肿瘤资讯

对于肝癌患者来说，局部治疗始终贯穿于整体治疗过程中，包括消融、栓塞、介入、放疗等。这些治疗手段在控制肿瘤的同时，也可与系统治疗形成协同效应，增强治疗效果。目前，在肝癌治疗中，应用比较广泛的便是TACE联合靶向治疗。多纳非尼作为首个在总生存显著优于索拉非尼的肝癌一线靶向药物，与局部治疗的联合作用也不容小觑。今天，来自哈尔滨医科大学附属肿瘤医院的尹立楠医师向我们分享了一例晚期肝癌肺转移患者，在多纳非尼和TACE的双重作用下，肿瘤细胞的增殖和肿瘤血管的形成得到了有效抑制。 专家简介 患者入院经过和整体情况 患者男性，62岁，2021年6月18日因肝区不适，于外院行彩超及肝增强CT检查提示肝右叶占位，考虑肝癌，肝硬化。AFP>1000ng/ml。既往有慢性乙型肝炎病史，否认肝癌家族史。患者于2021年6月27日转入我院。 实验室检查 肝功能：无异常；血常规：无异常；凝血象：无异常；肿瘤标志物：AFP 1050ng/ml 影像学评估 肝增强CT（2021-6-18）：肝硬化、脾大、腹水；肝右叶占位，考虑肝癌； 肺部CT（2021-6-13 ）：右肺上叶微小结节。 临床诊断 原发性肝癌伴慢乙肝肝硬化；分期为IIb期；Child-Pugh A级；ECOG评分为0。 抗肿瘤治疗经过 当时，根据《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》，对于肝内多发结节型肝癌（IIb期）首选TACE治疗。2021年6月29日，患者接受TACE（盐酸吡柔比星60mg+碘油15m+空白微球）治疗， TACE治疗中，由于肝动脉造影显示肝内多发结节，且部分结节在栓塞后未见明显碘油沉积，术后建议患者口服靶向药物，但是患者未采纳。 2021年12月1日复查，肝增强CT可见除肝癌碘油沉积外，仍可看到肝脏两叶多发强化结节。此外肺CT也可看到双肺多发结节，考虑转移瘤。 根据《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》，对于肝内多发结节型肝癌伴肝外转移（肺转移）（IIIb期）首选靶向药物治疗。但考虑到肝内病灶动脉期强化明显，与其商议后决定先行TACE治疗，其后联合多纳非尼0.2g BID 口服，以提高疗效。 2021年12月3日，针对肝内病灶，患者再次接受TACE（盐酸吡柔比星60mg+碘油15ml+空白微球）治疗。此次TACE治疗中，肝动脉仍可见肝两叶多发结节，以碘油乳剂栓塞后，以微球颗粒栓塞肿瘤供血血管使其得到充分阻断。但仍有部分病灶未见明显碘油沉积。 2022年2月24日，患者再次来院复查，从肝增强CT可见肝内散在强化病灶数目也较前明显减少，此外胸部CT也可看到肺内转移瘤数目减少，病灶大小也显著减小。 2022年2月25日，再次为患者进行了DSA造影，可以看到此次肝动脉造影肝动脉显著变细，实质期染色肿瘤数目较前次明显减少。可见在联合治疗后，在TACE和多纳非尼的双重作用下，肿瘤细胞的增殖和肿瘤血管的形成得到了有效抑制（达到部分缓解PR）。 除了影像学改变，该病人另一显著的变化就是AFP的变化情况，从最初6月份1050ng/ml降至4.32ng/ml，至最新随访，一直维持在正常水平。 病例讨论 针对这一联合治疗案例，我们邀请到了哈尔滨医科大学附属肿瘤医院的刘瑞宝教授进行了详细的解读： 本例患者在初诊时为IIb期肝癌，但在后期复查时发现肺部转移，分期进展至IIIb期。根据指南指导，并结合患者自身情况，推荐使用TACE与TKI联合治疗。TACE为不可手术切除的肝癌患者常用的治疗手段，但疗效有限。TACE治疗后肿瘤组织缺氧，释放HIF-1α因子，诱导VEGF等促血管生长因子分泌增加，诱导残余肿瘤血管迅速增长，增加肿瘤复发和转移风险。对接受TACE治疗患者给予抗血管生成治疗，可抑制新生血管相关受体活性及VEGF等细胞因子分泌，从而阻断肿瘤新生血管生成，有助于提高临床疗效、抑制肿瘤复发转移和延长患者生存期。 在HCC一线治疗领域，多纳非尼是迄今唯一在单药头对头试验中，OS优效于索拉非尼的药物，其可通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）等多种酪氨酸激酶的活性而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。此外，《中国肝癌经动脉化疗栓塞治疗(TACE)临床实践指南（2021年版）》也将多纳非尼纳入指南中关于TACE联合靶向药物治疗的更新部分。因此，本例患者接受TACE+多纳非尼有据可依！ 此外，我们也可以从本例患者的AFP变化中得到一些启发。既往有提出通过AFP的动态变化可以判断疗效。本例患者尽管6月~12月期间AFP水平下降了400多，但复查CT仍发现肝内出现多个新发病灶，且双肺内也出现了转移灶，显然疾病进展。12月~2月期间AFP水平降至正常水平，复查显示，尽管病灶得到了很大程度的控制，但在肝内和肺内仍可见散在得活跃病灶。因此，对于一些仅进行AFP复查的病人，一定要定期进行影像学检查。 专家简介

2022年4月8日-9日，一年一度的盛会2022全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）以线上线下相结合的方式隆重召开。在“分类治疗”专场，复旦大学附属华东医院葛睿教授带来了HER-2阳性早期乳腺癌治愈之路报告。 现将大会报告精彩内容进行整理，以飨读者。 迈向治愈的道路 乳腺癌是全球和中国女性中最高发的肿瘤，早期治疗是关键。葛睿教授表示：“从流行病学角度和既往药物研发角度，HER-2阳性早期乳腺癌患者的治疗模式发生了巨大变化。从单纯手术治疗，进入化疗时代，再到化疗加上靶向治疗，以及越来越多靶向药物正更新迭代，患者有了更多治疗选择，生存也有了显著改善。” 如何让HER-2阳性早期乳腺癌患者真正走上治愈之路是临床一直在探索的问题。葛睿教授谈道：“可以根据临床危险度，结合现阶段循证医学证据，为患者设计一条走向治愈终点的道路。但这条治愈之路可能崎岖不平，因此在治疗之初需给予患者较强的治疗，以实现治愈。例如，患者新辅助治疗领域，可能会遇到疾病稳定（SD）或疾病进展（PD）的情况，这时临床医生需重新转换思路，使患者走上新的治愈之路。此外，还能根据生物标记物，使患者分类而治地走向个体化精准治愈之路。” 早期系统治疗是乳腺癌实现治愈的关键，新辅助治疗是乳腺癌治疗的重要组成部分。从循证医学证据来看，国内外指南均推荐高危人群进行新辅助治疗。临床也有越来越多的观点认为应将更多的HER-2阳性早期乳腺癌患者纳入到新辅助治疗的框架下。既往单靶治疗研究，至双靶治疗研究，再到其他药物的研究等诸多新辅助治疗领域的探索均显示病理完全缓解（pCR）率的提升能转化为更好的预后。 “新辅助治疗研究如何转化为临床实践，指导选择方案？”葛睿教授提出了发人深思的问题。 1 单靶到曲帕双靶的研究探索 NOAH研究奠定了曲妥珠单抗在HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗的地位。研究发现，曲妥珠单抗可同时提高pCR率和无事件生存期（EFS），但5年时42％的患者疾病复发。 葛睿教授表示：“这时的治疗方案有两个考量，一是是否需要再进一步加强化疗，二是是否需要在目前单靶治疗的基础上增加靶向治疗进行强化。” NeoSphere研究中，4个周期曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗联合化疗，相比于曲妥珠单抗联合化疗，总病理学完全缓解（tpCR）率提升近一倍，同时带来无进展生存期（PFS）和无病生存期（DFS）获益。 葛睿教授谈道：“HER-2阳性早期乳腺癌应用曲帕双靶治疗，不仅仅有pCR率的提升，也转化为长期生存获益。而对于需要服务于手术的患者，新辅助治疗先用曲帕双靶可以快速缩瘤，防止肿瘤进展，客观缓解率（ORR）近90％。这种临床疗效也可以极大增加患者新辅助治疗阶段的依从性” 2 曲妥珠单抗＋TKI治疗方案的探索 同时，一个亟待解答的临床问题出现了。谈到双靶治疗，只能选择曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗的联合方案吗？NeoALTTO研究和PHEDRA研究进行了探索。 NeoALTTO研究中，曲妥珠单抗＋拉帕替尼的新辅助治疗方案提高了tpCR率，但未带来EFS和OS的获益。 PHEDRA研究中，曲妥珠单抗＋吡咯替尼作为新辅助治疗方案，pCR率获益明显，显著高于安慰剂组（41％ vs 22％）。 葛睿教授指出：“回顾已发布加入吡咯替尼的新辅助双靶2期研究，发现PHEDRA研究4个疗程的曲妥珠单抗＋吡咯替尼的双靶新辅助治疗模式在pCR率的获益上略显逊色。因此，该治疗方案应使用多少疗程，应该配伍哪种化疗方案，哪些患者是真正的优势人群这些问题值得临床进行思考和进一步探索。” 曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗和曲妥珠单抗＋TKI方案新辅助研究周期数与tpCR比较 3 化疗方案的探索与优化 此外，还需思考的问题有，对于这部分需纳入新辅助治疗方案的HER-2阳性早期乳腺癌患者，是否需在化疗层面进行调整与优化。 neoCRAH研究是一项随机、开放标签、多中心、Ⅱ期研究，旨在比较蒽环类药物EC-TH方案和非蒽环类药物TCH方案新辅助治疗HER-2阳性早期乳腺癌的疗效和安全性。结果显示，两组患者不良事件（AE）相似，去蒽环类药物方案pCR率更高。 一项探索蒽环类药物在新辅助抗HER-2治疗方案治疗HER-2阳性乳腺癌的作用的荟萃分析显示，在单靶治疗的情况下，蒽环类药物尚有改善pCR的趋势；而在双靶治疗中，未观察到任何获益趋势。 葛睿教授表示：“此时需考虑的问题是，在双靶治疗的背景下，有没有加入蒽环类药物的必要？从TRYPHAENA研究和TRAIN-2研究能看到，去蒽环不影响患者预后。” 4 疗效评估 HER-2阳性早期乳腺癌患者新辅助治疗同样会遇到疗效评估不佳的问题，对疗效评估这一问题PHERGain研究进行了探索： 该研究是一项国际多中心、随机、非比较的Ⅱ期研究，旨在通过FDG-PET/CT评估HER-2阳性早期乳腺癌患者对新辅助HP的反应，通过其结果来调整策略进行化疗的降阶梯。 葛睿教授谈道：“多数中国专家认可，新辅助治疗后4个疗程评估早期疗效。疗效不佳的患者需及时调整其治疗策略，策略不同疗效良好的患者，坚持完成至少6个周期的治疗疗程。” 5 方案更换的探索 曲妥珠单抗单靶新辅助治疗2周期未响应，是否能添加小分子TKI药物逆转耐药？国内专家学者进行的研究显示：新辅助两周期TCH（单靶）方案无效后加入吡咯替尼显著获益，tpCR率翻倍。 HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗指南推荐 乳腺癌新辅助治疗策略优化 个体化辅助治疗方案中，基石治疗方案为蒽环＋紫衫/紫衫＋铂类为基础的化疗方案＋曲妥珠单抗1年。 高复发风险乳腺癌需升阶治疗，抗HER-2治疗辅助研究有成有败，升阶方案如何选择？ 抗HER-2治疗辅助研究升阶方案 1 升阶方案 双重阻断辅助升阶方面，APHINITY研究显示，妥妥双靶1年辅助治疗，疾病复发风险下降24％。在淋巴结阳性患者中，获益更明显。 基于新辅助疗效的辅助升阶方面，KATHERINE研究显示，T-DM1为non pCR患者带来全面治愈生机。无论肿瘤HR状态如何，T-DM1组与曲妥珠单抗组相比，有更少的无浸润性疾病生存期（iDFS）复发。对于原发小肿瘤和微小残留病灶的患者，T-DM1仍可降低近40％复发风险。当T-DM1未及时应用或不可及时，奈拉替尼辅助强化治疗也是一种选择。ExteNET研究亚组分析显示，对于新辅助non pCR的患者，奈拉替尼辅助强化治疗可降低5年疾病复发风险，并显著提高8年总生存（OS）率。 术前抗HER-2治疗仅使用曲妥珠单抗治疗后辅助治疗指南推荐 术前抗HER-2治疗使用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗后辅助治疗指南推荐 延长抗HER-2治疗的辅助升阶方面，HERA研究显示，延长曲妥珠单抗辅助治疗至2年没有增加获益。ExteNET研究提示，曲妥珠单抗治疗1年后，引入奈拉替尼强化治疗1年，带来iDFS获益。HR＋/HER-2-人群获益显著，越早使用获益更多。 HER-2阳性乳腺癌辅助治疗-强化治疗指南推荐 2 降阶方案 短疗程辅助降阶方面，Meta分析和IPD分析给出了不同的结果。Meta分析显示1年曲妥珠单抗辅助标准治疗有更好的DFS和OS获益。IPD分析显示短疗程非劣效于1年曲妥珠单抗标准辅助治疗。 […]

2022年4月8日-9日，一年一度的盛会2022全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）以线上线下相结合的方式隆重召开。在“诊疗指南”专场，解放军总医院江泽飞教授带来了《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2022版》（以下简称指南）更新要点解读。 现将大会精彩内容及指南更新要点整理，以飨读者。 乳腺癌新辅助治疗 1 HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗 在本版指南中，THP×6列入了Ⅰ级推荐。江泽飞教授介绍道：“该推荐是基于KRISTINE研究，部分患者，如年龄＞60岁、肿瘤负荷较小、一般情况无法耐受含铂联合方案的患者，则可以考虑6个周期THP治疗术前新辅助治疗。” 2 HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗后辅助治疗 术前抗HER-2治疗仅使用曲妥珠单抗达病理完全缓解（pCR）的患者，将曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗列入Ⅰ级推荐；未达病理完全缓解（non pCR）的患者，T-DM1和曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗分别列入Ⅰ级推荐。 术前抗HER-2治疗仅使用曲妥珠单抗部分指南推荐 术前抗HER-2治疗使用曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗达pCR的患者，曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗作为Ⅰ级推荐；non pCR的患者如果接受曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗治疗，后续有机会接受奈拉替尼治疗。 术前抗HER-2治疗使用曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗部分指南推荐 指南更新要点：   术前抗HER-2治疗仅使用曲妥珠单抗，且达pCR的患者，Ⅰ级推荐曲妥珠单抗单靶治疗调整为曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗双靶治疗。 术前抗HER-2治疗仅使用曲妥珠单抗或曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗治疗，且non pCR的患者，双靶治疗后，新增奈拉替尼作为Ⅲ级推荐。 3 三阴性乳腺癌新辅助治疗 江泽飞教授指出：“基于KEYNOTE-522研究结果，美国食品药品监督管理局（FDA）批准适应证，结合PD-1抑制剂在中国市场的可及性，同时将化疗联合PD-1抑制剂列入Ⅲ级推荐。” 三阴性乳腺癌新辅助治疗更新要点：   Ⅱ级推荐中，新增AC-TP方案。 化疗联合PD-1抑制剂新增为Ⅲ级推荐。 值得关注的是，本版指南新增了“三阴性乳腺癌新辅助治疗后的辅助治疗”。达pCR的患者，新辅助治疗已使用PD-1抑制剂者，继续PD-1抑制剂治疗满1年。non pCR的患者，将卡培他滨列为Ⅰ级推荐；BRCA突变的患者将奥拉帕利列为Ⅱ级推荐；新辅助治疗已使用PD-1抑制剂者，继续PD-1抑制剂治疗满1年。 三阴性乳腺癌新辅助治疗后的辅助治疗部分指南推荐 三阴性乳腺癌辅助治疗更新要点：   Ⅲ级推荐：新辅助治疗已使用PD-1抑制剂者，继续PD-1抑制剂治疗满1年。 non pCR患者，Ⅰ级推荐卡培他滨。   non pCR患者，有BRCA突变者，Ⅱ级推荐为奥拉帕利。 乳腺癌术后辅助治疗 1 HER-2阳性乳腺癌辅助治疗 本版指南中，HER-2阳性乳腺癌辅助治疗较前变化不大，江泽飞教授指出：“临床一直在讨论的问题是哪部分HER-2阳性患者可以接受强化治疗，目前普遍认为患者接受曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗治疗后，可以序贯奈拉替尼，及淋巴转移较多的患者需要强化治疗。” 指南更新要点：   淋巴结阳性，淋巴结阴性但有高危因素分层中，Ⅲ级推荐由“序贯奈拉替尼”调整为“TC＋H”。 新增推荐后续强化治疗。 2 三阴性乳腺癌辅助治疗 指南更新要点：   高危患者，Ⅱ级推荐新增TP方案，Ⅲ级推荐新增AC-TP方案，FEC-T方案由Ⅱ级推荐调整为Ⅲ级推荐。   复发风险较低的患者，TC方案具体为TC×4和TC×6。   新增“化疗后序贯卡培他滨”的强化治疗。 […]

