其实，咚咚肿瘤科已经说了无数遍：EGFR突变的肺癌病友，不太适合接受PD-1抑制剂治疗。但是，不死心的病友们依然每天都在问这样的2个问题：为什么不推荐？既然不推荐PD-1抑制剂，那么应该怎么办？今天，让萝卜医生，再对这个问题进行一次全面深入的回答。   为什么不推荐用PD-1抑制剂？   1：携带EGFR突变的晚期肺癌，有很多靶向药可以用：已经上市的就有易瑞沙、特罗凯、凯美钠、吉泰瑞（阿法替尼）、泰瑞沙（AZD9291）等，这些靶向药有效率很高（达到甚至超过70%-80%）、副作用也不大、生活治疗改善明显、生存期也有所延长。所以，鼓励首选这些靶向药治疗。 2：携带EGFR突变的晚期肺癌，PD-1抑制剂的有效率偏低：2016年9月CCR杂志上一项回顾性研究发现，EGFR野生型（也就是没有突变的病人），PD-1抗体的有效率为23.3%；而EGFR突变的病人，有效率仅为3.6%。今年的美国临床肿瘤学大会上，Katie教授总结了3项最大型的临床试验的数据，携带EGFR突变的人群，PD-1抗体的疗效和化疗差不多。 3：一部分EGFR突变的病友，使用PD-1抑制剂，可能出现疾病“爆发进展”。这一点，详见：什么，PD-1抗体竟让部分肿瘤爆发进展！，EGFR耐药后选择PD-1？有效率低，还会爆发进展！   PD-1抑制剂，为何有效率这么低？   EGFR突变的肺癌，为什么会对PD-1抑制剂不敏感？目前的解释只要是两个： 1：携带EGFR突变的晚期肺癌，由于含有这个最重要的驱动基因，肿瘤组织本身的总突变数量可能是偏少的，导致对机体的免疫系统刺激不够——换句话说，由于EGFR基因突变的致癌功能实在是太强大，它一个老大带上少数几个小弟就把肺搞癌症了，其他基因都还是正常的，人体的免疫系统就失去了警惕性。没有EGFR基因突变的肺癌，则不然，这类病人的肺癌是由于好多个（几十上百乃至上千个），功力不那么深厚的坏蛋，“齐心协力”才促成的，这么多“坏分子”，人体的免疫系统发现它们的概率就大大提高了，因此对于这类肺癌，PD-1抗体等免疫治疗的有效率就更高。 2：EGFR基因突变，导致癌组织高表达CD73以及腺苷酸。这一点是最近两三年的新发现。CD73和腺苷酸，是两个会导致免疫抑制的重要分子，本来是机体用来防止过度的免疫反应导致组织发炎坏死的一种自我防御机制。结果，肺癌细胞很聪明，它也学会了这一招：癌细胞通过高分泌腺苷酸，激活了周围的免疫细胞上的腺甘酸受体，尤其是A2AR，导致周围的免疫细胞都被腐化和麻痹了，不能有效地杀伤癌细胞。这个过程和PD-1/PD-L1没啥关系，你用PD-1抗体去治疗，当然没啥大的用处。   有前景的免疫治疗新药：腺苷酸受体抑制剂 既然，腺苷酸及其受体高表达，很可能是导致肺癌细胞逃脱免疫追杀的原因之一；那么，研发腺苷酸受体的抑制剂，就是很有可能的抗癌新药。 CPI-444，就是一个靶向腺苷酶A2a受体的免疫治疗新药，今年的美国临床肿瘤学会议，公布了一项Ib期临床试验的结果：入组了34名对PD-1/PD-L1无效或耐药的肺癌/肾癌患者，接受CPI-444单药治疗，或者接受CPI-444联合PD-L1抗体治疗。结果发现，对PD-1抑制剂治疗无效的26位肺癌患者，疾病控制率是50%，其中单独CPI-444的疾病控制率为36%，联合PD-L1抗体一起使用的控制率是71%。 参考文献： [1]Gainor JF, Shaw AT, Sequist LV, et al. EGFR Mutations and ALK Rearrangements Are Associated with Low Response Rates to PD-1 Pathway Blockade in Non-Small Cell Lung Cancer: A Retrospective Analysis. Clin Cancer Res. 2016;22(18):4585-93 [2]Young A, […]

PD-1抑制剂疗效评价的方法 对于绝大多数实体瘤（淋巴瘤除外），PD-1抑制剂起效的平均时间大约是2-4个月。因此，我们鼓励患者平均每6周（1.5个月）左右全面复查影像学。 影像学上如果肿瘤出现了缩小，那自然是好事。如果第一次复查，肿瘤不大不小，或者还略有增大，我们鼓励患者继续用药（因为6周的时候，PD-1抑制剂普遍还来不及起效），等第二次复查再看。如果第二次复查，肿瘤继续增大，那么对于大多数经济条件一般的病友，或许需要甚至考虑是否停药，还是继续坚持（少数病友需要用药几个月甚至半年、一年，药物才起效）。   PD-1抑制剂疗效预测的指标 目前有不少可以预测PD-1抑制剂疗效的指标，相对比较靠谱（也不是十全十美）的有如下三个： （1）PD-L1表达水平。用病理切片，做免疫组化，看病理组织中PD-L1的表达率。注意，不是用基因检测法，而是免疫组化；不是测PD-1，而是测PD-L1。肺腺癌、恶性黑色素瘤、膀胱癌、头颈部肿瘤等建议测这个指标。PD-L1表达率越高，有效率越高。 （2）MSI/dMMR：拿病理切片，用基因检测法测MSI；或者用免疫组化法，测dMMR。消化道肿瘤患者，建议测这个指标。MSI/dMMR阳性的消化道肿瘤病人，适合PD-1抑制剂治疗。 （3）肿瘤突变负荷TMB：拿病理切片（实在不行，也可以拿外周血代替），做肿瘤突变基因检测，单位长度的DNA上所含有的肿瘤突变越多，有效率越高。   PD-1抑制剂联合治疗   在绝大多数肿瘤中，PD-1抑制剂单独使用的有效率约在10%-30%；为了进一步提高，有效率，联合治疗是大趋势。目前，主流的联合方式有如下几种： （1）联合另一个免疫治疗药物：目前PD-1抑制剂联合CTLA-4抗体已经证实批准用于恶性黑色素瘤，在其他肿瘤中也有初步的数据；此外，IDO抑制剂、TIM-3抑制剂等新型的免疫治疗新药，正在研发中。 （2）联合化疗：PD-1抗体联合化疗，已经被批准用于晚期非鳞非小细胞肺癌一线治疗；用于胃癌、肠癌、三阴性乳腺癌等也有不错的初步数据。 （3）联合放疗：PD-1抑制剂联合放疗，在肺癌等几种肿瘤中，已有不错的数据，不过要当心放射性肺炎等副作用。 （4）联合靶向药：PD-1抑制剂联合抗血管生成药物（贝伐、阿西替尼、帕唑帕尼等），已有不错的初步数据；但联合EGFR抑制剂，需要当心，可能发生严重的副作用。 （5）PD-1抑制剂联合肿瘤免疫疫苗、溶瘤疫苗（T-VEC）、免疫细胞治疗：有初步的探索，目前尚未成熟。   PD-1抑制剂使用的时长 我们病友每隔6-8周做一次全面的影像学评价，如果连续两次影像学提示肿瘤增大，那么很可能药物无效，考虑停药，这是第一种情况。 第二种情况是，病人反应出奇地好，肿瘤大部分退缩甚至小部分幸运儿肿瘤完全消失了，这部分病人，到底什么时候停药，目前尚无定论。国外临床试验中，PD-1抑制剂如果有效，最长的可以用满两年。但是，考虑到经济因素和毒副作用等，PD-1抑制剂起效以后，再巩固一段时间，可以酌情考虑减量或者停药。   如何克服PD-1抑制剂耐药 PD-1有效的病人，长时期使用，或停药一段时间后，疾病会出现反弹。一般停药空窗期内出现的疾病复发，再次使用PD-1抑制剂，70%以上的病人会再度有效。而PD-1抑制剂一直没停的病人，突然再次出现疾病进展、复发转移，一般提示为PD-1抑制剂耐药。 对于PD-1耐药的处理原则，建议复习萝卜医生去年8月底的一篇科普长文：重磅：PD-1耐药了怎么破？(文末有彩蛋)

导读INTRO PD-1抗体的三个怪脾气：假进展、爆发性进展、耐药后继续使用还可能有效，你知道吗？ 这年头，谁还没点脾气。人是这样，药也一样。 从2014年上市，PD-1抗体就一直被称为“抗癌神药”。凭借出色的临床数据，FDA在两年多的时间里，先后批准了至少六种恶性肿瘤的适应症，包括恶黑和非小细胞肺癌等，有效率在20%-40%之间。神奇的是，PD-1抗体治好了美国前总统卡特的黑色素瘤，被称为“总统药”，卡特多次为它代言。 不过，PD-1抗体也有自己的“脾气”，经常让临床医生和患者摸不着头脑。今天，菠菜给大家总结一下PD-1抗体的三个让人匪夷所思却又无可奈何的临床特征。   假进展 假进展，顾名思义，并不是真正的进展，实际还是有效的，指的是有些患者使用PD-1抗体之后，出现肿瘤先增大后减小的 “过山车”现象，如下图所示： 可能很多患者有点懵，为啥PD-1有效了，肿瘤还会增大呢？这得从PD-1抗体杀死肿瘤细胞的原理说起。 传统的化疗药物和靶向药物会直接作用于肿瘤细胞，像毒药一样毒死它们；PD-1抗体不一样，PD-1抗体本身并不能直接毒死肿瘤细胞，它是通过调动患者的免疫细胞来杀死肿瘤细胞。对于某些患者来说，打了PD-1抗体之后，免疫系统被激活，一些免疫细胞就会朝着肿瘤部位聚集，聚集免疫细胞太多，肿瘤看起来就会增大：这只是假进展的一种解释，或许还有其它的可能，科学家和临床医生们也在研究。 对于医生和患者来说，更重要的是如何判断假进展。一般来说，发生假进展的患者，用药之后虽然肿瘤变大了，但是患者的状态并不会变差；另外，如果怀疑假进展，可以考虑对肿瘤部位进行穿刺，检测肿瘤组织的淋巴细胞数量（比如CD8阳性细胞数据），如果淋巴细胞明显比用药前多，可能是发生假进展的一种指证。 不过，我们也要再次严肃提醒一下：临床上假进展的概率并不高，大部分患者用药之后如果肿瘤变大，很可能是真进展。 更多关于假进展的资料，请参考：好事多磨 | 打PD-1抗体肿瘤变大，不一定说明无效   爆发性进展 爆发性进展是最近半年才发现的现象，跟假进展不一样，爆发性进展可是真进展，听起来就有些恐怖，肿瘤爆发式地长大。 难不成打了PD-1抗体，肿瘤还会长得更快？不得说，这确实是一个悲伤的事实，不过好在发生爆发进展的比例很低，只有4%不到，而且大部分出现爆发性进展的患者都有MDM2的基因扩增。所以，有时候基因检测还是挺有用的。 下面是两个发生爆发性进展的例子：患者1的肿瘤1.9个月长大了2.5倍；患者2的肿瘤9天长大了1.3倍。（什么，PD-1抗体竟让部分肿瘤爆发进展！，EGFR耐药后选择PD-1？有效率低，还会爆发进展！） 患者1：73岁，晚期膀胱癌，基因检测显示MDM2扩增，先后接受过吉西他滨+顺铂的联合化疗。2016年4月12号到6月13号，参加了靶向药奥拉帕尼和乐伐替尼的联合治疗，无效，肿瘤继续长大；之后使用罗氏的PD-L1抗体阿特珠单抗进行治疗，1.9个月之后，CT显示患者的肝转移肿瘤增大了2.5倍，一个月之后患者由于各种并发症死亡。   患者2：50岁，肺腺癌，基因检测显示MDM2扩增，伴随KIF5B-RET融合，使用白紫化疗无效，之后改用PD-1抗体派姆单抗，用药9天之后，患者的状态急剧恶化，严重的乏力。医生无奈，只能进行CT检查，发现一个月之后患者的肿瘤增大了很多（原文的描述是：9天时间增大1.3倍）。 耐药后再用还能有效 这也是最近的新发现，更让大家找不着北，PD-1抗体这药真有个性，耐药了继续用还可能有效！一些临床数据提示：PD-1/PD-L1抗体耐药或者无效之后继续使用，有些患者依然有效，肿瘤控制率甚至高达56%！ 下面是168位PD-L1抗体Atezolizumab（就是T药）治疗无效或者耐药的患者，在肿瘤进展之后，继续使用Atezolizumab治疗的数据：肿瘤控制率高达56%，中位生存期12.3个月，18个月生存率37%。也就是说：PD-L1抗体耐药之后，继续用药，56%的患者肿瘤没有进展，真神奇！ 下面是153位Opdivo耐药或者无效的晚期肾癌患者继续用药的临床数据：有31位患者的肿瘤明显缩小，有效率13%；51位患者的肿瘤稳定不进展，疾病控制率高达53.6%。 关于上面两个临床数据的详细解读，请参考这里：突破传统！PD-1耐药之后继续使用，肿瘤控制率56%！ 看了PD-1抗体药物的这三个任性的特点，估计不少患者和医生朋友都会很懵：一会假进展，一会爆发性进展，一会耐药之后还能继续用，看起来完全无章可循。毕竟，PD-1抗体还是一个新药，尤其是对于国内的患者和医生。不过，随着越来越多的临床数据的披露，大家对它的认识也会越来越深。 参考文献： [1] Kato, S., et al., Hyper-progressors after Immunotherapy: Analysis of Genomic Alterations Associated with Accelerated Growth Rate. Clin Cancer Res, 2017. [2] Burgess, A., […]

