肿瘤资讯

肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，2022年预计新发病例人数约为87万，死亡病例人数约为76万。非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的病理类型，EGFR基因突变是NSCLC最常见的驱动基因突变。在中国NSCLC人群中，EGFR突变比例为28.2%，在肺腺癌中，该比例可达50.2%。 一代/二代EGFR-TKI用于EGFR经典突变（EGFR外显子19缺失突变或外显子21 L858R点突变）晚期NSCLC患者的一线治疗，可使患者的中位无进展生存期（PFS）提升至9.2个月-14.7个月，显著优于化疗，但不可避免地出现疾病进展，其中以继发性EGFR T790M突变最为常见。三代EGFR-TKI可有效抑制EGFR T790M突变，已成为一代/二代EGFR-TKI治疗进展后伴EGFR T790M突变患者的标准治疗；同时，由于三代EGFR-TKI一线治疗较一代EGFR-TKI显著延长中位PFS并带来总生存（OS）获益，也使其成为了EGFR突变晚期NSCLC患者的一线标准治疗。 目前，国内外上市的第三代EGFR-TKI有奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼。三代TKI共同的特点是在抑制EGFR敏感突变之外，还能抑制EGFR20号外显子上的T790M突变，也就是50%以上的患者在应用一、二代EGFR-TKI后会出现的耐药性突变。 图片来源于：与癌共舞 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会抗肿瘤药物安全管理专家委员会周彩存教授领衔撰写了《三代EGFR-TKI在EGFR突变NSCLC治疗中应用的专家共识（2022年版）》，为各级临床医师和临床患者提供规范化的用药指导建议。 共识如下： 共识1：对于完全切除肿瘤原发灶-淋巴结-转移（TNM）病理分期II期-IIIA期、术后复发、局部晚期或晚期肺腺癌、含有腺癌成分的NSCLC或非小细胞肺癌非特指型（NSCC-NOS）患者，推荐常规开展EGFR突变检测；既往接受一代/二代EGFR-TKI治疗后疾病进展的局部晚期或转移性NSCLC患者，应再次开展基因检测以明确耐药机制（包含EGFR T790M突变）。（共识等级：1级）   共识2：对于EGFR经典突变晚期NSCLC患者，优先推荐三代EGFR-TKI奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼单药作为一线治疗。（排名不分先后，推荐级别相同；下同）（共识等级：1级）   共识3：对于一代/二代EGFR-TKI治疗后存在EGFR T790M突变晚期NSCLC患者，推荐三代EGFR-TKI奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼单药作为二线/后线治疗。（共识等级：1级）   共识4：对于完全切除TNM病理分期为II期-IIIA期EGFR经典突变NSCLC患者辅助化疗后，推荐三代EGFR-TKI单药作为辅助治疗（目前奥希替尼已获批该适应证）。（共识等级：2A级）   共识5：对于EGFR外显子20插入突变晚期NSCLC患者标准化疗后，可选择伏美替尼治疗。（共识等级：2A级）   共识6：对于EGFR经典突变NSCLC伴中枢神经系统（CNS）转移患者，靶向药物优先选择三代EGFR-TKI（奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼）。（共识等级：1级）   共识7：除临床研究外，不常规推荐三代EGFR-TKI联合抗血管生成药物用于EGFR经典突变晚期NSCLC一线治疗，以及一代/二代EGFR-TKI耐药后患者的二线/后线治疗；不常规推荐三代EGFR-TKI联合化疗用于一代/二代EGFR-TKI耐药后患者的二线/后线治疗。（共识等级：2B）   共识8：不同三代EGFR-TKI不良反应谱总体相似，包括皮疹、腹泻、肝功能异常、血液系统毒性等，在发生频率和严重程度上存在差异。（共识等级：1级）   共识9：对于某种三代EGFR-TKI不良反应不能耐受的患者，可换用另一种三代EGFR-TKI。（共识等级：3级） 第三代EGFR-TKI的耐药后治疗探索 尽管三代EGFR-TKI为EGFR突变NSCLC患者带来了更多的生存获益，耐药问题仍然无法避免。在EGFR继发性突变耐药中，最常见的耐药机制为C797X突变，见于奥希替尼（一线/二线治疗后）0%-29%的耐药患者、阿美替尼（二线治疗后）21%的耐药患者以及伏美替尼（二线治疗后）9%的耐药患者。 在旁路激活方面，奥希替尼最常见的耐药机制为MET基因扩增，占7%-24%；阿美替尼最常见为磷脂酰肌醇激酶-3催化亚单位α（PIK3CA）基因突变，约占19%；伏美替尼最常见为HER2基因扩增，约占9%。此外，2%-15%接受奥希替尼治疗的患者会出现小细胞肺癌（SCLC）转化，7%的患者出现鳞癌转化。 第四代EGFR-TKI为针对EGFR C797X继发突变而开发的一类新药，目前尚无药物上市，但部分药物在临床前试验中展现出良好的抗肿瘤活性，并已进入临床阶段，如BBT-176（NCT04820023）、BLU-945（NCT04862780）、BLU-701（NCT05153408）、BPI-361175（NCT05329298, NCT05393466）等，这些药物的开发将有助于应对EGFR C797X突变导致的耐药问题。 针对旁路激活导致的耐药，则可联合特定的靶向药物治疗，如MET抑制剂、转染重排（RET）TKI、间变性淋巴瘤激酶（ ALK）TKI等。针对SCLC转化，则可采取铂/依托泊苷化疗，鳞癌转化可采取基于组织学的含铂化疗等治疗方式。 当耐药机制不明确或治疗方案不可及时，则建议采取含铂化疗，或尝试阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和卡铂/培美曲塞方案，或参加临床研究。 综上所述，三代EGFR-TKI耐药机制已逐渐明确，一些具有前景的治疗方案已被用于临床实践，或处于进一步开发中。针对不同的耐药机制而采取不同的治疗策略，将推动接受三代EGFR-TKI治疗的患者生存获益最大化。 参考文献： 三代EGFR-TKI在EGFR突变NSCLC治疗中应用的专家共识（2022年版） 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会抗肿瘤药物安全管理专家委员会 通讯作者：周彩存 本文由医世象 木木整编，版权归原作者所有，转载请联系授权。

  乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤，所以，当发现乳腺结节后，很多女性会担心自己罹患乳腺癌，并可能出现一定程度的恐慌和焦虑。乳腺结节的发生率虽然没有准确的统计，但确实非常常见，因此会给不少患者造成各种困扰。本文主要介绍乳腺结节的知识和处理措施。 乳腺结节不是一个明确的定义，只是一个国内习惯的通俗称呼，无论是自己或者检查发现，都可以描述为乳腺结节，国外也经常称为lump、mass或者lesion，就是肿块、肿物或病变的意思，大多数都是良性，包括乳腺纤维瘤、单纯的囊肿、脂肪瘤、炎性病变等，少部分为恶性。 当发现乳腺结节后，通常会做乳腺B超、乳腺钼靶X线检查来协助确定性质，偶尔也会做乳腺核磁。当完成B超或钼靶检查后，医生会依据结节的检查表现，进行BI-RADS分类，这是非常重要的分类，直接决定了后续诊疗。  BIRADS的全称是Breast Imaging Reporting and Database System，即乳腺影像报告和数据系统。BI-RADS是采用乳腺影像学检查，包括乳腺钼靶、核磁和超声，依据检查结果的特征进行分门别类，总共有6种BI-RADS分类，如下所示： 翻译如下： 1类：乳腺没有病变，乳腺癌风险是0%。 2类：病变良性，乳腺癌风险是0%。 3类：病变可能良性，乳腺癌风险≤2%。 4类：依据恶性的风险程度，分成3个亚型。    4A：病变的恶性可能低，乳腺癌风险是2%-10%。  4B：病变的恶性可能中等，乳腺癌的风险是10%-50%。    4C：病变的恶性可能较高，乳腺癌的风险是50%-95%。 5类：病变恶性的可能极高，乳腺癌的风险≥95%， 6类：已经通过活检证实为乳腺癌。  处理方案很简单： 1-2类结节不考虑乳腺癌，但按照常规每年筛查1次即可，3类建议3-6月复查一次，4类以上需要病理活检，明确诊断后后续制定治疗方案。 所以，当女性患者的乳腺B超发现1-2类结节，就不必担心，3类结节也可以定期复查。一项大型研究纳入了43628例发现3类乳腺结节的女性，其中1.86%的患者在后续的2年随访中诊断为乳腺癌（文献附后），后续诊断为乳腺癌的所有患者，几乎都是很早期，所以也无需恐慌。 当然，特殊情况下，有些女性患者发现自己有乳腺3类结节后非常焦虑，吃不香睡不好，心里老是惦记，那可以和医生沟通，必要时选择病理活检明确是否是乳腺癌。 注意点： 1. 如果做完乳腺B超，发现有结节但没有写BI-RADS分级，可以和医生沟通。 2. 有的B超医生出具的BI-RADS分级结果未必准确，即使被判定4a级也别太着急，必要时到上级医院会诊协助诊治。 3. BI-RADS即使是3级也别恐慌，随诊即可，绝大部分不是乳腺癌，即使是，后续的手术病理基本都是极早期，治愈率非常之高。 4. 有些女性就过度焦虑，担心万一是乳腺癌，3-6月复查期间肿瘤广泛转移怎么办？这通常不会出现，相当罕见，也许和车祸的概率差不多。人生之中，低概率风险无处不在，我们正常人不需要为此操心，该做什么做什么。 最后，乳腺癌患者早中晚期的生存率以及危险因素、如何预防，可以阅读既往文章《乳腺癌的生存数据和一些简单知识》。 参考文献附图：

2022年10月，FDA批准了tremelimumab（Imjudo）和durvalumab（Imfinzi）联合治疗不可切除的肝细胞癌（HCC），以及teclistamab-cqyv（Tecvayli）治疗成人复发或难治性多发性骨髓瘤的2项批准。在包括淋巴瘤、头颈癌、肺癌、肝癌、白血病和骨髓瘤在内的多个癌种中，FDA 授予了 4 个快速通道指定、2 个生物许可申请以及对 quizartinib 新药申请的优先审评。10月，FDA 的肿瘤药物咨询委员会还开会讨论了 omburtamab 在患有中枢神经系统/软脑膜转移的神经母细胞瘤患者中的使用。他们最终决定，没有足够的证据证明药物可以提高该患者群体的总体生存率，因此需要进行更多的研究…… 1  用于持续性或复发性 CTCL 中的  Denileukin Diftitox提交生物制剂许可申请 2022 年 10 月 3 日，denileukin diftitox（前身为 E7777，Ontak）的生物制剂许可申请已提交给 FDA，这是一种用于持续性或复发性皮肤 T 细胞淋巴瘤(CTCL )患者的潜在治疗选择。 批准申请得到了关键阶段 3 研究 302 (NCT01871727) 的结果的支持。在 91 名患者中，denileukin diftitox 显示出抗肿瘤活性，ORR 为 42.3%（95% CI，30.6%-54.6%），符合研究的主要终点。在 CTCL 患者中，denileukin diftitox 的中位 DOR 为 5.7 个月（95% CI，0.7+，26.1+ 个月），中位 TTR 为 1.41 个月。总体而言，该研究中显示的denileukin […]

文章来源：与癌共舞 作者：许柯 营养、运动、医疗和心理是保证人类健康的四大基石，而营养则是其中最基础的因素。 俗话说“民以食为天”，饮食对于所有人来说都是大事。尤其是对于癌症患者而言，确保良好的营养获取，不仅能使患者拥有较好的体质，更能成为对抗肿瘤的手段。 临床研究表明，我国40%-80%的肿瘤患者合并营养不良，50%-80%的肿瘤患者会进一步发生恶液质，20%的肿瘤患者直接死因是营养不良和恶液质的进一步发展。其中，以消化道肿瘤患者营养风险发生率最高。 因此，让患者获得良好的营养支持就是在对癌症进行治疗。 在我国，肿瘤患者“重治轻养”的认知困局长期存在，很多患者和家属提到前沿的药物治疗时如数家珍，对患者的营养风险和正确的补益方法却知之甚少，更别提系统的“肿瘤营养疗法”了。 什么是肿瘤的营养疗法 肿瘤的营养疗法（cancer nutrition therapy, CNT）是指计划、实施、评价营养治疗，以治疗肿瘤及其并发症或身体状况，并改善预后。完整的肿瘤营养疗法包括营养诊断、营养治疗和疗效评价（含随访）三个阶段。 肿瘤营养疗法   肿瘤营养疗法是与手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等疗法并重的另外一种治疗方法，贯穿于肿瘤治疗的全过程，融汇于其它治疗方法之中。中华医学会肠外肠内营养学分会主任委员、中国抗癌协会学术部部长石汉平教授曾反复强调：“营养治疗应该是一线治疗，而不是辅助，它为大量肿瘤患者带来了更多希望。” 通过营养治疗，可以显著降低并发症的发生率和患者的死亡率，从而改善肿瘤患者的预后。因此，我们应该把营养治疗看作是肿瘤治疗最基础的部分，是肿瘤MDT（多学科会诊）的核心内容之一。 营养治疗的原则 肿瘤患者营养治疗的原则是满足病人的营养需要，预防肿瘤病人营养不良和恶液质的发生。通过改善营养，预防机体组织过度分解，增强患者的抵抗力，减轻症状，进而提高治疗成果。 对于已有营养不良表现的病人，应给予营养治疗，如适当增强膳食营养，必要时辅助以胃肠外营养。对营养不良状况较严重的病人，更应重视营养支持治疗，加大营养支持治疗在整个胃肠外营养治疗中的比例。 对于完全不能正常饮食的肿瘤患者，则应给予依赖性营养治疗，即该营养治疗占患者整个治疗方案的绝大部分比例。此时，除满足患者的基本营养需要、维持其正常生命活动外，尚需增加额外的营养，以应对肿瘤生长引起的贫血、感染和抗肿瘤治疗的需要。整体上，这类患者的营养支持应做到质量高、总量大，而且成分齐全。 营养疗法的作用 合理的营养治疗既可改善患者的营养状况，增强患者体质，还可以促进手术伤口的愈合，增强患者对放化疗的耐受性，提升生存质量，增长生存时间。 营养不良的肿瘤患者常常因躯体功能障碍、疲乏、疼痛、恶心、呕吐、呼吸困难、食欲丧失等较差的健康状态导致社会活动减少、生活质量降低。而通过营养治疗，可显著降低或消除营养不良导致的不良反应的发生，从而使患者获得更好的生存质量。 进食富含维生素C、A和蛋白质的食物可促进伤口的愈合，使患者对放化疗的耐受性增强。 癌症患者的免疫系统通常处于抑制状态，再经过一系列的手术、放疗、化疗之后，免疫力进一步降低，甚至出现紊乱、耗竭的现象。这也导致患者病情进一步加重。 然而，通过营养素的补充与均衡调节，可以显著提升患者的免疫力。 在一项100例食管癌患者术后免疫功能对比实验中，研究者将患者随机分为肠内营养（EN组）和中心静脉营养（PN组）。结果发现，EN组经肠内营养液瑞能辅助治疗一周时间后，CD3(%)由术前64.21上升至术后67.42；CD4(%)由术前29.69上升至32.21；CD4/CD8由术前1.36上升至1.57。除CD8略有降低外，其余免疫学指标均有所升高，差异具有统计学意义。 瑞能肠内营养液。 因此，营养治疗对于患者免疫力的提升具有积极的功效。 好的营养治疗还可以缩短患者的住院时间，从而减少患者的治疗成本。国外一项研究覆盖100万个住院的患者的研究显示，营养治疗缩短了患者21％ 的住院时间，平均缩短2.3天；节约了21.6％ 的医疗费用，同时还减少6.7％ 的早期（出院30天内）再次入院率。 如何进行营养治疗 1. 供给充足的热量及蛋白质 如牛奶、鸡蛋、鱼类、家禽，豆制品等。有专家提出，由于癌症病人多存在氨基酸代谢不平衡，故蛋白质应按每日1.2-1.5g/kg体重供给，并应优先选择完全蛋白质的食物（如牛奶、鸡蛋、瘦肉和大豆等），以矫正氨基酸的不平衡。癌症患者总热量需求在患者以肠内营养为摄取方式时，为每千克体重30-35 Kcal，而如果依赖静脉注射等肠外营养，则需求量为每千克体重35-40 Kcal。 高蛋白食品 2. 多食用能増强免疫机能的食物 如香菇、木耳，银耳等。这类食物含有丰富的多糖，能起到增强机体免疫力的功能。此外，包括瑞能、倍瑞博在内的一些肠内营养补充剂也能够通过配方中均衡的ω-3脂肪酸以及维生素A、C、E，起到免疫增强功能。 3. 多进食含丰富维生C、E、A的新鲜蔬菜、水果等 如油菜、大白菜、西红柿、卷心菜、菜花、青叶蔬菜及桔子、山楂、红枣、柠檬、猪肝、鱼肝油等。维生素C、E、A可发挥屏障作用，剌激机体免疫系统调动机体抗癌的积极性。 4. 注意饮食的清淡 尽量少吃油煎、油炸的食物。食物的烹调方法最好采用蒸、煮、炖的烹饪方式。避免进食一些不易消化的食物，增加病人的肠胃负担。 5. 给予高营养素饮食或静脉给养 肿瘤病人放疗及化疗时副反应较大，常常会出现食欲不振、呕吐、腹泻等现象，严重影响了营养的吸收利用，使患者的营养摄入入不敷出，造成身体虚弱。这时可给予高营养素饮食或静脉补充营养物质，以增强病人的抵抗力。 肠内营养补充剂倍瑞搏。病友供图。 需要注意的是，经口服用肠内营养能够保持消化道的正常功能，维持健康的肠道菌群，不仅是一种更为自然的营养补充方式，更有助于维持消化道的免疫功能。因此，肠内营养被公认为是优于肠外营养的营养支持方式。 小结 肿瘤患者的营养护理已经从单纯的营养支持发展为营养治疗。营养治疗已经不止于为患者提供充足的能量补给，更是被赋予治疗营养不良、调节代谢、调理免疫等使命，形成了一系列有规范要求的治疗疗法。通过接受营养治疗，肿瘤患者可以获得更长的生存时间，提高免疫力与身体状态，增强放化疗与手术治疗的耐受性，还能缩短住院时间，节省治疗花费。 肿瘤患者的营养治疗是一种先进的思潮，患者朋友一定要提高对于营养治疗的重视程度，将营养治疗看作是与放化疗等手段并重一线的治疗手段，将营养治疗与癌症治疗划上等号。 参考文献 [1]  Lim […]

