又到了一年，蛙鸣蝉噪之时，犹如气温上升，肿瘤药的获批新闻也多了起来

很多患者第一次有了精准医疗的机会！

面对群雄逐鹿的局面，患者应该如何选择？哪家实力较强？

PARP抑制剂作为一种分子靶向药物，以其独特的合成致死机制，成为了近年来卵巢癌治疗中的里程碑药物。

二代间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂塞瑞替尼，不但可以应对一代ALK抑制剂克唑替尼耐药，还可以应对二代ALK抑制剂阿来替尼耐药！

维布妥昔单抗由靶向CD30的单克隆抗体连接一种抑制微管的细胞毒药物组成，可在血液中稳定存在，精准杀灭表达CD30的肿瘤细胞

2020年初，FLAURA研究最终OS数据出炉，这是一个真正具有统计学意义的OS数据，显示了一线奥希替尼很好的临床获益。基于这项研究的重磅意义，FLAURA 研究再次被新英格兰杂志收录。如今，奥希替尼进入中国已经 3 年，已有超过 7 万中国患者因奥希替尼重获新生。从 AURA 研究到 AURA 3 研究，再到 FLAURA 研究，奥希替尼共 4 次在新英格兰杂志上刊出，多次给 EGFR 敏感突变晚期 NSCLC 患者带来突破和希望。未来奥希替尼仍将以循证为基石，为 NSCLC 患者带来更多获益。 FLAURA研究是一项多中心、双盲、随机III期临床研究，旨在探索奥希替尼对比吉非替尼/厄洛替尼用于一线治疗EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌患者的临床获益。研究中入组了556位患者，症状稳定的CNS转移患者也被纳入，所有患者均携带EGFR 19del或L858R突变，其中279位接受一线奥希替尼治疗，277位接受吉非替尼/厄洛替尼治疗，每6周进行评估直至进展。两个主要分层因素为突变类型（EGFR 19del vs L858R）和患者种族（亚裔 vs 非亚裔），研究终点包括：PFS、OS、ORR、DCR等。 三大优势奠定奥希替尼“重磅炸弹”地位 第一优势：PFS优势 从FLAURA研究的数据可以看到，与吉非替尼/厄洛替尼相比，奥希替尼组显著延长了PFS（18.9个月vs 10.2个月），降低了54%的疾病进展风险（HR=0.46）。从亚组（性别、年龄、种族、吸烟史、脑转、EGFR突变类型）分类来看，所有亚组使用奥希替尼均有获益，相对来说，女性患者和非亚裔人群获益更加明显。 第二优势：OS优势 FLAURA研究的最终OS数据出炉，进一步彰显了奥希替尼相对吉非替尼/厄洛替尼的优势。从结果中可以看出奥希替尼的OS高达38.6个月。而吉非替尼/厄洛替尼组在T790M进展后改用奥希替尼的情况下，其OS仍只有只有31.8个月。从下图中可以看到，首次进展后，奥希替尼组有32.6%的患者使用化疗；吉非替尼/厄洛替尼组有30.6%（65%×47%）的患者因T790M进展改用奥希替尼，14.3%（65%×22%）的患者改用化疗。两组中均有22%的患者在尚未接受二线治疗的情况下死亡。后线治疗方式和种类很贴近真实世界中患者采取的治疗方案，大大提高了FLAURA研究结果的可信度。值得注意的是，从亚组数据分析来看，EGFR 19del、非亚裔人群从奥希替尼的治疗中OS获益更为明显。 第三优势：CNS优势 FLAURA研究中入组了116位CNS转移（中枢神经系统转移）的患者，其中53位接受奥希替尼治疗，63位接受吉非替尼/厄洛替尼治疗。结果显示，奥希替尼组不光PFS获益（15.2个月 vs 9.6个月），OS也获益明显，疾病进展风险降低至47%。 PFS、OS、CNS三重获益，着实不易   奥希替尼自上市以来，从加速获批用于二线治疗T790M阳性，到和一/二代TKI同列一线，再如今一线数据碾压一/二代TKI，一路高歌猛进，给晚期肺癌患者带来一次又一次福音。 目前NCCN、CSCO、ESMO等权威指南均直接推荐奥希替尼作为EGFR阳性晚期肺癌患者一线治疗选择，NCCN指南更是直接把奥希替尼作为优先推荐。2020年5月23日，2020版CSCO非小细胞肺癌指南发布，新指南中奥希替尼的一线治疗推荐级别升级为I级推荐，这是我国广大一线医学专家对奥希替尼临床数据的充分认可，也是对奥希替尼中国人群临床获益高度肯定。期盼奥希替尼能走得更远，在更多领域大显身手。   参考文献： 1． Soria J C , Ohe Y , Vansteenkiste J […]

一二三代药同堂，除了苦恼如何安排序贯，不少正使用1-2代EGFR-TKI的患者也在疑惑，在没有耐药前就直接切换到副作用更小、可预防脑转移的三代药会有获益吗？

EGFR是非小细胞肺癌中最常见驱动基因，从其突变位置、药物敏感性上来看，可分为三大类：EGFR常见突变、EGFR罕见突变、EGFR 20号外显子插入（exon20ins）突变。   EGFR常见突变包括19号外显子缺失突变及21号外显子L858R突变，罕见突变包括G719X、S768I和L861Q突变，这两类突变都对EGFR-TKI敏感，而EGFR exon20ins突变是一类常见的对第一代EGFR-TKIs不敏感、对第二代EGFR-TKIs敏感性有限的突变，堪称肺癌患者最不想碰到的EGFR突变，约占EGFR突变的4~12%，这类患者通常只能选择化疗。随着EGFR靶向药研究的兴起，exon20ins突变也有了专门针对的药物。   1 Mobocertinib治疗EGFR 20号 外显子插入，获FDA突破性疗法称号 Mobocertinib，即TAK-788，近年来其研发进展在多次国际会议上被跟踪汇报，是一款被设计专门针对EGFR/HER2 exon20ins突变的药物。2020年4月27日，TAK-788研发公司武田制药宣布TAK-788获得美国FDA突破性疗法认定（BTD）药物资格，用于治疗铂类化疗后进展的EGFR exon20ins阳性的晚期非小细胞肺癌患者，这是该领域唯一获此殊荣的药物。本次ASCO会议上公布了TAK-788的临床及真实世界研究结果更新。 研究分析了99位患者，其中28位为TAK-788标准临床研究入组患者（1~7线），72位为真实世界中的患者（2线），所有患者均携带EGFR 20号外显子插入突变，主要研究终点为PFS和ORR。72位真实世界中的患者使用的二线治疗策略包括免疫治疗、EGFR-TKI、化疗等。研究结果表明，和真实世界中的患者相比，使用TAK-788的患者PFS和ORR要高得多，延长了一倍的PFS（7.3个月vs 3.5个月），三倍的ORR（43% vs 13%）。 2 奥希替尼加量用于 EGFR exon20ins，PFS高达9.7个月 奥希替尼作为一款抗癌明星药物，近年来其临床应用版图不断扩大，在治疗EGFR exon20ins上已有不少案例报道，本次ASCO上公布的ECOG-ACRIN 5162研究结果进一步支持了奥希替尼用于EGFR exon20ins的有效性和安全性。 ECOG-ACRIN 5162研究是一项采用双倍奥希替尼（160mg）治疗EGFR exon20in的 II期临床研究。入组的患者为已经接受过一种以上治疗的方式EGFR exon20ins阳性的晚期非小细胞肺癌患者（包括脑转移），主要终点为ORR，次要终点为PFS和OS。一共20位患者参与临床研究并被评估，结果表明，1位完全缓解，4位患者部分缓解，12位疾病稳定，确证的ORR为25%，DCR为85%，中位PFS为9.7个月。3级不良反应包括：贫血，疲劳，QT增加等，1例4级不良反应：呼吸衰竭，没有5级不良反应。仅1例患者因为贫血而停药。而此前的LU17-19研究表明，80mg的奥希替尼用于治疗经过标准化疗后进展的EGFR exon20ins患者效果有限，ORR为0%，DCR 46.7%，中位PFS 3.5个月，1年OS率56.3%。相较而言，加倍的奥希替尼显著提高了疗效。 3 Amivantamab治疗 EGFR exon20ins，PFS达8.6个月 Amivantamab，研发代号JNJ-61186372（JNJ-372），是一种人源EGFR-MET双特异性抗体，可以同时结合EGFR和MET，不光可以针对EGFR C797S、T790M、MET扩增等耐药突变，也可以用于EGFR克制EGFR exon20ins突变，该药物的涉及旨在克服EGFR-TKI耐药。 CHRYSALIS是一项Amivantamab I期临床试验，该研究入组了50位携带EGFR exon20ins突变的患者，其中39位临床可评估，中位随访时间4个月。在39位临床可评估的患者中，ORR 36%，DCR 67%，mPFS 8.3个月；其中29位接受过铂类化疗的患者，ORR达到41%，DCR 72%，mPFS 8.6个月。 4 波奇替尼治疗EGFR exon20ins， 65%的患者肿瘤缩小 波奇替尼（Poziotinib），研发代号HM781-36B，和Mobocertinib一样是一款专门靶向EGFR/ERBB2 exon20ins的药物，从初次亮相至今，波奇替尼一直饱受关注。本次ASCO上波奇替尼更新其ZENITH20-1临床研究数据。 […]