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种高度侵袭性疾病，约占全球所有乳腺癌类型的15%。在亚洲，乳腺癌的确诊年龄中位数与西方国家相比有年轻化趋势，近10年来，TNBC分子亚型的比例逐年上升。TNBC缺乏足够的雌激素、孕激素或HER2受体表达，内分泌疗法或HER2靶向治疗基本无效。在过去20多年中，TNBC患者的总生存期一直没有改善，亟待开发新的有效治疗方案。 2022年全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）年会于2022年4月8日-9日线上召开，期间发布了《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2022版》（CSCO BC 2022）。抗TROP2抗体药物偶联物（ADC）戈沙妥珠单抗Trodelvy（sacituzumab govitecan）纳入TNBC晚期解救治疗，Ⅱ级推荐。国内TNBC晚期乳腺癌治疗再添利器！ 将TNBC死亡风险减半！ Ⅱ级推荐或非终点 01 戈沙妥珠单抗是一款First in class抗TROP2–ADC，活性药物成分为 saciuzumab govitecan，由靶向TROP2抗原的人源化 IgG1 抗体与化疗药物伊立替康（一种拓扑异构酶 I 抑制剂）的代谢活性产物 SN-38 偶联而成。该药在乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、尿路上皮癌、子宫内膜癌、头颈癌方面都有临床研究铺设，是泛癌种的使用药物。 在2022 CSCO BC指南的紫杉类治疗失败分层中，Ⅱ级推荐新增了ADC类药物戈沙妥珠单抗，主要是基于ASCENT试验的积极结果。ASCENT是一项全球性随机III期试验，旨在比较戈沙妥珠单抗与单药化疗对复发或难治转移性三阴性乳腺癌患者的疗效和安全性。研究入组了468例患者，主要终点为未脑转移患者的无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、总缓解率（ORR）以及安全性。 结果发现，戈沙妥珠单抗与化疗的中位PFS分别为5.6月和1.7月（HR=0.41；95% CI，0.32-0.52；PP<0.001），中位OS分别为12.1月和6.7个月（HR=0.48；95% CI，0.38-0.92；P<0.001 ），ORR分别为35%和5%。 在安全性方面，3级或以上治疗相关不良事件（TRAE）包括：中性粒细胞减少（戈沙妥珠单抗组 vs 化疗组：51% vs 33%）、白细胞减少（10% vs 5%）、腹泻（10% vs<1%）、贫血（8% vs 5%）和发热性中性粒细胞减少（6% vs 2%）。6名患者因AE死亡，但未发生与戈沙妥珠单抗治疗有关的患者死亡。 戈沙妥珠单抗相关循证医学证据充分，但考虑到其尚未在国内上市导致药物可及性受影响，暂列为 II 级推荐。 值得期待的是，在2021年5月，中国国家药品监督管理局受理了戈沙妥珠单抗的生物制品上市许可申请（BLA），用于治疗接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）成人患者，并被纳入优先审评品种。该申请目前正在审理中。 今年2月，新加坡卫生科学局（HSA）批准戈沙妥珠单抗用于治疗既往接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的mTNBC成人患者，在亚洲获得首个上市批准。 今年3月，戈沙妥珠单抗获中国香港特别行政区卫生署新药上市许可申请（NDA），用于治疗既往接受过至少两次系统治疗（其中至少一次用于转移性疾病治疗）的mTNBC成人患者。 戈沙妥珠单抗独美？ 这些TROP2-ADC紧随其后！ 02 SKB264 4 月 7 日，科伦药业宣布 TROP2-ADC SKB264获批临床，治疗至少经二线治疗失败的晚期或转移性TNBC患者。这项随机对照试验（RCT）将作为支持上市申请的注册 […]

FEN  ZI  FEN XING 分子分型 乳癌治疗方案如何制定 你是否有过这样的疑问 同样是乳腺癌 为什么隔壁床王姐在吃内分泌药 张姐在打靶向药 而你却在打化疗呢 一样的乳腺癌不一样的治疗方案 它的根据又是什么 乳腺癌是否也分好坏？ 随着精准医学的发展，乳腺癌已从最早的“一刀切”，走过“好赖不分”的化疗，进入了今天内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗等“分类而治”的时代。而想要精准的打击乳腺癌就必须有明确的靶子，这个靶子就是我们今天要聊的分子分型。 乳腺癌的 分子分型 分子分型，是指对乳腺癌进行基因和蛋白水平检测，根据基因和蛋白表达的特性来进行分组。 那乳腺癌的分子分型具体有什么意义？我们所有患者朋友在确诊乳腺癌的过程中都会做病理检测，如果说医生是围猎乳腺癌的狙击手，那么病理报告就像是狙击手的观察员，它通过免疫组化结果将乳腺癌分成不同分子分型，为我们狙击乳腺癌竖起了一个靶子，让我们知道枪要往哪指，力要往哪使。 常见指标 免疫组化的报告中有4个最为常见且重要的指标，分别是：  ER  ：雌激素受体  PR  ：孕激素受体  HER-2  ：人类表皮生长因子受体2  Ki67  ：肿瘤细胞的增殖指数 具体分型 根据这4个指标检查结果的不同组合，可以将乳腺癌分成不同的乳腺癌亚型。分别是： LuminalA型：即ER（+）、PR（+）高表达、Her-2（-）、ki-67低表达。 LuminalB型：即ER（+）、PR（-）或低表达、Her-2（-）、ki-67高表达；或ER（+）、PR任何、Her-2（+）、ki-67任何。 Her-2阳性乳腺癌：即ER（-）、PR（-）、Her-2（+）。 三阴型乳腺癌：即ER（-）、PR（-）、Her-2（-）。 什丨么丨是丨分丨子丨分丨型 分子分型与 相关预后 不同分子分型的乳腺癌，无论从治疗方法，还是预后都是有所差异的。 ER、PR阳性的乳腺癌又称为激素受体阳性乳腺癌，是最常见的一类乳腺癌，它在乳腺癌中大概占60%~70%的比例，也是病情进展最缓慢的一种亚型。对于它的治疗主要是手术+化疗+内分泌治疗。 因为这类乳腺癌的生长离不开激素，因此通过药物抑制体内雌激素活性，通常能很好地抑制癌症生长。最常用的药物是抗雌激素（比如他莫昔芬）或芳香化酶抑制剂。虽然此类型乳腺癌比较温和，但是容易出现远期复发，这就是为什么内分泌治疗需要持续5到10年，以保证持续抑制肿瘤细胞，所以大家要有耐心哦。   HER2阳性乳腺癌在所有乳腺癌亚型中大概占20%~30%。这种亚型的乳腺癌过量表达HER2蛋白，对于这类病人的治疗通常是手术+化疗+HER2靶向药治疗。未经抗HER2治疗的HER2阳性乳腺癌存在生长更快，也更容易转移的特点。幸运的是，在过去的20年里，随着抗HER2靶向药的不断推陈出新，已有多种靶向药可用于治疗HER2阳性乳腺癌，其预后也得到大幅度改善。 三阴性乳腺癌最少见，大概只占所有乳腺癌亚型的10%，但这是最让人头痛的一类。一方面，它激素受体、HER2都是阴性，因此内分泌治疗和HER2靶向治疗对它都无效，一般只能靠化疗药物，若化疗不敏感，总体治疗效果就容易不理想。另一方面，它又恰巧是所有乳腺癌中最恶性的一种，发展迅速，容易转移和复发。 幸运的是，随着科学发展，情况在持续好转，比如最近发现三阴性乳腺癌还可以进一步细分，其中携带BRCA1/2基因突变的部分患者，使用新的PARP靶向新药效果明显好于化疗。 分丨子丨分丨型丨与丨预丨后 总之，对于每一位乳腺癌患者而言，必须第一时间了解自己的具体分子分型，只有这样，才能准确判断疾病风险，做好各种准备，同时，也能更好地和医生沟通，理解对治疗方案的选择，争取达到最佳治疗效果。    

随着精准医疗的不断发展，靶向治疗在肺癌的临床诊疗中发挥着至关重要的作用。作为进行靶向治疗的必备前提，检测出相应的基因突变才可以为患者制定行之有效的治疗策略。因此，在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，国内外诊疗指南均建议对患者进行基因检测，组织样本检测是目前的“金标准”。而是否能获得组织活检标本、组织活检样本是否足够、质量是否符合检测标准等都是临床实践中面临的难题。 仍有一部分转移性NSCLC患者没有足够的肿瘤样本进行全面的基因检测，同时，为了得到足够组织样本去重复活检则会延长患者的诊断过程，延迟治疗启动的时间[1-3]。基于外周血的二代测序（NGS）的优势在于其能够克服与组织标本检测相关的一些限制，为组织标本不足/不可及的患者缩短启动治疗所需的时间，并指导临床医生用药。 那么，仅对血浆样本的循环肿瘤DNA（ctDNA）进行NGS检测以判断是否存在驱动基因阳性，能否真正筛选出靶向治疗获益的患者呢？BFAST试验应运而生，其旨在前瞻性地评估初治晚期或转移性NSCLC患者中血浆基础生物标志物与靶向治疗或免疫治疗临床疗效之间的关系，其中ALK阳性队列的数据发表于Journal of Thoracic Oncology（JTO）[4]。 图1 官网截图 仅通过血检指导阿来替尼用药，研究者评估的ORR可达 87.4%！ 本试验纳入了年龄≥18岁的IIIB期或IV期NSCLC患者，并允许无症状或经治疗的中枢神经系统（CNS）转移患者入组。入组患者通过FoundationACT（一种液体活检产品，可用于检测62种常见基因突变）进行检测并检测血浆肿瘤突变负荷（bTMB）。 通过血浆NGS检测到的ALK重排患者，每天两次服用阿来替尼600 mg。主要终点是研究者评估的客观缓解率（ORR）。次要终点为独立审查机构（IRF）评估的ORR、缓解持续时间（DOR）、无进展生存（PFS）率、总生存（OS）率和安全性。研究者还评估了基线CNS转移患者的ORR以及循环生物标志物和治疗缓解之间的关系，以此作为探索终点。 本试验目前总共筛查了2219名患者，98.6%的患者获得了基于血浆的NGS结果。其中，119名患者（5.4%）检测出ALK阳性；87人符合标准并接受阿来替尼治疗。中位随访时间为12.6个月（范围：2.6-18.7）。经研究人员确认的ORR为87.4%（95%CI 78.5%–93.5%），经IRF确认的ORR为92.0%（95%CI 84.1%–96.7%）。 研究者确认的12个月缓解持续率为75.9%（95%CI 63.6%–88.2%）。在35名基线CNS转移的患者（40%）中，研究人员评估的ORR为91.4%（95%CI 76.9%–98.2%）。中位PFS尚未达到；研究者评估的12个月PFS率为78.4%（95%CI 69.1%–87.7%）。安全性数据与已知数据一致。 表1 BFAST试验ALK阳性队列疗效结果 BFAST试验能给临床实践哪些启示？ 随着基因检测技术的快速发展，近年来对患者整体人群开展的基因图谱分析所采用的检测手段也逐渐从既往的IHC，PCR，FISH等方法过渡到NGS，分析所得信息广度和深度也显著增加，能够更好地反映特定实体肿瘤的基因突变详情，正如本文所展示的BFAST试验。 BFAST试验是第一个前瞻性地使用基于血浆的NGS识别具有驱动基因突变的NSCLC患者的临床研究。其ALK阳性队列达到了其主要终点，经研究者评估的确认ORR为87.4%，经IRF评估的确认ORR为92.0%，这些数据与ALEX研究接近。本试验的筛查结果显示，ALK突变率为5.4%，与既往文献报道的5%接近，同时高于既往接受基于血浆筛查的人群。 同时，BFAST试验的初步生物标记物分析显示，TP53是影响疗效的不良预后因素。这种关联以前曾在ALK/TP53共突变肿瘤患者中报道过，与TP53野生型肿瘤相比，同时有TP53突变的患者，PFS和OS显著缩短。BFAST试验基因组共突变及其临床影响的进一步分析正在进行中。 目前组织检测仍是肿瘤基因检测的“金标准”，液体活检可以作为组织活检的很好的补充，两者各有优劣，相信随着检测技术的发展，无创的、动态的检测或许能够在肿瘤早筛、治疗、复发监测等方面发挥更大价值，同时液体活检能够克服组织活检带来的肿瘤异质性的问题。ALK突变约占我国肺腺癌患者的4%-6%，临床医生对晚期NSCLC患者展开针对性的基因检测，以精准检测为靶向治疗铺路，让患者尽早用上阿来替尼等合适的新型ALK-TKIs，是改善患者预后的关键。而此次BFAST试验的公布，更是打开了ALK基因检测的“新大门”，或能够为更多无法获得组织样本或组织样本量不够的晚期NSCLC患者提供更多治疗的可能，从而进一步扩大获益人群。 专家简介   袁冬梅 教授 南京大学医学院附属金陵医院（东部战区总医院）呼吸与危重症医学科副主任医师、副教授、医学博士 发表SCI论文10余篇 主持国家自然科学基金青年基金一项，主持江苏省自然科学基金青年基金一项 江苏省“科教强卫工程”青年医学人才   参考文献： [1]Lim C, Tsao MS, Le LW, et al. Biomarker testing and time to treatment decision in patients with advanced […]

随着中国经济水平提高、人民生活水平改善和人均寿命延长，中国前列腺癌的发病率呈显著上升趋势，正逐步成为影响中国中老年男性健康的重要疾病。2015年中国前列腺癌的总体发病率为10.23/10万人，死亡率为4.36/10万人。据世界卫生组织国际癌症研究机构统计预测，2020年中国前列腺癌发病率约15.6/10万人，新发病例超11万人，死亡人数超5万人[1]。 和其他癌症不同，前列腺癌患者在早期几乎没有任何症状，这导致前列腺癌容易被忽视，公众早期筛查意识薄弱。在我国，超过2/3的前列腺癌患者初诊时已属中晚期或局部晚期，错过了最佳治疗机会，“早筛、早诊、早治”是提高患者5年生存率行之有效的方法之一 [2]。前列腺癌高风险人群筛查与患者的早诊早治对提高前列腺癌治愈率至关重要，为了促进中国前列腺癌筛查的同质性和规范性，提高前列腺癌筛查的效果，国内专家学者制定了《中国前列腺癌筛查与早诊早治指南（2022，北京）》（以下简称《指南》）[3]。下面将详细解读该《指南》的后半部分，即中国前列腺癌的筛查手段建议、筛查组织流程与随访建议。 前列腺癌筛查应采取何种技术手段 前列腺特异抗原（PSA）及游离前列腺特异抗原( f-PSA) 明显升高，可以作为前列腺癌早期诊断的参考。过去几年，由于PSA筛查具有特异性强、灵敏度高，检测准确的优点，可作为人群筛查指标[4]。该《指南》推荐首选PSA作为前列腺癌筛查手段[3]。 美国PLCO试验设定PSA检测水平临界值为4.0ng/mL[5]，还有一项Meta分析评价了PSA在中国人群前列腺癌早期筛查中的价值，以4.0ng/mL作为临界点检测前列腺癌的灵敏度、特异度和集成受试者工作特征曲线的曲线下面积，分别为91%、41%和0.91[6]。结合上述证据，该《指南》建议在我国的前列腺癌筛查中，PSA临界值设定为4.0 ng/mL[3]。 关于其他筛查手段，2015年国家卫生和计划生育委员会发布的《前列腺特异性抗原检测前列腺癌临床应用》指出，血清PSA浓度≥4.0μg/L时，应配合做直肠指检(DRE)检查，若DRE阳性，则应进一步做前列腺穿刺活组织检查，以明确诊断。若DRE阴性，宜进行f-PSA百分比检测。若f-PSA百分比检测结果<10%，则应考虑进行前列腺穿刺活组织检查，以明确诊断[7]。 该《指南》推荐DRE在PSA初检阳性时作为辅助检查，不推荐单独使用DRE进行前列腺癌筛查，不推荐单独使用正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）、 超声或磁共振成像进行前列腺癌筛查[3]。对于前列腺特异性抗原前体 (p2PSA)和前列腺健康指数（PHI），《前列腺癌筛查中国专家共识（2021年版）》明确不推荐将p2PSA、PHI等作为前列腺癌筛查的常规手段[1]，该《指南》也不推荐将p2PSA、p2PSA百分比、PHI作为前列腺癌筛查的常规手段 [3]。   解读前列腺癌筛查组织流程与随访 血PSA检测作为筛查前列腺癌的手段被广泛应用于临床，然而目前利用血清PSA检测为技术手段的前列腺癌筛查仍存在较大争议，并伴随着过度诊断和过度治疗的问题，《指南》不建议对前列腺癌开展无选择性大规模组织性筛查。基于我国人群中高侵袭性和晚期前列腺癌占比较高，《指南》建议高风险人群在充分知晓筛查获益和危害后，与专科医师共同决定是否进行前列腺癌筛查[3]。 前列腺癌筛查流程主要包括确定前列腺癌高风险人群、充分知情同意、血清PSA检测、结果管理和随访，如图1所示[3]。   图1. 前列腺癌筛查流程 知情同意权是病人的一项基本权利。医院在工作中为充分保障病人的知情同意权，减少不必要的纠纷，制作了各种知情同意书，作为与患者及其家属履行知情同意谈话的记录被保存下来[8]。该《指南》在保护医患双方的原则下，推荐前列腺癌筛查前必须签署知情同意书。知情同意书中至少且必须包括：筛查的目的与意义、筛查可获得的益处及不可避免的风险、筛查方式与费用、自愿与保密原则、筛查者或委托人签字和签署日期[3]。 关于随访，《大型人群队列终点事件长期随访技术规范》指出，承担随访工作的业务人员应定期开展集中培训，培训的核心内容包括随访时间、内容、方法（流程）、质控要求及评价指标等[9]。因此，《指南》建议由初检医师或已接受随访技术培训的医务人员对筛查、随访和复查结果进行跟踪[3]。 关于筛查结果管理，《前列腺癌诊疗规范（2018 年版）》指出血清总PSA＞4.0ng/mL为异常，初次PSA异常者需要复查[10]。该《指南》表示，如果两次血清PSA＞4.0 ng/mL，排除影响 PSA检测水平其他因素干扰后，推荐由泌尿专科医师引导进一步临床检查和干预；如果血清 PSA≤4.0 ng/mL，建议定期监测血清PSA水平[3]。 在质量控制方面，检验质量是直接反映临床检验工作的重要指标之一，加强临床检验的质量控制、提升临床检验管理质量是管理者亟待解决的问题[11]。该《指南》推荐负责风险评估人员应接受专业培训后上岗，筛查需在具有恶性肿瘤筛查资质和PSA检测能力的医疗机构中进行。血液标本按照相关规定进行保存，在PSA检测过程中，建议注意排除多种因素对检测结果的影响，在PSA连续检测时建议在同一检测系统中进行，以保证测定结果的可比性[3]。   小结 该《指南》针对前列腺癌筛查技术、流程、质量控制等多个关键问题给出了详细的循证推荐，可应用于指导中国前列腺癌筛查实践，提高我国前列腺癌筛查同质化和优质化，提升人群筛查获益，以期降低我国前列腺癌死亡率。   参考文献： [1] 中国抗癌协会泌尿男生殖系统肿瘤专业委员会前列腺癌学组.前列腺癌筛查中国专家共识(2021年版)[J].中国癌症杂志,2021,31(5):435-440. [2] 邢念增.每年一次PSA筛查，揪出“男性隐藏杀手”[J].人人健康,2021(13):30. [3] 赫捷,陈万青,李霓,曹巍,叶定伟,马建辉,邢念增,彭绩,田金徽,中国前列腺癌筛查与早诊早治指南制定专家组,中国前列腺癌筛查与早诊早治指南制定工作组.中国前列腺癌筛查与早诊早治指南(2022，北京)[J].中华肿瘤杂志,2022,44(1):29-53. [4]张卫平,戴继舫.前列腺癌PSA筛查:基于流行病学的证据[J].公共卫生与预防医学,2014,25(06):74-76. [5]Andriole GL, Crawford ED, Grubb RL 3rd, et al. Mortality results from a randomized prostate-cancer […]

