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乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，2020年全球新发乳腺癌病例约230万，已超越肺癌，发病率居全部恶性肿瘤首位。 据统计，早期乳腺癌接受手术治疗后，仍有30%~50%的患者最终出现局部复发和远处转移。除此之外，约有4%~6%的乳腺癌患者在首次诊断时即存在远处转移。复发转移性乳腺癌也称为晚期乳腺癌，该类患者5年生存率仅为20%，总体中位生存时间为2~3年。 近年来，晚期乳腺癌的临床治疗面临巨大挑战，不同类型的晚期乳腺癌应以分子靶向药物治疗为核心开展精准打击，进一步实现精准医疗。NGS是精准医疗领域的关键技术，具有通量高、灵敏度高、成本低等优势，是乳腺肿瘤分子分型、遗传诊断、疗效监测、耐药提示以及治疗方案选择的重要手段。2020年8月，欧洲肿瘤医学学会发布了全球首个转移性恶性肿瘤患者NGS指南，强烈建议临床研究中心在晚期肿瘤的分子筛选过程进行多基因测序，增加患者使用新药物的机会。 ESMO发布:全球首个转移性癌症患者NGS检测指南  一、激素受体(HR)阳性患者应该进行哪些基因和生物标志物的检测？ HR阳性乳腺癌是指雌激素受体(estrogen receptor, ER)、孕激素受体(progesterone receptor, PR)中至少1种受体为阳性的乳腺癌患者，约占全部乳腺癌患者的70%以上。对于HR阳性的晚期乳腺癌患者，内分泌治疗为主要治疗手段，但是几乎所有的内分泌治疗在数年后都会发生耐药，主要的耐药机制包括雌激素受体α基因(estrogen receptor alpha gene, ESR1)的获得性突变、CDK4/6的组成性激活、PI3K/AKT/mTOR信号通路激活等。 专家推荐：HR阳性晚期乳腺癌患者主要以内分泌治疗和靶向治疗为主。对于HR阳性患者，需要关注内分泌治疗耐药相关基因突变(ESR1、CYP2D6、CyclinD-CDK4/6-INK-Rb通路、PI3K/AKT/mTOR通路等)，患者可根据基因检测选择可能获益的药物如氟维司群、托瑞米芬、PI3K抑制剂、mTOR抑制剂、奥拉帕利(BRCA1/2)、FGFR抑制剂(FGFR1/2/3)、帕博利珠单抗(PD-1)、恩曲替尼(NTRK融合)。 二、HER-2阳性乳腺癌的患者应该进行哪些基因和生物标志物检测？ HER-2阳性乳腺癌约占全部乳腺癌患者的20%以上。目前，抗HER-2单抗、小分子酪氨酸激酶抑制剂及抗体偶联药物的升级逐步提升了HER-2阳性患者的治疗效果。然而，晚期患者仍然进展较快，较易出现耐药。 专家推荐：HER-2阳性晚期乳腺癌患者需检测HER-2突变状态以协助选择后线治疗药物。全面评估HER-3、MET、PTEN及PI3K/AKT/mTOR等耐药相关基因突变及PD-L1蛋白表达情况，可辅助HER-2通路以外的临床方案制定，如PIK3CA抑制剂或免疫检查点抑制剂治疗。 三、三阴性乳腺癌(TNBC)应该进行哪些基因和生物标志物的检测？ TNBC约占全部乳腺癌的15%~20%，是临床预后较差的一个亚型，是精准靶向治疗的重点和难点。目前，TNBC潜在的治疗靶点有PI3K/AKT/mTOR、BRCA1/2、FGFR1/2/3等。约10%~15%的TNBC存在胚系或体系BRCA1/2突变，对于铂类化疗以及PARP抑制剂显示出更高的疗效。 专家推荐：化疗是TNBC患者最主要的治疗方式，通过评估胚系单核苷酸多态性如DNA氧化损伤相关的碱基切除修复通路为TNBC患者选择敏感的化疗药物。TNBC患者BRCA1/2、PIK3CA/AKT1/PTEN通路等基因突变频率较高，且可相应选择PARP抑制剂、AKT抑制剂等靶向治疗和免疫检查点抑制剂的治疗。 四、晚期乳腺癌免疫治疗应该纳入哪些基因和分子标志物？ 专家推荐：晚期乳腺癌患者进行全面的免疫相关标志物评估，包括PD-L1表达、MSI/MMR、TMB等，同时也需关注免疫超进展和免疫耐药相关基因的检测，如EGFR、MDM2/4等、JAK1/2、B2M等。 转移性乳腺癌基因检测推荐 ESCAT：分子靶点临床可行性量表；Ⅰ级用于临床决策的靶点；Ⅱ级可能获益的靶向治疗，但仍需更多的资料证实；Ⅲ级先前在其他肿瘤类型或类似分析靶点中证实有临床获益； 五、晚期乳腺癌患者是否需要ctDNA检测？ 专家推荐：ctDNA检测作为重要的液态活检技术，作为组织检测的替代方法可有效评估晚期乳腺癌的肿瘤突变负荷和分子特征，对解决临床检测取样困难、克服肿瘤异质性、选择有效治疗方法及用药动态监测等均具有一定的临床应用价值。 六、晚期乳腺癌患者是否需要进行全外显子基因检测？ 专家推荐：全外显子组测序(WES)可全面高效地了解肿瘤患者的疾病全貌，在肿瘤发病机理及上下游信号通路信息等方面为科研探索提供重要信息。500个基因以上基因检测基本可满足患者精准的用药指导、耐药机制等信息需求，可作为一般患者的替代选择。 七、晚期乳腺癌NGS可选择哪些标本以及不同来源标本如何优选？ 晚期乳腺癌患者二代测序技术选用标本和注意事项 专家推荐：晚期乳腺癌患者基因检测，优先选择对新鲜组织进行检测，如组织不可及可考虑石蜡包埋组织切片、血浆、胸腹水等。为保证肿瘤突变特异性检出，在基因检测时最好提供外周血白细胞进行对照。 八、如何选择可信的NGS公司进行检测？ 专家推荐：基因检测应选择资质齐全、技术实力雄厚、后续服务能力强的正规基因检测机构，检测机构的各项检测流程需通过NCCL、EMQN和CAP等机构认证，确保检测结果准确。 结语 基于NGS的精准医疗正在成为医疗领域的新模式，随着对晚期乳腺癌认识的不断加深，合理应用基因检测，对于晚期乳腺癌患者的疗效预测、预后评估及耐药机制的探索将会发挥更加重要的作用。 引用资料: 中国抗癌协会国际医疗与交流分会, 中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组. 晚期乳腺癌基因检测热点问题中国专家共识(2021版) [J] . 中华肿瘤杂志, 2022, 44(1) : 60-67. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20211111-00837.

早在2015年，美国《新英格兰医学杂志》刊登了一项PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（国内俗称K药）单药用于经之前标准治疗无效的转移性结直肠癌的II期临床研究，其结果显示帕博利珠单抗单药治疗错配修复缺陷（dMMR）人群的疗效显著优于错配修复功能正常（pMMR）的患者，中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）未达到，而pMMR人群的中位PFS为2.2 个月 （95% CI, 1.4 -2.8）， 中位OS 5.0 个月（95% CI, 3.0 – 未达到） [1]。 帕博利珠单抗治疗dMMR和pMMR结直肠癌的PFS（A）和OS（B）[1] 2020年， III期临床研究KEYNOTE-177证实帕博利珠单抗单药一线治疗相较标准治疗方案（FOLFOX或FOLFIRI化疗±靶向贝伐珠单抗或西妥昔单抗）显著延长晚期微卫星高度不稳定（MSI-H）/dMMR 结直肠癌（CRC）患者的PFS[2]。 2021年在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会正式公布的KEYNOTE-177 OS数据分析结果显示，在36个月时，帕博利珠单抗组有61%的患者仍然存活，相比对照组提升了11%[3]。 KEYNOTE-177 OS分析结果 KEYNOTE-177确立了帕博利珠单抗单药作为这部分CRC患者的标准治疗方案。 2021年6月，基于KEYNOTE-177研究结果，国家药品监督管理局（NMPA）批准帕博利珠单抗单药一线治疗MSI-H/dMMR的不可切除或转移性CRC。在2021版CSCO结直肠癌诊疗指南中，该方案被作为I级专家推荐，证据级别1A[4]。 属于MSI-H/dMMR 的结直肠癌患者使用免疫治疗是幸运的，因为MSI-H/dMMR是目前最精准的免疫治疗生物标志物，也是帕博利珠单抗仅凭单药打败标准治疗的关键所在。 那么，KEYNOTE-177为精准免疫治疗带来什么启示？CRC免疫治疗是否必须继续高举“精准大旗”进军早期和局部进展期CRC？ 带着这些问题，本平台记者采访了中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长、常务理事，中山大学肿瘤防治中心陈功教授。陈教授团队在2020年已率先在国内开展局部进展期MSI-H/dMMR CRC的免疫新辅助治疗，初步结果显示了惊艳的病理完全缓解率（pCR），而且患者普遍没有明显的副作用。 CRC免疫治疗可以更精准 陈功教授：既往CRC主要根据分期选择治疗模式，早期患者以手术治疗为主，晚期患者以全身治疗为主。随着精准医学的发展，现在我们可以通过MSI这一特殊的分子标志物，将结直肠癌患者分为免疫治疗有效的优势人群和免疫治疗无效的劣势人群，进而选择更加个性化和精准化的治疗模式。 KEYNOTE-177研究首次在大型Ⅲ期临床研究中证实，免疫检查点抑制剂一线治疗MSI-H/dMMR转移性CRC患者的疗效和安全性明显优于既往标准治疗。尽管由于化疗组有60%的患者交叉接受免疫治疗，免疫治疗相对化疗没有达到统计学意义上的OS延长，但是免疫治疗组3年OS率仍然达到了61%，而化疗组仅为50%，可以说取得了非常大的临床获益，很快改变了临床实践，得到了国内外指南的一致推荐。 精准医疗的前提是必须找到精准靶点，而另一个重要层面则是通过分子标志物来区分人群，从而进行精准治疗。在CRC诊疗过程中，MSI/dMMR的检测结果可以非常清晰地告知医生应该选择怎样的治疗方式。也就是说，临床医生只要看到CRC患者带有MSI-H/dMMR这一“标签”，就会想到免疫治疗的可能性，这正是通过分子标志物区分人群的意义所在。 需要注意的是，MSI-H/dMMR是CRC免疫治疗筛选的第一个标志物，也是当前免疫治疗的最精准的一个标志物。但是并非所有MSI-H/dMMR人群都对免疫治疗有效。如何更精准地选择免疫治疗人群？ 首先应确保MSI-H/dMMR的诊断正确；其次可以结合TMB（肿瘤突变负荷）进一步细分人群。 开展CRC新辅助治疗应先明确MSI状态 陈功教授：KEYNOTE-016研究和KEYNOTE-177研究证明免疫治疗在晚期MSI-H/dMMR CRC患者中非常有效，而免疫治疗在早期MSI-H/dMMR CRC患者中可能更加有效，原因在于早期患者的免疫状态较好，肿瘤负荷较轻。 2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布的一项帕博利珠单抗用于MSI-H/dMMR实体瘤的Ⅱ期研究显示，接受新辅助免疫治疗的CRC患者的影像学缓解率为75%，在接受手术的患者中，有69%的患者获得病理完全缓解（pCR）。 这一研究结果与我们在临床实践中观察到的结果非常一致，2020年3月到2021年9月，我们治疗组共有43例MSI-H/dMMR结直肠癌患者接受了新辅助免疫治疗， 在接受手术的24例患者中，19例达到了pCR，另外3例患者术后残留癌细胞不到1%，接近pCR。 在临床实践中，对于早期CRC患者，通常推荐术后检测MSI状态。但是对于需要进行新辅助治疗的患者，建议在治疗前明确MSI状态，以决定是否入组新辅助免疫治疗临床试验。 作为一名外科医生，我相信未来免疫治疗一定会改变早期CRC临床实践，尤其是对一些手术风险比较高，会对器官功能带来很大影响的患者，例如低位直肠癌患者。我们可以大胆预测，未来不管是早期还是晚期CRC，只要患者为MSI-H/dMMR型，主流治疗方法可能都是免疫治疗，而其他治疗方法会成为配角。 各类联合治疗能否让“冷肿瘤”成为“热肿瘤” 陈功教授：对于晚期微卫星稳定（MSS）型CRC，近年来研究者尝试使用PD-1/PD-L1抑制剂联合抗血管生成和化疗，但是并没有取得突破；对于早期MSS型CRC，是否需要探索免疫联合抗血管生成和化疗在新辅助治疗中的价值值得商榷，目前还没有看到相关研究。 目前免疫治疗主要针对淋巴细胞，在这种作用机制下，其疗效已经到达峰顶，无论联合哪种治疗方法，以及进一步筛选优势人群，都只会取得一些很小的进步，很难有质的飞跃。因此，我认为要将MSS型CRC这类“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，需要进一步开展基础的免疫治疗机制研究，寻找其他抗肿瘤作用通路。 精准免疫是王道 陈功教授：通过标志物指导的精准治疗是癌症治疗未来的方向，免疫治疗也不例外，而现在的关键问题就是能不能找到能够满足临床需求的这样的一个标志物，例如微卫星高度不稳定（MSI-H）就是一个很好的标志物。其他癌症领域比较重要的标志物包括TMB、PD-L1表达，尤其后者最为重要，以肺癌为例，虽然现在所有肺癌病人都可以使用免疫治疗，但从临床获益的角度来说，PD-L1依然是一个很重要的标志物，例如PD-L1表达大于等于50或者大于等于20的患者，他的获益就明显优于PD-L1大于等于1或者阴性的患者；胃癌/胃食管结合部癌领域也如此。因此精准免疫是王道，也必定是未来发展方向。   参考资料： [1].Dung T. Le et al., PD-1 […]

由于乳腺癌与雌激素的特殊关系，许多乳腺癌患者在挑选护肤品时，都格外小心翼翼。 究竟什么样的护肤品适合我们患者呢？别纠结，小编为大家总结了以下“三看”，来正确地挑选护肤品。 图源自：摄图网 一看成分 在护肤中发挥作用的，正是其中包含的各种成分，有用且安全的成分自然无需多提。我们需要注意的，是那些潜藏危险的成分。 我们需要注意的成分包括：激素、甲醛、重金属类、对羟基苯甲酸酯、矿物油类、香精等。 激素：激素可以说是乳腺癌患者最关心的成分之一了，外源性激素摄入可能增高复发风险，还可能引起激素水平变化，造成内分泌紊乱。 甲醛：甲醛能起到一定的防腐、消毒效果，但长期使用可能引起过敏，甚至会致癌。 重金属类：包括铅、汞、砷等，许多重金属在美白方面有着独特的能效，但我们需要知道的是，它们还有很强的致畸、致癌作用，会对脏器造成严重负担[1]。 对羟基苯甲酸酯：它是一种常见的防腐剂，因为其具有一定的类雌激素作用，因此我们也要尽量避免使用。 图源自：摄图网 矿物油类：矿物油的使用会让皮肤显得光滑，有很好的保湿效果，常被添加到唇膏、护肤乳中。但它本身含有一些危险成分，也会引起肌肤干燥、毛孔堵塞，甚至出现皮炎等情况[2]。 香精：香精的添加有着严格的规定，一般来说，没有香味或者香味较淡的产品都不会超过规定含量，而来源于植物萃取物的香味是不用担心的。 能够买到不含以上成分的护肤品，自然是最好的，如果自己选中的产品都包含这些，那我们就应该尽量选择含量较低，符合国家标准的产品。 二看品牌 正规产品在出厂前，需要接受严格的质检，而且国家药品监督管理局也会不定期对产品及其生产线进行抽检，一般不会有不合格的产品流入市场。 而一些“私人订制”、“良心小厂”，反而会因为缺乏严格的质控、健全的生产线，导致产品成分不合格，生产场所不卫生等情况。 图源自：摄图网 国内外生产要求的差异，也会有一些不符合国家规范的产品流入国内，需要仔细甄别。 因此在选择护肤品时，我们应首选正规的大品牌，也可以选择一些医院联合研制的产品，有了专业的医学支持，护肤品的安全性、有效性，就有了更多保障。 三看功效 最后咱还要看看产品标榜的功效，有时候为了增加销量，商家会打出“速效”、“强力”等广告语，对于这类产品，我们都需要注意是否存在成分添加超标。 对于“美白”、“缩毛孔”等功能，我们也需要甄别清楚，是否添加了重金属等能够美白的有害物质；而收缩毛孔更是超出了护肤品的能力范围。 结语 说到底，选择护肤品的标准无非是成分合规、产品合规、功效合规，再结合自己的肤质，选对了合适的产品，就能够实现“有效护肤”。 而在使用时，小编也要提醒各位姐妹几点： 1. 要根据规定的用法用量使用； 2. 要注意使用后的皮肤变化，出现异常要及时停用，并且就医治疗。万一造成过敏、皮炎等疾病，就得不偿失了； 3. 分清药品与护肤品，药品不能当护肤品作为常规使用，护肤品也不能替代药品治疗疾病。 参考资料： [1]杨庄蓉. 过半含有害矿物油物质,2款检出违禁成分——14款润唇膏对比检测报告[J]. 消费者报道. [2]黄湘鹭, 邢书霞, 罗飞亚,等. 化妆品中矿物油毒理学及其风险评估研究进展[J]. 日用化学工业, 2020, 50(7):8.

