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食管癌是消化系统常见癌症之一。根据2020年世界卫生组织国际癌症研究机构发布的数据，全球的食管癌发病率位列前十，其中超过一半的病例发生在中国。 2022年4月23-24日，一年一度的“中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会”以线上、线下相结合的形式召开。在食管癌专场，中国医学科学院肿瘤医院黄镜教授带来“2022 CSCO食管癌诊疗指南更新内科篇”的精彩报告，医学界肿瘤频道现将内容进行整理，以飨读者。 局部晚期食管癌新辅助治疗 更新要点1：   在“可切除食管癌的治疗”中“cT1b- cT2N＋或cT3-cT4a any N（胸段食管癌）”的Ⅰ级推荐增加新辅助化疗（1A类）。 更新基于的研究： JCOG 1109NExT研究是一项探索两药化疗、三药化疗和放化疗作为局部晚期食管癌新辅助治疗的疗效和安全性的随机对照Ⅲ期临床研究。该研究分为三个臂，以证实多西他赛+氟尿嘧啶+顺铂（DCF）方案及氟尿嘧啶+顺铂（CF）同步放疗方案（CF-RT）对比CF方案在总生存期（OS）方面具有优效性。 研究结果显示：OS方面，DCF组中位OS尚未达到，CF组中位OS达5.6年，CF-RT组中位OS达7年。CF组、DCF组和CF-RT组3年OS率分别为62.6％、72.1％和68.3％。 左：CF组 vs DCF组3年OS率 右：CF组 vs CF-RT组3年OS率 无进展生存期（PFS）方面，DCF组中位PFS尚未达到，CF组中位PFS达2.7年，CF-RT组中位PFS达5.3年。CF组、DCF组和CF-RT组3年PFS率分别为47.7％、61.8％和58.5％。 左：CF组 vs DCF组中位PFS 右：CF组 vs CF-RT组中位PFS 病理完全缓解（pCR）率方面，CF组、DCF组和CF-RT组R0切除率分别为168例（90.3％）、173例（94.5％）和175例（98.9％）。三组pCR缓解率分别为4例（2.2％）、34例（18.6％）和65例（36.7％）。 这项研究表明，DCF三药三周期新辅助治疗方案，相比两周期CF方案显著提高局部晚期食管鳞状细胞癌（ESCC）患者的OS，安全性可控。CF-RT组相比CF组，OS无显著差异。DCF三药三周期方案可能成为ESCC患者新辅助治疗新的标准治疗方案。 更新要点2： 在“可切除食管癌的治疗”中“cT1b- cT2N＋或cT3-cT4a any N（胸段食管癌）”的Ⅲ级推荐增加“优先推荐参加临床研究”及“新辅助化疗联合免疫治疗（卡瑞利珠单抗或帕博利珠单抗）＋食管癌切除术（3类）”。 转移性/复发食管及食管胃交界部癌一线治疗 更新要点1： 在标题中增加“食管胃交界部癌”，已更准确地反映本指南所包含的肿瘤部位。 增加注释，阐释指南更新原则：多项PD-1抗体联合化疗对比单纯化疗用于晚期食管和/或胃食管结合部癌一线治疗的Ⅲ期随机对照临床研究中，对于已报告阳性的结果，且已被中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于晚期食管和/或胃食管结合部癌一线治疗的方案，列为Ⅰ级推荐；对于已在学术期刊或国际会议上报告了阳性结果，但未获NMPA批准的治疗方案，列为Ⅱ级推荐。 更新要点2： 在“HER2阳性腺癌”的Ⅱ级推荐中，增加“曲妥珠单抗＋帕博利珠单抗＋顺铂或奥沙利铂＋氟尿嘧啶类（1A类）”。 更新基于的研究： KEYNOTE-811研究是一项双盲Ⅲ期研究，旨在比较帕博利珠单抗＋曲妥珠单抗联合化疗对比安慰剂＋曲妥珠单抗联合化疗用于HER2阳性不可切除或转移性胃/胃食管结合部腺癌患者的疗效及安全性。 方案设定的首次中期分析在最初纳入的260例患者随访＞8.5个月时进行，探索将帕博利珠单抗加入曲妥珠单抗＋化疗中是否能显著改善客观缓解率（ORR）。分析结果显示，安慰剂＋曲妥珠单抗联合化疗组患者ORR达51.9％，帕博利珠单抗＋曲妥珠单抗联合化疗组患者ORR达74.4％. 两组患者自基线变化情况 该研究表明，帕博利珠单抗＋曲妥珠单抗＋化疗是既往未经治疗、不可切除或转移性HER2阳性胃癌或胃食管结合部癌患者的一种潜在的新的治疗选择。 更新要点3： 在“HER2阴性腺癌”和“鳞癌”分层中： 将“帕博利珠单抗＋顺铂＋氟尿嘧啶类（5-FU或卡培他滨）（1A类）”由Ⅱ级推荐改为Ⅰ级推荐；并根据NMPA批准的适应证，删除了关于PD-L1表达的限制条件。 将“卡瑞利珠单抗＋顺铂＋紫杉醇（1A类）”由Ⅱ级推荐改为Ⅰ级推荐。 在Ⅱ级推荐中，增加了“纳武利尤单抗＋顺铂＋氟尿嘧啶（鳞癌）（1A类）”、“纳武利尤单抗＋伊匹木单抗（适用于存在化疗禁忌或拒绝化疗，且PD-L1 CPS≥1的患者）（1A类）”、“特瑞普利单抗＋顺铂＋紫杉醇（鳞癌）（1A类）”和“信迪利单抗＋顺铂＋紫杉醇或5-FU（1A类）”。 更新基于的研究： 免疫联合化疗成为晚期食管鳞癌一线治疗的标准方案。 KEYNOTE-590研究是一项对比顺铂和5-FU一线治疗不可切除局部晚期或转移性食管癌疗效和安全性的全球多中心、随机、双盲对照的Ⅲ期临床研究。结果显示，无论是在意向治疗分析（ITT）人群、晚期食管鳞状细胞癌人群、PD-L1 CPS≥10人群，还是CPS≥10的晚期ESCC人群中，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗在OS、PFS、ORR和缓解持续时间（DoR）数据上显示了相比单纯化疗一线治疗显著的优越性，安全性数据则与标准化疗相当。 […]

2022年全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）年会于2022年4月8日-9日线上召开，期间发布了《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2022版》（CSCO BC 2022）。CSCO指南是国内肿瘤诊治最权威的指南之一。本次大会汇集了乳腺癌领域的权威专家，共话乳腺癌诊疗前沿与新进展，并有多位专家对2022 CSCO BC乳腺癌诊疗指南更新进行了详细解读。找药小编整理了七大病理分型更新要点为大家解读分享。 Part 1 HR阳性篇 1. 氟维司群降级？I级推荐AI+CDK4/6i   ·在未经内分泌治疗分层中，氟维司群由I级推荐调整为II级推荐，I级推荐中AI+CDK4/6抑制剂具体分为“AI+阿贝西利（1A）”和“AI+哌柏西利（1B）”；    ·TAM治疗失败分层中，氟维司群由I级推荐调整为II级推荐，I级推荐中AI+CDK4/6抑制剂具体分为“AI+阿贝西利（1A）”和“AI+哌柏西利（1B）”；   更新原因是不同 CDK4/6 抑制剂的应用，因作用机制、用法用量、适应症、不良反应、医保政策不尽相同，临床应用中应根据患者情况以及临床数据合理选择及联合用药。 2. 国产CDK4/6i崛起，新增推荐达尔西利   · NSAI治疗失败分层中，I级推荐新增“氟维司群+达尔西利（2A）”，氟维司群+哌柏西利证据等级由2A调整为1B；   ·SAI治疗失败分层中，I级推荐新增“氟维司群+达尔西利（2A）”，氟维司群+哌柏西利证据等级由2A调整为1B；   更新是基于DAWNA-1研究，结果表明，在激素受体（HR）阳性，HER2阴性的晚期乳腺癌患者中，在氟维司群（Faslodex）中加入CDK4/6抑制剂达尔西利（SHR6390）能显著延长无进展生存期（PFS）！   DAWNA-1研究是一项由徐兵河教授牵头的“CDK4/6抑制剂达尔西利联合氟维司群治疗既往内分泌治疗复发或进展的HR+/ HER2-晚期乳腺癌的随机、双盲Ⅲ期临床研究”，旨在研究联合用药在HR阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌患者中的安全性和有效性，而这些患者在既往内分泌治疗后复发或进展。   值得注意的是，DAWNA-1研究入组的361例患者为100%中国患者，其中27%在既往解救治疗中接受过化疗，44%为绝经前（围绝经期）人群，相比较之前进口原研药物临床入组基线特征，DAWNA-1更贴近中国患者诊疗现状。   达尔西利可显著改善患者的生存期。达尔西利组与安慰剂组相比： • 中位无进展生存时间：15.7个月vs 7.2个月（95%CI：11.1～未达终点、5.6～9.2个月） • 进展或死亡风险：减少58%（HR：0.42，95CI：0.31～0.58，单侧P=0.00000002） 在预设亚组中，无论患者的年龄、绝经状态、是否合并内脏转移、是否接受过内分泌治疗、既往内分泌治疗线数、是否接受过挽救化疗，与安慰剂组相比，PFS获益均一致倾向于达尔西利组： • 在≥65岁患者中，达尔西利能够降低疾病进展或死亡风险高达72% • 在合并内脏患者转移的患者中，达尔西利同样降低了疾病进展或死亡风险52% • 在接受过挽救化疗的患者中，达尔西利仍然能够降低疾病进展或死亡风险32%   中期分析时OS数据尚不成熟，目前共报告25例死亡，其中达尔西利组15例，安慰剂组10例。此外，达尔西利组中24.1%的患者和安慰剂组中40.8%的患者接受后续化疗或死亡，达尔西利组首次后续化疗或死亡的中位时间为NR，而安慰剂组为14.2个月（95%CI，9.7-NR），对至首次化疗时间的评估结果显示，与安慰剂组相比，达尔西利组首次和后续化疗的风险降低53%（HR，0.47;95%CI，0.32-0.69;P < .0001）。 Part 2 HER2阳性篇 1. T-DM1荣登I级推荐   ·对于曲妥珠单抗（H）治疗失败的患者，将T-DM1由II级调为I级 […]

▎临床问题： 与未接受乳腺癌治疗的女性相比，接受抗癌治疗的乳腺癌（BC）女性的心血管疾病（CVD）和死亡率风险是否存在显著差异？ 来自J Clin Oncol的一项前瞻性队列研究探究了与未接受乳腺癌治疗的女性相比，接受抗癌治疗的BC女性的CVD和死亡率风险是否存在显著差异？ 研究发表截图 ▎研究方案： 该研究将2005年至2013年诊断为侵袭性BC的病例（n=13642）与出生年份和人种/种族无BC的对照组（n=68202）按1:5匹配，平均随访7年（范围<1-14年）。癌症治疗、CVD转归和协变量数据来自电子健康记录。多变量Cox比例风险模型评估了接受联合化疗、放疗和内分泌治疗后CVD发病率和死亡率的风险比（HRs）和95%CI。 ▎主要发现： （1）与对照组相比，接受蒽环类药物和/或曲妥珠单抗的女性患心力衰竭/心肌病的风险较高，同时接受蒽环类药物和曲妥珠单抗的女性患心力衰竭/心肌病的风险最高（HR，3.68；95%CI，1.79-7.59）。 （2）与对照组相比，有放疗史（HR，1.38；95%CI，1.13-1.69）和芳香化酶抑制剂使用史（HR，1.31；95%CI，1.07-1.60）的BC患者也存在高心力衰竭和/或心肌病风险。 （3）在接受癌症治疗的BC患者中，中风、心律失常、心脏骤停、静脉血栓栓塞性疾病、CVD相关死亡和任何原因引起的死亡风险也有所增加。 ▎不足与展望： 综上所述，与未患BC的女性相比，患BC的女性CVD事件发生率、CVD相关死亡率和全因死亡率增加，且风险因癌症治疗史而异。需要进一步研究以确定接受BC治疗的女性应如何护理以改善心血管疾病的预后。 参考资料： [1].https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.21.01736

2022年版CSCO胃癌诊疗指南更新重点是不可切除的晚期胃癌，有大量新药物加入指南，尤其是免疫治疗方面有明显的改变。我国自主研发的免疫治疗药物和ADC药物在晚期胃癌全程治疗中起到非常重要的作用。 免疫治疗一线治疗更新 一线治疗是指晚期癌症的初始全身治疗。2022版胃癌免疫治疗一线治疗更新如下图： 图一 免疫治疗一线更新，来源2022 CSCO指南会 2022 CSCO胃癌指南一线治疗新增了大量免疫治疗方案，增加了我国自主研发的信迪利单抗（抗PD-1）联合化疗。治疗方案基本上是向NCCN指南看齐，甚至更着重免疫治疗，是因为中国人群相比全球人群在化疗联合免疫治疗模式下获益更大。 图二 中国人群免疫联合化疗获益更大，来源2022 CSCO指南会 图三 对于特定患者即使PD-L1 CPS<5或未知，仍可考虑化疗联合免疫治疗 来源 2022 CSCO指南会 2022版CSCO指南与NCCN 2022 V2版指南相比一线治疗最大的差异是患者分层因素上除了传统的HER2阳性和HER2阴性外，还新增了dMMR/MSI-H人群，并推荐了相关免疫治疗方案，虽然并不是最优先的I级推荐，但由此可见CSCO指南对免疫治疗的重视。 图四 新增dMMR/MSI-H人群一线免疫治疗推荐 来源 2022 CSCO指南会 二线免疫治疗更新 二线治疗为一线治疗耐药进展后的后续治疗。CSCO指南二线免疫治疗部分同样新增了dMMR/MSI-H人群，这与NCCN指南一致，不过药物方面CSCO指南对于dMMR/MSI-H人群I级推荐为我国自主研发的PD-L1单抗恩沃利单抗，而NCCN指南为PD-1单抗，包括帕博利珠单抗和多塔利单抗。 此外NCCN指南与CSCO指南相比还多了肿瘤突变负荷（TMB）的分层，对于高TMB（≥10mutations/megabase）患者，NCCN指南推荐帕博利珠单抗，这可能是因为帕博利珠单抗在中国没有TMB相关的适应症获批。 图五 二线免疫治疗更新，来源2022 CSCO指南会 三线免疫CAR-T治疗值得关注  CSCO指南在三线治疗方面以往与NCCN指南差异在多了一个口服的抗血管生成药物阿帕替尼。今年CSCO指南三线治疗同样在免疫治疗方面有更新，不过由于相关研究还在初步阶段，更新主要表现为备注和注释的改变，详见下图： 图六 胃癌三线及后线免疫治疗更新 来源 2022 CSCO指南会   CAR-T细胞免疫疗法以往治疗实体瘤效果不佳，但CT041研究结果让人眼前一亮，显示出细胞免疫疗法用于胃癌治疗的潜力，因此2022 版CSCO指南以注释形式增加了我国自主研发的CLDN18.2 CAR-T细胞免疫疗法，这也是与NCCN指南明显不同的地方。 图七 CT041研究提示CAR-T在胃癌治疗大有潜力  来源 2022 CSCO指南会 二线靶向治疗终于等到雷莫芦单抗 雷莫芦单抗是抗血管生成药物，早在2014年已经获批准用于胃癌二线治疗，因此NCCN指南也早已将其纳入。但由于药企的商业策略，雷莫芦单抗迟迟未能进入中国，直至最近才在中国上市，而2022版CSCO指南终于在二线治疗的I级推荐中加入雷莫芦单抗。 图八 胃癌二线治疗抗血管生成治疗更新 来源 2022 CSCO指南会 HER2阳性后线治疗国产ADC药物填空白 […]

昨日，阿斯利康（AstraZeneca）宣布，该公司为在研CTLA-4抗体tremelimumab递交的生物制品许可申请（BLA）被美国FDA接受并将通过优先审评渠道接受审评，与抗PD-L1抗体Imfinzi（度伐利尤单抗）联用，治疗不可切除的肝细胞癌患者。阿斯利康使用了优先审评券递交这一BLA，预计在今年第四季度获得FDA的回复。 其实早在2020年1月20日，度伐利尤单抗+Tremelimumab（D+T）已被美国食品药品监督管理局（FDA）授予“孤儿药”资格，用于治疗晚期肝癌。当然，这一双免联合方案采用的给药方式也与既往不同，这一创新给药方案被称为STRIDE（T300+D），即患者首先接受一次Tremelimumab（300mg）和度伐利尤单抗（1500mg）的联合给药，然后每隔4周仅仅接受度伐利尤单抗（1500mg）单药治疗。 本次的适应症申请也是基于一项III期临床研究结果。HIMALAYA是一项开放、多中心、III期研究，研究对象为未接受过全身治疗的uHCC患者。总共有1171名患者被随机分为STRIDE方案组(N=393)，度伐利尤单抗(D，N=389)或索拉非尼(S，N=389)。 在数据截止时，达到了主要研究终点：相比索拉非尼治疗，STRIDE方案的OS显著改善(mOS分别为16.4 vs 13.8个月；p=0.0035)。 相比索拉非尼单药治疗，度伐利尤单抗单药治疗也取得了不错的总生存期（16.6 vs 13.8个月，HR=0.86）。 在安全性方面，没有发现新的不良反应，3/4级治疗相关不良事件(TRAEs)发生在25.8% (STRIDE)、12.9% (D)和36.9% (S)的患者中；3/4级肝脏TRAE发生在5.9% (STRIDE)、5.2% (D)和4.5% (S)的患者中。 毫无疑问，这是一个达到了预设统计学终点的阳性的临床试验，D+T方案也可成为晚期肝癌新的一线治疗方案。目前，根据2022 V1版NCCN指南推荐，基于HIMALAYA研究结果，新增度伐利尤单抗（2A类证据）作为晚期肝癌的一线治疗选择。 此外，在刚刚结束的CSCO指南会上，更新的2022 CSCO原发性肝癌诊疗指南也将度伐利尤单抗+Tremelimumab（I级专家推荐，1A类证据）以及度伐利尤单抗单药（II级专家推荐，1A类证据）写入。 国际上，目前晚期肝癌的标准一线治疗是T+A方案（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗），在国内还有双达方案（信迪利单抗+贝伐珠单抗类似物）。但值得注意的是，虽然D+T方案使得OS显著获益，但延长的幅度相对最小。且这一双免方案不同于免疫联合靶向的联合方案，通过抗血管生存和抗PD-1的协调作用来发挥疗效，若患者对免疫治疗无相应的话则无法获益。因此，未来肝癌一线治疗的首选还需要再进行相应的研究和分析。 当然，基于这一研究的积极结果，关于双免联合在肝癌一线中的应用开始提上日程，除了进口方案外，国产组合也不甘示弱，奋起直追！重组全人源抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）单克隆抗体注射液（研发代号：IBI310）是信达生物制药有限公司自主研发的一种全人源单克隆抗体。IBI310能特异性结合CTLA-4，从而阻断CTLA-4介导的T细胞抑制，促进T细胞的激活和增殖，提高肿瘤免疫反应，达到抗肿瘤的效果。目前，信达生物正在开展一项“IBI310联合信迪利单抗对比索拉非尼用于晚期肝细胞癌一线治疗有效性和安全性的随机、开放、对照、多中心III期研究”。此前该方案已在多个癌种中证实了其安全性和有效性！我们也期待能有更多的方案面世，给患者带来更多治疗选择，尽可能长地延长患者总生存。    