要点提示 1．J Clin Oncol：淋巴结阳性早期乳腺癌患者接受内乳淋巴结放疗后8年总生存率提高 2．J Clin Oncol：塞利尼索可明显改善晚期难治性脱分化脂肪肉瘤患者的无进展生存期 3．新药：国产PI3Kα/δ双重抑制剂被CDE纳入突破性疗法 4．新药：国内首个CD3/CD22双抗获批临床 01 JCO：淋巴结阳性早期乳腺癌患者接受内乳淋巴结放疗后8年总生存率提高 近日，一项来自丹麦的耗时长达15年的乳腺癌组织内部乳腺结节研究队列的长期结果发表于Journal of Clinical Oncology：淋巴结阳性早期乳腺癌患者接受内乳淋巴结放疗（IMNI）后8年总生存率（OS）提高。 研究发表截图 2003-2007年期间，这项全国性的前瞻性队列研究根据肿瘤的偏侧性，将淋巴结阳性的早期乳腺癌患者分配给接受或不接受IMNI的辅助放射治疗。3089名女性分别被分配到接受IMNI治疗组（右侧，n=1491）和不接受IMNI治疗组（左侧，n=1598）。主要研究终点是OS，次要终点是远处转移和乳腺癌死亡率。 研究结果显示，中位随访时间为14.8年，有589名接受了IMNI治疗及701名没有接受IMNI治疗的患者死亡。两组患者的15年OS率分别为60.1%和55.4%（校正后的HR＝0.86，95% CI：0.77-0.96，P =0.007）。接受和接受IMNI治疗组患者的15年内发生远处转移的风险分别为35.6%和38.6%（校正后的HR＝0.88，95% CI：0.79-0.99，P = 0.04）。接受IMNI治疗组患者的15年乳腺癌死亡率为31.7%（n＝467），而不接受IMNI治疗组患者的15年乳腺癌死亡率为33.9%（n＝537）（校正后HR＝0.88，95%CI：0.78-1.00，P = 0.05）。 该研究表明，在接受IMNI治疗或不接受IMNI治疗的淋巴结阳性早期乳腺癌患者中，IMNI治疗降低了乳腺癌远处复发和死亡的风险，从而改善了长期生存率。 02 JCO：塞利尼索可明显改善晚期难治性脱分化脂肪肉瘤患者的PFS 塞利尼索在临床前模型和一项针对去分化脂肪肉瘤（DD-LPS）患者的I期研究中观察到了抗肿瘤活性。近日，Journal of Clinical Oncology在线发表了一项SEAL研究，评估了塞利尼索对既往接受过药物治疗后仍出现疾病进展的DD-LPS患者的临床益处。 研究发表截图 该研究是一项II-III期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，将12岁或以上、既往接受了2-5种治疗的晚期DD-LPS患者（n=285）随机分配（2：1）到接受塞利尼索治疗组（60mg；n=188）或安慰剂组（n=97），每周两次，6周为一个周期（允许交叉）。主要研究终点是无进展生存期（PFS），接受至少一剂治疗的患者被纳入安全分析。 研究结果显示，与安慰剂相比，塞利尼索组患者的PFS明显延长（中位PFS：2.8个月 vs 2.1个月，HR＝0.70，单侧P=0.011）。下一次治疗两组患者中位PFS分别为5.8个月和3.2个月（HR＝0.50，单侧P＜0.0001）。在交叉治疗的情况下，OS没有观察到差异。 安慰剂组与塞利尼索组患者所有等级的治疗突发不良事件是恶心[80.7%（n＝151）vs 5.9%（n＝11）]、食欲下降[60.4%（n＝113）vs 7.5%（n＝14）]和疲乏[51.3%（n＝96）vs 6.4%（n＝12）]。塞利尼索组和安慰剂组分别有4例（2.1%）和3例（3.1%）患者死亡。探索性的RNA测序分析发现，与安慰剂相比，CALB1的表达缺失与塞利尼索治疗的PFS延长相关。 该研究表明，与安慰剂相比，晚期难治性DD-LPS患者使用塞利尼索可以改善PFS，并缩短下一次治疗的时间。仍需对CALB1的表达进行前瞻性验证，以将其作为塞利尼索在DD-LPS治疗中的预测性生物标志物。 03 新药：国产PI3Kα/δ双重抑制剂被CDE纳入突破性疗法 4月8日，中国生物制药发布公告，集团自主研发的创新药“TQ-B3525”已被中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）纳入突破性治疗药物名单，适应证为既往至少二线治疗失败的复发/难治滤泡性淋巴瘤。 TQ-B3525是一款新型、选择性口服PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）α/δ抑制剂。研究表明，PI3K与肿瘤关系密切。TQ-B3525属于PI3K催化亚基α/δ双重抑制剂，它既可以克服单独抑制PI3Kδ亚基时引起的PI3Kα亚基活性上调导致的耐药问题，同时与PI3K泛抑制剂相比，又显著降低了毒副用。 04 新药：国内首个CD3/CD22双抗获批临床 4月8日，CDE官网显示，强生的JNJ-75348780 注射液临床试验申请获得批准，用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病（CLL）。这是首个在国内获批临床的CD3/CD22双抗。 CD3分子可以与T细胞抗原受体（TCR）相连，参与T细胞的信号转导，用于标记胸腺细胞、T淋巴细胞及T细胞淋巴瘤，因此CD3属于T细胞的招募靶点，也是免疫治疗治疗策略下的新药开发热门靶点。CD22限制性地表达于成熟B细胞和大多数恶性B淋巴瘤细胞表面，是自身免疫性疾病和B细胞恶性肿瘤治疗的热门靶点之一。 参考文献： [1]Thorsen LBJ, et […]

ALK+NSCLC 脑转移发生率高、预后差，亟需改善治疗现状 作为发病率及死亡率最高的恶性肿瘤之一，肺癌严重威胁着广大患者的生命安全。非小细胞肺癌（NSCLC）在肺癌中占比约为85%，其发生常与多种相关基因靶点突变或通路异常有关。在所有分子亚型中，间变性淋巴瘤激酶阳性（ALK+）被称为NSCLC中的“钻石突变”，突变率在5%-7%。而其被称为钻石突变的原因除了发生率低之外，更是因为ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现，使这部分患者的生存期可以得到大幅度的延长[1-3]。 尽管ALK-TKI能为ALK+NSCLC患者带来长期的临床获益，但其治疗过程中不可避免会出现脑转移。ALK+NSCLC患者基线脑转移患者比例较高，基线脑转移比例高达30%-40%；一代ALK-TKI对基线有脑转移的患者临床效果不佳，无法有效通过血脑屏障，使中枢神经系统（CNS）成为肿瘤生长的“避难所”，一线克唑替尼治疗后CNS转移的总发生率甚至可增加到约50%-60%[4]。 相比其他器官转移，脑转移严重影响患者预后，使患者的生活质量显著降低。诸多脑转移患者会有比较明显的脑转移相关症状如头痛、呕吐、乏力、视力受损或肢体运动障碍，对于患者的生活质量、神经认知功能和生存时间构成巨大威胁[5]。有研究显示，NSCLC脑转移患者的生存时间较短，中位生存期（OS）仅为7个月（95% CI 2.63-18.8）（表1）[6,7]。此外，诊断5年后，CNS疾病的累积风险可达70%，使CNS成为肿瘤进展最常见的部位[8]。 表1. 脑转移患者生存时间 长久以来，改善ALK+NSCLC患者，尤其是脑转移患者的生活质量，成为临床上亟待突破的治疗难点。ALK+NSCLC 脑转移亟需能够高效入脑的药物，以改善患者预后、延缓CNS进展、延长患者生存时间。 当前，ALK+NSCLC脑转移的治疗现状如何？ 2021年，《Cancers（Basel）》杂志发表了一篇题为《Comparative Efficacy and Safety of Lorlatinib and Alectinib for ALK-Rearrangement Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in Asian and Non-Asian Patients: A Systematic Review and Network Meta-Analysis》的系统综述和Meta分析[9]，对比了洛拉替尼（Lorlatinib）、布格替尼（Brigatinib）、阿来替尼、塞瑞替尼、克唑替尼和含铂化疗治疗ALK+ NSCLC的疗效和安全性，同时对脑转移患者进行亚组分析。最终入选了八项研究，分别为克唑替尼 vs. 化疗（PROFILE1014、PROFILE1029），阿来替尼 vs. 克唑替尼（ALEX、J-ALEX、ALESIA），塞瑞替尼 vs. 化疗（ACEND-4），布格替尼 vs. 克唑替尼（ALTA-1L），洛拉替尼 vs. 克唑替尼（CROWN）。 该研究使用优选概率排名曲线（SUCRA，较高值代表更有利）对脑转移亚组进行排名评估，结果发现洛拉替尼的PFS最高（SUCRA = 88.3%），其次依次是布格替尼（SUCRA = 88.0%）、阿来替尼（SUCRA […]

中国是世界上胆管癌发病率最高的国家之一，据《2016年欧洲胆管癌研究共识》统计，中国胆管癌发病率为6/100000人，按此测算，中国每年新发胆管癌患者约8万人[1]。根据发病位置不同，胆管癌可分为肝内胆管癌和肝外胆管癌（肝门部胆管癌和远端胆管癌）。   近年来，胆管癌的发病率正在上升，手术是胆管癌可能根治的唯一治疗手段。研究数据显示，由于胆管癌的非特异性临床表现，大多数胆管癌患者（>65%）在确诊时已失去根治性手术机会[2]。系统性抗肿瘤治疗为晚期胆管癌患者主要治疗手段，传统的以铂类为基础的一线化疗中位总生存期＜12月，5年生存率极低[3,4]。二线暂无标准治疗方案，临床常见的现有治疗方案中位总生存期仅为6个月左右[5,6]。目前国内针对晚期胆管癌患者的有效治疗手段有限，疗效不尽如人意且安全性欠佳，存在亟待需要满足的临床需求。 随着对胆管癌基因变异谱的认识和基因检测的普及，越来越多的肿瘤异质性基因变异被检出，这为胆管癌的分子靶向治疗奠定了基础。其中作为胆管癌第一个获批靶向药作用的位点，FGFR2融合/重排逐渐进入了学界的视野。FGFR属于受体酪氨酸激酶家族，有FGFR1/2/3/4四种受体亚型。研究显示这条通路，在细胞的生存、分化、增殖和凋亡过程中发挥重要作用[7]。当编码FGFR跨膜蛋白的基因与编码其他蛋白的基因发生激酶域融合，导致受体不依赖配体发生二聚化或组成性激活，下游信号通路过度激活，从而驱动肿瘤发生[7,8]。 佩米替尼片（Pemigatinib片）是一种选择性FGFR1-3抑制剂，可以阻断FGFR1、FGFR2、FGFR3的自身磷酸化及下游信号传导，抑制FGF-FGFR信号通路，抑制肿瘤生长[9]。   2018年3月，FDA授予佩米替尼罕见病药物资格；2019年2月，佩米替尼获得美国FDA突破性疗法认定；2020年4月17日，FDA批准佩米替尼片用于治疗既往至少接受过一种系统性治疗，且经检测确认存在有 FGFR2融合/重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌成人患者。此后佩米替尼陆续在日本、欧洲、中国获批用于上述人群的治疗。 佩米替尼获得了欧美等监管体系完善的国家/地区药监机构的认可是基于一项名为FIGHT-202的注册临床研究。在这项针对既往接受过至少1线系统性治疗后疾病进展的晚期/转移性或手术不可切除的胆管癌患者中进行的单臂、开放、多中心的II期研究中，共入组107例携带FGFR2融合或重排的患者，在接受佩米替尼治疗后的客观缓解率达35.5%，中位缓解持续时间为7.5个月，中位无进展生存期为 6.9 个月，总生存期数据尚未成熟，在数据截止日期，中位总生存期是21.1个月[10]。佩米替尼在中国大陆获批是基于FIGHT-202的针对中国患者人群II期桥接试验，此研究证实佩米替尼在既往接受过一线系统性治疗失败并且携带有FGFR2重排/融合的中国胆管癌患者中同样有效且耐受性良好，未见新的安全性信号。在中国胆管癌受试者中，佩米替尼片的肿瘤客观缓解率达50%，中位无进展生存期为6.3个月[11]。 中国桥接试验和FIGHT-202研究显示，佩米替尼片安全性和耐受性良好[10,11]，且两项研究中受试者总体不良反应发生比例和类别基本一致，最常见不良事件为高磷酸血症[10,11]。高磷酸血症是实现 FGFR 抑制的预期靶向药理学作用，佩米替尼是FGFR1/2/3抑制剂，通过抑制FGFR下游信号通路起作用，佩米替尼会阻断肾小管中FGF23-FGFR1通路，该通路参与调节尿液的磷酸盐排泄，FGF23-FGFR1通路阻断从而导致高磷血症的发生[12]。高磷酸血症事件通过低磷饮食等临床干预后可快速恢复。与其他 FGFR 抑制剂研究的观察结果一致，两项研究也报告了指甲毒性和眼部疾病，但该类不良事件没有导致临床后遗症。经过妥善的剂量调整和不良反应的临床管理，大部分不良事件预后良好[10,11]。 参考文献： [1] 2016年欧洲胆管癌研究共识 [2] Banales J M ,  Cardinale V ,  Carpino G , et al. Expert consensus document: Cholangiocarcinoma: current knowledge and future perspectives consensus statement from the European Network for the Study of Cholangiocarcinoma (ENS-CCA)[J]. Nature Reviews […]

三阴性乳腺癌和其他分型乳腺癌相比，具有侵袭性强、转移风险大、临床预后差等特点，使其成为近年来研究的热点和临床攻克的难关。多年来化疗一直是三阴性乳腺癌的标准疗法，但随着研究的不断深入，免疫治疗、靶向治疗和ADC类药物也逐渐展现出良好的应用前景。 2022年全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）年会于2022年4月8日-9日线上召开。在“诊疗指南”板块，中山大学肿瘤防治中心王树森教授详细解读了2022 CSCO BC指南三阴性晚期乳腺癌解救治疗的更新要点，让我们共听专家之声。 一、新版指南总览 从2022 CSCO BC指南的整体推荐看，对于晚期三阴性乳腺癌的治疗，首先特别强调了分层治疗的策略——主要基于对紫杉类治疗敏感和紫杉类治疗失败两个因素进行分层。 在Ⅰ级推荐中，对于紫杉类治疗敏感患者单药紫杉类治疗依然为优选，而联合治疗则为包含有紫杉类的方案；而对于紫杉类治疗失败患者，单药治疗的优选包括艾立布林、长春瑞滨、吉西他滨、卡培他滨等，而联合治疗则为不含紫杉类的联合方案。Ⅰ级推荐的共14个治疗选择都是化疗，可见对于2022 CSCO BC三阴性晚期乳腺癌，化疗仍是最主要的治疗措施。 而Ⅱ级和Ⅲ级推荐中，包含了免疫治疗、靶向药物治疗和ADC类药物治疗，说明现时不断有新的药物和方法进入三阴性晚期乳腺癌治疗领域，丰富了临床治疗选择。 二、三大更新要点   指南本次对于三阴性晚期乳腺癌更新主要包含三大部分：   三、四大治疗详解 1 化疗——中流砥柱 随着循证证据更新以及药物在中国可及性大大增加，艾立布林以及优替德隆+卡培他滨由2021版的Ⅱ级推荐升至今年的Ⅰ级推荐。 化疗部分，尤其对紫杉类治疗失败分层的更新中，艾立布林由Ⅱ级推荐晋升Ⅰ级推荐，主要基于关键性研究——Study304。 该Ⅲ期、开放标签、随机、平行、双臂、多中心研究旨在评估既往蒽环和紫杉类治疗失败的局部复发或转移性乳腺癌患者中，艾立布林与长春瑞滨单药治疗的有效性和安全性。研究入组了530例既往A/T、≥2线化疗的患者，主要终点为无进展生存（PFS）。 结果显示，艾立布林组与长春瑞滨组相比，PFS获得显著性改善，复发风险降低20%（2.8 vs 2.8个月；HR=0.80；95%CI，0.65-0.98；P=0.036；敏感性分析为3.7 vs 3.1个月，P=0.019），并且客观缓解率（ORR，30.7% vs 16.9%）、临床获益率（CBR，38.6% vs 23.3%）和疾病控制率（DCR，49.2% vs 33.1%）均显著提高；此外，治疗所致不良事件引起的治疗中止率更低（7.2% vs 14.0%）。 关于优替德隆+卡培他滨由Ⅱ级升至Ⅰ级推荐，则基于BG01-1312L研究。 这项在中国26家医院开展的随机对照、开放性、多中心Ⅲ期临床研究，旨在探索优替德隆+卡培他滨治疗蒽环类或紫杉类药物失败的晚期乳腺癌的疗效。研究入组了405例既往A/T、≤4线化疗患者，主要终点为PFS。 结果显示，相对于卡培他滨单药，优替德隆联合卡培他滨将患者从PFS 4.27个月延长至8.44个月4个月（HR=0.46；95% CI，0.36-0.59；p<0.0001），OS从12.78个月延长至16.13个月（HR=0.63；95% CI，0.45-0.88；p<0·0001），显著改善患者生存获益。 在安全性方面，周围神经病变是联合治疗组最常见的3级不良事件（AE）（58例/267例，卡培他滨组1例/130例）。手足综合征是单药组（10例/130例）最突出的3级AE，也是联合治疗组第二常见3级AE（18例/267例）。联合治疗组报告了16例严重AE（腹泻最常见，3例），单药组则为14例（最常见的是腹泻、血胆红素升高和贫血，各2例）。155名患者死亡（联合治疗组99例，单药组56例）。除每组死亡（归因于联合治疗组的心包积液和单药组的呼吸困难）外，所有死亡都与疾病进展有关，被认为可能与治疗有关。 总的来说，2022 CSCO BC指南中三阴性晚期乳腺癌治疗的Ⅰ级推荐全为化疗，化疗仍是三阴性晚期乳腺癌最主要的治疗措施。化疗推荐既包括众多的单药选择，也包括一些联合方案。在临床实践中应根据患者的临床病理特点和器官功能状态，合理选择单药或联合化疗：当基于药物毒副反应和生活质量角度考虑，单药治疗仍为更优选；但在肿瘤负荷较高、进展较快患者中，为获得快速肿瘤控制，亦可推荐联合治疗。 2 靶向治疗——精准突破 在三阴性晚期乳腺癌治疗中，对于紫杉醇治疗失败患者，Ⅲ级推荐中新增了奥拉帕尼方案，这一新增主要基于OlympiAD研究： 这项国际随机多中心的III期临床研究，旨在比较奥拉帕尼与标准化疗方案在具有BRCA1/2突变的HER2阴性转移性乳腺癌患者中的疗效和耐受性。研究纳入302例既往接受≤2线包括蒽环和紫杉类化疗，BRCA 1/2突变HER2阴性晚期乳腺癌患者，主要终点为PFS。 结果显示，奥拉帕尼较化疗可显著延长PFS，两组中位PFS分别为7.0个月和4.2个月（HR=0.58，P=0.0009）。 但基于在中国仍未有相应适应证和临床研究结果，奥拉帕尼仅进入Ⅲ级推荐。 总的来说，靶向治疗在三阴性晚期乳腺癌治疗中取得了突破，但目前选择仍不多。但靶向BRCA突变、NTRX融合等靶向治疗的成功正在初步改写三阴性晚期乳腺癌的国内外指南。王树森教授认为，在精准检测指导下的进一步分型及靶点检测是三阴性晚期乳腺癌最为重要的发展方向。期待在不久的将来，将有更多高效的靶向治疗药物写入CSCO BC指南。 […]

