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2022年3月18日是第22个“全国爱肝日”，今年的宣传主题是“全民参与、主动筛查、规范诊疗、治愈肝炎”，旨在号召大家积极行动起来，进一步普及各种类型肝病特别是慢性病毒性肝炎的防治知识，全民参与，主动筛查，规范诊疗，有效防治肝炎及其并发症。我国是乙肝大国，而乙肝更是肝癌的危险因素，我国近80%的肝癌患者都有乙肝病史，因此，对肝脏各类疾病的防治是关键。   肝脏的功能 肝脏作为人体最大的内脏器官，也是人体重要的免疫器官，位于右季肋下，分肝左叶、肝右叶、尾叶，门静脉和肝动脉双重供血。它被人们称为人体的“生命塔”，人体的各种代谢和解毒、免疫功能都靠肝脏承担。 代谢功能 参与蛋白质、脂肪、糖、维生素的代谢过程；调节酸碱平衡及矿物质代谢；是重要的热能供给器官。 分泌和排泄胆汁 制造胆汁，并经由胆囊浓缩排放，促进脂肪在小肠内消化和吸收。 解毒功能 可使有毒物质变为无毒或溶解度大的物质，随胆汁或尿液排出体外。 凝血功能 可以制造凝血因子，帮助伤口止血。 免疫功能 肝脏通过吞噬、隔离、消除入侵和内生的致病原，保障健康。 肝脏疾病如何发展成肝癌？ 近日，世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布了 2020 年全球最新癌症负担数据，肝癌的发病率位于全球第六，中国第五；死亡率位于全球第三，中国第二。在我国，肝癌5年生存率约12%，仅高于胰腺癌，位居第二。 中华医学会肝病学分会发布的《原发性肝癌二级预防共识（2021年版）》指出，各种原因导致的肝硬化是HCC发生的主要危险因素。我国HCC病因构成以慢性HBV感染为主，约占86％；其他病因包括慢性HCV感染，长期过量饮酒所致酒精性肝病（ALD）、NAFLD及伴发T2DM、长期食用黄曲霉毒素污染的食品等。 肝癌症状及诊断 肝癌早期症状不典型，有些人感觉有点疲乏，不太想吃东西或是腹胀，不会觉得是肝脏有问题，有的时候还被误会为胃肠病。据不完全统计，约37%的肝病患者患病初期都误以为是“胃病”而贻误诊疗。食欲下降、饭后上腹饱胀、消化不良、恶心等是肝癌常见的消化道症状，其中以食欲减退和腹胀最为常见。此外，肝区疼痛是肝癌的首发症状，多呈持续性胀痛或钝痛。 甲胎蛋白（AFP）是一种糖蛋白，它属于白蛋白家族，主要由胎儿肝细胞及卵黄囊合成。甲胎蛋白在胎儿血液循环中具有较高的浓度，出生后则下降，至生后2～3月甲胎蛋白基本被白蛋白替代，血液中较难检出，故在成人血清中含量极低。血清甲胎蛋白含量正常参考值：<25μg/L(25ng/mL)。60%～70%原发性肝癌患者AFP含量增高，目前临床上主要作为原发性肝癌的血清标志物，用于原发性肝癌的诊断及疗效监测。 肝癌高危人群及预防 1. 具有乙型肝炎病毒和（或）丙型肝炎病毒感染； 2. 过度饮酒，一般认为过量饮酒常通过脂肪肝、酒精性肝炎及肝硬化等步骤最终导致肝癌。在酒精性肝硬化中有10%~30%发生肝癌； 3.各种其他原因引起的肝硬化，如肝脏自身免疫性疾病引起的肝硬化。肝硬化是一种肝细胞受损并被瘢痕组织取代的疾病。肝硬化患者患肝癌的风险会增加； 4. 非酒精性脂肪性肝炎，很少或不饮酒的人患上脂肪肝，在肥胖人群中很常见； 5. 长期食用被黄曲霉毒素污染的食物，如发霉的大米、花生、玉米、麦子等，黄曲霉毒素是一类真菌(如黄曲霉和寄生曲霉)的有毒的代谢产物，能强烈破坏人体肝脏组织，导致肝脏癌变； 6. 有肝癌家族史人群。肝癌具有明显的家族聚集性和遗传易感性。与肝癌病例有血缘关系的家族中，出现肝癌的人数远超过无血缘者，其中近亲又高于远亲，一级亲属肝癌的发生率明显更高。 7. 有以上风险因素，年龄>40岁的男性风险更大。 肝癌高危人群最好每半年进行一次针对肝脏的彩超检查，并抽血化验肝癌肿瘤标志物甲胎蛋白（AFP）、肝炎指标等，这是最方便、无创性的能够早期发现肝癌的检查手段。 要养成良好的饮食习惯，不吃发霉的食物、戒酒、多吃新鲜的蔬菜水果。日常积极锻炼，强身健体，保持乐观开朗的心态，学会调节自我情绪，增强自身的免疫抵御功能。    

肺癌是全球癌症相关死亡的主要病因之一, 我国每年肺癌新增约78. 7 万, 死亡约63. 1 万[1]，严重危害人民健康。事实上，肺癌是一大类疾病，它可以分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），其中NSCLC又分成腺癌、鳞癌、大细胞癌等。 随着基因检测的开展，对NSCLC的分子分型越来越明确，NSCLC的治疗早已已迈入精准治疗的时代。除了常见的EGFR阳性突变和ALK阳性突变，还有不少罕见突变，虽然同为NSCLC，因其突变的驱动基因不同，治疗方案也不尽相同。特别是罕见基因突变患者，由于诊断较难、治疗药物有限，患者就医难度更高、耗时更长，生存期也可能会受到影响。究竟哪些基因突变算NSCLC罕见突变？这些罕见突变如何治疗？ 检出率不到5% 什么样的突变才算罕见突变呢？一般认为在某类癌症中，检出突变频率不到5%就算罕见。在NSCLC中，ROS1重排、RET重排、NTRK融合、MET14号外显子跳跃突变（MET ex14+）、BRAF V600E突变等等都算罕见突变[2]。 在这些突变中，RET基因融合在中国NSCLC人群中的发生率约1.6%，在NSCLC 患者中 MET exon14 跳跃突变约占3%-4%[1,3]，看似比例不高，但是肺癌人群整体基数大，罕见突变的患者群体也有相当规模，这也导致了肺癌靶向治疗热度的升高。   有药可用的罕见突变 针对罕见靶点突变的NSCLC，是否有药可用？据了解，仅2021年美国食品药品监督管理局（FDA）批准了4款NSCLC罕见靶点药物，国内也获批了2款NSCLC罕见靶点药物，罕见突变NSCLC的治疗逐渐变得“不罕见”了。 RET基因融合多见于肺腺癌中，过去卡博替尼、凡德他尼、仑伐替尼等多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗RET融合型NSCLC有一定疗效，但效果一般，缓解时间并不长。2020年，FDA获批的两种专门应对RET融合型NSCLC的TKI药物——Selpercatinib和普拉替尼。两款药物疗效相近，也并列为RET融合型NSCLC治疗的优选方案。在中国，普拉替尼已经获批适应证，用于治疗既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。 虽然为罕见突变，但MET基因在肺癌靶向治疗中的地位至关重要，它有四种基因异常，包括点突变、扩增、融合和蛋白过表达，有些MET基因变异都可能影响治疗，像MET扩增可能是EGFR靶向药的旁路耐药机制。针对MET14号外显子跳跃突变，国外有MET抑制剂和同时靶向EGFR和MET的双特异性抗体，国内也已经有药物获批上市了。相关研究证实，国内获批的MET抑制剂在MET14号外显子跳跃突变的肺肉瘤样癌和其他NSCLC亚型患者中，都具有良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性[4]。 ROS1融合阳性突变在NSCLC中的检出频率大约是1%-2%[2]，多见于年轻女性及不吸烟或少吸烟的肺腺癌人群，且ROS1很少与NSCLC中的EGFR、KRAS、ALK或其他驱动基因重叠[3]，目前患者可用药物相对较少。   尚无治疗药物或国内患者不可及的罕见靶点 BRAF V600E突变在黑色素瘤较为常见，但是在NSCLC中就属于罕见突变了，约占肺腺癌的3%-8%[3]。与其他肺癌的罕见突变相比，BRAF V600E的靶向治疗历史相对长一些，其策略也从黑色素瘤中套用到肺癌中。2016年FDA批准达拉非尼+曲美替尼联合治疗BRAF V600E阳性的NSCLC，但遗憾的是，目前在国内暂未获批适应证。 NTRK融合突变是多个实体瘤包括肺癌、结直肠癌、乳腺癌、胆管癌及儿童实体瘤的驱动突变，靶向NTRK融合的药物疗效数据较少，且多为篮子试验，各项数据还未成熟。 HER2主要在乳腺癌组织呈高表达 , 近年来研究发现约 1%-2%的NSCLC患者存在HER2激活突变 , 其主要致病机制为HER2蛋白过表达、HER2基因扩增和HER2基因突变。尽管HER2被认为是治疗NSCLC的潜在靶标, 但目前尚无批准用于治疗HER2突变阳性NSCLC的药物。   检测是精准治疗的前提 虽然迫切的治疗需求让罕见突变的靶向治疗变得炙手可热，但是，在新药新疗法不断进步的同时，医生和患者在检测方面的意识并未同步进步。在一些医疗机构里，由于相关疾病认知和检测技术有限，有些罕见突变可能无法被识别。 目前，我国已经颁布了相关的基因检测指南共识[5]，指导医生对患者进行检测和用药。基因检测技术的全面应用，是NSCLC罕见突变精准治疗的基础。建议所有病理诊断为肺腺癌、含有腺癌成分的肺癌以及不能分型的晚期新发或术后复发的NSCLC患者常规进行基因检测。 此外，对于那些经小标本活检诊断为含有腺癌成分或具有腺癌分化的混合型鳞癌，或者年轻或不吸烟/少吸烟肺鳞癌患者，也建议进行基因检测，寻找可以靶向的突变，不然错过了靶向治疗的机会，就非常可惜了。 罕见突变靶点在NSCLC中的探索不断取得突破，越来越多的靶向药显著延长了晚期NSCLC患者的生存期和生活质量。但是，在肺癌的精准治疗领域仍然存在许多未知和挑战，期待未来有更多的新药问世，期待基因检测变得普及和规范，为罕见突变肺癌患者带来更多获益。   参考文献： [1]李国雨,何明.非小细胞肺癌罕见靶点靶向治疗最新研究进展[J].协和医学杂志,2021,12(2):268-274. [2]Guo YJ, Cao R, Zhang XY, et al. Recent […]

结直肠癌通常为散发病例，但家族聚集现象同样较常见。在所有肠癌患者中，约25%的患者有相应家族史，约10%的患者明确与遗传因素相关。   根据临床表型可分为非息肉性综合征和息肉病性综合征两大类，前者主要是指遗传性非息肉病性结直肠癌（Lynch综合征），后者包括家族性腺瘤性息肉病（FAP）、MutY人类基因相关息肉病（MUTYH-associated polyposis，MAP）、错构瘤息肉病综合征等。   一、Lynch综合征   Lynch综合征是一种常染色体显性遗传肿瘤综合征，约占所有肠癌的2%～4%，其病因是错配修复（MMR）基因变异导致患者结直肠癌及其他多种Lynch综合征相关肿瘤发病风险明显高于正常人群。   Lynch综合征的诊断早期通过各种临床遗传标准（如阿姆斯特丹标准Ⅰ、Ⅱ及各国的修正标准）；后期则以分子指标检测为主。   Lynch综合征的致病原因是4个MMR基因（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）之一发生胚系变异。此外，上皮细胞黏附分子（epithelial celladhesion molecule，EPCAM）基因的大片段缺失通过使MSH2启动子甲基化导致基因沉默，也可致病。因此，检测发现MMR基因胚系变异是诊断Lynch综合征的金标准。   1. 检测方法   1）初筛方案： ①MMR蛋白免疫组织化学检测：由于MMR基因缺陷引起的相关蛋白产物截短或缺失，免疫组织化学表现为肿瘤组织的特异性染色阴性。 ②MSI检测：推荐用于检测MSI的5个常用位点分别为BAT26、BAT25、D5S346、D2S123和D17S250，若在任何位点均未检测到MSI则肿瘤被认为是微卫星稳定（MSS）。90%以上Lynch综合征患者的肿瘤组织中存在高度微卫星不稳定性（MSI-H）。   2）基因检测： 目前通常使用含多个基因的检测panel进行二代测序。明确患者特定基因变异后，可以使用定向Sanger DNA测序来筛查家庭成员是否存在特定变异。   3）筛查流程： 专家组意见：作为Lynch综合征的初筛手段，应对所有结直肠癌患者行肿瘤组织MMR蛋白免疫组织化学或MSI检测。初筛显示MMR蛋白缺失或MSI-H的患者，建议使用包含MMR基因的检测panel进行胚系测序以明确Lynch综合征诊断，Sanger测序可用于验证家系中已知变异的定点检测。   2. Lynch综合征治疗   1）手术治疗   Lynch综合征患者肠段切除术后第二原发癌在10、20和30年发病风险率分别为16%、41%和62%。研究表明手术多切除10 cm肠管，患者异时性肠癌风险率可以降低31%。但是更大的切除范围意味着更大的创伤，而且影响患者长期生存质量，所以相当比例的患者不愿意接受全结肠切除手术。且多数研究并未显示全结肠切除的生存获益，因此NCCN指南从2018年开始将首选全结肠切除的推荐改为根据临床情况考虑节段或扩大结肠切除术，强调手术范围需要根据多原发肠癌的风险以及患者意愿进行个体化选择。 2）全身系统治疗 Lynch综合征结直肠癌患者的全身治疗方案，暂时参照MSI-H/dMMR表型患者的诊疗方案执行。 专家组意见：基于多项临床研究结果，建议对表型为MSI-H/dMMR的Lynch综合征患者： ① 避免氟尿嘧啶单药辅助化疗； ② 晚期患者推荐一线使用抗PD-1免疫治疗； ③ 局部进展期患者大概率可从PD-1抗体免疫治疗中获益。   林奇综合征与肿瘤发病风险，图片来源于网络，非本文献   3. 家系管理及优生优育 1）肿瘤患者和携带者筛查检测与管理 相较于正常人群，Lynch综合征患者罹患结直肠癌（52%～82% vs. 5.5%）、子宫内膜癌（16%～60% vs. […]

近日，默沙东公布了Keytruda在辅助（术后）治疗早期肺癌方面的具体数据，有迹象表明，该药与罗氏Tecentriq相比具有优势。 根据在欧洲医学肿瘤学会（ESMO）全体会议上公布的数据，3期KEYNOTE-091试验达到了无病生存期（DFS）共同主要终点：在整个患者群体（无论肿瘤PD-L1表达状态如何），与安慰剂相比，术后使用Keytruda治疗将IB至IIIA期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疾病复发或死亡风险降低了24%。Keytruda组的中位DFS为53.6个月，安慰剂组为42个月，延长了近一年。自今年1月默沙东公布顶线结果以来，行业观察人士一直对Keytruda相对于Tecentriq的优势持乐观态度。去年10月，Tecentriq成为第一个在辅助治疗早期NSCLC方面获得批准的免疫肿瘤学药物。同样的适应症，在今天（3月18日）也正式在国内获得批准。然而，Tecentriq的批准仅限于II期至IIIA期疾病，且PD-L1表达至少覆盖1%的肿瘤细胞。 鉴于Tecentriq的局限性，关键问题在于Keytruda在患者亚组中的表现如何，尤其是在IB期或PD-L1阴性疾病患者中。在此之前，IMpower010研究显示，Tecentriq辅助治疗IB-IIIA期NSCLC将疾病复发或死亡风险降低了19%，在排除IB期和PD-L1阴性患者后，降低了34%。Roy Baynes将Keytruda在患者亚组中的表现描述为“广泛趋同”，尽管他警告称，鉴于每组患者人数较少，不应对分析进行过多解读。根据ESMO全体会议上的介绍，在IB期疾病患者中，Keytruda与安慰剂相比将疾病复发或死亡风险降低了24%，在PD-L1阴性患者中这一数值为22%。但在默沙东之前公布的一个数据集中，Keytruda在PD-L1表达≥50%的患者中无病生存获益为18%。因此，3期KEYNOTE-091试验目前在这一人群中尚未达到其DFS共同主要终点。相比之下，Tecentreq的研究显示，在II期至IIIA期患者中，Tecentriq在PD-L1表达水平为1%-49%的患者中仅显示出13%的无病生存益处。这意味着Tecentriq在PD-L1所有水平患者中的34%无病生存益处，确实是由PD-L1高表达患者所驱动的。Roy Baynes将Keytruda在PD-L1高水平患者亚组中的差距归因于该亚组相对较低的疾病复发或死亡人数。在数据截止时，333例PD-L1高水平患者中发生了117起事件。此外，Keytruda还显示出一种有利的趋势：在中期分析中，将死亡风险降低了13%。 除了“K”药、“T”药，作为早期获批的肿瘤免疫PD-1抑制剂——“O”药也不甘在此适应症上落后。正是在本月早些时候，百时美施贵宝Opdivo也获得了美国FDA批准，用于可切除NSCLC患者的术前（新辅助）治疗。该项批准所基于的CheckMate-816研究为首个在NSCLC新辅助治疗中达到EFS和病理完全缓解（pCR）的基于免疫检查点抑制联合疗法的III期研究。 参考来源：1、How Merck’s ‘puzzling’ results could impact immunotherapy’s role in early lung cancer2、Merck details Keytruda’s postsurgery lung cancer win, teeing up fight against Roche’s Tecentriq    

