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▎临床问题： III期结肠癌患者接受含奥沙利铂和Fluoropyrimidine的辅助治疗3个月的疗效与长期安全性是否与6个月的疗效与长期安全性是否存在显著差异？ 在日本进行的III期ACHIEVE试验是国际辅助治疗持续时间评估合作中的6项前瞻性研究之一，该研究探讨了3个月的辅助氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂（FOLFOX）或卡培他滨联合奥沙利铂（CAPOX）治疗在治愈性切除的III期结肠癌患者中是否不比6个月的治疗差。近日，来自J Clin Oncol的一项研究报告了生存期和长期安全性的最终分析。 研究发表截图 ▎研究方案： 该研究根据患者的受累淋巴结数量、中心、治疗方案、原发部位和年龄进行随机分配，将符合条件的患者（n=1291）被随机分配（1:1）到接受3个月（n=650）或6个月（n=641）的辅助化疗中[由医生选择的改良的（m）FOLFOX6或CAPOX治疗]。主要评价点是无病生存期，其通过在改良的意向治疗人群中进行评估得出。总生存期（OS）是次要评价点。 ▎主要发现： 5年的OS率相当：3个月治疗组OS率为87.0%，6个月治疗组OS率为86.4%（风险比，0.91；95%CI，0.69-1.20；P=0.51）；对OS的亚组分析没有发现基线特征与治疗持续时间之间有明显的交互作用。 与3个月治疗组相比，持续时间超过5年的周围感觉神经病变在6个月组中更常见（分别为16% vs 8%）；在3个月治疗组中，与CAPOX相比，持续时间超过5年的周围感觉神经病变在接受mFOLFOX6的患者中更常见（分别为14% vs 11%）。 ▎不足与展望： 综上所述，在亚洲患者中，将辅助治疗持续时间从6个月缩短至3个月并不会影响疗效，且能够降低长期周围感觉神经病变的发生率。在这种情况下，3个月的CAPOX治疗是一种合适的辅助治疗选择。 参考资料： https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.21.02628 Gynecol Oncol：卡铂腹腔热灌注化疗可诱导卵巢肿瘤组织和正常组织发生明显的转录组改变 ▎临床问题： 卡铂腹腔热灌注化疗（HIPEC）是否引起卵巢肿瘤组织和正常组织转录组水平的改变？ HIPEC是否引起卵巢癌（OC）组织和正常组织转录组水平的改变目前尚不清楚。来自Gynecol Oncol一项探索性研究表明，卡铂HIPEC可导致正常组织和肿瘤组织中热休克相关基因的上调，并诱导正常组织中免疫应答基因以及肿瘤组织中蛋白质折叠相关基因的表达增加。 研究发表截图 ▎研究方案： 该研究前瞻性收集4个OCs患者HIPEC治疗前后的正常样本和肿瘤样本，并进行RNA测序。进行基因差异表达、基因本体富集和通路分析。通过蛋白质芯片和免疫印迹对热休克蛋白和免疫反应蛋白的表达进行评估。 ▎主要发现： RNA测序显示，治疗前后正常组织和OC组织中分别有4231和322个差异表达基因（校正P<0.05）。 基因富集分析表明，正常组织中上调最显著的基因在免疫和热休克反应中发挥作用（校正P<0.001）。相反，HIPEC诱导的肿瘤组织中主要是热休克反应和蛋白质折叠相关基因的表达增加（校正P<0.001）。 在正常及肿瘤组织中可观察到包括HSP90、HSP40、HSP60和HSP70在内的由HIPEC诱导的热休克蛋白（HSP）表达的变化。 ▎不足与展望： 该探索性研究结果提供的证据表明，HIPEC可能足以诱导残余肿瘤细胞中的基因表达变化，并为考虑与HSP抑制剂联合治疗提供了生物学基础。 参考资料： https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S009082582200141X  

戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan，Trodelvy）是一款First in class抗Trop-2抗体药物偶联物（ADC）。由抗TROP- 2单抗和细胞毒SN-38组成。该药在乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、尿路上皮癌、子宫内膜癌、头颈癌方面都有临床研究铺设，是泛癌种的使用药物。 在2021年5月，中国国家药品监督管理局受理了戈沙妥珠单抗的生物制品上市许可申请（BLA），用于治疗接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）成人患者，并被纳入优先审评品种。该申请目前正在审理中。 在今年全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）年会上，戈沙妥珠单抗被《中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南2022版》（CSCO BC 2022）纳入TNBC晚期解救治疗，Ⅱ级推荐，再度展现其实力。 而在5月3~5日（当地时间）正式召开的2022年欧洲医学肿瘤学会乳腺癌大会（ESMO BC）上，戈沙妥珠单抗再度刷新疗效结果：根据ASCENT试验（NCT02574455）的事后分析，无论HER2表达如何， 戈沙妥珠单抗在转移性三阴性乳腺癌患者中均保持临床获益！ 无视HER2表达， OS/PFS保持双获益！ ASCENT是一项全球性随机III期试验，旨在比较戈沙妥珠单抗与单药化疗对复发或难治转移性TNBC患者的疗效和安全性。研究人员将既往接受2线或更后线化疗的复发或难治性转移TNBC患者，随机分配到21天周期的第1天和第8天静脉注射戈沙妥珠单抗10mg /kg或医生选择的化疗（TPC，卡培他滨、艾日布林、长春瑞滨或吉西他滨）。 值得注意的是，已知HER2阳性患者不符合入选条件，研究人员确定HER2阴性状态的阈值为HER2 免疫组化（IHC）1+。主要终点是无脑转移患者群体中的PFS，次要终点是ITT人群中的无进展生存期 （PFS）、总生存（OS）、总缓解率（ORR）、生活质量、缓解持续时间（DOR）和缓解时间。 在分析中，研究人员通过IHC评分测量HER2表达对患者进行分层。HER2低表达者被定义为IHC评分为1+或2+的人；IHC0患者被定义为HER2阴性。 与TPC相比，戈沙妥珠单抗显著改善了PFS！ 戈沙妥珠单抗组 vs TPC组的中位PFS： HER2低表达的TNBC患者 6.2个月（n = 63）vs 2.9个月（n = 60）；（HR，0.44；95% CI，0.27-0.72；P = .002）。 HER2阴性患者 4.3个月（n = 149） vs 1.6个月（n = 144）；（HR，0.38；95% CI，0.28-0.50；P < .001）。 与TPC相比，戈沙妥珠单抗还改善了OS！其中戈沙妥珠单抗更是将HER2低表达TNBC患者的死亡风险降低了57%。 戈沙妥珠单抗组 vs TPC组的中位OS： HER2低表达的TNBC患者 14.0个月 vs 8.7个月； （HR，0.43；95%CI，0.28-0.67；P […]

「抗疫尚未完全成功，同志仍需努力！」 随着全球范围内疫情反复、防控的常态化，如何实现抗疫、抗癌两不误是疫情期间面临的挑战。 1 乳腺癌患者要接种新冠疫苗吗？ 做好乳腺癌患者等特殊人群的疫苗接种，是疫情防控的攻坚环节。 日前发布的《CSCO乳腺癌诊疗指南2022》基于“乳腺癌患者接种新冠疫苗中国专家共识”新增了“乳腺癌患者接种新冠疫苗”章节，鼓励乳腺癌患者充分评估安全性，条件许可时应该及时接种新冠疫苗（I级推荐）[1]。 2 疫情期间，如何合理制定 内分泌治疗方案？ 在有效防控疫情的同时，如何合理化制定乳腺癌患者的治疗方案，是疫情期间及疫情后很长一段时间内均面临的关键临床问题。以内分泌为基础的治疗方案能够减少治疗相关的不良反应，对机体免疫力干扰较小，同时减少医院就诊和住院的次数，可降低感染风险，是HR阳性乳腺癌患者疫情期间更佳选择[2]。 《CSCO乳腺癌诊疗指南2021》针对需要进行卵巢功能抑制（OFS）的激素受体阳性高危患者，建议可采用3月长效剂型促性腺激素释放激素类似物（3M GnRHa）来进行治疗[3]。 《新型冠状病毒肺炎疫情期间乳腺癌合理化诊疗指南》建议，疫情期间将OFS药物，转换成3月剂型，可减少患者前往医院的次数[2]。 另外，既往研究还证明，在我国的临床环境中使用11.25 mg 3M GnRHa可节约治疗成本[4]。 亚洲乳腺癌合作小组(ABCCG)专家认为，从减少不适和自付治疗费用的角度来看，3月剂型或可增强治疗的依从性[5]。 3 3M GnRHa vs 1M GnRHa： 疗效和安全性相当 尽管长效剂型能在一定程度上使患者获得更多便利，但相信临床医生更关注相比于1月剂型GnRHa（1M GnRHa），3M的疗效和安全性如何？ 同一类型3M GnRHa vs 1M GnRHa 早在上个世纪，便有研究者对3月剂型和1月剂型GnRHa的有效性和安全性进行了对比[6]。 该临床试验共纳入50例拟接受内分泌治疗的绝经前或围绝经期早期或晚期乳腺癌患者，并随机分配到3.75 mg 1月剂型亮丙瑞林组（n=23）或11.25 mg 3月剂型亮丙瑞林组（n=27）。患者接受治疗直到疾病复发或进展或最多24个月，接受不同时间点的治疗结局、副作用和血清促性腺激素、雌二醇（E2）、孕酮（pg）和Δ4-雄烯二酮水平的分析。 受试者在给药前及给药后1周、3周、1月、3月、6月都接受了血清E2、Pg、FSH和LH水平的检测如下： 图1.患者治疗前及接受1月剂型或3月剂型亮丙瑞林治疗期间的平均E2水平 两组患者在接受治疗3周后，E2水平均显著下降，达到绝经后水平； 在后续治疗中，E2得到进一步抑制，且维持在稳定水平； 两组患者的E2水平无显著差异。 结果表明，两组临床结局或药物引起的副作用没有差异；所有患者的内分泌参数，特别是E2水平，抑制程度皆类似。研究者认为，3月剂型和1月剂型亮丙瑞林的雌激素抑制作用相当。 不同类型3M GnRHa vs 1M GnRHa 另一项真实世界研究回顾性[7]分析了选取102名2009年1月1日至2019年12月31日在北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科接受含GnRHa内分泌治疗的绝经前HR阳性乳腺癌患者。32例患者接受1月剂型戈舍瑞林，32例患者接受1月剂型亮丙瑞林，38例患者接受3月剂型亮丙瑞林，对比三组患者用药后1年期间血清E2和卵泡刺激素（FSH）浓度水平。 分析患者基线临床资料及GnRHa治疗开始后3、6、9、12个月血清E2及FSH检测结果，研究中去势逃逸定义为至少出现1次外周血E2≥30 pg/ml。结果显示： 治疗后3、6、9、12个月进行的E2及FSH检测结果见下表，3组患者间E2及FSH水平无统计学差异； 戈舍瑞林组、亮丙瑞林1M组和亮丙瑞林3M组去势逃逸率分别为6.25%（2/32）、9.38%（3/32）和5.26%（2/38），总体逃逸率为6.86%（7/102），3 组间无统计学差异（p=0.888）。 […]

戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan，Trodelvy）是一款First in class抗Trop-2抗体药物偶联物（ADC）。由抗TROP- 2单抗和细胞毒SN-38组成。该药在乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、尿路上皮癌、子宫内膜癌、头颈癌方面都有临床研究铺设，是泛癌种的使用药物。 在2021年5月，中国国家药品监督管理局受理了戈沙妥珠单抗的生物制品上市许可申请（BLA），用于治疗接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）成人患者，并被纳入优先审评品种。该申请目前正在审理中。 在今年全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）年会上，戈沙妥珠单抗被《中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南2022版》（CSCO BC 2022）纳入TNBC晚期解救治疗，Ⅱ级推荐，再度展现其实力。 而在5月3~5日（当地时间）正式召开的2022年欧洲医学肿瘤学会乳腺癌大会（ESMO BC）上，戈沙妥珠单抗再度刷新疗效结果：根据ASCENT试验（NCT02574455）的事后分析，无论HER2表达如何， 戈沙妥珠单抗在转移性三阴性乳腺癌患者中均保持临床获益！ 无视HER2表达， OS/PFS保持双获益！ ASCENT是一项全球性随机III期试验，旨在比较戈沙妥珠单抗与单药化疗对复发或难治转移性TNBC患者的疗效和安全性。研究人员将既往接受2线或更后线化疗的复发或难治性转移TNBC患者，随机分配到21天周期的第1天和第8天静脉注射戈沙妥珠单抗10mg /kg或医生选择的化疗（TPC，卡培他滨、艾日布林、长春瑞滨或吉西他滨）。 值得注意的是，已知HER2阳性患者不符合入选条件，研究人员确定HER2阴性状态的阈值为HER2 免疫组化（IHC）1+。主要终点是无脑转移患者群体中的PFS，次要终点是ITT人群中的无进展生存期 （PFS）、总生存（OS）、总缓解率（ORR）、生活质量、缓解持续时间（DOR）和缓解时间。 在分析中，研究人员通过IHC评分测量HER2表达对患者进行分层。HER2低表达者被定义为IHC评分为1+或2+的人；IHC0患者被定义为HER2阴性。 与TPC相比，戈沙妥珠单抗显著改善了PFS！ 戈沙妥珠单抗组 vs TPC组的中位PFS： HER2低表达的TNBC患者 6.2个月（n = 63）vs 2.9个月（n = 60）；（HR，0.44；95% CI，0.27-0.72；P = .002）。 HER2阴性患者 4.3个月（n = 149） vs 1.6个月（n = 144）；（HR，0.38；95% CI，0.28-0.50；P < .001）。 与TPC相比，戈沙妥珠单抗还改善了OS！其中戈沙妥珠单抗更是将HER2低表达TNBC患者的死亡风险降低了57%。 戈沙妥珠单抗组 vs TPC组的中位OS： HER2低表达的TNBC患者 14.0个月 vs 8.7个月； （HR，0.43；95%CI，0.28-0.67；P […]

「抗疫尚未完全成功，同志仍需努力！」 随着全球范围内疫情反复、防控的常态化，如何实现抗疫、抗癌两不误是疫情期间面临的挑战。 1 乳腺癌患者要接种新冠疫苗吗？ 做好乳腺癌患者等特殊人群的疫苗接种，是疫情防控的攻坚环节。 日前发布的《CSCO乳腺癌诊疗指南2022》基于“乳腺癌患者接种新冠疫苗中国专家共识”新增了“乳腺癌患者接种新冠疫苗”章节，鼓励乳腺癌患者充分评估安全性，条件许可时应该及时接种新冠疫苗（I级推荐）[1]。 2 疫情期间，如何合理制定 内分泌治疗方案？ 在有效防控疫情的同时，如何合理化制定乳腺癌患者的治疗方案，是疫情期间及疫情后很长一段时间内均面临的关键临床问题。以内分泌为基础的治疗方案能够减少治疗相关的不良反应，对机体免疫力干扰较小，同时减少医院就诊和住院的次数，可降低感染风险，是HR阳性乳腺癌患者疫情期间更佳选择[2]。 《CSCO乳腺癌诊疗指南2021》针对需要进行卵巢功能抑制（OFS）的激素受体阳性高危患者，建议可采用3月长效剂型促性腺激素释放激素类似物（3M GnRHa）来进行治疗[3]。 《新型冠状病毒肺炎疫情期间乳腺癌合理化诊疗指南》建议，疫情期间将OFS药物，转换成3月剂型，可减少患者前往医院的次数[2]。 另外，既往研究还证明，在我国的临床环境中使用11.25 mg 3M GnRHa可节约治疗成本[4]。 亚洲乳腺癌合作小组(ABCCG)专家认为，从减少不适和自付治疗费用的角度来看，3月剂型或可增强治疗的依从性[5]。 3 3M GnRHa vs 1M GnRHa： 疗效和安全性相当 尽管长效剂型能在一定程度上使患者获得更多便利，但相信临床医生更关注相比于1月剂型GnRHa（1M GnRHa），3M的疗效和安全性如何？ 同一类型3M GnRHa vs 1M GnRHa 早在上个世纪，便有研究者对3月剂型和1月剂型GnRHa的有效性和安全性进行了对比[6]。 该临床试验共纳入50例拟接受内分泌治疗的绝经前或围绝经期早期或晚期乳腺癌患者，并随机分配到3.75 mg 1月剂型亮丙瑞林组（n=23）或11.25 mg 3月剂型亮丙瑞林组（n=27）。患者接受治疗直到疾病复发或进展或最多24个月，接受不同时间点的治疗结局、副作用和血清促性腺激素、雌二醇（E2）、孕酮（pg）和Δ4-雄烯二酮水平的分析。 受试者在给药前及给药后1周、3周、1月、3月、6月都接受了血清E2、Pg、FSH和LH水平的检测如下： 图1.患者治疗前及接受1月剂型或3月剂型亮丙瑞林治疗期间的平均E2水平 两组患者在接受治疗3周后，E2水平均显著下降，达到绝经后水平； 在后续治疗中，E2得到进一步抑制，且维持在稳定水平； 两组患者的E2水平无显著差异。 结果表明，两组临床结局或药物引起的副作用没有差异；所有患者的内分泌参数，特别是E2水平，抑制程度皆类似。研究者认为，3月剂型和1月剂型亮丙瑞林的雌激素抑制作用相当。 不同类型3M GnRHa vs 1M GnRHa 另一项真实世界研究回顾性[7]分析了选取102名2009年1月1日至2019年12月31日在北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科接受含GnRHa内分泌治疗的绝经前HR阳性乳腺癌患者。32例患者接受1月剂型戈舍瑞林，32例患者接受1月剂型亮丙瑞林，38例患者接受3月剂型亮丙瑞林，对比三组患者用药后1年期间血清E2和卵泡刺激素（FSH）浓度水平。 分析患者基线临床资料及GnRHa治疗开始后3、6、9、12个月血清E2及FSH检测结果，研究中去势逃逸定义为至少出现1次外周血E2≥30 pg/ml。结果显示： 治疗后3、6、9、12个月进行的E2及FSH检测结果见下表，3组患者间E2及FSH水平无统计学差异； 戈舍瑞林组、亮丙瑞林1M组和亮丙瑞林3M组去势逃逸率分别为6.25%（2/32）、9.38%（3/32）和5.26%（2/38），总体逃逸率为6.86%（7/102），3 组间无统计学差异（p=0.888）。 […]

