合治疗患者的9.5% ORR低于20%的预期数字，因此结果没有统计学意义，但观察结果在数值上优于历史对照，代表了显著的临床改善。当然本研究也存在局限性，包括患者群体少、单臂设计和缺乏随机化，虽然这是II期研究的标准，但限制了研究结果的可推广性。因此，未来 III 期研究的临床研究将旨在进一步探索 TTFields 与 SOC 全身治疗在更多晚期 […]

世界人口中约有3.6%（超过2.48亿人）长期感染乙型肝炎病毒（HBV）。HBV患病率与全球肝细胞癌（HCC）发病率和死亡率之间存在高度的生态相关性。在几项回顾性研究中，HBV相关性肝癌占所有肝癌患者的62-75%，这一比例在中国肝癌患者中更多，约80%的中国肝癌患者伴有HBV。不同病因所致肝癌对不同治疗药物/方案的肿瘤反应各不相同。那么哪些药物/方案更适合HBV相关性肝癌呢？ 相比索拉非尼 仑伐替尼有更好的肿瘤反应 在一项单中心真实世界研究中，共纳入了206名接受索拉非尼或仑伐替尼治疗晚期肝癌患者。研究的主要终点是总生存期（OS）。，次要终点为无进展生存期（PFS），至疾病进展时间（TTP）和肿瘤客观反应（ORR）。 仑伐替尼组Child-Pugh A、B和C类肝功能患者比例分别为65.9%、29.5%和4.5%；索拉非尼组分别为71.6%、21.6%和6.8%。ECOG 0和1患者在仑伐替尼组分别为71.9%和28.1%，在索拉非尼组中分别为62.3%和37.7%。两组各有15例（34.1%）和46例（52.3%）患者接受了随后的抗肝细胞癌治疗，包括全身治疗和非全身治疗。分别有35名（75%）和67名（76.1%）患者在开始使用仑伐替尼或索拉非尼之前接受了抗病毒治疗。 研究结果显示，在HBV相关的晚期HCC患者中，仑伐替尼没有显示出相比于索拉非尼的生存优势（HR=1.46；95%CI 0.97-2.22，对数秩试验p = 0.070）。接受仑伐替尼治疗的患者中位OS为7.0个月（95% CI 4.6-9.3个月），索拉非尼治疗患者的中位OS为9.2个月（95% CI 6.2-12.2个月）。 在HBV病因的HCC患者中，仑伐替尼治疗不会延长PFS（HR = 0.75；95%CI 0.51–1.10，对数秩试验p=0.134），尽管患者往往比索拉非尼治疗的患者具有更长的PFS（仑伐替尼与索拉非尼，4.6 vs 2.4个月）。 关于TTP，用仑伐替尼治疗的患者比用索拉非尼治疗的患者具有显著更长的中位TTP（HR 0.49；95%CI 0.29-0.82，对数秩测试p = 0.018）。接受仑伐替尼治疗的患者的TTP中位值为5.2个月（95%CI 2.8-7.5个月），而索拉非尼治疗的患者为2.5个月（95%CI 2.0-2.9个月）。 当使用mRECIST评估用仑伐替尼治疗患者的肿瘤反应时，在2（4.5%）中观察到CR，在6（13.6%）中观察到PR，在26（59.1%）中观察到SD。在接受索拉非尼治疗的患者中，3例（3.4%）观察到CR，1例（1.1%）观察到PR，38例（43.2%）观察到SD，44例（50.0%）患者观察到PD。因此，与索拉非尼相比，仑伐替尼的ORR（18.2% vs 4.5%，p=0.020）和DCR（77.3% vs 47.7%，p=0.001）更好。 总的来说，在REFLECT国际III期试验中，OS的亚组分析显示，与其他病因相比，在HBV病因学中，仑伐替尼的HR低于索拉非尼。而本研究也取得了相似的结果，与索拉非尼相比，仑伐替尼治疗未显示延长的OS（7.0 vs 9.2个月，p = 0.070）。在接受仑伐替尼治疗的患者中，中位PFS也没有延长（4.6 vs 2.4个月，p = 0.134）。然而，用仑伐替尼治疗的患者的TTP明显长于用索拉非尼治疗的患者（5.2 vs 2.5个月，p = 0.018）。此外，接受仑伐替尼治疗的患者的ORR和DCR高于接受索拉非尼治疗的患者。 联合方案： 死亡风险降低超40%，安全可耐受 众所周知，目前，肝癌一线治疗领域除了靶向治疗外，还有新兴的联合治疗方案，包括进口的阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（“T+A”）方案和国产的信迪利单抗+贝伐珠单抗生物类似物（“双达”）方案。联合治疗的疗效已在临床研究中得到验证，而免疫联合在携带病毒的肝癌患者中的疗效又如何呢？一篇发表在Nature 上的研究报道给出了结果，研究团队对CheckMate-459、KEYNOTE-240和IMbrave150三项肝癌临床试验数据进行了分析，结果显示，HBV和HCV感染所致的肝癌患者，在三项研究中，免疫治疗后都有明确的总生存期（OS）获益（HR=0.64），但非病毒性肝炎所导致的肝癌，获益并不明显。 因此，联合治疗在HBV相关性肝癌患者中的应用有据可依。但目前，现有的两款联合治疗方案暂未有疗效方面的直接比较。因此，我们也只能从两款方案的获批研究中间接比较一下。 “T+A”方案是首个获批的肝癌一线联合方案。最新数据显示，中位随访时间15.6个月，全球数人群“T+A”组中位总生存期（mOS）达到19.2个月，较索拉非尼降低34%死亡风险（HR=0.66; 95% CI: 0.52–0.85）；而在中国亚群中，mOS达到了24.0个月，优于对照组的11.4个月（HR=0.53; […]

近年来，无论是靶向治疗还是免疫尤其是免疫联合治疗在晚期肝癌的一线治疗中都显示出了不俗的疗效，更有多款新药新方案获批。那么对于晚期肝癌的二线治疗来说，瑞戈非尼仍然是首选的治疗药物。随着联合治疗的不断盛行，其在肝癌的二线甚至后线治疗中是否能发挥出更好的疗效呢？今天，我们就带大家看一项回顾性研究，PD-1联合靶向药物二线治疗疗效不容小觑，相比单药治疗，OS显著延长。 这项回顾性研究共纳入了113名患者，所有患者均在索拉非尼或仑伐替尼治疗进展后接受二线治疗，其中58例患者接受瑞戈非尼+信迪利单抗治疗；55例患者接受瑞戈非尼单药治疗。两组的基线特征差异不显著：联合治疗组和单药组分别有36.2%和36.4%的患者肝功能为Child-Pugh B级（P = 0.986）；分别有39.7%和36.4%的患者接受仑伐替尼作为一线治疗（P = 0.719）。 二线治疗的中位持续时间在瑞戈非尼+信迪利单抗组中为5.7个月（IQR，3.5-10.1），在瑞戈非尼组中为4.1个月。在安全性方面，两组的不良反应（AE）发病率相似（任何等级：93.1% vs 89.1%，P = 0.675；3~4级：39.7% vs 30.9%，P=0.331）。与瑞戈非尼单药组相比，瑞戈非尼+信迪利单抗组的任何等级的皮疹发生率更高（22.4% vs 7.3%，P = 0.024）。瑞戈非尼+信迪利单抗组12.1%的患者和瑞戈非尼组9.1%的患者因AE而停止治疗（P = 0.608）。 在肿瘤缓解方面，瑞戈非尼+信迪利单抗组的2名患者显示完全缓解，而瑞戈非尼组中没有患者显示完全缓解。联合治疗组的ORR显着高于单药组观察到的ORR（RECIST 1.1为24.1% vs 9.1%，P=0.033；mRECIST为36.2% vs 16.4%，P=0.017）。同样，联合治疗组的DCR显着高于单药组观察到的DCR（RECIST 1.1为74.1% vs 54.5%，P=0.029；mRECIST为74.1% vs 56.4%，P=0.047）。 联合治疗组的中位随访时间为12.8个月，而瑞戈非尼单药组的中位随访时间为8.3个月。在随访期间，58例联合治疗组患者中有47例(81.0%)出现肿瘤进展，55例单药组患者中有51例(92.7%)出现肿瘤进展。联合治疗组的中位PFS为5.6个月(95% CI, 4.2-7.0)，单药组的中位PFS为4.0个月(95% CI, 2.5-5.5) (P = 0.045)。 在随访期间，联合治疗组的中位OS为13.4个月（95% CI, 9.2-17），6、12和24个月的OS率分别为86.2%、54.8%和40.3%；而单药组的中位OS为9.9个月（95% CI, 8.3-11.5），6、12和24个月的OS率分别为79.5%、39.2%和15.1%(P = 0.023)。 在随访期间，联合治疗组的中位OS为13.4个月（95% CI, 9.2-17），6、12和24个月的OS率分别为86.2%、54.8%和40.3%；而单药组的中位OS为9.9个月（95% CI, 8.3-11.5），6、12和24个月的OS率分别为79.5%、39.2%和15.1%(P = 0.023)。 根据不同变量进行亚组分析，比较两组间的死亡风险。在所有亚组中，瑞戈非尼+信迪利单抗组患者的死亡风险均低于瑞戈非尼组患者。相比于中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）>3.6患者，瑞戈非尼+信迪利单抗降低了死亡风险，仅在NLR≤3.6患者中获益（P=0.002）。此外，瑞戈非尼+信迪利单抗在ECOG评分为0(0.421)或Child-Pugh A级(0.456)的患者中降低死亡率的程度似乎高于那些ECOG评分为1(0.838)或Child-Pugh […]