✓ 系统治疗已被证明有益于晚期或复发性肝细胞癌患者的生存。IMbrave150试验（有史以来第一个成功的ICIs在晚期HCC中的III期试验）建立了阿替利珠单抗加贝伐珠单抗的组合作为晚期HCC患者新的一线治疗标准，并且还证明了基于ICI的全身治疗在HCC中的潜力。今天我们给大家分享一位晚期肝细胞癌患者，伴有下腔静脉肿瘤血栓，对多种术后治疗无反应，但在ICI与TKI联合后不久就实现了部分缓解，长期生存已超5年。 患者入院经过及整体情况 患者男性，60岁，于2016年6月因上腹痛到医院就诊，既往有10年慢性乙型肝炎和肝硬化病史。 实验室检查：AFP 43.26ng/ml，HBsAg（+）;HBeAb（+）;HBVpres1Ag（+）;HBV DNA数量：1.65×10 6拷贝/毫升。 影像学检查：腹部CT显示肝脏左叶有肿块，肿块大小约为88mm×79mm；造影剂增强CT显示门静脉左支和门静脉左分支侵入，下腔静脉出现肿瘤血栓。 患者被诊断为原发性肝癌，临床分期为BCLC C/T4N0M0 IIIB/CNLC IIIa。患者的ECOG评分为0，Child-Pugh等级为A（得分5），ICG 15R为15.8%。 抗肿瘤治疗经过 1、手术切除 在保证残余肝容量超过标准肝容量40%的前提下，于2016年7月在剖腹手术下进行了根治性切除术。手术过程中，经食管超声鉴定出左肝静脉和下腔静脉肿瘤血栓，并分别切除。术后病理显示肿瘤R0切除，左肝静脉和下腔静脉标本确诊为肿瘤血栓。 2、术后给予辅助治疗 手术后开始接受化疗（SOX：S1 60mg bid d1-d14、左旋氟草酸钙200mg q3w、奥沙利铂150mg q3w）加索拉非尼（400mg bid），辅以抗乙型肝炎病毒治疗、保肝治疗、也进行了2次TACE治疗（2016年8月；2017年2月）。由于手足综合征等不良反应，索拉非尼的剂量分别降低至每天早上400mg和每晚200mg，术后恢复良好，随访时未发现复发的临床或放射学证据。 3、肿瘤复发，TACE治疗无效，给予瑞戈非尼 不幸的是，手术后14个月（2017年9月），AFP水平呈上升趋势，造影剂增强 CT 显示肝癌复发和多发性肺转移。患者分别于2017年11月和2017年12月接受了两次TACE治疗，但疾病仍然进展。2018年3月，靶向治疗方案改为瑞戈非尼60mg，每日1次，用3周停1周。然而，AFP水平仍呈上升趋势。造影剂增强CT扫描显示肝肺病变肿大，2019年4月发现脾脏可疑病变。根据mRECIST标准，患者处于疾病进展（PD）状态。 4、“可乐”组合上阵，实现部分缓解 2019年4月，系统治疗方案改为仑伐替尼 (8mg qd) +帕博利珠单抗(200mg q3w)。但考虑到患者的整体状况，剂量调整至100mg/3w。2019年4月，Child-Pugh的评级为B。后来，由于患者耐受良好，帕博利珠单抗的剂量增加到每3周200mg。 2个疗程后，AFP水平明显下降， CT扫描也显示复发性肝病变和肺转移明显减少，疗效评估为部分缓解。肝复发活动期病灶完全消失，出现低密度中央坏死。可疑的脾脏转移瘤也明显缩小。2019年11月行腹腔镜脾切除术。术后病理显示，脾脏广泛结节性坏死中未发现残留癌细胞，与全身治疗后的变化一致。患者至今仍继续采用该系统治疗方案，总体情况良好，肝功能继续维持A级。 根据mRECIST标准，至2021年3月，PFS已达到24个月(通过胸部X光片评估2020年11月后的胸部病变，显示自2021年3月以来肺部病变扩大，呈现PD状态)。到2021年7月，术后总生存期为60个月。 讨论 过去，具有下腔静脉肿瘤血栓的HCC患者的生存期显著缩短，即使在根治性切除术后也是如此。如何最大限度地延长术后总生存期一直是首要任务之一。据研究人员所知，本例患者伴有下腔静脉肿瘤血栓和术后难治性复发，但却取得了最长的总生存期，。索拉非尼和瑞戈拉非尼失败后，患者接受伦伐替尼加帕博利珠单抗治疗，PFS为24个月，OS更是超过5年。 回顾复发性肝细胞癌的治疗，情况并不乐观。如何有效治疗术后复发，进一步延长患者总生存期一直是一个问题。对于肝切除术后复发的治疗，目前还没有大规模的临床研究。随着人们对HCC免疫微环境认识的加深，免疫疗法利用机体的免疫机制增强肿瘤免疫应答和阻断肿瘤免疫抑制已成为治疗HCC的新方向，其中免疫检查点抑制剂（ICIs）的应用最为广泛。然而，HCC中对ICI治疗的反应率仍然很低，需要将ICI与其他药物联合以提高疗效。作为一种血管丰富的肿瘤，HCC新血管壁的特殊结构往往使抗肿瘤药物和免疫细胞难以到达肿瘤部位。因此，旨在将抗血管生成药物相关信号传导与ICI治疗相结合的策略可能是通过诱导肿瘤血管正常化以及增强DC成熟来进一步克服TME免疫抑制性质的理想方案，优化ICI治疗的治疗效果。 此前，KEYNOTE-524/Study116研究已经证实了帕博利珠单抗联合仑伐替尼在无法局部治疗的晚期不可切除肝细胞癌患者一线治疗中的疗效和安全性。结果显示，中位OS为22个月，中位 PFS为9.3个月，ORR为46%。本例患者也证实了这一联合方案的疗效，目前，一项用于uHCC的帕博利珠单抗+仑伐替尼的国际多中心III期临床研究（LEAP-002）正在进行中，期待后期的数据公布。 文献来源： Immune Checkpoint Inhibitor-Based Systemic Therapy Shows Remarkable Curative Effect in a Hepatocellular […]

免疫治疗——称得上是肿瘤治疗史上里程碑式的进展，为无数肿瘤患者带来了治愈希望。以O药（Opdivo）、K药（Keytruda）、I药（Imfinzi）、T药（Tecentriq）为代表的四大进口免疫药物在短短几年内便拿下多个癌种几十种适应症。 但是在乳腺癌领域，能否用免疫治疗一直存在分歧，各国的药品监管机构也对不同的PD1/PDL1持有不同的看法。2019 年 3 月，T药联合化疗的组合成为首个获得FDA批准用于乳腺癌的化免方案；2020年11月，K药也正式获得FDA批准成为第二个获批乳腺癌的化免疗法。自此，两大PD1/PDL1在乳腺癌中的“纷争”便拉开了帷幕。 · 2019 年 3 月 FDA 批准阿替利珠单抗（Tecentriq）联合白蛋白结合型紫杉醇用于肿瘤表达 PD-L1 阳性的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）成人患者。 · 2020 年 6 月 英国国家健康与临床卓越研究所（NICE）批准阿替利珠单抗（Tecentriq）用于治疗三阴性乳腺癌（TNBC）患者。 · 2020 年 9 月 FDA警告医疗保健专业人员，临床肿瘤研究人员和患者，阿替利珠单抗（Tecentriq）联合紫杉醇无法有效治疗（不适用于）既往未经治疗无法切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）。 · 2020年11月 FDA加速批准帕博利珠单抗(Keytruda)联合化疗治疗肿瘤表达PD-L1且综合阳性评分(CPS)为10分或以上的局部复发、不可切除或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)患者 ·2021 年 4 月 肿瘤药物咨询委员会 (ODAC) 以 7 比 2 的投票结果决定维持对阿替利珠单抗的加速批准。 ·2021 年 7 月 FDA正式批准帕博利珠单抗（Keytruda）用于治疗高危、早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者，联合化疗作为新辅助治疗，然后继续作为单药作为手术后的辅助治疗。成为首个获批治疗高危早期三阴性乳腺癌患者的免疫治疗方案。 ·2021 年 7 月 ESMO撤回其阿替利珠单抗(Tecentriq) 的使用扩展到欧洲早期或局部晚期三阴性乳腺癌 (TNBC) 患者的治疗的申请。 ·2021 年 8 […]

2022年4月8日-9日，一年一度的盛会2022全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）以线上线下相结合的方式隆重召开。在“诊疗指南”专场，天津医科大学肿瘤医院郝春芳教授带来了《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2022版》激素受体（HR）阳性晚期乳腺癌部分更新要点解读。 现将大会精彩内容及指南更新要点整理，以飨读者。 会议伊始，郝春芳教授进行了2021年度晚期乳腺癌内分泌治疗关键研究盘点：“2021年，一系列CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，一线治疗和二线治疗先后报告了总生存期（OS）数据，以及不同的CDK4/6抑制剂在中国人群中开展的Ⅲ期临床研究先后达到主要研究终点。另外，仍有众多研究方向聚焦于CDK4/6抑制剂进展后的多重治疗策略。” 2022年，随着CDK4/6抑制剂可及性落地，HR阳性晚期乳腺癌内分泌治疗亦迎来了春天。 HR阳性绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗指南推荐 郝春芳教授表示：“本版指南更新依然秉持‘分层治疗’的原则，共分为5个分层。Ⅰ级推荐到Ⅲ级推荐则根据药物可及性及临床疗效和患者耐受性，从单药治疗到联合治疗进行推荐。从整体证据级别来看，联合治疗方案优于单药治疗方案。” 未经内分泌治疗和TAM治疗失败分层更新要点解读 1 未经内分泌治疗分层 指南推荐 更新要点：   氟维司群由Ⅰ级推荐调整为Ⅱ级推荐，AI＋CDK4/6抑制剂具体分为“AI＋阿贝西利”（1A）和“AI＋哌柏西利”（1B）。 2 他莫昔芬（TAM）治疗失败分层 指南推荐 更新要点：   氟维司群＋CDK4/6抑制剂由Ⅰ级推荐调整为Ⅱ级推荐，AI＋CDK4/6抑制剂具体分为AI＋阿贝西利”（1A）和“AI＋哌柏西利”（1B）。 郝春芳教授介绍了这两大分层背后的部分临床研究2021年的新进展：   MONARCH plus研究是一项探索阿贝西利联合AI以及阿贝西利联合氟维司群，在中国人群开展的一线治疗和二线治疗HR＋/HER-2-绝经后晚期乳腺癌患者的Ⅲ期临床研究。基于该研究数据显示的阿贝西利在中国乳腺癌患者中的良好疗效，2020年12月，阿贝西利获批用于HR＋/HER-2-晚期或转移性乳腺癌。 MONALEESA-2研究是一项评估Ribociclib联合来曲唑作为HR＋/HER-2-晚期绝经后乳腺癌患者一线治疗的疗效和安全性的Ⅲ期临床研究，该研究的入组患者中有48％未经内分泌治疗，44％接受过辅助TAM或非甾体类AI治疗。在报告的OS数据中，联合治疗组（内分泌治疗＋Ribociclib）显著优于对照组，中位OS改善超过12个月。这也是CDK4/6抑制剂＋AI一线治疗绝经后HR＋/HER-2-晚期乳腺癌，OS具有显著获益和临床意义的首个报告。 PALOMA-4研究是一项哌柏西利联合来曲唑对比安慰剂联合来曲唑治疗亚洲绝经后ER＋/HER-2-晚期乳腺癌的Ⅲ期临床研究。哌柏西利联合来曲唑组显著延长了患者无进展生存期（PFS），与PALOMA-2研究结果一致。验证了在中国绝经后ER＋/HER-2-晚期乳腺癌患者中，哌柏西利联合AI可以作为一线治疗的优选方案。 MONALEESA-3研究是一项评估Ribociclib联合氟维司群应用于绝经后HR＋、HER-2-晚期女性乳腺癌患者一线治疗和二线治疗的Ⅲ期临床研究。在一线治疗的亚组OS结果方面，Ribociclib联合氟维司群组显著优于对照组，降低死亡风险达36％。 NSAI和SAI治疗失败分层更新要点解读 1 NSAI治疗失败分层 指南推荐 更新要点：   新增“氟维司群＋达尔西利”（2A），氟维司群＋哌柏西利证据等级由2A调整为1B。 2 SAI治疗失败分层 指南推荐 更新要点：   新增“氟维司群＋达尔西利”（2A），氟维司群＋哌柏西利证据等级由2A调整为1B。 这两大分层更新分别基于以下两项研究：   PALOMA-3研究是一项探索哌柏西利联合氟维司群对比单药氟维司群二线治疗的经典研究。这项研究入组的患者耐药性更强，纳入了绝经后患者和20.7％围/未绝经患者，入组患者晚期治疗线数为二线及35％后线。研究数据显示，针对晚期转移后未进行过化疗的亚组，哌柏西利联合氟维司群OS显著优于单药氟维司群组。而晚期转移后进行过化疗再入组的患者，两组OS无显著差异。 DAWNA-1研究是一项评估达尔西利对比安慰剂联合氟维司群治疗既往内分泌治疗复发或进展的HR＋/HER-2-晚期乳腺癌患者的多中心、随机、Ⅲ期临床研究。研究结果显示，达尔西利组中位PFS达15.7个月，较对照组提高8.5个月。 CDK4/6抑制剂治疗失败分层更新要点解读 更新要点：   新增CDK4/6抑制剂治疗失败分层。 郝春芳教授谈道：“随着CDK4/6抑制剂在中国患者人群中得以广泛应用，或无法避免CDK4/6抑制剂治疗失败的情况。CDK4/6抑制剂治疗失败后，目前仍无标准治疗推荐，因此Ⅰ级推荐空缺。在可选的治疗方案中，西达本胺联合内分泌作为Ⅱ级推荐（2A），或选择另一种CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗也作为Ⅱ级推荐（2A）。” BYLieve研究旨在评估CDK4/6抑制剂进展后，PIK3CA突变HR＋、HER-2-晚期乳腺癌患者使用Alpelisib联合内分泌（氟维司群或来曲唑）的疗效及安全性。队列A（CDK4/6抑制剂联合AI）、队列B（CDK4/6抑制剂联合氟维司群）及队列C（化疗或内分泌治疗）均有显著获益，6个月无疾病进展患者比例可达50％左右。 在国内正在开展西达苯胺治疗晚期乳腺癌的真实世界研究，目前阶段性分析显示，6个月PFS率达45％，中位PFS达5.1个月。 国外小样本真实世界研究纳入87例HR＋晚期乳腺癌哌柏西利耐药后接受阿贝西利治疗的患者，中位PFS达5.3个月。

2022年欧洲肺癌大会（ELCC 2022）已于欧洲中部时间3月30日至4月2日通过虚拟平台线上举办。 作为由欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、国际肺癌研究协会（IASLC）主办的全世界最为重要的国际多学科会议之一，ELCC汇聚了来自世界各地胸部肿瘤领域科研人员与医生，发表多项肺癌最新研究成功。 我们精选了ELCC 2022大会靶向治疗领域重要研究以飨读者。 EGFR常见突变药物 奥瑞替尼（SH-1028）治疗T790M阳性客观缓解率60.4% 奥瑞替尼（Oritinib ，SH-1028)为自主研发的第三代EGFR靶向药，ELCC 2022大会报道其治疗EGFR T790M阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的单臂II期临床研究。[1] 2019 年 12 月至 2021 年 3 月期间，228 例患者入组，入组患者接受奥瑞替尼200 mg 每天口服一次治疗。227 例患者的中位年龄为 62 岁，57.3% 的患者为女性，24.7% 的患者接受了全身化疗。 数据截止时（2021 年 9 月 17 日）统计显示： 227 例患者中有 137 例确认部分缓解 ，客观缓解率（ORR） 为 60.4%（95% CI：42.4%，68.8%），疾病控制率(DCR) 为 92.5%（88.3%，95.6%），中位无进展生存期（mPFS） 为 12.6 个月（95% CI：9.7，15.3），中位缓解持续时间（mDOR ）为 12.5 个月（95% CI：11.2，NA），中位总生存期（mOS） 未成熟。 常见副作用： 最常见（≥10%）的治疗相关不良事件（TEAE）包括腹泻（45.4%）、血肌酸磷酸激酶升高（26.0%）、贫血（20.3%）、白细胞计数减少（15.4%）、食欲下降(15.0%)、血肌酸磷酸激酶同工酶升高 (13.2%)、恶心 […]