我国非小细胞肺癌（NSCLC）患者中RET基因融合的发生率占1.4%-2.5%。目前国内外已有针对RET基因融合的靶向药物获批上市，疗效显著。准确检测RET基因融合是实施RET抑制剂治疗的前提。然而，相对于常见的EGFR、ALK基因变异的检测，我国RET基因融合检测起步较晚，临床检测尚需进一步规范。 因此，中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会分子病理协作组、中华医学会病理学分会分子病理学组国家病理质控中心发布了《中国非小细胞肺癌RET基因融合临床检测专家共识》，本文特此整理以飨读者。 哪些人群应该做RET基因融合检测？ 表1 RET基因融合检测适用人群 送检标本类型有哪些？ 表2 常见送检标本类型 常用RET基因融合检测方法有哪些？ 目前常见的分子病理检测方法包括免疫组织化学（IHC）、荧光原位杂交（FISH）、即时荧光聚合酶链式反应（RT‑PCR）、二代测序技术等。其他技术平台，如数字PCR、Nanostring等也逐渐成熟，有待进入临床应用积累更多的临床实践经验。所有分子病理检测方法均具有缺点，也受所检基因变异类型和数量、标本类型、标本数量和质量、实验室条件等影响。必要时需行多平台检测互补和验证。 表3 非小细胞肺癌RET基因融合检测常见方法比较及推荐级别 RET基因融合临床检测流程和注意事项有哪些？ 依据文献及真实实践，专家组推荐下列流程，以有效筛选出RET基因融合的患者。（图1） 图1 NSCLC RET基因融合临床检测流程 RET 基因融合临床检测注意事项： 组织样本或者细胞学样本在 RET 基因融合检测前均需要由专业的病理医师进行肿瘤细胞含量评估，并根据样本类型、肿瘤细胞含量、样本质量合理选择检测方式。血液 ctDNA 可用于组织或者细胞学样本不可及时的补充检材，但临床使用时需向患者阐明其假阴性可能。 为了避免样本浪费和节约检测时间，对于晚期非小细胞肺癌活检样本，建议一次性切出需要病理诊断和分子诊断的样本量，以保证基因检测的可行性。对于晚期初诊或者靶向治疗耐药后再次活检的患者，需要联合检测其他驱动基因变异或者检测可能的多种耐药机制时，建议患者使用高通量多基因检测方法，以保证使用有限的标本获得更多基因变异状态，选取最佳治疗策略，避免由于标本缺乏导致患者二次活检。 RET 融合在NSCLC中突变率1.4%-2.5%，临床应用时应考虑效率和成本。RET 基因融合检测需做好室内外质控，并建立有效的临床病理沟通机制。 参考文献： [1]中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会分子病理协作组,中华医学会病理学分会分子病理学组,国家病理质控中心. 中国非小细胞肺癌RET基因融合临床检测专家共识[J]. 中华病理学杂志,2021,50(6):583-591. DOI:10.3760/cma.j.cn112151-20210411-00273.

阿帕替尼是一种新型分子靶向抗血管生成药物，可选择性地抑制VEGFR 2以抑制肿瘤血管生长并产生抗肿瘤功能，已被批准单药用于既往接受过至少一线系统性抗肿瘤治疗后失败或不可耐受的晚期肝癌病人(证据等级 2，A级推荐)。与安慰剂组相比，阿帕替尼组的中位OS显著改善。随着联合治疗的盛行，越来越多的研究结果证实，系统+局部治疗的联合方案可显著提高治疗的疗效。以阿帕替尼为基础的联合方案在晚期肝癌的治疗主又能发挥怎样的功效呢？ 联合TACE 显著改善肝癌患者的ORR和OS 这是一项荟萃分析，在纳入的14项随机对照试验中，共有936例肝细胞癌患者，其中463例患者接受阿帕替尼和TACE治疗，473例患者接受TACE治疗。在随机对照试验中，阿帕替尼的剂量范围为250mg/天~850mg/天。 13项随机对照试验报告了客观缓解率（ORR）。纳入的13项随机对照试验无异质性（P = 0.92，I2= 0%）。结果显示，阿帕替尼+TACE组的ORR显著高于TACE组，差异有统计学意义（OR = 2.93，95% CI 2.17–3.95，P <0.001）。亚组分析表明，当阿帕替尼剂量≥600或<600mg /天时，阿帕替尼+TACE治疗均有利于提高客观缓解率（所有p<0.001）。 7项随机对照试验报告了1年生存率。纳入的7项RCT中没有异质性（P = 0.97，I2= 0%）。结果显示，阿帕替尼+TACE组的1年生存率显著高于TACE组，差异有统计学意义（OR = 2.47，95% CI 1.65–3.68，P <0.001）。1年生存期的亚组分析表明，当阿帕替尼剂量≥600或<600mg /天时，阿帕替尼+TACE治疗均有利于改善1年生存率（所有p<0.001）。 3项随机对照试验报告了2年生存期。纳入的3项随机对照试验无异质性（P = 0.86，I2= 0%）。结果显示，阿帕替尼+ TACE组的2年生存率显著高于TACE组，差异有统计学意义（OR = 2.67，95% CI 1.41–5.04，P = 0.002）。 在安全性方面，阿帕替尼+TACE组和TACE组高血压发生率（P = 60.17）和骨髓抑制发生率无显著差异（P = 0.96）；阿帕替尼+TACE组蛋白尿发生率（P <0.001）和手足综合征的发生率显著高于TACE组，差异有统计学意义（P < 0.001）。 综上所述，阿帕替尼和TACE的组合可以提高肝细胞癌患者的客观缓解率和1年和2年生存率。在安全性方面，使用阿帕替尼可能具有更高的手足综合征和蛋白尿风险。在临床应用中应考虑此类不良反应的发生。 联合放疗： TACE反应不足者DCR高达89.5% 放疗联合阿帕替尼具有协同抗肿瘤作用，一方面，部分患者接受阿帕替尼治疗后，肿瘤虽然会缩小，但到一定程度后就处于稳定状态，此时加上放疗治疗能够进一步延长无进展生存期。另一方面，阿帕替尼能够改善肿瘤微环境，为放疗等其他治疗措施提高治疗疗效。 而同时结合增强强度调制放疗（SIB-IMRT）联合阿帕替尼在HCC患者中的应用较少。因此，本研究旨在探索SIB-IMRT联合阿帕替尼在不可切除的HCC（uHCC）患者的治疗反应，生存率和安全性。 研究共招募了19例对经动脉化疗栓塞（TACE）反应不足的uHCC患者，均接受SIB-IMRT联合阿帕替尼治疗。在放疗期间和之后，阿帕替尼口服给药，初始剂量为每天500mg。 研究结果显示，完全缓解、部分缓解、稳定疾病和疾病进展的发生率分别为31.6%、36.8%、21.1%和10.5%。因此，客观缓解率和疾病控制率分别为68.4%和89.5%。中位随访时间为9.0个月，中位无进展生存期(PFS)为6.0个月(95%可信区间(CI): 4.9-7.1)， 1年PFS率为42.1%；中位总生存期(OS)未达到，1年OS率为54.6%。 安全性可接受，最常见的不良事件包括骨髓抑制(42.1%)、皮肤反应(36.8%)和蛋白尿(26.3%)。可以看出，SIB-IMRT联合阿帕替尼疗效良好，安全性可耐受，可作为TACE反应不良的uHCC患者的一种潜在治疗选择。 […]

一直以来，人们普遍认为男性患肺癌的风险更高。然而，近几年，越来越多的数据显示，女性肺癌发病率正在“飞速”升高，而她们中的大多数从不吸烟。 数据显示，肺癌在所有女性，恶性肿瘤中发病率位列第二，仅次于乳腺癌，死亡率则位列第一。值得注意的是，与美国相比，其女性肺癌患者80%以上都是烟民，而中国的女性肺癌患者，约80%却从不吸烟。在全球范围内，男性肺癌患者中有15％从不吸烟。但是，女性肺癌患者中约有一半从未吸烟。从不吸烟的女性患肺癌的可能性是从未吸烟的男性的两倍。 为什么肺癌越来越喜欢攻击女性了呢？在三八国际妇女节前夕，天津医科大学肿瘤医院张真发教授给我们分享了女性肺癌那些事儿！ 非吸烟肺癌患者越来越多，尤其是女性   2017年，对美国三家代表性医院中的12103名肺癌患者进行的研究发现，从1990年至1995年，从不吸烟者占总数的8％，而从2011年至2013年则为14.9％。研究者排除了统计异常，得出的结论是“从不吸烟者的肺癌发生率正在增加”。  同年，在英国的2170名患者中进行的另一项研究发现，这一数字甚至更大：从不吸烟的肺癌患者所占的比例从2008年的13％上升到2014年的28％。也就是说，无论男女，从未吸烟的肺癌患者越来越多。 2018年，据《新英格兰医学杂志》报道，被诊断为肺癌的人群中，15％为非吸烟者。但是，对于被诊断患有肺癌的女性患者中，非吸烟者占24％。女性非吸烟者罹患肺癌风险更高。 “中国的女性肺癌患者中，大部分发病年龄在45岁以上，且主要集中在60~75岁之间。总体来说城市的女性肺癌患者多于农村，男性肺癌患者超过80%都吸烟，女性的肺癌患者一般都不吸烟。”张真发教授介绍道。   张真发教授表示，根据目前的统计，中国男性的肺癌发病率大概是70/10万，女性发病率大概在30/10万左右。但是有研究发现从2005年到2014年这10年，男性的肺癌的发病率从76%降到68%，而女性患者比例则从23%增加到31%。在中国女性恶性肿瘤中，肺癌发病率第二，死亡率第一。 发病率 死亡率 女性肺癌病理类型以腺癌为主。十几年前，鳞癌的发病率明显高于腺癌，但近年来，腺癌患者的占比明显升高，已经超过了50%，这或许与女性肺癌数量增加有一定关系。 二手烟暴露率高达70%    “男性肺癌患者中，吸烟人群较多，但事实上，吸烟男性人群的肺癌发病率也是下降的。导致女性肺癌发病率升高的原因究竟是什么？目前还不是很明确，但是有一个证据，就是二手烟暴露可能是主要危险因素。” 张真发教授表示，在不吸烟的中国女性中，二手烟暴露率高达70%左右，这部分人大概占女性肺癌患者的1/4。 简单来说，吸烟还是导致中国女性肺癌的主要原因之一，尽管大多数女性不吸烟，但被动吸烟的现象十分严重！ 一个惊人的事实是，被动吸烟吸进的有害物质比主动吸烟更多。 张真发教授表示，与吸入的烟相比，暴露在空气中的二手烟致癌物质的含量更高，这些物质被不吸烟者经鼻吸入呼吸道后，一样可损害气管上皮细胞，诱发癌变。烟草烟雾中含有超过7000种化学物质，其中69种已知会导致癌症。烟草烟雾可在空气中徘徊长达5个小时，使接触者面临肺癌、慢性呼吸系统疾病和肺功能降低的风险。 对于遭受二手烟暴露的不吸烟者来说，会被动吸入烟草中的有害物质，长期可能危害健康。目前已有充分证据表明，二手烟暴露会影响婴幼儿发育、青少年成长，加重呼吸疾病患者病情，甚至会导致肺腺癌发病率上升，并且会造成心脑血管疾病风险升高。女性和孩子是暴露于二手烟中的主要人群。 家庭“煮”妇太难了    “很多人都会觉得PM2.5是癌症的罪魁祸首，实际上，空气中的PM2.5到底跟肺癌的发生有没有关系，目前还在研究当中，但是空气污染和污染程度跟肺癌的发生风险可能存在关联。而大量数据表明，厨房油烟也许才是女性罹患肺癌的另一个重要原因。” 张真发教授表示，目前，中国女性下厨房相对较多，烹饪的油烟以及煤烟中存在一些致癌物质，可能会增加女性肺癌的发病风险。中国美食种类繁多，为了能追求菜肴的色、香、味俱全，会使用煎、煮、烹、炸、炒等各种方法，而产生的大量有害物质，伤害女性健康。相反，西方的烹饪方式则比较单一，烹饪时也不会产生大量油烟。 同济大学肿瘤研究所、上海肺科医院癌症免疫研究室主任周彩存教授课题组在研究肺癌和油烟发病机理中发现，厨房油烟与烧菜时油的温度有直接关系。 日常生活中，常常有女性做完饭，会出现食欲减退、精神不振、疲乏无力等症状。究其原因，就是当油温升到一定程度时，除了形成多种化合物外，还会产生凝聚体，使人产生“醉油”症状，医学上称为油烟综合征。 此外，如果是长时间处在油烟浓度高的环境中，对鼻、眼、咽喉黏膜的刺激性比较强，可能引起鼻炎、咽喉炎、气管炎等疾病，对肺部造成一定影响，甚至可引发肺癌。张真发教授提醒，除正确使用抽油烟机外，一定要注意厨房通风，同时还要减少爆炒和油炸等。 建立“无烟”环境，保护女性健康     “临床上确实可以发现，女性肺癌患者大多数是不吸烟的，但这并不能说明女性肺癌和吸烟没有关系，主要是二手烟暴露率过高。因此建立一个无烟的公共环境是非常必要的。”张真发教授说道。 据2020中国成人烟草调查报告显示，控烟宣传还不够，并且教育水平为小学及以下组获取控烟的信息的比例更低。因此，开展有针对性、有计划性的宣传，提高人群对吸烟和被动吸烟危害的认识，从而引导人们远离烟草烟雾危害。 目前，我国有3.15亿烟民，整体人群的吸烟率约为27%，创建无烟环境，我们还有很长的路要走。张真发教授表示，针对吸烟者，要通过教育、健康体检、亚健康状态评估等，让其意识到吸烟的健康危害以及戒烟的重要性。督促吸烟者不在室内吸烟，避免不吸烟者遭受二手烟暴露的危害。同时可成立戒烟门诊、培训戒烟医生等，帮助想戒烟的人群能够尽快远离烟草。 提醒女性朋友：重视筛查！      肺癌早期隐匿，没有任何临床症状，等到出现刺激性咳嗽和血痰，有了胸闷气短或声音嘶哑等临床症状，肺癌可能已经进展到中晚期。若能尽早发现的早期周围型肺癌，通过外科手术进行根治性切除，就能使早期肺癌患者的五年生存率接近100%，十年生存率都超过90%。 提醒女性朋友，定期体检非常重要，低剂量螺旋CT比X光胸片看得清楚，比PET-CT辐射低，性价比高。建议高危人群每年至少筛查一次，这是肺癌早筛早诊的有效方法。 肺癌高危人群： 年龄≥40岁，至少合并以下一项危险因素者： 吸烟≥20包年（每天1包持续20年或每天2包持续10年），其中包括戒烟时间不足15年者； 被动吸烟者； 有职业暴露史（石棉、铍、铀、氡等接触者）； 有恶性肿瘤病史或肺癌家族史者； 有慢阻肺或弥漫性肺纤维化病史者。   参考资料 [1] Zhang SW, Sun KX, Zheng RS, Zeng HM, […]