2022年3月18日是第22个“全国爱肝日”，今年的宣传主题是“全民参与、主动筛查、规范诊疗、治愈肝炎”，旨在号召大家积极行动起来，进一步普及各种类型肝病特别是慢性病毒性肝炎的防治知识，全民参与，主动筛查，规范诊疗，有效防治肝炎及其并发症。我国是乙肝大国，而乙肝更是肝癌的危险因素，我国近80%的肝癌患者都有乙肝病史，因此，对肝脏各类疾病的防治是关键。   肝脏的功能 肝脏作为人体最大的内脏器官，也是人体重要的免疫器官，位于右季肋下，分肝左叶、肝右叶、尾叶，门静脉和肝动脉双重供血。它被人们称为人体的“生命塔”，人体的各种代谢和解毒、免疫功能都靠肝脏承担。 代谢功能 参与蛋白质、脂肪、糖、维生素的代谢过程；调节酸碱平衡及矿物质代谢；是重要的热能供给器官。 分泌和排泄胆汁 制造胆汁，并经由胆囊浓缩排放，促进脂肪在小肠内消化和吸收。 解毒功能 可使有毒物质变为无毒或溶解度大的物质，随胆汁或尿液排出体外。 凝血功能 可以制造凝血因子，帮助伤口止血。 免疫功能 肝脏通过吞噬、隔离、消除入侵和内生的致病原，保障健康。 肝脏疾病如何发展成肝癌？ 近日，世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布了 2020 年全球最新癌症负担数据，肝癌的发病率位于全球第六，中国第五；死亡率位于全球第三，中国第二。在我国，肝癌5年生存率约12%，仅高于胰腺癌，位居第二。 中华医学会肝病学分会发布的《原发性肝癌二级预防共识（2021年版）》指出，各种原因导致的肝硬化是HCC发生的主要危险因素。我国HCC病因构成以慢性HBV感染为主，约占86％；其他病因包括慢性HCV感染，长期过量饮酒所致酒精性肝病（ALD）、NAFLD及伴发T2DM、长期食用黄曲霉毒素污染的食品等。 肝癌症状及诊断 肝癌早期症状不典型，有些人感觉有点疲乏，不太想吃东西或是腹胀，不会觉得是肝脏有问题，有的时候还被误会为胃肠病。据不完全统计，约37%的肝病患者患病初期都误以为是“胃病”而贻误诊疗。食欲下降、饭后上腹饱胀、消化不良、恶心等是肝癌常见的消化道症状，其中以食欲减退和腹胀最为常见。此外，肝区疼痛是肝癌的首发症状，多呈持续性胀痛或钝痛。 甲胎蛋白（AFP）是一种糖蛋白，它属于白蛋白家族，主要由胎儿肝细胞及卵黄囊合成。甲胎蛋白在胎儿血液循环中具有较高的浓度，出生后则下降，至生后2～3月甲胎蛋白基本被白蛋白替代，血液中较难检出，故在成人血清中含量极低。血清甲胎蛋白含量正常参考值：<25μg/L(25ng/mL)。60%～70%原发性肝癌患者AFP含量增高，目前临床上主要作为原发性肝癌的血清标志物，用于原发性肝癌的诊断及疗效监测。 肝癌高危人群及预防 1. 具有乙型肝炎病毒和（或）丙型肝炎病毒感染； 2. 过度饮酒，一般认为过量饮酒常通过脂肪肝、酒精性肝炎及肝硬化等步骤最终导致肝癌。在酒精性肝硬化中有10%~30%发生肝癌； 3.各种其他原因引起的肝硬化，如肝脏自身免疫性疾病引起的肝硬化。肝硬化是一种肝细胞受损并被瘢痕组织取代的疾病。肝硬化患者患肝癌的风险会增加； 4. 非酒精性脂肪性肝炎，很少或不饮酒的人患上脂肪肝，在肥胖人群中很常见； 5. 长期食用被黄曲霉毒素污染的食物，如发霉的大米、花生、玉米、麦子等，黄曲霉毒素是一类真菌(如黄曲霉和寄生曲霉)的有毒的代谢产物，能强烈破坏人体肝脏组织，导致肝脏癌变； 6. 有肝癌家族史人群。肝癌具有明显的家族聚集性和遗传易感性。与肝癌病例有血缘关系的家族中，出现肝癌的人数远超过无血缘者，其中近亲又高于远亲，一级亲属肝癌的发生率明显更高。 7. 有以上风险因素，年龄>40岁的男性风险更大。 肝癌高危人群最好每半年进行一次针对肝脏的彩超检查，并抽血化验肝癌肿瘤标志物甲胎蛋白（AFP）、肝炎指标等，这是最方便、无创性的能够早期发现肝癌的检查手段。 要养成良好的饮食习惯，不吃发霉的食物、戒酒、多吃新鲜的蔬菜水果。日常积极锻炼，强身健体，保持乐观开朗的心态，学会调节自我情绪，增强自身的免疫抵御功能。    

✓ 3月14日，Exelixis公布了卡博替尼联合免疫检查点抑制剂治疗晚期肝癌的3期COSMIC -312临床试验的最终总生存期结果。根据试验数据显示，卡博替尼(Cabometyx)和阿替利珠单抗(Tecentriq)联合应用于既往未经治疗的晚期肝细胞癌(HCC)患者，与索拉非尼(Nexavar)相比，并没有改善或损害总生存期(OS)。基于OS的这一结果，以及对之前未经治疗的晚期HCC快速发展的治疗前景，Exelixis不打算向美国食品和药物管理局(FDA)提交补充新药申请。但仍计划在未来的医学会议上分享该研究全部结果。 COSMIC-312是一项随机、对照的全球多中心III期关键性临床试验，在全球多达200个地点招募了约840名患者。患者以大约 2:1:1 的比例随机分配至三组之一：卡博替尼（40mg）联合阿替利珠单抗、索拉非尼或卡博替尼单药（60mg）治疗。 随机化根据病因、地理区域以及肝外疾病和/或微血管浸润的存在进行分层。总共有30%的患者携带乙型肝炎病毒（HBV），31%有丙型肝炎病毒（HCV），39%为非病毒性肝癌。超过四分之一的亚洲患者（29%）入组。研究的主要终点是Cabo+Atezo vs 索拉非尼中PITT人群(最初随机分组的372例患者)的PFS及ITT(所有意向治疗人群)的OS，关键次要终点是卡博替尼 vs 索拉非尼中ITT人群的PFS。 PITT人群的PFS分别为 6.8 vs 4.2个月，HR 0.63，p=0.0012，达到预设的优效值（p＜0.01）。 在另一主要终点中，Cabo+Atezo vs 索拉非尼的ITT人群的OS分别为15.4 vs 15.5 个月，HR 0.90，p=0.438，未显示出总生存获益。 当按疾病病因分解时，PITT人群的HBV患者中，联合治疗组与索拉非尼组的中位PFS分别为6.7个月和2.7个月(HR, 0.46;95%CI,0.29-0.73)；在HCV患者亚群中，联合治疗的中位PFS为7.9个月，单药治疗的中位PFS为5.6个月(HR, 0.64;95%CI,0.38-1.09)；在非病毒亚群中，中位PFS分别为5.8个月和7.0个月(HR, 0.92;95%CI,0.60-1.41)。 在ITT人群中，卡博替尼+阿替利珠单抗与索拉非尼在HBV患者亚群中的中位OS分别为18.2个月vs 14.9个月(HR, 0.53;95%CI,0.33-0.87)；在HCV患者亚群中，联合治疗组的中位OS为13.6个月，单药组的中位OS为14.0个月(HR, 1.10;95%CI,0.72-1.68)。在非病毒亚组中，中位OS分别为15.2个月vs未达到(HR, 1.18;95%CI,0.78-1.79)。 Cabo+Atezo vs 索拉非尼 vs卡博替尼的ORR分别为11% vs 3.7% vs 6.4%，DCR分别为78% vs 65% vs 84%。在联合治疗组中，0.2%的患者获得了完全缓解，11%的患者获得了部分缓解，67%的患者病情稳定。中位客观缓解时间为4.0个月，中位缓解持续时间为10.6个月，疾病控制率为78%。 总的来说，尽管该研究达到了PFS的主要终点，但在OS终点上却遗憾告负！我们需要更好地理解为什么PFS的延长没有转化成OS获益。一个可能的因素可能是COSMIC-312研究中各组患者随后接受的治疗。例如，服用索拉非尼的病人是否继续接受免疫治疗？根据公布的研究数据来看，本研究的三组患者（Cabo+Atezo vs 索拉非尼 vs卡博替尼）中，分别有20%、37%和29%的患者接受后续系统治疗，不管是TKI还是ICI，索拉非尼组高于Cabo+Atezo组。另一个因素可能是HCC基线病因的差异，这可能会影响以免疫治疗为基础的治疗的益处。 目前公布的数据显示，卡博替尼与阿替利珠单抗的联合在晚期肝癌的治疗可在PFS方面有改善，而OS方面没有改善。目前，该联合方案在中国的一个扩展中的队列还在进行当中。而在上述COSMIC-312研究的亚组分析中，乙肝相关的肝癌患者在PFS 和OS两个终点上的获益都更多。乙肝相关肝癌的亚组中，OS 甚至出现了统计学上的显著差异。因此，该方案的中国亚组数据或许可以期待一下。    

在过去的十年中，由于系统靶向治疗和免疫治疗的发展，多项试验在晚期HCC患者中显示了有希望的结果。随着肝癌患者生存期的延长，其中枢神经系统转移越来越受到重视，其发病率已从0.2%上升到7%。脑转移提示HCC晚期，诊断为脑转移后的中位生存期仅为4-12周。 由于中位生存期较短，转移瘤切除术或全脑放疗(WBRT)可以应用于特定的患者，这两种治疗方法都比保守治疗有更好的生存率。尽管TKIs在过去10年的临床应用中的安全性和优效性已经得到验证，但TKIs在肝细胞癌脑转移患者中的预后作用尚未被讨论。此外，有研究对TKIs治疗的脑转移患者颅内出血提出了特别关注，甚至认为该药物是治疗HCC脑转移的禁忌。在本研究中，主要探讨了TKIs对于接受开颅肿瘤切除或WBRT的HCC脑转移患者的安全性和有效性。 本研究共纳入39名接受手术辅助放疗或WBRT治疗的肝细胞癌脑转移患者。所有患者在初步诊断为晚期肝癌或脑转移时接受索拉非尼或仑伐替尼作为一线治疗。共有22名（56%）患者接受了索拉非尼治疗，7名（18%）患者接受了仑伐替尼治疗。此外，29名（78%）患者在原发部位接受治疗，其中21名（54%）接受经动脉化疗栓塞或肝动脉输注化疗，24名（62%）接受肝切除术。只有3（8%）患者同时被诊断患有HCC和脑转移；相比之下，36名（92%）患者患有异时性脑转移。在脑转移诊断时，34（87%）患者有颅外转移，大多数肿瘤(87%)位于幕上区。 患者分为以下三组：第一组患者在诊断出脑转移时开始服用TKI，第二组患者在手术或WBRT后开始接受TKI，第三组患者已经使用TKI，但在诊断出脑转移时已经停药。相应的肿瘤内出血率分别为61.5%、66.7%和66.7%，组间差异不显著。相比之下，未接受TKI的患者的出血率为66.7%。服用TKI的患者与未服用TKI的患者之间的肿瘤内出血无统计学差异。 总的来说，整个队列的中位生存期为3（1.0-7.0）个月。接受手术和WBRT治疗的脑转移患者的中位生存期分别为6.0（95%CI：3.1-9.0）和1.5（0.7-2.2）个月（p = 0.01）。在服用和未服用TKI的患者中，中位生存期分别为4.3（1.2-7.4）和0.7（0.4-1.0）个月（p <0.01）。 与A类和B类相对应的Child-Pugh评分患者的中位生存期分别为5.3（1.8-8.7）和0.7（0.1-1.3）个月（p <0.01）。KPS>70和KPS≤70的患者的中位生存期分别为6.0（2.6-9.4）和1.4（0.8-2.0）个月（p <0.01）。单因素分析显示，较高的KPS评分，使用TKI治疗和手术治疗脑转移与改善生存结局相关，而较高的Child-Pugh评分则不相关。多因素分析显示，较高的KPS评分、TKI治疗和手术治疗脑转移是与改善总生存率相关的独立因素。 在这项回顾性研究中，研究人员回顾了TKI在接受开颅术或WBRT治疗HCC脑转移的患者中的安全性和有效性。整个队列的中位生存期为3（1.0-7.0）个月，与大多数HCC脑转移系列报告的生存期相似。已发现TKI（包括索拉非尼和仑伐替尼）以及有利的预后因素（包括较高的KPS评分和手术治疗）与此类患者更好的生存结局相关。此外，接受TKI的患者和未接受TKI的患者之间的肿瘤出血率相似。据研究人员所知，这是第一项讨论颅内肿瘤出血率以及索拉非尼和仑伐替尼在HCC脑转移患者中的预后作用的研究。 由于其抗增殖和抗血管生成作用，索拉非尼也已在原发性中枢神经系统肿瘤的情况下进行了研究。索拉非尼已被证明可显著抑制颅内胶质瘤的生长，并增加胶质瘤细胞对体外替莫唑胺的敏感性。另一方面，新一代TKI仑伐替尼对血管内皮生长因子和成纤维细胞生长因子受体具有更有效的活性。关于甲状腺癌和晚期胶质母细胞瘤脑转移的体内研究表明，仑伐替尼显著抑制肿瘤生长。综上所述，研究结果表明，TKI可以有效地管理不同等级的胶质瘤和特异性脑转移瘤。 从理论上讲，由于索拉非尼和仑伐替尼的分子大小分别为465和426 Da；这两种药物都可以通过血脑屏障。据报道，在猴子和大鼠的研究中，索拉非尼的脑穿透率为3.4-9.4%。此外，有研究表明，与索拉非尼相比，仑伐替尼对血脑屏障的渗透性更好。我们认为，TKI的内在中枢神经系统渗透和抗肿瘤作用是在本研究中有助于改善生存结果的主要因素。 脑内肿瘤出血可能是致命的，由于严重的占位效应或与原发性肿瘤出血不同的不受控制的颅内高压，需要特别注意。已知HCC的脑转移容易发生颅内肿瘤出血，发生率为39.5%-66.7%。因此，任何与叠加颅内出血相关的药物都可能导致HCC脑转移患者的灾难性后果。本研究结果表明，从未接受TKI和服用TKI的患者的出血率分别为70%和61.5%（p >0.99）。因此，研究人员认为在HCC脑转移患者中使用多靶点TKI是一种安全的策略。