多项研究表明，TACE联合抗血管生成治疗和免疫治疗可以改善不可切除的HCC的总生存期（OS）。找到适当联合治疗的时机也有利于提高患者生存率。既往有研究发现，在TACE联合索拉非尼治疗HCC时，索拉非尼应在第一次TACE后早期口服。然而，尚未报道TACE联合抗血管生成药物和免疫治疗的时机。 在一项回顾性研究中，评估了TACE联合阿帕替尼和卡瑞利珠单抗（TACE + AC）治疗不可切除的HCC患者的临床数据，以研究安全性和有效性。同时，研究还比较了TACE与AC联合治疗的时机，探讨了早期与晚期TACE联合治疗的疗效。早期联合用药被定义为在第一次或第二次TACE之后用阿帕替尼和卡瑞利珠单抗治疗。晚期联合用药被定义为在接受阿帕替尼和卡瑞利珠单抗治疗之前至少接受三次TACE。 本研究的主要终点是总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。此外，研究人员也探索了TACE与AC联合使用的时间是否是预后的独立危险因素。次要终点为客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。 共回顾了96例不可切除的HCC患者，中位随访时间为14.6个月。45例（56.3%）患者早期联合治疗；44例（55%）患者出现肝外转移，47例（58.8%）发生大血管浸润，67例（83.7%）为BCLC C期；65例（81.3%）患者患有乙型肝炎感染，70例（87.5%）患者患有肝硬化。 所有80名患者均纳入疗效分析。在这项研究中，接受TACE + AC治疗的不可切除的HCC患者的中位OS为22.1个月（95%CI：13.8-30.5个月），中位PFS为15.7个月（95%CI：14.7-16.6个月）。 根据mRECIST 1.1标准评估，47例患者有客观反应（ORR为58.8%），65例患者病情得到控制（DCR为81.2%）。 基于单变量和多变量Cox比例风险回归分析的结果，年龄（≥65 vs. < 65;风险比[HR] = 2.545，95% CI：1.113–5.823，P= 0.027），肿瘤大小（HR = 1.010，95% CI：1.003–1.017，P = 0.005）和共同治疗时间（晚期组合与早期组合；HR = 0.175，95% CI：0.060–0.509，P = 0.001）被确认为OS的独立预后因素。同时，大血管浸润（是 vs 否；HR = 2.193， 95% CI：1.083–4.443， P = 0.029）， 共同治疗时间 （晚期联合 vs 早期联合；HR = 0.422，95% CI：0.184–0.967，P = 0.041），血清碱性磷酸酶（ALP）被确定为PFS的独立预后因素。 对80名入组患者进行了安全性分析。与阿帕替尼和卡瑞利珠单抗治疗相关的任何等级最常见的不良反应（AE）包括手足皮肤反应、高血压、蛋白尿、疲乏、反应性皮肤毛细血管内皮增殖（RCCEP）和甲状腺功能异常。3~4级治疗相关AE包括5例患者（6.3%）的手足综合征，6例患者出现高血压（7.5%），1例患者蛋白尿（1.3%），2例患者（2.5%）疲劳，2例患者腹泻（2.5%），1例患者心肌炎（1.3%）。 本研究评估了TACE+ AC对不可切除的HCC的疗效和安全性，并探讨了影响其预后的因素。在这项研究中，患者的中位OS为22.1个月（95% CI：13.8–30.5个月），中位PFS为15.7个月（95% CI：14.7–16.6个月），与以往研究相似。结果表明，TACE + AC治疗显着改善了不可切除的HCC患者的生存率。因此，TACE、阿帕替尼和卡瑞利珠单抗的组合可能导致不可切除的肝细胞癌患者的协同抗肿瘤作用和临床结局的改善。 此外，多变量Cox比例风险回归分析结果表明，TACE和药物联合治疗的时间是OS和PFS的独立危险因素。与早期联合相比，晚期联合治疗具有更长的生存期和无进展生存期，这可能是由于以下原因：（1）晚期HCC的肿瘤微环境处于免疫抑制状态，特别是在慢性乙型肝炎合并感染的患者中，T细胞功能失调。TACE疗法可以通过产生更适合T细胞反应的更具炎症性的环境来改善这种状态。（2）肿瘤缺血缺氧坏死释放大量抗原并改变TACE后肿瘤微环境的过程非常耗时。（3）早期肿瘤可能更好地接受免疫治疗，而晚期HCC可以在多次TACE治疗后降级并减轻肿瘤负担，以达到与早期肿瘤相似的结果。 […]

肺癌作为全球及我国发病率最高的恶性肿瘤之一，每年的发病率分别为209万例和78.7万例，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占80%-85%。NSCLC的预后较差，5年的总体生存率仅为16%。近十年来，随着人们对NSCLC发病机制的认识不断深入，间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因被发现是NSCLC的第二种常见肿瘤驱动基因，可通过异常激活细胞内信号传导来促进肿瘤细胞的生长，ALK基因重排约占NSCLC的3%-7%，且在年轻的不吸或少烟患者中更为常见。 间变性淋巴瘤激酶（ ALK）融合基因作为肿瘤驱动基因，对非小细胞肺癌（NSCLC）的发生和发展至关重要，而靶向ALK融合基因已成为ALK阳性NSCLC患者的主要治疗手段。 ALK抑制剂中，克唑替尼（crizotinib）是第一个被批准用于治疗NSCLC的ALKi，可显著提高患者的无进进展生存期（PFS），但最终仍会出现耐药进展。此后，第二代ALKi塞瑞替尼（ceritinib）与阿来替尼（alectinib）相继被用于ALK阳性NSCLC二线及一线治疗并显示出良好的生存获益。二代ALKi恩沙替尼（ensartinib）二线用于ALK阳性NSCLC也有显著获益。上述四种ALKi均已在中国上市（恩沙替尼在中国目前用于二线适应证），其他已在国外上市的ALKi还包括布加替尼（brigatinib）、劳拉替尼（lorlatinib）。 本文由四川省肿瘤学会肺癌专业委员会及四川省肿瘤性疾病医疗质量控制中心牵头，针对国内已经获批上市的4种ALKi，回顾和总结其相关临床研究并参考国内外文献，结合专家的临床实践经验，总结了ALKi不良反应的临床管理建议，为ALKi的临床应用提供指导策略和意见。 ALKi相关不良反应及其处理 一、胃肠道不良反应 胃肠道不良反应是ALKi最常见的不良反应，主要包括恶心、呕吐、腹泻、便秘等。 1. 恶心呕吐 恶心呕吐属于ALKi常见的不良反应，总体发生率较高，但多为1级-2级不良反应。 根据拟行抗肿瘤治疗方案的致吐风险、患者自身的高危因素、既往发生恶心呕吐的严重程度，制定个体化的防治方案。同时，止吐方案的制订还应充分考虑同时使用的非抗肿瘤治疗导致恶心呕吐的风险（如患者合并使用阿片类镇痛药等）。 在设计止吐方案时要考虑到实际问题，如处理时的背景（住院患者或门诊患者）、首选给药途径（口服、经皮或肠外）、5-羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂作用持续时间和给药间隔时间、患者对每日给予止吐药物（如糖皮质激素）的耐受性、依从性、顺应性等问题和个体的风险因素。 对于1级-2级恶心，推荐维持给药剂量，并调整止吐药治疗方案。 对于1级呕吐，维持给药剂量，并调整止吐药治疗方案； 对于2级呕吐，建议停药，直至缓解至≤1级药物不良反应，然后维持药物剂量。 对于呕吐持续>2级药物不良反应，建议停药直至症状缓解至≤1级药物不良反应，然后降低药物剂量重启治疗。 对于3级-4级恶心和（或）呕吐，建议停药，直至药物不良反应缓解至≤1级，然后降低药物剂量重启治疗。 2. 腹泻 腹泻是ALKi的常见不良反应，总体发生率较高，在9%-85%，其中以1级-2级不良反应为主。 腹泻的临床表现主要为大便次数明显增多和大便性状的改变。通常，腹泻时的大便性状可表现为稀便、水样便、黏脓便或脓血便。严重腹泻时，患者可出现口渴、皮肤粘膜弹性变差等脱水症状，少数患者还会伴有明显中毒症状（烦躁、精神萎靡、嗜睡、面色苍白、高热或体温不升、外周白细胞计数明显增高等）的表现。 对于ALKi患者，可参考表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）预防及处理腹泻的方案。 收集患者接受ALKi治疗开始前6周的排便情况，以便更好地评估ALKi导致腹泻的状况；在治疗开始前收集患者同时服用的其他药物以及其他临床状况，以便评估药物对消化系统潜在的影响，对可能导致消化系统不良反应的药物相互作用也应进行评估； ALKi治疗期间应低脂低纤维饮食，忌食用咖啡因、酒精、奶制品、脂肪、纤维、橘子汁、葡萄汁以及辛辣食物，少食多餐；不得服用泻药，除非有医嘱。 对ALKi导致腹泻的患者，处理措施可参考EGFR-TKI导致腹泻的处理方案（表4、表5）。 3. 便秘 便秘是ALKi的常见不良反应，总体发生率较高，在10.2%-43%，但基本均是1级-2级不良反应。 便秘表现为排便困难和（或）排便次数减少、粪便干硬。排便困难包括排便费力、排出困难、排便不尽感、肛门直肠堵塞感、排便费时和需辅助排便。其中排便次数减少指每周排便<3次。 增加膳食纤维和水的摄入、增加运动等生活方式调整可以预防便秘。 对于临时性的便秘，可使用开塞露缓解。 对于轻、中度便秘患者，可以采用容积性泻剂和渗透性泻剂，常用药物包括欧车前、聚卡波非钙和麦麸等以及聚乙二醇和乳果糖。 对于特别严重的患者，可以短期、间断使用刺激性泻剂（包括比沙可啶、酚酞、蒽醌类药物和蓖麻油等）作为补救措施以增强肠道动力和刺激肠道分泌。 二、药物相关性肝损伤 药物相关性肝损伤（drug-induced liver injury, DILI）是ALKi比较常见的不良反应，以血清谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、谷氨酰转肽酶（GGT）和总胆红素（TBiL）等实验室指标升高为主要判断依据。 在4种药物的II期/III期临床研究中均有DILI的报道 DILI的临床表现通常无特异性，患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等消化道症状。胆红素升高者可出现皮肤巩膜黄染、大便颜色变浅和皮肤瘙痒等。少数患者可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多甚至关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现。 DILI除了非特异性的临床表现与肝酶升高以外，其他影像学检查如超声、计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）等对诊断DILI也有临床提示作用。同时，在临床诊断过程中，需要排除肿瘤自身原因与其他非ALKi引起的肝脏损害。 由于3级-4级的肝酶升高的总体发生率在30%以下，真正进展为重度DILI的情况相对较少，因此在多数情况下，肝酶升高并非是立即停药的指征。但当出现TBIL升高时，需要引起警惕，若继续用药则有可能诱发肝功能衰竭的危险。 不同ALKi药物的肝损伤不良反应剂量调整也可参考药物说明书推荐，如塞瑞替尼建议：当ALT或AST>5×ULN、总胆红素<2倍正常值时，应当停止用药，直到ALT/AST恢复到基线或者<3倍正常值时，由150 mg剂量慢慢恢复到正常量。当ALT或AST>3×ULN、总胆红素>2×ULN（不存在胆汁淤积或溶血）时，应终止用药。 此外，对于合并病毒性肝炎的患者，如携带乙型肝炎病毒（ HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）有研究报道TKIs可诱导HBV的活化，其确切机制目前尚不清楚，可能与TKIs的脱靶效应导致HBV的活化有关，因此对于接受TKIs治疗的NSCLC患者，在治疗期间存在有临床意义的HBV活化的风险。 目前，对于接受TKIs治疗的HBsAg阳性抗HBS Ag阴性/抗HBC阳性的患者，在开始TKIs治疗前应进行HBV DNA水平的检测。对于HBV DNA水平较高的患者，可以考虑使用抗病毒的预防性治疗。对于已知HBV感染的患者，建议每4周定期进行肝功能检测（包括AST、ALT），并在TKIs治疗前和治疗后的每3个月或当出现肝功能异常时，进行HBV病毒载量水平的监测，一旦HBV DNA水平升高，应考虑给予抗病毒治疗。   三、水肿 水肿是比较常见的不良反应。对于水肿的处理，首先应排除其他因素引起的水肿，如心源性、其他药物、低蛋白血症、甲状腺功能减退、肢体血管栓塞等因素导致的水肿。 […]

免疫治疗可谓是当下癌症治疗最有“流量”的治疗方式!从2018至今，从O药开疆扩土到国内原研，这种被誉为人类最有希望攻克癌症的治疗方式，经时间的沉淀与研究人员呕心沥血的“锤炼”，可谓是遍地开花!如今，更是突破重重关卡在各个癌种上都展现出了良好的疗效~ 一项实验、同个癌种，两种不同的治疗方式! 食管癌是一种具有地域特色的肿瘤，全球有一半以上的食管癌患者在中国(>90%为食管鳞癌ESCC)。不但如此，我国70%的食管癌患者确诊便是晚期!就在去年，中国药品监督管理局(NMPA)批准默沙东PD-1抑制剂可瑞达®新适应症!用于一线治疗局部晚期或转移性食管癌或胃食管连接部(GEJ)腺癌患者。成为中国首个应用于一线晚期食管癌全人群治疗的PD-1抑制剂，填补了我国食管癌治疗空白!O药也奋起直追，2021年9月29日，FDA 正式受理纳武利尤单抗 (Opdivo) +伊匹木单抗 (Yervoy) 和纳武单抗+化疗药物用于不可切除的晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌的成人患者一线治疗适应症的申请。 令人惊喜的是，近日，欧盟委员会(EMA)抢先批准了 nivolumab(O药)和 ipilimumab(Y药)的双重免疫治疗组合用于一线治疗 PD-L1 表达为 1% 或更高的无法切除的晚期、复发性或转移性食管鳞状细胞癌(ESCC)成人患者。 同天，欧盟委员会还批准了 nivolumab(O药)+化疗(氟嘧啶和铂)联合疗法用于治疗肿瘤细胞 PD-L1 表达为 1% 或更高的不可切除的晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌(ESCC)成人患者的一线治疗! 批准都是基于一项名为 CheckMate-648 试验 (NCT03143153)研究数据，试验纳入了患有不可切除的晚期、复发性或转移性 ESCC 且疾病可测量且 ECOG 体能状态为 0 或 1 的患者。且不允许患者之前接受过针对晚期疾病的全身治疗。 共有 970 名患者以 1:1:1 的比例随机分配至： (1)每 2 周240 mg的O药和每 4 周一次的化疗(n = 321); (2)每 2 周 3 mg/kg 的O药和每 6 周 1 mg/kg […]

随着对肿瘤治疗的不断深入研究，各种治疗手段及治疗药物层出不穷。而针对肿瘤的治疗也出台了多项指南和规范。指南的落地和更新推动了我国恶性肿瘤诊疗的规范化进程，指导着临床实践也确保了患者的最佳临床获益。值得注意的是，自去年更新了NCCN指南后，近半年再无变动。而近日，2022 V1版指南终于发布，其中更是增添了不少治疗方案，尤其是肝胆肿瘤的一线治疗，为更多患者带来了新希望，也为临床工作者提供了新思路。 肝癌篇 肝癌一线治疗：新增度伐利尤单抗（2A类证据）、帕博利珠单抗（2B类证据）；删除FOLFOX（2B类推荐） 肝癌二线治疗调整：雷莫西尤单抗（仅用于AFP≥400ng/ml以及Child A级的患者）（1类推荐） 01 基于HIMALAYA研究结果， 度伐利尤单抗 或获推荐肝癌一线治疗 2020年1月20日，度伐利尤单抗+Tremelimumab（D+T）已被美国食品药品监督管理局（FDA）授予“孤儿药”资格，用于治疗晚期肝癌。 HIMALAYA是一项开放、多中心、III期研究，研究对象为未接受过全身治疗的uHCC患者。总共有1171名患者被随机分为STRIDE方案组(N=393)，度伐利尤单抗(D，N=389)或索拉非尼(S，N=389)。STRIDE方案（T300+D），即患者首先接受一次Tremelimumab（300mg）和度伐利尤单抗（1500mg）的联合给药，然后每隔4周仅仅接受度伐利尤单抗（1500mg）单药治疗。 在数据截止时，达到了主要研究终点：相比索拉非尼治疗，STRIDE方案的OS显著改善(mOS分别为16.4 vs 13.8个月；p=0.0035)。相比索拉非尼单药治疗，度伐利尤单抗单药治疗也取得了不错的总生存期（16.6 vs 13.8个月，HR=0.86）。 02 帕博利珠单抗一线单药治疗， mOS达17个月 KEYNOTE-224是一项开放标签、单组、多中心的II期临床试验，来自队列1的结果显示，帕博利珠单抗单药治疗在既往接受索拉非尼治疗的晚期肝癌患者中是有效的和可耐受的。Keynote -224研究队列2旨在评估帕博利珠单抗在未经系统治疗的晚期肝癌中的疗效和安全性。研究共纳入51例患者，接受帕博利珠单抗（200mg，IV Q3W）治疗，研究的主要终点为客观反应率（ORR），次要终点为持续反应时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、至疾病进展时间（TTP）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。 研究结果显示，ORR为16%，均为部分缓解（PR）；DCR是57%；中位DOR未达到，70%的患者的持续缓解时间≥12个月。中位TTP为4个月，12个月TTP率为31%；中位PFS为4个月，12个月PFS率为24%，18个月PFS率为16%；中位OS为17个月，12个月OS率为58%，18个月OS率为46%。27例(53%)患者发生了与治疗相关的AEs (TRAEs)；最常见的TRAE为腹泻、疲劳、甲状腺功能减退和肌痛。7例(14%)患者出现≥3级TRAE。 对于没有接受过系统性治疗的晚期HCC患者，帕博利珠单抗单药治疗提供了持久的抗肿瘤活性和有希望的总生存期。在与现有靶向药物索拉非尼和仑伐替尼相比，总生存期都有显著延长。 胆道癌篇 胆管癌一线治疗新增： 度伐利尤单抗+吉西他滨+顺铂（2B类证据）； 普拉替尼（用于RET融合突变的肿瘤）（2B类证据） 胆管癌二线治疗新增： 伊利替康脂质体+氟尿嘧啶+亚叶酸（2B类证据） 度伐利尤单抗+吉西他滨+顺铂（2B类证据） 曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（HER2阳性）（2A类证据） 普拉替尼（用于RET融合突变的肿瘤）（2B类证据） 01 胆道肿瘤一线治疗： 度伐利尤单抗+化疗 显著延长OS 在一项II期研究中，度伐利尤单抗 (PD-L1抑制剂)+ 吉西他滨+顺铂（GemCis）在晚期BTC中显示出有希望的抗肿瘤活性。TOPAZ-1 (NCT03875235)是首个评估一线免疫疗法+ GemCis治疗晚期BTC的全球III期研究。在这项研究中期分析的数据截止点(2021年8月11日)，685名先前未经治疗的不可切除的局部晚期、复发或转移性BTC患者被随机分为度伐利尤单抗+ GemCis组(n=341)或安慰剂+ GemCis组 (n=344）。 该研究达到了主要研究终点。与安慰剂+ GemCis相比，度伐利尤单抗+ GemCis显著改善了OS(mOS分别为12.8 vs 11.5个月；p=0.021)。与安慰剂相比，度伐利尤单抗也显著改善PFS (mPFS未7.2 vs 5.7个月；p=0.001)。度伐利尤单抗组的ORR为26.7%，安慰剂组为18.7%。在安全性方面，62.7%接受度伐利尤单抗治疗的患者和64.9%接受安慰剂的患者发生了3/4级治疗相关不良事件(TRAE)。 TOPAZ-1研究是首个在全球III期研究中报告免疫疗法加化疗作为晚期BTC一线治疗的阳性结果，在预先指定的中期分析中达到了主要终点：度伐利尤单抗+ […]