  一文总结：免疫治疗早期诊断、分层治疗关键点 近几年来，免疫治疗由于在晚期肿瘤患者中的显著疗效而备受瞩目，虽然免疫治疗疗效确切，但是免疫系统涉及器官多，将会导致危及生命的免疫相关不良反应（irAE）。对于肿瘤科医生而言，治疗irAE是临床必须掌握的内容。 “医学界肿瘤频道”特邀复旦大学附属中山医院洪群英教授，为大家总结irAE的治疗策略！ 早期诊断很重要 免疫治疗和传统的化疗、靶向治疗机制有所不同，旨在解除免疫系统抑制状态，通过增强免疫系统功能产生疗效。目前免疫治疗所用药物多为免疫检查点抑制剂，主要针对PD-1/PD-L1和CTLA-4靶点。 据相关统计数据显示，在使用PD-1/PD-L1抑制剂的患者中，irAE发生率为8%-27%，CTLA-4抑制剂的患者中，irAE的发生率为54%。     洪教授说道，“正所谓成也萧何，败也萧何。正是免疫治疗通过增强淋巴细胞活性，从而提高免疫疗效，将会导致身体各个部位都有可能产生irAE。” 免疫治疗引起的不良反应临床表现复杂，可以引起患者全身多系统、器官产生严重的不良反应。首先，临床上需要提高对于免疫不良反应的认识，早期鉴别非常重要。并且irAE在人体各系统好发时间不尽相同，当临床上遇到不常见irAE，建议采用多学科团队（MDT）协作。 就拿irAE常见不良反应肺炎来说。当影像学提示炎症时，不能单纯的诊断为irAE，还需要和其他疾病进行诊断鉴别。第一，判断是否是肿瘤病情进展所导致，如癌性淋巴管炎。第二，鉴别是否由肺部细菌、病毒感染导致的肺炎。第三，鉴别是否由联合用药如化疗等药物引起的药物性肺炎。在此过程中，包括肿瘤科、呼吸科、影像科以及病理科等在内的多学科专家协作非常重要。 其次，我们还需要提高患者及家属对irAE认识。患者和家属是irAE第一感知者，只有当他们察觉到不适时，及时和医生沟通，才能更好地诊断irAE，及时治疗。 分层治疗 大多数irAE可以通过暂停给药，或加用皮质类固醇激素控制并且可以逆转，不推荐通过药物减量治疗irAE，目前irAE的治疗主要根据CTCAE分级进行治疗。通过临床表现和实验室检查、辅助检查分为4级，不同级别的治疗方案如下图1所示。 图1.免疫相关不良反应的处理原则     同时，洪群英教授强调：“发生irAE后，需要考虑患者是否有必要再次进行免疫治疗，重启免疫治疗需要根据患者irAE严重程度来判断。当irAE为1至2级时，可在密切观察下继续使用免疫治疗；当irAE为3级时，可考虑暂时停用免疫治疗，后续根据患者的风险/获益比讨论是否重启免疫治疗。当irAE为4级时，立即停用免疫治疗，后续不再考虑免疫再挑战。”   常见irAE的具体应对方法 当临床遇到累及不同器官的irAE，临床表现不同，治疗原则也有所区别。 ▌肺炎： 1级：无症状，只有影像学改变，病变局限于1个肺叶或<25%的肺脏受累 处理方式：酌情推迟免疫治疗，密切随诊，如若恶化，按2级或3/4级处理 2级：轻中度新发症状（呼吸困难、咳嗽、胸痛），病变累及多于1个肺叶或25%～50%的肺脏受累 处理方式：暂停免疫治疗，积极氧疗及对症支持治疗，糖皮质激素治疗：先静脉给药，改善后口服，如甲泼尼龙1～2mg/kg/d。改善后逐渐减量。如不能排除合并感染，建议加用抗感染治疗。 3/4级：严重新发症状（新出现缺氧或缺氧加重；危及生命；呼吸困难；ARDS） 处理方法：停止免疫治疗，积极氧疗及对症支持治疗，采用静脉注射甲泼尼龙2-4mg/kg/d，减量时间至少8w。 ▌皮肤毒性：皮疹处理——分级治疗 1级：皮疹＜10%体表面积，伴有或不伴有症状。 处理方式：避免皮肤刺激和暴露，推荐使用局部润肤剂，局部外用激素类软膏（弱效）每天1次，视情况口服抗组胺药，继续免疫治疗。 2级：皮疹覆盖10%~30%体表面积。 处理方式：避免皮肤刺激和暴露，局部外用激素类软膏（中强效）每天1～2次，视情况口服抗组胺药，继续免疫治疗。 3级：皮疹覆盖＞30%体表面积或2级伴随大量症状。 处理方式：停用免疫治疗，局部外用强效激素类软膏，开始激素治疗（轻度：0.5~1mg/kg泼尼松龙每天1次口服使用3天，后逐渐减量；重度：0.5~1mg/kg甲泼尼龙iv，症状改善后改为口服，后逐渐减量），恢复至1-2级后可重新开始免疫治疗。 4级：皮疹蜕皮＞30%体表面积，伴随红斑、紫癜、丘疹等。 处理方式：1~2mg/kg甲泼尼龙iv，协同专科治疗，终止免疫治疗。 ▌甲状腺功能异常 甲减处理方式：甲状腺素0.5-1.5μg/kg，继续免疫治疗。 甲亢处理方式：普萘洛尔或阿替洛尔控制症状，疼痛型甲状腺炎予以泼尼松龙0.5mg/kg缓解症状后减量，如仍感不适，暂停免疫治疗，待症状控制后重新开始。 ▌垂体炎 所有拟诊垂体炎患者都需送检垂体轴功能血液检测，并进行MRI排除脑转移。 轻度症状：轻度乏力，厌食，无头痛。 处理方式：继续免疫治疗，给予适当激素替代治疗。 中度症状：头痛但无视觉障碍；或乏力情绪改变但血流动力学稳定，无电解质紊乱。 处理方式：暂停免疫治疗，随后泼尼松龙0.5-1mg/kg口服治疗。 重度症状：重度肿块压迫症状，如严重头痛、视觉障碍或严重肾上腺机能减退。 处理方式：暂停免疫治疗，随后甲泼尼松龙1mg/kg静脉治疗，必要时可以应用非甾体抗炎药止痛。 ▌肝毒性 1级：ALT或AST＞1-3×ULN 处理方式：继续免疫治疗，1周内复查肝功。 2级：ALT或AST3-5×ULN 处理方式：暂停免疫治疗，并且每周检测2次血清转氨酶和胆红素水平。升高持续超过1~2周，在排除其他致病因素后，使用1mg/kg/d泼尼松龙，改善后减量，可继续使用免疫药物。如果情况未改善，增至2 mg/kg/d泼尼松龙，并且永久停用免疫药物。 […]

在非小细胞肺癌中，靶点EGFR突变研究最为透彻，相应的靶向用药数量也相对较多。在EGFR突变类型中，EGFR 20外显子插入突变仅次于EGFR 19号外显子缺失和L858R，是EGFR突变的第三大类型。 在美国非小细胞肺癌NCCN 2022V5版指南中，针对EGFR 20号外显子插入突变，系统治疗进展后推荐Amivantamab-vmjw或Mobocertinib治疗。 NCCN 2022V5非小细胞肺癌截图 在中国非小细胞肺癌CSCO 2022指南中，针对EGFR20号外显子插入突变，还未推荐相关药物，指南建议参考IV期无驱动基因NSCLC一线治疗。 EGFR20号外显子插入突变临床治疗 目前己发现超过100种类型的EGFR20号外显子插入突变，最常见突变是Asp770_Asn771ins，Va1769_Asp770ins、 A1a767_Va1769、Va1769_Asp770ins和Ser768_Asp770。 Mobocertinib（美国NCCN指南推荐）：一项1/2期试验的数据，该试验纳入114名EGFR20号外显子插入突变的非小细胞肺癌患者，他们既往都接受过铂类化疗。试验显示，莫博替尼让28%的患者肿瘤显著缩小或消失，这部分患者用药后，有效持续时长17.5个月，患者平均总生存时长24个月。 Amivantamab-vmjw（美国NCCN指南推荐）：CHRYSALIS试验，在EGFR 20号外显子插入突变的NSCLC患者（n =81）中，amivantamab-vmjw在40%的患者中诱导了客观缓解，其中47%患者的缓解持续时间至少为6个月，47%的患者在中位随访9个月后仍在接受治疗。总共有3例完全缓解和29例部分缓解，中位缓解持续时间为11.1个月。疾病控制率为48%（n=39），临床获益率为74%；8例患者（10%）发生疾病进展。中位无进展生存期为8.3个月，中位总生存期为22.8个月。 奥希替尼（案例报道）：6例EGFR 20号外显子插入突变的NSCLC患者（突变类型分别是A767_V769dup、S768_D770dup、N771_P772insL、S768_D770dup、D770_N771insG、A763_Y764insFQEA）接受奥希替尼治疗获益。 伏美替尼（临床研究）：FAVOUR研究，初步数据显示，艾弗沙240mg一线治疗EGFR20号外显子插入突变非小细胞肺癌患者，ORR为60%，研究者评估的ORR达70%，DCR均为100%。 舒沃替尼（临床研究）：在今年ESMO大会上，国内针对EGFR 20号外显子插入突变舒沃替尼（sunvozertinib）的II期WU-KONG6初步数据进行了展示。接受舒沃替尼治疗的患者（n=97）中，BICR已确认的客观缓解率（ORR）为59.8%；值得注意的是，所有确认的应答者在治疗后至少进行了两次肿瘤评估。基线时存在脑转移患者（n=31）使用该药物的ORR为48.4%（15/31）。 WU-KONG6靶病灶评估结果 那么，EGFR 20号外显子插入突变在真实世界中的比例如何？PCR或NGS方法在筛选EGFR 20号外显子插入突变非小细胞肺癌患者中孰优孰劣呢？ 我们一起来看这篇文章，标题为Frequency, underdiagnosis and heterogeneity of epidermal growth factor receptor exon 20 insertion mutations using real-world genomic datasets。 研究者使用了三个真实世界的美国NGS数据库：Genie、FoundationInsight和GuardantINFORM。Genie、FoundationInsight和GuardantINFORM数据集分别检出180、627和627例EGFR 20号外显子插入患者。 三个数据集检出EGFR 20号外显子插入 检出EGFR 20号外显子插入类型 同时研究者发现，NGS检出的EGFR 20号外显子插入突变中约50%将被基于PCR的检测所遗漏，认为PCR识别这些突变的能力是有限的。 因此，NGS平台更适合识别可能受益于EGFR 20号外显子插入突变靶向治疗的患者。 三个数据集中检出的EGFR 20号外显子插入突变，红色的为PCR未检出的突变 […]

  现在很多年轻人都喜欢染发、直发，希望让自己变美。但是不少人忽略了这个行为给身体带来的伤害。   经常拉直头发，子宫癌风险增加！   10月17日，发表在《美国国家癌症研究所杂志》上的一项研究指出，使用化学直发剂与女性子宫癌风险升高有关；而且使用越频繁，风险升高得越明显。①     在平均长达10.9年的随访期间内，共有378名参与者患子宫癌。研究结果显示：使用直发剂与更高的子宫癌风险有关。   和从不使用直发剂的参与者相比，过去1年内：   使用过直发剂的参与者，子宫癌风险升高了80%； 使用直发剂≤4次的参与者，患子宫癌的风险升高了20%； 经常使用直发剂的参与者，患子宫癌的风险升高了155%。   研究人员分析，直发剂与子宫癌风险之间的关联，可能与直发剂中含有的化学物质有关。这些物质可能会干扰内分泌，或本身就是一种致癌物，如对羟基苯甲酸酯、邻苯二甲酸酯、双酚A、环硅氧烷、二乙醇胺、金属和甲醛等。   此外，相比于前臂、手掌和腹部的皮肤，头皮对化学物质的经皮吸收更高；直发器引起的烧伤和损伤，也可能会促使直发剂被头皮吸收。这些因素也可能对直发剂与子宫癌之间的风险起到了促进作用。   频繁染发、直发对身体伤害很大   1. 增加多种癌症风险   2020年，发表在《英国医学杂志》上的一项研究证实，使用永久染发剂与皮肤癌、乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤发病风险增加有关，且发病率与染发剂的使用剂量呈正相关。①     研究结果显示，与未使用者相比，永久染发剂的使用者的皮肤基底细胞癌发病风险高6%；染发次数每增加50次，乳腺癌的发病风险增加1%~2%；使用永久染发剂者卵巢癌发病风险较未使用者高出21%；使用过永久性染发剂的自然深色头发的女性，患霍奇金淋巴瘤的风险增加了289%。②   2. 损伤肝脏   河北省石家庄市第五医院感染二科副主任医师黄涛2022年在石家庄市第五医院刊文指出，大部分染发剂中都含有几十种化学成分，很多化学物质都是有毒的，比如硝基苯、苯胺等。这些物质很容易被皮肤吸收，危害人体健康。   毒素随着毛囊、皮肤渗透到身体里面，对肝脏造成的危害不但不易察觉，而且比较大。一旦毒素进入人体，就需要肝脏分解代谢，频繁染发，不仅会让肝脏负担加重，而且染发剂中危害肝细胞的有毒成分会损伤肝细胞，引发肝脏疾病。③   3. 脱发   中山大学附属第六医院皮肤科副主任医师吴良才2017年接受媒体采访时表示，染发剂的刺激会引起头皮和毛囊的炎症反应，久了会引起毛囊的萎缩，头发由粗变细，最后脱落。因此，经常使用染发剂的人的头发很可能变得黯淡无光、毫无生气，甚至导致病理性脱发。④   4. 过敏   吴良才医生表示，染发完成后，一定要密切观察是否会出现，如头皮发红、瘙痒、脱屑等较轻的症状以及头皮和面部水肿、水疱等更为严重的过敏反应症状，发生时间在几小时到数日不等。如果抓破极易引发细菌感染。   极少数情况下，可累及全身，可能是洗头、洗澡时，染发剂随水流至全身所致。如果情况比较严重，或者持续时间超过两天，应及时去医院皮肤科找医生看。④     降低染发伤害，做好6点   1. 染发一年别超过两次   […]

  在所有原发性肺癌中NSCLC占比为85%，其中约有20%-25%出现局部晚期疾病（Ⅲ期）。由于肺癌的隐蔽性，很多患者在得知患有肺癌后，已然失去了手术机会。目前，不可切除III期NSCLC患者的标准疗法是同步放化疗（cCRT）序贯度伐利尤单抗巩固治疗。自PACIFIC研究开辟了局部晚期不可切除NSCLC免疫治疗的先河后，推动了不可切除NSCLC免疫之路。 Ⅲ期NSCLC分期  Ⅲ期NSCLC是高度异质性的一组疾病，根据TNM分期可进一步分为ⅢA期、ⅢB期和ⅢC期。ⅢA期、ⅢB期和ⅢC期NSCLC的5年生存率分别为36%、26%和13%。ⅢA期和少部分ⅢB期NSCLC的治疗模式分为不可切除和可切除，ⅢC期和绝大部分ⅢB期归类为不可切除的Ⅲ期NSCLC。由于Ⅲ期NSCLC具有高度的临床和病理异质性，其临床治疗选择仍存在争议。 PACIFIC推动免疫治疗用于不可切除Ⅲ期NSCLC 在2019年12月，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准度伐利尤单抗注射液（Durvalumab，商品名：英飞凡，Imfinzi）用于在接受铂类药物为基础的化疗同步放疗后未出现疾病进展的不可切除、III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。该批准是基于III期临床试验PACIFIC对于无疾病进展生存期(PFS)的主要分析结果，并由总生存期(OS)数据支持。 研究纳入713名随机分配患者，其中有709名接受Durvalumab（476例中的473例）或安慰剂（237例中的236例）。长期随访数据显示，度伐利尤单抗组的中位OS为47.5个月，安慰剂组为29.1个月。度伐利尤单抗组的估计 5 年 OS 率为 42.9%，安慰剂组为 33.4%。度伐利尤单抗组的中位PFS为16.9个月，安慰剂组为5.6个月。度伐利尤单抗组的估计 5 年 PFS 率为 33.1%，安慰剂组为 19.0%。 与安慰剂相比，度伐利尤单抗的死亡或远处转移风险降低了41%，分别在 6.5% 和 11.8% 的患者中检测到脑转移。 研究分析表明，放化疗后度伐利尤单抗具有持久的OS和PFS益处。更值得关注的是，度伐利尤单抗将5年总生存率提升到42.9%，有三分之一的患者处于无进展生存状态。在进行初次OS分析时，接受度伐利尤单抗和安慰剂治疗的患者分别有30.5%和26.1%（致死性AE分别为4.4%和6.4%），意味着PACIFIC 方案可以在不影响安全性或患者报告结局的情况下实现临床获益。 DETERRED试验显示阿替利珠单抗具有相似的疗效  II期DETERRED试验评估了巩固和同步免疫治疗与放化疗在不可切除的局部晚期非小细胞肺癌中的安全性和有效性。该试验分两部分进行，第1部分（n = 10）的患者接受放化疗并巩固阿替利珠单抗，而第2部分（n = 30）的患者同时接受和巩固阿替利珠单抗。使用Kaplan-Meier分析评估无进展生存期（PFS），第二次进展时间（PFS2）和总生存期（OS）。通过PD-L1状态和靶向驱动癌基因突变状态进行亚群分析。 在中位随访39.2个月时，第1部分的中位PFS为18.9个月，第2部分为15.1个月。第 1 部分的中位 OS 为 26.5 个月，第 2 部分未达到。对于队列，3年OS为53.8%，而4年OS为47.4%。与没有可靶向驱动癌基因突变的患者相比，具有可靶向驱动癌基因突变的患者的中位PFS为9.4个月，OS未达到。PD-L1 <1% 患者的中位 PFS 为 11.0 个月，OS 为 26.5 个月，而 PD-L1 患者的中位 PFS 为 2.0 […]

