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结直肠癌（CRC）是威胁我国居民生命健康的主要癌症之一，造成了严重的社会负担。根据国家癌症中心公布的最新数据[1]，2015年中国CRC新发病例38.76万例，占全部恶性肿瘤发病的9.87%；由CRC导致的死亡病例18.71万例，占全部恶性肿瘤死亡的8.01%。如何有效地降低我国CRC疾病负担是亟待解决的重大公共卫生问题。 美国临床肿瘤学会（ASCO）年会作为全球颇负盛名的肿瘤学术大会之一，每年都会公布诸多研究进展和治疗新理念。中山大学肿瘤防治中心王峰教授作为CRC疾病领域的专家，具有丰富的临床经验和学术造诣。“医学界”特邀王峰教授结合ASCO最新研究热点，针对我国晚期CRC治疗优化策略发表学术见解。   突破MSS型晚期CRC治疗困境，抗血管生成药物“当仁不让” 高度微卫星不稳定（MSI-H）/错配修复蛋白缺陷（dMMR）已经成为晚期CRC免疫治疗公认的生物标志物，而对于微卫星稳定（MSS）型患者，王峰教授表示，PD-1/PD-L1单药治疗的有效率低，这是免疫治疗疗效薄弱的疾病类型。随着靶向治疗研究的不断深入，抗血管生成药物已经成为MSS型晚期CRC患者治疗中的“中流砥柱”，抗血管生成药物与免疫疗法的联用在MSS型晚期CRC患者中已经展现了初步疗效，相比免疫单药，有效率翻了数倍，可达15%-30%。不仅如此，双免联合治疗、新型免疫疗法在MSS型CRC领域也具有可观的发展前景。 解读ASCO重磅研究，揭秘抗血管生成药物与化疗一线联合的头对头比较结果 2022年ASCO大会已落下帷幕，此次会议报道了多项抗血管生成药物治疗CRC的重磅研究结果。王峰教授列举了一项名为PARADIGM的研究，该研究比较了帕尼单抗（靶向EGFR药物）与贝伐珠单抗（靶向VEGFR药物）联合mFOLFOX6方案一线治疗RAS野生型转移性CRC的疗效差异[2]，结果显示无论是针对左半结肠恶性肿瘤患者还是所有转移性CRC患者，帕尼单抗组相较贝伐珠单抗组的总生存期（OS）获益均更为显著。 FIRE-3研究[3]和GALGB 80405研究[4]同样证实相比靶向VEGFR药物，靶向EGFR药物联合化疗一线治疗RAS野生型左半结肠癌患者的生存获益更为显著。基于这些研究，王峰教授表示对于RAS野生型左半结肠癌患者，未来临床医生进行一线靶向药物选择过程中，可以考虑使用能为患者带来更多生存获益的靶向EGFR药物。 悉数不同抗血管生成药物的特点，小分子TKI的作用优势有哪些？ 随着我国创新药物的蓬勃发展，目前抗血管生成药物的选择也越来越多，主要有作用于胞外的VEGF单抗（如贝伐珠单抗）以及作用于胞内的小分子TKI（如呋喹替尼、瑞戈非尼）。王峰教授指出，与VEGF单抗药物相比，VEGF小分子TKI的主要靶点、作用途径和机制、药物半衰期等特性都有所不同。以呋喹替尼为例，主要作用靶点为VEGFR1、2、3，抑制VEGFR1、2和3的IC50值较低，半衰期短。相比VEGF小分子TKI，VEGF单抗药物的半衰期更长（2-3周vs 1-2天），增加了手术风险，肠梗阻患者、使用肠道支架患者在应用VEGF单抗药物时也会有所顾虑。 呋喹替尼的作用优势助力其在治疗晚期CRC方面展现出了良好的疗效，随着临床研究的不断扩展，呋喹替尼也正在积极探索治疗其他实体肿瘤的临床疗效和安全性。 晚期CRC未来的治疗趋势与方向——精准治疗、全程管理和多学科合作 近二十年来，晚期CRC诊疗手段取得了非常长远的进步，已经迈向精准化、个体化治疗时代。王峰教授认为晚期CRC的靶向治疗领域更是取得了突破性的进展，包括VEGF单抗药物、EGFR单抗药物、VEGF小分子TKI药物等。随着靶向治疗药物越来越多，需要对患者进一步细分，根据患者的基因分型选择不同的治疗药物。例如BRAF V600E阳性患者可采用BRAF抑制剂联合EGFR单抗，HER-2阳性患者可采用HER-2单抗联合治疗，MSI-H患者可采用PD-1单抗单用或联合CTLA-4单抗。 晚期CRC治疗是一项全程化、专业化的工作，医生需要根据患者的疾病特点以及肿瘤分子生物学的检测结果，规划出一线、二线、二线后的整体治疗。综合治疗是全程管理中不可或缺的一环，多数肿瘤都需要多个学科参与的综合治疗。多学科诊疗模式（MDT）是晚期CRC有效的治疗模式，它能克服各个专科相对的不足，有助于提高晚期CRC整体的诊疗水平。期待通过上述诊疗措施的发展，推动CRC的规范化治疗，为CRC患者带来生存获益。