胰腺癌是一种预后极差的侵袭性疾病，5年生存率仅为9%。超过80%的患者在诊断时肿瘤已进展至局部侵袭甚至远处转移。但T1、T2期胰腺癌患者经R0手术切除后，5年生存率可高达66.7%。   因此，早期诊断、早期治疗是改善胰腺癌患者总体预后的重要途径。   然而，我国胰腺癌的早期诊断率和国际先进水平仍有差距，胰腺癌高危人群早期筛查尚未普及，因此有必要制定中国高危人群胰腺癌筛查和监测的专家共识。   为此，中华医学会消化内镜学分会胰腺疾病协作组牵头，组织国内胰腺疾病领域专家，结合国内外研究进展，采用改良Delphi法，通过多轮投票与集体讨论的方式，针对胰腺癌早期筛查的目标、目标人群、起始筛查年龄、随访间隔、筛查项目及手术时机等问题，共提出了26条推荐意见。由南京大学医学院附属鼓楼医院消化科成立共识起草小组对共识意见进行起草和修订，最终制定《中国胰腺癌高危人群早期筛查和监测共识意见(2021，南京)》。   一、胰腺癌早期筛查的目标 推荐意见1：发现Ⅰ期胰腺癌和高级别胰腺上皮内瘤变(PanIN)是胰腺癌早期筛查的目标。（证据质量：A，推荐强度：强） 二、胰腺癌早期筛查的目标人群 推荐意见2：不推荐对无症状非高危人群进行胰腺癌筛查。（证据质量：D，推荐强度：弱）   推荐意见3：遗传性胰腺癌高危个体、新发糖尿病、慢性胰腺炎、胰腺囊性肿瘤这4类人群为胰腺癌高危人群，推荐进行胰腺癌早期筛查。（证据质量：B，推荐强度：强）   推荐意见4：推荐对具有胰腺癌家族史的个体进行胰腺癌早期筛查。（证据质量：B， 推荐强度：强）   推荐意见5：无论患者是否有胰腺癌家族史，推荐对Peutz-Jeghers综合征的患者［种系丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶11(STK11)基因突变携带者］以及种系细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂2A（CDKN2A）基因突变携带者进行胰腺癌早期筛查。（证据质量：A，推荐强度：强）   推荐意见6：BRCA1、BRCA2、BRCA2定位协作基因（PALB2）、共济失调症突变蛋白（ATM）、mutL同源物1（MLH1）、mutS同源物2（MSH2）、MSH6或腺瘤性结肠息肉病基因（adenomatous polyposis coli, APC）突变携带者，且至少有1个受累的一级亲属，推荐对其进行胰腺癌早期筛查。（证据质量：B，推荐强度：强）   推荐意见7：50岁以上且体重指数低和（或）不明原因体重减轻以及短期内血糖波动较大的新发糖尿病患者，推荐进行胰腺癌早期筛查。（证据质量：B，推荐强度：强）   推荐意见8：无论年龄大小，遗传性胰腺癌高危个体中的新发糖尿病患者应接受胰腺癌早期筛查。（证据质量：B，推荐强度：强）   推荐意见9：推荐对慢性胰腺炎患者进行胰腺癌早期筛查。（证据质量：B，推荐强度：强）   推荐意见10：阳离子胰蛋白酶原基因 1(PRSS1)突变携带的慢性胰腺炎患者的癌变风险较其他慢性胰腺炎患者明显升高。对病因不明的慢性胰腺炎患者，推荐进行基因突变检测，尤其是PRSS1突变检测。（证据质量：C，推荐强度：弱）   推荐意见11：推荐对较高癌变风险的胰腺囊性肿瘤患者，包括黏液性囊性肿瘤（MCN）、实性假乳头状肿瘤（SPN）、囊性神经内分泌肿瘤（cNET）、胰腺导管内乳头状黏液瘤（IPMN）进行胰腺癌早期筛查。建议对MCN、SPN、cNET、主胰管型IPMN（MD-IPMN）和混合型IPMN（MT-IPMN）患者进行多学科讨论和择期外科切除术，将分支胰管型IPMN（BD-IPMN）患者纳入筛查程序。（证据质量：B，推荐强度：强）   三、胰腺癌早期筛查的起始年龄 推荐意见12：有胰腺癌家族史的个体推荐胰腺癌起始筛查年龄为50岁，或比最年轻的受累血亲年轻10岁；Peutz-Jeghers综合征患者或CDKN2A突变携带者推荐胰腺癌起始筛查年龄为40岁；BRCA1、BRCA2、PALB2、ATM、MLH1、MSH2、MSH6或APC基因突变携带者起始筛查年龄为50岁，或比最年轻的受累血亲年轻10岁。（证据质量：B，推荐强度：强）   推荐意见13：50岁以上新发糖尿病患者，若出现不明原因的体重减轻和（或）短期内血糖波动范围较大或新发糖尿病患者中有遗传性胰腺癌高危风险的个体，一经诊断，应开始接受胰腺癌早期筛查。（证据质量：B，推荐强度：强）   推荐意见14：慢性胰腺炎患者推荐胰腺癌起始筛查年龄为40岁。（证据质量：B，推荐强度：弱）   推荐意见15：BD-IPMN患者诊断明确后，推荐开始接受胰腺癌早期筛查。（证据质量：B，推荐强度：强） 四、胰腺癌高危人群的随访间隔时间 推荐意见16：在没有胰腺异常，或无报警征象的情况下，对满足筛查条件的遗传性胰腺癌高危个体、新发糖尿病患者、慢性胰腺炎患者的监测间隔时间为12个月。若存在实性病变直径＜10 mm或可疑实性病变；主胰管直径5～9.9 mm；无明显病变情况下主胰管局限性狭窄或扩张≥6 mm等报警征象，则监测间隔时间为3～6个月。（证据质量：B，推荐强度：强）   推荐意见17：对于BD-IPMN患者，在没有报警征象的情况下随访间隔取决于肿瘤大小，肿瘤长径＜2 cm者随访间隔时间为12个月，直径2～3 cm者随访间隔时间为6个月。若出现新发糖尿病，IPMN所致的复发性胰腺炎，囊性肿瘤≥3 cm，增强的壁结节直径＜5 mm，囊壁增厚强化，主胰管直径为5～9.9 mm，主胰管直径改变伴远端胰腺萎缩，血清糖类抗原19-9（carbohydrate […]

要点提示 Lancet Oncol：肿瘤分子分型或可指导肾细胞癌治疗方案选择 Lancet Haematol：前体B细胞ALL治疗中添加4剂利妥昔单抗，EFS憾未提高 新药：国产PD-1单抗在国内获批III期临床试验，用于局限期小细胞肺癌的治疗 新药：FGFR抑制剂佩米替尼在国内获批，治疗成人胆管癌 01 Lancet Oncol：肿瘤分子分型或可指导肾细胞癌治疗方案选择 不同亚型肾透明细胞癌由于肿瘤微环境和对药物敏感性的不同，其对于药物的反应也可能不同。近日，一项比较了纳武利尤单抗联合或不联合伊匹木单抗和血管内皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI）在不同分子分型肿瘤（ccrcc1-ccrcc4）中的治疗效果和耐受性的研究在Lancet Oncology上发表，结果显示，在肾透明细胞癌一线治疗中，基于肿瘤分子分型而选择治疗方案（纳武利尤单抗联合或不联合伊匹木单抗或VEGFR-TKI）是可行的。 这项II期随机、开放标签研究招募了初治肾透明细胞癌成人患者，且美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0-2。ccrcc1和ccrcc4组随机分配（1：1）接受纳武利尤单抗或纳武利尤单抗+伊匹木单抗（联合治疗），ccrcc2和ccrcc3组随机分配（1：1）接受VEGFR-TKI（舒尼替尼或帕唑帕尼）或联合治疗。主要终点是根据RECIST1.1.标准评估的客观缓解率（ORR）。 结果显示，ccrcc1组中，接受纳武利尤单抗的12名/42名、联合治疗的16名/41名患者出现客观缓解（OR 0.63；95%CI 0.25-1.56）；ccrcc4组中，接受纳武利尤单抗的7名/16名、联合治疗的9名/18名患者出现客观缓解（OR 0.78；95%CI 0.20-3.01）；ccrcc2组中，接受VEGFR-TKI的18名/36名、接受联合治疗的19名/37名患者出现客观缓解（OR 0.95；95%CI 0.38-2.37）；ccrcc3组中，接受VEGFR-TKI的4名患者均未观察到客观缓解，接受联合治疗的1名/5名患者中有未观察到客观缓解。 纳武利尤单抗组有3%患者发生了严重治疗相关不良事件，联合治疗组有38%，VEGFR-TKI组有25%。共有3例死亡与治疗相关：联合治疗组1例，为暴发性肝炎；舒尼替尼2例，分别为心力衰竭和血栓性微血管病。 02 Lancet Haematol：前体B细胞ALL治疗中添加4剂利妥昔单抗，无事件生存率并未提高 目前，成人急性淋巴细胞白血病的治疗方案需要改进。近日，一项比较在前体B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）的标准治疗方案中添加4剂利妥昔单抗治疗效果的研究在Lancet Haematology上发表，然而结果显示，与标准治疗相比，增加4剂利妥昔单抗并未显着提高无事件生存率（EFS）。根据研究者初步分析，有可能是因为4剂的剂量不足。 这项多中心3期随机对照试验招募了25-65岁患有新发BCR-ABL1阴性ALL，或19-65岁患有新发BCR-ABL1阳性的ALL患者。参与者被随机分配（1:1）接受标准诱导治疗或标准诱导治疗+4剂静脉注射利妥昔单抗（第3、10、17和24天375mg/m2）。主要终点是意向治疗人群的EFS，并对所有参与者进行了安全性评估。 研究者对577名患者进行分析（标准治疗组288人，标准治疗+利妥昔单抗组289人）。标准治疗组的3年EFS率为43.7%，标准治疗+利妥昔单抗组为51.4%（HR 0.85；95%CI 0.69-1.06；p=0.14）。 最常见的不良事件是感染和红细胞计数降低，两组之间的不良事件发生率无统计学差异。在第1和第2诱导期中，标准治疗导致了11例死亡（4%），标准治疗+利妥昔单抗导致了13例死亡（5%）。标准治疗组的3年非复发死亡率（NRM）为23.7%，而标准治疗+利妥昔单抗组为20·6%（HR 0.88；95%CI 0.62-1.26；p=0.49）。 03 新药：国产PD-1单抗在国内获批III期临床试验，用于局限期小细胞肺癌的治疗 近日，复星医药发布公告称，其自主研发的抗PD-1人源化单克隆抗体斯鲁利单抗注射液已经获得国家药品监督管理局（NMPA）批准进行III期临床试验，该药物将联合化疗同步放疗用于未接受治疗的局限期小细胞肺癌的治疗。 此前，斯鲁利单抗已获NMPA附条件批准上市，适应证为经标准治疗失败后、不可切除、转移性高度微卫星不稳定型（MSI-H）实体瘤。此外，斯鲁利单抗用于广泛期小细胞肺癌的国际多中心III期临床研究中已达总生存期（OS）的主要终点，计划今年在中国及欧盟递交该适应证的上市注册申请。 04 新药：FGFR抑制剂佩米替尼在国内获批，用于治疗成人胆管癌 今日， NMPA批准信达生物引进的FGFR抑制剂佩米替尼（pemigatinib）上市，适应证为FGFR2融合或重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌，且既往至少接受过一种系统性治疗。此前，佩米替尼已在美国、欧洲、日本、中国台湾和中国香港地区上市。 在针对中国晚期胆管癌患者的一项开放、单臂、多中心II期临床研究中，佩米替尼组的30例患者中有15例达到IRRC确认的疾病缓解，主要终点ORR达到50%。   参考文献： [1].Vona Y, et al. Lancet Oncol. 2022 April 4. DOI: 10.1016/S1470-2045(22)00128-0 https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(22)00128-0/fulltext […]

王女士最近在体检中，发现乳腺有小结节。虽然不是恶性肿瘤，还是让她感到紧张。 更紧张的是，她的小姐妹一听这事儿，赶紧和她分享经验，让她千万别再喝豆浆，也不要吃豆腐。 小姐妹说，乳腺癌是因为雌激素水平过高导致的，豆制品里还有植物雌激素，每天口服补充，乳腺怎么经受得住？ 王女士吓坏了：难道自己从今往后真的一颗豆都不能沾了？ 1 豆制品里有雌激素？ 豆制品里当然没有雌激素，豆制品里只有大豆异黄酮。 大豆异黄酮，是一种植物雌激素，在化学结构及功能上都与人体雌激素相似。不过它和人体雌激素还是存在不少差异的，而且活性只有人体雌激素的0.2%。 2 雌激素会致癌吗？ 对于女性来说，雌激素是非常重要的一种激素，对心脑血管、骨骼、认知功能等均有保护作用。 不过，雌激素和乳腺癌的关系也确实较为密切。 多数乳腺癌患者的雌激素受体表达为阳性，当雌激素和肿瘤细胞的雌激素受体相结合，会刺激肿瘤生长。 对于激素受体阳性的乳腺癌患者，在治疗方案中加入内分泌治疗，往往也能起到不错的效果。 需要注意的是，男性其实也可能罹患乳腺癌，且一旦患癌往往进展更快，所以各位男士也不要大意哦。 3 大豆异黄酮会致癌吗？ 大豆异黄酮虽然在化学结构及功能上都与人体雌激素相似，但并不完全相同，且活性只有人体雌激素的0.2%。 同时，大豆异黄酮还会和雌激素竞争雌激素受体，起到拮抗作用，有降低发病风险、“抑制”肿瘤生长的效果。 你可以这么理解： 肿瘤细胞的雌激素受体，本来会“吸引”雌激素来和自己结合，促进肿瘤生长。可大豆异黄酮先跑来“占位”，活性又远不如雌激素，两相作用之下，反而有了“抑制”的效果。 4 乳腺有问题还能吃豆制品吗？ 如上所述，大豆异黄酮不仅不会导致乳腺癌风险增加，反而有一定的“抑制”作用，所以即便是乳腺癌患者也可以继续食用豆制品。至于普通的乳腺疾病患者，或者健康女性，当然更不必过度担忧。 豆制品富含优质蛋白，营养丰富，同时脂肪含量低。只要不是对豆制品过敏，或者有其他明确的禁忌症，就都可以吃豆制品，一般每天25-35克为宜。 至于吃法，建议凉拌、蒸、煮、煲汤等，少做煎豆腐、炸豆腐。如果有痛风或者高尿酸血症，需要严格控制豆制品的摄入量，避免用豆腐做浓汤、下火锅这样的吃法。

肺癌是全球癌症相关死亡的主要病因之一，2020年我国肺癌新增约81万，死亡约71万[1]。非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺部恶性肿瘤的80%-85%，包括EGFR、ALK在内的驱动突变及其相应靶向药物的出现给晚期NSCLC的治疗和预后带来革命性变化[2]。除此之外，随着检测技术的改善，其他罕见的驱动基因的靶点逐渐被发现，如BRAF、NTRK、RET、MET、HER2、EGFR20外显子插入突变等，相应的靶向药物部分已经获批于临床，部分虽然仍在研究阶段，但也己取得了明显的疗效。本文将对这些携带罕见突变NSCLC的诊疗进展进行总结。 BRAF BRAF基因突变多发生于肺腺癌，占NSCLC的1%-3%。BRAF基因不同类型突变的特点及治疗有较大差异。BRAF V600E突变与吸烟史无必然关联，且可导致肿瘤的侵袭性更强，预后更差，应用BRAF抑制剂治疗有效[3]。 近期，《胸部肿瘤学杂志》杂志发表了一项研究随访5年后的数据，研究将纳入的BRAF V600E突变NSCLC患者分为经治组和初治组，均接受达拉非尼+曲美替尼的治疗，结果显示经治队列和初治队列的客观缓解率（ORR）分别为68.4%和63.9%，中位无进展生存期（PFS）分别为10.2个月和10.8个月，中位总OS分别为18.2个月和17.3个月[4]。另一方面，非V600E突变只在吸烟者中发现，BRAF抑制剂治疗无效[3]。目前临床上对于BRAF非V600E突变的患者仍缺乏高效的靶向治疗药物。 NTRK NTRK基因融合突变可在不同肿瘤中发生，尤以软组织肉瘤中多见，NSCLC中的发生率＜1%[3]。目前，全球上市的用于治疗NTRK融合基因实体瘤的药物有两个，分别是拉罗替尼和恩曲替尼。一项研究报道了拉罗替尼在11例转移性肺腺癌中的疗效，其中7例可评估疗效，结果显示完全缓解1例，部分缓解4例，疾病稳定2例，与治疗相关的不良反应主要为1-2级。 还有一篇文献报告了恩曲替尼在NSCLC中的3个临床研究（STARTRK-2、STARTRK-1、ALKA-372-001）汇总结果，共纳入10例局部晚期或转移性NSCLC患者，ORR达到70%，其中6例患者治疗前存在脑转移，4例患者治疗后颅内病灶缩小[5]。NTRK基因融合的检测和TRK抑制剂的出现为NSCLC患者带来了新的曙光。 RET RET基因融合多见于肺腺癌中，在中国人中的发生率约1.6%[2]。目前中国国家药品监督管理局（NMPA）批准普拉替尼用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。近期《柳叶刀·肿瘤学》杂志发表的ARROW研究结果表明，经治NSCLC患者的ORR为61%，中位PFS为17.1个月，中位OS未达到；在既往未接受系统治疗的患者中，ORR为70%，中位PFS为9.1个月，中位OS也未达到[6]。 MET MET通路异常有基因突变、扩增、融合和蛋白过表达等形式，在NSCLC患者中MET14号外显子跳跃突变约占3%-4%[7]。在肺肉瘤样癌中，MET 14号外显子跳跃突变的发生率可能更高，达到约31.8%[8]。 近期，上海市交通大学附属胸科医院陆舜教授在《柳叶刀·呼吸医学》杂志发表了一项Ⅱ期研究的最新成果，展示了MET抑制剂赛沃替尼在MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者中的疗效。结果显示，MET抑制剂赛沃替尼能够给MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者带来ORR获益及较高的疾病控制率和生存期（OS）。同时，亚组分析结果显示，赛沃替尼也能给肺肉瘤样癌患者和脑转移患者带来获益[9]。 HER2 HER2基因在NSCLC患者中的突变率不高，仅为1%-4%[3]。目前还没有针对HER2基因突变NSCLC患者的标准治疗方案[3]。 EGFR 20外显子插入突变 研究发现，EGFR20外显子插入突变占EGFR突变NSCLC的4.8%，占全体NSCLC患者的2.3%[10]。针对EGFR20外显子插入突变，截至目前国内还没特异性靶向药物获批，治疗手段以化疗为主。2021年，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准mobocertinib（TAK-788）用于治疗EGFR20外显子插入突变的NSCLC成年患者。此次批准是基于一项I/II期试验的积极结果，该试验的主要分析人群为铂类化疗预处理患者（PPP）队列和EXCLAIM队列。PPP队列包括114例经铂预处理EGFR外显子20插入突变的NSCLC患者，EXCLAIM队列包括96例经治EGFR外显子20插入突变的NSCLC患者。 结果显示，在PPP队列中，独立评审委员会评估证实的ORR为28%，DCR为78%，中位PFS为7.3个月；在EXCLAIM队列中，独立评审委员会评估证实的ORR为25%，DCR为76%，中位 PFS为7.3个月[11]。 此外，FDA还批准了一款双特异性EGFR/c-Met抗体Amivantamab (JNJ-61186372) 用于治疗EGFR20外显子插入突变的NSCLC成年患者，相信两药将会给罕见靶点EGFR20外显子插入突变NSCLC患者带来更多获益。 展望 NSCLC靶向治疗发展到今天可以说是取得了一定的成就，新型靶向药物的研发层出不穷。除EGFR外，新的罕见分子靶点不断被检测，对应的靶向药物亦不断研发，临床试验并已显示出令人兴奋的结果和光明的前景。相信随着研究的不断深入，人们可能会重新定义靶向治疗在肺癌治疗中的作用，且靶向治疗可能最终改变肺癌的治疗模式，为治疗方案选择有限的患者带来希望。   参考文献： [1].Sung H, Ferlay J, Siegel R L, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. […]