癌症即将成为人类预期寿命增长的最大阻碍：2040年，全球癌症负担将达到2840万例，比2020年的数据高出47%。 KRAS基因是人类恶性肿瘤中最常发生突变的癌症基因之一，大约在1/7的人类癌症中可以检测到这一突变。从历史上来看，靶向KRAS突变一直十分富有挑战性，一度被认为是“不可成药靶点”，然而随着临床前实验进展以及第一个KRAS G12C抑制剂Sotorasib的快速开发，开启了KRAS药物治疗的新时代。 今天我们就一起回顾KRAS靶点的成药之旅，并探寻未来发展路径。 01 首次发现KRAS 1964年，JenniferHarvey博士观察到：感染莫洛尼氏白血病病毒(MLV)的大鼠会被快速诱导产生肉瘤；1967年，Werner Kirsten教授发现大鼠接种成红细胞增多症病毒后也会出现类似转化。因此，这些逆转录病毒转化基因被分别命名为Ha-ras和Ki-ras——其中“ras”是大鼠肉瘤的首字母缩写。 尽管早在1969年人们就已经创造了“癌基因”这一术语，但是直到1982年，人们在人类膀胱癌和肺癌细胞中首次发现了和Ha-ras和Ki-ras基因同源的DNA序列，才正式确认其为人类癌基因HRAS和KRAS。 1983年，人们在人类神经母细胞瘤中发现了ras的第三个家族成员：NRAS；1984年，人们在一位66岁的鳞状细胞肺癌男性患者肿瘤组织中首次发现了明确激活的KRAS突变G12R突变位点。这些最早期的研究都证实：KRAS致癌基因的激活和人类的癌症发生有着特殊且复杂的联系。 KRAS之所以被称为“癌症靶向药的圣杯”。 第一，在癌症患者群体中KRAS基因突变比例高，大约在1/7的人类癌症中可以检测到这一突变； 第二，肿瘤生长强烈依赖KRAS基因突变路径但是正常细胞并不依赖这一途径，这就使其成为靶向药物治疗的一个完美选择。 KRAS药物发展历史大事件 02 KRAS介导信号通路 KRAS激活导致三个主要下游通路信号传导，分别为：MAPK激酶通路、PI3K-AKT-mTOR通路以及肿瘤侵袭和转移诱导蛋白1(TIAM1-RAC)和RAS相关蛋白(RAL)通路。 MAPK激酶通路：由RAS、RAF、MEK和ERK磷酸化组成，调节细胞周期和细胞增殖，在相关突变机制的作用下，可以促进细胞增殖和分化； PI3K-AKT-mTOR通路：PI3K通路在RAS突变中经常上调，从而促进细胞存活并增加其抗凋亡的能力； TIAM1-RAC和RAL通路：TIAM1-RAC通路参与细胞骨架重排和细胞迁移，RAL可促进细胞迁移以及RAS依赖性肿瘤生长。 靶向KRAS信号通路的药物设计 因此，在正常情况下，KRAS介导了细胞周期中几个关键环节。但是，当KRAS基因突变则可能通过多种激活路径促进癌症发生。 03 多种癌症中的KRAS突变 尽管有1/7的人类癌种中有KRAS突变，但是不同癌症中KRAS突变的频率并不相同。 其中，胰腺癌中KRAS突变频率最高，超过85%；其次是结直肠癌，大约40%，非小细胞肺癌和胆管癌，分别约为30%和20%。 呼吸消化系统癌症中KRAS突变率 肺腺癌：最常见的KRAS突变为KRAS G12C，占肺腺癌的14%，其次是G12V；值得注意的是在吸烟的肺癌中最常见的KRAS突变为G12C（44%），但是在不吸烟患者中G12D却是最常见的突变（56%）； 胰腺癌：KRAS G12D和G12V是主要突变，分别占所有KRAS突变的40%和32%； 结直肠癌：右侧结直肠癌易发生KRAS突变，G12突变约占所有KRAS突变的65%，和胰腺癌一样，G12D和G12V是最常见的突变。 正是因为KRAS突变在多种恶性肿瘤中都存在，因此针对KRAS突变有望对多种癌症进行治疗。 另外，后续研究证实KRAS突变也会影响肿瘤微环境，KRAS突变被认为是导致胰腺癌普遍免疫抑制肿瘤微环境的关键因素。KRAS突变会促进免疫抑制细胞因子如CSF-1、IL-4、IL-6的释放，促进肿瘤免疫抑制环境的形成；KRAS突变也会诱导肿瘤炎症反应，从而诱导和增加癌细胞的突变频率。这些都证实KRAS突变可以独立或者和其他突变一起影响肿瘤生长、肿瘤微环境形成和肿瘤免疫治疗反应。 04 靶向KRAS治疗 既然KRAS在肿瘤发展中有着如此重要的作用，那么针对其相关通路进行治疗应该可以取得不错的效果，但历史并非如此一帆风顺：在相当长的时间内，靶向KRAS突变药物都未取得成功。这主要有以下3个原因： 首先，RAS分子和其他大量可用的细胞质GTP结合蛋白具有亲和力，这使得竞争性抑制剂的开发有着相当大的挑战性； 其次，RAS蛋白表面光滑，没有可药物表达或结合的位点； 最后，RAS有着多个上游和下游调节机制，这使得肿瘤可以绕过相关的信号通路从而产生耐药性。 ▉选择性抑制突变型KRAS 2013年，人们终于迎来了KRAS突变的开创性研究进展，来自KevanShokat博士的实验室的研究人员确认了KRAS G12C突变蛋白中开关II区域后面的变构结合位点，这种开关II变构结合位点仅见于G12C突变蛋白，从而使得其成为药物开发的目标。随之而来就是Ibrutinib和Dacomitinib等药物的开发。这些研究在取得进展的同时，也推动了相关临床试验活性药物的开发。 由sSotorasib(AMG510)和Adagrasib(MRTX849)领导的选择性KRAS G12C抑制剂的开发产生了直接而深远的临床影响。Sotorasib和Adagrasib都是口服生物小分子，它们在GDP结合状态下选择性且不可逆地结合KRAS G12C，将其锁定在其非活性构象中。 2种相关药物的结构 这两种药物尽管在跨肿瘤治疗中都观察到一定的反应，但是单一的疗法被证实在非小细胞肺癌中最有效。 目前，Sotorasib被批准用于KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者，但是仍旧缺乏靶向其他KRAS突变的药物。目前正在进行临床试验的药物包括靶向KRAS G12D的非共价抑制剂MRTX-1133以及阻断多个路径的RMC-6236，期待这些研究可以为KRAS其他突变通路的肿瘤患者带来新的治疗选择。 ▉抑制KRAS下游信号通路 除了直接针对KRAS药物开发相关药物外，目前也有几项研究针对KRAS突变下游信号通路进行研究。 MAPK通路中关键的一种酶——细胞周期蛋白D激酶，针对该治疗靶点的药物有Palbociclib、Ribociclib和Abemaciclib等。在一项1期研究中，Abemaciclib在KRAS突变NSCLC中显示出55%的疾病控制率和2.8个月的中位无进展生存期；除此之外，其余涉及KRAS通路的其他抑制剂，比如ERK抑制剂Ulixertinib(BVD-523)、Temuterkib(LY3214996)、Rineterkib(LTT462)和JSI-1187等药物，也在进行胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌等肿瘤的临床试验。 ▉抑制上游信号通路 […]

来自病友群的王女士，两年前确诊了乳腺癌，之后经历了放化疗、手术……前段时间突然觉得头痛，以为是睡眠不好导致的，也没有太在意，直到出现呕吐才去医院，经检查确诊是乳腺癌脑转移。王女士后悔没有在初期有症状的时候及早就医…… 听说过骨转移、肺转移，怎么乳腺癌还会脑转移啊？相信很多病友都跟王女士有同样的疑惑。 其实，乳腺癌的转移路径有4条，除了大家比较熟悉的骨转移、肺转移之外，脑转移和肝转移也比较常见。转移部位与转移后生存期密切相关，内脏转移患者预后较差。 我们总结了乳腺癌的四大转移途径及其早期征兆，以期让患者能够早发现，早治疗！ 肺转移 由于肺组织因血氧供应丰富，较易受侵犯，所以，肺转移也是乳腺癌术后转移最为常见的部位之一，相关文献报道，乳腺癌术后５年内发生肺转移大约占77%，10年内大约占93%[1]。 很多人认为：癌细胞转移到骨，会出现骨痛，那转移到肺部，会不会就表现为咳嗽、胸闷。实际上，多数患者发生肺转移早期是没有任何症状的！只有小部分的患者会出现咳嗽、咳痰、胸闷气急、呼吸困难等相关的呼吸系统症状，具体症状与转移部位有关。 咳嗽 肿瘤转移至敏感的支气管黏膜时，可产生类似异物样刺激引起的咳嗽，典型的表现为阵发性刺激性干咳，一般止咳药常不易控制。 痰中带血 肿瘤组织血供丰富，质地脆，剧烈咳嗽可能导致血管破裂而致出血。表现为间断或持续少量的痰中带血丝，或少量咯血。 胸闷、气急 如果出现肺部的癌性淋巴管炎，可能出现呼吸困难，导致出现嘴唇发紫、胸痛等缺氧症状。 骨转移 65%-75%的乳腺癌患者会发生骨转移。骨转移就是指癌细胞偷偷地钻进骨头里，严重影响患者的生存期和生存质量，是让肿瘤患者及家属闻之色变的一种并发症。 骨痛 骨痛可以是钝性痛或间接性疼痛，疼痛程度随着时间逐渐加重，常在夜间发作，吃止痛药多数没有效果。 骨痛部位与转移的部位有关。转移到脊柱，会有腰疼、胸疼、背疼、颈部疼痛；转移到肢体关节，可有关节疼痛，如膝关节、肩关节等。 骨折 骨折是骨转移常见的一种症状，是指受到较轻的外力作用，就可能发生转移部位骨折，多见于下肢。 脊髓压迫症状 骨转移发生在脊髓，可能会压迫脊髓中的神经，出现神经根疼痛，麻木，严重者可导致瘫痪。骨转移发生在骨盆部位，可能会压迫膀胱、直肠，患者会出现大小便的异常。 包块 表浅的骨转移患者有少部分能摸到或看到包块，如包块位置靠近神经，可有麻木、肌肉无力等症状。 脑转移 三阴性乳腺癌脑转移发病率为20%，呈快速增长趋势，而HER-2阳性乳腺癌脑转移发生率则高达25%~50%[2]。 脑实质转移 脑实质转移的临床表现主要有颅内压增高，表现为头痛、呕吐和视神经乳头水肿，可出现癫痫发作。 脑膜转移 主要表现为脑膜刺激征、颅神经受累、颅内压增高等。 肝转移 乳腺癌肝脏转移发生率为10%~20%。由于其预后差，生存期短，在发现时已出现肝脏广范围转移，且伴发着骨、肺、脑等全身多处脏器转移。 肝转移患者往往以肝区疼痛、厌油纳差、消化不良、腹胀等临床表现最为常见，也可能是最早出现的症状。 可能由于肝脏结构被破坏、转移灶压迫肝管，会引起皮肤或巩膜黄染以及肝区剧烈疼痛、体重明显减轻等表现[3]。 提个醒！ 单靠症状无法确定肿瘤是否发生复发或转移，需要影像学或者病理检查结果来确认，所以，出现不适要第一时间就诊检查。 写在最后 目前，还没有明确的可以预防乳腺癌转移的方法，但是我们可以通过以下行为来降低转移的风险： 第一，定期复查。常规随诊是早期发现复发转移的主要方法，其中影像和血液学检查（如肿瘤标志物）是必要的。 第二，保持良好的生活习惯。日常生活中患者需要做到：保持心情舒畅，睡眠充足，戒烟戒酒，饮食均衡有营养。 第三，出现不适要第一时间就诊检查。 参考文献 [1]陈合波,林小燕. 乳腺癌肺转移患者生存质量调查分析[J]. 陕西医学杂志,2016,45(07):928-929+932. [2] 何华钰，颜成睿，刘帅,等. 乳腺癌脑转移的研究进展[J]. 中国微侵袭神经外科杂志,2017. [3] 贺洪洲，宋俊，吴斌. 乳腺癌肝转移研究进展[J]. 中国普外基础与临床杂志，2017：905-906

全身治疗是晚期肝细胞癌患者以及不符合局部治疗条件的中期肝细胞癌患者的首选治疗方式。自2017年以来，全身药物治疗发展迅速，接受全身治疗的患者的生存期显著改善，数种新疗法被欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药物管理局（FDA）批准上市，对于晚期肝细胞癌患者应考虑“序贯”治疗方案。 索拉非尼 索拉非尼 (Nexavar)是首个被批准用于肝癌患者的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，根据SHARP试验(NCT00105443)，与安慰剂相比，其总生存期分别为10.7个月和7.9个月。当时，这是晚期HCC患者的唯一治疗选择。 仑伐替尼 但10多年后，FDA批准仑伐替尼 (Lenvima)作为晚期HCC和Child-Pugh A级疾病患者的一线治疗方案。该批准是基于一项国际性、多中心、随机、开放标签、非劣效性REFLECT试验(NCT01761266)，该试验证实仑伐替尼非劣效性，中位生存期为13.6个月，而sorafenib的中位生存期为12.3个月(HR 0.92,95% CI 0.79-1.06) 与索拉非尼增加的手足综合征相比，仑伐替尼与更高的高血压风险相关。 纳武利尤单抗、帕博利珠单抗 单独使用免疫检查点抑制剂在晚期HCC患者一线治疗中的疗效是好坏参半的。单剂免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗(Opdivo) vs索拉非尼和帕博利珠单抗(Keytruda) vs安慰剂的临床试验没有达到预定的生存疗效终点，但证实了持久的反应和更好的不良事件(AE)情况。这些研究强调了肿瘤和微环境之间复杂的相互作用，以及在晚期HCC患者中联合治疗的作用。 阿替利珠单抗+贝伐珠单抗 2020年，FDA批准了阿替利珠单抗 (Tecentriq)与贝伐珠单抗(Avastin)联合应用于不能切除或转移性HCC的一线治疗该批准是基于IMbrave150随机三期试验(NCT03434379)，该试验对比了1200 mg 阿替利珠单抗和15 mg/kg贝伐珠单抗每3周静脉注射一次与索拉非尼每日口服两次的疗效。 该组合通过抑制VEGF和PD-1信号，对免疫调节产生双重作用，并证明与索拉非尼相比，贝伐珠单抗和阿替利珠单抗可改善OS。最近更新的分析报告称，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗组的中位生存期为19.2个月(HR 0.66, 95% CI 17.0-23.7)，而索拉非尼组为13.4个月。最常见的合并不良事件是高血压、疲劳和蛋白尿。这种联合治疗目前已成为Child Pugh A晚期HCC患者的标准治疗方法，且无禁忌症。 度伐利尤单抗+tremelimumab 双重免疫疗法联合治疗不同的癌症，包括肝细胞癌，显示出良好的效果。最近，HIMALAYA 3期试验(NCT03298451)证明，单次启动剂量为300 mg的CTLA-4单克隆抗体tremelimumab和PD-L1抑制剂度伐利尤单抗 (Imfinzi)，每4周1500mg。单药度伐利尤单抗也不低于索拉非尼FDA于2022年10月21日批准tremelimumab(Imjudo)联合度伐利尤单抗用于无法切除的成人HCC患者。 临床试验评估TKIs和免疫检查点抑制剂联合使用的结果并非一帆风顺。例如，在LEAP-002 3期临床试验(NCT03713593)中，一线用于晚期HCC患者的仑伐替尼和帕博利珠单抗联合用药对比仑伐替尼单药，结果为阴性。 瑞戈非尼 目前有多种治疗方案可用于晚期肝癌的治疗。瑞戈非尼 (Stivarga)是一种有效的多激酶抑制剂，被批准用于肝癌和索拉非尼进展后的患者。该批准是基于RESOURCE试验(NCT01774344)，这是一项3期随机双盲、平行组试验，证明了该药物的有效性。瑞戈非尼改善了OS，风险比为0.63 (95% CI, 0.50-0.79:单侧P <0 .001)。高血压、手足综合征、疲劳和腹泻是最常见的3级或4级AEs。 卡博替尼 卡博替尼 (Cabometyx)是一种多激酶抑制剂，可抑制VEGFR、MET和AXL等多个靶点，被批准用于使用索拉非尼后进展的晚期HCC (CTA-A)患者。在一项随机双盲3期试验中，卡博替尼组的总生存期为10.2个月，安慰剂组为8个月，风险比为0.76 (95% CI, 0.63-0.92;P =0.005)。与卡博替尼相关的最常见的不良事件还包括手足综合征、高血压、疲劳和肝功能障碍。 雷莫西尤单抗 雷莫西尤单抗 (Cryamza)是一种单克隆抗体，可抑制VEGF受体2 […]

一文总结～ 说起贝伐珠单抗相信很多临床医生并不陌生，在临床上它常与许多化疗药物一起应用，是多种抗癌药物的「黄金搭档」。目前，有许多癌症正受益于贝伐珠单抗的治疗，今天肿瘤君就来为大家介绍一下贝伐珠单抗的临床适应症及具体用法用量，一起来看看吧~ 一、国内医保适应证：转移性结直肠癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌和复发性胶质母细胞瘤。 1、转移性结直肠癌（mCRC） 贝伐珠单抗联合以氟嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗； 用法用量：联合化疗方案时，5mg/kg体重，每两周给药一次（5 mg/kg/q2w）或7.5mg/kg体重，每3周给药一次（7.5mg/kg/q3w）； 备注：持续用药直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。 2、非小细胞肺癌（NSCLC） 贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞NSCLC的一线治疗； 用法用量：贝伐珠单抗推荐剂量为15mg/kg体重，每3周给药一次（15 mg/kg/q3w）； 备注：贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗最多6个周期，随后给予贝伐珠单抗单药治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。 3、复发性胶质母细胞瘤（rGBM） 用法用量：贝伐珠单抗静脉输注推荐剂量为10mg/kg体重，每两周给药一次（10mg/kg/q2w）； 备注：持续用药直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。 4、肝细胞癌一线治疗 用法用量：与阿替利珠单抗联合使用1200mg后，静脉输注贝伐珠单抗15 mg/kg，q3w；使用信迪利单抗200mg后，静脉输注贝伐珠单抗15mg/kg，q3w； 备注：持续用药直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。 二、国内说明书适应证：包括四大医保适应证以及复发性卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，难治性、复发性或转移性宫颈癌。 5、难治性、复发性或转移性宫颈癌 用法用量：与「紫杉醇+顺铂」或「紫杉醇+托泊替康」方案联用，推荐剂量为15 mg/kg，q3w； 备注：持续用药直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。 6、复发性卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌： 用法用量：初次手术切除后的III/IV期疾病：贝伐珠单抗推荐剂量为一次15 mg/kg，每3周1次（15mg/kg/q3w），与「紫杉醇+卡铂」化疗方案合用最多6周期，随后单独使用贝伐珠单抗15mg/kg/q3w； 本药的总用药时间最多22周期或持续用药直至疾病进展，以先发生者为准； 三、除上述说明书适应证外，贝伐珠单抗还可应用于转移性肾癌、晚期转移性乳腺癌、放射性脑损伤以及胸腔积液、腹腔积液。 7.转移性肾癌 联合α-干扰素，或PD-1单抗用于转移性肾癌； 用法用量：治疗双周方案：10mg/kg；3周方案：7.5mg/kg。 8.晚期转移性乳腺癌 联合紫杉醇或者卡培他滨用于转移性乳腺癌治疗； 用法用量：双周方案：10mg/kg；3周方案：15mg/kg。 9.放射性脑损伤 用法用量：贝伐珠单抗推荐剂量为5mg/kg，每2周1次（5mg/kg/q2w），共4个疗程；或贝伐珠单抗7.5mg/kg静脉滴注1次，每3周1次，根据病情使用2～4个疗程。 不适用于存在出血、囊变的放射性脑损伤病灶，有动脉血栓栓塞史或高风险患者应慎用。 10.胸腔积液、腹腔积液 在全身系统化疗的基础上加用贝伐珠单抗胸腔/腹腔灌注，可显著提高控制率 用法用量：推荐剂量为300mg固定剂量，每2周1次。 四、特殊剂量说明 儿童与青少年：对贝伐珠单抗在儿童和青少年中应用的安全性和有效性尚不明确。但是有18岁以下人群使用本药出现除颌骨坏死以外其他部位骨坏死的报道，本药未批准用于18岁以下人群； 老年人：在老年（65岁及以上）人中应用时不需要进行剂量调整。 五、贝伐珠单抗的常见不良反应管理 （一）高血压 1.在用药前，监测基线血压。对于那些在治疗前就有高血压的患者，开始贝伐珠单抗治疗前，应将血压控制在150/100mmHg以下；而对于已有高血压并发症的患者（如脑血管意外、肾病等），可能需要更严格的控制血压水平。 2.用药期间，加强血压监测。对于那些在治疗期间发生高血压或原有高血压加剧的患者，在治疗停止后，仍然应该规律性的监测血压。 3.处理方式：如果出现了高血压，则根据不同情况采取常规降压药物处理；若患者发生中度以上的高血压（收缩压高于160mmHg，舒张压高于100mmHg），应暂停抗血管生成药物，并给予降压治疗，直到血压恢复到治疗前水平或者低于150/100mmHg时，方可恢复抗肿瘤血管生成药物；若患者的高血压经治疗1个月，仍然未控制好或者发生高血压危象，应永久停用抗肿瘤血管生成药物。 具体到降压药物的选择上，除了维拉帕米、地尔硫卓、CYP3A4抑制剂是禁忌外，其他药物都可以常规使用。 （二）尿蛋白 1.在开始贝伐珠单抗治疗之前，尿常规检测； 2.尿蛋白水平在≥2g/24h，推迟抗血管生成药物治疗，直至尿蛋白水平恢复到＜2 g/24 […]