肝癌是常见的消化系统恶性肿瘤，全球肿瘤流行统计数据显示，全球肝癌的新发病例数达到84.1万人，居恶性肿瘤的第６位，死亡78.2 万人，居恶性肿瘤的第４位。在我国，肝癌是发病率居第4位，是死亡率居第2位的恶性肿瘤。   目前研究认为，肝癌的发生与遗传因素（家族聚集）、肝硬化、病毒性肝 炎、接触黄曲霉毒素、代谢性疾病（肥胖和糖尿病）及不良生活习惯，如长期吸烟、饮酒等相关。   在我国，原发性肝癌的发病因素主要与乙型或丙型肝炎病毒的慢性感染所致肝硬化有关。   肝癌起病隐匿、发展迅速、恶性程度高，多数患者确诊时已是中晚期，尽管全球肝癌患者生存率较前均有所改善，但其诊断后生存期常小于6个 月，生存5年以上者仅为5%～9%。     肝癌患者的营养状况与其疾病的发生发展、预后及抗肿瘤治疗效果密切相关。营养不良贯穿肝癌患者的整个病程，其发生率高达 80%。肝癌患者营养不良的原因有：   1. 肝脏能量消耗占静息能量消耗的21%，肿瘤又进一步加重了患者的静息能量消耗。肝脏作为人体重要的物质代谢器官，参与许多复杂的生化过程，是大多数营养物质代谢的靶器官。当肝细胞受损时，机体糖、蛋白质、脂肪及激素等代谢受到影响，营养代谢平衡被打破，导致患者分解代谢强于合成代谢。   2. 食欲下降、腹胀、腹泻等导致患者食物摄入量减少，门脉高压引起消化道淤血水肿、胃肠蠕动减慢，消化吸收能力降低。   3. 肿瘤加重患者的精神压力，导致厌食、早饱、味觉异常及焦虑等。   4. 抗肿瘤治疗如手术治疗、放疗及化疗引起的消化道溃疡、疼痛等不良反应，均能加重肝癌患者营养不良。   5. 微炎症状态也是引起营养不良的原因之一。 因此，摄入能量及营养素减少而消耗增加，导致患者营养不良的发生。     所有肝癌患者的营养治疗均要遵循五阶梯治疗原则，即首选营养教育，然后依次向上晋级选择口服营养补充（ONS）、完全肠内营养（TEN）、部分肠内营养（PEN）及部分肠外营养(PPN)，最后为全肠外营养（TPN）。   当下一阶梯不能满足60%目标能量需求3～5 d时，应该选择上一阶梯。营养不良者计算能量时按实际体重，重度营养不良时起始能量为 10～15 kcal/(kg·d)，要注意避免再喂养综合征。   稳定期肝癌患者能量摄入可参考欧洲肝脏研究协会（EASL）慢性肝病营养临床实践指南建议非肥胖者（BMI<30 kg/m2 ）能量摄入≥35 kcal/(kg·d) （纠正液体潴留后的实际体重）。为维持氮平衡，蛋白质摄入建议1.2～1.5 g/(kg·d) （实际体重）。 肝癌患者不同疾病状态下营养治疗要点 引用文献： 1翁 敏，1代正燕，2王昆华. 肝癌患者不同疾病状态时的营养治疗[J]. 肿瘤代谢与营养电子杂志, 2022, 9(1): 1-6.   […]

众所周知，尽管肝癌的突变基因众多，包括TERT、TP53、CTNNB1等17个常见的基因突变，但是肝癌可以用的驱动基因突变却很少。因此，目前肝癌所用的靶向药物均为抗血管生成药物，并不针对特对靶点。这也使得肝癌的靶向治疗的客观缓解率一般都不高。 Glypican-3 (GPC3)是一种膜相关蛋白多糖，在肝细胞癌(HCC)中特异性上调，但在正常肝组织中很少或不表达，使其成为HCC的理想诊断和治疗靶点。一些基于GPC3的临床试验正在进行中，最近一些创新的GPC3靶向治疗方法出现了令人兴奋的结果，包括GPC3疫苗、抗GPC3免疫毒素、免疫检查点阻断联合治疗和嵌合抗原受体(CAR) T或NK细胞。 GPC3与HCC诊断及预后的相关性 GPC3在HCC诊断和预后中的作用正逐渐被认识。肿瘤细胞中GPC3水平升高与预后不良有关。与GPC-3阴性患者相比，GPC3阳性患者的五年生存率显著降低（54.5 vs 87.7%，P = 0.031），许多研究也证明了GPC3水平与HCC预后之间的这种关联。 早期识别GPC3阳性也可能预测切除术后肿瘤复发，GPC3被认为是无病生存期（DFS）的独立预后因素。此外，已经开发了一种可行的基于GPC3的免疫磁性荧光系统（C6 / MMSN-GPC3）来鉴定HCC患者血液中的循环肿瘤细胞（CTC），进一步有助于早期诊断和预后确定。 靶向GPC3的靶向治疗方案 01 单克隆抗体 GC33是一种针对GPC3 C末端的重组、人源化、高亲和力单克隆抗体。在临床前评估中，发现GC33以抗原依赖性方式促进抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。一项针对GC33在晚期转移性肝细胞癌患者的有效性的II期临床显示，GC33与安慰剂作对照在患者的总生存期和无进展生存期上均没有显著差异。GC33与安慰剂对比的mPFS为2.6个月vs1.5个月，mOS为8.7个月vs10个月。但是此项临床的亚分析结果表明，GC33可以改善GPC3过表达肝细胞癌患者的预后。可以看出，尽管GPC3是一种特征良好的HCC相关抗原，抗GPC3治疗策略的临床成功有限。 02 双克隆抗体 鉴于靶向GPC3的单克隆抗体的临床反应率较低，已经研究了双特异性抗体。其中一种双特异性抗体ERY974是一种具有共同轻链的人源化IgG结构T细胞重定向抗体（TRAB），可以与GPC3和CD3结合，通过T细胞效应器的作用促进细胞毒性。ERY974在对免疫检查点（如PD-1和CTLA-4）抑制剂治疗无反应的肿瘤中也显示出显著的非免疫原性抗肿瘤作用。该抗体的 I 期临床试验正在进行中（NCT02748837)。 GPC3/CD47是一种靶向GPC3和CD47的双特异性抗体，通过识别这两种抗原可有效预防肿瘤生长。与单独使用抗 CD47 抗体相比，该抗体具有较长的血清半衰期，无不良全身效应。该抗体比在小鼠异种移植模型中使用单个抗CD47抗体或单个抗CD47和抗GPC3抗体的组合治疗更有效。综上所述，这些结果表明，抗GPC3双特异性抗体可能是未来HCC的潜在治疗方法。 03 GPC3衍生的肽/DNA疫苗 除了靶向GPC3的抗体外，GPC3衍生肽/DNA疫苗的应用是治疗HCC的另一种潜在有吸引力的选择。一项II期开放标签单臂试验招募了40名接受过手术或射频消融术的HCC患者。在治疗后的一年中，接种了10次疫苗，接受疫苗的手术/射频消融术的患者的复发率明显低于仅接受手术治疗的患者。 33名晚期HCC患者被纳入一项I期试验，研究肽疫苗的安全性和免疫原性反应。接受GPC3多肽疫苗治疗的肝癌患者中位生存期为9.0个月。根据实体瘤的疗效评价标准，4例患者获得完全缓解、1例部分缓解、19例病情稳定在2个月内。获得部分缓解患者锁骨上淋巴结转移病灶和肝内2个病灶明显缩小，并且胸骨转移病灶在第3次疫苗注射后1个月出现液化坏死。 04 GPC3 CAR-T/NK细胞 近年来，CAR-T细胞治疗已被证明对几种癌症有效，特别是血液系统恶性肿瘤。到目前为止，已经有几个临床试验探索GPC3 CAR-T在HCC中的使用。Ori-CAR-001是新一代靶向GPC3的自体嵌合抗原受体T细胞。在一项开放标签，剂量递增的研究中纳入11例肝癌患者，2名受试者提前退出，无法进行评估。研究结果显示，在9例可评价受试者中，4例获得部分缓解(PR)， 3例获得稳定疾病(SD)， 2例获得疾病进展(PD)。客观有效率为44.4%，疾病控制率为77.8%。 05 抗GPC3和ICI的组合 联合使用抗 GPC3 抗体和免疫检查点抑制剂（ICI）可能是GPC3相关癌症的一种有希望的策略。抗 GPC3 单克隆抗体 Codrituzumab 联合阿替利珠单抗的I期临床试验表明，这些药物耐受性良好，可有效减少晚期肝细胞癌患者的肿瘤生长。在18例可评估的患者中，1例被诊断为PR，10例为SD（包括1例未经证实的PR），其中6例在进展前有6个月以上的SD。未观察到DLT。GPC3-CAR-T与抗PD-1组合具有协同的抗肿瘤疗效，并可能具有治疗HCC患者的潜力。 靶向GPC-3可能的不良反应 虽然表现出很大的疗效，但靶向GPC3的毒性必须引起注意。在GPC3抗体治疗中，GC33在HCC中耐受性良好，最常见的不良事件（AEs）是淋巴细胞计数（77%）和NK细胞计数（77%）的减少，没有报告4级或5级AE。当GC33与抗PD-L1抗体联合使用时，天冬氨酸氨基转移酶增加，淋巴细胞计数降低，≥3级AE发生率增加。 在GPC3疫苗治疗中，有报道称第二次注射后有患者患有肿瘤溶解综合征，导致高烧，肝功能衰竭和死亡。因此，研究人员需要优化卓越的肿瘤杀伤能力和严重肿瘤溶解综合征之间的平衡。 在GPC3 CAR-T治疗中，最常见的3/4级不良事件是血液毒性，主要是由于淋巴耗竭引起的短暂性淋巴细胞计数减少。此外，细胞因子释放综合征（CRS）是一种由免疫细胞激活和促炎细胞因子释放引起的急性炎症综合征，应认真对待。 总结 肝细胞癌的生存率极差。为了改善这些患者的预后和生活质量，有必要发现和开发治疗该疾病的新方法。GPC3具有特殊的癌症特异性，目前正在作为癌症靶向治疗和免疫疗法的靶点进行全球研究。一系列针对HCC的抗体目前正在临床和临床前试验中。然而，单一的抗GPC3抗体疗法并不能完全杀死肝癌，这可能需要在肿瘤细胞中达到高靶标饱和度才能诱导任何有益效果。双特异性抗体同时识别抗原上的不同表位，克服了传统单克隆抗体的缺点，在动物实验中显示出优异的效果，但这些结果需要在临床试验中得到验证。基于GPC3的免疫疗法，如CAR-T和TCR-T细胞疗法，同样引起了全世界的关注。 总的来说，探索新靶点和联合疗法是HCC研究的未来方向。同时，GPC3与肝癌特别相关，尽管它在HCC诊断中有用，但单个标志物无法满足临床治疗应用的需求。虽然使用一组多个标记物可以大大提高早期癌症检测的速率，但这只会加强HCC的疑似诊断，因此需要进一步探索提高这些标志物的敏感性和特异性。