最近，基于IMbrave150III期随机临床试验，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗联合方案被批准作为晚期HCC的一线治疗。在这项研究中，阿替利珠单抗/贝伐珠单抗联合治疗比索拉非尼的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)。然而，客观缓解率仅为27.3%，这表明继续仍需要探索新的治疗策略。近段时间，关于局部治疗与系统治疗联合的方案层出不穷，疗效也在多项研究中得到证实，这也给晚期肝癌患者一线治疗拓展了新的思路。 患者入院经过和整体情况 患者男性，43岁，因发烧就医。有乙肝史、酗酒史(1瓶烧酒，每周2次)、吸烟史(30包/年)。腹部盆腔计算机断层扫描(CT)显示肝脏浸润性肿块，最初诊断为脓肿，因此他接受了经验性抗生素治疗。但病情没有任何改善，遂肝脏活检提示肝细胞癌。 因为肿瘤同时伴有门静脉癌栓 (PVTT)，属于晚期，遂开始使用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的联合治疗方案。诊断为HCC时，乙肝病毒DNA载量为236000 IU/mL；因此，患者开始用富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗乙型肝炎相关肝硬化，同时进行免疫治疗。一个周期结束后，患者转院。 转院后，实验室基线筛查结果为：白细胞5160/L；血红蛋白13.3 g/dL；血小板计数417000/L；总胆红素0.6 mg/dL；白蛋白4.1 g/dL；凝血酶原时间/国际标准化比值1.14；天冬氨酸转氨酶50 IU/L；丙氨酸转氨酶50 IU/L。肝功能保留(Child-Pugh class A5)。乙肝表面抗原检测呈阳性，病毒DNA载量为30,300 IU/mL。 在阿替利珠单抗+贝伐单抗治疗前，血清中甲胎蛋白(AFP)和异常凝血酶原(PIVKA-II)水平分别为654.0 ng/mL和1470 mAU/mL。入院时，第一个周期免疫治疗后，血清AFP和PIVKA-II水平分别为588.0 ng/mL和7497 mAU/mL。 影像学检查：在第一个免疫治疗周期前，最初进行的增强磁共振成像研究显示左叶浸润性HCC(~14cm)，并有若干肝内转移至右叶。左门静脉肿瘤血栓形成也很明显，在肝总动脉有一个明显的淋巴结（不排除转移）。无其他肝外转移。 诊断： 根据病理和影像学分期(T4N1M0期和BCLC C期)，该患者被诊断为晚期HCC。在外院开始使用阿替利珠单抗 (1200 mg)和贝伐珠单抗(15 mg/kg)治疗，仅完成一个周期就转院。 抗肿瘤治疗经过 计划使用Y90 TARE来实现对浸润性原发肿瘤(左叶内)的局部控制。TARE术后5天给予阿替利珠单抗+贝伐珠单抗一个周期。术后2周，肝功能稳定，未遇到其他不良事件。考虑到局部区域和全身治疗之间的协同作用潜力，选择继续阿替利珠单抗+贝伐珠单抗方案治疗。 在第三个免疫治疗周期后，正式评估治疗反应。肝脏CT发现侵袭性左叶肿瘤的大小明显缩小，其最大直径从14厘米缩小到9厘米。根据改良的实体肿瘤反应评价标准(mRECIST)评估为部分反应（PR）。 肿瘤标志物也反映了积极的治疗效果；血清AFP和血清PIVKA-II水平分别从588.0下降到326.4ng/mL，从7497下降到886mAU/mL。患者耐受免疫治疗良好，无不良反应发生，肝功能无改变。 但免疫治疗第6周期后，肝总动脉处明显淋巴结肿大，由1.9 cm增加到3.3 cm；怀疑有新的肝内病变，mRECIST提示病情进展。尽管原发性肿块进一步缩小（至6.8cm），肿瘤标志物仍显著升高（AFP，1335.2ng/mL；PIVKA-II，12573mAU/mL）。目前正在等待参与二线全身治疗的临床试验。 本例患者为晚期HCC伴PVTT，最初对同时进行的局部区域(TARE)和全身（阿替利珠单抗/贝伐珠单抗）治疗反应良好。虽然他的疾病最终进展，但浸润性HCC在很长一段时间内显著消退。除淋巴结外，其他病变均保持相对稳定。 在理论基础上，使用阿替利珠单抗/贝伐珠单抗双药是TARE更好的补充。阿替利珠单抗是一种靶向程序性死亡配体-1 (PD-L1)的免疫检查点抑制剂，TARE有助于提高肿瘤抗原释放和促进炎症性肿瘤微环境(TME)，促进阿替利珠单抗的反应。PD-L1和其他肿瘤相关抗原的表达水平实际上是通过辐射增强的。贝伐单抗是一种血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂，具有协同作用的潜力。VEGF抑制有助于促进肿瘤血管的正常化(由CD4+细胞介导)，从而帮助TME内的免疫细胞招募，增强PD-L1抑制剂的疗效。VEGF抑制也会减少免疫抑制细胞(即调节性T细胞或骨髓源性抑制细胞)的聚集，从而限制PD-L1阻断的效果。 综上所述，理论与上述患者的经验提示，TARE联合阿替利珠单抗/贝伐珠单抗双药治疗晚期HCC合并PVTT是一种有效且安全的治疗方案。有必要进行更多的研究来验证这一前提。  

肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,最新统计数据表明我国年新发肺癌超过80万例，已成为我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的第1位。非小细胞肺癌约占所有肺癌的80%，约30%在就诊时已达到III期，大多数失去了最佳手术治疗时机。目前的治疗方案正在从同步放化疗逐步向免疫治疗、靶向治疗等多种方式过度。 非小细胞肺癌患者的EGFR基因突变 研究显示，肺癌是由多基因参与所导致的，包括癌基因的活化、抑癌基因的失活，以及miRNA改变等原因。而非小细胞肺非鳞癌（腺癌）中，主要包括EGFR、ALK、ROS1、MET等突变，在已知的多种NSCLC驱动基因突变中，EGFR突变是最主要的突变类型，尤其在亚裔不抽烟女性EGFR突变率达到60%。因此EGFR突变成为非鳞非小细胞肺癌患者靶向治疗的关键靶点，进一步的研究显示第19外显子缺失和21外显子L858R突变是东亚群体最常见的类型。具有这类基因突变的患者能够通过相应靶向药物获益，目前国内优先建议使用奥西替尼、阿美替尼等三代EGFR-TKI靶向药物。今年3月结束的“第19届中国肺癌高峰论坛”针对Ⅲ期非小细胞肺癌突变患者辅助靶向治疗，专家们又有了新的共识。 中国专家对Ⅲ期非小细胞肺癌辅助靶向治疗的共识 “第19届中国肺癌高峰论坛”，对于Ⅲ期非小细胞肺癌辅助靶向治疗的选择，达成了六点共识（见下表）： 注：针对EGFR 第19外显子缺失和第21外显子L858R突变药物 一代靶向药物：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼 三代靶向药物：奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼 今年专家共识的第二点（上图中深色部分）具有很强的临床指导意义： 明确患者在治疗前必须做EGFR和PD-L1的检查，这两项检查可以很好的指导靶向治疗或者PD-1免疫检查点抑制剂药物的使用；避免不适合的治疗。 改变了以前指南中推荐的方案，对于EGFR突变的III期非小细胞肺癌患者，手术后不一定使用化疗方案，可根据患者情况采用相应的靶向药物进行治疗。 对于同样适合辅助治疗的EGFR-TKI第一代吉非替尼（1B类证据），埃克替尼（1B类证据）或厄洛替尼（2类证据）］和第三代奥希替尼（1A类证据），更建议优先使用奥希替尼（或者同类的三代药物）。 更为关键的一点是，同样是基于基因检测的结果来评估，如果同时存在共突变RB1和EGFR突变，这种情况并不推荐辅助靶向治疗，推荐辅助化疗。 还有哪些与EGFR共存的突变不适合靶向治疗？ 肺癌往往不是由单一突变所导致，患者也会携带其它突变，比如TP53、RB1、PTEN、MDM2、CTNNB1、PIK3CA等等。这类突变目前还没有适合的靶向药物。一些研究发现，当EGFR突变与这些突变共存时，会缩短患者使用EGFT-TKI靶向药物的获益时间。以下是EGFR突变分别与TP53、RB1、PTEN、MDM2突变共存时，患者采用EGFR-TKI靶向药物治疗，患者会在较短时间内出现耐药问题。 甚至如果同时存在EGFR+TP53+RB1三种突变，此类患者转化为小细胞肺癌的概率为18%。 存在EGFR共突变或者EGFR突变阴性的III期非小细胞肺癌患者怎么办？ 根据国内CTONG1104 的生物标志物研究结果提示，合并 RB1，TP53 共突变的 EGFR 阳性的患者采用 EGFR-TKI 疗效较差，更适合用化疗。 对于一些不可手术的EGFR突变阴性的III期非小细胞肺癌患者，在同步放化疗后，建议使用durvalumab（度伐利尤单抗）或sugemalimab进行免疫加强治疗；而接受序贯放化疗后，则只推荐了sugemalimab进行免疫加强治疗。 写在最后 度伐利尤单抗作为第一款进入我国的PD-L1药物，获批用于不可手术切除的III期非小细胞肺癌患者。目前该药物并未进入2022年全国药品集采名单。

近日，FDA批准诺华的177Lu-PSMA-617的上市申请，用于治疗PSMA阳性、经治疗进展的去势抵抗切列腺癌，商品名为Pluvicto。近年来，一批企业投身PSMA药物的研发，但部分药物临床进展并不顺利，研发依旧如履薄冰。177Lu-PSMA-617作为靶向PSMA的放射配体疗法，成功上市有望提振这一靶点的研发信心。 复合年增长率达17.7% 靶向PSMA的抗癌药物涌现 前列腺癌始发于前列腺中的健康细胞发生变化并且失去控制，最终发展成为肿瘤，可能导致前列腺癌的风险因素包括BRCA1和BRCA2基因的突变、其他遗传变化（HPC1、HPC2、HPCX、CAPB）、家族史及饮食习惯。 去势抵抗前列腺癌（CRPC）是临床、放射学或生物化学上恶化的前列腺癌。对于前列腺癌患者而言，经局部治疗后复发或向远处扩散的前列腺癌患者通常对雄激素阻断治疗（ADT）有反应，然而，在接受了ADT治疗后，大多数患者病情会出现恶化并在接受ADT后的18到24个月内发展成为CRPC，绝大多数CRPC会发展成为mCRPC。 据弗若斯特沙利文的统计，中国CRPC患者总数由2014年的2.99万人按32.6%的复合年增长率增加至2018年的9.25万人，并从2018年起按17.7%的复合增长率增长至2023年的20.9万人，并从2023年起按12.6%的复合年增长率增长至2029年的37.76万人。 图：2014-2028年中国mCRPC患者总数 数据来源：弗若斯特沙利文 目前，mCRPC的一线治疗主要采用多西他赛、恩扎卢胺和阿比特龙。但是，无论是阿比特龙或恩扎卢胺，接受一段时间的用药后均会出现耐药，通常为18-20个月。对于耐药的患者，二线治疗尤为关键，目前，化疗是mCRPC二线治疗的首选，除此之外，靶向PSMA的抗癌药物正如雨后春笋般涌现，包括ADC、双抗、CAR-T等新型疗法。 PSMA 靶点简介及创新疗法 100款在研，5款已上市 前列腺特异性膜抗原（PSMA，Prostate Specific Membrane Antigen）是前列腺细胞一类特异性的肿瘤标志物。研究发现，PSMA在正常前列腺组织中低表达，但在大多数前列腺癌组织中高表达；此外，在前列腺癌进展为CRPC的过程中，许多前列腺癌细胞可能丢失前列腺特异性抗原（PSA），但PSMA仍然得以保留，因此PSMA是一种很有潜力的前列腺癌靶标。但PSMA在前列腺癌中的生物学功能尚未完全研究清楚，有研究表明它能通过释放谷氨酸作为信使分子激活细胞的PI3K-Akt信号通路，参与前列腺癌细胞增殖、迁移和存活的调控。 据不完全统计，目前，针对PSMA的研究药物近100款，其中获批上市的共5款。但其中四款均为PSMA靶向PET成像药物，用于指示机体内存在的PSMA阳性前列腺癌病灶。诺华的177Lu-PSMA-617是首款将靶向PSMA和治疗性放射性同位素结合的精准癌症疗法，可显著降低患者死亡风险。其它靶向PSMA的创新疗法包括放射性配体疗法（RLT）、ADC、双抗、CAR-T等。 （1）RLT/RDC药物：诺华的177Lu-PSMA-617是一种靶向PSMA的放射配体疗法，通过PSMA的小分子靶向药PSMA-617与放射性同位素镥177偶联。177Lu-PSMA-617通过PSMA分子定位前列腺癌细胞群，在不殃及周边细胞的情况下，把放射源传递到前列腺癌细胞，进行精准辐射。 图：177Lu-PSMA-617结构 数据来源：诺华 2021年ASCO，诺华公布了177Lu-PSMA-617的Ⅲ期临床研究数据。自2018年7月至2019年10月，试验入组831名先前接受过雄激素受体抑制剂和紫杉烷化疗的患者，以2：1的比例纳入177Lu-PSMA-617+SOC组（n=551）和SOC组（n=280）。结果显示，试验组的PFS和OS显著提升，试验组和对照组PFS为8.7 vs 3.4m，OS为15.3 vs11.3m，ORR为29.8% vs 1.7%，DCR为89% vs66.7%。不良事件方面，试验组的不良事件发生率略高于对照组，严重不良事件风险率为52.7% vs38.0%。总的来说，从OS的角度，177Lu-PSMA-617数据不算特别亮眼，但考虑到mCRPC目前缺乏更好的治疗手段，177Lu-PSMA-617填补了mCRPC晚期治疗的空白。 图：177Lu-PSMA-617 Ⅲ期OS数据 数据来源：诺华 （2）ADC药物：ARX517是Ambrx研发的一款靶向PSMA的抗体偶联药物，由一个全人源的抗PSMA单抗和两个微管蛋白抑制剂AS269构成。AS269全称Amberstatin269，为Ambrx专有的、强效的微管蛋白抑制剂，可与抗体里的合成氨基酸形成高度稳定的共价键。在临床前试验中，ARX517在恩扎卢胺敏感性和耐药性前列腺癌模型中展现出活性。2021年8月，Ambrx宣布ARX517完成Ⅰ期临床首例患者给药。 图：ARX517产品亮点 数据来源：Ambrx （3）双抗药物：AMG160（acapatamab）是安进/百济神州研发的一款CD3×PSMA双抗，用于治疗成人转移性去势抵抗前列腺癌，目前处于临床Ⅰ期。AMG160通过与肿瘤细胞上的 PSMA 和 T 细胞上的 CD3 结合，使 T 细胞定向杀伤PSMA高表达的肿瘤细胞。AMG160基于安进的HLE-BiTE平台研发，与BiTE不同，HLE-BiTE平台通过引入Fc区域延长了药物的半衰期。 在2020 ESMO上，安进公布了AMG160的Ⅰ期临床数据，确认的PSA缓解率达27.6%，SD达53.3%，证实了AMG160对mCRPC具有初步疗效。但AMG160的免疫原性存在一定问题，20%患者的ADA水平出现影响药物暴露水平。2021年7月，安进收购了Teneobio，Teneobio旗下的TNB-585亦是一款CD3×PSMA双抗，通过强强联合，安进有望在CD3×PSMA双抗赛道上更进一步。 HPN424是由Harpoon Therapeutics研发的一款三特异性抗体，基于TriTac平台研发。HPN424除了靶向T细胞表面CD3和肿瘤细胞表面的PSMA外，包含一段人血清白蛋白以提升抗体半衰期。由于不含Fc区域，TriTac的分子量仅为单抗的1/3，对实体瘤具有潜在更强的穿透能力。2021年3月，Harpoon Therapeutics宣布放弃HPN424的研发，原因在于潜在ADA的问题，受这一消息影响，公司股价下跌27%。实际上，根据公司在2021ASCO公布的HPN424Ⅰ期数据，有限的缓解率（PR=6.67%）和较高的安全性风险在一定程度上已预兆了研发的失败。 图：HPN424示意图 数据来源：Harpoon Therapeutics （4）CAR-T疗法：P-PSMA-101是Poseida公司研发的一款靶向PSMA 的自体CAR-T疗法。该疗法利用了Poseida专有的非病毒piggyBac DNA修饰系统开发，该系统产生的候选产品具有高比例的干细胞样记忆T细胞（TSCM）。与其他CAR-T细胞相比，TSCM细胞具有自我更新能力，产品疗效有望更加持久、毒性更小。 2020年5月，P-PSMA-101启动了治疗mCRPC的Ⅰ期临床研究。7月，一例受试者死于肝功能衰竭，因此，试验被FDA叫停。Poseida公司解释该症状为巨噬细胞活化综合征（MAS），是由免疫系统的过度激活引起。11月，在Poseida更改了试验方案以提升患者依从性和药物安全性后，FDA解除了对该试验的临床限制。 2022年2月，在2022 […]