美国食品药品监督管理局（FDA）批准欧狄沃®（纳武利尤单抗）联合化疗用于特定可切除非小细胞肺癌成人患者新辅助治疗 这是首个也是目前唯一以免疫疗法为基础的非小细胞肺癌术前治疗方案 III期临床研究CheckMate -816证实，与单用含铂双药化疗相比，欧狄沃联合含铂双药化疗显著改善患者的无事件生存期和病理完全缓解 以欧狄沃为基础的联合治疗现已获FDA批准用于转移性和早期非小细胞肺癌治疗 2022年3月4日，百时美施贵宝（纽约证券交易所代码：BMY）宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准欧狄沃®（纳武利尤单抗）360毫克（静脉注射）联合含铂双药化疗（每三周一个疗程，共三个疗程），用于肿瘤≥4cm或淋巴结阳性的可切除非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的新辅助治疗，无论患者PD-L1表达水平如何。该批准是基于CheckMate-816临床研究的结果，这是目前首个以免疫疗法为基础在可切除NSCLC术前治疗中取得阳性结果的III期临床试验。试验的主要研究终点包括无事件生存期（EFS）和病理完全缓解（pCR）。研究终点采用独立盲态评估。研究的另一项疗效结局指标是总生存期（OS）。该研究比较了纳武利尤单抗联合含铂双药化疗（n=179）与单用含铂双药化疗（n=179）两组患者的疗效。 在此临床试验中，与单用化疗相比，术前使用纳武利尤单抗联合化疗显示了无事件生存期（EFS）统计学意义的显著改善，患者疾病进展、复发或死亡风险降低了37%（ HR 0.63; 95% CI: 0.45-0.87; P=0.0052)。纳武利尤单抗联合化疗组患者的中位无事件生存期为31.6个月（95% CI：30.2-未达到），单用化疗组患者为20.8个月（95% CI: 14.0-26.7)。此外，纳武利尤单抗联合化疗组中24%的患者达到病理完全缓解（95% CI：18.0-31.0），单用化疗组患者为2.2%（95% CI：0.6-5.6；估计治疗差异：21.6；95% CI：15.1-28.2；P<0.0001)。对总生存期的预设中期分析结果显示，HR为0.57（95% CI：0.38-0.87），尚未跨越统计学显著边界。 达纳-法伯（Dana-Farber）癌症研究所洛伊胸部肿瘤中心临床主任、CheckMate-816临床试验研究者Mark Awad博士表示：“考虑到可切除非小细胞肺癌患者在术后很大比例会出现复发，因此在术前进行治疗有望帮助患者提高手术治疗的成功机会，同时降低癌症复发风险。对于我们如何治疗可切除非小细胞肺癌而言，纳武利尤单抗联合含铂双药化疗的获批是一个重要的转折点，让我们能够使用免疫联合化疗新辅助治疗术前患者。今天公布的结果，也再次强调了提高NSCLC筛查和早期发现的重要性，以及患者与其主治医生讨论治疗选择的必要性。” 纳武利尤单抗涉及以下警告和注意事项：严重和致命的免疫介导不良反应，包括肺炎、结肠炎、肝炎或肝毒性、内分泌病、皮肤不良反应、肾炎伴肾功能不全、以及其他免疫介导不良反应；输液相关反应；异体造血干细胞移植（HSCT）的并发症；胚胎-胎儿毒性；当纳武利尤单抗与沙利度胺类似物和地塞米松联用时，多发性骨髓瘤患者的死亡率会增加，因此不建议用于对照临床试验之外的用途。 百时美施贵宝美国心血管、免疫学及肿瘤事业部高级副总裁兼总经理Adam Lenkowsky表示：“在百时美施贵宝，我们一直在引领免疫疗法在早期癌症治疗中的科学创新，致力于为患者带来新的治疗选择。今天的获批很好地体现了我们的这一承诺，扩大了以纳武利尤单抗为基础的治疗方案在非小细胞肺癌这一最常见的肺癌领域的使用范围，有望使患者在疾病发生早期就能从中获益。” 这项申请是在FDA实时肿瘤学审评（RTOR）试点计划下获得批准的，该计划旨在确保尽早为患者提供安全有效的治疗。该审评同样基于FDA的Orbis计划，这使得澳大利亚、加拿大和英国的卫生监管机构能够同时开展审评，目前这些国家的审评仍在进行中。III期临床研究CheckMate-816的无事件生存期数据将在4月举行的2022年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布。 （目前该适应症尚未在中国获批。本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导） 关于CheckMate -816 CheckMate -816是一项全球随机、开放标签Ⅲ期临床研究，旨在评估与单用化疗相比，纳武利尤单抗联合含铂双药化疗用于可切除非小细胞肺癌成人患者新辅助治疗的疗效，不论PD-L1表达水平。试验主要入组标准为：经组织学确认的IB期（≥4 cm）、II期或IIIA期（根据第7版AJCC/UICC分期标准），ECOG体能状态评分为0或1同时具有可测量病灶（RECIST 1.1）的非小细胞肺癌患者。患有不可切除或转移性非小细胞肺癌、已知EGFR基因突变或ALK基因易位、2级或2级以上的周围神经病变、活动性自身免疫疾病或需要全身免疫抑制治疗的患者被排除在研究之外。在主要分析中，358例患者在术前随机接受纳武利尤单抗（360mg）联合基于组织学分型的同日含铂双药化疗（每3周一个疗程，共3个疗程），或者单用含铂双药化疗（每3周一个疗程，共3个疗程），之后进行手术治疗。 研究的主要终点是由盲法独立中心评估（BICR）确定的无事件生存期和由盲法独立病理评估（BIPR）确定的病理完全缓解率。无事件生存期被定义为从随机入组至发生以下任何事件的时间长度：导致无法进行手术的疾病进展、手术后疾病进展或复发，或任何原因导致的死亡。病理完全缓解被定义为由BIPR评估的原发肿瘤和取样淋巴结中残留的存活肿瘤细胞均为0%。另一个疗效结局指标为总生存期。 关于肺癌 肺癌是全球癌症死亡的主要原因。非小细胞肺癌和小细胞肺癌是肺癌的两种主要类型，其中非小细胞肺癌最为常见，占所有确诊病例的84%。手术（切除）仍是可切除非小细胞肺癌患者的标准治疗。即使接受了手术治疗的非小细胞肺癌患者，仍有30%至55%的患者在术后会复发并死于疾病。

目前，手术仍然是胆道肿瘤根治性治疗的手段，一线标准治疗是吉西他滨和顺铂(GC)方案。自从陆续有三款靶向药物获批肝内胆管癌二线治疗后，靶向治疗在胆道肿瘤治疗中的可行性引起了思考。血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)4和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)在BTC患者中高表达，FGFR在调节BTC中的细胞增殖，迁移，侵袭和血管生成方面起着重要作用。先前的研究发现BTC患者有FGFR融合，并表明这些改变的存在预示着更有利的预后。这提示，靶向上述靶点的仑伐替尼或许可在BTC的治疗中发挥作用。 在之前的一项研究中，我们发现仑伐替尼联合帕博丽珠单抗是难治性BTC的潜在有效且可耐受的非一线治疗，客观缓解率（ORR）为25%，临床获益率（CBR）为40.5%，中位无进展生存期（PFS）为4.9个月，中位OS为11.0个月。由于仑伐替尼可以抑制与BTC癌变有关的多种激酶，并且基于仑伐替尼替尼用作联合治疗时观察到的积极作用，研究人员试图评价仑伐替尼单药治疗胆道肿瘤的安全性和有效性。 研究一： 仑伐替尼单药治疗mOS近1年 这是一项开放标签的单臂研究，共纳入46名患者，其中肝内胆管癌（ICC）34例(82.9%)，肝外胆管癌（ECC）3例(7.3%)，胆囊癌（GBC）4例(9.8%)。有6名患者感染了乙型肝炎。23名患者先前接受了全身化疗(主要是吉西他滨联合顺铂或奥沙利铂)；5例(12.2%)患者也接受了放疗，11例(26.8%)患者接受了经肝动脉化疗栓塞，7例患者(17.1%)接受过射频消融术。 体重<60 kg的患者给予8 mg仑伐替尼，体重≥60 kg的患者给予12 mg口服，每天一次，28天周期，直到疾病进展或出现不可忍受的毒性。研究的终点包括客观反应率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、疾病控制率（DCR）和安全性。 研究结果显示，在41例可评估肿瘤反应的患者中，无一例达到完全缓解（CR），5例达到部分缓解（PR），27例疾病稳定（SD）。ORR为12.2% (95% CI: 1.7-22.7)， DCR为78.0% (95%CI:64.8-91.3)。 中位PFS为3.8个月(95% CI: 1.3-6.3)，中位OS为11.4个月(95%CI:6.6-16.2)。 安全性方面，39例(95.1%)患者发生1次治疗相关不良反应（AE），以疲劳最为常见(46.3%，n = 19)，其次是高血压(43.9%，n=18)。18例(19.5%)患者出现3~4级AEs，其中腹泻和高血压最常见(4.9%)。 基于CA19-9和基因突变的治疗反应 在41例患者中，48.8% (n = 20)的患者在使用仑伐替尼后CA19-9浓度降低。使用CA19-9预测DCR的敏感性为59%，但特异性显著高于88.8%。 分析BTC组28例患者的基因突变数据。这些患者根据肿瘤反应分为两组：肿瘤体积减小组(n=15)和肿瘤稳定或增大组(“无反应”组，n=13)。BTC突变主要涉及TP53 (n = 10)、KRAS (n = 7)和DNMT3A (n = 5)。在IDH1、FGF19、RB1和BAP1突变患者中出现肿瘤缩小；NOTCH1、CDKN2A、ARID2、EGFR、SETD2、PMS2、NTRK1、CCND1和ATM的改变在无反应的肿瘤患者中发现，而在肿瘤大小减少的患者中则没有发现。 总的来说，仑伐替尼在胆道肿瘤中具有抗肿瘤活性，ORR为12.2%，DCR为78.0%，中位OS为11.4个月。大多数入组患者（95.1%，39/41）经历了≥1治疗相关的AE，3-4级AE的发病率为19.5%（n = 8）。治疗前后CA19-9血清浓度预测肿瘤缩小的敏感性和特异性分别为77.7%和73.9%，而预测DCR的敏感性和特异性分别为59.3%和88.8%。肿瘤缩小患者中最常见的突变基因是DNMT3A，TP53和KRAS。 研究二： 仑伐替尼二线治疗胆道肿瘤， DCR高达84.6%！ 本研究(Study215)是一项单臂、多中心、开放标签的II期研究。共入组26例不可切除BTC患者，原发肿瘤部位包括胆囊(n=10)、肝外胆管(n=8)、肝内胆管(n=6)和壶腹(n=2)。所有患者每天口服一次仑伐替尼24mg。研究的主要终点为客观反应率(ORR)，次要终点包括总生存率(OS)、无进展生存率(PFS)、12周PFS率、疾病控制率(DCR)、临床获益率(CBR；CR+PR+SD[≥23周])及安全性。 研究结果（研究者评估 vs 独立审查委员会IIR）显示，ORR均为11.5%，均为PR；DCR分别为84.6%vs 46.2%；CBR分别为38.5% vs 23.1%；mTTP分别为4.11 vs 1.64个月。 mPFS：3.19 vs 1.64个月；12个月PFS率：72.2% vs 44%。 mOS为7.35个月。 […]

在第39届年度迈阿密乳腺癌会议上，艾拉司群再度证明其实力！口服选择性雌激素受体降解剂（SERD），艾拉司群（elacestrant，RAD-1901）成为同类产品中第一个，证明对既往接受过CDK4 / 6抑制的雌激素受体（ER）阳性，HER2阴性转移性乳腺癌（mBC）患者的无进展生存期（PFS）具有统计学意义和临床意义改善的药物！ 虽然内分泌治疗加 CDK4/6i 是用于治疗 ER 阳性、HER2 阴性 mBC 患者的主要一线治疗，但这些患者中的大多数最终由于治疗耐药性（包括 ESR1 突变的发展）而经历疾病进展。指南建议，当没有内脏危象或直到所有内分泌治疗方案用完，在化疗前使用序贯内分泌治疗。然而标准单药内分泌治疗在cdk 4/6i后的二线/三线治疗中的2个月中位PFS较差，这使得这部分患者对更好内分泌治疗的临床需求仍十分迫切。EMERALD试验应运而生。 01 PFS显著延长！ 疾病进展或死亡风险下降30% EMERALD试验是一项III期随机、开放标签、对照研究，旨在评价艾拉司群在二线或三线以单药治疗ER +/HER2-晚期/转移性乳腺癌患者的疗效及安全性，探索患者以每日一次的口服用药治疗的可行性。 该研究共纳入466例既往接受过一线或二线内分泌治疗及使用过CDK4/6抑制剂的患者，其中包括220例（47%）ESR1突变的肿瘤患者。患者随机接受艾拉司群或研究者选择的内分泌药物治疗（包括氟维司群，阿那曲唑，来曲唑或依西美坦）。研究的主要终点是总体患者人群和ESR1突变患者的PFS。次要终点包括总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)和持续缓解时间(DOR)。 研究结果显示：总人群中艾拉司群组与标准治疗组相比较，中位PFS 2.79月vs 1.91月，疾病进展或死亡风险下降30%（HR=0.697 [95% CI: 0.552～0.88]；P=0.0018）。ESR1突变人群的艾拉司群组与标准治疗组相比较，中位PFS 3.78月vs 1.87月，疾病进展或死亡风险下降45%（HR=0.546 [95% CI：0.387～0.768]；P=0.0005）。无论是总人群还是ESR1突变亚组人群均可延长患者PFS。 此外，与标准治疗组相比，艾拉司群组在6个月（34.3%对20.4%）和12个月（22.3%对9.4%）时观察到更高的PFS率。最终，试验的两个主要终点均到达，并发现在统计学上具有统计学意义，有利于艾拉司群组。 在安全性方面，艾拉司群表现出良好的耐受性和令人鼓舞的安全性。艾拉司群组与标准治疗组的主要（＞10%）治疗相关的不良事件包括：恶心 （25.3% vs 8.7%), 呕吐（11% vs 2.6%)和乏力（11% vs 7.9%), 绝大部分不良反应为1或2级。导致艾拉司群组和标准治疗组停药的治疗相关不良事件（TRAEs）率分别为3.4% vs 0.9%。3级及以上的不良事件发生率分别为7.2%和3.1%，主要为恶心（2.1% vs 0.9%）。两组均无治疗相关的死亡事件发生。 以上研究结果表明，艾拉司群作为全球首个针对晚期ER+/HER2-晚期乳腺癌患者（包含ESR1突变患者）口服SERD药物，无论是总人群还是ESR1突变人群均具有统计学差异的PFS和死亡风险的下降，并表现良好的安全性和耐受性，有潜力成为ER+/HER2-晚期乳腺癌患者二线及以上内分泌治疗的新选择。虽然在OS方面没有报告统计学上的显着差异，但在两组中都显示出有利于艾拉司群组的明显趋势。OS分析的更新预计将在2022年底至2023年初之间发布。让我们拭目以待！ 02 关于艾拉司群（Elacestrant） 艾拉司群是Radius公司研发的一款口服选择性雌激素受体降解剂，曾在2018年获得了FDA授予的快速通道资格。2021年10月20日，Menarini /Radius Health宣布口服雌激素受体降解剂elacestrant针对ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌乳腺患者的的III期EMERALD研究获得了积极阳性结果。 艾拉司群是首个可以口服的SERD药物，是一种小分子，它们通过与癌细胞表面的雌激素受体（ER）相结合，降低雌激素受体的稳定性，诱导它们被细胞正常的蛋白降解机制降解，从而降低雌激素受体水平，抑制癌细胞的生长。与抑制雌激素活性的调节剂不同，SERD理论上通过介导雌激素受体的降解，能够更为全面地抑制雌激素受体的功能，并且可能解决雌激素受体突变产生的耐药性。 参考 文献 1.Bardia A, Neven […]