组织的大体和镜下形态学表现一直是病理医生进行疾病诊断的基础，但随着医疗水平的不断进步和大众对健康诉求的不断提升，病理标本也向微创方向发展，由于肿瘤组织的异质性，不同部位的病变程度可能出现根本性的差异，这给诊断带来了重大挑战。 对于拥有丰富血供和淋巴组织分布的乳腺来说，发生于该部位的恶性肿瘤可能属于原发，也可能转移自其它部位；而在原位癌中寻找微小浸润灶，或在浸润性癌中探索是否存在脉管癌栓及神经侵犯等问题同样困扰着病理医生。 基于此，免疫组织化学染色技术的应用在乳腺癌病理诊断中凸显出了重大意义，乳腺癌的常用免疫标记物有P63、CK5/6、ER、PR、HER-2、P120、E-cadherin、EMA、MUC-1、EGFR、Ki-67、P53等，那么它们都是如何应用于乳腺癌诊疗的呢？ 1 如何区分浸润性乳腺癌与原位癌？ 浸润性乳腺癌是一组具有累及周围组织和转移到其它部位倾向的上皮性肿瘤，有多种形态学表型，并根据各自特有的预后或临床特征明确分为不同的组织病理学类型，其中大多数为腺癌，一般发生于乳腺实质上皮细胞，特别是乳腺终末导管小叶单位（teminal duct lobular unit，TDLU）。 而浸润性乳腺癌与原位癌的区别在于它是否存在完整的基底成分。 推荐抗体： 1.P63：属于P53基因家族，位于染色体3q21-29，正常表达于腺样结构的基底细胞亚群，而在腺癌中不表达，因此可用于乳腺癌的诊断。 具体表现： （一）表达于正常乳腺腺泡的基底细胞（同时可表达其它肌上皮细胞标记物）； （二）良性乳腺病变时可见连续的基底膜，但间质与肌纤维母细胞不表达； （三）乳腺导管内原位癌（DCIS）以及乳腺小叶原位癌（LCIS）：可见环状染色的基底膜； （四）对于浸润性乳腺癌，细胞一般均为阴性表达，仅有5%导管癌可见少数阳性，若肿瘤类型为腺样囊性癌或伴鳞状化生，则相应区域可见阳性。 2.CK5/6：属于高分子量角蛋白，表达于正常乳腺的基底细胞，而腺上皮呈阴性。在浸润性腺癌中表达缺失，原位癌时可见环状表达，包绕所有肿瘤细胞。 3.laminin与Ⅳ型胶原：可表达于正常乳腺、纤维腺瘤、硬化性腺病和上皮增殖性病变；原位癌时轮廓欠清，但仍完整；在出现微小浸润灶时可见灶状缺失。 4.PELP1：脯氨酸、谷氨酸和富含亮氨酸的蛋白1（PELP1），是一种新型的细胞核受体，可表达于正常乳腺及导管原位癌，但强度弱于浸润性癌。此抗体也可用于转移癌的判断。 此外，CK34βE12、CK14、CK17、CD10、calponin、SMA等标记物，均可以用于判断是否存在肌上皮，从而帮助病理医生寻找微小浸润灶。 2 如何判断乳腺肿瘤的来源？ 临床常见的抗体有： 1.ER/PR：表达于大多数浸润性乳腺癌（约70%）。   2.GCDFP-15：对乳腺癌敏感性约为50%-75%，且特异性在90%以上。 由于抗体的敏感性与特异性问题，单个抗体的表达情况并不足以说明问题，建议多来源不定的肿瘤，进行多抗体的联合检查，以帮助病理医生明确诊断。 3 如何判断特殊类型的乳腺癌？ 除了非特殊性浸润性乳腺癌以外，还有部分特殊类型的乳腺恶性肿瘤，以下按照发生率高低，对几种主要类型的浸润癌抗体进行汇总。 1.E-Cadherin：E-钙黏蛋白在正常乳腺组织中表现为腔面细胞细胞膜强阳性，肌上皮细胞可见颗粒状膜阳性。主要用于小叶癌与导管癌的鉴别。   2.P120：补充E-钙黏蛋白在小叶癌与导管癌中的鉴别。 3.Syn/CgA/CD56：阳性有助于诊断实性乳头状癌（好发于老年女性），以及神经内分泌肿瘤。 