要点提示 1. JCO：O药+卡博替尼挑战非透明细胞肾癌，疗效可观 2. JCO：早期睾丸精原细胞瘤患者可用MRI代替CT或降低CT监测频率 3. 新药：国内首个！NSCLC术后辅助免疫治疗适应证获批 4. 新药：一线治疗NSCLC！国产ALK抑制剂获批新适应证 5. 新药：国内首款！PI3K双重抑制剂在中国获批 01 JCO：O药+卡博替尼挑战非透明细胞肾癌，疗效可观 与舒尼替尼相比，卡博替尼+纳武利尤单抗联合治疗透明细胞肾癌（RCC）患者的客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均有改善，但由于非透明细胞RCC组织学特征复杂且对治疗的抵抗力更强，联合治疗对于非透明细胞RCC的疗效尚不清楚。近日，Journal of Clinical Oncology发表了一项旨在评估卡博替尼+纳武利尤单抗在非透明细胞RCC患者中疗效与安全性的II期试验结果。该研究表明，卡博替尼+纳武利尤单抗在大多数非透明细胞RCC中显示出可观疗效，特别是具有显著乳头状特征的亚型，但在嗜色性RCC中治疗效果有限。 该研究入组了既往接受0-1次全身治疗的晚期非透明细胞RCC，排除了免疫检查点抑制剂经治患者。入组患者接受卡博替尼（40mg，每日一次）+纳武利尤单抗（240mg，每2周一次，或480mg，每4周一次）。其中队列1纳入了乳头状、未分类或易位相关 RCC 患者，队列2纳入了嗜色性RCC患者。主要终点是RECIST 1.1的ORR；次要终点包括PFS、OS和安全性。研究者还探究了患者二代测序（NGS）结果与肿瘤缓解的关联。 研究结果显示，共有47名患者接受治疗，中位随访时间为13.1个月。队列1（n = 40）的ORR为47.5%（95%CI：31.5%-63.9%），中位PFS为12.5个月（95%CI：6.3-16.4），中位OS为28个月（95%CI：16.3-不可评估）。在队列2（n = 7）中，未观察到任何缓解，1名患者病情稳定>1年。 在32%的治疗患者中观察到3/4级治疗相关不良事件。分别有13%和17%的患者因卡博替尼或纳武利尤单抗的毒性停药。NGS显示，患者的常见突变包括队列1中的NF2和FH，队列2中的TP53和PTEN。10/12例NF2或FH突变患者出现客观缓解。 02 JCO：早期睾丸精原细胞瘤患者可用MRI代替CT或降低CT监测频率 I期精原细胞瘤患者的五年生存率几乎为100%。尽管目前计算机断层扫描（CT）仍是标准监测方式，但对于死亡风险较低的年轻患者，尽量减少有害辐射暴露非常重要。睾丸精原细胞瘤成像和监测试验（TRISST）旨在评估可否降低CT监测频率或者用磁共振成像（MRI）代替CT而不增加患者晚期复发，该项研究结果于近日发表于Journal of Clinical Oncology。该研究表明，降低CT监测的强度和持续时间或使用MRI进行替代对患者的长期结局并未产生不利影响。 研究发表截图 TRISST研究是一项Ⅲ期非劣效性阶乘性试验。因I期精原细胞瘤接受睾丸切除术并且没有计划进行辅助治疗的669名患者被随机分配到四组：7次CT（6、12、18、24、36、48和60个月）；7次MRI（相同时间表）；3次CT（6个月、18个月和36个月）；或3次MRI。主要终点是皇家马斯登医院分期≥IIC复发（>5 cm）的6年发生率。次要结局包括≥3cm复发、无病生存期（DFS）和OS。 研究结果显示，患者的平均肿瘤大小为2.9 cm，其中358例（54%）为低风险（<4 cm，睾丸网未侵犯）。在中位随访时间72个月中，82例（12%）复发，分期≥IIC的复发很少见（10例）。虽在统计学达到了非劣效性，但3次CT扫描（9例，2.8%）与7次CT扫描（1例，0.3%）相比发生的复发事件更多，绝对增加为2.5%（90%CI：1.%-4.1%）。只有4/9可能通过7次扫描更早地检测到。研究结果还显示了 MRI 与 CT 的非劣效性：MRI组发生的事件较少（2例，0.6% vs 8例，2.6%），证实了使用MRI替代CT或降低CT次数的非劣效性。患者的五年生存率为99%，无肿瘤相关死亡。 03 新药：中国首个！NSCLC术后辅助免疫治疗适应证获批 2022年3月16日，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准了罗氏PD-L1抑制剂阿替利珠单抗单药用于≥1%肿瘤细胞（TC）PD-L1染色阳性、经手术切除及以铂类为基础化疗后的II-IIIA期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的辅助治疗。这是中国获批的首个也是唯一一个NSCLC术后辅助免疫治疗适应证，将有望进一步降低肺癌术后患者疾病复发风险。 本次获批主要基于IMpower010研究。研究结果显示，在肿瘤表达PD-L1≥1%的II-IIIA期NSCLC患者中，在手术和化疗后使用阿替利珠单抗辅助治疗相比当前的最佳治疗手段可进一步延长DFS，疾病复发或死亡风险降低34%。 04 新药：一线治疗 NSCLC！国产 ALK 抑制剂获批新适应证 今日（3月18日），NMPA官网发布的药品批准证明文件显示，贝达药业的ALK抑制剂恩沙替尼胶囊新适应证上市申请获批，一线治疗ALK阳性NSCLC。恩沙替尼是首款、也是目前唯一一款获批上市的国产ALK抑制剂，已经通过医保谈判进入新版医保目录。 […]

激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性是转移性乳腺癌最常见的亚型，目前仍然无法治愈。除维持或提高患者的生活质量外，显著延长总生存也是晚期乳腺癌治疗的主要目标之一。 而CDK4/6抑制剂（瑞博西利、阿贝西利和哌柏西利）的应用，改善了 HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的无进展生存期，但当前关于HR+/HER2-乳腺癌患者总生存的数据仍然较少。 近日，国际四大医学期刊之首《新英格兰医学杂志》在线发表MONALEESA-2研究最终分析结果，报告了瑞博西利＋来曲唑一线治疗HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌绝经后患者的总生存。该研究为CDK4/6抑制剂在HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者的一线治疗提供了重要依据，也使得此类患者离“无化疗”时代更近一步。 Part 1 中位OS延长超1年！ MONALEESA-2是一项Ⅲ期临床试验，在HR+/HER2-的绝经后晚期乳腺癌患者中，评估了瑞博西利+来曲唑一线治疗的疗效和安全性。该研究于2014年1月24日～2015年3月24日从全球29个国家223家医院入组激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌绝经后患者668例，按1∶1的比例随机分为两组：瑞博西利组（334例）口服瑞博西利＋来曲唑、安慰剂组（334例）口服安慰剂＋来曲唑。其中瑞博西利组接受瑞博西利（每天600mg，每日口服一次，连续21天，随后7天休息，28天为完整周期），两组患者均接受来曲唑（连续服用，每天2.5 mg）。通过分层对数秩检验对总生存进行评定，并于400例死亡发生后根据生存曲线进行汇总，采用分层检验策略对无进展生存和总生存进行分析，以确保研究结果的有效性。 截至最终分析的数据截止日期，瑞博西利组334例患者中的30例（9.0%）和安慰剂组334例患者中的17例（5.1%）仍在接受治疗。在所有患者中，中位随访时间为80个月。瑞博西利组试验治疗的中位暴露持续时间为20.2个月（四分位距，7.4-45.1），比首次PFS分析时延长了7个月。安慰剂的中位暴露持续时间为14.1个月（四分位距，7.1-28.9）。 对总生存期的最终分析是在400例死亡发生后进行的：瑞博西利组334例患者中的181例（54.2%）和安慰剂组334例患者中的219例（65.6%）。瑞博西利组334例患者中有8例在治疗期间死亡（2例死于乳腺癌，2例死于呼吸衰竭，1例死于肺炎，3例死于其他原因），安慰剂组则为330例患者中有3例（2例死于乳腺癌，1例死于硬膜下血肿）。 结果显示可观察到显著的总生存期获益：瑞博西利组的中位总生存期为63.9个月（95% CI 52.4-71.0），安慰剂组为51.4个月（95% CI 47.2-59.7），中位总生存延长超过12个月！死亡风险减少24%（HR= 0.76；95% CI 0.63-0.93；双侧P = 0.008）。 K-M估计的瑞博西利组60个月的总生存率为52.3%（95%CI：46.5～57.7），安慰剂组则为43.9%（95% CI：38.3～49.4）；两组的72个月总生存率分别是44.2%（95%CI：38.5～49.8）和32.0%（95%CI：26.8～37.3）。 同时，按患者和疾病特征、地理区域、既往治疗和转移部位定义的探索性患者亚组，进行了总生存期分析。分析表明，除了拉丁美洲地区，无论其他影响因素如何，瑞博西利组都优于安慰剂组。 在中止试验方案的患者中，瑞博西利组304例患者中有267例（87.8%），而安慰剂组317例患者中有286例（90.2%）接受了后续的抗肿瘤治疗。其中单独内分泌治疗是最常见的后续抗肿瘤治疗，瑞博西利组32.9%的患者和安慰剂组29.0%的患者接受了内分泌治疗。在随后的任何治疗线中，ribociclib组（66/304例患者[21.7%]）使用CDK4/6抑制剂（包括哌柏西利、阿贝西利和瑞博西利）的患者少于安慰剂组（109/317例患者[34.4%]）。在对后续CDK4/6抑制剂治疗进行校正后，安慰剂组的中位总生存估计为50.5个月（95%CI：45.0～55.4），而在主要分析中为51.4个月（95%CI：47.2～59.7）（HR=0.73；95%CI：0.58～0.92）。 在意向治疗人群中，621例患者中有179例（28.8%）接受单药或联合化疗作为第一种后续治疗方案（瑞博西利组中有85例[28.0%]，安慰剂组中有94例[29.7%]）。瑞博西利组至第一次后续化疗的中位时间为50.6个月，安慰剂组为38.9个月（接受第一次化疗HR=0.74；95%CI：0.61～0.91）。瑞博西利组的中位无化疗生存期为39.9个月，安慰剂组的中位无化疗生存期为30.1个月（接受第一次后续化疗或死亡的风险比为0.74；95%CI：0.62～0.89）。 在安全性方面，两组不良事件发生与先前报道的结果一致。最常见的3/4级不良事件是中性粒细胞减少，瑞博西利组和安慰剂组的发生率分别为63.8%和1.2%。在瑞博西利组和安慰剂组中，特别值得关注的3/4级不良事件包括肝毒性反应（分别为14.4%和4.8%）和Q-T间期延长（分别为4.5%和2.1%）。瑞博西利组2例患者（0.6%）和安慰剂组0例患者发生了3级间质性肺病或非感染性肺炎。瑞博西利组未发生与间质性肺病或肺炎相关的4级不良事件或死亡。 Part 2 关于瑞博西利 瑞博西利是一种口服靶向性CDK4/6抑制剂，能够选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6），恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。细胞周期失控是癌症的一个标志性特征，CDK4/6在许多癌症中均过度活跃，导致细胞增殖失控。CDK4/6是细胞周期的关键调节因子，能够触发细胞周期从生长期（G1期）向DNA复制期（S1期）转变。在雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌中，CDK4/6的过度活跃非常频繁，而CDK4/6是ER信号的关键下游靶标。临床前数据表明，CDK4/6和ER信号双重抑制具有协同作用，并能够抑制G1期ER+乳腺癌细胞的生长。 Part 3 总结 MONALEESA-2的研究结果表明，与来曲唑单独作为一线治疗的绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者相比，加用瑞博西利显著延长了患者的总生存，中位总生存延长超过12个月！死亡风险比安慰剂组降低24%。且瑞博西利带来的总体生存获益大约治疗20个月开始显现，随着随访时间的延长，生存率继续增加。 MONALEESA-2研究为HR+/HER2-晚期乳腺癌女性提供了较长的中位总生存期（63.9个月），这是在乳腺癌临床研究领域中，迄今为止获得的最长的OS数据，支持将瑞博西利作为绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一线治疗方案。 MONALEESA-2研究还给我们带来了另一个启示：对于这类患者的治疗，化疗可能还可以再向后线推移——因为该研究第一次观察到了40个月的无化疗间隔，这大大提高了患者的生活质量，具有跨时代意义。

肺癌是发病率及死亡率最高的恶性肿瘤之一，随着精准医学的不断发展，研究学者发现非小细胞肺癌（NSCLC）的发生常与多种相关基因靶点突变或通路异常有关。继 EGFR 之后，ALK、ROS1 已成为新的闪光靶点，逐渐被患者和医生关注和熟知，临床上对于肺癌ALK、ROS1靶点的治疗药物和治疗模式也在不断创新。   以多靶点药物克唑替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现，使 ALK融合阳性（ALK+）及 ROS1融合阳性（ROS1+）患者的生存期得到大幅度的延长。对此，“医学界”诚邀上海交通大学附属胸科医院姜丽岩教授、河北医科大学第四医院丁翠敏教授分享临床诊疗 ALK+、ROS1+ NSCLC 患者过程中的心得和感受，为广大临床医生带来个人学术见解。 ALK+、ROS1+ NSCLC的精准治疗应以检测先行 姜丽岩教授介绍，无论在欧美还是亚洲，ALK+ NSCLC的发生率均相对稳定，约为5%，同时患者相对年轻，平均年龄只有52岁。而ROS1+作为NSCLC中的一种罕见突变，在欧美人群和中国人群中的发生率均约为2%左右，且常见于女性、腺癌、非吸烟者和年轻晚期患者。   丁翠敏教授认为，当前肺癌少见/罕见靶点诊疗中所面对的主要问题是检测问题。《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肺癌诊疗指南》中推荐，所有含腺癌成分的NSCLC，无论临床特征，均应进行分子学检测；对于从不吸烟、小标本（非活检）的肺鳞癌患者也应考虑进行分子学检测。   目前临床上常用的ROS1检测方法包括荧光原位杂交（FISH）、免疫组织化学法（IHC）、聚合酶链式反应（PCR）和二代测序（NGS）。但IHC的临床应用目前尚不成熟，缺乏特异性抗体指导检测；与之相比，FISH和PCR具有检测时间短、出结果快的特点，临床上更为常用，但存在仅能检测已知基因突变的缺点。   “肺癌患者往往需要明确多种靶点，因此我更推荐应用NGS进行肺癌基因测序。与其他检测方法相比，NGS既可以同时检测多种基因，也可以检测出未知融合突变的靶点。”丁翠敏教授说道。 ROS1+、ALK+NSCLC临床诊疗应靶向治疗、基因检测“两手抓” 克唑替尼一线治疗ROS1+、ALK+ NSCLC患者可实现长期生存 丁翠敏教授介绍，在传统化疗的时代，ALK+NSCLC患者的中位总生存期（OS）只有12.2个月。直到2013年，一代ALK-TKI克唑替尼在国内获批上市，相比化疗显著延长了患者的中位无进展生存期（PFS）和OS，开启了ALK+NSCLC靶向治疗时代，为广大ALK+NSCLC患者带来了生的希望。   姜丽岩教授对于ALK+、ROS1+ NSCLC患者的治疗有着十分丰富的临床经验，在她所治疗的肺癌患者中，ALK+、ROS1+ NSCLC患者的占比可达9%~12%。通过合理使用克唑替尼等靶向药物以及对患者进行全程化管理，她所治疗的ALK+、ROS1+ NSCLC患者的生存获益情况均较好。   令姜丽岩教授印象最深的是一例ALK+ NSCLC患者，该例患者经克唑替尼治疗后的OS已经超过八年。“该患者2013年底起接受化疗药物治疗，后出现颅内病灶进展换用克唑替尼。经克唑替尼治疗后，患者的颅内病灶很快得到控制，生活质量大大提升。在如此长期的治疗过程中，患者不可避免地出现下肢水肿，以及偶尔白细胞降低的不良反应，但通过规律的随访、检查及对症处理可得到控制和改善。直到现在，患者的颅内病灶仍然控制得非常好，安全性良好，生活质量较高。”   克唑替尼不仅是最早获批ALK+ NSCLC适应症的TKI，也是目前唯一*获批用于治疗ROS1+ NSCLC的TKI。作为克唑替尼的慈善赠药医生，丁翠敏教授积累了丰富的克唑替尼临床用药经验，她这样说道：“克唑替尼是我临床工作中最常处方的药物之一，其治疗ALK+、ROS1+ NSCLC疗效确切，缓解率高，毒副作用可控，安全性高，便于管理。目前我院较多克唑替尼经治患者的OS可超过5年，部分甚至高达7-8年，且患者目前疾病稳定，没有进展，生后质量很高，可正常参与社会各项工作、活动。”   可通过多种手段进行ROS1+、ALK+ NSCLC基因检测，以指导用药选择 丁翠敏教授强调，为准确指导靶向药物使用，临床上往往需要多次进行组织活检，尤其靶向治疗耐药后，精准检测有助于指导后续治疗方案选择。当前，组织活检仍是首先推荐的标本来源，临床研究中组织标本的来源多种多样，如经支气管镜活检、经皮肺穿刺活检、淋巴结活检、支气管肺泡灌洗、体腔积液等方式。若组织标本不可获得，体液或血液检测可作为替代手段。她强调，为提高肺癌患者对于反复活检的依从性，需要注意肺癌分子学检测的取材方式。   丁翠敏教授介绍，支气管镜是呼吸科最常用的检测方式，适用于中央型病灶的活检取样，可与支气管内超声结合（如EBUS-TBLB、EBUS-TBNA）；经自然腔道获取标本，侵入性更小；准确性可与纵隔镜相媲美。若患者有以下特殊情况，可换用其他检测手段： 对于伴胸水患者，可采用胸腔穿刺采集胸水进行细胞学检查或细胞蜡块，其效果几乎和组织标本等同；   如果有外周型病灶，需经CT引导经皮穿刺活检，尽管部分患者在这一过程中可能出现气胸、咳血等不良反应，但临床上针对上述并发症已有相关处置预案，患者的不良反应经对症处理后可改善；   若上述方法均无法实现准确取样、诊断时，考虑使用外科方法活检取样。 “一般经过积极地准备、仔细地阅片，大多数患者都能取到理想的标本，完成基因检测，进而指导治疗。”丁翠敏教授总结道。 患者全程化管理平台助力ROS1+、ALK+NSCLC患者全程获益 一箭双雕：患者全程化管理平台既能服务患者，也能指导临床研究 谈及患者全程管理平台的成立初衷，姜丽岩教授说道：“早在十年前，为简化真实世界临床研究数据收集流程，节省精力，我们成立了患者全程化管理平台。但目前，除了满足科研需求外，该平台在肺癌患者全生命周期管理过程中发挥着更大的作用。”   “我们的患者遍布全国各地，在不同时期管理好不同所在地的患者十分困难。而借助中国医药教育协会肿瘤专委会的肺癌规范化诊治中心（COE项目），患者在全程化管理平台上即可实现自由转诊，极大地方便了患者。 […]