阿帕替尼是一种新型分子靶向抗血管生成药物，可选择性地抑制VEGFR 2以抑制肿瘤血管生长并产生抗肿瘤功能，已被批准单药用于既往接受过至少一线系统性抗肿瘤治疗后失败或不可耐受的晚期肝癌病人(证据等级 2，A级推荐)。与安慰剂组相比，阿帕替尼组的中位OS显著改善。随着联合治疗的盛行，越来越多的研究结果证实，系统+局部治疗的联合方案可显著提高治疗的疗效。以阿帕替尼为基础的联合方案在晚期肝癌的治疗主又能发挥怎样的功效呢？ 联合TACE 显著改善肝癌患者的ORR和OS 这是一项荟萃分析，在纳入的14项随机对照试验中，共有936例肝细胞癌患者，其中463例患者接受阿帕替尼和TACE治疗，473例患者接受TACE治疗。在随机对照试验中，阿帕替尼的剂量范围为250mg/天~850mg/天。 13项随机对照试验报告了客观缓解率（ORR）。纳入的13项随机对照试验无异质性（P = 0.92，I2= 0%）。结果显示，阿帕替尼+TACE组的ORR显著高于TACE组，差异有统计学意义（OR = 2.93，95% CI 2.17–3.95，P <0.001）。亚组分析表明，当阿帕替尼剂量≥600或<600mg /天时，阿帕替尼+TACE治疗均有利于提高客观缓解率（所有p<0.001）。 7项随机对照试验报告了1年生存率。纳入的7项RCT中没有异质性（P = 0.97，I2= 0%）。结果显示，阿帕替尼+TACE组的1年生存率显著高于TACE组，差异有统计学意义（OR = 2.47，95% CI 1.65–3.68，P <0.001）。1年生存期的亚组分析表明，当阿帕替尼剂量≥600或<600mg /天时，阿帕替尼+TACE治疗均有利于改善1年生存率（所有p<0.001）。 3项随机对照试验报告了2年生存期。纳入的3项随机对照试验无异质性（P = 0.86，I2= 0%）。结果显示，阿帕替尼+ TACE组的2年生存率显著高于TACE组，差异有统计学意义（OR = 2.67，95% CI 1.41–5.04，P = 0.002）。 在安全性方面，阿帕替尼+TACE组和TACE组高血压发生率（P = 60.17）和骨髓抑制发生率无显著差异（P = 0.96）；阿帕替尼+TACE组蛋白尿发生率（P <0.001）和手足综合征的发生率显著高于TACE组，差异有统计学意义（P < 0.001）。 综上所述，阿帕替尼和TACE的组合可以提高肝细胞癌患者的客观缓解率和1年和2年生存率。在安全性方面，使用阿帕替尼可能具有更高的手足综合征和蛋白尿风险。在临床应用中应考虑此类不良反应的发生。 联合放疗： TACE反应不足者DCR高达89.5% 放疗联合阿帕替尼具有协同抗肿瘤作用，一方面，部分患者接受阿帕替尼治疗后，肿瘤虽然会缩小，但到一定程度后就处于稳定状态，此时加上放疗治疗能够进一步延长无进展生存期。另一方面，阿帕替尼能够改善肿瘤微环境，为放疗等其他治疗措施提高治疗疗效。 而同时结合增强强度调制放疗（SIB-IMRT）联合阿帕替尼在HCC患者中的应用较少。因此，本研究旨在探索SIB-IMRT联合阿帕替尼在不可切除的HCC（uHCC）患者的治疗反应，生存率和安全性。 研究共招募了19例对经动脉化疗栓塞（TACE）反应不足的uHCC患者，均接受SIB-IMRT联合阿帕替尼治疗。在放疗期间和之后，阿帕替尼口服给药，初始剂量为每天500mg。 研究结果显示，完全缓解、部分缓解、稳定疾病和疾病进展的发生率分别为31.6%、36.8%、21.1%和10.5%。因此，客观缓解率和疾病控制率分别为68.4%和89.5%。中位随访时间为9.0个月，中位无进展生存期(PFS)为6.0个月(95%可信区间(CI): 4.9-7.1)， 1年PFS率为42.1%；中位总生存期(OS)未达到，1年OS率为54.6%。 安全性可接受，最常见的不良事件包括骨髓抑制(42.1%)、皮肤反应(36.8%)和蛋白尿(26.3%)。可以看出，SIB-IMRT联合阿帕替尼疗效良好，安全性可耐受，可作为TACE反应不良的uHCC患者的一种潜在治疗选择。 […]

免疫检查点抑制剂治疗在不可切除的肝细胞癌患者中显示了良好的结果。而随着“T+A”和“双达”方案的相继获批，靶免联合在肝癌治疗领域已经步入正轨。而随着对联合治疗的深入研究，局部治疗的作用也逐渐体现。多种靶向+免疫+局部治疗的三联方案都在肝癌领域取得了不错的成就。此次，来自中山大学附属第三医院介入科的柏明军医师给大家分享了一例晚期肝癌患者，在接受了多纳非尼+PD-1联合TACE治疗后，两个疗程即达部分缓解（PR）。 患者入院经过和整体情况 患者男性， 61岁，乙肝病史30余年，右上腹闷痛1周，当地医院彩超示：肝右叶占位性病变，为进一步治疗入我科。   查体：神清，对答切题，心肺查体无特殊，腹部软，右上腹轻度压痛、无反跳痛，移动性浊音阴性，双下肢无明显水肿。ECOG评分为1分；Child-Pugh A级（5分）。   实验室检查： 白细胞计数 11.54*10^9/L、血红蛋白浓度 150.0 g/L、血小板计数 381*10^9/L；AST 30 U/L 、ALT 38 U/L、 ALB 35.2 g/L 、TBIL 7.78 umol/L、DBIL 2.56 umol/L；AFP 161.3 ng/ml；乙肝表面抗原 阳性、HBV-DNA定量 3.76E+6 IU/ml。   影像学检查： 2021年9月14日，行上腹部CT平扫+增强扫描，结果显示：肝S6段原发性巨块型肝癌并多发子灶形成；门静脉右后支受侵；右侧心膈角区淋巴结稍大；肝S8段近膈顶处、肝S2段包膜下结节（2枚），待排除子灶可能；右侧肾上腺结节，考虑转移瘤；肝硬化，门脉高压，脾稍大，食管胃底静脉、脾静脉曲张；肝多发囊肿；慢性胆囊炎。同时，根据外院CT增强报告提示，考虑患者伴有静脉癌栓。 诊断：CNLC IIIa期原发性肝癌，ECOG 评分 1分；肝功能Child-Pugh A级（5分）；慢性乙型肝炎肝硬化。 抗肿瘤治疗经过 考虑到患者存在影像学可见血管血栓，本例患者确诊为IIIa期肝癌，根据指南推荐的治疗方案有TACE、系统抗肿瘤治疗、手术切除和放疗。   经多学科诊疗(Multi disciplinary team MDT)，患者于2021年09月17日行TACE术：注入Callisphere（100-300um，负荷THP20mg），碘化油10ml+洛铂20mg进行栓塞。术后予多纳非尼 0.2g bid口服及信迪利单抗注射液200mg滴注。   2021年10月19日复查，行上腹部CT平扫+增强扫描，结果显示：肝S6段原发性巨块型肝癌介入术后，瘤灶存活，较前缩小，肝S6包膜下子灶增大，累及邻近肝包膜；门静脉后右支受侵；右侧心膈角区淋巴结稍大；肝S8段近膈顶处、肝S2段包膜下结节（2枚），较前相仿，可疑肝S4、S7新发子灶；右侧肾上腺结节较前缩小，考虑转移瘤。   2021年10月20日再次行TACE术：注入Callisphere（100-300um，负荷THP20mg），碘化油10ml+洛铂20mg进行栓塞。术后继续予多纳非尼 0.2g bid口服及信迪利单抗注射液200mg滴注。   2021年11月26日第二次复查，上腹部CT平扫+增强扫描结果显示：肝S6段原发性巨块型肝癌介入术后，瘤灶存活，较前缩小，肝S6包膜下子灶缩小，累及邻近肝包膜；门静脉后右支受侵；右侧心膈角区淋巴结稍大，较前缩小；肝S4、S7子灶较前缩小，原肝S8、肝S2段包膜下结节（2枚）未见显示；右侧肾上腺结节较前缩小，考虑转移瘤。此次疗效评估为部分缓解（PR）。两次复查结果中，疑似肝右静脉癌栓并未发生明显变化。 […]

众所周知，肝细胞癌的最佳治疗方法是根治性手术切除。不幸的是，大多数HCC患者确诊时已是晚期。近年来，据报道，一种名为”转化手术疗法”的新疗法将不可切除的肝癌转化为可切除的肝癌，进而改善了患者的预后。但是，既往研究和病例都显示，转化治疗的时间多在半年左右，但本例肝癌患者在接受治疗长达1年后才实现了转化。 患者入院经过及基本情况 患者男性，58岁，主诉腹部不适2个月。于2020年3月前往当地医院，确诊为HCC，BCLC C期。随后，患者接受经导管动脉化学栓塞（TACE）治疗。 为了寻求进一步的诊断和治疗，患者于2020年4月转院。病人有乙型肝炎病史。入院时，体格检查显示右上区有压痛，下颌突下方有 5 cm 可触及的腹部肿块。 实验室检查： 丙氨酸氨基转移酶（ALT）：36 IU / L，天冬氨酸转氨酶（AST）：81 IU / L，白蛋白（ALB）：22.7 g / L，总胆红素（TBIL）：9.7μmol/ L，凝血酶原时间（PT）：11.5 s，HBV-DNA：6.83×102IU/ml。肿瘤标志物中，甲胎蛋白（AFP）显著升高（1，649.0 μg/L），碳水化合物抗原125（CA125）明显升高（113.0 kU/L），癌胚抗原（CEA）和碳水化合物抗原199（CA199）正常。肝硬化Child-Pugh 7级，ALBI 3级 影像学检查： 增强CT示肺中下叶小结节，考虑肺转移，肝左叶肿瘤考虑HCC，肝右叶多发转移，左门静脉肿瘤血栓形成；磁共振成像(MRI)显示肝左叶肿瘤，肝右叶多发转移灶，左门静脉肿瘤血栓形成。 抗肿瘤治疗经过 经MDT讨论，HCC伴BCLC C期及门静脉瘤栓(PVTT)分级为VP3，残肝体积小，肺转移，不可能根治性手术切除。患者最终接受了转化治疗：患者接受了两个周期的经导管动脉栓塞(TAE)治疗和肝动脉灌注化疗(HAIC-FOLFOX) ，每3周一次。在HAIC治疗结束时，根据mRECIST标准评估，肿瘤进展迅速。 2020年7月，患者接受1次药物洗脱TACE (dTACE)、索拉非尼联合卡瑞利珠单抗治疗。1个月后，患者肝功能恶化(ALT: 33 IU/L, AST: 329 IU/L, ALB: 24.9 g/L, TBIL: 16.6 μmol/L, PT: 13.4 s，大量腹水)，肝硬化Child-Pugh评分为9，ALBI 3级。因此中断TACE治疗，只接受索拉非尼和卡瑞利珠单抗。尽管如此，肿瘤仍迅速发展，考虑了肿瘤耐药的可能性。肿瘤标志物中AFP明显升高(12,913.0 μg/L)。 2020年9月，患者接受了1次常规TACE、瑞戈非尼和卡瑞利珠单抗治疗。患者接受了半年的转换治疗后，治疗效果并不理想。但仍每天接受瑞戈非尼治疗，每3周接受一次卡瑞利珠单抗治疗。 直到确诊一年后，肿瘤和肺转移明显缩小。入院时，体格检查无阳性征象。实验室检查结果显示：ALT: 19 IU/L, AST: 27 IU/L, […]

