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卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤，10%～15%的卵巢癌（包括输卵管癌和腹膜癌）与遗传因素有关，遗传性卵巢癌综合征（hereditary ovarian cancer syndrome，HOCS）是一种涉及卵巢癌易感性增高的常染色体显性遗传综合征。HOCS包括遗传性位点特异性卵巢癌综合征（hereditary site specific ovarian cancer syndrome，HSSOCS）、遗传性乳腺癌卵巢癌综合征（hereditary breast and ovarian cancer，HBOC）、林奇综合征（Lynch syndrome，LS）及其他肿瘤综合征伴发遗传性卵巢癌等。   HBOC是指一个家族中有2个一级亲属或1个一级亲属和1个二级亲属患乳腺癌或卵巢癌，且具有遗传倾向，主要是由BRCA1或BRCA2突变引起。中国女性人群中，BRCA1/2基因突变频率约为0.38%。   HSSOCS是HBOCS的变异情况，是指家族中有2个及2个以上一级或一级及二级亲属同患卵巢癌。主要是BRCA1/2基因突变，以及同源重组（homologous recombination，HR）通路上的小部分基因突变相关。   LS主要表现为结肠癌并发肠外肿瘤，如卵巢癌、子宫内膜癌、肝癌、胃癌、肾癌等，由DNA错配修复基因（MMR）突变导致。因此，判断此类疾病需要进行错配修复基因缺陷（dMMR）的检测。其他一些肿瘤综合症可能增加卵巢癌发病风险，包括与胚系LKB1（即STK11）基因突变相关的黑斑息肉综合征（Peutz-Jeghers syndrome，PJS）等。   HOCS中HBOCS和HSSOCS约占90%，LS约占10%，其他相关HOCS占不足1%。HOCS共同特点包括：常染色体显性遗传，平均发病年龄较散发性患者早，可表现为一人罹患多种原发肿瘤，如乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌等肿瘤，和（或）家族中多人罹患同种或多种原发肿瘤。   一、突变频率、发病风险和临床病理特征   1. HBOC/HSSOCS 携带BRCA1基因突变的女性终生卵巢癌发病风险为48.3%，而携带BRCA2基因突变的女性终生卵巢癌发病风险为20.0%。HSSOCS家庭成员的终身卵巢癌风险约5%。   HBOC患者卵巢癌平均发病年龄52.4岁，其中BRCA1突变者的平均发病年龄为49.7岁，BRCA2突变者平均发病年龄为52.4岁。携带BRCA1/2致病突变的卵巢癌患者较非携带者预后好，相比于BRCA1突变患者，BRCA2突变患者对化疗反应率更高，预后更好。病理类型以浆液性腺癌多见。   2. LS相关卵巢癌 60%的LS患者以妇科恶性肿瘤为首发恶性肿瘤，最常见的是子宫内膜癌，其次是卵巢癌。以卵巢癌为首发肿瘤的患者，并发另一种肿瘤的中位时间是5.5年，终生并发另一种肿瘤的风险为6%～12%。   LS相关卵巢癌（LSAOC）患者平均年龄约45～46岁，较散发性卵巢癌患者提前15至20年，不同基因突变携带者（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2等）的发病年龄无显著性差异。LSAOC患者确诊时较少发生转移，82%～84%的患者均处于Ⅰ期或Ⅱ期，预后相对较好。组织病理学类型通常为子宫内膜样或非浆液性类型。   3. PJS相关卵巢癌   PJS是以特定部位皮肤黏膜色素斑和胃肠道多发错构瘤息肉为特征的常染色体显性遗传病，绝大多数由STK11基因突变引起。流行病学显示，PJS患者一生中累积肿瘤发生风险率为37%～93%，卵巢癌发病风险率为21%。PJS相关卵巢癌患者平均发病年龄为28岁，其中部分患者发病时不伴有肠息肉。   二、遗传基因检测及风险评估   1. 基因检测适用人群 基因检测的目的是给卵巢癌患者寻找个体化治疗的靶点，而对于亲属，仅需验证患者的致病突变位点，由此评估患癌风险，明确筛查和预防措施。推荐选择多基因检测，提高致病性基因突变的检测率；接受骨髓移植和（或）近期活动性血液恶性疾病者不推荐通过血液、唾液样本检测，推荐培养成纤维细胞后进行检测；年龄<18岁者不推荐进行基因检测。   1.1 初治上皮性卵巢癌患者   BRCAs致病性突变对于初治上皮性卵巢癌患者的一线维持用药具有重要指导意义，由于BRCA1和BRCA2是BRCA-FA途径的一部分，在HR过程中起到至关重要的作用，BRCAs基因功能缺失将导致同源重组修复缺陷（HRD）。除此以外，其他Fanconi基因同样与卵巢癌的遗传易感风险相关，导致LS的错配修复基因突变也可预测卵巢癌的患病风险。已明确的11个相关基因共同构成遗传性卵巢癌相关基因。因此，建议卵巢癌进行多基因检测，检测基因包括BRCA1、BRCA2、RAD51C、RAD51D、BRIP1、NBN、PALB2、STK11、ATM、BARD1、CDH1、CHEK2、CDKN2A、NF1、PTEN、TP53、MSH2、MLH1、MSH6、PMS2、EPCAM。   […]

肝脏没有痛感神经 无论它出了什么问题 也不会在身上出现明显症状 因此，人们往往忽略了 它的健康状况 这也导致肝癌一经发现 多半已是晚期     那么如何才能有效躲开 肝癌的“纠缠”？ 首先让我们来看看 以下几个最伤肝行为 你占了几个？   过度劳累/经常熬夜 很多人都知道熬夜伤肝，但是却不了解其严重性，人体在晚上十一点后，肝脏就进入了排毒、修复时期，静卧可增加肝脏的血流量，帮助肝脏获得更多的养分和氧气，有利于肝脏的修复，而熬夜将会错过这个最佳的养肝时期，长此以往，容易出现肝胆疾病。   易怒/抑郁 肝主情志，一个好的心情可以促进肝脏的疏泄功能，相反，大怒或者情志抑郁会严重影响肝脏功能，导致肝功能异常。   醉酒 研究表明，34%的肝硬化死亡患者和25%的肝癌患者，均与大量饮酒有关。人体90%~95%的解毒工作都由肝脏负责，但它的能力是有限的。长期、大量饮酒，很容易超出肝脏的负荷，引起酒精性肝炎、肝硬化等。   饮食油腻 爱吃高脂肪食物，如果肝内脂肪占到5%以上，就是我们常说的脂肪肝。     人体暂时无法用到的脂肪，会有一部分储存在肝脏；堆积的脂肪过多，会把肝细胞“围堵”起来，无法从血液中获得营养，最终缺血而死。 药物伤肝 国内最常见的伤肝用药行为是：同时吃多种感冒药（造成扑热息痛过量）、乱服中草药（过量或错误服药、轻信不靠谱的偏方）、滥用抗生素。     无论是口服还是输液等用药方式，药物大多都会通过肝脏代谢，用药错误会直接给肝脏带来影响。   了解了哪些行为最伤肝 我们再来看看 如何在日常饮食中 保护自己的肝健康     养肝补脾食物盘点 1、大豆及豆制品 含有丰富的蛋白质、钙、铁、磷、维生素B、中等量脂肪及少量碳水化合物，对肝脏修复非常有益。   2、海鲜类  如白带鱼、黄鱼、银鱼、及甲壳类如牡蛎、蟹等,能增强免疫功能，有利于修复受损的肝组织细胞。     小提示：烹调要得当，否则可能会引起食物中毒。蒸煮温度要达到100摄氏度，加热时间要在半小时以上。   3、含钾丰富的食物  海带、米糠及麦麸、杏仁果、橙、葡萄干、香蕉、李子。   4、高蛋白食物  […]

前列腺癌是一种具有高度遗传性的癌症，据估计约40%～50%的前列腺癌与遗传因素相关。流行病学和家系研究证实前列腺癌有明显的家族聚集性，在这些家族性前列腺癌中，遗传因素扮演了尤为重要的角色。目前已证实多个DNA损伤修复基因的胚系突变与前列腺癌遗传易感相关。   以BRCA1和BRCA2为代表的DNA损伤修复基因是迄今为止认识最充分的前列腺癌易感基因，其他DNA损伤修复基因，如ATM、PALB2、CHEK2以及错配修复基因（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）也被认为与前列腺癌风险升高相关。其他与遗传性前列腺癌可能相关的基因还包括HOXB13等基因。上述易感基因胚系突变不仅导致前列腺癌风险升高，还使前列腺癌具有独特的临床病理表型，如发病年龄早、家族聚集性、侵袭性强、预后差等。   同时上述易感基因胚系突变也是药物靶点，因此家族遗传性前列腺癌的临床管理策略与散发性前列腺癌有较大差异。     一、DNA损伤修复基因胚系突变前列腺癌 尽管在局限期前列腺癌中，DNA损伤修复基因胚系突变频率较低（4.6%），但在转移性前列腺癌中，高达11.8%（82/692）的患者携带DNA损伤修复基因胚系突变，包括BRCA2（突变率5.3%）、ATM（突变率1.6%）、CHEK2（突变率1.9%）、BRCA1（突变率0.9%）、RAD51D（突变率0.4%）和PALB2（突变率0.4%）。 上述基因的致病性胚系突变与男性前列腺癌风险升高密切相关。一项纳入1 864例前列腺癌患者的研究发现，携带BRCA2胚系突变的男性在65岁时罹患前列腺癌的风险相较非携带者升高8.6倍，绝对风险约15%。另一项研究通过对携带胚系BRCA1或BRCA2突变的男性逐年进行前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen，PSA）筛查，并对PSA异常者行穿刺活检后发现，BRCA1或BRCA2突变携带者有更高的前列腺癌发病率，并且发生中危、高危前列腺癌的比例高于非携带者。除BRCA1/2基因外，其他DNA损伤修复基因的胚系突变也可能不同程度的增加前列腺癌的发病风险。   DNA损伤修复基因胚系突变不仅与前列腺癌的发病风险相关，还与肿瘤的快速进展和不良预后相关。加拿大的一项队列研究通过对319例转移性去势抵抗性前列腺癌患者行DNA损伤修复基因胚系突变检测后发现，携带包括BRCA2、ATM、CDK12、PALB2和FANCA等基因胚系突变的患者接受去势治疗后（androgen-deprivation therapy，ADT）进展至去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）的时间较非突变患者缩短（11.8个月 vs. 19.0个月），同时突变患者在转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）一线接受新型内分泌治疗后PSA进展较非突变患者显著加快（3.3个月 vs. 6.2个月，P=0.01）。国内一项研究数据表明，携带胚系DNA损伤修复基因突变的新发转移性激素敏感性前列腺癌患者对比无突变患者，将更快进展至去势抵抗阶段（8.3个月 vs. 13.2个月，HR=2.37，P<0.001）。多中心前瞻性队列PROREPAIRB研究发现，携带DNA损伤修复基因胚系突变的mCRPC患者有更高的前列腺癌特异性死亡风险，尤其是携带BRCA2胚系突变的患者，肿瘤特异性生存时长较无突变患者缩短接近一半，死亡风险显著上升（17.4个月 vs. 33.2个月，HR=2.10，P=0.026 6）。   二、其他基因胚系突变前列腺癌   有研究发现携带错配修复基因（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）胚系突变健康男性前列腺癌风险较非携带者升高2~5倍。另一项研究发现携带错配修复基因胚系突变的前列腺癌患者较非突变患者发病年龄早并且更具有侵袭性表型。但前列腺癌中错配修复基因胚系突变频率较低。国内的研究数据显示，316例前列腺癌中MSH6、MSH2基因致病胚系突变率均为0.63%（1/316），未发现携带MLH1、PMS2基因胚系致病突变的患者。   既往对高加索人群的研究中发现家族性前列腺癌患者中存在HOXB13基因突变（主要为G84E），但基于中国前列腺癌遗传学联合会的研究数据显示，在对671例中国患者行检测后发现，仅有3例携带HOXB13突变，且突变热点为G135E，与高加索人群不一致。目前尚无靶向 HOXB13 突变的药物可供治疗选择，该突变仅对直系家属的肿瘤风险评估具备价值。     三、风险评估及基因检测 1.  目标人群和检测内容 是否适合进行遗传性前列腺癌的风险评估需要结合前列腺癌患者的家族史、临床及病理学特征。其中家族史需要考虑： 1）是否有兄弟、父亲或其他家族成员在60岁前诊断为前列腺癌或因前列腺癌死亡； 2）是否在同系家属中具有3例及以上包括胆管癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、肾癌、黑色素瘤、小肠癌及尿路上皮癌的患者，特别是其确诊年龄≤50岁； 3）患者个人是否有男性乳腺癌或胰腺癌病史； 4）是否已知家族携带相关胚系致病基因突变。 对于初诊未进行风险评估、极低风险至中风险的前列腺癌患者，其家族史的获得及遗传咨询是检测前的必要步骤： 对于具有明确相关家族史、已知家族成员携带胚系致病基因突变的上述风险级别患者，推荐进行DNA损伤修复基因（特别是BRCA2、BRCA1、ATM、PALB2、CHEK2、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）的胚系变异检测； 对于家族史不详的上述风险级别患者，需要结合临床特征进行遗传咨询后综合判断是否有必要进行相关检测。对于高风险、极高风险、局部进展及转移性前列腺癌患者，推荐进行DNA修复基因（特别是BRCA2、BRCA1、ATM、PALB2、CHEK2、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）的胚系变异检测。 另外，前列腺导管内癌（intraductal carcinoma of the prostate，IDC-P）和前列腺导管腺癌（ductal […]

索拉非尼是第一个用于全身治疗不可切除的肝细胞癌（HCC）的疗法。尽管联合治疗在肝癌领域的应用范围逐渐扩大，但靶向单药仍是大多数的患者的选择。此前，为了确定索拉非尼治疗反应的预测因素，在SHARP和AP试验中进行了预先计划的亚组分析。在这些研究中观察到亚组之间（基于ECOG评分，肿瘤负荷，年龄和乙型肝炎病毒感染）的相似结果，索拉非尼在所有亚组中提供治疗生存获益（尽管在SHARP试验中，该益处在肝外扩散患者中不那么突出）。 本研究旨在评估索拉非尼治疗后的生存期和进展时间(TTP)，以及确定自2008年索拉非尼国内获批上市以来，单个中心的连续队列患者更好的生存期和TTP的相关因素。 索拉非尼一线治疗晚期肝癌 不论Child-Pugh状态均可获益 这是一项回顾性队列研究，包括2008年1月至2018年12月期间接受索拉非尼治疗HCC的所有成年患者。对长期幸存者进行了亚组分析，在开始使用索拉非尼后存活超过12个月的患者被认为是长期幸存者，接受索拉非尼治疗的患者的预计总生存期（OS）约为10个月。 研究共入组68例患者，9名患者因治疗持续时间低于31天而被排除在外。44.1%的患者接受索拉非尼作为一线治疗。39名患者（57.4%）被归类为Child-Pugh A，29名（42.6%）被归类为Child-Pugh B。微血管侵犯（MVI）存在于25%的患者中，25%的患者者有其他肝外转移。 存活患者的中位治疗时间为15个月。研究结果显示，所有患者的中位生存期为10个月（IQR 6.0-14.8）。Child-Pugh A患者的中位生存期为11个月（IQR 6.0-18.0），而Child-Pugh B患者的中位生存期为9个月（IQR 5.0-14.0）。 总体TTP中位数为5个月（IQR 2-7）。Child-Pugh A患者的中位TTP为4.5个月（IQR 4.5-6.8），Child-Pugh B患者的中位TTP为5.0（IQR 2.5-10.0）。在单变量分析中，MVI和病灶大小（LS）与TTP大于5个月有统计学相关性（HR 2.80，95%CI 1.47-5.35；HR 2.10，95% CI 1.08–4.11）；根据年龄、性别、糖尿病、Child-Pugh 和 BCLC 评分进行调整的多变量分析证实，MVI与TTP 短于5个月独立相关（MVI：HR 3.42，95% CI 1.72–6.81）。 在接受索拉非尼治疗的患者中，52名患者（76.5%）报告了至少一种副作用（任何等级）。最常见的不良反应是腹泻（38.2%），厌食（30.9%），疲劳（29.4%），皮肤反应包括手足综合征（17.6%），恶心（13.2%），呕吐（11.8%），动脉高血压（2.9%）和发音障碍（1.5%）。在发生不良事件的患者中，57.7%是Child-Pugh A患者，42.3%是Child-Pugh B（p = 0.087）。 索拉非尼已被证明对晚期肝细胞癌患者有益。然而，关于索拉非尼在Child-Pugh B患者中使用的数据很少。既往的一项前瞻性地评估了用索拉非尼治疗的晚期HCC患者，并观察到Child-Pugh A患者（11.1个月）的生存率高于Child-Pugh B患者（4.5个月）。另一项研究也报道了接受索拉非尼治疗的Child-Pugh A患者的生存期为10个月，而Child-Pugh B患者的生存期为3.8个月，两组患者的不良事件相似。Child-Pugh B患者的不良结局也在其他研究中得到证实，大多因为肝功能不全或肿瘤扩散的临床特征的发展。 在本研究中，Child-Pugh组之间的生存率没有统计学差异，与先前描述的研究结果相反。TTP在Child-Pugh小组之间也相似。此外，一些真实世界研究分享了类似的结果，显示接受索拉非尼治疗的Child-Pugh A和B患者在生存率方面没有差异，但在人群和OS中具有显着的异质性。此外，在本研究分析中，原发性LS大于5 cm，AFP高于50 ng / mL，并且没有局部区域治疗（LRT）病史与较高的死亡率显著相关。然而，只有LS和AFP是死亡率的独立预测因子。   ❖

70基因检测有了新的临床试验结果！ 最初70基因检测被证明对早期乳腺癌患者结局具有预测作用。另外，有近23%的低危型早期乳腺癌患者，可免于化疗，且不影响治疗效果和生存期。 这些结果均来源于大型前瞻性临床试验——MINDACT，纳入6693名乳腺癌女性患者，旨在研究基于70基因检测结果制定更优的乳腺癌治疗方案。 2022年，这项临床试验的结果仍在更新，对乳腺癌患者的治疗指导更具建议性。 1 70基因超低风险特征的患者预后最好， 极少转移 参与这项III期临床试验中的所有早期乳腺癌患者中[1]，通过70基因检测结果发现有15%（1000名）的患者具有超低风险（低风险占49%，高风险占36%）。 超低风险组患者具有以下特点： 67%年龄大于50岁，80%淋巴结阴性，81%肿瘤小于2cm，96%患者为1级或2级，99%为ER阳性（97%为HR+和HER2-）。 超低风险组患者接受的治疗： 84%接受了全身治疗（其中69%接受内分泌治疗，14%接受内分泌治疗+化疗，1%接受其他治疗）； 16%未接受全身辅助治疗。 超低风险组患者的预后如何？ 中位随访时间超过8年，超低风险组患者8年内无远处转移占比97%，低风险组为94.5%。 从8年乳腺癌特异性生存期来看，超低风险组患者占比高达99.6%。 2 辅助内分泌治疗有益于低风险乳腺癌患者 减少远期转移 基于这个临床试验的另一篇报告[2]侧重于探讨，对低风险乳腺癌患者采取哪些治疗最佳。 鉴于各种治疗都具有一定的副作用和不良反应，那么对于低危乳腺癌患者来说，接受治疗的利弊如何衡量是一个不得不面对的问题。 这项研究把雌激素受体阳性、HER2阴性、淋巴结阴性、肿瘤≤2cm的一批乳腺癌患者按照匹配分组，一组不接受全身辅助治疗，另一组仅接受辅助内分泌治疗。 结果（辅助内分泌治疗是否有优势的角度）： 8年内无远处转移占比情况，有一定优势： 无全身治疗组94.8%，仅内分泌治疗组97.3%； 8年总生存期（OS）率无优势： 无全身治疗组95.4%，仅内分泌治疗组95.6%； 局部区域复发和对侧乳癌的累计发生率，有优势： 无全身治疗组分别是4.7%和4.6%，仅内分泌治疗组分别是1.4%和1.5%。 以上结果说明，对于雌激素受体阳性、HER2阴性、淋巴结阴性、肿瘤≤2cm的低风险早期乳腺癌患者来说，不接受全身治疗并不影响总体生存期。但是，辅助内分泌治疗可显著减少部分乳腺癌相关事件。 有过乳腺癌治疗经历的患者，无论是手术、放化疗还是内分泌治疗，都曾深刻体会到治疗副作用对生活质量的影响，以及管理不良反应过程中的漫长与艰难。 最新临床数据的更新给早期乳腺癌患者在选择治疗方案时，既保障了有效的治疗，又大幅降低了过度治疗带来的副作用。 国内如何做70基因检测？结果怎么看？ 目前，国内的70基因检测只有独家代理的基因检测公司完成。有检测意向的乳腺癌患者可以提前咨询医生自己是否适合做这项检测，然后再决定要不要做70基因检测。 患者可自己联系基因检测公司，进行送检等操作； 患者也可以选择有相关基因检测合作的医疗机构进行预约检测。 选择第二种方式的优点在于，医疗机构的医生可在帮助判断是否适合70基因检测，也会有专员指导标本取样和寄送相关事宜，后续的报告报解读和后续治疗指导也有临床医生参与完成。 参考文献 [1]Lopes Cardozo JMN, et al. Outcome of Patients With an Ultralow-Risk 70-Gene Signature in the MINDACT Trial. […]

