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在临床实践中，随着全身药物和联合治疗的数量持续增长，挑战在于确定哪种联合治疗和治疗顺序能在最小毒性的情况下提供最好的结果。越来越多的临床试验旨在研究联合治疗方案，包括联合TKIs和ICIs，局部治疗和全身治疗。乐伐替尼、PD-1 抑制剂和 TACE （LePD1-TACE） 的三联方案可能具有协同的临床获益。因此，研究人员开展了一项真实世界的回顾性数据研究，以评估LePD1-TACE治疗中国uHCC的疗效和安全性。此外，还探讨了与LePD1-TACE治疗疗效相关的预后因素。 研究方法 研究最终入组2019年6月至2021年5月连续接受仑伐替尼+PD-1+TACE（LePD1-TACE）治疗的uHCC (n=114)患者。乙肝表面抗原(HBsAg)阳性率为89.5%(102/114)，丙肝抗体阳性率为1.8%(2/ 114)。69例(60.5%)患者被诊断为BCLC C期，42例(36.8%)患者被诊断为BCLC B期，3例(2.6%)患者被诊断为BCLC A期。Child-Pugh A型占多数(n = 111, 97.4%)， Child-Pugh B型3例(2.6%)。 根据TACE术后肝功能恢复情况及患者一般情况，在第一次TACE治疗后3 ~5天同时给予仑伐替尼和PD-1抑制剂（卡瑞利珠单抗200mg, 特瑞普利单抗240mg，信迪利单抗200mg或替雷利珠单抗200mg；每3周静脉注射一次）。疗效评估指标包括总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)。 研究结果 截至2021年11月9日，中位随访时间为10.6个月(95%CI: 8.5 12.8)。中位PFS为10.4个月(95% CI: 6.6 12.4)，中位OS为18.0个月(95% CI: 14.1未达到)。 根据mRECIST标准，9例(7.9%)患者达到CR，70例(61.4%)患者达到PR，13例(11.4%)患者SD，22例(19.3%)患者PD。最佳ORR和DCR分别为69.3% (n = 79)和80.7% (n = 92)。 研究人员还分析了从基线到第一次临床评估的肿瘤反应和标志物的早期变化。早期肿瘤反应(CR+PR vs SD+PD)为65.8% (n=75) vs. 34.2% (n=39)。早期AFP和DCP反应率分别为76.2%(64/84)和62.7% (64/102)。 本研究未发生治疗相关死亡。大多数患者可能会出现轻微的治疗相关不良反应(TRAEs)，如恶心、发热、腹痛、短暂性ALT和AST升高，不需要任何特殊治疗。大多数患者在1周内好转。 与总生存期和疾病进展相关的因素 考虑到肿瘤数量、NLR和早期肿瘤反应是LePD1-TACE治疗后OS和PFS的独立预测因素，研究人员进一步分析了各分组的治疗结果： 肿瘤数目<3患者的中位OS和PFS高于肿瘤数目≥3患者(25.1个月 vs 14.1个月，P = 0.012；16.4个月 vs 6.6个月，P=0.007)； NLR≤2.165的患者中位OS和PFS高于NLR>2.165组(未达到 […]

我在急诊经常会看到一些非常令人惋惜的病例。   有一个老太太，她右上腹痛出现间歇性疼痛长达两个月，最近疼痛加重，来医院看病。我给她做了平扫CT检查， 发现她的肝脏上面有一个低密度灶，大概有7×5厘米，疑似肿瘤。 为了进一步诊断，我们给她做了增强CT检查。增强CT 显示，这个低密度灶很像肿瘤，而且病灶还不止一个，其中一个大的低密度灶大概有7×5厘米，旁边还有几个小的卫星灶。我们请肝胆外科的医生来会诊，发现她这个情况已经做不了手术了，只能够考虑做介入、化疗或靶向治疗这样的辅 助治疗。唉，真的是非常可惜！ 实际上，这个老太太以前每年都做体检，前年还做过腹部CT检查，没有发现问题，但她去年因为疫情没有去医院做体检，就因为这一年没有做体检，耽误了病情！   肝癌细胞的生长速度是比较快的，因此想要筛查肝癌， 请记住以下两个检查手段。   一个是抽血查甲胎蛋白（AFP），甲胎蛋白是肝癌比较具有特异性的肿瘤标记物。另外一个就是做肝脏彩超。肝脏彩超是没有辐射的，可以反复做，很安全，很方便，也很便宜。   如果你有乙肝、丙肝等肝炎家族史，或者你本人有肝硬化、酒精性肝病、脂肪肝等肝脏疾病，那么曾医生建议你从35岁左右开始，每半年查一次肝脏彩超和甲胎蛋白。对肝癌的筛查在时间上不同于其他的癌症，医生大多建议一年做一次筛查，就是因为肝癌细胞的生长速度比较快。   肝癌在早期也是没有任何症状的，像这位老太太出现肚子疼，往往已经发展到中晚期了，因为肿瘤侵犯了肝脏的包膜，才感到疼痛。肝脏里面的神经纤维是非常不敏感的，也就是说如果肿块长在肝脏里面，那么它要长得很大才会让人感到不舒服；它很小的时候，人根本不会产生任何症状。所以，大家不做体检是发现不了早期肝癌的。

胰腺癌可以说是各种癌症中最难治的一种。虽然近些年来随着治疗水平的提升，胰腺癌患者的生存率有所提高，但5年生存率依然只有11%，中位总生存期2年左右[1,2]。 不过最近，有一项研究中的胰腺癌患者，中位总生存期一下子达到了9.8年[3]。这一惊人成绩的获得并不是依靠什么“神药”，而是依靠我们老生常谈的两个字——筛查。   在胰腺癌筛查的系列研究CAPS1~5中，迄今为止已经发现了26例胰腺癌。其中19例是在筛查中发现，11人（57.9%）在诊断时处于I期，只有1人处于IV期。这19位胰腺癌患者的中位总生存期达到了9.8年，作为对比，另外7位在筛查外发现的胰腺癌患者，中位总生存期只有1.5年。 而且，在最新一期的CAPS5研究中，早期诊断率得到了进一步的提高。已发现的10位胰腺癌患者中，除1人是在退出筛查计划4年之后被诊断外，其余9位患者均在筛查中被发现，7人（77.8%）I期，II期III期各1人。 胰腺癌难治，除了它对各种疗法都不大敏感外，还有一个很重要的原因在于它难以发现，往往一发现就是晚期。据统计，胰腺癌患者中只有4%在确诊时还处于I期，60%都是IV期[4]。 如果通过筛查，在早期及时发现胰腺癌患者，能否有效的改善胰腺癌患者的预后？为此，约翰霍普金斯医学院从1998年开始CAPS系列研究。最新一期的CAPS5研究一共纳入了1461名胰腺癌高危受试者，包括： ○ 遗传性胰腺炎患者; ○ 黑斑息肉综合征（Peutz-Jeghers综合征）患者; ○ 具有胰腺癌家族史; ○ BRCA1、BRCA2、FAMMM、PALB2、HNPCC、PRSS1/2或CTRC种系突变携带者; ○ 计划接受内镜下胰腺评估的患者。 CAPS1~5系列研究 针对这些高危受试者，研究人员建议他们每年做一次胰腺MRI和内镜超声检查。除451名受试者仅接受了一次筛查外，其余1010名受试者中位随访了4年，共积累了4462人年的监测数据。 监测期间，有9名受试者在筛查中被诊断为胰腺癌，4人为IA期，3人IB期，1人IIB期，1人III期，除III期患者外均通过手术切除了肿瘤。 数据截止时，除一位IB期患者和一位III期患者在诊断后3.84年和1.4年后死亡外，其余7人均存活，中位总生存期已有3.84年。另外，研究中还有一人在退出监测4年后被诊断为胰腺癌。 CAPS5中共通过筛查发现9例胰腺癌，其中7例为I期 到目前为止，整个CAPS1~5系列研究共纳入了1731名受试者，积累了5041人年的监测数据，共26人被诊断为胰腺癌。这26位患者中： ○ 19位是在筛查中被发现的，包括11位I期患者、3位II期患者、4位III期患者和1位IV期患者，中位总生存期9.8年，5年生存率73.3%； ○ 另外7位在筛查外被发现，6人是IV期，中位总生存期1.5年。 CAPS1~5系列研究中，筛查中发现的胰腺癌患者（蓝色），生存期显著长于筛查外发现的患者（红色）   相比胰腺癌中位生存2年左右，I期诊断率4%左右的历史数据，胰腺癌筛查的效果无疑是十分明显的。早发现早诊断早治疗的威力比各种“神药”大多了。 这个研究唯一美中不足的就是所用的筛查方法较为昂贵，还需要用到内镜超声这样一个侵入性检查，限制了胰腺癌筛查的大范围应用。希望能有更为廉价便捷的筛查方法问世，帮助人们战胜“癌王”。     参考文献： [1]. Siegel, R. L., et al. (2022). “Cancer statistics, 2022.” CA: A Cancer Journal for Clinicians 72(1): 7-33. [2]. Pishvaian M […]

二十年前，非小细胞肺癌仅分为腺癌、鳞癌等。随着医学的发展，肺癌基因谱改变了肺癌的分型。 非小细胞肺癌可以在分子水平，包括AKT1，ALK，BRAF，EGFR，HER2，KRAS，MEK1，MET，NRAS，PIK3CA，RET和ROS1等突变进一步定义。 靶向治疗使驱动基因型肺癌逐渐成为临床可控的疾病！相比化疗时代，提升了晚期NSCLC患者的生存时间，使晚期转移性肺癌患者的中位生存期提升至23〜27个月，5年生存率从不到5%提升到14.6%，翻了将近3倍！ 指导靶向治疗的基因检测也被赋予了重要意义，基因检测已经成为肺癌患者接受靶向治疗的标准动作！ 一、肿瘤基因检测是什么？ 我们都知道，癌症是一种具有遗传倾向的疾病，跟基因突变有着千丝万缕的联系，而这些基因在某些程度上，也决定了癌细胞的生长与分裂，并且这种突变也可能会遗传。这时候就可以针对肿瘤的基因图谱进行测试，从而确定到底是发生了哪些突变，而这个过程就叫做基因检测。 肿瘤基因测试范围从简单到复杂。最简单的测试只检测一种基因中的一种类型的突变。比如仅在BRAF位置c.1799处寻找特定T到A置换突变的试验。 相反，最复杂的测试可以同时检测所有主要类型的基因改变，包括替换，重复，插入，缺失，插入，基因拷贝数变异和结构变体，包括倒位和易位。 从而导致了细胞生长和增殖的失控，最终导致了肿瘤的发生。找出突变的基因可以协助医生进行疾病诊断、治疗药物选择、辅助疾病复发监测、耐药及生存期评估。 二、为什么要做基因检测？ 目前一些药物如靶向药物具有特异性针对某种肿瘤基因突变达到精准杀伤的效果，而不同肿瘤患者肿瘤驱动基因突变存在差异，因此通过基因检测，了解患者哪种基因发生突变，适合应用哪种药物，也就达到了“量体裁衣”的效果，做到了“精准医疗”。下面五个方面充分说明了基因检测在临床治疗中的必要性。 1. 指导肿瘤靶向药物的使用 国家卫健委颁布的《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2020年版）》明确指出：抗肿瘤药物临床应用需在病理组织学确诊后或靶点检测后方可使用。 靶向药物，顾名思义就是能够精准打击发生特定基因突变的位点，杀死肿瘤细胞的同时，又不会杀伤周围的正常组织细胞。 但靶向药物也会出现耐药现象。 此时可以通过基因检测分析相关基因的突变状态，了解敏感突变和耐药突变，能够帮助医生为患者量身定制最优的靶向用药治疗方案。 2. 预测免疫治疗效果 免疫治疗作为目前肿瘤治疗领域的明星疗法，在多个复发或难治性的恶性肿瘤中都展现了十分强劲的治疗效果。 据 2019 美国癌症研究协会（AACR）年会报道，第一批使用免疫检查点抑制剂 Nivolumab 的晚期非小细胞肺癌患者，相比传统疗法 5 年生存率提高了近 5 倍！ 然而，PD-1 抑制剂价格较为昂贵高昂，针对大部分实体瘤，有效率约为 20%，也就是说，它不是对所有肿瘤都有效。如果盲目使用，万一是无效的，患者也会背上沉重的经济负担。 这时候，就需要事先进行肿瘤基因检测，确定患者是否适用 PD-1 抑制剂，以免造成不必要的损失。 3. 看看肿瘤是否有遗传风险 我们都知道，肿瘤患者的部分突变是会遗传的。 因此，肿瘤患者需要检测一下是否携带遗传易感的基因突变，分析自己的肿瘤是否与遗传相关，从而知道家属是不是也有遗传的风险。如果有，可以让家人尽早采取针对性预防措施。 4. 评估肿瘤患者预后及复发风险 基因状态，也是影响肿瘤预后的重要因素。 例如：HER2 基因扩增的乳腺癌患者，预后比 HER2 基因无扩增者要差。 进行基因检测，可实现对肿瘤治疗效果的动态监测，更准确地估计患者的生存时间及复发风险。 5. 提示临床入组，最大化治疗希望 目前已获批准的靶向药物只占少数，还有更多在研药物处于临床试验阶段。利用基因检测技术，分析患者是否携带有正在进行临床试验的药物的相关基因，提供潜在的用药可能性，能够为肿瘤患者治疗带去最大化的希望。 国内不少患者“盲试”靶向药物，这是非常不可取的。基因突变和靶向药物必须匹配，患者才能获益，否则不仅无效，还会耽误最佳治疗时间，最后结果还不如化疗。因此，如果诊断为非小细胞肺癌，应该及时进行基因检测，小细胞肺癌由于靶向药物较少，所以基因检测的价值相对较小。 三、哪些人需要做肿瘤基因检测？ 1. 肿瘤患者 手术前考虑靶向和免疫新辅助治疗的患者； […]

近日，葛兰素史克公司在国际肝脏大会上宣布，一款新型乙肝疗法取得了可喜的新进展——在24周的bepirovirsen治疗后，接近30%的慢性乙肝患者体内无法检出HBsAg和HBV-DNA，有望实现功能性治愈[1]。   所谓功能性治愈就是指，患者自身的免疫系统足以压制病毒，无需服用任何药物，血液中也持续检测不到HBsAg和HBV-DNA。   此时，患者体内的乙肝病毒虽没有完全清除，但病毒活动已经停止，不会继续损害肝功能，更不具有传染性，可以像正常人一样生活。   目前，研究人员正在继续评估这些反应的持久性。如果一切顺利，预计将在2023年上半年开始相关的III期临床试验。   香港大学玛丽医院的袁孟峰教授在国际肝脏大会上接受B-Clear研究   乙肝是全球主要的一个健康威胁。据世卫组织估计，全球约有3亿人感染慢性乙肝，每年约有82万人死于乙肝造成的肝硬化、肝癌等并发症[2]。中国也是一个乙肝大国，约有7000万乙肝病毒携带者，84%的肝癌由乙肝造成[3,4]。   在慢性乙肝感染中，乙肝表面抗原（HBsAg）是帮助乙肝病毒逃避免疫监视，维持慢性感染的一个关键分子[5]。让HBsAg转阴，重建对乙肝病毒的免疫反应，是实现功能性治愈的重要一步。   不过目前慢性乙肝的主要治疗方法——核苷/核苷酸类似物（NA），虽可以有效抑制乙肝病毒的活动，减缓肝纤维化和肝硬化，但对HBsAg的水平影响很小[6]。即使终身治疗，HBsAg的转阴率也不高，停药后复发率很高[7]。   而另一种慢性乙肝的常见治疗方法——聚乙二醇干扰素，虽然HBsAg转阴率较高，但副作用较为严重，很多患者无法耐受或不愿使用[8]。   Bepirovirsen是一种反义寡核苷酸药物，可以通过RNA干扰抑制乙肝病毒的蛋白合成。而且，bepirovirsen的结合位点存在于所有乙肝病毒的mRNA和前基因组RNA中，所有乙肝病毒的RNA、DNA和蛋白表达都会受到bepirovirsen的抑制[9]。   反义寡核苷酸抑制乙肝病毒基因所有转录本的表达   B-Clear研究评估了bepirovirsen治疗慢性乙肝的效果。该研究分为两个平行的队列，分别纳入接受或未接受NA治疗的患者。根据初步公布的研究结果，在300mg/周的bepirovirsen治疗24周后： ● 68位接受过NA治疗的患者中，28%的HBsAg和HBV-DNA无法检出； ● 70位未接受过NA治疗的患者中，29%的HBsAg和HBV-DNA无法检出； ● 接受过和未接受过NA治疗的患者中，严重不良事件的发生率分别为3%和4%，治疗相关严重不良事件的发生率均低于1%。 300mg/周bepirovirsen治疗24周后，近30%的患者HBsAg和HBV-DNA无法检出   更为详细的数据预计将在今年晚些时候发表，我们也将持续关注。     参考文献： [1]. https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/gsk-presents-promising-new-data-for-bepirovirsen-an-investigational-treatment-for-chronic-hepatitis-b/ [2]. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-b [3]. El-Serag H B.Epidemiology of viral hepatitis and hepatocellular carcinoma[J].Gastroenterology, 2012, 142(6): 1264-1273. e1. [4]. 王贵强,段钟平,王福生,庄辉,李太生,郑素军,赵鸿,侯金林,贾继东,徐小元,崔富强,魏来.慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[J].实用肝脏病杂志,2020,23(01):9-32. […]