两年多来，咚咚肿瘤科已经写了数百篇关于PD-1抑制剂合理使用的科普文章，也曾专访过PD-L1发现者，世界顶级肿瘤免疫学家，耶鲁大学的陈列平教授（再次推荐复习这篇重磅的专访文章：我们要彻底治愈癌症——专访肿瘤免疫治疗泰斗陈列平）。 然而，临床工作中以及通过咚咚平台向我们问诊的病友，依然有无数的问题。今天，萝卜医生将挑选最高频的十大问题，再做一次简明扼要的科普。   什么是PD-1抑制剂？ PD-1抑制剂，包括PD-1抗体和PD-L1抗体，是一类免疫治疗的新药。主要的作用机制，是阻断PD-1和PD-L1之间的相互作用，因为这两个蛋白的相互作用，会帮助肿瘤逃脱免疫系统的追杀，典型的“助纣为虐”。PD-1/PD-L1抗体，通过阻断这种“罪恶的连接”，促进病人自身的免疫系统杀伤肿瘤。 目前上市的PD-1抑制剂有哪些？ 目前国外已上市5种，国内预计最快在2018年中下旬会有第一个PD-1抑制剂上市。PD-1抗体有两种：Nivolumab（O药）、Pembrolizumab（K药）。PD-L1抗体三种：Atezolizumab（T药）、Avelumab（B药）、Durvalumab（I药）。 从目前已有的大规模临床试验数据，横向简单比较，虽然并非一锤定音，但业内普遍推测，这5种药品本质上非常相似，疗效和副作用基本没有太大的差异——5个不同的公司，生产的5款性能类似的同类产品而已。使用的时候，到底怎么选？萝卜医生建议选择最便宜的即可，或者全家人一起投骰子决定。   什么样的病人适合PD-1抑制剂？ 已经正式上市的癌种，都有明确的适应症；尚未上市的癌种，推荐在常规治疗失败后，慎重选择。具体情况，建议咨询主管医生或者咨询咚咚肿瘤科app上的专家。   PD-1抑制剂的有效率 目前，对于绝大多数上文提及的肿瘤，在未经挑选的晚期病人中，单独使用PD-1抑制剂，有效率大约在10%-30%。 经典型霍奇金淋巴瘤是一个例外，单独使用，有效率高达80%以上。 有效率相比于靶向药，其实是低了很多。为何以PD-1为代表的免疫治疗会激起全世界的医生、科学家和病友们如此大的兴趣和欢欣鼓舞呢？原因是PD-1抑制剂有如下三个重要的优点：   PD-1抑制剂的副作用 PD-1抑制剂总体的副作用是远小于化疗的。最常见的副作用是“流感”样的表现：发热、乏力、头晕、全身肌肉酸痛、嗜睡等，上述症状大约出现在1/3的病人中，对症处理后，可逐步缓解。 然而，并不是说PD-1抑制剂就毫无风险。大约5%-10%的患者，会出现严重的免疫相关的炎症反应：免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎，此外部分病友会出现垂体炎和甲状腺减退症。上述免疫性炎症，如果发现不及时，处理不到位，偶尔发生致命的事故。因此，选择PD-1抑制剂治疗时，也要时刻牢记风险，不可麻痹大意，最好在有经验的临床医生的指导和监督下完成。   未完待续

血液基因检测，还有一个高大上的名字——液体活检。 普通的活检，都要穿刺或者做微创的手术，一部分病人不愿意配合，而且也不能反复做。但是，血液、尿液、胸水、腹水等体液，相对而言，还是很容易获取的。因此，最近几年关于液体活检的研究，方兴未艾。 液体活检，目前做的最多的，就是循环肿瘤DNA（ctDAN）和循环肿瘤细胞（CTC），利用这两项技术，动态监测（每隔一定时间复查一次），可以用于术后复发监测、疾病耐药监测、指导靶向药选择、协助判断生存期等。 最近，国外的几大研究小组，陆续报道：基于血液循环肿瘤DNA（ctDNA）的动态监测，可以用于协助判断PD-1抑制剂的疗效。 2014年12月，美国约翰霍普金斯大学的Diaz LA Jr教授，研究了12位接受PD-1抗体或CTLA-4抗体治疗的晚期恶性黑色素瘤患者，治疗前、治疗过程中以及治疗后的ctDNA的变化。他们发现ctDNA中的基因突变浓度变化，与疾病演变相符；在一个经典病例中，ctDNA中肿瘤基因突变浓度的下降，比肿瘤缩小以及症状改善提前了很久——这位患者用药6周时，ctDNA中的肿瘤基因突变已经不可测；用药4个月后，影像学提示肿瘤明显缩小。 2017年4月，巴黎文理研究大学的F.C.Bidard教授，入组了15位接受PD-1抗体治疗的肺癌、肠癌、恶性黑色素瘤患者，治疗前测一下ctDNA水平，治疗8周后测一次ctDNA谁。他们发现：治疗8周后ctDNA浓度由原来的较高值降低到不可测的患者，对PD-1抗体疗效较好，生存期较长——下图的黄色和蓝色曲线，代表服药8周后ctDNA浓度降低到不可测的病友，7位病友，6位有效。 2017年6月，图卢兹大学医院Pradines A教授，发现对于那些接受PD-1抗体治疗后，影像学上出现肿瘤增大、出现新增肿瘤等疾病进展表现的病人，如果他们的ctDNA水平是下降的，那么有较大可能性是“假进展”。 下面这位病友就是一个典型的案例，这个病友在接受PD-1抗体治疗前，ctDNA中KRAS突变的浓度在200多，用药1个月后浓度就已经降到0了。病人2个月、4个月的时候，复查CT，肿瘤都是“增大”的，但是它的ctDNA浓度一直是0，于是他的主管医生觉得应该再给他一些机会，结果再过一段时间，肿瘤就消退下去了——一例经典的“假进展”。 而下面这位病友，则是真进展，肿瘤增大，且ctDNA中肿瘤基因突变的浓度也在增大。 CtDNA中基因突变的监测，可以用于免疫治疗疗效的早期预测，可以用于真假进展的判断，看来的确不错。当然，上述研究入组的病人都较少，尚需更大规模的临床试验进一步证实。   参考文献： [1]Lipson EJ, Velculescu VE, Pritchard TS, et al. Circulating tumor DNA analysis as a real-time method for monitoring tumor burden in melanoma patients undergoing treatment with immune checkpoint blockade. J Immunother Cancer. 2014 Dec 16;2(1):42 [2]Cabel L, Riva F, Servois […]

自PD-1抗体正式上市以来，有关PD-1抑制剂联合治疗的呼声和探索就没有停止过：PD-1抗体联合化疗，已经被FDA认可作为晚期肺癌的首选治疗；PD-1抗体联合放疗，目前已经有不少数据；PD-1抗体联合抗血管生成药物（贝伐、阿西替尼、帕唑帕尼等）在肾癌、肉瘤中初显疗效…… 据不完全统计，目前全球共有近800项PD-1抑制剂相关的临床试验，预计将招募超过10万志愿者，尝试各种各样的PD-1抑制剂单药或联合方案……真是蔚为壮观！ P.S.：咚咚肿瘤科，目前正在免费为国内的病友对接国内的PD-1抑制剂相关的临床试验。截止目前，已经收到了几千名病友的申请，已经累计为几十位病友成功对接了相应的临床试验，部分病友已经看到明显的治疗效果——每当看到这些病友反馈回来的近况以及图文之间的感谢之意，我们都感到无比的快乐——赠人玫瑰，手有余香呀！ 闲言少叙，今天，萝卜医生给大家介绍一种全新的PD-1抑制剂联合治疗方案：PD-1抑制剂联合PARP抑制剂！ 本周正式发行的JCO杂志上，有一项重磅研究：PD-L1抗体（Durvalumab）联合PARP抑制剂（奥拉帕尼）治疗女性肿瘤（对的，男性病友不要，妥妥的“性别歧视”）：卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、三阴性乳腺癌。 2015年6月-2016年5月，招募了26位晚期女性肿瘤患者，给予Durvalumab 1500mg，每4周一次+奥拉帕尼 300mg，每天两次；或者是Durvalumab 1500mg，每4周一次+西地尼布（一种抗血管生成药）20mg 吃5天休息2天。 D+O：12位患者接受了奥拉帕尼联合PD-L1抗体，2位患者肿瘤缩小超过30%，分别已经维持超过11个月和15个月；另外还有8位患者疾病稳定，稳定的时间平均超过了8个月；疾病控制率为83%。 D+C：另外有12位病友接受了西地尼布联合PD-L1抗体治疗，并且疗效可评价。6位病友肿瘤缩小超过30%，疗效持续时间已经超过了5-8个月不等；3位病友疾病稳定，疾病稳定的时间均已超过4个月；有效率是50%，疾病控制率是75%。 PD-L1抗体联合上述两种药，疗效似乎与PD-L1表达，均不相关。下图可以更直观地看出来，绝大多数病友用药后，肿瘤都出现了不同程度的缩小（柱子代表每一个病人的肿瘤大小，朝上就是肿瘤增大，朝下就是肿瘤缩小，柱子越长，代表增大或缩小的幅度越大）。 当然，上述临床试验仅为I期临床试验的结果，尚需更大规模的二期、三期临床试验来证实。   参考文献： Jung-Min Lee, Ashley Cimino-Mathews, Cody J. Peer, et al. Safety and Clinical Activity of the Programmed Death-Ligand 1 Inhibitor Durvalumab in Combination With Poly (ADP-Ribose) Polymerase Inhibitor Olaparib or Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 1-3 Inhibitor Cediranib in Women’s […]