2020 ASCO 奥希替尼可谓大放异彩，多项最新研究成果让人翘首以盼，今天再为大家介绍下一线奥希替尼临床上加量应用的两项研究摘要。 1 双倍奥希替尼攻克 EGFR 20号外显子插入 EGFR 20号外显子插入（exon 20 ins）突变约占非小细胞肺癌EGFR突变的4~10%，是一类常见对第一代EGFR-TKIs不敏感的EGFR突变，堪称肺癌患者最不想碰到的EGFR突变。临床上对EGFR exon20ins突变的研究从未停止，从新药研发到老药联合，但到目前为止对于该类突变仍然没有什么好的对策。奥希替尼作为新一代EGFR-TKI，在针对EGFR exon20ins突变的研究上自然少不了尝试。     ECOG-ACRIN 5162研究：此次ASCO上公布的ECOG-ACRIN 5162研究是一项采用160mg奥希替尼（标准为80mg）治疗EGFR exon20ins的非小细胞肺癌患者的一个II期研究。入组的患者为已经接受过一种以上治疗的方式EGFR exon20ins阳性的晚期非小细胞肺癌患者，主要终点为ORR，次要终点为PFS和OS。从2018年4月到2019年7月，一共20位患者参与临床研究并被评估，结果表明，4位患者部分缓解，1位完全缓解，12位疾病稳定，确证的ORR为25%，DCR为85%，中位PFS为9.7个月。3级不良反应包括：贫血（2），疲劳（2），QT增加（2）等，1例4级不良反应：呼吸衰竭，没有5级不良反应。仅1例患者因为贫血而停药。 目前针对EGFR exon20ins的研究很多，如下表所示，总体来说，和其它针对EGFR exon20ins的药物相比，奥希替尼的数据还是比较优异的，并不落下风，而且虽然加倍用药，毒副作用风险仍然可控。另一方面，奥希替尼也是当前针对EGFR exon20ins的药物中最容易获得的，其它药物尚处于临床研究阶段。   表1.针对EGFR exon20ins相关药物临床研究数据 2 双倍奥希替尼 战胜肺癌软脑膜转移 在EGFR-TKI问世前，非小细胞肺癌脑转移一直是临床治疗的难点。由于更高血脑屏障穿透能力和相对更低的毒副作用，EGFR-TKI在脑转移肺癌的治疗中能发挥的空间越来越大。奥希替尼作为第三代EGFR-TKI，相对于第一代/第二代EGFR-TKI，血脑屏障穿透能力更强，《2019 ESMO泛亚洲人群非小细胞肺癌临床实践指南》和《驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移诊治上海专家共识 2019年版》均指出，奥希替尼更适合EGFR突变阳性脑转移患者。   图2.Bloom研究2020ASCO Abstract BLOOM研究：此次ASCO上公布的BLOOM研究旨在评估160mg奥希替尼治疗既往EGFR-TKI治疗失败且合并软脑膜转移的晚期肺癌患者的有效性和安全性。入组的患者为EGFR 19del或L858R阳性、脑转移、既往EGFR-TKI治疗失败的患者。研究结果表明，使用80mg奥希替尼治疗后进展的脑转移患者，加量至160mg会使得疾病控制时间延长3.8个月。结果还表明，相对脑实质转移，加倍的奥希替尼对软脑膜转移更有效（5.8个月vs 2个月）。 此前已发表BLOOM研究数据表明，160mg的奥希替尼对既往接受非奥希替尼的EGFR-TKI治疗后进展的合并软脑膜转移的患者效果很好。软脑膜转移的患者，使用160mg奥希替尼，ORR达62%，中位DOR为15.2个月，中位PFS为8.6个月，中位OS为11.0个月。   图3. 独立观察者评价160mg奥希替尼对软脑膜转移患者的PFS和OS   表2. 160mg奥希替尼治疗脑转移患者的总体数据 重病需重治，对于特殊情况下难治的晚期肺癌患者，加量的奥希替尼或能起到非常好的临床获益。在此之前，奥希替尼临床上加量应用也有不少个案，但一直缺乏综合数据支撑，本次ASCO上公布的ECOG-ACRIN 5162研究和Bloom研究无疑为奥希替尼的临床加量应用带来了证据支持，也指明了方向。另一方面，虽说奥希替尼的标准用药毒副反应低，但仍需警惕加量用药带来的毒副风险升高的情况。 参考文献： 1.2020 ASCO Abstract 9513/9586 2.Yang J […]

靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）DS-8201获得美国FDA授予的突破性疗法（BTD）认定，用于治疗HER2突变的铂类治疗中或治疗后疾病进展的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者

三代药物最早在T790M突变阳性的患者中C位出道，随后又进军一线治疗，拿下19del和21L858R突变这两个最常见的突变类型。

最近一段时间，靶向治疗又开始重新回到抗癌的中心位置：小分子激酶抑制剂、大分子单抗、双特异性抗体、CAR-T、TCR-T、抗体偶联药物……   这一系列以某个靶点为核心，利用不同技术平台研发的抗癌药物或者抗癌新技术，层出不穷。不仅有老靶点研发出新药，而且也不断发现新靶点，一派欣欣向荣的景象。   今天，咚咚给大家讲一讲“间皮素”这个靶点，以及针对这个靶点研发的一系列新药。   间皮素，这个蛋白其实在很多实体瘤中都高表达——超过90%的恶性间皮瘤患者、超过60%的肺腺癌患者、接近一半的食管癌患者、超过1/3的三阴性乳腺癌患者以及不少胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌……   有研究显示，每年有超过37万新发的实体瘤患者高表达间皮素，现存的表达间皮素的实体瘤患者多达200万以上。   因此，这是一个受众很广的抗癌靶点，如果针对这个靶点的新药、新技术能研发成功，几十上百万癌症病人潜在可获益。     既然这个靶点阳性率这么高，自然也就吸引了众多药企研发针对这个靶点的新药。   不久前，JCO杂志就公布了一款靶向间皮素的抗体偶联新药的临床试验数据。这个新药名字叫做Anetumab Ravtansine，代号是BAY 94-9343，是一个间皮素的单抗连着微管蛋白的抑制剂DM4（一种剧毒的化疗药）。   抗体偶联药物，咚咚之前的文章已经介绍过很多次了，就是通过单抗精准定位，把剧毒化疗药带到癌细胞旁边，然后释放出来，把癌细胞毒死。由于化疗药仅在癌细胞周围形成高浓度，这样一来对正常细胞的毒副作用会大幅度降低。   一共有148名标准治疗失败的晚期实体瘤患者入组了这项I期临床试验，前45名患者是剂量爬坡；后面有32人接受了6.5mg/kg，3周一次的治疗；有35人接受1.8mg/kg，1周一次的治疗；36人接受了2.2mg/kg，1周一次的治疗。   入组的患者有恶性间皮瘤、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等多种实体瘤，各种癌都有。   接受治疗后，138名患者疗效已经可以评价：1名卵巢癌患者肿瘤完全消失，11名患者肿瘤明显缩小，66名患者肿瘤稳定，总的抗癌控制率高达56.5%——这还包括不少患者接受的是低剂量、以及部分患者间皮素表达并不高。   在后续接受了比较接近标准剂量治疗的病人里，恶性间皮瘤的控制率从60%到75%不等。而卵巢癌的控制率，从42%到67%不等。此外，对12名疗效最好的患者进行了充分研究，发现其中60%以上的患者间皮素高表达。     结合以上数据，未来如果挑选间皮素高表达的患者入组，接受的都是标准剂量治疗，那么该药物的有效率和控制率还能进一步提高。   治疗的不良反应方面，3-4级需要药物处理的副作用发生率大约在30%左右，常见表现是：乏力、恶心、肝酶升高、皮炎、腹痛、低白蛋白血症、高血糖、贫血以及呼吸困难。不过绝大多数不良反应，经过积极处理以后，均可以控制。     上面提到的药物是针对间皮素的抗体偶联药物。除了这类技术，还有靶向间皮素的CAR-T技术，陆陆续续也有成功案例。   2018年免疫细胞治疗鼻祖之一Carl June教授就报道过靶向间皮素的CAR-T用于治疗癌王，晚期胰腺癌，6名患者接受治疗2名患者疾病稳定，1名患者疗效很好——肝转移灶几乎完全失去了代谢活性。   下图就是那名幸运的晚期胰腺癌患者，接受治疗前后PET-CT以及增强CT的对比图：     靶向间皮素的CAR-T除了用于治疗癌王，用于其他实体瘤也有成功的数据。   比如，2019年的美国临床肿瘤学会议上，就报道过一组积极的数据。20名患者接受治疗（18个恶性间皮瘤、1个肺癌、1个乳腺癌），治疗后2名患者PET-CT上代谢活性完全消失，5名患者肿瘤明显缩小，4名患者肿瘤保持稳定，超过一半的患者有临床获益。   此外，CAR-T配合PD-1抗体，在16名晚期间皮瘤患者中，产生高达63%的肿瘤明显缩小率，1年生存率达80%以上，振奋人心。     参考文献 [1]. First-in-Human,Multicenter, Phase I […]