近日，由和黄医药与美国Epizyme公司（简称“Epizyme”）合作开发的创新药物他泽司他（商品名达唯珂®/Tazverik®）的临床急需进口药品申请获批于海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区使用，用于治疗晚期上皮样肉瘤和滤泡性淋巴瘤患者，为中国患者带来更多用药选择。2022年 6月30日，他泽司他于博鳌超级医院完成国内首例患者用药，标志着全球首创的EZH2抑制剂正式在中国进入临床应用，开启了中国上皮样肉瘤和滤泡性淋巴瘤治疗的新篇章。 上皮样肉瘤和滤泡性淋巴瘤治疗新选择 上皮样肉瘤（epithelioid sarcoma）是一种罕见的、极具侵袭性的软组织肉瘤。目前，根治性切除术是上皮样肉瘤的主要治疗方法，然而这类肿瘤非常容易发生局部复发和远处转移。由于治疗选择有限，复发转移后患者的存活率并不理想。 滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma）则是非霍奇金淋巴瘤的一种亚型，约占所有非霍奇金淋巴瘤的20%。滤泡性淋巴瘤一般来说进展较为缓慢，然而由于其病征极其隐匿，大部分患者确诊时已是中晚期。此外，滤泡性淋巴瘤的复发率较高，约两成的患者会于一线治疗的两年内复发。1 滤泡性淋巴瘤和上皮样肉瘤患者的治疗选择非常有限，亟需新的治疗方法改善生存状况。2020年1月和6月，凭借在上皮样肉瘤和滤泡性淋巴瘤患者中取得的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）数据，他泽司他获美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准，分别用于治疗晚期上皮样肉瘤和滤泡性淋巴瘤，成为全球首创的EZH2抑制剂，为这些治疗选择十分有限的患者带来新的希望。 继取得FDA加速批准后，他泽司他于2021年被纳入美国国家综合癌症网络（NCCN）临床实践指南推荐，用于治疗特定的上皮样肉瘤和滤泡性淋巴瘤患者。紧跟国际最新治疗趋势，中国肿瘤临床学会（CSCO）也于2021版《CSCO软组织肉瘤诊疗指南》中纳入他泽司他，推荐用于二线治疗上皮样肉瘤患者2，为他泽司他在中国的临床应用提供重要的规范用药依据与参考。 创新诊疗模式为患者带来“及时雨” 海外新药获批后往往数年后方可进入中国市场，对于每天都在与癌症“赛跑”的患者们来说，只能焦急等待。为了解决巨大未被满足的医疗需求，近年来我国政府“急患者所急”，出台了一系列政策帮助具有临床价值的药品尽快惠及我国患者。其中，国务院于2013年批准设立博鳌乐城国际医疗旅游先行区（简称“海南先行区”），致力打造汇聚全球科技创新的国际医疗旅游目的地。海南先行区明确了临床急需进口药品管理规定，允许区内特定医疗机构因临床急需，进口在海外已批准上市但尚未在我国获批的、国内已注册品种无法替代的药品。 基于这一政策， 2022年5月底，他泽司他获海南省卫生健康委员会和海南省药品监督管理局批准，于海南先行区使用，令这一创新疗法得以提早惠及中国患者。2022年 6月30日，他泽司他国内首例患者用药在博鳌超级医院完成，标志着他泽司他正式惠及中国患者。 苏慰国博士 和黄医药首席执行官兼首席科学官 和黄医药首席执行官兼首席科学官苏慰国博士表示：“作为中国医药创新企业的先行者之一，和黄医药致力于为有需要的患者带来创新药物，上皮样肉瘤和滤泡性淋巴瘤仍有许多未被满足的医疗需求，亟需解决。他泽司他在中国首例患者用药的完成，兼顾临床进展和中国国情，将使国内患者能与全球同步受益于这一全新机制的EZH2抑制剂，对改善上皮样肉瘤和滤泡性淋巴瘤治疗现状具有里程碑意义。” 在此基础上，根据《海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区临床急需进口药品带离先行区使用管理暂行办法》的规定，海南先行区还允许患者将这些仅供自用、少量的口服临床急需进口药品带离先行区使用，方便患者用药治疗。海南先行区对每位患者实行“一药一策”，根据不同药品和临床需要，采取不同的带药方案。患者带药回家后，会通过互联网远程诊疗、驻地医疗机构合作等方式随访监测并指导用药，实时关注用药安全。目前患者通过评估申请后，可最多携带三个月的他泽司他离岛自用，有效解决了患者每次使用必须来海南住院的问题，为患者用药提供了便利，并大幅降低相关的医疗、旅行费用，缓解患者负担。 创新表观遗传学作用机制 全球首创EZH2抑制剂 传统上人们普遍认为癌症的发生与基因的变异密切相关。近年来研究发现，在DNA序列不发生变化的情况下，基因的表达和功能也可能受表观遗传学（epigenetics）机制影响发生改变。针对表观遗传学靶点的研究也成为药物开发的新兴热点和趋势。 EZH23是一种组蛋白甲基转移酶，通过催化组蛋白H3K27的甲基化，从而控制各种基因表达并调节细胞的正常生理功能。研究发现，在滤泡性淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤等多种癌症中，均存在EZH2失调现象，并与临床的不良预后和疗效相关。此外，EZH2失调还常见于乳腺癌、肺癌、结直肠癌、前列腺癌及胃癌等多种实体瘤中。 他泽司他作为全球首创的EZH2抑制剂，由 Epizyme开发并于2020年获FDA加速批准上市。2021年8月，和黄医药与Epizyme开展合作，负责他泽司他在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门和台湾）的研究、开发、生产以及商业化。他泽司他可通过抑制过度活跃的EZH2功能，调节参与细胞周期调控和终末分化基因的转录，从而抑制肿瘤细胞增殖。 全球多项临床开发计划同步推进，创造更多可能性 和黄医药首席执行官兼首席科学官苏慰国博士表示：“得益于海南先行区的政策，他泽司他作为临床急需进口药品在海南率先使用，惠及中国患者。这只是一个起点，未来和黄医药将加紧启动并深入推进他泽司他在中国的其他临床研究，尽快推进他泽司他在中国的注册审批，希望让更多、更广泛的患者获益于这一创新药物，进一步改善患者整体预后、提高生活质量，助力健康中国2030战略目标的实现。” 据悉，目前和黄医药已计划启动一项滤泡性淋巴瘤的桥接研究，以支持他泽司他在中国的注册，扩大他泽司他在中国的使用范围。 和黄医药及Epizyme还正在大中华区开发他泽司他用于治疗多种血液肿瘤及实体瘤，其中和黄医药主导Epizyme的SYMPHONY-1全球Ib/III期确证性研究的中国部分。和黄医药还计划启动他泽司他与其产品管线中其他创新药物的多项联合疗法研究，并与Epizyme合作开展其他全球研究，以探索更多治疗可能性，令更多患者获益。 参考资料： 1.Casulo, Carla et al. “Early Relapse of Follicular Lymphoma After Rituximab Plus Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone Defines Patients at High Risk for Death: An Analysis […]

晚期胆道癌的五年存活率不超过5%。然而，针对成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、异柠檬酸脱氢酶(IDH) 1和2、编码B-Raf蛋白的基因(BRAF)、表皮生长因子受体2 (HER2)和神经营养受体酪氨酸激酶基因(NTRK)融合突变的肿瘤的靶向治疗正在逐渐改变这种疾病的治疗模式。本文旨在为胆管癌的靶向治疗提供最新的科学依据。 # 1、FGFR靶点 FGFRs是一个由四个跨膜受体组成的家族，具有细胞内酪氨酸激酶结构域(FGFR1-4)。当FGFR受体被激活时，Ras/RAF/MEK、JAK/STAT和PI3K/Akt通路随后被激活。在大量肿瘤中，FGF信号中断与增殖、恶性细胞迁移和血管生成有关。BTC中FGFR受体最常见的变化是基因融合，在10-16%的肝内胆管癌患者中发生。点突变和基因扩增也被观察到，但这些改变在BTC患者中并不常见。 特异性和选择性FGFR抑制剂(如infigratinib、derazantinib、厄达替尼、佩米替尼、futibatinib和debio 1347)的研究目前正在进行中。这些药物大多数可以可逆地与三磷酸腺苷(ATP)口袋中的p环上的半胱氨酸残基结合。如果患者出现FGFR基因融合，选择性FGFR抑制剂在难治性晚期胆管癌患者中显示出显著的临床活性。到目前为止，已经批准了两种药物：佩米替尼(美国食品药品管理局(FDA)于2020年批准，欧洲药品管理局(EMA)于2021年批准)和infigratinib (FDA于2021年批准)。 针对FGFR受体的胆管癌患者的在研治疗方案是derazantinib。除了阻断FGFR受体，该药物还抑制其他激酶，如RET、VEGFR1、DDR和KIT。在开放标签的I/II期临床试验中评估了derazantinib的作用。研究纳入了29例肝内胆管癌患者，这些患者未接受一线化疗或治疗后耐药。derazantinib(300 mg/d)的总生存率为20.7%，肿瘤控制率为82.8%。 厄达替尼是四种FGFR受体的抑制剂。关于厄达替尼治疗FGFR突变胆管癌患者的疗效数据并不多。IIa期临床试验结果于2022年初公布。该研究纳入了来自亚洲国家的232名胆管癌患者。22例患者接受厄达替尼尼8mg，每日1次，每28天一次。OS为40.9%，中位DOR为7.3个月，中位PFS为5.6个月，中位OS为40.2个月。 # 2、IDH 1/2靶点 IDH 1/2是一种参与调控DNA代谢和修复的酶。IDH 1/2基因突变在大约20-25%的肝内胆管癌患者中发生，在其他局限性BTC患者中几乎检测不到。对于IDH 1/2基因突变的难治性晚期胆管癌患者，在III期临床试验ClarIDHy中，Ivosidenib与安慰剂相比显示了疗效。也是基于此，FDA批准Ivosidenib用于经治的IDH1突变的局部晚期或转移性胆管癌患者。Ivosidenib成为第一个也是唯一一个被批准用于IDH1突变胆管癌患者的靶向药物。 # 3、BRAF/MEK靶点 丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶，简称MEK信号通路，参与细胞增殖和生存，是肿瘤发展过程中常见的突变。这一途径最有效的激活因子是BRAF基因的突变，该基因中最常见的突变是缬氨酸替换谷氨酸(V600E)导致的激活突变。尽管黑色素瘤和甲状腺乳头状癌的发生频率很高，但这种突变在BTC患者中的频率较低(1-6%)，主要发生在肝内。 一项针对178例BRAF V600E突变患者(包括33例晚期难治性BTC)的ROAR II期临床试验，评估了BRAF抑制剂达拉非尼和MEK抑制剂曲美替尼联合治疗各种类型肿瘤的疗效。平均随访8个月，总有效率41%，中位无进展生存期7.2个月，中位总生存期11.3个月。这可能是这一小群患者的有效联合治疗方案。 # 4、NTRK靶点 NTRK基因编码Trk受体，它是酪氨酸激酶家族的成员，在激活时与MAPK信号通路相关。融合的NTRK基因可能成为某些癌症治疗策略的靶点。这种融合基因会激活Trk受体，从而刺激癌细胞的分化、增殖和存活。3.5%的肝内胆管癌患者存在NTRK基因融合。Trk抑制剂也可能对ROS1和ALK突变有效，这两种基因在胆管癌患者中的突变率分别为8.7%和2.7%。 在现阶段治疗BTC中很重要的Trk受体抑制剂是恩曲替尼和拉罗替尼。在经治的实体瘤患者组中显示了令人印象深刻的总体生存率(57-75%)和完全缓解率（7-16%）。目前，两款药物已获FDA批准，尤其拉罗替尼已经在国内获批上市。 # 5、HER2扩增 HER家族包括四种受体:表皮生长因子受体(EGFR/HER1)、HER2、HER3和HER4。大约5-15%的BTC有HER2突变，最常在胆囊癌和肝外胆管癌中表达。该分子通路的潜在工作靶点是HER2基因本身(称为ERBB2)的改变、HER2的扩增和过表达。靶向药物帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的抗HER2治疗对其他类型癌症患者的预后有显著改善，如乳腺癌和胃肠道肿瘤(胃癌和胃食管癌)。 一项IIa期、非随机、多中心MyPathway试验评估了帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗靶向治疗具有获得性、潜在活性HER2基因突变的各种类型实体瘤患者的活性(篮式试验)。在一组32例化疗难治性胆道癌患者，伴有HER2基因扩增、过表达或两者兼有，总生存率为23%。 Neratinib(一种不可逆的HER1、HER2和HER4抑制剂)在HER2突变的晚期BTC患者中，总生存率为12%，可观察到胆囊肿瘤大小或肝外病灶减小。同时，中位总生存期为5.4个月，中位无进展生存期为2.8个月。 总的来说，BTC的治疗是肿瘤学中一个快速发展的领域，大量的临床研究显示了令人印象深刻的结果。目前，对于不能切除的晚期胆管癌患者的治疗仍主要依赖于高毒性化疗，以CisGem为一线治疗，FOLFOX为二线治疗。然而，通过下一代测序(NGS)所做的肿瘤基因图谱为检测突变(靶标)并将其划分为单独的分子亚群提供了机会。这改变了治疗这种癌症的范式，如果有靶向突变，患者有机会延迟累积化疗相关毒性，生存预后更好。

乳腺癌患者已经成为一个庞大的群体。无论国内外，乳腺癌的发病率均在增加，尤其是从1990年至2019年，国内乳腺癌发病数量增加了3.5倍[1]。 发病率的提高与国内开展的健康宣教、医学检查手段对癌症的早发早诊有重大关系。另一方面，癌症科普和医学技术的进步也让乳腺癌的治疗水平得到了大幅提高。 早中晚期乳腺癌患者的主要治疗选择   乳腺癌诊疗水平的提高，让总体5年生存率达到90%，远超其他恶性肿瘤。乳腺癌全身治疗包括了化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗，近年来已经形成一个成熟体系，尤其是“精准治疗”的逐渐重视和应用，让乳腺癌患者的预后大大改善，生活质量也有了进一步提升。 然而，不同阶段的乳腺癌患者在治疗方案的选择方面有较大的差异。以2022年最新的美国癌症治疗和生存率统计数据来看[2]，各个阶段患者的治疗选择如下： I期和II期 50%的早期（I/II期）乳腺癌患者接受了保乳手术+辅助放疗；34%的患者只接受了保乳手术在内的手术治疗，而不进行放化疗。 III期 65%的III期乳腺癌患者接受了乳房切除术，其中大多数患者还接受了化疗。 IV期 已经远处转移的晚期乳腺癌患者有60%只接受了放疗和（或）化疗，而没有手术；激素受体阳性的转移性乳腺癌患者中，绝大多数接受了激素治疗。 不同阶段患者选择治疗方式的比例 从治疗效果上看，影响患者生存的因素仍然是肿瘤分期、分级及患者的激素状态，例如我们可以看到，I期乳腺癌患者的5年相对生存率接近100%，而IV期患者的5年相对生存率仅为28%（以上数据来源于美国的癌症治疗和生存统计，中国的数据可能更低）。 另外，数据还显示，保乳手术+局部放疗患者的长期生存期与乳房切除术患者相同，这为广大女性保障健康的同时，提供了更多追求美的权利。 乳腺癌幸存者们需应对的治疗相关问题   乳腺癌生存率的提高，虽然让患者们收获更长的生存期，但是由于手术、内分泌治疗等带来的副作用，让患者们在治疗后的康复期仍然面临各种各样困扰。 手臂淋巴水肿 乳腺癌相关的手臂淋巴水肿，与腋窝淋巴结清扫、前哨淋巴结活检有关，潜伏期较长，通常在初治治疗后的12-30个月达到水肿的高峰。科学有效的功能锻炼能促进血液循环、淋巴回流，减轻淋巴水肿，进而促进患者上肢和肩关节功能的恢复。 建议乳腺癌患者在淋巴水肿的潜伏期开始预防水肿的发生，避免患侧肢体的挤压和负重；水肿发生时及时开始功能锻炼操，并学习促进淋巴引流的按摩手法，科学管理淋巴水肿。 骨质疏松 化疗药物甲氨蝶呤、环磷酰胺等会引起骨发育不全、成骨细胞活性减弱，从而导致骨密度下降、骨质疏松，另外，长期接受芳香化酶抑制剂等内分泌治疗的患者也会面临同样的问题。骨质疏松让患者更容易骨折、肌肉痛和关节痛，需格外注意，谨防危险发生。 建议患者在治疗期间和康复期，从饮食、营养素补充剂及运动锻炼着手，有意识地补充坚果、牛奶等富含钙的食物以及深海鱼或维生素D补充剂等，还需要坚持户外运动，促进骨骼对钙的吸收。 绝经及生育问题 激素治疗会引起潮热、盗汗、萎缩性阴道炎等更年期症状，一些具有促性腺激素毒性的化疗药物使用也会导致绝经提前。 建议所有绝经前有生育需求的患者提前做好生育咨询，从而进行适合自身情况的乳腺癌治疗；临近绝经期的患者也要做好更年期提前的心理准备，以从容应对未知症状。 认知障碍及疲劳 化疗后一些患者出现的记忆力下降、注意力不集中等认知问题会影响其生活质量，可通过行为认知疗法、训练注意力、推理能力来改善。 疲劳是各种治疗的综合结果，也是患者们常见的副作用之一。疲劳的患者除了体力下降，还容易出现情绪低落、睡眠质量差等问题。 建议患者们积极进行有氧运动。在各类体育锻炼中，有氧运动已经被各种研究证明具有明确改善疲劳的功效，无论在治疗中还是是治疗后，效果均非常显著；有氧运动也能刺激大脑功能恢复，提高认知水平。 写在最后 除了以上几种治疗副作用，患者们可能面临的问题会更多、更加个体化，例如放疗导致的心脏问题、紫杉醇药物带来的神经病变等等。 有些症状是短期存在的，但也要精心地护理，以免引发更严重的并发症；有些症状可能会长期伴随他们，患者们一定要建立良好的心态、积极接纳治疗后的自己。我们也呼吁患者家属们在治疗后的这段时间内给她们更多的包容和关爱，共同跨越这道难关。 参考文献 [1]于洗河,张景茹,降海蕊,尚盼盼,高尚.中国女性1990—2019年宫颈癌和乳腺癌疾病负担分析[J].中国公共卫生,2022,38(05):534-538. [2]Miller KD, Nogueira L, Devasia T, Mariotto AB, Yabroff KR, Jemal A, Kramer J, Siegel RL. . CA Cancer […]