要点提示 JAMA Network Open：消化道肿瘤对ICI发生获得性耐药的特点及预后 Annals of Oncology：卡铂可改善三阴性乳腺癌新辅助化疗预后 新药：双特异性抗体IBI389开始I期临床试验 新药：全球首个三特异性抗体申报临床试验 01 JAMA Network Open：消化道肿瘤对ICI发生获得性耐药的特点及预后 随着免疫检查点抑制剂（ICI）在消化道肿瘤中的广泛应用，获得性耐药（AR）的发生逐渐显现。然而，消化道肿瘤患者在接受ICI治疗后发生获得性耐药的进展模式以及生存率仍然未知。 为了探索进展期消化道肿瘤患者在接受ICI治疗后发生获得性耐药的特点和预后，进行了相关研究。研究者对接受ICIs治疗的晚期消化道肿瘤患者进行了筛查，根据RECIST v1.1进行疗效评估，初始疗效定义为完全缓解、部分缓解或超过6个月的稳定疾病，当患者出现进展或死亡则被定义为AR。研究者在评估了消化道肿瘤中AR的现状以及模式及其预后，同时还评估了获得性耐药的部位和随后的管理。 在1124名接受ICI治疗的患者中，373名（33.2%）患者[282名男性（75.6%）；中位（IQR）年龄62（54-68）岁]获得了初步缓解，173名（46.4%）患者[137名男性（79.2%）；中位（IQR）年龄61（54-67）岁]出现AR。几乎所有发生AR的患者[167名，（96.5%）]均为接受治疗24.0个月内发生AR。寡进展是AR最常见的进展模式[122名，（70.5%）]而不是多转移进展（38名，[22.0%]），并且与良好的预后相关（38.5 个月 vs 14.0 个月；HR 0.37；95%CI 0.18-0.74；P <0.001)。淋巴结[101名（58.4%）]是出现AR进展最常见的部位。AR后的管理主要是全身治疗[96名（55.5%）]。 该研究表明，寡进展是AR进展的最常见模式，淋巴结是AR进展最常见的部位。但仍需要进一步的研究以确定获得性耐药最有利的管理。 02 Annals of Oncology：卡铂可改善三阴性乳腺癌新辅助化疗预后 III 期临床试验 BrightTNess 的初步分析显示，在新辅助化疗中，卡铂加或不加Veliparib可显着提高三阴性乳腺癌 (TNBC) 患者的病理完全缓解 (pCR) 率和可控的急性毒性反应。在这项研究中，研究人员报告了该试验的 4.5 年随访结果。 未经治疗的 II-III 期 TNBC 女性被随机分配（2:1:1）接收紫杉醇（每周 12 剂）联合（i）卡铂（每 3 周一次，共 4 个周期）加Veliparib（每天两次）；(ii) 卡铂加Veliparib安慰剂；或 (iii) 卡铂安慰剂加Veliparib安慰剂。然后所有患者每2-3周接受一次多柔比星和环磷酰胺治疗，共四个周期。主要终点是pCR。次要终点包括无事件生存期（EFS）、总生存期（OS）和安全性。由于卡铂+Veliparib+紫杉醇组以及卡铂+紫杉醇组没有达到共同的主要终点，因此次要分析是描述性的。 在 634 名患者中，316 […]

晚期肝细胞癌(HCC)是一种侵袭性肝癌，治疗选择有限，预后差。电场治疗（Tumor Treating Fields），简称TTFields，是一种基于生物电作用的物理疗法。，已被批准用于治疗胶质母细胞瘤和间皮瘤，已于2020年在国内获批。关于其在肝癌治疗领域的应用，TTFields早已获得欧洲监管部门的批准，作为IIa类低风险医疗器械，适用于一线和二线治疗失败或不耐受晚期肝细胞癌患者。 而随着联合治疗的不断盛行，这种抗癌黑科技也在寻求与抗癌药物相结合的方式。但是，并不是所有的联合治疗都能使患者获益。在TTFields与索拉非尼联合应用于晚期肝癌的临床研究中，尽管在主要研究终点客观缓解率（ORR）上相比对照组有数值上的优势，但结果并没有统计学差异。 HEPANOVA是一项前瞻性、开放标签的II期单臂历史对照研究，旨在测试TTFields与索拉非尼同时使用在晚期HCC成人患者中的初步疗效和安全性。TTFields治疗在入组7天内开始，索拉非尼的剂量为400mg，每日两次。主要终点是与历史对照组相比的总体缓解率（ORR）。 在接受筛选的35名合格患者中，有27名HCC患者入组并接受TTFields（150 kHz）治疗（ITT人群）。ITT 人群中的一名患者未同时接受索拉非尼治疗。最终，仅21名患者有影像学数据的应答分析。51.8% 的患者被归类为 Child Pugh B 级，22.2% 的患者在基线时 ECOG评分为2；共有14名（51.9%）患者在基线时有肝外扩散。 ORR（主要终点）在数值上高出约两倍，但对于索拉非尼伴随的TTFields与索拉非尼单药治疗的历史对照组没有显著差异：分别为9.5%和4.5%，所有响应都是部分缓解。在接受≥12周TTFields伴索拉非尼治疗的患者亚组中，ORR几乎是历史对照组的四倍，分别为18.0%和4.5%。因此，在按照研究方案规定接受足够持续时间的TTFields治疗的患者中，ORR均未达到预期数值（20%）。 ITT人群的1年场内控制率为9.5%，1年OS和PFS率分别为30% (95% CI, 11-52)和23% (95% CI, 7-45)。对于接受治疗≥12周的患者，1年的场内控制率为9.1%，1年的OS和PFS率分别为64% (95% CI, 30-85)和28% (95% CI, 5-58)。 基于Kaplan-Meier曲线估计，ITT人群1年无远处转移生存率为26% (95% CI, 8-49)。对于接受治疗≥12周的患者，这一比例上升至30.5% (95% CI, 5-62)。 探索性分析报告可评估患者的DCR为76% (n = 21)，ITT人群的中位TTP为8.9个月(95% CI, 3.1 -未达到)。接受≥12周治疗的患者的DCR为91%。 CP A类患者ORR为9.1%，CP B类患者ORR为10.0%。A级和B级的1年OS率分别为29%和27% ，而1年PFS率和1年无远处转移生存率分别为29%和20%、38%和20% 。 在安全性方面，有9例(33%)患者报告了≥1种轻-中度(1 – 2级)不良反应，最常见的不良反应是腹泻(48%)和乏力(33%)。16例(59%)患者有严重的(3-4级)AEs。最常见的是食欲下降，有3名患者报告(11%)。 尽管晚期HCC的系统治疗取得了进展，但改善患者预后的需求仍未得到满足。总的来说，这项II期研究调查了TTFields联合索拉非尼治疗晚期HCC患者的有效性和安全性。数据显示，与历史对照组相比，TTFields (150khz)联合索拉非尼可使晚期HCC患者的预后得到数值上(但无统计学意义)的改善，且未增加全身毒性。 尽管接受TTFields联合治疗患者的9.5% ORR低于20%的预期数字，因此结果没有统计学意义，但观察结果在数值上优于历史对照，代表了显著的临床改善。当然本研究也存在局限性，包括患者群体少、单臂设计和缺乏随机化，虽然这是II期研究的标准，但限制了研究结果的可推广性。因此，未来 III 期研究的临床研究将旨在进一步探索 TTFields 与 SOC 全身治疗在更多晚期 […]

在临床工作中，病理医师常参考世界卫生组织（WHO）/国际癌症研究机构（IARC）肿瘤分类研究肿瘤，临床医师则更常用美国国家综合癌症网络（NCCN）指南、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南、中国临床肿瘤学会（CSCO）指南等对肿瘤患者进行诊疗。   前者偏重组织学形态、组化及分子遗传，对于肿瘤进行精准诊断；后者对病理诊断的需求更偏重临床应用，这种差异常常体现在平时的多学科小组（MDT）会诊中。因此，熟悉临床肿瘤指南中对于病理的要求，有助于病理医师临床思维的提升，促进病理与临床之间的沟通理解。   NCCN作为美国21家顶尖肿瘤中心组成的非营利性学术组织，其宗旨是为在全球范围内提高肿瘤服务水平，造福肿瘤患者。NCCN每年发布的各种恶性肿瘤临床实践指南，得到了全球临床医师的认可和遵循。本文继续介绍最新版2022 v1版非小细胞肺癌（NSCLC）的NCCN指南中病理诊断部分（参考阅读：肿瘤诊疗指南中病理诊断要求——非小细胞肺癌2022NCCN v1篇（一））。 生物标志物 一般来说，以下描述的变异以不重叠的方式出现，尽管1%-3%的NSCLC可能同时存在多种变异。检测的生物标志物如下： 基因 检测方法 靶向药 EGFR突变 Real-time PCR，Sanger测序（理想情况下配以肿瘤富集），NGS（最常用） EGFR-TKIs ALK重排 FISH（首先广泛应用），IHC（筛查方法；ALK[D5F3]CDx可作为独立检测方法，无需FISH验证），NGS，靶向Real-time PCR（难以发现新融合伴侣） ALK-TKIs ROS1重排 FISH（可能会漏检FIG-ROS1变异体），IHC（筛查方法），NGS（DNA-NGS可能会漏检ROS1融合），靶向Real-time PCR（难以发现新融合伴侣） ROS1-TKIs BRAF突变 Real-time PCR，Sanger测序（理想情况下配以肿瘤富集），NGS（最常用），IHC（抗BRAF p.V600E的特异性单克隆抗体已商业化） BRAF抑制剂 KRAS突变 NGS、Real-time PCR和Sanger测序（理想情况下配以肿瘤富集） EGFR-TKIs敏感性降低；KRASG12C抑制剂（仅限KRAS pG12C突变） METex14突变 NGS（RNA-NGS更优） MET-TKIs RET重排 FISH（可能会漏检一些融合），靶向Real-time PCR（难以发现新融合伴侣），NGS（RNA-NGS更优） RET-TKIs NTRK基因融合 FISH（全面检测至少3个探针）、IHC（检测组织基础表达较高时不适用）、PCR和NGS（DNA-NGS可能漏检NTRK1和NTRK3的融合） TRK抑制剂   （1）表皮生长因子受体（EGFR）基因突变 EGFR是一种受体酪氨酸激酶，通常位于上皮细胞表面，在多种人类恶性肿瘤中过表达。   指南建议在诊断活检或手术切除样本上增加EGFR突变的分子检测，以确保EGFR突变结果可用于ⅠB至ⅢA期NSCLC患者的辅助治疗决策。   最常见的EGFR突变（第19外显子缺失，第21外显子的pL858R点突变）与口服EGFR酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI）治疗反应性相关。   […]

近日，一款双免疫疗法 获 FDA 加速批准上市， 其Relatlimab + Nivolumab （O药）固定剂量组合 Opdualag，用于治疗转移性黑色素瘤。   据了解Relatlimab 是一款可以靶向淋巴细胞活化基因 3（LAG3，CD223）的单抗药物，同时，作为首款获得 FDA 批准的 LAG3 单抗组合疗法，LAG3 或将成为继 PD-1 和 CTLA-4 之后第三个应用于临床的热门流量免疫检查点！ 早在2021年9月20日，FDA就授予百时美施贵宝公司的LAG-3抗体relatlimab和抗PD-1抗体Opdivo（nivolumab，o药）构成的固定剂量组合的生物制品许可申请（BLA）优先审评资格，用于治疗患有不可切除/转移性黑色素瘤的成人和儿童患者。 该项审批结果是根据一项在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）上公布的2/3期一项名为RELATIVITY-047 Ⅲ期的全球双盲随机试验，旨在评估Relatlimab联合Nivolumab作为一种新型固定剂量的联合药物，对比Nivolumab单药治疗之前未经治疗的转移性或不可切除的黑色素瘤患者的疗效。 试验患者按1∶1比例随机进行分配，分别接受Relatlimab 160mg和Nivolumab 480 mg固定剂量组合或单药Nivolumab 480 mg治疗，两组患者均为每4周静脉滴注一次药物。根据LAG-3表达（≥1%或＜1%）、PD-L1表达（≥1%或＜1%）、BRAF V600突变状态和转移分期（M0或M1乳酸脱氢酶[LDH]水平正常vs. M1乳酸脱氢酶水平升高）进行分层，直到患者出现疾病进展，不可接受的不良反应，或撤回同意。 试验主要终点为盲法独立中心评价的无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）。 结果表明，Relatlimab联合Nivolumab的中位无进展生存期（PFS）vs而Nivolumab组PFS 10.1个月（95%CI：6.4～15.7）vs 4.6个月（95% CI：3.4～5.6，P=0.006）；不仅如此Relatlimab联合Nivolumab治疗患者12个月PFS vs 单药使用Nivolumab12个月 ：47.7%（95%CI：41.8～53.2）vs 36.0%（95%CI：30.5～41.6）。 数据结果表明，与PD-1单药治疗相比，使用LAG-3+PD-1双免联合疗法的中位PFS显著延长，这表明对于既往未经治疗的转移性或不可切除的黑色素瘤患者，双免联合更加有效。 LAG-3：肿瘤的另一个“免疫刹车” LAG3（lymphocyte activation gene 3）是一种免疫检查点受体蛋白，主要表达在活化的T细胞、NK细胞、B细胞和浆细胞树突细胞。LAG3主要通过与配体MHC II分子的结合，下调T细胞的活性。同时，LAG3也可增强调节性T细胞（Treg）的抑制活性。利用治疗性抗体抑制LAG3，可解除对T细胞的抑制，增强机体免疫应答。于是，LAG-3调节剂被研发，而immutep在研的IMP321是可溶性LAG-3融合蛋白，属于LAG-3调节剂的一种。 在多种癌症类型中，如黑色素瘤、结肠癌、乳腺癌等，肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)表达LAG-3，这与癌细胞侵略性的临床特征相关联。而阻断LAG-3则可以逆转以上的抑制作用，恢复CD8+T细胞增殖和活性，并减少调节性T细胞数量；而且还提高了T细胞免疫应答的敏感度。同时再阻断PD-1，免疫反应会协同性增强，抑制肿瘤。 LAG-3疗法联手PD-1不仅应用于黑色素瘤，一线治疗肺癌疗效翻倍！ 有研究表明，一款可溶性LAG-3融合蛋白eftilagimod alpha（efti，又名IMP321）与PD1单抗联用，在2期试验中取得积极的研究结果。可以一线治疗晚期NSCLC（非小细胞肺癌）患者，其ORR（客观缓解率）达到47%。二线治疗头颈鳞癌患者，ORR达到33%。且无论患者的PDL1表达如何，该方案都可见效。 CTLA-4抢先上市，PD-1/PD-L1抑制剂“遍地开花” 2011年CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（Ipilimumab）的上市，打响了肿瘤免疫治疗的第一枪，成为首个上市的免疫的药物，尽管CTLA-4抑制剂研究起步稍早，但后面PD-1/PD-L1反超，与明星靶点PD-1/PD-L1药物上市“百花齐放”不同，作为最重要的免疫检查点之一的CTLA-4，但目前却仍然只伊匹木单抗获批上市。目前伊匹木单抗联合PD1单抗纳武利尤单抗（O+Y）斩获多个适应症，也被称之为免疫双子星！ […]

近日，中国医学科学院/北京协和医学院/国家肿瘤临床医学研究中心赫捷院士团队在《国家癌症中心杂志》（JNCC）发布了最新癌症报告——2016年中国癌症发病率和死亡率（Cancer Incidence and Mortality in China,2016）。 该研究基于国家癌症中心最新数据，从全国682个癌症监测点中遴选487个高质量监测点，覆盖约3.8亿人口，占到中国总人口的27.6%，详尽阐述了2016年中国癌症疾病负担情况。 报告对2016年中国不同地区、年龄和性别的人群中，不同类型癌症的发病和死亡人数进行了分析；同时还与2000年癌症的发病和死亡人数进行了对比，以评估不同类型癌症的发病和死亡趋势。 由于全国数据收集、整理和核查等需要时间，癌症报告通常会延迟2~5年。 与2015年相比，上报统计数据的监测点数量增加181个，高质量监测点增加119个，表明我国的肿瘤登记工作覆盖面逐步推进，数据质量和规范程度进一步提高，为国家卫生政策制定提供更有力的科学依据。 2016年我国癌症发病和死亡的基本情况 基本情况 2016年，中国新发癌症约406.4万例（表1），世标发病率为186.46/10万，男性高于女性（207.03/10万对168.14/10万）； 癌症死亡约241.35万例（表2），世标死亡率为105.19/10万，男性高于女性（138.14/10万对73.95/10万）。 相当于我国平均每天有1万多人会被诊断为新发癌症，每小时有464人新患癌症，平均每分钟有7人确诊，而每小时有276人因癌症而死亡。 表1 按性别和癌症类型估算的中国2016年新发癌症病例数和整体发病率 表2 按性别和癌症类型估算的中国2016年癌症死亡例数和整体死亡率 新发癌症中，最常见的是肺癌（82.81万），占到了新发癌症总人数的20%以上；其次是结直肠癌、胃癌、肝癌和乳腺癌。这5大高发癌症的患者，占到了新发癌症总人数的57.4%。 肺癌仍是导致癌症死亡的首要原因，约占癌症总死亡人数的27%；其次是肝癌、胃癌、结直肠癌和食管癌。这5种癌症导致的死亡，占到了癌症总死亡人数的69.3%。 2016年我国癌症发病和死亡情况的性别差异 发病情况 2016年，男性新发癌症223.43万例，最常见的是肺癌（54.98万），约占男性新发癌症数的24.6%；其次分别是肝癌、胃癌、结直肠癌和食管癌。这5种癌症占到了男性新发癌症数的68.83%。 在女性中，新发癌症182.96万例，最常见的是乳腺癌（30.6万），占女性新发癌症数的16.72%；其次分别是肺癌、结直肠癌、甲状腺癌和胃癌。这5种癌症占到了女性新发癌症数的56.11%。 死亡情况 所有年龄段中，男性死亡人数均高于女性；肺癌是导致男性和女性死亡的最常见癌症。死亡率女性高于男性的肿瘤类型是胆囊癌和甲状腺癌，而其他所有瘤种的死亡率男性均高于女性。 在男性中，约有153.07万人因癌症死亡，其中45.47万人（29.71%）因肺癌死亡；其次分别是肝癌、胃癌、食管癌和结直肠癌。这5种癌症导致的死亡，占到了男性癌症死亡总数的75.87%。 在女性中，共有88.28万人因癌症死亡，其中20.23万人（22.92%）因肺癌死亡；其次分别为胃癌、肝癌、结直肠癌和乳腺癌。这5种癌症导致的死亡，占到了女性癌症死亡总数的60.06%。 2016年我国癌症发病和死亡情况的年龄差异 整体上看，癌症的年龄标准化发病率和死亡率都随着年龄的增长而增加，并分别在80-84岁和85岁以上的年龄人群中达到峰值。 发病情况 从新发癌症人数看，60~79岁年龄人群中的新发癌症数最多，男性和女性分别为122万和76.3万。白血病、脑瘤和淋巴瘤被列为男女发病率最高的三种癌症类型。肺癌是45岁及以上人群中男性最常见的癌症。乳腺癌和肺癌则分别是15~59岁和60岁以上年龄段女性最常见的癌症。 死亡情况 从癌症死亡人数看，男性和女性在60~79岁年龄人群中死亡人数最多，分别为85.75万和44.03万。 肝癌是15~59岁男性的第一大致死癌症；而肺癌是60岁及以上男性人群最常见的致死癌症。15~44岁女性人群中，乳腺癌导致的癌症死亡人数最多；而45岁及以上女性年龄人群中，肺癌导致的死亡人数最多。 2016年我国癌症发病和死亡情况的地域差异 发病情况 从发病率看，2016年城市地区总体癌症年龄标准化发病率（ASIR）高于农村地区（189.7/10万 对176.2/10万）。华南地区（204.3/10万）的ASIR最高，其次是东北地区和华东地区。而西南地区（167.5/10万）的ASIR则最低。 城市地区肺癌、乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌的ASIR高于农村地区。但城市地区胃癌、肝癌、宫颈癌、食管癌的ASIR则低于农村地区。 死亡情况 从死亡率看，2016年农村地区总体癌症的年龄标准化死亡率（ASMR）高于城市地区（106.1/10万对102.8/10万）。华中地区（112.0/10万）的ASMR最高，其次是东北地区和华南地区。华北地区（94.5/10万）的ASMR最低。 城市地区的结直肠癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、膀胱癌、淋巴瘤和白血病的ASMR高于农村地区；而农村地区的食管癌、胃癌、肝癌等消化系统癌症的ASMR高于城市地区。 2000~2016年中国癌症发病率与死亡率趋势 发病趋势 在2000~2016年间，男性整体癌症的年龄标准化发病率保持稳定，但女性每年显著增加2.3%。 上升 男性：前列腺癌、结直肠癌、白血病、脑瘤、胰腺癌和膀胱癌 女性：甲状腺癌、宫颈癌、子宫癌、乳腺癌、脑瘤、肺癌、结直肠癌 下降 男性和女性：食管癌、胃癌、肝癌 死亡趋势 上升 男性：前列腺癌、结直肠癌、胰腺癌、白血病 […]