5月23日，FDA扩展批准布加替尼的新适应症，用于一线ALK+的晚期NSCLC患者的治疗。与此同时，JTO重磅发布了中国首个西妥昔单抗联合布加替尼治疗奥希替尼耐药后T790M/C797S顺式突变的临床研究分析。牛药布加替尼的加冕之路步步升级，一起瞻仰一下。

因为疫情原因，首次ASCO会议迎来了线上开展的新形式，也迎来大家更加不一样的关注！除了形式上的新，今年ASCO会议中依旧不变的是爆发很多新药新方案。

重磅消息：一项可改变肺癌治疗格局的临床数据诞生！ 美国当地时间5月28日，阿斯利康公布了奥希替尼III期临床试验ADAURA重磅结果： 奥希替尼作为辅助治疗方案，临床效果明显，针对Ⅱ和ⅢA期患者，3年无疾病生存率高达80%，疾病复发或死亡风险下降83%；针对IB、Ⅱ、ⅢA期患者，3年无疾病生存率高达79%，疾病复发或死亡风险下降79%。 值得一提的是，ADAURA研究的临床数据原本是拟定在2022年公布，只因数据太好了，提前公布，为的是让全世界尽早了解到这个临床数据，为肺癌患者带来多一份生存希望。这也意味着奥希替尼有可能将成为EGFR突变非小细胞肺癌手术后辅助治疗新选择！ 1 ADAURA研究：为靶向辅助治疗添信心 众所周知，癌症越早治疗，效果越好，超早期的肺癌患者可能只需手术切除便可治愈，但往后的患者的治疗方案可能就没这么简单。 尽管手术可以切除主要病灶，但对于散布于全身的零星的癌细胞是无能为力的。这个时候术后予以化疗、放疗或可以将它们“赶尽杀绝”，降低复发风险，使患者能够获得更长的生存时间。 这个为减少复发风险而在手术后使用的放化疗，我们称之为：辅助治疗。通常，越是分期靠后的肺癌患者，越是需要辅助治疗。 近些年，随着高通量测序时代的发展，靶向治疗已成为晚期肺癌最重要的治疗手段之一，但对于手术切除后的肺癌，靶向药是否有效或是否有必要一直颇具争议。 以下为该领域的临床探索[1-4]： DFS：无疾病生存期；OS：总生存期 其中，BR19研究与RADIANT研究中的靶向辅助治疗组与化疗辅助治疗组的DFS无明显差异。而就ADJUVANT和EVAN两项针对EGFR突变型患者的研究来看，术后给予EGFR靶向治疗却又有作为辅助治疗的可行性。 好在，ADAURA研究结果的公布，为靶向辅助治疗增添了一份信心。 ADAURA研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，在包括美国、欧洲、美洲和亚洲在内的20多个国家/地区的200多个中心开展。研究纳入682例IB、Ⅱ和ⅢA期的NSCLC患者，在进行肿瘤全切和医生选择的标准辅助化疗后，随机分组分别接受奥希替尼或安慰剂辅助治疗3年或直至疾病复发。主要终点为DFS，次要终点为OS[5]。 结果显示： ● 在Ⅱ和ⅢA期患者人群中，奥希替尼组的1年、2年、3年DFS率分别为97%、90%、80%，而安慰剂组则为61%、44%、28%。奥希替尼使患者疾病复发或死亡风险下降了83%。 ● 在所有人群中（IB、Ⅱ、ⅢA），奥希替尼组的1年、2年、3年DFS率分别为，97%、89%、79%，而安慰剂组则为，69%、53%、41%。奥希替尼使患者疾病复发或死亡风险下降了79%。 在数据截止时（2020年4月），已经初步观察到奥希替尼能够改善总生存期（OS），但数据尚未成熟，暂未发布。 可以说，大家的期待已经不满足于OS数据是否获得阳性结果这么简单了，而是OS将有多长，是否能突破现有早期肺癌治疗格局。 不过，即便辅助靶向治疗不能大幅或明显延长OS，但靶向辅助治疗的不良反应明显比化疗要少，这对患者的生存质量也是至关重要的。当然，我们更期待，OS数据也有提高，活得更久才是硬道理。 说一个轶事，在整个试验过程中，除了临床研究设计者，医生和患者都不知道试验分组情况，都不知道吃的是奥希替尼还是安慰剂。因为奥希替尼组的数据实在太好了，具有压倒性的疗效，独立数据监测委员会建议ADAURA研究提早揭盲，让吃安慰剂的患者马上停止，这才有了ADAURA研究结果的提前公布。 2 逆瘤而上：奥希替尼势能不减 奥希替尼，是阿斯利康史上研发速度最快的新药，从一诞生起便备受瞩目。奥希替尼的整个临床过程与上市过程创造了多个奇迹，不仅创造了美国FDA用时最短审批记录，也创下有史以来进入国内周期最短（7个月）的进口抗癌新药的记录。 凭借其两个关键系列临床，奥希替尼已然成为近年来名气最大，对肿瘤患者至关重要的抗肿瘤药物之一： ● AURA临床，奥希替尼初出茅庐，一战成名，扎根T790M突变的NSCLC二线治疗。 ● FLAURA临床，奥希替尼一线大捷，突出重围， 拿下EGFR突变NSCLC一线治疗。 如今，奥希替尼研发势能不减，逆瘤而上，ADAURA临床又出奇兵，向前推进，进军NSCLC术后辅助治疗。 当然，奥希替尼也没有让大家失望，提前2年递交答卷，待OS数据成熟也只是时间问题，后续更新指南、获批辅助治疗适应症都顺理成章。总之，奥希替尼将给EGFR突变阳性手术切除的肺癌患者带来新的福音。 从二线到一线，再到辅助治疗，一步一个脚印，向前推进，奥希替尼还会带来什么惊喜，敬请期待。   参考文献 [1]. Goss GD,O’Callaghan C, Lorimer I, et al. Gefitinib versus placebo in completelyresected non-small-cell lung cancer: results […]