4.EMA/MUC1：独特的花环状表达方式，用于辅助诊断浸润性微乳头状癌（均表达于乳头或假腺管的间质侧即外缘）。 5.腺样囊性癌：约占所有乳腺癌的不足1%，属于低度恶性的上皮-肌上皮癌，部分腺腔可见PAS阳性的中性黏液，ER/PR阴性表达可见于肌上皮分化，SMA阳性。 6.乳腺黏液表皮样癌：约占所有乳腺癌的0.3%，恶性程度较低，表皮样细胞和中间型细胞表达CK7、CK18，基底细胞表达CK14，中间型细胞还可见CK5/6，P63、EGFR阳性，但ER/PR多阴性。 7.乳腺黏液癌：肿瘤组织间可见较多黏液，低度恶性，约占恶性肿瘤的1.0%-6.0%，黏液成分为中性及酸性黏多糖，可用AB-PAS染色，肿瘤细胞ER多阳性，神经内分泌（CgA，Syn）染色呈阳性。 8.印戒细胞癌：乳腺原发印戒细胞癌，肿瘤细胞CK7阳性，CK20阴性，GCDFP15阳性，ER/PR可阳性，须与消化道来源鉴别（CDX2/GCDFP15等）。 9.乳腺梭形细胞癌：梭形细胞／肉瘤样肿瘤成分>80%,伴或不伴癌；梭形细胞／肉瘤样肿瘤成分至少表达一种上皮／肌上皮标记（CK，EMA，CK8，CK34BE12，CK5/6，CK14，CK17，SMA，S100，CD10，P63）。 4 如何判断乳腺癌患者的预后？ 疾病预后通常是所有乳腺癌患者最关心的问题，而除外形态学指标，还有多种与预后相关的免疫组织化学抗体（注：所有标本均须进行该项目）。

“十人九痔”，可见痔疮的发病率非常高，上至耄耋老人，下到黄口小儿，都可能患上。我国普查资料表明，肛门直肠疾病发病为59.1%，痔占所有肛肠疾病中的87.25%，可见“十有九痔”名不虚传！ 痔疮的滋味，想必大家都知道： 首先是疼，如坐针毡； 第二个还是疼，拉粑粑的时候，简直是拉玻璃渣子； 第三个是瘙痒，大庭广众之下，一直不自主地摸菊花，那不是一般的尴尬； 还有一个症状，那就是便血。疮不仅会带来疼痛，通常还会伴随滴血，有时甚至喷血、流脓。 然而，还有的痔疮，并不疼、不痒，只是默默地带血，这就和一种要命的疾病——直肠癌的症状非常相似！ 出现便血，轻易地认为是痔疮，也不知道多少人因此而误了卿卿性命！ 几乎每一个消化内科医生，都会遇到过数例、甚至几十例，把直肠癌当做痔疮而延误了病情的，造成了无法挽回的后果！ 昨天，我们就又遇到一例。 这是一位不到40岁的王姓男子，患上“痔疮”有1年多了，隔三差五地就大便带血。 每当犯了的时候，就去药房买一些痔疮膏药、槐角丸什么的，有时吃了也管用。 由于怕疼、怕花钱，一直没有看过医生，就这样一直拖拉了2年之久。 直到不久前的6月份，他感觉“痔疮”严重了，一天要拉十几次，到最后几乎都是血水，这才感到事态严重，不治疗不行了，才来到我们消化内科求治。 果不其然，肠镜发现，在直肠和乙状结肠交界处，有一环周样巨大病灶，这哪里是痔疮啊，分明是进展期肠癌！ 该患者在这次来诊前，出现便血已经2年多了，反复多次以“痔”诊疗，痔疮膏涂抹过，中西药都吃过，就是没想到去医院看看。 直到现在，他还以为是痔疮。 像这种情况，至少是进展期，只有外科手术了，具体分期还需要等待病理和免疫组化，预后也难以预料。 最近也分享了几例类似病例： 病例1： 马某，女， 52岁，近半年偶有大便带血 ，2020- 03-31 行肠镜检查示“乙状结肠不规则隆起型病灶”，病理示“腺癌”。 病例2： 陈某，女，54岁， 反复大便难解10年、偶有大便带血2年，2020-06-02 于我院行肠镜检查示“直肠隆起浸润型病灶”，病理示“腺癌”。 以上2个病例，无一例外在出现便血症状时候，当成了痔疮，没有及时检查和治疗。 病例3： 同样是便血，也有及时检查的病例，从而及早发现避免了悲剧发生： 某男，57岁，间断大便带血2月，2020-03-09于我院行肠镜检查示“乙状结肠息肉样隆起”，病理示“腺瘤性息肉”。 这种情况就是癌前病变，算是发现的非常及时，在内镜下切除，就能避免发展成癌。 如果当痔疮拖延几个月，甚至一年，那就不好说了。 我国直肠癌发病率高、88%的病例曾被当成痔疮！ 