小细胞肺癌SCLC是一种难治、预后差的肺癌亚型，约占肺癌的15％，其特征是快速生长和早期扩散，绝大多数（> 70％）患者在诊断时已经处于IV期或广泛期（ES）。ES-SCLC的标准一线化疗方案为铂类（卡铂或顺铂）联合依托泊苷。但无进展生存期（PFS）低于6个月，总生存期（OS）在8-10个月左右。如何延长生存期，是小细胞肺癌面临最大的挑战！近年来，免疫治疗在SCLC治疗上取得很好的疗效，目前已有两款PD-L1抑制剂联合化疗治疗ES-SCLC获批上市。 1.I药一线治疗SCLC  一年OS率可达53.7%！  2021年7月14日，中国国家药监局（NMPA）正式批准了阿斯利康PD-L1抑制剂I药（度伐利尤单抗）的新适应症申请！用于广泛期小细胞肺癌（SCLC）的一线治疗，也成为第二款国内上市的治疗SCLC的免疫药物。 I药本次SCLC新适应症的获批是根据一项名为CASPIAN的研究，为全球多中心的III期随机对照研究，纳入了未经治的广泛期小细胞肺癌患者，并随机分为三组进行治疗： ①双免疫+化疗组：I药1500mg D1+tremelimumab（CTLA4抑制剂）75mg D1+依托泊苷+铂类治疗4周期后，接着用I药+tremelimumab进行维持治疗。 ②PD-L1单抗+化疗组：I药1500mg D1+依托泊苷+铂类治疗4周期后，接着用I药进行维持治疗。 ③化疗组：依托泊苷+铂类治疗4周期。 结果在2020WCLC上公布，在主要研究终点OS上，I药+EP化疗组（n=268），相比于单纯化疗组（n=269），一线治疗广泛期SCLC的中位OS有明显延长，分别为13个月及10.3个月，具有显著统计学差异（HR=0.73，P=0.0047），I药组1年OS率达到53.7%，化疗组只有39.8%。两组的18个月OS率分别为33.9% vs 24.7%，I药增加了近10%。 亚组分析发现，OS的获益在各种特征人群都可见。尤其是在低年龄组（＜65岁）、无吸烟史、无脑转移的患者中获益更明显。 2.T药一线治疗ES-SCLC 中位OS12.3个月 阿替利珠单抗首次在中国获批是在2020 年 2 月 13 日，用于联合化疗（卡铂和依托泊苷）一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。获批是基于一项随机、双盲、多中心III期临床IMpower133 研究试验，在今年的ESMO大会中，其研究也有了最新进展！ 试验共纳入403例初治的ED-SCLC患者，并将患者大致分为两组：(1）进行4个周期阿替利珠单抗+EP方案诱导，然后序贯阿替利珠单抗维持治疗；（2）EP+安慰剂治疗，序贯安慰剂维持治疗。 研究的主要终点为总生存期（OS）、无进展生存期（ PFS）。 最终研究结果显示，阿替利珠单抗组和安慰剂组中位OS分别为12.3个月vs10.3个月（P=0.007）；中位PFS分别为5.2个月vs4.3个月(P=0.02)。且经研究表明，阿替利珠单抗联合用药安全性可控。 在大会上，研究人员还公布了其接受Atezolizumab治疗的小细胞肺癌患者同时进行放疗的安全性试验结果！ 在临床试验中，没有其他临床研究报告有关放疗【PCI、全脑放疗 (WBR) 或巩固胸腔放疗 (TRTX)】与Atezo作为单药或联合化疗的疗效或安全性的试验研究。对在接受治疗的所有 SCLC 患者进行了回顾性数据分析。从 2019 年 1 月到 2021 年 4 月，将联合化疗/免疫治疗作为诱导治疗或免疫治疗作为维持治疗的患者与接受类似放疗的未接受任何免疫治疗的患者进行比较。有35 名 SCLC 患者接受了颅骨和/或胸部照射（17 名患者尚未接受两种治疗）。无论是否同时使用 Atezo，PCI 或 WBR 患者都没有出现严重的 AE。在 TRTX 患者中发现了改善中位 […]

你知道吗？不痛的胆结石才是沉默的杀手！ 本文首发：体检中心主任之家 责任编辑：Sweet

癌症的治疗包括手术、化疗、放疗、靶向药物治疗及免疫学治疗等。对于多数晚期癌症患者，在发现时多失去了手术机会，而传统治疗方法包括化疗，放疗等，不仅副作用大，疗效也欠佳。另外，癌症治疗的靶向药物虽然较传统放化疗针对性强，副作用小，临床应用具有一定优势，但其基因突变及耐药问题多发，且部分信号通路抑制剂正处于临床试验阶段，使得靶向药物的应用具有一定的局限性。   免疫治疗药物在多种癌症治疗中均显示出了良好的抗肿瘤活性和可控的不良反应，且已逐步成为癌症患者治疗的新希望。近年来免疫治疗药物的批准与上市以及临床研究数据的积累，都使得免疫治疗在癌症综合治疗中地位逐渐提高。   肿瘤的免疫治疗是通过提高患者机体免疫功能，对肿瘤细胞进行有效抑制和杀伤。癌症的免疫疗法大体可以分为肿瘤疫苗、过继性细胞免疫治疗，以及最广为人知的ICIs。   ICIs的主要作用机理是通过对T细胞免疫抑制信号的解除，激活肿瘤患者的自身免疫系统来达到杀灭肿瘤细胞的目的。目前研究广泛且透彻的ICIs包括单克隆抗体靶向细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)和程序性死亡蛋白(PD-1)/配体-1(PD-L1)。   推荐阅读：17个癌种，免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1、CTLA-4）治疗指南   CTLA-4即细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4，是一种白细胞分化抗原，是T细胞（胸腺依赖性淋巴细胞）上的一种跨膜受体，其作为免疫检查点起作用并下调免疫应答。CTLA-4通过与抗原细胞表面的受体结合，从而起到开关作用，终止免疫反应。而CTLA-4抑制剂通过抑制CTLA-4分子，则能使T细胞大量增殖、攻击肿瘤细胞。 PD-1是免疫球蛋白超家族的一员，表达于免疫细胞上，包括T细胞和B细胞，通过配体PD-L1和PD-L2参与抑制信号的传递。PD-L1是PD-1的主要配体，PD-1/PD-L1通路的激活有助于肿瘤免疫逃逸，阻断PD-1/PD-L1通路可增强内源性抗肿瘤免疫。虽然抗PD-1和抗PD-L1的药物显示出显著的临床疗效，但它们的使用可以通过增强免疫系统功能产生免疫相关不良事件(irAEs)，这些自身免疫副作用通常为1~2级，可影响包括皮肤、内分泌系统、胃肠道、肺、肾、眼、胰腺等多个系统器官，但其发生频率和严重程度不及化疗时观察到的不良反应。 免疫治疗中的假性进展 在免疫治疗检查点阻断过程中，部分患者出现免疫相关反应，如肿瘤病灶初始大小增大或新病灶出现，活检证实为坏死或炎性细胞浸润，随后肿瘤负荷减轻，这种非传统的临床反应被认为是假性进展。   假性进展可能是免疫检查点抑制剂激活了免疫细胞，使得免疫细胞大量富集在原发病灶和微小转移灶表面或内部。这种假性进展与治疗无效肿瘤本身发生进展在影像学上很难区别。一旦出现假性进展，因为和肿瘤复发不易鉴别，会使治疗进程受到很大干扰，如果决策错误，甚至会缩短患者的生存期。   对于不同类型的癌症，假性进展发生概率并不同。根据以往临床试验中的数据发现，不同肿瘤假性进展发生率存在差异，黑色素瘤患者接受免疫治疗后假性进展发生率为2.78%~9.69%，非小细胞肺癌为1.81%~5.77%，肾细胞癌为2.86%~8.82%。因此，在绝大多数情况下，肿瘤大小的增加是由于治疗失败和真正的进展所致，而不是假性进展。   假性进展一般在患者接受免疫治疗的前几周出现（也有在12周出现的），但不大可能在治疗较长时间后出现。根据肿瘤缩小的时间，假性进展分为早期假性进展和迟发性假性进展。早期假性进展是指免疫治疗开始后12周内影像学评估肿瘤增长≥25%，迟发性假性进展则是在12周后的影像学评估中肿瘤增加≥25%。     如何区分假性进展与真正进展？   目前，除放射影像学评估和血液中各种指标检测对于肿瘤假性进展的评估外，临床病理组织学检查就更为直观和准确，是假性进展诊断的金标准。   1. 病灶活检   病理学检查一直是肿瘤诊断的金标准。通过活检可以发现肿瘤组织中的出血和成熟淋巴细胞的浸润，它们导致了细胞的坏死和死亡，这些正是引起病灶扩大的原因。但活检在临床应用中也存在一定的局限性，例如可能会引起术后感染等并发症，患者因恐惧而拒绝活检，并且活检穿刺也存在一定的失败率。 2. 影像学随访   与活检相比，CT影像学随访是一种更为常见假性进展的评估方法。当发现病灶扩大后，医生可以在影像学随访的基础上，继续为那些KPS评分较好且没有出现恶化的患者继续治疗。其优点主要有两点，首先，作为一种方便无创的检查方法，它可以对肿瘤的生长有一个直观的了解。其次，在假性进展患者中，相较于中断治疗，在影像学随访下持续免疫治疗能够获得更好的临床获益。   但这种方法的缺点也不应忽视。例如持续的免疫治疗可以在超进展患者中加速疾病进展，同时阻碍了有效的治疗干预。患者也会因为担心疾病进展而要求改变治疗方案，加剧免疫治疗的难度。 3. 其他影像学检查   除了CT检查外，其他影像学检查方法也可用于鉴别假性进展。超顺磁性氧化铁纳米颗粒（SPIONs）与磁共振成像（MRI）联用可以用来识别炎症组织。超声（US）在血流检测方面的优势也可以加以利用，来区分患者接受治疗后的假性进展和进展，但US 也存在一定的局限性，例如它只能用于浅表或皮下病变，检查的可靠性会因操作者的不同而不同。除此之外，PET-CT用于鉴别假性进展也非常有前景，它已被广泛用于评估肿瘤对免疫治疗的反应。 4. 循环肿瘤DNA(ctDNA)   ctDNA来源于肿瘤患者体内凋亡或坏死的肿瘤细胞，检测ctDNA水平可用于评价肿瘤负荷、肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）和一些罕见突变。有研究证明ctDNA可用于区分假性进展和进展，具有较高的敏感性和特异性。相较于影像学检查，ctDNA能更好地用于假性进展的鉴别，一是通过检测肿瘤细胞凋亡或坏死释放的ctDNA可反映肿瘤负荷，排除浸润的免疫细胞、坏死组织和水肿的干扰，二是ctDNA可以实时反映肿瘤负荷。最后，检测ctDNA只需采集静脉血，检测更加方便。 5. 血清IL-8水平   有研究发现血清中IL-8水平能正确反映肿瘤对免疫治疗的反应，IL-8也能更好地提示免疫治疗后的假性进展，当患者病灶扩大但血清IL-8水平下降时，可能正是假性进展的临床表现。同时，IL-8检测更加方便、经济，但未来需要更多的研究来优化IL-8用以评估免疫治疗反应的诊断标准。   6. 患者功能状态评估   研究者们关于患者功能状态和假性进展的关系有不同的意见。一些学者认为假性进展不伴有功能状态恶化，如体重减轻、发热盗汗和疼痛加剧等。但也有学者在研究中发现假性进展患者出现了临床表现恶化，如体重减轻和呼吸困难等。不同的临床表现可能同增大的病灶或渗出物引起的占位效应有关。因此，患者的功能状态可作为临床决策的参考，但不应作为判断假性进展的主要指标。   […]

 近些年来，对于肿瘤的治疗手段逐渐由放化疗的“无差别杀伤”扩展成靶向药物、免疫治疗的“精确制导”。而早在上个世纪初由诺贝尔生理学医学奖获得者，化疗之父提出的设想，即通过某种载体将毒素精确射向肿瘤细胞的“魔法子弹”（Magic Bullet），随着抗体技术与化学连接的发展，也在这个世纪以ADC的方式付诸于实现。ADC强大的疗效与截然相反的低毒副作用也成为了这个时代抗癌领域新的研究热点。 ADC是什么？ ADC即抗体偶联药物，顾名思义是由抗体与细胞毒药物偶联制成的药物。因此ADC包括三个重要组成部分：抗体（Antibody）、连接子（Linker）和毒素（Drug/Toxin/Payload），然后通过偶联技术将三者进行组合。   抗体：抗体是子弹的制导系统，抗体的选择是一款ADC设计的起点。肿瘤靶点是ADC识别肿瘤细胞的媒介，目前ADC靶点的选择主要集中在已被验证的肿瘤靶点，包括HER2、EGFR、CD-19等。而ADC的抗体一般需满足以下几个条件：与靶点具有较高亲和力；较长的半衰期；最小化的免疫原性。抗体与肿瘤细胞的结合一方面可以为毒素的释放精确制导，另一方面抗体的结合本身可以抑制抗原受体下游信号传导，达到抗体本身拥有的抑癌作用。 连接子：连接子是抗体与毒素连接的桥梁，既需要保证ADC找到肿瘤前毒素的稳定连接以防止伤害正常细胞，又要保证找到肿瘤后迅速释放毒素杀伤肿瘤细胞。目前连接子主要分为两大类，可裂解型连接子和非裂解型连接子。前者利用肿瘤微环境特异性自动裂解释放透膜的毒素以杀伤周围肿瘤细胞，即旁观者效应（bystander effect）；后者通过抗体与肿瘤细胞的特异性结合，让毒素在肿瘤细胞中被释放。两者各有优势，分别在ADC中有着不同的应用。 毒素：毒素是子弹主要发挥杀伤力的部分。目前使用的毒素主要是已上市的化疗药物，根据杀伤机制可分为微管抑制剂和DNA损伤剂。此外，一些新型的小分子药物也被用于ADC的研发，如RNAII型聚合酶抑制剂、Toll样受体激动剂、BCL-xL抑制剂等。最终目的以杀伤靶细胞导致肿瘤细胞死亡。 因此ADC通过抗体的靶向作用结合毒素的杀伤作用，ADC不仅能够提高靶向药物的治疗窗口与疗效，还能够降低细胞毒药物的非靶向毒副作用，同时具备了特异性与高效性，减少不良反应的发生。 抗癌的弹药库-盘点全球已上市的ADC药物 ADC药物凭借其良好的发展前景，各国药企都在加速ADC的研发。截至目前，全球已有14款ADC药物陆续上市。 1.Mylotarg （Gemtuzumab Ozogamicin） Mylotarg由辉瑞研发，是全球第一款上市的ADC。为了满足当时大量的急性粒细胞白血病（AML）患者的需求，Mylotarg仅凭借3个II期临床试验结果就被FDA于2000年5月17日被加速批准上市。然而作为第一个匆忙上市的ADC，后续的大型III期临床试验却发现了该药可能增加患者的死亡率，存在巨大的隐患。遂于2010年6月辉瑞宣布Mylotarg自主撤市。然而故事并没有结束，在之后长达7年的时间里，各国研究者并没有放弃Mylotarg。后续一系列的临床试验结果发现，在降低药物剂量的同时，明确了该药只有在CD33蛋白高表达的AML才有效。最终在2017年，Mylotarg通过将原来9mg/m2调整至3mg/m2，这款历经17年波折的ADC再次获得FDA审批上市。 Mylotarg的结构是通过可清除腙键作为可裂解型连接子将DNA裂解剂卡奇霉素与抗CD33 IgG4抗体偶联。该药被用于治疗新确诊的成人CD33阳性AML，也可用于2岁及以上复发或初始治疗无反应的CD33阳性AML患者，是首个可用于儿童患者的药物。 2.Adcetris （brentuximab vedotin） Adcetris由武田制药和Seattle Genetics联合开发，于2011年被FDA批准上市。其构成结构是由靶向CD30的嵌合抗体IgG1与微管蛋白抑制剂MMAE通过一种蛋白酶敏感连接子Vat-Cit偶联在一起。该药物主要适用于经典霍奇金淋巴瘤（HL）与间变性大细胞淋巴瘤（sALCL），在我国于2020年被NMPA批准用于治疗复发或难治性sALCL和CD30阳性HL患者，是第二款国内获批上市的ADC。 3.Kadcyla （Adptrastuzumab emtansine） Kadcyla由罗氏和ImmunoGen共同研发，于2013年2月22日被FDA批准用于HER2阳性转移性乳腺癌。Kadcyla由微管抑制剂DM1通过不可清除的硫醚键连接子与靶向HER2的人源化IgG1偶联，经过受体介导的内化被溶酶体溶解，使DM1降解产物在肿瘤细胞内释放致使细胞凋亡。2020年NMPA批准上市，成为国内第一款上市的ADC。 4.Besponsa （Inotuzumab Ozogamicin） Besponsa由辉瑞研发，用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）。由于ALL是一种侵袭性高预后差的白血病，其作为孤儿药于2017年被FDA优先审批上市，同时目前也被我国批准上市。该药通过可清除的腙键将卡奇霉素与抗CD22 IgG4抗体偶联。其适用于成人复发或难治性前体B细胞ALL，为既往难以治疗的复发或难治性B细胞ALL提供了新的治疗方式。 5.Lumoxiti （Moxetumomab pasudotox） Lumoxiti由阿斯利康研发，于2018年9月由FDA批准用于治疗复发或难治性毛细管白血病（HCL）的成年患者。HCL是一种罕见的淋巴细胞增殖性慢性白血病，进展缓慢但无法治愈。Lumoxiti由可切割的二肽连接子mc-VC-PABC偶联假单胞菌外毒素A的抗CD22免疫毒素。该药作为首个获批治疗HCL的药物标志着该疾病领域的重大进展。 6.Polivy （Polatuzumab Vedotin） Polivy由罗氏研发，是靶向CD76β的MMAE偶联药物，抗体为特意靶向B细胞表面的CD76β靶点，连接子为Vat-Cit。于2019年6月被FDA加速批准上市，用于治疗接受过2此前期治疗的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤。临床试验证明联合苯达莫司汀+利妥昔单抗拥有良好的治疗效果。 7.Padcev （Enfortumab Vedotin） Padcev由Seagen与武田制药研发，于2019被FDA批准用于治疗晚期或转移性尿路上皮癌。该药物通过Vat-Cit将MMAE连接在靶向细胞表面蛋白Nectin-4的抗体上。Nectin-4在尿路上皮癌、乳腺癌、胃癌等多种肿瘤组织中高度表达，通过介导上皮间质转化，降低细胞的黏附作用，增强肿瘤的侵袭性。该药物对于晚期或转移性尿路上皮癌效果明显且不良反应可控。 8.Enhertu （Trastuzumab Deruxtecan） Enhertu由阿斯利康和日本第一三共联合开发的靶向HER2的抗体偶联药物，2019年被FDA批准用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗，由于2021年扩展用于经曲妥珠单抗治疗的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌和胃食管结合部（GEJ）腺癌患者。该药物由人源化抗HER2单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连接子与拓扑异构酶-I抑制剂（喜树碱类衍生物Dxd）连接组成。该药物在HER阳性、晚期胃或胃食管交界癌患者中，客观反应率明显高于常规化疗，总生存期较常规化疗更长。 9.Trodelvy （Sacituzumab Govitecan） Trodelvy由吉利德研发，于2020年被FDA批准用于治疗至少2种药物治疗无效的转移性或晚期三阴性乳腺癌。三阴乳腺癌指对雌激素受体、孕激素受体、HER2受体均呈阴性反应的乳腺癌，约占所有乳腺癌中的20%，其对于激素治疗与HER2靶向药物均无应答。该药物抗体靶向肿瘤相关钙信号转导2 (TROP-2)受体，其通过水解连接子（pH 敏感连接子）CL2A 与拓扑异构酶 […]