5月27日，BMS公司开发的纳武利尤单抗两大食管一线全人群治疗方案同时获得FDA批准：“纳武利尤单抗＋化疗”和“纳武利尤单抗＋伊匹木单抗”，“纳武利尤单抗＋伊匹木单抗”也成为全球首个获得食管癌适应症的双免方案。   6月24日，NMPA（国家食品药品监督管理局）批准适应症推测是：纳武利尤单抗食管一线和辅助适应症，或给中国局部晚期和晚期食管鳞癌患者带来治疗新选择，为更多中国食管癌患者带来“生”的希望。   基于Attraction-2、Checkmate-649、Checkmate-648、Checkmate-577系列注册III期的成功，纳武利尤单抗相继获批胃癌后线、胃癌一线、食管一线、食管辅助适应症，成为国内上消化道肿瘤适应症最多的抗PD（L）-1单抗，引领世界乃至中国消化道肿瘤领域的发展和治疗。 Checkmate-648：晚期食管一线奠基者 Checkmate-648最早在2018 ASCO-GI亮相研究方案，2021年ASCO汇报主要结果，2022年ASCO-GI汇报PRO结果，同年全文发表顶级医学期刊NEJM，2022年ASCO更新结果。 Checkmate-648是一项随机、对照、三臂、开放标签、III期研究，按1:1:1随机分配至“纳武利尤单抗＋化疗”（简称联合组）或“纳武利尤单抗＋伊匹木单抗”（简称双免组）或化疗组，探索相比化疗组，双免组及联合组一线用于不可切晚期、复发或转移性食管鳞癌疗效和安全性，主要终点为OS和PFS（肿瘤细胞PD-L1≥1%），次要终点为PFS和OS（全人群）、ORR，探索性终点为DoR、PRO和安全性。 分层因素为：肿瘤细胞PD-L1表达（≥1% vs ＜1%），地区，PS评分（0 vs 1），转移器官数目（≤1 vs ≥2）。     纳武利尤单抗＋化疗 vs 化疗 最短随访≥13个月时，PD-L1表达阳性（≥1%）人群：相比化疗，联合组可以显著延长中位总生存至15.4个月（vs 9.1个月），数值提升近半年，降低46%死亡风险，具有显著临床获益！联合组可以显著延长中位无进展生存至6.9个月（vs 4.4个月），数值提升2.5个月，降低35%疾病进展或死亡风险；联合组和化疗组ORR分别为53%和20%，数值提升33%，CR比例翻三倍（16% vs 5%），让更多患者肿瘤实现缓解和退缩，具有较大转化潜力。 整体人群：相比化疗，联合组可显著延长中位总生存至13.2个月（vs 10.7个月），降低26%死亡风险；联合组和化疗组中位无进展生存分别为5.8个月和5.6个月，降低19%疾病进展或死亡风险；联合组和化疗组ORR分别为47%和27%，数值提升20%，CR比例翻两倍（13% vs 6%）。 纳武利尤单抗＋伊匹木单抗 vs 化疗 PD-L1表达阳性（≥1%）人群：相比化疗，双免组可以显著延长中位总生存至13.7个月（vs 9.1个月），数值提升近5个月，降低36%死亡风险；双免组和化疗组中位无进展生存分别为4个月和4.4个月，ORR分别为35%和20%，双免组CR率翻三倍（18% vs 5%）。 整体人群：双免组总生存期也明显长于化疗，中位总生存期分别为12.7个月和10.7个月，降低22%死亡风险，两组ORR相似（28% vs 27%），双免组CR率是化疗组的近两倍（11% vs 6%）。   Checkmate-577：食管辅助治疗新纪元 CheckMate-577是一项随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心注册III期，探索相比安慰剂，纳武利尤单抗用于可切除食管癌接受新辅助同步放化疗序贯手术未实现pCR患者的疗效和安全性，主要终点为无病生存期（DFS），次要终点为OS，探索性终点为无远处转移生存期（DMFS）和安全性。 分层因素为：组织学（腺癌 vs 鳞癌），病理淋巴结状态（≥ypN1 vs ypN0），肿瘤细胞PD-L1表达（≥1% vs ＜1%）。       […]

免疫检查点抑制剂(ICIs)被越来越频繁地用于治疗几种类型的癌症，它们对肝细胞癌(HCC)有效。IMbrave150试验显示，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗显著提高了晚期转移性或不可切除肝癌患者的无进展生存期和总生存期(与索拉非尼相比)。自此，晚期肝癌的一线全身治疗从酪氨酸激酶抑制剂向了免疫联合治疗。 与传统的抗癌药物不同，ICIs可能与非典型反应有关，包括假性进展(肿瘤仅在短暂生长或出现新病变后收缩)。假性进展被认为是由免疫细胞浸润引起的，作为免疫治疗的反应。此次带大家看一例令人印象深刻的HCC患者，在阿替利珠单抗单抗+贝伐珠单抗治疗后发生了假性进展(多发性肺转移和肝右静脉侵犯)。 患者整体情况及抗肿瘤治疗 患者男性，70岁，经动态计算机断层扫描(CT)及磁共振成像(MRI)诊断为肝7段肿瘤及多发肺转移，转诊入院。病史包括肝硬化相关的丙型肝炎病毒(HCV)感染、糖尿病和高血压。 实验室检查 血清白蛋白水平为4.0 g/dL，总胆红素水平为0.6 mg/dL，血小板计数为16.3 104 /μL，Child-Pugh分级为A级。血清α-胎蛋白和异常凝血酶原(PIVKA-II)水平分别为8416 ng/mL和938 mAU/mL。 影像学检查 动态腹部CT示肝7段圆形低密度肿瘤，直径75mm，动脉期呈淡色强化，门静脉期及延迟期冲刷。增强磁共振成像(MRI)显示肝胆期t1加权像呈低信号。 诊断 患者被诊断为典型的HCC及多发肺转移、门静脉侵犯(Vp2)、右肝静脉侵犯 抗肿瘤治疗 患者接受阿替利珠单抗(1200mg /kg) +贝伐珠单抗(1.5 mg/kg)作为一线治疗。治疗两个疗程后CT示病灶后段明显生长，主门静脉肿瘤血栓(Vp4)，经肝右静脉侵犯右室，多发肺转移。此外，肝脏周围有明显的腹水，肺部发现新的病变，根据RECIST标准，提示病情进展。甲胎蛋白水平和PIVKA II水平也显著升高。 虽然当时考虑将阿替利珠单抗+贝伐珠单抗改为仑伐替尼，但在接下来的两周中PIVKA II水平的显著降低和AFP水平的适度降低促使患者继续接受原来的治疗，尽管疾病明显进展。 CT显示主病灶及转移灶直径逐渐减小，9个周期治疗后门静脉主瘤血栓、右心室侵犯、肺转移瘤均消失。主肝肿瘤明显缩小，现为小的低血管病变。患者仍在服用阿替利珠单抗加贝伐珠单抗，未发生任何重大不良事件。 病例讨论 ICI抗癌药物通过调节免疫功能发挥抗肿瘤作用，在疗效和副作用上都具有独特的优势。传统的抗癌药物在肿瘤生长到一定程度时被认为无效，但ICIs可能会在各种癌症患者中引发假性进展(肿瘤在缩小之前生长)。一项系统综述和荟萃分析报道，在接受ICIs的癌症患者的临床试验中，假性进展的总发生率为6.0%。然而，HCC假性进展并不多见。 这是第一例HCC假性进展伴有主门静脉和右心室侵犯，随后接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗的患者出现显著反应的报道。肿瘤进展非常早，最初诊断患者为超进展。然而，频繁的肿瘤标志物检查和CT检查对假性进展作出了正确的诊断。在临床实践中，很难区分真正的进展和假性进展，如果出现判断错误，有效的ICI治疗可能会中断，影响预后。目前迫切需要区分真实进展和假性进展的生物标志物。本例提示频繁评估肿瘤标志物，AFP和PIVKA II，可能有助于区分真实进展和假性进展。 假性进展的临床特征包括：尽管肿瘤生长在影像学上很明显，但总体状况或表现状态没有下降，肿瘤标志物水平没有恶化，组织活检显示免疫细胞持续浸润。然而，目前还没有达成共识。在本病例中，早期(治疗开始后两个月)观察到假性进展，并与肿瘤标志物水平升高相关。需要更多的病例来确定阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗HCC假性进展的特征。

上周，北京消化肿瘤国际高峰论坛暨中国胃肠肿瘤临床研究协作组（CGOG）年会顺利召开并落下帷幕，为肿瘤医生带来了国内外消化系统肿瘤最新研究进展。 在此之际，为向广大临床工作者进一步传递胰腺癌领域最新研究进展，施维雅（中国）肿瘤医学负责人李琛琛专访北京大学附属肿瘤医院沈琳教授，就晚期胰腺癌的治疗现状及进展进行分享。 化疗、靶向治疗同步发力， 晚期胰腺癌治疗选择有望逐步丰富 施维雅（中国）肿瘤医学负责人李琛琛：刚刚落幕的CGOG大会中报道的晚期胰腺癌治疗在靶向、免疫、化疗等方面都有了新的进展，能否请沈琳教授分享这些进展中的亮点内容？    沈琳教授： 近期在晚期胰腺癌领域的确有一些突破性研究进展： 靶向联合化疗 南京金陵医院秦叔逵教授牵头的Notable III期研究在今年ASCO大会口头报告中大放异彩。研究显示尼妥珠单抗联合吉西他滨可显著改善KRAS野生型局部晚期或转移性胰腺癌患者的总生存期（OS，10.9m vs 8.5m）和无进展生存期（PFS，4.2m vs 3.6m），这项研究也是开启胰腺癌精准治疗的新时代，将可成为KRAS野生型的局部晚期或转移性胰腺癌患者一线治疗的新选择[1]。 序贯化疗 一项由西班牙TTD组织发起的II期SEQUENCE试验针对未经治疗的转移性胰腺癌患者nab-P/Gem序贯mFOLFOX对比nab-P/Gem的治疗效果进行了分析。主要终点12个月的OS率证实了序贯治疗的显著疗效改善，ORR、PFS等疗效治疗也表现出了良好的临床获益，这也为临床治疗提供了新思路[2]。 诱导化疗序贯放化疗 放化疗联合也是晚期胰腺癌患者的既有的治疗选择，一项名为CONKO-007的III期研究评估了诱导化疗后序贯放化疗与单独化疗治疗不可切除局部晚期胰腺癌的疗效与安全性。结果显示，对于可手术的患者行诱导化疗后加用放化疗能明显提高R0切除率、环周切缘（CRM）阴性率，该研究中CRM阴性的患者其5年生存率为35.9%，R0切除的患者其5年生存率为27.3%，接受FOLFIRINOX方案的可手术患者亚组的长期生存率高达26.9%[3]。总体来说，对于诱导化疗之后，序贯放化疗和手术的方案是可行的。” 胰腺癌研究突破连连， 相关新药值得期待 施维雅（中国）肿瘤医学负责人李琛琛：除了您刚介绍的这些传统疗法的新进展，请问今年CGOG中还有哪些值得关注的新疗法？    沈琳教授：细胞免疫疗法和新靶点值得期待。 CAR-T在胰腺癌治疗中也初步展现了使用前景。由我院齐长松医生主要负责的针对Claudin18.2靶点的细胞免疫治疗系统性的I期研究，其中期结果发表于Nature Medicine。研究纳入了37例（包括5例胰腺癌）Claudin18.2阳性的晚期消化系统肿瘤患者。结果显示，该疗法在所有患者中的ORR为48.6%，DCR为73%[4]。胰腺癌患者的疗效虽然不如胃癌，但与传统治疗相比，还是很令人期待的。 本次CGOG还带来了胰腺癌转化研究的最新进展，包括对KRAS/FBW7/c-MYC等通路作为治疗靶点的展望。相信未来会有更多胰腺癌新药问世，丰富临床治疗选择。” 仍存困境：预后差、治疗手段有限， 胰腺癌患者亟需新治疗选择 最新研究结果为胰腺癌患者带来了更多的希望，但新研究结果落地临床仍需要一定时间。 施维雅（中国）肿瘤医学负责人李琛琛：请问就目前的临床实践而言，我国晚期胰腺癌的诊疗目前有哪些未被满足的需求？    沈琳教授：“就治疗而言，化疗仍是晚期胰腺癌治疗的基石。一线化疗方案以AG方案和FOLFIRINOX方案为主；二线治疗中伊立替康脂质体联合氟尿嘧啶/亚叶酸钙为CSCO指南中标准治疗方案推荐[5]。但目前转移性胰腺癌仍有着大量未被满足的治疗需求，一是生存状态差，现有治疗并没有改善胰腺癌的根本生存状况和生存质量问题， 二是后续治疗匮乏，如二线及后续治疗选择十分有限，靶向和免疫等新疗法在胰腺癌的治疗中获益不明显，医生和患者都非常渴望胰腺癌新药研发，彻底改善目前困境。” 新剂型胰腺癌化疗药国内上市， 晚期胰腺癌患者迎来新二线治疗方案 施维雅公司生产的伊立替康脂质体（易安达）于2022年4月12日在中国获批，近将惠及国内患者。伊立替康脂质体获批是基于NAPOLI-1研究，研究结果显示，接受吉西他滨治疗后进展的转移性胰腺癌患者采用伊立替康脂质体+5-FU/LV治疗，患者中位总生存和中位无进展生存期均明显改善，一年OS为26%[6]；且亚洲人群生存获益更明显，中位OS 8.9个月，延长5.2个月；中位无进展生存期（PFS）4.0个月，延长2.6个月，客观缓解率ORR（8.8% vs 0）有所提高，CA199应答率显著提高（32.0% vs 7.7%），不良反应可控[7]。此药物的上市将使国内患者二线治疗有了实质证据的选择。   专家简介 沈琳 教授   北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任、I期临床试验病房主任 历任北京大学肿瘤医院副院长、北京市肿瘤防治研究所副所长 北京学者 中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会主任委员 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会首届主任委员 中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会主任委员 中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会候任主任委员 中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员 北京癌症防治学会理事会轮值理事长 […]