结直肠癌及其肝转移的相关基因检测  1. RAS 检测 推荐所有结直肠癌肝转移的患者均进行KRAS 第2、3、4外显子以及NRAS 第2、3、4外显子的检测。   RAS基因是否突变不仅具有预后意义，更是预测抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗有效性的重要生物学标记物（1a 类证据，A 级推荐）。 2. BRAF 检测 推荐结直肠癌肝转移患者进行 V600E 突变检测；作为预后的评估指标（1b 类证据，A 级推 荐）以及疗效预测因子，以指导治疗方案选择。 3. 错配修复基因（MMR）/微卫星不稳定性（MSI）检测 推荐结直肠癌患者均进行检测（2b类证据，B级推荐）；以便更精准地制定治疗策略。 采用PCR方法比较肿瘤组织与正常组织中微卫星序列长度的差异检测微卫星状态，是MSI检测的金标准。免疫组化检测MMR蛋白表达（包括MLH1、 MSH2、MSH6和PMS2），因简便快捷已成为目前最常用的检测方式，可达到与PCR检测90%~95%以上的一致率。 4. UGT1A1检测 UGT1A1是伊立替康的药物代谢酶，其基因的多样性会显著影响该酶的活性 。非野生型 的 UGT1A1 患者接受伊立替康化疗，可能会增加Ⅲ度以上骨髓抑制以及腹泻的风险（2b类证据，B级推荐）。  5. HER2 检测   在标准治疗失败的转移性结直肠癌患者 中抗 HER2 治疗逐渐受到重视，建议转移性结直肠癌患者进行 HER2 检测；为晚期患者后线治疗的临床决策提供依据。   HER2 检测可采用免疫组化和荧光原位杂交（FISH）或者二代测序（NGS）的方法，但其在结直肠癌组织中阳性的判断标准目前没有经过权威机构认证，可参考乳腺癌相关评估流程及标准进行。  6. 其他 二代测序（NGS）检测肿瘤突变负荷（TMB）、PD⁃L1 、NTRK融合基因等，均可作为潜在的预测免疫治疗或靶向药物治疗疗效的生物标志物。    结直肠癌原发灶和肝转移灶的基因状态大多无差别。对于无法获取肿瘤组织进行检测时，可考虑液态活检技术。   参考文献： 中华胃肠外科杂志2021年1月第24卷第1期 《中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南 （V2020）》

2022年5月4日，Compass Therapeutics公司报告了CTX-009与紫杉醇联合用于胆道癌（BTC）患者的II期研究的中期结果，研究发现由研究性双特异性抗体CTX-009和紫杉醇组成的新型组合在胆道肿瘤患者中产生反应，具有良好的安全性和耐受性。 双特异性抗体CTX-009作用机制 δ样配体4（DLL4）介导的内皮细胞Notch信号可调节血管发育，这使得DLL4成为一个有吸引力的治疗靶点，与VEGF阻断进行联合。已知DLL4/Notch信号在病理性血管生成过程中与VEGF/VEGFR信号具有协同作用。具体而言，DLL4在许多人类肿瘤类型中高度表达，包括结直肠癌、卵巢癌、胆管癌、肾癌、膀胱癌和乳腺癌；DLL4还与VEGF非依赖性途径、肿瘤干细胞存活和免疫抑制有关，这些都可能共同促进肿瘤细胞抵抗。 CTX-009是一种双特异性抗体，同时靶向δ样配体4（DLL4）和血管内皮生长因子A（VEGF-A）。这是一种新一代血管生成抑制剂，已经完成了I期剂量递增和扩展研究，以及联合化疗的1b期研究。作为一种单药疗法，CTX-009已在先前接受过大量方案治疗的患者中显示出临床益处，这些患者先前接受含有VEGF阻断剂的化疗方案（如贝伐单抗和雷莫西尤单抗治疗后疾病进展）。在一些晚期结直肠癌患者和胃癌患者中观察到临床应答。在联合化疗治疗胆管癌患者的研究中也观察到了持久应答。 II期研究中期分析证实 CTX-009联合化疗安全高效 这是一项前瞻性，多中心，开放标签，Simon两阶段适应性设计II期试验，以评估CTX-009与紫杉醇联合用于治疗BTC患者的使用。该研究招募了ECOG评分为0或1的晚期不可切除、转移性或复发性胆道癌患者。 截至数据截止日期2022年4月14日，24名患者入组并服用了至少一个周期的CTX-009和紫杉醇，22名患者对反应具有可评估性。所有参加该研究的患者都为晚期BTC，包括肝内胆管癌（37.5%），肝外胆管癌（12.5%），胆囊癌（29.2%）和壶腹癌（20.8%）；45.8%的患者接受了一次先前的治疗，54.2%的患者接受了至少两次先前的治疗。几乎所有患者（95.8%）都接受了吉西他滨/顺铂治疗。 所有受试者每两周接受一次CTX-009（10mg/kg）和紫杉醇（80mg/m2，每四周三次）。该研究的主要终点是客观缓解率（ORR），基于根据独立放射学评价，其最佳总体反应被评估为完全反应（CR）或部分反应（PR）的受试者比例。 研究结果显示，基于 10 例部分缓解（PR）的患者，总缓解率（ORR）为 42%，包括9例由RECIST 1.1确认的PR和1例待确认的PR。基于24名入组患者中的22名PR或稳定疾病（SD）患者，临床获益率（CBR）为92%。 在2021年11月报道的这项试验的初步数据审查中，CTX-009表现出29%的ORR和100%的CBR。而此次，CTX-009在更大患者群体中的表现让研究人员深受鼓舞，特别是数据集的成熟，ORR从17名可评估患者的29%上升到所有24名入组患者的42%，更是证明了这一双特异性抗体的高效性！ 在安全性方面，CTX-009与紫杉醇联合使用后，耐受性仍然良好，与I期研究一致，高血压和中性粒细胞减少分别是与CTX-009和紫杉醇相关的最常见事件。 在参加该研究的24名受试者中，所有受试者都至少有一种与CTX-009和/或紫杉醇相关的AE。3级或以上的治疗紧急不良事件（TEAE）包括中性粒细胞减少症（n = 12; 50.0%），高血压（n = 4; 16.7%），贫血（n = 3; 12.5%）和血小板减少症（n = 2; 8.3%）；所有TEAE都可以通过标准处理进行管理。 CTX-009联合化疗在参加试验的所有四种BTC亚型中都表现出反应，并且整体耐受性良好。这些都是II期研究中非常令人鼓舞的结果，标志着CTX-009作为BTC患者潜在新疗法的持续发展向前迈出了重要的一步。我们期待在II期试验中进一步研究CTX-009，同时预计将于2022年第三季度在美国启动II期试验。 参考来源： https://www.globenewswire.com/news-release/2022/05/04/2435529/0/en/Compass-Therapeutics-Reports-Positive-Interim-Phase-2-Data-of-CTX-009-in-Combination-with-Paclitaxel-in-Biliary-Tract-Cancers.html  

一、结直肠癌肝转移诊疗流程 结直肠癌确诊时肝转移的诊断（图1）   结直肠癌肝转移的预防（图2） 结直肠癌确诊时合并肝转移的治疗（转移灶可切除）（图3）   结直肠癌确诊时合并肝转移的治疗（转移灶不能切除）（图4） 结直肠癌根治术后发现肝转移的治疗（图5）   不可切除结直肠癌肝转移的化疗（图6） 二、靶向药物简介及用药方案 1. 西妥昔单抗    西妥昔单抗为人鼠嵌合型的 EGFR 单克隆抗体，单用或联合化疗治疗结直肠癌肝转移均有良好的临床效果。但是西妥昔单抗只对 RAS 基因野生型患者治疗有较好的效果，而在 RAS 基因突变型患者中应用并不提高疗效。BRAF 突变的患者获益有限，这可能与疾病的不良预后有关。   目前认为，可以与西妥昔单抗联合的化疗方案包括 FOLFOX 和 FOLFIRI。不建议其与 CapeOX 或 5⁃FU 推注方案联用；且对于西妥昔单抗的跨线治疗是否有效仍存在争议。 约有3%的患者会在西妥昔单抗的给药过程中出现严重的输液反应，包括过敏性反应，应引起足够的重视。  含西妥昔单抗的方案    西妥昔单抗首次剂量400 mg/m2 输注，输注时间为120 min， 然后每周 250 mg/m2 ，输注时间为 120 min，+ FOLFIRI 或 FOLFOX 西妥昔单抗首次剂量400 mg/m2 输注，输注时间为120 min， 然后每 2 周 500 […]

不知不觉，小编又陪伴大家安安稳稳度过一年。在刚刚过完的春节里相信饭桌上少不了糖瓜、糖葫芦、粘豆包、驴打滚，汤圆、酥糖、油角、八宝饭，还有各式糖果和巧克力。这些佳肴虽然好吃但都少不了一样东西，那就是——“糖”。如果年过得太甜美了，可对我们的乳腺来说或许就“美”不起来了。怎么说？来看看乳腺相关研究人员/理智吃货们对吃糖这件事怎么看~ 1.确诊乳腺癌，还能不能喝含糖或甜味饮料？ 过去已有研究表明，胰岛素信号传导通路激活可促进肿瘤生长、缩短乳腺癌患者生存。而含糖饮料可能引起胰岛素抵抗风险增加，也可能影响生存。那含糖或甜味饮料会不会影响乳腺癌患者生存呢？2021年5月4日，美国癌症学会《Cancer》在线发表的《Consumption of sugar-sweetened and artificially sweetened beverages and breast cancer surviva》就报告了乳腺癌确诊患者的含糖饮料或添加人造甜味剂饮料摄入量与死亡率之间的相关性。 该前瞻队列研究纳入于1976年起入组30～55岁美国女性注册护士12万1700人（护士健康研究：NHS）和并于1989年起入组25～42岁美国女性注册护士11万6429人（护士健康研究二期：NHSII），1980～2010年和1991～2011年随访期间共确诊I～III期乳腺癌8863例。乳腺癌确诊后，每4年完成食物频次调查问卷，并随访直至死亡或随访结束（NHS为2014年，NHSII为2015年）。中位随访11.5年期间，共记录到全因死亡2482例，其中乳腺癌所致死亡为1050例。   乳腺癌确诊后，与不喝含糖饮料的女性相比： 每周喝2～3瓶(每瓶约355毫升）含糖饮料的女性 ·乳腺癌所致死亡率高31%（校正后HR：1.31，95%CI：1.09～1.58） ·全因死亡率高21%（校正后HR：1.21，95%CI：1.07～1.37） 每周喝3瓶以上含糖饮料的女性 ·乳腺癌所致死亡率高35%（校正后HR：1.35，95%CI：1.12～1.62；趋势P=0.001） ·任何原因所致死亡率高28%（校正后HR：1.28，95%CI：1.13～1.45；趋势P=0.0001） 而紧接着在2021年5月30日，一项发表在《Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention》杂志的研究《Sugar-Sweetened Soda Consumption and Total and Breast Cancer Mortality: The Western New York Exposures and Breast Cancer (WEB) Study》，分析了来自纽约西部年龄在35岁到79岁的927名患有侵袭性乳腺癌女性，SSB的摄入量与全因死亡率之间的关系。该研究使用食物频率调查表（FFQ）来评估参与者在诊断出乳腺癌之前的12至24个月内的食物和含糖饮料的摄入量，中位随访时间为18.7年。 结果显示，随访期间有386名（54.7％）乳腺癌患者死亡。与从未/很少饮用SSB参与者相比，每周饮用≥5次的全因死亡率高出62%（HR=1.62，95%CI：1.16，2.26，P趋势<0.01），乳腺癌死亡率高出85%（HR=1.85，95%CI：1.16，2.94；P趋势<0.01）。   总的来看，这两项结果都表明含糖饮料能显著增加乳腺癌患者的死亡率，乳腺癌的患者朋友在日常饮食中更应该注意规避含糖饮料。那本身身体棒棒的朋友，就可以安心喝含糖饮料了吗？ 2.健康人群喝含糖饮料会更容易得乳腺癌吗？ 2019年7月10日，国际四大医学期刊之一、英国医学会《英国医学杂志》正刊发表的《Sugary drink consumption and risk of […]

中国国家药监局（NMPA）公示显示，洛拉替尼（lorlatinib）片于4月29日在中国获批，用于治疗ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。刚刚结束的2022年美国癌症研究学会（AACR）大会重磅更新了洛拉替尼Ⅲ期临床试验CROWN研究超36个月的随访数据[2]，洛拉替尼超过三年的一线无进展生存期（PFS）及较高的颅内（IC）活性得到国内外广泛关注。   本文将详解CROWN研究主要结果，带您领略洛拉替尼一线治疗ALK阳性NSCLC的风采，并邀请到哈尔滨医科大学附属肿瘤医院陈公琰教授进行点评。 CROWN研究简介 CROWN研究（NCT03052608）是一项国际、进行中的、随机、Ⅲ期研究，2017年5月至2019年2月期间，共计296例既往未经治疗的晚期ALK阳性 NSCLC患者被纳入其中。全部患者按1:1的比例随机分组接受洛拉替尼（100mg，QD；n=149）或克唑替尼治疗（250mg，BID；n=147），分层因素包括中枢神经系统（CNS）转移情况及种族。CROWN研究的主要终点为盲态独立中心评估（BICR）的PFS；次要终点包括总生存期（OS）、研究者评估的PFS、以及客观缓解（OR）、颅内（IC）-OR、至颅内进展时间（IC-TTP）、缓解持续时间（DOR）、IC-DOR（全部经BICR）、安全性（图1）。并且，早在随访至18.3个月时，洛拉替尼就展现出一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的显著PFS获益和较高的IC疗效优势。[1] 图1. CROWN研究设计 本次数据更新至CROWN研究随访至36.7个月，洛拉替尼一线治疗结果中的三大亮点不容错过！[2,3] 亮点1：CROWN研究PFS超三年，洛拉替尼展现ALK一线治疗硬实力 本次数据随访截止至2021年9月20日，针对洛拉替尼组 vs. 克唑替尼组的PFS随访分别持续了36.7个月 vs. 29.3个月。此时，尽管洛拉替尼组的中位PFS尚未达到，但显著长于克唑替尼组，两组患者经BICR评估的中位PFS分别为：NR（95% CI, NR-NR) vs. 9.3个月（95% CI, 7.6-11.1)；与克唑替尼组相比，洛拉替尼组患者的疾病进展或死亡风险显著下降了73%（HR=0.27；95% CI，0.18-0.39）（图2A）。这一结果与研究者评估的PFS相一致，两组分别为NR（95% CI，NR-NR) vs. 9.1个月（95% CI，7.4-10.9个月)（HR=0.19；95% CI，0.131-0.274）。 与此同时，无论患者基线伴（图2B）或未伴（图2C）脑转移（BMs），洛拉替尼组均观察到比克唑替尼组更优的PFS获益。值得注意的是，与克唑替尼相比，洛拉替尼在BMs患者中的优势或更为显著，患者疾病进展风险显著下降了79%；在无BMs患者中，这一比例为71%。 图2. CROWN研究中的PFS结果 亮点2：洛拉替尼强效抑制颅内病灶，预防颅内疾病进展 ORR达83.3%，CR率超72%！洛拉替尼无惧基线脑转！ CROWN研究中，洛拉替尼组分别有37例vs. 112例患者伴 vs. 未伴BMs；这一比例与克唑替尼组高度吻合（克唑替尼组分别为37例 vs. 108例）。无论患者基线伴或未伴BMs，与克唑替尼相比，洛拉替尼均显著改善了患者的OR、IC-OR、DOR、IC-DOR。而对于基线存在≥1个可测量BMs灶的患者，洛拉替尼更是实力碾压克唑替尼，二者经BICR评估的IC客观缓解率（ORR）分别为83.3% vs. 23.3%；完全缓解（CR）率分别为72.2% vs. 7.7%（表1）。 表1. CROWN研究中经BICR评估的颅内缓解情况 超99%基线未伴脑转患者实现无IC进展，洛拉替尼展现“脑保护”软实力 经BICR评估，洛拉替尼治疗意向治疗人群（ITT，图3A）以及伴[图3B，HR=0.10（95% CI, 0.037-0.268）]或未伴[图3C，HR=0.02（95% CI, 0.002-0.14）]BMs患者的IC-TTP均优于克唑替尼。基线伴BMs亚组患者经洛拉替尼治疗后，仅有8/37例出现IC进展；反观基线未伴BMs亚组患者，仅1/112例出现IC进展，比例不足1%，这进一步表明洛拉替尼对于ALK阳性 NSCLC患者的脑部具有保护作用，能够预防脑转移的发生。 图3.BICR评估的至IC进展时间 亮点3：安全性良好，洛拉替尼一线治疗助力ALK阳性NSCLC患者长期高质量生存 洛拉替尼组 vs. 克唑替尼组的整体不良事件（AEs）发生率相似（100% vs […]