2022年4月23-24日，一年一度的“中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会”以线上、线下相结合的形式召开。在非小细胞肺癌（NSCLC）专场，中山大学肿瘤防治中心张力教授带来“2020-2021中国代表性NSCLC原创研究”的精彩报告。医学界肿瘤频道现将报告内容进行整理，以飨读者。 晚期NSCLC靶向治疗代表性II期研究 晚期NSCLC靶向治疗领域，经典突变、新药层出不穷；少见/耐药突变曙光初现。 EGFR经典突变   一项三代EGFR-TKI家族新成员伏美替尼治疗晚期EGFR T790M＋ NSCLC的Ⅱb期临床研究，纳入了EGFR T790M突变的局部晚期或转移性NSCLC患者220例，患者接受一代、二代EGFR-TKI治疗后进展或携带原发性EGFR T790M突变。 纳入患者接受伏美替尼80 mg QD治疗，主要研究终点为独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）。研究结果显示，ORR达74％，颅内ORR达66％，中位无进展生存期（PFS）达9.6个月。基于该研究，2021年3月伏美替尼获中国国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准，用于治疗EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC。 EGFR-TKIs耐药   一项吉非替尼＋特泊替尼治疗MET扩增/过表达介导的EGFR继发耐药NSCLC患者的Ⅰ/Ⅱb期研究，Ⅱ期研究部分纳入EGFR突变、T790M阴性、MET过表达/扩增，既往接受一代/二代EGFR-TKI治疗后进展的晚期NSCLC患者。 纳入患者随机分到吉非替尼＋特泊替尼组，或标准含铂双药化疗组。主要研究终点为研究者评估的PFS。研究结果显示，意向治疗分析（ITT）人群中，PFS和总生存期（OS）均为阴性结果。MET IHC3＋/MET扩增亚组中，吉非替尼＋特泊替尼对比含铂双药化疗显著延长患者PFS和OS。这项研究表明，EGFR-TKI耐药后T790M阴性，MET扩增（拷贝数≥5或MET/CEP-7比率≥2）人群可能从EGFR-TKI＋MET-TKI双重靶向治疗中获益。 ALK经典突变 一项二代ALK抑制剂新成员恩沙替尼治疗克唑替尼耐药的ALK＋NSCLC的Ⅱ期临床研究，纳入ALK融合阳性，一线克唑替尼治疗耐药的晚期NSCLC患者共160例，接受恩沙替尼225 mg QD治疗。 主要研究终点为IRC评估的ORR，研究结果显示，ORR达52％，颅内ORR达70％，中位PFS达9.6个月。基于该研究，2020年11月恩沙替尼获NMPA附条件批准，用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。 一项动态ctDNA检测解码恩沙替尼耐药的ALK依赖性与非依赖性路径的转化研究显示，ALK依赖性路径包含G1269A、G1202R、E1210K。ALK非依赖性途径中，TP53增加突变负荷，加速耐药发生。 少见突变（RET）   LIBRETTO-321研究评估了Selpercatinib（LOXO-292）在中国RET融合阳性实体瘤患者中的有效性和安全性。该研究纳入RET融合阳性，至少一线标准治疗后疾病进展/不耐受的实体瘤患者，接受Selpercatinib（LOXO-292）160 mg BID治疗。 主要研究人群包括NSCLC患者（n＝47），经中心实验室确认RET融合阳性的 NSCLC患者（n＝26），主要研究终点为IRC评估的ORR。研究结果显示，ORR达66％，颅内ORR达80％。基于该研究，Selpercatinib（LOXO-292）上市申请获NMPA受理，被中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE ）纳入优先审评。 少见突变（MET ex14）   赛沃替尼关键性Ⅱ期临床试验纳入70例携带MET ex14跳跃突变，至少一线标准治疗后疾病进展/不耐受的晚期NSCLC或肺肉瘤样癌患者，接受赛沃替尼600 mg/400 mg QD治疗。主要研究终点为IRC评估的ORR。 研究结果显示，ORR达42.9％，中位缓解持续时间（DoR）达8.3个月，中位PFS达6.8个月。基于该研究，2021年6月赛沃替尼获NMPA附条件批准，用于用于治疗接受全身性治疗后出现疾病进展或无法接受化疗的MET ex14跳跃突变的NSCLC患者。   耐药突变（EGFR 20ins）   一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究纳入EGFR 20ins的晚期NSCLC患者，分为计量递增组，扩增组与2期队列，主要研究人群为含铂化疗耐药后，接受Mobocertinib（TAK-788）160 mg QD治疗的114例患者。 研究结果显示，ORR达28％，中位DoR达17.5个月，中位PFS达7.3个月，中位OS达24个月。基于该研究，2021年7月Mobocertinib（TAK-788）获NMPA受理，被CDE纳入优先审评。 耐药突变（HER2）   吡咯替尼用于HER2突变NSCLC患者Ⅱ期临床研究纳入60例HER2突变，至少一线含铂化疗后进展/不耐受的晚期NSCLC患者，接受吡咯替尼400 […]

  乳腺癌是目前最常见的女性恶性肿瘤，幸运的是，乳腺癌相对恶性程度低，治疗手段越来越多，治愈的机会也在不断升高。 以下资料来自美国的SEER数据库资料，2011年至2017年的纳入的乳腺癌患者，计算5年生存率。 注意：SEER数据库采用的肿瘤分类不是依据TNM分期，而是SEER分期，分为了Localized，Regional和Distant，基本等同于民众讲的癌症早期、中期和晚期。分期越晚，通常活过5年的机会就会进行性下降。 数据截图如下： 结果显示： 早期乳腺癌的5年生存率99%。 中期乳腺癌的5年生存率86%。 晚期乳腺癌的5年生存率29%。 所有乳腺癌整体的5年生存率90%，已经属于预后相当良好的癌症之一，一定要积极治疗。另外注意，这只是过去的生存数据，由于医学技术和药物的进步，目前的5年生存率应该更高。 最后，提一些小知识： 1. 乳腺癌已经是最常见的女性恶性肿瘤，发病率非常高，但得益于乳腺是体表的器官，相对的容易被早发现，本身恶性程度就低，治疗效果好的多。相当多的患者都可以自行触及乳腺肿物，随后前去医院就诊后明确诊断，接受后续治疗后治愈。 2. 当发现乳腺不适或者自行触及乳腺肿块时，强烈建议去医院普外科就诊，先预约B超检查，无创且花费低，以排除乳腺癌。 3. 国外筛查乳腺癌以钼靶为主，国内经常以乳腺B超为主，结合钼靶一起。乳腺B超属于成年女性体检的常规检查之一，但是是否能检测出乳腺癌和B超医生的水平和仔细程度相关。不少优秀的B超室医生甚至可以通过超声探测出2-3mm的早期乳腺癌，这种情况几乎百分百治愈。 4. 罹患乳腺癌后，很多女性患者都比较恐慌，有的甚至终日以泪洗面·。但是请不要恐慌，好好治疗。换一个角度思考，乳腺癌几乎已经是治愈率最高的肿瘤类型，比绝大多数恶性肿瘤的预后都要好的多，相比之下已经属于不错的情况。 5. 饮食、运动锻炼和保持健康体重对于乳腺癌患者非常重要，建议新鲜蔬菜水果、低脂饮食、每天运动半小时，保持健康体重，可以减少乳腺癌术后的复发转移率。 6. 男性也会罹患乳腺癌，但比例极低，注意，男性乳腺癌的恶性程度明显高于女性乳腺癌。 END

内分泌治疗（ET）是雌激素受体阳性（HR+）乳腺癌患者的主要治疗方案。HR+患者接受一线治疗（他莫昔芬TAM或者芳香化酶抑制剂AI）后出现耐药的原因主要是雌激素受体基因α（ESR1）突变。而无论ESR1突变状态如何，接受选择性雌激素受体降解剂（SERD）的患者都能获益。 氟维司群是目前唯一上市的一款SERD，但随着专利的过期，仿制药以及可以口服的二代三代SERD都争先挤入市场进入临床研究，将为HR+早/晚期乳腺癌患者提供更多的选择。但最近，新型口服SERD的相关临床研究却接连折戟，我们来看看到底是怎么回事。 01. PFS未达终点，罗氏SERD临床II期失败 昨日(4月25日)，罗氏公布第一季度财报，同时该公司透露口服SERD giredestrant在acelERA试验中未能达到改善无进展生存期(PFS)的主要终点。 acelERA BC（NCT04576455）是一项随机、开放标签、多中心的II期研究。入组的303例患者为晚期ER+/HER2-乳腺癌，既往接受过≥2线治疗（必须包括内分泌治疗）。受试者分别接受giredestrant或医生选择的阿斯利康的Faslodex（氟维司群）或芳香化酶抑制剂作为二线或三线治疗。giredestrant队列的受试者在每个为期28天的周期中每日服用一次口服SERD。 在最新披露的信息中，Giredestrant未能超过医生选择的内分泌单药治疗所达到的无进展生存期，导致该研究错过了主要终点。即便如此，罗氏还是从试验中得出了一些积极的结论，并指出“疗效数据令人鼓舞，对雌激素受体活性依赖程度较高的患者获益更为明显。” 该公司补充说，总生存期数据仍不成熟。 02. 未改善PFS，赛诺菲SERD临床II期失败 无独有偶，在上个月14日，赛诺菲宣布口服SERD amcenestran用于激素治疗前后进展的局部晚期或转移性ER+/ HER2-乳腺癌患者的AMEERA-3研究失败。与医生选择的内分泌治疗相比，amcenestran单药治疗未达到改善PFS的主要终点。 AMEERA-3是一项随机、开放标签、II期临床试验，旨在评估amcenestrant单药治疗vs医生选择的单药内分泌治疗（包括氟维司群、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦以及他莫昔芬）在既往接受过激素治疗的ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者中疗效和安全性。研究的主要终点是由独立中心审查评估的PFS，研究的次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、临床获益率（CBR）、缓解持续时间（DoR）以及安全性和生活质量评估。 赛诺菲表示将继续评估AMEERA-3试验数据，并与研究人员合作公布完整结果。amcenestran联合palbociclib一线治疗ER+/HER2-MBC的AMEERA-5研究以及早期乳腺癌患者辅助治疗的AMEERA-6研究将继续进行。 03. 全球首个口服SERD依然给力！ 而作为全球首个口服SERD，Radius公司研发的艾拉司群（elacestrant，RAD-1901）在第39届年度迈阿密乳腺癌会议上再度证明其实力：对既往接受过CDK4 / 6抑制的ER+，HER2- mBC患者的PFS具有统计学意义和临床意义改善！ EMERALD试验是一项III期随机、开放标签、对照研究，旨在评价艾拉司群在二线或三线以单药治疗ER +/HER2-晚期/转移性乳腺癌患者的疗效及安全性，探索患者以每日一次的口服用药治疗的可行性。该研究共纳入466例既往接受过一线或二线内分泌治疗及使用过CDK4/6抑制剂的患者，其中包括220例（47%）ESR1突变的肿瘤患者。患者随机接受艾拉司群或研究者选择的内分泌药物治疗（包括氟维司群，阿那曲唑，来曲唑或依西美坦）。 研究结果显示：总人群中艾拉司群组与标准治疗组相比较，中位PFS 2.79月vs 1.91月，疾病进展或死亡风险下降30%（HR=0.697 [95% CI: 0.552～0.88]；P=0.0018）。ESR1突变人群的艾拉司群组与标准治疗组相比较，中位PFS 3.78月vs 1.87月，疾病进展或死亡风险下降45%（HR=0.546 [95% CI：0.387～0.768]；P=0.0005）。无论是总人群还是ESR1突变亚组人群均可延长患者PFS。 此外，与标准治疗组相比，艾拉司群组在6个月（34.3%对20.4%）和12个月（22.3%对9.4%）时观察到更高的PFS率。最终，试验的两个主要终点均到达，并发现在统计学上具有统计学意义，有利于艾拉司群组。 以上研究结果表明，艾拉司群作为全球首个针对晚期ER+/HER2-晚期乳腺癌患者（包含ESR1突变患者）口服SERD药物，无论是总人群还是ESR1突变人群均具有统计学差异的PFS和死亡风险的下降，并表现良好的安全性和耐受性，有潜力成为ER+/HER2-晚期乳腺癌患者二线及以上内分泌治疗的新选择。OS分析的更新预计将在2022年底至2023年初之间发布。让我们拭目以待！ 什么是SERD？. SERD是一种小分子，它们通过与癌细胞表面的雌激素受体（ER）相结合，降低雌激素受体的稳定性，诱导它们被细胞正常的蛋白降解机制降解，从而降低雌激素受体水平，抑制癌细胞的生长。与抑制雌激素活性的调节剂不同，SERD理论上通过介导雌激素受体的降解，能够更为全面地抑制雌激素受体的功能，并且可能解决雌激素受体突变产生的耐药性。

日前，国家药监局药品审评中心官网公示，由第一三共（Daiichi Sanyo）和阿斯利康联合开发的靶向HER2抗体偶联药物（ADC）DS-8201的上市申请被纳入优先审评，拟定适应症为单药治疗既往接受过一种或以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌。若该药成功上市，国内晚期乳腺癌临床治疗将再添一员猛将。 来源：CDE官网 玩moba类游戏的人都知道，ADC是队伍中的C位，输出最高，而ADC类药物在肿瘤治疗中也可以发挥相似的作用。 抗体偶联药物（ADC）是由三个部分组成，负责进行特异性识别的靶向特异性抗原的单克隆抗体，负责进行有效杀伤的小分子细胞毒药物以及链接抗体和细胞毒药物的连接子。相比于传统化疗药和靶向药，ADC药物设计理念颇具艺术性。理想状态下，由于其具备精确制导的靶向识别位点，在避免传统化疗高毒副作用的同时，还能有效杀灭潜伏期的癌细胞。除了在靶作用，ADC药物还能发挥旁效应对肿瘤组织进一步杀伤。 ADC中的超级明星——DS-8201 DS-8201商品名为Enhertu，从名字就可以得知靶点为HER2，其连接子为可裂解连接子，链接的细胞毒药物为拓扑异构酶1抑制剂。DS-8201目前已于2019年12月在获得乳腺癌适应症，用于治疗三线治疗经治HER2阳性无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者。基于DESTINY-Breast03 的最新结果， 2022年V1版NCCN指南已将DS-8201列为HER2阳性、复发不可切除或IV期乳腺癌二线治疗的首选方案。 此外，DS-8201还获批了局部晚期或转移性的HER2阳性胃或胃食管腺癌的适应症以及铂类化疗期间或之后疾病进展的HER2突变型转移性非小细胞肺癌患者的突破性疗法认定，在治疗HER2阳性的结直肠癌中也获得较好临床试验数据，可谓是“抗癌多面手”。 值得注意的是，DS-8201在治疗HER2低表达的无法切除或转移性乳腺癌患者的关键性III期临床试验中，相比于化疗，DS-8201显著延长了这类患者的无进展生存期和总生存期，该项试验结果有望改变HER2低表达乳腺癌的治疗格局。 美国FDA和欧盟EMA目前批准用于乳腺癌治疗的ADC药物基本情况如表1所示。 表1：国外已上市乳腺癌治疗领域ADC基本情况 十余款ADC新药排队，乳腺癌治疗格局将改变？ 近年来，国内ADC研发赛道的竞争已近白热化状态。根据CDE官网的数据，截至2022年4月，在乳腺癌这一适应症的在研ADC已达15个。已上市和在研的代表性产品如表2所示。 表2 国内已上市/在研代表性抗乳腺癌ADC 我们可以看到，目前针对乳腺癌这一适应症，在研ADC的靶点集中于HER2和TROP2，借由DS-8201获得优先审评的契机，希望未来能有更多的ADC药物进入市场。

“免疫治疗是尿路上皮癌未来研究的重要赛道和方向，从用于后线治疗到如今的辅助治疗，免疫疗法带来的生存获益已获得临床研究证实。这也激励了我们未来进一步探索免疫治疗用于围手术期及一线治疗的可能性。” 尿路上皮癌（UC）是最常见的膀胱恶性肿瘤，约占所有膀胱癌的90%。其中肌层浸润性尿路上皮癌（MIUC）具有进展快、易远处转移的特点，患者在接受标准治疗（根治性膀胱切除术）后，仍有50%会出现术后复发1。 既往MIUC患者术后采用的辅助治疗常规方案为含顺铂联合化疗，但效果并不理想，临床存在着极大的未被满足需求。而既往免疫术后辅助治疗的探索受挫，也令研究者的信心备受打击。终于，随着CheckMate -274研究证实免疫疗法用于辅助阶段的突破性进展，这一治疗困境终于迎来革新。 在刚刚结束的2022年CSCO指南大会上，我们有幸邀请到复旦大学附属肿瘤医院副院长叶定伟教授，以纳武利尤单抗为例，为我们详细解读了免疫治疗用于尿路上皮癌领域的最新研究情况。 辅助治疗： 无病生存翻倍，实力延缓复发 CheckMate -274是全球首个且目前唯一证实免疫疗法辅助治疗尿路上皮癌，可显著降低所有患者疾病复发风险的III期临床研究。研究结果显示，与对照组相比，术后接受纳武利尤单抗辅助治疗的患者中位无病生存期（DFS）延长一倍（10.9个月 vs. 22个月）。而PD-L1表达≥1%的患者获益更为显著，纳武利尤单抗组与对照组的中位DFS分别为未达到和8.4个月2,3,4。 “CheckMate -274研究证实了，纳武利尤单抗术后辅助治疗可使病人的复发率和转移率明显降低，使无病生存期明显的延长。”叶定伟教授特别指出，这一研究结果有望改变高复发风险肌层浸润性尿路上皮癌患者的现有治疗方式，满足患者对术后辅助治疗有效性与耐受性的迫切需求。这对于MIUC的临床治疗而言具有突破性意义。 基于该研究成果，美国食品药品监督管理局（FDA）已于去年批准纳武利尤单抗用于根治性切除术后高复发风险的尿路上皮癌患者的辅助治疗，且无论患者此前是否接受新辅助化疗、淋巴结受累或PD-L1表达状态。 目前，纳武利尤单抗用于MIUC辅助治疗也被国内外多个权威临床指南推荐。2021年，CSCO尿路上皮癌诊疗指南将纳武利尤单抗用于肌层浸润性膀胱尿路上皮癌和上尿路尿路上皮癌的术后辅助免疫治疗作为II级推荐（1A类证据）。对此，叶定伟教授评价道：“CheckMate -274研究意义比较重大，这是一个很有价值的推荐”。 新辅助治疗： 打响保膀之战，稳步迈向更前线     尽管全膀胱切除术是MIUC的常规治疗方案，但作为一项复杂的大型手术，一方面患者恢复较慢 ，另一方面约有七成患者会出现各种术后综合征，极大地影响患者的生活质量，因此保膀胱治疗新方案也是眼下尿路上皮癌治疗探索的重要方向之一。     基于新辅助治疗转化的保膀胱方案，是目前领域内讨论最热烈的保膀胱模式。随着免疫时代来临，目前，新辅助免疫联合化疗达到完全缓解后向保膀胱转化的研究已公布了积极临床研究数据：  · NABUCCO研究旨在探索纳武利尤单抗联合伊匹木单抗新辅助治疗尿路上皮癌的疗效与安全性。研究结果显示，队列1患者病理完全缓解（pCR）率为46%5 ，达到次要疗效指标；队列2A患者pCR率为43%6。  · 另外，BLASST-1研究旨在探索纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗肌层浸润性膀胱尿路上皮癌的疗效与安全性，研究结果显示中位随访时间为15.8个月，12个月无复发生存（RFS）率为85.4%，无进展生存（PFS）率为83%7。 ✦ ✦     叶定伟教授表示：“免疫治疗时代突破了传统的TMT‘三明治’方案，可以看到研究中患者pCR率明显提升，免疫治疗将使保膀胱理念得以进一步提升和拓展。” MDT： 推动综合治疗发展，优化免疫治疗获益     “实体肿瘤治疗发展至今，单一学科在诊疗中‘单打独斗’已无法达到最佳疗效。”叶定伟教授指出。得益免疫治疗等新兴治疗手段的发展，尿路上皮癌的多学科综合诊疗（MDT）也有望取得进一步突破。     “无论早期、中期或者晚期，MDT可以明显提升治愈率和生存率，这已经在一系列研究中得到了验证。现在，尿路上皮癌迎来免疫治疗时代，我们更需要推行MDT理念，充分发挥免疫治疗的优势。”     过往尿路上皮癌术后辅助治疗以顺铂化疗为主，治疗选择有限。如今CheckMate -274研究已证实，术后免疫辅助治疗可使患者的复发率和转移率明显降低，使无病生存期明显延长。这意味着尿路上皮癌诊治将从泌尿外科医生为主导逐步转向肿瘤内科、泌尿外科、放射治疗科等多科室协作综合诊治，以实现治疗效果的进一步提升，因此推动MDT发展势在必行。 叶定伟 教授 ○ ○ 参考文献： 1.Witjes JA et al. Muscle-invasive and Metastatic Bladder Cancer Guidelines. European Association of Urology. 2016. https://uroweb.org/guideline/bladder-cancer-muscle-invasive-and-metastatic/. Accessed […]