先前不少研究表明，每日服用阿司匹林可能具有抗肿瘤作用，“老药”更是跻身“神药”行列，受到肿瘤研究人员的关注。 然而最近的一项研究发现，HER2阴性乳腺癌患者中，每日服用全剂量阿司匹林的患者与不服用阿司匹林的患者在无进展生存期（PFS）上竟然没有差异！ “神药”阿司匹林终于栽在HER2 阴性乳腺癌上了？甚至复发的比例更高了？以后对阿司匹林在癌症预防和治疗上还能有所期待吗？我们今天就来看看这项研究。 阿司匹林并不能降低高危HER2阴性乳腺癌患者转移风险 这一项Ⅲ期研究 (NCT02927249) 在 2022 年 2 月的美国临床肿瘤学会 (ASCO) 全体会议上发表。该试验患者共计3021例，年龄在18~70岁范围内，分期在Ⅰ~Ⅲ期；以1:1的比例分组，分别接受每日300 mg剂量的阿司匹林治疗（1511例），或等量的安慰剂（1510例）。该研究的主要目标是比较PFS。 这是一项长期的试验，预计随访5年，但至随访2年后已经得到了结果——阿司匹林对于这部分患者的复发风险并没有改善，甚至复发的患者比例更高了。 阿司匹林组中111例患者复发，占比7.3%；安慰剂组中90例患者复发，占比6.0%。研究结果表明，服用阿司匹林的人比服用安慰剂的人有更多的疾病事件，尽管这种差异在统计学上没有显著意义，而且两组之间的事件类型相对平衡。 在安全性方面，两组之间也有相似数量的严重不良反应（AE）。阿司匹林与安慰剂的 3 级或更高级别AE的发生率相似。此外，阿司匹林组中未出现4级心脏、血液或胃肠道事件。 这项试验数据证实，每日服用阿司匹林，并不能降低高危的HER2阴性乳腺癌患者发生转移的风险！ 而且，这并不是第一项表明使用阿司匹林可能不会改善癌症相关结果的研究。 2018 年，阿司匹林减少老年人事件试验 (ASPREE; NCT01038583)结果显示 70 岁以上且每天服用阿司匹林的患者预后更差。 美国预防服务工作组建议，对于年龄在50岁至59岁之间、10年心血管疾病风险为10%或更高的人，每天服用阿司匹林可以预防结肠直肠癌。然而，当谈到老年人服用阿司匹林的风险和益处时，还没有定论。 在 ASPREE 试验中，阿司匹林使用者被发现死亡风险增加，这主要是由于癌症死亡风险增加所致。值得注意的是，19% 的人有癌症病史。 除了预防复发，预防乳腺癌发生或也不行！“神药”跌落神台？ 针对亚洲人群，《国际癌症杂志》在2019年在线发表中国香港中文大学的大样本人群10年随访报告，调查了长期使用小剂量阿司匹林对于中国香港人群不同癌症的预防作用。 研究结果显示，共计阿司匹林使用者20万4170例、非阿司匹林使用者40万8339例，年龄平均67.5岁，男性占53.9%、女性占46.1%，阿司匹林处方时间平均7.7年，阿司匹林剂量中位80毫克（四分位80～100毫克）。 阿司匹林的使用者与非使用者相比： 所有癌发生率：13.2%比17.3%（2万6929例、7万0755例） 所有癌发生风险：低25%（HR：0.75，95%置信区间：0.73～0.77，P<0.001） 胃癌发生风险：低58%（HR：0.42，95%置信区间：0.38～0.46，P<0.001） 肝癌发生风险：低51%（HR：0.49，95%置信区间：0.45～0.53，P<0.001） 肺癌发生风险：低35%（HR：0.65，95%置信区间：0.62～0.68，P<0.001） 胰腺癌发生风险：低46%（HR：0.54，95%置信区间：0.47～0.62，P<0.001） 食管癌发生风险：低41%（HR：0.59，95%置信区间：0.52～0.67，P<0.001） 白血病发生风险：低33%（HR：0.67，95%置信区间：0.57～0.79，P<0.001） 结直肠癌发生风险：低29%（HR：0.71，95%置信区间：0.67～0.75，P<0.001） 肾癌发生风险：相似（HR：1.01，95%置信区间：0.88～1.15，P=0.926） 膀胱癌发生风险：相似（HR：1.06，95%置信区间：0.98～1.14，P=0.174） 男性前列腺癌发生风险：相似（HR：0.95，95%置信区间：0.88～1.03，P=0.177） 多发性骨髓瘤发生风险：相似（HR：0.95，95%置信区间：0.81～1.11，P=0.489） 女性乳腺癌发生风险：高14%（HR：1.14，95%置信区间：1.04～1.25，P=0.004） 其中，截至2006、2009、2013年底，阿司匹林使用时间不超过7、10、14年（平均3.9、5.7、7.7年）时，女性乳腺癌发生风险分别高4%、低3%、高14%（HR：1.04、0.97、1.14，95%CI：0.94～1.14、0.87～1.09、1.04～1.25） 该研究表明，对于中国香港人群，长期使用小剂量阿司匹林，可以显著减少各种癌症的风险，包括胃癌、肝癌、胰腺癌、食管癌、肺癌、白血病、结直肠癌，除了男性前列腺癌、多发性骨髓瘤、肾癌、膀胱癌、女性乳腺癌。 总 结 […]

近年来，基因分型的深入研究使非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗发生日新月异的变化。自2004年在NSCLC中发现EGFR突变以来，一系列随机对照临床研究证实了酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在EGFR突变阳性NSCLC治疗领域的主流地位。其他“罕见”基因突变类型如HER2、ROS1、RET、MET、BRAF、NTRK、EGFR20外显子插入突变等相继被发现，使得人们越来越关注这些具有“罕见”类型基因突变NSCLC患者的临床特点及治疗策略，也使得NSCLC的靶向治疗越来越精准[1]。 目前，针对“罕见”突变的研究不断取得突破，罕见靶点的新药接连获批上市，这也使得肺癌罕见靶点治疗逐渐迎来曙光。 罕见靶点精准诊疗愈加得到重视 虽然罕见靶点突变的发生概率很低，但由于我国肺癌的人口基数大，实际存在罕见突变的肺癌患者数量较多。对于肺癌常见靶点突变的诊疗，我国临床指南已给予明确的推荐用药，但针对罕见靶点突变的诊治，临床指南给予的治疗建议并不多。此外，由于部分罕见突变类型的患者已经有药可用，因此对于这些罕见靶点的检测很有必要。目前对于罕见靶点突变的检测已经在临床上引起了越来越多的重视。 肺癌患者被诊断为罕见靶点突变后，后续治疗对其影响较大，遗憾的是，多数患者并不了解相关概念。而对于罕见病例的治疗，大部分临床医生也较为困惑。 而且，不同类别的罕见靶点，其临床病理特点存在差异。例如BRAF基因突变多发生于肺腺癌，HER2基因扩增多发生在吸烟的男性NSCLC患者中，HER2基因突变多发生于不吸烟的女性NSCLC患者中，而ROS1基因融合多见于年轻、不吸烟或少吸烟的肺癌人群。 罕见突变精准诊疗需要结合患者病理特点以及相应的指南和共识，优化基因检测手段，从而帮助患者通过更细化的手段获得更精准的基因检测结果，让每个潜在获益的罕见突变患者都有机会获得相应的靶向治疗。 目前，我国已有多家医院成立了肺癌罕见门诊，罕见门诊的落地对患者和医生两端都有着重大的意义。罕见门诊不仅为患者提供了集中就诊的平台，同时也有助于提高医生的专业水平及团队协作性，从而进一步扩大肺癌罕见突变靶向门诊的影响力，惠及更多“求医无门”的肺癌患者。 罕见突变肺癌患者迎来靶向新选择 MET基因异常有基因突变、扩增、重排和蛋白过表达等形式，其中MET14号外显子跳跃突变在肺癌的总体发生率为3%-4%[2]。作为原发性致癌基因，MET14号外显子跳跃突变虽然是“小众”基因，但是基于肺癌发病人群的庞大基数，出现该基因异常的人数并不少。此外，MET扩增也是EGFR-TKI耐药后的针对性治疗重要策略，对临床实践有一定的价值。遗憾的是，无论是MET14号外显子跳跃突变或MET扩增患者，既往可及的治疗方案（化疗或免疫治疗）疗效有限，因此临床医生更期待有高效的新型MET抑制剂早日上市，应用于临床上，以解决这一大诊疗难题。 关于高选择性MET抑制剂赛沃替尼的一项单臂、多中心、开放标签临床II期研究[3]在全国32家医院开展，受到广泛关注。研究共纳入70例局部晚期或转移性MET14号外显子跳跃突变阳性，组织学类型为肺肉瘤样癌（PSC）或其他NSCLC亚型的患者。研究结果显示，赛沃替尼可以给MET14号外显子跳跃突变阳性NSCLC患者带来可观的客观缓解率（ORR）和疾病控制率，并给患者带来了更长的生存时间[3]。而针对医生和患者最关心的安全性方面，研究显示，在所有接受赛沃替尼治疗的患者中，治疗相关不良事件多为1~2级，临床处理难度不高，体现了赛沃替尼良好的安全性。 基于该研究结果，中国MET14号外显子跳跃突变的NSCLC患者迎来了首款MET抑制剂赛沃替尼，解决了国内此类患者“无药可用”的诊疗困境。在2021版的《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》上，赛沃替尼也被列为治疗MET14号外显子跳跃突变的II推荐用药[4]。 RET基因融合多见于肺腺癌中，在中国人中的发生率约1.6%[5]。此前，RET基因融合患者可选的药物较少，2021年，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准普拉替尼用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。《柳叶刀·肿瘤学》杂志发表的ARROW研究[6]结果表明，经治NSCLC患者的ORR为61%，中位无进展生存期（PFS）为17.1个月，中位总生存期（OS）未达到；在既往未接受系统治疗的患者中，ORR为70%，中位PFS为9.1个月，中位OS也未达到。 精准治疗，检测先行 目前，MET14号外显子跳跃突变检测已被纳入2021年CSCO NSCLC诊疗指南。指南指出，对于不可手术III期及Ⅳ期NSCC患者，可通过单基因检测技术或NGS在肿瘤组织中检测MET14号外显子跳跃突变，若组织标本不可及，可考虑利用循环游离DNA（cfDNA）/循环肿瘤DNA（ctDNA）进行检测[4]。此外，2021年CSCO NSCLC诊疗指南也推荐不可手术III期及IV期NSCLC患者对非鳞癌组织标本进行RET融合检测[4]。 目前NSCLC基因新靶点的研究层出不穷，随着罕见或少见基因突变研究的不断深入，NSCLC的内科精准靶向治疗也必定会越来越精彩。未来希望有更多这样的新药、好药可以出现在我们面前，帮助肺癌罕见突变患者获得长期生存的可能。对于这一领域，有许多未知和挑战，需要人们继续不懈探索，期待这方面更多崭新的成果问世。   参考文献： [1]杨广建，王燕，非小细胞肺癌少见基因突变的治疗研究进展[J].癌症进展，2019,17（12）:1372-1375 [2]Guo R, Luo J, Chang J, et al. MET-dependent solid tumours – molecular diagnosis and targeted therapy[J]. Nat Rev Clin Oncol. 2020;17(9):569-587.  [3]Lu S, Fang J, Li X, et al. Once-daily savolitinib in Chinese […]

世界人口中约有3.6%（超过2.48亿人）长期感染乙型肝炎病毒（HBV）。HBV患病率与全球肝细胞癌（HCC）发病率和死亡率之间存在高度的生态相关性。在几项回顾性研究中，HBV相关性肝癌占所有肝癌患者的62-75%，这一比例在中国肝癌患者中更多，约80%的中国肝癌患者伴有HBV。不同病因所致肝癌对不同治疗药物/方案的肿瘤反应各不相同。那么哪些药物/方案更适合HBV相关性肝癌呢？ 相比索拉非尼 仑伐替尼有更好的肿瘤反应 在一项单中心真实世界研究中，共纳入了206名接受索拉非尼或仑伐替尼治疗晚期肝癌患者。研究的主要终点是总生存期（OS）。，次要终点为无进展生存期（PFS），至疾病进展时间（TTP）和肿瘤客观反应（ORR）。 仑伐替尼组Child-Pugh A、B和C类肝功能患者比例分别为65.9%、29.5%和4.5%；索拉非尼组分别为71.6%、21.6%和6.8%。ECOG 0和1患者在仑伐替尼组分别为71.9%和28.1%，在索拉非尼组中分别为62.3%和37.7%。两组各有15例（34.1%）和46例（52.3%）患者接受了随后的抗肝细胞癌治疗，包括全身治疗和非全身治疗。分别有35名（75%）和67名（76.1%）患者在开始使用仑伐替尼或索拉非尼之前接受了抗病毒治疗。 研究结果显示，在HBV相关的晚期HCC患者中，仑伐替尼没有显示出相比于索拉非尼的生存优势（HR=1.46；95%CI 0.97-2.22，对数秩试验p = 0.070）。接受仑伐替尼治疗的患者中位OS为7.0个月（95% CI 4.6-9.3个月），索拉非尼治疗患者的中位OS为9.2个月（95% CI 6.2-12.2个月）。 在HBV病因的HCC患者中，仑伐替尼治疗不会延长PFS（HR = 0.75；95%CI 0.51–1.10，对数秩试验p=0.134），尽管患者往往比索拉非尼治疗的患者具有更长的PFS（仑伐替尼与索拉非尼，4.6 vs 2.4个月）。 关于TTP，用仑伐替尼治疗的患者比用索拉非尼治疗的患者具有显著更长的中位TTP（HR 0.49；95%CI 0.29-0.82，对数秩测试p = 0.018）。接受仑伐替尼治疗的患者的TTP中位值为5.2个月（95%CI 2.8-7.5个月），而索拉非尼治疗的患者为2.5个月（95%CI 2.0-2.9个月）。 当使用mRECIST评估用仑伐替尼治疗患者的肿瘤反应时，在2（4.5%）中观察到CR，在6（13.6%）中观察到PR，在26（59.1%）中观察到SD。在接受索拉非尼治疗的患者中，3例（3.4%）观察到CR，1例（1.1%）观察到PR，38例（43.2%）观察到SD，44例（50.0%）患者观察到PD。因此，与索拉非尼相比，仑伐替尼的ORR（18.2% vs 4.5%，p=0.020）和DCR（77.3% vs 47.7%，p=0.001）更好。 总的来说，在REFLECT国际III期试验中，OS的亚组分析显示，与其他病因相比，在HBV病因学中，仑伐替尼的HR低于索拉非尼。而本研究也取得了相似的结果，与索拉非尼相比，仑伐替尼治疗未显示延长的OS（7.0 vs 9.2个月，p = 0.070）。在接受仑伐替尼治疗的患者中，中位PFS也没有延长（4.6 vs 2.4个月，p = 0.134）。然而，用仑伐替尼治疗的患者的TTP明显长于用索拉非尼治疗的患者（5.2 vs 2.5个月，p = 0.018）。此外，接受仑伐替尼治疗的患者的ORR和DCR高于接受索拉非尼治疗的患者。 联合方案： 死亡风险降低超40%，安全可耐受 众所周知，目前，肝癌一线治疗领域除了靶向治疗外，还有新兴的联合治疗方案，包括进口的阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（“T+A”）方案和国产的信迪利单抗+贝伐珠单抗生物类似物（“双达”）方案。联合治疗的疗效已在临床研究中得到验证，而免疫联合在携带病毒的肝癌患者中的疗效又如何呢？一篇发表在Nature 上的研究报道给出了结果，研究团队对CheckMate-459、KEYNOTE-240和IMbrave150三项肝癌临床试验数据进行了分析，结果显示，HBV和HCV感染所致的肝癌患者，在三项研究中，免疫治疗后都有明确的总生存期（OS）获益（HR=0.64），但非病毒性肝炎所导致的肝癌，获益并不明显。 因此，联合治疗在HBV相关性肝癌患者中的应用有据可依。但目前，现有的两款联合治疗方案暂未有疗效方面的直接比较。因此，我们也只能从两款方案的获批研究中间接比较一下。 “T+A”方案是首个获批的肝癌一线联合方案。最新数据显示，中位随访时间15.6个月，全球数人群“T+A”组中位总生存期（mOS）达到19.2个月，较索拉非尼降低34%死亡风险（HR=0.66; 95% CI: 0.52–0.85）；而在中国亚群中，mOS达到了24.0个月，优于对照组的11.4个月（HR=0.53; […]