文章作者：韩颖 2020 ASCO大会圆满闭幕，又带来了一波新药信息，在肺癌常见八大驱动基因用药上，有哪些治疗进展呢？目前各大靶点的靶向药物最优的药物是哪种，一起学习一下。 EGFR靶点 今年ASCO，晚期非小细胞肺癌在EGFR突变靶点上进展颇丰，出现了几种新的三代EGFR-TKI及多种抗血管+TKI联合用药模式，并提出针对寡转移病灶进行TKI+放疗的综合治疗理念，让目前EGFR的用药队伍变得迅速壮大。 在难治EGFR 20ins上，四大靶向药物疗效披露：波奇替尼失败，奥希替尼加量处理获得有限有效率。TAK788和JNJ372有效率较高。   ALK靶点 今年ASCO，ALK方面的进展有限但很有意思，阿来替尼公布了最终的OS结果，布加替尼展露出三线保底能力。塞瑞替尼和布加替尼的一项小型研究，也初步证明了TKI+放疗综合治疗的价值。 ① 一线数据： ② 二线数据： ③ 三线数据： MET靶点 今年ASCO报道了三大巨头MET靶点的药物数据，横比一下。国产的沃利替尼数据也相当地可看，目前上市受理中，期待。 ROS1靶点 今年ROS靶点并无更新，看一下既往各类药物数据。 RET靶点 今年ASCO，RET靶点报了两个高效新药，BLU667和LOXO292。 BRAF靶点 BRAF靶点今年ASCO也无进展。看一下既往药物数据。 KRAS靶点 KRAS靶点今年无进展，看一下这几年报道的药物数据。 HER2靶点 今年HER2靶点，出现了一个强势的后线保底HER2靶药DS-8201，有效率为61.9%。

在这个九死一生的抗癌江湖中，要闯出名号并不是磨刀霍霍两下便可，十年也都未必见得能磨出一剑，剑若出鞘，也未必能是一把好剑。 小编今天要介绍的，是百济神州历经7年磨出的一把宝剑，此剑一出鞘，便惊艳四座。它便是国内首个“出海”创新药泽布替尼。 国产泽布替尼于2019年11月15日亮相于世界舞台，成为首个获美国FDA批准的中国创新药。时隔半年，6月，泽布替尼接连发力，国内进展喜讯不断： 1 出海而归，泽布替尼“起航”中国 2020年6月3日，泽布替尼在国内正式获批上市，用于既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者和既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者。  图片来源：国家药品监督管理局官网截图 这标志着，中国迎来了首个国产BTK抑制剂。国内患者终于能用上中国智造、国际品质的国产创新药了！ 此次获批，是基于两项关键临床试验： 一项针对复发难治性MCL患者的关键性2期临床试验，研究纳入了86例接受过1到4种治疗方案复发／难治套细胞淋巴瘤（MCL）中国患者，接受泽布替尼治疗，直至疾病进展或毒性不耐受，剂量为160mg，每天两次。 结果显示：中位随访18.4个月， 在86例可评估患者中，总缓解率（ORR）达到84%，完全缓解率（CR）达78%。这在所有复发/难治套细胞淋巴瘤治疗药物中都是一个重大突破。 另一项针对复发难治性CLL/SLL患者的关键性2期临床试验显示，中位随访时间为15.1个月时，经独立评审委员会（IRC）评估的ORR达到85%，其中在17p-或TP53突变患者中的ORR达86%。 另外，较第一代BTK抑制剂提高疗效之外，泽布替尼凭借在分子结构上的创新设计，对BTK产生完全持久的精准抑制，减少由于脱靶效应带来的不良反应。临床过程中，不良事件以1-2级为主，且发生率低，因不良事件导致的治疗中止率低。3级以上不良事件、严重不良事件以及导致治疗中断的不良事件的发生率都比较低，无房颤、第二肿瘤、肿瘤溶解综合征等不良事件。 2 更多耕耘，全面覆盖 在今年的ASCO会议上，泽布替尼与伊布替尼的头对头治疗华氏巨球蛋白血症（WM）的Ⅲ期临床试验数据也正式公布。（详情参考：2020 ASCO重磅进展｜新一代强效BTK抑制剂泽布替尼凸显治疗优势, 华氏巨球蛋白血症或将迎来全新希望） 作为单药或联合疗法，泽布替尼仍在积极探索更多B细胞淋巴瘤亚型中的应用。针对多种淋巴瘤累计开展超过20项临床研究，全球入组患者超过1700人。 3 首获中美临床诊疗指南双重推荐 2020年5月23日，2020版《中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南》发布，推荐新药泽布替尼，用于复发／难治套细胞淋巴瘤（MCL）（I级推荐）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）（II级推荐）的治疗。 早前，泽布替尼被纳入美国国立综合癌症网络（NCCN）指南中。这也标志着，泽布替尼成为首个得到中国CSCO指南与美国国家综合癌症网络（NCCN）指南双重推荐的本土研发抗癌新药。 4 中国智造，继续远航 6月3日，泽布替尼作为目前唯一一款获得FDA批准上市的我国完全自主研发的创新药“出海而归”，起航中国，中国患者能用上国际品质的“中国智造”抗癌药，创新药可及性明显提高。希望泽布替尼能以更多出色的临床数据将“中国智造”带到全球舞台上，迎来更多适应症的拓展，早日进入医保，提升可及性，惠及更多患者。  

抗血管生成的小分子靶向药，国内外已经上市的已经有接近20个，比如大家熟知的索拉菲尼、仑伐/阿西/阿帕/呋奎/安罗/卡博/凡德替尼、瑞戈非尼、西地尼布、阿伐普利尼、尼达尼布等。 这些抗血管生成药物，广泛用于软组织肉瘤、肾癌、肝癌、肠癌、肺癌、胃肠间质瘤等多种实体瘤。 坦率地说，这些药物是没有本质差异的；当然，毕竟不同药物所覆盖的靶点以及对每个靶点的特异性、亲和力有一定区别，因此在一定程度上，不同的药品也有自己的特色，比如：卡博替尼对于骨转移的患者或许有更好的疗效，安罗替尼用于滑膜肉瘤和腺泡软组织肉瘤似乎更有针对性，仑伐替尼用于肝癌在中国人群中疗效比索拉菲尼更好一些，而用于肾癌卡博替尼和舒尼替尼数据更好…… 不过，仅是靶向药物不足以体现最强的癌症治疗技术。现在是免疫治疗的黄金时代，通过免疫治疗我们已经创造了一个又一个“抗癌奇迹”。 但在免疫治疗的光辉下，始终有一片阴影存在：微卫星稳定型（MSS）癌症。这类癌症一直是免疫治疗难以破解的困局，以肠癌为例，95%的肠癌患者都属于微卫星稳定型肠癌，PD-1免疫治疗对这部分患者几乎无效。 于是，靶向与免疫治疗的联合，成了研究者们破解这个难题的“杀手锏”。但面对MSS型肠癌，多个免疫靶向的组合都折戟沉沙，曾在I期临床试验中被人们寄以厚望的PD-L1单抗+靶向药考比替尼的组合在最终的Ⅲ期临床中惜败，双药联合取得的生存获益与瑞戈非尼类似。 等到现在，终于有一匹免疫+靶向联合的黑马杀出了。   一、挑战PD-1久攻不下的“高地”   最近，国际顶尖肿瘤学杂志JCO刊登了一项II期临床试验结果，颇有看头。这是一个50人（晚期难治性胃癌25人、晚期难治性肠癌25人）参与的临床研究，入组的患者至少接受过3种标准治疗方案治疗依然进展然后才入组： ● 25名入组的胃癌患者，有23名患者已经接受过其他的抗血管生成药物比如雷莫卢单抗等，疾病依然没有控制，其中7名患者尝试过PD-1抗体单药治疗无效，的确是一群难治的晚期胃癌患者。 ● 25名肠癌患者中，全部都已经接受过贝伐单抗这个抗血管生成药物的治疗无效，只有1个患者是MSI阳性的，其余患者都是MSS型的，对单药免疫治疗的有效率，历史数据显示低于5%。25名胃癌患者中，没有人是MSI阳性的。 超过60%的患者，PD-L1表达是阴性的，只有2个病人PD-L1表达超过10%，其余即使是阳性的，也都是弱表达。因此，这是一群看上去就知道，对单药PD-1抗体敏感性很低的免疫治疗抵抗性的患者。 结果显示：这样50名患者，接受PD-1抗体O药联合瑞戈非尼治疗，有效率高达40%，甚至在24名明确是微卫星稳定MSS型的肠癌患者中，有效率也达到了33%。7名之前接受单药PD-1抗体治疗无效的晚期胃癌患者中，有3名患者肿瘤明显缩小。总的抗癌控制率高达86%。 这些种种迹象均表明，在瑞戈非尼的协助下，PD-1抗体的疗效明显大增，对原来不敏感甚至单药PD-1抗体治疗已经耐药的患者，再次恢复了疗效。 二、瑞戈非尼有点不一样，值得期待   那么，是不是其他抗血管生成药物联合PD-1抗体，也能有如此神奇的疗效呢？目前缺乏有力的临床试验证据。不过，中山大学附属肿瘤医院朱孝锋教授等国内外的免疫学家却有不同的推测。 朱教授检测了429种小分子抑制剂对恶性黑色瘤免疫逃逸的控制力，这400多种药物针对的是52种目前已知的致癌激酶，当然这429种药物，也包括了上面提到的近20种抗血管生成药物。结果发现： 只有瑞戈非尼可以明显地抑制肿瘤细胞和肿瘤微环境中PD-L1和IDO介导的免疫逃逸。 说白了，朱教授的体外试验发现，虽然小分子靶向药有400多种，但是似乎只有瑞戈非尼配合PD-1抗体可以极大地增强PD-1抗体的抗癌疗效。 无独有偶，2017年美国马里兰大学的Eduardo Davila检测了484种包括已经上市和尚未上市的抗癌靶向药，在恶性黑色素瘤体外模型中，抑制癌细胞免疫逃逸的能力。结果同样发现：只有瑞戈非尼和另外一种尚未上市的抗癌药NU7441，具有与PD-1抗体最强的协同作用。 基于上述两个重磅的临床实验，瑞戈非尼与PD-1抗体的组合可能是免疫+靶向双药联合一个不错的选择。 当然，近期即将召开的ASCO会议中也披露了数个非常具备治疗潜力的组合，例如我们熟悉的“王炸”组合仑伐替尼+PD-1抗体，即将在ASCO披露更加惊艳的数据；“TA”组合阿替利珠单抗+贝伐珠单抗也有优异表现，值得期待。详情参考：10年征程,4类全新疗法,带肝癌患者全面盘点:药物这么多,怎么选？ 越来越多优秀的联合方案正在不断迭新，相信距离我们彻底攻克癌症的那天已经不远了。 参考文献 [1]. RegorafenibPromotes Antitumor Immunity via Inhibiting PD-L1 and IDO1 Expression inMelanoma. Clin Cancer Res. 2019 Jul 15;25(14):4530-4541 [2]. RegorafenibPlus Nivolumab in Patients With Advanced Gastric […]