导读INTRO 相比于从未进行过放疗的肺癌患者，放疗过的患者单药使用PD-1抗体治疗，生存期翻倍，无进展生存期提高3倍！ 这几年，肿瘤治疗领域，最大的进展，无疑是免疫治疗，尤其是PD-1/PD-L1抗体。 从2014年上市起，PD-1抗体就被称为“抗癌神药”，连续刷屏三年了，名副其实的刷屏小王子。 不过，很尴尬的是：PD-1抗体对大部分晚期肿瘤患者的有效率只有20%。作为肿瘤治疗领域最大的突破，这个有效率并不能让大家满意！所以，全世界的临床医生和科学家们都在探索：如何提高PD-1抗体的有效率！联合治疗是一个不错的选择，比如联合化疗、靶向或者放疗等，简单而朴素的逻辑。 值得注意的是，2017年5月，FDA批准PD-1抗体联合化疗一线用于晚期非鳞非小细胞肺癌，有效率高达55%，而单用化疗有效率只有29%，联合治疗效果更好☞全网独家快讯：PD-1联合化疗成肺癌首选治疗！ 除了化疗，PD-1联合IDO抑制剂和靶向治疗的临床数据我们已经科普过了☞大幅提高有效率：PD-1联合治疗，到底联合啥！ 今天，我们来说说PD-1抗体联合放疗的那些事！ 最近，权威期刊《柳叶刀-肿瘤》发表了重磅研究成果[1]，科学家发现：跟从来没有接受过放疗的患者相比，曾经接受过放疗的患者使用PD-1抗治疗的效果更好，生存期翻倍，10.7个月VS 5.3个月。 研究设计：从2012年到2014年，一共有97位晚期非小细胞肺癌患者在加利福尼亚大学参加了代号为KEYNOTE-001的临床试验，这些患者单药使用PD-1抗体Keytruda进行治疗，剂量是2mg/kg或者10mg/kg，3周一次，或者10mg/kg，2周一次。注意：这些患者都没有肺炎。 经过病史分析，这97位患者中，有42位曾接受过任一形式的放疗，包括38位接受过颅外放疗的患者和24位接受过胸部放疗的患者。在第一次使用PD-1抗体治疗前，一半以上的患者是在9.5个月之前接受的放疗，最短的是1个月，最长的是106个月。 研究结果：经过近32.5个月的长期随访，一个惊人的数据出现了： 1：放疗过的患者的中位生存期（OS）是10.7个月，而从未放疗过的患者的OS只有5.3个月，放疗患者的OS翻倍；无进展生存期（PFS）是4.4个月 VS 2.1个月，也翻倍了！ 2：接受过颅外放疗的患者的OS是11.6个月，没有接受过的患者的OS是5.3个月，颅外放疗患者的OS翻倍；无进展生存期是6.3个月 VS 2个月，颅外放疗患者的PFS翻三倍！ 简单来说：接受过任意放疗的患者，使用PD-1抗体治疗的效果更好，生存期翻倍！ 具体的生存期的临床数据如下，C图是接受任一形式放疗的患者，D图是接受颅外放疗的患者。 另外，研究人员还发现：24位接受胸部放疗的患者，使用PD-1抗体治疗之后，发生肺部副作用的比例高达63%，而73位没有接受过胸部放疗的患者，比例只有40%，胸部放疗可能会增加肺部的副作用；另外，两组患者各有一位患者发生了3级以上的肺部副作用。所以，胸部进行过放疗的患者使用PD-1抗体治疗，还是要注意肺部可能造成的炎症等副作用。 咚咚之前也采访过一位患者，同时使用了PD-1抗体、贝伐单抗和放疗，造成了不可挽回的结果：积极治疗创造奇迹，并发症却引来致命危机 不少研究都表明：通过放疗“烧死”的肿瘤细胞也会作为一种原位的肿瘤疫苗，激发免疫系统对肿瘤细胞的识别，从而促进免疫细胞对肿瘤细胞的攻击，这时候如果加上PD-1抗体的治疗，可以事半而功半倍，这也是放疗联合PD-1抗体治疗的理论基础。 不过，今天的这42位患者，并不能算是严格意义的PD-1抗体联合放疗，他们只不过是曾经接受过放疗而已，不过这些数据确实也能从侧面提示：PD-1联合放疗是一个非常值得探索的治疗手段，但是具体是PD-1和放疗谁先谁后或者是同时进行，目前并没有定论，期待更多的临床数据。   参考文献： [1]Shaverdian, N., et al., Previous radiotherapy and the clinical activity and toxicity of pembrolizumab in the treatment of non-small-cell lung cancer: a secondary analysis of the KEYNOTE-001 phase […]

就在刚刚落幕的瑞士卢加诺国际恶性淋巴瘤会议上，CAR-T疗法绝对是大赢家，多个知名公司如诺华、凯特、Juno等，都展现了旗下CAR-T产品抗淋巴瘤的治疗结果，再次引起热议。 现如今的CAR-T，治疗血液肿瘤，可谓是天之骄子，集万千宠爱于一身。在这里，咚咚肿瘤科，先给大家介绍下CAR-T本身（推荐复习咚咚肿瘤科之前已经发表过的重磅科普文章：惊世突破 or 谋财害命：详解肿瘤免疫细胞治疗（必读！））。 CAR-T ，嵌合抗原受体T细胞，通过改造T细胞来赋予其非HLA依赖的方式识别肿瘤抗原，从而比天然T细胞受体TCR能识别更多的目标。就是俗称的开挂了，活脱脱肿瘤界的太平洋警察。CAR-T的设计包括肿瘤相关抗原结合区、胞外铰链区、跨膜区和胞内信号区。下面图形象解释了CAR-T家族发家致富史： CAR-T疗法又是怎样应用于临床呢？一般简要来说分为以下几大步骤： ①分离：分离肿瘤患者身上的免疫T细胞；②修饰：用基因工程技术修饰T细胞； ③扩张：体外培养方式扩增CAR-T细胞； ④回输：预先清除患者体内已有免疫细胞，再把扩增好的CAR-T回输病人体内； ⑤观察：接下来就是观察啦~ 下面让我们铛铛铛，呈上今天的重头戏！这张图可是咚咚肿瘤科，花了不少功夫整理的呢（截取实验的主要结果）~为了方便起见，部分名词用英文代替，对应中文解释如下： DLBCL：弥漫大B细胞淋巴瘤PMBCL：原发纵膈B细胞淋巴瘤 TFL：转化的滤泡淋巴瘤 ASCT：自体干细胞移植 DL1S：单份1剂量水平 DL1D：双份1剂量水平 DL2S：单份2剂量水平 ORR：客观缓解率 CR：完全缓解 PR：部分缓解 OS：总生存期 CRS：细胞因子释放综合症 B-ALL：急性B淋巴细胞白血病 CLL：慢性淋巴细胞白血病 NHL：非霍奇金淋巴瘤 可以看出，三家公司关于CAR-T产品研究都取得很喜人的成绩。今年7月12日，美国FDA还将审核CTL-019治疗儿童和成人复发和难治B细胞急性淋巴细胞白血病；如果一切顺利，这将是有史以来，第一个获得权威机构正式批准上市的免疫细胞疗法。 究竟哪一家公司的产品会率先通过审核，获得治疗复发、难治非霍奇金淋巴瘤的资格，让我们拭目以待。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/conference-coverage/icml-2017/tisagenlecleucelt-highly-active-with-durable-responses-in-dlbcl [2]http://www.onclive.com/conference-coverage/icml-2017/axicabtagene-ciloleucel-nhl-data-presented-as-fda-weighs-approval?p=1 [3]http://www.onclive.com/conference-coverage/icml-2017/jcar017-impresses-in-updated-dlbcl-data

从2014年上市开始，PD-1抗体就被称为抗癌神药，优点不少：针对晚期肿瘤患者，延长患者生存期、副作用小、能够治愈小部分肿瘤患者…… 药是挺好，就是太贵了！土豆同学经常见病友这么说：药是好药，就是有点贵，两三周就要用一次，一次三四万，有效了还不知道啥时候停药，简直就像是无底洞，用不起啊！ 确实，目前大部分临床实验方案，都明确指出：患者只要副作用可以承受，PD-1抗体可以持续使用，最多两年。 但是，没人告诉我们最少可以用多久？两年至少要花100万，大部分家庭也是承受不起。 所以，大家都想知道：如果有效，PD-1抗体用多久就可以停药了呢？   关于这个问题，咚咚在很早就做过科普： 2016年3月，我们分析了大概40位由于各种原因提前停药的患者（这些患者都有效），超过半数的患者，PD-1抗体的疗效可以持续很久，9个月-3年不等：PD-1抗体”任性“停药，疗效竟能长久维持？2017年3月，我们分析了12位由于各种原因任性停药的肾癌患者，发现一个值得注意的现象：8位使用PD-1抗体超过11个月的肾癌患者，停药之后的，疗效继续维持了超过20个月；而3位使用PD-1抗体只有4个月的患者，停药之后，疗效只维持了4个月。这似乎在提示：连续使用PD-1抗体1年左右再停药，似乎疗效能长期维持的概率要高很多；而连续使用PD-1抗体的时间不足半年就停药，似乎是不太保险的做法：温暖续集：PD-1“任性”停药，疗效竟能长久维持（二）   今天，我们再来补充一组临床数据，看看真实世界中，更加任性的4位患者停药之后，效果如何！ 在今年的ASCO年会上，一个临床医生团队统计了46位非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用PD-1抗体治疗的情况，其中44位患者有吸烟史，接受Pembrolizumab（Keytruda，K药）三周一次，每次根据体重静脉注射2mg/kg的剂量。注射四次之后，进行第一次影像评估，随后3-6个月进行一次影像评估。 注意：这不是严格的临床试验，而是发生在真实世界中，医生给患者开药，没有乱七八糟的入组条件！ 经过统计，有4位患者在注射四次药物之后，经过影像确认肿瘤完全消失了，真神了！另外，这4位任性的患者也由于各种原因，任性的停药了。也就是说，这些非常幸运的患者只用了4次PD-1抗体药物，肿瘤就消失了，然后就停药了。停药之后，这些临床医生继续跟踪随访，截止到2017年2月1号，这些患者的效果一直都在持续，肿瘤没有任何复发的征兆。这4位患者的具体信息如下： 四个周期的K药就能维持较长时间的CR效果，不得不说结果相当惊艳。这个数据也在提示：如果患者使用PD-1抗体的效果非常好，或许是可以考虑停药的。 最后，土豆还是要强调一下： 1：目前，并没有科学的临床数据来说明PD-1的停药时间，我们只有这些零星的数据供大家参考，针对每位患者，还需要具体情况具体分析，切勿擅自停药。 2：本文中的这4位患者，是4次用药之后，肿瘤完全消失，他们应该属于超级响应者，停药之后才会有这样好的维持效果；对于效果一般的患者，不一定适用。   参考资料： http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_185516.html

预测PD1疗效的分子标志物，一网打尽

作为这几年肿瘤治疗领域最大的突破，PD-1抗体一直在“刷屏”：获批了新的适应症，临床试验因为效果太好被提前叫停，破天荒的一次获批十几种肿瘤……持续了近3年。 好像，PD-1的任何临床试验都是成功的，都是重大突破。 这次，不一样。 今天，权威医学杂志《新英格兰医学杂志》发表了PD-1抗体Opdivo针对非小细胞肺癌的研究成果[1]：对于PD-L1表达大于5%的非小细胞肺癌患者来说，一线使用Opdivo并不比化疗好！   临床设计 一共招募了423名未经过系统治疗的非小细胞肺癌患者，必须是PD-L1阳性（大于5%，检测试剂盒DAKO 28-8），患者分成两组：一组接受Opdivo，3mg/kg，2周一次；一组接受化疗，化疗方案随意，看医生的心情。 临床数据 使用Opdivo的患者的有效率是26%，中位无进展生存期（PFS）是4.2个月，中位生存期是14.4个月；使用化疗的患者分别为33%，5.9个月和13.2个月。所以，很明显，Opdivo并没有任何的优势！PFS的具体数据如下： 也就是说，在PD-L1大于5%的患者中，使用Opdivo不比化疗好。那么，在PD-L1表达大于50%的患者中呢？研究人员也做了分析，发现：在这一批患者中，Opdivo和化疗的效果也差不多，有效率分别为34%和39%，PFS和总生存期也没有差别。 最后，研究人员对这些患者的数据做了进一步的分析，发现了肿瘤突变负荷（TMB）高的患者使用Opdivo治疗的效果更好：有效率47% VS 28%， PFS 9.7 VS 5.8个月！具体数据如下： 咚咚点评 关于这个临床的失败的原因，有各种说法：1：或许是PD-L1检测有问题，可能这个DAKO 28-8的PD-L1检测试剂盒不灵敏，并没有真正的区分出来PD-L1高表达的患者；在今年的ASCO年会上，有人甩出来了下面这个图，比较了不同的PD-L1检测试剂盒的效果，很明显：Dako 28-8这个试剂盒参与的6个临床试验，其中4个都显示PD-L1阳性和阴性的患者的有效率没有差别，而其他试剂盒（SP142和22C3）都发现PD-L1阳性的患者有效率更高，暗指28-8这个试剂盒可能不灵敏。 2：或许是Opdivo组和化疗组的患者情况不一样，比如Opdivo组的患者女性比例低，肝转移的患者多，肿瘤也稍微大一些。 3：或许是其它我们不知道的原因。   但是，Opdivo一线治疗的失败，多少会让大家心里有疑惑，尤其是已经用过Opdivo之后无效的患者，我们期待更多的临床数据，来解这个复杂的局！在这里，我们依然提醒广大的患者：这个临床并不能证明Keytruda一定比Opdivo好，除非做一个互相比较的临床。根据已经发表的临床数据，Keytruda和Opdivo在各种晚期肿瘤的二线治疗中，有效率几乎都没有差别，说明这两种药物大概率没有本质的差别。在一线治疗中，Keytruda成功而Opdivo失败，或许更多的是临床设计的原因，Keytruda一线用于肺癌的临床数据参考：千呼万唤: PD-1抗体正式成为肺癌首选治疗！ 但是，Opdivo一线治疗的失败，多少会让大家心里有疑惑，尤其是已经用过Opdivo之后无效的患者，我们期待更多的临床数据，来解这个复杂的局！ 参考文献： Carbone, D.P., et al., First-Line Nivolumab in Stage IV or Recurrent Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2017. 376(25): p. 2415-2426.