▎临床问题： 以21基因检测的复发评分结合内分泌治疗响应是否可以指导早期乳腺癌治疗？ 来自J Clin Oncol的一项研究分析了以21基因检测的复发评分结合内分泌治疗响应是否可以指导早期乳腺癌治疗？ 研究发表截图 ▎研究方案： 该研究对患者的基线和内分泌后Ki67（Ki67post）进行集中评估。在内分泌治疗组中，所有患者均接受内分泌单药治疗（ET治疗）：病理区域淋巴结状态（pN）0-1（即0-3个累及淋巴结）的患者若其RS≤11则进入对照组，若RS12-25有ET反应（Ki67post≤10%）进入实验组。所有其他患者（包括N0-1，RS12-25，ET治疗无反应）分入CT组接受剂量密集化疗（CT），然后然后接受ET治疗。内分泌组的主要终点是实验组（对照组）的5年侵袭性无病生存期（5y-iDFS）的非劣效性；次要终点包括远端无病生存期（DFS)、总生存期（OS）和转化研究。 ▎主要发现： 意向治疗人群包括2290名患者（实验组n=1422 vs 对照组n=868）：绝经前26.3% vs 34.6%和pN127.4% vs 24.0%。5y-iDFS差异的单侧95%置信下限为-3.3%，确立了预设的非劣效性（P=0.05）。 实验组的5y-iDFS为92.6%（95%CI：90.8至94.0），而对照组为93.9%（95%CI：91.8至95.4）；5年远端DFS分别为95.6%和96.3%，5年总生存率分别为97.3%和98.0%。 年龄和淋巴结亚组的差异相似。在N0-1 RS12-25中，ET缓解（单独ET）的结果与年龄>50岁的ET无缓解（CT）的结果相当，且年龄≤50岁的结果更好；芳香化酶抑制剂（主要是绝经后）比他莫昔芬（主要是绝经前）更有可能产生ET响应：78.1% vs 41.1%（P<0.001）。ET反应在RS0-11中为78.8%，在RS12-25中为62.2%，在RS>25中为32.7%（n=4.203，P<0.001）。 ▎不足与展望： 该研究证明，通过复发评分和对内分泌治疗反应指导全身治疗在临床中是可行的，且对于≤3个淋巴结受累的绝经前和绝经后患者可避免化疗。 参考资料： [1].https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.21.02759

2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会于4月23-24日召开。期间，复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授对《2022 CSCO前列腺癌诊疗指南》（简称《指南》）更新要点进行了详尽解读。 叶定伟教授介绍道：“本次指南更新有三大特点： 1）立足国际视野，聚焦中国特色； 2）注重特定亚型，精准规范并重； 3）联合治疗增效，组合优于序贯。 ”“医学界肿瘤频道”整理如下，以飨读者。 特点一：立足国际视野，聚焦中国特色 2022版指南修订参考了EAJJ、NCCN、APCCC共识、ESMO-Asia指南、ASCO GU等国际大会进展、国内外前列腺癌领域最新文献。值得一提的是，中国学者首次参与了国际指南、共识的编写，以中国前列腺癌患者为主的研究也登上国际舞台。 中国大陆学者首次参与了《晚期前列腺癌圣加仑共识》的编写和制定（2021 APCCC），就“三联疗法”治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）、前列腺特异性膜抗原（PSMA）在前列腺癌中的诊断和治疗角色、PARP抑制剂：组织和血液的分子学特征三大热点问题进行了探讨； 同样，叶定伟教授等中国大陆学者也首次参与了ESMO-Asia指南的编写与制定。中国人群研究再次走向国际，为亚洲国家前列腺癌诊治提供参考。 特点二：注重特定亚型，精准规范并重 叶定伟教授谈道：“本次《指南》更新重视预后较差的导管内癌及神经内分泌分化癌的治疗、重视HRR突变患者的规范化检测和治疗、重视PSMA在前列腺癌中的诊断、治疗价值。” 1.中国人群胚系突变与前列腺癌风险的相关性被证明 由叶定伟教授牵头的一项大样本、多中心队列研究揭示了中国人群胚系突变与前列腺癌风险的相关性。 该研究对1836名中国前列腺癌患者进行了19个基因组的检测及分析； 结果表明：89.7%的患者Gleason评分≥8级，65.6%的患者存在转移。除了BRCA2外，携带MSH2（15.8倍）、PALB2（5.1倍）或ATM（5.3倍）基因胚系致病性突变的中国男性，患前列腺癌的风险显著增加。 2.重视前列腺癌导管内癌（IDC-P）的诊治 IDC-P在低危局限性前列腺癌患者中的阳性率较低（2.1%），在中危、高危、转移性/复发前列腺癌中的阳性率逐渐升高，尤其是转移性/复发前列腺癌中发生率高达56%； IDC-P阳性患者相较于阴性患者存在较高比例的胚系DDR相关基因突变（48% vs 12%），这提示PARP抑制剂或许是IDC-P患者的治疗选择。 此外，华西医院研究证明，对携带IDC-P的晚期前列腺癌患者进行基因检测具有重要意义： 该研究纳入170名前列腺癌患者，其中47例为接受局部前列腺癌根治术（RP）的局部晚期患者、46例为mHSPC患者，77例为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者； 研究表明，170名前列腺癌患者中，有124（72.9％）名患者携带IDC-P。对所有患者进行基于ctDNA的基因测序显示，94.7％（161／170）的患者中发现了803个体细胞突变基因，其中50.0％（85／170）的患者中有214个致病性突变； 与未携带IDC-P的患者相比，IDC-P患者发生DNA损伤修复（DDR）通路基因突变的发生率更高，包括BRCA2、ATM、CDK12、CHEK2和PALB2 （27.4％ vs 10.9％；P＝0.038）。 3.重视神经内分泌分化癌的治疗 叶定伟教授表示，PSA不高、肿瘤负荷大，以及对内分泌治疗反应差或者无反应的患者需考虑发生神经内分泌分化前列腺癌。 小细胞／神经内分泌分化的前列腺癌在初诊患者中的发生比例不高，但是恶性程度极高； mCRPC转移灶的活检样本中约17％的患者病理呈现出小细胞／神经内分泌分化癌的特征； 分级为5级的患者是发生神经内分泌癌的高危人群。 就神经内分泌分化前列腺癌后续诊治，叶定伟教授强调： 推荐转移灶的二次活检进一步明确； 可考虑细胞毒性药物的治疗（顺铂／依托泊苷等）。 4.HRR突变前列腺癌预后不良，应加强对于HRR基因检测的重视 研究显示，携带HRR突变的前列腺癌患者往往预后不良，疾病进展更快（突变 vs 非突变患者前列腺癌特异性死亡率：5.0年 vs 16.0年；HR 2.13；95%CI 1.24-3.66；P=0.006）； NCCN指南中HRR检测的地位逐年上升，从2020年起推荐对所有的转移性前列腺癌患者进行肿瘤HRR基因检测。 。 5.PARP抑制剂的出现为HRR突变前列腺癌提供解决方案 在经NHA（恩扎鲁胺、阿帕他胺）治疗进展且携带HRR突变的前列腺癌患者中，奥拉帕利单药能够降低BRCA或ATM突变患者66%的影像学进展或死亡风险（HR 0.34；P＜0.001），降低所有HRR突变患者51%的影像学进展或死亡风险（HR 0.49；P＜0.001）。 6. PSMA在前列腺癌诊疗中扮演重要角色 […]

2022年4月23-24日，中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会于线上召开。来自全国各肿瘤领域的专家、学者共聚线上，探讨学术研究成果，见证多部指南更新。在23日的会场上，作为外科组执笔人的中山大学附属肿瘤医院陈功教授和大家分享了结直肠癌诊疗指南中早期结直肠癌部分的更新要点。鉴于此，“医学界”特邀陈功教授针对本次指南更新进行深入解读并发表自己的专业见解。 早期患者术后风险精准监测，新版指南更加贴近临床应用 1.结肠癌/直肠癌的诊断 更新点：“（肠镜确诊者）的分期诊断”I级推荐由去年的“胸部/腹部/盆腔增强CT”修订为“胸部平扫或增强CT及腹部/盆腔增强CT”。 陈功教授表示：“这部分结合了目前的国家医保DIP付费政策进行了相应的更新，过去对于行肠镜确诊为结直肠癌的患者，进行分期诊断推荐的标准CT检查为胸部/腹部/盆腔增强CT，这样可以更好地覆盖肺、肝、淋巴结以及卵巢等肠癌最常见的转移部位。以往考虑的是统一使用造影剂进行三个部位的增强CT，但是考虑到有些地区医保政策需要根据每个部位单独收费，针对这种情况，我们增加了胸部平扫的选项。 此外，我们在注释中指出，“如果怀疑存在肺转移瘤的患者仍建议接受胸部增强CT，并且建议采用腹部及盆腔增强CT诊断卵巢转移和腹膜腔种植转移。” 2.结肠癌术后辅助治疗 更新点1：对于“II期低危（T3N0M0，dMMR）”增加说明为“T3N0M0，dMMR无论是否伴有高危因素。” 更新点2：注释中，II期高危因素的“组织分化差（3/4级，不包括MSI-H者）”统一表述为“组织分化差（高级别，不包括MSI-H者）”，与指南病理诊断部分统一。 陈功教授谈道：“一直以来国内临床中组织学分型为‘低分化’代表着这类人群的分化较差，肿瘤的恶性程度较高。但世界卫生组织（WHO）目前正在逐渐用分级代替分化，其中高级别（3/4级）对应的是低分化，这一点在中文中容易混淆，为了进一步明确组织学分级与组织学分型的关系，我们在本次指南中统一了该描述。” 表1 组织学分级与组织学分型的关系 更新点3：将注释中的“高危II期（除T4）”修订为“高危II期”，建议所有高危II期患者可考虑3个月的CAPEOX方案辅助化疗。 陈功教授指出：“既往在指南中推荐高危II期的结直肠癌患者接受CAPEOX方案辅助化疗，但是将T4的患者排除在外，但是在今年的指南中我们删掉了‘除外T4’，这是由于IDEA研究更新了最后的总生存期（OS）数据，从OS数据上看，只有高危III期患者需要接受6个月辅助化疗，因此我们认为高危II期患者以及大部分的III期患者都只需接受3个月CAPEOX方案辅助化疗。” 3.肠癌术后随访 更新点：增加注释“近期有研究显示，动态ctDNA监测有助于提前预警术后复发转移，但其是否应该被常规用于术后随访并指导治疗仍存在争议”。 陈功教授分享道：“通过动态ctDNA监测微小残留病灶（MRD）成为了近年来的一大热点，现在越来越多的证据表明MRD阳性的患者术后极易复发，在徐瑞华院长牵头的一项研究中纳入了240例II/III期的肠癌患者，在该研究中观察到，ctDNA阳性的患者复发率显著高于阴性的患者，这也提示动态监测ctDNA能够有助于提前预警术后复发转移。2021年的美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐了进行ctDNA监测，因此我们今年也更新了相关的注释。但是是否需要将ctDNA作为常规监测的生物标志物，目前仍存在较大的争议。未来有关ctDNA的探索也将成为肿瘤学术领域中的重要方向。” 4.MSI-H局晚T4bM0结肠癌新辅助/转化免疫治疗 更新点：2021版CSCO指南更新cT4bM0的 MSI-H局晚结肠癌采用术前免疫治疗。 陈功教授表示：“早在2021版CSCO指南中就增加了新注释，‘部分T4bM0的患者即使采用联合脏器切除也无法达到根治的目的，建议参考下表进行治疗。基于KEYNOTE-177研究结果，MSI-H/dMMR的患者，在转化治疗或姑息性治疗中可考虑使用PD-1抑制剂免疫治疗’，该推荐的证据还基于全球最大的局晚结肠癌新辅助化疗研究FOxTROT研究显示dMMR肿瘤不能从新辅助化疗中获益。而NCCN指南直到2022年V1版才给出类似的推荐，比CSCO指南足足晚了1年。” 表2 不可切除结肠癌的治疗（2021版指南截图） 初始可切除患者如何治疗？ESMO指南明确提出新辅助治疗评分标准 谈到初始可切除的转移性结直肠癌患者的治疗原则，陈功教授分享道：“对于初始可切除的患者，我们首先需要明确患者是直接进行手术切除还是先接受新辅助治疗后再进行手术切除。在《NCCN结直肠癌临床实践指南》中，针对这部分的推荐较为模糊，但是《欧洲肿瘤内科学会（ESMO）结直肠癌临床实践指南》中对于这部分进行了规范化的整理，首先采用复发风险评分（CRS评分）中的五个标准进行判断，0～1分为低危患者，可以直接进行原发灶与转移灶切除；如果是2～3分的中危患者，建议患者接受单纯的新辅助化疗；3分以上的高危患者则需要在新辅助化疗的基础上联合靶向治疗等手段。简言之，预后较好、容易切除的患者可以考虑直接手术，反之则需要进行新辅助治疗。 此外，新辅助治疗还可以帮助判断患者肿瘤的生物学行为，对于接受新辅助化疗期间仍出现疾病进展的患者，手术切除的意义十分有限。 第二，我们需要明确患者应接受新辅助化疗还是化疗联合靶向治疗。New EPOC研究显示[1]，对可切除结直肠癌肝转移患者，围术期使用西妥昔单抗在总体生存期方面更差，因此西妥昔单抗在该情况下不能使用。但是在临床实际应用中，我们需要筛选出符合New EPOC研究的入组人群特征的患者。如肿瘤数目较少、技术层面可切除、危险程度较低的患者仅需接受新辅助化疗。但是对于预后较差、技术上不可切除、CRS评分为3分以上的患者，《ESMO结直肠癌临床实践指南》仍推荐接受化疗联合靶向的新辅助治疗。此外，还需要单独讨论MSI-H的初始可切除患者，这类患者更可能通过新辅助免疫治疗获益。” 国药之光，呋喹替尼为晚期结直肠癌患者带来更多希望 谈及晚期结直肠癌的三线治疗，陈功教授分享道：“在晚期结直肠癌三线治疗中，呋喹替尼作为国产原研的小分子靶向抗血管生成药物，自2019年便纳入了指南的1类证据1级推荐。在其关键性III期临床试验FRESCO研究[2]中，呋喹替尼组达到了主要研究终点总生存期（OS），中位OS较安慰剂组显著延长了2.7个月（9.3 vs 6.6个月，p<0.001）。呋喹替尼组的中位无进展生存期（PFS）较安慰剂组延长了一倍（3.7 vs 1.8个月，p<0.001）。此外，FRESCO研究的亚组分析显示，肝转移的患者接受呋喹替尼三线治疗获益更为显著。且呋喹替尼的安全性良好。从经济的角度考虑，呋喹替尼已经纳入了医保，对于国内的患者而言，可及性方面具有较大的优势。 呋喹替尼作为中国原研的小分子靶向抗血管生成药物，在中国的人群中取得了良好的疗效数据，丰富了晚期结直肠癌后线的治疗选择，对于临床治疗做出了很大的贡献。” 展望未来，多方探索助力结直肠癌诊疗更上一层楼 作为结直肠癌领域的权威专家，针对结直肠癌诊疗的未来发展趋势，陈功教授分享道：“首先，未来在早期结直肠癌领域，新辅助治疗的应用将会越发广泛，MSI-H的患者，除了上面提到的T4bM0群体，其他的早期患者未来也可能考虑接受新辅助免疫治疗，甚至于豁免手术。 其次，MRD也可能会逐渐广泛应用于帮助后续临床进行个性化辅助治疗决策。第三，早期直肠癌诊疗后续更加注重精准分层、精细化管理以及精准施治。第四，我们期待可以开发出更多的危险度评分指标，除了MRD以外，免疫评分或许很快也会写入指南推荐。第五，系膜癌结节（TD）也有可能会写入指南，改变肠癌患者的分期标准。 在免疫治疗领域，MSI-H患者是否可以通过免疫联合化疗或双免联合获得更大的疗效突破仍旧值得探索。此外，KRAS突变依旧是结直肠癌领域最大的难题，在晚期结直肠癌患者中，KRAS突变患者在RAS突变中占比约为70%-80%，除了G12C突变位点以外，其他的KRAS突变位点仍旧亟待成药。我们也期待未来肿瘤领域的基础研究可以取得突破，推动临床发展，使更多患者获益。” 专家简介   陈功  教授 中山大学肿瘤防治中心，主任医师，博士研究生导师，结直肠科，副主任 学术兼职: 中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长 常务理事亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）副秘书长 2015-2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）学术委员会委员 广东省抗癌协会大肠癌专委会主任委员 2019年第三届“国之名医.优秀风范”获得者 CSCO结直肠癌专委会副主任委员、秘书长 CSCO结直肠癌指南专家组秘书、执笔人 中国医师协会结直肠外科医师分会常务委员 中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员 中国医师协会结直肠肿瘤专委会肝转移分会副主任委员 […]