要点提示 1. Cancer Cell：特瑞普利单抗一线治疗食管癌Ⅲ期研究结果公布 2. CLIN CANCER RES：Famitinib、卡瑞利珠单抗和白蛋白结合型紫杉醇联合治疗晚期免疫调节性TNBCⅡ期研究结果公布 3.新药：FDA批准全球首个非小细胞肺癌免疫新辅助治疗适应证 4.新药：新一代紫杉烷类新药BH009关键性试验达主要终点 01 Cancer Cell：特瑞普利单抗一线治疗食管癌Ⅲ期研究结果公布 日前，由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授牵头开展的JUPITER-06研究结果发表在国际权威学术期刊Cancer Cell上。该研究探索了与安慰剂联合化疗相比，特瑞普利单抗联合紫杉醇/顺铂（TP）化疗用于晚期食管鳞状细胞癌（ESCC）一线治疗的疗效及安全性。 研究发表截图 该研究共纳入了514例未经治疗的患者，随机分配至特瑞普利单抗联合TP化疗组（n=257）或安慰剂联合TP化疗组（n=257），分别接受特瑞普利单抗或安慰剂联合化疗方案治疗最多6个周期，随后接受特瑞普利单抗或安慰剂维持治疗。 研究结果显示，与安慰剂联合化疗相比，特瑞普利单抗联合化疗可显著延长ESCC患者无进展生存期（PFS）（HR＝0.58；95％CI：0.46-0.74；p＜0.0001）；中位总生存期（OS）显著延长（HR＝0.58；95％CI：0.43-0.78；p＝0.0004）；客观缓解率（ORR）提高17.2％（69.3％ vs 52.1％）。 安全性方面，特瑞普利单抗联合化疗组与安慰剂联合化疗组≥3级治疗期间不良事件（TEAE）发生率为73.2％和70.0％，与研究治疗相关的致死性不良事件发生率分别为0.4％和1.2％，严重不良事件发生率分别为36.2％和28.8％。两组中免疫相关不良事件（irAE）发生率分别为37.0％和26.5％，≥3级irAE发生率分别为7.0％和1.6％。两组中最常见的irAE包括皮疹、甲状腺功能减退和瘙痒。 该研究表明，与单纯化疗相比，特瑞普利单抗联合TP化疗一线治疗ESCC患者PFS和OS可获得显著延长，研究达到双终点阳性结果，且安全性可管理。JUPITER-06研究有望为晚期或转移性ESCC患者提供新的一线标准治疗方案。 02 CLIN CANCER RES：Famitinib、卡瑞利珠单抗和白蛋白结合型紫杉醇联合治疗晚期免疫调节性TNBCⅡ期研究结果公布 卡瑞利珠单抗是一种针对PD-1的单克隆抗体，联合白蛋白结合型紫杉醇在难治性转移性免疫调节性三阴性乳腺癌（TNBC）中表现出良好的抗肿瘤活性。Famitinib是一种靶向VEGFR2、PDGFR和c-kit的酪氨酸激酶抑制剂。日前，Clinical Cancer Research在线发表了一项研究，旨在评估Famitinib、卡瑞利珠单抗和白蛋白结合型紫杉醇联合治疗晚期免疫调节性TNBC 的疗效和安全性。 研究发表截图 该研究为开放标签、单臂、Ⅱ期临床研究，招募了先前未经治疗的晚期免疫调节性TNBC（CD8 免疫组化染色≥10%）的患者。符合条件的患者在第1-28天接受20 mg Famitinib口服，在第1天和第15天接受200 mg卡瑞利珠单抗静脉注射，在4周周期的第1、8和15天接受白蛋白结合型紫杉醇100 mg/m2。主要研究终点是由研究者根据 RECIST v1.1 评估的ORR，关键的次要研究终点是PFS、OS、缓解持续时间（DoR）、安全性和探索性生物标志物。 研究结果显示，48名患者入组并接受治疗。中位随访时间为17.0个月，确认的ORR为81.3（95％CI：70.2-92.3），有5名完全缓解（CR）和34名部分缓解（PR）。中位PFS为13.6 个月（95％CI：8.4-18.8），中位DoR为14.9个月（95％CI：NE-NE）。未达到中位OS。没有报告与治疗相关的死亡。在30例免疫组化患者中，13例（43.3%）为PD-L1阳性，且PD-L1阳性与良好反应相关。PKD1和KAT6A体细胞突变与治疗反应相关。 该研究表明，三联方案在既往未经治疗的晚期免疫调节性TNBC中有良好的治疗效果且耐受性良好。 03 新药：FDA批准全球首个非小细胞肺癌免疫新辅助治疗适应证 2021年3月5日，百时美施贵宝（BMS）宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）批准重磅PD-1抑制剂纳武利尤单抗与含铂双药化疗联用，作为新辅助疗法，治疗可切除NSCLC患者，不论患者PD-L1表达情况如何。新闻稿指出，这是首款获批在手术前治疗非小细胞肺癌的免疫疗法组合。   这一获批是基于Ⅲ期临床研究CheckMate-816的结果。在该研究中，在手术前使用，与化疗相比，纳武利尤单抗 +化疗显著降低患者疾病进展、复发或者死亡的风险（HR=0.63，95% CI：0.45-0.87, P=0.0052）。纳武利尤单抗+化疗组中位无事件生存期（EFS）为31.6个月，化疗组为20.8个月。此外，纳武利尤单抗 +化疗组中24%的患者获得病理学完全缓解，化疗组这一数值为2.2%（P<0.0001）。对OS的预定中期分析发现HR=0.57（95% CI：0.38-0.87），未达到统计学显著差异。纳武利尤单抗与含铂双药化疗的获批，标志着治疗可切除NSCLC的一个转折点。 04 新药：新一代紫杉烷类新药BH009关键性试验达主要终点 […]

钇-90是经动脉放疗栓塞术（TARE）常用放射性核素。基于回顾性LEGACY试验的结果，美国FDA批准TheraSphere Y-90用于肝癌患者的治疗。TheraSphere Y-90也是全球首款放射性玻璃微球，专门针对肝癌治疗，为晚期肝癌患者开辟了创新的“内放射治疗”。 其原理是在肿瘤内部植入放射性粒子，通过持续低剂量辐射，杀伤肿瘤细胞。该产品融合了传统的放射治疗与血管介入治疗两种方式，此外，因为放射线的辐射距离有限，可有效降低放射治疗对人体正常肝细胞和其他器官的损伤。 作为一款抗癌黑科技，其实早在2016年10月，欧洲肿瘤内科学会(ESMO)就已明确指出，采用钇-90(Y-90)微球的选择性体内放射疗法(SIRT)可作为肝内胆管癌(iCCA)的治疗方案，通常在一线化疗后进行。近年来，也有不少的临床研究证实了其在肝内胆管癌患者中的疗效和安全性。 OS超18个月 Y-90放疗栓塞一举拿下 在一项回顾性分析中，73例经组织学证实不可切除的ICC患者(33名女性，40名男性，平均年龄64.5）接受Y-90树脂微球治疗。接受多次治疗的患者平均次数为2.2次。重复TARE周期之间的中位数时间为9.6个月(294天)。 3个月后，分别有18例(25%)、36例(49%)和19例(26%)患者观察到部分缓解(PR)、稳定疾病(SD)和疾病进展(PD)。 TARE后的平均和中位OS分别为18.9个月(95% CI: 13.9-23.9)和11.8个月(95% CI: 7.3-16.3)。平均和中位PFS分别为10.1个月(95% CI: 7.9-12.2)和6.4个月(95% CI: 5.2-7.6)。显著延长中位OS的因素包括基线时肿瘤负荷≤25% vs肿瘤负荷> 50%，3个月时PR vs PD，以及基线CHE≥4.62 kU/L vs CHE < 4.62 kU/L 值得注意的是，重复TARE治疗的患者有相关的总生存期延长(28.4个月vs. 10.8个月)。重复TARE患者的无进展生存期也相应较好(24.4个月vs. 5.8个月)。总体而言，20例(27%)患者出现CA-19-9应答。有CA-19-9反应的患者与无反应的患者相比，OS有改善的趋势。 安全性方面，具有可接受的毒性(< 4级；没有危及生命的事件)，恶心和疼痛是最常见的不良事件。未发现放疗栓塞所引起的肝脏疾病（REILD），未观察到由治疗本身引起的不良事件。 本研究结果显示，与文献报道的标准治疗相比，经动脉放射栓塞治疗(TARE)似乎提高了不可切除肝内胆管癌(ICC)患者的总生存期；CA-19-9、胆碱酯酶和肿瘤负荷对TARE治疗的患者的生存具有预测价值；多重TARE治疗可能进一步提高生存率。可以看出，Y-90是不可切除ICC的安全治疗选择。 荟萃分析： 近千人数据显示， Y-90放射治疗ICC总体DCR为82.3% 无独有偶，前不久，《血管与介入放射学杂志》公布了最新研究，探讨钇90 (Y-90)放射栓塞治疗不能切除的肝内胆管癌(ICC)的总体疗效和生存状况。研究人员对描述使用Y-90治疗不能切除的ICC的研究进行汇总，使用随机效应模型完成了系统的文献综述和荟萃分析。评估疾病控制率(DCR)、分期至可切除率、CA19-9反应率、汇总中位总生存期(OS)、汇总中位无进展生存期(PFS)和3~36个月的平均报告生存率 最终共有21项研究、共921例患者被纳入分析。结果显示，总体DCR为82.3%[95%CI: 76.7% – 87.8%， I2 = 81%]。在11%的患者被降期至可手术切除(CI: 6.1%至15.9%，I2= 78%)。CA19-9反应率为67.2% (CI: 54.5% ~ 79,8%， I2 = 60%)。从放射栓塞的角度来看，mPFS为7.8个月(CI: […]

乳腺癌经过积极规范治疗后，绝大部分患者能够获得较长生存，但依然有少部分患者发生疾病进展。其实，有时候并不是源于治疗本身，或许是因为你的不当饮食方式使肿瘤对药物产生耐药性，从而导致癌症复发转移。 01 高糖饮食升高85%乳腺癌死亡率 一项发表在《Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention》的研究《Sugar-Sweetened Soda Consumption and Total and Breast Cancer Mortality: The Western New York Exposures and Breast Cancer (WEB) Study》，分析了来自纽约西部年龄在35岁到79岁的927名患有侵袭性乳腺癌女性，含糖饮料的摄入量与全因死亡率之间的关系。该研究使用食物频率调查表（FFQ）来评估参与者在诊断出乳腺癌之前的12至24个月内的食物和含糖饮料的摄入量，中位随访时间为18.7年。 结果显示，随访期间有386名（54.7％）乳腺癌患者死亡。与从未/很少饮用SSB参与者相比，每周饮用≥5次的全因死亡率高出62%（HR=1.62，95%CI：1.16，2.26，P趋势<0.01），乳腺癌死亡率高出85%（HR=1.85，95%CI：1.16，2.94；P趋势<0.01）。 含糖饮料能显著增加乳腺癌患者的死亡率，高糖饮食还会引起肥胖，而脂肪组织中的雄激素经芳香化酶作用转化为雌激素，对激素依赖性乳腺癌患者产生不利影响。 02 富含亮氨酸饮食加快癌细胞生长 大多数乳腺癌都依赖雌激素生长，雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌患者经常使用他莫昔芬进行内分泌治疗。内分泌药物产生耐药性后，接下来的治疗选择很有限，晚期乳腺癌患者的生存期较前缩短。 发表在《Nature》上的一项研究揭示了高亮氨酸水平可以使乳腺癌细胞对他莫昔芬产生耐药，从而促进雌激素阳性乳腺癌细胞的生长。 研究人员通过调节亮氨酸水平，进而观察ER+乳腺癌细胞的增殖情况。结果发现，降低亮氨酸水平会抑制癌细胞的分裂，而增加10倍的亮氨酸水平反而会增强癌细胞的分裂。即使在较低的亮氨酸水平下，对他莫昔芬产生耐药性的癌细胞依然能够生长。 该研究作者表示，动物蛋白比植物蛋白含有更多的亮氨酸，或许我们可以通过减少总亮氨酸摄入的饮食干预策略去帮助ER+乳腺癌患者，减少他莫昔芬产生耐药的可能性。从这项研究得知，服用他莫昔芬的雌激素受体阳性的乳腺癌患者，日常饮食中多选择低亮氨酸植物蛋白，如豆类、谷类、坚果等，少选择高亮氨酸动物蛋白，如牛肉、猪肉、鸡肉等。 03 低脂饮食使乳腺癌死亡率降低21% 2019年ASCO发表了一项关于低脂饮食与女性乳腺癌发病率和死亡率相关的研究。4.9万名没有罹患乳腺癌的未绝经的女性被随机分为两组，60%的女性采用的是对照饮食，即饮食中含有32%以上比例的脂肪，40%的女性采用的是干预饮食，即每日脂肪入量减少到总摄入量的20%，提高果蔬谷物的摄入。 经过8.5年的饮食干预，中位随访19.6年，研究发现，采取低脂饮食的女性发生乳腺癌的几率降低了8.5%，确诊乳腺癌后由乳腺癌造成的死亡率降低了21%，其他原因死亡率降低了15%。 这项研究结果为许多乳腺癌患者提供了非常好的术后饮食建议，我们在日常饮食中，可以适当控制一定的脂肪摄取量，提高水果、蔬菜和谷物的摄取。    总 结 无论是何种饮食方式，重要的还是在于合理、科学、均衡搭配。乳腺癌患者术后合理补充营养有助于疾病康复。主食应含多量谷类，多吃深绿色、红黄色的果蔬。烹饪方式以蒸、炖、煮、凉拌替代腌制、烧烤、煎炸。 均 衡 饮 食 小 贴 示 主食（谷薯类250～400克） 蔬菜类（300～500克） 水果类（200～350克） 畜禽肉类（40～75克） 水产品（40～75克） […]

肺癌作为全球范围内发病率及死亡率最高的恶性肿瘤，诊断离不开病理这个“金标准”。对于肿瘤患者而言，疾病诊断最终要依靠支气管镜或者手术切除获取的标本进行病理检测来判断。 病理诊断是诊断肿瘤的“金标准”，其它检查都只是有助于医生发现、判断病情，或在治疗过程中跟踪治疗效果。如CT、MRI等，即使在影像上发现有肿块、病灶，都不能最终判断病变的性质、类型，确诊还要依靠病理诊断。 一、什么是病理报告？ 病理报告一般分为三大部分： 标本的一般信息； 肉眼所见和显微镜下所见的描述。“肉眼所见”的是标本的大体描述，切下来的组织有多大，包括肿瘤的位置、大小、表面是否光滑、边界是否清楚、周围浸润情况、周围淋巴结情况等； 病理诊断部分。“光镜所见”是病理科医生进一步用显微镜观察到的肿瘤细胞的情况，主要包括细胞大小、核仁、核膜、胞质以及癌细胞间的排列生长方式等，但这些数据一般不会描述出来，在病理报告里只是一张彩色 /黑白的图片。 肺癌病理单，最重要的部分就是病理诊断部分，它给出了所检测的标本是否有恶性肿瘤细胞，以及恶性肿瘤细胞来源于哪种组织，简单地说就是明确是不是肺癌，是小细胞还是非小细胞，是鳞癌还是腺癌。 此外，如果肿瘤病变不典型，在病理报告内容中还需增添鉴别诊断的内容，而肿瘤的鉴别诊断常常运用免疫组化的方法来实现。 最后一般都会列出免疫组化所检测的抗原种类和阳性率，那么肺癌的常用免疫组化指标如何解读吗，有什么意义呢？ 免疫组化，即免疫组织化学检测，是病理诊断中一种常用的检测手段。即对送检的标本，无论是小标本还是大标本，进行切片、染色，进而根据化学反应使标记抗体的显色剂显色，以此来确定组织细胞内的抗原，对其进行定位、定性及定量的研究。免疫组化对于病理诊断中肿瘤的鉴别诊断、肺癌类型的判断，甚至对肺癌后续治疗都是十分有帮助的。 另外，免疫组化可用于肺癌分子分型的判断，即运用免疫组化的方法进行基因检测。 二、免疫组化中“+”或“-”表示什么？ “+”代表免疫组化中颜色为阳性，也就是所检测的指标有表达或有基因突变； “-”则表示阴性也就是无法染色，即无表达或无基因突变。 三、免疫组化常用指标有哪些？ 1、p63/p40、CK5/6和TTF-1：病理医生用来区别腺癌和鳞癌的特殊检测方式，明确肺癌是鳞癌还是腺癌类型。 （1）TTF-1在超过70%的非粘液腺癌亚型中表达，小细胞肺癌、小部分未分化大细胞肺癌和非典型类癌、少数典型类癌表达TTF-1；而肺鳞癌、胸膜间皮瘤不表达以及肺的转移性腺癌中，TTF-1几乎均阴性。 （2）p63/p40在超过90%的肺鳞癌细胞核强阳性，但有10%-33%的肺腺癌呈局灶性低水平表达。P40是P63蛋白的亚型，定位在细胞核。P40是特异性和敏感性最高的鳞癌标志物。与P63相比，P40在肺鳞癌中的敏感性与P63相当，而在肺腺癌和淋巴瘤中几乎不表达，故而特异性也很高。 （3）CK5/6正常时主要表达于鳞状上皮细胞、导管上皮基底细胞、肌上皮细胞和间皮细胞中。超过75%的肺鳞癌CK5/6呈阳性，上皮样间皮肿瘤高表达，2%-33% 的肺腺癌局灶阳性。 （4）DSG3（桥粒芯糖蛋白）在85%-90%肺鳞癌中表达，肺腺癌几乎不表达（<2%）。 2、Ki-67（增殖指数）是与细胞增殖有关的指标，阳性率越高，肿瘤生长越快，组织分化越差，对化疗也越敏感。肺神经内分泌肿瘤可以利用Ki-67诊断和分级。典型类癌的 Ki-67≤5%，属于低级别，非典型类癌约为5%-20%，属于中级别，大细胞肺癌≥60%，属于高级别。 3、乳腺雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、CA199、CEA、PSA、VIM等：用来鉴别是否是转移性肺癌以及转移癌的原发器官是什么。 一般而言，转移到肺的腺癌以乳腺癌、胰腺癌（CA199、CEA）、前列腺癌（PSA、PAP）、子宫颈腺癌（CEA、VIM）、子宫内膜癌（VIM）、结肠腺癌（CA199、CEA、CDX2）及间皮瘤（CK5/6、WT1、VIM）多见，通常转移瘤与原发瘤具有共同的抗原表达。 但是鳞癌可能来自食管、头颈部、皮肤等部位，目前尚无有效的标志物可以用于肺原发性鳞癌与转移性鳞癌的鉴别（科学家们要努力啊）。 4、ALK、EGFR：EGFR、ALK是肺癌中常见的两个分子类型，特定的癌细胞的基因变异，这些变异可能影响治疗癌症的最佳方式，目前全世界都推荐肺癌患者一定要去检测这两个基因，因为一旦检测出基因突变阳性，患者可以使用靶向药物。在腺癌中开展的检测较多，因为这种肺癌最常被这些基因突变影响。 四、哪些情况下，才需做基因检测？ 常规病理诊断后，如果诊断患者属于腺癌、鳞癌等，才建议再做基因检测。EGFR、ALK的基因检测均有明确的指南和专家共识推荐。《中国EGFR与ALK阳性NSCLC诊断及治疗指南》推荐，所有腺癌或者含有腺癌成分的肺癌，原则上都需要做EGFR和ALK基因检测。 另外，以前并不推荐鳞癌做基因检测，但新指南中指出，获取的小标本中由于鳞癌可能会混杂部分腺癌，因此，使用小标本进行病理检测诊断为鳞癌的患者，如果是不吸烟的年轻女性，其它基因检测为阴性时，建议做ALK基因检测。 穿刺标本也可以做EGFR、ALK基因检测。但值得注意的是，大标本由于标本量充足，不存在什么问题，但小标本由于标本量有限，在进行检测前需要做规范的质量评估。 主要评估两个方面： 第一，所取的标本有没有肿瘤； 第二，肿瘤的含量是否适合做基因检测，因为做基因检测需要足够的细胞量提取DNA才行。 因此，对小标本检测前的质量控制是病理科质控很重要的部分。经过严格、规范的质量评估，发现小标本没有任何问题后进行基因检测，由于与大标本采用相同的检测方法，其检测结果的准确性和大标本之间没有太大差异。 五、EGFR在肺癌中的突变情况 EGFR是肺癌中常见的一种突变基因，在这个基因上有很多片段，每个片段的异常对临床用药都可能有一定指导意义。EGFR中大部分的基因片段属于敏感性突变，部分属于非敏感性突变。 而EGFR-E746、EGFR-L858都是EGFR基因检测中，针对一些片段所检测的位点，当EGFR-E746、EGFR-L858出现“+”时，说明有基因突变，如果出现“﹣”时，说明没有基因突变。除了这两个检测位点外，还需要检测其他位点，查看检测位点对应的基因片段是否出现突变。当检测出某些片段存在基因突变时，患者一定要及时咨询临床医师或者病理医师，该片段基因突变阳性是否适合使用靶向药物，医生都会给出专业的建议。 目前中国的专家共识中，推荐免疫组织化学（IHC）、聚合酶链反应（PCR）以及荧光原位杂交（FISH）等方法检测ALK基因。只要推荐的方法中有任何一种方法检测出ALK为阳性，都表示患者需要进行靶向治疗。在检测方法中，有一种比较常用的免疫组化方法为Ventana IHC。通过Ventana IHC检测出ALK为阳性时，可以直接进行后续的靶向治疗，不用做其它分子检测。 六、不同基因检测方法，所需要的时间也不 一样 以检测ALK基因为例： 采用Ventana IHC这种免疫组化方法大约1-2天就可以出结果； 采用FISH（荧光原位杂交）时大概需要3-4天出结果； 采用PCR（聚合酶链反应）这种比较复杂的分子生物学检测方法，则大约需要5-7个工作日出结果（国际上要求两周之内出基因检测结果）。 七、基因检测的准确率高吗？ 任何一种生物学检测方法，准确率都不可能达到100%。但是，目前国际、国内共识中推荐使用的基因检测方法，都是经过大量实验数据验证和临床评估的，都能很好地表现肿瘤的基因状态。所以，虽然不同的基因检测方法敏感性、特异性之间稍有差别，但总体而言，只要是通过了国家官方认证的检测技术，都可以使用。 八、病理报告该如何解读？ 病理报告的解读，应当以专业医生的意见为主。医生会根据患者的个人情况作出准确的判断。每个肿瘤细胞的恶性程度和它的性质有关系，所以要求肺癌术后的患者，前期一定要复查详细。患者复查需做胸部和腹部强化CT，至少半年做一次头部的CT。如出现骨头疼，一定要去复查骨扫描。肺癌患者开始服用靶向药后，如果没有发生耐药的话，医生会建议患者持续服用。 参考文献： […]

肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤[1]，严重危害我国居民健康。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）发病率约占肺癌总数的85%[2]。随着进入肿瘤精准治疗时代，NSCLC患者的总生存期（OS）已经显著延长。 EGFR-TKI广泛应用于临床后，给EGFR驱动基因阳性的NSCLC患者带来了生存获益。然而，EGFR驱动基因阳性的NSCLC仍存在许多未满足的治疗需求。 2022年2月26日，第三届多泽润精准诊疗高峰论坛暨多泽润医保获批庆典在长沙顺利落下帷幕。大会邀请众多肺癌诊疗领域知名专家齐聚一堂，针对EGFR-TKI达可替尼医保落地、靶向药物临床应用和经验等话题进行了精辟解析和多学科研讨，旨在为医生同道搭建学术交流平台，为健康中国助力。会议期间，医学界肿瘤频道有幸邀请到南京大学医学院附属金陵医院的吕镗烽教授和中南大学湘雅医院的曹立明教授就EGFR敏感突变NSCLC的挑战以及临床使用EGFR-TKI的经验进行了分享。 肺癌诊疗应精准再精准，不同EGFR基因突变亚型治疗选择不同 目前，EGFR-TKI已被推荐为EGFR驱动基因阳性的NSCLC患者一线治疗的标准方案。然而，随着一代、二代、三代EGFR-TKI的上市，治疗选择增多，究竟选择哪一种EGFR-TKI？ 吕镗烽教授表示：“在为EGFR驱动基因阳性的患者制定治疗方案的时候，首先应当考虑其疗效，然后是安全性。” EGFR 21 L858R患者治疗须区别对待 曹立明教授指出：“EGFR-TKI给患者带来了生存获益，但临床实践中可以观察到，EGFR 19外显子缺失（EGFR 19del）与EGFR 21外显子突变（EGFR 21 L858R）两种基因突变亚型NSCLC患者的预后存在差异。总体来讲，EGFR 19del的患者从EGFR-TKI获益更多，而EGFR 21 L858R的NSCLC患者预后相对较差。 这可能是因为EGFR 21 L858R存在更多的‘共存突变’或者‘伴随突变’，造成一代和二代TKI对EGFR 21 L858R的PFS和OS疗效不佳。此外，EGFR 21 L858R的恶性程度也相对更高。因此，这给医生用药提出了一个要求：对待EGFR 21 L858R和EGFR 19 del的NSCLC患者需要区别用药。“ ARCHER 1050研究结果证实，与一代吉非替尼相比，达可替尼可使患者中位PFS延长5.5个月，达到14.7个月（p＜0.0001）；其中，中国人群的疗效更加显著，中位PFS甚至达到了18.4个月，达可替尼是目前唯一一个在中国人群中PFS超过18个月的TKI。 图1：ARCHER 1050研究PFS结果（左）和OS结果（右） 值得注意的是，在ARCHER 1050研究的分层分析中，EGFR 21 L858R亚组的生存曲线明显分开，达可替尼组中位OS为32.5个月，较吉非替尼组的23.2个月延长了9.3个月，死亡风险下降33.5%（HR=0.665，P=0.0203），说明了达可替尼在EGFR 21 L858R突变人群中的疗效显著，这部分人群获益更多。 目前，《中国第17届肺癌高峰论坛专家共识》和《卫健委合理用药指导原则》已经将达可替尼作为21 L858R突变NSCLC患者一线治疗的优选推荐方案。 吕镗烽教授指出：“从指南的角度而言，选择一代、二代、三代EGFR-TKI来治疗一定是没问题的。但是从目前的临床研究结果来看，对于EGFR 21 L858R突变基因阳性的患者，三代EGFR-TKI没有明显的OS获益。而达可替尼可以给EGFR 21 L858R突变基因阳性的NSCLC患者带来OS获益。那么，在选择药物的时候，就会有所考量。就我个人观点，对于EGFR 21 L858R突变基因阳性的NSCLC患者而言，如果没有脑转移，达可替尼可以作为一线治疗的优选方案。” 不良事件（AE）较低，达可替尼获医患认可 在肺癌的诊疗策略中，安全性也是需要考虑的重要一环。 吕镗烽教授指出：“二代EGFR-TKI主要的AE是皮疹、甲沟炎还有腹泻。而严重的AE，如肝损伤、间质性肺炎，发生率较低。而且，达可替尼的AE可以通过减量来控制，同时减量不减效。” 曹立明教授分享了她应用达可替尼的临床经验。“在临床应用时，我们发现患者对达可替尼的接受度是较高的，虽然皮疹腹泻发生率较高，但相对来说肝损伤、间质性肺炎等严重的不良事件（SAE）少见。有些患者在使用的达可替尼后，出现较严重的皮疹和甲沟炎，但经过评估肿瘤明显缩小。这些患者因达可替尼的疗效很好，担心影响疗效而不愿减量，这时我们会解释疗效不会因为减量而降低，建议患者减量，绝大部分通过减量后减轻了副作用。可见患者对达可替尼疗效有充足的信心。” EGFRm+NSCLC治疗如何排兵布阵？“2+3”序贯方案或成优化治疗模式 在NSCLC诊疗时，EGFR-TKI的耐药一直是临床诊疗的难题。临床上对于该问题进行了治疗模式的探索，其中备受关注的便是“1+3”、“2+3”、“3+X”治疗模式的选择。 吕镗烽教授认为：“目前三代EGFR-TKI的耐药，没有特别好的手段来克服。因此，一线治疗药物选择也应考虑给患者后续治疗留下更多选择空间。就我个人的观点，可能会考虑‘2+3’序贯治疗模式，因为二代EGFR-TKI对EGFR 19del患者的疗效也是不错的。” 达可替尼进入医保，将造福更多患者 “除了疗效、安全性，药物可及性也是制定临床治疗策略重要的一环。”吕镗烽教授介绍道，“医保政策对药物可及性有很大的影响。许多肿瘤患者的经济情况不好，可能对他疗效好的药物无法承担，这其实是很可惜的。近几年，EGFR-TKI先后进医保，给患者提供了很多选择。EGFR 19del突变基因阳性的NSCLC患者能够从一代、二代、三代EGFR-TKI中获益，可选择余地是很多的。但EGFR 21 L858R突变基因阳性的NSCLC患者考虑治疗策略的时候，可选择的药物就相对局限。” 曹立明教授表示：“此前，EGFR […]

随着靶向药和免疫药物的问世，众多肺癌患者避免了化疗带来的巨大副作用，又大大延长了生存期。 作为发病率与死亡率最高的肿瘤，肺癌一直受到研究者们的广泛关注。如今已有越来越多的患者靠着靶向药生存期超过五年。 目前已有37种靶向和免疫药物应用于肺癌治疗，进入了“无化疗”时代。这么多种药物应该如何选择使用呢？ 临床指南及专家共识均指出：精准用药需由基因检测进行指导。 2020年非小细胞肺癌NCCN指南推荐肺癌患者应检测的靶点为EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、NTRK、PD-L1及新兴靶点MET、RET、HER2、TMB。 01 肺癌：EGFR突变阳性 EGFR（表皮生长因子受体）主要在肺腺癌、亚裔、非吸烟及女性患者中，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的亚洲人中有 EGFR 基因突变。无吸烟史者，比例高达 50-60%。 一线治疗 首选药物：奥希替尼（3代）； 其他选择：吉非替尼（1代）、厄洛替尼（1代）、阿法替尼（2代）、达可替尼（2代），厄洛替尼+雷莫芦单抗； 特定情况：厄洛替尼+贝伐单抗。 二线治疗 T790M阳性：奥希替尼、阿美替尼（3代）； T790M阴性：系统性治疗（化疗，不推荐免疫疗法）。 三线及以上治疗 化疗。   注：其中雷莫芦单抗尚未在国内上市。   02 肺癌：ALK重排阳性   ALK突变被称为“钻石突变”，虽然仅有5%，但可用的靶向药却很多，且ALK的靶向药有效率高，副作用不大，显著增加了治疗机会。 ALK最常见的融合伴侣是ALK-EML4（棘皮类微管相关样蛋白4）。它更容易出现在既往少量 / 无吸烟史和年轻的患者身上。 一线治疗 首选药物：阿来替尼（2代）； 其他选择：克唑替尼（1代）、塞瑞替尼（2代）、布加替尼（2代）。   二线治疗 克唑替尼耐药：阿来替尼、布加替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼； 2代靶向药耐药：劳拉替尼（3代）。 三线及以上治疗 劳拉替尼或化疗。 注：其中布加替尼、劳拉替尼尚未在国内上市。   03 肺癌:ROS1重排阳性 ROS1 全称 c-ros 原癌基因，是一种跨膜的受体酪氨酸激酶基因。出现ROS1突变的患者，更多的是年轻的、非吸烟的肺癌患者，其中肺腺癌居多。突变者约占 NSCLC 总数的 3%。 一线治疗 […]

肺癌是中国最常见的恶性肿瘤之一，根据 CA: A Cancer Journal for Clinicians 杂志发布的2020全球最新癌症数据显示，2020年中国新发肺癌病例约为81.5万例，位于恶性肿瘤发病率第1位；2020年中国肺癌死亡病例约为71.4万例，同样位居恶性肿瘤死亡率的第1位。   肺癌无疑是中国第一大癌。   肺癌最常见的远处转移部位之一是脑部，肺癌脑转移患者预后差，自然平均生存时间仅为1～2个月。外科手术、放射治疗技术和内科治疗的迅速发展为肺癌脑转移患者提供了越来越多的治疗选择，中国Ⅳ期原发性肺癌的治疗水平在不断提高，改善了肺癌脑转移患者的生活质量、延长了生存时间。   脑转移性肿瘤包括脑实质转移和脑膜转移。脑实质转移瘤最常见的发生部位为大脑半球，其次为小脑和脑干。   脑膜转移较脑实质转移少见，但预后更差。近年来，随着肺癌发病率的上升，诊疗技术不断发展，使患者生存时间延长，肺癌脑转移的发生和诊断率也逐年升高。肺癌脑转移发生率明显高于黑色素瘤、乳腺癌、肾癌和结直肠癌，20%～65%的肺癌患者在病程中会发生脑转移，是脑转移性肿瘤中最常见的类型。   各组织学类型肺癌脑转移的发生率存在差异，美国国立癌症研究所监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库的一项长期随访结果显示，在非转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，肺腺癌、鳞癌和大细胞癌发生脑转移的风险分别为11%、6%和12%。小细胞肺癌（SCLC）患者首次就诊时脑转移的发生率为10%，诊疗过程中为40%～50%，生存2年以上的患者脑转移达60%～80%，是影响SCLC患者生存和生活质量的重要因素之一。 肺癌脑转移的治疗 肺癌脑转移患者的治疗应该在全身治疗的基础上进行针对脑转移的治疗，包括外科手术、全脑放疗（WBRT）、立体定向放疗（SRT）、内科治疗在内的多学科综合治疗，其目的是治疗转移病灶、改善患者症状和生活质量，最大程度地延长患者的生存时间。   我们借由一组漫画，更清楚了了解肺癌脑转移患者的治疗。      

免疫检查点抑制剂治疗在不可切除的肝细胞癌患者中显示了良好的结果。而随着“T+A”和“双达”方案的相继获批，靶免联合在肝癌治疗领域已经步入正轨。而随着对联合治疗的深入研究，局部治疗的作用也逐渐体现。多种靶向+免疫+局部治疗的三联方案都在肝癌领域取得了不错的成就。此次，来自中山大学附属第三医院介入科的柏明军医师给大家分享了一例晚期肝癌患者，在接受了多纳非尼+PD-1联合TACE治疗后，两个疗程即达部分缓解（PR）。 患者入院经过和整体情况 患者男性， 61岁，乙肝病史30余年，右上腹闷痛1周，当地医院彩超示：肝右叶占位性病变，为进一步治疗入我科。   查体：神清，对答切题，心肺查体无特殊，腹部软，右上腹轻度压痛、无反跳痛，移动性浊音阴性，双下肢无明显水肿。ECOG评分为1分；Child-Pugh A级（5分）。   实验室检查： 白细胞计数 11.54*10^9/L、血红蛋白浓度 150.0 g/L、血小板计数 381*10^9/L；AST 30 U/L 、ALT 38 U/L、 ALB 35.2 g/L 、TBIL 7.78 umol/L、DBIL 2.56 umol/L；AFP 161.3 ng/ml；乙肝表面抗原 阳性、HBV-DNA定量 3.76E+6 IU/ml。   影像学检查： 2021年9月14日，行上腹部CT平扫+增强扫描，结果显示：肝S6段原发性巨块型肝癌并多发子灶形成；门静脉右后支受侵；右侧心膈角区淋巴结稍大；肝S8段近膈顶处、肝S2段包膜下结节（2枚），待排除子灶可能；右侧肾上腺结节，考虑转移瘤；肝硬化，门脉高压，脾稍大，食管胃底静脉、脾静脉曲张；肝多发囊肿；慢性胆囊炎。同时，根据外院CT增强报告提示，考虑患者伴有静脉癌栓。 诊断：CNLC IIIa期原发性肝癌，ECOG 评分 1分；肝功能Child-Pugh A级（5分）；慢性乙型肝炎肝硬化。 抗肿瘤治疗经过 考虑到患者存在影像学可见血管血栓，本例患者确诊为IIIa期肝癌，根据指南推荐的治疗方案有TACE、系统抗肿瘤治疗、手术切除和放疗。   经多学科诊疗(Multi disciplinary team MDT)，患者于2021年09月17日行TACE术：注入Callisphere（100-300um，负荷THP20mg），碘化油10ml+洛铂20mg进行栓塞。术后予多纳非尼 0.2g bid口服及信迪利单抗注射液200mg滴注。   2021年10月19日复查，行上腹部CT平扫+增强扫描，结果显示：肝S6段原发性巨块型肝癌介入术后，瘤灶存活，较前缩小，肝S6包膜下子灶增大，累及邻近肝包膜；门静脉后右支受侵；右侧心膈角区淋巴结稍大；肝S8段近膈顶处、肝S2段包膜下结节（2枚），较前相仿，可疑肝S4、S7新发子灶；右侧肾上腺结节较前缩小，考虑转移瘤。   2021年10月20日再次行TACE术：注入Callisphere（100-300um，负荷THP20mg），碘化油10ml+洛铂20mg进行栓塞。术后继续予多纳非尼 0.2g bid口服及信迪利单抗注射液200mg滴注。   2021年11月26日第二次复查，上腹部CT平扫+增强扫描结果显示：肝S6段原发性巨块型肝癌介入术后，瘤灶存活，较前缩小，肝S6包膜下子灶缩小，累及邻近肝包膜；门静脉后右支受侵；右侧心膈角区淋巴结稍大，较前缩小；肝S4、S7子灶较前缩小，原肝S8、肝S2段包膜下结节（2枚）未见显示；右侧肾上腺结节较前缩小，考虑转移瘤。此次疗效评估为部分缓解（PR）。两次复查结果中，疑似肝右静脉癌栓并未发生明显变化。 […]