✓ 3月14日，Exelixis公布了卡博替尼联合免疫检查点抑制剂治疗晚期肝癌的3期COSMIC -312临床试验的最终总生存期结果。根据试验数据显示，卡博替尼(Cabometyx)和阿替利珠单抗(Tecentriq)联合应用于既往未经治疗的晚期肝细胞癌(HCC)患者，与索拉非尼(Nexavar)相比，并没有改善或损害总生存期(OS)。基于OS的这一结果，以及对之前未经治疗的晚期HCC快速发展的治疗前景，Exelixis不打算向美国食品和药物管理局(FDA)提交补充新药申请。但仍计划在未来的医学会议上分享该研究全部结果。 COSMIC-312是一项随机、对照的全球多中心III期关键性临床试验，在全球多达200个地点招募了约840名患者。患者以大约 2:1:1 的比例随机分配至三组之一：卡博替尼（40mg）联合阿替利珠单抗、索拉非尼或卡博替尼单药（60mg）治疗。 随机化根据病因、地理区域以及肝外疾病和/或微血管浸润的存在进行分层。总共有30%的患者携带乙型肝炎病毒（HBV），31%有丙型肝炎病毒（HCV），39%为非病毒性肝癌。超过四分之一的亚洲患者（29%）入组。研究的主要终点是Cabo+Atezo vs 索拉非尼中PITT人群(最初随机分组的372例患者)的PFS及ITT(所有意向治疗人群)的OS，关键次要终点是卡博替尼 vs 索拉非尼中ITT人群的PFS。 PITT人群的PFS分别为 6.8 vs 4.2个月，HR 0.63，p=0.0012，达到预设的优效值（p＜0.01）。 在另一主要终点中，Cabo+Atezo vs 索拉非尼的ITT人群的OS分别为15.4 vs 15.5 个月，HR 0.90，p=0.438，未显示出总生存获益。 当按疾病病因分解时，PITT人群的HBV患者中，联合治疗组与索拉非尼组的中位PFS分别为6.7个月和2.7个月(HR, 0.46;95%CI,0.29-0.73)；在HCV患者亚群中，联合治疗的中位PFS为7.9个月，单药治疗的中位PFS为5.6个月(HR, 0.64;95%CI,0.38-1.09)；在非病毒亚群中，中位PFS分别为5.8个月和7.0个月(HR, 0.92;95%CI,0.60-1.41)。 在ITT人群中，卡博替尼+阿替利珠单抗与索拉非尼在HBV患者亚群中的中位OS分别为18.2个月vs 14.9个月(HR, 0.53;95%CI,0.33-0.87)；在HCV患者亚群中，联合治疗组的中位OS为13.6个月，单药组的中位OS为14.0个月(HR, 1.10;95%CI,0.72-1.68)。在非病毒亚组中，中位OS分别为15.2个月vs未达到(HR, 1.18;95%CI,0.78-1.79)。 Cabo+Atezo vs 索拉非尼 vs卡博替尼的ORR分别为11% vs 3.7% vs 6.4%，DCR分别为78% vs 65% vs 84%。在联合治疗组中，0.2%的患者获得了完全缓解，11%的患者获得了部分缓解，67%的患者病情稳定。中位客观缓解时间为4.0个月，中位缓解持续时间为10.6个月，疾病控制率为78%。 总的来说，尽管该研究达到了PFS的主要终点，但在OS终点上却遗憾告负！我们需要更好地理解为什么PFS的延长没有转化成OS获益。一个可能的因素可能是COSMIC-312研究中各组患者随后接受的治疗。例如，服用索拉非尼的病人是否继续接受免疫治疗？根据公布的研究数据来看，本研究的三组患者（Cabo+Atezo vs 索拉非尼 vs卡博替尼）中，分别有20%、37%和29%的患者接受后续系统治疗，不管是TKI还是ICI，索拉非尼组高于Cabo+Atezo组。另一个因素可能是HCC基线病因的差异，这可能会影响以免疫治疗为基础的治疗的益处。 目前公布的数据显示，卡博替尼与阿替利珠单抗的联合在晚期肝癌的治疗可在PFS方面有改善，而OS方面没有改善。目前，该联合方案在中国的一个扩展中的队列还在进行当中。而在上述COSMIC-312研究的亚组分析中，乙肝相关的肝癌患者在PFS 和OS两个终点上的获益都更多。乙肝相关肝癌的亚组中，OS 甚至出现了统计学上的显著差异。因此，该方案的中国亚组数据或许可以期待一下。    

众所周知，肺癌是全球发病率及死亡率最高的“夺命杀手”。近年来，随着医学诊断技术特别是分子诊断技术的不断提高，肺癌精准治疗成为了关注的热点。针对肺癌的新的驱动基因不断被发现，基于驱动基因的新型靶向药物不断涌现。近日（2022年3月14日），国家药品监督管理局（NMPA）正式批准了燃石医学“人类9基因突变联合检测试剂盒（可逆末端终止测序法）”（商品名“燃石朗克™CDx”）的三类医疗器械产品的注册。该试剂盒（Next Generation Sequencing，“NGS”）可用于体外检测非小细胞肺癌患者EGFR、MET、ERBB2、KRAS、BRAF、PIK3CA、ALK、ROS1和RET基因的多种变异状态，包括点突变、插入缺失、融合（重排）和扩增，全面指导非小细胞肺癌靶向药物治疗方案。 1. EGFR突变 目前，EGFR-TKI已经发展至第四代，共8款药物上市。值得注意的是，大多数患者使用第一代EGFR-TKI，约1年左右即发生耐药，而耐药的原因之一就是产生了EGFR T790M突变。第二代不可逆结合的EGFR-TKI阿法替尼和达克替尼亦是不能对此产生很好的临床疗效。目前获批T790M突变的是三代TKI奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼（均已纳入医保），完美解决了一代EGFR-TKI的耐药问题。第四代EGFR-TKI目前仍在临床研究中。 目前处于 III 期临床的 4 款 EGFR 抑制剂包括两款三代 EGFR 抑制剂，分别是来自正大丰海的 FHND9041，和来自润新生物的 RX518（olafertinib）。 2. ALK融合 约有5.6%的NSCLC患者发生ALK融合。目前共上市了6款ALK抑制剂，其中4款中国大陆有售。二代的布加替尼已于2021年年初正式向NMPA递交了上市申请，三代的劳拉替尼在香港有售。 ALK 靶点目前共有 4 款处于临床 III 期的国产新药，分别是来自首药控股的CT-707（Conteltinib，SY-707）、正大天晴的TQ-B3139 、四环医药的XZP-3621 和复星医药的复瑞替尼（代号：SAF-189）。 3.ROS1突变 约有1.5%的NSCLC患者发生ROS1突变。目前NCCN指南推荐一线首选方案为克唑替尼或恩曲替尼，塞瑞替尼为其他方案；一线用药进展后推荐劳拉替尼或其他系统治疗手段。 国产创新药他雷替尼目前已被中国国家药品监督管理局（NMPA）药品评审中心（CDE）纳入突破性治疗药物品种名单，还有卡博替尼、恩沙替尼、瑞波替尼等多项临床研究正在进行中…… 4.MET扩增 约有5.6%的NSCLC患者发生MET扩增,另外超过20%的EGFR突变型NSCLC患者因继发的MET异常而产生了耐药,但是目前MET抑制剂获批的并不多，国内上市的仅有克唑替尼。NCCN推荐首选方案为卡马替尼和特泊替尼；某些情况下可选择克唑替尼。 有关谷美替尼、伯瑞替尼、卡博替尼等多项临床研究正在展开，寻找肺癌c-MET基因突变病人。符合条件的患者可咨询“找药宝典”免费获取靶向药治疗和定期随访复查。 5. BRAF V600E突变 目前针对BRAF V600E的方案包括维莫非尼、达拉非尼、达拉非尼+曲美替尼。 6.  RET融合 约有1.4%的NSCLC患者发生RET融合。NCCN指南推荐一线首选方案为普拉提尼或Selpercatinib；其他方案为凡德他尼或卡博替尼。其中普拉替尼是国内首款且唯一一款上市的RET抑制剂。 7. KRAS突变 目前国内KRAS尚无获批的靶向药物。NCCN 2022 V2版指南推荐AMG510，但由于国内患者不可及，因此CSCO指南推荐参考驱动基因阴性NSCLC治疗。 值得庆幸的是，在医学研究者们不断地努力之下，最难靶点KRAS也终于破防，除了AMG510目前还有多个在研药物在临床研究阶段取得了早期成功：包括：Adagrasib(MRTX849)、JNJ-74699157 (ARS-3248)、JAB-3312、LY3499446以及泛KRAS抑制剂BI 1701963等。更值得一提的是，针对KRAS g12c突变的各类实体瘤患者，国产创新药D-1553也正式展开招募。 8.ERBB2/HER2突变 约有5.4%的NSCLC患者发生ERBB2/HER2突变。 除此之外，还有阿法替尼、波奇替尼、TAK-788正处于早期临床研究中。 9.PIK3CA突变 目前国内PIK3CA尚无获批的靶向药物。 […]

胃癌分为散发性胃癌、家族聚集性胃癌（FGC）及遗传性胃癌（HGC），大多数胃癌为散发，其中5%～10%的胃癌患者有家族聚集现象，1%～3%的患者存在遗传倾向。   家族聚集性胃癌指一个家族中呈现聚集性发病的胃癌，常因共同生活环境、饮食或某些偶然因素造成，也可由遗传因素导致，故家族聚集性胃癌范畴应包括家族遗传性胃癌。   家族遗传性胃癌为常染色体显性遗传病（或遗传性肿瘤综合征），大多有较明确的致病基因变异随家系向下遗传，主要包括三大综合征：遗传性弥漫型胃癌（HDGC）、胃腺癌伴近端多发息肉（GAPPS）及家族性肠型胃癌（FIGC）。   家族遗传性胃癌还包括以胃癌为次要表现的胃肠道遗传综合征，如林奇综合征、幼年性息肉病综合征（JPS）、黑斑息肉综合征（PJS）、家族腺瘤性息肉病（FAP）等，上述综合征以家族遗传性结直肠癌为主要表现，同时有较高的胃癌发病风险。     一、遗传性弥漫型胃癌   遗传性弥漫型胃癌（HDGC）是一种常染色体显性遗传综合征，以弥漫型胃癌、乳腺小叶癌高发为特征，多由抑癌基因CDH1失活突变引起，同时有一小部分HDGC家系具有CTNNA1基因异常。   HDGC的临床病理特点 1）常染色体显性遗传不完全外显，突变基因外显率为70%～80%； 2）发病年龄早，文献报道发病年龄14～84岁，平均年龄38岁，并有早发的特征，可能比上一代提前5～6年； 3）肿瘤分化差：病理类型以低分化腺癌、印戒细胞癌为主，Lauren分型多为弥漫型； 4）内镜早期诊断困难：表现为黏膜下层浸润并呈散在分布，胃镜下常难以取到肿瘤组织，需随机、多点取材，并送病理检查； 5）多伴发胃外肿瘤：最常见为结肠癌以及女性乳腺癌，其他胃外肿瘤包括食管癌、肝癌、肺癌、白血病、子宫内膜癌以及前列腺癌等。 2020年IGCLC发布了最新HDGC基因检测标准，并细分为家系诊断标准和个体诊断标准：   家系诊断标准　 1）不论年龄，家系中存在2例胃癌，至少1例确诊为弥漫性胃癌（DGC）； 2）不论年龄，家系中存在1例及以上DGC，以及1例及以上70岁前患乳腺小叶癌（LBC）； 3）家系中至少2例50岁前患LBC。   个体诊断标准　 1）50岁之前患DGC； 2）不论年龄，毛利族人中有1例DGC； 3）不论年龄，DGC患者一级亲属有唇裂/腭裂个人史或家族史； 4）70岁之前患DGC和LBC； 5）70岁之前患双侧LBC； 6）年龄<50岁的家系成员，胃活检发现原位印戒细胞和（或）印戒细胞Paget病样扩散。   二、家族性肠型胃癌   家族性肠型胃癌（FIGC）是常染色体显性遗传的肠型胃癌，且不伴有息肉病。肠型胃癌的癌前病变包括慢性萎缩性胃炎，肠上皮化生以及异型增生，尚未发现明确的特异性基因变异。   临床诊断标准 1）家系中至少3例患肠型胃癌，且1例为其他两人一级亲属； 2）其中至少1例确诊肠型胃癌亲属年龄<50岁； 3）连续两代发病。   三、胃腺癌伴近端多发息肉（GAPPS）   胃腺癌伴近端多发息肉（GAPPS）是一种罕见的胃息肉综合征，具有显著胃腺癌风险，其特点是局限于胃近端的常染色体显性遗传性胃息肉病[包括异型增生病变和（或）肠型胃腺癌]，无十二指肠或结直肠息肉病或其他遗传性胃肠道肿瘤综合征。 临床诊断标准 GAPPS主要依靠临床诊断，诊断标准包括： 1）胃息肉局限于胃底和胃体，同时无结直肠或十二指肠息肉病的证据； 2）胃近端的息肉数目>100枚，或一级亲属近端息肉数目>30枚； 3）大部分息肉位于胃底部，部分息肉病理学检查提示不典型增生（或家族成员有胃底息肉不典型增生或胃腺癌的病史）； 4）常染色体显性遗传模式； 5）排除包括其他遗传性胃息肉病综合征和正在使用质子泵抑制剂的患者。 致病基因改变 APC基因启动子1B区突变。 […]

由于早期局部浸润、远处转移和缺乏有效治疗，肝内胆管癌（ICC）的预后仍然较差。目前，只有少数ICC患者有机会接受治愈性切除术。然而，即使接受根治性切除术，患者中位生存期超过30个月也很难。特别是对于晚期ICC患者，很少有有效的治疗方法可以改善临床预后。因此，ICC患者迫切需要更有效的治疗。   近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs），特别是程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）/程序性细胞死亡蛋白配体-1（PD-L1）抑制剂，在治疗某些恶性肿瘤方面取得了令人满意的结果。一项针对54名ICC患者的调查显示，肿瘤中PD-L1的高表达与较低的总生存期（OS）有关。   在目前的临床实践中，虽然ICIs在HCC中得到了广泛的应用，但PD-1/PD-L1抑制剂仍然很少应用于ICC，它们在现实世界中的疗效尚不清楚。值得注意的是，免疫疗法似乎在胆道癌中具有治疗前景，但需要更多的研究来证实。因此，这项研究是为了评估抗PD-1免疫疗法在晚期ICC患者的真实世界治疗队列中的安全性和有效性。   研究共纳入接受PD-1免疫治疗的42名ICC患者。42名ICC患者使用不同的PD-1抗体如下：纳武利尤单抗（n = 3），帕博利珠单抗（n = 11），信迪利单抗（n = 14），特瑞普利单抗（n = 9），卡瑞利珠单抗（n = 4）和替雷利珠单抗（n = 1）。免疫治疗分别用于35例（83.3%）和7例（16.7%）患者的全身一线和二线治疗。研究终点包括总生存期（OS），无进展生存期（PFS），至进展时间（TTP），客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。   所有患者的中位治疗时间为6.7（95%CI，5.8-9.7）个月。在数据截止时，9名（21.4%）患者仍在接受PD-1免疫治疗。研究结果显示，在42名患者中，4名（9.5%）患者达到完全缓解（CR），其中3例接受信迪利单抗，1例接受特瑞普利单抗；6名（14.3%）患者达到部分缓解（PR），ORR为23.8%。26例（61.9%）患者表现为疾病稳定（SD），DCR为85.7%。   整个队列的中位TTP为11.6个月；中位OS为19.3个月；中位PFS为11.6个月。   非PD患者的中位OS和中位PFS分别为19.3个月和13.6个月，PD患者的中位OS和中位PFS分别为3.1个月和1.9个月。非PD患者的OS和PFS明显长于PD患者（所有p<.001）。   PD-1单药治疗（11.6个月）的中位OS明显短于PD-1联合治疗（21.3个月），如经导管动脉化疗栓塞（TACE）和肝动脉输注化疗（HAIC）（p = .04）。PD-1单药治疗和PD-1联合疗法的中位PFS分别为10.6个月和11.5个月（p = .59）。   评估免疫治疗在ALBI 1级和2级患者中的疗效和安全性。ALBI 1级与2级的ORR和DCR分别为19% vs 4.8%和66.7% vs 19.0%。ALBI 1级患者的中位OS显著长于ALBI 2级患者（19.3个月 vs 14.7个月，p = .036）。然而，ALBI 1级患者（，95%CI，10.2-17.0）的中位PFS与2级ALBI患者没有显著差异（13.6个月 vs 6.9个月，p = .13）。   安全性方面，21例患者发生1级或2级事件（50%）。两名（4.8%）患者发生较高级别（≥3级）的不良事件，包括疼痛（n = 1; 2.4%）和肝炎（n […]