作为首个获批肝癌二线单药治疗的国产PD-1，卡瑞利珠单抗探索的脚步从未停下。II期RESCUE研究长期随访的OS更新数据提示，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼（“双艾”组合）一线治疗队列中位OS为20.1个月，2年OS率为43.3%。目前，一项随机、开放标签、国际、多中心的III期临床试验(NCTO3764293)正在评估卡瑞利珠单抗+阿帕替尼 vs 索拉非尼作为晚期HCC一线治疗的有效性和安全性。 随着联合治疗的盛行，越来越多的研究结果证实，免疫+靶向+局部治疗的三联方案可显著提高治疗的疗效。前期研究表明，TACE联合阿帕替尼可改善大肝癌患者的OS和PFS。在本研究中，研究人员旨在评估TACE联合阿帕替尼和卡瑞利珠单抗在晚期HCC患者中的治疗效果。 这是一项单中心回顾性研究，在2017年3月至2021年5月期间，共纳入108例不可切除的HCC患者。TACE+AC组56例患者行TACE联合阿帕替尼+卡瑞利珠单抗治疗，AC组52例患者行单独阿帕替尼+卡瑞利珠单抗治疗。研究的主要终点为总生存期（OS），次要终点为客观反应率（ORR），疾病控制率（DCR）和不良反应（AE）。 研究结果显示，TACE+AC组患者的中位OS为24.8个月，而AC组患者的中位OS为13.1个月（HR 0.41，95% CI = 0.22–0.77，P = 0.005）。亚组分析结果显示，TACE+AC在以下亚组中为OS提供了临床益处：年龄小于65岁，ECOG评分为1，Child-Pugh B分型，AFP≥200ng/ml，男性，肝硬化，乙型肝炎感染。 以mRECIST 1.1标准进行评估，两组患者肿瘤反应差异有统计学意义(P = 0.003)。TACE+AC组患者的ORR高于AC组[24 (42.9%)vs. 9 (17.3%)，P=0.004]。TACE+AC组患者的DCR也高于AC组[48(85.7%)比30 (57.7%)，P=0.001]。 在安全性方面，由于TACE+AC组额外进行TACE治疗，TACE相关的典型AEs包括发热(53.6%)、恶心呕吐(21.4%)、疼痛(42.9%)和胃肠道反应(33.9%)。除胃肠道反应外，两组之间与阿帕替尼、卡瑞利珠单抗相关的AEs发生率差异无统计学意义(P > .05)。 除了上述研究外，其他以卡瑞利珠单抗为基础的三联方案也显示出了优异的疗效。22名接受TACE+仑伐替尼和卡瑞利珠单抗治疗的晚期HCC患者被纳入一项回顾性研究。在22例患者中，主要为乙型肝炎病毒感染(68.2%)。其中Child-Pugh A型HCC 16例(72.7%)，Child-Pugh B型HCC 6例(27.3%)。BCLC B期和C期HCC患者分别为12例(54.5%)和10例(45.5%)。11例患者(50%)被认为有门静脉肿瘤血栓(PVTT)。在整个治疗周期中，只有3例(13.6%)患者减少仑伐替尼剂量，1例(4.5%)患者因耐受性不好而暂时停用卡瑞利珠单抗。 联合治疗后1、3个月首次随访CT、MRI肿瘤反应分析中，ORR分别为96%、94%，DCR分别为100%、96%。中位PFS为9.5个月(95% CI, 8.1 10.9个月)，中位OS为22.0个月(95% CI, 20.2 23.9个月)。1年和2年OS率分别为62.5和20.5%。 单变量Cox比例风险回归分析表明，ECOG评分(2 vs 0~1)与较短的OS和较短的PFS相关(p< 0.001和p = 0.0015)。此外，Child-Pugh分级(A vs B) (p= 0.001和0.022)、PVTT (p= 0.002和p= 0.023)和肝外转移(p < 0.005)与较短的OS和PFS相关。肝内转移与较短的OS相关(p= 0.030)，但与较短的PFS无关(p= 0.333)。 近年来，不可切除的肝细胞癌的治疗方法迅速发展。治疗方案包括TACE、多激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂已被应用于不能切除的肝癌患者。但单药治疗的疗效仍有待提高，联合治疗可为患者提供额外的临床益处。这两项真实世界的回顾性研究结果均显示，在不可切除的HCC患者中，以卡瑞利珠单抗为基础的三联方案有更好的客观缓解率和总生存结局。 […]

随着新的靶向药物、新的联合方案的相继出现，以及系统治疗所取得的长生存期、高缓解率，肝癌治疗领域的重心已经逐渐转向以靶向、免疫治疗为主的系统治疗。那么这是否意味着此前肝癌治疗的“主力军”如放疗、介入等局部治疗的地位逐渐降低？其实不然，随着研究的不断深入，越来越多的证据显示，局部治疗在晚期肝癌治疗中的疗效并不弱于系统治疗！ 1、III期临床研究证实， HAIC优于索拉非尼治疗 在这项开放标签的III期试验中，以前未接受过全身治疗的晚期HCC患者以1：1的比例随机分配接受HAIC-FO或索拉非尼。研究共纳入262名患者；大血管浸润率为65.6%，>50%肿瘤体积累及肝脏和/或Vp-4门静脉肿瘤血栓形成的患者百分比为49.2%。主要终点是意向治疗人群的总生存期（OS）。 数据截止时间（2020年10月31日），HAIC-FO的中位OS为13.9个月，索拉非尼的中位OS为8.2个月（HR=0.408; 95%CI，0.301~0.552; P< .001）。与此同时，16例接受HAIC-FO的患者（占130例患者的12.3%）肿瘤成功降期，其中15例接受治愈性手术或消融，最终达到20.8个月的中位OS，1年OS率为93.8%。在高风险亚组中，HAIC-FO的OS明显长于索拉非尼（10.8个月vs 5.7个月;HR 0.343;95%CI，0.219~0.538;P < .001）。一种新开发的15个突变基因预测模型识别出83%的患者对HAIC-FO有反应。HAIC-FO应答者的OS时间长于HAIC-FO无应答者(19.3个月vs 10.6个月;HR=0.323;95% CI, 0.186~0.560;P = .002)。 2、对比索拉非尼， TACE治疗总生存期略优 为了评估肝动脉栓塞化疗(TACE)和索拉非尼在晚期肝细胞癌治疗中的疗效，研究人员开展了一项回顾性研究。纳入了确诊为晚期肝细胞癌(ECOG评分1-2、Child A/B级和/或有大血管侵犯或肝外转移)的89例患者。其中30例既往接受了TACE治疗，59例患者接受了索拉非尼治疗。研究的终点为TACE治疗与索拉非尼治疗肿瘤出现恶化的时间和总生存时间。 研究结果显示，接受TACE治疗的患者随访时长的中位数为7.3个月(95%CI:4.0~10.6)，病人接受TACE治疗的中位数为(3±2)次；接受索拉非尼治疗时长的中位数为4.3个月(95%CI:2.9~5.8)。肿瘤出现恶化时间的中位数在TACE组与索拉非尼组间差异无显著性(P=0.128)。总生存时间的中位数在索拉非尼组中为7.38个月(95%CI:5.2~9.56)，TACE组中为8.59个月(95%CI:5.5~11.58,P=0.0164)，提示TACE组优于索拉非尼组。可以看出，在晚期肝癌患者(BCLC C期)中，TACE呈现出了积极的疗效，且略优于索拉非尼。 3、肝癌黑科技！ Y-90放疗栓塞国内上市 2月9日，国家药品监督管理局正式批准远大医药的钇[90Y]微球注射液（SIR-Spheres®）上市，用于治疗经标准治疗失败的不可手术的结直肠癌肝转移患者。TheraSphere Y-90是全球首款放射性玻璃微球，专门针对肝癌治疗，为晚期肝癌患者开辟了创新的“内放射治疗”。其原理是在肿瘤内部植入放射性粒子，通过持续低剂量辐射，杀伤肿瘤细胞。该产品融合了传统的放射治疗与血管介入治疗两种方式，此外，因为放射线的辐射距离有限，可有效降低放射治疗对人体正常肝细胞和其他器官的损伤。 在所有纳入单臂，多中心，回顾性LEGACY研究的162例患者中，ORR为72.2%；76.1%的患者DoR≥6个月。中位随访时间为29.9个月；3年OS率为86.6%。 45位患者接受Y90玻璃微球（TheraSphere）作为新辅助治疗，结果显示，ORR为80.0％，有35位获得了完全缓解（CR），1位获得了部分缓解（PR）。30.6％的患者DoR≥6个月，3年OS为92.8％。剩余9例患者接受肝切除术，组织病理学显示，7/9（77.8％）实现了完全病理性坏死，1/9（11.1％）具有广泛的病理性坏死，1（11.1％）具有部分病理性坏死。 根据最新发布的《原发性肝癌诊疗规范（2021年版）》，对于晚期肝癌患者的治疗推荐除了系统抗肿瘤治疗外，TACE和放疗等局部治疗也被纳入治疗选择。而上述的研究结果也证实了局部治疗的疗效和安全性。同时，相比于系统治疗药物索拉非尼，局部治疗毫不逊色。  