HCC是一种恶性肿瘤，主要发生在由乙肝病毒(HBV)和丙肝病毒(HCV)等病毒引起的基础肝炎或肝硬化。肝癌的其他危险因素包括非病毒性肝硬化、男性、老年、饮酒、吸烟、肥胖、脂肪肝和糖尿病。抗病毒治疗的最新进展和对HBV和HCV的良好控制已经导致病毒性病因的HCC病例减少。另一方面，伴有非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的患者比例正在上升。 肝细胞癌目前有数十种药物/方案可用于全身治疗，但缺乏可靠的数据支持需要根据病因选择药物。在大多数试验中，只对HBV、HCV和非病毒病因进行亚组分析。非病毒性病因包括各种肝病，包括酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、自身免疫性肝炎等。 根据病因个别药物的治疗效果 01 索拉非尼 在一项III期安慰剂对照研究(SHARP试验)中，索拉非尼是第一种在HCC患者中显示延长生存期的药物。HBV病因患者总生存期(OS)的风险比[HR]为0.76(95%CI，0.38 1.50)， HCV病因患者总生存期(OS)的HR为0.50 (95%CI, 0.32 0.77)。HBV病因患者无进展生存期(PFS)的HR为1.03 (95%CI, 0.52 ~ 2.04)， HCV病因患者的HR为0.43 (95%CI, 0.25 ~ 0.73)。对以往III期研究的分析表明，索拉非尼对HCC合并HCV患者最有效。 02 仑伐替尼  一线仑伐替尼与索拉非尼在OS(主要终点)方面的非劣效性已在III期REFLECT试验中得到证实。OS对比索拉非尼的HR为0.92 (95%CI, 0.79-1.06)。亚组分析显示，HBV病因患者OS的HR为0.83 (95%CI, 0.68 1.02)， HCV病因患者OS的HR为0.91 (95%CI, 0.66 1.26)，酒精病因患者OS的HR为1.03 (95%CI, 0.47 2.28)。HBV病因组PFS的HR为0.62 (95%CI, 0.50 0.75)， HCV病因组PFS为0.78 (95%CI, 0.56 ~ 1.9)，酒精病因组PFS为0.27 (95%CI, 0.11 0.66)。对中国亚组的分析显示预后极好，表明仑伐替尼可能对乙肝相关HCC患者最有效。 03 阿替利珠单抗+贝伐珠单抗  在IMbrave 150的III期临床试验中，一线阿替利珠单抗加贝伐珠单抗优于索拉非尼。OS对比索拉非尼的HR为0.58 (95%CI, 0.42-0.79)。亚组分析显示，HBV病因患者OS的HR为0.58 (95%CI, 0.40-0.83)，HCV病因患者OS的HR为0.43 (95%CI, 0.25-0.73)，非病毒病因患者OS的HR为1.05 (95%CI, 0.68-1.63)。HBV病因组PFS的HRs为0.51 (95%CI, […]

肺癌在中国的发病率和死亡率均位于恶性肿瘤中的第1位。同时，由于早期肺癌多无明显症状，临床上多数患者出现症状就诊时已属晚期，晚期肺癌患者整体5年生存率不高。 为进一步规范我国肺癌防治措施、提高肺癌诊疗水平、改善患者预后、为各级临床医师提供专业的循证医学建议，中华医学会肿瘤学分会组织呼吸内科、肿瘤内科、胸外科、放疗科、影像科和病理科专家，结合国际指南和中国国情，整合近年来肺癌病理、基因检测、免疫分子标志物检测和治疗手段等方面的新进展，制定了中华医学会肺癌临床诊疗指南（2022版），旨在为各级临床医师提供肺癌筛查、诊断、病理、治疗和随访等方面的循证医学证据和指导性建议。 第一部分：肺癌的筛查 一、筛查人群的选择 1、推荐肺癌筛查的起始年龄为45岁。 2、肺癌的危险因素 吸烟：吸烟可显著增加肺癌的发病风险。起始吸烟年龄越小、每日吸烟量越大、持续时间越长引发肺癌的相对危险度越大。建议吸烟量≥20包年的人群进行肺癌筛查。吸烟与鳞状细胞癌和小细胞肺癌（SCLC）的关系相对更为密切，鳞状细胞癌和SCLC常呈中央型生长，因此，重度吸烟人群可进一步进行荧光支气管镜筛查。同时开展戒烟宣传教育。 二手烟或环境油烟吸入史：Meta分析显示，二手烟暴露显著增加肺癌发生风险。炒炸等烹饪方式产生的厨房油烟可导致DNA损伤或癌变，是中国非吸烟女性罹患肺癌的重要危险因素之一。 职业致癌物质暴露史：长期接触氡、砷、铍、铬、镉及其化合物等高致癌物质者更易罹患肺癌。石棉暴露可显著增加肺癌的发病风险。另外，二氧化硅和煤烟也是明确的肺癌致癌物。 个人肿瘤史：既往罹患其他恶性肿瘤者可能携带异常基因突变，基因突变可增加肺癌的发病风险。 直系亲属肺癌家族史：一级亲属被诊断为肺癌的个体患肺癌的风险明显升高。有肺癌家族史的人群可能存在可遗传的肺癌易感位点。 慢性肺部疾病史：慢性阻塞性肺疾病、肺结核和肺纤维化等慢性肺部疾病患者肺癌发病率高于健康人群。支气管肺组织的慢性炎症及其在愈合过程中的鳞状上皮化生或增生可能发展成肺癌。 二、筛查技术 1、LDCT 目前全球发布的肺癌筛查指南均推荐采用LDCT用于肺癌筛查。国内外多项研究均显示，与胸部X线比较，LDCT可显著提高肺癌的检出率并降低肺癌相关死亡率，具有较高的灵敏度和特异度。本指南推荐采用LDCT进行肺癌筛查。 2、其他技术 对于可疑的气道病变，建议采用支气管镜进一步检查。通过外周血循环肿瘤细胞、肿瘤游离DNA、microRNA等手段进行肺癌筛查的方法仍在探索中。辅助检测手段和LDCT筛查的联合应用可以减少假阳性结果。 三、筛查频率 建议肺癌筛查的间隔时间为1年，不推荐间隔时间>2年的筛查模式。年度筛查结果正常的，建议每1~2年继续筛查。 四、筛查结果管理 1、基线筛查结果管理建议 筛查发现气道病变者建议临床干预，行支气管镜检查，如支气管镜检查结果为阴性，建议进入下年度LDCT筛查；如为阳性，建议多学科会诊后决定是否进行临床治疗或进入下年度高分辨率CT（HRCT）筛查。 无肺内非钙化性结节检出（阴性结果），或检出的非实性结节平均直径<8 mm，或实性结节/部分实性结节的实性成分平均直径<5 mm，建议进入下年度LDCT筛查。 检出的非实性结节平均直径≥8 mm，或实性结节/部分实性结节的实性成分平均直径≥5 mm，如无法排除恶性结节，建议抗炎治疗或随访后复查HRCT。如结节完全吸收，建议进入下年度LDCT筛查；如结节部分吸收，3个月后复查HRCT；如继续吸收或完全吸收，建议进入下年度LDCT筛查；如无变化或增大，建议多学科会诊后决定是否进行临床治疗。如抗炎治疗或随访后复查HRCT发现结节无吸收，建议多学科会诊后决定是否进行临床治疗或进入下年度HRCT筛查。对于高度怀疑恶性的结节，建议进行临床诊疗。 2、年度筛查结果管理建议 筛查发现新发气道病变者建议临床干预，行支气管镜检查，如支气管镜结果为阴性，建议进入下年度LDCT筛查；如为阳性，建议多学科会诊后决定是否进行临床治疗或进入下年度HRCT筛查。 如筛查结果为阴性或上年度检出结节无变化，建议进入下年度LDCT筛查。 如上年度检出结节增大或实性成分增多，建议进行临床诊疗。 检出新发非钙化结节，如结节平均直径<5 mm，建议6个月后复查HRCT，如结节未增大，建议进入下年度筛查；如增大，建议多学科会诊后决定是否进行临床治疗或进入下年度筛查。如结节平均直径≥5 mm，建议抗炎治疗或随访，3个月后复查HRCT，如结节完全吸收，建议进入下年度筛查；如结节部分吸收，6个月后复查HRCT，如继续吸收或完全吸收，建议进入下年度筛查；如无变化或增大，建议多学科会诊后决定是否进行临床治疗。如抗炎治疗或随访3个月后复查胸部HRCT，发现结节无吸收，建议多学科会诊后决定是否进行临床治疗。 肺癌筛查的人群选择见图1 基线筛查出肺结节管理流程见图2 年度筛查肺结节管理流程见图3 第二部分：肺癌的诊断 一、肺癌的临床表现 中央型肺癌可表现出相应的临床症状及体征，包括咳嗽、咳痰、咯血、喘鸣、胸闷、气急、胸痛、声音嘶哑、吞咽困难、上腔静脉综合征、膈肌麻痹、胸腔和心包积液、Pancoast综合征等。远处转移可因转移部位不同而出现不同的局部和全身症状。 周围型肺癌早期常无呼吸道症状，随着病情的发展，可出现相应的呼吸道症状或转移相关症状。少数肺癌患者可出现一些少见的并非由肿瘤直接侵犯或转移引起的症状和体征，又称副癌综合征，可出现于肺癌诊断前或诊断后，也可同时出现，常表现为胸部以外的脏器症状，如高钙血症、抗利尿激素分泌异常综合征、异位库欣综合征、神经肌肉功能异常、血液系统异常等。 不同影像学检查方法的优缺点见表2。 二、肺癌的血清学实验室检查 目前推荐常用的原发性肺癌标志物有癌胚抗原（CEA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、细胞角蛋白19片段抗原（CYFRA21-1）、胃泌素释放肽前体（ProGRP）、鳞状上皮细胞癌抗原（SCCA）等。肿瘤标志物联合检测可提高其在临床应用中的灵敏度和特异度。 肺癌的诊断通常需要结合影像学和病理学检查。虽然肺癌血清肿瘤标志物的灵敏度和特异度不高，但其升高有时可早于临床症状的出现。因此，检测肺癌相关的肿瘤标志物，有助于辅助诊断和早期鉴别诊断并预测肺癌病理类型。 1、SCLC NSE和ProGRP是诊断SCLC的首选指标。NSE由中枢或外周神经元以及神经外胚层性肿瘤分泌，当组织学结果无法确诊时，NSE可以辅助支持SCLC的诊断；溶血会显著影响NSE检测结果，应在60 min内与红细胞分离检测，防止假性升高。ProGRP作为单个标志物对SCLC诊断的特异度优于其他标志物，且与SCLC分期呈正相关，有助于鉴别SCLC和良性肺部疾病。ProGRP浓度升高也会出现在肾功能不全的患者中，其水平与血清肌酐有关，因此，当ProGRP水平升高而与患者临床症状不相符时，应首先评估患者的血清肌酐水平。 2、非小细胞肺癌（NSCLC） 在患者的血清中，CEA、SCCA和CYFRA21-1水平的升高有助于诊断NSCLC。CEA在肺腺癌和大细胞肺癌中升高最为明显，且灵敏度较高。但需注意CEA增高还可见于消化道肿瘤和肺间质纤维化等。联合检测CYFRA21-1和CEA可以提高对肺腺癌诊断的灵敏度和特异度。长期吸烟人群CEA水平可能略高于健康人群。CYFRA21-1也是NSCLC的敏感指标之一，应注意外伤和唾液污染以及在肾功能衰竭的患者中CYFRA21-1可能会出现假性升高。SCCA对鳞状上皮肿瘤如肺鳞状细胞癌有较高的特异度，可以辅助组织学诊断。然而，单一的标志物并不能鉴别SCLC和NSCLC。约10%的NSCLC对神经内分泌标志物中至少1种存在免疫反应。若联合检测NSE、ProGRP、CYFRA21-1、CEA和SCCA等指标，可提高鉴别准确率。 第三部分：肺癌的病理学评估 组织学分型采用2021年版WHO肺肿瘤组织学分型标准。 1、组织标本诊断原则 (1)鳞状细胞癌：鳞状细胞癌是出现角化和（或）细胞间桥或表达鳞状细胞分化标志的上皮性恶性肿瘤。鳞状细胞癌分为鳞状细胞癌、非特指（包括角化型、非角化型和基底样鳞癌）和淋巴上皮癌。淋巴上皮癌为低分化的鳞状细胞癌伴有数量不等的淋巴细胞、浆细胞浸润，EB病毒常常阳性，需注意与鼻咽癌鉴别。鳞状非典型增生和原位鳞癌为鳞状前体病变。 […]

阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（ATZ/BV）已被批准为晚期肝细胞癌的一线治疗。CTNNB1和TP53是最常见的肝癌伴随突变。具有CTNNB1突变的HCC的特征是体积小且分化良好的肿瘤。此外，CTNNB1突变在非T细胞炎症的肿瘤中也富集，这类肿瘤患者对免疫检查点抑制剂（ICI）的临床反应不佳。CTNNB1突变与阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗效果之间的关系值得关注，但仍有待阐明。 研究分析了33例接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗的患者的血浆样本。慢性肝损伤主要由HBV(3例)、HCV(8例)、酒精(3例)和其他(19例)引起。Child-Pugh分类为A5类(n = 18)， A6类(n = 15)。BCLC B期患者8例，C期患者25例。18例患者采用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗作为一线全身治疗方案。14例伴大血管侵犯(MVI)， 18例伴肝外扩散(EHS)。33例患者中有8例(24.2%)发现外显子CTNNB1至少有1个错义突变（MT），其他患者为野生型CTNNB1（WT）。 根据CTNNB1突变的存在或不存在来研究患者接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗后的反应和预后。WT和MT CTNNB1患者的客观缓解率(ORR)分别为8.0%(2/25)和12.5% (1/8)；疾病控制率(DCR)分别为68.0%(17/25)和87.5%(7/8)。总的来说，ORR和DCR没有显著差异。即使仅限于既往未接受全身化疗的患者，CTNNB1突变或未突变患者的ORR和DCR也无显著差异。 中位随访8.2个月，两组患者中位PFS无统计学差异(6.6个月vs. 7.6个月，p = 0.772)。同样，两组间的OS也未观察到统计学上的显著差异(中位:13.6个月vs. 12.3个月)。 总之，尽管该研究是基于有限的病例数，但CTNNB1突变患者的治疗反应和预后与未发生CTNNB1突变的患者相当。 在安全性方面，WT和MT型CTNNB1患者各有6例(75.0%)和19例(76.0%)出现不良反应（AEs）。WT组中5例患者(甲状腺功能减退、垂体功能减退)、MT组中3例患者(甲状腺功能亢进、1型糖尿病)怀疑存在免疫相关不良事件(irAEs)。 讨 论 COSMIC数据库显示，欧洲和美洲HCC患者中CTNNB1的突变率高于亚洲患者。此外，据报道CTNNB1突变与HCV相关的HCC相关。这可能也是CTNNB1突变检出率较以往报道较低的原因之一。 ICIs包括阿替利珠单抗是针对检查点分子的抑制性抗体，并重新激活抑制的免疫反应。然而，携带CTNNB1突变的肿瘤被称为非T细胞炎症肿瘤，这种肿瘤对ICI反应不良。贝伐珠单抗的靶点VEGF与血管内皮细胞上特异性表达的VEGFR2结合，VEGF不仅能促进血管内皮细胞的增殖和迁移，还能作用于多种免疫细胞，抑制肿瘤免疫。因此，本研究也评价了阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗对ICI单用无反应的CTNNB1突变肝癌患者的疗效。 研究结果显示，WT组和MT CTNNB1组之间没有观察到基于RECIST标准评估的治疗反应百分比的显著差异。与这些结果一致的是，PFS和OS均未观察到显著差异。总的来说，研究结果提示阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的治疗效果可能与CTNNB1突变的存在或不存在无关。需要对大量的患者进行进一步的分析，并进行较长的观察时间，才能建立可靠的证据。