20 年以前，中国的大肠癌的发病率是 10/10 万左右，到了2020年，已经到了 20/10 万，增加了一倍，在北上广深等经济发达地区已经达到了 30-35/10 万。 每年约有40万人被诊肠癌，近20万人死于肠癌，其中85%发现时候已经是中晚期，5年存活率低于30%。 我国结直肠癌发病率在逐年上升 在结肠癌当中，超过一半发生在乙状结肠和直肠，这种类型的大肠癌早期多半是以便血为主。 可是我们总是认为“十人九痔、十女十痔”，总会把便血误认为是痔疮，或者是因为担心肠镜检查有些痛苦，抱着侥幸心理而不愿意进行肠镜检查。 因此，人们遇到便便带血，超过90%的人会当成痔疮处理，要么置之不理，要么买点痔疮药。 实际上，这就是我国结直肠癌死亡率高的主要原因！ 研究数据表明，我国的直肠癌病例，在获得确诊和治疗前，都曾经被不同程度地误诊误治过，70％-88.57%的病例曾经被当做痔疮治疗。 造成便血的原因有多种 其实，造成消化道出血的原因很复杂，除了痔疮、肛裂和肠癌，还有很多种疾病也会出现不同颜色、不同性质的便血； 比如溃结、克罗恩病、胃癌、肠套叠、大的肠息肉、小肠出血、细菌感染、寄生虫感染以及某些口服药物，也会引起便血等也能引起便血。 便血的量、颜色、伴随症状也不相同。 因此一旦出现便血，千万不要想当然地当成痔疮。 […]

7 月 25 日，重磅 HER2 ADC 药物 Trastuzumab deruxtecan（Enhertu，DS-8201）的新适应症上市申请（sBLA）获美国 FDA 受理并授予优先审评资格，用于先前接受过一次前线治疗的不可切除或转移性 HER2 低表达乳腺癌患者。同时，该sBLA正在实时肿瘤学审评（RTOR）项目和Orbis项目下进行审评，FDA这两项举措旨在尽早为患者带来安全有效的癌症治疗。 该项申请的 PDUFA 决定日期在 2022 年 Q4，也就是说，今年年内这一重磅适应症就将在美国获批上市。如若获批，DS-8201将重新定义晚期/转移性乳腺癌的治疗现状，使多达50%以上的患者群体也能从抗 HER2 治疗当中获益。 这一申请是基于在2022年ASCO年会上公布并同时发表在《新英格兰医学杂志》上的DESTINY-Breast04 III期临床试验的研究结果。 DB04 改写HER2低表达患者的命运 DESTINY-Breast04共入组HER2低表达晚期乳腺癌化疗失败患者557例，按2∶1的比例随机分为两组：DS-8201（5.4 mg/kg）组373例、医生选择化疗（TPC，卡培他滨、艾日布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白紫杉醇）组184例，其中HR+494例（88.7%，DS-8201组331例、TPC组163例）、HR-63例（11.3%）。 主要终点为HR+患者的无进展生存（PFS）。关键次要终点为全部患者（FAS；HR+/−）的PFS、HR+患者和全部患者的总生存（OS）。中位随访时间为18.4个月（95% CI：17.9-19.1）。 在HR+队列中，与TPC相比，DS-8201将患者疾病进展或死亡风险降低49%（HR=0.51，95% CI：0.40-0.64；P<0.001），DS-8201组和TPC组的中位PFS分别为10.1个月和5.4个月。DS-8201还将死亡风险降低了36%（HR=0.64，95% CI：0.48-0.86；P=0.003），两组的中位OS分别为23.9个月和17.5个月。 在全体患者中，与TPC相比，DS-8201将患者疾病进展或死亡风险降低50%（HR=0.50，95% CI：0.40-0.63；P<0.001），DS-8201组和TPC组的中位PFS分别为9.9个月和5.1个月。DS-8201还将死亡风险降低了36%（HR=0.64，95% CI：0.49-0.84；P=0.001），两组的中位OS分别为23.4个月和16.8个月。 在HR-队列中，与TPC相比，DS-8201将患者疾病进展或死亡风险降低54%（HR=0.46，95% CI：0.24-0.89），两组中位PFS分别为8.5个月和1.9个月；DS-8201组较TPC组死亡风险降低了52%（HR=0.48，95% CI：0.24-0.95），两组中位OS分别为18.2个月和8.3个月。