要点提示 1.The Lancet Oncology：SBRT联合免疫与靶向治疗为胰腺癌术后复发患者带来新选择 2.新药：治疗实体瘤的CAR-T产品首次在我国获批II期临床试验 3.新药：HLX11已启动III期国际多中心临床试验 4.新药：双特异性抗体HBM7008在澳大利亚获批I期试验 01 The Lancet Oncology：SBRT联合免疫与靶向治疗为胰腺癌术后复发患者带来新选择 胰腺癌因其较差的预后，被称为“癌中之王”。目前对术后局部复发胰腺癌的免疫或靶向治疗的研究很少。The Lancet Oncology发表了一项立体定向放疗（SBRT）联合帕博利珠单抗与曲美替尼治疗术后局部复发胰腺癌的II期临床研究。 在这项研究中，入组患者经组织学证实为胰腺导管腺癌，携带有KRAS突变，PD-L1免疫组化染色阳性，东部肿瘤协作组（ECOG）评分为0或1，在接受手术与化疗后出现局部复发。：实验组患者接受SBRT（35-40 Gy，分五次）联合帕博利珠单抗（200mg，静脉注射，每3周一次）与曲美替尼（2mg，口服，每天一次）治疗，对照组接受SBRT联合吉西他滨（1000 mg/m2，静脉注射，每个治疗周期的第1天和第8天注射，21天为一周期，共8个周期）。主要终点是总生存期（OS）。 实验组和对照组各纳入85名患者，中位随访时间为13.1个月（IQR 10.2-17.1）。实验组中位OS为14.9个月（95% CI，12.7-17.1）。对照组中位OS为 12.8 个月 （95%CI ，11.2-14.4）（ HR 0.69 95%CI，0.51-0.95；p=0.0021）。 最常见的3、4级不良反应包括丙氨酸氨基转移酶或天冬氨酸氨基转移酶升高，血胆红素升高、中性粒细胞减少症和血小板减少症。实验组与对照组患者分别有19名和12名患者出现了严重的不良事件。两组均未发生与治疗相关的死亡 研究结果表明，SBRT联合帕博利珠单抗与曲美替尼的组合可能是手术后局部复发胰腺癌患者的一种治疗选择，但需要进行III期试验来进一步确认。 02 新药：国产实体瘤CAR-T产品获批II期临床试验 3月3日，科济药业宣布，其自主研发的CAR-T细胞候选产品CT041获中国国家药品监督管理局（NMPA）同意进入确证性II期临床试验。CT041是一种针对CLDN18.2靶点的自体CAR-T细胞候选产品。 公开数据表明，CT041治疗胃癌客观缓解率达61.1%，具有良好治疗前景。在此次II期临床试验中，CT041主要用于治疗既往接受过至少二线治疗失败的CLDN18.2表达阳性的晚期胃癌/食管胃结合部腺癌（GC/GEJ）。 03 新药：HLX11已启动III期国际多中心临床试验 近日，复宏汉霖研发的HLX11已在中国启动一项国际多中心III期临床试验，用于比较HLX11和原研产品（Perjeta）对早期或局部晚期HER2阳性且HR阴性乳腺癌的临床疗效。   2021年11月，HLX11已在I期临床研究中表现出与原研产品相似的药物代谢动力学特征及安全性。帕妥珠单抗生物类似药HLX11可阻断HER2与其他HER家族成员生成配体依赖型异源二聚体，进而抑制配体启动的细胞内信号转导，导致肿瘤细胞生长停滞和细胞凋亡。 04 新药：双特异性抗体HBM7008在澳大利亚获批I期试验 近日（2月28日），和铂医药宣布，HBM7008已获澳洲机构审查委员会（IRB）批准开展I期临床试验，治疗实体瘤。 HBM7008由和HBICE平台开发，是一款同时靶向肿瘤抗原B7H4和T细胞共刺激分子4-1BB的First-in-Class双特异性抗体。HBM7008是目前全球针对这两个靶点的唯一双特异抗体。   参考文献： [1]Xiaofei Zhu， Yangsen Cao， Wenyu Liu， et al Xiaoping Ju， Xianzhi […]

近日，据辽宁省药品和医用耗材集中采购网发布《关于执行注射用恩美曲妥珠单抗等20个药品主动降价结果的通知》，罗氏对其HER-2 ADC药物Kadcyla（T-DM1）采取了主动降价措施。 T-DM1目前共上市两个剂型规格，分别为160mg/瓶和100mg/瓶，根据此次公布的价格，160mg/瓶剂型由现行挂网价27632.04元降至13184.05元，100mg/瓶剂型由19282.00元降至9200.00元，两款降幅均为52.3%，这也是此次公布的20个产品中主动降幅最大的品种。 T-DM1由单克隆抗体曲妥珠单抗、非还原性硫醚接头和微管蛋白抑制剂美坦辛衍生物（DM1）组成。DM1 和长春碱药物作用机制相似，通过与微管蛋白结合来抑制微管蛋白聚合，进而诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡。体外研究显示 DM1 的细胞毒性比紫杉类药物高 24-270 倍。T-DM1 与 HER-2 结合使复合物可通过受体介导的内吞作用进入靶细胞，T-DM1 中的抗体组分在溶酶体中被降解，将 DM1 释放至细胞质中，最终导致细胞周期停滞并诱导细胞凋亡。  开疆拓土T-DM1： 全线覆盖HER2阳性乳腺癌， 开启ADC时代！ 01 2020 年 1 月21日，T-DM1在中国上市用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的 HER2 阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗，成为国内首款获批的 ADC 药物，开启了中国抗体药物偶联物（ADC）治疗的新时代。 T-DM1的一炮而红基于KATHERINE III期研究。该研究2013年4月3日至2015年12月31日共入组了1486例患者（曲妥珠单抗组和T-DM1各743例），入组患者为cT1-4N0-3M0、确诊HER2阳性经新辅助治疗后存在乳腺或腋窝淋巴结残存浸润性肿瘤的患者，新辅助化疗要求至少6个周期（不少于9w的紫杉醇，允许使用蒽环和烷化剂，化疗均在术前完成），新辅助靶向治疗要求至少曲妥珠单抗9w（允许双靶）。患者术后12w随机分配至T-DM1组（3.6 mg/kg IV Q3W，共14周期）和曲妥珠单抗组（6 mg/kg IV Q3W，共14周期），主要终点为iDFS（预设的最终目标为3年iDFS率从曲妥珠单抗组的70.0%提高至T-DM1组的76.5%，HR 0.75）。 2018年SABCS大会上报道了中位随访41个月的初次分析显示，相较于曲妥珠单抗组，T-DM1组患者的3年DFS率显著提高了11.3%（77.0% vs 88.3%，HR0.50，95% CI 0.39~0.64），乳腺癌侵袭性复发风险或死亡的降低了50%。 KATHERINE研究结果很快得到了美国NCCN指南的认可和中美药监部门的批准，该适应症在美国、欧洲、中国、日本也相继获批。 2021年6月23日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准T-DM1适用于HER2阳性晚期乳腺癌，这是T-DM1在中国获批的第二项适应症。T-DM1至此再下一城！ 本次获批用于HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌是基于EMILIA研究，该研究成果已在英国《柳叶刀肿瘤学杂志》在线发表。EMILIA为随机、国际、非盲的Ⅲ期研究，于2009年2月23日～2011年10月13日入组991例≥18岁、局部晚期或转移性乳腺癌、HER2阳性、无法切除、既往曲妥珠单抗和紫杉类治疗失败的男性和女性患者。入组的患者按1∶1随机分配，接受静脉注射T-DM1（每3周3.6mg/kg）或口服对照药物（卡培他滨每3周第1～14天每天2次1000mg/m²＋拉帕替尼每3周第1～21天每天1次1250mg）。在第二次中期分析总生存期OS时超越了预设的总生存有效性分界线后，允许患者从对照组交叉至T-DM1组治疗。 结果显示，T-DM1组的中位PFS是9.6个月，拉帕替尼+卡培他滨组为6.4个月(HR=0.65，95%CI：0.55-0.77，P＜0.001)；T-DM1组的中位OS是29.9个月，拉帕替尼+卡培他滨组为25.9个月（HR=0.75，95%CI：0.64-0.88，描述性分析无P值）。第二次中期总生存分析后，在对照组（n=496）中有136例（27%）患者交叉至T-DM1组。即使存在交叉治疗，T-DM1仍改善了HER2阳性转移性乳腺癌既往治疗失败患者的总生存，延长了患者PFS 3.2个月。 二代新秀DS8201： 正面BATTLE TDM1， 降低复发风险72%！ 02 T-DM1作为最早上市的ADC药物，自2013年上市以来已经在乳腺癌领域占据相当的市场份额。T-DM1在2021年全球销售额为21.42亿美元（135.35亿元人民币），为全球当年销售额最高的ADC药物。然而面对ADC赛道的激烈竞争，新药“一浪更比一浪高”， 二代ADC——DS8201实力更是不容小觑。 2021年9月欧洲肿瘤内科学会（ESMO）首次公布DESTINY-Breast03研究结果，DS8201与T-DM1相比，以进展死亡风险减少72%、P值低达7.8×10-22的惊艳数据更新了全球多份指南的HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗标准。 在2022 […]

早期NSCLC新辅助免疫治疗应用困境 免疫检查点抑制剂（ICIs），包括PD-1/PD-L1抑制剂，CTLA-4抑制剂等，已极大地改变了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗策略。 尽管在当前的临床指南中，ICIs尚未被批准用于新辅助治疗，但大量的临床试验表明，早期可切除NSCLC新辅助免疫治疗后主要病理缓解率（MPR）较高，且毒副作用可控。 然而，并非所有患者都能从新辅助免疫治疗中获益，无效的新辅助治疗可能导致延迟手术，且增加不必要的免疫相关不良事件（irAEs）的风险。 因此，找到可靠的指标筛选新辅助免疫治疗的获益人群相当重要。 到目前为止，尚没有可靠的预测可切除NSCLC新辅助免疫治疗病理反应的标志物以帮助筛选可能获益的患者。 PD-L1、TMB能否预测 新辅助免疫治疗疗效？ 我们用研究数据说话 目前肺癌NCCN、CSCO指南均推荐IHC检测PD-L1表达水平作为晚期NSCLC患者一线免疫治疗选择的重要因素。 然而，在早期可切除肺癌新辅助免疫治疗研究中，PD-L1表达与病理反应（MPR、pCR）的相关性仍存在争议： Checkmate159研究显示PD-L1阳性与PD-L1阴性患者均对新辅助纳武利尤单抗治疗有反应； 而NEOSTAR试验表明PD-L1表达的中位值对比非MPR患者，在MPR患者中明显更高（80%vs.1%，p=0.02）。 肿瘤突变负荷（TMB）指特定基因组区域内每兆碱基对体细胞非同义突变的个数，其与肿瘤新生抗原产生相关，目前已被证实可预测多种肿瘤的免疫治疗疗效。但同样，已发表的部分临床研究针对TMB疗效预测价值结果不一致。 此外，与晚期NSCLC相比，早期可切除肿瘤中PD-L1表达和TMB相对较低，ICI治疗周期较晚期少，这些差别可能影响PD-L1表达和TMB在早期可切除肺癌新辅助治疗的预测价值。 2020年底，广州医科大学附属第一医院（国家呼吸医学中心）何建行教授牵头的首个肺癌新辅助免疫治疗国际专家共识中，由于缺少充分证据，共识二提出“新辅助免疫治疗暂无明确预测作用的疗效标志物”，关于标志物的价值，仍是悬而未决的问题。   在过去两年中，肺癌新辅助免疫治疗的临床试验及标志物分析结果陆续公布，针对上述问题，何建行教授团队对已发表的文献及会议摘要进行及时的汇总分析。2022年1月，该团队在线发表了题为“PD-L1 expression and Tumor mutation burden as Pathological response biomarkers of Neoadjuvant immunotherapy for Early-stage Non-small cell lung cancer:A systematic review and meta-analysis”的分析研究。广州医科大学附属第一医院、国家呼吸医学中心何建行教授、梁文华教授为通讯作者，在读研究生邓宏生为第一作者，成果发表于肿瘤学期刊《Critical Reviews in Oncology/Hematology》（IF:6.312）。   该研究最终纳入了10项研究共461名NSCLC患者。与PD-L1表达＜1%相比，PD-L1表达≥1%与MPR（OR=2.62，95%CI 1.51~4.56；P=0.0006）和pCR（OR=2.94，95%CI 1.69~5.09；P=＜0.0001）呈正相关。与PD-L1 expression＜50%相比，PD-L1表达≥50%与MPR（OR=3.57，95%CI 1.75~7.29）和pCR（OR=3.73，95%CI 2.04~6.83）呈正相关。   以MPR为研究结局，高TMB相较低TMB，其OR为3.40（95%CI 1.33~8.70；P=0.0109），且研究间异质性较低（I2=18%，P=0.30）；以pCR为研究结局，高TMB的OR为1.98（95%CI 1.08~3.63；P=0.0265），研究间异质性同样较低（I2=0%，P=0.41）。   […]

肺癌作为全球及我国发病率最高的恶性肿瘤之一，每年的发病率分别为209万例和78.7万例，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占80%-85%。NSCLC的预后较差，5年的总体生存率仅为16%。近十年来，随着人们对NSCLC发病机制的认识不断深入，间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因被发现是NSCLC的第二种常见肿瘤驱动基因，可通过异常激活细胞内信号传导来促进肿瘤细胞的生长，ALK基因重排约占NSCLC的3%-7%，且在年轻的不吸或少烟患者中更为常见。   间变性淋巴瘤激酶（ ALK）融合基因作为肿瘤驱动基因，对非小细胞肺癌（NSCLC）的发生和发展至关重要，而靶向ALK融合基因已成为ALK阳性NSCLC患者的主要治疗手段。   ALK抑制剂中，克唑替尼（crizotinib）是第一个被批准用于治疗NSCLC的ALKi，可显著提高患者的无进进展生存期（PFS），但最终仍会出现耐药进展。此后，第二代ALKi塞瑞替尼（ceritinib）与阿来替尼（alectinib）相继被用于ALK阳性NSCLC二线及一线治疗并显示出良好的生存获益。二代ALKi恩沙替尼（ensartinib）二线用于ALK阳性NSCLC也有显著获益。上述四种ALKi均已在中国上市（恩沙替尼在中国目前用于二线适应证），其他已在国外上市的ALKi还包括布加替尼（brigatinib）、劳拉替尼（lorlatinib）。   本文由四川省肿瘤学会肺癌专业委员会及四川省肿瘤性疾病医疗质量控制中心牵头，针对国内已经获批上市的4种ALKi，回顾和总结其相关临床研究并参考国内外文献，结合专家的临床实践经验，总结了ALKi不良反应的临床管理建议，为ALKi的临床应用提供指导策略和意见。     ALKi相关不良反应及其处理 一、胃肠道不良反应   胃肠道不良反应是ALKi最常见的不良反应，主要包括恶心、呕吐、腹泻、便秘等。 1. 恶心呕吐   恶心呕吐属于ALKi常见的不良反应，总体发生率较高，但多为1级-2级不良反应。   根据拟行抗肿瘤治疗方案的致吐风险、患者自身的高危因素、既往发生恶心呕吐的严重程度，制定个体化的防治方案。同时，止吐方案的制订还应充分考虑同时使用的非抗肿瘤治疗导致恶心呕吐的风险（如患者合并使用阿片类镇痛药等）。 在设计止吐方案时要考虑到实际问题，如处理时的背景（住院患者或门诊患者）、首选给药途径（口服、经皮或肠外）、5-羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂作用持续时间和给药间隔时间、患者对每日给予止吐药物（如糖皮质激素）的耐受性、依从性、顺应性等问题和个体的风险因素。   对于1级-2级恶心，推荐维持给药剂量，并调整止吐药治疗方案。 对于1级呕吐，维持给药剂量，并调整止吐药治疗方案； 对于2级呕吐，建议停药，直至缓解至≤1级药物不良反应，然后维持药物剂量。 对于呕吐持续>2级药物不良反应，建议停药直至症状缓解至≤1级药物不良反应，然后降低药物剂量重启治疗。 对于3级-4级恶心和（或）呕吐，建议停药，直至药物不良反应缓解至≤1级，然后降低药物剂量重启治疗。 2. 腹泻   腹泻是ALKi的常见不良反应，总体发生率较高，在9%-85%，其中以1级-2级不良反应为主。   腹泻的临床表现主要为大便次数明显增多和大便性状的改变。通常，腹泻时的大便性状可表现为稀便、水样便、黏脓便或脓血便。严重腹泻时，患者可出现口渴、皮肤粘膜弹性变差等脱水症状，少数患者还会伴有明显中毒症状（烦躁、精神萎靡、嗜睡、面色苍白、高热或体温不升、外周白细胞计数明显增高等）的表现。   对于ALKi患者，可参考表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）预防及处理腹泻的方案。   收集患者接受ALKi治疗开始前6周的排便情况，以便更好地评估ALKi导致腹泻的状况；在治疗开始前收集患者同时服用的其他药物以及其他临床状况，以便评估药物对消化系统潜在的影响，对可能导致消化系统不良反应的药物相互作用也应进行评估；   ALKi治疗期间应低脂低纤维饮食，忌食用咖啡因、酒精、奶制品、脂肪、纤维、橘子汁、葡萄汁以及辛辣食物，少食多餐；不得服用泻药，除非有医嘱。   对ALKi导致腹泻的患者，处理措施可参考EGFR-TKI导致腹泻的处理方案（表4、表5）。   3. 便秘 便秘是ALKi的常见不良反应，总体发生率较高，在10.2%-43%，但基本均是1级-2级不良反应。 便秘表现为排便困难和（或）排便次数减少、粪便干硬。排便困难包括排便费力、排出困难、排便不尽感、肛门直肠堵塞感、排便费时和需辅助排便。其中排便次数减少指每周排便<3次。 增加膳食纤维和水的摄入、增加运动等生活方式调整可以预防便秘。   对于临时性的便秘，可使用开塞露缓解。 对于轻、中度便秘患者，可以采用容积性泻剂和渗透性泻剂，常用药物包括欧车前、聚卡波非钙和麦麸等以及聚乙二醇和乳果糖。 对于特别严重的患者，可以短期、间断使用刺激性泻剂（包括比沙可啶、酚酞、蒽醌类药物和蓖麻油等）作为补救措施以增强肠道动力和刺激肠道分泌。 二、药物相关性肝损伤   药物相关性肝损伤（drug-induced liver […]