肝细胞癌(HCC)常转移到淋巴结、骨和肺。肝细胞癌合并门静脉、肝静脉、甚至下腔静脉(IVC)等主要血管系统有肿瘤血栓的患者预后尤其差；如果不治疗，下腔静脉侵犯患者的中位总生存期(OS)只有2-3个月。尤其HCC延伸至下腔静脉的患者可能会出现继发性布加综合征、肺梗死和肺转移。 放疗(RT)是一种可能的治疗方案，患者的大血管侵犯。聚焦于宏观血管浸润的RT可降低血管浸润程度，使血流恢复到非肿瘤肝组织。部分回顾性研究显示，放疗是一种可行且安全的治疗伴下腔静脉浸润的HCC的选择，1年OS率为53.6%，有效率为59.2%，可能出现的严重并发症率为1.2%。放疗可延长肝癌大血管浸润患者的生存期。在这里，我们报告了一个极其罕见的病例，最初不可切除的晚期HCC伴癌栓延伸至下腔静脉，在联合索拉非尼和RT多学科治疗后获得完全缓解(CR)。 患者入院经过及整体情况 患者男性，48岁，超声检查发现肝脏大肿块，并伴有上腹疼痛。既往患有慢性乙型肝炎但没有定期检查。肝功能Child-Pugh评分为5分，ECOG评分为1分。 最初的肝脏动态CT扫描显示约9厘米的浸润性HCC几乎占据了整个左叶，并有肿瘤血栓延伸至肝静脉、下腔静脉和左门静脉。 血检显示白细胞计数为4870 /mm3，血红蛋白水平为14.2 g/dL，血小板计数为12.3万/µL，天冬氨酸转氨酶浓度为72 IU/L，丙氨酸转氨酶浓度为64 IU/L，总蛋白水平为6.7 g/dL，总白蛋白水平为3.6 g/dL，总胆红素浓度0.8 mg/ dL。 甲胎蛋白(AFP)的初始水平为10.2 ng/mL，异常凝血酶原(PIVKA-II)为2000 mAU/mL。患者血清乙型肝炎病毒DNA 545,671 IU/ mL，乙型肝炎e抗原阳性，每日服用恩替卡韦0.5 mg。 2010年12月，患者被诊断为晚期HCC(BCLC C期；T4N0M0，IVa期)，根据典型的影像学表现，无需肝活检。 抗肿瘤治疗经过 从2010年12月开始，患者接受索拉非尼400 mg治疗，每日两次。索拉非尼使用一年后，左叶外侧部分的主要肿块减少，动脉强化减弱。左侧门静脉肿瘤血栓也较初始CT减少，延伸至下腔静脉的肿瘤血栓的质量同样减少。 然后，以5,500 cGy 22份计划靶体积(PTV)-1和4,400 cGy 22份计划靶体积(PTV -2)同时强化的调强放疗治疗活跃的肝癌和肿瘤血栓。 索拉非尼开始使用27个月后，所有靶区病灶均未见瘤内动脉增强，左肝PET-CT未见热摄取。根据RECIST 1.1疗效评价标准，提示完全缓解（CR）。 2013年8月，总胆红素水平增加到5.1 mg/dL。随后，索拉非尼被停用。在随访期间，从索拉非尼开始治疗的10.6年内，肿瘤内动脉仍未出现增强。 2021年5月，AFP水平为2.0 ng/mL, PIVKAII水平为276 mAU/mL。在2021年7月的最后一次随访中，肝脏MRI成像没有发现肿瘤动脉期强化。在萎缩的左侧切面可见RT诱导的实质改变，左门静脉和左肝静脉闭塞，形成收缩的血栓。 病例讨论 下腔静脉癌栓的存在是HCC患者预后不良的最重要因素之一。在本例中，抗病毒治疗后患者最初的肝功能保持良好，索拉非尼治疗一年后缓解。当时患者接受了放疗，肿瘤负荷减轻，肿瘤范围相对局限。经过大约3年的长期索拉非尼治疗，患者肝功能下降，表现为高胆红素血症和腹水增加。在出现不良反应后，索拉非尼被停用，但自那时起，疗效评估一直维持在完全缓解（CR）。该病例提示，索拉非尼联合放疗可能为大血管浸润的晚期HCC患者提供临床益处。 索拉非尼联合放疗的基本原理是靶向RAS-RAF-MAPK和VEGFR信号通路，这些信号通路在暴露于辐射后被特异性激活，与放射抵抗现象有关。索拉非尼和RT起协同作用。索拉非尼的抗血管生成作用可能导致肿瘤的血流相对正常化，更有效地向靶肝癌细胞输送氧气和治疗药物，放疗还可以通过减轻肿瘤负担来改善整体疗效。因此，索拉非尼联合放疗可能是一种有效的、具有较好抗肿瘤效果的新治疗策略。至于放射治疗的时机，尚不清楚同步或连续放射治疗是否有较好的疗效。 在既往研究中，也报道了索拉非尼联合局部放疗治疗大血管浸润或远处转移的晚期HCC患者的可行性。一项研究分析了31名接受每日剂量800 mg索拉非尼和放疗的患者，根据mRECIST标准，整体反应率为100%。中位OS为7.8个月，没有一例放射引起的肝毒性。3例(17%)患者出现手足综合征，分级3~4级。此外，在一项索拉非尼联合RT治疗晚期HCC的II期研究中，40例患者中，22例(55.0%)在初始评估时达到CR或部分缓解（PR），18例(45%)病情稳定或进展。2年OS率和放射视野内无进展生存率分别为32%和39%。 总的来说，为了改善晚期HCC的预后，全身治疗和放疗的结合是一种有吸引力的策略。基于本病例，全身治疗联合放疗可能延长下腔静脉癌栓患者的OS，进一步阐明索拉非尼和RT之间相互作用的机制和大血管侵袭的临床意义也是必要的。  

瑞戈非尼 (Rego)改善了肝细胞癌(HCC)患者的生存(RESORCE试验)，而纳武利尤单抗 (Nivo)在肝癌二线治疗中，在放射反应方面(15-20%的客观反应)也是安全有效的。随着针对联合治疗的不断研究，纳武利尤单抗与瑞戈非尼的联合也被纳入。在临床前研究中，与单药治疗相比，瑞戈非尼联合PD1单抗具有更好的抗肿瘤生长的作用。 在此前的REGONIVO研究中，纳武利尤单抗与瑞戈非尼联合在晚期胃肠道肿瘤患者中取得了巨大的成功：针对微卫星稳定（MSS）型晚期胃癌和结直肠癌，客观缓解率达40%，中位无进展生存（PFS）达6.3个月。基于这一研究结果，纳武利尤单抗联合瑞戈非尼的治疗方案也开始在肝癌领域进行探索，在2022 ASCO GI会议上，就公布了该组合的最新研究数据。 一线联合治疗晚期肝癌： ORR达35.7% 瑞戈非尼的免疫调节作用可能增强纳武利尤单抗在uHCC患者中的抗肿瘤活性。这是一项开放标签、多中心、单臂II期研究，评估瑞戈非尼联合纳武利尤单抗作为uHCC患者一线治疗的疗效和安全性。入组的均为ECOG PS 0或1、BCLC B期或C期、且既往无全身治疗的患者。患者接受静脉注射纳武利尤单抗480mg，每4周一次；口服瑞戈非尼80mg，每日一次，用3周停1周。 本研究共纳入42名患者。中位年龄61岁，男性31例(73.8%)。大多数患者为BCLC-C期(38例，90.5%)和乙型肝炎病毒感染(30例，71.4%)。36例(85.7%)患者出现肝外转移，17例(40.5%)患者血清AFP水平>400ng /mL。研究主要终点是根据RECIST v1.1评估的客观反应率(ORR)。次要终点为无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、根据mRECIST评估的ORR。 中位随访时间9.2个月(95% CI, 8.5-9.9个月)，21例患者在本研究中继续进行。研究结果显示，根据RECIST v1.1标准评估的ORR为31.0% (1例CR[2.4%]，12例PR[28.6%])；根据mRECIST标准评估的ORR为35.7% (4例CR[9.5%]，11例PR[26.2%])。中位无进展生存期为5.5个月(95% CI, 1.8-9.1个月)，中位OS未达到。6个月PFS和OS分别为49.9%和90.4%。安全性方面，最常见的不良反应为手足皮肤反应(14例，33.3%)、皮疹(12例，28.5%)和脱发(10例，23.8%)。 “T+A”/索拉非尼耐药？ 瑞戈非尼+纳武利尤单抗 二线治疗安全有效 目前，肝癌一线治疗的标准方案已经转为“T+A”方案，但是，联合治疗耐药后的标准治疗方案暂无定论。目前的指南推荐是将现有一线药物作为联合治疗耐药后的二线治疗方案。基于“O+Y”方案的获批，联合治疗在晚期肝癌二线治疗中也开始崭露头角。 GOING试验(NCT04170556)是一项研究者发起的I/IIa期研究，评估瑞戈非尼+纳武利尤单抗在索拉非尼(队列A)治疗后进展和耐受或停止阿替利珠单抗+贝伐珠单抗(队列B)治疗的HCC患者中的安全性。 A队列患者在前2个周期中接受瑞戈非尼单药治疗(起始剂量160mg /天，用3周/停1周，药物剂量根据不良事件[AEs]进行调整)，并在第3个周期的第1天添加纳武利尤单抗(前10例患者的剂量为3mg /kg，由于他们没有出现严重的不良反应 (SAE)，最终剂量是240mg，每两周一次)。 目前，该研究已有51名患者被纳入A队列。前30例患者(BCLC-C 73%)可进行安全性分析。结果显示，所有患者发生至少1例AE，29例(96.7%)有任何分级的Tr-AEs，10例(33.3%)患者出现3级不良反应，无4级或5级不良反应被报道。 10例(33.3%)患者出现与瑞戈非尼相关的AE，4例(13.3%)为纳武利尤单抗相关，4例(13.3%)TrAE分级为3级。只有4例(13.3%)患者发生治疗相关严重不良反应（Tr-SAE），2例因病情进展，2例因AEs(1例与研究治疗相关)而停止研究。1例患者在停止治疗后进行手术切除，病理观察到完全坏死。 综上所述，纳武利尤单抗联合瑞戈非尼在晚期肝癌系统治疗中的疗效和安全性都已经得到了验证，无论是用于一线治疗或是耐药后的二线治疗。总的来说，两项研究目前都处于初期，还需要进行更大规模的临床来证实其疗效。

如果不幸诊断为肝癌(HCC)，如何尽可能获得最佳治疗方案？如何成为不幸中的万幸？ 诊断为肿瘤后，一线治疗至关重要。首次用药的方案，最大程度地影响整体治疗的效果。不分一二线地直接把不同治疗方案放在一起看疗效，是不科学的。 国内外权威推荐   肝癌一线怎么治疗？ 纵观国外指南的更新，我们可以看出，免疫联合贝伐珠单抗已成为国外指南的一线治疗优选，而酪氨酸激酶抑制剂（TKI）单药的时代已经过去，仅使用索拉非尼或仑伐替尼已经不再是肝癌一线推荐的优选方案。 中国作为肝癌大国，也极具重视肝癌治疗以及肝癌指南更新。 2022年初，国家卫健委发布了最新版《原发性肝癌诊疗指南（2022版）》，将“信迪利单抗+贝伐珠单抗” 、“阿替利珠单抗+贝伐珠单抗”两个免疫联合贝伐方案纳入肝癌一线系统治疗方案，与国际指南同步；另外，《2021CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》和《中国肝癌多学科综合治疗专家共识》也一致一线推荐双达方案（信迪利单抗+贝伐珠单抗），中国特色“双达”方案获三大满贯。 为什么“双达方案”是晚期肝癌患者 一线治疗“优选临床方案” 想要获得国家药监局认证，还是需要有两把刷子的，更何况各大指南均推荐一线使用。接下来我们来看看这个研究的厉害之处吧！ 中国人群样本量最大 与其他全球临床研究不同，双达方案研究纳入是纯中国肝癌人群574例，是目前几个PD-1、PD-L1中中国肝癌患者数最大的III期研究（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗是全球人群，欧美人群跟咱中国人群体质特征是不一样的），而且双达研究入组的绝大多数（94.5%）是乙肝相关肝癌，因为中国是乙肝大国，很多乙肝患者疾病进展为肝癌，所以说双达研究纳入的患者更符合中国患者特征。对中国肝癌患者来说，双达方案的疗效更具参考价值。 疗效过硬 双达方案能获批适应症还是离不开它过硬的疗效数据，OS（总生存时间）和PFS（无疾病进展时间）都和国际方案阿替利珠单抗+贝伐珠单抗疗效相当，而其它PD-1药物比如替雷利珠单抗和卡瑞利珠单抗，均没有肝癌一线数据。 免疫抑制剂肝癌一线数据汇总（非头对头比较） 虽然不能把不同研究直接放一起比较，但我们可以比较同一研究中相比对照药物提高的疗效。信迪利单抗联合贝伐珠单抗方案相比索拉非尼提升最多，高达5倍。而且受当时的疫情影响，该研究用药延迟的比例明显高，有可能影响疗效。 通过荟萃分析可以科学地比较不同研究的结果。近期，复旦大学附属中山医院肝癌研究所发表在Frontiers in Oncology期刊上的一篇META分析【12】，对不可切除肝细胞癌一线全身治疗方案的疗效和安全性进行对比和评价；结果证实，信迪利单抗联合贝伐珠单抗方案从众多一线治疗中脱颖而出，显示出OS（总生存时间）和PFS（无疾病进展时间）最佳，并且无额外的不良反应。 有适应症，有医保，有指南推荐，又有荟萃分析。因此，双达方案是不可切除的HCC患者一线治疗的优选。 信迪利单抗—— 唯一肝癌一线可以医保报销的PD-1 划重点了！信迪利单抗联合贝伐珠单抗一线用就可以报销！ 信迪利单抗联合贝伐珠单抗有一线适应症、权威指南一线推荐、疗效过硬、更符合中国人群，而且是唯一可以一线医保的免疫联合方案。   此次医保目录的更新，将让更多中国的肝癌患者，在一线治疗中就用上和国际接轨的治疗方案信迪利单抗联合贝伐珠单抗，同时还能享受医保报销后的优惠价格，大大提高了患者可及性。 看到这里不禁为国家的医保更新点赞，同步接轨国际权威指南，将信迪利单抗联合贝伐珠单抗纳入医保报销。   祝愿所有肝癌患者成为不幸中的万幸，获得权威指南推荐的一线治疗方案的同时，也获得医保的报销。 参考文献 Vogel A, et al. Ann Oncol. 2018;29(Suppl     4):iv238-iv255. NCCN . Hepatobiliary Cancers . Version 5.2020 Forner A, et al. Lancet. 2018 Mar […]