值得一提的是，这一患者群体传统上被定义为三阴性乳腺癌。 对不同患者亚群的探索性分析显示，无论患者是否曾经接受过CDK4/6抑制剂的治疗，或此前接受过化疗种类的多少，DS-8201都显示出一致的疗效。 综上，DESTINY-Breast04结果显示，与标准治疗相比，无论HR状态如何，患者的PFS和OS均有统计学显著和临床意义显著的获益，且总体安全可控。 DESTINY-Breast04是第一个针对HER2低表达患者并获得阳性结果的III期临床试验，这一里程碑式的突破意味着DS8201或将为约一半乳腺癌患者带来全新治疗模式！ 总 结 在2020年的全球癌症统计中，乳腺癌超过肺癌，成为全球最常见的癌症类型。以往，根据肿瘤细胞的HER2蛋白表达量，乳腺癌患者主要以阴阳区分，即“HER2阳性”和“HER2阴性”，其中阳性患者大约占了约20%，阴性占了约80%。而HER2低表达乳腺癌目前仍被视为HER2阴性（HER2基因原位杂交阴性，但HER2蛋白免疫组化评分为1+或2+），占乳腺癌患者的比例超过50%。然而这些患者在治疗进展后选择有限，此前靶向HER2的单克隆抗体疗法在这一群体中也未显示出显著疗效。 DESTINY-Breast04数据将庞大的HER2低表达乳腺癌患者确定为目标人群，成为这部分患者的新治疗标准。新诊疗标准落实后，DS-8201将开辟的一个2.5倍于“HER2阳性”的市场空间。这些数据也将迫使科研人员和临床医生重新思考和定义乳腺癌HER2-类别中的亚组，而这些改变都源于DS-8201的横空出世。 3 月 21 日，DS-8201在中国的上市申请获 CDE 受理，用于治疗既往接受过一种或一种以上抗 HER2 药物治疗的不可切除或转移性 HER2 阳性成人乳腺癌患者。4 月，CDE […]

抗PD-1或抗CTLA-4的免疫检查点抑制剂(ICIs)是一种新的有前景的治疗方法，已被证明可以延长晚期HCC患者的生存时间。尽管数据令人鼓舞，但并不是所有晚期HCC患者都对ICIs有反应。值得注意的是，已有报道称，HCC患者的肠道微生物区系可能影响抗PD-1免疫治疗的应答。此前对其他癌症(包括肺癌、肾细胞癌和黑色素瘤)的临床研究进行的回顾性分析也表明，当患者在接受ICI时同时给予抗生素，ICI的临床效益较低。事实真的如此吗？ 肝癌患者同时使用ICI+抗生素死亡率显著升高！ 这是一项回顾性队列研究，共入组395例HCC患者。109例(27.6%)使用抗生素，286例(72.4%)不使用抗生素。ICI同时使用抗生素的中位数持续时间为13天。这些患者使用了4种ICIs，包括231例(58.5%)纳武利尤单抗用户、100例(25.3%)帕博利珠单抗用户和64例(16.2%)接受联合治疗(纳武利尤单抗+伊匹木单抗[n = 26]或伊匹木单抗+帕博利珠单抗[n = 38])的患者。 中位随访16.5个月(IQR: 5.6~44.3)， 在抗生素使用者中，有98人(89.9%)死亡，包括78人(71.6%)癌症相关死亡。对于不使用抗生素的患者，有188例(65.7%)死亡，包括153例(53.5%)癌症相关死亡。从接受第一次ICI到癌症相关和全因死亡的中位时间分别为7.7个月(IQR: 4.0 16.8)和8.1个月(IQR: 4.3 20.4)。 研究结果显示，接受ICI的同时使用抗生素与较高的癌症相关死亡率相关(aHR: 1.66;95%CI:1.08~2.54)，同样与较高的全因死亡率相关（aHR: 1.75;95%CI:1.19~2.55)。 死亡率与抗生素持续时间的关系 与不使用抗生素相比，接受抗生素治疗≤2周和>2周的癌症相关死亡率分别为1.65（95%CI：1.08+2.54）和1.94（95%CI：1.14-3.30）。