肾癌的发病率仅次于前列腺癌和膀胱癌，占泌尿系统肿瘤的前三位。在美国，每年观察到近 80,000 例新病例，其中近 14,000 例因肾癌死亡。大多数肾癌发生在肾皮质内，被称为肾细胞癌 (RCC)，发病占肾癌的80%~90%。更罕见的肾癌包括肾盂移行细胞癌、嗜酸细胞瘤、肾肉瘤、集合管肿瘤、髓样癌和肾母细胞瘤（威尔姆斯瘤）。 RCC 的靶向治疗进展 在过去的 3 年中，晚期 RCC 的治疗模式发生了巨大变化，创新步伐不断加快。多年来，我们了解到免疫系统在肾癌管理中发挥着关键作用。有证据表明，切除转移性疾病患者的原发性肾肿瘤可导致转移性沉积物的自发消退。考虑到这一点，白细胞介素 2 (IL-2) 和干扰素 α 批准用于转移性疾病患者的早期疗法，但反应率低，耐受性困难。 通过科学家们不断的努力，研究和临床经验为靶向 VEGF 通路铺平了道路。自 2005 年口服酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼 (Nexavar) 获批后，VEGF 通路继续成为治疗的焦点。从那时起，又有几种口服药物获得批准与贝伐单抗（Avastin）一起用于相同的适应症，贝伐单抗也被批准为单一药物或与口服疗法联合使用。 之后mTOR 通路也在肾癌治疗中进行了研究，依维莫司于 2009 年获得批准，用于在 VEGF 靶向口服治疗初始治疗后进展的患者。并且依维莫司现在被批准与一种最新的口服酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 仑伐替尼 (Lenvima) 联合作为二线选择。十多年来，护理标准是从 VEGF TKI 开始，然后改用 mTOR 抑制剂，反之亦然。 转移或不可切除性透明肾细胞癌的一线治疗策略（低危） 转移或不可切除性透明肾细胞癌的二线治疗策略 转移或不可切除性透明肾细胞癌的二线治疗策略 RCC 的组合治疗疗法 经典的CheckMate 214 试验 (NCT02231749) 发现使用伊匹单抗 (Yervoy) 和 纳武利尤单抗 对 CTLA-4 和 PD-1 […]

2022年是多事之秋！俄乌战争、新冠肆虐、东航坠机……世事如苍狗，惟有健康最宝贵！ 著名消化专家李兆申院士有一句名言——“发现一例早癌，挽救一条生命，拯救一个家庭”！ 有一项检查，40岁以上人群最好得做？——它就是胃肠镜检查！ 胃肠镜检查有多重要？ 有数据显示，中国有胃肠病患者1.2亿，其中消化道溃疡发病率10%，慢性胃炎发病率30%，是一个“胃病大国”。我国胃肠道肿瘤发病率正在逐年攀升，而且逐渐呈年轻化，50岁以上发病率明显上升，75岁~80岁间达到高峰。 有没有什么检查，能够扭转肠胃癌攀升的趋势？美国癌症统计报告显示，相比二十世纪九十年代，男士胃肠癌发病率下降了40%，女士胃肠癌发病率更是下降了55%。而这一切的直接原因在于胃肠镜普查覆盖率从21%增长至65%。也就是说，每年有数十万美国人受益于胃肠镜检查，摆脱被胃肠癌纠缠的厄运。 为什么很多人拒绝胃肠镜检查？ 胃肠镜检查是发现胃肠道疾病，尤其是发现早癌的无可替代的金标准，但如此重要的胃肠镜检查，却被很多人拒绝？ 有一位患友，平时工作忙，吃饭少，人消瘦，长期大便不成形，偶尔还带血。有朋友劝他去做个胃肠镜，他总是疑虑重重——做普通的吧，怕难受；做无痛的吧，怕变傻；做胶囊的吧，嫌太贵！ 一拖再拖，结果出现了严重腹痛、脓血便，才去做了胃肠镜检查，然而已是晚期直肠癌。 其实吧，怕肠镜难受，可选择无痛胃肠镜。无痛胃肠镜的麻药，6小时以内会完全分解、代谢，对人体神经系统不会带来任何后遗症，尽管有很少一部分人会有“一过性认知障碍”，但很短时间就会消失，6个小时之后，整个人就将“脉动”回来。所以大家担心做了会记忆力下降、引起老年痴呆等等“想当然” 的副作用，都是不存在的。 无痛胃肠镜有何优势？ “无痛”胃肠镜，是在检查前，通过静脉给予一定量的短速效镇静剂和麻醉剂，让患者在“睡眠”中完成检查。整个胃镜检查（不包括清肠准备阶段）只需5~10分钟，结肠镜只需10~30分钟。无痛胃肠镜的优点如下：   无痛苦：患者在检查、治疗过程中无任何不舒服，对精神紧张的患者、对胃肠镜检查恐惧的患者，无痛胃镜、无痛肠镜是您的理想选择。 创伤小：在无痛性电子胃镜下，对消化道出血、息肉、溃疡狭窄还可以进行多项微创治疗，让患者免于手术开刀之苦。 时间短：排除检查前的预备时间，从检查开始，10分钟左右即可完成。 更精准：电子胃肠镜拥有目前其他检查手段无法代替的优势，尤其是一些微小病变甚至粘膜层的病变，均可明确诊断。并且具有放大功能，更进一步增加了诊断的准确性。如果检查过程中发现一些可疑的消化道病变，可以通过胃肠镜的活检孔道，用一次性活检钳快速、准确地取得黏膜标本，以鉴别病变的性质。 胃肠镜检查与治疗可一步达成？ 01 检查：内镜下能取病变组织做病理细胞检查，明确病变的性质，这是确诊各种慢性胃炎、胃溃疡、食管癌、胃癌、结直肠癌、结肠炎等的“黄金标准”。 02 治疗：内镜下还能开展多种治疗，高频电切消化道息肉；内镜下喷药止血、注射止血、钛夹止血治疗；镜下微小胃癌切除、食管支架置入、内镜下食管扩张术等等。无痛胃肠镜被誉为“消化道保护神”，对胃肠道息肉、早期恶性肿瘤，可在内镜下直接切除，彻底根治，免除开刀手术之痛苦，同时也为患者节省大笔医疗费用。 哪些人需要做胃肠镜？ 1、原因不明的腹泻、腹痛、便血、黑便、大便检查潜血阳性、大便习惯改变、腹部包块、消瘦、贫血，怀疑有结肠、直肠、末段回肠病变者。 2、钡灌肠发现有肠腔有狭窄、溃疡、息肉、癌肿、憩室等病变，须取活检进一步明确病变性质者。 3、转移性腺癌，寻找原发病灶者。 4、溃疡性结肠炎、克罗恩等病的诊断与随访。 5、做止血、息肉摘除等治疗。 6、大肠癌高危人群普查。 7、大肠癌及大肠息肉术后复查等。 胃肠镜与胶囊胃镜，有何区别？ 胶囊胃镜，顾名思义就是一颗“胶囊”，吞服之后，胶囊从食道进到胃，再到小肠、结肠，最后排出体外。途经之地，都可以随时拍照，医生通过传输出来的照片，检查患者是否有胃肠道疾病。虽叫“胶囊胃镜”，但实际上能检查的部位则是“胃镜+小肠镜+肠镜”的结合。检查范围广，没有不适，不用打麻药，吞一颗胶囊就能消除对胃肠镜的恐惧。但胶囊胃镜“短板”也很明显，它费用高，又不能像胃肠镜那般在检查过程中进行微创治疗。 所以对于有消化道症状的人群，一次无痛胃肠镜就能解决你的烦恼。

前列腺癌是男性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，在我国的发病率逐年升高。由于早期前列腺癌缺乏特异性症状，易与良性前列腺增生相混淆，待临床出现血尿、尿潴留等症状时，肿瘤往往进展至中晚期。因此早期诊断对于前列腺癌的治疗时机把握、方案选择都至关重要[1]。 为了推进我国前列腺癌筛查服务的规范化、优质化和均质化，为筛查相关工作人员提供科学的、可操作性强的前列腺癌筛查指导，国内专家学者制定了《中国前列腺癌筛查与早诊早治指南（2022，北京）》（以下简称《指南》）[2]。下面将详细解读该《指南》的前半部分，即中国前列腺癌的流行病学情况、疾病分型、风险人群和早筛建议。 解读前列腺癌的流行病学特征 和相关危险因素 我国前列腺癌疾病负担较重，2015年全国前列腺癌发病例数约7.2万，占男性全部恶性肿瘤新增病例的3.35%，城市地区前列腺癌发病率高于农村地区[3]。研究显示，与1990年相比，2013年我国男性前列腺癌发病人数、死亡人数、标化发病率及标化死亡率均大幅增加，发病人数从1.38万增至8.14万，增加490.27%；死亡人数从0.58万增至1.78万，增加206.86%；标化发病率由4.48/10万增至13.33/10万，增加197.54%；标化死亡率也由2.26/10万增至3.32/10万，增加46.9% [4]。而且我国前列腺癌患者5年生存率与欧美等发达国家和地区存在差距[2]。 前列腺癌相关危险因素包括：年龄、前列腺癌家族史和乳腺癌家族史、吸烟、肥胖、前列腺炎、良性前列腺增生、过多摄入牛奶或相关乳制品、钙、锌。摄入绿茶、大豆类食品可能降低前列腺癌发生风险[2]。 解读前列腺癌病理分型和病理分级 前列腺癌病理类型包括腺泡腺癌、导管内癌、导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌和神经内分泌肿瘤等，目前应用最广泛的分级方法是Gleason评分系统，将前列腺癌组织分为主要形态分级区和次要形态分级区，根据Gleason总评分和疾病危险度的不同可将前列腺癌分为5个不同的组别。《指南》推荐采用美国癌症联合委员会第8版TNM分期系统，将前列腺癌预后分组为Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期，美国癌症联合委员会前列腺癌TNM分期和预后分组对应表如下表所示[2]。 表1. 美国癌症联合委员会前列腺癌TNM分期和预后分组对应表 前列腺癌筛查存在潜在负面效应 前列腺癌筛查的潜在负面效应主要有4个方面：筛查假阳性、过度诊断、过度治疗、相关心理影响[2]。 筛查假阳性：基于前列腺特异抗原（PSA）检测开展的前列腺癌筛查可能引起筛查假阳性，一项欧洲前列腺癌筛查随机研究的假阳性筛查结果显示，≥70岁男性的假阳性率为20.6%，65-69岁男性的假阳性率为14.5%，60-64岁男性的假阳性率为11.1%，55-59岁男性的假阳性率为6.4%，<55岁男性的假阳性率为3.5% [5]。 过度诊断：德国卫生保健质量和效率研究所收集11项随机对照试验，分析结果显示，基于PSA检测的前列腺癌筛查随机对照研究中报告的过度诊断率为0.7%-6.0%[6]。 过度治疗：过度诊断经常伴随着过度治疗，由于前列腺靠近膀胱、阴茎和直肠，治疗常导致出现长期的泌尿系统、生殖系统和肠道症状[7]。 相关心理影响：筛查可能导致对不严重的前列腺癌进行过度检测和治疗，其结果是医疗费用增加，不良反应和并发症的增多，加重患者的焦虑情绪。PSA检测的特异性和敏感性均不高，假阳性结果会导致患者焦虑，增加不必要的诊断性操作[8]。 悉数前列腺癌的高风险人群 《指南》指出预期寿命10年以上且符合下列条件之一的男性为前列腺癌高风险人群[2]： 1)年龄≥60岁， 2)年龄≥45岁且有前列腺癌家族史， 3)携带BRCA2基因突变且年龄≥40岁。 上述高风险人群以外的所有男性为一般风险人群，该《指南》推荐详细告知45岁及以上有前列腺癌家族史的男性人群关于筛查的已知和潜在危害及获益，随后可结合专科医师建议决定是否进行前列腺癌筛查 [2]。 解读前列腺癌筛查频率和停止时间 《前列腺癌筛查中国专家共识(2021年版)》指出，对于需要进行前列腺癌筛查的人群，应当每2年进行1次血清PSA检测，当受试者PSA<4 μg/L时，建议进行每2年1次的随访；当受试者PSA≥4 μg/L时，应及时通知到受试者本人或家属，并建议受试者转诊至医院进行进一步诊断、治疗和随访[9]。 该《指南》考虑到中国人群基数大而医疗卫生资源相对紧张的现况，以及前列腺癌筛查在各级医疗卫生机构的可操作性，指出已接受筛查且预期寿命10年以上的男性，推荐每2年检测1次血清PSA[2]。 关于筛查停止时间，加拿大泌尿外科协会建议停止前列腺癌筛查的年龄应该基于PSA基线水平和预期寿命：60岁且PSA<1.0 ng/mL的男性，考虑停止PSA筛查；预期寿命＜10年的男性，停止PSA筛查[10]。该《指南》综合国际相关指南，推荐PSA检测水平<1.0 ng/mL的60岁及以上男性停止筛查，推荐预期寿命＜10年者停止筛查[2]。该《指南》结合我国前列腺癌筛查实践和70岁以上年龄组发病水平高的情况，推荐年龄≥75岁的男性结合个人健康状况选择是否停止筛查[2]。 小结 该《指南》基于国内外前列腺癌筛查相关研究进展、专家共识、指南规范、筛查项目经验及我国实际国情，重点针对中国前列腺癌的特点、筛查等方面进行归纳整合，提出适宜我国前列腺癌筛查的推荐意见。   参考文献： [1]梁朝朝,周骏,张力.前列腺癌诊疗的现状与未来[J].临床泌尿外科杂志,2014,29(8):657-660. [2]赫捷,陈万青,李霓,曹巍,叶定伟,马建辉,邢念增,彭绩,田金徽,中国前列腺癌筛查与早诊早治指南制定专家组,中国前列腺癌筛查与早诊早治指南制定工作组.中国前列腺癌筛查与早诊早治指南(2022，北京)[J].中华肿瘤杂志,2022,44(1):29-53. [3]郑荣寿,孙可欣,张思维,曾红梅,邹小农,陈茹,顾秀瑛,魏文强,赫捷.2015年中国恶性肿瘤流行情况分析[J].中华肿瘤杂志,2019,41(1):19-28. [4]齐金蕾,王黎君,周脉耕,刘韫宁,刘江美,刘世炜,曾新颖,殷鹏.19902013年中国男性前列腺癌疾病负担分析[J].中华流行病学杂志,2016,37(6):778-782. [5]Kilpeläinen TP, Tammela TL, Roobol M, et al. False-positive screening results in the European randomized study of […]

在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中，针对特定肿瘤驱动基因的靶向药物发挥着极其重要的作用。间质-上皮细胞转化因子（MET）被认为是继表皮生长因子受体（EGFR）突变、间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排和C-ROS癌基因1（ROS1）重排之后在NSCLC中的另一个重要肿瘤驱动基因和治疗靶点，目前受到越来越多的关注[1]。MET基因异常的肺癌患者长期以来缺乏有效的治疗手段，在全球众多临床研究的探索中，MET抑制剂最终突围而出，下面就来详细谈谈MET与MET抑制剂的不解之缘。 解读MET基因的3种异常形式 MET基因位于７号染色体（7q31.2）的长臂上，由MET基因编码的蛋白为c-MET，也称肝细胞生长因子受体，属于酪氨酸激酶受体超家族。c-MET与其配体肝细胞生长因子结合后，可调控不同的下游信号通路，从而调控细胞的生长、增殖、迁移、侵袭、血管生成以及上皮间质转化[2]。c-MET信号通路的异常激活，可以导致细胞过度增殖，并与肿瘤的发生、发展有关[3]。MET基因的异常主要包括3种形式：MET蛋白过表达、MET基因扩增和MET14号外显子跳跃突变[1]。 MET过表达常发生在基因扩增不全的情况下，与正常组织相比，癌组织中的MET蛋白表达增加更加常见，并且还发现蛋白过表达的程度往往与NSCLC患者的分期和恶性程度有关。一项研究在725例术后NSCLC患者中统计出MET过表达的发生率为17%，同时发现MET蛋白过表达与腺癌患者的预后差和生存率低存在相关性[3]。 MET基因扩增可能作为致癌的驱动基因。肺腺癌中MET基因扩增发生率大概在2%-4% ，因其很少与 MET基因突变共存，所以抑制MET基因扩增可能作为抑制肺癌发生发展的独立靶点[3]。 MET 基因中剪切位点的突变可以导致MET14号外显子跳跃突变，被认为是肿瘤发生的主要驱动机制，并且研究显示NSCLC患者MET14号外显子跳跃突变的存在与预后不良密切相关[3]。 MET14号外显子跳跃突变并不“少见”，治疗现状不容乐观   在NSCLC中，MET14号外显子跳跃突变的总体发生率大约在3%-6%。美国癌症基因研究组通过对230例肺腺癌的mRNA和DNA高通量测序结果进行分析，发现约4%的肺腺癌存在MET 14号外显子跳跃突变。在肺肉瘤样癌中，MET14号外显子跳跃突变的发生率可能更高，达到约31.8%。在中国人群中，其突变发生率可能明显低于高加索人群，一项研究分析了1296例中国NSCLC患者的DNA，发现仅有12例（0.9%）患者具有MET14号外显子跳跃突变[1]。 虽然在我国肺癌人群中，MET14号外显子跳跃突变的发生率较低，但我国肺癌患者基数庞大，最新数据显示，2020年中国有超过81万人新患肺癌[4]，因此我国存在MET14号外显子跳跃突变的患者也为数不少，不容忽视。目前用于检测MET14号外显子跳跃突变的方法包括DNA下一代测序（NGS）、外显子14及其两侧内含子的Sanger测序、反转录-PCR（RT-PCR）和基于RNA的NGS检测等。随着更多的基于肿瘤组织和血液NGS的使用，具有MET14号外显子跳跃突变的患者在接受全面的序列分析后被检测出来的概率越来越高[2]。 在MET抑制剂上市之前，MET14号外显子跳跃突变的肺癌患者缺乏高选择性的靶向治疗药物，常用的治疗方案为化疗和免疫治疗，但是疗效并不能满足患者的需求。在化疗方面，一项临床研究结果显示，MET14号外显子跳跃突变的NSCLC患者接受一线化疗的中位总生存期（OS）仅为6.7个月，远低于驱动基因阴性患者的OS（11.2个月）[5]。在免疫治疗方面，一项临床研究纳入了147例MET14号外显子跳跃突变的NSCLC患者，其中24例患者接受了免疫治疗（22例患者接受PD-1/PD-L1单抗单药治疗，2例患者接受PD-1单抗和CTLA-4单抗联合治疗），结果显示免疫治疗的客观缓解率（ORR）为17%，中位无进展生存期（PFS）仅为1.9个月，疗效未达到预期[6]。 针对MET14号外显子跳跃突变的靶向药物极具发展和应用前景，因此相关靶向研究一直在如火如荼地开展中。例如Capmatinib是一种小分子MET 抑制剂, 通过抑制肿瘤生长和进展的下游信号通路发挥抑瘤作用。既往研究表明Capmatinib 治疗MET基因突变NSCLC 患者的ORR可达47%，且安全性良好。Tepotinib 是一种选择性小分子MET抑制剂, 在基础实验和治疗MET14号外显子跳跃突变的Ⅱ期临床试验中均显示出抗肿瘤活性[7]。 此外，上海市交通大学附属胸科医院陆舜教授在《柳叶刀·呼吸医学》杂志发表的一项Ⅱ期研究的最新成果展示了MET抑制剂赛沃替尼在MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者中的疗效。研究结果显示，从2016年11月8日至2020年8月3日，研究共纳入70例患者并接受赛沃替尼治疗，其中肺肉瘤样癌的患者比例高达36%，21%的患者出现脑转移。中位随访时间为17.6个月，在所有使用MET抑制剂治疗的受试者中，独立审查委员会评估的ORR达42.9%，疾病控制率为82.9%，中位缓解持续时间为8.3个月，中位PFS为6.8个月，中位OS为12.5个月[8]。 以上研究表明，MET抑制剂在MET14号外显子跳跃突变的NSCLC患者中具有良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性[8]。 展望未来，MET突变肺癌患者或将迎来更多治疗药物 MET是NSCLC的一种重要肿瘤驱动基因，针对MET14号外显子跳跃突变的靶向治疗研究进展给患者带来了新的希望。中国首个MET抑制剂的获批上市填补了国内此类靶向药的空白，让患者有药可用。MET14号外显子跳跃突变逐渐成为NSCLC的致癌驱动基因领域研究热点，相信在各领域专家学者的携手努力下，通过开展更多高水平的研究，各种新药将为国内MET14号外显子跳跃突变患者带来更多获益。在肺癌的精准治疗时代，分子检测和越来越多的靶向药物必将为MET通路异常的NSCLC患者带来更好的疗效和长期生存机会。   参考文献： [1].韩森,马旭,方健.非小细胞肺癌MET基因突变的机制及靶向药物研究进展[J].中国肺癌杂志,2020,23(7):609-614. [2].周晔,于雁.MET14外显子跳跃突变与非小细胞肺癌[J].国际肿瘤学杂志,2021,48(6):366-369. [3].赵博晨,路丹.c-Met在肺癌中的研究进展[J].现代肿瘤医学,2022,30(01):174-178. [4].WHO-International Agency for Research on Cancer. CANCER TODAY. [5].Gow CH, Hsieh MS, Wu SG, Shih JY. A comprehensive analysis of clinical outcomes in lung […]