结直肠癌通常为散发病例，但家族聚集现象同样较常见。在所有肠癌患者中，约25%的患者有相应家族史，约10%的患者明确与遗传因素相关。 根据临床表型可分为非息肉性综合征和息肉病性综合征两大类，前者主要是指遗传性非息肉病性结直肠癌（Lynch综合征），后者包括家族性腺瘤性息肉病（FAP）、MutY人类基因相关息肉病（MUTYH-associated polyposis，MAP）、错构瘤息肉病综合征等。 一、Lynch综合征 Lynch综合征是一种常染色体显性遗传肿瘤综合征，约占所有肠癌的2%～4%，其病因是错配修复（MMR）基因变异导致患者结直肠癌及其他多种Lynch综合征相关肿瘤发病风险明显高于正常人群。 Lynch综合征的诊断早期通过各种临床遗传标准（如阿姆斯特丹标准Ⅰ、Ⅱ及各国的修正标准）；后期则以分子指标检测为主。 Lynch综合征的致病原因是4个MMR基因（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）之一发生胚系变异。此外，上皮细胞黏附分子（epithelial celladhesion molecule，EPCAM）基因的大片段缺失通过使MSH2启动子甲基化导致基因沉默，也可致病。因此，检测发现MMR基因胚系变异是诊断Lynch综合征的金标准。 1. 检测方法 1）初筛方案： ①MMR蛋白免疫组织化学检测：由于MMR基因缺陷引起的相关蛋白产物截短或缺失，免疫组织化学表现为肿瘤组织的特异性染色阴性。 ②MSI检测：推荐用于检测MSI的5个常用位点分别为BAT26、BAT25、D5S346、D2S123和D17S250，若在任何位点均未检测到MSI则肿瘤被认为是微卫星稳定（MSS）。90%以上Lynch综合征患者的肿瘤组织中存在高度微卫星不稳定性（MSI-H）。 2）基因检测： 目前通常使用含多个基因的检测panel进行二代测序。明确患者特定基因变异后，可以使用定向Sanger DNA测序来筛查家庭成员是否存在特定变异。 3）筛查流程： 专家组意见：作为Lynch综合征的初筛手段，应对所有结直肠癌患者行肿瘤组织MMR蛋白免疫组织化学或MSI检测。初筛显示MMR蛋白缺失或MSI-H的患者，建议使用包含MMR基因的检测panel进行胚系测序以明确Lynch综合征诊断，Sanger测序可用于验证家系中已知变异的定点检测。 2. Lynch综合征治疗 1）手术治疗 Lynch综合征患者肠段切除术后第二原发癌在10、20和30年发病风险率分别为16%、41%和62%。研究表明手术多切除10 cm肠管，患者异时性肠癌风险率可以降低31%。但是更大的切除范围意味着更大的创伤，而且影响患者长期生存质量，所以相当比例的患者不愿意接受全结肠切除手术。且多数研究并未显示全结肠切除的生存获益，因此NCCN指南从2018年开始将首选全结肠切除的推荐改为根据临床情况考虑节段或扩大结肠切除术，强调手术范围需要根据多原发肠癌的风险以及患者意愿进行个体化选择。 2）全身系统治疗 Lynch综合征结直肠癌患者的全身治疗方案，暂时参照MSI-H/dMMR表型患者的诊疗方案执行。 专家组意见：基于多项临床研究结果，建议对表型为MSI-H/dMMR的Lynch综合征患者： ① 避免氟尿嘧啶单药辅助化疗； ② 晚期患者推荐一线使用抗PD-1免疫治疗； ③ 局部进展期患者大概率可从PD-1抗体免疫治疗中获益。 林奇综合征与肿瘤发病风险，图片来源于网络，非本文献 3. 家系管理及优生优育 1）肿瘤患者和携带者筛查检测与管理 相较于正常人群，Lynch综合征患者罹患结直肠癌（52%～82% vs. 5.5%）、子宫内膜癌（16%～60% vs. 2.7%）和其他包括胃癌和卵巢癌等癌症的风险明显升高，其风险因不同的MMR基因变异而有所不同：MSH6和PMS2变异的患者在70岁之前罹患结直肠癌的风险率为10%～22%；MLH1和MSH2变异的患者患结肠癌的风险率为40%～80%。 ① 结肠癌的随访：若确诊Lynch综合征，建议在20～25岁或比家族中已确诊的最年轻患者早2～5年开始结肠镜检查，每1～2年检查1次。对于MSH6和PMS2变异携带者，可以考虑稍晚年龄开始结肠镜检查。 ② 子宫内膜癌的随访：建议通过教育加强对相关症状（如功能失调性子宫出血或绝经后出血）的认识和及时报告。子宫内膜活检具有高度敏感性和特异性，可以考虑每1～2年进行1次子宫内膜活检筛查。对绝经后妇女进行常规经阴道超声筛查尚未表现出有足够的敏感性和特异性，因此不作积极推荐。对于携带MMR基因变异并已经生育的妇女来说，腹式全子宫切除术是一种可以考虑治疗选择。但手术尚未证明能够降低子宫内膜癌的死亡率，且手术时机需结合是否存在其他疾病、家族史和变异基因来进行个体化选择。 2）高危家族成员管理 家族中发现基因变异后，会给其他高危的家族成员提供进行预测性监测的机会。高危家族成员可以定义为变异携带者和（或）先证者的一级亲属。若没有一级亲属或者不愿意接受检测，其他更多的远亲也应该进行已知家族变异的检测。 3）孕产前遗传学诊断 对于生育年龄的患者，建议进行产前诊断和辅助生殖，包括胚胎植入前遗传学诊断。讨论应包括相关技术的风险、局限以及获益。若夫妻双方均为同一MMR基因变异的携带者，需告知存在结构性错配修复缺陷综合征（constitutional mismatch repair- deficiency，CMMRD）的风险。 专家组意见：推荐对Lynch综合征患者的高危家族成员进行基因检测。致病变异携带者应接受结直肠癌、子宫内膜癌等早诊筛查。   […]

他是哈尔滨血液病肿瘤研究所所长、中国临床肿瘤学会监事会监事长、亚洲临床肿瘤学会副主任委员。同时，他也是一名献身临床50余年的“普通”医者，一位通过努力创造“非典型”成功的奋斗者，一个性格直率、笑声爽朗的“老顽童”。如今已经年过70岁的马军，向“医学界”讲述了自己的从医感悟和他眼中中国肿瘤的发展变迁。 “让我当一辈子医生，我就回来！” 1970年，马军被分配至哈尔滨市第一医院化验室工作，学历不算出众的他努力自学完成了大学的基础课程并掌握了相关临床医学和检验技术。凭借着这股“韧劲”，马军教授获得了赴日留学机会，成为我国改革开放后第一批公派留学生。 图1 马军教授在化验室工作 多年后，马军谈起他的留学经历依然激昂：“在我们同批留学的同学里，我算是最年轻的。在国外感受到了我们国家医疗技术与世界先进水平还有很大差距，就一心想把最先进的技术学成并带回来，为中国的血液患者服务。” 1982年，马军教授学成归国，成了名副其实的“香饽饽”。当时，北京上海等地各大科研院所和知名医院都曾热情相邀，希望留住这位难得的血液肿瘤领域归国人才。甚至还有时任某国家级领导鼎力约请，希望他能够留在卫生系统做政务工作。 图2 赴日留学工作中的马军教授 当时，马军的派出家乡——黑龙江省卫生系统省市领导也给他抛出了“橄榄枝”：期望他能牵头在哈尔滨建立一家独立的血液疾病研究所。 80年代地处中国东北的哈尔滨不算富裕，不论是硬条件还是软实力都不及“北上广”发达地区。在反复权衡之后，本着报效乡梓的纯朴情感，马军教授选择回到哈尔滨，却只提了一个要求。“让我当一辈子医生，当一辈子临床科研工作者我就回来！” 就这样，马军教授在一线临床岗位上用长达52年的宝贵人生经历，践行了当时自己的承诺。 任何事情， 不能比抢救患者生命更重要 1971年，哈医大一院韩太云药师在黑龙江省林甸县扎根的时候，发现一位乡村医生使用“砒霜”外用敷贴于患处治疗多种疾病，患者用药后疼痛明显缓解，贫血症状有所缓解，取得较好疗效。后经韩太云药师和多位老一辈医务工作者的潜心研究，最终成功将“砒霜”提纯并命名为“癌灵一号”，同时研发出注射剂“713”应用于临床。 马军教授和他的医疗团队率先将该疗法运用于复发难治性急性早幼粒细胞白血病（M3）患者的治疗，并取得了令人瞩目的治疗效果。1971年-1973年经该种药物治疗的第一批白血病患者，至今依然健康生存。 从20世纪70年代到1990年，这种新疗法对M3型白血病患者治愈率达到82%，1996年至今，治愈率更是达到92%。自此，“砒霜”这种老百姓眼中的“毒药”正式成为治愈白血病的“良药”。 现如今，马军教授创办的哈尔滨血研所累计收治超过10万名血液淋巴系统肿瘤患者，特别是在M3型白血病和复发难治性白血病患者治疗方面积累了极为丰富的经验。 本次疫情期间，哈尔滨血液所在医护人员零感染的情况下，收治了超过15000名血液病患者。研究所的的年轻医生说：“只要他在医院，随时都是他的门诊时间。只要时间允许，他从来不会拒绝患者的就诊诉求。” 马军笑称：“我走路非常快，他们老说我非常像小伙子！我一般没有休息日，也从来不出特需门诊，我的号从来都是5块钱到20块钱的普通号。不少老百姓看病非常困难，有人挂一个专家门诊号1000块，但你要知道有可能这个患者就拿了仅有的1000块钱来找你治病。” 马军教授很爱笑，但有的时候他也会发火，而这“发火”无外乎两件事：患者的治疗方案不能耽误，给患者看病的时间不能耽误。 他曾因年轻医生为“开会”耽误了患者的治疗而大发雷霆。“我们党的宗旨，全心全意为人民服务。我们医生的宗旨，全心全意为患者服务。不管是什么会，不管是什么重要的人，只要患者有需要这都可以推掉。任何事不能超越患者的生命！” 助力并见证血液领域飞速发展 血液疾病历史很长，但真正成为专科的历史其实非常短。1915年，美国洛克菲勒集团的一位内科医生，在中国首先报道发现一例特殊的“营养不良性贫血”，这也是我国首个血液相关疾病的报道。直至协和医院建立后，医院才有了所谓“普内科”，这时的血液系统疾病就被安排在“普内科”进行治疗。 建国后，我国第一代血液疾病诊疗先驱以邓家栋教授、陈悦书教授、郁知非教授、潘瑞彭教授等为代表，在苏州、上海、天津、北京建立了我国第一代血液内科专科。 建国后，尤其是改革开放以后，我国血液肿瘤专科发展非常迅速。1982年在马军教授的主持下，哈尔滨血液病肿瘤研究所正式组建。同期王振义院士、沈志祥教授、邓家栋教授、陈文杰教授、陆道培院士主持的中国四大血研所相继成立。1996年中国临床肿瘤学会（CSCO）在孙燕教授、吴孟超院士、廖美琳教授和管忠震教授的支持下得以建立。成为我国临床肿瘤诊疗领域发展的另一个里程碑。 “今天，全球医学界血液肿瘤专业约17.8%国际研究课题负责人是中国人。在ASCO、ESMO，ASH、JSMO等国际知名的肿瘤学相关研讨会上，已经遍布中国研究者的身影，经常刮起‘中国风’。经过几十年的不懈努力，我国大型综合医疗中心的肿瘤诊疗水平已经跻身全球前列。身在其中，参与并见证了我国血液肿瘤领域发展，我感到很幸运。”马军教授脸上流露出自信的微笑。 截至目前，马军教授已经为我国血液肿瘤领域培养了近86名硕士、博士研究生，学生学习和执业的足迹遍及全球。虽然桃李满天下，“但是我选择留在这里，我也想给希望留下来的年轻医生做个榜样。” 被问及如今面临繁重的临床工作和科研压力年轻医生如何发展。马军教授为我们讲了他秉承的18字箴言。“有善心、有耐心、有决心、耐寂寞、能吃苦、肯钻研”。“希望我们年轻一代的血液肿瘤医生，团结、创新、协作。同时，以善心对患者，一切为患者的生命健康着想。只要一心想着患者，让他们获得心理安慰，症状缓解甚至是临床治愈，这就是我们做医生最了不起的事！”   专家简介 马军 主任医师，教授，博士生导师 哈尔滨血液病肿瘤研究所所长 中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长 亚洲临床肿瘤学会副主任委员 中国临床肿瘤学会白血病专家委员会主任委员 国家卫生健康委能力建设与继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组组长 中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会护理学组名誉顾问 1979年赴日本东京大学医学部留学，一直致力于血液系统的良恶性疾病的诊疗，特别以治疗白血病和淋巴瘤享誉业内。1982年在国内首先建立体外多能造血祖细胞培养体系，填补国内空白。自1983年至今应用维甲酸和三氧化二砷序贯疗法治疗急性早幼粒细胞白血病1200余例，10年无病生存率85%，达到了国际先进水平。先后在国内外刊物上发表论文200余篇，专著40余部，获国家、省、市科技奖二十项。承担国家863重大科研项目8项，省、市级科研课题25项。  

根据2020年世界卫生组织（WHO）预测数据，全球胰腺癌发病人数为49.57万例，其中中国发病人数达12.50万例，约占全球总数的四分之一。此外，胰腺癌的治疗棘手，5年生存率不足10%，且80%-85%的胰腺癌患者为不可手术或转移性胰腺癌。 自上次CSCO胰腺癌诊疗指南于2020年更新后，新版《2022 CSCO胰腺癌诊疗指南》（简称《指南》）历时两年终于出炉。在本次指南会上，上海交通大学医学院附属仁济医院崔玖洁教授就《指南》中内科治疗部分进行了分享。“ 本次更新主要纳入了2020和2021年ASCO，2020和2021 ESMO，2021和2022 ASCO GI六大会议以及2020至今PubMed中发表的胰腺癌重要临床研究。医学界肿瘤频道”整理如下，以飨读者。 围手术期药物治疗进展 1.SWOG S1505：mFOLFIRINOX vs 吉西他滨／白蛋白紫杉醇（Gem／nabP）围手术期治疗可切除的胰腺导管腺癌（PDA）研究结果（随机II期临床研究），主要终点为2年总生存（OS）率（2020 ASCO）： 初治可切除胰腺癌患者在术前12周和术后12周均接受mFOLFIRINOX或吉西他滨／白蛋白紫杉醇治疗； 结果显示，mFOLFIRINOX组与吉西他滨／白蛋白紫杉醇组的2年OS率分别为43.1%（22.4个月）和46.9%（23.6个月）； 结论：围手术期mFOLFIRINOX和吉西他滨／白蛋白紫杉醇方案的疗效相似，安全性和手术切除率也相似。 2.ESPAC-5F研究：即刻手术对比术前吉西他滨联合卡培他滨或FOLFIRINOX或同步放化疗新辅助治疗临界可切除胰腺癌的四臂、前瞻性国际多中心随机II期研究（2021 ESMO）： 可切除的胰腺导管腺癌患者随机接受吉西他滨+卡培他滨+手术（n=20）或FOLFIRINOX+手术（n=20）或同步放化疗+手术（n=16）或即刻手术（n=32）。主要研究终点为手术切除率； 结果显示： 即刻手术的切除率与新辅助治疗后的切除率（62％vs 55％）无统计学差异（P＝0.668）； 新辅助治疗对比即刻手术患者的一年生存率更高（77％vs 42％，P＜0.001）； FOLFIRINOX方案的患者一年生存率最高（84％vs 79％ vs 64％）； FOLFIRINOX方案的毒性反应发生率较高，但总体可控； 本研究每个组入组人数相对较少，但对于临界可切除胰腺癌患者，应考虑新辅助治疗。 3.APACT研究（术后辅助治疗）5年生存数据更新（2021 ESMO）： APACT研究是一项比较nab-紫杉醇（Nab-P）联合吉西他滨（Gem）和Gem单药用于术后辅助治疗胰腺癌疗效及安全性的多中心、国际化、开放标签、随机化III期研究； 结果显示，主要终点（独立评审委员会评估DFS）在两组中没有显著差异（19.4个月 vs 18.8个月；HR 0.88；P=0.1824）； 但Nab-P＋Gem相比Gem单药治疗可改善胰腺癌患者的5年OS。两组中位OS分别为41.8个月和37.7个月；HR 0.80；P=0.0091，5年OS率分别为38%和31%。 4.Unicancer PRODIGE 24/CCTG PA6研究数据更新：比较mFOLFIRINOX与吉西他滨辅助治疗胰腺癌的安全性和有效性研究 结果显示，mFOLFIRINOX辅助治疗相比吉西他滨显著改善了胰腺癌的生存结局，可能是胰腺癌的有效辅助治疗方案； 单因素分析显示，完成所有周期治疗患者与未完成患者的5年OS率分别为41.9%和27.4%（P=0.002），且这一差异在两大治疗组内也存在； 该研究是目前患者生存期最长的胰腺癌辅助治疗研究。 晚期药物治疗进展 1.Zenocutuzumab治疗NRG1融合的晚期胰腺癌和其他实体瘤的疗效和安全性的I/II期研究（2021ASCO） 神经调节蛋白1（NRG1）是一种与HER3结合的配体，促进HER2／HER3异源二聚体和PI3K／AKT／mTOR信号的激活； 研究入组了存在NRG1基因融合的局部晚期、不可切除或转移性实体瘤患者，患者接受Zenocutuzumab治疗直至疾病进展。主要研究终点为客观缓解率（ORR）； 结果显示，12例胰腺癌患者的ORR为42%，疾病控制率（DcR）为92%。这对于标准治疗失败后的晚期胰腺癌而言是非常好的效果； 获得客观缓解的患者多出现于治疗后两个月，且达到ORR患者的DoR时间较长。 2.吉西他滨＋白蛋白紫杉醇vs吉西他滨＋白蛋白紫杉醇＋度伐利尤单抗（D）＋Tremelimumab（T）一线治疗转移性胰腺导管腺癌的随机II期研究结果（2020 ESMO）： 研究入组患者较多，样本量为180例； […]