关于全因死亡率，接受抗生素治疗的≤2周和>2周分别为1.77（95%CI：1.21+2.60）和1.90（95%CI：1.19+3.02） 死亡率与其他因素之间的关系 在多变量分析中，除抗生素使用外，与癌症相关死亡率相关的其他因素包括男性性别（AHR：0.63，95% CI：0.42+0.93）、组合ICI疗法（伊匹木单抗+纳武利尤单抗/帕博利珠单抗）（AHR：0.56， 95% CI：0.38+0.82）， 索拉非尼经治（aHR：1.70，95% CI：1.10+~2.60）， 肝硬化、血清白蛋白 （aHR：0.96，95% CI：0.93+~0.99），钠水平（aHR：0.92，95% CI：0.8900~0.96）。 进一步的研究表明，与无应答者相比，ICI有应答者的肠道菌群更加多样化，这与外周血和肿瘤微环境中有更多的T淋巴细胞有关。因此，抗生素可能通过降低肠道微生物多样性，从而改变T淋巴细胞反应，从而降低ICI在HCC患者中的疗效。 肝癌患者免疫治疗早期接受抗生素未影响预后 在2021国际肝癌大会上（ILCA）公布了一项观察性研究的数据，结果显示，肝癌患者在免疫治疗早期使用抗生素并不会对预后产生影响。早期抗生素暴露定义为免疫治疗前30天或治疗后30天内(-30至+30天)使用抗生素(EIOP)。 所有患者在接受免疫治疗前和后30天的早期免疫治疗期(EIOP)，同时使用或未使用ATB。研究的终点包括中位总体(OS)、无进展生存(PFS)和最佳反应(RECIST 1.1)。研究结果显示，所有患者的mOS为15.4个月(95%CI 12.6-16.6)，mPFS为4.4个月(95%CI 3.7-5.3)。大部分患者接受PD-1单药治疗(379,84.4%)；44.1%的患者接受免疫一线治疗，55.9%接受的是二线治疗。对ICI的最佳反应是完全缓解26例(6.1%)，部分缓解50例(11.7%)，疾病稳定174例(40.7%)，疾病进展178例(41.6%)。 170例患者在接受免疫治疗前和后30天同时使用ATB（EIOP+）。ATB的使用与CP级(p=0.76)、ECOG性能状态(p=0.58)和BCLC分期(p=0.60)无关。结果显示，EIOP+组的mOS与EIOP-组相似(15.3 vs 15.4个月, p=0.63)。EIOP+组的mPFS明显长于EIOP-组(6.1 vs 3.7个月，p=0.01)。当按CP等级(p=0.42)和免疫药物种类(p=0.92)分层时，观察结果仍然存在。总体客观缓解和疾病控制率在两组组之间也无显著性差异(ORR：20.2% vs 16.1%，p=0.28；DCR：63.1% vs 55.4%，p=0.11)。 可以看出，本项回顾性研究显示，肝细胞癌患者在ICI启动前或后30天接受ATB治疗对ICI的临床反应没有影响。研究人员认为肝细胞癌中ICI反应的免疫微生物学决定因素是一个关键的研究问题。 总的来说，免疫治疗早期使用抗生素对于肝癌患者来说并不会对预后产生不良影响。但是在治疗期间使用的话还是会对总生存产生负面影响。未来可以根据抗生素的使用时间进行分层分析，来进一步验证这一结果。此外，抗生素可能通过降低肠道微生物多样性，从而改变T淋巴细胞反应，从而降低ICI在HCC患者中的疗效。未来，在接受ICIs治疗的HCC患者中，抗生素如何影响肠道菌群的机制途径需要进行更进一步的前瞻性队列研究，包括连续的粪便样本采集和微生物组分析。

这个肿瘤 是善于伪装的高手 它能假扮成其他疾病 会打出各种“烟雾弹” 让人难以看清其真面目 它时常隐藏在人体深处 当你察觉到它的存在后 可能为时已晚 它便是高度恶性的消化道肿瘤 素有“癌中之王”称号的胰腺癌 胰腺癌的发病情况 绝大部分胰腺癌患者的发病年龄集中在40～80岁之间，老年患者发病风险显著高于年轻人。然而近年来，胰腺癌的发病也出现了年轻化趋势。 在过去25年中，全球胰腺癌负担增加了一倍；国家癌症中心最新数据显示，我国胰腺癌年发病率约为4.29/10万，较15年前大幅升高。而随着人口不断增长、社会老龄化加重以及西方化生活方式的普及，胰腺癌发病率预计在未来几年仍将持续升高。胰腺癌发病率升高的同时，其死亡率也一直居高不下。 