探讨可能性：先用放疗能否增强效果？PD-1进展后姑息性放疗效果如何？

肝癌在中国是个经典的老大难问题，全世界一半以上的肝癌都在中国！ 为啥？ 1：历史遗留的乙肝问题，而且现在仍有很多人不理解乙肝疫苗，认为强制儿童注射是国家抢钱…… 2：饮食习惯：比如烟酒、熏制腌制食物等。   而且国内大部分的肝癌患者，发现就是晚期，没有了手术的机会，主要治疗手段是介入、射频等局部治疗和化疗、靶向等全身治疗为主。 FDA唯一批准的肝癌靶向药是多吉美（三期临床数据显示多吉美单药针对肝癌只能使2%的肝癌患者肿瘤缩小30%，中位生存期10.7个月[1]），不少医生和患者都反应多吉美的效果并不好，副作用还不小。所幸，瑞戈非尼和乐伐替尼（E7080）目前也已经有不错的临床数据：一个屡创奇迹的抗癌新药-E7080 另一方面，随着PD-1抑制剂的面世，肝癌患者们迎来了新的、更加充满希望的选择。之前我们就报道过咚友地藏父亲经过三种靶向药+PD-1抗体治疗之后，肿瘤完全消失的奇迹：三种靶向药+PD-1抗体：爸爸的肿瘤消失了 当然这种CR不具有普遍性，我们来看大型的临床试验数据。   48名患者：控制率65% 临床设计：招募了51位患者，PD-1抗体的使用剂量从0.1mg/kg到10mg/kg，2周一次。 临床结果：在48名可评估的患者中，7名患者肿瘤缩小至少30%，其中三名患者肿瘤完全消失，有效率15%；另外24名患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率高达65%；多吉美的使用并不会影响PD-1抗体的使用效果。 经过这个临床试验，研究人员认为3mg/kg，2周一次是最佳剂量，所以进行了更大规模的临床试验，具体看下一个试验。 214名患者：控制率64% 临床设计：招募214名晚期肝癌患者，单药使用Opdivo，剂量3mg/kg，2周一次。参加临床试验的患者包括未过未使用过多吉美、使用多吉美之后耐药或者副作用不耐受；也包括部分乙肝或者丙肝病毒感染的患者。 临床数据：42名患者的肿瘤缩小至少30%，客观有效率20%，中位持续有效时间9.9个月； 可以使另外的96名患者的肿瘤稳定不进展，疾病控制率高达64%； 9个月生存率74%。 副作用：发生3-4级副作用的比例20%。常见的副作用包括：乏力、瘙痒和皮疹。 总结 1：肝癌患者使用PD-1抗体是安全的，副作用比较高的是转氨酶升高，可控； 2：有效率高达15%-20%，多吉美只有2%，另外疾病控制率达到了60%以上，患者的中位生存期可以达到15个月，远远优于目前肝癌在临床治疗中采取的常规治疗手段。 3：大部分有效的患者在3个月之内可以观察到肿瘤缩小。   目前国内已经开展PD-1抗体针对肝癌患者的临床试验，肝癌患者只要填写问卷，就有机会参加。如果您家初步符合条件，我们会及时电话与您联系。其他肝癌相关的靶向药物，咚咚也会尽可能地帮助大家争取福利。   参与方式： 点击链接填写调查问卷 参考资料： [1]El-Khoueiry, A.B., et al., Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet, 2017.

导读INTRO 权威医学杂志《Lancet Oncol》发表了利用免疫细胞治疗技术(TIL)治疗极度难治的葡萄膜恶黑的临床数据：有效率高达35%，肿瘤控制率85%！   这两年，肿瘤治疗领域最大的突破就是免疫治疗，尤其是PD-1抗体药物，已经让不少肿瘤患者受益，比如罹患恶黑的前总统卡特，脑转移都被治愈了，奇迹。 除了PD-1抗体，免疫治疗还包括免疫细胞治疗。比如CAR-T技术针对淋巴瘤，疗效显著，有效率高达90%，七月份可能就会获得FDA的批准；TCRT技术针对恶黑和肉瘤，有效率超过50%，国内还能免费参加临床试验：控制率100%！真正的细胞免疫治疗让“魏则西”悲剧不再重演 其实，免疫细胞治疗，还包括一个古老的疗法——TIL细胞治疗，起源于上个世纪80年代。TIL疗法对于部分实体瘤效果也非常的好，经过几百例患者的临床验证，有效率超过50%，尤其是对于皮肤黑色素瘤患者。   简单说，TIL疗法就是：直接从手术切下来的肿瘤组织中分离淋巴细胞，在实验室里给它们提供好吃的好喝的，几百倍几千倍的扩增起来。然后，我们可以直接把这些细胞全部回输给患者（TIL 1.0技术）；也可以经过一些筛选，把杀瘤能力超群的精兵强将挑出来，再回输给患者（TIL 2.0技术）。 2.0的技术治愈过一位晚期胆管癌的患者，威力不容小觑：洪荒之力：新技术治愈晚期肿瘤患者！ 更多关于TIL技术的科普，可以先参考下面的文章： 重磅：深度解析TIL细胞疗法 惊世突破 or 谋财害命：详解肿瘤免疫细胞治疗（必读！） 今天，菠菜同学继续给大家科普一个非常值得关注的新进展：TIL细胞疗法挑战难治的葡萄膜黑色素瘤，有效率高达35%。   葡萄膜黑色素瘤极度难治 这几年，肿瘤免疫治疗药物PD-1抗体火爆全球，最大的受益者可能是恶性黑色素瘤患者。根据权威临床数据：PD-1抗体药物对恶黑患者的有效率高达40%，联合CTLA-4抗体药物Yervoy之后有效率甚至达到60%，有34%的恶黑患者可以通过PD-1抗体药物活5年以上。 但是，这里的恶黑指的更多的是来源于皮肤的黑色素瘤，尤其是喜欢晒太阳的老外得的那种长在体表的黑色素瘤。 有一种特殊的黑色素瘤，长在眼睛里，称之为葡萄膜黑色素瘤，发病率比较低，但是极度难治：对于晚期患者，到目前还没有标准治疗手段，化疗效果也不好；几乎没有BRAF突变，靶向药基本用不了；肿瘤突变频率很低，临床数据显示PD-1/PD-L1抗体对这类恶黑的有效率只有3%，PD-1这条路几乎也断了。 同样都是恶黑，难道就真的没有办法了吗？   TIL细胞疗法挑战葡萄膜恶黑 最近，权威医学杂志《Lancet Oncol》发表了利用免疫细胞治疗技术（TIL）治疗葡萄膜恶黑的临床数据[1]，有效率高达35%，肿瘤控制率85%。 临床设计：招募20位晚期葡萄膜恶黑患者，大部分患者都有肝转移和肝外转移，重度难治。其中12位患者接受过至少两种全身系统治疗，包括9位患者接受过PD-1或者CTLA-4抗体的治疗。PS：这些治疗全部没有效果，葡萄膜恶黑确实不好治疗。 入组之后，临床医生会从患者的转移灶切除一小块肿瘤组织，从里面分离并且培养足够的TIL细胞。在对患者的进行TIL回输之前，医生会对患者进行一个为期一周的化疗，主要是环磷酰胺和氟达拉滨。之后，医生给患者回输TIL细胞，同时会注射高剂量的细胞因子IL-2，剂量720000IU/kg。 临床结果：20位患者中，7位患者的肿瘤明显缩小，有效率35%，包括一位患者的肿瘤完全消失并且持续有效超过21个月，还有两位患者肿瘤持续缩小接近5个月；另外还有10位患者的肿瘤得到了控制，控制率高达85%。 必须一提的是，9位之前接受过PD-1或者CTLA-4抗体治疗的患者，3位肿瘤明显缩小，有效率33%。具体临床数据如下图： 副作用：三级副作用发生的比例67%，主要包括淋巴细胞减少，中性粒细胞减少和血小板降低，主要都是化疗带来的问题，都是安全可控的，并没有发生严重的致命副作用。 根据之前PD-1和CTLA-4抗体的临床数据，以及根据葡萄膜恶黑的肿瘤突变频率，大家一直以为这种肿瘤并不适合于免疫治疗。不过，这个临床数据的发表在一定程度上挑战了这个传统的认知，或许，这种恶黑也可以考虑免疫疗法，比如TIL细胞疗法。 更有意义的是，研究人员在给这20位患者回输TIL细胞的时候做过体外试验，发现：7位患者的TIL细胞对肿瘤细胞的杀伤能力很强，而另外10位患者的杀伤能力弱。结果，经过回输，这7位患者里面5位患者肿瘤都明显缩小，达到PR水平，而另外10位患者都没有达到PR水平。这种TIL细胞抗肿瘤活性和患者的临床效果的关系，进一步的说明了葡萄膜恶黑可能会对免疫治疗敏感。 而且，这些患者大部分都是只回输了一次TIL细胞，如果回输多次，效果可能更好；另外，我们现在还有PD-1/PD-L1抗体药物，可以解除T细胞在肿瘤微环境的免疫抑制，如果我们联合PD-1抗体药物和细胞治疗，或许，肿瘤患者可以获益更多，比如或许更多类型的肿瘤患者可以对免疫治疗敏感。 一切都有可能，我们期待着！ 参考文献： Chandran, S.S., et al., Treatment of metastatic uveal melanoma with adoptive transfer of tumour-infiltrating lymphocytes: a single-centre, […]

今天给大家介绍一个新发现，略微有些震惊： PD-1/PD-L1抗体耐药或者无效之后继续使用，有些患者依然有效，肿瘤控制率甚至高达56%！   牛掰！神奇！看不懂！懵逼！怎么可能？耐药或者无效之后还继续用，是不是脑子有问题？应该换药了啊！ 罗氏的PD-L1抗体 罗氏的PD-L1抗体Atezolizumab（就是T药）进行过一个大规模的三期临床试验（OAK研究），一共招募了850位晚期肺癌患者，425位使用Atezolizumab治疗，425位接受多西他赛化疗。这个临床试验很成功，证明了患者使用Atezolizumab确实比化疗好，FDA也据此批准了T药上市：重磅福音:抗癌新药Tecentriq火线上市！ 在这425位使用Atezolizumab治疗的患者中，经过评估，其中332位患者最终进展，肿瘤长大了，意味着T药无效或者耐药了。 进展了之后咋办呢？按照常理，肯定是得换药了，T药都无效了。 最终，332位患者中： 94位患者改用了其它的药物，比如化疗；168位胆儿大的患者选择继续接受Atezolizumab治疗，坚持到底，就不换药；还有70位患者，几乎没有进行相关的抗肿瘤治疗，几乎放弃治疗了。 经过至少19个月的跟踪随访，一个惊人的数据出现了： 改用其它药物治疗的患者，中位生存期8.8个月，18个月生存率20%； 继续接受Atezolizumab治疗的患者，中位生存期高达12.7个月，18个月的生存率37%。 很明显，在这个临床分析中，如果PD-L1抗体无效或者耐药了，继续用药的生存期也比选择其它治疗手段长。   接下来，我们仔细分析一下这168位胆大的患者的具体临床数据：12位患者的肿瘤有缩小，有效率7%；还有83位患者的肿瘤稳定不进展，稳定的比例是49%。   也就是说，PD-L1抗体耐药之后，继续用药，56%的患者肿瘤没有进展，真神奇！数据见下图：   BMS的PD-1抗体Opdivo BMS公司的PD-1抗体Opdivo也有类似的现象：153位Opdivo耐药或者无效的晚期肾癌患者继续用药，有31位患者的肿瘤明显缩小，有效率13%；51位患者的肿瘤稳定不进展，疾病控制率高达53.6%。具体数据如下：   关于这个临床数据的详细介绍，请参考我们之前的科普文章：PD-1“耐药”之后继续使用，部分患者依然有效！ 重要提醒：这两个临床分析并不是一个真正的随机双盲的临床试验，有一些自身的限制，比如，我们不能排除临床医生可能选择了状态更好的患者继续接受Atezolizumab或者Opdivo进行治疗，选择状态差的患者接受其它治疗，这导致了使用PD-L1抗体治疗的患者的生存期明显延长。所以，我们还不能说PD-1/PD-L1耐药之后继续用药一定要比其它治疗方案好。 不过，这两个150多位患者的临床数据值得我们思考：以PD-1抗体药物为代表的免疫治疗是一个全新的肿瘤治疗策略，不同于传统的化疗药和靶向药。传统的化疗和靶向药大部分都是直接靶向肿瘤细胞，进而杀死他们；而PD-1抗体药物靶向患者的免疫细胞，最终是依靠免疫细胞来间接的杀死肿瘤细胞。所以，PD-1抗体这个不同的作用机制也就决定了，会有一些不同于常规治疗手段的现象出现，比如，这个耐药之后继续用药可能有效的现象。 参考文献： [1]David Gandara. Atezolizumab treatment beyond disease progression in advanced NSCLC: Results from the randomized Ph III OAK study. ASCO 2017 [2]Escudier, B., et al., Treatment Beyond Progression in Patients […]