日前，默沙东重磅炸弹Keytruda与阿斯利康Lynparza的联合疗法在先前治疗过的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中并未能优于目前临床常用的抗雄激素疗法，该公司随即宣告将终止Keytruda-Lynparza组合疗法的研发。试验结果显示，与强生Zytiga或辉瑞Xtandi相比，Keytruda-Lynparza联合疗法未能进一步延长mCRPC患者的生命，也没能阻止肿瘤进展。更糟糕的是，默沙东组合疗法还导致了mCRPC患者3-5级药物相关严重副作用的发生率增长。在此次3期Keylynk-010试验的中期分析结果遭遇了惨败后，默沙东已经决定遵循独立数据监测委员会的建议，尽早停止组合疗法的研发试验。值得注意的是，此次试验结果失败难免令人惊讶。Keytruda和Lynparza也一直都被认为是各自领域的重磅炸弹，Keytruda是PD-1领域的代表药物，而Lynparza则是全球最畅销的PARP抑制剂。此外，单独使用Lynparza此前凭借临床试验数据已被允许用于先前接受Xtandi或Zytiga治疗后出现疾病进展的同源重组修复基因突变mCRPC患者。尽管此次前列腺癌联合疗法试验未能成功，默沙东仍有其他多项涉及Keytruda治疗前列腺癌的临床试验，以及1000多项与其他药物联合治疗其他癌症的研究，包括II期KEYNOTE-199和KEYNOTE-365试验、III期KEYNOTE-641、KEYNOTE-921和III期PROpel试验等等。除此之外，日前默沙东还宣布与总部位于澳大利亚悉尼的Imugene达成临床试验合作和供应协议，双方将测试Imugene旗下HER-Vaxx与Keytruda组合疗法在HER-2阳性胃癌中的作用。II期next HERIZON试验将评估HER-vaxx联合化疗或Keytruda治疗那些之前曾接受曲妥珠单抗治疗、转移性HER-2/neu过表达胃或胃食管交界处腺癌患者的疗效。该试验的主要终点是组合疗法的安全性和反应率，Imugene将赞助研究所需的花费，默沙东则负责在试验期间提供Keytruda。与此同时，Keytruda的主要竞争对手百时美施贵宝Opdivo也与Clovis Oncology旗下Rubraca合作研发联合疗法。最近公布的一项名为Check Mate 9KD的2期试验结果显示，Opdivo与Rubraca组合疗法对患有同源重组缺陷的、未接受化疗的mCRPC患者具有生存益处。此外，阿斯利康本身也一直在积极研发Lynparza与Imfinzi组合疗法的疗效，比如3期Duo-O试验正在评估Lynparza、Imfinzi和罗氏Avastin对卵巢癌的治疗效果。   参考来源：1、In rare flop, Merck calls it quits on Keytruda-Lynparza combo in prostate cancer2、Merck Announces Ups and Downs Involving Blockbuster Keytruda    

近日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准燃石医学“人类9基因突变联合检测试剂盒（可逆末端终止测序法）”（商品名：“燃石朗克™CDx”）的三类医疗器械产品的注册。   “燃石朗克™CDx”是燃石医学获批的第二个基于高通量测序技术（NGS）并符合伴随诊断标准的多基因肿瘤突变联合检测试剂盒，可用于体外检测非小细胞肺癌患者EGFR、MET、ERBB2、KRAS、BRAF、PIK3CA、ALK、ROS1和RET基因的多种变异状态，包括点突变、插入缺失、融合（重排）和扩增，全面指导非小细胞肺癌靶向药物治疗方案。   该试剂盒经过了充分的临床验证，已经完成了超过2000例注册临床样本验证，极大地提升了罕见变异类型的检测能力，是具有MET扩增检测能力并实现MET 14号外显子跳读开放性覆盖的NGS试剂盒在中国的首次获批。 中国肺癌患者主要驱动变异除常见的EGFR、ALK和ROS1基因外，其他有靶向药物对应的驱动变异还包括MET变异（一线未治疗患者发生率约5.6%）、ERBB2突变（发生率约5.4%）、RET变异（发生率约1.4%）和KRAS突变（发生率约12.4%）等。 随着肺癌靶向治疗的日趋成熟——已经有10余种靶向药物在中国获批上市，同时几十种药物正在开展临床实验，基于靶向药物的多样性，单一基因的检测已经无法满足临床检测需求，越来越多的医生和患者选择多基因平行检测，助力发现更多指导临床用药的基因变异类型。 中国肺癌患者主要驱动变异发生率（基于燃石内部数据）及对应靶向药物 “燃石朗克™CDx”可以靶向捕获9个NCCN/CSCO指南中明确与非小细胞肺癌个性化治疗方案高度相关基因（EGFR、MET、ERBB2、KRAS、BRAF、PIK3CA、ALK、ROS1和RET）的外显子及部分内含子区域，包括点突变、插入缺失、融合（重排）和扩增，辅助临床医生判断患者是否适用厄洛替尼、奥希替尼和克唑替尼等靶向药物。 “燃石朗克™CDx”大幅提升罕见靶点检测性能及检测范围，具有MET扩增检测能力并实现MET 14号外显子跳读开放性覆盖，极大拓展了融合基因检测范围，针对ALK、ROS1、RET融合基因检测皆采用开放模式，兼容更多变异位点，可以让更多具有罕见靶点的患者获益。 燃石医学创始人兼CEO汉雨生表示：“感谢国家监管单位和专家们对燃石医学检测产品的认可，本次‘燃石朗克™CDx’的获批，标志着燃石医学肿瘤精准医疗临床应用的规范化再次迈上新的台阶。目前，在肿瘤患者精准诊疗方面，公司有多个肿瘤NGS检测试剂盒在注册进程中，与此同时，针对无症状人群的多癌种早检产品正在同步进行大规模的临床验证。我们将与业界专家们紧密合作，将优秀的创新技术加速引入临床，为癌症诊疗全周期提供解决方案，贡献中国科技力量。”

要点提示 1.JCO：挑战含铂化疗，奥拉帕利±Cediranib治疗复发性铂敏感卵巢癌III期研究结果出炉 2.JCO：pN1前列腺癌根治性前列腺切除术后，辅助治疗较早期挽救性放疗显著降低死亡风险 3.新药：国内第二款EGFR-ADC获批临床 4.新药：治疗晚期实体瘤，抗HER2 ADC+氟唑帕利联合用药获批临床 5.新药：IL-2+PD-1联合疗法黑色素瘤III期临床失利，相关试验终止 01 JCO：挑战含铂化疗，奥拉帕利±Cediranib治疗复发性铂敏感卵巢癌III 期研究结果出炉 目前，以铂类为基础的化疗仍是铂敏感型卵巢癌的标准治疗，但反复进行含铂化疗可能会引起并发症及耐药。近日，一项比较了奥拉帕利单药治疗或奥拉帕利+Cediranib联合治疗与含铂化疗疗效的研究发表于 Journal of Clinical Oncology。研究结果表明，与化疗相比，联合治疗并未改善无进展生存期（PFS），并导致患者报告结局（PRO）得分降低。值得注意的是，在具有生殖系BRCA突变的患者中，奥拉帕利单药治疗和联合治疗均具有显著的临床活性。 研究发表截图 NRG-GY004是一项在美国和加拿大进行的开放标签、随机、III期试验。符合条件的患者为高级别浆液性或子宫内膜样铂敏感型卵巢癌。共565名患者被随机分配到含铂化疗组、奥拉帕利组或奥拉帕利+Cediranib（联合治疗）组。主要终点是意向治疗人群中的PFS。次要终点包括生殖系BRCA突变或野生型亚组的活性和PRO。 研究结果显示，化疗组、奥拉帕利组和联合治疗组的中位PFS分别为10.3个月（95%CI：8.7~11.2）、8.2个月（95%CI：6.6~8.7）和10.4个月（95%CI：8.5~12.5个月）。与化疗相比，联合治疗并未改善PFS（HR：0.86；95%CI：0.66~1.10；P = 0.077）。在生殖系BRCA突变的女性中，与化疗相比，联合治疗组的PFS HR为0.55（95%CI：0.32~0.94），奥拉帕利组为0.63（95%CI：0.37~1.07）。在没有生殖系BRCA突变的女性中，与化疗相比，联合治疗组的PFS HR为0.97（95%CI：0.73~1.30），奥拉帕利组为1.41（95%CI：1.07~1.86）。 血液学不良事件在化疗组中更常见，但联合治疗组的非血液学不良事件更多。在489例可评估PRO的患者中，接受联合治疗的患者的平均得分比化疗差1.1分（97.5%CI：-2.0~-0.2，P = 0.0063）; 奥拉帕利组与化疗组之间则无差异。 02 JCO：pN1前列腺癌根治性前列腺切除术后，辅助治疗较早期挽救性放疗显著降低死亡风险 在pN1型前列腺癌（PC）患者中，早期前列腺切除术后进行辅助放疗（aRT）相比挽救性放疗（sRT）可降低全因死亡（ACM）风险。然而，这一结论是否与患者阳性淋巴结（LNs）数量无关尚无结论（校正雄激素剥夺治疗的时间依赖性使用和持续时间）。近日，相关研究结果发表于Journal of Clinical Oncology。结果表明，在pN1 PC患者中，与前列腺癌切除术后进行sRT相比，aRT更能降低患者的ACM风险，并且降低程度随着阳性LNs数量的增加而增加。 研究发表截图 研究人员使用单变量和多变量Cox回归分析来评估aRT与早期sRT是否降低ACM风险。根据阳性盆腔LN数量分层（1-3个或4及以上）。 研究结果显示，在中位随访7.02年后，986名（5.50%）男性死亡，其中223名（22.62%）死于PC。与早期sRT相比，接受aRT的患者阳性盆腔LNs数量每增加一个单位，患者ACM风险显著降低（调整后HR：0.92；95%CI，0.85~0.99；P =0 .03）。在阳性LN为4个及以上的男性中，接受aRT与早期sRT患者的预期7年ACM（校正后）有显著差异（7.74% vs 23.36%），但对于阳性LN 数量为1-3的患者来说并非如此（14.27% vs 13.89%；差异为0.38%，95%CI：-7.02~7.79）。 03 新药：国内第二款EGFR-ADC获批临床 近日（2022年3月15日），据国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网临床试验默示许可最新公示，百力司康生物医药的“注射用BB-1705”获批临床，用于EGFR表达的局部晚期/转移性实体瘤。   CDE官网截图 BB-1705为抗肿瘤抗体药物偶联物（ADC）创新药，BB-1705应用自主知识产权的定点偶联技术，细胞毒性药物则引自卫材的抗肿瘤小分子药物艾立布林，通过抑制微管动力学的生长阶段来阻止细胞分裂。 04 新药：治疗晚期实体瘤，抗HER2 ADC+氟唑帕利联合用药获批临床 近日，恒瑞医药子公司苏州盛迪亚生物医药有限公司收到国家药品监督管理局核准签发关于注射用SHR-A1811的《药物临床试验批准通知书》，批准公司开展创新药氟唑帕利联合SHR-A1811治疗伴有HER2表达的晚期实体瘤的临床研究。临床前研究显示，SHR-A1811联合氟唑帕利能够产生抗肿瘤协同增效作用。 注射用SHR-A1811是恒瑞医药自主研发的、以HER2为靶点的ADC。可通过与HER2表达的肿瘤细胞结合并内吞，在肿瘤细胞溶酶体内通过蛋白酶剪切释放毒素，诱导细胞周期阻滞从而诱导肿瘤细胞凋亡。 05 […]

在过去的十年中，由于系统靶向治疗和免疫治疗的发展，多项试验在晚期HCC患者中显示了有希望的结果。随着肝癌患者生存期的延长，其中枢神经系统转移越来越受到重视，其发病率已从0.2%上升到7%。脑转移提示HCC晚期，诊断为脑转移后的中位生存期仅为4-12周。 由于中位生存期较短，转移瘤切除术或全脑放疗(WBRT)可以应用于特定的患者，这两种治疗方法都比保守治疗有更好的生存率。尽管TKIs在过去10年的临床应用中的安全性和优效性已经得到验证，但TKIs在肝细胞癌脑转移患者中的预后作用尚未被讨论。此外，有研究对TKIs治疗的脑转移患者颅内出血提出了特别关注，甚至认为该药物是治疗HCC脑转移的禁忌。在本研究中，主要探讨了TKIs对于接受开颅肿瘤切除或WBRT的HCC脑转移患者的安全性和有效性。 本研究共纳入39名接受手术辅助放疗或WBRT治疗的肝细胞癌脑转移患者。所有患者在初步诊断为晚期肝癌或脑转移时接受索拉非尼或仑伐替尼作为一线治疗。共有22名（56%）患者接受了索拉非尼治疗，7名（18%）患者接受了仑伐替尼治疗。此外，29名（78%）患者在原发部位接受治疗，其中21名（54%）接受经动脉化疗栓塞或肝动脉输注化疗，24名（62%）接受肝切除术。只有3（8%）患者同时被诊断患有HCC和脑转移；相比之下，36名（92%）患者患有异时性脑转移。在脑转移诊断时，34（87%）患者有颅外转移，大多数肿瘤(87%)位于幕上区。 患者分为以下三组：第一组患者在诊断出脑转移时开始服用TKI，第二组患者在手术或WBRT后开始接受TKI，第三组患者已经使用TKI，但在诊断出脑转移时已经停药。相应的肿瘤内出血率分别为61.5%、66.7%和66.7%，组间差异不显著。相比之下，未接受TKI的患者的出血率为66.7%。服用TKI的患者与未服用TKI的患者之间的肿瘤内出血无统计学差异。 总的来说，整个队列的中位生存期为3（1.0-7.0）个月。接受手术和WBRT治疗的脑转移患者的中位生存期分别为6.0（95%CI：3.1-9.0）和1.5（0.7-2.2）个月（p = 0.01）。在服用和未服用TKI的患者中，中位生存期分别为4.3（1.2-7.4）和0.7（0.4-1.0）个月（p <0.01）。 与A类和B类相对应的Child-Pugh评分患者的中位生存期分别为5.3（1.8-8.7）和0.7（0.1-1.3）个月（p <0.01）。KPS>70和KPS≤70的患者的中位生存期分别为6.0（2.6-9.4）和1.4（0.8-2.0）个月（p <0.01）。单因素分析显示，较高的KPS评分，使用TKI治疗和手术治疗脑转移与改善生存结局相关，而较高的Child-Pugh评分则不相关。多因素分析显示，较高的KPS评分、TKI治疗和手术治疗脑转移是与改善总生存率相关的独立因素。 在这项回顾性研究中，研究人员回顾了TKI在接受开颅术或WBRT治疗HCC脑转移的患者中的安全性和有效性。整个队列的中位生存期为3（1.0-7.0）个月，与大多数HCC脑转移系列报告的生存期相似。已发现TKI（包括索拉非尼和仑伐替尼）以及有利的预后因素（包括较高的KPS评分和手术治疗）与此类患者更好的生存结局相关。此外，接受TKI的患者和未接受TKI的患者之间的肿瘤出血率相似。据研究人员所知，这是第一项讨论颅内肿瘤出血率以及索拉非尼和仑伐替尼在HCC脑转移患者中的预后作用的研究。 由于其抗增殖和抗血管生成作用，索拉非尼也已在原发性中枢神经系统肿瘤的情况下进行了研究。索拉非尼已被证明可显著抑制颅内胶质瘤的生长，并增加胶质瘤细胞对体外替莫唑胺的敏感性。另一方面，新一代TKI仑伐替尼对血管内皮生长因子和成纤维细胞生长因子受体具有更有效的活性。关于甲状腺癌和晚期胶质母细胞瘤脑转移的体内研究表明，仑伐替尼显著抑制肿瘤生长。综上所述，研究结果表明，TKI可以有效地管理不同等级的胶质瘤和特异性脑转移瘤。 从理论上讲，由于索拉非尼和仑伐替尼的分子大小分别为465和426 Da；这两种药物都可以通过血脑屏障。据报道，在猴子和大鼠的研究中，索拉非尼的脑穿透率为3.4-9.4%。此外，有研究表明，与索拉非尼相比，仑伐替尼对血脑屏障的渗透性更好。我们认为，TKI的内在中枢神经系统渗透和抗肿瘤作用是在本研究中有助于改善生存结果的主要因素。 脑内肿瘤出血可能是致命的，由于严重的占位效应或与原发性肿瘤出血不同的不受控制的颅内高压，需要特别注意。已知HCC的脑转移容易发生颅内肿瘤出血，发生率为39.5%-66.7%。因此，任何与叠加颅内出血相关的药物都可能导致HCC脑转移患者的灾难性后果。本研究结果表明，从未接受TKI和服用TKI的患者的出血率分别为70%和61.5%（p >0.99）。因此，研究人员认为在HCC脑转移患者中使用多靶点TKI是一种安全的策略。

同情用药：Gilteritinib （图片来自网络） 生产公司：安斯泰来 Astellas Pharma 商品名：XOSPATA® 通用名：gilteritinib 中文名：富马酸吉列替尼 用法用量：每天口服一次，每次3粒共120mg。 药物规格：德国版：40mg x 84粒；美国版：40mg x 90粒，药片 作用机理：对携带FLT3-ITD基因变异和FLT3酪氨酸激酶蛋白域基因变异的FLT3产生抑制作用。而且，Xospata还能够在AML细胞系中抑制AXL受体的活性。 常见不良反应： 最常见的不良反应(≥20%)为肌痛/关节痛、转氨酶升高、疲劳/不适、发热、非感染性腹泻、呼吸困难、水肿、皮疹、肺炎、恶心、口腔炎、咳嗽、头痛、低血压、头晕和呕吐。 Gilteritinib药物相互作用： 联合P-gp和强CYP3A诱导剂：避免同时使用。 强CYP3A抑制剂：考虑替代疗法。如果不能避免同时使用强CYP3A抑制剂，则更频繁地监测患者XOSPATA的不良反应。 Gilteritinib在特定人群中的使用：建议妇女不要母乳喂养。 什么是FLT3靶点？ FLT3（FMS-like Tyrosine Kinase 3，CD135）是一种受体酪氨酸激酶，属于Ⅲ型受体酪氨酸激酶家族。约30%的AML患者的发病与FLT3异常活化密切相关。而FLT3基因突变是造成FLT3异常活化的主要原因。其突变形式主要有3种：近膜结构域的内部串联重复（ITD）、激酶结构域（TKD）突变（D835或I836）和近膜结构域点突变。 一代FLT3酪氨酸激酶抑制剂‍ 如舒尼替尼、索拉非尼、米哚妥林和来他替尼，不仅能抑制FLT3的激酶活性，也能抑制JAK2、PDGFR、VEGFR和KIT等关键激酶的活性。除索拉非尼外，大多数抑制剂均有疗效持续时间短，毒性反应频发、受益患者少等缺陷。 Gilteritinib是一种口服疗法药物，也是首款获得FDA批准用于该群体的FLT3靶向药物。 获批情况： 2018年11月28日，美国食品药品管理局（FDA）批准gilteritinib用于治疗患有复发或难治性的FLT3突变成人急性髓性白血病（AML）患者。 2020年4月NMPA收到吉瑞替尼提交的治疗FLT3突变的R/R AML上市申请 2020年7月授予其NMPA优先审评资格， 在2020年11月列入第三批临床急需境外新药名单。 于2021年1月30日正式获得NMPA批准上市，用于治疗FLT3突变阳性的复发或难治性急性髓系白血病（AML）。 一些主要研究： 一、Gilteritinib的批准基于ADMIRAL试验（NCT02421939）的中期分析。是一项Gilteritinib （120mg/d）与挽救性化疗的头对头临床研究。该临床试验共入组138名患有复发/难治性AML的成年患者。该临床试验根据完全缓解率（CR）、部分血液学恢复率（CRh），以及从输血依赖性到输血独立性的转换率确定疗效。 在ADMIRAL试验中，中位随访4.6个月（95％CI：2.8, 15.8）后，29例患者达到完全缓解（CR）或部分血液学指标恢复CR（CRh）。 参考资料： U.S. FDA Grants Priority Review to Astellas’ New Drug Application for Gilteritinib for […]