昨日，阿斯利康（AstraZeneca）公司宣布，FDA已授予抗PD-L1抗体度伐利尤单抗（durvalumab，英文商品名：Imfinzi）的补充生物制品许可申请（sBLA）优先审评资格，用于和标准化疗联用，治疗局部晚期或转移性胆道癌（BTC）患者。FDA有望在今年第三季度做出回复。 此次申请是基于TOPAZ-1研究结果，试验结果显示，度伐利尤单抗与化疗联用，与化疗相比，将患者死亡风险降低20%（HR=0.80， 95% CI，0.66-0.97， p=0.021）；患者疾病进展或死亡风险降低25%（HR=0.75，95% CI，0.64-0.89，p=0.001）。 也是基于这一III期临床研究结果，最新版的NCCN指南已将其作为胆道肿瘤一线/二线治疗的其他推荐（2B类证据）。而在前不久的CSCO指南会上，也提出将“吉西他滨+顺铂+度伐利尤单抗（I级专家推荐，1A类证据）”作为胆道肿瘤的一线治疗方案。未获批即获推荐，证明了该方案疗效的强大，也为胆道肿瘤的免疫治疗注入了一剂强心针。包括国产PD-1在内的多款免疫联合方案也向胆道肿瘤领域发起冲击。 卡瑞利珠单抗联合化疗 一线治疗BTCs，DCR高达89%！ 英国癌症杂志发表了一篇单臂、开放标签的II期研究，旨在评估卡瑞利珠单抗联合吉西他滨和奥沙利铂(GEMOX)作为晚期BTC一线治疗的有效性和安全性，并探索与应答相关的潜在生物标志物。研究纳入了37例IV期BTC患者。参与者接受卡瑞利珠单抗(3mg/kg) +吉西他滨(800mg/ m2)和奥沙利铂(85mg/m2)治疗。主要终点为6个月无进展生存(PFS)率和安全性。次要终点为客观缓解率(ORR)、PFS和总生存率(OS)。研究的终点包括反应与肿瘤突变负荷(TMB)、血液TMB、ctDNA动态变化和免疫微环境的关系。 平均随访时间为11.8个月。研究结果显示，6个月的PFS率为50%。中位PFS为6.1个月，其中，胆囊癌患者为6.9个月；胆管癌患者为5.4个月。中位OS为11.8个月，其中，胆囊癌的mOS为13.0个月，而胆管癌的mOS为11.2个月。 ORR为54%，所有患者均为部分反应（PR），DCR为89%。36名可评估患者中，有30名(83%)的肿瘤大小与基线相比减小，与基线相比的中位变化为-35%。 目前，卡瑞利珠单抗联合GEMOX方案一线治疗胆道肿瘤已被写入CSCO胆道肿瘤诊疗指南，作为II级专家推荐，2B类证据。 特瑞普利单抗 联合仑伐替尼和GEMOX方案 入选指南推荐 这是一项单臂、单中心临床试验。总共入组了30例肝内胆管癌患者，接受GEMOX 方案静脉化疗+仑伐替尼+特瑞普利单抗联合治疗。主要研究终点方面，ORR 达到了 80%，包括1例CR，DCR更是高达93.3%。此外，2 例患者因为出现了肿瘤降期而接受了手术切除，这这意味着绝大部分的患者肿瘤有缩小，即可以让更多患者由不可手术转化为可手术，进而大大地延长了患者的总体生存，为ICC的转化治疗提供了新思路！截止2020年5月，患者中位随访时间为8.4个月，PFS及OS仍未成熟，至数据截止日期，66.7%（16/24）患者对该治疗方案仍持续有效，患者6个月生存率为90%。虽然这只是一项单臂的临床试验，但可能是胆道系统肿瘤药物治疗最好的ORR数据了，并且，虽然是四药联合方案，但3级以上不良反应发生率为43%，耐受性良好。目前，仑伐替尼+特瑞普利单抗+GEMOX方案也已被纳入CSCO胆道肿瘤诊疗指南，作为III级专家推荐，2B类证据。 特瑞普利单抗联合化疗 冲击胆道肿瘤一线治疗 这项II期研究的目的是评估化疗联合特瑞普利单抗在aBTC患者中的安全性和有效性。共入组39名晚期BTC患者，原发部位为肝内胆管癌(ICC)(41%)、肝外胆管癌(ECC)(12.8%)和胆囊(GBC)(46.2%)。所有患者接受特瑞普利单抗联合吉西他滨和替吉奥治疗。研究结果显示，34名可评估患者的ORR为20.6%，DCR为85.3% (PR 7名，SD 22名)。mPFS为6.7个月，OS尚不成熟。3~4级非血液学不良反应发生率为20.5%，3~4级血液学不良反应发生率为69.2%。研究结论认为，特瑞普利单抗联合GS化疗治疗初治晚期胆管癌患者显示出较好的耐受性和颇有前景的疗效。 综上所述，不管是进口或国产PD-(L)1，其与化疗的联合都显示出来不俗的疗效和可耐受的安全性，尽管暂无相关方案获批，但已有多款方案获得指南推荐。不可否认化疗联合免疫的治疗方案在胆道肿瘤领域中未来可期，我们也由衷希望胆道肿瘤可以有更多的治疗方案获批，造福更多患者！    

2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南会于2022年4月23日-24日线上召开。在CSCO指南会小细胞肺癌（SCLC）专场会议上， 来自中国医学科学院肿瘤医院的应建明教授带来了《2022 CSCO小细胞肺癌诊疗指南——病理学》的专题报告。 新版《CSCO小细胞肺癌诊疗指南》主要介绍2021年WHO胸部肿瘤分类（第5版）中的小细胞癌。相较于旧版，新版指南细化了SCLC临床实践内容。应建明教授从病理诊断及分子病理二个方面进行了详细解读。 病理诊断：形态及免疫组化 1 形态学 典型的SCLC形态学可从组织结构、细胞形态及核分裂数三方面进行描述。 （1）组织结构 常见肿瘤细胞紧密排列，呈片状生长； 可见神经内分泌生长模式（器官样、小梁等）； 坏死明显。 （2）细胞形态 细胞界限不清，胞浆少或裸核； 圆形、卵圆形或梭形； 直径<3个静止期淋巴细胞； 染色质细颗粒状，核仁无/不明显。 （3）核分裂数 > 10/2mm2 （中位数=80） 注意：由于不同的显微镜生产厂家及目镜视野大小不一，旧版中按照高倍视野（HPF）计算法并不准确。此算法通用于各组织器官的神经内分泌肿瘤核分裂计数。 核分裂应计数热点区域，当数值接近阈值时，应选取3个2mm2热点区域报告平均值 另外，应建明教授强调，在SCLC诊断时需考虑复合型SCLC可能。尤其当SCLC治疗后出现NSCLC（非小细胞肺癌）成分（治疗后组织亚型转化），对于临床后续治疗有重要指导意义。其诊断要点为：SCLC +其他任何NSCLC成分，如腺癌（下图A）、肉瘤样癌（下图B）、鳞癌（下图C）、大细胞神经内分泌癌。 注意：大细胞癌神经内分泌癌比例须≥10%，其他NSCLC成分无比例要求。 2 免疫组化 指南Ⅰ级推荐小细胞肺癌进步免疫组化明确诊断，常用免疫组化指标如下图。 CD56、Syn、CgA三者为典型的神经内分泌标记，常规推荐染色； 临床实践中SCLC CgA（-）情况并不少见； 肺的小细胞癌大部分存在TTF-1（+）情况； SCLC中CK为点状或部分区膜/浆（+）。 需要特别注意的是，对于不具有NE形态学特征的，不推荐进行NE标记物染色。对于低分化的鳞/腺癌，NE标记可斑片状/点状（+），但并不影响NSCLC的分型及治疗。 此外，应建明教授解答了关于SCLC免疫组化的两个困惑： （1）SCLC一定会表达神经内分泌标记吗? 答：1.5%-10%的SCLC不表达经典NE标记。此时，结合形态、TTF-1弥漫阳性、CK核旁点状阳性特点及高Ki-67指数（一般为50%~100%）有助于诊断。此外，新兴的NE免疫组化指标INSM1具有高度的敏感性，可作为辅助。 （2）NSCLC一定不表达神经内分泌标记吗? 答：在10%-20%缺乏NE形态特征的腺癌或鳞癌中，可检测到NE标记物阳性（阳性比例通常≤10%，常为CD56/Syn斑片状阳性）。但明确的腺癌或鳞癌伴神经内分泌分化并不影响治疗决策或预后。 分子病理：进展与尚存问题 在SCLC分子病理研究方面，近年来专家学者通过分子改变重新定义SCLC亚型。 1 分子病理研究进展：SCLC四种分子亚型 在RNA水平上，可根据关键转录调节因子ASCL1，NeuroD1，POU2F3，YAP1的相对表达定义亚型[1]。 有研究通过肿瘤表达数据和非负矩阵分析，根据转录调节因子ASCL1，NeuroD1，POU2F3高表达及上述三种转录因子低表达进行亚型分组，分为SCLC-A、N、P和I（inflamed）[2]。此分型具有重要的临床预后意义，SCLC-I型患者可从免疫疗法中获益[2]。其他亚型各有不同的靶点，包括PARP、Aurora激酶或BCL-2的抑制剂[2]。 为更好地将上述分子分型应用于临床，目前通过免疫组化检测ASCL1，NeuroD1，POU2F3，YAP1蛋白表达定义亚型：SCLC-A，SCLC-N，SCLC-P，SCLC-Y。SCLC-A和SCLC-N为神经内分泌表型，伴有神经内分泌分化驱动基因INSM1及TTF-1等高表达；SCLC-P和SCLC-Y亚型为非神经内分泌表型，伴有上皮间质转化、NOTCH、HIPPO信号通路等激活[1]。分子亚型分类应用时需要注意两点： 1.复合型SCLC中YAP1低表达，因此未能代表一组独立亚型。 2.分子分型具有可塑性，四种亚型可以进行相互转化。 2 分子分型尚存问题 上述分子分型缺点主要体现在重复性、普适性及技术性。 （1）重复性问题 缺乏大样本验证； 不同检测平台，不同算法得到的类型及比例不同； 分子分型具有可塑性，存在亚型转化。 […]

▎临床问题： 肝癌发展过程中增殖型Prom1+肿瘤繁殖细胞及其动态转变情况如何？ 肝细胞癌（HCC）高度的肿瘤内异质性致使治疗困难和肿瘤易复发。先前研究发现Prominin-1（PROM1）/CD133是人类HCC中一个重要的肝癌干细胞（CSC）标志物。目前尚不清楚肝癌发展过程中增殖型Prom1+肿瘤繁殖细胞及其动态转变情况。来自Gut的一项研究在完整的小鼠模型上探索了HCC中Prom1+细胞的异质性和特征。 研究发表截图 ▎研究方案： 该研究建立了慢性纤维化HCC和快速脂肪变性相关HCC的两种小鼠模型，使用Prom1C-L/+；Rosa26tdTomato/+开展HCC诱导后的谱系示踪，并对Prom1C-L/+；Rosa26DTA/+小鼠进行定向耗竭。使用单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析被追踪Prom1+细胞的转录组特征。 ▎主要发现： HCC中的Prom1为具有类似CSC特性的增殖性肿瘤繁殖细胞的标志，谱系示踪结果表明此类细胞在原发肿瘤中克隆性增殖。 Prom1+细胞在3D培养和异体移植中成瘤性越来越强，并可能在移植中形成不同谱系的肿瘤。   耗竭Prom1+细胞可阻碍两种HCC模型肿瘤的生长并减少恶性表征。   scRNA-seq分析凸显了Prom1+ HCC细胞的异质性，其遵循着具有高增殖活性和干细胞特征的去分化轨迹。   Prom1谱系的保守基因特征成功预测了人类HCC的不良预后。激活的氧化解毒作用是去分化过渡和谱系繁殖保护机制的基础。 ▎不足与展望： 总的来说，本研究结合体内谱系示踪和scRNA-seq技术，揭示了Prom1+ HCC细胞的异质性和动态变化，为恶性CSC细胞在HCC进展中的作用提供了新的视角。 参考资料： https://gut.bmj.com/content/early/2022/04/27/gutjnl-2021-324321    