昨日（4月24日），中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示，阿斯利康/第一三共靶向HER2抗体药物偶联物(ADC) DS-8201 (trastuzumab deruxtecan)被拟纳入优先审评，单药适用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。这款重磅炸弹新药最早于 3 月 21 日在国内申报上市，同一适应症 4 月份刚刚被授予突破性疗法认定。高频密集的发布，不仅表明国家药监局对此类真正具有突破性疗效药物的重视，也意味着作为真正新一代ADC药物的DS-8201在国内上市脚步的不断加快。 DS-8201是一款靶向HER2的ADC，由HER2单抗通过稳定的四肽可裂解连接子连接于拓扑异构酶I抑制剂有效载荷(喜树碱类衍生物 Dxd)上。 1 精准打击乳癌细胞 保底入脑多效合一 DS-8201在HER2阳性乳腺癌患者中的效果已在临床试验中得到验证。除了已获FDA批准的三线治疗经治HER2阳性阳性乳腺癌患者适应症外，该药在二线治疗HER2阳性乳腺癌方面也获得了积极的结果。DS-8201被拟纳入优先审评的新适应症，主要基于DESTINY-Breast01、03等研究取得的积极结果，相关研究结果接力刊登在国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）上。 DESTINY-Breast01是一项单臂、开放标签、全球多中心研究，评估了DS-8201（5.4mg/kg）作为单药疗法治疗HER2阳性、不可切除性和/或转移性乳腺癌患者安全性和有效性。纳入患者已接受过2种或多种HER2靶向方案，治疗转移性疾病的既往疗法中位数为6。 2020SABCS大会上公布的数据显示，截止2020年6月8日的数据，中位随访20.5个月，37名患者（20.1％）仍在接受治疗。中位DoR为20.8 个月；mPFS为19.4个月（95％CI，14.1 mo-NE）；确认的ORR为61.4%（12个CR），DCR为97.3％（95％CI，93.8-99.1）; 12个月OS率为85％（95％CI，79％-90％），在18个月OS率为74％（95％CI，67％-80％）。初步的mOS为24.6个月（估计为35％的成熟度）。 DS-8201的安全性与先前报道的相似。经过9个月的随访，仅报告了3例新的DS-8201相关性间质性肺病（ILD）。 2019年12月21日，基于DESTINY-Breast01研究，FDA正式批准DS-8201用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。 DESTINY-Breast03研究是首个头对头对比ADC药物（DS-8201和T-DM1）治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效与安全性的一项多中心、开放性、随机、Ⅲ期临床研究，纳入了先前在晚期或转移性环境中接受过曲妥珠单抗（赫赛汀）和紫杉类治疗的不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌患者。值得注意的是，这些患者被允许具有临床稳定的、经治疗的脑转移。 2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）全体大会上公布的中期分析结果显示，研究达到了无进展生存期 (PFS) 的主要终点，与Kadcyla相比，DS-8201将患者的疾病进展或死亡风险降低72%。 根据盲态独立中心审评（BICR）评估，DS-8201组患者PFS未达到，Kadcyla组为6.8个月。在研究者评估的PFS次要终点分析中，DS-8201组患者PFS改善25.1个月，Kadcyla组改善7.2个月。 此外，与Kadcyla相比，DS-8201在关键次要终点总体生存期(OS)方面也显示出明显改善趋势，不过OS数据尚未成熟。DS-8201的安全性与之前的临床试验一致，没有发现新的安全性问题，未出现4级或5级治疗相关间质性肺病事件。 基于DESTINY-Breast03研究的积极结果，2022年1月17日，FDA优先审查DS-8201的补充生物制剂许可申请，用于治疗先前接受过抗HER2治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。 2 HER2低表达晚期乳癌全新突破 DS-8201带来PFS与OS双改善 除了HER2阳性乳腺癌，DS-8201在治疗HER2低表达的无法切除或转移性乳腺癌患者的关键性Ⅲ期临床DESTINY-Breast04试验中也获得了积极顶线结果。结果显示，DESTINY-Breast04试验达到了其主要终点，与研究者选择化疗方案组相比，DS-8201在经治HR阳性HER2低表达转移性乳腺癌患者中表现出PFS的显著改善。同时，该试验也达到了所有关键次要终点，无论 HR 表达状态如何，均显著提高了患者 PFS 和 OS。在中期分析中，该试验还达到HR阳性患者和无论HR状态的患者OS的关键次要终点。 这是首次靶向HER2的疗法在HER2低表达患者群体中提供临床获益，有望改变乳腺癌分类和治疗的范式。具体结果拟于2022年6月3日召开的美国临床肿瘤学会第58届年会公布，我们拭目以待！ 总 结 DS-8201这一抗HER2治疗的实力新担当，正在加速走向中国医生和患者，并将改写中国HER2+晚期乳腺癌的临床实践。 DS-8201还在全癌种布局，在乳腺、肺癌、胃癌、直肠癌四大癌种均取得优异的成绩，尽显神药本色。目前已经拿下乳腺癌、胃癌两大癌种的适应症，并在香港正式获批，期待DS-8201也早日在中国大陆获批，惠及更多患者！

昨日，我们带大家了解了新版CSCO原发性肝癌诊疗指南的更新要点。作为消化道肿瘤的另一5年生存率极低癌种，胆道肿瘤诊疗指南的发布尤为值得关注。在昨日的胆道肿瘤专场中，来自北京大学肿瘤医院的周军教授针对2022 CSCO胆道肿瘤诊疗指南系统治疗提出了相应的观点和修订建议。总的来说，胆道肿瘤一线免疫治疗的格局已定！ 胆道肿瘤辅助治疗 周教授提到，此次指南修订将会在辅助治疗部分增加“S-1单药”治疗。 根据BILCAP研究，卡培他滨一直是胆道肿瘤辅助治疗的首选药物，但卡培他滨与单纯手术在总生存上没有统计学差异（mOS：51.1个月 vs 36.4个月，P=0.097）。S-1在胆道肿瘤中显示出良好的疗效和安全性。在一项开放标签、随机多中心、对照III期研究中，观察到S-1用于胆道肿瘤的术后治疗，OS显著延长，尽管无复发生存率（RFS）没有显著延长。 此外，周军教授对既往的胆道肿瘤辅助化疗的III期随机对照研究进行了分析发现，两项获得积极结果的临床研究中，入组患者的比例中，肝内胆管癌患者占比较少，这可能意味着非肝内胆管癌的患者可能更容易从辅助化疗中获益。 胆道肿瘤一线治疗 此次指南更新的最大亮点就是免疫治疗在胆道肿瘤治疗中的突破！基于TOPAZ-1研究结果，此次指南中新增“吉西他滨+顺铂+度伐利尤单抗（I级专家推荐，1A类证据）”作为胆道肿瘤的一线治疗方案。 TOPAZ-1 (NCT03875235)是首个评估一线免疫疗法+ GemCis治疗晚期BTC的全球III期研究。在这项研究中期分析的数据截止点(2021年8月11日)，685名先前未经治疗的不可切除的局部晚期、复发或转移性BTC患者被随机分为度伐利尤单抗+ GemCis组(n=341)或安慰剂+ GemCis组 (n=344）。 该研究达到了主要研究终点。与安慰剂+ GemCis相比，度伐利尤单抗+ GemCis显著改善了OS(mOS分别为12.8 vs 11.5个月；p=0.021)。与安慰剂相比，度伐利尤单抗也显著改善PFS (mPFS未7.2 vs 5.7个月；p=0.001)。度伐利尤单抗组的ORR为26.7%，安慰剂组为18.7%。TOPAZ-1研究是首个在全球III期研究中报告免疫疗法加化疗作为晚期BTC一线治疗的阳性结果，在预先指定的中期分析中达到了主要终点：度伐利尤单抗+ GemCis与安慰剂+GemCis相比，显示了具有统计学意义和临床意义的延长总生存期，且没有增加额外的毒性。因此度伐利尤单抗+ GemCis是一种有效的一线治疗，此次入选指南也意味着其成为晚期BTC患者的一种新的治疗标准。 除了免疫治疗在胆道肿瘤的一线进展外，周教授还提出了是否可以将“脂质体伊立替康联合5-氟尿嘧啶和亚叶酸钙”纳入指南，作为II级专家推荐，2B类证据。这一方案的提出是基于一项随机II期NIFE试验的最终结果，这一方案的4个月PFS率达到51.02%，达到了研究的主要终点，且安全性与既往发表的数据一致，值得进一步的研究。 可以看出，这是胆道肿瘤诊疗指南最有意义的一次更新，一线治疗格局有了重大变化，不再以单一的化疗为主，首次确认了免疫治疗在胆道肿瘤中的作用，为患者提供了新的治疗选择，也为免疫治疗在胆道肿瘤中的应用注入了一剂强心针！ 胆道肿瘤二线治疗 周教授指出，胆道肿瘤二线治疗的更新还需要进行更进一步的专家讨论，但目前可以给出一定的修订意见。 1 佩米替尼推荐等级升高？ 针对佩米替尼（pemigatinib），周教授提出是否可以将其推荐等级由“III级专家推荐”上升至“II级专家推荐，2A类证据”）。这一意见的提出主要是考虑到4月初佩米替尼在国内的获批。佩米替尼在中国大陆获批是基于FIGHT-202的针对中国患者人群II期桥接试验，此研究证实佩米替尼在既往接受过一线系统性治疗失败并且携带有FGFR2重排/融合的中国胆管癌患者中同样有效且耐受性良好，未见新的安全性信号。在中国胆管癌受试者中，佩米替尼片的肿瘤客观缓解率达50%，中位无进展生存期为6.3个月。除了疗效外，在国内上市也意味着患者的药物可及性大大提高，因此，推荐等级也可相应上升。 2 新增Derazantinib用于胆管癌 除了佩米替尼外，周教授还提出是否增加“Derazantinib作为FGFR融合/重排患者的推荐（III级推荐，2A类证据）”。这一意见的提出也是基于一项II期FIDES-01研究。队列1共纳入103名先前接受过至少一种化疗方案的携带FGFR2基因融合的iCCA患者。最新分析显示客观缓解率ORR从20.4%上升到21.4%，疾病控制率DCR从72.8%上升到74.8%，中位无进展生存期PFS从6.6个月上升到7.8个月，进一步支持了该适应症中Derazantinib单药治疗的临床相关疗效。 3 FGFR突变/扩增患者也有治疗药物？ 众所周知，胆管癌中获批的靶向药物均针对FGFR2融合/重排患者，但对于除这意外的FGFR2基因改变暂无相关推荐，这部分患者也缺少有效的治疗药物。周教授提出，增加“是否为非融合/重排的FGFR突变/扩增患者增加III级推荐，2B类证据，并增加Derazantinib/厄达非尼的推荐”。这一意见的提出也是基于两项研究结果。 FIDES-01研究纳入了一个专门的队列患者，这些患者患有FGFR2M/A+晚期iCCA，且曾接受过化疗；患者每天接受300mg Derazantinib治疗。到目前为止，已有28名患者接受了治疗。在这些患者中观察到的FGFR2M/A包括错义点突变(78%)，其他短变异(11%)和扩增(11%)。在本次中期疗效分析中纳入的23名患者中，最佳总体疗效(研究者评估)被证实为：2名患者部分缓解(8.7%)，另外15名患者病情稳定(65.2%)，疾病控制率为73.9%。中位PFS为7.3个月，3个月和6个月无进展的概率分别为76.3%和50.3%。安全性与之前一致。这项FIDES-01研究的中期数据表明，在至少一种标准化疗后进展的伴有FGFR2M/A的晚期iCCA患者，使用Derazantinib治疗可获得临床益处。据研究人员所知，这是第一个在含有FGFR2M/A的iCCA患者取得具有临床意义的抗肿瘤疗效的前瞻性计划队列。 一项正在进行的LUC2001开放标签、多中心、IIa期研究(NCT02699606)的最新分析，该研究调查了厄达非尼在在既往全身治疗≥1次后进展的、FGFR改变的亚洲晚期CCA患者中的有效性和安全性。中位随访时间为22.4个月。研究结果显示，所有患者的ORR为40.9%，中位缓解时间为1.8个月。中位DOR为7.3个月。中位PFS为5.6个月，中位OS为40.2个月。3级TEAEs发生在68.2%的患者中，其中最常见的是口腔炎和丙氨酸转氨酶(ALT)升高。FGFR改变的亚洲晚期CCA患者使用厄达非尼治疗具有持久的疗效和可管理的安全性，支持了在该人群中的早期使用。 4 不止FGFR靶点 HER2靶点或有新方案 HER2过表达在胆囊癌中的发生率约为19%，肝外胆管癌17%，肝内胆管癌5%。周教授提到，讨论是否“为曲妥珠单抗+帕妥珠单抗增加II级专家推荐，2A类证据”。这也是基于著名的非随机、多中心、开放标签、IIa期MyPathway篮子试验结果。研究共纳入39例胆道肿瘤患者，在数据截止时，均可评估联合治疗的疗效，中位随访8.1个月。39例患者中有9例达到部分缓解，ORR为23%（95% CI 11-39)。在安全性方面，39例患者中有18例(46%)报告3-4级紧急治疗不良事件，最常见的是丙氨酸转氨酶和天门冬氨酸转氨酶升高(39例中分别有5例[13%])。 5 NRG1靶点突变率虽小， 但也要有药可医 在汇报最后，周教授提到了一个罕见的突变靶点——NRG1，它是一个临床可针对的靶点，可与HER2结合，并阻止NRG1和HER3相互作用，可以有效抑制细胞生长和分子信号，目前已获得FDA授予的孤儿药资格和快速通道资格认定。对于这一靶点的推荐也是基于一项研究中的1例胆管癌患者。尽管患者只有1例，但也取得了PR的疗效。作为罕见突变，将其纳入指南，也是为这一部分的患者提供了治疗选择！    

胃癌是我国最常见的消化道肿瘤之一，2020年我国胃癌的新发病例约48万，全球占比43.9%；死亡人数约37万，全球占比48.5%[1]。十余年来对于HER-2阴性晚期胃癌一线药物治疗始终没有取得进展，化疗一直占据着晚期胃癌治疗的主导地位，患者中位总生存（OS）难以突破1年[2]。随着免疫治疗时代的到来，这一僵局逐渐被打破。 近期，国际知名期刊Natrue报道了CheckMate-649研究[3]的长期随访数据，主要报告了纳武利尤单抗联合化疗与单独化疗的长期随访结果。医学界肿瘤频道特邀北京大学肿瘤医院张小田教授就CheckMate-649研究此次公布的最新研究数据进行解读分析。 中西方胃癌患者临床特征有很大差异 Q 医学界：请问我国的胃或食管腺癌诊疗现状如何？免疫治疗在胃或食管腺癌的治疗领域前景如何？ 张小田教授：我国人口基数庞大，胃癌患者数量占比超过全世界的40%，且多数胃癌患者就诊时已处于进展期，早期胃癌患者占比不到10%[4]。同时胃癌、食管癌异质性较高，国内患者与西方患者生物学特点以及临床特性等存在较大差异。因此，我国对于胃癌药物治疗有很强的、未被满足的临床需求，因此需要更多关于针对国内胃癌患者的研究数据。 随着胃癌药物治疗的不断进展以及胃癌患者全程化管理的推广，我国胃癌患者5年生存率已由不到30%提高至35.9%。基于CheckMate-649研究，美国食品药品监督管理局（FDA）与国家药品监督管理局（NMPA）先后批准了纳武利尤单抗注射液联合含氟尿嘧啶和铂类化疗药物，一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌和食管腺癌患者的适应证，为晚期胃癌患者提供了新的治疗选择。同时根据中国患者亚组数据，可以预测该治疗方案未来可为国内胃腺癌患者临床治疗带来更大获益。 CheckMate-649研究凭实力征服各国指南 Q 医学界：作为一项荣登Nature的研究，该研究有哪些新颖之处和亮眼之处？ 张小田教授：CheckMate-649研究是迄今为止关于晚期胃癌一线免疫治疗规模最大的随机、全球性Ⅲ期研究，共纳入全球多个国家及地区的2031例患者。患者被随机分配到3个治疗组，接受纳武利尤单抗联合化疗、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗或单纯化疗治疗。研究主要终点为双终点，PD-L1 CPS≥5患者人群的PFS与OS。其中α分割值分别为0.02和0.03，这使得研究主要终点数据均需满足更高要求的统计学假设，方可被认为达到阳性临床终点。这也是多国官方机构，学、协会基于此研究批准相关适应并改写指南的原因之一。 与此同时，CheckMate-649研究也为未来对于胃癌的临床研究设计带来一定启发。众所周知，胃癌是一类异质性很强的疾病，这为临床研究带来一定困难。例如，在CheckMate-649研究中，中国亚组患者获益程度会明显更高，可以看出不同国家、地区患者，其获益程度并不相同，因此未来在进行分层分析时需要对更多影响因素进行更多考量。 CheckMate-649研究或成推动国内药物研发的“鲇鱼” Q 医学界：能否请您介绍一下该研究的发现？该研究的结果对我国胃或食管腺癌诊疗的临床实践有怎样的指导意义？ 张小田教授：此次CheckMate-649研究最新报道，主要报告了纳武利尤单抗联合化疗与单独化疗的长期随访结果。结果数据显示，在经过至少24个月的随访后，在PD-L1 CPS≥5的患者人群中，纳武利尤单抗联合化疗组患者中位OS仍然优于单纯化疗组[14.4个月（95%CI 13.1-16.2） vs. 11.1个月（95%CI 10.0-12.1）]；在全体患者中同样可观察到类似结果[13.8个月（95%CI 12.4-14.5） vs. 11.6个月（95%CI 10.9-12.5）]。在PD-L1 CPS≥5与全体患者人群中，与化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗的治疗方案分别是患者死亡风险下降30%（HR 0.70；95%CI 0.61-0.81）与21%（HR 0.79；95%CI 0.71-0.88）。 基于此项研究，为国内晚期胃癌患者临床诊疗带来了以下改变及思考： 首先，正如之前所述，基于此项研究，NMPA批准了相关适应证，为我国HER-2阴性晚期胃腺癌患者带来了新的治疗选择。《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南2021》对纳武利尤单抗联合化疗一线治疗PD-L1 CPS≥5晚期胃癌患者给予了Ⅰ级推荐。除此之外，对于PD-L1 CPS＜5的患者也可视患者肿瘤负荷等情况，酌情采用化免联合的一线治疗方案。未来，患者PD-L1 CPS评分或将成为晚期胃癌临床诊疗关键考量因素之一。 第二，CheckMate-649研究结果对国内自主研发免疫治疗药物的临床应用研究将带来积极推动作用。目前，已有部分研究带来了积极信号，ORIENT-16研究[5]证实了信迪利单抗联合化疗在晚期胃癌一线治疗中的临床价值。除此之外，亦有研究[6]显示卡瑞利珠单抗联合化疗序贯卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗，可为晚期胃或胃食管交界处腺癌患者带来可观疗效。 第三，随着化免联合的治疗方案越来越多地被应用到晚期胃癌患者的一线治疗，当患者治疗失败后如何进一步制定二线治疗方案目前仍有较大争议。临床医生可能会选择采用单纯化疗或化疗联合抗血管生成药物，又或者是通过更换化疗或免疫治疗药物继续使用化免联合的治疗方案。未来如何为此类患者提供更加规范的临床治疗有待进一步进行研究。另外，化免联合治疗方案能否进一步将战线前移，应用至早期胃癌患者的围术期治疗当中，亦需肿瘤临床工作者进行相应思考及探索。 化免联合治疗方案真的适用于所有患者？ Q 医学界：请问临床实践过程中，如何判断PD-L1 CPS＜5的患者是否适合接受化免联合治疗？ 张小田教授：若仅基于CheckMate-649研究结果，临床便对所有晚期胃癌患者采用化免联合治疗方案，可谓是一种“偷懒”的行为。对于PD-L1 CPS≥5的患者而言，采用化免联合治疗方案证据相对充分。但对于PD-L1 CPS＜5的患者是否适合接受化免联合治疗，需进一步积极探索、寻找相关生物标志物。例如，肿瘤突变负荷(TMB)，拷贝数变异(CNA)负荷以及中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）等。 近期，CheckMate-649研究人员于2022美国癌症研究协会（AACR）年会上公布了相关生物标志物分析结果[7]，研究人员通过CheckMate-649的基线肿瘤突变负荷（TMB）和基因表达特征（GES）进行探索性疗效分析。结果显示，对于TMB-H（每外显子组至少具有199个突变）以及上皮间质转化（EMT）、血管生成（Angio）基因低表达的患者，接受纳武利尤单抗联合化疗治疗的获益处更大。 PD-L1 CPS评分会受到多种因素影响，因此评估PD-L1 CPS＜5的患者接受化免联合治疗后能否获益并不是简单的“YES or NO”，而是非常复杂的、需要进行综合考量的事情。结合我个人临床经验来看，当患者确实没有更好的治疗选择，且患者不具有免疫治疗负性相关因素，可考虑为PD-L1 CPS＜5的患者使用免疫治疗。不能仅基于CheckMate-649研究结果，便对所有患者均采用化免联合方案进行治疗，而是应为患者提供更精准的治疗方案。 “后649时代”，晚期胃癌临床研究将面临更高要求 Q 医学界：请问该研究有哪些可进一步优化之处？又引出了哪些需要进一步探索的问题？ […]