本文专家：潘战和，厦门大学附属中山医院肿瘤科副主任医师 有句话说得好，当你抱怨自己没有鞋的时候，有的人还没有脚。查出癌症固然不幸，但当是有可能治愈的癌症，或者生长发展缓慢的“懒癌”，那么可以说，这又是不幸中的万幸！ 这些“幸运癌”可以治愈 厦门大学附属中山医院肿瘤科副主任医师潘战和介绍，说起癌症大多数人都把它等同于“不治之症”，也就是说，得了癌症，肯定治不好，只能等死，这个观念可谓根深蒂固。但事实并非如此，有些癌症是可以治愈的或可以长期共存。① 1. 早期癌症——很多都可以治愈 癌症可怕就可怕在一发现就是晚期，晚期癌症通常难治愈，早期癌症其实治好的概率很高，分期越早，治好的概率越高。 所谓治愈，当然是指经过治疗后肿瘤“消失了”“看不见了”，即无论是医生的视诊触诊查体，还是抽血查相关的肿瘤标志物，以及CT检查、磁共振、PET-CT等影像检查，都提示肿瘤没有了。“消失了”（没有活性了），而且通过长时间的随访，不再复发了，这就是治愈。 金鹏 摄 以目前的医疗技术水平，多数早期癌症，比如早期的肺癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌等，通过以手术为主，视情况在手术前或手术后配合化疗、放疗、靶向治疗或内分泌治疗等辅助治疗，是完全有可能争取治愈的。 癌症早期的15种症状，一定要知道！② 1. 肿块、结节。注意，持续增大特别是增大迅速的结节，倾向恶性可能，要特别重视。 2. 持续疼痛非外伤。如果身体某个部位出现非外伤导致的、原因不明的持续疼痛。 3. 长治不愈久咳嗽。尤其是长期吸烟者，应警惕肺癌等的可能。 4. 不明原因总发烧。要警惕癌症可能。 5. 莫名消瘦和疲乏。消瘦和疲乏也可能是癌症的表现之一。 6.没有外伤却出血。如：便血或呕血，咳血、痰中带血等。 7. 消化异常持续在。反酸烧心，上腹闷痛不适等。 8. 吞咽食物梗阻感。要警惕食管癌、喉癌等的可能。 9.声嘶持续难恢复。要警惕喉癌、肺癌等的可能。 10. 大便习惯性状改变。要警惕大肠癌。 11. 白斑增大灼痒。白斑迅速扩大伴灼痒感。 12. 黑痣增大变色。要怀疑黑色素瘤可能。 13. 很容易发生骨折。要注意排查白血病。 14. 溃疡伤口久不愈。应警惕口腔癌可能。 15. 男性乳房异常变。如男性乳房异常增生长大或出现其他异常变化。 2.晚期癌症——有些也能被治愈 前面说过，早期癌症多数有机会争取治愈，所以早发现早诊断早治疗是关键中的关键。但很多癌症病人发现的时候已经转移扩散晚期了，晚期癌症多数情况下确实很难治愈，更多的是通过治疗有限地延长生存时间，尽可能减轻痛苦，改善生存质量。 不过也有例外，特别是自从有效的抗肿瘤内科治疗手段（比如化疗，靶向药物治疗，免疫治疗等）出现之后，不少癌症晚期也有可能争取治愈或长期生存。 （1）某些淋巴血液系统恶性肿瘤。比如，某些类型的白血病（急性淋巴细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病等）、某些类型的淋巴瘤（霍奇金淋巴瘤、弥漫大 B 细胞淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤等），本身就是全身性的疾病，不管早期晚期都是以内科治疗为主，通过化疗、靶向和免疫等综合治疗，不少病人是可以争取治愈的，千万不要轻易放弃。 （2）某些儿童恶性肿瘤。比如，儿童肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤等，哪怕是晚期，也仍有机会争取治愈或长期生存。 （3）某些恶性生殖细胞肿瘤。比如男性睾丸恶性生殖细胞肿瘤（包括精原细胞瘤、非精原细胞瘤，尤其是前者）、妊娠性绒毛膜细胞癌（妊娠绒癌）等，治愈率总体上是很高的，即便是晚期也仍有争取治愈的可能。 （4）某些恶性实体肿瘤晚期。常见的实体肿瘤比如肺癌、乳腺癌、宫颈癌、胃癌等，前面说过，如果早期，很多是可以争取治愈的，而一旦到了晚期，那通常是不能治愈的。不过随着医学的发展进步、治疗理念的不断更新，其中的一些癌症即便是到了晚期，在某些情况下还是有可能争取治愈或长期生存。 （5）可带瘤生存的某些晚期恶性肿瘤。还有的癌症晚期，尽管目前不能治愈，但通过综合治疗可以实现较长期的带瘤生存，从而逐步变成真正意义上的慢性病（像高血压、糖尿病一样不能治愈，但可以控制，不明显影响寿命），比如晚期乳腺癌，晚期非小细胞肺癌等，这主要得益于内科治疗药物的不断研发上市（比如丰富多样的靶向药物，免疫治疗药物），这些肿瘤晚期病人不少已经可做到较长期带瘤生存。① 齐剑东 摄 这些“懒癌”能共存 “其实还有的癌症甚至可以不用治疗”，厦门大学附属中山医院肿瘤科副主任医师潘战和介绍，所谓的“不用治疗”，只是一定条件下的暂时不用治疗，现在暂不用治疗当然也不等于他以后一直都不用治疗。① 有人肯定会担心，癌症那么“可怕”，不治疗能行吗？其实想一想，治疗的目的是什么？当然是为了生存，如果某些情况下治疗与不治疗，对生存没有明显影响，而治疗本身并不是没有“副作用”，当然要权衡利弊，不要为了治疗而治疗。有的癌症或者说有的癌症病人，确实是可以暂时不用急着治疗的，这就是所谓的“惰性肿瘤”（俗称“懒癌”）。 […]

HCC患者往往预后较差。肝癌外科治疗是肝癌患者获得长期生存的重要手段，但是仅有少数患者确诊时具有手术或肝移植的机会。对于不可切除的肝癌，术前可行 TACE、外放疗等获得降期后再行切除。本期将根据CSCO以及国际指南，概述包括外科治疗内的肝细胞癌局部治疗。 01 肝切除术 在目前的临床实践中，手术治疗如根治性肝切除术仍然是HCC患者的首选治疗，切除后5年生存率可达到50%-68%。 切除术的适应症包括无血管侵犯的单叶肿瘤和无肝硬化的肝转移。根据Child-Pugh评分标准，Child-Pugh A类患者适合接受部分肝切除术，Child-Pugh C类患者由于肝切除术后发生肝功能衰竭的风险较高而不适合切除术。 切除后预计保留的肝体积是肝切除术患者的一个重要因素。剩余肝实质的最小安全量为总数量的20%至40%。在肝切除术的准备过程中，门静脉栓塞（PVE）可以安全有效地用于诱导残肝肥大，而不引起肝功能障碍。与PVE相比，结合肝分割和门静脉结扎进行分期肝切除术具有更显著和更快的再生能力，但与高发病率和死亡率相关。从肿瘤学的角度来看，当肿瘤侵犯门静脉节段性分支或有卫星病变时，建议进行解剖切除。超声有助于肿瘤血管的检测和术前影像学检查或术中遗漏的病变。多数时候，解剖切除比非解剖切除具有更好的无复发生存率。 不幸的是，不是所有接受切除治疗的患者都能得到彻底治愈。肝切除术后5年的复发率约为50%-70%。复发的危险因素包括血管侵犯、多灶性肿瘤和术前高甲胎蛋白水平。微血管侵犯与5年复发率高达50%至60%相关。大约80%的复发性病变发生在肝脏。复发高峰集中在两个时间点：第一个高峰发生在切除后1年左右，第二个高峰发生在切除后4-5年。只有15%的复发性肿瘤可以被切除。目前，辅助疗法在预防复发方面的益处尚未得到证实。 02 肝移植 如果HCC因肝功能受损、严重的门静脉高压症或肿瘤位置而被认为无法切除，则需要进行肝移植。肿瘤应符合米兰标准，根据影像学研究，包括单个肿瘤≤5厘米或2-3个肿瘤≤3厘米，无主要血管侵犯或肝外肿瘤扩散。符合米兰标准的肝移植患者的4年生存率为75%，无复发生存率为83%。米兰标准已被UNOS采用，作为已故供肝移植的纳入标准。它还被美国肝病研究协会、欧洲肝脏研究协会指南和国际HCC共识会议所采用。UNOS数据显示，根据米兰标准，接受肝移植的患者的5年生存率为61%。 然而由于器官需求量和可移植器官的利用性间的不平衡，肝细胞癌患者通常需要等待6到9个月直到他们接受肝脏移植。期间为避免肿瘤进展，患者同时接受治疗等待移植，这被称为桥接疗法。个别患者也可能接受治疗治疗减少肿瘤肿块以满足一个特殊的移植的标准，这被称为缩小规模或降级。最常见的应用桥接疗法是肝动脉栓塞化疗（TACE），但也使用消融和放疗。 03 消融术 热消融术推荐人群为早期肝细胞癌患者（≤2cm），以及由于解剖原因条件不合适手术的2-4cm病变患者。射频消融术（RFA）是一种最常用的治疗肝细胞癌的消融技术。这种技术对肿瘤组织造成热损伤，实现组织坏死。消融温度通常保持在50-100°C之间 ，单位肿瘤体积消融时间为4-6 min。对于大多数指南推荐接受射频消融术的单个肿瘤小于2 cm的患者，在1-2次治疗后即可实现70-90%的反应率。 微波消融术（MWA）最初是为了帮助实现术中止血而开发。与射频消融相比，MWA的优势包括更高的消融温度、更短的介入时间和克服热汇效应，这些优势使MWA取代射频消融成为早期肝细胞癌的首选消融技术。最近产生一种治疗趋势，将局部消融结合其他局部区域治疗（如TACE-RFA），以及放射治疗和免疫治疗。 04 经肝动脉介入治疗 由于肝细胞癌肿瘤血管依赖性高，而大部分血供来自肝动脉，因此经肝动脉介入治疗成为了中期肝细胞癌的主要治疗方法。并且可用于将肿瘤降级为手术治疗，或作为手术肿瘤切除、肝移植的桥接疗法，以及用于不可切除肝细胞癌患者的姑息治疗。动脉内介入治疗包括主要包括肝动脉栓塞（TAE）、肝动脉栓塞化疗（TACE） 和肝动脉灌注化疗（HAIC）。 TAE注射100-500微米大小的颗粒，不依靠化疗药物仅依赖于肿瘤血管供应的闭塞，这种方法的基本原理是栓塞引起的缺血性损伤足以导致肿瘤细胞死亡。TAE的支持者认为，TACE化疗药物的配合会导致不必要的毒性。 开创性的TACE研究从2002年开始，随机分配患者接受cTACE、TAE或安慰剂，当研究显示cTACE与安慰剂相比有生存益处时，就停止了治疗。虽然TAE也显示了生存益处，但该研究在达到显著性之前就停止了。因此，该研究无法得出关于TAE的结论。自该研究发表以来，cTACE一直被认为是中期疾病的国际护理标准，生存期从20个月到36个月。为了更好地标准化药物给药和减少栓栓后综合征，DEB-TACE被开发出来，以确保更持续和肿瘤特异性的给药。 放射栓塞的技术方法与其他动脉内治疗方法相同，即通过肝动脉途径注射治疗。虽然传统材料动脉内治疗的作用机制包括缺血以及化疗，但放射栓塞依赖于输送40微米大小的辐射颗粒，而没有缺血或肝动脉血流量的改变。 05 放疗 肝细胞癌的主要放疗技术有立体定向体放疗(SBRT)、质子治疗和间质近距离放疗。这些策略的局部精确性允许高肿瘤剂量，并降低辐射诱发肝病的风险。许多关于SBRT在肝细胞癌中的小型前瞻性研究报道，治疗后1年的局部控制率为75-95%这些数据得到了大型队列研究和回顾性研究的meta分析的支持，这些回顾性研究不仅针对早期肝细胞癌，而且针对门静脉浸润高危患者。因此，当其他局部疗法不可行时(如治疗失败的概率很高、肝功能受限和技术障碍)，SBRT可被视为姑息性治疗的一种选择，SBRT也可能是肝移植中传统桥接疗法的一种替代方案。此外，几天前公布的3期研究证实了SBRT在晚期肝细胞癌患者治疗中的作用，结果表明，在索拉非尼的基础上添加SBRT可改善总生存期。

10月19日，湖北省武汉市第四医院中医科主任医师费雁在人民日报健康号“肝病肿瘤专家费雁”上分享了这样一则病例： 35岁的吴先生（化名），三年前查出患有脂肪肝，可是他不以为然，觉得不是什么大病，便没有及时进行治疗。 最近常常感到右肋下部出现刺痛，皮肤和眼睛也出现了发黄的情况，便前往医院进行检查，结果显示他已经患有肝癌。 根据吴先生的各项检查指标，结合他自述的生活饮食习惯，费雁医生分析致病原因可能和他喜饱食的饮食习惯有关。吴先生长期摄食过多，加重了体内的代谢负担，增加身体的脂质含量，产生氧化应激等反应，体内自由基等物质增多，就会促进肝癌发生。 经过治疗后，吴先生也听从医生建议改变了饮食习惯。半年后，再来复诊，影像学及肿瘤标志物等检查均未发现异常。① 曹子豪/摄 不少病都毁在一个“饱”上！ 1. 肥胖 不少人明明刚好吃饱，但是怕浪费或者因为美味，又多吃了几口。有时候肥胖往往就是多一口和少一口的事情，一天多一口，一年多了365口，大概可以增重1.5公斤，10年增重15公斤。 而肥胖又可能带来高血脂、高血压、高血糖，增加各类疾病风险。 2. 心梗 南昌大学第二附属医院心内科主任医师徐劲松和姜醒华2019年在健康时报刊文谈到，有许多冠心病患者在饱餐一顿之后突发心绞痛，甚至发生心肌梗塞，为什么饭吃在胃里却引起冠心病发作的呢？ 这是因为过多的食物，特别是高蛋白、高脂肪食物难以消化，使腹部膨胀不适，膈肌位置升高，从而限制了心脏的正常收缩和舒张，加重心脏负担。而在消化食物时，全身血液较多地集中在胃肠道，使冠状动脉供血更显得不足，容易诱发心绞痛、心律失常，甚至急性心肌梗塞而危及生命。② 所以，本身心血管不好的人以八分饱为宜。 3. 伤肾 肾病专家、东南大学附属中大医院副院长刘必成教授指出，长期过饱饮食会导致肥胖，会直接增加肾脏负担，可以导致内皮细胞、足细胞及系膜细胞损伤，破坏肾小球滤过屏障，导致蛋白超滤。③ 4. 胰腺炎 东部战区总医院重症医学中心主任李维勤2018年在接受健康时报采访时介绍，高血脂的基础加上暴饮暴食、摄入较多油腻食品或者饮酒，发生胰腺炎的概率就会增加。④ 5. 消化不良 长期吃得过饱，胃部长期“负重”，易消化不良。东南大学附属中大医院消化内科主任医师陈洪2018年在接受健康时报采访时介绍说，胃部黏膜上皮细胞每2~3天就会修复一次，如果上顿还未消化，下顿又填满，胃长期处于饱胀状态，胃黏膜得不到修复。胃部会大量分泌胃液，腐蚀胃黏膜，继而可能会诱发胃炎，长此以往还可能导致胃溃疡等。③ 少吃一口，更长寿 有句话说得很好：人吃饭是为了活着，但活着不是为了吃饭。 所以，在吃饭这种事儿上，不要太用力去吃，不值得。不贪吃就是不给疾病可乘之机！ 曹子豪/摄 中国工程院院士陈君石就曾说过：我的饭量一直都比较小，从来不“贪吃”，所以几十年来体重波动一直没有超过5公斤。⑤ 国医大师郭诚杰活到了97岁高龄，他在饮食上遵循早吃好、午吃饱、晚吃少的规律，特别是每餐只吃八分饱，再好的饭菜也绝不多吃一口，以求“肠中常清”。⑥ 饭到七八分饱，胃舒服，人舒服，更健康。我国不少专家和医者用实际行动说明了这个道理，而研究也用大量数据证明。 2019年发在《柳叶刀糖尿病与内分泌学》上的研究发现： 当非肥胖的成年人从饮食中减少约300卡路里的热量时，可以改善胆固醇、血压、血糖和其他指标，而且还能减重。 300卡路里相当于多少食物呢？ 也就是少吃一份小甜点，比如一份香草冰激凌或6小块饼干。⑦ 说白了也就是少吃一口。 那么，七分饱到底是什么感觉呢？ 解放军总医院第八医学中心营养科主任左小霞曾在健康时报社主办的健康中国行活动上介绍，“就是你吃得意犹未尽，不觉得饿，但是又觉得没吃饱，就叫七分饱。”⑧ 本文综合自： ① 2022-10-19 人民日报健康号“肝病肿瘤专家费雁”《35岁小伙不把脂肪肝当一回事，竟恶化成肝癌》 ② 2019-08-20 健康时报《饭吃八分饱 心脏会更好》  ③ 2018-10-19 健康时报《吃得多老得快》 ④ 2018-10-26 健康时报《胰腺炎冬季易高发》 ⑤ 2010-01-07 健康时报特刊《陈君石：我从来不“贪吃”》 ⑥ 2014-07-24 健康时报《郭诚杰：养生常常腹中清》 ⑦ Kraus W, et al. 2 […]