之前，咚咚提到过：“不是所有牛奶都叫特X苏”，不是所有肺癌都一样。 因为，携带有ALK突变的肺癌患者是“超级幸运儿”，针对ALK的靶向药有很多种，生存期很长，出现耐药了也不用慌，还有其他药物后续排着队。给药方式也很简单，在家口服，随后只需要按时复查即可。真实世界里，ALK靶向药也缔造了很多“治愈”神话。 正因如此，一直以来，ALK突变被称为“钻石突变”。 如今，“钻石突变”的传奇还在续写，在本次2020 ASCO会议上，ALK靶向药的战斗机——阿来替尼，其一线对比克唑替尼治疗ALK阳性的NSCLC患者的OS数据更新，又给我们带来了惊喜！ 5月29日，阿来替尼关键III期ALEX研究的5年长期生存数据公布。 ALEX研究是一个大型的全球多中心的III期临床研究，是一个硬杠的头对头临床研究，用来比较阿来替尼和克唑替尼一线治疗晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者的疗效和安全性。 研究在全球31个国家的161个中心入组了303例患者，按1:1随机分组，分别接受阿来替尼600 mg BID（n=152）或克唑替尼250 mg BID（n=151）治疗。阿来替尼中位持续随访时间为48.2个月，阿克唑替尼23.3个月。 最新结果显示：两组5年生存率阿来替尼组比克唑替尼组数据更优（62.5% vs 45.5%）。克唑替尼组OS为57.4个月，阿来替尼组的中位OS仍然未成熟，说明将大大超过克唑替尼。 另外，阿来替尼面对老大难的肺癌脑转移问题，也不在话下。 对于基线时伴有脑转移的患者，阿来替尼治疗组显示了生存获益，死亡风险相比克唑替尼组降低了42%。  在安全性方面，尽管患者接受治疗的中位时间更长，但阿来替尼的安全性仍保持良好并且与之前的数据一致，未发现新的安全性信号。 本次ALEX研究的5年长期生存数据的公布，对ALK阳性晚期肺癌患者而言，无疑又是一剂“强心针”，超高的5年生存率（62.5%），以及远远未到的OS数据，都验证了那句话“不是所有肺癌都一样”。 再说一下，ALEX的研究去年公布的无疾病进展（PFS）数据：阿来替尼组的最终PFS为34.8个月，3倍于克唑替尼的10.9个月。阿来替尼的PFS数据，可与其他靶向药的OS数据媲美。 无论是超高的5年OS数据，还是超长的PFS数值，阿来替尼都赋予人们把癌症变为慢性病的美好想象。 参考文献： [1]. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 9518)  Updated overall survival (OS) and safety data from the randomized, phase III ALEX study of alectinib (ALC) versus crizotinib (CRZ) in untreated advanced ALK+ NSCLC. […]

昨天，一年一度的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会正式召开，我们给大家盘点一些重要的进展。 1 新型PD-L1抗体：几乎没有严重副作用，值得关注   相比于化疗，免疫治疗药物的副作用较小，但部分患者还是会发生免疫性肠炎/肺炎等副作用。 昨天，一个代号为CX-072的新型PD-L1抗体引起了大家的关注，80多位患者无一例发生严重免疫性肺炎和肠炎，具体数据请参考下图。 跟一般PD-1/PD-L1抗体不同，CX-072抗体在设计的时候加了一把“锁”，正常组织没有开锁的钥匙，只有肿瘤组织才能把“锁”解开。所以，CX-072在正常组织中无效，保持了PD-L1分子的正常功能，副作用降低。 同时，初步的临床数据显示，CX-072针对小细胞肺癌、三阴乳腺癌还有不错的疗效，值得期待。   2 双免疫+化疗：肺癌一线超豪华组合数据公布   目前，肺癌一线的免疫治疗方案以联合为主，包括K药+化疗、O药+Y药双免疫以及T药+化疗+贝伐，其中K药+化疗在国内已经获批。 昨天，O药公布了另外一个超豪华联合方案：O药+Yervoy+化疗。临床数据显示： 中位生存期：15.6月 VS 10.9月；无进展生存期：6.7月 VS 5.0月；3-4级严重副作用：25.4% VS 25.0%。 2017年，该方案被大家寄予厚望，无比期待，现在只能说faint praise，Yervoy加入导致的安全性依然是挑战。   3 双免疫组合：O+Y一线肺癌，3年生存率33%   本届ASCO会议上，O+Y双免疫一线治疗转移性NSCLC的临床CheckMate-227数据更新，三年随访数据出炉。 结果显示：在中位随访时间超过3年（43.1个月）的情况下，与单独化疗相比，O+Y能够为患者（PD-L1≥1%）带来持续生存获益，可降低死亡风险21%。O+Y组3年OS率为33%，而化疗组为22%。O+Y组3年PFS为18%，而化疗组仅为4%。 3年的随访数据再次证实了O+Y双免治疗在EGFR/ALK阴性的晚期非小细胞肺癌一线的强势疗效地位。为晚期NSCLC一线提出了更优越的泛人群使用的治疗适配方案。 4 小细胞肺癌：一线二线多项数据公布/更新，春天来了   针对小细胞肺癌一线治疗，已经有多项三期临床试验取得成功，包括CASPIAN（I药+化疗）、IMpower133（T药+化疗）和Keynote604（K药+化疗），都证明了免疫+化疗可以显著提高生存期。 昨天，CASPIAN更新了临床数据，中位生存期为12.9月 VS10.5月，2年生存率22.2% VS14.4%。 针对小细胞肺癌二线治疗，国产抗癌药安罗替尼公布了ALTER 1202临床试验数据：相比于安慰剂，安罗替尼显示出了明显的无进展生存期和总生存期获益，疾病控制率为73.13% VS 11.76%。小细胞肺癌的二线治疗非常有挑战性，为国产抗癌药喝彩！ 5 免疫新靶点TIGIT药物Tiragolumab，提升免疫疗效   Tiragolumab是TIGIT抑制剂，TIGIT就像PD-1的兄弟姐妹，也是抑制免疫反应的刹车分子。 在CITYSCAPE研究中，135名PD-L1阳性、未经化疗治疗的非小细胞肺癌患者，1:1随机分配到Tiragolumab+阿替利珠单抗（TA）组与安慰剂+阿替利珠单抗（PA）组，用药为剂量Tiragolumab 600mg，阿替利珠单抗 1200mg。 结果显示：在意向性治疗（ITT）患者群体中，与阿替利珠单抗单药治疗PA组相比，Tiragolumab联合阿替利珠单抗TA组的ORR有改善（37% vs 21%），中位PFS有提升（5.55个月 vs 3.88个月），疾病进展风险下降42%；特别是在PD-L1＞50%的患者群体中，相比于单药组，联合组的ORR提升更加明显（66% vs 24%），联用效果更好。 6 奥希替尼新用法，肺癌术后靶向辅助治疗，疾病复发/死亡风险降低83%   早期EGFR突变阳性的肺癌患者手术后，可接受奥希替尼作为靶向辅助治疗。 在ADAURA研究中，纳入了682例IB、Ⅱ和ⅢA期的NSCLC患者，在进行肿瘤全切和医生选择的标准辅助化疗后，随机分组分别接受奥希替尼或安慰剂辅助治疗3年或直至疾病复发。奥希替尼用药方式为80mg/天，3年。 结果显示：在Ⅱ和ⅢA期患者人群中，奥希替尼组的1年、2年、3年DFS率分别为97%、90%、80%，而安慰剂组则为61%、44%、28%。奥希替尼使患者疾病复发或死亡风险下降了83%。 […]