靶向治疗是驱动基因阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的首选治疗方案，免疫治疗是驱动基因阴性NSCLC患者的首选治疗方案，两种疗法一直分庭抗礼，对于驱动基因阳性的NSCLC患者，临床上一般不推荐免疫治疗。但就目前的靶向药物而言，耐药几乎一定会发生，如果在免疫治疗的基础上，增加抗血管治疗，是否会有意想不到的结果呢？IMpower150研究是首个也是目前唯一一个证实免疫治疗联合抗血管生成治疗和化疗模式一线治疗转移性非鳞非小细胞肺癌（NSCLC），无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）均得到显著获益阳性结果的临床Ⅲ期研究，押租分析显示在KRAS突变非小细胞肺癌（NSCLC）上也显示出很好的疗效。 IMpower150 抗血管， 免疫梦幻联动，挑战驱动基因阳性   IMpower150研究是一项多中心、开放标签的随机对照Ⅲ期临床试验，主要研究终点为研究者评估的ITT-WT型患者的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS），研究者评估的Teff-high WT型患者的PFS。 该实验共纳入了1202例患者，共分为3个队列：（A）阿替利珠单抗+卡铂+紫杉醇（ACP组）；（B）阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（ABCP组）；（C）贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（BCP组），患者按1︰1︰1的比例随机分在3个队列中。 A组OS为14.7个月 (HR=0.84，95%CI: 0.71~1.00，P=0.05)。 在驱动基因阴性的患者中，ABCP和BCP两个治疗方案的mOS分别为19.5 vs. 14.7个月（HR=0.80），整体人群中分别为19.8 vs. 15.0个月（HR=0.80）。 在EGFR敏感突变的患者中，ABCP组对比BCP组，中位OS提高了11.3个月，29.4个月 vs 18.1个月，HR=0.6（95%CI:0.31,1.14）。在EGFR敏感突变的患者中，ACP组较BCP组未观察到OS获益。 IMpower150研究是目前唯一免疫联合治疗在EGFR敏感突变亚组NSCLC患者中OS获益的随机前瞻性Ⅲ期临床试验。对于EGFR TKI治疗失败的后线治疗，在贝伐珠单抗+化疗的标准疗法基础上联合阿替利珠单抗，将成为一种新的治疗选择。 PD-1/L1免疫治疗药+抗血管靶向药联合治疗的T+A组合（阿替利珠单抗泰圣奇+贝伐珠单抗安维汀）在驱动基因阳性NSCLC治疗上逐步扩展。 KRAS也不在话下， 合并STK11、KEAP1、TP53疗效不一   而亚组分析结果显示，在 m KRAS人群中观察到 ABCP 和 ACP 组与 BCP 组的疗效。在各治疗组中，观察到中位 OS 为 19.8 (ABCP)、11.7 (ACP) 和 9.9 (BCP) 个月，中位 PFS 为 8.1 (ABCP)、4.8 (ACP) 和 5.8 (BCP) 个月。在该人群中，与 BCP 组相比，ABCP 和 ACP 组均显示出更好的生存改善。然而，与 BCP 相比，在 […]

三阴性乳腺癌(TNBC)占所有乳腺癌的20%，与较差的生存结局有关。与针对激素受体阳性和HER2阳性乳腺癌的靶向治疗相反，细胞毒性化疗仍然是治疗TNBC的支柱。 临床前研究表明，PI3Ki损害同源重组修复(HR)通路，从而使依赖HR的癌症对PARPi敏感。在临床前模型中，在PARPi中加入PI3Ki可以改善BRCA1富集型和BRCA1缺陷型肿瘤的治疗效果。此前一项1b期试验（NCT01623349）曾报道过奥拉帕利与PI3Kα特异性抑制剂阿培利司联合治疗高级别浆液性卵巢癌患者的安全性和推荐的2期剂量（RP2D），本研究将报道该研究的乳腺癌队列数据，即奥拉帕利联合阿培利司治疗TNBC和/或BRCA相关乳腺癌的安全性和有效性的初步证据。 入组患者患有复发性三阴性乳腺癌(TNBC)，或携带生殖系BRCA突变的任何亚型复发性乳腺癌。患者先前全身疗法数量没有限制；复发、转移性TNBC患者必须至少接受过一次转移性乳腺癌化疗方案，或在辅助化疗结束后1年内发生转移。 患者进入剂量递增或扩展队列： 阿培利司 250mg，每日1次+奥拉帕利100mg，每日2次(剂量水平0); 阿培利司 250mg，每日1次+奥拉帕利200mg，每日2次(剂量等级1); 阿培利司 300 mg，每日1次+奥拉帕利200 mg，每日2次(剂量等级2); 阿培利司 200mg，每日1次+奥拉帕利200mg，每日2次(剂量等级3)。 确定RP2D后，次要终点包括安全性和客观缓解率(ORR)。使用循环游离DNA(cfDNA)进行探索性分析。 复发TNBC，中位OS11.8个月！ 17例TNBC患者入组，4名参与者被纳入剂量递增队列(剂量水平为0-2)，13名参与者被纳入剂量扩大队列(剂量水平为3)。表1总结了研究人群的人口和基线特征;中位年龄为51岁(范围33 – 66岁)，3名(18%)参与者携带致病性BRCA1/2突变，既往转移性化疗线中位数为3(范围:1 – 6)。 在本研究队列中，3例(18%，95% CI: 3.8-43.4)患者获得部分缓解，7例(41%)患者病情稳定(图1)。3例获得部分缓解的患者中，没有1例存在已知生殖系BRCA突变，3例患者中有1例曾在卡铂治疗中进展。7例病情稳定的患者中，3例(18%)病情稳定6个月以上(图2)。客观缓解率(ORR，完全或部分缓解)为18%，临床受益率(缓解或疾病稳定至少6个月)为35% (95% CI: 14.2-61.7)，疾病控制率(缓解或疾病稳定至少3个月)为53% (95% CI: 27.8-77)。部分缓解的所有患者均采用推荐的2期剂量(RP2D)，每日阿培利司 200 mg +奥拉帕利200 mg，每日2次；因此，RP2D的ORR为23% (3/13)(95% CI: 5-53.8)。35%(6/17)的患者观察到任何大小的肿瘤缩小。中位缓解持续时间为7.4个月，中位无进展生存期为3.6个月(95%CI: 1.8-9.2)， 6个月无进展生存为31.2% (95%CI: 11.4-53.6)。中位总生存期为11.8个月(95% CI: 4.2-19.6)。有无生殖系BRCA突变的患者的无进展生存期和总生存期相似。 安全性方面，至少10%的患者发生3-4级治疗相关不良事件，为高血糖(18%)和皮疹(12%)。最常见的全级别毒性包括疲劳(71%)、厌食症(59%)、高血糖(59%)和恶心(53%)。2名参与者有高血糖和发热性中性粒细胞减少的剂量限制毒性。在剂量3级的剂量递增队列中，1例患者在C1D21时因高血糖而停止治疗。未发生治疗相关死亡。 随后研究人员检测了肿瘤组织的基因组改变，以确定预测肿瘤对联合用药反应的潜在突变。HR和PI3K通路基因的改变如图1所示。没有一个应答者是已知的BRCA携带者或在HR或PI3K通路中有一个有害的体细胞突变基因。 同时对循环肿瘤DNA (ctDNA)进行探索性分析。肿瘤分数(TFx)中位和平均C1D1分别为9%和15%(范围:0 – 43%)。在C1D1时，17例患者中有5例(29%)TFx≥25%，12/17例(71%)TFx<25%。TFx≥25%与不良结局相关：TFx≥25%患者的mPFS为1.6个月，而TFx<25%患者为4.7个月 (p<0.0001)(图3a)。在C2D1， 6/17例患者(35%)TFx≥15%，mPFS为0.9个月，而TFx <15%的患者mPFS为6.0个月 (p = 0.0001)(图3b)。总的来说，在C2D1的TFx <15%预测的mPFS最长。 总  结 在这项来自亲本1期试验的TNBC队列研究结果表明，阿培利司+奥拉帕利联合治疗方案安全且可耐受。虽然这个结论仍受限于少量患者，但该联合疗法在重度耐药人群中显示出抗肿瘤活性，反应率和临床受益率分别为18%和35%，且无论生殖系BRCA突变或PIK3CA突变。CfDNA也提供了重要的预后信息。结果强调了PI3Ki在使HR富集（BRCA野生型）TNBC对PARPi敏感方面的潜在协同作用，并表明PARPi的使用范围可能扩大至BRCA突变肿瘤之外。 这种组合在TNBC中很有前景，首先，能对一种主要采用化疗的类型采用靶向治疗。第二，该组合使用口服药物，避免与化疗相关的毒性。而且，更精确的生物标记的发展还可以在未来细化病人的选择。期待未来这对组合能传出更多好消息，尽早造福TNBC患者~ […]

据统计，2020年全球新发乳腺癌226万例，首次超过肺癌成为全球第一大癌症。在新确诊的癌症患者中，每8名就有1名是乳腺癌患者。 乳腺癌已严重威胁了中国女性的身体健康。多项研究已证实，乳腺癌筛查是提高早期诊断率、生存率及生存质量的最为有效的方法。世界卫生组织已明确将早期乳腺癌列为可治愈性疾病，早诊早治是提高乳腺癌治愈率的最佳途径。 中国女性的乳腺生理特征及乳腺癌流行特点与西方国家有较大不同，建立适合中国女性的乳腺癌筛查标准，对于提高乳腺癌筛查的科学性、可行性和实用性，降低乳腺癌的发病率和死亡率，都有着重要的作用。 那具体来说，我要做筛查吗？怎么做筛查？筛完后又该怎么办？今天我们就来看看最新的中国女性乳腺癌筛查标准怎么说！ 谁该做筛查？ 由我国国家癌症中心提出、并牵头起草的《中国女性乳腺癌筛查标准（T/CPMA 014-2020）》对中国乳腺癌的高风险人群、筛查方法、结果及管理等提出了明确的建议。 首先，标准建议，乳腺癌高风险人群宜从40岁开始进行筛查；一般风险人群在45-70岁之间，应进行乳腺癌筛查。那就涉及到高风险和一般风险人群的概念了。 符合下列a、b、c中任意条件的女性，就是乳腺癌高风险人群： 1 具有遗传家族史，即具备以下任意一项的女性： ● 一级亲属（母亲、女儿以及姐妹）有乳腺癌或卵巢癌史； ● 二级亲属（姑、姨、祖母和外祖母）中，2人及以上50岁前患乳腺癌； ● 二级亲属中，2人及以上50岁前患卵巢癌； ● 至少1位一级亲属携带已知BRCA1/2基因致病性遗传突变，或自身携带BRCA1/2基因致病性遗传突变。 2 具备以下任意一项者： ● 月经初潮年龄≤12岁； ● 绝经年龄≥55岁； ● 有乳腺活检史或乳腺良性疾病手术史，或病理证实的乳腺（小叶或导管）不典型增生病史； ● 使用“雌孕激素联合”的激素替代治疗不少于半年； ● 45岁后乳腺X线检查提示乳腺实质（或乳房密度）类型为不均匀致密性或致密性。 3 具备以下任意两项者： ● 无哺乳史或哺乳时间短于4个月； ● 无活产史（含从未生育、流产、死胎）或初次活产年龄≥30岁； ● 仅使用“雌激素”的激素替代疗法不少于半年； ● 流产（含自然流产和人工流产）不少于2次。 以上三者都没份？那您就属于一般人群，可以相对悠着点查了~ 怎么做筛查？ 不同风险人群的筛查措施当然也有所差别。 1 一般风险人群的筛查措施为： ● 每 1 年～2 年应进行一次乳腺超声检查； ● 如不具备乳腺超声检查条件， 宜使用乳腺 X 线摄影检查。 2 而高风险人群的筛查措施为： ● 每年应进行一次乳腺超声联合乳腺 X 线摄影检查； ● 对于不具备乳腺 X 线摄影检查条件的地区， 宜选择乳腺超声进行检查； ● 对于检测为 BRCA1/2 突变携带者， […]

结直肠癌在我国的发病率呈逐年上升的趋势，世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC) 数据显示，我国 2020 年结直 肠癌的新发病例数为 56 万例，因结直肠癌死亡病例达 29 万例。约 25%的结直肠癌患者在诊断时已出现远处转移，此外，25%的患者在治疗过程中发生转移，晚期患者预后较差，5 年生存率不足 15%。 结直肠癌的早期筛查及预防可以降低发病率、提高治愈率，相关分子标志物的检测是结直肠癌筛查的有效补充，同时对个体化方案的判定、预后判断及疗效预测等方面起到重要作用。 对 Ras、BRAF、错配修复/微卫星不稳定( MMR/ MSI) 等肿瘤相关分子标志物的深入研究及检测水平的发展，合理的检测技术及应用已经成为目前临床实践重要的组成部分。 结直肠癌分子标志物检测的适应证与时机 遗传性结肠癌筛查和基因诊断 Ⅰ～Ⅲ期结直肠癌治疗阶段及检测时机推荐 Ⅳ期结直肠癌治疗阶段及检测时机推荐 结直肠癌诊疗的相关生物标志物 以下是详细介绍分子标志物 一、常规分子标志物检测  1. RAS基因点突变 KRAS和NRAS是由RAS家族成员基 因 编 码 的 两 种 GTP 酶 蛋 白 ，参 与 表 皮 生 长 因 子 受 体 （EGFR）的信号转导，调控细胞生长、分化、增殖和存活。 40%~50%的结直肠癌患者存在 KRAS 点突变；3.8% 的结直肠癌存在 NRAS 基因点突变。需要检测的位点包括KRAS和NRAS基因的第2、3、4号外显子。根据目前现有指南及临床实践，推荐以5%作为组织学的RAS基因检测的突变丰度截断值。目前已有多项临床研究表明，RAS野生型的晚期结直肠癌患者能从抗EGFR单抗治疗中获益，患者的总生 […]