由于胰腺是位于胃和脊柱之间，深藏于腹部深处的腺体，患者早期症状不典型，起病隐匿；多数患者确诊时已处于疾病晚期，丧失手术机会，导致胰腺癌预后差，多数患者确诊后生存期仅为1年左右。诊断困难，治疗效果差是胰腺癌被称为“癌王”的主要原因。 胰腺癌应该如何治疗？ 既然胰腺癌如此凶险难治 难道确诊胰腺癌的患者 就真的只能等待死神的降临吗？ 当然不是！ 内科医生善用放化疗等手段 制约肿瘤进展转移 外科医生善用手术刀 将肿瘤精准切除 内外兼修 方可有所突破 对于诊断明确的早期胰腺癌患者，应采取根治性的手术切除，术后常规行辅助化疗。 对于交界可切除胰腺癌和局部进展暂不宜手术切除等胰腺癌，可采取术前新辅助治疗，以减轻肿瘤负荷、降低肿瘤指标（CA199等），使肿瘤降期后行手术切除。 而对于局部进展期不可切除或合并远处转移的患者，可采用姑息性化疗控制肿瘤进展，延长生存时间、提高生活质量。 对于可手术切除患者，根据肿瘤部位不同，采用不同手术术式。对于胰头部肿瘤，常规使用胰十二指肠切除术；对于胰体尾部肿瘤，常规采用胰体尾加脾切除术。 对于晚期患者，应根据患者体能状况，首选联合治疗方案，如FOLFIRINOX、吉西他滨联合白蛋白结合紫杉醇或吉西他滨联合替吉奥等，体能状态差者可选择吉西他滨或替吉奥单药方案。 一线化疗后进展的胰腺癌患者，可依据已使用过的药物、患者体能状态、合并症及不良反应等，选择非重叠药物开展二线化疗。 局部进展期或转移性胰腺癌患者应进行基因检测，有助于指导选择最佳药物治疗方案。 免疫治疗是当前肿瘤治疗最热门、发展最迅速的领域，免疫检查点抑制剂已成为某些肿瘤患者的新型治疗方法。 然而胰腺癌患者尚未从免疫治疗中获益，细胞毒性T细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4,CTLA-4）单抗或程序性死亡[蛋白]配体-1(programmed death ligand-1,PD-L1）单抗用于晚期胰腺癌的研究结果并不理想。目前，CD40激动剂、溶瘤病毒、转化生长因子-β（TGF-β）受体抑制剂、嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell,CAR-T）疗法等免疫治疗方法在临床前研究已有初步进展。 此外，多药诱导化疗后联合消融放疗、肿瘤治疗电场等新兴治疗方式，也将为胰腺癌治疗带来福音。 如何早期发现胰腺癌？ 早期发现和诊断是胰腺癌治疗的关键，早期患者手术治疗后可显著延长患者生存期，那应该如何早期发现胰腺癌呢？ 首先，我们要明确 胰腺癌的高危因素 在我国，满足以下任何一项 即可认为存在胰腺癌患病风险： 1、年龄超过40岁且出现非特异性腹部症状 2、胰腺癌家族史 3、新发糖尿病，尤其是60岁以上患有非典型糖尿病或快速发展的胰岛素抵抗，且无家族史或肥胖症 4、慢性胰腺炎，特别是伴有癌前病变 5、导管内乳头状黏液性肿瘤 […]

乳腺癌（BC）是女性最常见的恶性肿瘤。得益于早期筛查的推广和全新疗法的涌现，美国BC患者的5年生存率从1970年的75%跃升至最近10年的90%[1]，大多数患者以慢性病的状态长期生存。随之而来的共患病问题愈发明显，其中“三高”——糖尿病、血脂异常、高血压更是成为影响广大患者生活质量及预后的新挑战。 近日，神刊CA就BC幸存者“三高”发生风险的一项临床研究进行了报道与探讨[2]。该研究结果表明，BC幸存者比从未接受过BC治疗的女性患糖尿病、高血压和血脂异常的风险更高，该研究[3]也是迄今为止聚焦BC幸存者面临的心脏代谢问题的最大规模研究之一。 报道首页截图 三高风险最高可增近3成！与治疗方式相关 研究人员按1∶5的比例进行匹配，最终纳入了14942名BC幸存者和74702名无癌对照者，并获得每名受试者的社会人口特征数据，包括出生年份、种族、民族、家庭收入和教育水平。研究还收集了身体质量指数、更年期状况、吸烟状况以及参与者既往有无心脏代谢病史的数据。BC幸存者的临床资料还包括肿瘤特征，以及诊断和治疗的详细数据。 