肺癌最常见的可治疗靶点是表皮生长因子受体（EGFR）。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是针对这个靶点的靶向药物，代表药物包括第一代EGFR-TKI吉非替尼，厄洛替尼，以及第三代EGFR-TKI奥希替尼（俗称9291）。 这些进口药在过去12年间已经彻底改变了伴有EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗，显着提高了针对这部分肺癌患者的治疗疗效，毫无疑问，他们为延长中国患者生存，提高生存质量做出了巨大的贡献。 近两年，我国创新药研发发展迅速，三代EGFR-TKI阿美替尼和伏美替尼分别在2020年和2021年在国内相继获批治疗EGFR突变晚期NSCLC，而且临床研究数据显示，这两个“中国红”药物在疗效和安全性数据上一点也不逊色于进口药物。 1 三代EGFR-TKI药的“三国演义” 先说三代EGFR-TKI阿美替尼的临床研究AENEAS。这个研究比较了阿美替尼和进口药物一线治疗EGFR敏感突变的晚期NSCLC中国患者的疗效和安全性，发现患者中位的无疾病进展生存期达到19.3个月，对照组只有9.9个月，可以降低54%的疾病进展或死亡风险。 AENEAS研究是由交通大学附属上海胸科医院肿瘤内科陆舜教授牵头开展的针对中国人群的三期临床研究，结果刚刚于今年5月发表在全球顶尖的肿瘤医学期刊《Journal of Clinical Oncology》，说明研究质量很高。 再说伏美替尼。这是第三个在我国获批的三代EGFR-TKI类药物，2021年3月获批用于使用EGFR-TKI后出现疾病进展并伴有EGFR T790M位点突变的晚期NSCLC。 今年3月欧洲肺癌大会（ELCC）揭晓了伏美替尼对比第一代EGFR-TKI（吉非替尼）一线治疗中国EGFR敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的三期临床研究的结果。结果显示伏美替尼的疗效优异，把PFS又延长到20.8个月（对照组11.1个月），疾病进展或死亡风险降幅为56%。 伏美替尼首次让三代EGFR-TKI一线治疗晚期NSCLC中国患者的中位PFS突破20个月。 这个名为FURLONG的研究是由中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授牵头开展的，该研究结果也于今年6月初在全球呼吸医学领域顶级医学期刊《柳叶刀呼吸》在线刊登，也说明了这个研究的质量很高，再次为中国原研肺癌治疗药在国际舞台上争光。 2 肺癌脑转移 兵家必争 随着肺癌患者生存时间的延长，肺癌脑转移也越来越常见。中枢神经系统（CNS）是肺癌最常见的转移部位，而肺癌一旦发生脑转移，则治疗更困难，疾病进展迅速。肺癌脑转移是肺癌治疗失败的一个主要原因。 我国著名的肺癌治疗专家广东省人民医院终身主任吴一龙教授曾指出，当前，评价晚期肺癌靶向治疗药物有三个维度：第一个维度是疗效，比如无疾病进展生存的时长，第二个是药物的安全性，而第三个维度就是控制甚至预防肺癌脑转移发生的效果。 第三代EGFR-TKI之所以比第一代EGFR-TKI疗效更优，其中一个重要原因就是这类药物可以更高效地“入脑”，因此，控制转移到脑部的肿瘤病灶的疗效优于第一代药物。而三代药物治疗肺癌脑转移的疗效成为评估三代药物好不好的一个重要标准。 进口三代药物对于转移到脑部的肿瘤病灶的疾病控制率很高（CNS控制率），达到95%，而且91%的患者的颅内转移肿瘤病灶有明显退缩（CNS有效率）；伏美替尼的CNS控制率和有效率分别为100%和91%，阿美替尼为93%和86%。国产和进口药的疗效相当。 FURLONG研究结果还显示，接受伏美替尼治疗的那些最初显示无脑转移的肺癌患者在研究的随访期间没有一例出现中枢神经系统的转移，提示伏美替尼治疗或可预防或推迟CNS转移的出现。 3 幸运的中国肺癌患者 中国的肺癌治疗医生是幸运的，因为他们手握三个三代EGFR-TKI药物，而且有两个被高级别循证医学证据证明对中国患者的疗效和安全性不亚于进口药的中国原研药物。 中国的肺癌患者也是幸运的，因为医生可以给他们推荐三种不同的选择。 同是三代药物，有三个选择为什么就是好呢？ 对于有些患者，虽然一个三代药物疗效很好，但不良反应可能无法忍受。这时，医生就可以选择另外一个不良反应较低的三代药。 伏美替尼的FURLONG研究安全性数据分析显示，伏美替尼治疗组发生严重（≥3级）不良反应的概率为11%，相比其它三代EGFR-TKI，严重不良反应发生率低。这是为什么伏美替尼经常被用于无法耐受其它三代药物的患者治疗。 再比如，医生治疗肺癌脑转移，往往要增加剂量以确保药物在脑脊液中有足够的浓度，但这对药物安全性就提出了更高的要求；如果增加了药物剂量，但带来更多的不良反应，而且患者不能耐受，就可能会出现治疗中断、减量、停药等情况，这势必会影响疗效。这时选择一个安全性较好的药物就能为治疗带来价值。 为什么有两个被高级别循证医学证据证明对中国患者疗效和安全性也很重要呢？ 同济大学附属上海市肺科医院肿瘤内科周彩存教授指出，东西方人群的药物代谢过程、人体大小和结构，以及饮食文化都很不同，而人种差异以及衍生文化的差异都可能会让同一个药物呈现不同的疗效和安全性；因此，针对中国肺癌人群开展的高质量的药物临床研究所带来的可靠医学证据对于指导中国医生治疗中国患者自然会更有意义。  

小细胞肺癌（SCLC）占肺癌的15%左右，不仅细胞小，且形态像燕麦粒，所以又叫燕麦细胞癌。SCLC是一种低分化的神经内分泌肿瘤，具有内分泌功能，并且SCLC恶性程度高，而且还增殖快、转移早。所以2/3的患者确诊的时候已经有脑、肝脏、骨、肾上腺等多处转移，就如同“燕麦片撒了一身”。 SCLC应该如何诊断？ 2021版中国临床肿瘤学会（CSCO）SCLC诊治指南指出[1]：在肺癌早期筛查方案，高危人群应接受低剂量螺旋CT筛查。肿瘤诊断的Ⅰ级推荐是胸部增强CT，影像分期必须进行头颅增强MRⅠ检查。 获取组织或细胞学的方法包括：纤维支气管镜、超声支气管镜（EBUS）、经皮肺穿刺，淋巴结或浅表肿物活检，浆膜腔积液细胞学。在病理学诊断方面，形态学诊断很重要，为了明确肿瘤是否是SCLC，一定进行免疫组化（IHC）检测。 SCLC应该如何分期？ 任何癌症的治疗都需要考虑患者的病情进展情况，有的患者病情轻，有的患者病情重，虽然同为一种癌症，但治疗方案选择却大不相同。 对于SCLC分期，美国国家综合癌症网络（NCCN）工作小组采用AJCC TNM分期系统和退伍军人管理局（VA）SCLC方案两者相结合的方法[2]。SCLC在联合使用VA分期（局限期与广泛期）之前，采用的是与其他癌种相同的TNM系统。 TNM分期系统代表Tumor（肿瘤），Node（淋巴结），Metastasis（转移）：T描述了肿瘤的大小；N描述淋巴结中是否存在癌细胞；M描述了癌症是否已经扩散到身体的不同部位。 中国临床中对于SCLC的分期也大致相同，主要分为局限期和广泛期。局限期SCLC指病变局限于一侧胸腔，纵隔，前斜角肌及锁骨上淋巴结，但不能有明显的上腔静脉压迫，声带麻痹，胸腔积液，即可包含在单个可耐受的放射野内；广泛期SCLC指超过局限期的病变，包括恶性胸腔积液及心包积液，血行转移[1]。 SCLC应该如何治疗？ 尽管SCLC对化、放疗高度敏感，但大部分患者最终要转移扩散。几乎所有的SCLC患者诊断时有全身扩散的趋向，因此联合化疗加胸部放疗是该病的主要治疗手段，手术切除只在极少数局限期患者中实施。 局限期SCLC中T1-2，N0患者包括可手术患者和不适宜手术的患者。接受手术的患者，若术后病理提示N0，应行辅助化疗，N1患者还需要考虑纵隔淋巴结放疗，N2患者接受辅助化疗+纵隔放疗，不适宜手术患者选放疗和化疗等治疗手段；分期晚于T-2，N0患者，若PS评分0-2分，可考虑化疗同步或序贯放疗；若PS评分较差（非SCLC所致），则不适合放疗或化疗方案，应采用最佳支持治疗。 该类肿瘤的预后极差，全身化疗能延长生存期，改善症状，但由于耐药问题通常的缓解期不足1年，因此，综合治疗是达到根治的关键。依托泊苷联合铂类药物作为广泛期SCLC一线标准治疗方案已有30余年[3]。近些年免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）的发展改善了SCLC患者的生存。 因此在中国临床肿瘤学会（CSCO）指南中，无局部症状且无脑转移的患者，根据PS评分进行治疗：PS评分0-2和肿瘤所致PS评分较差，一线可给予化疗+免疫治疗（如度伐利尤单抗+化疗、阿替利珠单抗+化疗）；若非肿瘤所致的PS评分差，推荐最佳支持治疗，若患者存在局部症状，给予放疗和全身化疗。伴有脑转移的患者，若无症状，先接受全身治疗，后给予全脑放疗；存在症状的脑转移患者，优先考虑全脑放疗，症状稳定后行全身治疗。 一线治疗的推荐基于两项研究，分别为IMpower133研究和CASPIAN研究。IMpower133研究[2]是一项随机、双盲、多中心Ⅲ期临床研究，纳入403例初治的广泛期SCLC患者，一组先进行4个周期阿替利珠单抗+依托泊苷+顺铂（EP）方案诱导，然后序贯阿替利珠单抗维持治疗；另外一组EP+安慰剂治疗，序贯安慰剂维持治疗。研究的主要终点为总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）。最终研究结果显示，阿替利珠单抗组和安慰剂组中位OS分别为12.3个月vs10.3个月（P=0.007）；中位PFS分别为5.2个月vs4.3个月（P=0.02）。阿替利珠单抗联合用药组毒性可控。 CASPIAN研究疗效结果显示，数据截止到2021年3月27日，中位随访时间为39.4个月，成熟度为86%。与EP组相比，度伐利尤单抗+EP组持续显示出OS显著改善：HR 为0.71（95%CⅠ 0.60-0.86；p=0.0003），度伐利尤单抗+EP组与EP组的中位OS为12.9个月 vs 10.5个月；2年OS率为22.9% vs 13.9%；3年OS率为17.6% vs 5.8%，显示出免疫治疗的“长拖尾效应”，与EP组相比，长期OS获益优势明显[3]。 不仅如此，CASPIAN研究在中国共28个研究中心入组了123例未经治疗的ES-SCLC患者，结果表明，中国队列与全球数据有一致的获益趋势，中位OS长达14.4个月，成为目前唯一*证实在中国SCLC人群中有获益的PD-L1抑制剂[4]。 二线治疗中，若复发时间≤6个月，可考虑采用拓扑替康或参加临床试验；复发时间大于6个月，可选用原方案。三线及以上治疗中，如果PS评分0-2的患者，可考虑使用安罗替尼。 对于复合型SCLC患者，无论局限期或广泛期患者，治疗方案参照纯SCLC。若含有腺癌成分，可考虑行基因检测；伴有驱动基因突变者可考虑靶向治疗。 转化性SCLC的治疗和原发性SCLC有很大不同。在转化性SCLC整体治疗策略方面，可根据疾病进展情况分层治疗：系统快速进展的患者采取标准SCLC化疗方案；局部缓慢进展的患者，采取标准的SCLC化疗方案或继续原来的EGFR-TKI+局部治疗；系统缓慢进展的患者，在化疗的基础上，参考原来的治疗方案。 专家点评   修水县人民医院匡树根教授：跟随指南、规范治疗，为SCLC患者创造更大获益 匡树根教授指出，SCLC制定治疗决策前应准确分期，需要行全身系统检查。SCLC的分期一直沿袭美国退伍军人肺癌协会(VALG)的二期分期法，主要基于放疗在SCLC治疗中的重要地位。而AJCC TNM分期系统适用于选出适合外科手术的T1-2N0期患者。临床研究应当首先使用TNM分期系统，因为其能更精确地评估预后和指导治疗。我认为SCLC分期应该采取AJCC TNM分期方法与VALG二期分期法相结合。手术价值上来看，Ⅰ-ⅠA期的SCLC可能从手术中获益，而ⅠB-ⅡA期SCLC，手术的作用存在争议。   SCLC患者诊断时大多已经是广泛期，手术机会相当渺茫，因此，全身治疗的地位无可替代。我在临床诊疗当中多是遵循指南规范为SCLC患者制定治疗方案，国内外指南对ES-SCLC一线治疗推荐方案中包括化疗联合免疫治疗，免疫治疗可选的药物为度伐利尤单抗和阿替利珠单抗，两者均为PD-L1抑制剂。2020年2月13日，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了阿替利珠单抗联合化疗用于一线治疗ES-SCLC；2021年7月14日，度伐利尤单抗一线治疗ES-SCLC的新适应症在国内获批。基于我国庞大的人口基数，无疑这将会使得众多治疗陷于困境的ES-SCLC患者获益。   平舆县人民医院代国华教授：精准选择SCLC获益人群，免疫+化疗前景可期 代国华教授指出，免疫联合化疗虽然带给了SCLC患者一定的获益，但在精准筛选获益人群方面仍还有许多路要走。肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）可能预测免疫检查点抑制剂疗效，利用NGS多基因组合估测TMB是临床可行的方法。在组织标本不足时，利用NGS检测循环血肿瘤细胞DNA（ctDNA）进行TMB估测是潜在可行的技术手段之一。目前针对SCLC尚无批准的靶向药物或指导治疗的标志物[5-6]。   循环肿瘤细胞（circulating tumor cells，CTCs）是指在循环血液中有存在的具有肿瘤特征的细胞。CTCs作为一种代表原发肿瘤的“液态活检标本”，可实时、动态地、无创性地对SCLC 患者病情进行监测。CTCs在SCLC人群中检出率为67%-86%，检测CTCs有助于正确判断疾病临床分期，以便选择合适的治疗方案、指导SCLC患者的个体化治疗、监测肿瘤复发与转移、判定治疗疗效及预测预后生存，同时也是分析耐药分子机制及解决肿瘤异质性的一种手段[7]。   在2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，公布的CASPIAN最新研究数据显示，度伐利尤单抗联合化疗组2年OS率达到22.9%，这也就意味着近1/4的ES-SCLC患者能够实现2年以上的生存。而3年OS率也达到17.6%，对照化疗提升高达3倍。在我的临床工作当中也得到了良好的体现，一部分SCLC患者接受以度伐利尤单抗为代表的PD-L1抑制剂治疗后，取得了令人振奋的效果。我也希望度伐利尤单抗SCLC适应症能够早日纳入医保，在基层医院也能够广泛应用，造福更多SCLC患者。   参考文献： [1]CSCO小细胞肺癌诊疗指南 2021版. […]

宫颈癌是全球乃至我国最常见妇科肿瘤之一，2020年全球新发60.4w，死亡34.2w，对应我国新发10.9w，死亡5.9w（数据源自Globocan2020）。相较早期宫颈癌，复发或转移性宫颈癌预后差，治疗有限。   第一代：化疗药垄断地位 复发或转移性宫颈癌常不适于根治性切除术或局部放疗，化疗是最主要的治疗方式之一。 单药顺铂带来的ORR（客观缓解率）仅有13%-23%，且DoR（缓解持续时间）短； 联合化疗方案，仅可改善ORR（20-30%）和PFS（无进展生存期），却无法改善OS（总生存）；较PC方案（顺铂＋紫衫类），TC方案（顺铂＋拓扑替康）是首个显示可以改善mOS的化疗方案（9.4m vs 6.5m, p=0.017），然而后续GOG 204结果未能进一步证明TC方案OS的优效性。但毒性和耐药性会进一步掣肘含铂化疗方案的使用。   第二代：靶向药谱写新标准 多项研究证实，抗血管生成药贝伐珠单抗可有效治疗复发或转移性宫颈癌，由此谱写治疗新篇章。 小II期研究显示，相比单药化疗，贝伐珠可以显著改善mPFS（3.4m）和mOS(7.3m)； III期研究显示，相比标准双药化疗方案（PC，TC），PC/TC联合或不联合贝伐珠单抗可以为一线复发或转移性宫颈癌患者带来更长的总生存（17.0m vs 13.3m，p=0.004，HR=0.71），更高的ORR（48% vs 36%） 同时也带来了更高的毒性，≥2级高血压（25% vs 2%），≥3级血栓事件（8%vs 1%），胃肠瘘（3% vs 0%）。   第三代：免疫治疗姗姗来迟   帕博利珠单抗开启的宫颈癌治疗新时代   基于Keynote-028初步结果（帕博利珠单抗用于经治PD-L1阳性宫颈癌具有良好抗肿瘤效果），MSD进一步开展了国际、开放标签、多队列Keynote-158 研究，cohort E为宫颈癌队列. 结果显示，共纳入98例经治晚期宫颈癌患者（二线和末线人群），83.7%为PD-L1阳性人群；中位随访10.2个月时，ITT人群ORR为12.2%（3个CR，9个PR），mPFS为2.1个月，预计6个月PFS率为25%，mOS为9.4个月，预计6个月和1年OS率分别为75.2%和41.4%； PD-L1阳性人群ORR为14.3%，mPFS为2.1个月，mOS为11个月，预计6个月和1年OS率分别为80.2%和47.3%；TRAE发生率为65.3%，3-4级TRAE发生率为12.2%。 随后帕博利珠单抗被进一步开发用于晚期一线宫颈癌治疗，Keynote-826是一项随机、双盲、对照III期注册研究，探索”帕博利珠单抗＋标准化疗±贝伐珠单抗”vs ”安慰剂＋标准化疗±贝伐珠单抗”用于持续性、复发或转移性宫颈癌的疗效和安全性，PFS和OS双主要终点设计。 结果显示，ITT人群中（n=617），帕博利珠单抗组可以延长mPFS（10.4 vs 8.2m，HR=0.65，p＜0.001）,提高2年OS率（50.4% vs 40.4%，HR=0.67）;PD-L1 CPS≥1的人群中（n=548），帕博利珠单抗组可以显著改善mPFS（10.4 vs 8.2m，HR=0.62，p＜0.001）,提高2年OS率（53% vs 41.7%，HR=0.64），提高ORR（68% vs50%）;PD-L1 CPS≥10人群中（n=317），帕博利珠单抗组又更高的mPFS获益（10.4 vs 8.1m，HR=0.58，p＜0.001）, 更高的2年OS率（54.4% vs 44.6%，HR=0.61）   基于Keynote-158 Cohort […]