本期要点 对于早中期NSCLC患者，外科手术切除是其首选和最主要的治疗方法，也是目前临床治愈肺癌的主要方法。 辅助EGFR-TKI治疗经历了近20年的探索，结果证实在EGFR突变人群中，辅助靶向治疗的DFS结果优于辅助化疗。 对于EGFR阳性NSCLC患者辅助靶向治疗如何做出最优选择，选择一代还是三代TKI药物成为了临床医生比较关心的问题。 一代与三代TKI的 辅助治疗研究设计不同 一代TKI 一代TKI辅助靶向治疗研究1-4， 如EVAN研究3与EVIDENCE研究4，这些研究多是探索Ⅱ-Ⅲ期NSCLC患者，研究方案均为头对头对比化疗, 用药治疗时间为2年。 三代TKI 三代TKI奥希替尼的ADAURA研究5首先是研究设计的不同，纳入了IB期患者，加或不加辅助化疗，用药治疗时间为3年。 ADAURA研究入组人群纳入了IB期-Ⅲ期患者；辅助治疗模式的不同，加或不加辅助化疗，符合临床真实世界，不强行去化疗；辅助治疗时长不同，ADAURA辅助治疗3年，覆盖了既往提示的化疗及一代TKI的复发高峰。同样是三代TKI阿美替尼的辅助治疗研究6与ADAURA研究略有不同，纳入人群不包括IB期，样本量较ADAURA略小，这个研究也是正在进行中。 一代与三代TKI辅助治疗研究结果 无论是DFS还是OS，ADAURA研究的主要研究终点DFS的HR达到0.17，大幅度降低了疾病复发和死亡风险。一代TKI从DFS上看研究达到统计学获益，从OS上看，只有EVAN研究是获益的，这考虑与入组人群及研究设计，手术等相关。纵观一代EGFR-TKI辅助治疗的探索，主要延长的是DFS，而三代TKI的ADAURA研究4DFS的HR值达到0.17，降低了83%的疾病复发风险，并且OS的HR预测值也达到0.46，降低了60%的疾病死亡风险。 2021年ESMO公布了ADAURA研究的马尔可夫预测模型7，用来预测ADAURA研究的OS，尽管只是作为预测，证据强度有限，但仍可视为对最终获益的一种预示。 马尔可夫预测模型7在5年，10年，20年时间点上对OS进行了预测分析，三代TKI均显著高于对照组，对于中位OS生存年，三代TKI组达到11.42年，较对照组增加了4.08年的生存获益。所以，我们对三代TKI的OS获益是非常值得期待的。 复发模式 一代TKI 通过既往的一代TKI研究1-4，11-12，我们发现一代TKI的复发是以CNS转移为主，通过2021年ELCC中的真实世界研究13我们发现，一代TKI之间治疗失败原因无差异，复发模式主要以远处复发和CNS复发为主。 三代TKI ADAURA研究5复发模式分析显示：接受三代EGFR-TKI辅助治疗的患者局部和远处复发均减少；复发患者中远处转移发生率更低（CNS复发率更低），三代EGFR-TKI对于远处复发，尤其是CNS复发有更好的控制效果。辅助EGFR-TKI组较安慰剂组显著改善患者的CNS DFS，HR 0.18，降低CNS疾病复发或死亡风险82%。 小结 基于以上介绍的内容，FDA将奥希替尼批准用于辅助靶向治疗8，NCCN也推荐奥希替尼用于辅助靶向治疗9。 ADAURA研究解决了既往一代TKI辅助治疗研究无法解决的问题，三代EGFR-TKI从疗效，CNS控制，治疗模式，治疗人群分期，OS预测都进行了探索给出了自己的答案，在临床上，医生可以根据患者个体情况和特点选择最合适的治疗。   参考文献： [1].Lancet Oncol. 2018 Jan;19(1):139-148 [2]. Present by Roy Herbst ，2020 ASCO LBA 5， [3].Presented By Dr. Caicun Zhou, MD at 2020 WCLC (abstract 3605#); [4]. Tada H, et […]

众所周知，肝细胞癌的最佳治疗方法是根治性手术切除。不幸的是，大多数HCC患者确诊时已是晚期。近年来，据报道，一种名为”转化手术疗法”的新疗法将不可切除的肝癌转化为可切除的肝癌，进而改善了患者的预后。但是，既往研究和病例都显示，转化治疗的时间多在半年左右，但本例肝癌患者在接受治疗长达1年后才实现了转化。 患者入院经过及基本情况 患者男性，58岁，主诉腹部不适2个月。于2020年3月前往当地医院，确诊为HCC，BCLC C期。随后，患者接受经导管动脉化学栓塞（TACE）治疗。 为了寻求进一步的诊断和治疗，患者于2020年4月转院。病人有乙型肝炎病史。入院时，体格检查显示右上区有压痛，下颌突下方有 5 cm 可触及的腹部肿块。 实验室检查： 丙氨酸氨基转移酶（ALT）：36 IU / L，天冬氨酸转氨酶（AST）：81 IU / L，白蛋白（ALB）：22.7 g / L，总胆红素（TBIL）：9.7μmol/ L，凝血酶原时间（PT）：11.5 s，HBV-DNA：6.83×102IU/ml。肿瘤标志物中，甲胎蛋白（AFP）显著升高（1，649.0 μg/L），碳水化合物抗原125（CA125）明显升高（113.0 kU/L），癌胚抗原（CEA）和碳水化合物抗原199（CA199）正常。肝硬化Child-Pugh 7级，ALBI 3级 影像学检查： 增强CT示肺中下叶小结节，考虑肺转移，肝左叶肿瘤考虑HCC，肝右叶多发转移，左门静脉肿瘤血栓形成；磁共振成像(MRI)显示肝左叶肿瘤，肝右叶多发转移灶，左门静脉肿瘤血栓形成。 抗肿瘤治疗经过 经MDT讨论，HCC伴BCLC C期及门静脉瘤栓(PVTT)分级为VP3，残肝体积小，肺转移，不可能根治性手术切除。患者最终接受了转化治疗：患者接受了两个周期的经导管动脉栓塞(TAE)治疗和肝动脉灌注化疗(HAIC-FOLFOX) ，每3周一次。在HAIC治疗结束时，根据mRECIST标准评估，肿瘤进展迅速。 2020年7月，患者接受1次药物洗脱TACE (dTACE)、索拉非尼联合卡瑞利珠单抗治疗。1个月后，患者肝功能恶化(ALT: 33 IU/L, AST: 329 IU/L, ALB: 24.9 g/L, TBIL: 16.6 μmol/L, PT: 13.4 s，大量腹水)，肝硬化Child-Pugh评分为9，ALBI 3级。因此中断TACE治疗，只接受索拉非尼和卡瑞利珠单抗。尽管如此，肿瘤仍迅速发展，考虑了肿瘤耐药的可能性。肿瘤标志物中AFP明显升高(12,913.0 μg/L)。 2020年9月，患者接受了1次常规TACE、瑞戈非尼和卡瑞利珠单抗治疗。患者接受了半年的转换治疗后，治疗效果并不理想。但仍每天接受瑞戈非尼治疗，每3周接受一次卡瑞利珠单抗治疗。 直到确诊一年后，肿瘤和肺转移明显缩小。入院时，体格检查无阳性征象。实验室检查结果显示：ALT: 19 IU/L, AST: 27 IU/L, […]

乳腺癌是全世界女性最常见的癌症;约 15%-20% 的病例以 HER2/ERBB2 过表达或扩增为特征，可通过 HER2 靶向药物有效治疗。近几十年来，随着HER2 靶向治疗的引入，最值得注意的是曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、抗体-药物偶联物（ADC;例如 T-DM1 和 DS8201a）和酪氨酸激酶抑制剂（TKI;例如拉帕替尼、来拉替尼、吡罗替尼和图卡替尼），患者预后因此得到显著改善。然而，研发下一代抗HER2药物以提高治疗效果和逆转耐药性的问题，仍亟待解决。 近日，中国之声再度唱响！来自复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授团队等多中心的中国I期KN026-CHN-001研究，首次探索了靶向HER2的新型双特异性抗体KN026单药治疗HER2+转移性乳腺癌的安全性、耐受性、药代动力学以及初步疗效，并对可预测疗效的生物标志物也进行了评估，结果显示，KN026具有良好的耐受性，安全性可管理，对HER2+乳腺癌具有很有前景的抗肿瘤活性！研究成果在美国癌症研究协会《临床癌症研究》以亮点文章的形式推荐并正式发表。 中国原创双抗KN026 单药PFS高达5.6个月！ 该多中心单组非盲剂量递增扩展一期临床研究于2018年9月～2019年12月从全国5家医院入组HER2阳性晚期乳腺癌既往抗HER2治疗（曲妥珠单抗±帕妥珠单抗、抗HER2 ADC、抗HER2小分子TKI）耐药（中位2线抗HER2治疗失败）的女性患者63例，接受静脉注射KN026单药治疗，剂量按“3＋3”规则进行递增并扩展： ●  3例：每周1次5mg/kg ●  3例：每周1次10mg/kg ●  28例：每2周1次20mg/kg ●  29例：每3周1次30mg/kg 在抗肿瘤活性方面，本研究对所有受试者者进行反应评估。中位随访时间为15个月（范围：12.6-26.8个月），在63名具有可测量基线病变和至少一次基线后扫描的患者中，有46名（73.0%）观察到肿瘤缩小（图3A和B）。共有15例患者（23.8%）达到PR确诊的最佳缓解，1例（1.6%）患者达到完全缓解（CR），28例（44.4%）病情稳定（SD），18例（28.6%）病情进展（PD）。确认的客观缓解率（ORR）为25.4%（95%CI：15.3-37.9），疾病控制率（DCR）为69.8%（95%CI：57.0-80.8）。中位无进展生存期（PFS）为5.6个月（95%CI：4.1-8.2;表 3），6个月随访的PFS为47.7%（95%CI：34.8-59.6）。中位总生存期（OS）未达到。12个月OS率为85.8%（95%CI：73.5-92.6）。既往接受帕妥珠单抗治疗的两名患者在RP2Ds时接受了KN026治疗，并在之后达到PR。例如，其中一名患有复发性乳腺癌的应答者既往接受过辅助化疗和放疗（DFI = 20个月），一线多西他赛/曲妥珠单抗/帕妥珠单抗（中位PFS = 10个月）和二线卡培他滨/拉帕替尼（中位PFS = 7个月）。患者三线KN026（每3周30mg / kg）的中位PFS为6.77个月。 在安全性方面，对所有63名患者进行了安全性评估（表2）。中位治疗持续时间为5.6个月（范围：1.1-18.5个月），全部受试者在所有剂量水平下均未观察到DLT。在56名患者（88.9%）中观察到任何级别的KN026 TRAEs。最常见的（≥10%）的TRAEs是发热（23.8%），腹泻（22.2%），天冬氨酸氨基转移酶升高（22.2%），丙氨酸氨基转移酶升高（22.2%），白细胞计数降低（17.5%），低钾血症（12.7%），输注相关反应（12.7%），嗜中性粒细胞计数降低（12.7%）和皮疹（11.1%）。总共有4名患者（6.3%;20 mg/kg每2周组和30 mg/kg每3周组各2例）报告了3级TRAEs，包括输液相关反应、转氨酶升高、室性心律失常和心脏粘液瘤。未报告4级或5级AE。导致治疗停止的TRAEs发生在1（1.6%）患者中，每2周一次20mg / kg队列。患者入组时心电图异常，既往有蒽环类药物和紫杉烷的用药史。在接受两剂KN026治疗后，心电图显示室性早搏（四重节律）。患者住院，KN026治疗停止。在安全随访的第30天，患者康复。没有剂量延迟或减少的报告。 在生物标志物分析上，研究人员在IHC试验的基础上招募了22例HER2+患者，对其组织样本进行NGS面板基因检测，证实20例患者HER2扩增，其中14例患者CDK12共扩增。值得注意的是，有应答者HER2 / CDK12共扩增高度富集(图4A, ORR为50% vs. 0%， Fisher精确检验，P = 0.05)，并实现了较长的中位PFS(图4H;8.2 vs. 2.7个月，log-rank检验，P = 0.04)，提示HER2 / CDK12共扩增有助于获得更有效的临床结果，并且该特征可以用作KN026治疗的潜在生物标志物。 […]

近日，先声药业宣布，与G1 Therapeutics合作开发的全面骨髓保护药曲拉西利（trilaciclib）治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的中国注册3期临床试验达到主要研究终点，在中国小细胞肺癌患者中证实曲拉西利可以显著缩短第一周期严重中性粒细胞降低持续时间。2021年2月12日，FDA批准曲拉西利上市，用于减少广泛期小细胞肺癌患者接受大剂量化疗所导致骨髓抑制。这是首个获批用于该项疗法的CDK4/6抑制剂，曲拉西利小细胞肺癌化疗骨髓保护的中国注册3期临床试验于2021年1月获批启动，该研究的第一部分数据及在海南博鳌乐城先行区开展的真实世界研究数据已经支持了本产品在中国递交的首个适应症（小细胞肺癌）新药上市申请，该适应症上市申请于2021年12月22日被国家药品监督管理局纳入优先审评。 获批小细胞肺癌，减少化疗骨髓抑制 小细胞肺癌是所有肺癌类型中较难处理的亚型之一，约占整体肺癌发病率的15%-20%。2020年6月15日，FDA批准了小分子细胞毒药物lurbinectedin (鲁比卡丁）注射剂上市，用于治疗铂类化疗后转移性SCLC疾病进展的成年患者,成为30年来首个用于SCLC的新的化疗药，但惊喜来也匆匆去也匆匆，不到半年治疗小细胞肺癌关键Ⅲ期临床试验ATLANTIS研究中鲁比卡丁未取得阳性结果宣告失败。此后，O药K药相继撤回小细胞肺癌的适应症。化疗成了小细胞肺癌患者常用的治疗手段，而化疗后常常会出现贫血、中性粒细胞减少和血小板减少等，这样的血常规结果称之为骨髓抑制。 广泛期小细胞肺癌患者中进行的三项随机、双盲、含安慰剂对照关键性研究（Study 1:G1T28-05; Study 2: G1T28-02; Study3: G1T28-03）荟萃分析显示，245例患者在化疗前接受静脉输注trilaciclib或安慰剂。结果显示接受trilaciclib的患者发生重度中性粒细胞减少的几率较低。出现严重中性粒细胞减少的患者症状持续时间更短。主要不良反应是疲劳、低钙血症、低钾血症、低磷血症等。 破解生命密码，斩获诺贝尔奖 2001年诺贝尔生理学或医学奖共同授予Leland H. Hartwell ， Tim Hunt和Paul M. Nurse ，以表彰他们对细胞周期关键调控因子的发现。 在人体内，大部分细胞都在无时无刻地通过分裂的方式繁殖下一代，一个细胞从一次分裂完成到下一次分裂结束所经历的全过程被称为细胞周期。CDKs（细胞周期蛋白依赖性激酶）是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员，在细胞周期调节中起着至关重要的作用。细胞周期是涉及细胞生长，DNA合成和有丝分裂以产生两个子细胞的过程。 破坏该周期的控制可能导致疾病，例如癌症。Hartwell发现了控制细胞周期的基因，例如“启动”，Nurse确定了关键的调节剂之一CDK，Hunt发现了调节CDK的蛋白质。 打破乳癌治疗瓶颈 HR+/HER2-乳腺癌是乳腺癌最常见类型，约占所有乳腺癌中的70%。目前，CDK4/6抑制剂治疗HR+/HER2-乳腺癌显著延长生存期2倍左右，是乳腺癌领域的新贵产品。继2015年首个CDK4/6抑制剂Palbociclib在美国获批上市以来目前，FDA已经批准3款CDK4/6抑制剂Palbociclib，ribociclib和abemaciclib用于治疗局部晚期或转移性乳腺癌。2022年伊始，恒瑞的达尔西利是首个中国原研的CDK4/6抑制剂。 治疗神经胶质瘤 FDA、欧盟双双授予孤儿药称号 2021年3月11日FDA授予CDK2 / 4/6抑制剂NUV-422孤儿药物称号，用于治疗恶性神经胶质瘤患者。NUV-422是一种抑制CDK 2/4/6的有效和选择性的小分子。在临床前试验中，该制剂表现出穿透血脑屏障的能力。早期试验表明，NUV-422可能有助于治疗中枢神经系统原发性肿瘤，包括占成人原发性脑肿瘤75%的恶性胶质瘤。 2021年4月6日，甘李药业宣布收到欧盟委员会的正式书面回函，授予其在研CDK4/6 抑制剂GLR2007孤儿药资格认定，用于治疗胶质瘤。 GLR2007 是甘李药业自主研发的一款创新型小分子CDK4/6抑制剂，拟用于包括脑胶质瘤在内的多种晚期实体肿瘤治疗。该药已于 2020年7月在美国开展 I 期临床试验，于 2020年9月获得FDA孤儿药资格认定，用于治疗包括胶质母细胞瘤（GBM）在内的恶性胶质瘤，2020年11月在中国国家药品监督管理局的临床试验申请获得受理，2021年1月获得FDA 授予快速通道资格。 无限可能 未来可期 目前，针对临床上的CDK4/6抑制剂，除了内分泌型乳腺癌，还有更多处于临床前开发阶段，如三阴乳癌、卵巢癌和实体瘤等。 表1.批准用于临床或临床开发的CDK4 / 6抑制剂 国内方面，诺华的Ribociclib进度最快，当前已经处于III期阶段。2020年12月18日，齐鲁制药的哌柏西利胶囊上市申请获得NMPA暂时性批准成为国内首个获批的CDK4/6i仿制药,先声和豪森的哌柏西利仿制药上市申请已被CDE受理,复星医药、海正药业等多家仿制药企业布局。CDK4/6抑制剂已经成为乳腺癌领域的下一个黄金赛道，而trilaciclib的获批也让CDK4/6抑制剂拓展其他肿瘤适应症成为可能，未来可期~