乳腺癌是中国女性发病率最高的恶性肿瘤，且发病率逐年升高。其中，雌激素受体、孕激素受体、人类表皮生长因子受体HER2均为阴性的三阴性乳腺癌恶性程度较高，患者生存预后较差，易出现早期复发和转移，且内分泌治疗和抗HER2靶向治疗无效，目前尚缺乏有效的针对性治疗策略，素有最“恶”乳腺癌之称。 近年来，免疫治疗对三阴性乳腺癌取得成功，不过相当一部分患者原发耐药、继发耐药或免疫逃逸。各国科学家从人体本身的角度对免疫治疗进行研究，尝试通过调控肿瘤细胞和免疫细胞来提高免疫治疗效果，但大家忽视了一个重要的角色——共生细菌。 人体中生活着大量的细菌，在正常情况下，这些细菌与人体共生，并对于维持人体健康发挥着重要作用，这类细菌也被称作共生细菌。研究表明，人体乳腺组织中也存在着共生细菌群。 无论是正常乳腺组织还是患有乳腺癌的乳腺组织，这类共生菌群都是细胞微环境的重要组成部分。那么在肿瘤细胞与免疫细胞战斗的战场上，共生菌群这支神秘的部队究竟是“敌”是“友”，是否在抗击肿瘤中发挥了作用？ 2022年3月11日，《细胞》旗下《细胞代谢》在线发表复旦大学附属肿瘤团队的研究报告，探讨了细菌代谢产物对三阴性乳腺癌抗肿瘤免疫的影响及其具体机制。 01 友“菌”来啦！共战最“恶”乳腺癌 该研究对复旦大学附属肿瘤医院360例三阴性乳腺癌患者的转录组学、代谢组学、微生物组学进行全面深入分析，发现梭菌相关代谢产物氧化三甲胺（TMAO）富含于免疫微环境被激活的肿瘤。免疫治疗对血浆氧化三甲胺含量较高患者的效果显著较好。 氧化三甲胺是三甲胺的氧化产物，而三甲胺是胆碱的代谢产物。新鲜的奶类、肉类、豆类、蛋类、鱼类等食物富含胆碱，胆碱被人体吸收后，首先被梭菌等微生物分解代谢为三甲胺，随后三甲胺在肝脏的三甲胺氧化酶作用下被氧化为无臭味的氧化三甲胺。随着食物变质，氧化三甲胺又分解为三甲胺。 为了进一步探究TMAO能否调节三阴性乳腺癌肿瘤微环境并激活抗肿瘤免疫，研究者基于小鼠动物模型开展相关实验。通过体内实验证实，上调瘤内TMAO水平可以通过增加瘤内微环境中CD8+ T细胞的浸润，激活CD8+ T细胞的功能并有效抑制三阴性乳腺癌的生长。机制探索发现，TMAO诱导乳腺癌细胞发生由GSDME介导的焦亡，向微环境内释放大量炎性因子，从而增加微环境中CD8+ T细胞的浸润，并激活CD8+ T细胞发挥抗肿瘤功能。研究同时发现，TMAO诱导的肿瘤细胞焦亡与内质网应激密切相关。TMAO通过活化PERK蛋白，进一步切割GSMDE的上游蛋白caspase-3诱导肿瘤细胞发生焦亡。 在临床转化研究方面，研究者结合三阴性乳腺癌免疫治疗队列开展转化性研究。研究者发现，高血浆TMAO水平的患者对免疫治疗反应性更好，且小鼠体内实验同时证实提高血浆TMAO水平可以有效抑制小鼠肿瘤的生长。为了探究临床可及的治疗方案，研究者通过给小鼠喂食TMAO前体代谢产物胆碱提高血浆TMAO和瘤内水平，并且证实补充胆碱摄入可以激活三阴性乳腺癌抗肿瘤免疫，提高免疫治疗疗效。因此，补充胆碱摄入可以作为提高三阴性乳腺癌免疫治疗疗效的临床潜在治疗策略。 02 总结 因此，该研究结果揭示了微生物通过代谢产物对抗肿瘤免疫的影响机制，并且表明细菌代谢产物氧化三甲胺或其前体胆碱可能成为新的治疗策略，可促进免疫治疗对三阴性乳腺癌的效果。富含胆碱的新鲜的奶类、肉类、豆类、蛋类、鱼类等食物，今晚就吃起来吧~

要点提示 1. NEJM：治疗HER2阳性转移性乳腺癌， DESTINY-Breast03研究数据正式发表 2. NEJM：达罗他胺可改善转移性激素敏感前列腺癌的生存率！ARASENS数据出炉 3. 新药：国产第2家！二价HPV疫苗获批上市 4. 新药：针对胆管癌，小分子抗肿瘤药Pemigatinib有望近期获批 01 NEJM：治疗HER2阳性转移性乳腺癌，DESTINY-Breast03数据正式发表 恩美曲妥珠单抗是目前用于人表皮生长因子受体2（HER2）阳性转移性乳腺癌患者，在抗HER2抗体联合紫杉烷治疗失败后的标准治疗方案。今日，《新英格兰医学杂志》正式发表了DESTINY-Breast03的研究结果。 研究发表截图 该研究是一项III期、多中心、开放标签、随机临床研究，旨在比较新一代抗体药物偶联物（ADC）T-DXd与恩美曲妥珠单抗在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。主要研究终点是由盲态独立中心审查（BICR）确定的无进展生存期（PFS）；次要研究终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和安全性。 结果显示，研究共纳入524例患者，并按1∶1的比例随机分入T-DXd组（n＝261）和恩美曲妥珠单抗组（n＝263）两组进行治疗。T-DXd组患者的12个月PFS率为75.8%（95%CI：69.8％-80.7％），恩美曲妥珠单抗组患者为34.1%（95%CI：27.7％-40.5％），两组相比，T-DXd组患者进展或全因死亡风险减少72％（HR＝0.28；95％CI：0.22-0.37；P＝0.00000000000000000000023）。 T-DXd组患者的12个月OS率为 94.1%（95%CI：90.3％-96.4％），恩美曲妥珠单抗组患者为 85.9%（95%CI：80.9％-89.7％）（HR＝0.55；95%CI：0.36 -0.86；P＝0.007）。 T-DXd组和恩美曲妥珠单抗组患者的ORR分别为79.7%（95%CI：74.3％-84.4％）和34.2%（95%CI：28.5％-40.3％）。T-DXd组患者任何级别药物相关不良事件发生率为98.1%，恩美曲妥珠单抗组为86.6%。两组患者3级或4级药物相关不良事件发生率分别为45.1%和39.8%。T-DXd组和恩美曲妥珠单抗组中，分别有7例和4例患者发生1级药物相关性间质性肺病或肺炎；分别有18例和1例患者发生2级药物相关性间质性肺病或肺炎，T-DXd组患者中有2例发生3级药物相关性间质性肺病或肺炎，而恩美曲妥珠单抗组没有患者发生。 该研究表明，在曲妥珠单抗和紫杉烷治疗失败后的HER2阳性转移性乳腺癌患者中，接受T-DXd治疗患者的疾病进展或死亡风险低于接受恩美曲妥珠单抗治疗的患者，但间质性肺病或肺炎发生率较高。 02 NEJM：达罗他胺可改善转移性激素敏感前列腺癌的生存率！ARASENS数据出炉 达罗他胺是一种有效的雄激素受体抑制剂，与非转移性去势抵抗性前列腺癌患者OS的提高有关。然而，达罗他胺+雄激素剥夺治疗+多西他赛治疗是否会提高转移性激素敏感性前列腺癌患者的生存率目前尚不清楚。今日，《新英格兰医学杂志》发表了关于这一问题的ARASENS临床研究数据。 研究发表截图 在这项国际性III期临床研究中，研究人员将共1306名转移性激素敏感性前列腺癌患者以1：1的比例随机分配到达罗他胺组（n＝651）和安慰剂组（n＝655）。其中达罗他胺组患者接受达罗他胺治疗（600mg，每日两次），两组患者均与雄激素剥夺治疗和多西他赛联合使用。主要研究终点为OS。 初步分析的患者中有86.1%在初诊时已有转移。在初步分析的数据截止日期（2021年10月25日），达罗他胺组患者的死亡风险显著低于安慰剂组（HR＝0.68；95%CI：0.57-0.80；P<0.001）。达罗他胺治疗还与次要终点及预设亚组的持续获益相关。两组的不良事件相似，在重叠多西他赛治疗期间最常见不良事件（≥10%的患者发生）的发生率最高。达罗他胺组患者3级或4级不良事件发生率为66.1%，安慰剂组为63.5%；中性粒细胞减少是最常见的3级或4级不良事件（两组患者发生率分别为33.7%和34.2%）。 该研究表明，达罗他胺+雄激素剥夺治疗+多西他赛联合使用的OS明显长于安慰剂+雄激素剥夺治疗+多西他赛，加用达罗他胺可改善关键的次要终点，且两组不良事件发生率相似。 03 新药：国产第2家！二价HPV疫苗获批上市 3月24日，中国国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，沃森生物子公司玉溪泽润生物的重组人乳头瘤病毒（HPV）双价(16/18 型）疫苗获批上市，这也是我国上市的第2款国产二价HPV疫苗。 NMPA官网截图 HPV是一种DNA病毒，有100多种亚型。根据危害程度，这些亚型可分为高危型和低危型。其中约有14种高危型HPV可能导致宫颈癌，其中16和18两种型别最为常见，会引起约80%的宫颈癌发生。 04 新药：针对胆管癌，小分子抗肿瘤药培美替尼有望近期获批 日前，信达生物成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1/2/3 抑制剂培美替尼片的上市申请离获批上市又近了一步。如果获批顺利，Pemigatinib将成为国内首款FGFR抑制剂。 其在中国的上市申请是基于一项在既往经过至少一线系统性治疗失败的、伴FGFR2融合或重排的、手术不可切除的局部晚期、复发性或转移性胆管癌受试者中评价培美替尼疗效和安全性的II期、开放性、单臂、多中心FIGHT- 202临床研究。 在这项研究中，共入组108例胆管癌患者，接受培美替尼13.5 mg口服治疗，ORR达到37%（95%CI：27.94%-46.86%），包括4例完全缓解（3.7%）和36例部分缓解（33.3%），中位缓解持续时间（DoR）为 8.08 个月（95%CI：5.65-13.14），中位PFS为7.03个月（95%CI：6.08-10.48），培美替尼可引起持久的肿瘤缓解，中位OS达17.48个月（95%CI：14.42-22.93）。   参考文献： [1] Cortés J, et al. Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab […]

慢性萎缩性胃炎和上皮内瘤变是胃癌筛查过程中常见胃黏膜病变，正确应对和处理胃黏膜癌前状态和癌前病变，是防治胃癌的主要途径之一。   在胃癌筛查流程的实际应用中，通过胃镜检查和病理活组织检查证实的慢性萎缩性胃炎(CAG)和上皮内瘤变(IN)等病变状态的比例高达30%。 一、胃黏膜癌前状态和癌前病变的定义   【陈述1】胃黏膜萎缩和肠化生属于癌前状态，胃上皮内瘤变(GIN)属于癌前病变，二者均有胃癌发生风险。 胃黏膜萎缩是指胃腔固有腺体减少，胃黏膜变薄，胃小凹变浅。胃黏膜萎缩包括生理性萎缩和病理性萎缩，其中病理性萎缩又包括非化生性萎缩和化生性萎缩两种类型。进展为胃腺癌最常见的胃黏膜状态是胃黏膜萎缩和肠化生，统称为CAG。   最早提出肠型胃癌(占胃癌80%以上)的发生模式为正常胃黏膜→慢性炎症→萎缩性胃炎→肠化生→IN→胃癌(Correa模式)，并认为IN是胃癌前病变。GIN既往被称为不典型增生或异型增生，属于癌前病变，包括胃低级别上皮内瘤变(LGIN)和高级别上皮内瘤变(HGIN)。     胃黏膜萎缩和肠化生、胃LGIN是胃癌发生的独立危险因素。因此将胃黏膜萎缩和肠化生归类为癌前状态，将GIN归类为癌前病变。部分HGIN因其生物学行为与早期胃癌近似，通常和早期胃癌归为一类。   【陈述2】病理学证实的化生性萎缩是判断胃黏膜萎缩的可靠指标。   胃黏膜萎缩在内镜下可见黏膜红白相间，以白色为主，皱襞变平甚至消失，部分黏膜血管显露；可伴有黏膜颗粒或结节状等表现。胃黏膜出现肠腺上皮是胃黏膜的常见病变，胃黏膜腺体有肠化生者称为化生性萎缩，即肠化生。   肠化生程度轻者胃黏膜中仅出现少数肠上皮细胞，重者则可形成肠绒毛。胃黏膜萎缩的诊断包括内镜诊断和病理诊断，而普通白光内镜下的判断与病理诊断的符合率较低，确诊应以病理诊断为依据。 【陈述3】累及全胃的重度CAG(伴或不伴肠化生)具有较高的胃癌发生风险，胃镜检查时需重视胃体黏膜的活检。 胃黏膜萎缩的程度和范围与疾病演变密切相关。胃黏膜萎缩范围越广，发生胃癌的风险越高。胃黏膜萎缩范围与胃癌的发生风险存在相关性，提示病理检查时需重视胃体黏膜的活检。   【陈述4】CAG和肠化生的防控目标是避免其进展为HGIN和早期胃癌。   二、胃黏膜癌前状态和癌前病变的诊断和分期 【陈述5】高清染色内镜在诊断胃黏膜癌前病变和早期胃癌方面均优于普通白光内镜。 普通白光内镜可呈现出胃黏膜的自然色泽(图2A、图2B)，但对黏膜的微细形态呈现不明显。相关研究表明，普通白光内镜检查对胃黏膜癌前病变的诊断与组织学检查结果之间的吻合率较低，仅为46.8%～67.0%。高清染色内镜在常规内镜的基础上，可将染料喷洒至需观察的胃黏膜表面、进行局部放大等，强化了病变组织与周围正常组织的对比。   高清染色内镜包括化学染色内镜(chromoendoscopy，CE)、电子染色内镜[窄带成像技术(narrow-band imaging，NBI)、内镜电子分光图像处理(Fuji intelligent chromo endoscopy，FICE)、放大内镜、蓝光成像]等。   胃黏膜转化为恶性病变的过程中，黏膜上的腺管开口及其微血管形态会发生变化。NBI在诊断肠化生和早期胃癌方面均优于普通白光内镜。应用高清染色内镜可观察黏膜表面的微细形态变化，从而有助于辨认病变，提高活检阳性率。 图2：胃黏膜癌前状态和癌前病变的内镜和病理图　 A萎缩性胃炎的白光内镜图像　 B胃黏膜萎缩病理学改变　苏木精-伊红染色　低倍放大　 C窄带成像放大内镜显示肠化生的”亮蓝嵴”(黄色箭头指示)　 D胃黏膜肠化生病理学改变　苏木精-伊红染色　中倍放大　 E蓝光成像＋放大内镜显示胃窦低级别上皮内瘤变腺管开口和血管形态部分异型　 F胃黏膜低级别上皮内瘤变病理学改变　苏木精-伊红染色　高倍放大 【陈述6】高清染色内镜(无论有无放大功能)可用来诊断胃黏膜癌前状态，指导精确活检并进行临床分期。 目前的证据表明，高清染色内镜使病灶与周围正常组织界限的对比性得到明显改善，可清晰显示黏膜微血管和黏膜线管开口形态，能够发现普通内镜下难以发现的平坦型病变或微小病灶。因此，以高清染色内镜为辅助的活检是检测胃黏膜癌前状态或癌前病变的最佳方法。 【陈述7】高清染色放大内镜下的”亮蓝嵴”有助于判断肠化生的存在和范围。 “亮蓝嵴”是指胃镜检查过程中，采用白光内镜下亚甲蓝染色，或采用电子染色窄带成像放大内镜(NBI-ME)检查，可发现位于胃黏膜上皮细胞表面的脑回样结构嵴部的纤细浅蓝色线状结构(图2C、图2D)，对内镜下诊断肠化生有一定提示意义。   研究发现”亮蓝嵴”仅发生于未癌变部位，在癌变区域内不存在，即”亮蓝嵴”仅在肠化生区域发生。”亮蓝嵴”的出现或有助于内镜下判断肠化生的存在和范围。在内镜检查过程中发现”亮蓝嵴”，可考虑此处存在肠化生，同时应对全胃行更细致的检查，并着重观察”亮蓝嵴”周边区域，尤其是其环绕的中间区域。关注肠化生区域中”亮蓝嵴”消失处可能有助于预防早癌的发生。 【陈述8】高清染色放大内镜检查若可见LGIN病变具有明确的边界，且表面腺管开口形态和(或)微血管形态存在异常，即提示存在进展为HGIN的可能。 LGIN与HGIN的区别主要是以浸润组织的结构和细胞学异常是否超过胃黏膜层的一半为界。LGIN内镜下可表现为”黑棘皮征”，HGIN病理学表现为腺体密集且结构扭曲增多，细胞异型更明显，导管形态不规则，分支和折叠常见，无细胞间质的浸润，内镜下常表现为表面腺管开口形态和(或)微血管形态异常(图2E、图2F)。随着对IN认识的加深，目前认为仅凭活检来区分LGIN与HGIN存在一定分级判定过低的风险。对于有明显内镜下可视病变并且范围清晰的LGIN，单纯活检的诊断是不足的，建议行诊断性ESD切除。   【陈述9】为能精准判断萎缩性胃炎的范围和程度，建议内镜检查时至少于胃窦、胃体和胃角各取1块胃黏膜组织，并分瓶标注，有其他可疑病变时单独活检。 【陈述10】判断CAG的严重程度建议采用胃炎评价(operative link on gastrtis […]