世界范围内，乳腺癌的发病率已经超过肺癌，一跃成为发病率最高的肿瘤。全球每年乳腺癌发病人数达到了226万，其中中国便有42万新增乳腺癌患者。这样的数字虽然引起了大众对于乳腺癌等癌症的关注和积极预防，但“恐癌”“谈癌色变”的现象却一直都在。此外，受到各类可信度良莠不齐信息的影响，如今部分女性对乳腺癌的认识仍有一定误区。 “医学界肿瘤频道”特邀复旦大学附属肿瘤医院肿瘤预防部主任郑莹教授为广大女性点破乳腺癌预防、筛查的几大误区，并介绍科学的预防筛查策略。 误区一：乳腺癌发病年轻化？ “其实‘年轻化’这个说法是值得商榷的，所谓的乳腺癌年轻化其实是一个认识误区。”郑莹教授谈到。 具体而言，在我国，乳腺癌患者的平均发病年龄其实是有越来越高的趋势。以上海为例，在过去的20年内，乳腺癌的平均发病年龄其实反而上升了三岁。此外，近年来我国40岁以下“年轻乳腺癌”的发病率也并未上升。 那么为何很多人认为乳腺癌发病“年轻化”呢？ 与欧美国家相比，我国乳腺癌患者群体中，绝经前乳腺癌的比例与绝经后乳腺癌的比例相当，甚至略高，而欧美国家的乳腺癌患者中主要以绝经后乳腺癌为主。 这样就造成了“年轻化”、我国年轻乳腺癌患者更多的假象。从另一个角度来看，我国年轻女性的乳腺癌风险相比同龄的欧美女性反而更低。 误区二：乳腺癌筛查效果有限？ 多项国内外研究都已经证明了科学参加乳腺癌筛查可以降低乳腺癌死亡风险。就全球数据而言，参加乳腺癌筛查的女性相比不参加者乳腺癌死亡率下降20%左右。因此女性首先要对筛查的效果有所信心。 误区三：一次筛查阴性就不用再筛查了？ 很多女性在进行一次筛查中显示阴性，便觉得“一辈子都没事了”，这是一个比较大的误区。实际上，乳腺癌的风险是随着年龄升高而增加的，所以并非一次筛查就能解决问题，筛查的周期性非常重要（如两年一次）。 误区四：乳腺癌筛查很痛？ 在乳腺癌的筛查中常用的钼靶筛查中，机器会对乳房进行挤压，以便固定住乳房、获得清晰的影像。 而亚洲女性中有相当一部分乳房较小，乳房中的脂肪较少，因此在筛查时的痛感可能会更强，但这种痛感仅限于挤压感。此外，女性进行乳腺癌筛查的频率通常为每1~2年一次，每次筛查的时间，因挤压导致疼痛的时间加起来不超过一分钟，因此在权衡乳腺癌筛查的利弊之下是可以克服筛查造成的短暂不适的。 乳腺癌筛查如何进行 关于具体应该如何科学进行乳腺癌筛查，郑莹教授总结如下： 一般风险人群 20岁的女性开始每月进行一次乳腺自查，或每年在乳腺外科进行外科检查（更推荐）； 35~39岁的女性每1~2年进行一次乳腺B超筛查，同时在这5年当中进行一次乳腺X线钼靶筛查； 40岁以上的女性每1~2年进行一次乳腺X线钼靶筛查+乳腺B超筛查（联合两种方式可以提高检出率并降低假阴性、假阳性概率）。 高危人群 高危人群包括：有遗传相关风险（特别是姐妹、母亲患乳腺癌）、存在乳腺增生性疾病（如乳腺导管或小叶不典型增生、小叶原位癌）等等； 高危人群应每年进行一次乳腺X线钼靶筛查+乳腺B超筛查。 郑莹教授强调道：“总的来说，女性的乳腺癌筛查一定要定期进行，并且最好在医生的指导下进行。” 预防乳腺癌，从“可改变因素”入手很重要 预防疾病的关键在与对于疾病病因的认识。就乳腺癌而言，人类如今对乳腺癌病因的认识其实相比其他大部分癌种已经较为全面，但目前所了解到的病因仍可能只是一小部分。 乳腺癌的病因可以分为不可改变因素（包括年龄的增长、遗传因素、增生性乳腺疾病等）和可改变因素。在预防中，人们应该将关注点放在以下“可改变因素”上。 1.多胎+母乳喂养 举例而言，国家目前开放的三胎政策对降低女性乳腺癌风险是有利的。除此之外，坚持母乳喂养同样可以降低乳腺癌风险，母乳喂养时间长的女性相比母乳喂养时间短和不母乳喂养的女性乳腺癌风险更低。 2.避免辐射 女性应尽可能避免医源性辐射，尤其是胸部的放射线照射，这样可以降低乳腺癌的风险。 3.避免雌激素滥用 雌激素的滥用会增加乳腺癌风险。更年期的女性应谨慎使用雌激素替代疗法，如果使用雌激素缓解更年期症状也一定要在医生的指导下规范使用，不能私自使用。 4.控制体重、健康饮食 改变不健康的生活方式是乳腺癌预防中非常重要的一点，比如控制体重、改善饮食（低脂、多纤维的饮食）等。 5.禁烟禁酒 从降低癌症风险的角度，女性同样应该注意避免吸烟和饮酒。虽然女性主动吸烟较少，但在生活中应避免被动吸烟；由于酒精属于一类致癌物，所以女性在生活中最好“滴酒不沾”。 “对预防乳腺癌要有正确的认识。并不是做到了以上所有的方面就一定不会患癌，但可以大大降低患癌的风险。”郑莹教授总结道。 专家简介   郑莹 教授 复旦大学附属肿瘤医院肿瘤预防部主任，主任医师，教授，硕导，毕业于上海医科大学，医学硕士 上海市抗癌协会常务理事 上海市抗癌协会癌症预防与筛查专业委员会主任委员 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会康复学组组长 中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤大数据专家委员会常务委员 中国抗癌协会多原发和不明原因肿瘤专业委员会常务委员 中国抗癌协会乳腺癌专委会、科普专委会、肿瘤流行病学专委会、筛查和早诊早治专委会委员 中国控制吸烟协会控烟与肺癌防治专业委员会常务委员 长期从事肿瘤预防控制工作，涵盖肿瘤登记和监测、常见肿瘤社区防治干预、肿瘤筛查和早发现及肿瘤防治的健康教育和科普。开展肿瘤病因和预后研究，建立起了以人群为基础的乳腺癌患者队列和大肠癌筛查人群队列。指导健康人和癌症患者建立健康的生活方式，执笔的《中国乳腺癌患者生活方式指南》是我国第一个癌症患者预防指南。曾经担任上海市重点公共卫生项目《社区居民大肠癌筛查项目》的技术负责人，组织编写和发布上海市抗癌协会《居民常见恶性肿瘤筛查和预防推荐》，为医疗机构和个人的癌症早发现和筛查提供指导。共发表学术论文100余篇，其中第一作者或通讯作者的文章90余篇，主编和参编20余部专著编写，中华预防医学科技奖2项，上海市科技进步奖1项，上海医学科技奖1项，上海抗癌科技奖1项。  

2022年4月23-24日，中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会于线上召开。诸多肿瘤领域的专家学者齐聚一堂，见证多部指南更新。小细胞肺癌（SCLC）诊疗指南也囊括其中，在23日的会场上，CSCO专家解读了2022 CSCO SCLC诊疗指南内科方面的更新要点。2022 CSCO SCLC诊疗指南在内科部分新增了骨髓保护药物，本文将针对该部分内容进行分享与解读。 与时俱进，内科部分新增骨髓保护药物推荐 新增I级推荐：度伐利尤单抗+依托泊苷+卡铂或顺铂一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）（1A类）。 新增II级推荐：SCLC一线治疗中，曲拉西利或粒细胞集落刺激因子（G-CSF）作为含铂化疗±免疫检查点抑制剂前的预防应用（2A类）。 新增II级推荐：复发SCLC二线治疗中，曲拉西利或G-CSF作为拓扑替康前预防应用（2A类）。 新增III级推荐：斯鲁利单抗联合依托泊苷+卡铂一线治疗广泛期SCLC（1A类）。 新增注释部分： 1.ES-SCLC部分：CAPSTONE-1研究、TQB2450-III-04、JUPITER028、BGB-A317-312研究。 2.复发SCLC部分：ALTER1202研究亚组结果；安罗替尼联合PD-L1抑制剂TQB2450治疗实体瘤的IB期研究。 3.局限期SCLC部分：免疫治疗。 曲拉西利获得国内外指南推荐，化疗前使用可有效预防骨髓抑制 在2022年CSCO SCLC诊疗指南的更新中，一线及二线治疗均新增了曲拉西利或G-CSF作为化疗前预防应用的推荐。本次指南新增推荐的药物曲拉西利是一种高效、选择性、可逆的细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂，可诱导造血干/祖细胞（HSPCs）及淋巴细胞暂时停滞在细胞周期的G1期，减少暴露于化疗后的DNA损伤和细胞凋亡，降低化疗药物对中性粒细胞、红细胞、血小板等骨髓细胞损伤导致的不良反应。更为重要的是，曲拉西利在形成对SCLC患者多系骨髓保护的同时，并不影响化疗疗效与患者生存期，消除了临床医生对应用CDK4/6抑制剂后可能会影响化疗疗效的顾虑。 2021年2月，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准曲拉西利上市，作为全球首个且唯一在化疗前预防性给药，带来全系骨髓保护的药物，将填补这一领域的市场空白，为化疗患者带来全面骨髓保护的有力武器。美国国家综合癌症网络（NCCN）指南中指出，当给予含铂/依托泊苷±免疫检查点抑制剂或含拓扑替康方案治疗SCLC时，曲拉西利或G-CSF可作为预防性选择，以降低化疗引起的骨髓抑制的发生率。2021年12月，曲拉西利被国家药监局药品审评中心（CDE）纳入优先审评审批程序。 国内化疗导致的骨髓抑制长期面临挑战，曲拉西利瓦解困局 化疗作为SCLC治疗的基石，在晚期肺癌的治疗中占据不可替代的位置。但80%以上的化疗药物能导致骨髓抑制，以中性粒细胞减少、血小板减少为主，化疗相关性贫血的发生率约为70%-90%。SCLC一线化疗中大约有一半的患者发生中性粒细胞减少和贫血，20%-30%的患者出现血小板减少，其中≥3级的中性粒细胞减少和血小板减少分别为20%-35%和10%左右[1,2]。 骨髓抑制作为化疗药物引起的最常见的血液学毒性，不仅会影响化疗的治疗效果，而且可能导致继发感染、贫血、出血等并发症而危及患者生命。因此，本次CSCO SCLC诊疗指南的更新也表明国内SCLC患者在临床上使用化疗方案时可采取骨髓抑制预防措施，以降低化疗引起的骨髓抑制发生率。 国内III研究已达主要研究终点，为国内ES-SCLC患者带来福音 在ES-SCLC一线治疗的随机对照研究（G1T28-02、G1T28-05）[3-5]中，在接受含化疗的治疗方案前，患者随机分配接受曲拉西利或安慰剂治疗。结果显示，曲拉西利组较安慰剂组可显著改善患者化疗体验，降低疲劳、中性粒细胞减少、贫血和血小板减少的发生率，并减少G-CSF的使用和输血。曲拉西利和安慰剂组的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）相似。 G1T28-03研究[6]显示，ES-SCLC患者在二/三线接受拓扑替康前，使用曲拉西利或安慰剂进行联合治疗，曲拉西利较安慰剂组可显著降低第1周期严重中性粒细胞减少持续时间（2天 vs 7天；P＜0.0001）和严重中性粒细胞减少（40.6% vs 75.95%；P=0.016），曲拉西利组和安慰剂组的客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、PFS和OS均相似。 2022年2月23日，由吉林省肿瘤医院程颖教授牵头开展的TRACES III期研究宣布达到主要研究终点，即在中国SCLC患者中证实曲拉西利可以显著缩短化疗引起第一周期严重中性粒细胞减少持续时间，该研究将在2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会进行壁报展示。 曲拉西利不仅可减少骨髓抑制的发生并改善相关临床指标，还在三阴性乳腺癌临床研究中延长了患者OS。2020年美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会公布的研究显示：在吉西他滨/卡铂化疗方案（GC方案）化疗前加入曲拉西利，相比于单纯采用GC方案，可以使三阴性乳腺癌患者的OS由12.6个月提升至19.8个月[7]。曲拉西利+化疗的“减毒增效”的组合正在逐步探索并破解骨髓抑制这一困扰了医患多年的难题，为肿瘤患者带来更长的生存和更好的生活质量。   参考文献： [1]Jwg A , MD B,  Yc C , et al. Durvalumab, with or without tremelimumab, plus platinum–etoposide versus platinum–etoposide alone in […]

免疫检查点抑制剂已在各种癌症中被广泛研究。纳武利尤单抗和帕博利珠单抗是两种抗PD-1药物，由于在一项III期临床试验（CheckMate-459）中，纳武利尤单抗未能证明其在一线治疗中优于索拉非尼，纳武利尤单抗撤销了肝癌二线治疗适应症。因此，探索一种潜在的联合用药成为纳武单抗未来的发展方向。   目前，越来越多的证据表明VEGF通路抑制剂具有免疫调节作用。VEGF通路抑制剂和抗PD-L1的组合可提高治疗效果，并成为HCC的标准治疗。许多阻断VEGF通路的多激酶抑制剂已被证明具有免疫调节作用，包括仑伐替尼。目前已有一项I期临床试验显示了仑伐替尼联合纳武利尤单抗的疗效，并且没有报告真实世界数据。因此，本研究的目的是探索仑伐替尼联合纳武利尤单抗在现实世界中的临床疗效和副作用。 研究共纳入40名接受仑伐替尼联合纳武利尤单抗的HCC患者。77.5%（29/40）有HBV，10.0%（4/40）有HCV。Child-Pugh评分A占62.5%，Child-Pugh评分B占37.5%。50%的患者被诊断为门静脉血栓形成，25%的患者已经有远处转移。50%的患者接受过索拉非尼治疗。此外，还招募了47名接受仑伐替尼单药治疗的HCC患者，肝功能和肿瘤分期与联合组相似，但年龄较大，HBV感染较少。值得注意的是，仑伐替尼组的所有患者均为一线治疗。 研究结果显示，在L + N组中，根据mRECIST标准评估的ORR为45.0%，DCR为82.5%，根据RECIST 1.1标准评估的ORR为20.0%，DCR为82.5%。值得注意的是，三名患者（7.5%）被定义为具有mRECIST标准的完全缓解（CR）。与仑伐替尼组相比，L+N组的客观缓解率较高（45.0% vs. 23.4%，p=0.03）。 所有患者的中位随访时间为12.3个月（6.2-21.0）。L+N组的PFS（7.5 vs 4.8个月，p = 0.05）和OS（22.9 vs 10.3个月，p = 0.01）比仑伐替尼组更长。值得注意的是，L+N组的生存曲线呈长尾。 在L+N组，无论有无索拉非尼经治和HCV感染，总生存期均无显著差异。HBV感染患者(未达到vs. 12.4个月，p = 0.16)和标准REFLECT研究符合的患者(未达到vs. 14.6个月，p = 0.16)显示预后有更好的趋势。 对于那些根据RECIST 1.1标准获得反应的患者，有更好的肿瘤控制和更长的生存期。PR、SD和PD患者的中位OS有显著差异(未达到vs. 14.6个月vs. 4.7个月，p = 0.03)。PR、SD和PD患者的中位PFS分别为11.2个月、6.4个月和2.2个月(p < 0.0001)。 安全性方面，3~4级不良反应包括皮炎（15.0%），消化道出血（7.5%），高血压（5.0%），肺炎（2.5%）和口腔炎（2.5%）。值得注意的是，只有5.0%的患者出现1/2级手足皮肤反应。10%的患者出现严重不良事件，包括2例胃肠道出血、1例十二指肠穿孔和1例肺炎。 总结 据研究人员所知，这是第一份关于仑伐替尼和纳武利尤单抗在晚期HCC中联合使用的真实世界报告，该报告显示出有希望的结果，mRECIST的ORR为45.0%，PFS为7.5个月，OS为14.6个月。这些数据表明，仑伐替尼加纳武利尤单抗是晚期肝癌的潜在组合。这种方案是否可以成为标准治疗方案，仍有待在一项大型前瞻性临床试验中得到证实。

  ORIENT-15研究是一项比较信迪利单抗联合化疗与单纯化疗一线治疗局部晚期，复发或转移性食管鳞癌的随机双盲、国际多中心、大型Ⅲ期临床研究（以下简称ORIENT-15），由北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头，共有全球79家中心参与。在本试验中研究者可根据不同地区的临床实践，选择不同化疗方案（TP/CF）作为基础化疗方案。信迪利单抗联合化疗与单纯化疗相比，用于局部晚期，复发或转移性食管鳞癌患者一线治疗显著延长总生存，改善无进展生存，提高总缓解率，且安全性可控。信迪利单抗联合化疗可以成为晚期食管鳞癌新的一线标准治疗。 2021年9月，ORIENT-15作为食管癌领域唯一代表，入选2021年ESMO改变实践的11项突破性临床研究。 今年4月，ORIENT-15研究全文被全球著名医学期刊《British Medical Journal》刊发，意味着中国专家发起的全球研究已经具备国际一流水平！ 文章发表截图 4月29日，在线上举办了“食管癌免疫治疗重大科研成果新闻发布会”。   医学科研领域的重大胜利 沈琳教授作为本次发布会主席和ORIENT-15研究Leading PI在致辞中表示： “中国是消化道肿瘤的大国，也面临着消化道肿瘤的高发、难治等一系列的问题。免疫治疗时代的到来，为消化道肿瘤带来了革命性的进步。 ORIENT-15由中国专家引领的免疫一线治疗局部晚期，复发或转移性食管鳞癌的国际多中心临床研究，以其科学严谨的设计，在大家共同的努力下，实现了预设终点，同时也成为了ESMO2021年11项突破性临床研究的其中之一，这也是食管癌领域研究的唯一一个入选突破性临床研究成果的一项研究，更重要的也是国际上对我们中国研究者食管癌临床研究认可的体现。 感谢所有参与研究患者及其家人，感谢所有中国研究者以及国外研究者，感谢鲁智豪教授在内的消化肿瘤内科的全体同仁，感谢研究护士和CRC。作为一名研究者，同时作为一名临床医生，我们有使命有担当，为健康中国2030的规划纲要目标去奋进。” 北京大学肿瘤医院副院长沈琳教授 除沈琳教授外，本次发布会还邀请到了北京大学国际医院副院长梁军教授、中山大学肿瘤防治中心、现任广东省食管癌研究所所长傅剑华教授、中国医学科学院肿瘤医院深圳医院院长王绿化教授进行发布会致辞，各位专家均对ORIENT-15研究所取得成绩表示祝贺，同时也在致辞中从科研、临床、国际影响力等角度对食管癌免疫治疗表达了观点和期许。 梁军教授在致辞中表示：“大数据时代的到来，赋予了临床科研转化的新内涵，未来三/五年一定是消化道肿瘤精准治疗百花齐放、成果不断的‘春天’。” 傅剑华教授也说到：“免疫治疗在食管癌领域的探索已经彻底改变了食管癌治疗的格局，从二线走向一线，现在正走向术后的辅助治疗和术前的新辅助治疗的探索，让我们迎来新的春天。” “经过20年艰苦卓绝的不懈努力，中国医学科学在临床研究方面有了自己卓越的研究成果，今后在大家的共同努力下必将不断取得新的胜利，让中国临床研究成果指导中国临床实践，也指导全球临床实践。”王绿化教授在致辞中这样谈到。 北京大学国际医院副院长梁军教授 中山大学肿瘤防治中心、广东省食管癌研究所所长傅剑华教授 中国医学科学院肿瘤医院深圳医院院长王绿化教授 为患者提供更多的可能性 随后，沈琳教授进行了ORIENT-15研究成果汇报，她在报告中表示：“ORIENT-15研究是一项比较信迪利单抗联合化疗与单纯化疗一线治疗局部晚期，复发或转移性食管鳞癌的随机双盲、国际多中心、大型Ⅲ期临床研究，共有全球79家中心参与。在本试验中研究者可根据不同地区的临床实践，选择不同化疗方案（TP/CF）作为基础化疗方案。 OS是反映晚期食管鳞癌生存获益的金标准。ORIENT-15完满达到研究预先设计的双终点，全人群以及PD-L1 CPS≥10患者的总生存时间均得显著延长。在所有患者中，信迪利单抗联合化疗组的中位OS达到16.7个月，远远优于双药化疗组的12.5个月（HR=0.63），死亡风险降低了37%。在PD-L1 CPS≥10的患者中，两组的中位OS分别是17.2个月vs 13.6个月，死亡风险降低了36%左右。预设亚组分析显示，无论PD-L1表达水平，几乎所有患者亚组均显著获益，信迪利单抗联合化疗显著延长患者生存不受PD-L1表达水平影响。     信迪利单抗联合化疗也显著延长PFS，降低疾病进展风险。信迪利单抗与化疗联合治疗显著改善了全人群的PFS（7.2 vs.5.7个月，HR=0.56），疾病进展风险降低44%， 在全人群中，信迪利单抗联合化疗组整体客观缓解率（ORR）达66.1%，相较于化疗组ORR 45.5%，提高了20.6%；中位缓解持续时间（DoR）长达9.7个月，与化疗组相比延长了2.8个月。 ORIENT-15研究中信迪利单抗联合化疗组的整体安全性可控，两组治疗相关不良事件发生率相当。健康相关生活质量分析显示，信迪利单抗联合化疗组生活质量更佳。 在2021年的9月份的ESMO大会上该研究以口头报告的形式发布，当年就评为2021年ESMO 11项具有改变临床实践潜力的突破性研究。半年的时间研究全文被《英国医学期刊（BMJ）》接收了，全方位体现出ORIENT-15的研究得到全球专家认可。近几年中国创新研究与国际研究的差距越来越小，研究设计水平在食管鳞癌方面已经达到了国际先进的水平，明显的走在了全球的前列。ORIENT-15研究作为典型代表，是大家共同努力和值得骄傲的一个研究。 专家共话：推进我国食管癌科研助力 在随后的发布大会期间，北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科鲁智豪教授作为本环节主持人，与诸多专家教授进行交流。 北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科鲁智豪教授 鲁教授首先向沈琳教授提问：“从2021年ESMO大会口头报告发布，到作为中国唯一研究入选“2021 ESMO 11项改变临床实践的突破性研究”，现在又刊发在全球顶级医学期刊BMJ，您认为ORIENT-15这项研究对于食管癌免疫治疗的临床实践，会带来怎样的启示和变革？” 沈琳教授回答：   1.ORIENT-15研究志在全球，对全球临床实践产生了非常重要的影响。我相信国家CDE批准信迪利单抗用于食管癌一线治疗的适应症之后，ORIENT-15方案必将成为一线治疗的标准。 2.期待信迪利单抗这样疗效确切且安全可控的药物可以进入医保，造福更多患者。 3.以信迪利单抗为代表的PD-1抑制剂，从食管癌二线治疗走到一线治疗，只用了不到2年的时间。我相信在不久的将来，免疫治疗必将走进围术期的治疗，进一步提升患者的生存。   随后，在与哈尔滨医科大学附属肿瘤医院副院长张艳桥教授沟通时问到：“您作为重要PI也参与了ORIENT-15研究，您认为ORIENT-15研究在研究设计方面有哪些值得称道的亮点呢？” 张艳桥教授回答：   1.双化疗选择方案特别好，研究者自主选择TP/CF方案，贴近真实世界，对临床实践指导价值更高。 2.OS双终点均显著获益，同时解答PD-1抑制剂使用前是否要检测PD-L1表达水平的难题。 […]