重磅消息：一项可改变肺癌治疗格局的临床数据诞生！ 美国当地时间5月28日，阿斯利康公布了奥希替尼III期临床试验ADAURA重磅结果： 奥希替尼作为辅助治疗方案，临床效果明显，针对Ⅱ和ⅢA期患者，3年无疾病生存率高达80%，疾病复发或死亡风险下降83%；针对IB、Ⅱ、ⅢA期患者，3年无疾病生存率高达79%，疾病复发或死亡风险下降79%。 值得一提的是，ADAURA研究的临床数据原本是拟定在2022年公布，只因数据太好了，提前公布，为的是让全世界尽早了解到这个临床数据，为肺癌患者带来多一份生存希望。这也意味着奥希替尼有可能将成为EGFR突变非小细胞肺癌手术后辅助治疗新选择！   ADAURA研究为靶向辅助治疗添信心   众所周知，癌症越早治疗，效果越好，超早期的肺癌患者可能只需手术切除便可治愈，但往后的患者的治疗方案可能就没这么简单。 尽管手术可以切除主要病灶，但对于散布于全身的零星的癌细胞是无能为力的。这个时候术后予以化疗、放疗或可以将它们“赶尽杀绝”，降低复发风险，使患者能够获得更长的生存时间。 这个为减少复发风险而在手术后使用的放化疗，我们称之为：辅助治疗。通常，越是分期靠后的肺癌患者，越是需要辅助治疗。 近些年，随着高通量测序时代的发展，靶向治疗已成为晚期肺癌最重要的治疗手段之一，但对于手术切除后的肺癌，靶向药是否有效或是否有必要一直颇具争议。 以下为该领域的临床探索[1-4]： DFS：无疾病生存期；OS：总生存期 其中，BR19研究与RADIANT研究中的靶向辅助治疗组与化疗辅助治疗组的DFS无明显差异。而就ADJUVANT和EVAN两项针对EGFR突变型患者的研究来看，术后给予EGFR靶向治疗却又有作为辅助治疗的可行性。 好在，ADAURA研究结果的公布，为靶向辅助治疗增添了一份信心。 ADAURA研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，在包括美国、欧洲、美洲和亚洲在内的20多个国家/地区的200多个中心开展。研究纳入682例IB、Ⅱ和ⅢA期的NSCLC患者，在进行肿瘤全切和医生选择的标准辅助化疗后，随机分组分别接受奥希替尼或安慰剂辅助治疗3年或直至疾病复发。主要终点为DFS，次要终点为OS[5]。 结果显示： ● 在Ⅱ和ⅢA期患者人群中，奥希替尼组的1年、2年、3年DFS率分别为97%、90%、80%，而安慰剂组则为61%、44%、28%。奥希替尼使患者疾病复发或死亡风险下降了83%。 ● 在所有人群中（IB、Ⅱ、ⅢA），奥希替尼组的1年、2年、3年DFS率分别为，97%、89%、79%，而安慰剂组则为，69%、53%、41%。奥希替尼使患者疾病复发或死亡风险下降了79%。 在数据截止时（2020年4月），已经初步观察到奥希替尼能够改善总生存期（OS），但数据尚未成熟，暂未发布。 可以说，大家的期待已经不满足于OS数据是否获得阳性结果这么简单了，而是OS将有多长，是否能突破现有早期肺癌治疗格局。 不过，即便辅助靶向治疗不能大幅或明显延长OS，但靶向辅助治疗的不良反应明显比化疗要少，这对患者的生存质量也是至关重要的。当然，我们更期待，OS数据也有提高，活得更久才是硬道理。 说一个轶事，在整个试验过程中，除了临床研究设计者，医生和患者都不知道试验分组情况，都不知道吃的是奥希替尼还是安慰剂。因为奥希替尼组的数据实在太好了，具有压倒性的疗效，独立数据监测委员会建议ADAURA研究提早揭盲，让吃安慰剂的患者马上停止，这才有了ADAURA研究结果的提前公布。   逆瘤而上，奥希替尼势能不减   奥希替尼，是阿斯利康史上研发速度最快的新药，从一诞生起便备受瞩目。奥希替尼的整个临床过程与上市过程创造了多个奇迹，不仅创造了美国FDA用时最短审批记录，也创下有史以来进入国内周期最短（7个月）的进口抗癌新药的记录。 凭借其两个关键系列临床，奥希替尼已然成为近年来名气最大，对肿瘤患者至关重要的抗肿瘤药物之一： ● AURA临床，奥希替尼初出茅庐，一战成名，扎根T790M突变的NSCLC二线治疗。 ● FLAURA临床，奥希替尼一线大捷，突出重围， 拿下EGFR突变NSCLC一线治疗。 如今，奥希替尼研发势能不减，逆瘤而上，ADAURA临床又出奇兵，向前推进，进军NSCLC术后辅助治疗。 当然，奥希替尼也没有让大家失望，提前2年递交答卷，待OS数据成熟也只是时间问题，后续更新指南、获批辅助治疗适应症都顺理成章。总之，奥希替尼将给EGFR突变阳性手术切除的肺癌患者带来新的福音。 从二线到一线，再到辅助治疗，一步一个脚印，向前推进，奥希替尼还会带来什么惊喜，敬请期待。   参考文献 [1]. Goss GD,O’Callaghan C, Lorimer I, et al. Gefitinib versus placebo in completelyresected non-small-cell lung […]