我们常能听说看到这样的新闻：“一家几口同时患癌”，那么癌症真的会遗传吗？跟你讲实话：会的！如果你亲人中有人患癌，那么这篇文章你就绝对不能错过！ 案例1：拿破仑一家，其父、祖父、3个姐妹和4个兄弟，以及拿破仑本人都死于胃癌。 案例2：2013年，58岁的女排名将陈招娣因直肠癌转移肝癌晚期逝世，陈招娣的父母、2个姐姐以及弟弟均患类似病症身故。 案例3：2013年5月14日，安吉丽娜·朱莉称自己通过基因检测确定带遗传缺陷基因BRCA1，医生估测她患乳腺癌和卵巢癌的几率颇高，分别为87%和50%，她选择双侧乳腺切除术保留乳房，降低患癌风险。2015年3月24日，安吉丽娜·朱莉宣布，由于担心罹患卵巢癌，她已经切除了卵巢和输卵管。 注意！ 这些癌症会遗传 甲状腺癌 多于3例遗传概率超9成 临床中发现，如果家族中一级亲属（比如父母、子女和同胞兄弟姐妹）中有3例或3例以上病人，那么这个家族具有遗传性的概率会超过94%。 所以，如果家中有2-3个患过甲状腺癌的亲属，建议及早进行预防和基因筛查。 甲状腺癌检查：超声 甲状腺超声检查是甲状腺结节病人首选的检查，也是必选的项目。细针穿剌抽吸活检（FNAB）检查是目前甲状腺结节术前定性诊断的“金标准”。 肠癌 具有明显的遗传倾向 很多肠癌患者都是从肠道息肉开始的，最终演变成大肠癌。但你不知道的是，“家族性腺瘤性息肉”是常染色体显性遗传，我们最终看到的结果就是家族性的大肠癌。 肠癌检查：肠镜 结直肠癌筛查最有效的方法就是肠镜检查。在很多体检中，很多人最不愿意做肠镜，往往会忽略。 45~75岁人群需加强肠道检查： ● 粪便免疫化学试验（每年）； ● 高灵敏度愈创木脂粪便隐血试验（每年）； ● 多靶点粪便DNA检测（每3年）； ● 结肠镜检查（每10年）； ● CT结肠成像（每5年）； ● 软式乙状结肠镜检查（每5年）。 非结肠镜筛查试验的所有阳性结果都应及时进行结肠镜检查。健康状况良好，预期寿命大于10年的成年人应继续筛查至75岁。 胃癌 10%的胃癌都是遗传 肿瘤专家介绍，在所有的胃癌患者中，有5%～10%是属于遗传性胃癌，也就是父母的基因遗传给自己的。其中比例最多的要数遗传弥漫型胃癌，因为是常染色体显性遗传疾病。 胃癌检查：胃镜 胃癌的筛查主要是胃镜检查，其他方法检出率都很低。 胃癌高危人群可考虑直接进行胃镜筛查。如果胃镜检查发现可疑病灶，则取活检送病理学检查。 乳腺癌 近亲患乳腺癌风险增3倍 流行病学调查发现，如有一位近亲患乳腺癌，则患病的危险性增加3倍；如有两位近亲患乳腺癌，则患病率将增加7倍。 乳腺癌检查：乳腺钼靶和乳腺超声 乳腺钼靶：最基本检查方法，对检出钙化方面有其他影像学方法无可替代的优势，但是对致密型乳腺、近胸壁肿块显示不佳，且有放射性损害，对年轻女性不作首选检查方法。 乳腺超声：简便易行、无创无辐射，适用于所有人群，对于乳腺良恶性病灶有一定鉴别意义。 专家建议：一般建议40岁开始，推荐1-2年一次乳腺钼靶检查，对致密型乳腺推荐与超声检查联合。 对于乳腺癌高危人群，可40岁前筛查： ● 有明显乳腺癌遗传倾向； ● 既往有乳腺导管或不典型增生或小叶原位癌患者； ● 既往行胸部放疗。 肺癌 家人患肺癌+吸烟，风险高14倍 肺癌流行病学报告显示，一个人的近亲中有患肺癌的，而他又吸烟，则其患肺癌的风险比一般人要高14倍。日本学者调查证明，在肺鳞状细胞癌患者中，35.8%的患者有家族史；肺泡细胞癌的女性患者中，有家族史的高达58.3%。 因此，高危人群预防肺癌最好的方式就是戒烟，并且远离二手烟。 肺癌检查：高清CT 用高清CT检测肺癌，分辨率高。建议50岁以后的中老年人或有肺癌家族史的人，体检中把X光片换成CT。 肝癌 明显的特征就是家族史 肝癌也是具有遗传性的，这已经被医学界认可，并从基因水平证实。肝癌遗传易感性最明显的临床特征就是家族史，即在同一个家族的数代中，有多个肝癌患者，其家族患肝癌几率高于普通家族。 家有肝癌患者，其子女无论身体好坏都要进行一次全面的肝脏检查，如肝功能全项、B超等。 肝癌检查：甲胎蛋白＋腹部Ｂ超 年龄40岁以上，建议考虑每半年筛查一次，国内多数专家建议联合甲胎蛋白检测和肝脏超声检查对肝癌高危人群进行定期筛查，发现异常进一步考虑CT或磁共振检查。 […]

肝癌是常见的消化系统恶性肿瘤，全球肿瘤流行统计数据显示，全球肝癌的新发病例数达到84.1万人，居恶性肿瘤的第６位，死亡78.2 万人，居恶性肿瘤的第４位。在我国，肝癌是发病率居第4位，是死亡率居第2位的恶性肿瘤。   目前研究认为，肝癌的发生与遗传因素（家族聚集）、肝硬化、病毒性肝 炎、接触黄曲霉毒素、代谢性疾病（肥胖和糖尿病）及不良生活习惯，如长期吸烟、饮酒等相关。   在我国，原发性肝癌的发病因素主要与乙型或丙型肝炎病毒的慢性感染所致肝硬化有关。   肝癌起病隐匿、发展迅速、恶性程度高，多数患者确诊时已是中晚期，尽管全球肝癌患者生存率较前均有所改善，但其诊断后生存期常小于6个 月，生存5年以上者仅为5%～9%。     肝癌患者的营养状况与其疾病的发生发展、预后及抗肿瘤治疗效果密切相关。营养不良贯穿肝癌患者的整个病程，其发生率高达 80%。肝癌患者营养不良的原因有：   1. 肝脏能量消耗占静息能量消耗的21%，肿瘤又进一步加重了患者的静息能量消耗。肝脏作为人体重要的物质代谢器官，参与许多复杂的生化过程，是大多数营养物质代谢的靶器官。当肝细胞受损时，机体糖、蛋白质、脂肪及激素等代谢受到影响，营养代谢平衡被打破，导致患者分解代谢强于合成代谢。   2. 食欲下降、腹胀、腹泻等导致患者食物摄入量减少，门脉高压引起消化道淤血水肿、胃肠蠕动减慢，消化吸收能力降低。   3. 肿瘤加重患者的精神压力，导致厌食、早饱、味觉异常及焦虑等。   4. 抗肿瘤治疗如手术治疗、放疗及化疗引起的消化道溃疡、疼痛等不良反应，均能加重肝癌患者营养不良。   5. 微炎症状态也是引起营养不良的原因之一。 因此，摄入能量及营养素减少而消耗增加，导致患者营养不良的发生。     所有肝癌患者的营养治疗均要遵循五阶梯治疗原则，即首选营养教育，然后依次向上晋级选择口服营养补充（ONS）、完全肠内营养（TEN）、部分肠内营养（PEN）及部分肠外营养(PPN)，最后为全肠外营养（TPN）。   当下一阶梯不能满足60%目标能量需求3～5 d时，应该选择上一阶梯。营养不良者计算能量时按实际体重，重度营养不良时起始能量为 10～15 kcal/(kg·d)，要注意避免再喂养综合征。   稳定期肝癌患者能量摄入可参考欧洲肝脏研究协会（EASL）慢性肝病营养临床实践指南建议非肥胖者（BMI<30 kg/m2 ）能量摄入≥35 kcal/(kg·d) （纠正液体潴留后的实际体重）。为维持氮平衡，蛋白质摄入建议1.2～1.5 g/(kg·d) （实际体重）。 肝癌患者不同疾病状态下营养治疗要点 引用文献： 1翁 敏，1代正燕，2王昆华. 肝癌患者不同疾病状态时的营养治疗[J]. 肿瘤代谢与营养电子杂志, 2022, 9(1): 1-6.   […]

要点提示 1.Lancet Oncol：鲁卡帕尼可作为复发和BRCA1或BRCA2突变卵巢癌患者标准化疗的替代方案 2.Lancet Gastroenterol Hepatol：仅一次结肠镜检查或间隔2年进行两轮粪便免疫化学检测以筛查结直肠癌可否作为基于人群的筛查？ 3.新药：PD-1/TIGIT双特异性抗体在中国申报临床 4.新药：又一国产抗PD-1单抗，赛帕利单抗新适应证上市申请获受理 01 Lancet Oncol：鲁卡帕尼可作为BRCA1/2突变复发卵巢癌患者标准化疗的替代方案 目前，很少有将聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂与化疗在治疗BRCA1或BRCA2突变的卵巢癌进行比较的前瞻性研究。近日，对比鲁卡帕尼与标准化疗在BRCA1或BRCA2突变的复发性卵巢癌患者中疗效的ARIEL4研究结果发表于《柳叶刀-肿瘤学》。ARIEL4研究的结果支持将鲁卡帕尼作为复发、BRCA1或BRCA2突变卵巢癌患者化疗的替代治疗方案。 这项开放、随机、对照、III期研究在12个国家的64家医院和癌症中心进行，招募了BRCA1或BRCA2突变卵巢癌患者。这些患者为18岁以上，ECOG状态评分为0或1，既往接受过2个或以上化疗方案。符合条件的患者被随机分配（2：1）到口服鲁卡帕尼组（600mg，每日2次）或化疗组（根据机构指南给药）。化疗组中铂耐药和部分铂敏感患者接受紫杉醇治疗（起始剂量60-80mg / m2，在第1天、第8天和第15天），铂敏感患者接受含铂化疗（顺铂或卡铂单药，或铂类双药化疗）。主要终点是研究者评估的无进展生存期（PFS）。 研究结果显示，最终349名符合条件的患者被随机分配到鲁卡帕尼组（n = 233）或化疗组（n = 116）。中位年龄为58岁（IQR 52-64），332名（95%）患者为白人，中位随访时间为25.0个月（IQR 13.8–32.5）。在有效人群中（鲁卡帕尼组220例患者；化疗组105例），鲁卡帕尼组的中位PFS为7.4个月（95% CI：7.3-9.1），化疗组为5.7个月（95% CI：5·5-7.3）（HR：0.64；95% CI：0.49-0.84；p=0·0010）。在意向治疗人群（鲁卡帕尼组为233；化疗组为116）中，鲁卡帕尼组的中位PFS为7.4个月（95% CI：6.7-7.9），而化疗组为5.7个月（95% CI：5.5-6.7）（HR：0.67；95% CI：0.52-0.86；p=0.0017）。大多数治疗紧急不良事件为1级或2级，最常见的3级或更严重的不良事件是贫血或血红蛋白降低，鲁卡帕尼组有52名（22%），化疗组有6名（5%）。 02 Lancet Gastroenterol Hepatol：仅一次结肠镜检查或间隔2年行两轮粪便免疫化学检测以筛查结直肠癌，可否作为基于人群的筛查？初步报告发表 结直肠癌的筛查可以通过下消化道内镜检查或粪便检查来完成。但几乎没有证据表明一次性结肠镜检查可以降低结直肠癌的死亡率。本项研究旨在探讨一次性结肠镜检查或两次粪便免疫组织化学（免疫组化）筛查对结直肠癌死亡率和发病率的影响，该研究的初步结果于近日发表于《柳叶刀-胃肠病学和肝脏病学》。初步结果显示，如果随后数据显示出对疾病特异性死亡率的益处，则仅一次结肠镜检查和两次粪便免疫组化筛查都可以应用到广泛人群的筛查中。 本研究为一项随机对照试验，于瑞典（瑞典结肠筛查SCREESCO）进行。受试者被分配到仅一次结肠镜检查、两轮粪便免疫化学检测（OC-Sensor；间隔2年）或对照组（无干预；标准诊断途径）三组中，其中结肠镜检查与对照的比例为1：6，粪便免疫组织化学测试与对照组的比例为1：2。该试验的主要终点是结直肠癌死亡率和发病率。 研究结果显示，该研究共纳入278280人，其中结肠镜检查组31140例，粪便免疫组化试验组60300例，对照组186840例。在意向筛查分析中，结肠镜检查组31140人中有49人（0.16%）检测到结直肠癌，而粪便免疫组化组60300人中有121人（0.20%）（RR：0.78；95%CI：0.56-1.09）。在结肠镜检查组的637名（2.05%）和粪便免疫化学试验组的968名（1.61%）中检测到晚期腺瘤（RR：1.27；95%CI：1.15–1.41）。结肠镜检查比粪便免疫组化检测发现更多的右侧晚期腺瘤。就安全性而言，在16555例结肠镜检查中，有2例穿孔和15例大出血。未发生与干预有关的死亡。 03 新药：PD-1/TIGIT双特异性抗体在中国申报临床 3月14日，国家药品监督管理局（NMPA）官网公示，阿斯利康（AstraZeneca）已在中国提交其1类新药AZD2936的临床试验申请，并获得受理。这是一款PD1/TIGIT双特异性抗体，治疗非小细胞肺癌的适应症已在国外推进至I/II期临床。 CDE官网截图 AZD2936是阿斯利康基于Compugen公司的在研TIGIT抗体COM902开发而来。资料显示，阿斯利康正在开展一项AZD2936的I/II期临床试验，旨在评估AZD2936在III期不可切除或IV期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者中的安全性、药代动力学（PK）、药效学和有效性。这也是该药的首次人体试验（FIH）。 TIGIT是一种免疫检查点蛋白，主要在T细胞和NK细胞表面表达。研究表明，阻断TIGIT与配体结合产生的免疫抑制，可以解除T细胞及NK细胞的抑制和耗竭，从而促进T细胞及NK细胞介导的抗肿瘤效应。同时阻断PD-1和TIGIT有望发挥协同的抗肿瘤作用。 04 又一国产抗PD-1单抗，赛帕利单抗新适应证上市申请获受理 今日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，誉衡生物提交了赛帕利单抗注射液的新适应证上市申请并获得受理。 赛帕利单抗是一款抗PD-1单抗，此前已在国内获批用于治疗特定的经典型霍奇金淋巴瘤。该药本次提交的新适应证证据推测可能为宫颈癌。 赛帕利单抗注射液是由誉衡生物委托药明生物研发的一款全人源抗PD-1单克隆抗体，于2021年8月首次获得NMPA批准上市，用于治疗二线以上复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤。此外，2021年3月，CDE已将赛帕利单抗注射液纳入突破性治疗品种，拟定适应证为“接受过一线或以上含铂标准化疗后进展的复发或转移、PD-L1表达阳性（CPS≥1）宫颈癌”。   参考文献： [1].Rebecca Kristeleit, et al. Rucaparib versus standard-of-care […]

免疫治疗——称得上是肿瘤治疗史上里程碑式的进展，为无数肿瘤患者带来了治愈希望。以O药（Opdivo）、K药（Keytruda）、I药（Imfinzi）、T药（Tecentriq）为代表的四大进口免疫药物在短短几年内便拿下多个癌种几十种适应症。 但是在乳腺癌领域，能否用免疫治疗一直存在分歧，各国的药品监管机构也对不同的PD1/PDL1持有不同的看法。2019 年 3 月，T药联合化疗的组合成为首个获得FDA批准用于乳腺癌的化免方案；2020年11月，K药也正式获得FDA批准成为第二个获批乳腺癌的化免疗法。自此，两大PD1/PDL1在乳腺癌中的“纷争”便拉开了帷幕。 · 2019 年 3 月 FDA 批准阿替利珠单抗（Tecentriq）联合白蛋白结合型紫杉醇用于肿瘤表达 PD-L1 阳性的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）成人患者。 · 2020 年 6 月 英国国家健康与临床卓越研究所（NICE）批准阿替利珠单抗（Tecentriq）用于治疗三阴性乳腺癌（TNBC）患者。 · 2020 年 9 月 FDA警告医疗保健专业人员，临床肿瘤研究人员和患者，阿替利珠单抗（Tecentriq）联合紫杉醇无法有效治疗（不适用于）既往未经治疗无法切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）。 · 2020年11月 FDA加速批准帕博利珠单抗(Keytruda)联合化疗治疗肿瘤表达PD-L1且综合阳性评分(CPS)为10分或以上的局部复发、不可切除或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)患者 ·2021 年 4 月 肿瘤药物咨询委员会 (ODAC) 以 7 比 2 的投票结果决定维持对阿替利珠单抗的加速批准。 ·2021 年 7 月 FDA正式批准帕博利珠单抗（Keytruda）用于治疗高危、早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者，联合化疗作为新辅助治疗，然后继续作为单药作为手术后的辅助治疗。成为首个获批治疗高危早期三阴性乳腺癌患者的免疫治疗方案。 ·2021 年 7 月 ESMO撤回其阿替利珠单抗(Tecentriq) 的使用扩展到欧洲早期或局部晚期三阴性乳腺癌 (TNBC) 患者的治疗的申请。 ·2021 年 8 […]