自2014年9月上市以来，PD-1抑制剂（PD-1抗体、PD-L1抗体）已经被批准用于恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤、霍奇金淋巴瘤、Merkel细胞癌以及所有MSI阳性的实体瘤，同时在肝癌、结直肠癌、胃癌、食管癌、乳腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胶质瘤等其他多种肿瘤中，显示出了初步的鼓舞人心的疗效。   然而，如果不加选择地使用PD-1抑制剂，其总体的有效率是偏低的，大约徘徊在10%-30%之间。为了精准地挑选出最适合尝试PD-1抑制剂的“幸运儿”，目前已经开发出若干相对靠谱的预测标志物。   其中，PD-L1表达就是最早提出、被最广泛认可的标志物。一般而言，PD-L1表达越高，PD-1抑制剂的有效率越高，患者的生存期越长（注意：并非PD-L1阳性，PD-1抑制剂一定有效；同时，也不是PD-L1阴性，PD-1抑制剂一定无效）。   因此，绝大多数肝癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胆管癌等临床试验，仅招募PD-L1阳性的病人。而对于晚期非小细胞肺癌，美国FDA批准，当PD-L1阳性率超过50%时，可以使用单药PD-1抗体（K药）治疗。对于同时招募PD-L1阳性和阴性病人的部分临床试验，两者的差别，小结如下： 目前，市场上存在4种检测PD-L1表达的方法，所用的抗体、试剂盒、仪器有所差异，其阳性、阴性判定的标准也有所不同（见下表）。 其中，体外诊断巨头公司罗氏所采用的SP142抗体可以同时检测肿瘤细胞及肿瘤周围的免疫细胞上的PD-L1表达水平，同时根据表达量的高低能区分出强阳性、阳性、弱阳性和阴性，于2016年10月率先获得美国FDA批准，成功上市。   咚咚肿瘤科推荐的PD-L1检测，所采用的抗体、试剂盒、仪器平台以及判读标准，正是上述第一个获得美国FDA批准的罗氏SP142产品，累计已为近千名病友提供服务，满意度高达95%以上。 参考文献： [1]Aguiar PN Jr, De Mello RA, Hall P, Tadokoro H, Lima Lopes G.PD-L1 expression as a predictive biomarker in advanced non-small-cell lung cancer: updated survival data. Immunotherapy. 2017;9(6):499-506 [2]Daud AI, Wolchok JD, Robert C, et al. Programmed Death-Ligand 1 Expression and Response to […]

2017年5月23日，美国FDA破天荒宣布：加速批准PD-1抗体，pembrolizumab（商品名：Keytruda，江湖简称“K药”）用于确定有高度微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复基因缺陷（dMMR）的成人和儿童晚期或转移性实体肿瘤患者——这是FDA首次批准不以肿瘤部位为参考，仅依靠生物标志物进行治疗选择的药物，而且是成人和儿童通吃。   关于这个新闻，其实咚咚肿瘤科已经做过报道和解读：史无前例，一网打尽：PD1批准用于所有dMMR实体瘤   但是，最近我们发现有一些病友依然误解了FDA的决定。他们以为：所有儿童和成人、所有的实体肿瘤、在任何条件下，都可以用PD-1抗体——这是严重误解，FDA的批文里明明有一个重要的限制性定语：高度微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复基因缺陷（dMMR）。只有符合这个条件的病友，才有较高的概率从PD-1抗体中获益，也才是PD-1抗体比较适合的人群。   什么是MSI/dMMR？ MSI，就是microsatellite instability，微卫星不稳定；dMMR，就是mismatch repair deficiency，DNA错配修复缺陷——这两个单词，虽然还有一些细微的差别，但很大程度上是一个意思：这类肿瘤病人，癌细胞由于基因变异，对DNA在复制过程中发生的错误，失去了修补的能力；导致癌细胞内累积了大量没有得到修复的错误的DNA，一个重要的标志就是被称为“微卫星”的DNA序列高度不稳定，各种乱码或直接打不开…… 关于MSI/dMMR的详细情况，其实咚咚肿瘤科在去年3月就推出过重磅的科普文章，欢迎大家复习：菠菜科普 | 大肠癌患者都在说的dMMR到底是什么鬼？   不同的肿瘤，MSI阳性率到底有多高   用PD-1抑制剂前，为何要做MSI检测？ 这个问题，其实非常简单：因为MSI阳性的病人，接受PD-1抗体治疗，有效率较高；而MSI阴性的病人，有效率很低，甚至是极低。看两份最权威数据：   第一份数据：2015年6月，发表于医学界最高学术杂志《NEJM》上。 临床设计：入组了41例其他治疗失败的晚期实体瘤患者，有MSI阳性的，也有MSI阴性的，接受PD-1抗体K药治疗。 临床结果：MSI阳性的患者，有效率是40%，20周的无疾病进展生存率是78%；而MSI阴性的患者，有效率是0%，20周的无疾病进展生存率是11%——40%对比0%，我们啥也不说了。 上图是所有患者用药以后肿瘤标志物和肿瘤大小的变化图：红色的线代表的是MSI阴性的病人，浅蓝色和黑色的线代表的是MSI阳性病人；曲线朝上就代表肿瘤标志物或肿瘤大小增大，是疾病恶化的标志，曲线朝下则相反——自己看图，高下立判：红色的线基本都是朝上走的，而绝大部分浅蓝色和黑色的线都是朝下走的。 这个数据出来以后，基本上医学界都认可MSI阳性的病人应该是对PD-1抗体比较有效的，为了进一步证实这一点，后续的临床试验基本招募的都是MSI阳性的病人；而一些MSI阴性的病人，自己不死心，依然自费买来用的，有效的人偶尔也有，但是比例真是非常少见，保守估计低于5%。   第二份数据：上述数据于2015年公布以后，科学家继续开足马力招募MSI阳性的各种各样的癌症病人来参加PD-1抗体的临床试验。 招募包含的12种癌症 临床设计：截止到2016年底，美国顶尖医学联盟的专家们已经招募了86例MSI阳性的、来自12种癌症的病友们，并且完成了PD-1抗体的治疗和初步的随访。 临床结果：结果在2017年6月初召开的美国临床肿瘤学大会上宣读，同时发表在了自然科学领域最顶尖的杂志《science》上：86例患者，有效率是53%，其中21%的患者完全缓解，77%的患者疾病控制——同时也正是靠这几个数字，PD-1抗体获得了本文最开头提到的FDA的破天荒的加速批准。 目前，部分医院提供MSI检测；咚咚肿瘤科早在去年初就已经为大家精选了靠谱的MSI检测服务，已为数百名病友安排了MSI检测，用户满意度高达95%以上，欢迎咨询。   参考文献： [1]Le DT, Durham JN, Smith KN, Wang H, et al. Mismatch-repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science. 2017 […]

导读INTRO 详解PD-1抗体联合化疗、靶向和IDO抑制剂的最新临床数据，大幅提高有效率，迎接联合治疗的新时代! 这几年，肿瘤治疗领域，最大的进展，无疑是免疫治疗，尤其是PD-1/PD-L1抗体。 从2014年上市起，PD-1抗体就被称为“抗癌神药”，连续刷屏三年了，名副其实的刷屏小王子。 PD-1抗体确实创造了很多的奇迹。经过长期跟踪随访，PD-1抗体将晚期恶黑患者的5年生存率从17%提高到34%，翻倍，将晚期非小细胞肺癌患者的5年生存率从4%提高到16%，翻了4倍，无话可说；必须提到的是，PD-1抗体治好了罹患恶黑并且发生脑转移的美国总统卡特，成了名副其实的“总统药”，卡特也经常为它“带盐”；国内也有不少的患者获益，比如兰先生，地藏和小严： 咚友康复记录—-绝望中乍现曙光，免疫治疗怎样帮助我绝处逢生 三种靶向药+PD-1抗体：爸爸的肿瘤消失了 国内首例：PD-1对POLE突变肠癌显神效！ 不过，很尴尬的是：PD-1抗体对大部分晚期肿瘤患者的有效率只有20%。作为肿瘤治疗领域最大的突破，这个有效率不能让大家满意！ 所以，全世界的临床医生和科学家们都在探索：如何提高PD-1抗体的有效率！可以先定个小目标，比如把有效率提高到50%。联合治疗是一个不错的选择，抗癌就像打架，一个人干不过就多找几个帮手，PD-1单药不行，我们就联合化疗、靶向或者放疗等，简单而朴素的逻辑。 据统计，2015年，全世界只有215个PD-1抗体联合治疗的临床试验（其实已经很多了）；但是，到了2017年，这个数字达到了765，翻了3.5倍！而且2017年还没过完呢……   划重点来了 2015年10月，FDA批准了PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy一线用于晚期恶黑患者，有效率高达50%-60%，而单用PD-1抗体的有效率一般只有40%。 2017年5月，FDA批准PD-1抗体联合化疗一线用于晚期非鳞非小细胞肺癌，有效率高达55%，而单用化疗有效率只有29%，联合治疗效果更好。（全网独家快讯：PD-1联合化疗成肺癌首选治疗！） 所以，现在联合治疗成了一种趋势，任何一个抗肿瘤药物都想和PD-1抗体进行联合，看看是否有机会搭上这个“万金油”，到了近乎疯狂的程度。可以预见的是，这些联合治疗肯定大部分会走向失败，当然，也会冒出成功的组合。 今天，我们给大家总结一下PD-1抗体联合治疗的一些新进展，希望感兴趣的粉丝们继续关注。但是，我们尤其提醒广大患者朋友，在看这些华丽的临床数据之前，先看看这篇文章，注意联合治疗的安全性：PD-1联合用药须警惕，副作用增加4倍 PD-1抗体联合化疗 在今年的ASCO年会，有两项值得关注的PD-1抗体联合化疗的数据：PD-1抗体联合化疗一线用于肠癌和胃癌，控制率分别为100%和92%。 一线用于胃癌-控制率100% 临床设计：招募25位晚期初治的胃癌患者。 用药剂量：PD-1抗体Keytruda，200mg，3周一次；5-FU，800mg/m2；顺铂，80mg/m2。 数据结果：25位患者中，15位患者的肿瘤明显缩小，有效率60%；8位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率92%。值得一提的是：24位患者的肿瘤都有不同程度的缩小，也就是说这些患者的肿瘤都能控制住，具体数据如下图： 不良反应：联合治疗，副作用必须大！76%的患者发生过3-4级的副作用。其中有3位患者由于副作用太大停止过止治疗，分别是由于口腔炎症、听觉迟钝和肌酐升高。 一线用于肠癌-控制率100% 临床设计：招募30位晚期初治的肠癌患者，其中3位属于MSI-H类型。 用药剂量：PD-1抗体Keytruda，200mg，三周一次；FOLFOX方案联和亚叶酸，OX 68 mg/m2，亚叶酸 400 mg/m2，5FU 320 mg/m2。 数据结果：经过平均6个月的随访，30位患者中：16位患者肿瘤明显缩小，包括一位患者肿瘤完全消失，有效率53%；另外14位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率100%。 不良反应：联合治疗的副作用比较大，研究人员还曾经调整过化疗药物的剂量。调整后，发生治疗相关3-4级严重副作用的比例仍然高达36.4%，患者朋友一定注意，切勿盲目模仿。   PD-1抗体联合IDO抑制剂 PD-1抑制剂联合IDO抑制剂是今年ASCO年会的一个亮点。根据已经公布的临床数据，联合方案可以将有效率提高到35%-50%，疾病控制率提高到60%左右，值得关注。 二线用于非小细胞肺癌-控制率63% 临床设计：招募43位铂类化疗失败的NSCLC患者。84%的患者都有吸烟史。 用药剂量：经过第一阶段的剂量爬坡，大部分患者使用的是IDO抑制剂Epacadostat 一天两次，每次100 mg；PD-1抗体Keytruda 是200mg，三周一次。 数据结果：在40位可评估的患者中，14位患者的肿瘤明显缩小，有效率35%；11位患者的肿瘤稳定不进展，控制率63%。值得一提的是，PD-L1高表达的患者的有效率是43%，而PD-L1低表达的患者的有效率也有35%。 不良反应：常见的副作用是疲劳、关节痛和转氨酶升高，总体安全可控。 另外，大会还公布了IDO抑制剂联合PD-1抗体用于头颈鳞癌、膀胱癌和肾癌患者，有效率在30%-35%，控制率在50%-62%之间。（ASCO前瞻！大幅提高PD-1抗体有效率，IDO抑制剂来帮忙） PD-1抗体联合靶向治疗 从2016年的ESMO年会到今年的ASCO年会，都有不少PD-1联合靶向治疗的临床数据，尤其值得注意的是PD-1抗体联合靶向药E7080、XL184（卡博替尼）和阿昔替尼，这三种组合国内的不少患者也用过，反馈还不错。 联合乐伐替尼-控制率100% 乐伐替尼也叫E7080，是一个多靶点的抑制剂，靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret，在肝癌中的数据不错，副作用不是很大。（一个屡创奇迹的抗癌新药-E7080）   ①2016年的ESMO年会公布了PD-1抗体Keytruda联合E7080用于多种肿瘤的小规模临床数据，控制率高达100%。 临床设计：招募13名晚期肿瘤患者，包括2名非小肺癌、8名肾癌、2名子宫内膜癌和1名恶性黑色素瘤。 用药剂量：E7080的剂量是20mg和24mg两种，Keytruda是200mg三周一次。 […]