乳腺癌是全球最常见的癌症，其中超过70%为HR阳性乳腺癌，内分泌治疗是这部分患者的重要治疗手段。然而，许多晚期患者会对CDK4/6抑制剂和现有的内分泌疗法产生耐药性，导致其治疗选择有限。目前，HR阳性/HER2阴性转移性疾病患者的五年生存率仍仅为30%。 10月26日，阿斯利康宣布其Akt抑制剂capivasertib联用氟维司群治疗乳腺癌患者的III期CAPItello-291研究达到主要终点，或成为内分泌耐药乳腺癌的强力“狙击手”。 潜在“first-in-class”！内分泌耐药乳腺癌新选择 CAPItello-291研究是一项全球性、多中心、双盲、随机的III期临床试验，旨在评估capivasertib联用氟维司群对HR阳性、HER2低表达或阴性乳腺癌患者的疗效和安全性，这些患者在芳香化酶抑制剂治疗期间或期后复发或进展，无论是否使用CDK4/6抑制剂，并只接受过最多1线晚期疾病化疗。 试验的主要终点为总体和携带PIK3CA/AKT1/PTEN基因突变患者的无进展生存期（PFS），其他次要终点包括二次进展时间、总体缓解率、持续缓解时间和临床获益率，以及安全性。 初步结果表明，与单独使用氟维司群相比，加入capivasertib的联用方案在总体和PIK3CA、AKT1或PTEN改变的特定生物标志物亚组患者中，均带来了PFS具有统计学意义和临床意义的改善。关键次要终点的总体生存期数据仍未成熟，但早期结果令人鼓舞。 此外，capivasertib联用氟维司群的安全性与此前报道相似。具体数据将在即将召开的医学会议上公布。  “这些令人鼓舞的数据，显示capivasertib具有成为治疗激素受体阳性乳腺癌患者一项新的潜在’first-in-class’疗法的潜力。” 阿斯利康的癌症研发执行副总裁Susan Galbraith博士说，“这些患者通常面临肿瘤进展，或是对现有激素疗法产生耐药的问题，对延长疗效新治疗选择的需求十分迫切。” 关于PI3K/AKT/PTEN与Capivasertib PI3K/AKT/PTEN信号通路作为细胞内重要的传导通路之一，在细胞内发挥着抑制细胞凋亡，促进细胞增殖的作用，与人类肿瘤的发生、发展密切相关。 约40%的雌激素受体阳性晚期乳腺癌患者携带PIK3CA基因的突变。另外，5-10%的晚期乳腺癌患者携带AKT1基因的激活突变，5-10%的患者携带有PTEN的失活突变。 对于处于PI3K/AKT/mTOR关键信号通路中心节点的AKT而言，由于PTEN缺失、AKT/PIK3CA突变或扩增等都会引起AKT信号通路的过度激活，导致肿瘤的发生和发展；近期研究更发现 AKT激活与肿瘤治疗中的耐药性相关。AKT由此成为抗肿瘤治疗的研究热点，对HR阳性、HER2阴性乳腺癌而言也是极具潜力的新治疗策略。 Capivasertib是一种高选择性口服小分子AKT抑制剂，能够高效地选择性抑制三种AKT亚型（AKT1/2/3）。它也是全球最早“杀入”临床III期开发并达到主要终点的AKT抑制剂。 此前，在Lancet Oncol更新的II期FAKTION研究数据显示，氟维司群联合capivasertib可显著延长AI进展后的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的PFS（10.3 vs 4.8个月，HR=0.56，95%CI：0.38-0.81；p=0.0023）和OS（29.3 vs 23.4个月，HR=0.66，95%CI：0.45-0.97；p=0.035）。生物标志物分析显示，Capivasertib联合治疗在PIK3CA-AKT-PTEN信号通路突变的患者中疗效显著。 CAPItello-291研究作为FAKTION研究基础上所开展的III期试验，最终将带来什么惊喜？来让我们拭目以待！ 参考文献 https://www.onclive.com/view/capivasertib-plus-fulvestrant-yields-pfs-improvement-in-hr-locally-advanced-or-metastatic-breast-cancer

  所有晚期EGFR突变型NSCLC患者都不得不面临的一个局面，就是TKI耐药问题！面对这一道不得不面对的难关，所有经过TKI一线或二线治疗的患者，NCCN指南所推荐：若患者存在T790M突变，推荐三代TKI奥希替尼；若没有T790M突变或奥希耐药的患者，则推荐化疗标准治疗。令人可惜的是，以铂类为基础的化疗，中位PFS仅有4、5个月左右，疗效十分有限！“耐药”这件事就像是悬在所有患者头顶的一柄达摩克利斯之剑，是一柄高悬头顶的危险利刃，不知何时会落下。如果一直不耐药，那疗效固然好，患者得到的缓解就可以长期地维持下去，甚至生活如常人；而一旦耐药，病灶就会再次开始迅速地生长，癌症卷土重来。目前，EGFR+最新的药物就是三代“明星”靶向药奥希替尼，虽然让很多肺癌患者成功“续命”，但是也难逃“耐药”的宿命。   六大奥希替尼耐药处理全策略 EGFR四代药带给无数患者新的曙光，但是目前为止，FDA 尚未批准任何一款新的靶向药针对奥希替尼耐药患者，从临床研究到药物的正式获批还需要漫长的等待。那么已经奥希替尼耐药的患者首先可根据疾病进展的状态，进行针对性的处理。 一、缓慢进展，       可以继续用奥希替尼，配合局部治疗 研究显示，奥希替尼初次耐药患者大多数为孤立性进展，这些患者继续服用奥希替尼，配合上局部治疗，还能获益。因此，对于无症状、影像学进展缓慢的耐药患者，可以先不着急换药。NCCN指南推荐以下三种情况患者可以考虑根治性局部治疗（如立体定向放疗或手术），同时继续使用奥希替尼： ①无症状进展； ②有症状的脑转移（配合脑转移处理，如全脑放疗、培美曲赛、替莫唑胺、鞘内注射等）； ③有症状的全身性（颅外）孤立性病灶（转移灶＜3-5个）。 二、基因检测，找出耐药突变，       针对性给予靶向联合治疗 如果奥希替尼使用后，机体出现快速进展的情况，请迅速进行基因检测，根据突变情况进行针对性的靶向治疗。 1. C797S单发突变， 使用一代EGFR靶向药物 一线使用奥希替尼，耐药后一般不会出现T790M的突变，但会发现C797S的单发突变，因为奥希替尼尽早使用是能够抑制T790M突变产生的，也会避开T790M与其他突变的共存。这一位点的突变对一代吉非替尼或厄洛替尼都比较敏感，临床处理相对容易。 2. C797S与T790M的顺式突变， 目前仍在研 T790M和C797S同时出现，且位于同一染色体上，可用布加替尼联合西妥昔单抗（爱必妥）治疗，有国内案例报道。一肺腺癌女性62岁患者，先后进行了化疗、吉非替尼、厄洛替尼耐药后，出现T790M突变用奥希替尼治疗。8个月后再次进展，发现T790M-C797S顺式突变，使用布加替尼（90mg/日）和西妥昔单抗（600mg/月），稳定控制。 3. C797S与T790M的反式突变， 1代+3代EGFR靶向药物 T790M突变和C797S突变同时出现，位于相对面的染色体上，治疗方法上采用1代TKI联合3代药治疗。真实案例介绍：上海胸科医院的陆舜教授在JTO杂志上发表了反式突变治疗国内个案，一42岁女性肺腺癌19Del患者在多线耐药后（厄洛替尼、化疗），T790M阳性用奥希替尼治疗。3年后耐药出现C797S及T790M共突变，反式结构，用1代+3代治疗，同时联合贝伐单抗，维持了8个月。 4. 继发MET扩增， EGFR抑制剂+MET抑制剂 无论是一线还是后线使用奥希替尼，MET扩增的比例大致相同，15%-20%。处理上我们可以采用目前的MET抑制剂控制。比如沃利替尼联合奥希替尼，在一项1b期研究中，对于奥希替尼进展后MET扩增阳性患者，采用奥希替尼+沃利替尼治疗。ORR（客观缓解率）为25%，DCR（疾病控制率）为69%，中位DOR（缓解持续时间）为9.7个月。 此外，还有奥希替尼联合卡博替尼/克唑替尼的成功个案报道。 5. 其他靶点的继发性突变 除了C797S及MET扩增，奥希替尼耐药后出现其他旁路激活，可以用相应的联合治疗方案，有部分的文献报道，都有一定的疗效。 6. 继发EGFR点突变： 可用回1/2代EGFR靶向药 奥希替尼耐药后可以继发EGFR靶点上的点突变。除了C797S是常见的点突变外（解决方案以上提过），还会出现EGFR L718V、G724S等位点突变，这些患者其实还可以用1/2代EGFR-TKI克服耐药。既往也有不少案例报道。 三、基因检测后，无可针对的耐药靶点出现，        可选用新联合方案或安罗替尼 1. 先转归化疗，灵活用药， 可穿插或尝试再挑战奥希替尼 在无可用靶药的情况下，奥希替尼耐药患者理论上都应积极转归化疗。既往研究显示化疗对于经治的T790M阳性患者有效率可达31%，中位PFS有4.4个月。除了常规化疗，研究显示间插治疗及再挑战（TKI耐药后穿插了其他方案后进展，再次用回之前用过的TKI）靶药的方法也有一定的临床疗效。 2. 安罗替尼 安罗替尼是国产小分子多靶点TKI（靶向药）。在ALTER0303研究中，用安罗替尼三线及以后治疗晚期NSCLC患者。总人群中，相比安慰剂，安罗替尼延长了3.33个月的总生存时间（OS），9.63个月 vs 6.30个月。安罗替尼延长了3.67个月的PFS，5.37个月 vs […]

以下内容来自美国癌症治疗领域多年排名第一的MD安德森癌症中心，由美中嘉和肿瘤防治科普团队进行翻译、编辑整理。 2017年，38岁的Cassie McKee刚生下一个四个月的二胎宝宝，她的大女儿也才两岁。一天，她突然感到一阵恶心，而且持续存在好几天。起初她担心是因为食物中毒，或是剖腹产遗留的并发症，殊不知她患了结肠癌…… CT扫描显示明显的结肠梗阻 Cassie回忆说“当时医生让我去做个检查，然后没过几天我就被紧急送进了急诊手术室，发生得特别突然，让我一时难以接受。” 在手术过程中，医生发现Cassie的结肠发生严重梗阻且破裂，其中50%需要切除，梗阻原因高度怀疑是乙状结肠癌。术后的活检结果也证实了医生的推测，Cassie患有结肠癌。 从晚期癌症诊断到选择MD安德森治疗 2017年7月，这是Cassie出现症状后的一个月，她第一次来到MD安德森癌症中心。 在MD安德森，肿瘤医生给了她第二诊疗意见，建议她检查一下肝脏上出现的斑点。“我听说MD安德森是最好的肿瘤医院，所以毫不犹豫地直接预约了”Cassie说道。 这次的CT扫描和活检结果显示，她的肝脏已经有13处癌症转移灶，也就意味着Cassie目前是IV期（晚期）结肠癌。 “这简直是个噩耗”，Cassie回忆说，“但见到Vauthey医生后，我似乎看到了希望，因为他说我是两阶段肝脏手术的候选人，并给我介绍了这种新的手术方式。” Jean-Nicolas Vauthey医生是一名肝癌外科医生，擅长治疗像Cassie这种已经扩散到肝脏的晚期结直肠癌患者。他向Cassie保证，他将与MD安德森的专家团队一起为她定制个性化的手术方案，并使用最先进的手术室。 新式手术省去很多麻烦 Vauthey医生计划通过两阶段肝脏手术（ two-stage liver surgery）去除Cassie肝脏上的癌灶。 2017年10月，经过4轮化疗后，Cassie接受了第一次手术，切除了她左侧肝脏的4个癌斑，同时，介入放射科医生Bruno Odisio进行了门静脉栓塞。这种手术会诱导一侧肝脏的生长，有助于患者在第二次手术切除另一侧肝脏后的身体恢复。通常情况下，这两个独立的的手术是分开进行的，但两位医生找到了同时进行第一阶段肝脏手术和门静脉栓塞的方法。Cassie是第一个在MD安德森使用这种创新的混合介入放疗-手术套件（hybrid interventional radiology/operation (hybrid IR/OR) suite）的多学科手术方法的患者。 这种组合的新式手术可以减少病人的麻醉时间、去医院的复查次数、以及术后恢复时间。这对Cassie来说是个好消息，“我家和医院不在同一个城市，每次去医院都要经历一次旅行，同时还要照顾小孩，支付酒店费用，现在省了很多。”她说。   这一过程的实现依靠hybrid IR/OR suite与设备齐全的手术室与成像技术的结合（包含一个机器人C型臂和多切片CT成像组件）。Hybrid IR/OR suite可用于各种类型的手术和多学科手术方案，与传统手术相比，具有更少的侵入性操作，为患者提供更快的恢复时间。 一个月后进入手术的第二阶段，医生对Cassie进行了右侧肝脏的肝叶切除术。术后没有发现任何癌症迹象，但她还是进行了8轮化疗，以消除残留的癌细胞。 2019年5月，Cassie出现肺部的小复发灶，手术切除后，再次进入无癌状态。 拥抱结肠癌术后的生活 Cassie每六个月需要复查一次，她的医生说“看到Cassie现在的状态很好我非常开心，目前她体内已经完全没有癌症信号了。作为第一个使用hybrid IR/OR suite接受两阶段肝切除术的患者，她在开发这一创新技术中也发挥了重要作用。”   自Cassie两阶段肝切除术以来，Vauthey和MD Anderson同事已经使用hybrid IR/OR suite进行了20多次肝脏手术和门静脉栓塞，并在最近发表了关于门静脉栓塞的两阶段肝切除术的相关研究成果。 今年夏天是Cassie确诊癌症5周年，她和家人住在郊外，她还志愿参加一些小孩的活动，甚至开始做一些生意。 她说“现在，我已经不受癌症困扰，还可以跟家人一起抚养两个女儿，在此非常感谢在MD安德森得到的治疗和医护人员的悉心照顾。”