近年来，随着全球癌症诊疗中对“精准诊疗”的提倡，全球对于癌症患者的分层已越来越系统和细致，对于存在罕见突变癌症的诊疗也越来越合理和规范。 2021年10月29日，美国国家综合癌症网络（NCCN）非小细胞肺癌（NSCLC）指南第7版已经更新。最新版NCCN指南对ROS1重排、BRAF V600E突变、NTRK基因融合、MET 14号外显子跳跃突变、RET重排这些罕见突变的诊疗有哪些推荐？“医学界肿瘤频道”整理如下，以飨读者。 注：文中未注明推荐等级处均为NCCN指南2A类推荐。 ROS1基因重排 大约1%-2%的NSCLC患者存在ROS1基因重排（也叫做ROS1融合），并且在EGFR、KRAS、ALK基因突变阴性的NSCLC患者中ROS1基因重排的发生率更高。鉴于美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准了多个涵盖ROS1基因重排NSCLC适应证的靶向治疗药物，NCCN指南推荐NSCLC患者进行ROS1基因检测。 就治疗方式而言，首先，ROS1基因重排NSCLC患者的治疗应由患者检出ROS1基因重排的时间点决定。若患者在接受一线全身治疗之前便检出ROS1基因重排，NCCN指南优先推荐使用恩曲替尼（Entrectinib）或克唑替尼（Crizotinib），其次推荐塞瑞替尼（Ceritinib）进行一线治疗，并在疾病进展后使用劳拉替尼（Lorlatinib）或恩曲替尼治疗，或直接进行初始全身治疗（图6、7）。 若患者于一线全身治疗期间检出ROS1基因重排，则推荐继续完成计划的全身治疗（包括维持治疗），或中断全身治疗转为使用克唑替尼（首选）或恩曲替尼（首选）或塞瑞替尼治疗。当出现疾病进展时，同样推荐使用劳拉替尼或恩曲替尼治疗，或按照初始全身治疗方案继续治疗。 图1：NCCN推荐的ROS1基因重排NSCLC治疗方案 BRAF V600E突变 BRAF V600E突变是全瘤种中最常见的BRAF基因点突变，大约1%-2%的肺腺癌患者存在BRAF V600E突变。在NSCLC患者中，其他BRAF突变的发生率与BRAF V600E突变相当，但目前BRAF非V600E突变的NSCLC患者还不能从相应的靶向治疗中获益。此外，BRAF V600E突变的患者通常为过去/现在吸烟者，与EGFR突变和ALK融合患者通常为非吸烟者相反。 就治疗而言，对于在一线全身治疗前检出BRAF V600E突变的NSCLC患者，NCCN指南优先推荐使用达拉非尼（Dabrafenib）+曲美替尼（Trametinib）联合治疗，在某些情况下也可以使用维莫非尼（Vemuravenib）或初始全身治疗方案进行治疗。当疾病进展后，接受达拉非尼+曲美替尼联合治疗或维莫非尼的患者应通过初始全身治疗方案治疗，相反，接受初始全身治疗方案治疗的患者则应进行达拉非尼+曲美替尼联合治疗。 对于在一线全身治疗期间检出BRAF V600E突变的NSCLC患者则推荐继续完成计划的全身治疗（包括维持治疗），或中断全身治疗转为使用达拉非尼+曲美替尼联合治疗。并在疾病进展后通过初始全身治疗方案治疗。 图2：NCCN推荐的BRAF V600E突变NSCLC治疗方案 NTRK基因融合 NTRK基因融合（例如NTRK1、NTRK2、NTRK3）可能会导致儿童和成人出现多种实体瘤。据估计，大约0.2%的NSCLC患者存在NTRK基因融合，且通常不与EGFR、ALK或ROS1等其他驱动基因同时发生突变。值得注意的是，基于DNA的第二代基因测序（NGS）可能无法检测到部分NTRK1和NTRK3融合，因此NCCN指南推荐可考虑使用基于RNA的NGS评估NTRK基因融合情况。 与ROS1和BRAF V600E基因突变患者的决策依据相同，在一线全身治疗前检出NTRK1/2/3基因融合的患者应优先接受拉罗替尼（Larotrectinib）或恩曲替尼一线治疗，并在疾病发生进展后切换为初始全身治疗方案治疗。在某些情况下也可以将初始全身治疗作为一线治疗，并在疾病进展后改用拉罗替尼或恩曲替尼治疗。 对于在一线全身治疗期间检出NTRK1/2/3基因融合的患者，指南推荐继续完成计划的全身治疗（包括维持治疗），或中断全身治疗转为使用拉罗替尼或恩曲替尼治疗，并在疾病进展后通过初始全身治疗方案治疗。 图3：NCCN推荐的NTRK基因融合NSCLC治疗方案 MET 14号外显子跳跃突变 C-MET是一种酪氨酸激酶受体，参与细胞存活和增殖；MET的致癌驱动基因组改变包括MET 14号外显子跳跃突变、MET基因拷贝数增加或扩增，以及MET蛋白过表达。MET基因突变通常不与EGFR、ROS1、BRAF和ALK基因突变同时发生。然而，MET 14号外显子跳跃突变和MET扩增可能同时发生。大约3%-4%的非鳞状NSCLC患者和1%-2%的其他NSCLC患者存在MET 14号外显子跳跃突变，且MET 14号外显子跳跃突变在不吸烟的老年女性中更常见。 对于在一线全身治疗前检出MET 14号外显子跳跃突变的患者，指南优先推荐使用卡马替尼（Capmatinib）或特泊替尼（Tepotinib）作为一线治疗，在某些情况下也可以使用克唑替尼（Crizotinib）作为一线治疗，或直接进行初始全身治疗。一线治疗使用卡马替尼或特泊替尼的患者，在疾病进展后应使用初始全身治疗方案作后续治疗，反义，一线治疗使用初始全身治疗的患者应使用卡马替尼或特泊替尼治疗（均为优先推荐）或使用克唑替尼治疗（某些情况下）。 对于在一线全身治疗期间检出MET 14号外显子跳跃突变的患者，指南推荐继续完成计划的全身治疗（包括维持治疗），或中断全身治疗转为使用卡马替尼或特泊替尼（均为首选）或克唑替尼治疗（某些情况下），并在疾病进展后通过初始全身治疗方案治疗。 图4：NCCN推荐的MET 14号外显子跳跃突变NSCLC治疗方案 RET基因重排 RET是一种酪氨酸激酶受体，可影响细胞增殖和分化。NSCLC中RET基因和其他结构域之间可能发生重排（融合）。RET重排发生在约1%-2%的NSCLC患者中，在腺癌患者中更常见。 对于在一线全身治疗前检出RET基因重排的患者，指南优先推荐使用塞尔帕替尼（Selpercatinib）或普拉替尼（Pralsetinib）一线治疗，在某些情况下也可以使用卡博替尼（2A类推荐）或凡德他尼（Vandetanib）治疗（2B类推荐）。除此之外，指南也推荐使用初始全身治疗方案进行一线治疗。一线治疗使用塞尔帕替尼/普拉替尼/卡博替尼/凡德他尼的患者，在疾病进展后应使用初始全身治疗方案治疗，而一线治疗使用初始全身治疗的患者，在疾病进展后优先推荐使用塞尔帕替尼或普拉替尼治疗，在某些情况下也可以使用卡博替尼（2A类推荐）或凡德他尼治疗（2B类推荐）。 对于在一线全身治疗期间检出RET基因重排的患者，指南推荐继续完成计划的全身治疗（包括维持治疗），或中断全身治疗转为使用塞尔帕替尼或普拉替尼治疗（均为首选），在某些情况下也可以使用卡博替尼（2A类推荐）或凡德他尼治疗（2B类推荐），并在疾病进展后通过初始全身治疗方案治疗。 图5：NCCN推荐的RET基因重排NSCLC治疗方案 图6：NCCN初始全身治疗推荐（腺癌、大细胞癌、NSCLC NOS） 图7：NCCN初始全身治疗推荐（鳞状细胞癌） 参考文献： [1].NCCN Guidelines Version 7.2021. […]

要点提示 1. JCO：短期放疗+手术前化疗可替代放化疗用于局部晚期直肠癌（STELLAR III期研究） 2. JCO：硼替佐米用于新诊断T-ALL和T-LL的III期临床试验结果公布 3. 新药：奥拉帕利获美国FDA批准治疗早期乳腺癌 4. 新药：治疗实体肿瘤，靶向CD70新CAR-T疗法获FDA快速通道资格 01 JCO：短期放疗+手术前化疗可替代放化疗用于局部晚期直肠癌（STELLAR III期研究） 近日，一项名为STELLAR的多中心、随机、III期试验发表于Journal of Clinical Oncology，该研究旨在确定局部进展期直肠癌患者术前短期放疗后化疗是否不劣于长期放化疗的标准方案。研究表明，短期放疗加手术前化疗是有效的，且毒性可接受，可作为放化疗（CRT）的替代方案用于局部晚期直肠癌。 官网截图 研究人员将患有远端或中三分之一，临床原发性肿瘤3-4期和/或区域淋巴结阳性直肠癌的患者随机分配（1：1）到两组：全新辅助治疗（TNT）组进行短期放疗（25 Gy，5个分数，持续1周），然后进行四个周期的化疗；CRT组则为放疗（50 Gy，25个分数，持续5周）同时使用卡培他滨。术前治疗后6-8周进行全直肠系膜切除术，并在TNT组额外加用两个周期的CAPOX（在周期第1天，静脉注射奥沙利铂130mg/m2，每天一次；周期第1天到第14天，卡培他滨1000mg/m2，每天两次），在CRT组额外加用六个周期的CAPOX。主要终点是3年无病生存（DFS）率。 研究结果显示，中位随访35.0个月时TNT组（n = 302）和CRT组（n = 297）的3年DFS率分别为64.5%和62.3%（HR：0.883；单侧95%CI：NA-1.11；非劣效性P<0.001）。两组间无转移生存期或局部区域复发率差异无统计学意义，但TNT组3年总生存（OS）率优于CRT组（86.5% vs 75.1%；P = 0.033）。无论预后因素如何，治疗对DFS和OS的影响是相似的。在术前治疗期间，TNT组的急性III-V级毒性的患病率为26.5%，而CRT组为12.6%（P<0.001）。 02 JCO：硼替佐米用于新诊断T-ALL和T-LL的III期临床试验结果公布 为了改善T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）和淋巴细胞淋巴瘤（T-LL）患者的预后，研究人员在儿童肿瘤学组III期临床试验AALL1231中探究了在柏林-法兰克福-明斯特方案基础上加用硼替佐米的疗效，并探究了在新诊断的T-ALL中减少预防性头颅放疗（CRT）使用的可能性。该研究结果已于近日发表于Journal of Clinical Oncology。研究表明，T-LL 患者在 AALL1231 基础上使用硼替佐米显著改善了无事件生存（EFS）率和 OS率，且全身性治疗强化可使90% 以上的 T-ALL 患者避免使用CRT，而不会出现过度复发。 官网截图 在诱导和延迟强化期间，研究人员将共824名T-ALL/T-LL患儿和年轻成人患者随机分配到加（B组）/不加（A组）硼替佐米的改良柏林-法兰克福-明斯特强化化疗方案。对先前试验AALL0434中使用的增强的柏林-法兰克福-明斯特方案骨架进行了多次修改，包括使用地塞米松代替强的松，并增加了两次额外剂量的培门冬酶。 研究结果显示， A组（无硼替佐米）与B组（硼替佐米）的4年EFS率分别为80.1%±2.3%和83.8%±2.1%（P = 0.131），OS率分别为85.7%±2.0%和88.3%±1.8%（P = 0.085）。硼替佐米改善T-LL患者的EFS率和OS率：4年EFS率（76.5%±5.1% vs 86.4%±4.0%；P = 0.041），4年OS率（78.3%±4.9% […]

年轻美丽的Sarah被诊断出肝内胆管癌时，儿子仅18个月大。 由于胆管癌缺乏常规筛查方法且临床特征不具有特异性，因此只有25%~30%的患者能在疾病早期就诊且肿瘤可切除，当时并无标准治疗方案。此时的Sarah就像被困在悬崖边，底下是一眼望不到头的深渊。 与癌症斗争长达4年之久的Sarah的故事发布在了顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》。令人惊讶的是，病例报告的结尾罕见刊登了Sarah的父母感言。 不明所以的急性腹痛和背痛找上了门 Sarah过去身体一直很好，却在3年前突然腹痛和背部疼痛，于是去了一家医院检查。影像学检查提示原发癌或转移癌，病理活检显示中分化腺癌，排除肝外原发肿瘤的情况下，这些特征与肝内胆管癌的诊断一致。 但Sarah根本没有时间来接受这一晴天霹雳，等待她的是更为棘手的问题。 大多数肝脏肿瘤是由肝脏外的原发部位扩散而来的，只有少部分肿瘤发生在肝脏内部。眼下最要紧的事是区分转移性腺癌和胆管癌，Sarah的经典免疫组化模式CK7+、CK19+和CK20−也可见于胰腺、胃、小肠以及较少见的结肠转移癌患者。 然而，肿瘤标本的苏木素-伊红染色为Sarah胆管癌的确诊提供了关键证据（图1A和1B），胆管细胞模式是胆管癌的一个显著特征。 图1：肿瘤标本 图1A（右上区域）：苏木素-伊红染色显示低分化腺癌和邻近肝组织； 图1B（箭头）：高倍镜下，肿瘤细胞排列成类似鹿角的胆管图案 后来，Sarah接受了以治愈疾病为目的的扩大右肝切除术和Roux-en-Y肝空肠吻合术。病理检查结果显示6.5 cm×6.5 cm×6.0 cm腺癌，并有3个直径为0.3~1.4 cm的卫星结节。切缘阴性，但接近肿瘤（切缘与肿瘤之间距离＜1 mm），3个淋巴结为阴性。  术后辅助治疗或许能救她一命 在美国，胆管癌很少见，每年大约只有8000例。Sarah突发的腹痛恰恰是胆管癌的常见表现之一，另外胆管癌还能表现为体重减轻、恶心、食欲不振或偶尔黄疸等。 胆管癌切除后的复发率高达60％，为了提高治愈率，Sarah能考虑的只有辅助化疗清除微转移病灶这一条路。BILCAP试验数据支持对胆管癌切除术后患者应用卡培他滨辅助治疗；在符合方案分析中，卡培他滨治疗组患者的总生存率显著高于积极监测组患者。 Sarah在术后2个月开始接受吉西他滨和顺铂辅助治疗，而当时BILCAP试验还没有获得结果。 癌症不是她的梦魇，而是热爱生活的推力 辅助治疗结束12个月后，CT监测显示肝左叶有新发病变（直径1.4 cm），其特征与胆管癌复发吻合（图2A）。Sarah被纳入了OX40激动剂的Ⅰ临床试验，但在3个月后因肝脏病变进展而停止治疗（图2B）。此时，肝脏病变活检结果证实为复发性转移性胆管癌。 图2：辅助治疗后的肝脏CT图像 图2A（箭头）：左肝叶出现一个直径为1.4 cm的新的低密度病变； 图2B（箭头）：肿瘤增大，与疾病进展一致 又是一记闷棍，辅助治疗和临床试验的路就这样走到头了吗？ Sarah重新开始接受吉西他滨和顺铂治疗，之后对顺铂产生了过敏反应。为了再次明确分期，影像学检查显示肝脏病变进展，之前观察到的肝脏病变现在直径已达到3.6 cm，并出现了直径1.5 cm的第二处肝脏病变。另外还发现了意义不明、直径＜1 cm的新发肺部病变。医生对肝脏病变处进行了微波消融治疗，两次微波消融术间隔1个月，术后增强CT显示消融区内无增强（图3C）。幸好，这次治疗是有效的。 Sarah两处明确的癌症病灶都已经得到了有效治疗，但还不能高枕无忧，接下去要开始积极监测。过去这段时间的治疗虽遭遇坎坷，但仍保持稳中求进的态势，然而接下来的事情有了急转直下的变化。 3个月后的PET-CT检查发现左肝叶有两处摄取FDG的新发病变，无其他摄取FDG的部位。于是Sarah接受了左肝部分切除术，病理检查证实胆管癌复发。 术后5个月，胸部、腹部和盆腔CT显示肝脏内有多处新发病变（图3D），最大直径达3.0 cm，并且肺部有多处新发和增大病变，最大直径的有1.2 cm。胆管癌复发了…… 图3：肝脏CT图像 图3C（箭头）：两次微波消融后，消融区域内没有增强； 图3D（箭头）：多个新的低密度肝脏病变 至此，似乎已经没什么转机，而Sarah却没有倒下，她去了美国麻省总医院门诊接受评估和治疗。年纪轻轻就身患癌症的Sarah很孤独，治疗正一点点陷入困境，而她却愿意表现出自己脆弱的一面，这为她赢得了很多社会支持。Sarah的父母在《新英格兰医学杂志》感言说他们的女儿积极寻求人际联系，创建了“胆管癌战士”患友群，这个群给她带来了归属感，而且现在仍为数以百计的其他患者带来归属感。 免疫治疗和靶向治疗对她很不友好 对于复发性或不可切除的胆管癌患者，十多年来，吉西他滨+顺铂联合化疗一直是标准一线治疗方案。但Sarah在之前胆管癌复发时接受了这一方案治疗后出现进展，因此得把视线转移到另外两大类用于治疗实体瘤的药物：免疫疗法和分子靶向药物。 与传统化疗相比，免疫疗法可使患者达到长期缓解，甚至偶尔可治愈患者。2017年，美国食品药品管理局（FDA）批准了帕博利珠单抗的无关癌症部位的适应证，可用于治疗有错配修复缺陷或微卫星不稳定性高的不可切除或转移性难治性实体瘤患者。而Sarah患的是具备错配修复功能、微卫星稳定且在免疫治疗期间快速进展的肿瘤，免疫疗法的路看来是走不通的。 靶向药物有赖于检出并抑制对肿瘤生存至关重要的特定分子改变。2020年，口服成纤维细胞生长因子受体（FGFR）小分子抑制剂Pemigatinib成为首个获FDA批准专门用于治疗胆管癌的药物。 医生分析肿瘤分子表达谱发现，Sarah的10号染色体FGFR2和12号染色体POC1B之间发生了框内染色体间融合。FGFR通路活化会驱动一系列细胞内事件，进而导致肿瘤发生、增殖和细胞迁移。加之Sarah接受治疗期间，Pemigatinib尚未获得FDA批准，胆管癌也没有标准治疗方案。靶向治疗也没辙了。 她在荆棘丛中找一条坦途 这次，身陷囹圄的Sarah看到了新的希望。对共价结合口服FGFR抑制剂futibatinib开展的Ⅰ期、首项人体临床试验正在招募患者。医生们详细讨论了分子靶向治疗的概念，以及该疗法的风险和获益。Sarah的父母也表示他们打从一开始就明确知道试验药物的获益还没有得到证实，但Sarah思考之后还是签署了参与试验的知情同意书。 纵使前面等着她的全是未知，Sarah仍怀揣最大的动力与热情。“我们的女儿想通过试验尽可能延长生命，她想有更多的时间陪伴自己的儿子，她是一位真正的慈母。她觉得参与研究不仅给自己，也给其他患者的治疗带来进步的理念。她相信医师的判断，她也相信，如果在试验期间感到不适，临床医生团队会好好照顾她。” Sarah的父母在《新英格兰医学杂志》感言中这么谈道。 她在治疗期间出现了轻度腹泻和恶心等副作用，但幸运的是，除此之外并发症很少。futibatinib治疗6周后，复查CT显示多处病变缩小或消失（图4E），按照RECIST v1.1评估，Sarah的肿瘤负荷总体下降37% ，肿瘤负担得到控制达7.2个月，这时再次分期的CT检查显示出的疗效不一，肝和肺出现多处新发或不断增大的病变（图4F），而另外一些病变则消退。 图4：肝脏CT图像 图4E（箭头）：一个病灶的大小显著减小，另一个转移灶的分辨率显著降低；图4F（箭头）：出现多个新的或正在增长的肝脏病变 […]