2022年2月8日，优瑞科生物（Eureka Therapeutics）宣布美国食品和药物管理局（FDA）已授予T细胞疗法ET140203和ECT204孤儿药称号（ODD），用于治疗肝细胞癌（HCC）。目前正在三项I/ II期临床试验中招募患者，以研究T细胞疗法的安全性和潜在疗效，这些细胞已被设计用于靶向特定的肝癌抗原。 ET140203是一种研究性治疗，在患者的T细胞收集，工程表达Eureka专有的ARTEMIS®细胞受体，并注入患者。ET140203 T细胞在肝癌细胞上表达TCR-mimic抗体以靶向甲胎蛋白(AFP)-肽/HLA-A2复合物。此外，ET140203 ARTEMIS T细胞还结合了该公司专有的肿瘤浸润技术，在动物模型中显示了增强的浸润实体肿瘤的能力，可能导致患者疗效的提高。 ET140203目前有两项正在进行的临床研究，即ARYA-1和ARYA-2：ARYA-1研究是一项开放标签、剂量递增、多中心I/II期临床试验，适用于AFP阳性的成年HCC患者；ARYA-2研究是一项开放标签、剂量增加、多中心I/II期临床试验，适用于AFP阳性、复发/难治性肝母细胞瘤(HB)、未指定肝细胞瘤(HCN-NOS)和HCC的儿童受试者。 ECT204是一种实验性的针对Glypican 3 (GPC3)的 T细胞治疗，GPC3是一种在超过70%的HCC细胞中发现的有希望的HCC抗原。ECT204目前正在ARYA-3研究中进行研究，这是一项开放标签、剂量递增、多中心I/II期临床试验，用于GPC3阳性的成人HCC患者。 上述两款T细胞疗法分别针对AFP和GPC3表达的肝癌患者，且目前仍处于研究阶段。在此之前，已有两款分别T细胞疗法公布研究数据，包括新一代靶向GPC3的自体嵌合抗原受体T细胞Ori-CAR-001和甲胎蛋白(AFP)特异性T细胞疗法ADP-A2AFP。 20 22 1、T细胞疗法ADP-A2AFP治疗， 所有患者AFP水平均下降 研究共纳入了9例晚期肝细胞癌患者，这些患者都是手术后接受局部治疗，失败或不耐受，临床上没有标准治疗方案的晚期患者。在队列1和队列2中，分别对5例患者进行了1亿和10亿个转导细胞剂量的治疗，所有患者的最佳反应均为SD。队列2中的一例患者在治疗一个月后原发病灶体积未缩小，但纵膈淋巴结转移灶体积明显缩小！ 队列3中13名晚期肝细胞癌患者接受了ADP-A2AFP的治疗。结果显示，两名患者报告了总共3种与治疗相关的严重 AE，包括细胞因子释放综合征（1 级）、输液相关反应（2 级）和中性粒细胞减少症（3 级）。最佳总体反应包括1例完全缓解（CR）、4例疾病稳定（SD）、4例疾病进展（PD），1例在数据截止时没有扫描结果。疾病控制率为64%。从第16周到第32周，队列3中完全缓解患者的靶病灶 (TL) 病灶直径 (SLD) 总和降低了100%。 20 22 2、首个中国CAR-T研究， 疾病控制率近80% 与传统的CAR-T细胞比较，Ori-CAR-001有明显更高的记忆干细胞比例，抵抗免疫负环境，可显著提高CAR-T细胞的扩增和维持，从而提高其抗肿瘤功效。截至2021年3月10日，共有11名患者纳入本研究。所有受试者均为晚期HCC，既往化疗、TACE和靶向治疗均失败。除1例B期(中期)外，所有受试者均为BCLC C期(晚期)HCC。所有受试者均有多发性病变，其中6例(54%)有远处转移。 研究结果显示，2名受试者提前退出，无法进行评估。在9例可评价受试者中，4例获得部分缓解(PR)， 3例获得稳定疾病(SD)， 2例获得疾病进展(PD)。客观有效率为44.4%，疾病控制率为77.8%。在数据截止时，一例患者的部分缓解持续时间超过6个月，细胞治疗输注后一个月肿瘤体积减少超过80%。(截至2021年6月，该患者疾病控制时间已超过8个月，随访仍在进行中)。 T细胞疗法作为一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法，近几年通过优化改良在临床肿瘤治疗上取得很好的效果。2月2日，Nature杂志发布了CAR-T疗法领域一项重大发现：Carl June教授团队通过长期研究发现，CAR-T疗法的效果可以持续10年；即导入人工合成的CAR结构的T细胞，可以在无瘤生存10年以上的白血病患者外周血中依然被检测到，而且这些T细胞依然保持着活跃状态。这无疑是给肿瘤患者带来了新的希望，相比于PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂的拖尾效应，T细胞免疫治疗能获得更长久的抗肿瘤疗效！ 此前，T细胞免疫疗法的应用多局限在血液肿瘤方面，针对实体瘤的疗效仍有限。但随着研究的不断深入，其在肝癌、妇瘤领域也开始展露头角。总的来说，它是一种非常有前景的，能够精准、快速、高效，且有可能治愈癌症的新型肿瘤免疫治疗方法，值得进行更深入的研究。    

要点提示 Lancet Oncol：ICARIA-MM研究公布新数据！伊沙妥昔单抗联合泊马度胺/地塞米松方案具有持续的OS获益 JAMA Oncol：前列腺癌树突状疫苗DCVAC/PCa无法延长转移性去势抵抗性前列腺癌患者的OS 新药：两款T细胞疗法获FDA孤儿药资格 新药：PD-L1/CTLA-4双抗KN046在华启动III期临床试验 01 Lancet Oncol：ICARIA-MM研究公布新数据！伊沙妥昔单抗联合泊马度胺/地塞米松方案具有持续的OS获益 ICARIA-MM研究初期分析显示，在中位随访11.6个月后，伊沙妥昔单抗联合泊马度胺/地塞米松可显著提高复发性/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者的无进展生存期（PFS），伊沙妥昔单抗组的PFS为11.5个月，对照组为6.5个月（HR=0.596，95%CI：0.44-0.81，p=0.001）。该研究推动了美国食品药品监督管理局（FDA）于2020年3月批准伊沙妥昔单抗上市，与泊马度胺和地塞米松联合治疗R/R MM。近日，研究团队在THE LANCET Oncology上发表了最新的ICARIA-MM研究的总生存期（OS）分析结果，进一步评估了伊沙妥昔单抗在R/R MM中的治疗地位。   研究发表截图 该研究为一项国际性、随机、开放标签、多中心的III期临床研究，在24个国家的102家医院中开展。纳入研究的R/R MM患者至少接受过两种包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂的前期疗法治疗。入组患者以1：1的比例随机分配至伊沙妥昔单抗组（伊沙妥昔单抗联合泊马度胺/地塞米松）或对照组（泊马度胺/地塞米松）。伊沙妥昔单抗组的患者接受每周一次10mg/kg伊沙妥昔单抗静脉注射（每周期的第1、8、15、22天），完成4次伊沙妥昔单抗输注后，患者将接受每2周1次10mg/kg的伊沙妥昔单抗静脉注射（每个治疗周期的第1、15天）。主要研究终点是OS。 共有307名患者入组并接受随机分配：154名被分配到伊沙妥昔单抗组，153名被分配到对照组，中位随访时长为35.3个月。伊沙妥昔单抗组的中位OS为24.6个月，对照组为17.7个月（HR=0.76，95%CI：0.57-1.01，单侧p=0.028）。伊沙妥昔单抗组中最常见的3级及以上不良事件为中性粒细胞减少（50%）、肺炎（23%）和血小板减少（13%）。 该研究表明，伊沙妥昔单抗联合泊马度胺/地塞米松方案在R/R MM中具有持续的OS获益，是接受来那度胺和蛋白酶体抑制剂后复发或难治的多发性骨髓瘤的新一代标准治疗。 02 JAMA Oncol：前列腺癌树突状疫苗DCVAC/PCa无法延长转移性去势抵抗性前列腺癌患者的OS 树突状疫苗（DCVAV）是一种个体化活性细胞免疫疗法，通过将树突细胞与裂解死亡后的患者自体癌细胞所释放的抗原物质融合，使树突细胞获得识别癌细胞的能力，并经过体外扩增后输回患者体内进行治疗。近日，JAMA Oncology发表了VIABLE研究，评估了前列腺癌DCVAC（DCVAC/PCa）联合多西他赛/泼尼松治疗、DCVAC/PCa维持治疗在转移性去势抵抗性前列腺癌中的疗效和安全性。   研究发表截图 该研究是一项多中心、随机、双盲的III期临床试验，于2014年6月至2017年17月纳入了来自美国及欧洲177个中心的1182名患者。纳入患者以2：1的比例随机分配至DCVAC/PCa组和对照组。DCVAC/PCa组的患者接受DCVAC/PCa联合多西他赛/泼尼松治疗以及DCVAC/PCa维持治疗，对照组的患者接受安慰剂联合多西他赛/泼尼松治疗。该研究的主要终点是OS。 入组的1182名患者中，787名患者被分配至DCVAC/PCa组，395名患者被分配至对照组。入组患者的中位年龄为68岁（46-89岁）。研究结果显示，DCVAC/PCa组的OS（中位OS=23.9个月，95%CI：21.6-25.3）与对照组（中位OS=24.3个月，95%CI：22.6-26.0）无统计学差异（HR=1.04，95%CI：0.90-1.21，p=0.6）。DCVAC/PCa组中9.2%的患者、对照组中12.7%的患者在治疗期间出现不良事件。DCVAC/PCa组中最常见的不良事件为疲劳（36.2%）、脱发（29.6%）、以及腹泻（27.5%）。 该研究表明，DCVAC/PCa联合多西他赛/泼尼松治疗、DCVAC/PCa维持治疗的耐受性良好，但无法延长转移性去势抵抗性前列腺癌患者的OS。 03 新药：两款T细胞疗法获FDA孤儿药资格 2月8日，优瑞科生物（Eureka Therapeutics）宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已授予在研T细胞疗法ET140203和ECT204治疗肝细胞癌（HCC）的孤儿药资格。这两款T细胞候选产品均基于其专有ARTEMIS技术平台开发，靶向特异性肝癌抗原。 ET140203的治疗过程通过采集患者的T细胞，对其进行工程化处理，使得T细胞表达的受体靶向肝癌细胞上表达的甲胎蛋白（AFP）-肽/HLA-A2复合物，再回输至患者体内。该疗法目前正在两项开放标签、剂量递增、多中心的I/II期临床试验中进行评估：一项在AFP阳性的HCC成人患者中开展，另一项在AFP阳性且患有复发性/难治性肝母细胞瘤（HB）、未另行指定的肝细胞肿瘤（HCN-NOS）和HCC的儿科患者中开展。ECT204靶向肝癌细胞上表达的GPC3。GPC3存在于超过70%的HCC细胞上，是一种有前景的HCC抗原。ECT204 T目前正在一项I/II期临床试验中接受评估，用于治疗GPC3阳性的HCC成人患者。 04 新药：PD-L1/CTLA-4双抗KN046在华启动III期临床试验 近日，康宁杰瑞生物制药旗下的KN046 III期临床试验KN046-303已完成首例患者给药，用于治疗晚期胰腺导管腺癌。 KN046是其自主研发的全球性首创PD-L1/CTLA-4双特异性抗体，同时靶向具有明显结构差异的PD-L1及CTLA-4，可改变肿瘤微环境的定位，减少脱靶导致的药物不良反应。KN046目前在中、美、澳已开展覆盖非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、食管鳞状细胞癌等10余种肿瘤的近20个不同阶段临床试验。 参考文献： 1.Richardson PG, et al. Isatuximab plus pomalidomide and low-dose dexamethasone […]