如今的医学，诊断肿瘤方法除已有的影像学、肿瘤标志物等传统方式，基于血液标本的循环肿瘤细胞（CTC）、循环肿瘤DNA（ctDNA）是研究的热点。   20世纪中期，人们研究发现，细胞核内DNA并非一直隐藏在细胞核内，他们会到处溜达，游离在血液等体液中的DNA称为cfDNA。循环肿瘤DNA（ctDNA），顾名思义，就是肿瘤细胞来源的cfDNA，主要存在血液、滑膜液、脑脊液、尿液等。   作为cfDNA中特殊类型，ctDNA能够直接反映肿瘤患者的基因信息。相比于其他传统的肿瘤标记物，ctDNA有半衰期短、假阳性率低、实时反映肿瘤本身特点。但是ctDNA本身含量少，提取检测难度大。随着定量检测技术发展，DNA检测灵敏度逐渐提升，人们陆陆续续在多种肿瘤类型患者中研究，证明ctDNA在肿瘤诊断和治疗中的价值。 利用ctDNA中的基因突变，进行肿瘤的动态监测，可以更早地发现疾病复发或者靶向药耐药：这方面，咚咚肿瘤科已经发表了不少的科普文章☞提前几个月发现肿瘤复发、耐药：什么东西这么神？！   最近的2017年美国临床肿瘤学年会报道了一项有趣的研究：利用ctDNA监测，也可以预测免疫治疗的疗效。科学家发现，在使用PD-L1抗体durvalumab药物治疗的尿路上皮膀胱癌患者中，ctDNA水平降低的患者有更长的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。   截止2016年10月24日，共入组103位尿路上皮膀胱癌患者。他们每2周接受10 mg/kg durvalumab药物治疗，平均随诊8.4月。共测量33位膀胱癌患者治疗前和29位患者治疗前和6周治疗后的血浆ctDNA，检测70个肿瘤基因有无突变，并统计患者治疗前6周的平均等位基因突变频率（VAF，包括单核苷酸突变，基因插入或缺失）。   结果：使用durvalumab治疗6周后，缓解组患者ctDNA中平均VAF显著下降，而复发组患者ctDNA中平均VAF下降则不明显。ctDNA VAF下降组患者和VAF升高组患者的无病生存期和总生存期见下表。 VAF下降/升高的患者生存情况对比   结论：①durvalumab治疗6周后，对药物有反应的患者ctDNA VAF减少，复发患者ctDNA降低无统计学意义。②durvalumab治疗6周后，VAF下降的程度和患者的无病生存期和总生存期相关，提示VAF可以作为临床有效监测病情有无复发或缓解的预测因素。 总的来说，ctDNA对于肿瘤的早期诊断、个体化治疗、监测病情、早期发现疾病复发都有重大意义，近些年来人们致力于如何有效利用该标志物帮助癌症诊断和监测。除了上文提到的膀胱癌，在乳腺癌、结肠癌、肺癌等肿瘤领域也有类似研究，并得到相似的结论。我们可以期待该技术日趋完善成熟后将会给肿瘤诊断和治疗带来重大的帮助。 参考文献： [1]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_184983.html [2]Wan JC, Massie C, Garcia-Corbacho J, et al. Liquid biopsies come of age: towards implementation of circulating tumour DNA. Nat Rev Cancer. 2017 Apr;17(4):223-238.

导读INTRO 三个明星抗癌药物组合：PD-L1抗体Tecentriq+威罗菲尼+MEK抑制剂Cobi，总体副作用安全可控，有效率85.3%，值得继续探索！ 作为这几年最火爆的抗肿瘤药物，PD-1抗体出尽了风头，屡上头条，国内外有几十家药厂在研发相关的药物，热闹。不过，一个现实的问题是：PD-1单药针对大部分实体瘤的有效率只有20%。 不行，这个有效率太低了，得想办法提高有效率，惠及更多的患者！ 抗击肿瘤就像打架，一个人打不过那就多找几个帮手，组团作战要比单枪匹马获胜的概率大多了。现在有不少的临床试验都在探索PD-1的联合治疗，比如联合靶向药、化疗、放疗和其它免疫治疗药物等。值得一提的是，FDA已经批准PD-1抗体Keytruda联合化疗一线用于晚期肺癌患者，有效率55%，具体参考：全网独家快讯：PD-1联合化疗成肺癌首选治疗！ 我们前段时间专门报道了PD-1抗体联合治疗的临床数据：PD-1抗体联合化疗或者靶向药E7080针对肠癌、胃癌和子宫内膜癌的控制率高达100%、92%和96%，具体参考下面的链接：PD-1联合治疗: 肿瘤控制率逼近100% 不过，菠菜还是要提醒一点：很多联合治疗都是在探索中，患者要谨慎选择，注意副作用，比如之前我们也报道过PD-1联合色瑞替尼的临床数据，副作用提高了4倍，具体参考：PD-1联合用药须警惕，副作用增加4倍 今天给大家更新一项颇具探索性的临床研究，涉及到三种明星药物的组合，绝对的豪华套餐，顶级配置：   PD-L1抗体Tecentriq：这是第一个获批的的PD-L1抗体药物，也是罗氏公司的重磅抗癌药，巨有钱的罗氏正在推进Tecentriq针对各种肿瘤的临床试验，FDA已经批准了膀胱癌和非小肺癌的适应症。   BRAF抑制剂威罗菲尼：威罗对具有BRAF突变的恶黑和肺癌患者的是个不错的药物，有效率很高，也是罗氏生产。   MEK抑制剂Cobimetinib：效果不错的MEK抑制剂，不过这个货好像还没有中文名字，我们就叫他Cobi吧。 这三种药物每个月的花费保守估计是20万港币，太贵了，这种组合没有多少人可以用得起。我们看看威罗菲尼+Cobi+Tecentriq这个三联豪华组合可以炸出来什么数据。   临床设计 招募34名具有BRAF突变的恶黑患者，同时使用三种抑制剂进行联合治疗：BRAF抑制剂威罗菲尼（V）、MEK抑制剂Cobimetinib（C）和PD-L1抗体Tecentriq（T）。联合的周期是4周，具体的使用方案是：患者先使用威罗菲尼联合Cobi28天，然后开始联合PD-L1抗体。具体剂量为：威罗菲尼前三周每天两次，960mg，最后一周720mg；Cobi前三周每天一次，60mg，第四周停药；PD-L1抗体Tecentriq每次800mg，2周一次。 临床结果 经过7.1个月的随访，34位患者里面29位患者的肿瘤明显缩小，包括6位患者肿瘤完全消失，有效率85.3%。这29位患者里面20位患者的疗效还在持续。 不良反应 这是一个三联的治疗方案，副作用必须很大。包括恶心、疲劳、感冒综合征、皮疹、肝功能异常、粘膜炎症等，并没有发生死亡的案例，一切的副作用都是可控的。3-4级严重的副作用发生的比例为44.1%，3位患者由于转氨酶升高停药，一位由于皮疹停药。   对于这个三药组合，我们更期待的是生存期的数据，希望三联豪华组合可以让患者活得更久，生活质量更高。   最后，这个组合真的不便宜！ 参考资料： http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_186773.html

PD-1/PD-L1抗体代表的免疫治疗——FDA近期批准的首款不以肿瘤来源、以分子标志物区分的抗肿瘤疗法，获得了越来越多肿瘤患者的关注。   然而，在我们为免疫治疗欣喜时，我们也应该注意到免疫疗法特殊的不良反应。今天就让我们先来了解一下PD-1/PD-L1抗体相关的肺炎——所谓的“免疫性肺炎”、“间质性肺炎”。   首先说一下发病率，本次研究中一共纳入了两个医疗机构，一共915名患者，包括非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱上皮癌、乳腺癌、血液恶性肿瘤、转移性黑色素瘤等不同类型肿瘤患者，而在这915名患者中一共有5%（43名）患者出现了治疗相关的肺炎（感染及肿瘤转移除外）。药物相关肺炎的发病率在不同肿瘤类别的患者间无明显差异。   知道了发病率，相信大家都很想知道什么样的情况意味着发生了药物相关性肺炎吧。根据肺部CT可以分为：隐源性机化肺炎型（COP）、磨玻璃型（GGO）、间质性肺病型、过敏性肺炎型以及普通肺炎型。而在这五种类型中，隐源性机化肺炎往往意味着较重的病情，一般也需要相对积极的治疗。   这五种免疫性肺炎经典的CT表现，如下图所示；也就是，如果你用了PD-1抑制剂后，照出来的片子，和下面的图很像的话，要当心了。 说了这么多，大家一定很关心药物相关肺炎的严重程度和治疗方法了，在43名出现肺炎的患者根据病情由轻到重，分为I级不良反应（17人），II级不良反应（14人），III级及以上不良反应（12人）。   所有I级患者以及8名II级患者的病情相对较轻，只需要门诊治疗，剩下18名患者则需要住院治疗。对I级患者而言，15人停药即可缓解，剩下2人和大部分II级及以上的患者通过口服或者静脉输注的糖皮质激素都可以控制病情。但有5名III级及以上的患者仅用糖皮质激素不能控制病情，需要加用更强的免疫抑制药物（英夫利昔单抗或者英夫利昔单抗联合环磷酰胺）。最终这五名患者均已死亡，一名死于药物相关肺炎，一名患者出现肿瘤进展，剩余三名患者由于免疫抑制出现感染。   如果发生了药物相关的肺炎，是不是意味着不能再用PD-1/PD-L1单抗了呢？   有12名不良反应较轻的患者（I级及II级）在经过治疗（9名患者停药，3名用过糖皮质激素）、肺炎彻底缓解后，重新接受了PD-1/PD-L1单抗的治疗，其中9人没有再次出现肺炎，而另外3人再次出现了药物相关肺炎，但通过停药和给予糖皮质激素均可再次治愈药物相关肺炎。   虽然免疫疗法较传统化疗的副作用要小不少，但仍存在一定的不良反应发生率，这点我们应该时刻谨记。同时PD-1/PD-L1单抗联用CTLA-4单抗的患者中，药物相关肺炎的发生率达到了10%，提醒我们在联用两种免疫治疗药物时，需更谨慎！ 参考文献： Naidoo J, Wang X, Woo K M, et al. Pneumonitis in Patients Treated With Anti-Programmed Death-1/Programmed Death Ligand 1 Therapy.[J]. Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 2016.