在实体瘤新药开发中，NSCLC领域一直是新药开发必争之地，已上市药物适应症人群的扩充和新靶点的探索，NSCLC的治疗格局又将会快速重塑。 01 第二个递交上市申请的KRAS抑制剂   在安进的KRAS抑制剂Sotorasib获得有条件批准用于G12C突变的NSCLC二线治疗后，另一个同期开发的KRAS抑制剂，Mirati公司的adagrasib，在2022年2月宣布其递交用于治疗KRAS G12C突变肺癌二线治疗的上市申请。此次FDA的受理是基于2期KRYSTAL-1研究的结果，该研究在先前接受过免疫疗法和化疗治疗、携带KRASG12C突变的晚期非小细胞肺癌患者中开展。中位随访9个月时，Adagrasib治疗的客观缓解率（ORR）为43%，疾病控制率（DCR）为80%。   但这次Adagrasib的审评周期为10个月，PDUFA日期为2022年12月14日，而不是之前所期望的6个月加速审评，尽管此前已经获得突破性疗法的认定。这样不禁会和此前Sotorasib获得仅用了5个月时间的加速审批进行比较，Sotorasib于2020年12月递交NDA，获得实时审评（RTOR），并于2021年5月获批。    Sotorasib的确证性研究 Codebreak-200 试验的结果将在2022年底公布，与adagrasib PDUFA日期接近，不知是否FDA想等Codebreak-200的结果进行比较。根据安进公布了2021年财报，2021年5月份获批的 Sotorasib 半年销售额 9000 万美元，下一步两个KRAS G12C抑制剂都将在晚期 KRAS G12C 突变结直肠癌和胰腺癌进行竞争。   两个KRAS G12C抑制剂在NSCLC、胰腺癌和结直肠癌的疗效 02 PD-（L）1抑制剂进入辅助和新辅助 在NSCLC辅助治疗中，2021年10月Atezolizumab成为了第一款上市的NSCLC 辅助PD-（L）1药物，给罗氏首先占领辅助治疗蓝海市场的机会。批准基于名为IMpower010试验，纳入了1005例手术切除后、铂类化疗后的II-IIIA 期 NSCLC 患者，1：1随机使用Atezolizumab或对照组最佳支持性疗法（best supportive care）。结果显示，相比对照组，Atezolizumab能显著降低 II-IIIA 期受试者 34% 的癌症复发与死亡风险，在PD-L1 ≥1% TC 的 II-IIIA 期非小细胞肺癌患者（n=476）。与 BSC 组的 35.3 个月（相比，atezolizumab 组的患者未达到中位 DFS（HR 0.66；p =0.004)。对 PD-L1 TC ≥ 50%和PD-L1 TC […]

众所周知，尽管肝癌的突变基因众多，包括TERT、TP53、CTNNB1等17个常见的基因突变，但是肝癌可以用的驱动基因突变却很少。因此，目前肝癌所用的靶向药物均为抗血管生成药物，并不针对特对靶点。这也使得肝癌的靶向治疗的客观缓解率一般都不高。 Glypican-3 (GPC3)是一种膜相关蛋白多糖，在肝细胞癌(HCC)中特异性上调，但在正常肝组织中很少或不表达，使其成为HCC的理想诊断和治疗靶点。一些基于GPC3的临床试验正在进行中，最近一些创新的GPC3靶向治疗方法出现了令人兴奋的结果，包括GPC3疫苗、抗GPC3免疫毒素、免疫检查点阻断联合治疗和嵌合抗原受体(CAR) T或NK细胞。 GPC3与HCC诊断及预后的相关性 GPC3在HCC诊断和预后中的作用正逐渐被认识。肿瘤细胞中GPC3水平升高与预后不良有关。与GPC-3阴性患者相比，GPC3阳性患者的五年生存率显著降低（54.5 vs 87.7%，P = 0.031），许多研究也证明了GPC3水平与HCC预后之间的这种关联。 早期识别GPC3阳性也可能预测切除术后肿瘤复发，GPC3被认为是无病生存期（DFS）的独立预后因素。此外，已经开发了一种可行的基于GPC3的免疫磁性荧光系统（C6 / MMSN-GPC3）来鉴定HCC患者血液中的循环肿瘤细胞（CTC），进一步有助于早期诊断和预后确定。 靶向GPC3的靶向治疗方案 01 单克隆抗体 GC33是一种针对GPC3 C末端的重组、人源化、高亲和力单克隆抗体。在临床前评估中，发现GC33以抗原依赖性方式促进抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。一项针对GC33在晚期转移性肝细胞癌患者的有效性的II期临床显示，GC33与安慰剂作对照在患者的总生存期和无进展生存期上均没有显著差异。GC33与安慰剂对比的mPFS为2.6个月vs1.5个月，mOS为8.7个月vs10个月。但是此项临床的亚分析结果表明，GC33可以改善GPC3过表达肝细胞癌患者的预后。可以看出，尽管GPC3是一种特征良好的HCC相关抗原，抗GPC3治疗策略的临床成功有限。 02 双克隆抗体 鉴于靶向GPC3的单克隆抗体的临床反应率较低，已经研究了双特异性抗体。其中一种双特异性抗体ERY974是一种具有共同轻链的人源化IgG结构T细胞重定向抗体（TRAB），可以与GPC3和CD3结合，通过T细胞效应器的作用促进细胞毒性。ERY974在对免疫检查点（如PD-1和CTLA-4）抑制剂治疗无反应的肿瘤中也显示出显著的非免疫原性抗肿瘤作用。该抗体的 I 期临床试验正在进行中（NCT02748837)。 GPC3/CD47是一种靶向GPC3和CD47的双特异性抗体，通过识别这两种抗原可有效预防肿瘤生长。与单独使用抗 CD47 抗体相比，该抗体具有较长的血清半衰期，无不良全身效应。该抗体比在小鼠异种移植模型中使用单个抗CD47抗体或单个抗CD47和抗GPC3抗体的组合治疗更有效。综上所述，这些结果表明，抗GPC3双特异性抗体可能是未来HCC的潜在治疗方法。 03 GPC3衍生的肽/DNA疫苗 除了靶向GPC3的抗体外，GPC3衍生肽/DNA疫苗的应用是治疗HCC的另一种潜在有吸引力的选择。一项II期开放标签单臂试验招募了40名接受过手术或射频消融术的HCC患者。在治疗后的一年中，接种了10次疫苗，接受疫苗的手术/射频消融术的患者的复发率明显低于仅接受手术治疗的患者。 33名晚期HCC患者被纳入一项I期试验，研究肽疫苗的安全性和免疫原性反应。接受GPC3多肽疫苗治疗的肝癌患者中位生存期为9.0个月。根据实体瘤的疗效评价标准，4例患者获得完全缓解、1例部分缓解、19例病情稳定在2个月内。获得部分缓解患者锁骨上淋巴结转移病灶和肝内2个病灶明显缩小，并且胸骨转移病灶在第3次疫苗注射后1个月出现液化坏死。 04 GPC3 CAR-T/NK细胞 近年来，CAR-T细胞治疗已被证明对几种癌症有效，特别是血液系统恶性肿瘤。到目前为止，已经有几个临床试验探索GPC3 CAR-T在HCC中的使用。Ori-CAR-001是新一代靶向GPC3的自体嵌合抗原受体T细胞。在一项开放标签，剂量递增的研究中纳入11例肝癌患者，2名受试者提前退出，无法进行评估。研究结果显示，在9例可评价受试者中，4例获得部分缓解(PR)， 3例获得稳定疾病(SD)， 2例获得疾病进展(PD)。客观有效率为44.4%，疾病控制率为77.8%。 05 抗GPC3和ICI的组合 联合使用抗 GPC3 抗体和免疫检查点抑制剂（ICI）可能是GPC3相关癌症的一种有希望的策略。抗 GPC3 单克隆抗体 Codrituzumab 联合阿替利珠单抗的I期临床试验表明，这些药物耐受性良好，可有效减少晚期肝细胞癌患者的肿瘤生长。在18例可评估的患者中，1例被诊断为PR，10例为SD（包括1例未经证实的PR），其中6例在进展前有6个月以上的SD。未观察到DLT。GPC3-CAR-T与抗PD-1组合具有协同的抗肿瘤疗效，并可能具有治疗HCC患者的潜力。 靶向GPC-3可能的不良反应 虽然表现出很大的疗效，但靶向GPC3的毒性必须引起注意。在GPC3抗体治疗中，GC33在HCC中耐受性良好，最常见的不良事件（AEs）是淋巴细胞计数（77%）和NK细胞计数（77%）的减少，没有报告4级或5级AE。当GC33与抗PD-L1抗体联合使用时，天冬氨酸氨基转移酶增加，淋巴细胞计数降低，≥3级AE发生率增加。 在GPC3疫苗治疗中，有报道称第二次注射后有患者患有肿瘤溶解综合征，导致高烧，肝功能衰竭和死亡。因此，研究人员需要优化卓越的肿瘤杀伤能力和严重肿瘤溶解综合征之间的平衡。 在GPC3 CAR-T治疗中，最常见的3/4级不良事件是血液毒性，主要是由于淋巴耗竭引起的短暂性淋巴细胞计数减少。此外，细胞因子释放综合征（CRS）是一种由免疫细胞激活和促炎细胞因子释放引起的急性炎症综合征，应认真对待。 总结 肝细胞癌的生存率极差。为了改善这些患者的预后和生活质量，有必要发现和开发治疗该疾病的新方法。GPC3具有特殊的癌症特异性，目前正在作为癌症靶向治疗和免疫疗法的靶点进行全球研究。一系列针对HCC的抗体目前正在临床和临床前试验中。然而，单一的抗GPC3抗体疗法并不能完全杀死肝癌，这可能需要在肿瘤细胞中达到高靶标饱和度才能诱导任何有益效果。双特异性抗体同时识别抗原上的不同表位，克服了传统单克隆抗体的缺点，在动物实验中显示出优异的效果，但这些结果需要在临床试验中得到验证。基于GPC3的免疫疗法，如CAR-T和TCR-T细胞疗法，同样引起了全世界的关注。 总的来说，探索新靶点和联合疗法是HCC研究的未来方向。同时，GPC3与肝癌特别相关，尽管它在HCC诊断中有用，但单个标志物无法满足临床治疗应用的需求。虽然使用一组多个标记物可以大大提高早期癌症检测的速率，但这只会加强HCC的疑似诊断，因此需要进一步探索提高这些标志物的敏感性和特异性。

近日，英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）发布一份指导草案，拒绝批准将默沙东抗PD-1疗法Keytruda（帕博利珠单抗）联合化疗用于治疗转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者。在指南草案中，该机构表示，虽然Keytruda+化疗组合比单纯化疗要更有效，但其长期益处尚不确定。此外，还没有关于Keytruda+化疗组合与罗氏抗PD-L1疗法Tecentriq（阿替利珠单抗）+化疗组合的对比数据。后者曾于2020年5月被NICE推荐用于英国国家服务系统（NHS），治疗mTNBC患者。NICE称，对于Keytruda而言，“其成本效益估计值高于NHS资源通常认为可接受的标准”。但不同寻常的是，该机构希望看到默沙东提供更多关于Keytruda+化疗与Tecentriq+化疗之间的对比信息。此前，罗氏Tecentriq也曾在指南草案中被NICE拒绝。不过，在罗氏同意对Tecentriq定价给予保密折扣后，NICE最终对该药在治疗mTNBC方面给予了批准。TNBC是一种侵袭性极强的乳腺癌，缺乏有效的治疗靶点，除了手术、放疗和化疗外，几乎没有其他治疗选择。TNBC肿瘤缺乏雌激素、孕激素、HER2受体表达，因此无法使用靶向这些生物标记物的药物进行治疗。默沙东在一份声明中表示，对NICE指导草案感到失望，但该公司将与NICE合作，尝试为患者找到一条使用Keytruda的途径。据估计，如果最终获得批准，Keytruda+化疗方案将为英国大约600例mTNBC患者带来治疗选择。 参考来源：NICE says no to Keytruda in triple-negative breast cancer

要点提示 1.NEJM：Ribociclib联合来曲唑显著延长晚期绝经后乳腺癌患者OS 2.NEJM：在接受甲状腺切除术的低风险甲状腺癌患者中，无放射性碘治疗非劣效于放射性碘治疗 3.新药：mRNA疫苗/PD-1抗体组合疗法即将步入临床试验，一线治疗NSCLC 4.前沿：头对头替雷利珠单抗！TQB2450序贯联合疗法Ⅲ期临床启动 01 NEJM：Ribociclib联合来曲唑显著延长晚期绝经后乳腺癌患者OS MONALEESA-2是一项评估Ribociclib联合来曲唑作为HR阳性、HER2阴性晚期绝经后乳腺癌患者一线治疗的疗效和安全性得III期临床试验。研究结果显示，与单独来曲唑治疗相比，一线Ribociclib联合来曲唑的无进展生存期（PFS）显著延长。今日，《新英格兰医学杂志》 公布了该研究总生存期（OS）最终分析结果。 研究发表截图 该研究中，患者以1:1的比例随机分配接受Ribociclib或安慰剂联合来曲唑治疗，采用分层策略分析PFS和OS，以确保研究结果的有效性。 研究结果显示，中位随访 6.6 年后，Ribociclib组334 名患者中181 例（54.2%）死亡，安慰剂组334名患者中219例（65.6%）死亡。与安慰剂联合来曲唑组相比，Ribociclib联合来曲唑组显示出显著的OS获益。Ribociclib联合来曲唑组的中位OS为63.9个月（95%CI：52.4 -71.0），安慰剂联合来曲唑组中位OS为51.4个月（95%CI：47.2 -59.7）。没有观察到新的安全信号。 该研究表明，在HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者中，与安慰剂联合来曲唑相比，Ribociclib联合来曲唑的一线治疗显示出显著的OS获益。 02 NEJM：在接受甲状腺切除术的低风险甲状腺癌患者中，无放射性碘治疗非劣效于放射性碘治疗 在接受甲状腺切除术的低风险分化型甲状腺癌患者中，术后使用放射性碘因没有明显获益而备受争议。今日，《新英格兰医学杂志》在线发表了一项研究，旨在评估低风险分化型甲状腺癌患者甲状腺切除术后给予放射性碘治疗对比无放射性碘治疗是否有临床获益。 研究发表截图 该研究为前瞻性、随机、Ⅲ期临床研究，研究人员将接受甲状腺切除术的低风险分化型甲状腺癌患者分配接受消融治疗，术后注射重组人促甲状腺激素后给予放射性碘（1.1GBq）（放射性碘组）或不接受术后放射性碘（无放射性碘组）。非劣效性定义为未发生事件的患者百分比的组间差异小于5个百分点，这些事件包括全身扫描中存在需要后续治疗的放射性碘摄取异常灶（仅在放射性碘组)、颈部超声检查发异常，或甲状腺球蛋白或甲状腺球蛋白抗体水平升高。次要终点包括事件和分子特征的预后因素。 研究结果显示，在随机分组后3年可评估的730名患者中，无放射性碘组患者无事件发生率为95.6%（95%CI：93.0-97.5），放射性碘组为95.9%（95%CI：93.3-97.7），两组差异为-0.3个百分点，结果符合非劣效性标准。25起事件中，8名患者的结构或功能异常，23名患者的生物学异常。在甲状腺激素治疗期间，术后血清甲状腺球蛋白水平超过1 ng/mL 的患者事件发生率更高。发生或未发生事件患者的分子改变相似。未发生与治疗相关的不良事件。 该研究表明，在接受甲状腺切除术的低风险甲状腺癌患者中，不使用放射性碘治疗患者随访3年时其功能、结构和生物学事件的发生率不劣于放射性碘消融治疗患者。 03 新药：mRNA疫苗/PD-1抗体组合疗法即将步入临床试验，一线治疗NSCLC 3月9日，BioNTech宣布，将与再生元（Regeneron）公司联合推动候选癌症疫苗BNT116与PD-1抑制剂Libtayo（cemiplimab）联用的临床试验，用于治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。 BNT116是基于BioNTech的FixVac技术平台开发的癌症疫苗。它表达一组在NSCLC中经常表达的共享肿瘤相关抗原，这些通过mRNA表达的抗原可以激发强力和精准的先天和适应性免疫反应。 04 前沿：头对头替雷利珠单抗！TQB2450序贯联合疗法Ⅲ期临床试验启动 3月7日，正大天晴登记启动了PD-L1 单抗TQB2450序贯联合疗法一线治疗晚期非鳞NSCLC的III期临床试验，头对头替雷利珠单抗。这是一项随机、开放、平行对照、多中心 III期临床试验，在全国74个中心开展，国内拟招募390人。 TQB2450是其自主研发的一款全新序列的创新全人源化抗PD-L1单克隆抗体。迄今，TQB2450已经在国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）登记了26项临床试验。同时，这也是国内临床阶段PD-L1单抗中进度最快的产品之一，有望成为下一个申报上市的PD-L1 单抗。   参考文献： [1]Hortobagyi GN, et al. Overall Survival with Ribociclib plus Letrozole in Advanced Breast Cancer. […]