胆道肿瘤（BTC），包括肝内胆管癌（iCCA），肝外胆管癌（eCCA）和胆囊癌（GBC），代表由胆管或胆囊上皮引起的异质性恶性肿瘤组。近年来，BTC的发病率约占所有肝胆恶性肿瘤的10-15%，在全球范围内逐渐增加，60%至70%的病例比例被诊断为晚期/局部晚期或转移性疾病。 手术切除是BTC患者唯一可能治愈的治疗选择，但即使在具有治愈意图的根治性手术后，5年总生存率（OS）也仅为20-35%。BTC的全身治疗选择有限，在改变实践的ABC-02 III期试验十多年后，顺铂-吉西他滨仍然是转移性疾病患者的标准一线治疗。目前，已经在BTC患者中探索了靶向治疗，包括成纤维细胞生长因子受体-2（FGFR-2）和异柠檬酸脱氢酶-1（IDH-1）抑制剂[；然而，这些治疗方法仅限于一小部分携带这些基因组改变的受试者。 在转移性 BTC 患者中评估了使用免疫检查点抑制剂 （ICI） 的免疫疗法，在几项研究 ICI 单药治疗的试验中报告了有争议的临床获益。由于BTC免疫单药的ORR较低，尤其是近年来联合治疗（包括ICI和常规疗法）的试验的提出和获批，或可在胆道肿瘤领域探索这种方法的疗效。 II期KEYNOTE-158和Ib期KEYNOTE-028临床试验评估了抗PD-1药物帕博利珠单抗对既往治疗过的BTC患者的疗效。在意向治疗人群中，KEYNOTE-158研究的ORR为5.8%，中位PFS和OS分别为2.0个月和7.4个月；同样，在KEYNOTE-028中，ORR，中位PFS和中位OS分别为13.0%，1.8个月和5.7个月，令人失望。 另一项多中心II期试验评估了PD-1抑制剂纳武利尤单抗用于转移性BTC的单药治疗的疗效和安全性。研究结果显示，单药纳武利尤单抗分别在10名和27名显示出部分反应和稳定的疾病；PFS和OS的中位数分别为3.68和14.24个月。 此外，研究人员还在包括BTC在内的I期篮子试验中探讨了PD-L1抑制剂度伐利尤单抗的疗效和安全性，结果显示，患者的中位OS为8.1个月（95%CI，5.6-10.1），中位反应持续时间为9.7个月。 基于上些结果，研究人员最近将注意力集中在与ICI和其他抗癌药物的联合方案上，以提高该患者群体的临床疗效。 至于BTC领域，PD-1抑制剂纳武利尤单抗联合顺铂-吉西他滨作为一线治疗转移性BTC病人的中位OS为15.4个月，中位PFS为4.2个月，11/30例患者现出客观的反应。在另一项纳武利尤单抗-吉西他滨-顺铂的II期试验中，该联合治疗的ORR为55.6%，中位无进展生存期为6.1个月，中位OS为8.5个月。 在度伐利尤单抗与CTLA-4抑制剂tremelimumab联合进行的I期试验中，基于免疫的联合显示中位OS为10.1个月(95% CI, 6.2-11.4)。类似地，一项II期试验研究了纳武利尤单抗加抗CTLA-4药物伊匹木单抗在39例BTC患者中的作用，观察到的ORR和DCR分别为23%和44%；中位OS和PFS分别为5.7个月和2.9个月。 几周前，TOPAZ-1 III期临床研究的结果已经公布，与单独化疗相比，在BTC患者一线治疗中，联合使用度伐利尤单抗和顺铂-吉西他滨有临床意义，且具有统计学意义。在第一次中期分析中，与吉西他滨和顺铂相比，加入PD-L1抑制剂度伐利尤单抗可使死亡风险降低20%，从而达到研究的主要终点(p = 0.021)。基于有希望的TOPAZ-1结果，度伐利尤单抗联合吉西他滨-顺铂有可能成为BTC新的一线标准治疗方案。 除了疗效，寻找出特定的生物标志物并筛选可能受益于免疫治疗的人群是实现精准治疗的关键。目前，已经测试了几种基于组织的生物标志物作为客观反应的预测因子，包括PD-L1状态，肿瘤突变负荷（TMB），微卫星不稳定性（MSI），错配修复（MMR）基因缺陷和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）。然而，现有证据并不支持使用这些生物标志物。例如，KEYNOTE-028和KEYNOTE-158篮子试验结果显示ICIs的反应与PD-L1表达之间没有关联，而在另一项研究中，接受纳武利尤单抗的PD-L1阳性BTC患者有更长的中位PFS和更高的ORR。 总的来说，ICI单药治疗在BTC患者中具有适度的抗肿瘤活性，这凸显了免疫疗法与其他抗癌药物联合的重要性。联合治疗有可能在提高ICI的有效性，扩大受益人群和克服耐药性方面发挥特别重要的作用，特别是在TOPAZ-1研究取得令人鼓舞的结果之后。除了联合化疗，ICIs与抗VEGF药物的组合得到了强大的生物学原理的支持：由血液供应改变引起的缺氧支持恶性细胞从免疫监视中逃脱，损害免疫效应细胞的功能。此外，缺氧诱导因子1α的激活与PD-L1表达的上调有关。因此，这些组合也可能在BTC中发挥协同作用，特别是在一些特定的患者亚组中。当然，这些还需要更多的临床研究来证实。 同时，TOPAZ-1研究的有希望的结果可能会促使临床医生和研究人员考虑将ICIs扩展到胆道肿瘤的早期阶段。需要做出更多努力，来更好地了解在标准化疗中加入度伐利尤单抗等免疫抑制剂是如何影响疗效以及哪些BTC患者可以从这些治疗中受益。

近年来，无论是靶向治疗还是免疫尤其是免疫联合治疗在晚期肝癌的一线治疗中都显示出了不俗的疗效，更有多款新药新方案获批。那么对于晚期肝癌的二线治疗来说，瑞戈非尼仍然是首选的治疗药物。随着联合治疗的不断盛行，其在肝癌的二线甚至后线治疗中是否能发挥出更好的疗效呢？今天，我们就带大家看一项回顾性研究，PD-1联合靶向药物二线治疗疗效不容小觑，相比单药治疗，OS显著延长。 这项回顾性研究共纳入了113名患者，所有患者均在索拉非尼或仑伐替尼治疗进展后接受二线治疗，其中58例患者接受瑞戈非尼+信迪利单抗治疗；55例患者接受瑞戈非尼单药治疗。两组的基线特征差异不显著：联合治疗组和单药组分别有36.2%和36.4%的患者肝功能为Child-Pugh B级（P = 0.986）；分别有39.7%和36.4%的患者接受仑伐替尼作为一线治疗（P = 0.719）。 二线治疗的中位持续时间在瑞戈非尼+信迪利单抗组中为5.7个月（IQR，3.5-10.1），在瑞戈非尼组中为4.1个月。在安全性方面，两组的不良反应（AE）发病率相似（任何等级：93.1% vs 89.1%，P = 0.675；3~4级：39.7% vs 30.9%，P=0.331）。与瑞戈非尼单药组相比，瑞戈非尼+信迪利单抗组的任何等级的皮疹发生率更高（22.4% vs 7.3%，P = 0.024）。瑞戈非尼+信迪利单抗组12.1%的患者和瑞戈非尼组9.1%的患者因AE而停止治疗（P = 0.608）。 在肿瘤缓解方面，瑞戈非尼+信迪利单抗组的2名患者显示完全缓解，而瑞戈非尼组中没有患者显示完全缓解。联合治疗组的ORR显着高于单药组观察到的ORR（RECIST 1.1为24.1% vs 9.1%，P=0.033；mRECIST为36.2% vs 16.4%，P=0.017）。同样，联合治疗组的DCR显着高于单药组观察到的DCR（RECIST 1.1为74.1% vs 54.5%，P=0.029；mRECIST为74.1% vs 56.4%，P=0.047）。 联合治疗组的中位随访时间为12.8个月，而瑞戈非尼单药组的中位随访时间为8.3个月。在随访期间，58例联合治疗组患者中有47例(81.0%)出现肿瘤进展，55例单药组患者中有51例(92.7%)出现肿瘤进展。联合治疗组的中位PFS为5.6个月(95% CI, 4.2-7.0)，单药组的中位PFS为4.0个月(95% CI, 2.5-5.5) (P = 0.045)。 在随访期间，联合治疗组的中位OS为13.4个月（95% CI, 9.2-17），6、12和24个月的OS率分别为86.2%、54.8%和40.3%；而单药组的中位OS为9.9个月（95% CI, 8.3-11.5），6、12和24个月的OS率分别为79.5%、39.2%和15.1%(P = 0.023)。 在随访期间，联合治疗组的中位OS为13.4个月（95% CI, 9.2-17），6、12和24个月的OS率分别为86.2%、54.8%和40.3%；而单药组的中位OS为9.9个月（95% CI, 8.3-11.5），6、12和24个月的OS率分别为79.5%、39.2%和15.1%(P = 0.023)。 根据不同变量进行亚组分析，比较两组间的死亡风险。在所有亚组中，瑞戈非尼+信迪利单抗组患者的死亡风险均低于瑞戈非尼组患者。相比于中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）>3.6患者，瑞戈非尼+信迪利单抗降低了死亡风险，仅在NLR≤3.6患者中获益（P=0.002）。此外，瑞戈非尼+信迪利单抗在ECOG评分为0(0.421)或Child-Pugh A级(0.456)的患者中降低死亡率的程度似乎高于那些ECOG评分为1(0.838)或Child-Pugh […]

LORDSHIPS研究正式发表，为HR+/HER2+MBC患者实现全口服免化疗方案添加新的循证。 目前激素受体阳性（HR+）、人类表皮生长因子受体2阳性（HER2+）转移性乳腺癌（MBC）的治疗仍以抗HER2靶向治疗联合化疗为主，但是这种方案的获益较为有限，并且随着内分泌联合抗HER2靶向治疗研究的开展，以及细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂在HR+ MBC中的广泛应用，抗HER2靶向治疗、内分泌治疗以及CDK4/6抑制剂的联合疗法逐渐成为针对HR＋/HER2＋ MBC的热点研究方向。 2022年3月7日，由复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授和张剑教授作为PI牵头开展的一项达尔西利+吡咯替尼+来曲唑三药联合方案治疗HR+/HER2+ MBC的Ib期临床研究（LORDSHIPS），正式发表于Frontiers in Oncology【IF 6.244】[1]，为此，医学界特邀张剑教授就该研究相关问题发表真知灼见，并特邀胡夕春教授进行精彩点评。 CDK4/6抑制剂+抗HER2治疗+内分泌治疗在HR+/HER2+ MBC中展现前景，LORDSHIPS研究应运而生 谈到LORDSHIPS研究的设计背景，张剑教授表示，过去对于HR+/HER2+乳腺癌，并没有将其作为一个单独的群体进行研究，但事实上HR+/HER2+乳腺癌和HR-/HER2+乳腺癌在本质上并不同，这从二者接受抗HER2新辅助治疗的疗效差异上就可见一斑。 对于HR+/HER2+ MBC，SYSUCC-002研究[2]对比了曲妥珠单抗联合内分泌治疗或联合化疗一线治疗的疗效和安全性，研究表明曲妥珠单抗联合内分泌治疗非劣效于曲妥珠单抗联合化疗，这项研究为后续开展抗HER2治疗联合内分泌治疗用于HR+/HER2+乳腺癌患者的相关研究奠定了基础。对此，张剑教授强调，在此联合方案基础上进一步联合CDK4/6抑制剂，能够增加内分泌治疗和抗HER2治疗的敏感性，起到“一石二鸟”的增效作用，基于此，开展了I期临床研究（LORDSHIPS研究），采用了CDK4/6抑制剂（达尔西利）+抗HER2治疗（吡咯替尼）+内分泌治疗（来曲唑）三药联合方案针对HR+/HER2+ MBC一线和二线展开剂量探索，也为后续的II、III期研究的推荐剂量做好准备。 LORDSHIPS研究成果令人鼓舞，有望为HR+/HER2+ MBC前线治疗获益提供新的疗法 LORDSHIPS研究主要在一线和二线人群中评估达尔西利+吡咯替尼+来曲唑的有效性和安全性，考虑到三药联用，可能会存在一部分毒性的叠加，因此研究中需要了解什么样的剂量最适合患者。基于此，在剂量探索阶段，来曲唑以2.5mg/d的固定剂量给药。吡咯替尼初始剂量为400mg/d，达尔西利为125mg/d。如果患者可耐受，则达尔西利的剂量增加至150mg/d；如果患者不耐受，则将达尔西利的剂量降低至100mg/d，或者将吡咯替尼的剂量降低至320mg/d。 研究结果表明，从2019年2月到2020年6月，共纳入15例HR+/HER2+ MBC患者，在2022年1月1日数据截止之时，中位随访时间为11.4个月。15例患者入组了其中3个给药剂量组，其中2.5/400/125mg/d剂量组为5例，2.5/400/100mg/d剂量组为6例，2.5/320/125mg/d剂量组为4例。在疗效方面，总体客观缓解率（ORR）达到了66.7%，中位无进展生存期（PFS）长达11.3个月，其中抗HER2一线治疗亚组的ORR更是高达85.7%，中位PFS尚未达到；抗HER2二线治疗亚组的ORR为50.0%，中位PFS为10.9个月。可以看出达尔西利+吡咯替尼+来曲唑三联疗法在一线治疗的ORR获益与CLEOPATRA研究的ORR（80.2%）和PUFFIN研究的ORR（81.7%）具有较大可比性[3,4]。由此表明该方案在一线治疗可能获益更多，值得进一步研究。 在安全性方面，张剑教授强调：“这种方案肯定不像化疗，会出现明显的脱发或者其他相关的毒副作用，但是也会出现特有的毒副反应”。研究中最常见的3-4级不良事件为中性粒细胞减少（46.7%）、白细胞减少（40.0%）、口腔黏膜炎（26.7%）和腹泻（20.0%），与预期的毒性谱相一致。并且需要注意的是，由于研究方案中达尔西利并没有用到150mg的剂量，因此，中性粒细胞减少、口腔黏膜炎的发生率相比既往文献报道较低。此外，即便是有些患者发生了严重的口腔黏膜炎，通过剂量降低也得到了较好的控制。 最后，综合考虑疗效和安全性，该研究得出的II期临床推荐剂量为吡咯替尼320mg/d、达尔西利125mg/d、来曲唑2.5mg/d。 达尔西利、吡咯替尼同作为国产原研药，可及性高，且具有协同作用机制，联合内分泌治疗构建LORDSHIPS研究合理用药环境 在最初的研究设计上，抗HER2治疗药物和CDK4/6抑制剂都面临了多种选择。而LORDSHIPS研究“锁定”了吡咯替尼和达尔西利。对此，张剑教授表示：“临床研究中的药物选择，一方面需要考虑药物机制的合理性，其次药物可及性要高，此外，我们更愿意使用国产原研药物，这样有利于增加研究的创新性。” 吡咯替尼是一种不可逆的泛HER受体TKI，已在中国被批准用于治疗HER2阳性MBC。2021年圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）公布的III期PHOEBE研究[5]数据显示，与拉帕替尼+卡培他滨相比，吡咯替尼+卡培他滨可显著改善曾接受曲妥珠单抗和紫杉烷类药物治疗的HER2阳性MBC患者的中位PFS（12.5个月vs 5.6个月，HR=0.48，95CI% 0.37-0.63），吡咯替尼组和拉帕替尼组的中位OS分别为未达到和26.9个月（HR=0.69，95CI% 0.48-0.98）。而且吡咯替尼的安全性如何调控，也得到了大家的广泛认知。基于吡咯替尼针对HER2+ MBC的优异表现，目前吡咯替尼已被国内各大核心指南均推荐为晚期二线的首选治疗方案。 吡咯替尼联合来曲唑能同时阻断HR、HER2信号通路，作为HR+/HER2+的基础用药，不管是从联合机制、药物可及性以及国产原研药的应用方面，都是较为合理的选择。当然CDK4/6抑制剂已经革新了HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局，并且有研究表明，细胞周期蛋白D1和CDK4/6的激活在HR+/HER2＋乳腺癌的发生方面起着重要作用[6]。因此，在抗HER2治疗联合内分泌治疗的基础上联合CDK4/6抑制剂有望实现HR+/HER2+ MBC患者更大的获益。 张剑教授也进一步指出：“设计之初，我们对CDK4/6抑制剂整体的疗效和安全性还是有清晰的认识的，我们认为在吡咯替尼和来曲唑的基础上叠加一个CDK4/6抑制剂的毒副反应会是相对可控的。且既往已有临床前研究表明，达尔西利可以克服HR+/HER2+乳腺癌细胞对内分泌治疗和HER2靶向抗体的耐药性。此外，达尔西利在吡咯替尼难治的HER2阳性胃癌模型中能使吡咯替尼的治疗再次敏感，该模型已在5例HER2阳性胃癌患者中得到初步验证。即两药联用可能具有协同机制。因此我们选择了达尔西利进行探索。当然，后来的DAWNA-1研究[7] 的结果也验证了我们设计之初的想法，证实了达尔西利+氟维司群与安慰剂+氟维司群相比可显著改善HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的中位PFS（15.7个月vs 7.2个月，HR=0.42），并且与同类CDK4/6抑制剂相比，达尔西利具有安全性优势（不良反应单一，以血液学不良反应为主，主要为中性粒细胞减少，但没有粒缺性发热出现；肝脏毒性低；没有3/4级腹泻发生），可能更适合长期服药的乳腺癌患者。” 最后张剑教授总结表示：“综合考虑上述因素，我们认为达尔西利+吡咯替尼+来曲唑这种三药联合模式，建立LORDSHIPS研究的基本用药环境是合理的，我们也非常期待这样一种全口服、免化疗的全新用药组合能够在后续II、III临床研究中能够得到进一步验证。” LORDSHIPS研究进一步丰富了HR+/HER2+乳腺癌豁免化疗的循证证据，后续研究进展值得期待 HR+/HER2+乳腺癌本身作为一种非常特殊的亚型，其生物学特性与HR-/HER2+乳腺癌具有显著差别，二者治疗不可同日而语。基于此，越来越多的研究展开了探索，比如MonarcHER 研究[8]探索了HR+/HER2+晚期乳腺癌的后线疗法，而Ib期的LORDSHIPS研究以及目前已经启动的II期PLEASURABLE临床研究则是首个在HR+/HER2+晚期乳腺癌前线治疗中探索CDK4/6抑制剂联合内分泌和抗HER2治疗的临床研究，研究中采用的全口服免化疗方案极具优势。 张剑教授补充道：“并且从LORDSHIPS研究的初期结果来看，应当是目前在HR+/HER2+ MBC中开展的临床研究中最优的结果，我们也非常期待更大规模的II期PLEASURABLE研究，能进一步验证CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗和抗HER2治疗的疗效和安全性。同时我们也希望未来能积极开展豁免化疗优势人群的生物标记物相关探索，为CDK4/6抑制剂联合内分泌和抗HER2治疗的合理应用增加更多循证支持。 而且我相信后续的II期PLEASURABLE研究将会有更大的突破，至少从目前LORDSHIPS研究中可以看到，基于国内创新药物联合应用的探索，未来有望对HR+/HER2+乳腺癌提供重要治疗选择”。 中国新药研究已经“崛起”，未来探索任重而道远 张剑教授由上述探讨表达了对我国新药研发的深度思考和未来愿景，他表示：“事实上，我们国内民营药企对原研药的研发越来越重视，投入也越来越多，例如我们复旦大学附属肿瘤医院的I期临床研究中心，目前开展的新药临床研究达到了八、九十项，其中国内药企的新药占据了大多数，这提示我们国内已经建立了良好的新药研发生态圈，并且以恒瑞为代表的国内创新药企，也不断将创新药作为重点研发管线。 当然我们非常期待未来能有更多新药涌现，为包括HR+/HER2+在内的更多乳腺癌患者带来更多治疗机会。同时我们也期待国内药企能有更多first in human、first in class的创新药‘智造’，并获得license out资格，从而能够在全球领域树立中国‘智造’的标准地位，也能够在更多国际指南上看到中国原研药的‘身影’。此外，我们也希望未来在新药研发道路上能创造一个模板，推动这些目标的早日实现”。最后，张剑教授也强调实现上述目标，任重而道远，需要包括临床研究者、研发企业、监管部门等多方协作。 胡夕春教授点评： 目前，在我国乳腺癌已是女性最常见的恶性肿瘤。HR+/HER2+乳腺癌约占总体乳腺癌的10%[9]，作为一种临床亚型、生物学特征及治疗应答均不同于其他类型的特殊类型乳腺癌，近年来逐渐成为乳腺癌领域的热点研究方向。 既往多项研究表明，HR和HER2信号通路的双重抑制可改善HR+/HER2+晚期乳腺癌患者的预后，且CDK4/6抑制剂与内分泌治疗、抗HER2治疗存在协同作用。但CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗和抗HER2治疗在HR+/HER2+晚期乳腺癌的前线治疗尚未有研究结果。 在此背景下，LORDSHIPS研究应运而生。研究方案选择达尔西利+吡咯替尼+来曲唑的全口服免化疗的联合疗法。研究结果显示，总体ORR为66.7%，其中抗HER2一线治疗亚组的ORR为85.7%，获益甚至有可能优于目前指南推荐的曲帕双靶联合化疗方案（80.2%，CLEOPATRA研究/81.7%，PUFFIN研究）。总体中位PFS为11.3个月，抗HER2一线治疗亚组的中位PFS尚未达到，最终获益如何十分令人期待。并且研究整体安全性良好。 虽然LORDSHIPS研究的整体样本量较小，目前尚属于Ib期研究，但是该研究中CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗和抗HER2治疗作为首个全口服免化疗的方案为HR+/HER2+晚期乳腺癌前线治疗的探索提示了重要的方向。 基于LORDSHIPS研究令人鼓舞的研究成果，我们进一步开展了II期PLEASURABLE研究，希望达尔西利+吡咯替尼+内分泌治疗的疗效和安全性能够得到进一步验证，进而丰富HR+/HER2+晚期乳腺癌的治疗选择。同时也希望未来中国有越来越多的创新药涌现，能够为研究者带来更多探索的可能性，从而更大程度地造福于乳腺癌患者。 专家简介 […]