干扰素α在临床已有数十年的使用历史。作为一类由免疫细胞分泌的内源性调节因子，干扰素α重组蛋白药物有着天然的安全性，在病毒防治、免疫调节等领域其应用价值已得到充分肯定，使得大量患者获益。但因其作用广泛、模式多样，单药抗肿瘤疗效欠佳，如何在特定肿瘤免疫治疗中合理使用干扰素α成为极具临床研究价值的重大科学问题。 近日，国际顶级肿瘤学期刊《Cancer Discovery》（IF 39.4）在线发表了复旦大学（附属中山医院）肝癌研究所樊嘉院士团队与复旦大学药学院合作的最新研究成果“干扰素α改善糖代谢和免疫微环境”，该研究发现干扰素α可通过纠正糖代谢失衡的方式重塑肿瘤免疫微环境激活免疫应答，克服免疫检查点抑制剂治疗（ICB）耐药，并提出两者联合治疗肝癌的新策略。 复旦大学附属中山医院樊嘉院士、复旦大学朱棣研究员、复旦大学附属中山医院徐泱副教授为该文共同通讯作者。复旦大学附属中山医院胡博主治医师、喻敏成博士、马晓路技师、孙嘉磊博士，复旦大学药学院刘成龙博士为该文共同第一作者。 在这项最新研究中，樊嘉院士团队首先基于临床证据发现：在部分晚期肝癌患者中，干扰素α联合PD-1抗体可显著缩小肿瘤体积并对患者肺转移同样具有明显的抑制作用。研究团队进一步构建了小鼠自发性肝癌模型与原位移植瘤模型。与临床上发现一致的是，在两种不同类型的小鼠肝癌模型中均显示联合治疗组小鼠肿瘤明显缩小、肺转移减少、生存期显著延长。 研究团队又进一步运用流式质谱技术详细地剖析了不同治疗组肿瘤微环境中浸润的各亚群淋巴细胞，发现CD27+CD8+ T细胞这一具有强大免疫杀伤功能的亚群在联合治疗后的肝癌组织中浸润明显增加，是响应联合治疗从而产生抗肿瘤效应的关键亚群。 此外，基于公共单细胞数据集的分析证据亦支持这一发现：在多种实体肿瘤中，免疫治疗响应的患者中CD27+CD8+ T细胞比例显著升高。 机制层面，课题组通过转录组测序联合功能实验发现：肝癌细胞与浸润CD8+ T细胞之间的葡萄糖代谢竞争是肝癌发生ICB耐药的全新驱动机制，肝癌细胞可通过竞争性消耗微环境内葡萄糖抑制效应T细胞的活化与杀伤作用。 干扰素α正是通过作用于肿瘤细胞一侧，激活胞内IRF1并诱导其入核阻遏FosB基因转录；在FosB表达缺失状态下，糖酵解关键因子HIF1α的转录活性明显下降，导致肝癌细胞对微环境中葡萄糖的摄取与利用能力显著受限，从而有效改善微环境糖代谢失衡状态。由此产生的富葡萄糖微环境可激活CD8+ T细胞中mTOR信号并形成mTOR-FOXM1调控轴，诱导CD27基因表达，从而增强浸润CD27+CD8+ T细胞的比例。 另一方面，CD27+CD8+ T细胞亚群尽管展现出出色的免疫效应功能，却也存在一个“致命弱点”：高表达PD-1这一经典免疫“刹车分子”，使其无法在干扰素α单独使用时获得完整扩增，而PD-1抗体则可有效解决这一问题，使得干扰素α与PD-1抗体两者形成完美默契，产生强大的抗肿瘤效果。 值得注意的是，本研究是复旦大学附属中山医院肝外科团队继2009年在《新英格兰医学杂志》(NEJM) 发表干扰素治疗可显著提升肝癌患者术后生存率，2022年樊嘉院士领衔编写的原发性肝癌诊疗指南将干扰素α作为肝细胞肝癌的辅助治疗纳入证据等级1后，干扰素在抗肝癌免疫治疗领域研究的又一突破。该研究成果有望从根本上解决ICB的耐药难题，为肝癌的免疫治疗提供新思路。为无法手术、药物治疗匮乏的晚期肝癌患者群体带来新的治疗希望，是老药新用的一次重要临床实践。  

2022年4月23-24日，中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会于线上召开。来自全国各肿瘤领域的专家、学者齐聚一堂，交流学术研究成果，讨论行业发展动向，见证多部指南更新。结直肠癌指南也不例外，在23日的会场上，浙江大学医学院附属第二医院袁瑛教授和大家分享了结直肠癌诊疗指南中晚期结直肠癌部分的更新要点。鉴于此，“医学界”特邀袁瑛教授针对本次指南更新进行深入解读并发表自己的专业见解。 与时俱进，指南更新助力临床实际应用 1.结肠癌/直肠癌的诊断 更新点：“（肠镜确诊者）的分期诊断”I级推荐由去年的“胸部/腹部/盆腔增强CT”修订为“胸部平扫或增强CT及腹部/盆腔增强CT”。 2.结肠癌术后辅助治疗 更新点1：对于“II期低危（T3N0M0，dMMR）”增加说明为“T3N0M0，dMMR无论是否伴有高危因素。” 袁瑛教授指出：“既往的指南中这部分患者术后建议为“观察”，在实际的临床工作中，许多医生对同时存在较多临床高危因素的低危II期患者仍然存在治疗方面的疑惑，如存在脉管侵犯、淋巴结清扫数目不足12枚等，是否仍建议观察随访？因此我们在指南中进行了补充，低危II期结直肠癌患者无论是否伴有临床高危因素，均建议随访。” 更新点2：注释中的“高危II期（除T4）”修订为“高危II期”，建议所有高危II期患者可考虑3个月的CAPEOX方案辅助化疗。 袁瑛教授谈道：“2022版指南指出，所有高危II期的患者与低危III期的患者均可采用3个月的CAPEOX辅助化疗，为许多患者避免了6个月的辅助治疗，对于实际的临床应用具有较大的价值。” 3.转移性结直肠癌的免疫治疗 更新点1：姑息治疗组一线方案中针对帕博利珠单抗增加注释，说明该药在中国已获得适应证。 更新点2：姑息治疗组二线、三线方案中针对“MSI-H/dMMR，一线未使用免疫检查点抑制剂”患者II级推荐中增加“PD-L1抑制剂”，修订为：免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1抑制剂），并且在注释中加以说明。 袁瑛教授指出：“目前临床医生可及的PD-1/PD-L1抑制剂已经不下10种，在诸多免疫治疗药物中，指南优先推荐了国内已经获批的帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、恩沃利单抗，以及在指南修订期间获批的斯鲁利单抗以及替雷利珠单抗。” 4.肠癌术后随访 更新点：增加注释“近期有研究显示，动态ctDNA监测有助于提前预警术后复发转移，但其是否应该被常规用于术后随访并指导治疗仍存在争议”。 袁瑛教授分享道：“ctDNA是近些年来肿瘤领域探索的热点之一，经过专家的讨论，一致认为ctDNA检测对于结直肠癌患者的术后复发转移具有一定的预警作用，但是目前ctDNA对于随访以及指导后续治疗方案选择等方面的价值仍旧不明，后续还需要进行进一步的探索。” 砥砺前行，呋喹替尼晚期结直肠癌三线标准治疗地位稳固 谈及晚期结直肠癌的三线治疗，袁瑛教授分享道：“往年几乎每一年的《CSCO结直肠癌指南》更新都会在晚期结直肠癌的三线治疗部分新增药物推荐，2018年新增了瑞戈非尼，2019年呋喹替尼获得了指南推荐，2020年增加了曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102），2021年新增了TAS-102联合贝伐珠单抗等。因此，近几年三线治疗的选择得到了极大的丰富，针对不同的患者我们更应该按照患者的个人情况进行个体化的选择和推荐。 呋喹替尼是我国自主研发的小分子抗血管生成靶向药物，在FRESCO III期随机双盲多中心的国内研究中[1]，纳入了既往至少二线化疗进展的晚期结直肠癌患者，分为呋喹替尼组或安慰剂组。既往报道显示，呋喹替尼组达到了主要研究终点总生存期（OS），中位OS较安慰剂组显著延长了2.7个月（9.3 vs 6.6个月，p<0.001）。呋喹替尼组的中位无进展生存期（PFS）较安慰剂组延长了一倍（3.7 vs 1.8个月，p<0.001）。基于该研究数据，呋喹替尼于2018年9月在国内获批。 在目前临床的实际应用中，呋喹替尼也展现出了良好的安全性，因此呋喹替尼单药已经成为国内晚期结直肠癌三线的常规推荐方案。 在2021年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上发表了一项李进教授牵头的呋喹替尼联合PD-1抑制剂信迪利单抗治疗晚期结直肠癌的Ib期研究的初步结果。该研究入组的患者既往曾接受至少二线治疗，该研究结果显示，呋喹替尼联合信迪利单抗治疗组的客观缓解率（ORR）为27.3%，疾病控制率（DCR）为95.5%，疗效令人满意。 在晚期结直肠癌尤其是伴有肺转移的患者的三线治疗中，若患者无免疫治疗禁忌症，会考虑采用呋喹替尼联合信迪利单抗的治疗方案。” 专家简介   袁瑛 教授 浙医二院肿瘤内科主任，肿瘤学博士，主任医师，博士生导师 教育部恶性肿瘤预警与干预重点实验室副主任 《实用肿瘤杂志》常务副主编兼编辑部主任 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常委 中国抗癌协会大肠癌专业委员会常委、遗传学组组长 中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会副主任委员 中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会常委 中国临床肿瘤协会（CSCO）理事 CSCO结直肠癌专家委员会副主任委员 CSCO胃癌专家委员会常委 CSCO胰腺癌专家委员会委员 中国医师协会结直肠肿瘤遗传专委会主任委员 浙江省医学会肿瘤分会副主任委员 浙江省医学会精准医学分会副主任委员 浙江省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员 浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会副主任委员   参考文献： [1] Jin Li, Shukui Qin, Rui-Hua Xu， […]

中国是肝癌“重灾区”。根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）公布的数据显示，2020年，全球新发肝癌90万例，其中中国占46%；全球肝癌死亡病例数为82万例，中国占47%[1]。而中晚期肝癌的5年生存率不容乐观。规范诊疗是使患者长期获益的关键。 4月24日上午进行的2022 CSCO指南会上，来自复旦大学附属中山医院的曾昭冲教授、南京金陵医院秦淮医疗区的龚新雷教授为我们带来了肝细胞癌诊疗指南放疗、系统治疗的更新初稿解读。 放疗篇 2022 CSCO肝细胞癌放疗指南更新要点，主要包括小肝癌放射治疗、TACE联合放疗、可切除/不可切除癌栓放疗、手术联合放疗、肝外转移放疗以及质子外照射与内放疗。 1.小肝癌放射治疗 小肝癌不宜手术或者消融治疗，或不愿采用有创治疗者可选择SBRT（立体定向体部放射治疗），SBRT作为有效治疗手段，其生存获益可与手术切除或局部消融治疗相类似（1B类证据）。 2.TACE联合放疗 TACE术后碘油沉积不佳，肝脏肿块>5cm的病灶，可以联合局部放疗，以提高局部控制率，延长生存期（1B类证据）。 3.可切除/不可切除癌栓放疗 术前新辅助放疗或术后辅助放疗，可显著延长生存（1B类证据）。 不可切除的门静脉/下腔静脉癌栓：姑息放疗，可能延长患者生存期（1B类证据）。 4.手术联合放疗 肝移植前桥接放疗，可以显著提高肿瘤局部控制率，延缓疾病进展，降低移植等待者退出移植手术的风险（2B类证据）。 术后辅助放疗，肝癌手术切缘距肿瘤≤1cm的窄切缘手术、或术后切缘阳性、亦或术后病理见有微血管侵犯（MVI），术后可辅助放疗，可降低局部复发或远处转移率，延长患者无瘤生存期（2A类证据）。 放疗降期后手术，放疗后肿瘤缩小或降期，部分患者可能因此获得手术机会，延长生存期（2B类证据）。 5.肝外转移放疗 部分寡转移病灶可行SBRT，以延长生存期（2B类证据）。 对于骨转移、脑转移、淋巴结转移、肾上腺转移等可选用放疗缓解症状，延缓肿瘤发展，从而延长生存期（3类证据）。 6.质子外照射与内放疗 质子束放射疗法（PBT）对于术后复发或残留肝癌病灶的疗效与射频消融相似（2B类证据）。 内放射治疗包括90Y微球疗法、131I粒子植入等，可以降低局部复发率，改善病人生存（3类证据）。 系统治疗篇 龚新雷教授指出目前肝细胞癌系统治疗中，以免疫治疗为主的联合治疗成为主流。目前出现越来越多适合中国国情、符合中国临床实践和患者需要的药物及方案，同时新版指南更加强调和优化祖国医学、中医中药的治疗推荐。 一、晚期HCC一线治疗策略选择更新要点 肝功能Child-Pugh A级或较好的B级（≤7分）I级专家推荐： 增加“信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物（1A类证据）”； 增加“度伐利尤单抗联合Tremelimumab（1A类证据）”； 增加“阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗（1A类证据）”。 肝功能Child-Pugh A级或较好的B级（≤7分）II级专家推荐： 增加“阿可拉定（1B类证据）”； 增加“具有肝癌适应症的现代中药制剂，如榄香烯注射液/口服液，消癌平（通关藤）注射液/口服液等（2A类证据）”； 增加“度伐利尤单抗（1A类证据）”； 删除“索拉非尼联合奥沙利铂为主的系统化疗（2B类证据）”。 肝功能Child-Pugh A级或较好的B级（≤7分）III级专家推荐： 删除“阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗（2B类证据）”； 增加“索拉非尼联合奥沙利铂为主的系统化疗（2B类证据）”。 肝功能Child-Pugh B级（＞7分）和C级I级专家推荐： 增加“阿可拉定（1B类证据）”； 增加“具有肝癌适应症的现代中药制剂，如榄香烯注射液/口服液，消癌平（通关藤）注射液/口服液等（2A类证据）”。 二、晚期HCC二线治疗策略选择更新要点 肝功能Child-Pugh A级或较好的B级（≤7分）I级专家推荐： 增加“帕博利珠单抗（1A类证据）”； 在“PD-1单抗中”删除“纳武利尤单抗、帕博利珠单抗”，增加“替雷利珠单抗”并对文字表述进行调整。 肝功能Child-Pugh A级或较好的B级（≤7分）II级专家推荐： 卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼证据级别由“2B类证据”调整为“2A类证据”； 删除“索拉非尼（既往未使用过）（2B类证据）”； 增加“具有肝癌适应症的现代中药制剂，如榄香烯注射液/口服液，消癌平（通关藤）注射液/口服液等（2A类证据）”。 […]

一年一度的中国临床肿瘤学会（CSCO）于2022年4月23-24日在北京以线上+线下相结合的方式。这场盛大肿瘤学会，汇集了全国各地的知名学者！快来围观找药小编《2022CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》要点更新的深度解读！ 更新一：NSCLC基因检测更加全面 MET-14外显子跳跃突变检测，有Ⅱ级推荐上升至Ⅰ级推荐。（3类证据） 小编解读：METex14是一种能够独立致癌的驱动基因，在NSCLC中，其突变频率在KRAS、EGFR、ALK之后，位列第四，发生率为3%-4%，与其他驱动基因共存的情况较为罕见。Savolitinib（赛沃替尼）是一种口服的高度选择性的IB型MET抑制剂。2021年6月22日晚间，中国国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，和黄医药研发的小分子MET抑制剂赛沃替尼（savolitinib，曾用名：沃利替尼）已在中国获批，这意味着中国迎来了首款获批的选择性MET抑制剂，这也是全球获批的第3款MET抑制剂。 更新二：早、中期原发性非小细胞肺癌的更新 ⅡA、ⅡB期NSCLC的治疗，新增“根治性手术后，阿替利珠单抗辅助治疗(限 PD-L1 TC＞1%)”作为Ⅱ级推荐。 可手术ⅢA或B(T3N2M0)期 NSCLC的治疗，分层为T3-4N1或 T4N0非肺上沟瘤(侵犯胸壁、主支气管或纵隔)治疗部分，新增“根治性手术后，阿替利珠单抗辅助治疗(限PD-L1 TC＞1%)”作为Ⅱ级推荐。 小编解读：此次更新主要是基于一项来自全球、多中心、开放标签、随机的IMpower010 试验结果。 这项实验共纳入了1280 名患者纳入了该实验并接受了，1-4个周期的顺铂+培美曲塞/吉西他滨/多西他赛治疗，其中1005名患者以1:1的比例随机接受每21天1200mg的阿替利珠单抗或BSC。 该试验的主要终点是研究者评估的 DFS，该 DFS 进行了分层测试： （1）II 至 IIIA 期疾病且 PD-L1 表达为 1% 或更高的患者； （2）II 至 IIIA 期疾病的所有随机患者； （3）意图IB 至 IIIA 期疾病的治疗 (ITT) 人群。 与最佳治疗方案相比，为期1年的阿替利珠单抗（atezolizumab）辅助治疗显著提高了PD-L1≥1% 人群的全切除II-IIIA期NSCLC患者(接受过以铂类为基础的辅助化疗)的无病生存期(DFS) (分层危险比[HR] 0.66；95%CI 0.50-0.88；p=0.004)。 更新三：IV期驱动基因阳性NSCLC更新 EGFR敏感突变一线治疗部分:上调“阿美替尼”至Ⅰ级推荐; EGFR敏感突变后线治疗部分:上调“伏美替尼”至Ⅰ级推荐; 新增“信迪利单抗+贝伐单抗+培美曲塞+顺铂”作为Ⅲ级推荐。   EGFR20号外显子插入突变后线治疗部分新增“Mobocertinib”作为Ⅲ级推荐 小编解读： 1.阿美替尼 阿美替尼是我国首个自主研发的三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），Ⅲ期AENEAS是一项评价阿美替尼作为一线治疗方案疗效和安全性的多中心、随机、双盲Ⅲ期研究。试验共纳入429例携带EGFR19外显子缺失或L858R突变的晚期NSCLC患者，并将他们1:1随机接受阿美替尼或吉非替尼治疗，治疗直至疾病进展或毒性不可耐受。 研究结果显示，使用阿美替尼作为一线治疗的患者，无进展生存期（PFS）及持续缓解时间（DoR）均显著延长——mPFS 19.3个月 vs 9.9个月（HR […]