2022年3月30日，FDA宣布批准优先审查一项新药申请（NDA）：FGFR抑制剂Futibatinib（TAS-120）用于治疗先前治疗的局部晚期或转移性胆管癌携带FGFR2基因重排（包括基因融合）的患者。该申请是基于IIb期FOENIX-CCA2试验(NCT02052778)的结果，此次的优先审查也意味着胆管癌患者的靶向治疗再结硕果，上市可期！ 可解决FGFR耐药， 属于不可逆泛FGFR抑制剂 目前，胆管癌靶向治疗已经逐步进入正轨，FGFR2靶点已有两款药物获批上市。不同于这两款药物，Futibatinib是一款在研的、口服、强效、选择性、不可逆的FGFR1、2、3、4小分子抑制剂，目前正被开发作为治疗FGFR1-4基因异常的晚期实体瘤（包括胆管癌）患者的一种潜在疗法。在携带FGFR1-4基因畸变的肿瘤中，Futibatinib可选择性地和不可逆地结合到FGFR1-4的ATP结合口袋，导致FGFR介导的信号转导通路的抑制、肿瘤细胞增殖的减少和肿瘤细胞死亡的增加。 在I期临床试验中，接受Futibatinib治疗28例FGFR2融合胆管癌患者的ORR为25%，DCR达到79%。其中4例患者对infigratinib或者其他FGFR2 抑制剂耐药，接受TAS-102治疗后，2例患者产生了部分反应，另外2例患者病情稳定，持续了5到17个月。因此，Futibatinib对于FGFR抑制剂耐药的患者同样有效！ II期研究显著获益， 后线治疗DCR高达82.5% 美国癌症研究协会（AACR）在2021年会上公布了Futibatinib（TAS-120）II期FOENIX-CCA2研究的疗效和安全性数据。该研究旨在评估Futibatinib对于具有FGFR2基因融合/重排的肝内胆管细胞癌患者中的疗效和安全性。所有患者接受口服Futibatinib 20mg每日一次。研究主要终点为独立影像学委员会(ICR)评估的ORR；次要终点包括疾病控制率(DCR)、缓解持续时间(DoR)、无进展生存期(PFS)和安全性。 研究共纳入103例具有FGFR2融合/重排的在接受包括吉西他滨-顺铂在内的≥1线的系统治疗后出现疾病进展的肝内胆管癌患者。53%的人之前接受过2种或以上的治疗。此外，78%的肿瘤中存在FGFR2融合，22%的肿瘤中存在FGFR2重排。 在2020年10月1日的数据截止日期，70%的患者停止治疗。在2021年AACR年会上提交的数据显示，该研究达到了独立中心审查评估确定的客观缓解率（ORR）＞20%的主要终点：Futibatinib治疗的ORR为41.7%。次要终点方面，缓解持久，中位缓解持续时间（DOR）为9.7个月，72%的缓解时间≥6个月，疾病控制率（DCR）为82.5%。中位无进展生存期（PFS）为9.0个月、中位总生存期（OS）为21.7个月，72%的患者在12个月时存活。此外，Futibatinib提供的ORR效益在所有分析的患者亚群中都是一致的，包括65岁及以上的患者和以前接受过2种或以上治疗的患者。 此外，来自探索性生物标志物分析的数据表明，在那些具有FGFR2融合(43.8%)和FGFR2重排(34.8%)的患者中，以及具有BICC1融合(41.7%)和非BICC1融合(44.6%)的患者中，使用Futibatinib获得的ORR是一致的。同时发生基因改变的患者ORR无显著差异，包括TP53突变(38.5%)。 安全性方面，常见的治疗相关不良事件（TRAE）为高磷血症、脱发和口干。最常见的3级TRAE是高磷血症，经适当的治疗后症状消失。报告了一例4级转氨酶升高，没有治疗相关死亡。 基于FOENIX-CCA2研究的数据，此前美国FDA已授予Futibatinib突破性药物资格（BTD），用于治疗携带FGFR2基因重排（包括基因融合）、先前接受过治疗的局部晚期或转移性胆管癌（cholangiocarcinoma，CCA）患者（二线治疗）。在2018年，FDA还授予了Futibatinib治疗CCA的孤儿药资格（ODD）。 除了疗效方面的优势，2021年ASCO年会公布的生活质量数据显示，接受Futibatinib治疗的晚期疾病患者的身体、认知和情绪功能以及总体健康状况保持良好。 具体来说，总体健康状况和功能量表的平均EORTC QLQ-C30评分从基线维持到第13个周期，没有报告有临床意义的改变。平均EQ VAS评分从基线持续到第13个周期，值维持在20个国家的人群常规范围内。此外，个体EQ-5D-3L维度的基线变化表明，72%至94%的患者状态保持不变或随着时间的推移而改善。 目前，一项III期临床研究FOENIX-CCA3(NCT04093362)正在进行中,目的是比较Futibatinib对比顺拍加吉西他滨(GC)一线治疗晚期/转移性携带FGFR2基因重排的ICCA患者的安全性和有效性。研究的主要终点是PFS,次要终点包括ORR,DCR、OS。我们也期待后续研究结果! ❖

随着免疫治疗在非小细胞肺癌（NSCLC）领域遍地开花，小细胞肺癌（SCLC）也逐步迈入免疫时代。近年来，从后线到维持治疗再到目前的一线治疗，免疫治疗不断革新着SCLC的治疗格局。 广泛期SCLC（ES-SCLC）始终面临着2年生存率不足5%的“魔咒”[1]，同时SCLC作为肺癌恶性程度最高的一种，在疾病发展轨迹中承受着更为严重的症状负担，并可能会对身体、认知、情感和社会功能产生实质性影响，因此亟需有效且能保障生活质量的治疗手段。“医学界”诚邀达拉特旗人民医院秦琼教授对SCLC免疫治疗进展以及发展前景进行深度剖析。 01 不断推进，免疫治疗改写 SCLC治疗格局 1999年LANCET发表文章首次揭示了机体免疫情况与SCLC患者生存之间的关系——自身免疫反应可抑制肿瘤生长[2]，近年来的研究不断揭示了其潜在作用机制[3]：   SCLC具有较高肿瘤突变负荷（TMB）：吸烟、体细胞突变、肿瘤特异性新抗原； SCLC具有高免疫源性：神经系统副瘤综合征（NPS）与免疫系统强相关性，发生NPS预后好； SCLC预后与免疫细胞有关：巨噬细胞、TILs、Treg、MDSC影响预后生存。 从SCLC二线治疗及以上的探索开始，研究者近年来步步推进免疫治疗联合化疗的应用时机，直至目前的一线治疗以及局限期巩固治疗。但遗憾的是，虽然PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂同为免疫检查点抑制剂，但截至目前仅有两个PD-L1抑制剂阿替利珠单抗以及度伐利尤单抗获批SCLC适应症：   SCLC后线及维持免疫治疗方面，2016年发布的纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的CheckMate-032研究OS结果为阴性；2020年发布的纳武利尤单抗±伊匹木单抗维持治疗的CheckMate-451研究OS未达到预期终点；KEYNOTE-028以及KEYNOTE-158研究结果则提示帕博利珠单抗三线治疗OS获益有限。   SCLC一线治疗临床研究中，2019年发布的帕博利珠单抗KEYNOTE-604研究未达到研究终点，2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上发布的纳武利尤单抗EA5161研究OS也为阴性结果。   与PD-1抑制剂在SCLC治疗领域遇到的“挫折”不同，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗的IMpower133研究和度伐利尤单抗的CASPIAN研究OS结果均显示出显著的统计学差异，意味着患者能够从中获益并延长生存期。 因此，2019年3月18日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准阿替利珠单抗治疗SCLC，2020年3月30日，FDA批准度伐利尤单抗联合化疗（依托泊苷加卡铂或顺铂）用于ES-SCLC成人患者的一线治疗适应症。至此，SCLC一线免疫治疗正式拉开序幕。 02 从研究设计上看SCLC 一线治疗研究有何不同？ IMpower133研究[4]是一项随机、双盲、多中心III期临床研究，入组条件为未经过系统治疗患者，并允许纳入接受治疗后无症状脑转移患者。最终IMpower133研究纳入403例初治的ES-SCLC患者，一组先进行4个周期阿替利珠单抗+依托泊苷+顺铂（EP）方案诱导，然后序贯阿替利珠单抗维持治疗；另外一组EP+安慰剂治疗，序贯安慰剂维持治疗。研究的主要终点为总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）。 CASPIAN研究同为一线治疗研究，但研究设计有所不同。CASPIAN研究中化疗方案允许选择卡铂或顺铂，且将不同的铂类化疗药物选择作为预先设计的分层因素。对照组允许最多使用6个周期EP方案，比较符合临床实践；在试验组，允许最多联合4个周期化疗，主要考虑到化疗联合免疫的毒性管理方面的循证医学的数据偏少。目前指南推荐4-6个周期EP方案作为标准疗法，在临床实践中，由于SCLC对化疗敏感，因此如果患者可耐受化疗，临床医生则会考虑6个周期化疗，因此CASPIAN研究中对照组中有57%的患者接受了6个周期的化疗。 PCI在ES-SCLC中的应用仍存在争议，但目前指南推荐对于获得完全缓解（CR）/部分缓解（PR）的部分患者可考虑使用PCI。在CASPIAN试验中，仅对照组允许选择PCI，而IMpower133研究则允许两组在维持治疗阶段进行PCI。 03 IMpower133研究表现如何？ IMpower133最终研究结果显示：与标准治疗相比，阿替利珠单抗+EP延长了中位OS（12.3月 vs 10.3月，HR=0.70，95%CI 0.54-0.91，P=0.007）和中位PFS（5.2月 vs 4.3月，HR=0.77，95%CI 0.62-0.96，P=0.02），疾病进展风险降低 23%，且两组患者3/4级不良事件（AE）的发生率相似。 基于IMpower133研究的突破性成果，2020年2月，阿替利珠单抗联合化疗在中国获批用于ES-SCLC的一线治疗，中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌指南也已经将该方案作为ES-SCLC的初始治疗Ⅰ级推荐[8]。 04 CASPIAN研究表现如何？   CASPIAN研究疗效结果显示，数据截止到2021年3月27日，中位随访时间为39.4个月，成熟度为86%。与EP组相比，度伐利尤单抗+EP组持续显示出OS显著改善：HR为0.71（95%CI 0.60-0.86；p=0.0003），度伐利尤单抗+EP组与EP组的中位OS为12.9个月 vs 10.5个月；2年OS率为22.9% vs 13.9%；3年OS率为17.6% vs 5.8%，显示出免疫治疗的“长拖尾效应”，与EP组相比，长期OS获益优势明显[4]。 不仅如此，CASPIAN研究在中国共28个研究中心入组了123例未经治疗的ES-SCLC患者，结果表明，中国队列与全球数据有一致的获益趋势，中位OS长达14.4个月，成为目前唯一*证实在中国SCLC人群中有获益的PD-L1抑制剂[5]。   此外，CASPIAN研究还展现出了以下获益特点： 全亚组获益：亚裔人群亚组、脑转移亚组、肝转移亚组等均呈现出与总体人群的一致获益趋势。同时在探索性亚组分析中显示，PFS超过12个月的患者，24个月的OS率达到了77%。 短期&长期获益均提升：度伐利尤单抗联合化疗组和化疗组的ORR分别为67.9%和58.0%，缓解率提升了10.3%；度伐利尤单抗联合化疗组的患者12个月持续缓解（DoR）率为23.2%，EP组仅为7.3%。 脑转移患者的疗效良好：脑转移亚组患者中，与化疗组相比，度伐利尤单抗+化疗组显著改善ES-SCLC脑转移患者的OS（12.0个月 vs 8.8个月，HR：0.69）。且试验组患者均未接受PCI治疗，而对照组单纯化疗组的患者则选择性地接受了PCI治疗。 同时保障生存时间和生存质量：度伐利尤单抗联合EP组较EP组在食欲减退改善方面有统计学显著差异，这可能反映了度伐利尤单抗在改善疗效的同时，没有明显增加毒性。而在EP中加入度伐利尤单抗后至首次恶化时间（TTD）延长，可能反映了在该治疗组中观察到的更长的OS、PFS和反应持续时间。 […]

当地时间3月30日~4月2日，2022年欧洲肺癌大会（ELCC）即将在线上拉开帷幕。目前官网已经公布摘要，多项中国学者牵头开展的研究将公布更新结果。找药宝典在前天为大家整理了相关免疫研究，今天一起围观靶向治疗吧！ 2MO -赛沃替尼在METex14+的NSCLC 患者中的最终 OS 结果和亚组分析 背景 赛沃替尼（Savolitinib） 是一种高度选择性的 MET 酪氨酸激酶抑制剂，在患有 MET 外显子 14 跳跃突变 (METex14+) 的肺肉瘤样癌 (PSC) 和其他非小细胞肺癌患者 (pts) 中显示出有希望的活性和可耐受的安全性。 方法 在开放标签的 2 期研究中，符合条件的患者接受口服 savolitinib 600 mg（体重≥50 kg）或 400 mg（<50 kg），QD，21 天一个周期。通过先前的全身治疗（是与否）、NSCLC 亚型（PSC 与其他 NSCLC）和脑转移进行亚组分析。 结果 在入组并分配到治疗 (FAS) 的 70 名患者中，25 名被诊断为 PSC，45 名被诊断为其他 NSCLC。数据截止日期为 2021 年 6 月 28 日，8 名患者仍在接受治疗，14 名（20%）患者接受超过 18 个月的治疗。FAS […]

Unecritinib单药一线治疗中国ROS1融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）研究亮点抢先看： 短期疗效深且远： 独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）为78.4 %，疾病控制率（DCR）为87.4%，中位缓解持续时间（DoR）为20.3个月。 更长生存值得期待： IRC评估的中位无进展生存期（PFS）为15.6 个月，中位总生存期（OS）尚未达到，12个月OS率为98.1%，24个月OS率为88.1%。 “实力”解决脑转移难题： 脑转移亚组人群ORR高达72.7%。 安全可靠，眼部安全性好： ≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为45.1%，治疗相关严重不良事件（SAEs）发生率为 3.6%；眼部毒性发生率为26.1%，未发生≥3级TRAEs。 2022年欧洲肺癌大会（ELCC） 上，上海市胸科医院陆舜教授以mini oral的形式报告了正大天晴自主研发的1.1类创新药Unecritinib（TQ-B3101）单药一线治疗中国ROS1融合阳性NSCLC的研究结果，数据显示IRC评估的ORR高达78.4%，中位PFS达15.6个月，将给中国乃至全球的ROS1融合阳性NSCLC患者带来全新希望[1]。引起了参会专家的高度关注，为此，医学界肿瘤频道特此报道，并邀请该研究的主要研究者陆舜教授和浙江大学医学院附属邵逸夫医院潘宏铭教授进行深度点评。 陆舜教授报告截图 冲击ROS1融合阳性NSCLC一线治疗，Unecritinib表现如何？ 本研究是一项评价Unecritinib单药治疗ROS1融合阳性NSCLC患者疗效和安全性的II期单臂、多中心临床试验，纳入了年龄≥18岁、ECOG体力状况：0~1分、局部晚期或转移性NSCLC、ROS1融合阳性、既往接受化疗不超过2线的患者。入组患者接受Unecritinib 300 mg p.o. BID治疗，直至疾病进展或无法耐受毒性。主要研究终点为IRC评估的ORR，次要研究终点为DCR、DoR、PFS、OS。 本研究共纳入111例患者，其中，92.8%的患者为Ⅳ期，29.7%的患者基线评估存在脑转移。疗效结果显示，IRC评估的ORR为78.4 %（95% CI，69.6%-85.6%），DCR为87.4%（95% CI，79.7%-92.9%），意味着大部分患者用药后疾病控制良好，为后期生存获益奠定基础。同时中位DoR为20.3个月（95% CI，11.0-26.1），显示Unecritinib能为患者带来深而持久的缓解。 图1 研究短期疗效结果 长期疗效方面，IRC评估的中位PFS为15.6 个月（95% CI，10.2-27.0），中位DoR为20.3个月（95% CI，11.0-26.1），12个月OS率为98.1%（95% CI，92.5%-99.5%），24个月OS率为88.1%（95% CI，73.7%-94.9%），中位OS尚未达到，最终成熟数据的结果着实令人期待。 图2 研究PFS & OS生存曲线 亚组分析显示，33例有基线脑转移的ROS1融合阳性NSCLC患者能从Unecritinib 中获益，ORR达72.7%。这提示Unecritinib在提高整体缓解率的基础上，还能够很好地透过血脑屏障，对于脑转移患者控制情况良好。 图3 亚组分析结果 安全性结果显示：≥3级TRAEs发生率为45.1%，SAEs发生率为 3.6%。同时，眼部毒性发生率为26.1%，未发生≥3级TRAEs，眼部安全性较好。 陆舜教授：任何一个“小群体”都值得被看见，ROS1融合阳性NSCLC患者新希望来了！ 在我国，肺癌发病率和死亡率均位居恶性肿瘤首位。世界卫生组织（WHO）Globocan数据库显示，2020年，中国有超过81万人新发肺癌患者，超过71万人死于肺癌[2]。靶向治疗开启了肺癌精准治疗的新时代，为存在驱动基因突变的患者带来了更好的治疗手段。特别是随着基因检测技术的发展，除了EGFR、ALK等常见、少见靶点外，ROS1等“罕见靶点”也逐渐引起重视。 ROS1作为众多细胞表面受体中的重要一员，融合是其主要变异类型。目前仅克唑替尼已经获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗ROS1融合阳性晚期NSCLC患者。此次所报告的Unecritinib （TQ-B3101）是一种新型小分子靶向药物，主要靶点有ALK、ROS1和MET。 本次在ELCC上披露的数据展现出了Unecritinib“高效低毒”的特点，不管是短期疗效还是长期疗效都十分可观，意味着患者在短期内控制病情以外，更能获得长期生存，同时安全性良好，眼部毒性低的特性更是印证了当前肿瘤治疗所倡导的“疗效与生活质量并重”的理念。 脑转移是肺癌最为常见的转移部位，同时也是影响肺癌患者生存时间与生存质量重要的因素之一。发生脑转移的肺癌患者，平均生存时间仅为1-2个月，治疗也更为棘手[3]。如何高效、安全遏制肺癌脑转移患者的肿瘤进展，成为肺癌诊疗领域亟待突破的困境。而Unecritinib在脑转移患者中展现出的良好疗效，发挥出了其强大的入脑能力，突破了“肺癌脑转移难治”这一瓶颈，为更多基线即存在脑转移的肺癌患者带来了希望。 虽然ROS1融合阳性在我国NSCLC的群体中仅占一小部分，但考虑到我国NSCLC患者基数庞大，任何一个“小群体”都值得被看见，值得被关注。此次Unecritinib展现出的强大应用前景，更是让我们对ROS1融合阳性NSCLC患者的治疗充满期待，相信随着Unecritinib的步步推进，中国ROS1融合阳性NSCLC患者的生存现状也会“更上一层楼”。 潘宏铭教授：走出适合中国的ROS1融合阳性NSCLC治疗之路 21世纪，肿瘤已经逐渐成为严重威胁人们生命健康的最主要疾病之一。但“靶向治疗”的出现，为众多肿瘤患者带来的巨大的生存获益，可谓是人类抗肿瘤治疗领域发展过程中具有里程碑式意义的进展。随着人们对肿瘤靶点不断深入的了解，诸如EGFR、ALK等越来越多的“靶点”被人们发现，但问题也随之而来。 众所周知，在肺癌领域EGFR阳性患者最为多见，患者可选择的治疗药物最为丰富，相关研究进展最多，临床相关治疗策略也最为完善。但诸如ROS1融合、BRAF以及MET等罕见基因突变类型患者可选择治疗则较为匮乏。因此，本研究也一定程度上推进了中国ROS1融合阳性NSCLC治疗领域的探索，为中国ROS1融合阳性NSCLC患者带来全新的治疗选择。 从目前的数据来看，Unecritinib的ORR达到78.4%，中位DoR达到了20.3个月，IRC评估的中位PFS为15.6 […]