肺癌是一种在全球范围内发病率和死亡率都很高的疾病，且大多数患者诊断出来已经晚期。近年来，随著分子组织检测技术的不断进步，虽然靶向治疗发展越来越迅猛。然而，一些对EGFR突变型的 NSCLC 患者来说，对EGFR-TKI 没有反应或早期耐药也是面临的一大难题。 TKI常见的耐药机制有很多，比如EGFR T790M突变、MET和HER2激活等旁路激活、BRAF和PI3K等下游通路，以及 NSCLC 转化为小细胞肺癌等组织学交换，都是潜在的耐药机制 。 免疫治疗是肺癌患者的另一种有效治疗选择，化疗、放疗和免疫治疗相结合可以有效提高各种治疗的效率和临床预后。研究试验表明，帕博丽珠单抗或纳武利尤单抗联合治疗可显著改善患者预后。但令人遗憾的是，免疫疗法在EGFR敏感突变患者中的疗效有限，尤其是患有EGFR和KRAS双突变，究竟患者更适合靶向治疗还是化疗，目前还存在争议。今天，我们在本案例中，小编与您分享一例携带 EGFR L858R 和 KRAS G12D 双突变的NSCLC患者，且患者具有高肿瘤突变负荷值和阳性 PD-L1 表达。 病例情况 2019年10月，一名男性患者被诊断为NSCLC和浸润性肺腺癌，肿瘤分期为IVA（cT3N2M1b）。进行了基于下一代测序的基因组检测，结果显示患者携带EGFR L858R和KRAS G12D突变。同时，TMB评价为12.7 muts/Mb，认为TMB高，PD-L1的表达也评价为阳性（22C3 TPS：阳性，50%；28-8 TPS：阳性，80%） . 根据EGFR L858R突变，吉非替尼联合培美曲塞使用4个月，但肿瘤进展。肿瘤直径为 77 mm × 56 mm。2020年3月20日，考虑TMB和PD-L1表达水平，给予贝伐珠单抗（400mg）、卡瑞利珠单抗（200mg）、培美曲塞（0.8mg）联合治疗。 治疗2个月后，入院时发现的肾上腺结节消失，肿瘤直径缩小至56mm×25mm（图1）。疗程4个月，肿瘤直径持续缩小至49 mm×25 mm，疗效评价为部分缓解（PR）。 化疗6个周期后，贝伐单抗（400mg）和卡瑞利珠单抗（200mg）联合治疗持续2个月。2020年11月4日复查发现肝转移（图1）。我们尝试继续贝伐单抗（400 mg）、卡瑞利珠单抗（200 mg）和培美曲塞（0.8 mg）的联合治疗，有趣的是，我们发现原发性和转移性肿瘤均在3个月内缩小。迄今为止，该患者连续受益于这种联合疗法超过17个月（最后一次随访时间为2021年8月）。 （图1） 讨论 在既往研究表明，EGFR和KRAS突变在NSCLC中是相互排斥的，然而，KRAS突变可能是第一代EGFR-TKI的耐药机制。尽管研究表明KRAS突变不影响 EGFR-TKI 的反应，但在治疗过程中治疗效率很低，无病生存期（DFS）也很短。考虑到EGFR L858R突变，尝试给予吉非替尼联合化疗，但患者对吉非替尼不敏感，这可能是KRAS突变的原因。有研究表明，不同的驱动基因突变对免疫治疗的疗效有不同的影响。当接受免疫治疗时，具有EGFR敏感突变的患者预后较差，而具有KRAS突变的患者却可能有更长的无进展生存期 (PFS) 。 在这项研究中，患者同时携带EGFR敏感突变和KRAS突变，还检测到高 TMB 和高 PD-L1 表达（≥50%）。虽然有 TKI 联合免疫治疗的先例，但考虑到患者在接受吉非替尼治疗期间病情进展迅速，治疗转为免疫治疗+抗血管抑制剂+化疗，并持续获益 […]

▎临床问题： 纳武利尤单抗加伊匹木单抗联合立体定向放疗治疗难治性转移性胰腺癌患者的疗效如何？近日，一项来自JCO的随机2期研究评了纳武利尤单抗加或不加伊匹木单抗联合立体定向放疗（SBRT）对难治性转移性胰腺癌（mPC）患者的临床疗效。 研究发表截图 ▎研究方案： 该研究在2016年11月至2019年12月期间，将难治性mPC患者（n=84）以1:1的比例随机分配接受纳武利尤单抗（n=41）或纳武利尤单抗/伊匹木单抗（n=43）联合15Gy SBRT治疗，并按体能状态分层。主要评价点是临床受益率（CBR），根据实体瘤疗效评价标准（RECIST） 1.1定义为完全或部分缓解（PR）或疾病稳定的患者百分比。次要评价点包括安全性、缓解率、缓解持续时间、无进展生存期和总生存期。探索性分析包括与疗效相关的生物标志物。 ▎主要发现： 接受SBRT/纳武利尤单抗治疗的患者CBR为17.1%（8.0-30.6），接受SBRT/纳武利尤单抗/伊匹木单抗治疗的患者CBR为37.2%（24.0-52.1）。 在1例接受SBRT/纳武利尤单抗治疗的患者中观察到PR，并持续4.6个月；6例接受SBRT/纳武利尤单抗/伊匹木单抗治疗的患者达到PR，中位持续时间为5.4个月（4.2-未达到）。 SBRT/纳武利尤单抗组和SBRT/纳武利尤单抗/伊匹木单抗组分别有10例（24.4%）和13例（30.2%）发生3级或以上治疗相关不良事件。 通过肿瘤比例评分或的联合阳性评分≥1%评估的程序性细胞死亡配体1的表达与临床益处无关。 治疗期间血清白细胞介素-6、白细胞介素-8和C-反应蛋白水平降低与总生存期提高相关。 ▎不足与展望： 综上所述，在难治性mPC患者中经SBRT/纳武利尤单抗/伊匹木单抗治疗后，显示出有临床意义的抗肿瘤活性和良好的安全性。然而SBRT的作用尚不清楚，需要进一步研究。 参考资料： https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.21.02511  

在过去的十年中，肺癌治疗领域的进展令人震惊，而EGFR突变型肺癌人群更是晚期肺癌中最幸运的一类患者。随着的吉非替尼，厄洛替尼，阿法替尼，奥希替尼等等新药的研发上市，已经让无数EGFR+患者靠着一代代的靶向药活过了五年，十年。   目前，EGFR+最新的药物就是三代“明星”靶向药奥希替尼，虽然让很多肺癌患者成功“续命”，但是也难逃“耐药”的宿命。而就在昨日（4月21日），第四代EGFR抑制剂BLU-945正式在中国申报临床，给无数奥希替尼耐药患者带来新的曙光！ 打破奥希耐药困境，EGFR四代药初露锋芒 BLU-945是Blueprint Medicines公司开发的一种高选择性、强效的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，具有对抗EGFR激活突变，并抑制T790M和C797S耐药突变的活性。它能够抑制携带双重突变或三重突变的EGFR活性。 在刚刚落幕的2022 AACR年会上，第四代EGFR抑制剂BLU-945初露头角，首次公布了BLU-945治疗携带EGFR突变的NSCLC患者的1期临床SYMPHONY研究结果，展现出令人鼓舞的疗效。   SYMPHONY（NCT04862780）研究是BLU-945的首次人体1/2期开放性标签临床试验，旨在评估BLU-945单药和联合奥希替尼治疗对EGFR-TKI耐药的晚期NSCLC患者的安全性、耐受性和有效性。 截至2022 年 3 月 9日，33 名 EGFR 突变 NSCLC 患者接受了五种不同剂量的（范围：25-400 mg QD） BLU-945 每天一次的治疗。值得一提的是，大多数患者（79%）之前接受过至少三线系统治疗，高达97%的患者都接受了奥希替尼的治疗。   结果显示：BLU-945安全耐受性良好。BLU-945的抗肿瘤效力和剂量成正比，在 200mg每天一次以上的剂量水平时，观察到明显的肿瘤缩小，包括1例未确认的部分缓解。 希望再鼎的第四代EGFR抑制剂BLU-945后续临床试验顺利进行，并取得好的结果，早日为患者带来新的治疗选择。 六大奥希替尼耐药处理全策略 EGFR四代药带给无数患者新的曙光，但是目前为止，FDA 尚未批准任何一款新的靶向药针对奥西替尼耐药患者，从临床研究到药物的正式获批还需要漫长的等待。那么已经奥希替尼耐药的患者首先可根据疾病进展的状态，进行针对性的处理。   一、缓慢进展，可以继续用奥希替尼，配合局部治疗 研究显示，奥希替尼初次耐药患者大多数为孤立性进展，这些患者继续服用9291，配合上局部治疗，还能获益。因此，对于无症状、影像学进展缓慢的耐药患者，可以先不着急换药。NCCN指南推荐以下三种情况患者可以考虑根治性局部治疗（如立体定向放疗或手术），同时继续使用奥希替尼：①无症状进展； ②有症状的脑转移（配合脑转移处理，如全脑放疗、培美曲赛、替莫唑胺、鞘内注射等）；③有症状的全身性（颅外）孤立性病灶（转移灶＜3-5个）。 二、基因检测，找出耐药突变，针对性给予靶向联合治疗 如果奥希替尼使用后，机体出现快速进展的情况，请迅速进行基因检测，根据突变情况进行针对性的靶向治疗。   1. C797S单发突变，使用一代EGFR靶向药物 一线使用奥希替尼，耐药后一般不会出现T790M的突变，但会发现C797S的单发突变，因为奥希替尼尽早使用是能够抑制T790M突变产生的，也会避开T790M与其他突变的共存。这一位点的突变对一代吉非替尼或厄洛替尼都比较敏感，临床处理相对容易。 2. C797S与T790M的顺式突变，目前仍在研 T790M和C797S同时出现，且位于同一染色体上，可用布加替尼联合西妥昔单抗（爱必妥）治疗，有国内案例报道。一肺腺癌女性62岁患者，先后进行了化疗、吉非替尼、厄洛替尼耐药后，出现T790M突变用奥希替尼治疗。8个月后再次进展，发现T790M-C797S顺式突变，使用布加替尼（90mg/日）和西妥昔单抗（600mg/月），稳定控制。 3. C797S与T790M的反式突变，1代+3代EGFR靶向药物 T790M突变和C797S突变同时出现，位于相对面的染色体上，治疗方法上采用1代TKI联合3代药治疗。真实案例介绍：上海胸科医院的陆舜教授在JTO杂志上发表了反式突变治疗国内个案，一42岁女性肺腺癌19Del患者在多线耐药后（厄洛替尼、化疗），T790M阳性用奥希替尼治疗。3年后耐药出现C797S及T790M共突变，反式结构，用1代+3代治疗，同时联合贝伐单抗，维持了8个月。 4. 继发MET扩增，EGFR抑制剂+MET抑制剂 无论是一线还是后线使用奥希替尼，MET扩增的比例大致相同，15%-20%。处理上我们可以采用目前的MET抑制剂控制。比如沃利替尼联合奥希替尼，在一项1b期研究中，对于奥希替尼进展后MET扩增阳性患者，采用奥希替尼+沃利替尼治疗。ORR（客观缓解率）为25%，DCR（疾病控制率）为69%，中位DOR（缓解持续时间）为9.7个月。 此外，还有奥希替尼联合卡博替尼/克唑替尼的成功个案报道。 5. 其他靶点的继发性突变 除了C797S及MET扩增，奥希替尼耐药后出现其他旁路激活，可以用相应的联合治疗方案，有部分的文献报道，都有一定的疗效。 6. 继发EGFR点突变：可用回1/2代EGFR靶向药 奥希替尼耐药后可以继发EGFR靶点上的点突变。除了C797S是常见的点突变外（解决方案以上提过），还会出现EGFR L718V、G724S等位点突变，这些患者其实还可以用1/2代EGFR-TKI克服耐药。既往也有不少案例报道。   三、基因检测后，无可针对的耐药靶点出现，可选用新联合方案或安罗替尼 […]