尿路上皮癌（UC）是泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤之一，其中肌层浸润性膀胱尿路上皮癌（MIUC）具有进展快、易转移、恶性程度高以及预后差等临床特点，患者通常需要接受根治性膀胱切除术来挽救生命，但仍有约50%的患者会出现术后复发[1]，生存质量堪忧。如何进一步降低患者术后复发、转移发生率，是目前尿路上皮癌临床诊疗所面临的巨大挑战之一。   4月23-24日，2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会召开。借此机会，医学界特邀CSCO尿路上皮癌专业委员会主任委员、北京大学第一医院泌尿外科何志嵩教授，对尿路上皮癌术后辅助治疗新进展进行解读、点评。 专家简介   何志嵩 教授 北京大学第一医院 泌尿外科 主任医师 北京大学泌尿外科研究所副所长、北京大学第一医院泌尿外科主任 中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会理事 中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌专家委员会主任委员 中国临床肿瘤学会（CSCO）肾癌专业委员会委员 中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员 中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会委员 中国抗癌协会家族遗传性肿瘤协作组委员 北京医学会泌尿外科分会委员 中国医师协会整合医学医师分会整合泌尿外科专业委员会副主任委员 中国医疗保健国际交流促进会加速康复外科分会委员 中国医师协会内镜医师分会内镜与微创专业委员会常务理事 中国老年保健协会抗衰老专业委员会委员 郭应禄泌尿外科发展基金会理事长 传统辅助化疗局限 患者临床需求难满 何志嵩教授表示，对于肌层浸润型膀胱尿路上皮癌，临床仍面临多重难题。首先，有很多患者心理上难以接受根治性膀胱切除治疗；其次，MIBC患者接受手术治疗后复发或转移风险比较高，长期生存率不理想，5年总生存（OS）率约为50%-60%[2]。 关于MIBC的围术期治疗已经开展研究20余年，以顺铂为基础的化疗是目前针对根治性膀胱切除术后有高危复发风险患者的常用辅助治疗方案，但该方案在临床中仍存有争议。何志嵩教授强调：“传统辅助治疗目前存在较大局限，部分患者不耐受铂类化疗毒性，预后相对较差，据统计尿路上皮癌患者有至少40%不适合接受顺铂。” 有研究者指出，对于既往经膀胱切除治疗后病理不良的患者，在辅助治疗方面缺乏国际共识，患者以及临床医生的需求未能得到满足。令人欣慰的是，这一情况随着CheckMate-274研究结果的公布得到了改变。 免疫辅助破局 全获益现曙光 CheckMate-274研究是首个，也是目前唯一证实免疫治疗用于膀胱或上尿路尿路上皮癌（UTUC）根治性切除术后辅助治疗，可降低患者疾病复发风险的Ⅲ期临床研究。多年来，在历经免疫治疗用于UC的一线或辅助治疗研究的多次失败后，研究者终于看到了新曙光。 何志嵩教授指出，以往UC辅助治疗一直缺乏高级别的大型临床研究支持，其原因在于化疗不良反应和手术并发症等使患者入组困难，研究难以完成。而CheckMate-274研究是首个取得阳性结果全球III期临床研究，为UC辅助治疗增添了一项重要的高级别证据。 研究终点方面，CheckMate-274研究数据显示[3,4,5,6]，无论PD-L1表达情况，所有人群均实现了主要终点、次要终点、探索性终点全达成的“满载收获”： 具有统计学显著性的无病生存期延长：翻倍提升 相较对照组，纳武利尤单抗可将患者中位无病生存期（DFS）延长一倍，降低患者30%的复发或死亡风险。而这一获益，在PD-L1 TPS≥1%的患者中更为明显。   注：NR, not reached（未达到）；NE, not estimable（未评估） 不仅如此，根据今年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（2022 ASCO-GU）研究人员公布的探索性亚组分析数据[7]，PD-L1低表达患者中，相较于对照组，纳武利尤单抗组的DFS数据同样接近翻倍。 何志嵩教授评价：“DFS数据翻倍意味着明确的复发延迟。CheckMate-274研究的结果很令我们惊喜。也给了我们一个定心丸，让我们看到MIBC术后辅助免疫治疗的曙光”。 更具临床意义的NUTRFS改善：控制进展 CheckMate-274研究同时显示，与对照组相比，纳武利尤单抗组的中位尿路外无复发生存期（NUTRFS）也延长近翻倍，肿瘤表达PD-L1≥1%患者获益更显著。 注：NR, not reached（未达到）；NE, not estimable（未评估） 极具探索价值的DMFS延长：早期优势 纳武利尤单抗可使患者中位远处无转移生存期（DMFS）延长超过11个月，且肿瘤表达PD-L1≥1%患者获益更为显著。 注：NR, not […]

近日，一年一度的“中国临床肿瘤学会（CSCO ）指南会”以线上线下相结合的形式盛大召开。会议期间，2022年最新版《CSCO原发性肝癌诊疗指南》正式出炉。指南更新要点速递如下：     一、原发性肝癌-局部治疗 更新要点：适应症的梳理；体部立体定向放疗（SBRT）；联合治疗（介入&手术）；质子与内放疗   1、小肝癌SBRT：   对于小肝癌不宜手术或消融治疗，或不愿采用有创治疗者——SBRT作为有效治疗手段，其生存获益可与手术切除或局部消融治疗相类似（1B类证据）   2、TACE联合放疗：   肝动脉化疗栓塞（TACE）术后碘油沉积不佳，肝脏肿块＞5cm的病灶，可以联合局部放疗，以提高局部控制率，延长生存期（1B类据）   3、可切除/不可切除癌栓放疗：术前/术后/姑息   1）可切除门脉癌栓：术前/术后放疗 术前新辅助放疗或术后辅助放疗，可显著延长生存（1B类证据）   2）不可切除的门静脉/下腔静脉癌栓：姑息放疗 多数属于姑息性放疗，可能延长患者生存期（1B类证据）   4、手术联合放疗：移植桥接/降期/窄切缘/MVI术后   1）肝移植前桥接： 手术联合放疗可以显著提高肿瘤局部控制率，延缓疾病进展，降低移植等待者退出移植手术的风险（2B类证据）   2）术后辅助放疗： 肝癌手术切缘距肿瘤≤1cm的窄切缘手术、或术后切缘阳性、亦或术后病理见有微血管侵犯(MVI)，术后可辅助放疗，可降低局部复发或远处转移率，延长患者无瘤生存期（2A类证据）   3）放疗降期后手术： 放疗后肿瘤缩小或降期，部分患者可能因此获得手术机会，延长生存期（2B类证据）   5、肝外转移放疗：姑息放疗   1）部分寡转移病灶可行SBRT放疗，以延长生存期（2B类证据） 2）对于骨转移、脑转移、淋巴结转移、肾上腺转移等可选用放疗缓解症状，延缓肿瘤发展，从而延长生存期（3类证据）   6、质子外照射与内放疗   1）质子束放射疗法（PBT）对于术后复发或残留肝癌病灶的疗效与射频消融相似（2B类证据） 2）内放射治疗包括90Y微球疗法、131I单抗、125I粒子植入等，可以降低局部复发率，改善病人生存（3类证据）     二、原发性肝癌-系统治疗   更新要点： 1）以免疫为主的联合治疗成为主流 2）更多适合中国国情、符合中国临床实践和患者需要的药物及方案 3）强调和优化祖国医学、中医中药的治疗推荐     1、晚期HCC一线治疗策略选择 —肝功能Child-Pugh […]

2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会于4月23-24日以云端方式召开。在23日下午的胃肠肿瘤专场，中山大学肿瘤防治中心王风华教授解读了2022版CSCO胃癌诊疗指南中晚期转移性胃癌的更新部分。 2022版CSCO指南中，对于晚期转移性胃癌的内科治疗总则强调，对于无手术根治机会或转移性胃癌患者，目前公认应采取以全身抗肿瘤药物治疗为主的综合治疗。本次指南更新要点主要从晚期转移性胃癌的免疫治疗、抗血管生成治疗和抗HER2治疗三大要点进行解读。 免疫治疗一线治疗更新 更新1. 对于HER2阴性PD-L1联合阳性分数（CPS）≥5，一线治疗推荐增加XELOX联合信迪利单抗，IA类证据和I级推荐。 这一更新基于ORIENT-16 III期临床研究，结果显示，在CPS≥5和所有随机人群中，中位总生存期（mOS）分别为18.4 vs. 12.9月和15.2 vs. 12.3月；中位无进展生存期（mPFS）分别为7.7 vs. 5.8月和7.1 vs. 5.7月；客观缓解率（ORR）分别为72.8% vs. 59.6%和58.2% vs. 48.4%；缓解持续时间（DOR）分别为8.6 vs. 5.5月和8.4 vs. 5.5月。 更新2. 这一更新基于陆续公布的III期研究包括KEYNOTE-062、CheckMate649、ATTRACTION-4、ORIENT-16中针对PDL1 CPS 高表达和全人群的疗效数据比较及PDL1 CPS评分不同的亚组分析结果；一项纳入CheckMate649、KEYNOTE-062和KEYNOTE-590三项研究的Meta分析结果显示PD-L1低表达患者中，免疫联合化疗未能提供更好的生存。同时考虑了目前国内PD-L1检测临床应用可及性和检测推广存在的难度等。同时借鉴了美国国家综合癌症网络（NCCN）胃癌指南（2022 V1版）关于PDL1 CPS评分不同的推荐强度。 在注释中，指南更新显示，结合我国临床实践，推荐在PD-L1 CPS＜5或检测不可及时，如患者肿瘤负荷较大，体力状况较好，需要尽快降低肿瘤负荷、缓解症状，或后续二线治疗选择有限，且患者不存在免疫检查点抑制剂禁忌症时，也可考虑FOLFOX/XELOX联合纳武利尤单抗或XELOX联合信迪利单抗。 更新3. 新增HER2阳性（IHC3+或2+且FISH+）胃癌人群一线免疫治疗推荐，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+XELOX/PF方案IB类证据和III级推荐。 这一更新基于KEYNOTE-811研究中期分析结果，2021年5月FDA加速批准该方案一线治疗不可切除或转移性HER2阳性胃或胃食管结合部腺癌患者。该研究仅在美国获批，ORR为74%，低于ISR试验既往报告ORR 91%。 更新4. 新增错配修复蛋白缺失（dMMR）人群一线免疫治疗推荐。 帕博利珠单抗单药为II级推荐（2B类）；纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（2B类）、纳武利尤单抗联合FOLFOX/XELOX（2B类）、帕博利珠单抗联合PF方案（2B类）、其他免疫检查点抑制剂（3类）为III级推荐。   这一更新基于对dMMR /微卫星高度不稳定（MSI-H）胃癌人群从临床特点、化疗和免疫治疗敏感性不同和预后不同等与pMMR人群的差异提出的单独分类全程管理；2016年10月，FDA基于5项研究（KEYNOTE-012、028、016、158和164）批准帕博利珠单抗用于非结直肠、MSI-H/dMMR肿瘤；KEYNOTE-062一线治疗研究的MSI-H亚组，帕博利珠单抗±化疗均优于化疗；CheckMate649一线治疗研究的MSI-H亚组，纳武利尤单抗+伊匹木单抗和化疗+纳武利尤单抗均优于单纯化疗，临床实践中可谨慎尝试。 更新5. 新增dMMR人群二线免疫治疗推荐。 对于既往未行PD-1/PD-L1单抗，dMMR/MSI-H人群（无论HER2状态）推荐恩沃利单抗治疗，2A类证据，I级推荐；帕博利珠单抗单抗治疗，2B类证据，II级推荐；对于既往用过PD-1/PD-L1单抗，根据HER2状态选择二线治疗，为3类证据，III级推荐。 这一更新基于中国多中心、单臂KEYNOTE-035-CN-006 II期研究结果，晚期胃癌组患者ORR为44.4%，OS率为83.3%，恩沃利单抗于2021.11.25被中国国家药品监督管理局（NMPA）批准dMMR/MSI-H适应证。另一项证据为中国多中心单臂II期研究结果，ORR为38.2%，12个月DOR率为92.1%，12个月OS率为74.5%，斯鲁利单抗于NMPA批准dMMR/MSI-H适应证。 此外，指南还增加了注释，即接受斯鲁利单抗治疗后，其中3例接受过二线治疗的胃癌受试者中位随访时间为7.16月，1例受试者ORR的33.3%，中位DOR为4.17月。但由于样本量有限，标准治疗失败的MSI-H胃癌患者接受斯鲁利单抗治疗尚需积累更多临床数据。 更新6. 对于晚期胃癌三线PD-1/PD-L1单抗治疗选择推荐强调“既往未经PD-1/PD-L1单抗治疗”，表格中删除帕博利珠单抗推荐，注释形式增加CLDN18.2CAR-T的研究数据，鼓励参加临床研究。 更新7. 三线免疫治疗以注释形式增加CLDN18.2CAR-T细胞免疫治疗。 这一更新基于CT041研究结果。CLDN18.2阳性胃癌患者行CAR-T细胞治疗，ORR达57.1%%，在18例既往2线治疗失败的胃癌患者中，ORR高达61.1%，mPFS和mOS分别为5.4月和9.5月。 靶向治疗更新 更新1. HER2阳性和HER2阴性胃癌增加抗血管生成治疗 这一更新基于西方国家REGARD研究和RAINBOW研究阳性结果和2014年雷莫西尤单抗被FDA批准晚期胃癌二线治疗后； 以中国人群为主的RAINBOW-Asia桥接研究结果在2021年CSCO会议的公布，紫杉醇基础上进一步联合雷莫西尤单抗具有显著PFS获益，OS获益与全球总体人群一致，2022年3月雷莫西尤单抗被NPMA批准晚期胃癌二线治疗。 更新2. 抗HER2治疗增加ADC类药物选择 HER2阳性（IHC3+或2+）胃癌，推荐维迪西妥单抗治疗，2A类证据，II级推荐。 这一更新基于RC48-C008研究结果，ORR为41.7%，疾病控制率（DCR）达24.4%，mPFS为4.1月，mOS为7.6月。此外，DESTINY-Gastric01研究结果显示了ADC药物T-DXd在HER2阳性胃癌人群的优异疗效，ORR为51.3%，OS为12.5月，PFS为5.6月，但尚未在中国上市。 综上，本次胃癌指南对于转移性胃癌药物治疗的更新，是在2021年胃癌指南基础上，融合了国内外最新的临床研究进展，我国自主研发和基于中国人群研究数据的研究获得成功获批适应证等而进行。在分子靶向药物治疗方面，抗HER2 ADC药物从治疗布局和人群选择等改写HER2阳性人群定义和治疗新格局；晚期胃癌一线治疗全面进入免疫联合治疗时代，治疗不断优化中，但同时也面临思考及挑战。 专家简介 王风华 教授 中国临床肿瘤协会胃癌专业委员会常委兼秘书； 中国临床肿瘤协会胰腺癌专业委员会委员 中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会常委兼青委主委 […]