早中期乳腺癌辅助化疗方案目前仍以蒽环类、紫衫类两大药物为基石。氟尿嘧啶类药物在乳腺癌辅助化疗历史中曾经也较为辉煌，卡培他滨作为氟尿嘧啶的前体药物，接过了氟尿嘧啶的接力棒，目前较多应用于高危三阴性乳腺癌的辅助强化治疗中。 SYSUCC-001和CREATE-X研究分别证实了，在三阴性乳腺癌中，高危患者或新辅助治疗后残余癌灶的患者，在完成标准周期化疗的基础上，额外序贯卡培他滨治疗，可以获得生存获益。 那么卡培他滨是否可以整合在辅助化疗方案中，应用于辅助化疗初期，尤其是早中期的乳腺癌，尚缺乏阳性的长期生存数据来支持。 研究背景 由芬兰赫尔辛基大学医院牵头的FinXX研究试图解决这个问题。FinXX研究是一项随机、开放、多中心的III期临床研究，评估卡培他滨与含有紫杉醇和蒽环类药物的辅助化疗方案联合用于早期乳腺癌的疗效。 在2004年1月27日至2007年5月29日期间，FinXX研究累计纳入了1500例腋窝淋巴结阳性或淋巴结阴性伴有高危因素的早期乳腺癌患者。随机分配至TX-CEX组（包括三个周期的多西他赛+卡培他滨，序贯三个周期的环磷酰胺、表阿霉素和卡培他滨，753例），或T-CEF组（包括三个周期的多西他赛序贯三个周期的环磷酰胺、表阿霉素和氟尿嘧啶，747例患者）。 该研究此前发表的6年、10年随访结果，分别发表在JCO及JAMA ONCOLOGY杂志，无论是主要研究终点无复发生存率（RFS）还是次要研究终点总生存率（OS）均为阴性数据。 然而，2022年初发表在JCO杂志的15年随访数据，确反转了此前的结果。数据采集截止于2020年12月31日，TX-CEX组患者的中位随访时间为15.3年，T-CEF组患者的中位随访时间为15.4年。接受TX-CEX组患者比T-CEF组患者OS更长（风险比0.81；95%CI 0.66-0.99；P=0.037）。TX-CEX组的15年生存率为77.6%，T-CEF组为73.3%。在亚组分析中，雌激素受体阴性的乳腺癌患者以及三阴性乳腺癌患者接受实验组治疗的生存获益更明显。 入排及分组情况： FinXX是一项随机、开放、III期、多中心试验（ClinicalTrials.gov：NCT00114816）。纳入2004年1月27日至2007年5月29日期间就诊的患者，参与中心包括芬兰、瑞典等20个研究地点。 入组条件为：年龄介于18-65岁之间；WHO一般状况评分小于2分；从手术到随机分组时间在12周内；组织学上证实为浸润性乳腺癌；腋窝淋巴结阳性（pN+），或腋窝阴性（pN0），但肿瘤大于2cm，且孕激素受体（PR）阴性（免疫组化PR表达小于10%即定义为阴性）。 排除标准为：存在远处转移；肝、肾、心功能不全无法耐受方案的患者；排除接受过新辅助治疗的患者。 受试者以1∶1的比例被随机分配到含卡培他滨的实验组或对照组。被分配到实验组（TX-CEX组）的患者予以3个周期的多西紫杉醇（T）加卡培他滨（X），之后，给予3个周期的环磷酰胺（C）、表阿霉素（E）和卡培他滨（CEX）。 剂量分别为：多西他赛60mg/m2 day1，卡培他滨900mg/m2 bid day1-15；环磷酰胺600 mg/m2 day1，表柔比星75 mg/m2 day1，卡培他滨 900 mg/m2 bid day1-15。对照组（T-CEF组）患者也接受了6个周期的化疗，先给予多西他赛 80mg/m2 3周期，随后予以CEF（环磷酰胺600mg/m2，表柔比星 75 mg/m2，和氟尿嘧啶 600mg/m2）3周期。 根据观察到的不良事件调整化疗剂量，当受试者雌激素受体（ER）阳性或PR阳性时，在化疗结束后2个月内开始辅助他莫昔芬或阿那曲唑内分泌治疗5年。需放疗的患者，各研究中心安排放疗。2005年5月后，实验被允许纳入HER2阳性乳腺癌，并予以曲妥珠单抗靶向治疗。试验方案修订获准后，TX-CEF组和T-CEF组分别纳入了96例（13%）和82例（11%）HER2扩增患者。 入组患者1500名，随机分配至含卡培他滨组（TX-CEX，753例患者）或对照组（T-CEF，747名患者）。5例患者被排除在意向治疗人群之外（2名撤回同意，3名在研究开始时有明显的远处转移）。ITT：意向治疗人群。 研究结果 数据收集截止于2020年12月31日。截止时，TX-CEX组患者的中位随访时间为15.3年（8.9-16.9年；四分位数间距14.5-16.1年），T-CEF组为15.4年（10.8-16.9年；四分位数间距为14.8-16.0年）。无失访患者；只有2例患者的随访时间小于13年。 随访期间，共有375例（25.1%）患者死亡：TX-CEX组171例（22.8%），T-CEF组204例（27.4%）。与T-CEF组相比，TX-CEX组的OS显著延长（HR=0.81；95%CI 0.66至0.99；log-rank检验P=0.037；Gehan-Breslow Wilcoxon检验P=0.044。 1,495例入组患者及其肿瘤特征：中位年龄为53岁，两组的中位肿瘤直径均为22mm。大多数患者（n=1142，76.4%）为ER阳性，282例患者（18.9%）为HER2阳性肿瘤。 FinXX研究5年、10年和15年的生存曲线图 试验按照预设，根据腋窝淋巴结状态、HER2状态、ER状态和分子分型设立了亚组。结果显示：ER阴性患者和HER2阴性患者在TX-CEX的实验组获益更加明显。从分子分型来看，三阴性乳腺癌（TNBC）患者在接受TX-CEX的实验组获益更明显。而其他分型的三个亚组中生存获益并不显著。 在TNBC亚组中，93例接受TX-CEX的患者中有24例（25.8%）在随访期间死亡，接受T-CEF的109例患者中有41例（37.6%）在随访期间死亡。TX-CEX组的5年、10年和15年生存率分别为88.2%、81.7%和74.5%，T-CEF组分别为75.2%、69.7%和64.2%（HR 0.59；95%CI 0.36-0.97；对数秩检验P=0.051；Gehan-Breslow-Wilcoxon检验P=0.033）。 亚组分析森林图：各预设亚组的OS情况 不同分子分型的OS情况。A：HR+、HER2-；B：HR+、HER2+；C：HR-、HER2+；D：TNBC FinXX研究为早中期的三阴性乳腺癌增加了新的治疗选择 FinXX研究是目前随访时间最长的含卡培他滨方案的乳腺癌辅助化疗研究。在临床前研究模型中，由于多西紫杉醇、紫杉醇和环磷酰胺等药物会增加肿瘤胸苷磷酸化酶的浓度，这可能导致肿瘤内卡培他滨转化为氟尿嘧啶的效率提高，表明与单药卡培他滨相比，联用卡培他滨可更好地提高疗效。复旦大学附属肿瘤医院牵头开展了CBCSG010研究，实验方案与FinXX的设计相似，但仅纳入了早期TNBC患者，发现与T-FEC相比，辅助TX-CEX显著改善了无病生存期。 从FinXX研究的亚组分析来看，Luminal A、Luminal B、HER2扩增亚组，两个方案获益相当，实验组相比对照组近似于非略效的结果，而获益人群重点集中在三阴性乳腺癌亚组。三阴性乳腺癌的预后普遍较差，从该亚组来看，对照组从5年开始，便出现了较大幅度的死亡率升高，但是，添加卡培他滨后，其远期生存确可以维持在较高水平。可惜的是，分子分型亚组的人群分布不均，亚组分析数据仅能作为参考。 在FinXX试验中，即使TX-CEX组的多西他赛剂量小于T-CEF组（60mg/m2 v 80 mg/m2），选择的卡培他滨剂量中等，但实验组仍然取得良好结果。与其他评价辅助或新辅助卡培他滨试验的数量级相同。使用此剂量后，TX-CEX的安全性被认为是可以接受的。 在三阴性乳腺癌的治疗当中，铂类目前应用较多，虽然在FinXX中未进行评估，但有趣的是，一项最近报道的随机研究发现，与卡培他滨相比，在新辅助化疗完成后non-pCR的TNBC患者中，给予辅助卡铂或顺铂并不能改善生存结局，而铂类会带来更严重的毒副反应。PARP抑制剂奥拉帕尼和免疫治疗等新药对给TNBC带来了新的希望，但本研究证实，老药卡培他滨在TNBC患者的治疗中也能够有很好的作用，提高患者的生存率。

肺癌一旦确诊，必须要做基因检测 著名肺癌专家、广东省人民医院首席专家吴一龙教授在接受采访时表示，肺癌是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，患者总体五年生存率不足15%，一旦确诊，基因检测对于治疗非常重要。 而针对靶向药物耐药的问题，吴一龙强调，目前已经有新的克服耐药的方案，相信未来在耐药问题上还将会有更多新的突破。 耐药问题已有新方案应对 据悉，根据组织病理学特点不同，可分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）。 其中非小细胞肺癌约占所有肺癌的80%-85%，约75%的NSCLC患者在发现时已处于中晚期，5年生存率较低。 2004年以前，手术、化疗、放疗等是肺癌的主要治疗方式。然而，肺癌早期具有隐蔽性，约70%的患者确诊时已是局部晚期或发生转移，已失去手术机会，而放化疗会导致大量正常细胞在治疗过程中被杀死，副反应较严重，患者的治疗需求远远没有得到满足。 “2005年世界首个肺癌口服靶向药在中国上市，晚期肺癌的治疗在放化疗后终于有了新的选择。而2009年首个肺癌治疗靶点EGFR的发现和相关研究的推动，意味着靶向治疗正式开启了肺癌精准治疗的崭新篇章。”吴一龙教授表示，“靶向药物能特异性地与一些明确的致癌位点相结合，使肿瘤细胞发生特异性死亡，不伤及周围的正常组织细胞，因此全身副反应小，作用精准、效果优越。特别是研究发现，约45.9%的中国非小细胞肺癌患者都有EGFR突变，远高于西方患者。因此，EGFR靶向药的出现满足了很大一部分中国晚期非小细胞肺癌患者的治疗需求，相比传统治疗手段显著延长了这部分患者的生存时间。” 广东省人民医院，吴一龙教授 尽管一代、二代EGFR靶向药物具有很好的临床疗效，但随着用药时间的延长，约2/3的患者会因T790M突变而发生耐药。 “这时患者主要表现为病灶较治疗前增大较多，或者新出现局部或远处转移。这是因为变异的肿瘤细胞会不断与靶向药对抗，导致靶向药效果不明显了。因此，一旦出现耐药需要及时调整治疗方案。”广东省人民医院肿瘤医院院长周清教授谈到，“2017年上市的第三代EGFR肺癌靶向药作为一、二代靶向药的耐药后治疗方案较好地解决了这一问题，显著改善了这部分患者的中位无进展生存期。另外，不仅仅是EGFR靶点，例如针对ALK靶点的二代靶向药也在近年来先后上市，部分解决了一代ALK靶向药的耐药问题。” 吴一龙教授补充到，“从去年开始，临床上又出现一种新的克服耐药的方案——‘抗体偶联药物（ADC）’，以及未来还有三到四种非常革命性的创新治疗方案也在研究之中。我们相信未来在耐药问题上还将会有更多新的突破。” 确诊后做基因检测很重要 “第三代EGFR靶向药近年来也陆续获批了晚期一线治疗的适应症，不仅显著延长患者中位无进展生存期，延缓耐药的发生，还能显著延长患者的总生存期，给患者带来了更好的生存获益以及更好的安全性，”周清教授指出。“晚期治疗的目的是为了提高生活质量，延长生命；而早期做完手术以后，患者最关心的问题是怎样才能不复发，或者推迟复发。得益于靶向治疗相关研究的进展，相对传统的术后辅助化疗，EGFR突变的早期患者术后也能通过辅助靶向治疗进一步降低复发率，且毒副作用轻微，安全性和耐受性更好。” 针对读者询问为何确诊肺癌后要做基因检测的问题，吴一龙教授强调，无论具体分期，在使用有明确靶点的抗肿瘤靶向药物前，均需进行基因检测。 第一，患者确诊的时候必须要做，要确定分型； 第二，发生耐药的时候肯定要做，要找到耐药的缘由； 第三，建议早期患者治疗后定期检测，检查是否有基因重现，进一步确定是否需要进行相关的干预。 广东省人民医院，周清教授 填补临床治疗空白肺癌治疗迎来全新突破 相对于EGFR、KRAS、ALK等常见的靶点，罕见靶点的发生率较低且缺乏对应药物，这部分患者一直面临着被忽视、难治愈的困境。 周清教授表示，近年来针对少见和罕见的驱动基因靶向药物发展十分迅速，例如2021年国内首个针对RET靶点及MET外显子14跳跃突变的靶向药先后获批上市，让这部分患者终于摆脱了无药可用”的困境。“值得一提的是，2021年首个中国自主研发的MET抑制剂获批，意味着针对MET罕见突变，中国独立实现了药物首创和‘从零到一’的突破，以及本土研发和国际接轨，具有里程碑的意义。” 尽管不少肺癌患者的治疗需求已通过靶向治疗得到满足，但在亚裔患者中，相当一部分的NSCLC患者驱动基因为阴性，SCLC在相关驱动基因的研究上也面临困局。因此，当前靶向治疗并不能满足这部分患者的治疗需求。 吴一龙教授指出，近年来，随着免疫抑制剂及抗血管生成药物的广泛应用，给这部分患者带来了更多治疗手段。目前肺癌的免疫治疗多指‘免疫检查点抑制剂’，如PD-1/PD-L1抑制剂。2018-2019年，国内PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂相继获批上市，开启了肺癌免疫治疗的新时代。 “相比传统的治疗方案，免疫治疗的疗效持久，时间跨度也较大，具有良好的拖尾效应，且不良反应整体发生率低于化疗，绝大部分免疫相关不良反应也都是可逆的。而晚期鳞癌及无驱动基因的非鳞非小细胞肺癌、III期不可切除非小细胞肺癌、广泛期小细胞肺癌等更多不同类型的患者也因为免疫治疗的出现有了新的治疗选择。”吴一龙教授补充道。    

NTRK 基因融合（例如，NTRK1、NTRK2、NTRK3）可能导致儿童和成人的多种实体瘤。NTRK基因融合会编码原肌球蛋白受体激酶 （TRK） 融合蛋白（如TRKA、TRKB、TRKC），TRK融合蛋白是包括肺癌、唾液腺癌、甲状腺癌和肉瘤等多种实体瘤的致癌驱动因子。据估计，大约0.2%的NSCLC患者存在NTRK融合，并且通常不与EGFR、ALK、ROS1 等其他致癌驱动因素重叠。然而，在其他致癌基因驱动的肺癌中，NTRK融合可能与酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的耐药有关，NTRK融合可能在EGFR-TKI治疗过程中出现[1]。   临床上可采用多种方法检测NTRK1/2/3基因融合，包括FISH、IHC、PCR和NGS，但检测可能会出现假阴性结果。IHC方法因某些组织中的基线表达而变得复杂。FISH检测可能需要至少3个探针组才能进行全面分析。NGS检测可以检测到广泛的变化，但基于DNA的NGS可能无法检测到NTRK1和NTRK3融合，因此可以考虑基于RNA的NGS来评估患者NTRK融合情况[1]。 不限癌种、ORR最高可达80%，第一代NTRK抑制剂“一鸣惊人” 1. Larotrectinib Larotrectinib是口服、高选择性TKI，对NTRK1/2/3均有抑制作用。既往多项临床研究均证实了Larotrectinib对NTRK融合患者的疗效。2018年，一项入组了55名NTRK基因融合阳性实体瘤患者的研究在顶级期刊《新英格兰医学杂志》发表。研究结果显示，Larotrectinib治疗的客观缓解率（ORR，根据研究者评估）高达80%（95%CI 67%-90%）[2]。   随后，在中位随访时间32.5个月的延长随访后，Larotrectinib治疗的中位缓解持续时间（DoR）为35.2个月（95%CI 19.8-未达到），中位无进展生存期（PFS）为25.8个月（95%CI 9.9-未达到），中位总生存期（OS）未达到（95%CI 44.4-未达到）[3]。   该研究的最新结果于2021年发表于Journal of Clinical Oncology，本次的研究队列从既往的55名患者扩展到了218位NTRK融合阳性的实体瘤患者。Larotrectinib治疗在218名患者中的ORR为75%（95%CI 68%-81%），并且其中有22%的患者达到CR。后续的探索性分析使用盲态独立中心评估（BICR）再次确认了研究者评估的缓解率，进一步证明了Larotrectinib治疗的获益[4]。   随后，研究者也对全部NTRK融合实体瘤患者中的20名NSCLC患者进行了分析，结果显示，Larotrectinib在NSCLC患者中的疗效与整体患者人群一致，NSCLC患者的ORR为73%（95%CI 45%-92%），中位DoR为33.9个月（95%CI 5.6-33.9个月）。中位PFS和OS分别为35.4个月和40.7个月[4]。    2. Entrectinib Entrectinib是另一种第一代NTRK抑制剂，可以通过与ATP竞争结合位点从而抑制三种TRK蛋白以及ROS1、ALK蛋白的活性。   针对Entrectinib四项I/II期研究（STARTRK-NG、ALKA-372–001、STARTRK-1和 STARTRK-2）的汇总分析显示，在74名携带NTRK融合的成年实体瘤患者中，Entrectinib治疗的ORR为63.5%（95%CI 51.5%-74.4%），中位DoR为12.9个月（95%CI 9.3-未达到）。中位PFS和OS分别为11.2个月（95%CI 9.3-未达到）和23.9个月（95%CI 16.0-未达到）[5]。   其中13名NTRK融合NSCLC患者的获益也同样被证实，这些NSCLC患者的ORR为69%（95%CI 38.6%-90.9%），中位DoR仍不可估计，中位PFS和OS分别为14.9个月（95%CI 4.7-未达到）和14.9个月（95%CI 5.9-未达到）[6]。   第一代TRK抑制剂耐药？第二代已经“在路上” 尽管NTRK抑制剂可为NTRK融合NSCLC患者带来迅速且持久的缓解，但经常会发生耐药现象。在接受NTRK抑制剂治疗后，患者的NTRK激酶结构域可能会发生突变，从而引起对NTRK抑制剂的耐药。这些突变会引起NTRK蛋白与NTRK抑制剂结合部位的结构改变，从而影响NTRK抑制剂与其进行结合。   为了解决on-target耐药问题，第二代TRK抑制剂Selitrectinib（LOXO-195）和Repotrectinib（TPX-0005）已经进入了早期临床试验阶段。这两种第二代TRK抑制剂都具有紧凑的大环状结构，可以与ATP结合袋紧密结合，不会受NTRK耐药性突变引起的空间位阻影响，因此对野生型和突变型的NTRK融合基因均有效。   接受第一代NTRK抑制剂后进展的NTRK融合患者可从第二代NTRK抑制剂治疗中获益。在第一代NTRK抑制剂耐药的患者中，Selitrectinib治疗的ORR为45%（20名中9名），但由于未知机制或旁路机制耐药的患者对第二代NTRK抑制剂暂无应答。此外，在Repotrectinib的II期TRIDENT-1研究中，50%（6名中3名）曾接受TKI治疗的患者产生了缓解[7]。   国外已上市，国内纳入优先审评，NTRK融合患者新治疗将至 目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准Larotrectinib上市，用于治疗携带NTRK基因融合的成年和儿童局部晚期或转移性实体瘤患者，不需考虑癌症的发生区域。同时FDA也已经批准Entrectinib治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤的成人和儿童患者，以及ROS1阳性NSCLC患者。Larotrectinib和Entrectinib均被NCCN非小细胞肺癌指南（2022 v1）列为优先推荐的一线治疗或后续治疗选择[1]。   NCCN指南推荐    Larotrectinib和Entrectinib与国内患者的“见面”也为时不远，目前Larotrectinib和Entrectinib已双双被国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）纳入优先审评。   随着“精准治疗”理念的落实和针对罕见靶点靶向药的发展，很多携带C-Met、NTRK、ROS1等罕见突变的癌症患者尤其是肺癌患者已经有了越来越多的治疗方案。相信随着更多像NTRK1/2/3一样的靶点被发现以及更多新靶向药物的开发，越来越多的“小众”患者也将进一步获益。   参考文献： 1. […]