联用数据公布！

导读INTRO 1：Adaptimmune更新了NY-ESO-1靶点的TCRT技术针对滑膜肉瘤的临床数据：12位患者入组，有效率50%，控制率100%。 2：TCRT还有治疗更多实体肿瘤的潜力！国内患者也有机会参与临床尝试！非小细胞肺癌、恶性黑色素瘤和食管癌患者都可以填写文末的调查问卷，加入咚咚临床储备库，即可参与TCRT临床筛选，完全免费！ “什么是人性最大的恶？”一年前，罹患滑膜肉瘤的大学生魏则西用生命控诉了可以“保证20年不死”的细胞治疗其实是个“谋财不害命”的医疗骗局。（祭奠魏则西：国内免疫治疗技术急需正本清源） 事件引发了一场全民医疗打假：一夜之间，“细胞治疗”与莆田系成了过街老鼠，基本在国内销声匿迹。 今天，我们要聊的故事同样是关于滑膜肉瘤，关于年轻患者，关于一个命悬一线后的治疗奇迹。故事的主角是个15岁的小女孩。非常不幸的是，癌症在她最美好的年龄里造访。肿瘤长在了她的左腿，经过病理检测，医生确诊她患了滑膜肉瘤。 滑膜肉瘤是一种恶性程度非常高的肿瘤。发展速度非常快，也没有特效药物。治疗非常艰辛，这位姑娘经历左腿截肢和肺部手术，依然没有控制住病情的发展。最后，姑娘选择参加临床试验，寻找一线生机。 经过6个月的治疗，奇迹发生了：并且一直在持续缩小中。相信这位姑娘还可以继续拥有灿烂人生！女孩肺部的肿瘤从4.5cm x 6.3cm缩小到1.9cm x 1.6cm，并且一直在持续缩小中。相信这位姑娘还可以继续拥有灿烂人生！ 什么样的临床创造了这个治疗奇迹？细胞免疫治疗救了这个罹患滑膜肉瘤的小姑娘。 相信这个答案一定让大家大跌眼镜！ 在国内成为“过街老鼠”的细胞免疫治疗为何摇身一变成了治愈救星？事实上，这个一个“李鬼”遇见“李逵”的美丽误会。 小女孩参加的是一个抗癌新技术的临床试验——靶向NY-ESO-1靶点的TCRT技术，这个技术可以说是目前肿瘤领域最尖端的免疫治疗方案。关于这个临床试验的细节我们已经做过科普：攻克实体瘤？有效率超50%！这项新技术来到了国内！ 简单来说，TCRT技术就是抽取肿瘤患者的血液，分离其中的免疫细胞，然后通过转基因技术给这些细胞安装一个可以识别肿瘤的“眼睛”，这些带了 “眼睛”的免疫细胞在患者身体里面就会自动的识别并且杀死肿瘤细胞，肿瘤可以得到控制。必须一提的是，2016年，FDA授予TCRT技术突破性药物地位，针对的是NY-ESO-1靶点的滑膜肉瘤。 乍一看，TCRT技术似乎与魏则西控诉的“CIK”细胞治疗异曲同工，都是抽取患者血液，培养免疫细胞后回输，消灭肿瘤的过程。实际上，它们之间可谓天差地别。 打个比方，如果肿瘤细胞的大军已经在纽约兵临城下了，TCRT技术回输的兵力可以马上奔赴纽约战场与敌人厮杀，CIK回输的兵力还在却还在夏威夷抓几个小毛贼。自然无法解决燃眉之急。 昨天，美国的Adaptimmune Therapeutics公司更新了他们的TCRT技术的最新临床数据。 临床设计：招募12位NY-ESO-1高表达的滑膜肉瘤患者，使用TCRT技术改造他们的免疫细胞，然后回输。回输的之前会配合低剂量的化疗。 临床结果：经过治疗，12位患者中，5位患者肿瘤显著缩小，1位患者肿瘤完全消失，总的有效率50%；另外6位患者肿瘤稳定不进展，所以，总的疾病控制高达100%，厉害。患者的中位无进展生存期高达15个月，最长的一位38个月。具体的临床数据如下图： 副作用：这个TCRT很好的解决了细胞因子风暴（CRS）的难题，3级及以上的副作用仅占实验人数的14.3%。没有严重的神经系统毒性。具体如下： 这个临床的积极结论预示着细胞治疗技术真的开始向实体肿瘤进军了。对于NY-ESO-1高表达的患者，初步临床结果显示：TCRT技术无论在安全性方面还是有效性方面都是值得尝试的。当然，我们期待进一步样本数量更大的临床数据的完成，为我们带来更积极的结论。 当然，我们又有了对付肿瘤的一件新利器：TCRT技术。相信更多患者都会因这样新技术受益！ 国内患者如何参加？ 国内也有针对NY-ESO-1靶点的TCRT技术的临床试验，目前招募肺癌、黑色素瘤和食管癌患者都有机会参加。 您提交调查问卷之后，我们会先审核，如果符合TCRT细胞治疗的临床条件，我们会及时的通知您去医院进行进一步的检测，坐标上海；如果您的情况适合参加其它药物的临床试验，我们也会和您联系。 请注意，咚咚不会收取患者的任何费用，也不会将患者的信息随意泄露给任何的第三方机构，请放心。 重点提醒 1、这个临床试验是免费的，入组之后所有的细胞治疗也没有任何的收费。 2、TCRT技术属于前沿的治疗技术，可能存在失败的风险，患者入组前请做好准备。 3、参加临床试验之前，需要检测患者的HLA分型和肿瘤组织中的NY-ESO-1基因的表达，所以，患者一定得有肿瘤组织白片。 4、名额很有限，请悉知。 肺癌 目前可以入组的临床试验药物包括： 1、PD-1抗体Keytruda：一线和二线用于PD-L1阳性的非小细胞肺癌 2、AST2818：用于EGFR T790M 突变的晚期肺癌患者 3、Tepotinib：联合易瑞沙用于易瑞沙耐药的c-Met阳性的非小细胞肺癌患者 4、Alectinib：一线用于ALK突变的晚期非小肺癌患者 5、呋喹替尼：三线用于化疗失败的非小肺癌患者 6、针对NY-ESO-1靶点的TCRT细胞治疗技术 食管癌 目前可以入组的临床试验药物包括： 1、进口PD-1抗体：Keytruda（仅限食管癌患者） 2、国产PD-1抗体：JS001 3、针对NY-ESO-1靶点的TCRT细胞治疗技术 恶黑 目前可以入组的临床试验药物包括： 1、进口PD-1抗体：Keytruda 2、针对NY-ESO-1靶点的TCRT细胞治疗技术 […]

对于肺癌，有EGFR突变、MET跳跃突变、部分KRAS突变等病友，PD-1抑制剂似乎疗效是不好的。而且，对于EGFR突变的病友，使用PD-1抑制剂的副作用似乎也不小，而靶向药联合PD-1抑制剂的副作用更大，甚至有严重的、威胁生命的副作用。 因此，在肺癌里，目前看来，靶向药联合PD-1抑制剂，是需要格外谨慎的。 然而，对于肾癌、肝癌、肉瘤等本身对抗血管生成类靶向药比较敏感的癌症，陆陆续续有临床数据支持靶向药和抗血管生成的药物联合使用，似乎可以发挥协同作用。 今天，以肾癌为例，介绍一些临床数据： PD-L1抗体T药联合贝伐 明显延长生存期 目前，晚期肾癌的一线治疗，依然是舒尼替尼，也就是索坦，平均的有效率大概是25%-30%，中位的无疾病进展生存时间大约是8-12个月；目前卡博替尼、乐伐替尼、PD-1抑制剂，以及PD-1抑制剂联合治疗（PD-1抑制剂联合靶向药或者联合CTLA-4抗体）都在尝试挑战索坦的王者地位。 在一项针对未经既往治疗肾癌患者的二期临床，在全部肾癌患者中，无进展生存期并没有比索坦好太多（11.7月vs8.4月）。但是在PD-L1阳性（≥5%）的患者中，该组合的无疾病进展生存时间几乎是索坦的两倍（14.7月vs7.8月）。 而有效率方面，在整体患者中组合疗法也并没有比索坦好太多（32%vs29%），不过在PD-L1阳性患者中组合疗法就显现出极大的优势（46%vs27%）。 中位应答持续时间方面，组合疗法则在所有患者中占据明显优势（11.8个月vs6.7个月）。 副作用方面组合疗法也明显好于索坦，3/4级治疗相关副作用的发生比率为40% vs 57%。组合疗法常见的副作用包括乏力（60%）、腹泻、恶心、头痛、关节痛、蛋白尿（每个出现比率在30%-40%）；索坦常见副作用包括乏力（70%）、腹泻（60%）、恶心（50%）、手足反应（40%）、粘膜炎、味觉障碍、食欲减少（每个30%）。 PD-L1抗体B药联合阿西替尼 有效率58.2% 除了T药，PD-L1抗体B药（avelumab）也做了联合靶向药的临床试验。 这是一个二期临床试验，招募了55名未经治疗的晚期肾癌患者，平均年龄是60岁，76.4%是男性，接受B药联合阿西替尼治疗。 在全部人群中，有效率是58.2%，5.5%的病人是完全缓解，52.7%的病人是部分缓解，疾病控制率78.2%。 此外，52位患者还测了PD-L1的表达。41位患者PD-L1表达>1%，有效率能达到65.9%；另外11位患者PD-L1阴性，有效率只有36.4%。28位患者PD-L1表达>5%，有效率是67.9%；另外25位患者PD-L1表达<5%，有效率是50%。 主要的副作用是：乏力、腹泻、高血压，但是程度相对较轻。据推测与B药相关的副作用，18.2%的人副作用等级是3级，只有1位患者出现了4级的严重副作用；与阿西替尼相关的副作用，43.6%是3级，9.1%是4级。 单独使用PD-1抑制剂和靶向药的有效率大约都在30%上下，联合使用有效率能逼近60%，翻了一倍，期待生存期数据，如果也能翻一倍，那就太好了！坐等大规模数据公布。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/conference-coverage/asco-2017/avelumabaxitinib-combo-shows-promise-in-frontline-rcc#sthash.KaNvnWKA.dpuf [2]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_183536.html