肚子突然鼓大像个气球？警惕腹水！特别是癌症患者。当恶性肿瘤入侵腹膜破坏血管，毛细血管的渗透性增加，使大量的血红细胞和蛋白质泄漏进入腹腔形成腹水。 临床上对于晚期胃癌（AGC）腹膜转移合并有症状的腹水，2022版CSCO（中国临床肿瘤学会）指出可行腹水引流和腹腔灌注化疗。日本PHOENI-GC研究针对腹膜转移胃癌患者的一线治疗研究显示中量腹水亚组人群显示生存获益[1]。 保留适量腹水竟是好事？已有文献报道，接受静脉注射贝伐珠单抗治疗的AGC患者腹水中发现大量贝伐珠单抗（IgG1单克隆抗体）[2]。那对于其他IgG单克隆抗体如雷莫西尤单抗和纳武利尤单抗是否也会分布到腹水中呢？ 我们用事实来说话，来看一下3例腹膜转移伴大量腹水的AGC患者的血清和腹水中雷莫西尤单抗和纳武利尤单抗浓度变化[3]。 病例数据 3例有大量腹水的AGC患者，接受静脉注射雷莫西尤单抗或纳武利尤单抗。通过同一天获得血清和腹水样本时，比较两种抗体浓度的腹水-血清比（A/S比）。计算皮尔逊的相关系数(r)来检验A/S比值与最后一次输注药物的时间之间的相关性。 患者1 一名65岁的日本女性被诊断为AGC。行胃切除术后，患者接受辅助治疗。经过7个周期的S-1治疗后，癌症复发为腹膜播散伴大量腹水。患者在接受雷莫西尤单抗（8mg/kg）加白蛋白-紫杉醇方案化疗期间需要进行6次穿刺。在两疗程后由于持续的中性粒细胞减少症，停用雷莫西尤单抗。分别取血清11次和腹水6次，测定雷莫西尤单抗浓度。结果如下图： （图1患者1的雷莫西尤单抗浓度变化） 比较腹水中雷莫西尤单抗的A/S比值，第一次注射后2天为0.25；在第二次输注后的第16天为0.34。血清和腹水中总IgG的浓度，A/S比值为0.32–0.45。 两次注射后引流出的腹水中雷莫西尤单抗累计达59.9mg和96.9mg，分别占注射总量的18.6%和30.3%。 第一次和第二次输注的血清消除半衰期（T1/2）分别为5.9天和11.4天。 患者2 一名76岁的日本男性被诊断为HER2+的AGC，并伴有肝、肺和腹膜转移。患者接受雷莫西尤单抗（8mg/kg）加氟尿苷替匹嘧啶片作为五线治疗。两疗程后由于大量腹水和情况恶化而停用。期间进行了2次穿刺术引流，每次3L。分别取血清5次和腹水2次，测定雷莫西尤单抗浓度。结果如下图： （图2患者2的雷莫西尤单抗浓度变化） 比较腹水中雷莫西尤单抗的A/S比值，第一次注射后14天为0.35；在第二次输注后的第7天为0.24。总IgG的A/S比值为0.22-0.25。 在第二次输注时，引流腹水中的雷莫西尤单抗的累积量为65.8mg，占注射总量的15.3%。第二次输注的血清T1/2为8.3天。 患者3 一名41岁的日本男性被诊断为恶性胃癌伴腹膜转移。患者接受雷莫西尤单抗（8mg/kg）加白蛋白-紫杉醇作为二线治疗，纳武利尤单抗（240mg/kg）作为三线治疗。雷莫西尤单抗和纳武利尤单抗分别在4个周期和3个周期后由于疾病进展停用。分别取血清16次和腹水10次，测定雷莫西尤单抗浓度和纳武利尤单抗浓度。结果如下： （图3患者3的雷莫西尤单抗和纳武利尤单抗浓度对比） 第4次注射雷莫西尤单抗后第33天，雷莫西尤单抗的A/S比值为0.32，总IgG的A/S比值为0.22。 第一次注射纳武利尤单抗后第5天的A/S比值0.17。第三次注射纳武利尤单抗后第10，14，26，31的A/S比值分别为0.36，0.34，0.50，0.55。总IgG的A/S比值为0.22–0.33。 在第一、二、三次输注时，引流腹水中的纳武利尤单抗的累积量分别为12.5mg，61.5mg和65.8mg，分别占总注射量的5.2%，25.6%，27.4%。 第三次注射纳武利尤单抗的血清T1/2值为8.7天。 我们使用本研究中3例患者和之前两份报告[10,11]中的2例患者的15个数据集，研究了最后一次输注后的时间与单克隆抗体的A/S比率之间的关系（图2）。 在3例患者的10个数据集中，治疗性单克隆抗体的A/S比值与最后一次输注后的时间密切相关（r=0.747），A/S比值的时间依赖性增加。恶性腹水中总IgG的A/S比值与最后一次输注后的时间之间没有相关性（r=−0.156，数据未显示）。 实验发现 这是第一个描述雷莫西尤单抗和纳武利尤单抗在腹水中的分布的报告。 随着引流腹水药物分布的增加，血清药物相应减少；内源性IgG，类似于治疗性单克隆抗体，同样会渗透到腹水。 单抗药物从血清中转移到腹水 治疗性单克隆抗体渗入腹水，当药物与引流腹水一起去除时，可迅速从体循环中清除。 大量腹水可作为治疗性单克隆抗体的额外分布空间。在本研究中，我们检测到治疗性单克隆抗体的A/S比随时间依赖性增加（图2），而总IgG的A/S比保持不变。患者3还显示，在同一样本中，纳武利尤单抗的A/S比（0.17）约为雷莫西尤单抗（0.32）的一半，（这是注射纳武利尤单抗和雷莫西尤单抗后的第5天和第33天）。这些结果表明，治疗性单克隆抗体进入大量腹水倾向于积累，导致其A/S比值的时间依赖性增加，同时血清药物浓度下降。 腹水清除可能会消除药效 我们的病例显示，引流腹水至少消除了15.3%-30.3%和5.2%-27.4%的注射雷莫西尤单抗和纳武利单抗。 先前的一项研究报道了肝移植受者中引流腹水的总体积与basiliximab的全身清除率呈正相关[4]。在本研究中，与典型的T1/2（平均分别为14天和25天）相比，通过穿刺引流腹水治疗期间观察到雷莫西尤单抗和纳武利尤单抗的T1/2更短（分别为6-11天和9天）。这些结果表明，治疗性单克隆抗体的全身消除随着腹水引流而加速流失。相比之下，腹水中分布的纳武利尤单抗有可能与腹膜转移的AGC患者的治疗反应相关，因为先前的研究表明，纳武利尤单抗即使在大量腹水患者中也能提供积极治疗反应[5]。 内源性IgG同样被清除 内源性IgG和治疗性IgG单克隆抗体同样分布在腹水中。在恶性腹水和非恶性腹水如肝硬化相关腹水患者中，总IgG的A/S比值分别分别为0.35-0.56和0.17-0.24[6]。这些值与我们患者总IgG（0.22–0.45）的A/S比值相似，与雷莫西尤单抗和纳武利尤单抗的比值相当。因此，这些结果表明治疗性单克隆抗体与内源性IgG一同进入腹水，可随着腹水引流被清除。 总 结 从这3例和文献回顾发现，不管是治疗性还是内源性IgG都会从血浆进入腹水，药量会随着穿刺引流而减少，并且可能会降低疗效。3个病例治疗经过似乎支持保留使用IgG单抗药物的AGC患者的腹水，能提高药物利用率和疗效。但个例报道结论需要更多循证医学证据支持。 参考资料： [1].Ishigami H,Fujiwara Y,Fukushima R,Nashimoto A,Yabusaki H,Imano M,Imamoto H,Kodera Y,Uenosono Y,Amagai K,Kadowaki S,Miwa H,Yamaguchi H,Yamaguchi […]

肿瘤与肿瘤间的异质性以及单个肿瘤内的异质性是目前肿瘤治疗的瓶颈之一。具体包括个体的异质性、不同肿瘤细胞类型的异质性、同一肿瘤细胞内的异质性等。肿瘤异质性会妨碍正确的肿瘤治疗。如果治疗仅仅关注于一小部分特异性的细胞，那就会很容易导致肿瘤的复发。通常，因为肿瘤异质性的存在，针对肿瘤一个受体的治疗往往不会有明显的疗效。同时，肿瘤的异质性不只是有多个肿瘤亚克隆，肿瘤的微环境也存在异质性，这导致肿瘤治疗的困难。 目前，肿瘤治疗已进入分子靶点的个体化医疗时代，肿瘤的治疗已逐渐从以病理为主转变为病理与驱动基因共同决定选择的时代。肿瘤发生机制的复杂性也提示临床医生在选择治疗药物前，若能进行基因检测及分析，对于治疗的用药指导非常重要。 具体来说，可针对患者基因分型来精确的推荐合适的靶向药物，对患者的重要变异基因进行解析，并针对靶向药物及化疗药物进行用药提示。同时，一些患者在治疗过程中常常会存在耐药问题，而耐药机制众多，只有明确耐药原因才能选择进一步的治疗方案。基因检测即可针对复杂耐药进展患者，分析耐药机制和进展原因，为进一步调整用药提供指导方案。 肿瘤基因检测常见问题Q&A 01 基因检测在肿瘤治疗上如何应用? 基因检测目前在肿瘤治疗上的应用主要有以下几点： 1)肿瘤遗传易感基因检测。肿瘤的发生发展与遗传具有重要的联系，很多基因突变会在家系中遗传，携带这些突变基因的人群，患肿瘤的风险更高。基因检测可以预测相应肿瘤的发生风险，进行积极的健康管理。 2)肿瘤的筛查，主要是液体活检技术，通过对游离DNA的测序，实现癌症的早期筛查，目前基因检测在肿瘤筛查上比较成熟的是癌症的复发筛查检测。 3)肿瘤的靶向药物、免疫治疗，通过对患者肿瘤组织DNA和全血DNA的比对，发现潜在的基因突变，通过目前的指南和药物研发寻找靶向药物和免疫药物治疗，比如对EGFR突变的非小细胞肺癌患者目前可实现多代靶向药物的连续治疗，一代二代的吉非替尼等用于一线治疗，如出现TKI耐药的EGFR T790M突变患者可使用三代奥希替尼进行后续治疗，为患者获益。 4)基因检测还可用于肿瘤侵袭与转移的检测，通过对转移灶和原位灶的基因检测，寻找是否有关键基因驱使肿瘤的发生，是否有相应靶向药物治疗。 02 肺癌患者靶向治疗关注哪些基因？有哪些靶向药物可以应用？ 对于肺癌的靶向治疗现在主要关注EGFR，ALK，KRAS，BRAF，ROS1，MET，RET和HER2基因。EGFR基因突变的靶向药物有吉非替尼，厄洛替尼，阿法替尼等；ALK基因突变的靶向药物有克唑替尼，色瑞替尼，劳拉替尼，布格替尼等；KRAS基因突变的靶向药物为Selumetinib+多西他赛；BRAF基因突变的靶向药物为Vemurafenib,Dabrafenib等；ROS1基因突变的靶向药物为克唑替尼；MET基因突变的靶向药物为克唑替尼和Capmatinib；RET基因突变的靶向药物为Cabozantinib和Vandetanib；HER2基因突变的靶向药物为阿法替尼等TKI单药或者曲妥珠单抗加化疗。 03 同一种肿瘤，为什么会采用不同的治疗方法？ 肿瘤是一种基因病，当细胞中一个或多个基因发生突变时，就可能导致肿瘤的发生。 肿瘤千差万别，即使是同一个部位的肿瘤，其原发灶的基因突变位点和类型也不尽相同。如果肿瘤发生了转移，其原发灶和转移灶的基因突变信息也可能是不同的。 另外，肿瘤的基因突变在药物、免疫系统、内部竞争压力等环境因素影响下，会随机发生多种变异。 因此，每个肿瘤患者的疾病都是不同的，而且，同一个肿瘤患者，其病情也会发生进展。随着基因组学和基因检测技术的不断发展和革新，给精准医疗提供了工具和基础。在肿瘤的治疗中，同病异治，因病而异，才能为患者带来最大的获益。 04 什么是肿瘤早筛？有什么作用呢？ 根据美国疾控中心的定义，肿瘤早筛是指“在尚无症状时，检查身体是否有癌症存在”。现代医学对肿瘤晚期患者的治疗手段非常有限，肿瘤真正事半功倍的办法，是“早诊早治”。 多数肿瘤，如果早期得到诊断，并进行规范的治疗和健康管理，基本可以实现治愈。某权威肿瘤医院发布的生存数据显示：早期宫颈癌、大肠癌患者经过规范治疗，五年生存率均可以达到90%以上；早期乳腺癌甚至可以达到97%以上。 需要进行肿瘤早期筛查的重点人群包括：45岁以上；肿瘤家族史（3代以内近亲有癌症病史）；工作性质长期接触（粉尘、苯、铅等）有害物质；慢性病病人（各类癌前病变等），等等。 05 肿瘤患者做基因检测，应该使用肿瘤组织还是血液做样本呢？ 目前，肿瘤患者以治疗和监测为目的的基因检测，常用样本有两种，肿瘤组织和血液。 取肿瘤组织做成病理切片用于基因检测，准确度高，是肿瘤基因检测的金标准。在条件允许的情况下，应优先选择组织样本。并非所有肿瘤患者的基因突变都可以在血液中检出，特别是在肿瘤早期，阳性检出率更低。 但是，对于肿瘤晚期、无法取得到组织、或组织标本时间较长的患者，可以考虑用血液检测代替组织。 2018年12月的《中华病理学杂志》上发表的《液体活检在临床病理相关肿瘤诊治中的应用现状及展望》中，提到了应用血液ctDNA做活检的检测优势：相对于常规组织活检具有非侵入性、患者依从性好、异质性低、可反复取材等优势，其在靶向药物伴随诊断中具有很大的优势。 推荐的样本优劣顺序为： 新进手术或穿刺取得的组织标本>1-2年内的组织标本>新进血液标本>2年以上的旧组织标本。 06 如何能知道，自己的肿瘤是否会遗传给子女呢？如果肿瘤具有遗传性，如何让子女防控肿瘤的发生呢？ 肿瘤是一种基因病，由于某些基因发生变异，进而生长失控，从而导致肿瘤的发生。某些基因的突变具有遗传性，这些带有遗传易感基因的人群，罹患肿瘤的风险，比正常人高很多。由于遗传易感基因导致的肿瘤，占所有肿瘤的5-10%。 具有明显遗传倾向的肿瘤有20余种，比较常见的包括：卵巢癌，乳腺癌，结直肠癌，胰腺癌，前列腺癌，胃癌等。 遗传易感基因，可以通过胚系基因检测检出。如肿瘤患者查出具有遗传易感基因，应尽快让其子女进行相关基因的检测。对于携带遗传易感基因的健康人群，可在医生的指导下，进行早期治疗和健康管理，可有效延缓甚至避免肿瘤的发生。 07 肿瘤经过一段时间的治疗后，是否需要重新进行基因检测呢？ 肿瘤组织内的基因，持续不断的发生着变异，而且突变过程是完全随机的。有效的治疗手段，会影响突变发生的频率，减少有害突变发生的几率。 因此，治疗一段时间以后，在发生耐药、疾病进展的情况下，可以再进行基因检测，以发现是否有新的基因突变，进而采取新的治疗手段。 08 使用免疫检查点抑制剂，如PD-1、PD-L1，为何也要做基因检测呢？ TMB（肿瘤突变负荷）高的肿瘤患者，使用免疫检查点抑制剂获益更高，更适合使用免疫检查点抑制剂进行治疗。携带PBRM1、POLE基因突变的患者，使用免疫检查点抑制剂，获益更高。携带JAK1、JAK2、BM2、HLA、STK11等基因突变的肿瘤患者，可能对免疫检查点抑制剂耐药，所以要提前检测一下。携带EGFR突变、MDM2扩增的肿瘤患者，使用免疫检查点抑制剂，可能使肿瘤发生进展。因此，在选择免疫检查点抑制剂治疗之前，做基因检测，很有意义。 09 肿瘤患者检测出有基因突变，是否一定有靶向药物可以使用？ 基因突变存在着非常多的类型，而且，很多突变，尚不明确是否与肿瘤的发生有关。有些已确认与肿瘤发生相关的基因突变（如P53突变、MYC扩增等），目前尚无已上市的靶向药物。 文章来源：复旦大学附属中山医院、医世象    

“研究发现，炎症负荷是恶性肿瘤的重要生物标志物，可以让我们有效预测肿瘤患者生存预后和生活质量，高炎症负荷的患者的存活率明显低于低炎症负荷的患者。”北京世纪坛医院石汉平教授建议，对于具有高炎症负担的癌症，如胰腺癌和肺癌，持续监测炎症负担尤为重要。 石汉平教授团队的最新成果发表在10月份的临床营养领域国际权威期刊《Clinical Nutrition》上，研究还首次建立了一种新的炎症负荷指数（Inflammatory burden index，IBI），据此将恶性肿瘤分为高、中、低炎症负荷三种类型，为创新肿瘤治疗提供了重要思路。这项研究获得国家重点研发计划项目资助。 全身系统性炎症是肿瘤患者中最具代表性的宿主肿瘤相互作用，已被证明在癌症的发生、发展、转移和治疗耐药性中发挥重要作用。 石汉平教授对人民日报健康客户端表示，数据分析发现，炎症负荷与恶性肿瘤患者的预后密切相关，同时炎症负荷还是影响肿瘤患者不良预后的独立危险因素。炎症负荷每增加一个标准差，癌症患者预后不良的风险就增加10.3%。在本研究当中，低炎症负荷的患者存活率为69.1%，而高炎症负荷患者的存活率仅为45.7% 。 研究首次阐明，不同恶性肿瘤具有的炎症负荷水平也不同，并对传统恶性肿瘤进行了炎症分级。“我们发现，具有较高炎症负荷的癌种有胰腺癌、肺癌和卵巢癌等；具有中等炎症负荷的癌种有食管癌、胃癌、肝胆肿瘤、结直肠癌；此外，乳腺癌、鼻咽癌、泌尿系肿瘤等癌种的炎症负荷较轻。” 石汉平教授特别提出，对于这些具有高炎症负担的癌症应持续监测炎症负担。 北京世纪坛医院石汉平教授 石汉平教授和团队还开发了一种评估肿瘤患者炎症负荷的工具IBI。与目前现有的系统性炎症生物标志物相比，IBI是预测肿瘤预后最佳的生物标志物。根据IBI可以对不同恶性肿瘤进行炎症负荷分级，并实现了良好的预后分层。 研究者评估了IBI评分与生活功能、营养状况、短期结果、住院时间和住院费用等的关系，为综合评估IBI在恶性肿瘤中的预后价值和临床应用提供了有价值的参考。 “在精准医学时代，这些分析对于肿瘤患者的疗效监测、预后指导和治疗干预具有重要的临床价值和意义。”石汉平教授表示，“在临床上，我们可以用IBI来监测患者接受手术、化疗或放疗等抗癌治疗后的治疗效果，对于那些治疗后持续IBI升高的患者，可能需要考虑更强的治疗方案。另外在患者入院时，IBI还可以作为评估患者炎症负荷水平的工具，对于那些IBI高的患者，可以考虑降炎治疗。”