要点提示 1. Nat Med：axi-cel作为高危大B细胞淋巴瘤的一线治疗有效且安全 2. 前沿：尼拉帕利一线维持治疗中国卵巢癌患者Ⅲ期临床数据公布 3. 新药：针对神经母细胞瘤，国产CAR-T产品获FDA孤儿药资格 4. 新药：创新ADC治疗难治性卵巢癌达到Ⅲ期主要临床终点，计划本月递交上市申请 01 Nat Med：Axicabtagene ciloleucel作为高危大B细胞淋巴瘤的一线治疗有效且安全 目前，高危大B细胞淋巴瘤（LBCL）对于标准一线系统治疗中预后欠佳。近日，一项Ⅱ期、多中心、单臂研究ZUMA-12结果发表在nature medicine。这项研究旨在评估一种自体抗CD19嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法axicabtagene ciloleucel（axi-cel），能否作为高危LBCL患者的一线治疗的一种选择。 研究发表截图 主要研究终点是完全缓解率（CRR）。次要研究终点是客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、无事件生存期（EFS）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、安全性评估、中枢神经系统（CNS）复发以及CAR-T细胞和细胞因子的血液水平。 研究结果显示，共纳入40名患者，达到疗效可评估患者（n=37）的主要终点，CRR为78％（95%CI：62％-90％），ORR为89%（95%CI：75％-97％）。截至2021年5月17日（中位随访时间为15.9个月），73%的患者仍处于客观缓解状态；中位DoR、EFS和PFS均未达到。3级及以上细胞因子释放综合征（CRS）和神经系统事件分别为3例（8%）和9例（23%）。无治疗相关的5级事件发生。所有患者均出现强劲的CAR-T细胞扩增，达到峰值的中位时间为8天。 研究表明，axi-cel用于高危LBCL一线治疗有着不错的有效率，安全性可控。 02 前沿：尼拉帕利一线维持治疗中国卵巢癌患者Ⅲ期临床数据公布 3月21日，再鼎医药宣布其已在美国妇科肿瘤学会（SGO）年会上报告了尼拉帕利作为维持治疗的Ⅲ期临床研究PRIME的数据。 PRIME研究是一项随机、对照、双盲的Ⅲ期临床研究，在384名晚期卵巢癌患者中对尼拉帕利进行了评估，这些患者对一线含铂化疗达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）后随机分配至尼拉帕利组或安慰剂组接受维持治疗。该研究评估了尼拉帕利作为维持治疗的有效性，主要研究终点为通过盲法独立中心评价的PFS。PRIME研究达到了主要研究终点，尼拉帕利组患者的中位PFS为24.8个月，高于安慰剂组的8.3个月。 研究表明，对于中国卵巢癌患者，无论生物标记物状态如何，在接受含铂化疗产生应答后，尼拉帕利作为维持治疗可使PFS在统计学和临床意义上均得到显著改善，且安全性可耐受。 03 新药：针对神经母细胞瘤，国产CAR-T产品获FDA孤儿药资格 3月20日，博生吉医药科技（苏州）有限公司宣布，其开发的靶向B7-H3的CAR-T细胞注射液（TAA06注射液）已于近日获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予的孤儿药资格，用于治疗神经母细胞瘤。 FDA官网截图 TAA06注射液是一款靶向B7-H3的CAR-T细胞注射液。B7-H3是B7家族的一个跨膜蛋白，在包括肺癌、前列腺癌、乳腺癌等在内的多种癌症中经常过度表达，而且其过度表达与患者的不良预后相关，这使B7-H3成为了一个受到关注的抗癌靶点。在临床前研究中，TAA06已取得良好的药效学和安全性数据。 04 新药：创新ADC治疗难治性卵巢癌达到Ⅲ期主要临床终点，计划本月递交上市申请 3月21日，ImmunoGen公布了靶向叶酸受体α（FRα）的抗体偶联药物（ADCs）mirvetuximab soravtansine（下称“mirvetuximab”）的一项关键性Ⅲ期临床研究的全部结果。 该Ⅲ期临床研究入组了106例肿瘤表达高水平FRα的含铂药物耐药卵巢癌患者，患者中位既往治疗线数为3线，并且都接受过贝伐珠单抗治疗。研究达到其主要终点，经研究者评估确认的ORR为32.4%（95%CI：23.6%-42.2%），包括5例CR，与既往治疗线数及既往是否接受过PARP抑制剂治疗无关。在关键次要终点方面，截至2022年3月3日，研究者评估的中位DoR为6.9个月（95%CI：5.6-8.1）。此外，研究者评估的中位PFS为4.3个月（95%CI：3.7-5.1）。安全性方面，mirvetuximab耐受性良好，与既往研究中观察到的已知安全性特征一致。 该研究表明，在对含铂疗法耐药的经治晚期卵巢癌患者中，mirvetuximab单药治疗显示出有临床意义的抗肿瘤活性、与先前临床研究一致的安全性和良好的耐受性。根据目前获得的结果，该公司计划在本月向美国FDA递交该药的生物制品许可申请（BLA）。 参考文献： [1] Neelapu, S.S., et al. Axicabtagene ciloleucel as first-line therapy in high-risk large B-cell lymphoma: the phase […]

3月20日0—24时，31个省（自治区、直辖市）和新疆生产建设兵团报告新增确诊病例2027例。其中境外输入病例80例；本土病例1947例，含54例由无症状感染者转为确诊病例。无新增死亡病例。新增疑似病例6例，均为境外输入病例（均在上海）。 截至3月20日24时，据31个省（自治区、直辖市）和新疆生产建设兵团报告，现有确诊病例21388例（其中重症病例39例），累计治愈出院病例106200例，累计死亡病例4638例，累计报告确诊病例132226例。累计追踪到密切接触者2053069人，尚在医学观察的密切接触者336223人。 最早于2020年10月在印度被发现，接着扩散至多国多地的Delta毒株；后以“海啸之势”使诸多国家面临新冠疫情以来最严重的大流行的奥密克戎毒株；目前，世界卫生组织（WHO）证实了一种由Delta和Omicron重组而来的新冠突变株Deltacron（临时名称）的存在，疫情正一次次“升级”…… 疫情之下的特殊群体——肿瘤患者怎么办？能接种新冠疫苗吗？乳腺癌患者又该如何接种呢？ 恶性肿瘤患者：可视情况接种 01 学术界也没有对恶性肿瘤患者接种新冠疫苗一味采取禁止和否定态度，相反，却出现了支持恶性肿瘤患者接种的关键循证医学证据。 国内外均支持接种，两方划定接种范围不同。 去年，发布在Nat Rev Clin Oncol的《参与临床试验的肿瘤患者新冠疫苗接种指南》引起了我们的注意。该《指南》建议：一般癌症患者，包括那些参加临床试验的患者，应优先接种新冠疫苗。因这部分患者通常患有晚期癌症，并且通常会多次前往诊所和医院进行相关治疗，这可能会增加他们感染新冠的风险。 并且，在临床试验中接受细胞毒疗法、靶向疗法、激素疗法和/或免疫疗法的实体瘤或血液系统恶性肿瘤患者应尽早接种新冠疫苗。 不难发现，国外对恶性肿瘤患者接种新冠疫苗是“兼容并包”的，而国内专家学者对接种的患者划分范围则更细致严谨。 同样在去年，由黑龙江省疾病预防控制中心制定《新冠病毒疫苗接种禁忌和注意事项指引（第二版）》，明确了31种可以接种的情况、6种暂缓接种的情况、6种不可以接种的情况及15种其他情况。其中便指出：恶性肿瘤术后超过三年，不再进行放化疗，建议接种灭活疫苗或重组亚单位疫苗；恶性肿瘤患者手术前后，正在进行化疗、放疗期间应暂缓接种。 由此不难发现，恶性肿瘤的治疗方法和治疗阶段或许也在很大程度上影响新冠疫苗的接种。考虑到肿瘤发生发展机制复杂，涉及多步骤、多阶段、多基因的变化，聚焦到乳腺癌某一具体的治疗阶段或治疗方案，患者是接还是不接、何时接种新冠疫苗呢？ 第24届中国临床肿瘤学大会暨2021 CSCO年会召开期间发布的《乳腺癌患者新冠疫苗接种专家共识》给了准话~我们来一起看看领衔执笔专家——CSCO副理事长兼秘书长、CSCO乳腺癌专家委员会主任委员、解放军总医院肿瘤医学部江泽飞教授携团队共同带来的快问快答~ 乳腺癌：接种有讲究！ 02 问 乳腺癌患者能打新冠疫苗吗? 答 可以打。 问 是所有人都能打吗？ 答 显然不是。 问 哪些乳腺癌患者可以打新冠疫苗，哪些不可以？ 答 哪些乳腺癌患者可以打新冠疫苗，哪些不可以？ 问 包括哪些阶段？ 答 术前新辅助治疗、围手术期、术后辅助治疗以及针对复发转移患者的解救治疗阶段。 问 不同的治疗手段包括哪些？ 答 手术治疗、放疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗和免疫治疗等。 讲到这，我们可以看出“乳腺癌患者能否接种新冠疫苗？”这个看似简单的问题，却包含了不同治疗阶段、不同治疗手段的患者所面临的不同选择。为了让广大患者更方便的看到适合自己的疫苗接种答案和建议。接下来，我们将分不同阶段和治疗手段的共识整理推荐意见，方便友友们“对号入座”。 NO.1 围手术期阶段 NO.2 新辅助治疗阶段 NO.3 辅助治疗阶段-化疗 NO.4 辅助治疗阶段-靶向治疗 NO.5 辅助治疗阶段-内分泌治疗 NO.6 辅助治疗阶段-放疗 NO.6 晚期解救治疗阶段 […]

胆道肿瘤（BTC）是一种罕见的恶性肿瘤，目前接受治愈性手术的早期BTC患者的5年生存率为30%。然而，大多数患者在诊断时表现为晚期疾病，导致治疗选择有限，预后不良。晚期胆道肿瘤的治疗仍局限在化疗；IDH1突变以及FGFR融合是BTC靶向治疗的基础，然而，靶向治疗药物只对一小部分患者有益；此外，与肝细胞癌相比，BTC免疫治疗的临床资料目前有限，BTC免疫治疗的总体结果仍有待确定。 一项II期临床试验公布了最新结果，帕博利珠单抗作为一种免疫检查点抑制剂，与细胞毒性药物卡培他滨和奥沙利铂联合用于晚期BTC患者，与其他免疫检查点抑制剂研究相比，这种新型组合具有良好的耐受性。 研究共纳入11例组织学证实为BTC(包括肝内和肝外胆管癌(CCA)、胆囊癌、或壶腹癌)患者，超过三分之一的患者（36%）患有转移性疾病，54%的患者在参加研究之前接受了两次或两次以上的全身化疗。大多数患者患有肝内CCA（73%），三名患者患有胆囊癌。一名患者有乙型肝炎感染史。 所有患者在1-6个周期的第1天接受帕博利珠单抗(200 mg IV)和奥沙利铂(130 mg/m2 IV)。先静脉滴注帕博利珠单抗，30分钟后注射奥沙利铂。卡培他滨，剂量为750 mg/m2，每日2次，治疗2周后停药1周。从第7周期开始，在每3周的第1天单独使用帕博利珠单抗。 本研究的主要终点是基于RECIST 1.1评估的无进展生存期（PFS）；次要终点是安全性、耐受性、可行性、基于RECIST 1.1评估的客观反应率（ORR）以及总生存期（OS）。探索性终点旨在评估联合治疗后患者肿瘤中程序性细胞死亡受体配体1 (PD-L1)表达和免疫参数的变化。 入组患者的中位潜在随访时间为34.8个月。所有患者的反应均可评估。2例(18.2%)患者以疾病进展（PD）为最佳治疗反应，6例(54.6%)患者以疾病稳定（SD）为最佳治疗反应，3例(27.3%)患者以部分缓解（PR）为最佳治疗反应。包括PR和SD在内的总体疾病控制率为81.8%。 在参与研究前接受治疗的8名患者中，4名患者SD，2名患者PR。3例初治患者中，两例SD，一例PR。在3例胆囊癌患者中，1例为PR, 2例为SD。有最佳反应的患者在3个月的时间内可测量的病变减少了70%。 所有患者的中位PFS为4.1个月(95% CI: 2.5-6.9个月)，6个月PFS率为45.5% (95% CI: 16.7-70.7%)，12个月PFS率为9.1% (95% CI: 0.5-33.3%）。中位OS为9.9个月(95% CI: 5.1-15.1个月)，6个月的OS率为81.8% (95% CI: 44.7-95.1%)， 12个月的OS率为45.5% (95% CI: 16.7-70.7%)，18个月的OS率为18.2% (95% CI: 2.9-44.2%)。 在安全性方面，最常见的3级和4级不良事件是淋巴细胞计数下降(64%)、贫血(36%)、血小板计数下降(27%)和低钠血症(27%)。研究中未发生免疫介导的不良事件或治疗相关的死亡。 总结 免疫疗法改变了治疗实体瘤患者的方式，但人们对其在BTC中的疗效知之甚少。此次在BTC患者中进行了这项II期临床试验，研究了化疗与免疫检查点抑制剂联合治疗该患者群体的疗效和安全性。接受CAPOX和帕博利珠单抗治疗的晚期和大部分化疗难治性BTC患者的疾病控制率（DCR）为81.8%，其中54.6%的患者疾病稳定，27.3%的患者部分缓解。中位PFS为4.1个月，中位OS为9.9个月，6个月O概率为81.8%。 化疗与免疫检查点抑制剂的联合使用具有协同效应，临床前数据表明，化学毒性药物继发的细胞死亡可能导致机体释放有效的免疫，对抗最初具有内在耐药性的恶性细胞。其实除了免疫检查点抑制剂联合化疗外，还有两项抗PD-1联合雷默西尤单抗或仑伐替尼的研究的早期报道，DCR分别为40%和78%。总的来说，免疫检查点抑制剂治疗无论是单独还是联合治疗，在BTC中均显示出一定的疗效。 本项研究结果显示，不管是对于初治还是化疗难治性胆道肿瘤患者，免疫联合化疗都能发挥出优异的疗效，并且安全可耐受。但是，本试验仍存在局限性，缺乏对照组和少数异质性患者。此外，虽然大多数入组患者都有iCCA，但GBC患者的入组可能会使数据分析复杂化，因为这些肿瘤可能具有不同的特征和预后。尽管如此，但在所有肿瘤组中都观察到DCR获益。未来，还需要更大规模的研究来阐明免疫疗法联合化疗在晚期BTC中的确切作用。 参考来源： A Phase II Study of Pembrolizumab in Combination with Capecitabine and Oxaliplatin with Molecular […]

近日，非小细胞肺癌（NSCLC）辅助治疗领域取得了不少新进展。罗氏T药（阿替利珠单抗）获批NSCLC肺癌术后辅助治疗适应症。截至获批当日，这是中国首个且唯一获批的非小细胞肺癌辅助免疫药物，开启了围手术期免疫治疗新纪元。同期，默沙东也公布了K药在辅助（术后）治疗早期肺癌方面的具体数据。 3月16日，中国国家药品监督管理局正式批准了罗氏旗下肿瘤免疫创新药物阿替利珠单抗（商品名：泰圣奇® Tecentriq®）单药用于检测评估为≥1%肿瘤细胞（TC）PD-L1染色阳性、经手术切除、以铂类为基础化疗之后的II-IIIA期非小细胞肺癌患者的辅助治疗[1]。 IMpower010研究结果显示，在肿瘤表达PD-L1≥1%的II-IIIA期NSCLC患者中，在手术和化疗之后，将阿替利珠单抗用于辅助治疗时，对比当前的最佳治疗手段，延长了无病生存期（DFS），疾病复发或死亡风险降低了34%（HR=0.66；95%CI:0.50-0.88），3年无疾病复发或死亡患者为60%；对于PD-L1≥50%的II-IIIA期NSCLC患者中，疾病复发或死亡风险降低了57%（HR=0.43；95%CI:0.27-0.68）[2] 去年10月，Tecentriq成为第一个在辅助治疗早期NSCLC获得美国FDA批准的免疫肿瘤学药物[3]。同样的适应症，在今年3月16日也正式在国内获得批准。NCCN及ASCO等权威指南已推荐阿替利珠单抗用于PD-L1≥1%的II-IIIA期NSCLC患者经手术及化疗后的辅助治疗[4-5]。 近日，默沙东公布了Keytruda在辅助（术后）治疗早期肺癌方面的具体数据。 根据在欧洲医学肿瘤学会（ESMO）全体会议上公布的数据，3期KEYNOTE-091试验达到了无病生存期（DFS）共同主要终点之一：在整个患者群体（无论肿瘤PD-L1表达状态如何），与安慰剂相比，术后使用Keytruda治疗将IB至IIIA期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疾病复发或死亡风险降低了24%。Keytruda组的中位DFS为53.6个月，安慰剂组为42个月，延长了近一年（HR=0.76,95%CI:0.63-0.91,P=0.0014）[6]。 在默沙东公布的数据中，Keytruda在PD-L1表达≥50%的患者中无病生存获益为18%（HR=0.82,95%CI:0.57-1.18,P=0.14）。3期KEYNOTE-091试验的另一共同主要研究终点即在PD-L1表达≥50%人群中的DFS尚未显示出统计学差异 [6]。 Keytruda在患者亚组中的表现如何，尤其是在IB期或PD-L1阴性疾病患者中。默沙东将Keytruda在患者亚组中的表现描述为“广泛趋同”，鉴于每组患者人数较少，不应对分析进行过多解读。根据ESMO全体会议上的介绍，在IB期疾病患者中，Keytruda与安慰剂相比将疾病复发或死亡风险降低了24%，在PD-L1阴性患者中这一数值为22%[6]。 但是截止到目前，在中国只有“T”药获得了辅助适应症的正式批准。本月早些时候，百时美施贵宝Opdivo获得了美国FDA批准[7]，用于可切除NSCLC患者的术前的新辅助治疗。也期待”K”药基于Keynote-091的相关适应症能早日获批，共同造福肺癌患者。 参考来源 1.https://www.nmpa.gov.cn/2.Lancet. 2021 Oct 9;398(10308):1344-1357.3.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-atezolizumab-adjuvant-treatment-non-small-cell-lung-cancer4.NCCN Guideline NSCLC 2021 V75.Katherine Pisters,et al.J Clin Oncol.2022 Feb15.6.Paz-Ares L, et al. Abstract VP3. 2022 ESMO Virtual Plenary7.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-neoadjuvant-nivolumab-and-platinum-doublet-chemotherapy-early-stage-non-small-cell-lung