Tivozanib是一种口服VEGFR-1/2/3抑制剂，对c-KIT和PDGFRβ具有较低的抑制能力。与索拉非尼相比，Tivozanib是靶向VEGFR-1/2/3的一种强有力的、高度选择性的抑制剂，旨在优化阻断潜力，同时尽量减少非靶点效应；半衰期要长得多，允许每天服用一次。与索拉非尼不同的是，它与CYP3A4抑制剂没有相互作用；没有相关的肝脏毒性积累。单药治疗晚期肝癌时，在数值上有突破，但未达到研究终点。此次在2022 ASCO GI上公布的研究数据显示，其联合度伐利尤单抗在晚期肝癌的一线治疗中显示出了不错的疗效。 单药治疗疗效初显 联合治疗蓄势待发 2020年2月10月，《British journal of cancer》上公布了一项Tivozanib单药治疗晚期不能手术的肝细胞癌(HCC)患者的Ib/II期研究结果。该试验纳入33例未经过全身治疗的晚期肝细胞癌患者，对19例患者进行了疗效评估。Tivozanib每天口服一次，将推荐的第2阶段剂量（RP2D）定为每日1mg，在28天的周期里停药7天。中位随访时间为37.3个月。 主要终点是24周无进展生存期，最初的假设是24周无进展生存期高于50%。研究结果显示，中位无进展生存率为24周，24周无进展生存率为58% (90% CI: 33-76)， 90% CI明显重叠50%，因此，试验的第二阶段未能达到主要终点。 中位总生存期（OS）为9.0个月；1年OS率为40%；2年OS率为30%。客观缓解率（ORR）为21%（n=4）, 总体疾病控制率（DCR）为63%。大多数患者（17例，占89%）在影像学上有肿瘤缩小的证据，18例患者进行基线和治疗血清甲胎蛋白（AFP）测量。4例患者AFP下降>50%，AFP下降>50%的患者有较长的PFS和OS（未达到统计学意义）。 尽管研究之间的比较一直存在疑问，但Tivozanib的ORR略高于仑伐替尼和索拉非尼(根据RECIST，分别为21%、18.8%和6.5%)。然而，与SHARP试验中索拉非尼的10.7和5.5个月相比，Tivozanib的中位OS和PFS分别为9.0和5.2个月，并未显示出优效性。此外，Tivozanib的OS和PFS略低于仑伐替尼(分别为13.6和7.4个月)、纳武利尤单抗(分别为16.4和6.8个月)和阿替利珠单抗+贝伐珠单抗(分别为19.2个月和6.8个月)。 DEDUCTIVE： Tivozanib联合度伐利尤单抗 一线治疗晚期肝癌 自2020年来，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗以及信迪利单抗+贝伐珠单抗类似物联合治疗的接连获批，突出了免疫疗法和TKIs抑制剂联合的重要性。基于此，Tivozanib与度伐利尤单抗(抗PD-L1抗体)的联合研究正在进行中，用于晚期HCC的一线治疗。而在刚刚结束的ASCO GI会议上，就公布了这一研究结果。 这项开放标签、多中心、Ib/II期研究的目的是评估Tivozanib联合度伐利尤单抗的安全性和有效性，该试验由2个队列组成。A队列包括以前未经治疗的HCC患者；B队列纳入的是经“T+A”方案治疗的肝癌患者。此次报道的是队列A结果，队列B目前仍在招募中。研究的主要终点是安全性和耐受性，次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和客观反应率（ORR）。 纳入A队列(n = 20)的患者中，中位年龄为68.5岁，85%为男性，65%为白人。此外，60%的ECOG评分为1。研究结果显示，5名患者对联合治疗有反应，均为部分反应，ORR为27.8%；此外，40%的患者病情稳定，疾病控制率（DCR）为67.8%。中位缓解持续时间为NE (95% CI, 2.6-NE)。中位PFS为7.3个月(95% CI, 1.8 -NE)，中位OS为13.4个月(95% CI, 8.2-NR)；1年OS率为76%。 在安全性方面，A队列中80%的患者经历了任何级别的治疗相关AE (TRAE)；值得注意的是，没有观察到4级或5级TRAE。3例TRAE为3级的患者中，2例为高血压，1例为消化道出血。此外，95%的患者出现了任何级别的治疗紧急性AE (TEAE)， 55%的患者有严重程度为3、4或5级的TEAE；其中1例为4级TEAE，1例为5级TEAE，均为肝性脑病。 随着系统治疗的不断发展，联合治疗必将成为未来肝癌一线的中流砥柱，从本项研究可以看出，Tivozanib和度伐利尤单抗联合应用在既往未经治疗的晚期肝细胞癌患者中显示出早期疗效和可管理的安全性。目前研究仍处在早期阶段，我们也期待后面能有更加严谨的III期研究结果来证实这一结果。    

人类科技水平的不断进步，让我们的抗癌技术有了日新月异的进展。 短短二十年间，我们创造了靶向治疗、更加精准的放化疗、免疫治疗等一系列更加高效的癌症治疗方式，让患者们的生存期有了极大的延长，甚至让晚期患者长期生存的目标得以实现。 来到近几年，不断爆炸进展的科技更是让一些疗效显著的抗癌黑科技疗法登场，例如： ● 戴上就可以实现抗癌功能的帽子（即肿瘤电场治疗，详情参考：肿瘤电场治疗首次在中国上市！这到底是个啥？）； ● 抽取并改造人体免疫细胞，让「抗癌特种兵」重返人体内部杀癌的CAR-T治疗（详情参考：史上最贵抗癌药物诞生! 复星凯特的CAR-T疗法中国首批, 它到底凭什么卖到120万元一针？）。 而就在昨天，我们又迎来了一款癌症治疗的全新黑科技——钇[90Y]微球治疗。2月9日，国家药品监督管理局正式批准远大医药的钇[90Y]微球注射液（SIR-Spheres®）上市，用于治疗经标准治疗失败的不可手术的结直肠癌肝转移患者。 事实上，不仅是结直肠癌肝转移的患者，早在2021年10月，钇[90Y]微球注射液就已经率先在海南博鳌乐城先行区特许使用，一位肝癌患者接受治疗后，肿瘤病灶完全缓解失去活性，肝癌肿瘤标志物AFP由180,446ng/ml降至335.76ng/ml。也就是说，肠癌肝转移、肝癌患者均可受益于这项全新的治疗技术。 钇[90Y]微球治疗，为何这项全新的治疗方式这么拗口，黑科技之处又体现在什么地方？我们要从它与众不同的治疗方式说起。 钇[90Y]微球治疗的核心原理，就是将放射性粒子植入身体，通过放射性粒子释放的能量杀死它周围的肿瘤细胞。 这种治疗方式听起来非常“惊悚”，放射性物质是我们日常生活中避之不及的高危物品，一旦沾上就与“诱发癌症”、”严重影响身体健康”等情况扯上关系。但事实上，只要我们筛选出合适的放射性粒子，它也能成为对抗癌症的杀手锏。 钇[90Y]就是研究者们精选出来的「癌症杀手」。钇[90Y]是金属钇的放射性同位素，可以辐射高能量纯β射线，具有半衰期短、组织穿透距离短等特性。而将它与具有生物相容性的树脂微球（范围在20~60微米之间）结合，形成带有放射性的钇[90Y]树脂微球，就成为了我们今天的抗癌主角——钇[90Y]微球注射液。其实它就是一种“内放疗”的治疗技术。 钇[90Y]微球注射液又是怎样在不对人体造成损害的前提下，对结肠癌肝转移与肝癌患者产生优异疗效的？这与人体肝脏的特点与钇[90Y]独有的放射特性密切相关。 在常规放疗技术中，需要超过50Gy的放射剂量才能实现最大限度杀灭癌细胞，但作为最“娇弱”的器官之一，肝脏可接受的推荐放疗剂量只有35Gy，这就导致了体外放疗无法适用于肝癌或肝脏肿瘤。 既然体外放疗无法运用，那么体内放疗就成了这类癌症的最佳疗法。 钇[90Y]树脂微球可以由医生操刀，通过微创介入治疗，将带有微球的药液直接注射至患者的肝脏。 由于肿瘤细胞旺盛的代谢特性，这些进入肝脏的微球会优先停留在肿瘤周围的微脉管系统中，利用其组织穿透距离短的特性，最大限度地发挥杀伤肿瘤的作用。 在这个时候，钇[90Y]用于癌症治疗的优点就凸显出来了：它在肝脏组织内平均射程只有2.5毫米，可以在有效杀伤肿瘤细胞的同时避免对正常组织的损伤，且不需要对患者进行放射隔离；它释放87%的能量仅需8天，能在肝癌细胞倍增前释放绝大部分能量。 总结为一句话，钇[90Y]微球治疗让肝部肿瘤的放疗成为了可能，并且具备了不对正常的肝组织造成损害的优点，为这类癌症开辟了全新的治疗方式。 由此，我们还可以拥有更多的治疗创想：我们都知道，放疗与PD-1免疫治疗向来是最佳的治疗拍档之一，那么钇[90Y]微球治疗有没有可能在未来实现与免疫治疗的联合，为患者带来更大的获益呢？ 我们也更加期待未来钇[90Y]微球治疗更多临床数据与联用方案的组合。 目前，国内多家医院已经具备钇[90Y]微球注射液使用条件或正在积极准备，包括中国人民解放军总医院、北京大学肿瘤医院、复旦大学附属中山医院、复旦大学附属肿瘤医院、中山大学附属第一医院、中山大学附属肿瘤医院、华中科技大学同济医学院附属协和医院等。 在既往的临床数据中，钇[90Y]微球治疗可以显著提高患者的生存期，使患者肿瘤缩小、降期并重获肝切除术机会；并可显著延长肝脏无进展生存期，控制患者肝脏肿瘤进展，增加等待肝移植手术的时间。 我们相信随着钇[90Y]树脂微球技术在普及推广后，能大大惠及更多中国的癌症患者；我们也坚信，会有越来越多的全新癌症治疗技术雨后春笋般出现，最终实现我们攻克癌症的终极目标。