在刚刚结束的2022美国癌症研究协会（AACR）年会上，纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗可切除非小细胞肺癌（NSCLC）的III期研究CheckMate-816公布了主要研究终点无事件生存期（EFS）数据, 结果显示，术前使用三个疗程欧狄沃联合化疗，患者疾病进展、复发或死亡风险降低37%，同时患者总生存期早期获益趋势明显。 作为首个也是目前唯一在IB-IIIA期可切除NSCLC中取得阳性结果的免疫新辅助III期临床研究，CheckMate-816取得这一成果也是众望所归。早在去年的AACR上，CheckMate-816 另一主要研究终点病理完全缓解（pCR）的数据便率先缔造了“高光时刻”。结果证实，免疫新辅助较单用化疗提升pCR率超11倍（24% vs 2.2%）。 CheckMate-816证实了以免疫为基础的联合治疗在新辅助阶段能够显著改善NSCLC患者pCR和EFS，在短期获益的基础上再证长期生存获益。为此，我们特邀空军军医大学唐都医院胸腔外科主任姜涛教授，就该研究结果进行深入解读。     机制为先，助力实现疗效“质的飞跃” 免疫治疗要想发挥作用，首先要能有效识别肿瘤细胞。对于PD-1/PD-L1抑制剂来说，要识别并杀死肿瘤细胞就需要肿瘤抗原的有效呈递，而由于肿瘤切除前患者原发肿瘤中存在大量的肿瘤细胞，这时恰好可以利用较高的肿瘤负荷来激活免疫T细胞[1]，达到缩小肿瘤的目的。同时，通过清除隐蔽的微转移灶来降低疾病复发转移的风险。 因此，基于术后高复发、高死亡的未尽需求，以及免疫治疗应用于新辅助阶段的独特机制优势，免疫新辅助成为了近年来的研究热点。不少研究者提出，免疫新辅助治疗可能带来更大的生存效益，而这一思路也得到了首个在NSCLC中取得阳性结果的免疫新辅助III期临床研究CheckMate-816的证实。 高光不断，CheckMate-816助力NSCLC免疫新辅助扬帆启航 CheckMate-816是一项随机、开放标签、多中心III期临床研究，旨在评估与单用化疗相比，纳武利尤单抗联合含铂双药化疗用于可切除IB期至IIIA期NSCLC患者新辅助治疗的疗效，不论患者肿瘤PD-L1表达水平。研究纳入358例患者，术前随机接受纳武利尤单抗360 mg联合含铂双药化疗（每3周一次疗程，共3个疗程），或者单用含铂双药化疗（每3周一个疗程，共3个疗程）。 pCR提升逾十倍，为可手术肺癌患者带来疗效突破 在去年AACR上公布的主要研究终点pCR数据显示，免疫新辅助组中24%的患者达到了pCR，单用化疗组的患者仅有2.2% [2]。相比化疗组，免疫新辅助组pCR率提升近11倍。 CheckMate-816 pCR结果 本次AACR上对pCR状态与EFS的探索性分析显示，pCR与EFS之间存在密切的相关性，接受免疫新辅助治疗达到pCR组与未达到pCR组相比EFS显著延长，分别为未达到和26.6个月（HR=0.13，95%CI：0.05-0.37）。 CheckMate-816 基于pCR状态的EFS结果 姜涛教授表示：“pCR是NSCLC患者接受新辅助治疗的早期疗效评估指标之一。CheckMate-816免疫新辅助24%的pCR让我们初步看到了NSCLC患者能够通过免疫联合化疗新辅助治疗获益。而基于pCR状态的EFS探索性分析也令我们惊喜地看到，pCR与EFS是密切相关的，意味着在新辅助治疗当中如果pCR率高，很可能带来很好的EFS结果，这也正是我们所期待的。” 复发、进展、死亡风险降低37%，打造全人群获益新高度 在本次AACR年会上，CheckMate-816研究中另一主要研究终点EFS数据公布。结果显示，与单用化疗相比，术前接受纳武利尤单抗联合化疗显著改善了患者的EFS，且患者疾病复发、进展或死亡风险降低了37%（HR 0.63; 97.38% CI: 0.43-0.91; P=0.0052）。纳武利尤单抗联合化疗组患者的中位EFS为31.6月（95% CI：30.2-未达到），单用化疗组患者为20.8个月（95% CI: 14.0-26.7)。 CheckMate-816 EFS结果 值得注意的是，CheckMate-816研究的亚组分析结果显示，无论患者PD-L1表达水平、疾病分期、组织学类型如何，纳武利尤单抗联合化疗均可带来EFS获益。其中，PD-L1≥1%的患者（HR=0.41）、IIIA期患者（HR=0.54）和非鳞癌患者（HR=0.50）相对获益优势更明显。 CheckMate-816研究亚组分析 这表明，以纳武利尤单抗为基础的治疗方案显著改善了可手术肺癌患者的手术长期预后，并且不受到人群特征的限制，做到了全人群获益。 虽然目前生存数据尚不成熟，但免疫联合化疗组的2年OS率达到了83%（化疗组为71%），证明免疫新辅助治疗组已经观察到良好的总生存期（OS）早期获益情形（HR 0.57；99.67% 置信区间[CI]：0.30-1.07），在未来有潜力改善可手术肺癌患者的长期治疗结局。 CheckMate-816研究OS期中分析 姜涛教授指出：“从整体结果而言，我们非常欣慰地看到无论患者的PD-L1表达水平、肿瘤组织学类型、疾病分期如何，免疫联合化疗组的EFS均达到了有效的改善。虽然目前OS的数据尚不成熟，但我们也期待最终EFS的获益可以转化为OS的获益。此外，在CheckMate-816研究中，中国的患者占据了1/4，我也同样期待中国亚组的分析结果能带来更多的惊喜。” 安全有据可循，全面护航手术进行 此次公布的安全性数据显示，纳武利尤单抗联合化疗组和化疗组3-4级治疗相关不良事件发生率相似（34% vs 37%），手术相关3-4级不良事件发生率相似（11% vs 15%），治疗相关死亡率两组分别为0%和2%。免疫新辅助治疗的安全性与既往研究报道一致，未观察到新的安全性信号。 在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的手术治疗结局数据显示[3]，纳武利尤单抗联合化疗组中共有94%患者完成了3个周期的新辅助治疗，而化疗组的完成率为85%。经新辅助治疗后，纳武利尤单抗联合化疗组根治性手术率为83％，高于化疗组（75%）。对于分期较晚的IIIA期患者，纳武利尤单抗联合化疗组的手术率为83%，同样高于化疗组的72%。这意味着，在化疗基础上联合纳武利尤单抗不但不会延误或影响后续的手术治疗，反而提高了患者接受根治手术的机会，对早期患者的疾病预后产生积极作用。 FDA获批+NCCN指南，免疫新辅助亮剑NSCLC临床实践 基于CheckMate-816研究的结果，2022年3月4日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准纳武利尤单抗360 mg联合含铂双药化疗（每3周一次，最多3个周期）用于肿瘤≥4cm或淋巴结阳性的可切除NSCLC成人患者的新辅助治疗，无论患者PD-L1表达水平如何。该获批对于NSCLC诊疗格局而言是一个重要的转折点，这表明免疫联合化疗方案正式进入了新辅助治疗领域。 NCCN指南推荐 2022年第3版NSCLC美国国家综合癌症网络（NCCN）指南中针对NSCLC的新辅助治疗策略也进行相关推荐——纳武利尤单抗360 […]

CSCO（中国临床肿瘤学会）每年都会发布不同肿瘤的诊疗指南，最近2022版CSCO乳腺癌诊疗指南已经发布了，其中HER2阳性乳腺癌部分会有什么更新呢？更新后的CSCO指南与美国NCCN指南又有什么差异呢？今天我们来细说。 HER2阳性乳腺癌新辅助治疗 新辅助治疗指手术前的全身治疗，目的为缩小乳腺和/或区域淋巴结中的肿瘤，并根据新辅助疗效来指导后续治疗，降低手术后的复发风险。 2022版CSCO指南对于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的更新如下图： 图一 HER2阳性新辅助治疗更新（红色部分），来源 2022 CSCO指南会 注：T为紫杉醇类药物，包括多西他赛、白蛋白紫杉醇、紫杉醇；Cb为卡铂；H为曲妥珠单抗、P为帕妥珠单抗、A为蒽环类药物，包括表柔比星、吡柔比星、多柔比星；C为环磷酰胺 对于HER2阳性新辅助治疗，TCbHP无疑是获益最好，证据最充分的方案，这个方案不论是CSCO还是NCCN均为优先推荐方案。CSCO和NCCN的差异在CSCO更强调曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双靶向的应用，CSCO的I级推荐全部为双靶向方案，对于体弱无法耐受含铂化疗的低风险患者依然要保证双靶向的应用，并根据患者状态个体化调整THP方案用药周期。NCCN指南的推荐方案则有另一个含铂的单靶向新辅助治疗方案：多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗。对于无法耐受其他新辅助/辅助治疗药物的低风险患者，NCCN指南则推荐单靶向的紫杉醇+曲妥珠单抗方案，而THP方案则为特定情况下使用的方案。 CSCO的二类推荐和NCCN的其他建议方案差异主要是CSCO推荐了参加纯靶向治疗的新辅助治疗临床研究，如H+TKI（曲妥珠单抗联合酪氨酸激酶抑制剂）、抗HER2 的抗体耦联药物。 HER2阳性新辅助治疗后的辅助治疗 辅助治疗为根治性手术后的全身性治疗，辅助治疗的方案需要根据新辅助治疗的效果进行选择。 2022版CSCO指南对于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗后的辅助治疗的更新如下图： 图二 HER2阳性新辅助治疗后辅助治疗更新（红色部分），来源 2022 CSCO指南会 CSCO指南与NCCN指南在HER2阳性新辅助治疗后辅助治疗差异不大，对于新辅助治疗后无残留病灶（包括pCR）患者均推荐曲妥珠单抗+帕妥珠双靶向治疗，而对于新辅助治疗后有残留病灶(包括未达pCR)患者均推荐T-DM1（恩美曲妥珠单抗）治疗。不过考虑到T-DM1在国内并未纳入国家医保目录，只有部分城市医保可以报销，因此CSCO指南在有残留病灶患者的I级推荐中仍保留HP双靶向方案，而NCCN指南则在患者无法耐受T-DM1时才推荐曲妥珠单抗+/-帕妥珠单抗。 对于奈拉替尼强化辅助治疗，虽然中美两国监管机构批准的适应症均为HER2阳性早期乳腺癌患者完成曲妥珠单抗辅助治疗后的强化辅助治疗，但ExteNET研究结果显示只有HR+患者接受奈拉替尼强化辅助治疗有明确获益，而HR-患者则无明确获益[1]，而中国亚组分析则显示中国人群获益更明显[2]。因此CSCO指南将奈拉替尼强化辅助治疗放在新辅助治疗后未达pCR且辅助治疗方案为HP双靶的患者的III级推荐中。而NCCN指南则在有残留病灶HR+患者的注释中说明对于HR+、HER2+且复发风险高的患者，考虑在含曲妥珠单抗的辅助治疗后使用延长的奈拉替尼辅助治疗。对于接受过帕妥珠单抗或T-DM1治疗的患者，奈拉替尼延长治疗相关的益处或毒性尚不清楚。 总的来说中美两国指南目前均不支持在未经筛选的，接受过辅助治疗的HER2阳性患者中应用奈拉替尼强化辅助治疗。 图三 CSCO指南关于HER2阳性新辅助治疗后辅助治疗策略，来源 2022 CSCO指南会 HER2阳性未经新辅助治疗的辅助治疗 有部分HER2阳性患者并未接受新辅助治疗，而是直接手术切除肿瘤，对于这部分患者手术后的辅助治疗，2022年版CSCO指南也做了更新，详见下图： 图四 HER2阳性未经新辅助治疗的辅助治疗更新，来源 2022 CSCO指南会 注：wTH为紫杉醇低剂量周疗+曲妥珠单抗 2022版CSCO指南主要是为复发风险高但又不能耐受标准辅助治疗的患者提供了较易耐受的治疗方案TC-H。而对于奈拉替尼强化辅助治疗则限定用于腋窝淋巴结阳性患者，而且优先用于（I级推荐）仅接受了曲妥珠单抗单靶向辅助治疗的患者。 NCCN指南没有未经新辅助治疗的患者分层，但辅助治疗方案大致与CSCO指南相同，不过含有AC的辅助治疗方案已不作优先推荐，只作为特定情况下可用的治疗方案。 此外NCCN指南也没有TC-H这个辅助治疗方案，对于奈拉替尼强化辅助治疗的适用人群除了高复发风险还强调HR+。 HER2阳性复发转移乳腺癌 更新后的CSCO 2020版乳腺癌指南将HER2阳性复发转移患者分为三类，分别是曲妥珠单抗（H）治疗敏感，H治疗失败和TKI治疗失败。 H治疗敏感指： 既往未接受过H治疗； 辅助治疗阶段接受过H治疗，复发转移 时间距离最后一剂H超过12个月； 新辅助治疗接受过H治疗，而且有效； 复发转移后接受过H治疗，但H停药时H依然有效。 图五 H敏感人群定义 来源 2022 CSCO指南会 2022版CSCO指南对H治疗敏感人群的治疗推荐没有大的变化，主要变化在H治疗失败和TKI治疗失败人群，详见下图： 图六 HER2阳性复发转移乳腺癌治疗更新（红字部分），来源 2022 CSCO指南会 图七 […]

肝转移（LT）后HCC复发仍然是肝癌领域一项主要的治疗挑战，这类患者预后受到限制。在大多数情况下，复发发生在移植后前2年内。对于肝内或肝外肿瘤复发的寡转移患者，可采用手术或介入放射治疗，并具有治愈性。在不可切除、复发性肝细胞癌的情况下，建议进行全身治疗。今天我们带大家看一例肝移植复发肝癌患者，对索拉非尼不耐受后接受卡博替尼获得客观反应，并长期生存超10年。 患者入院经过和整体情况 患者女性，36岁，因右上腹痛被转诊到医院。肝脏的初步超声显示肝左叶有一个大的、不清楚的病变。血清y-GT水平轻微升高，为84 U/mL。AFP值为阴性。病史显示患者有轻微的二尖瓣脱垂，潜在的甲状腺功能减退，以及尼古丁摄入。没有任何基础肝病的证据，包括病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝、自身免疫病理或遗传代谢紊乱。磁共振成像(MRI)的发现与肝脏腺瘤一致。然而，不能排除高分化的HCC。 在排除肝外肿瘤表现(结肠镜、胃镜、CT扫描、全身FDG-PET/CT扫描)后，进行了以左肝切除术为目的的探索性剖腹手术。术中切除左肝叶约9.5厘米大的肿瘤。病理组织学证实为中度分化的HCC，术中超声检测到右肝不可切除的多灶转移。 2003年12月，患者接受了来自她母亲的右肝叶原位供肝移植。切除肝脏肿瘤的最终分期为pT3 pN0 (0/4) M0，无微血管受损伤。免疫抑制最初使用他克莫司和霉酚酸酯。在随后的时间内，患者表现出良好的移植功能。随访每隔3 ~ 6个月行CT、MRI扫描。 肝移植复发后抗肿瘤策略 七年后，2010年2月，CT扫描显示肺转移。肝脏FDG-PET/CT及MRI检查排除肿瘤进一步表现。免疫抑制剂改为西罗莫司。根据肿瘤跨学科委员会的决定，对有治疗意图的肺病变进行切除。分别于2010年2月、2010年5月、2013年10月、2013年11月对新发肺转移行肺部分切除术。组织学上证实为先前已知的肝癌的转移。 2014年1月，因肝内肝癌复发，行不典型肝切除术。由于2015年1月出现新的肝内HCC复发，对2处肝转移行RFA治疗。2015年12月，在肺部再次出现肿瘤复发，经支气管镜细胞学检查确认为HCC细胞后，肿瘤委员会决定开始使用索拉非尼进行姑且性一线全身治疗。 患者接受索拉非尼800mg/d治疗伴发3级手足综合征和明显的头部瘙痒。即使1个月后剂量减少到最初的600 mg，后来又减少到每天400 mg，索拉非尼也不得不在2016年2月停止使用，因为3至4级的不可忍受的不良反应，如粘膜炎、手足皮肤反应、腹泻、肝功能障碍伴转氨酶升高、甲状腺功能亢进等，需住院治疗。 在停用索拉非尼并再次改用他克莫司免疫抑制剂几周后，患者从副作用中恢复过来。但1级甲亢和手足皮肤反应持续。2017年2月，CT显示了肝癌的进一步进展，显示纵隔淋巴结，并通过FDG-PET/CT扫描证实。2017年4月，行右侧纵隔淋巴结转移切除，组织学再次证实了肝癌的扩散。2018年4月肝脏MRI扫描显示肝8节段(10×7mm)及肝段边界6/7 (7×6mm)包膜下新出现疑似高级别HCC病变。 从2018年6月至2019年4月，患者接受了卡博替尼二线治疗。开始服用40mg时伴有轻度(1-2级)口咽粘膜炎和轻度高血压，这两种情况都很容易处理。因此，剂量可增加到60mg/d，并具有可接受的耐受性。偶尔，由于轻度粘膜炎和腹胀，卡博替尼不得不暂时减少到40或20mg。 在使用卡博替尼治疗11个月后，CT扫描显示肺部病灶完全缓解，肝脏转移的低部分缓解是对卡博替尼的最佳反应。经过跨学科肿瘤会议对该病例的讨论，停用卡博替尼后，对剩余肝转移进行新一轮RFA。不幸的是，2个月后，观察到新的肺转移进展，不得不在2019年8月重新开始使用卡博替尼治疗。所有肺部肿瘤表现均得到部分缓解，使用卡博替尼治疗的耐受性良好，只有轻度动脉高血压、1~2级粘膜炎和胃肠道症状。治疗期间肝移植功能及血细胞计数均保持稳定，任何时间均未见药物与免疫抑制药物相互作用。 病例总结 卡博替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，具有9个靶点，分别为MET、VEGFR1、VEGFR 2、VEGFR 3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT。用于使用索拉非尼进展的晚期HCC患者，在III期CELESTIAL试验中进行了评估。与安慰剂相比，卡博替尼在中位OS中显示出显著的益处（10.2个月 vs 8个月；P= .004）和PFS（5.2 vs 1.9个月；P < .0001）。患者很好地耐受了卡博桑替尼的全身治疗，仅观察到1至2级毒性，如高血压，粘膜炎或胃肠道不适，并且在超过20个月的治疗期内没有发生3级或4级不良反应。而且，尽管经过了几次剂量调整，本例患者仍实现了客观缓解，肺转移完全缓解和肝内病灶的部分缓解。 总的来说，此次我们分享了卡博替尼在一名对索拉非尼不耐受的女性患者中的疗效、可行性和耐受性，患者取得了不错的疗效，这也体现了卡博替尼在肝癌治疗中的重要作用。此外，本病例强化多模式治疗的好处，包括手术、RFA和全身治疗，使HCC复发后的长期生存超过10年。  