自上世纪末以来，罗氏原研的赫赛汀（曲妥珠单抗）彻底改变了HER2阳性乳腺癌患者的命运。曲妥珠单抗对于治疗早期乳腺癌和部分晚期乳腺癌非常有效，被称为乳腺癌的救命药。不过，由于成本价格昂贵，许多患者并未能获得曲妥珠单抗治疗。在美国，曲妥珠单抗一个疗程需花费约7万美元，而在中国，曲妥珠单抗于2017年纳入医保范围后，每个疗程的价格已从曾经的33万元降至大约3.5万元人民币。 随着曲妥珠单抗专利到期，全球药企竞相研发新的生物类似药，从而大幅降低药品售价，让更多的患者受惠。其中，新加坡威望生物制药开发了曲妥珠单抗的生物类似药HD201。近日，评价HD201疗效与安全性的TROIKA 研究结果发表在JAMA Oncology上。 HD201： 疗效与安全性皆媲美曲妥珠单抗 该项随机双盲的III期临床试验在全球12个国家70个中心进行，纳入了502名HER2阳性早期乳腺癌术前患者。纳入患者以1∶1的比例随机分配至HD201组（250例）或曲妥珠单抗（252例）组。两组患者均接受4周期多西他赛、4周期表柔比星＋环磷酰胺化疗，同时分别接受8周期HD201或曲妥珠单抗。随后进行手术，术后接受10周期HD201或曲妥珠单抗辅助治疗。 该研究的主要终点为术前新辅助治疗后评定的全部（乳房＋腋窝淋巴结）病理完全缓解，等效性界值为±15%。次要终点包括乳腺病理完全缓解率、总缓解率（OR）、无事件生存期（EFS）、总生存期（OS）、安全性、药代动力学特性和免疫原性。 截至2021年2月12日，474例患者（94.2%）完成术前新辅助治疗和手术，术后辅助治疗完成后中位随访31个月（四分位28～33个月）。纳入患者的中位年龄为53岁（26-82岁），两组患者基线特征分布平衡，195例患者（38.8%）为激素受体阴性，213例患者（42.4%）为临床三期。 在中位随访31个月后，HD201组的tpCR为45%，曲妥珠单抗组为48.7%。两组的tpCR差距为-3.8%（95%CI：-12.8%-5.4%），未超出±15%的等效性界值。两组的tpCR之比为0.92（95%CI：0.76-1.12）。 在整个治疗期间，共有433名患者发生治疗相关不良事件，HD201组和曲妥珠单抗组分别有220例(88.0%)和213例(84.5%)。 该随机对照临床研究结果表明，HD201与曲妥珠单抗相比，用于HER2阳性早期乳腺癌术前新辅助治疗的tpCR终点等效，且安全性特征相似。 生物类似药： 生物治疗领域的“平替” 生物类似药又称生物仿制药，是指与已许可的上市参照药品相似的生物治疗产品，通常在原产品的专利过期后开发。将生物类似药引入市场有助大幅降低药品售价，从而让更多的患者能够获得治疗。 在2019年12月18日，曲妥珠单抗生物类似药通过了联合国世界卫生组织的药品资格预审，将有望大幅降低药品成本、扩大覆盖率，让全球的女性能够以更加可负担的价格获得这一挽救生命的药物。这也是全球首种通过世界卫生组织药品资格预审的生物类似药。WHO表示，目前曲妥珠单抗在全球市场的平均售价约为2万美元，而该次通过资格预审的生物类似药售价约比曲妥珠单抗便宜65%左右。 除了上文中新加坡威望生物制药的HD201，印度百康与美国迈兰的MYL1401O、韩国赛尔群的CT-P6、韩国三星的SB3，美国安进与艾尔建的ABP980等也早已投身曲妥珠单抗仿制药大军。 而在2019年9月6日更新的美国国家综合癌症网络（NCCN）乳腺癌临床实践指南2019年第3版，首次宣告了生物类似药新时代正式开始，这是该指南首次推荐生物类似药，换而言之，也是首次为了生物类似药更新指南。 新增脚注j：FDA已经批准的生物仿制药可以作为曲妥珠单抗的合适替代品。 而我国药企也不甘人后，在2020年8 月 14 日，国家药监局官网显示，复宏汉霖「曲妥珠单抗生物类似药」获批上市，成为首个国产曲妥珠单抗生物类似药。 据Insight 数据库，目前国内还有 13 家企业在研，共有 7 家企业已经进入 III 期临床，分别是上海生物制品研究所、嘉和生物、正大天晴、华兰基因工程、海正药业、安科生物、SAMSUNG BIOEPSIS的类似药处于 3 期临床。 总  结 生物类似药的研发上市对全球女性而言都是一个好消息，有效且可负担的乳腺癌治疗应是每个妇女的权利，而非少数人的特权。 愿这些价格减半，药效还不打折的“平替”，能让更多乳腺癌患者获得有效、安全，同时性价比更高的治疗~ 参考文献 Pivot X, et al. Efficacy of HD201 vs Referent Trastuzumab in Patients With ERBB2-Positive Breast Cancer Treated in […]

1. 什么叫化疗？   化疗是化学药物治疗的简称，是指用化学合成药物治疗肿瘤及某些自身免疫性疾病的主要方法之一。化疗是一种“以毒攻毒”的全身治疗方法。这类药物主要基于肿瘤细胞较正常细胞增殖更快的特点，通过直接破坏肿瘤细胞的结构或阻断细胞增殖过程中所需的物质来达到杀伤肿瘤细胞的目的。因此，化疗对正常细胞和机体免疫功能等也有一定程度的损伤，可导致机体出现不良反应。   2. 什么是新辅助化疗？   新辅助化疗是指在实施局部治疗方法（如手术或放疗）前所做的全身化疗，目的是使肿块缩小、及早杀灭看不见的转移癌细胞，以利于后续的手术、放疗等治疗。   对于早期肿瘤患者通常可以通过局部治疗方法治愈，不需要做新辅助化疗。而对于晚期肿瘤患者由于失去了根治肿瘤的机会，通常也不采用新辅助化疗的方法。   新辅助化疗通常是用于某些局部晚期肿瘤患者，希望通过先做化疗使肿瘤缩小，再通过手术或放疗等方法治愈肿瘤。卵巢癌、骨及软组织肉瘤、直肠癌、膀胱癌、乳腺癌和非小细胞肺癌等都有成功的例子。有些乳腺癌患者希望接受保留乳房的手术，但肿瘤又较大，不适合直接施行该手术。此时，可通过新辅助化疗使肿瘤缩小，再施行保留乳房手术。但新辅助化疗也有风险，有少数患者接受新辅助化疗的效果不好，使病变增大或患者体质下降，也可能失去根治肿瘤的机会。   3. 新辅助化疗后患者什么时候可以接受手术治疗？   对接受新辅助化疗后的患者需要进行影像学的一系列检查，重新评估是否能进行手术治疗。如果外科医生认为有手术可能性，需待患者血象恢复正常后接受手术治疗，通常是在新辅助化疗结束后的第3-4周。如果是采用抗血管生成的新辅助靶向治疗（如使用贝伐珠单抗），通常需要在停止靶向治疗后至少6周才能进行手术治疗，目的是减少手术中出血，避免术后伤口不愈合。   4. 什么是术后辅助化疗？   有些肿瘤患者即使接受了根治性切除手术，甚至是扩大切除手术，术后仍有可能出现肿瘤复发或转移，目前研究认为，这部分患者在原发肿瘤未治疗前就已有瘤细胞播散于全身，其中大多数瘤细胞被机体免疫系统所消灭，但仍有少数瘤细胞残留体内，在一定环境下重新生长，成为复发根源。   因此，在手术或放疗消除局部病灶后，若配合全身化疗，就有可能消灭体内残存的肿瘤细胞。这种在根治性手术后进行的化疗称辅助化疗。目的是杀灭看不见的微转移病灶，减少复发或转移，延长生存期。是否需要进行辅助化疗主要根据原发肿瘤的大小、淋巴结是否转移，以及是否存在复发或转移的高危因素（如分化差，有脉管瘤栓等）来决定。不同类型肿瘤的标准不尽相同，部分患者辅助化疗后还可能需要放疗。 5. 手术多长时间开始进行化疗比较合适？   术后化疗的时间主要取决于患者手术后恢复的快慢，通常在手术后4周之内进行化疗比较合适。     6. 都说化疗很伤身体，可以不做化疗吗？   必要的术后辅助化疗能够减少复发或转移，提高治愈率。虽然有毒性反应，但总体是利大于弊的。对于大多数肿瘤而言，目前尚没有能够代替辅助化疗的方法。如果医生建议进行术后辅助化疗，最好是认真考虑医生的建议。患者决定前应充分了解辅助化疗可能带来的效果。   7. 为什么有的人化疗效果很好，有的人就不好呢？   化疗的效果主要与肿瘤对药物的敏感性有关。是否有效主要取决于肿瘤的特点以及个体间的差异，例如，同样是肺癌，小细胞肺癌化疗的效果很好，相比之下，非小细胞肺癌化疗的效果就不理想。即使同样是肺癌，用了同一种药，有的患者特别有效，有的却无效。这些均是患者个体间的差异造成的，乳腺癌患者间也存在类似差异。   8. 如果化疗效果不好，该怎么办？   化疗效果不好的时候，最好与主治医生沟通，分析治疗无效的可能原因。对于乳腺癌患者来说，即使采用目前最有效的方案，仍有一部分患者无效。由于影响化疗疗效的因素很多，对某一个特定的患者而言，目前又没有特别有效的方法提前预知哪些化疗方案有效，哪些没效，只能通过化疗才知道疗效如何。当然，化疗也不是完全盲目的，有经验的医师会根据患者肿瘤的各种特点，选择一个最合适的化疗方案。   9. 应该如何选择进口药物和国产药物？   进口药物和国产药物都是经过国家药监局审批的正规药物，只要是同一种药物，其成分相同，理论上起的作用也是相同的。但进口药物和国产药物在制作工艺上多少会有区别，在仿制药品用于临床前有关部门会比较国产药物与进口药物的疗效与不良反应，一般来讲不会有很大差别，否则就不会被批准在国内使用，但我们经常会在临床中发现患者或家属给予进口药物特别的含义。究竟怎么选药，患者有很大的发言权，就像国产电视和进口电视一样，患者主要根据自己经济状况或其他因素来选择。   10. 什么是一线化疗？什么是二线化疗？   第一次化疗时采用的化疗方案称一线化疗，这个化疗方案往往是经过长时间的临床研究显示对大多数患者疗效最好，且可以重复的治疗方法，不良反应相对能接受，价格也能够接受的性价比最高的化疗方案。但没有一个药物或治疗方法是永远有效的，几个周期一线化疗后如果无效了就不能再用这个治疗方案，如果不换就不符合逻辑了，再换的另一种化疗方案称二线化疗。多数情况下，一线化疗的效果要好于二线化疗。 […]

在这个时代，女性拥有越来越多的身份和角色，无论是家庭还是职场都有许多压力随之而来。当代女性社会追求升级了，但是身体健康问题也不容忽视。卵巢癌、宫颈癌和子宫内膜癌都属于女性特异性的妇科肿瘤，其中子宫内膜癌占女性生殖系统恶性肿瘤的20％-30%，多发于60岁左右的绝经后妇女，且随着社会老龄化加剧，子宫内膜癌的发病率呈上升趋势。 当妇科恶性肿瘤找上门来，女性又有哪些合适的治疗手段可以选择呢？ 妇科恶性肿瘤的治疗，一直都强调以手术为主的综合治疗。不能接受手术切除的患者，因为病情需要，大多接受放疗+化疗以控制肿瘤发展。近年来，随着临床研究的开展，靶向治疗和免疫治疗也在子宫内膜癌中显示出良好的疗效，改写了妇科恶性肿瘤治疗手段相对单一的局面，特别是对于不可手术切除的晚期患者。 正值三八妇女节，本期“例例声辉”带来了一例复旦大学附属中山医院肿瘤内科徐蓓教授分享的微卫星高度不稳定（MSI-H）晚期子宫内膜癌患者的诊疗经历，该患者二线治疗入组了恩沃利单抗II期临床试验，并且获得了持续部分缓解（PR）。 患者基本情况 患者女，68岁，因“无明显诱因下出现阴道出血”于当地检查。 2017年7月当地查B超示：探及子宫腔内低回声团块，界不清，范围约4.8*4.6*4.2cm，内有血流信号，内膜信号不清。 2017年8月1日行诊断性刮宫术，病理示：（子宫）内膜样腺癌，III级，浸润肌壁深度大于1/2，可见血管侵犯，无明确神经累及。 首战失利，初次复发治疗疗效不佳 2017年8月至2017年10月2日，患者进行盆腔放疗50Gy/25F。2018年4月患者出现阴道出血一周，于当地医院进行核磁共振（MR）检查，结果显示：局部类圆形低信号影。由于出血风险大，在当地医院并未行病理活检。临床诊断结果为肿瘤局部复发。2018年5月10日至2018年6月6日针对复发肿瘤区域，为患者进行盆腔放疗54Gy/36F，期间同步多西他赛120mg化疗1周期。 2018年6月29日，患者到上海就诊，行阴道肿物活检术，病理结果示：（阴道前壁赘生物和阴道左侧壁赘生物）粘膜组织慢性炎。但因为持续出血没有好转，2018年11月13日患者再次来沪就诊，发现阴道内有结节状赘生物达阴道外，再次活检，病理示：子宫内膜样癌转移。免疫组化结果为无错配修复缺陷（pMMR）。妇科医生与患者进行充分沟通后，不建议再次手术。 后线治疗告捷，恩沃利单抗治疗后持续PR 18个月 2019年1月，患者进行临床研究前的基线检查，CT显示：宫颈阴道区恶性肿瘤，转移可能大，病灶累及肛管及肛提肌可能。此外，患者反复出现排尿不尽，偶有阴道出血和渗液。随后，患者入组“恩沃利单抗单药治疗MSI-H/错配基因错配缺陷（dMMR）晚期结直肠癌及其它晚期实体瘤患者的临床疗效和安全性的多中心II期临床研究”，接受恩沃利单抗150mg qw治疗。 2019年9月进行疗效评估，结果为疾病稳定（SD），2020年1月疗效评估结果首次达到PR，2021年8月患者再次进行CT评估，结果为持续PR。在恩沃利单抗的治疗过程中，出现的不良事件（AE）为II级尿路感染，I级高血糖，I级亚临床甲减，I级窦性心动过缓，不良反应总体可控。   2019年1月CT（左）、2019年9月CT（中）、2020年1月CT（右） 2020年9月CT（左）、2021年8月CT（右） 专家点评 本例患者为老年子宫内膜癌患者，并且为肌层浸润深度>50%的III级子宫内膜样癌，属于高度危险子宫内膜癌。尽管目前针对子宫内膜癌的治疗手段主要是手术、化疗或放疗，但存在患者术后高比例的复发率或转移率，以及药物的不良反应或多药耐药的问题。本例患者在放疗后很快出现复发转移，后续的同步放化疗疗效也十分有限，此时寻找新的治疗手段则至关重要。 值得庆幸的是，子宫内膜癌中MSI-H/dMMR发生率比较高，约为25%~31%。MSI型患者的肿瘤突变负荷增加，对应的PD-1和PD-L1表达增高，更易从PD-1/PD-L1抑制剂中获益[1,2]。部分学者认为，MSI可作为免疫治疗反应的生物标志物，使晚期子宫内膜癌患者接受抗PD-1/PD-L1治疗，并从中获益[3]。 恩沃利单抗是皮下注射的新型抗PD-L1单抗，它的出现为妇科恶性肿瘤患者后线治疗提供了全新的手段。恩沃利单抗凭借其II期临床试验结果[4]，于2021年11月24日获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的批准上市，适应证为不可切除或转移性MSI-H/dMMR的成人晚期实体瘤患者的治疗。 患者在同步放化疗进展后，入组了恩沃利单抗II期临床试验。作为全球首个皮下注射PD-L1抑制剂，恩沃利单抗使用十分便捷，注射仅需30s，不占用病房资源。疫情期间，患者有接近2个月没有用药，但是疾病仍然控制稳定，此外，患者接受恩沃利单抗治疗期间，出现的AE均为1-2级，总体安全性良好。恩沃利单抗治疗一后年患者首次达到PR，此后患者病灶持续缩小，由此可见，恩沃利单抗为患者带来了可观的疗效。在治疗的初期，患者反复出现尿路感染，一年后未再发作，考虑和患者的机体免疫力提高相关，也和肿块缩小，排尿好转有关。 目前免疫治疗已经成为妇科恶性肿瘤治疗的重要一环，但临床应用较为局限，探寻免疫治疗与手术、化疗、放疗之间的交叉联合，将是提高患者生存率及生活质量的研究方向之一。今天是三八妇女节，我们也希望在未来妇科恶性肿瘤可以得到彻底的防治，期待未来恩沃利单抗更多地探索与其他治疗手段的联合应用，为更多的妇科恶性肿瘤患者带来福音。   参考文献： [1]Cancer Genome Atlas Research Network, Kandoth C, Schultz N, et al. Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma. [J].Nature. 2013 May 2;497(7447):67-73. [2]Pakish JB, Jazaeri AA. Immunotherapy in Gynecologic […]