复旦大学附属肿瘤医院大肠综合治疗科的主任虽然是一位外科医生，科室却没有设置外科床位。 科室管理者彭俊杰教授，他本人不仅做手术，还带领团队做大量临床研究。最近，又成了大肠综合治疗科主任。 从外科医生到大肠综合治疗科的“管理者” “坐落于康新公路4333号复旦大学附属肿瘤医院（浦东院区）的大肠综合治疗科主要是以除开手术的综合治疗为主。但其诊疗不能完全脱离外科。”彭俊杰介绍道。 目前国内肿瘤诊疗可能存在一些问题——有部分患者在外科做完手术以后，并没有对接给化疗科的医生进行治疗。此时，患者可能出现疗程未完成，治疗的完整性不佳等情况。 “在我们大肠癌中心可能不存在这个问题。我们综合治疗科和大肠外科就在一层楼，我本人也一直在外科开刀，而且我们医生的办公室都是混编的。我们有一个多学科团队，包括化疗、放疗科医生。比如，某位患者手术后，可能存在转移需要化疗，就直接到化疗医生那儿去进一步治疗，实现“无缝连接”；或者接受辅助治疗合并外科疾病或并发症的患者，医生们上班在示教室里就开始病例讨论了，很快就能完成病例的交接和方案的制定。” 在这样的多学科综合诊疗模式下，患者的诊疗会更加便捷规范，且治疗完整性会提高。 另一方面，这一模式也会更利于临床试验。彭俊杰表示：“以往在外科没有化疗、放疗医生，临床试验的开展有一定难度；但在浦东院区的大肠综合治疗科，我们科室的建立正是基于临床试验的开展与实施，加上外科的紧密配合，临床试验的开展也会更加顺利。” 随着肿瘤诊疗的进步，对外科医生的要求也提高。外科医生不能仅仅满足于只做一个出色的“手术匠”，而应该更多地参与临床试验。 彭俊杰分享道：“作为外科医生，如果我接一个临床研究，涉及到化疗，就会配一个综合治疗科的化疗科医生，作为共同PI或者sub PI协助开展临床研究。另一方面，如果一个做完手术的患者符合临床试验条件，需要入组进行治疗，我会把他收到综合治疗科去参加临床试验。” 现在，大肠综合治疗科收治的患者，据统计接近一半的临床试验是由外科医生担任PI。 外科医生做临床研究——“我想成为种树人” 彭俊杰坦言：“其实我早年并不是很重视科研，觉得科研就是为了发文章、升职称。但是，随着年龄增长、眼界开阔之后，对科研的看法也有所改变。现在，我更想做一块真正对疾病、对患者有帮助，或者在这个领域有引领性的研究，尤其是转化性的临床研究。” “就像肠癌的免疫治疗，”彭俊杰举例，“对95%的微卫星稳定（MSS）的患者而言，效果并不理想，但对于5%的微卫星不稳定（MSI）的患者而言，它的有效率是很高的。这时，临床研究可能只需要入组50个人，这样能够更好发现一些新药，更快地应用到一些新的临床试验，最后尽快地将好药物研发出来，应用到临床造福更多患者。” 用我的导师、复旦大学附属肿瘤医院大肠癌多学科团队首席专家蔡三军教授的话说：以前发文章就像摘野果子，只摘果子，不种树。等你摘完野果子，没有果子怎么办？你就会想着要种树了。 这也是彭俊杰有幸成为复旦大学附属肿瘤医院大肠综合治疗科主任的契机与动力。 在类器官领域，彭俊杰及其团队进行了长期的探索。“类器官可以用于预测患者的预后，预测患者用药的敏感性，帮助临床决策。此外，类器官还能帮助医药公司进行新药研发之初，初步评估药效和应用前景。这个‘树’，我们‘栽’了有4-5年了。真的有接近3-4年没有产出。现在，我们建立了应该称得上全中国最大的肠癌类器官库，还产出了好些个专利。” 此外，彭俊杰对肠癌分子领域也有探索。2020年，彭俊杰团队的文章在Journal of ImmunoTherapy of Cancer发表，该研究揭示了POLE基因在II期肠癌中的突变特征、免疫微环境特征及其预后价值。 彭俊杰教授团队发表的研究截图 立志做别人不敢做、不能做的手术 早在选择临床主攻方向时，彭俊杰就立志做“别人不能做、不敢做的手术”。而复发转移结直肠癌手术属于肠癌外科手术中的“金字塔塔尖”，手术难度大且容易发生术后并发症。 彭俊杰在探索过程中也遇到了很多问题，盆腹腔的血管、神经丰富，毗邻器官多。对于复发的患者而言，肿瘤会侵袭盆腹腔其他器官，解剖结构已经紊乱。而对于复发的肠癌患者，来彭主任门诊就诊的时候可能已经接受了各种化疗放疗等手段，手术可能是他最后一个挽救性手段。这时候主刀医生只能‘摸着石头过河’。一方面要保证肿瘤切除彻底，另外一方面也要尽量保证患者术后生活质量。 彭俊杰总结道：“开这种复发的手术的第一要务要严格掌握适应症，但一旦定下手术方案，手术中要秉持三‘不’原则——不犹豫、不后悔、不害怕。对合适的病人，不能过于保守，不能一味害怕损伤其他器官在术中“畏手畏脚”，否则基本上等于是‘取个活检关肚子’。” “外科医生有一个通病，就是很容易过于保守。在学习的时候，老师会跟你说哪根血管必须保住，淋巴结清扫到哪里。但实际上，复发转移结直肠癌手术经常会超出常规清扫范围。” 彭俊杰一直记得蔡三军教授讲的“对于肿瘤手术而言，你只要记住开刀的时候，哪些地方是肯定不能动的就可以，其他地方需要根据患者的情况综合判断。” “很多时候没有人能教我。经常是开刀的时候肾上腺素乱飙，胆战心惊。开完刀以后提心吊胆，生怕患者发生并发症。” 正是一台台手术经验的积累，彭俊杰现在能够做、敢于做外院“不敢做、不能做”的肠癌手术，并且患者还能长期生存或者明显获益。 2019年，彭俊杰在浦东院区看门诊 彭俊杰还记得，有一位直肠癌患者经过2次手术后又复发，放化疗手段都用尽了。最后，这位患者找到他。在第3次复发手术后，患者除了有点漏尿，其他情况都很好，现在已经3年了。 做这样的手术，不仅需要医生的手术水平，还需要对患者在术前做好全面评估和良好的医患沟通。 彭俊杰指出：“对患者进行评估时，会参考影像学结果。但是作为外科医生，千万不要忘了自己的手，亲自去查体肛指检查非常重要，我们是靠手吃饭的。” 采访中，他又分享了一位经过低位保肛手术、放化疗治疗8个月复发的患者。外院PET-CT报告“肿瘤侵犯直肠全圈，侵犯前方阴道后壁全层。”患者马上在当地接受了姑息性化疗。 几个疗程后，患者来到复旦大学附属肿瘤医院就诊。彭俊杰给这位患者做了一个肛门指检，发现该患者其实只是一个孤立的直肠后壁病灶。“那个病灶也就是2.5公分的吻合口的复发，没有侵犯周围组织。但因为手术后的放疗导致炎症反应，PET-CT报了个假阳性，可能外院医生没有亲自给患者做肛指和双合诊检查，直接判断为局部广泛复发的晚期患者，结果就开始给患者进行姑息性化疗，对患者而言这个‘判决’意味着失去根治的机会和较好的生存获益可能。”彭俊杰补充说，最终这个患者接受了一个很满意的复发病灶切除，手术中的探查结果以及病理结果均和彭主任亲自查体的结果一致，为这个患者再次提供了生命的曙光。 “我选一条路，就一直努力走到底” 彭俊杰对成为一位外科医生有一种执着。 对此他说：“我就喜欢外科，喜欢开大刀，到现在也是这样。” 在高考前，南京大学曾到江苏省宜兴中学招保送生，彭俊杰亦在名单内。那时，他便希望能够从医。但因为南京大学无法承诺彭俊杰进入医学班，他便毅然放弃了保送名额，参加高考。“那年填志愿，我第一、第二、第三志愿全是填的医学院。” 在他本科毕业选择研究生专业时，彭俊杰便跑到复旦大学附属肿瘤医院问老乡：“肿瘤医院开刀手术范围最大的是哪个科？”老乡回答是胸外科和腹部外科。 旁边一位头颈外科的医生补充道：“腹部外科就找蔡三军教授，我们蔡三军教授‘手中无刀，心中有刀’。” 就这样，彭俊杰成为了蔡三军教授的门下弟子。 “我也说不清原因，但我这个人就是这样，决定做这一行，有一个方向，即便前面荆棘密布，我也会一如既往朝这个方向努力，并坚持到底。” 专家简介   彭俊杰 教授 复旦大学附属肿瘤医院大肠外科主任医师 大肠癌综合治疗科副主任（主持工作） 学术职务： 中国临床肿瘤协会会员 中国抗癌协会大肠癌专业委员会肝转移学组委员 中国医师协会结直肠外科医生协会青年委员 […]

乳腺增生、乳腺结节等越来越高发，乳腺专家表示，乳房疾病多来源于坏情绪。乳房是情绪的“靶向器官”，就像一面镜子，情绪上的任何波动都有可能被它直接反映出来。中医和西医都将内分泌失调与精神饮食列为乳腺增生发病的重要病因。中医认为，女性焦虑、抑郁、恼怒等不良情绪会导致肝气不舒、脾气虚弱、痰湿内生，终致乳腺增生。西医认为，精神压力可导致内分泌问题，引发激素分泌失衡。人长期处于焦虑、紧张等心理状态下，会增加催乳素分泌，引发乳腺增生。 更重要的是，乳腺纤维腺瘤以及乳腺癌，也在很大程度上与不良情绪有关。如果人的精神长期处于应激紧张状态，会导致情绪不稳定、神经内分泌系统紊乱，对乳房也会造成伤害，进而增加罹患乳腺癌的风险。对于围绝经期妇女来说，体内激素处于不稳定状态，经常性脾气暴躁、易怒、情绪紧张、抑郁焦虑，并且免疫力也会大大降低。如果不良情绪状态持续时间在半年以上，那么其罹患乳腺癌的风险很大程度上会提高。 因而，女性要想保持自身乳腺健康，首先需要拥有一个稳定的情绪状态，不要压抑自己的不良情绪。 乳腺癌的常见症状 01 乳房肿块 乳房肿块是乳腺癌的常见症状，常常是乳腺癌的首发症状。表现为乳房触及较硬、形状不规则、边缘不清楚的肿块，这些肿块通常硬而无痛，但是并不是所有的肿块都是癌症，良性乳房疾病也会引起肿块。但是如果存在肿块，一定要及时就医。 02 乳头溢液 表现为乳头自发地流出或可以挤出颜色清亮，甚至有血样液体。 03 乳头回缩 表现为乳头向内缩回。 04 乳房疼痛 可能出现乳房疼痛，表现为一种拉扯感。 05 周围皮肤改变 表现为局部皮肤凹陷，形成类似于酒窝的样子，称为“酒窝征”；或皮肤表面破溃形成溃疡；皮肤表面也可能出现橘子皮一样的改变，称为“橘子征”；甚至可能在乳房肿块周围，形成多个散在分布的硬结，常为乳腺癌晚期的表现。 06 乳头乳晕区域皮肤发生改变 是湿疹样乳腺癌的常见症状，乳头乳晕区域的皮肤可能出现湿疹、皮肤变红、粗糙、有烧灼感，甚至有脱屑、结痂等。 07 其他部位肿块 可能在腋窝、锁骨上下摸到肿物。 全年龄段“护乳重点” 每一位女性，都应该从出生起就关注自身乳房健康。 01 婴幼儿防性早熟 婴幼儿乳房发育、真性乳腺发育，后者是性早熟的一种，常常伴有其他症状，如出现第二性征、生长加速等。8岁之前，略微突出的乳房区域有肿块或疼痛感，或是乳房大小比同龄女孩更明显，需要到医院检查。 02 青春期关注发育 大多数女孩在8-13岁青春期发育，青春期乳腺发育包括乳头、乳晕颜色、乳房大小等，如果超过13岁，没有这些变化，可能存在发育迟缓，需要到医院查明具体原因。 03 性成熟后定期自查 许多女性性成熟期后，会出现乳腺增生。大部分增生属于正常生理现象，如果经期结束，还伴有明显疼痛，并且乳房能摸到硬块，要及时检查。 04 哺乳期警惕硬块 一般产后3~7天出现双乳胀满、硬结、疼痛，这主要是催乳素的作用，当摸到有硬块却消不掉时，要进一步检查。 05 中老年预防乳腺癌 乳腺癌发病率目前已排中国女性恶性肿瘤第一位，高发年龄是45~55岁，建议40岁以上和有乳腺癌家族史女性每年检查一次。 保护乳房，从每件小事做起 保护好乳房是每一位女性一生的必修课，请务必珍视自己的乳房健康，可以从以下几件事情做起。 01 学会自检 建议月经结束后7~10天进行自检，此时激素处于稳定状态，对乳房影响最小。绝经期或绝经后妇女，每月固定一天进行。 ★观：照镜子观察两边乳房的大小、颜色等是否对称。若皮肤有破溃、发红、凹陷、橘皮样改变、湿疹等，建议去医院排查乳腺疾病。 ★触：平躺或坐下，用左手查右侧乳房，右手查左侧，把手指肚放在乳房上，平行地进行按压，不要用捏和掐的方式，以免把正常的乳房腺体也当成增生。如果摸到散在的颗粒状物体，应尽快就医检查。 02 定期体检 乳腺超声、钼靶和乳腺磁共振检查是乳腺癌筛查的重要方法，建议20~40岁女性，1~3年去医院体检一次，40岁以上坚持每年体检。有遗传家族史的人，25~30岁开始，就要每年一查。 03 遵循合理的饮食习惯 健康的饮食包括包含各种蔬菜、富含纤维的豆类、各种水果以及全谷物。要限制红肉和加工肉类、加糖饮料、高度加工食品和精制谷物产品的食用。 […]

第二次世界大战时期，氮芥气被当作化学武器应用于战争，后来人们偶然发现它可以杀灭体内的肿瘤细胞，这就是化学治疗的雏形[1]。随着不断涌现的各种化疗药物，化疗发展至今已有近百年的历史，尤其是在乳腺癌领域，化疗一直作为不可或缺的治疗手段之一。 乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，也是中国女性癌症相关死亡的主要原因，我国近2/3的乳腺癌患者被诊断时即为晚期。晚期乳腺癌（ABC）是一种可治疗但几乎无法治愈的疾病，而转移几乎是导致所有患者死亡的原因，常见的转移部位为骨、肺和肝。大约5%-10%的乳腺癌患者在初诊时即有远处转移，而早期患者中约有30%可发展为转移性疾病。并且晚期乳腺癌患者多为HR阳性（HR+）[2]。 HR+晚期乳腺癌一线治疗模式的真实世界最新证据有限，仍待进一步探索 新世纪以来，尽管随着乳腺癌分子分型的确立以及治疗药物的不断发展，内分泌治疗观念已经深入人心，但以蒽环和紫杉类为基础的化疗方案仍然是HR+ ABC最常用的治疗方案，其疗效也一直被认为不可替代。 HR+乳腺癌作为最常见的表型，约占全部乳腺癌的70%-80%。对于HR+/HER2阳性（HER2+）ABC患者，首选一线治疗是抗HER2靶向药物联合化疗（CT）。而对于HR+/HER2阴性（HER2-）ABC患者，临床指南推荐一线内分泌治疗（ET）联合或不联合靶向药物，但不包括内脏危象和/或已知或疑似ET耐药的患者。 其推荐主要是基于多项研究表明ET获益显著，且毒性更小、生活质量更高。一线ET方案根据既往治疗和肿瘤进展情况可以选择芳香化酶抑制剂（AI）、氟维司群或他莫昔芬。 鉴于CT能为患者带来较快和较大程度的疾病缓解，如果没有更多的ET选择或疾病快速进展或内脏危象，HR+/HER2- ABC患者也可选择CT。尽管如此，对于HR+/HER2- ABC患者，哪些属于一线ET或者一线CT的获益优势人群，目前尚缺乏随机临床研究，仍需进一步探索。 此外真实世界中，尤其是中国患者人群，有关HR+ ABC患者一线治疗模式和预后的最新数据较为有限[2]。近期由中国科学院大学附属肿瘤医院/浙江省肿瘤医院王晓稼教授团队发表的一项中国真实世界研究分析了当下HR+ ABC的治疗现状和可能的原因，同时也为如何选择HR+/HER2- ABC最佳一线治疗方案提示了重要方向。 真实世界研究表明CT仍是中国HR+晚期乳腺癌患者的主流一线选择，而化疗后的ET维持治疗能给患者带来更大获益 基于上述背景，开展了一项多中心、非干预性、回顾性研究[2]，于2015年1月至2019年6月进行，共涉及6家三级甲等医院。主要目的是评估HR+ ABC患者的一线治疗模式和临床结局。次要目的是探索人口统计学和临床因素与临床结局之间的相关性。根据HER2状态，将患者分为HER2+、HER2-或HER2未知组。本研究中的ABC包括局部晚期乳腺癌（IIIB/C期）和转移性乳腺癌（IV期）。 一线治疗定义为在首次进展或治疗改变前接受ABC初始治疗。CT联合维持治疗是指停用CT药物后继续使用CT药物和/或内分泌药物和/或抗HER2药物。研究主要终点为无进展生存期（PFS），根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）第1.1版评价肿瘤进展。 结果表明，在6个治疗中心共入组1072例HR+ ABC患者，包括327例（30.5%）HER2+患者、696例（64.9%）HER2-患者和49例（4.6%）HER2未知患者。总体而言，62.41%的患者接受一线CT，21.08%的患者接受一线靶向治疗（TT，定义为使用抗HER2药物联合CT或者ET药物），15.49%的患者接受一线ET。其中，对于HR+/HER2+ ABC患者的一线治疗，65.14%接受TT，28.44%接受CT，5.81%接受ET。与接受一线TT的患者相比，接受一线仅CT的患者中位PFS显著更差（20.86个月 vs. 8.05个月，校正风险比[HR]=2.59，95% CI，1.64-4.10，p<0.001）（图1）。 图1. HR+/HER2+ ABC患者接受不同一线治疗策略的PFS获益结果 而对于HR+/HER2- ABC患者的一线治疗，77.01%接受CT，20.69%接受ET，1.15%接受TT。与接受一线ET的患者相比，接受CT联合维持治疗（18.69 vs. 10.48个月，HR=0.52，95% CI，0.41-0.65，p<0.001）的患者的中位PFS时间显著延长（图2）。然而，在多因素分析后，并没有观察到单独ET组和单独CT组的PFS差异（校正HR=0.98，95% CI，0.73-1.30，p=0.874）。 图2. HR+/HER2-  ABC患者接受不同一线治疗策略的PFS获益结果 此外，在接受一线CT联合维持治疗的HR+/HER2- ABC患者（56.53%）中，采用ET维持治疗患者（58.42%）与采用CT维持治疗患者（38.61%）的中位PFS虽然无统计学差异（校正HR = 0.92，95%CI，0.64-1.33，p = 0.66），但ET维持组在数值上有所改善（19.19 vs 16.43个月）（图3）。 图3. HR+/HER2- ABC患者接受不同维持治疗策略的PFS获益结果 研究讨论与思考 内脏转移和内分泌治疗耐药是中国HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者一线治疗选择CT的重要原因之一 上述真实世界研究探讨了中国HR+ ABC患者一线治疗与其临床结局之间的相关性，结果表明尽管HR+/HER2+ ABC患者接受TT治疗的获益高于CT，但是中国患者接受一线TT的比例相对较低，这可能与既往靶向药物价格较贵有关。研究中HR+/HER2- ABC患者的治疗模式与指南建议不同，大多数患者（77.01%）接受了一线CT联合或不联合维持治疗而并非ET作为一线治疗，并且排名靠前的治疗模式是CT联合ET维持。这与近期报告的另一项中国真实世界研究结果一致，仅35.3%的HR+/HER2-转移性BC患者接受ET一线治疗，并且17.2%在（新）辅助ET期间既无内脏转移也无疾病进展的患者，一线治疗接受CT而并非ET，而在欧美仅25%-56%的患者会在转移性疾病阶段接受一线CT。 总体而言，这项研究表明对于中国HR+ […]

肝内胆管癌(ICC)是一种侵袭性胆道癌(BTC)，具有独特的解剖、分子和临床特征。在过去的10-20年里，ICC已成为人们日益关注的焦点，因为它在世界各地的发病率和死亡率不断上升。手术是唯一可能治愈ICC的治疗选择，但患者复发率高，预后差。吉西他滨-顺铂(GemCis)化疗方案仍然是不可切除转移性ICC患者的标准治疗方案。对于姑息性系统性治疗的病理性ICC反应数据有限。   考虑到与ICC相关的不良结果，患者和医生迫切需要新的治疗选择。近年来，免疫检查点抑制剂(ICIs)的出现极大地改变了癌症治疗的前景。此外，最近有报道称肿瘤切除前新辅助免疫治疗的可行性和安全性。然而，TMB-H型ICC对新辅助免疫治疗的反应数据有限。在这里，我们给大家分享一例47岁的转移性ICC患者，其微卫星稳定(MSS)和高TMB突变，在连续使用GemCis/白蛋白结合紫杉醇和帕博利珠单抗治疗后获得了完全的病理缓解。 患者抗肿瘤治疗经过 患者男性，47岁，既往有复发性胆管结石的病史，由于进行性肩部和背部疼痛而就诊于骨科医生。在脊柱MRI评估患者背痛时，发现肝脏中央有一个肿块。 磁共振胰胆管造影(MRCP)及四期肝脏CT扫描显示一个跨越双侧肝叶的大肿块，测量10*8*8cm，怀疑ICC，侵犯左、中肝静脉，并直接累及右肝静脉。肝动脉左支和门静脉左支也有损伤。由于肝内下腔静脉(IVC)的侵犯，肿块造成了显著的压迫。同时可见几个增大的肝胃淋巴结和右侧腹主动脉旁淋巴结。     胸部CT显示肺部未见任何病灶或肿块。MRCP显示左侧肝内胆管扩张，但肝总管和胆总管均未扩张。甲胎蛋白(AFP)水平正常，碳水化合物抗原(CA) 19-9肿瘤标志物升高至173 U/mL(阴性< 35 U/mL)。活检证实为中分化腺癌。 免疫组化染色(IHC)结果如下：CK 7和CA19-9阳性，CDX2局部阳性，细胞角蛋白20 (CK20)染色偶见肿瘤细胞，甲状腺转录因子1 (TTF-1)和肝细胞石蜡1 (HEF-1)阴性。 最终诊断为晚期胆管癌。突变分析未检测到成纤维细胞生长因子受体2 (FGFR2)重排和人表皮生长因子受体2 (HER2)突变。在NGS分析中没有发现神经营养原肌球蛋白受体激酶(NTRK) 1、2、3和IDH 1和2突变。 他开始接受吉西他滨800mg/m2和顺铂25mg/m2治疗，在第二个周期加入紫杉醇100mg/m2。患者总共完成了三个周期的GemCis和nab-紫杉醇治疗，没有出现意外的副作用。NGS显示微卫星稳定性(MSS/pMMR)，TMB高表达。 考虑到患者为TMB-H，遂停用GemCis+nab-紫杉醇化疗，开始每三周使用帕博利珠单抗200mg进行免疫治疗。后续CT扫描显示肿瘤反应，肿瘤大小在开始免疫治疗的三个月内从10*8.3cm减少到6.2*4.3cm。 在接受了5个周期的帕博利珠单抗治疗后，肿瘤在接下来的CT中显示为囊性转变，基于这种情况，肝胆外科团队重新评估患者是否可进行手术切除。标准化肝脏体积估计为57.6%，因此，患者接受了开放的扩大的左肝切除术，部分下腔静脉切除，门静脉和腹膜后淋巴结切除术，并重建右肝静脉。病理分析证实，患者对治疗有完全的反应，在标本中没有存活的肿瘤。肿瘤最大直径6.5 cm，切除的淋巴结未见癌变。患者术后未见严重不良反应，并在术后6个月继续保持良好的状态。患者计划继续使用两年的帕博利珠单抗辅助治疗。 病例讨论 在本病例报告中，我们描述了一个独特的转移性TMB-H型ICC患者，对序贯化疗和免疫治疗取得了完全的病理反应。从ABC-02试验到最近的BILCAP试验，标准化疗显示出有限的疗效，只有中等的缓解率和OS。最近GemCis和nab-紫杉醇三联疗法显示有效率(ORR)达45%，OS达到19个月。事实上，在标准的新辅助化疗中，pCR在ICC是一种罕见的事件。在ABC-02试验中，161名接受GemCis的患者中只有1名患者获得pCR。因此，细胞毒性化疗有限的反应率推动了对这种疾病的新替代治疗的研究。 很少胆管癌病例报告了帕博利珠单抗的疗效，既往，在微卫星不稳定或错配修复基因缺陷(MSI-H/dMMR)患者中，极少数单独使用帕博利珠单抗获得pCR。相反，本例患者是pMMR和MSS，但同时为TMB-H。TMB已经成为一种独立的预测生物标志物，FDA已批准帕博利珠单抗治疗既往治疗、复发或转移性TMB-H型晚期实体瘤患者。 在确诊时，肿瘤体积为10*8.3 cm，侵犯血管系统，在技术上无法切除。起初，患者接受了使用吉西他滨、顺铂和白蛋白-紫杉醇的三联姑息性化疗。在三个周期后，评估为部分反应（PR），然而，肿瘤仍然被认为是不可切除的。考虑到TMB-H状态，给予帕博利珠单抗之来哦。7个周期后，CT仍显示一个相当大的肿瘤，并伴有肝右静脉的囊性转变；然而，现在可以通过肝静脉重建手术切除。由于治疗完全缓解，病理检查无存活肿瘤，因此不提供辅助化疗。 综上所述，本案例突出了化疗序贯免疫治疗晚期ICC的疗效，也强调了基于NGS的基因组检测在局部晚期或转移性ICC病例中获得的信息对指导治疗的重要性。这一治疗方案值得进一步的研究，为患者带来新的治疗选择！