随着研究的不断深入，局部治疗在肿瘤治疗中的地位逐渐提升。钇-90（Y-90）微球放射栓塞治疗技术是一种靶向肿瘤放射治疗，该项技术被广泛应用于肝脏恶性肿瘤的选择性体内放射治疗（SIRT）中，即在肝脏病灶处，通过靶向的大剂量高能量β辐射起到杀死癌细胞的目的，同时可以很好地保护健康肝脏组织。此前，基于回顾性LEGACY试验的结果，美国FDA批准TheraSphere Y-90用于肝癌患者的治疗。 关于Y-90放疗栓塞在肝内胆管癌中的应用近年来也有数据公布，使用SIRT治疗不可切除ICC的放射反应率从11%到36%不等。因此，SIRT是不可手术的ICC的治疗选择之一。为了提高ICC的治疗效果，理论上SIRT可联合标准的Gem-Cis化疗。研究人员开展了一项临床试验，旨在评估SIRT和Gem-Cis在不可切除ICC中的疗效和安全性。 这是一项开放标签、单臂、多研究、研究者发起的II期临床试验(NCT02167711)。24例不能切除的ICC纳入研究。在24名患者(意向治疗人群)中，14例患者乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性，无一例抗丙型肝炎病毒(HCV)阳性。根据AJCC TNM分期第七版，3 / 4的患者为IVA/IVB期；最大肿瘤中位直径7.4cm(范围1.4-14.0cm)。所有患者均接受Y-90内放射治疗，一周后进行评估并开始接受化疗。研究的主要终点为总生存期(OS)；次要终点是无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)和安全性。 所有患者按照方案接受SIRT治疗，16例(67%)接受后续Gem-Cis化疗。在意向治疗人群中(即患者接受至少一个周期的SIRT，无论是否接受化疗；n=24)，ORR为16.7% (95% CI: 1.8% ~ 31.6%)，DCR为58.3% (95% CI: 38.6% ~ 78.1%)。 在SIRT后接受至少一个周期GemCis化疗的16例患者中，ORR为25% (95% CI: 3.8%-46.2%)，DCR为75% (95% CI: 53.8% -96.2%)。在研究人群中没有发现肿瘤降期至手术的情况。 中位随访8.5个月(1.1-30.0个月)，对于意向治疗人群(n=24)，中位PFS为6.6个月(95% CI: 2.5- 9.8个月)；中位OS为13.6个月(95% CI: 5.4 – 21.6个月)。 对于同时接受至少一个周期的后续Gem-Cis化疗的患者，中位PFS为9.0个月(95% CI: 3.2-13.1个月)，中位OS为21.6个月(95% CI: 7.3-25.2个月)。 在安全性方面，低于10%的意向治疗人群存在与治疗相关的3~4级不良反应。在SIRT治疗期间，3~4级毒性反应包括胃肠道疾病，如腹痛(n= 1.4%)、呕吐(n= 1.4%)和腹水(n= 1.4%)，以及异常血液检查，如AST升高(n= 1.4%)、血胆红素升高(n= 1.4%)和高钙血症(n= 1.4%)。 在随后的Gem-Cis化疗阶段，常见的3~4级毒性主要是骨髓抑制：中性粒细胞减少(n= 4,17%)、贫血(n= 2,8%)和血小板减少(n= 2,8%)。其他3~4级毒性分别为低钠血症(n= 2,8%)、腹痛(n= 2,8%)和呕吐(n= 2,8%)。 这是第一个在ICC人群中研究SIRT联合标准Gem-Cis化疗的临床试验。目前的临床试验报告，意向治疗人群的中位OS为13.6个月，接近预先定义的统计假设中的14个月。此外，在16名可以继续进行Gem-Cis化疗的患者中，观察到更显著的获益，中位OS超过21个月，中位PFS超过9个月。关于治疗相关毒性，在研究人群中没有观察到新的安全信号。在这项研究中，3级和4级相关的不良事件发生在不到10%的患者中。 在本研究进行期间，另一项MISPHEC II期临床试验已经发表结果，该试验是关于SIRT和化疗联合治疗ICC的。该研究发现，根据RECIST，放射学缓解率为41%，中位PFS和OS分别为14和22个月。此外，其中22例可降期至手术治疗。相比之下，本研究观察到的疗效结果较差。有多种原因可以解释这些差异：首先，本研究人群由更多的晚期疾病患者组成，包括75%的有肝外疾病证据的患者，无论是区域淋巴结(占整个人群的25%)还是远处淋巴结(占整个人群的50%)。相比之下，MISPHEC研究中58%的患者属于局部晚期疾病，没有肝外疾病(肝门淋巴结除外)。其次，MISPHEC研究采用了不同的治疗方案，即首先开始Gem-Cis化疗，并在化疗第一个周期进行SIRT。但总的来说，两项研究一致表明，SIRT与标准的Gem-Cis化疗结合可以改善晚期ICC患者的预后。

宫颈癌是全球乃至我国最常见妇科肿瘤之一，2020年全球新发60.4w，死亡34.2w，对应我国新发10.9w，死亡5.9w（数据源自Globocan2020）。相较早期宫颈癌，复发或转移性宫颈癌预后差，治疗有限。   第一代：化疗药垄断地位 复发或转移性宫颈癌常不适于根治性切除术或局部放疗，化疗是最主要的治疗方式之一。 单药顺铂带来的ORR（客观缓解率）仅有13%-23%，且DoR（缓解持续时间）短； 联合化疗方案，仅可改善ORR（20-30%）和PFS（无进展生存期），却无法改善OS（总生存）；较PC方案（顺铂＋紫衫类），TC方案（顺铂＋拓扑替康）是首个显示可以改善mOS的化疗方案（9.4m vs 6.5m, p=0.017），然而后续GOG 204结果未能进一步证明TC方案OS的优效性。但毒性和耐药性会进一步掣肘含铂化疗方案的使用。   第二代：靶向药谱写新标准 多项研究证实，抗血管生成药贝伐珠单抗可有效治疗复发或转移性宫颈癌，由此谱写治疗新篇章。 小II期研究显示，相比单药化疗，贝伐珠可以显著改善mPFS（3.4m）和mOS(7.3m)； III期研究显示，相比标准双药化疗方案（PC，TC），PC/TC联合或不联合贝伐珠单抗可以为一线复发或转移性宫颈癌患者带来更长的总生存（17.0m vs 13.3m，p=0.004，HR=0.71），更高的ORR（48% vs 36%） 同时也带来了更高的毒性，≥2级高血压（25% vs 2%），≥3级血栓事件（8%vs 1%），胃肠瘘（3% vs 0%）。   第三代：免疫治疗姗姗来迟   帕博利珠单抗开启的宫颈癌治疗新时代   基于Keynote-028初步结果（帕博利珠单抗用于经治PD-L1阳性宫颈癌具有良好抗肿瘤效果），MSD进一步开展了国际、开放标签、多队列Keynote-158 研究，cohort E为宫颈癌队列. 结果显示，共纳入98例经治晚期宫颈癌患者（二线和末线人群），83.7%为PD-L1阳性人群；中位随访10.2个月时，ITT人群ORR为12.2%（3个CR，9个PR），mPFS为2.1个月，预计6个月PFS率为25%，mOS为9.4个月，预计6个月和1年OS率分别为75.2%和41.4%； PD-L1阳性人群ORR为14.3%，mPFS为2.1个月，mOS为11个月，预计6个月和1年OS率分别为80.2%和47.3%；TRAE发生率为65.3%，3-4级TRAE发生率为12.2%。 随后帕博利珠单抗被进一步开发用于晚期一线宫颈癌治疗，Keynote-826是一项随机、双盲、对照III期注册研究，探索”帕博利珠单抗＋标准化疗±贝伐珠单抗”vs ”安慰剂＋标准化疗±贝伐珠单抗”用于持续性、复发或转移性宫颈癌的疗效和安全性，PFS和OS双主要终点设计。 结果显示，ITT人群中（n=617），帕博利珠单抗组可以延长mPFS（10.4 vs 8.2m，HR=0.65，p＜0.001）,提高2年OS率（50.4% vs 40.4%，HR=0.67）;PD-L1 CPS≥1的人群中（n=548），帕博利珠单抗组可以显著改善mPFS（10.4 vs 8.2m，HR=0.62，p＜0.001）,提高2年OS率（53% vs 41.7%，HR=0.64），提高ORR（68% vs50%）;PD-L1 CPS≥10人群中（n=317），帕博利珠单抗组又更高的mPFS获益（10.4 vs 8.1m，HR=0.58，p＜0.001）, 更高的2年OS率（54.4% vs 44.6%，HR=0.61）   基于Keynote-158 Cohort […]

随着研究的不断深入，局部治疗在肿瘤治疗中的地位逐渐提升。钇-90（Y-90）微球放射栓塞治疗技术是一种靶向肿瘤放射治疗，该项技术被广泛应用于肝脏恶性肿瘤的选择性体内放射治疗（SIRT）中，即在肝脏病灶处，通过靶向的大剂量高能量β辐射起到杀死癌细胞的目的，同时可以很好地保护健康肝脏组织。此前，基于回顾性LEGACY试验的结果，美国FDA批准TheraSphere Y-90用于肝癌患者的治疗。 关于Y-90放疗栓塞在肝内胆管癌中的应用近年来也有数据公布，使用SIRT治疗不可切除ICC的放射反应率从11%到36%不等。因此，SIRT是不可手术的ICC的治疗选择之一。为了提高ICC的治疗效果，理论上SIRT可联合标准的Gem-Cis化疗。研究人员开展了一项临床试验，旨在评估SIRT和Gem-Cis在不可切除ICC中的疗效和安全性。 这是一项开放标签、单臂、多研究、研究者发起的II期临床试验(NCT02167711)。24例不能切除的ICC纳入研究。在24名患者(意向治疗人群)中，14例患者乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性，无一例抗丙型肝炎病毒(HCV)阳性。根据AJCC TNM分期第七版，3 / 4的患者为IVA/IVB期；最大肿瘤中位直径7.4cm(范围1.4-14.0cm)。所有患者均接受Y-90内放射治疗，一周后进行评估并开始接受化疗。研究的主要终点为总生存期(OS)；次要终点是无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)和安全性。 所有患者按照方案接受SIRT治疗，16例(67%)接受后续Gem-Cis化疗。在意向治疗人群中(即患者接受至少一个周期的SIRT，无论是否接受化疗；n=24)，ORR为16.7% (95% CI: 1.8% ~ 31.6%)，DCR为58.3% (95% CI: 38.6% ~ 78.1%)。 在SIRT后接受至少一个周期GemCis化疗的16例患者中，ORR为25% (95% CI: 3.8%-46.2%)，DCR为75% (95% CI: 53.8% -96.2%)。在研究人群中没有发现肿瘤降期至手术的情况。 中位随访8.5个月(1.1-30.0个月)，对于意向治疗人群(n=24)，中位PFS为6.6个月(95% CI: 2.5- 9.8个月)；中位OS为13.6个月(95% CI: 5.4 – 21.6个月)。 对于同时接受至少一个周期的后续Gem-Cis化疗的患者，中位PFS为9.0个月(95% CI: 3.2-13.1个月)，中位OS为21.6个月(95% CI: 7.3-25.2个月)。 在安全性方面，低于10%的意向治疗人群存在与治疗相关的3~4级不良反应。在SIRT治疗期间，3~4级毒性反应包括胃肠道疾病，如腹痛(n= 1.4%)、呕吐(n= 1.4%)和腹水(n= 1.4%)，以及异常血液检查，如AST升高(n= 1.4%)、血胆红素升高(n= 1.4%)和高钙血症(n= 1.4%)。 在随后的Gem-Cis化疗阶段，常见的3~4级毒性主要是骨髓抑制：中性粒细胞减少(n= 4,17%)、贫血(n= 2,8%)和血小板减少(n= 2,8%)。其他3~4级毒性分别为低钠血症(n= 2,8%)、腹痛(n= 2,8%)和呕吐(n= 2,8%)。 这是第一个在ICC人群中研究SIRT联合标准Gem-Cis化疗的临床试验。目前的临床试验报告，意向治疗人群的中位OS为13.6个月，接近预先定义的统计假设中的14个月。此外，在16名可以继续进行Gem-Cis化疗的患者中，观察到更显著的获益，中位OS超过21个月，中位PFS超过9个月。关于治疗相关毒性，在研究人群中没有观察到新的安全信号。在这项研究中，3级和4级相关的不良事件发生在不到10%的患者中。 在本研究进行期间，另一项MISPHEC II期临床试验已经发表结果，该试验是关于SIRT和化疗联合治疗ICC的。该研究发现，根据RECIST，放射学缓解率为41%，中位PFS和OS分别为14和22个月。此外，其中22例可降期至手术治疗。相比之下，本研究观察到的疗效结果较差。有多种原因可以解释这些差异：首先，本研究人群由更多的晚期疾病患者组成，包括75%的有肝外疾病证据的患者，无论是区域淋巴结(占整个人群的25%)还是远处淋巴结(占整个人群的50%)。相比之下，MISPHEC研究中58%的患者属于局部晚期疾病，没有肝外疾病(肝门淋巴结除外)。其次，MISPHEC研究采用了不同的治疗方案，即首先开始Gem-Cis化疗，并在化疗第一个周期进行SIRT。但总的来说，两项研究一致表明，SIRT与标准的Gem-Cis化疗结合可以改善晚期ICC患者的预后。

作为抗血管生成药物，贝伐珠单抗及其生物类似药在肿瘤治疗中发挥着越来越重要的作用，并且已在多个瘤种中斩获多项适应证。2022年4月21日，百济神州贝伐珠单抗生物类似药BAT1706新增三项恶性肿瘤适应证获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，其中包括“联合卡铂和紫杉醇用于初次手术切除后的Ⅲ期或Ⅳ期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌（以下统称“卵巢癌”）患者的一线治疗”以及“联合紫杉醇和顺铂或紫杉醇和托泊替康用于持续性、复发性或转移性宫颈癌患者的治疗”两项妇科肿瘤适应证。目前为止，贝伐珠单抗生物类似药BAT1706已在国内获批五项适应证。 研究表明，BAT1706与贝伐珠单抗原研药疗效、安全性等方面具有相似性，并且独具100mg/瓶、400mg/瓶双规格，为患者带来了高性价比的新选择。在BAT1706获批新适应证之际，“医学界肿瘤频道”特邀湖南省肿瘤医院张克强教授对BAT1706获批两项妇瘤适应证的临床意义进行分享。   获指南推荐、专家认可，贝伐珠单抗已成为妇瘤治疗主力军 张克强教授介绍道：   “ 在我国，宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，发病率仅次于乳腺癌，是最常见的生殖道恶性肿瘤；相比之下，卵巢癌的发病率虽然仅位于女性生殖系统肿瘤中第三位，但病死率却位于女性生殖道恶性肿瘤之首[1-2]。卵巢癌与宫颈癌患者仍有着未被满足的治疗需求。 在妇科肿瘤治疗方面，贝伐珠单抗正发挥着越来越重要的作用，其在卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌，以及其他罕见妇科恶性肿瘤中均有应用，并且无论患者属于初治/经治、是否属于高危或存在复发/转移，贝伐珠单抗均有对应的适应证和值得肯定的临床治疗效果。 ” 张克强教授提到，基于贝伐珠单抗在卵巢癌和宫颈癌领域的两项重要性III期研究GOG-0218研究和GOG-240研究[3-4]，贝伐珠单抗原研药获NMPA批准用于初次手术切除后的Ⅲ期或Ⅳ期卵巢癌患者一线治疗，以及持续性、复发性或转移性宫颈癌患者治疗。随着循证医学证据的不断丰富，中国临床肿瘤学会（CSCO）、中华医学会妇科肿瘤学分会、中国抗癌协会（CACA）、美国国家综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、美国妇科肿瘤学会（SGO）等国内外权威指南指南均推荐贝伐珠单抗用于卵巢癌一线治疗、一线维持治疗、铂敏感复发及铂耐药复发后的治疗，以及用于复发或转移性宫颈癌的一线、二线治疗。 “ 在指南推荐的基础上，贝伐珠单抗基于其广泛的应用场景和可观的治疗效果，已经在临床上得到了广泛认可。目前临床医生对于贝伐珠单抗已经积累了丰富的应用经验。此外，贝伐珠单抗的相关探索性研究也正在如火如荼地进行。作为抗血管生成药物，贝伐珠单抗与多种不同机制的疗法/药物均有联合应用潜力，在与放疗、PARP抑制剂、免疫治疗的联合治疗方面均得到了广泛的探索。 ” 张克强教授谈道。 高度相似，高性价比生物类似药BAT1706保障患者长期获益 张克强教授表示：   “ BAT1706不仅严格按照NMPA出台的《贝伐珠单抗注射液生物类似药临床试验指导原则》进行开发，已于国内上市，并且已经在美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）递交了上市申请。从临床前研究到药代动力学及安全性Ⅰ期研究，再到关键性Ⅲ期BAT1706-003-CR研究，临床工作者对BAT1706与原研药在结构、疗效、安全性、免疫原性等各方面的相似性进行了逐步确认。 其中的关键性BAT1706-003-CR研究是一项双盲、随机对照研究，纳入了由来自全球5个国家、80余家中心的651例患者，旨在探究BAT1706和贝伐珠单抗原研药联合化疗一线治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌的临床等效性和安全性。结果显示，BAT1706与原研药在主要研究终点第18周总缓解率（ORR18）、次要研究终点PFS和OS方面均达到了研究设置的等效性标准，安全性方面同样未见显著差异。 ” 与此同时，张克强教授指出，目前贝伐珠单抗原研药妇瘤适应证仍未被纳入医保，因此在疗效同样可观的基础上，贝伐珠单抗生物类似药BAT1706的性价比较高，可以保证患者足量、足程用药，保障疗效和长期获益。特别是对于卵巢癌等患者而言，以贝伐珠单抗为基础的维持治疗通常需要持续18~22个周期，患者用药时间较长，因此合理选择治疗药物对保证长期获益十分重要。 相信未来BAT1706被纳入医保后，其在妇科肿瘤临床治疗中的应用场景将会进一步扩展，为患者带来经济、高效的抗血管生成药物选择。” 灵活规格，方便患者，BAT1706多维度助力“以患者为中心”治疗理念 除100mg/瓶的常规规格外，此次贝伐珠单抗生物类似药BAT1706还开发了400mg/瓶的大规格，这也是目前国内市面上唯一400mg/瓶规格的贝伐珠单抗生物类似药。 谈及多规格剂型的优势，张克强教授谈道：“通过不同规格剂型的灵活搭配可以顺应‘个体化诊疗’的诊疗趋势，更好地落实个体化用药方案。由于不同患者的体重及处方剂量不同（通常为7.5mg/kg~15mg/kg），对于所需剂量较大的患者，使用100mg/瓶规格的贝伐珠单抗需要较高的配药频率，100mg/瓶和400mg/瓶剂型的灵活选择和搭配可以大大降低配药的频率。此外，400mg/瓶的大规格剂型还能够减少药品挂壁导致的浪费，同时也能够降低药品暴露在空气中及被污染的风险，有助于提高输注配药的便捷性。 张克强教授最后谈道：   “ 作为全球化开发与发展的药品，BAT1706在国产创新药与国际接轨方面迈出了一大步，期待未来BAT1706获得越来越多国家和地区相关监管部门的认可。 此外，为了探索更多的应用的空间、不断挖掘其价值、释放其潜力，百济神州已经启动了PD-1抑制剂替雷利珠单抗与贝伐珠单抗生物类似药BAT1706的联合治疗相关研究，期待BAT1706能够进一步拓展应用场景，造福更多患者。 ” 参考文献： [1].《卫健委宫颈癌诊疗指南》2022年版. [2].《卫健委卵巢癌诊疗指南》2022年版. [3].Burger RA, Brady MF, Bookman MA, Fleming GF, Monk BJ, Huang H, Mannel RS, Homesley HD, Fowler J, Greer […]