导读INTRO PD-1联合化疗开启新时代：一线用于胃癌，有效率60%，控制率92%，中位生存期20.8个月。牛逼的数据，患者的希望！ 这几年，肿瘤治疗领域最大的进展，无疑是免疫治疗，尤其是PD-1/PD-L1抗体。上市近三年，PD-1抗体已经被FDA批准用于晚期黑色素瘤、肺癌、肾癌等多种肿瘤，被称为抗癌神药，为无数晚期肿瘤患者带来了希望，国内也有很多患者受益： 咚友康复记录—-绝望中乍现曙光，免疫治疗怎样帮助我绝处逢生 三种靶向药+PD-1抗体：爸爸的肿瘤消失了 国内首例：PD-1对POLE突变肠癌显神效！ 传统的靶向药或者化疗药都是针对肿瘤细胞，抗癌的原理简单粗暴，直接给肿瘤细胞“喝毒药”，毒死它们；PD-1抗体药物不同，PD-1抗体并不直接作用于肿瘤细胞，而是调动患者的免疫系统，通过免疫细胞间接的去杀死肿瘤细胞，跟化疗和靶向药比，PD-1还是很含蓄的，温文尔雅！ 所以，PD-1抗体药物开创了一个全新的肿瘤治疗模式——通过调动免疫系统间接的杀死肿瘤，这是伟大的进步，从这一点上说PD-1药物确实是跨时代的药物。 不过，一个非常现实的问题是：单独使用PD-1抗体药物针对大部分实体瘤的有效率只有20%！一个划时代的药物的有效率只有20%？这不扯淡吗？不答应！ 于是，全世界的科学家、临床医生和药厂都绞尽脑汁的来提高PD-1抗体的有效率，比如联合治疗。抗击小癌就像打架，一个人打不过那就多找几个帮手呗，于是，各种和PD-1抗体药物联合的探索就开始了，联合放疗、化疗和靶向药。 必须一提的是：今年的5月11号，美国FDA批准了PD-1抗体Keytruda联合化疗一线用于非鳞非小细胞肺癌患者的治疗，有效率55%（化疗有效率只有29%），联合治疗可以降低47%的疾病进展风险，可以看：全网独家快讯：PD-1联合化疗成肺癌首选治疗！ 很明显，对于肺癌来说：PD-1联合化疗的效果要比单独化疗好，FDA认可了！那么，问题来了，对于其它肿瘤来说，是不是PD-1联合化疗效果也会更好呢？ 这几天，全球最盛大的肿瘤学年会——ASCO会议正在召开。会议公布了一组让人很震惊的临床数据：PD-1抗体联合化疗用于初诊的胃癌患者，有效率60%，疾病控制率至少92%，中位生存期20.8个月！其实，前几天我们报道过这个临床数据，但是这次是更新的数据，真的很惊艳，赶紧分享给大家。 临床设计 招募25位晚期初治的胃癌患者，使用：PD-1抗体Keytruda，200mg，3周一次；5-FU，800mg/m2；顺铂，80mg/m2。 临床结果 25位患者中，15位患者的肿瘤明显缩小，有效率60%；8位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率92%。值得一提的是：24位患者的肿瘤都有不同程度的缩小，也就是说这些患的肿瘤都能控制住，具体数据如下图： 另外，这25位患者的中位生存期高达20.8个月，具体如下图： 要知道，对于初诊的胃癌患者来说（排除HER-2阳性），一线化疗方案的中位生存期一般不会超过15个月，期待这种联合治疗方案的优势可以在更大规模的临床试验中被证实。 不良反应 联合治疗，副作用必须大！76%的患者发生过3-4级的副作用。其中有3位患者由于副作用太大停止过治疗，分别是由于口腔炎症、听觉迟钝和肌酐升高。 而且在上个月末，Keytruda已获得FDA优先审批资格，用于复发或晚期胃癌或胃食管交界处癌。没有靶向药的胃癌患者也有了新的选择。 总而言之，这个临床还是一个小规模的临床实验，而且没有严格的对照组，数据也只能参考。但是，我们看到了希望，有效率和生存期比历史数据都好很多，期待着。 参考文献： http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_187177.html  

PD-1抑制剂（PD-1抗体、PD-L1抗体等）副作用相对是小的。但是，有三个重要的问题，必须要澄清： 第一，PD-1抑制剂副作用小，是相对于化疗而言的。 给大家看两份数据，分别是K药（上图）和O药（下图），在其他基线情况（年龄、性别、身体状态等多因素）匹配的人群中，和化疗相比，副作用的概率对比图。 ↑↑↑K药与化疗药物多西他赛的副作用对比↑↑↑ ↑↑↑O药与化疗药物多西他赛的副作用对比↑↑↑ 从这两幅图中，都可以发现：如果把所有不同程度不同类型的副作用、不良反应都算在内，PD-1抗体的副作用发生率大概是60%-70%，而化疗组大约在80%-90%；如果仅仅计算那些比较严重的，需要医学干预的3-5级副作用，PD-1抗体的较严重副作用发生率大约在10%-15%，而化疗组大约在35%-60%。 所以，我们说，PD-1抗体的副作用是小的。因为，相比于化疗，它的副作用发生率要小的多。但是，数据已经摆出来，显示的很清楚，副作用小，不等于没有副作用——有的，比较严重的副作用，都还有10%-15%呢。 第二，PD-1抗体副作用的类型和化疗有较大区别。 化疗常见的副作用一般都是：骨髓抑制、恶心、呕吐、手足综合征、脱发等。 而PD-1抗体，骨髓抑制等副作用一般发生率很低，但是出现了一大类医学界称之为“免疫性炎症反应”，比如免疫性肺炎、免疫性肝炎、免疫性肠炎甚至是免疫性心肌炎，这一大类免疫相关的副作用是以前很少遇到的，绝大多数肿瘤科医生不熟悉如何判断、如何治疗这类副作用，甚至因此造成严重的后果。 ↑↑↑PD-1单抗与多西他赛的免疫性副作用对比↑↑↑ 如上图所示，这一大类免疫相关的副作用，在化疗组中发生的概率基本都是低于1%的，而在PD-1抗体组中发生率1%-10%不等。 第三，正因为PD-1抗体的特殊性，有一个问题是很多病友关心的，那就是：假如发生了较严重的副作用，尤其是免疫相关的副作用，治疗和控制稳定以后，PD-1抗体能否恢复使用？ 对这个问题，最近有一项研究给出了初步的答案： 总结和分析了482例接受PD-1抑制剂治疗的患者，71例（14.2%）出现了较严重的免疫相关的副作用，中途暂停PD-1抑制剂治疗一段时间（54%的病友是2级副作用，42%的病友是3级副作用，主要的副作用类型是：肺炎、结肠炎、皮疹或肝炎）。 副作用治疗好以后，39例 (55%)患者后续再次恢复PD-1抑制剂治疗，另外的病友选择永久性停药。这39例病友中，10例（26%）的患者再次出现了相同的副作用，9例（23%）出现了新的免疫相关的其他副作用，另外51%的患者一切顺利。这39位患者，再次接受PD-1抑制剂治疗的有效率为8%。 接受PD-1抑制剂治疗发生了较严重的免疫相关的副作用，经药物等治疗后副作用缓解的病友，如果恢复PD-1抑制剂治疗，将有近50%的病友再次出现免疫相关的副作用，那么到底要不要恢复使用呢？这个就要看病友和家属自己的价值观了——有的人生性爱好冒险：“不是还有一半人好好的么，咱们再试一试吧”；有的人主张安全为主，“50%的概率，免疫性副作用将卷土重来，咱们还是不要再去冒险了”…… 萝卜、青菜，各有所爱；自己选择的，问心无愧就好！ 参考文献： [1]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_194084.html [2]Herbst RS, Baas P, Kim DW，et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet. 2016 Apr 9;387(10027):1540-50 [3]Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et […]

让广谱抗癌药来得更猛烈些吧！

四五年前，就有科学家提出放疗和PD-1抑制剂联合可以提高抗癌的疗效，理由主要是：放疗能杀灭部分癌细胞，释放抗原，激活身体的免疫系统；同时，放疗能降低肿瘤的负荷，缩小肿瘤的大小，免疫治疗对付肿瘤负荷较小的肿瘤，有效率更高。 两三年前，就不断有小鼠试验等间接的证据证实：放疗和免疫治疗（PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体等）联合使用，可以大幅度提高抗癌的有效率，可以显著地延长生存期。 但是，将放疗和PD-1抑制剂联合使用，用于真正的肿瘤病人，医生最担心的问题是副作用：放疗本身会导致放射性炎症，而免疫治疗也会导致免疫性炎症，如果这两种炎症重叠，病人扛不住怎么办？ 因此，将放疗和免疫治疗联合使用的临床试验，全球各地都在小心翼翼地摸索。 上周，全球顶尖的肿瘤学学术杂志《Lancet oncology》杂志在线发表了一篇有趣的研究：是对PD-1抗体pembrolizumab（也就是K药）治疗肺癌的一项早期研究的回顾性分析。 临床设计 单中心的97例晚期非小细胞肺癌，根据在接受K药治疗前是否接受过放疗分成两组：42例（43%）患者有放疗史：其中38位接受过颅外的放疗，27位接受过胸部的放疗。有趣的是，接受过放疗的患者，PD-L1表达50%以上的患者数要少于无放疗史的（5例12% vs. 12例22%）。 临床数据 总体而言，接受过放疗的患者，后续再接受K药治疗的生存期明显延长：无疾病进展生存期从2.1个月提高到4.4个月，总生存期从5.3个月延长到10.7个月，均提高2倍多。 进行过颅外放疗的患者，其6个月无进展生存比例为54%，而未进行过颅脑外照射患者的这一比例仅为21%。进行过颅脑外照射的患者相比未进行过这一治疗的患者来说，总生存时间的中位数更长（11.6个月 vs. 5.3个月）、6个月时患者生存的比例更高（75% vs. 45%）。 副作用 进行过胸部放疗的患者相比无该放疗史患者而言，其治疗相关肺部不良反应的总体比例更高（3例13% vs. 1例1%），其他的副作用没有统计学差异。   这是第一项在权威杂志发表的放疗联合PD-1抗体的临床数据，虽然数量并不大，而且并不是前瞻性研究，但毕竟也是一个好消息；期待未来有越来越多的大规模的、前瞻性的随机对照的研究出台。 参考文献： [1]Narek Shaverdian, Aaron E Lisberg, Krikor Bornazyan, Darlene Veruttipong, Jonathan W Goldman, Silvia C Formenti, Edward B Garon†, Percy Lee. Previous radiotherapy and the clinical activity and toxicity of pembrolizumab in […]

一大波希望在靠近！

核心提示 1：临床数据显示：使用CAR-T细胞的59名患者中有55名获得有效应答，有效率高达94%。 2：国内B细胞淋巴瘤年轻患者（20岁以下）可以填写文末的调查问卷，参与CAR-T临床试验，全免费！ CAR-T到底是什么？ CAR-T（chimeric antigen receptor-T cells），是最近两三年里，被广泛宣传的“抗癌明星”，网络、电视、广播等媒体，铺天盖地，资本市场对此也是趋之如骛，各大机构、各大医院你追我赶，仿佛CAR-T就是攻克癌症的“必杀技”似的。 那么，CAR-T到底是什么东西？原来，淋巴细胞要杀伤癌细胞的前提，是要从正常细胞中区别出癌细胞；否则格杀勿论，岂不是整个人都要和癌细胞同归于尽了。淋巴细胞要想高效率地找到癌细胞，前提是癌细胞上有一些区别于正常细胞的标记，而淋巴细胞上有能识别这些特殊标记的装置。CAR-T技术，就是利用转基因技术给淋巴细胞安装独特的“照妖镜”，拥有了“照妖镜”，淋巴细胞就能迅速、准确地识破“披着羊皮的狼”，并对它们发动猛烈的攻击。但是，由于涉及到转基因技术，转入的基因还是人工设计的，所以，关于CAR-T技术的安全性，一直争议不断。 目前，CAR-T技术在多种血液肿瘤，如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤中，表现出了不俗的疗效，接受实验性治疗的患者，已经达到了数百乃至上千人；濒临绝境、无药可治的血癌患者，一大半都获得了良好的疗效。相关公司，已经向美国的药品监督管理局提交了上市申请，如果一切顺利，CAR-T技术应用于血液肿瘤，将在今年内在美国成功上市。不过，CAR-T技术，定价之高、副作用之大，或许难以“飞入寻常百姓家”。 入选条件 1：年龄20岁以内，男女不限。 2：组织学/细胞学确诊的复发难治的CD19阳性B细胞血液恶性肿瘤，且目前没有合适的治疗方法或接受现有治疗方法的生存期很短。 3：预期生存期大于3个月。 4：具备单采或静脉血足够的静脉通路，且无其他白细胞分离禁忌症。 排除条件 1：HIV/HBV/HCV感染者。 2：系统性自身免疫性疾病或免疫缺陷疾病患者。 3：病理检查伴有T细胞起源的患者。 4：孕期或哺乳期的女性患者。 5：原发和继发的中枢神经系统恶性肿瘤患者。 6：心脏、肝脏和肾脏等器官功能衰竭患者。 入选受益 1：免费获取CAR-T治疗方案中相应药物，以及该方案中涉及的检查费和治疗费。 2：研究期可获得严密的医学观察和良好的医疗服务。 3：病情可能得到控制、改善，甚至痊愈。 4：可能的不良反应有，细胞因子释放综合症（发热、乏力、低血压和呼吸困难）和免疫球蛋白下降。 研究中心 复旦大学附属儿科医院 参与方式 点击下方链接，填写调查问卷。如果您的情况符合，我们会及时和您取得联系。 https://cn.mikecrm.com/BcF2MZm