好消息，2020年5月27日，国家药品监督管理局（NMPA）批准诺华二代ALK抑制剂塞瑞替尼新适应症，用于ALK阳性的晚期NSCLC患者的一线治疗（受理号：JXHS1900008）。 图片来源：NMPA 2017年5月，塞瑞替尼在美国获批一线治疗，在此之后，经过整整3年等待，塞瑞替尼终迎国内一线获批，为医生和患者提供了新的选择。   ASCEND-4/8奠定塞瑞替尼一线地位   本次获批是基于ASCEND系列研究，其中ASCEND-4和ASCEND-8研究结果奠定了塞瑞替尼在中国一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的地位。 ASCEND-4 ASCEND-4临床是一项涉及28个国家共376名晚期ALK阳性NSCLC患者(包括中国)的临床III期试验，患者按1:1随机分配接受塞瑞替尼或铂类为基础的化疗。 结果显示：在所用人群中，塞瑞替尼组无进展生存期（PFS）是16.6个月，而化疗组PFS只有8.1个月。而在亚组人群中，塞瑞替尼组PFS长达26.3个月，大大高于化疗组的10.6个月。 塞瑞替尼在亚洲人群中疗效更出色-BIRC评估中位PFS达到26.3个月 需要指出的是，在ASCEND-4临床研究中，塞瑞替尼采用的是750mg空腹给药的用药方式，与其高效的抗肿瘤作用伴随而来的是其显著的胃肠道（GI）不良反应。如何做到高效，又低毒，是塞瑞替尼的研究重点。 为了解决这个问题，ASCEND-8临床研究应运而生，目的是比较塞瑞替尼在较低剂量下的疗效和副作用，来验证减量后塞瑞替尼的疗效是否会受影响。 ASCEND-8 研究入组了306名晚期ALK阳性NSCLC患者，分成三组，分别使用塞瑞替尼450mg随餐、600mg随餐和750mg空腹治疗，观察不同组患者的有效性和安全性。 临床结果：塞瑞替尼作为一线药物，在450mg随餐、600mg随餐和750mg空腹三组患者中的客观缓解率（ORR）相当，分别为78.1%、72.5%和75.7%。 减量后，塞瑞替尼在三组患者中的PFS分别为，未达到、17.0和12.2个月，减量后反而看到了疗效的大幅提升，这可能跟450mg随餐组的副作用更小有关系。 在降低用药剂量（450mg）与服用方式（随餐）后，原来常见腹泻、呕吐、恶心等副作用发生概率显著减少，尤其是3/4级比较严重的副作用。 在塞瑞替尼450mg随餐剂量下，药物的安全性和治疗依从性得到了显著提升。同时，药物的药物经济学也得到了大幅度的提升。这将为患者带来更多希望与获益。   不止于一线，塞瑞替尼深耕于脑转领域   可以看到，塞瑞替尼一线获批是凭借其扎实的临床数据。但塞瑞替尼的实力不仅仅只是一线治疗ALK阳性的患者这么简单。要知道，ASCEND系列临床也观察到塞瑞替尼颅内疗效优异。 以ASCEND-4临床为例，入组的376名患者中，有30%为脑转移患者，这其中又伴有症状的患者比例高达60%。 一般来说，脑转移分为两大类：无症状稳定期；有症状进展期。其中，有症状进展期的脑转移患者预后显著更差。 可以说，ASCEND-4研究是目前唯一一个挑战有症状脑转移的临床研究。坦率地讲，如果ASCEND-4临床试不收治这类患者，那就无从知晓塞瑞替尼针对这部分患者的疗效了，而其他同类ALK靶向药纳入的多为无症状稳定期的患者。当然，这也给临床试验的结果带来了不确定性。 幸运的是，塞瑞替尼依然获得不错的临床效果。这些患者使用塞瑞替尼后PFS达到10.7个月，显著高于化疗的6.7个月。颅内客观缓解率(iORR)为46%，颅内治疗反应持续时间(iDOR)为16.6个月。 ASCEND-4这样的设计更符合真实世界，这也为有症状进展期脑转移患者提供了数据支持。 关于塞瑞替尼 塞瑞替尼于2018年5月在中国大陆获批上市，针对接受过克唑替尼治疗后进展或对克唑替尼不耐受的ALK阳性的NSCLC患者提供安全有效的治疗以及显著的临床获益。同年10月，进入国家医保目录，2019年5月中国妇女发展基金会发起并开展“诺爱患者援助-赞可达慈善援助项目”，帮助肺癌患者持续获得规范化治疗，减轻患者治疗过程中的经济负担，帮助更多的患者改善其生存期和生活质量。该项目由瑞士诺华公司无偿提供捐赠药品。 徐燕 副教授 北京协和医院 呼吸与危重症医学科 主任助理 擅长肺部恶性肿瘤的诊断和治疗。 研究领域集中于肺癌诊治及中枢神经系统转移。 发表各类医学论文六十余篇，总影响因子超过170分。 《Thoracic Cancer》 编委 《中国肺癌杂志》青年编委 中国医药教育协会肺部肿瘤专委会 青委 常务副主任 中国抗癌协会肿瘤转移专业委员会 青年委员会 委员 中国抗癌协会肿瘤肺癌专业委员会 青年委员会 委员 北京肿瘤防治研究会 委员 中国肺癌防治联盟 青年委员会 委员 参考资料： [1]. […]

高通量测序的临床应用极大丰富了晚期非小细胞肺癌的靶向治疗手段，诸多驱动基因突变都有相应靶向药可供选择。 非小细胞肺癌的驱动基因除了常见的EGFR、KRAS外，还有BRAF、MET、ALK、ERBB2、ROS1、RET等。目前已经有大量针对这些基因突变的药物上市，还有更多的药物正处于临床或临床前阶段。 如今，针对MET 14号外显子跳跃突变的靶向药—Tepotinib、Capmatinib、沃利替尼相继亮相2020 ASCO，展示其激动人心的临床数据。 MET 14号外显子跳跃突变是一种常见MET基因驱动突变，在非小细胞肺癌中出现的频率约为1-3%。 之前，全球没有MET抑制剂获批，临床上利用ALK抑制剂来治疗非小细胞肺癌MET 14号外显子跳跃突变的患者，但缺乏可靠的临床研究数据支持。临床需要难以满足，MET抑制剂呼之欲出。 直到2020年，MET通路终于有了真正的单靶点高度特异性抑制剂上市。 ● 2020年3月25日，日本厚生劳动省（MHLW）批准Tepotinib用于治疗携带MET14号外显子跳跃突变的不可切除性晚期或复发性非小细胞肺癌患者。 ● 2020年5月6日，美国FDA加速批准Capmatinib用于治疗携带MET 14号外显子跳跃突变的晚期非小细胞肺癌。 与此同时，另一款国产MET抑制剂沃利替尼（savolitinib）也在本届ASCO闪耀登场。 图1. 三大MET抑制剂分子结构图    三足鼎立——三大MET抑制剂  表1. 三大MET抑制剂Exon 14+ II期临床数据一览 在2019 AACR上，沃利替尼已经展示了其展示其II期临床研究数据（NCT02897479）初步疗效，2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）会上陆舜教授将再次展示该研究更新数据，从已公布的三个MET抑制剂疗效数据看，和美日两个进口产品相比，该临床研究入组的70位MET 14号外显子突变的非小细胞肺癌患者基线入组条件更差，其中93%的患者处于IV期，肺肉瘤样癌PSC患者超过1/3，脑转移患者超过1/4，沃利替尼治疗Exon14+NSCLC，客观缓解率仍然达到47.5%，疾病控制率更是高达93.4%，可以说是民族创新，疗效优异。 众所周知，晚期肺肉瘤（PSC）患者和脑转移患者通常预后都不是很好，这样看来沃利替尼数据相当亮眼。哪怕患者的病情很恶劣，也能从沃利替尼治疗中获益。 另一方面，沃利替尼安全可靠。副作用主要包括：周围性水肿、恶性、AST/ALT升高、呕吐、低白蛋白血症等，在可接受的范围内。而且沃利替尼临床试验中并未出现过间质性肺炎等可能加重肺部病变的病例，在临床应用中会降低患者对用药安全的担忧。 总体来说，沃利替尼临床疗效优异，安全性也不差，考虑到沃利替尼临床入组患者PSC比例、脑转移比例更高，其未来临床应用场景可能会比其他MET抑制剂更广。 作为第一款有上市潜力的国产创新MET抑制剂，沃利替尼有望进一步开拓国产靶向药的疆土，填补国内MET抑制剂的空白，非常期待后续的临床数据更新。   参考资料： [1]. Phase II study of savolitinibin patients (pts) with pulmonary sarcomatoid carcinoma (PSC) and other types ofnon-small cell lung cancer (NSCLC) harboring […]