肝细胞癌（HCC）现已被列为全球第三大癌症死亡原因，其发病率持续上升。尽管乙肝和丙型肝炎的管理有所改善，但人们越来越担心脂肪肝与肝硬化发展带来癌的发展，这将使全球病例的不断增加。 在2008年之前，没有任何系统性疗法能够改善晚期肝癌患者的总体生存率（OS）。   近年来由于新型疗法和各种治疗的适应证在迅速发展变化，治疗种类繁多（如图1），因此制定治疗HCC的标准方法及最佳组合比较困难。 （图1-全球范围内正在开展的III期试验） 近期一篇发表在Journal of Clinical Oncology期刊的研究Hepatocellular Carcinoma:Pick the Winner—Tyrosine Kinase Inhibitor Versus Immuno-oncology Agent–Based Combinations总结了近年来HCC的新进展。 研究概述了目前已批准和正在开发的晚期HCC治疗方案的安全性、有效性和基本原理，目标是为临床医生提供治疗方案上所需的背景知识，揭示了肝癌全身治疗的最佳选择。 HCC全身治疗进展 HCC全身治疗的适用于血管侵犯、肝外扩散、肿瘤局限于肝脏但在局部治疗（经动脉化疗栓塞，Y-90）后发生进展，肝脏中存在弥漫性和/或双叶肿瘤的患者。 在过去几年中，HCC的全身治疗选择发生了显著变化，从使用单药酪氨酸激酶抑制剂（TKI）到免疫治疗与单克隆抗体和TKI的组合。 截至今天，在中国已经获批的一线选择药物包括索拉非尼、仑伐替尼以及阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的联合治疗。 单药物治疗数据 先一起看看单药物治疗的临床研究数据，研究列举了一些重要的III期试验对肝癌的单药治疗进行的研究，如图2。 与一线试验类似，这些研究集中于Child-Pugh A肝病和ECOG 0或1的患者，但通常包括在一线环境中患有难治性疾病或仅对索拉非尼不耐受的患者。 （图2单药物治疗HCC试验数据） VEGF靶向/单克隆抗体和免疫治疗 单药的III期研究面临的挑战，以及靶向VEGF轴可能促进免疫反应的有利微环境的证据，为联合治疗铺平了道路。我们以其中一个有代表性的III期研究为例看看临床数据如何： ▌ 「T+A」组合——IMBrave150研究 IMBrave150是一项全球性III期、多中心、开放性研究，旨在评估接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗免疫联合靶向治疗（「T+A」方案）对比索拉非尼在既往未接受过系统性治疗的不可切除HCC患者中的作用。 在经过中位时长15.6个月的随访后，最新分析结果表明，「T+A」方案可降低死亡风险34%，中位总生存期（OS）达到19.2个月，优于索拉非尼。 其安全性也与此前单独用药已知安全性特征一致，未发现任何新的安全信号。 该方法已在中国进行的一项类似的III期研究（ORIENT-32）中得到验证，该研究比较了PD-1抗体信迪利单抗和贝伐单抗生物仿制药（IBI305）与索拉非尼的组合，得出了非常相似的结果。这项研究实现了晚期肝癌治疗的新突破，对中国广大患者而言具有里程碑式的重要意义。 VEGF靶向/多激酶抑制剂和免疫治疗 能增强免疫检查点抑制剂（ICI）活性的靶点，除了VEGF外，还有几个可能相关的激酶靶点，包括FGFR、TAM受体（酪氨酸3、AXL和Mer）、Ig酪氨酸激酶和EGF同源域（Ig酪氨酸激酶和EGF同源域）等等。 临床上开展了一系列VEGF靶向/多激酶抑制剂和免疫治疗组合相关试验。COSMIC-312是其中一个代表性的III期试验： ▌ “C+A”组合——COSMIC-312研究 COSMIC-312是一项随机、对照的全球多中心III期关键性临床试验，在全球多达200个地点招募了约840名患者。患者以大约2:1:1的比例随机分配至三组之一：卡博替尼联合阿替利珠单抗（C+A组）、索拉非尼（S组）或卡博替尼单药治疗。 中位随访13.6个月。相较于S组，C+A组的无进展生存期（PFS）有显著改善PFS。但目前，在OS和响应率低于预期。在鼓励早期数据的基础上，等待更多具有相似组合的数据。 IO-IO组合：PD-1/PD-L1和CTLA-4组合 鉴于CTLA-4和PD-1/PD-L1通路在适应性免疫调节中的不同，它们具有双重靶向性的基本原理，逆转CTLA-4和PD-1/PD-L1通路-4–诱导抑制早期T细胞活化；还能防止PD-1对T细胞衰竭的影响。 在HCC中，这种方法首次在CheckMate 040研究的三臂扩展中进行研究，此外还有CheckMate 9DW、Ⅲ期HIMALAYA研究等等。我们以Ⅲ期HIMALAYA研究为例看看临床数据如何： ▌ 独特双免疫——Ⅲ期HIMALAYA研究 创新性地使用单次高剂量替西木单抗（CTLA-1单抗）联合常规剂量度伐利尤单抗（PD-L1单抗），即STRIDE方案； 生存长拖尾：三年生存率较对照组提高50%，STRIDE方案和索拉非尼单药组分别为30.7%和20.2%； 安全高耐受：STRIDE方案组3或4级不良反应发生率较对照组降低30%，两组分别为25.8%和36.9%； 然而，这种组合并没有提高无进展生存期，而且这种组合的客观反应率似乎与单药德瓦鲁单抗没有显着差异。 肝癌治疗赢家 综合下来发现，根据客观缓解率、PFS和OS获益，阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的「T+A」组合是迄今为止报告的最有效的方案，也是晚期HCC中最活跃的获批方案。 尽管在这个快速变化的环境中仍然存在HCC全身治疗的研究空白，但研究将目前治疗的安全性和有效性的带给大家，帮助临床医生解决一些与现代晚期肝细胞癌治疗决策相关的重要问题。 […]

01 什么是直肠癌放疗？ 简而言之，就是用射线治疗疾病的一种方法。肿瘤的放射治疗是指利用X射线或其它射线照射肿瘤从而使肿瘤细胞遭到破坏而达到治疗目的的方法，放射治疗是恶性肿瘤治疗中最主要的治疗手段之一，75%的肿瘤患者在不同阶段可能都需要放射治疗，因而是一种非常重要的治疗手段，同时也是运用很广的治疗方法。 对幼稚和生长旺盛的肿瘤细胞作用很大，但放射线破坏和杀死肿瘤细胞的同时，对周围正常组织细胞也有破坏作用。 02 放射治疗的分类与举例   根据放疗使用的放射射线分类：   放射性同位素放出的α、β、γ线，例如131I治疗、60Co的γ刀治疗； 加速器产生的X线，目前X线治疗在临床中最为常用，也包括X刀治疗（学名为立体定向放射治疗，即使用X线、多个小野三维集束单次大剂量定向照射，周围正常组织剂量很小，射线对病变起到类似手术刀的作用，故名X刀。γ刀命名是类似的，只不过射线是γ线）；常规X线治疗最为常用，X刀或γ刀需要一定的适应症。 加速器产生的电子线、质子束、中子束，以及其他重粒子束等，其中表浅病变的治疗时电子线较为常用，其他射线束的使用目前相对少见。   根据放射方式分类： 外照射（远距离照射）：放射源位于体外一定距离，集中照射人体某一部位，目前常用； 内照射（近距离照射）：将放射源密封直接放入被治疗的组织内或者人体的天然腔内进行照射，例如前列腺癌的粒子植入治疗。需要一定的适应症。 根据放疗技术分类：   常规放射治疗（2D）：用规则形状或用铅模遮挡方式取得的二维方向上不规则形状照射野。直肠癌的放疗通常采用3或4野照射技术。 适形放疗技术（3D）：使得高剂量区的形状在三维方向上与病变（靶区）的形状一致，需要多个照射野。 调强适形放疗（3D）：在满足适形放疗的基础上同时还满足：每一个照射野内诸点的输出剂量率能按要求的方式进行调整，靶区内及表面的剂量处处相等。在治疗体积内，需要高剂量照射的区域得到足量放疗；需要保护的正常组织或器官得到尽量低剂量的放疗。 后两种技术又称为精确放疗，已成为主流治疗技术。 三种放疗技术的区别： 常规放疗的特点：技术要求简单，经济、方便、易行；而不足之处在于可能会造成靶区（肿瘤区）射线剂量覆盖不足、剂量分布不均匀。 精确放疗可以使射线剂量更高、更准地集中照射靶区（肿瘤区），能够更有效的杀灭肿瘤。对于直肠癌的放疗计划而言，调强治疗与适形治疗相比，前者能够更好地保护周围的正常组织。但精确放疗对技术要求高，操作复杂，花费高于常规技术。 03 哪些直肠癌患者需放射治疗？ Ⅱ/Ⅲ期直肠癌患者的术前放疗（T3-4或N+） 术后放疗：①切缘阳性；②术后II-III期；③局部切除术后合并以下因素：肿瘤距切缘＜3mm，肿瘤＞4cm，占肠周＞1/3，T2，低分化，脉管癌栓，神经侵犯 术中放疗：复发或临床不能切除 局部晚期无法切除或拒绝手术患者的根治放疗 直肠癌盆腔复发后的放疗：①吻合口复发：术后吻合口复发，若无法手术、既往盆腔未行放疗，可考虑行放射治疗；②其他部位复发：放射治疗可作为其中一种治疗手段，配合手术、化疗等。 04 哪些情况不宜进行放射治疗？ 对于存在肠穿孔、恶病质、广泛转移的患者不宜行放疗，具体情况最好跟放疗科医生商量确定。 05 放疗前的分期检查 分期检查用来指导首次治疗决策的选择。因此，肿瘤患者在放疗前需完善分期检查。目前，推荐超声内镜、直肠或盆腔MRI以及胸腹盆CT作为直肠癌术前分期的评价手段，暂不推荐PET或PET/CT作为分期检查。 06 放疗的具体流程是直肠癌放疗？ 简而言之，接受放疗的流程包括4步： （1）定位（主要指CT定位） ▶体位确定：指决定放疗时采取的姿势，其有利于计划设计及体位重复，减少不良反应，不同部位的放疗体位要求不一样； ▶固定（包括固定器及模具的固定）：便于每次治疗能够最大程度的重复相同的体位，减少治疗时的摆位误差； ▶模拟机下扫描：包括CT模拟机下扫描和常规模拟机下扫描，目的：获取治疗相关部位图像信息，确定放疗区域和需要保护的区域。 （2）计划设计与审核 物理师按照医生的靶区勾画、治疗剂量和重要器官的限制，使用计算机进行放疗计划的设计：从哪些角度给予射线治疗、治疗范围的大小、剂量等，并计算合成剂量分布图反应靶区的剂量分布和正常组织器官的受量。 医生和物理师共同审核计划，不合要求者继续修改完善，达到要求者执行放疗计划。这个阶段需要医生和物理师的紧密配合，修改过程因治疗计划的复杂性而不同，有时1-2天即可完成满意的计划，有时则需要5-7天或更长的时间。 （3）靶区勾画 术前放疗范围： GTV：直肠肿瘤及相应层面系膜，上下外扩0.5-1.0cm，转移淋巴结 CTV：直肠系膜，直肠上动脉淋巴，骶前淋巴，髂内淋巴，部分闭孔淋巴，髂外淋巴（T4b时选择性照射），腹股沟淋巴（侵犯阴道下1/3、肛管时选择性照射） PTV：CTV+0.5-1.0cm 危及器官定义及限量： 膀胱：从基底部到顶部，膀胱V50＜50% […]

据统计，2020年全球新发乳腺癌226万例，首次超过肺癌成为全球第一大癌症。在新确诊的癌症患者中，每8名就有1名是乳腺癌患者。 乳腺癌已严重威胁了中国女性的身体健康。多项研究已证实，乳腺癌筛查是提高早期诊断率、生存率及生存质量的最为有效的方法。世界卫生组织已明确将早期乳腺癌列为可治愈性疾病，早诊早治是提高乳腺癌治愈率的最佳途径。 中国女性的乳腺生理特征及乳腺癌流行特点与西方国家有较大不同，建立适合中国女性的乳腺癌筛查标准，对于提高乳腺癌筛查的科学性、可行性和实用性，降低乳腺癌的发病率和死亡率，都有着重要的作用。 那具体来说，我要做筛查吗？怎么做筛查？筛完后又该怎么办？今天我们就来看看最新的中国女性乳腺癌筛查标准怎么说！ 谁该做筛查？ 由我国国家癌症中心提出、并牵头起草的《中国女性乳腺癌筛查标准（T/CPMA 014-2020）》对中国乳腺癌的高风险人群、筛查方法、结果及管理等提出了明确的建议。 首先，标准建议，乳腺癌高风险人群宜从40岁开始进行筛查；一般风险人群在45-70岁之间，应进行乳腺癌筛查。那就涉及到高风险和一般风险人群的概念了。 符合下列a、b、c中任意条件的女性，就是乳腺癌高风险人群： 1 具有遗传家族史，即具备以下任意一项的女性： ● 一级亲属（母亲、女儿以及姐妹）有乳腺癌或卵巢癌史； ● 二级亲属（姑、姨、祖母和外祖母）中，2人及以上50岁前患乳腺癌； ● 二级亲属中，2人及以上50岁前患卵巢癌； ● 至少1位一级亲属携带已知BRCA1/2基因致病性遗传突变，或自身携带BRCA1/2基因致病性遗传突变。 2 具备以下任意一项者： ● 月经初潮年龄≤12岁； ● 绝经年龄≥55岁； ● 有乳腺活检史或乳腺良性疾病手术史，或病理证实的乳腺（小叶或导管）不典型增生病史； ● 使用“雌孕激素联合”的激素替代治疗不少于半年； ● 45岁后乳腺X线检查提示乳腺实质（或乳房密度）类型为不均匀致密性或致密性。 3 具备以下任意两项者： ● 无哺乳史或哺乳时间短于4个月； ● 无活产史（含从未生育、流产、死胎）或初次活产年龄≥30岁； ● 仅使用“雌激素”的激素替代疗法不少于半年； ● 流产（含自然流产和人工流产）不少于2次。 以上三者都没份？那您就属于一般人群，可以相对悠着点查了~ 怎么做筛查？ 不同风险人群的筛查措施当然也有所差别。 1 一般风险人群的筛查措施为： ● 每 1 年～2 年应进行一次乳腺超声检查； ● 如不具备乳腺超声检查条件， 宜使用乳腺 X 线摄影检查。 2 而高风险人群的筛查措施为： ● 每年应进行一次乳腺超声联合乳腺 X 线摄影检查； ● 对于不具备乳腺 X 线摄影检查条件的地区， 宜选择乳腺超声进行检查； ● 对于检测为 BRCA1/2 突变携带者， […]