▎临床问题： 替雷利珠单抗能否安全有效地治疗晚期或转移性食管鳞癌患者？ 晚期或转移性食管鳞癌（ESCC）患者预后不良。对于这些患者，一线系统治疗后的治疗选择有限。替雷利珠单抗能否作为晚期或转移性食管鳞癌患者的二线疗法尚不清楚。来自J Clin Oncol的一项3期试验评估了替雷利珠单抗作为二线疗法，能否安全有效地治疗晚期或转移性食管鳞癌患者。 研究发表截图 ▎研究方案： 该研究纳入一线系统治疗后肿瘤进展的晚期或转移性ESCC患者（n=512），其被随机分配（1:1）接受每3周静脉注射替雷利珠单抗（一种抗细胞程序性死亡蛋白1抗体）200mg或化疗（紫杉醇、多西他赛或伊立替康）。主要评估点是所有患者的总生存期（OS）。关键的次要评估点是程序性死亡配体1肿瘤面积阳性（TAP）评分≥10%的患者的OS。 ▎主要发现： 在410例死亡事件发生后进行的最终分析中，所有使用替雷利珠单抗患者与化疗患者相比，OS明显更长[中位数，8.6 v 6.3个月；危险比（HR）0.70（95%CI，0.57-0.85）；单侧P=0.0001]，在TAP≥10%的患者[中位数，10.3 v 6.8个月；HR 0.54（95%CI，0.36至0.79）；单侧P=0.0006]中也是如此。 在所有预定义的亚组中，包括根据基线TAP评分、地区和种族定义的亚组，均观察到生存获益。 在所有患者中，与化疗相比，替雷利珠单抗治疗具有更高的客观缓解率（20.3% v 9.8%）和更持久的抗肿瘤反应（中位数，7.1 v 4.0个月）。 在所有患者中,与化疗相比，使用替雷利珠单抗的患者发生≥3级治疗相关不良事件的患者较少（18.8% v 55.8%）。 ▎不足与展望： 上述结果表明，与化疗相比，替雷利珠单抗作为二线治疗显著改善晚期或转移性ESCC患者的OS，且安全性可耐受。程序性死亡配体1 TAP≥10%的患者使用替雷利珠单抗与化疗相比在统计学上表现出显著的生存获益。 参考资料： [1].https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.21.01926 ▎临床问题： 幽门螺杆菌是否通过调节宿主免疫以延长S-1辅助化疗胃癌患者的生存期？ 目前临床观察到一个较为矛盾的现象，即幽门螺杆菌阳性（Hp+）的晚期胃癌患者预后比幽门螺杆菌阴性（Hp-）的患者更好，但具体作用机制尚未明确。今日，一项来自JNCI的研究使用免疫学和统计学分析，评估了Hp是否通过调节宿主免疫而延长了患者的生存期。 研究发表截图 ▎研究方案： 该研究共纳入658名行胃切除术的晚期胃癌患者，对Hp感染、错配修复、程序性死亡配体1（PD-L1）和CD4/CD8蛋白及微卫星不稳定性进行检测。根据临床病理因素进行分层后分析总生存期（OS）和无复发生存期（RFS）情况。 ▎主要发现： 纳入分析的491名患者中有175名患者（36%）为Hp+，316名患者（64%）为Hp-。 针对RFS的研究分析结果表明，Hp感染状态在S-1（交互P=0.0487）和PD-L1（P=0.016）亚组间存在交互作用。 PD-L1组中Hp+患者的五年OS和RFS明显高于Hp-患者（81% vs 68%；P=0.0011；HR 0.477；95%CI，0.303-0.751和76% vs. 63%；P=0.0011；HR 0.508；95%CI，0.335-0.771）。 PD-L1-/S-1减少组中Hp+患者的五年OS和RFS也明显高于Hp-患者（86% vs. 46%；P=0.0014；HR 0.205；95%CI，0.07-0.602和83% vs. 34%；P=0.001；HR 0.190；95%CI，0.072-0.498）。 ▎不足与展望： 综上所述，对尚未发生免疫逃逸的胃癌患者，Hp可能通过对宿主免疫系统的调节成为患者生存期延长的重要独立预测因素之一。 参考资料： […]

政策简报 上海2022年第三批过评品种挂网采购 涉及87个品规！   20日，上海阳光医药采购网发布《关于公布2022年第三批通过仿制药质量和疗效一致性评价品种挂网采购的通知》（沪药事药品〔2022〕34号）。经梳理，此次共涉及阿卡波糖片、阿莫西林胶囊等87个品规的药品。（上海阳光医药采购网） 产经观察 罗万里重返默沙东 领导人类健康国际部 20日，默沙东宣布，罗万里将重回默沙东，领导默沙东人类健康国际部，并加入公司执委会，直接汇报于默沙东全球总裁兼首席执行官戴福财，人事任命自2022年8月1日起生效。（新浪医药新闻） 君实生物任命邹建军博士为全球研发总裁 20日，君实生物宣布，提名邹建军博士为公司执行董事，聘任其为公司副总经理并担任全球研发总裁，全面负责公司全球的研究与开发工作。此前（4月12日），恒瑞医药曾发布公告称，宣布首席医学官兼副总经理邹建军离职。（新浪医药新闻） 艾伯维终止与BioArctic帕金森病疗法合作   最新消息显示，艾伯维将终止与BioArctic在帕金森病和其他运动障碍方面展开的α-突触核蛋白抗体合作协议。2016年，两家公司签订了一项研究合作协议，共同开发和商业化针对帕金森病的BioArcti潜在治疗组合，双方合作的重点是α-突触核蛋白产品，该突变和聚集体产生的沉积物是帕金森疾病的标志之一。（新浪医药新闻）   迈威生物：2021年净亏损7.70亿元 亏损同比增长19.77% 21日，迈威生物发布年度业绩报告，2021年营业收入约1622.62万元，同比增加206.03%；归属于上市公司股东的净利润亏损约7.7亿元，亏损同比扩大19.77%；基本每股收益亏损2.57元。（企业公告） 丽珠集团：一季度净利润5.53亿元 同比增长6.47% 21日，丽珠集团披露2022年第一季度报告。报告期营业收入34.79亿元，同比增长3.86%，归属于上市公司股东的净利润5.53亿元，同比增长6.47%。(企业公告) 海辰药业2021年度净利润约2.86亿元 同比增加417.61% 21日，海辰药业发布年度业绩报告称，2021年营业收入约5.78亿元，同比减少18.12%；归属于上市公司股东的净利润约2.86亿元，同比增加417.61%；基本每股收益约2.38元，同比增加417.55%。（企业公告） 爱博医疗：一季度净利同比增长63% 21日，爱博医疗披露2022年第一季度报告，报告期内，公司归母净利润5869.03万元，同比增长63%。（企业公告） 利用人造组织修复器官功能 再生疗法新锐获1.1亿美元助力 今日，Satellite Bio公司宣布走出隐匿模式，完成总计1.1亿美元的种子轮和A轮融资。这家公司致力于利用生物工程学，制造组织疗法，修补、恢复或者替代关键器官或者组织的功能。（药明康德） 药闻医讯 美国FDA拒绝批准梯瓦精神分裂症长效药物   近日，梯瓦与合作伙伴MedinCell宣布，美国FDA已针对TV-46000/mdc-IRM（利培酮缓释注射混悬剂，皮下注射用）治疗精神分裂症成人患者的新药申请（NDA）发布了一封完整回应函。在公告中，梯瓦并没有披露FDA所指出的具体问题，但表示将与FDA合作解决这些问题。（新浪医药新闻）   李氏大药厂引进的抗肿瘤新药获批上市   今日，NMPA官网公示，李氏大药厂子公司兆科药业申报的抗肿瘤新药盐酸丙卡巴肼胶囊上市申请已获得批准。根据李氏大药厂早前发布的新闻稿，该产品此次获批的上市申请针对的适应症为：用于治疗晚期霍奇金淋巴瘤。（NMPA）   信立泰子公司特立帕肽注射液获得药品注册证书   21日，信立泰发布公告称，其子公司信立泰（苏州）药业有限公司收到国家药监局核准签发的“特立帕肽注射液”药品注册证书。“特立帕肽注射液”主要用于有骨折高发风险的绝经后妇女骨质疏松症的治疗，该产品为每天一次，注射前无需溶解，更方便患者使用。（企业公告）   石药欧意3大品种获批生产并视同过评   21日，NMPA官网显示，石药集团欧意药业的氢溴酸伏硫西汀片、注射用艾司奥美拉唑钠、硝苯地平控释片获批生产并视同过评。氢溴酸伏硫西汀片为抗抑郁药，石药欧意为该产品国产第四家；硝苯地平控释片为长效降压药，拟纳入第七批集采。(米内网)   恒瑞医药盐酸伊立替康脂质体注射液申报上市 治疗晚期胰腺癌 20日，恒瑞宣布已向药监局递交盐酸伊立替康脂质体注射液的上市申请，联合5-FU/LV二线治疗经吉西他滨治疗失败后局部晚期或转移性胰腺癌。（医药魔方） 治疗致命心脏疾病 潜在“first-in-class”疗法2期临床结果积极 今日，Windtree Therapeutics公司宣布，其潜在“first-in-class”疗法istaroxime，在治疗心源性休克患者的2期临床试验中获得积极结果，迅速提高患者的血压收缩压，这是治疗这类患者的关键临床目标。（药明康德） 君实启动新冠口服药VV116对比辉瑞Paxlovid头对头III期临床 日前，中国临床试验注册中心网站公示了君实生物/旺山旺水VV116头对头对比辉瑞Paxlovid早期治疗轻度至重度新冠肺炎的多中心、单盲、随机、对照临床研究。公开资料显示，VV116是由中国科学院上海药物研究所、中国科学院武汉病毒研究所、旺山旺水生物医药有限公司等多家机构联合开发的一款新型口服核苷类抗SARS-CoV-2药物，通过靶向RNA依赖的RNA聚合酶抑制病毒RNA的合成。（新浪医药新闻） […]

程序性死亡受体-1 (PD-1)免疫检查点抑制剂(ICIs)在肝细胞癌(HCC)患者中产生了令人鼓舞的结果，尤其是以免疫为基础的联合治疗更是颠覆了肝癌治疗的格局。细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)作为最常用的基于细胞的免疫疗法，对多种癌细胞显示出溶细胞活性，对HCC有令人鼓舞的初步疗效。最近有研究报道，CIK联合抗PD-1抗体治疗可为转移性肾癌和非小细胞肺癌患者提供一种实用的治疗选择。然而，在HCC患者CIK进展后进行抗pd -1抗体治疗尚未见报道。探索新的治疗方法，实现肝癌治疗的个体化和精确化，可能是未来临床研究的思路。今天我们就给大家介绍两例肝癌患者在双特异性抗体偶联CIK免疫治疗失败后，通过抗PD-1抗体治疗获得完全缓解(CR)。 案例一： CIK细胞疗法耐药后换用替雷利珠单抗， 6个疗程达CR 患者男性，75岁，有乙肝、冠心病、房颤病史，2017年10月因腹胀入院。腹部MRI显示多发肝肿物部分融合，考虑HCC，Child-Pugh分级A级(5分)。HBV-DNA检测结果为6.25×10^5 IU/mL，血清α-胎蛋白(AFP)水平正常，血清CA199为52.26 ng/mL。肝活检病理结果为肝内胆管癌(ICC)，低分化，MUC1阳性(+)。最后，病理证实为T2N0M0期II期原发性肝癌、代偿性乙型肝炎肝硬化、心律失常/房颤。 2017年11月和2018年1月，患者接受了经动脉化疗栓塞(TACE)治疗，期间他在瑞戈非尼治疗2个周期(6周)后诱发严重房颤，并停止治疗。2018年3月，腹部CT显示肝脏S6病灶残留活动性增加，肝脏S5有新的活动性病变，其余病灶变化不大，疗效评估为疾病进展(PD)。 随后，该病例被纳入临床试验，用经双特异性抗体激活的CIK细胞处理4个周期。2018年8月19日CA-199复查正常，根据实体瘤(RECIST)疗效评价标准或改良RECIST疗效评价标准将疗效评定为稳定疾病(SD)或部分缓解(PR)，肿瘤活性明显降低。 2018年10月，腹部MRI显示肝脏S5、S6病灶明显大于之前，非靶区病灶继续坏死吸收。AFP水平增加到245.3 ng/mL。肝脏S5、S6病灶行超声引导下微波消融及肝穿刺活检。术后病理为混合型HCC-ICC(cHCC-ICC)，中分化。免疫组化结果显示，GPC-3(+)、肿瘤突变负荷(TML)为20.1 Muts/Mb (TMB-H)，其他无明显突变。术后肝脏病灶完全消融。但患者出现肝脓肿，经消炎引流治疗2个多月后痊愈，肿瘤完全坏死，AFP为177.1 ng/mL。 2019年2月，腹部增强MRI显示原发性ICC结节消失，肝右叶2个结节为活动病灶， AFP水平再次升高至203 ng/mL，继续给予5个周期的双特异性抗体偶联CIK (GPC-3)治疗。2019年12月，肝脏病灶明显增大，出现新病灶，AFP为4553 ng/mL，疗效评估为PD。 2019年12月19日再次行肝活检，术后病理为HCC，中分化。基因检测显示没有明显的突变。患者于2019年12月2日接受TACE治疗，因新冠肺炎未进行复查治疗。2020年4月腹部MRI显示肝内肿瘤进展明显，AFP水平为20550 ng/mL。自2020年4月26日起，患者接受抗PD-1抗体治疗(替雷利珠单抗静脉注射200mg，每3周1次)，共10个周期。2020年7月16日(4个疗程)，以PR评价疗效，AFP水平降至8.7 ng/mL。2020年10月，疗效评估为CR。目前患者仍在接受替雷利珠单抗免疫治疗，且耐受性良好。 案例二： HBV相关性肝癌患者CIK无效后 信迪利单抗治疗4个周期即达CR 患者女性65岁，有高血压、II型糖尿病病史，2016年7月在当地医院确诊为HCC，行射频消融术。2017年9月来院就诊，腹部MRI增强显示多发活动性肝脏病变。2017年9月12日，患者接受微波消融，直至病灶完全消失。2018年9月，腹部MRI增强显示肝脏多发新的活动性病变，AFP为806.2 ng/mL, Child-Pugh分级为5分。2018年9月11日行微波消融及肝活检，术后病理结果为中分化HCC。免疫组化显示GPC-3(+)、CK7(-)、CK19(-)、CD34 (vascular+)和MUC1(-)。最后，患者被确诊为原发性肝癌、乙型肝炎肝硬化、高血压、II型糖尿病。 2018年10月至2020年3月，同样入选上述临床试验，应用双特异性抗体偶联CIK细胞(GPC-3)治疗4+4个周期。在此期间，根据RECIST或改良RECIST，疗效为SD。2020年3月，患者因病情进展停止CIK治疗，分别于2020年3月、6月行介入治疗。 2020年8月，腹部MRI增强显示多发活动性肝脏病灶，部分病灶比以前略大，部分病灶是新的。AFP水平为911.4 ng/mL。疗效评定为PD。2020年8月18日起接受抗PD-1抗体治疗(信迪利单抗静脉注射200mg，每3周1次)。 2020年9月，PD-1治疗因免疫性腮腺炎的发生而暂停，激素休克治疗后病情好转。2020年10月13日(PD-1治疗1个疗程后)，疗效评价为PR,AFP水平降至13.88 ng/mL。2020年12月26日(使用4个周期PD-1治疗后)，评价疗效为CR，AFP水平为3.38 ng/mL。目前患者仍在接受信迪利单抗免疫治疗，耐受性良好。 病例总结 最近，一项荟萃分析证实了CIK细胞免疫疗法在HCC辅助治疗、晚期或二线治疗中的可行性和有效性。CIK治疗可以提高肝癌患者的无进展生存期，但不能显著提高患者的总生存期，说明CIK治疗的非特异性并不能使所有肝癌患者受益。此外，CIK细胞的特异性识别能力有限，当CIK细胞在体内被稀释时，不能有效地作用到肿瘤部位。靶向癌症相关抗原粘蛋白1 (Mucin 1)或Glypican 3 (GPC-3)的抗体与CD3抗体化学结合，识别T细胞，形成双特异性抗体结合的CIK细胞，以帮助T细胞杀死癌细胞。 2例患者在双特异性抗体偶联CIK免疫治疗进展后经抗PD-1抗体治疗后，取得CR，表明该治疗方案可获得良好且持久的临床反应，也意味着双特异性抗体偶联CIK免疫疗法在既往进展后进行抗PD-1抗体治疗可能对HCC患者有效且安全，这可能为今后肝癌的治疗提供新的思路。但这种治疗方案抗肿瘤反应的确切机制尚不清楚，因此，还需要进行更进一步的临床研究来探索。