近日，国家医保局发布《关于2022年国家医保药品目录调整通过形式审查的申报药品专家评审阶段性结果的公告》。 而这意味着，2022年度国家医保谈判专家评审工作已完成，备受瞩目的谈判阶段进入“倒计时”，最激动人心的环节马上就要来临。 与去年的“同与不同” 目前，我国一共进行了6轮针对创新药的医保药品谈判，首次入选的创新药品，平均降幅基本都在40-62%之间。 表1 2016-2021年 我国医保目录谈判情况分析 数据来源：卫计委、人社局、医保局公开数据 绝大多数创新药进入医保之后实现了价量齐升。 以2018年医保谈判品种来看，最终谈判成功的17个品种，平均降幅57%，全部实现了正增长，第1年销售额平均增幅高达1024%。 医保谈判的“以价换量”最终实现销售额的提升，是吸引众多创新药企参与医保谈判的根本原因。 表2 2018年医保谈判品种 在样本医院销售情况（亿元） 数据来源：西南证券 我国医保支付价格形成机制复杂，受药品临床价值、市场竞争格局、企业营销策略和医保基金预算等因素影响。 在国内市场，医保局作为最大、单一支付方，主导了谈判价格的形成。 国谈价格，以内部参考定价为主，即参考国内相同、相似或治疗等效的药品价格，以确定药品价格或报销幅度，同时也会受医保基金预算、药物经济学证据等影响。 一般医保底价、企业底价、药经结果无法获知，会影响国谈药品价格预测，这也是医保谈判环节最动人心弦的部分。 2022年医保谈判，也出现了一些新的规则变化。 6月13日，医保局发布发布《2022年 国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录调整工作方案》。 方案首次公布了目录内的独家产品续约规则以及非独家产品竞价规则，对独家品种而言，仍有降价压力，但是降价压力相对缓和，利好创新型药企，提高创新能力或为药企最佳选择。 对于非独家产品而言，企业价格战竞争将会异常激烈。 从申报目录调整的规则上看，适应症或功能主治发生重大变化的药品也可进行申报，鼓励企业加大创新力度以增加患者用药福利，而不是一味模仿，造成行业资源浪费价格内卷。 大品种看点 本年度，通过形式审查的343种药品，包括目录外新增品种西药183个、中成药15个；目录内续约品种西药111个、中成药34个。 （1）向罕见病、儿童药倾斜 与前几轮目录调整相比，本次调整向罕见病患者、儿童等特殊人群适当倾斜。 对罕见病用药的申报条件没有设置“2017年1月1日后批准上市”的时间限制，同时增加了纳入国家鼓励仿制药品目录、鼓励研发申报儿童药品清单的药品可以申报今年医保目录。 本次通过初步审查药品中，鼓励的罕见病药19个（其中3款同属鼓励儿童药/仿制药）， 另有鼓励的儿童药/仿制药5个，新冠药2个。 表3  2022年通过初步形式审查的罕见病用药 数据来源：国家医保局 2021年，共有7个罕见病药新增谈判成功，适应证涉及法布雷病、B型血友病、遗传性血管性水肿（HAE）、纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）、脊髓性肌萎缩症（SMA）、蛋白淀粉样心肌病和多发性硬化。 其中，渤健旗下SMA治疗药诺西那生钠的灵魂谈判仍历历在目，最终以33000元/针左右的价格进入医保覆盖，以单价55万为基准降幅高达93.97%。 今年罕见病药物谈判将有哪些新的突破，值得期待。 （2）竞赛激烈的多个靶点赛道有望实现目录覆盖 竞争一定少不了PD-1药物。 与2021年不同的是，跨国药企未出现在通过初审名单中，四家国产PD-1企业新增适应症通过初步审查。 部分适应症竞争激烈，四家公司将共同竞争晚期食管鳞癌的一线适应证；百济神州、恒瑞医药和君实生物将共同竞争鼻咽癌一线适应证。 除PD-1药物外，还有CDK4/6抑制剂、JAK抑制剂、ADC、AR抑制剂、三代EGFR  TKI等多个作用机制/技术类型有 多款药物通过本次国谈初审，即将迎来同台竞技。 （3）“天价”产品有望实现突破 本轮有一个引人注目的天价产品亮相目录，即药明巨诺旗下的瑞基奥仑赛注射液（倍诺达）。 倍诺达是药明巨诺自主开发的一款靶向CD19的自体CAR-T细胞免疫治疗药物，于2021年9月1日获批在中国上市，它是继复星凯特阿基仑赛注射液（商品名：奕凯达）之后国内第二款获批的CAR-T疗法。 去年，奕凯达由于其高昂的定价，不符合医保目录“保基本”的原则，最终落选。 今年，倍诺达作为贵价新技术代表，谈判结果将密切影响这新系列技术产品的定价。 （4）新冠口服药或将正式进入医保？ 首个国产新冠口服药阿兹夫定片和辉瑞Paxlovid（奈玛特韦片/利托那韦片）也出现在通过形式审查的名单中。 但是，阿兹夫定片显示申报适应证为高病毒载量的HIV-1感染，首个国产新冠药物的医保谈判可能今年还不会发生。 Paxlovid于2022年2月经国家药监局附条件批准进口注册，并纳入临时医保。 今年，“临时工”可否“转正”？我们拭目以待。 […]

靶向治疗期间肝功能储备的预测 （Unresectable HCC ） 肝细胞癌(HCC)是全球癌症相关死亡的主要原因之一。晚期 HCC 患者亟需新的治疗选择和适当的治疗策略。 仑伐替尼、多纳菲尼已被批准作为晚期 HCC 患者的一线系统治疗。瑞戈非尼和靶向血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 2 的雷莫芦单抗已被批准用于的二线系统治疗，雷莫卢单抗在国内也已获批。 在不可切除的 HCC 患者中，与索拉非尼治疗相比，VEGF 抑制剂贝伐单抗和阿利珠单抗(PD-L1)的联合治疗（IMbrave150）有更好的总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS)。近期Leap 002研究虽未达到双终点，但仑伐联合K药已刷新晚期一线OS数据。对于不可切除的 HCC 患者，可以使用由新疗法组成的序贯疗法。然而，这些患者中的大多数都由慢性肝病（HBV、HCV、NAFLD）以及既往治疗导致的肝功能储备恶化，影响患者预后并限制治疗的选择。 仑伐替尼在无法切除的 HCC 患者中的疗效和安全性已在真实世界研究中的得到证实。然而，一些患者在仑伐替尼治疗 HCC 期间肝功能储备恶化。最近，Terashima 等人指出，在晚期 HCC 的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗期间维持肝功能储备有助于改善 OS 和 PFS。 然而，TKI 治疗期间肝功能储备恶化的预测指标尚未完全阐明。 近期有文献研究基线血清血管生成素（ANG-2）和血管内皮生长因子（VEGF）预测靶向治疗HCC期间的肝功能储备恶化情况。 Baseline serum angiopoietin-2 and VEGF levels predict the deterioration of the liver functional reserve during lenvatinib treatment for […]

  在肺癌的治疗中，如果有人向你推荐某个“没有副作用的高效治疗方式”，请警惕，你很可能被骗子盯上了。说到肺癌靶向治疗的副作用，在一般人的印象里不像化疗的那么可怕，但是有些是比较让人苦恼的。今天我们全面梳理其中一个绝大多数驱动基因阳性相关的靶向药都会有的副作用——肝功能损伤，看看大家都有哪些相关的问题需要注意。 1 肝功能损伤的评价标准 在肝功能的多个指标之中，评价药物副作用最主要的是谷丙转氨酶（ALT，又称丙氨酸转氨酶，GPT）和谷草转氨酶（AST，又名天门冬氨酸氨基转移酶，GOT），大多数医院的化验单上标注ALT、AST，靶向治疗的副作用一般只需要观察这两个指标就可以。 少数患者在靶向治疗中会出现胆红素（TBil）或碱性磷酸酶（ALP）的升高，这两项也都是肝功能的重要指标，根据治疗过程和相关检查（肝胆影像检查）排除了基础病和局部转移压迫等情况，也可以考虑是靶向治疗的副作用。化疗副作用中的肝功能异常更多体现为胆红素和碱性磷酸酶的异常，在靶向治疗中则比较少出现，并且还需要注意碱性磷酸酶在溶骨性转移中也经常出现异常升高。 谷氨酰转肽酶（GGT）则是一个绝对的次要指标，大家不要因为这一项高了两三倍就过度紧张，目前评估肝功能损伤等级的时候几乎不考虑谷氨酰转肽酶。 2 需要预防性保肝吗？ 通过是否预防性开保肝药这个动作，大家可能都或多或少从自己的主管医生那里获得了相关的解答，但是大多数医生很少会解释吃药的原因。如果医生充分了解基础病和之前的治疗史，其实确有部分人需要考虑在靶向治疗的过程中预防性保肝，哪些人呢？ 1.有脂肪肝、酒精肝甚至肝硬化，还有其他基础肝功能问题的相关疾病； 2.在之前的治疗中，尤其是同类治疗中有过II度以上的肝功能损伤； 3.选择的靶向药是高频率引发肝功能损伤的（例如部分EGFR一代药、ALK二代药，还有近期国外上市的KRAS G12C靶向药索托拉西布，编号AMG510）； 4.需要长期服用降脂药； 5.曾患病毒性肝炎或当前病毒性肝炎未愈； 6.其他医生建议长期保肝的疾病或有肝功能损伤副作用的治疗。 除了以上情况，大家暂时不必考虑自行服用预防性保肝的药物。提醒大家注意的是，大家经常看到的某些中药材、保健品写疏肝、“保肝”，要注意此“肝（传统医学里的肝经）”非彼“肝（现代医学里的肝功能）”，需要预防性保肝的话别掩耳盗铃。 适合于预防性保肝的药物，根据目前观察到大家医嘱的统计，易善复（多烯磷脂酰胆碱）与百赛诺（双环醇）的使用较多。如果原本有肝功能损伤之后需延续使用保肝药，可以考虑原有保肝药的基础上联合一种预防性保肝药物。 3 靶向治疗导致乙肝复发、加重 2019年欧洲癌症杂志（EUROPEAN JOURNAL OF CANCER，EJC）报道了一项研究，结果显示乙肝表面抗原阳性的非小细胞肺癌患者，接受EGFR靶向治疗过程中有9.36%的患者出现乙肝病毒再活化，与开始靶向治疗前相比，定量监测乙肝病毒DNA增加10倍以上。同时，在乙肝治疗抗原转阴之后的患者中，也曾见到过靶向治疗期间转阳的个例。我国是绝对的乙肝大国，患病比例很高，这就提醒了曾患病毒性肝炎或当前病毒性肝炎未愈的肺癌靶向治疗患者，不仅要考虑预防性保肝，密切监测肝功能和监测乙肝病毒DNA定量也至关重要，力争在乙肝病毒活化的最初阶段及时治疗，避免肝功能损伤程度过重导致靶向治疗被迫停药。 怎样的损伤程度导致停药呢？我们看下一节。 4 不同的肝功能损伤如何应对 I度肝功能损伤的用药与预防性用药类似，不必看见化验单上的转氨酶指标有箭头就风声鹤唳、草木皆兵，一般只需要肿瘤治疗的主管医生对症开药就可以，也可以自行购药并告知自己的主管医生，或至少在复诊的时候明确说出自己转氨酶高到什么程度、加了什么保肝药。肝功能复查也仅需要常规的月度抽血复查就行。 II度肝功能损伤也暂时不必停药，主要在保肝治疗药物上加强，预防性保肝使用的易善复、百赛诺单独使用就不够了，需要联合使用，添加或更换的药物升级为保肝效果较强的甘草酸苷、甘草酸二铵等，如果自己的主管医生对保肝药的使用并不擅长，可以看专科，首选肝炎门诊，如果没有也可选择消化内科、肝胆外科。通常在用药一周之后就先复查肝功能看一下效果，下降也不要急于调整保肝药，如果持续上升甚至突破II度损伤的范围就要考虑暂停治疗、调整保肝药、排查肝脏其他疾病、排查肝转移的问题。 III-IV肝功能损伤一般需要暂时停用靶向药，但具体的做法要在与主管医生沟通之后决定。保肝药的选择一般也是至少两种联合，这种情况下自己能做的就比较少了。肝功能损伤的处理方式一般以输液为主，部分可以同步口服，复查肝功能也要随时遵医嘱。需要提醒出现III-IV肝功能损伤的朋友，在与医生交流的时候，一定要把基础疾病、近期用药一项不漏地告诉医生，包括自行使用的各种保健品、偏方之类的情况，虽然在靶向治疗中，但肝功能损伤可能来得出乎预料。笔者十多年前就碰见过类似的耽误治疗事情，一位拟定辅助化疗的患者术后肝功能异常，保肝用药一个月都无法达到治疗标准，患者家属最后才说一直在用灵芝煮水喝，停掉之后不到一周肝功能就恢复正常，并且在化疗过程中再未出现肝功能异常。 5 排查肝转移与原发性肝胆疾病 肝功能的异常可能来自治疗药物、保健品、偏方引发的肝功能损伤，也可能因为乙肝病毒激活，还有一个需要注意的事项就是肝转移与原发性肝胆疾病，这也是前文说到出现肝功能损伤，针对性用药没有在短时间内让肝功能好转就要注意排除肝胆自身问题。 能够引起肝功能异常的转移灶，往往都有较大的体积才会有压迫性的损伤或阻塞。因此，当肝功能严重异常突然出现，排查肝转移方面的检查往往CT平扫就足够，及时做上才是关键，不要为了等核磁排队而耽误常规治疗。鉴别诊断方面，核磁优于CT，但肝脏小结节即使是转移灶，往往也不足以引发肝功能异常。 6 靶向治疗中的食物、药物禁忌 最后说一下大家在患者交流群经常收到，但是仍然容易搞错的信息。靶向治疗药物绝大多数通过CYP3A4酶代谢，少数药物也需要同一系列的其他酶，大家只需要注意哪些食物具有干扰这些酶代谢的成分并且成分含量较高就好，有些含量很低甚至到吃撑了都不足以影响的就不必担心了。 容易降低药物代谢速度而造成、加重肝功能损伤的水果： 葡萄柚，又叫西柚，注意是一种水果，不是葡萄和柚子（别笑，谁搞错了自己面壁半分钟）。 桑葚，除非想要黑手黑舌黑嘴唇参加万圣节，否则尝几个没问题。 杨桃，可能一些南方的朋友好这口，别多吃就行。 石榴，如果吃石榴，一般不会达到影响靶向药代谢的程度，喝石榴汁就不一样了，一小瓶等于2~3个石榴，几口就能喝下去，如果喜欢甜的可能继续喝就会超量，造成肝功能损伤。 容易降低药物代谢速度而造成、加重肝功能损伤的药物： 大环内酯类，克拉霉素、红霉素等。 喹诺酮类，环丙沙星、依诺沙星等。 抗真菌类，伏立康唑等。 抗病毒类，阿扎那韦等。    

第64届美国放射肿瘤学会年会（ASTRO）年会于2022年10月23日至26日在美国圣安东尼奥举办。在24号举行的全体会议上，多伦多玛格丽特公主癌症中心的医学博士Laura A. Dawson报告了一项NRG肿瘤学临床试验NRG-RTOG 1112，III期NRG/RTOG 1112试验由NRG Oncology设计并领导，由美国国立卫生研究院下属的国家癌症研究所资助。 该试验试图更好地确定立体定向体部放射治疗（SBRT）在晚期肝细胞癌（HCC）患者治疗中的作用，结果表明，在索拉非尼的基础上添加SBRT可改善总生存期（OS）。 + RTOG 1112研究 从2013年4月到2021 年3月，III期NRG-RTOG 1112试验招募了、了来自23处的193名患者，177名符合条件的患者被随机分为索拉非尼组(n=92) vs. SBRT +索拉非尼组(n=85)。中位年龄为66岁(27-84岁)。41%的患者患有丙型肝炎，19%的患者患有乙型肝炎或乙型和丙型肝炎兼有，所有患者肝功能均保留(Child Pugh A5 – 75% and A6 – 25%)。82%的患者患有晚期HCC(BCLC  C期);74%的患者有肝细胞癌的大血管侵犯，4%有肝外转移。 OS和无进展生存期(PFS)由Kaplan-Meier估计，arms采用log-rank检验进行比较。采用Cox比例危害模型分析处理效果。肿瘤进展时间(TTP)由累积发病率和Gray ‘s检验进行比较来估计。次要终点检验的2侧alpha=0.05。 所有患者和存活患者的中位随访时间分别为13.2和33.7个月，共发生153次OS事件，索拉非尼组的中位OS从12.3个月(90% CI 10.6, 14.3)改善至SBRT组的15.8个月(90% CI 11.4-19.2) (HR=0.77 [90% CI 0.59, 1.01]，单侧p=0.0554)。在调整了表现状态、有无肝外转移、肝功能(Child Pugh A5 vs. A6)和肿瘤大血管侵犯程度后，接受SBRT患者的OS有统计学意义的改善(HR=0.72, 95% CI 0.52-0.99, 2侧Cox p=0.042)。中位PFS从索拉非尼治疗的5.5个月(95% CI 3.4-6.3)改善到SBRT治疗后的9.2个月(95% CI 7.5-11.9) (HR=0.55, 95% CI 0.40-0.75, […]

脑转移是很多肺癌患者的噩梦，一旦发现脑转移也就意味着疾病发展到晚期。约20%的小细胞肺癌初诊时就发现脑转移。30%左右 的NSCLC患者在治疗过程中发生脑转移，特别是EGFR、ALK阳性的肺癌患者在治疗过程中更易发生脑转移。 为什么肺癌患者容易发生脑转移？ 1.穿过一级屏障： 大多数肿瘤转移是癌细胞脱落随血流而走，以静脉回流到心脏、再到肺脏，而肺脏毛细血管网“滤住”了癌细胞、或小的转移瘤，因此肺脏发生转移瘤的几率很高，其他脏器的恶性肿瘤往往先发生肺转移，然后才发生脑转移。但是对于肺癌而言，肺血管与椎静脉间存在吻合支，脱落的肺癌细胞可不经过毛细血管网的过滤而发生转移。 2.穿过二级屏障： 肺癌容易发生脑转移是因为脑血管与供应大脑的椎动脉、静动脉丛之间存在大量的吻合支，致使肺癌细胞可以不经肺毛细血管的过滤作用，直接经心脏、颈动脉至脑而发生血液转移。 而颅内血运极为丰富，又为癌细胞逃窜提供了客观条件！ 肺癌患者脑转移治疗原则 肺癌脑转移患者的治疗应该在全身治疗的基础上进行针对脑转移的治疗，包括外科手术、全脑放疗（whole brain radiotherapy, WBRT）、立体定向放疗（stereotactic radiotherapy, SRT）、内科治疗在内的多学科综合治疗，其目的是治疗转移病灶、改善患者症状和生活质量，最大程度地延长患者的生存时间。闹转换这分为有症状和无症状。 无症状： EGFR基因敏感突变阳性，优先推荐第三代和第一代EGFR-TKIs（奥希替尼、阿美替尼、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等）。 ALK融合基因阳性，优先推荐第二代ALK-TKIs（阿来替尼、塞瑞替尼、恩莎替尼等）； ROS1融合基因阳性，推荐克唑替尼； 上述基因阴性，可采用全身化疗； 有症状： 脑转移瘤数目≤3个，手术切除或SRT或SRT联合WBRT； 脑转移瘤数目＞3个，WBRT或SRT。 肺癌患者脑转移的治疗策略 1.靶向TKI更易入脑 目前，对于有驱动基因突变的患者，推荐行靶向TKI进行治疗，小分子的TKI更容易入脑，奥希替尼、塞瑞替尼、阿来替尼等相关研究都显示对脑转移患者具有一定的疗效。但以往数据多数为亚组分析结果，近日，一项评估单独使用奥希替尼对先前未治疗的 CNS 转移的OCEAN研究发表在《胸部肿瘤学杂志》上。 OCEAN研究是一项多中心、单臂II期研究，目的是评估奥希替尼对未治疗的中枢神经系统转移（CNS）的疗效。 该研究一共纳入66例患者EGFR-TKI治疗后CNS转移患者和原发性CNS转移患者，其中T790M队列40例，一线队列 26例。在T790M队列中，中位年龄为66.5岁，男性为30.0％。8例CNS转移有临床症状，大多数患者有多发性中枢神经系统转移（77.5％）。患者用奥西替尼治疗，剂量为80 mg/d。主要研究终点：PAREXEL标准评估的脑转移进展率（脑转移RR）。 根据发表在《胸部肿瘤学杂志》上的研究结果，奥希替尼对带EGFR T790M 突变且CNS转移的NSCLC患者具有持久治疗。结果显示：中位脑转移相关无进展生存期（PFS）为 66.7%（90% CI，54.3%-79.1%），中位总生存期（OS）为 25.2 个月，总缓解率（ORR）为 40.5%，中位 PFS为 7.1 个月。此外，与外显子 21 L858R 患者相比， EGFR外显子 19 缺失患者的脑转移相关 PFS显著更长，中位值分别为 31.8 个月和 8.3 个月（ P […]