免疫检查点抑制剂和血管内皮生长因子的系统联合治疗为改善不可切除或转移性肝细胞癌患者的预后提供了基础。然而，对于可切除疾病的患者，单纯手术或原位肝移植仍然是标准的治疗方法。在移植肿瘤领域，新辅助全身治疗目前被认为是改善HCC患者预后的一种潜在策略。在这里，我们报道了一名被诊断为低分化HCC的患者在接受阿特唑单抗和贝伐单抗新辅助治疗后，以安全的方式取得了良好的疗效和显著的降期。  患者整体情况及入院经过 一名66岁男性因腹痛和腹胀就诊，发现肝脏肿块，确定为肝细胞癌。患者既往史包括良性前列腺增生(BPH)、用干扰素治疗的丙型肝炎、Child Pugh A级肝硬化。 对系统进行复查，除出现腹痛外，均为阴性。体格检查显示肠音正常，腹部柔软无压痛，有一定的膨胀，没有肝脾肿大。本院肺部检查不明显，生命体征正常，ECOG评分为1。 肝脏超音波及CT扫描显示右肝部有一个直径5公分的肿块。门脉高压伴中度脾肿大及小至中度腹水。在影像学上也可见胆总管支架（何时放置未知），胆囊壁无特异性增厚。 肝功能检查结果：丙氨酸转氨酶11(正常5 ~ 35)U/L，天冬氨酸转氨酶17(正常5 ~ 30)U/L，碱性磷酸酶173(正常25 ~ 100)U/L。肿瘤标志物α-甲胎蛋白（AFP）在出现时约为43.9ug/L，而CA19-9在初始时为62u/mL。 患者入院接受肿瘤评估，初诊为低分化、多发、3级HCC。肝脏成像报告和数据系统(LI-RADS)评分为5分(动脉增强、冲洗和尺寸大于20mm)。同时也发现轻微的肝内胆道扩张。肿瘤局限于肝脏，边缘清晰，无血管侵犯，影像学标准区域淋巴结正常，无远处转移迹象. 抗肿瘤治疗经过 患者接受了静脉注射共6个周期的阿替利珠单抗1200mg，每3周一次；加上每3周一次给予的贝伐珠单抗15 mg/kg(共5个周期)。治疗8周后MRI随访显示7节段肿瘤缩小，治疗间隔明显。 6个月的影像学随访显示，治疗后肝右叶萎缩，稳定无强化的第7节段肿块(LR-TR不能存活)；肝脏第2段有一个8mm的新病变。PET/CT扫描显示右肝无代谢摄取，胆总管疑有炎症摄取。骨扫描未发现骨转移。 患者接受全肝切除/外植体+胆囊切除，肝活检显示典型的3级低分化肝细胞癌：肿瘤大小为3.3 cm，位于右叶第7段，左叶第2段。肿瘤局限于肝脏，边缘呈阴性。肝门可见前腔长轴径(LAD)，最大结节2.7 cm。KRAS、NRAS、BRAF和HER2的分子检测均为阴性，微卫星不稳定性(MSI)稳定。 病例分析 此次我们报告了使用新辅助联合全身治疗阿替利珠单抗(免疫治疗)和贝伐珠单抗(靶向治疗)成功实现肿瘤降期。阿替利珠单抗是一种特异性结合PD-L1的单克隆抗体，抑制PD-1和B7.1(即CD80受体)之间的相互作用。PD-L1是一种在癌细胞上发现的免疫检查点蛋白，通过结合PD-1和B7.1下调抗肿瘤T细胞特性。随着PD-1和B7.1相互作用的抑制，T细胞能够正常发挥抗肿瘤细胞的功能。贝伐珠单抗选择性结合循环VEGF(血管内皮生长因子)，并抑制VEGF与其细胞表面受体的结合。这种抑制作用直接减少了肿瘤血管的微血管生长，从而使肿瘤组织供血不足。VEGF抑制的附加效应是血管通透性的增加，改善了化疗药物对肿瘤细胞的传递，进一步加速了细胞凋亡。 本报告中的患者在原位肝移植前接受了阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗未分化肝癌(III级)。经新辅助治疗后，影像学表现出明显的反应，包括肝肿物缩小，没有观察到以前注意到的导管周围肿瘤扩散。他的肝酶也随着治疗反应而降低。在最后一次免疫治疗8周后进行原位肝移植治疗。之后，患者开始服用他克莫司1 mg胶囊，2次/ d，霉酚酸酯500 mg片，2次/ d进行免疫抑制。本例患者没有出现术后并发症或移植排斥反应。在移植后大约1年的随访中，患者继续健康良好，移植稳定，没有癌症复发的迹象。 目前，正在进行一项临床试验，以说明在肝移植前使用免疫检查点抑制剂的可行性(NCT05185505)。鉴于这一领域的结论性结果的数据缺乏，相信这一病例报告为前瞻性试验提供了基础，以进一步研究靶向血管生成和PD-L1信号在可切除肝癌患者中的临床效益。

近年来，多种针对FGFR的药物处于研发中，包括非选择性TKI、选择性TKI、单克隆抗体、ADC类等。目前，已经获得FDA审批的3款FGFR激酶抑制剂分别是厄达替尼、佩米替尼和Infigratinib。而其中有两款都获批了胆管癌适应症。而在今年的ASCO会议上，也有两款FGFR抑制剂公布了最新数据，疗效喜人！ 01 老药开新花 厄达替尼后线治疗胆管癌ORR超40% 厄达替尼作为首款获批的泛FGFR酪氨酸激酶抑制剂，在2019年获得FDA批准用于晚期膀胱癌。当然，作为一代FGFR抑制剂，除了获批的膀胱癌适应症，其在胆道肿瘤中也有不错的成就。 RAGNAR研究是一项Ⅱ期、开放标签、单臂研究，旨在探索厄达替尼对晚期实体瘤且伴有FGFR基因改变患者的疗效和安全性。今年ASCO年会首次报道了厄达替尼RAGNAR研究的中期结果。入组患者为存在FGFR基因改变任何组织学类型的晚期或转移性实体肿瘤患者（尿路上皮癌除外），既往接受至少一种系统性治疗后出现疾病进展且无替代标准治疗的患者。 研究纳入了178名具有32种不同实体瘤组织学的患者。最常见的肿瘤类型是胆管癌（n = 31），高级别胶质瘤（n = 29），乳腺癌（n = 14），胰腺癌（n = 13）和鳞状非小细胞肺癌（n = 11）。此外，纳入唾液腺、甲状旁腺癌和原发性肿瘤不明的患者。74.7%（n = 133）的患者接受过2种或以上治疗方案。 研究的主要终点是由经独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括持续缓解时间（DOR），疾病控制率（DCR），临床获益率（CBR），无进展生存期（PFS），总生存期（OS）及安全性。 在整个肿瘤不可知患者群体中，IRC评估的ORR为29.2% (95% CI, 22.7%-36.5%)，研究人员评估的ORR为26.4% (95% CI, 20.1%-33.5%)。DCR为72.5% (95% CI, 65.3% ~ 78.9%)。 此外，缓解的中位持续时间(DOR)为7.1个月(95% CI, 5.5-9.3)，在数据截止时，24名对治疗有反应的患者(51.1%)继续表现出缓解。此外，中位无进展生存期(PFS)为5.2个月(95% CI, 4.0-5.6)，中位总生存期(OS)为10.9个月(95% CI, 7.9-14.3)。 在14种不同的肿瘤类型均观察到应答，其中胆管癌（n=31）ORR为41.9%，DCR高达90.3%。值得注意的是，对于一些难治性肿瘤，厄达替尼也表现出了不错的成绩：唾液腺癌(n = 5)的ORR为100%，胰腺癌(n = 4)的ORR为31%，胶质母细胞瘤(n = 6)的ORR为21%。 在安全性方面，44.9%的肿瘤类型患者报告了3级或更高的不良反应(AE)，这些不良事件可以通过必要时的支持性护理和治疗中断或减少来管理。药物相关的AEs导致停药率为7.3%。 RAGNAR研究的结果表明，通过FGFR受体的靶向抑制，无论肿瘤位置或组织学如何，都能够为晚期FGFR驱动的癌症患者量身定制治疗方案。对RAGNAR试验中治疗的所有患者的主要分析后续将会陆续发布，值得期待。 02 新药发力 Futibatinib已被授予快速审批资格 Futibatinib是一款在研的、口服、强效、选择性、不可逆的FGFR1、2、3、4小分子抑制剂，目前正被开发作为治疗FGFR1-4基因异常的晚期实体瘤（包括胆管癌）患者的一种潜在疗法。在携带FGFR1-4基因畸变的肿瘤中，Futibatinib可选择性地和不可逆地结合到FGFR1-4的ATP结合口袋，导致FGFR介导的信号转导通路的抑制、肿瘤细胞增殖的减少和肿瘤细胞死亡的增加。 此前，FDA也基于IIb期FOENIX-CCA2试验结果，授予Futibatinib用于治疗先前治疗的局部晚期或转移性胆管癌携带FGFR2基因重排（包括基因融合）的患者的优先审查。在2022 ASCO会议上，研究人员也对这项试验的结果进行了更新。 在本次更新分析的数据截止时，中位随访时间为25.0个月，ORR为41.7%。 中位反应持续时间（DoR）为9.5个月（74%的患者持续反应超过六个月）。此外，疾病控制率为82.5%，中位无进展生存期为8.9个月，中位总生存期为20.0个月。 最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）是高磷血症（85%），脱发（33%），口干（30%），腹泻（28%），皮肤干燥（27%）和疲劳（25%）。大多数TRAE强度为轻度或中度，易于控制。有2例4级TRAE患者和4例患者因TRAEs而停止治疗。没有发生与治疗有关的死亡。 […]

据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）2020年全球最新癌症负担数据显示，结直肠癌（CRC）发病率位列第三，死亡人数位列第二。多数患者死于转移性CRC（mCRC）。而携带BRAF V600E的mCRC患者治疗通常效果不佳，预后差，疾病进展快，容易复发，尚未有明确的治疗方案。 来自吉林大学第一医院肿瘤中心的王畅教授本期带来了一例BRAF V600E突变mCRC临床治疗经典病例。   右半结肠低分化腺癌Ⅳ期患者基本情况 53岁男性患者，首次就诊时间为2020年7月，患者主诉“体检发现肝脏多发转移”。 现病史：常规体检腹部彩超提示肝脏多发占位性病变，考虑转移瘤。病程中无明显腹痛腹胀，无恶心呕吐，无腹泻，无鲜血便及黑便，排便排气如常。 体格检查：无明显阳性体征，ECOG 1分，PG-SGA 1分，无癌痛。 辅助检查： 患者肿瘤标志物 2020年7月7日肺部CT示：未见确切肿瘤表现；腹部增强CT示：回盲部占位，考虑结肠癌，肝脏多发转移（＞50枚）；肝脏增强MRI示：肝脏多发转移（＞50枚）。 结肠镜示：回盲部肿物；病理示：低分化腺癌，免疫组化：pMMR。 肝转移瘤穿刺活检+病理示：低分化腺癌；免疫组化结果提示来源于消化系统。 基因检测示：KRAS、NRAS野生型，BRAF V600E突变。 影像学检查如图所示： 基线期影像学检查 临床诊断：右半结肠低分化腺癌Ⅳ期（cT3N+M1）；肝脏多发转移，BRAF V600E突变，RAS野生型，pMMR。 化疗+靶向治疗为主的综合治疗 RAF蛋白是RAS-PAF-MEK活化的细胞信号调节激酶，在MAPK/ERK信号通路中起着关键作用。BRAF是激活的KRAS的下游效应器，最常见突变形式为BRAF V600E突变，可导致RAF、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路的持续性激活，引起肿瘤细胞分化增殖、代谢、生长的改变。 相关研究显示，CRC中BRAF突变占比为8%-10%，且BRAF V600E突变具有更差的预后。 考虑到该患者为不可切除的结肠癌同时性肝转移，目前肝脏转移≥50枚，散在分布，BRAF V600E突变，生物学行为极差，因此局部治疗（手术、射频、放疗）暂不适合。经多学科会诊后，以姑息治疗，尽量提高生活质量、延长生存为目标，建议化疗+靶向治疗为主的综合治疗。 三药化疗联合贝伐珠单抗一线治疗， PFS达3个月 对于mCRC，化疗联合靶向治疗是其标准治疗。《2020 CSCO结直肠癌诊疗指南》指出，BRAF突变患者姑息一线治疗不推荐西妥昔单抗治疗，最佳治疗方案尚不明确，一般以两药化疗±贝伐珠单抗为主，而适合强烈治疗的患者可考虑三药化疗±贝伐珠单抗。 《2020 CSCO结直肠癌诊疗指南》对BRAF突变患者姑息一线治疗推荐 既往研究显示，化疗联合抗血管治疗，增加化疗强度可改善BRAF MT mCRC预后；另一项TRIBE研究BRAF MT亚组分析显示，一线使用三药联合贝伐珠单抗治疗相比于两药治疗，总生存期（OS）更长。 TRIBE研究BRAF MT亚组分析数据 而2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会则报道了一项并不一致的研究结果。该研究为一项五个随机试验患者数据的荟萃分析，比较了FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗与双药联合贝伐珠单抗治疗初始不可切除mCRC患者的疗效。分析结果提示，对于BRAF突变mCRC的患者，三药化疗并没有表现出明显优势。 综合上述研究结果，鉴于患者积极治疗的意愿和身体状态良好，一线治疗最终选择三药化疗联合贝伐珠单抗治疗，具体方案为FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗。治疗期间出现2级乏力和2级中性粒细胞减少，对症治疗后好转。 经过三周期治疗后，患者达到部分缓解（PR，从影像学上能观察到肿瘤数量和体积均有减小；第六周期，疾病进展（PD），出现新发病灶且病灶增大。患者一线治疗无进展生存期（PFS）达3个月。 治疗前（2020年7月）影像学资料 3疗程治疗后（2020年8月）患者达PR 6疗程治疗后（2020年10月）患者达PD 达拉菲尼+曲美替尼+西妥昔单抗二线治疗， PFS达4个月 考虑一线治疗方案较为强烈，且患者PFS较短，对化疗不太敏感，且《2020 CSCO结直肠癌诊疗指南》新增内容建议，对于BRAF V600E突变的mCRC患者，二线及其后线治疗可采用达拉菲尼+曲美替尼+西妥昔单抗三靶向治疗方案。 《2020 CSCO结直肠癌诊疗指南》对RAS/BRAF突变患者姑息治疗二线方案推荐 2018年发表于Cancer […]

上一篇文章介绍了结肠癌的生存数据，今天接着介绍下直肠癌的生存数据和一些简单知识。 大肠癌分为结肠癌和直肠癌，直肠癌向上连接乙状结肠癌，向下延续到肛门。直肠癌分为上中下段，越靠上段接近乙状结肠，更容易切除干净，局部复发的可能性就越低。 直肠癌和结肠癌最显著的不同点就是局部复发率更高的多，所以更需要手术前后的放疗，以减少局部复发，这和直肠癌的解剖学特点相关。 直肠癌最常见的病理类型为腺癌和黏液腺癌。 以下资料还是来自美国的SEER数据库资料，2011年至2017年的纳入的直肠癌患者，计算5年生存率。 注意：SEER数据库采用的肿瘤分类不是依据TNM分期，而是SEER分期，分为了Localized，Regional和Distant，基本等同于民众讲的癌症早期、中期和晚期。分期越晚，通常活过5年的机会就会进行性下降。 数据图形如下： 结果显示： 早期直肠癌的5年生存率90%。 中期直肠癌的5年生存率73%。 晚期直肠癌的5年生存率17%。 所有直肠癌整体的5年生存率为67%，目前已经是消化道肿瘤中预后最好的恶性肿瘤之一。随着生活条件的提高，目前中国直肠癌的发病率有不断升高的趋势，类似于美国等西方国家。并且，目前随着药物的发展和治疗理念的进步，直肠癌的5年生存率仍在升高之中。 最后，写点一些小知识和建议： 1. 很多相关信息，可以参考书籍《解惑结肠癌治疗》，除了放疗的知识，这本书的知识对直肠癌也通用，除了放疗以外的治疗直肠癌和结肠癌基本一致。 2. 直肠癌的手术可以大致分为两种，一种保肛、一种不保肛。距离肛门越近，保肛越为困难，有时需要永久造瘘，也就是终生携带腹壁的造瘘袋，对生活质量有很大的影响，对尊严也是很大的打击。因此，患者要尽可能的避免永久造瘘。当直接的保肛手术困难时，可以按照TNT理念，也就是全术前新辅助治疗，可以理解为在手术前把放疗和化疗都做了，尽可能的把肿瘤缩小甚至消失，从而进行保肛手术甚至无需手术。当然，这个理念不一定成功，如果不成功，后续仍然需要永久造瘘。