现在，新冠疫情在国内基本消失了，各地都已复工复学甚至发消费券刺激消费了，胆大的也开始“有条件”不带口罩了。 但是，全球依然面临严重压力，现在美国日均新确诊近两万新冠患者，名副其实的“全球第一增长点“。有临床专家指出，今年秋季可能又会是一场遭遇战。 丁香园-全球疫情统计 目前，全球有多项针对新冠病毒的临床试验，治疗药物包括大家熟知的瑞德西韦、氯喹等，国内也有一些“太极拳”、“冥想”等花花绿绿的治疗手段凑热闹。 不过，可喜的是，就在22日，全球最顶级的医学杂志《柳叶刀》发布了全球首个新冠疫苗的人体临床试验，是由军事医学研究院的陈薇院士团队组织，具体数据如下: 临床设计：该疫苗是由腺病毒Ad5载体表达新冠病毒的刺突蛋白（Spike protein）制成，共招募108位健康志愿者，分成三组，分别肌肉注射低、中、高三种剂量的疫苗，主要终点是评估疫使用7天内的安全性。 不良事件结果：注射七天后，三个剂量组中分别有83%、83%和75%患者产生至少一次副作用，常见的副作用是疼痛、发烧、疲劳和头疼。28天之内未出现严重副作用； 抗体反应结果：28天之后，在大部分志愿者体内都能检测到超过4倍的针对病毒受体结合结构域的抗体反应，所有患者都产生了针对新冠病毒的中和抗体。 T细胞反应结果：研究人员也检测了疫苗对T细胞的刺激作用，在使用14天后，每十万细胞中有分别有20.8、40.8和58个细胞能够产生ELISpot反应，CD4和CD8 T细胞也能够产生IFN-g、IL-2和TNF-a这样的活化细胞因子。 也就是说，这个疫苗本身可以在健康志愿者体内产生比较明显的免疫反应，包括针对新冠病毒的中和抗体以及细胞因子。但是，产生免疫反应≠能够防止新冠病毒感染，后续还需更多的临床数据，这只是万里长征的第一步。 同时，动物性试验表明，该疫苗可以有效的保护7/8雪貂。 对此结果，陈薇院士表示：“该试验表明，单剂量的新型5型腺病毒载体COVID-19（Ad5-nCoV）疫苗可在14天之内产生病毒特异性抗体和T细胞，使其有可能进一步研究，但是，应谨慎解释这些结果，开发COVD-19疫苗所面临的挑战是前所未有的，并且触发这些免疫反应的能力并不一定表明该疫苗将保护人类免受COVID-19的侵害， 这一结果显示了开发COVID-19疫苗的希望，但距离所有人都能使用这种疫苗还有很长的路要走。” 据悉，目前该疫苗已经在武汉启动了二期临床试验，是目前全球唯一进入二期临床试验的疫苗。同时，国外的Moderna公司在5-18号通过官网公布其mRNA疫苗mRNA-1273的临床数据，在8位志愿者中产生了中和抗体滴度反应，达到或超过了恢复期血清中常见的抗体滴度。   参考文献： https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31208-3/fulltext

就在近几年，精准医疗大行其道，彻底改变了肿瘤的治疗格局。要用药，先检测，找出突变基因，对症下药。 其过程也不复杂：交钱送检，等待结果，匹配药物…… 这其中，获益最大的要数肺癌患者这个群体。在靶向药已经成井喷发展，免疫药也开始扎堆上市的背景下，大部分患者都能从基因检测里获得帮助，无论是阴性结果，还是阳性结果，都能得到匹配的治疗方案。 但除肺癌以外，其他治疗手段匮乏的癌种能不能从基因检测中获益，在医疗领域始终存在争议！ 花费高额的检测费用，对这类患者进行基因检测，是不是一种医疗资源的浪费？ 为了回答这个问题，老美的一个顶级医疗机构，也是全球知名的癌症中心——美国MD安德森癌症中心，特意挑选了“癌王”胰腺癌来做研究。 要知道，胰腺癌起病隐匿，发现即晚期，药少难治，5年生存率低，即使早期发现，手术后复发风险也很高……其凶险程度，他认第二，没癌种敢认第一。 老美用最难搞的胰腺癌来做研究，其意图非常明显了，一旦方案可行，其他癌种可能同样适用。   （一）   这些顶尖学者们是这样研究的： 美国MD安德森癌症中心开展了一项名为“了解您的肿瘤”（KYT）的大型临床观察研究，就是想看看基因检测，对胰腺癌的治疗到底有没有帮助。 研究启动后，共有1082位胰腺癌患者提供了肿瘤组织样本，并得到了个性化报告。在可供分析的677位患者中，189名患者具有可供治疗的活性突变。也就是说，胰腺癌当中，有近1/4比例的患者，具有活性突变。 由于每位患者入组KYT计划的时间不同，因此，主要结局指标中位总生存期被定义为从首次诊断为疾病晚期至死亡的时间。 结果显示：在具有活性突变的患者中，与未接受匹配治疗的患者（n=143）相比，接受匹配治疗（n=46）的患者的中位总生存期明显更长，2.58年 vs 1.51年，死亡风险下降52%； 与没有活性突变的患者（n=488）相比，接受匹配治疗的患者（n=46）的总生存期也明显更长，2.58年 vs 1.32年，死亡风险下降66%。 基因检测后，对于具有活性突变且接受了匹配治疗的患者生存获益非常明显，总生存期提高了超过一年时间。排除了所有干扰因素以外，研究者们同样获得了一致的结果。 另外，对于那些具有活性突变，但又没有接受匹配治疗的患者，与没有活性突变的患者疗效相当。这也说明，有活性突变，又不接受匹配治疗，那还不如不检测，纯属浪费钱。 当然，这其中有很多影响因素，有些是患者状态特别差，不能接受进一步治疗；有的患者是主动拒绝匹配方案，不当“小白鼠”；有的患者是经济问题，只能放弃…… 所以，在接受基因检测前，一定要仔细评估，不要浪费检测费。   （二）   看来，基因检测的确是能够帮助到胰腺癌患者的，但有人会疑问，胰腺癌大部分为KRAS与TP53突变，这是无药可用的。可能存在的BRCA突变也就占6%，所谓的“1/4活性突变”是怎么来的？又是怎么治的？ 首先，BRCA1/2基因自不必说，还有MSI-H、NTRK等广谱抗癌指导基因，另外，还有DDR相关基因，与其他癌种常见的靶基因，都是潜在的活性突变，零零散散加一起就25%左右了。 ● MSI-H：表示微卫星不稳定，MSI-H代表肿瘤DNA序列高度不稳定，各种乱码。对于这种情况，FDA已经批准了K药用于所有MSI-H的实体瘤治疗。也就是说，胰腺癌MSI-H阳性的病人，可以接受K药治疗。 ● NTRK：NTRK基因融合突变，可以出现在多种癌种。目前，FDA已经批准恩曲替尼与拉罗替尼用于NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。换而言之，胰腺癌NTRK融合阳性的患者，可以接受恩曲替尼与拉罗替尼治疗。 ● DDR：指DNA损伤修复基因，DDR基因并不是一个基因，而且一类基因的统称，是DNA损伤修复的通路上的相关基因【包括BRCA1，BRCA2，PALB2，ATM，ATR，ATRX，BAP1，BARD1，BRIP1，CHEK1，CHEK2，RAD50，RAD51，RAD51B，FANCA，FANCC，FANCD2，FANCE，FANCF，FANCG，FANCL……】有研究表明，这类基因突变，可能对PARP抑制剂敏感。 为方便胰腺癌患者更直观的理解活性突变，这里直接把研究当中不同基因突变的所匹配的疗法总结归纳一下：（患者基础状态、治疗线数不同，仅供参考）   （三）   总的说来，这个研究类似一个“篮子试验”，都是选择患者突变的基因靶点，匹配相应的药物。这个神奇的KYT试验精髓就在于：在多线治疗的前提下，抛开适应症限制，不考虑患者的用药是否获批胰腺癌适应症。 令人意外的是，居然获得来一个不错的结果，相比不进行匹配治疗的患者，总生存期延长了超过1年时间！ 这是迄今最大样本量的研究胰腺癌测序意义的临床研究，也符合真实世界的实际情况。研究证明，胰腺癌患者接受基因检测，对其治疗是有帮助的，但前提是，先做好评估，如患者状态、临床依从性、经济实力等，不要浪费检测费！ 其他的难治癌种，要不要做基因检测，也可以参考一下这个研究结果，当然，我们期待分癌种都进行此类研究，让结论更充分！     参考文章： [1]. Overall Survival in Patients WithPancreatic Cancer Receiving […]

靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）DS-8201获得美国FDA授予的突破性疗法（BTD）认定，用于治疗HER2突变的铂类治疗中或治疗后疾病进展的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者

ASCO靶向治疗新进展公布

不管黑猫白猫，抓住老鼠就是好猫

泰然新生慈善援助项目的启动将大大减轻患者一线使用泰瑞沙的经济负担，好药先用，让泰瑞沙惠及更多患者！