政策简报 国家区域医疗中心建设加速   27日，国家发改委、国家卫健委和国家中医药局联合印发《有序扩大国家区域医疗中心建设工作方案》。《方案》决定，积极推动国家区域医疗中心建设从试点逐步转向面上推进。在第一批试点省份、输出医院基础上，继续按重点病种选医院、按需求选地区，坚持院地合作、省部共建，有序扩大国家区域医疗中心建设覆盖省份，扩大重点病种覆盖范围，加强国家区域医疗中心建设，加强优质医疗资源输出储备。2022年，进一步扩大建设范围，完成全国规划布局，力争覆盖所有省份。（国家发改委等） 天津：落实京津冀“3+N”联盟医用耗材带量联动采购和使用工作 28日，天津市医药采购中心官网发布关于落实京津冀“3+N”医药采购联盟人工晶体类、骨科创伤类和吻合器类医用耗材带量联动采购和使用工作的通知。（天津市医药采购中心） 河南公布一季度销售Top100药企 近日，河南省公共资源交易中心发布《关于公示2022年第一季度全省药品网上交易情况的通知》。第一季度网上供货金额前100名生产企业中的前10名分别是：正大天晴、江苏恒瑞、阿斯利康、齐鲁、辉瑞、杭州中美华东、石家庄四药、上海罗氏、成都倍特、石药集团恩必普药业。（河南省公共资源交易中心） 产经观察 诺华全球重组将裁员数千人 近日，诺华聘请华尔街分析师Ronny Gal牵头进行并购，同时证实将有数千个职位可能面临威胁。本月早些时候，诺华宣布了将其制药和肿瘤学业务合并的计划，随后有关潜在裁员的报道大量涌现。（医药魔方）   默沙东全球人类健康营销负责人Arpa Garay将加入Moderna   最新消息显示，默沙东全球人类健康营销负责人Arpa Garay将于5月31日加入Moderna，就任公司首席商务官，向Stéphane Bancel汇报。（新浪医药新闻）   奕拓医药提名贺李镜为执行董事 并聘任为首席医学官 日前，奕拓医药宣布提名贺李镜（James He）为公司执行董事，聘任为公司首席医学官， 全面负责领导公司产品的临床开发，包括管线战略、临床项目规划与运营及产品注册等。(新浪医药新闻)   2500万美元助力新一代合成致死疗法开发 辉瑞达成研发合作   今日，Zentalis Pharmaceuticals公司宣布，获得辉瑞2500万美元的股权投资。Zentalis计划利用获得的资金推动正在进行和计划中的临床试验，包括其Wee1抑制剂ZN-c3和BCL-2抑制剂ZN-d5的开发。辉瑞与Zentalis已经达成一项协议，合作推进选择性Wee1抑制剂的临床开发，这是一种利用合成致死原理杀伤癌细胞的创新疗法。（药明康德）   GSK 2022Q1业绩：收入增长32%！带状疱疹疫苗Shingrix刷新记录   27日，GSK公布2022Q1业绩，实现收入97.8亿英镑（130.56亿美元），同比增长32%。从业务上看，专科药物收入同比接近翻倍，疫苗收入增长36%，消费者保健业务也有14%的双位数增长。带状疱疹疫苗Shingrix销售收入6.98亿英镑，同比增长超过100%，刷新了季度销售收入记录。（医药魔方）   艾力斯医药2021年研发投入占比超40%   近日，艾力斯医药发布2021年财报和2022年一季报。据新闻稿介绍，2021年是艾力斯医药的商业化元年，并取得了许多里程碑进展。其中包括：核心产品伏美替尼成功上市，达成海外授权交易，并于上市首年通过谈判方式纳入中国国家医保目录。2021年，艾力斯医药研发投入约2.226亿元，占营业收入的比例为41.99%。（企业公告）   以岭药业2022年Q1净利润4.84亿元 同比下降28.22%   28日，以岭药业公布2022年第一季度及2021年全年业绩。2022年Q1实现营业收入27.22亿元，同比下降25.8%；归母净利润4.84亿元，同比下降28.22%；基本每股收益0.2899元，同比减少28.21%。2021年营业收入101.17亿元，同比增长15.19%；归母净利润13.44亿元，同比增长10.27%；拟向全体股东每10股派发现金红利3元（含税）。 华北制药：第一季度单季净利润同比增123.92% 28日，华北制药披露2022一季报，公司主营收入25.43亿元，同比下降6.25%；归母净利润1368.18万元，同比上升123.92%；扣非净利润875.24万元，同比上升112.01%。（企业公告） 云南白药：一季度净利同比增长20% 28日，云南白药发布公告称，2022年一季度实现营收94.3亿元，同比下降8.7%；实现净利润9.14亿元，同比增长19.81%。（企业公告） 亚辉龙：一季度净利润同比增长1257.79% 28日，亚辉龙发布公告称，2022年第一季度净利润5.11亿元，同比增长1257.79%。（企业公告） 赛升药业：一季度净利同比增长151.23% 28日，赛升药业发布公告称，2022年一季度净利润1.07亿元，同比增长151.23%。（企业公告） 通化东宝：一季度净利润增146.90%至8.31亿元 28日，通化东宝公布2022年第一季度报告，报告期实现营业收入8.87亿元，同比增长7.85%；归属于上市公司股东的净利润8.31亿元，同比增长146.90%。（企业公告） […]

基于IMbrave150研究，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（“A+T”方案）在国内都已获批上市。鉴于该研究是与索拉非尼进行的头对头的比较，显示出了总生存期的显著延长。作为肝癌一线又一不逊于索拉非尼的靶向药物，暂未有研究评估仑伐替尼与“A+T”一线治疗晚期肝癌的疗效和安全性。今天，我们就从两项前瞻性和真实世界研究来分析，究竟是“A+T”方案再创辉煌，抑或是仑伐替尼逆风翻盘呢？ 前瞻性多中心研究： “A+T”有更长的PFS 这项前瞻性注册的多中心研究分析了272例接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗HCC患者(A+T组；n = 90)或仑伐替尼 (182例)治疗的晚期肝癌患者。经过倾向评分匹配(PSM)，各组均分配到66例患者。 研究结果显示，PSM后，A+T组的中位无进展生存期(PFS)明显长于仑伐替尼组(8.8 vs 5.2个月；p = 0.012)。两组患者中位总生存期(未达到vs. 20.6个月;P = 0.577)、客观缓解率(43.8% vs. 52.4%;P = 0.330)、疾病控制率(76.6% vs. 82.5%;p = 0.404)均无显著差异。 在A+T组中，改良白蛋白-胆红素分级为1级或2a级的患者比例在治疗期间保持不变，但在仑伐替尼组中随着时间的推移而下降。A+T组因不良事件(AEs)而停药的发生率低于仑伐替尼组(12.1% vs. 28.8%；p=0.018)。 可以看出，与使用仑伐替尼作为原发性肝癌全身治疗相比，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的PFS延长，肝脏储备维持，严重AE发生率较低，但两者在总生存方面没有显著性差异。 真实世界研究： PFS和OS未观察到显著差异 这项真实世界研究比较了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗与仑伐替尼单药作为治疗不可切除肝细胞癌（HCC）一线治疗的疗效和安全性，共有232名连续接受仑伐替尼或A+T治疗的不可切除性肝癌的一线全身治疗的患者入选。 研究结果显示，根据RECIST v1.1标准，分别在仑伐替尼组的两名（1.4%）患者和A+T组的三名（3.5%）患者中观察到完全缓解（CR）。仑伐替尼组和A+T组之间的ORR相似（31.5%对32.6%;p = 0.868）；DCR也相似（76.7%对75.6%;p = 0.760）。根据mRECIST标准评估，两个治疗组之间的CR，ORR和DCR患者的比例没有统计学差异（所有p>0.05）。 根据肝细胞癌的病因评估治疗反应。在A+T组，在病毒性病因患者和非病毒病因的患者中，采用RECIST 1.1版评估的ORRs分别为35.4%和23.8%（p=0.325），非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）相关HCC患者的ORR仅为10.0%。相反，在仑伐替尼组中，通过RECIST 1.1版评估的病毒性病因和非病毒病因的患者的ORR分别为31.5%和33.3%（p = 0.836），NAFLD相关HCC患者的ORR为36.0%。 仑伐替尼组和A+T组之间的中位OS没有显著差异（12.8 个月与未达到;p = 0.357）；中位PFS差异同样没有统计学意义（6.0 vs 5.7个月;p = 0.738）。 亚组分析表明，两组患者之间的PFS在大多数亚组中也具有可比性，但血清AFP（≥200 ng/mL）较高的患者，接受A+T治疗的PFS中位数高于仑伐替尼，HR为0.565（95%CI 0.322–0.992，p=0.047）。 在安全性方面，A+T组和仑伐替尼组分别有42.8%和21.9%的患者出现≥3级不良反应（AE，p = 0.141）。所有AE在支持性治疗下都是可控的，并且在两个治疗组中都没有直接导致死亡的5级AE。 […]

根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的数据显示，2020年我国新发结直肠癌患者约56万例，已成为仅次于肺癌的第二大癌症[1]，严重影响国民生命健康。近年来，随着结直肠癌诊疗相关研究不断取得进展，以及我国结直肠癌规范化诊疗体系建设不断完善，可以看到我国结直肠癌诊疗取得长足进步。 医学界特邀解放军总医院第一医学中心白莉教授以及南方医科大学南方医院廖旺军教授对近年来结直肠癌诊疗领域的研究进展，以及我国结直肠癌规范化诊疗建设的现状与未来进行介绍、展望。 靶向治疗、免疫治疗取得喜人进展 回顾近些年结直肠诊疗临床研究，化疗虽罕有突破性进展，但免疫治疗与靶向治疗却取得了不少突破。众所周知，在肿瘤患者中KRAS基因突变占比很高，但靶向治疗过去对于携带KRAS基因突变的患者罕有突破性进展，这也导致KRAS一度被认为是“不可成药”靶点。 但2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会公布的一项名为KRYSTAL-1研究[2]显示，一款针对KRAS G12C突变的特异性优化口服抑制剂——Adagrasib（MRTX849）单药或联合西妥昔单抗分别为携带KRAS G12C突变型结直肠癌患者带来了87%和100%的疾病控制率（DCR）。 对此，廖旺军教授表示，Adagrasib对于结直肠癌治疗表现出了极大的潜力，与西妥昔单抗联合应用前景值得期待。 同时，白莉教授也表示，KRAS基因突变在结直肠癌患者中占比很高，未来临床一定要攻破针对KRAS基因突变靶向治疗的难关。不仅要突破KRAS G12C突变型，对于在结直肠癌中占比更高的KRAS G12V以及KRAS G12D突变型更要寻求新突破。 除靶向治疗外，免疫治疗近些年在结直肠癌诊疗领域同样有令人鼓舞的新进展。KEYNOTE-177研究[3]结果显示，与单纯化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗可将患者中位无进展生存期（PFS）由8.2个月延长至16.5个月。在总生存期（OS）方面，在经过中位时间44.5个月的随访后，帕博利珠单抗组患者中位OS仍未达到，而接受单纯化疗的患者中位OS为36.7个月，虽未达到预先设定的统计学假设，但亦优于仅接受单纯化疗的患者。 廖旺军教授指出，基于KEYNOTE-177研究，帕博利珠单抗奠定了在微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）患者中一线治疗的应用基础，并促进了这一策略的获批与指南推荐。 针对结直肠癌免疫治疗，白莉教授说道，KEYNOTE-016研究确定了MSI-H/dMMR是转移性结直肠癌免疫治疗的分子标志物，近些年关于结直肠癌免疫治疗进展亦主要针对此类患者，但对于在结直肠癌中占比更高的微卫星稳定（MSS）/错配修复正常（pMMR）患者而言，是否合适接受免疫治疗未来仍需探索。 小分子抗血管生成靶向药物未来或可大放异彩 廖旺军教授指出，抗血管生成治疗在晚期结直肠癌治疗中是一个十分重要的手段，贯穿一线、二线及三线治疗。在结直肠癌一线与二线治疗中，贝伐珠单抗联合化疗已经成为标准治疗；在三线治疗中，呋喹替尼以及瑞戈非尼等小分子抗血管生成靶向药物，亦在《CSCO结直肠癌诊疗指南2021》[4]中获得推荐。 2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上所汇报的两项关于小分子抗血管生成靶向药物联合免疫检查点抑制剂在结直肠癌患者后线治疗中的小型研究，让临床医生与患者看到了新方向，并有望成为打破MSS型患者接受免疫治疗普遍疗效较差这一僵局的关键。 一项呋喹替尼联合信迪利单抗治疗晚期结直肠癌的Ⅰb期研究结果[5]显示，对于至少经氟尿嘧啶、奥沙利铂或伊立替康二线治疗失败的转移性结直肠癌患者，呋喹替尼联合信迪利单抗的治疗方案可为患者带来22.7%的客观缓解率（ORR），同时患者中位PFS亦可达5.6个月，接受二期临床推荐剂量（RP2D）治疗的患者其ORR与中位PFS更是分别达到了27.3%与6.9个月。 除此之外，另一项呋喹替尼联合Geptanolimab（GB 226）治疗转移性结直肠癌研究[6]显示，经该方案进行治疗的患者，其ORR为26.7%，DCR为80%，中位PFS为7.33个月；在MSS型患者中，ORR、DCR分别达到25.0%与75%，中位PFS为5.45个月，且该研究中有2/3的患者接受过2线以上的治疗。 对此，白莉教授表示，虽然这两项研究样本量较小，但表现出了极具潜力的数据结果，为目前比较棘手的结直肠癌后线治疗以及MSS型患者免疫治疗带来了新曙光，未来值得进行更大样本量的研究。 廖旺军教授同样说道，未来希望可以看到“呋喹替尼单药或呋喹替尼联合免疫治疗对比目前标准三线治疗方案治疗疗效”的大样本研究。除此之外，作为与靶向治疗方案相辅相成的化疗方案，为了更好发挥其价值，减少化疗药物的继发性耐药，我们南方医院基于探索治疗压力下肿瘤的演进去发现化疗药物临床耐药的线索。目前，已建立起大型的肿瘤组织动态标本库，基于动态组织标本进行相关研究并发表了部分研究成果，希望我们的后续工作能够为肠癌化疗耐药解决方案的提出做出贡献。 未来需进一步推出适合我国国情的指南，并确保其得到落实 结直肠癌在我国已经成为三大恶性肿瘤之一，且相当多的患者诊断时已是晚期，同时结直肠临床诊疗也在不断寻求新的突破，因此规范化诊疗的施行可为结直肠癌患者争取到更好的治疗结局。 白莉教授指出，目前我国结直肠癌规范化诊疗体系建设相对完善，中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南的更新非常及时，这可以使更多患者更及时的使用到结直肠癌最新治疗药物或方案。但令人遗憾的是，目前CSCO结直肠癌诊疗指南中，多数循证医学证据均来自国外学者所进行的研究，未来需要更多国内专家、学者积极探索并进行相关研究，从而提供更多针对国内患者的研究数据。 除此之外，白莉教授同时表示，结直肠癌规范化诊疗为大多数患者带来了更好的治疗疗效与生存获益，但对于抗肿瘤治疗药物临床应用管理以及对于极特殊患者的个体化临床治疗需求亦应加以足够重视，从而在加强结直肠癌规范化诊疗落实的同时兼顾到不同患者个体化的临床诊疗需求。 关于我国结直肠癌规范化诊疗，廖旺军教授同样指出，目前我国结直肠癌临床诊疗实践中还存在以下几方面的不足。首先，由于技术手段、检查仪器、医生诊疗水平以及患者经济情况等原因，部分患者并未能真正接受指南推荐的诊疗。其次，目前使用的患者分层指标主要是TNM分期及某些基因的突变状态等，这些指标还不够精细、全面和高效，无法覆盖所有的临床场景，精准的分子分型和有效的分层指标的建立，是未来的重点研究方向。 廖旺军教授随后强调，随着直肠癌临床研究的进展，临床医生与患者有了更多的治疗选择。未来如何进一步规范我国结直肠癌诊疗实践，推出适合我国国情的结直肠癌诊疗指南是医患双方的共同期待。这需要我国肿瘤工作者的共同努力，CSCO结直肠癌诊疗指南充分兼顾了临床证据、中国国情及可操作性，是临床诊疗的重要依据，希望未来能越办越好。 总结 近年，靶向治疗与免疫治疗在结直肠癌临床治疗领域不断取得进展，随着多项研究数据的公布，可以看到小分子抗血管生成靶向药物或可成为打破MSS型患者免疫治疗疗效不佳的关键。未来，随着肿瘤治疗手段的不断进步，结直肠癌治疗药物、方案必将愈发丰富，从而给结直肠癌患者的诊疗更多曙光。 专家简介   白莉 教授 解放军总医院第一医学中心 肿瘤内科 主任医师，教授，博士，博士生导师 北京肿瘤防治学会消化道肿瘤精准治疗委员会主任委员 中国抗癌协会临床肿瘤学专业委员会（CSCO）理事 中华医学会肿瘤分会胰腺癌专业委员会常委  CSCO胃癌专业委员会委员 中国医师协会外科医师分会MDT委员会常委 抗癌协会大肠癌专委会常委 专家简介   廖旺军 教授 主任医师、教授、博士生导师、博士后合作导师 南方医科大学南方医院肿瘤内科主任 国家临床重点专科学科带头人 南方医科大学第一临床医学院肿瘤学教研室主任 广东省医学教育协会肿瘤学专业委员会主任委员 广东省医学会肿瘤内科学分会副主任委员 广东省抗癌协会化疗专业委员会副主任委员  中国抗癌协会临床化疗专业委员会常委 […]