研究人员比较了BC幸存者和无癌对照者的高血压、糖尿病和血脂异常的累积发生率，并使用多变量模型计算了风险比，该模型考虑了社会人口特征、健康行为、心血管疾病风险因素，以及BC幸存者的癌症及其治疗的临床数据。 研究流程 癌症诊断后2年，BC幸存者的高血压累积发病率为10.9%，而未患BC的女性为8.9%，尽管这种差异在诊断后10年不再存在。相对于无癌对照者，高血压的多变量风险比在BC幸存者中总体上并未显著升高，但在接受左侧放疗（1.11；95%CI，1.02-1.21）和内分泌治疗（1.10；95%CI，1.03-1.16）的亚组中则表现出明显上升。 不管是癌症诊断后2年还是10年，BC幸存者的糖尿病累积发生率都明显更高（2年：2.1%vs 1.7%；10年：9.3%vs 8.8%）。相对于对照组，BC幸存者中糖尿病的多变量风险升高16%（HR=1.16 95%CI，1.07-1.26）。尤其是接受化疗（HR=1.23；95%CI，1.11-1.38）、左侧放疗（HR=1.29；95%CI，1.13-1.48）或内分泌治疗（HR=1.23；95%CI，1.12-1.34）的BC幸存者，患糖尿病的风险比均更高。 BC幸存者与无癌对照者的高血压、糖尿病和血脂异常的累积发生率 以乳腺癌治疗方式分层的心脏代谢风险因素的相对风险 尽管超重与糖尿病、高血压以及绝经后BC有关，但即使是在诊断时没有超重的BC幸存者，与无癌对照者相比，患糖尿病和高血压的风险也会明显更高。   以BMI分层的心脏代谢风险因素的相对风险   该研究结果表明，BC患者是心脏代谢风险因素发生率较高的易感人群，与无BC女性相比，BC幸存者的糖尿病和高血压发病率较高，并与BC相关治疗方式有关。进一步研究BC患者心脏代谢风险因素的预防措施，并对特定患者和治疗特征进行有针对性的心血管监测以降低这些风险，十分重要。 本研究是迄今为止聚焦BC幸存者面临的心脏代谢问题的最大规模研究之一。在此之前，我们对BC幸存者的癌症相关治疗增加心脏代谢异常风险的影响程度，未曾充分地了解。 这项研究强调了告知BC幸存者糖尿病和高血压的长期风险的重要性，识别这种高风险是改善BC幸存者健康状况的第一步，而后才能引导坚持健康的生活方式以降低风险。 这项研究的另一关键信息是，在今后BC患者的治疗中，我们应采取包含患者的初级保健医生（PCP）在内的更大的团队模式策略。除了可以让肿瘤团队专注于最擅长的事情——实现治愈——PCP则通过与肿瘤团队沟通，管理合并症以及相关的风险因素。肿瘤治疗不仅旨在实现治愈，更要优化患者的寿命和生活质量。 中国学者首创概念——“乳腺癌伴随疾病” 2016年10月，中共中央政府颁布《“健康中国2030”规划纲要》，将癌症列为慢性疾病；到2030年，实现全人群、全生命周期的慢病健康管理，癌症5年生存率提高15%。为此，中国专家提出乳腺癌伴随疾病（concomitant disease of breast cancer，CDBC）这一创新性治疗理念，并采取相应措施，以推进BC“全方位、全周期”健康管理模式的落实，进一步改善患者生活质量，提高长期生存率[4]。 在我国，BC患者中糖尿病、血脂异常、高血压及颈动脉斑块的患病率和漏诊、漏治率都比较高，诊治不规范的情况较为严重。血脂相关心血管疾病已成为绝经后BC患者的主要死因，糖尿病和糖尿病前期也是发生心血管疾病（CVD）死亡的主要原因。 我国学者曾对首确诊（79例）、化疗期间（96例）及随访（121例）的BC患者中无糖尿病病史者应用口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）筛查发现：首确诊患者糖尿病患病率为25.3%（未知晓糖尿病约占80%），糖尿病前期50.6%[约97%为葡萄糖耐量异常（impaired glucose tolerance，IGT）]；化疗期间糖尿病的发生率为33.3%（未知晓糖尿病约占84%），糖尿病前期28.1%（IGT约占96%）；随访患者糖尿病的发生率为21.8%（未知晓糖尿病约占81%），糖尿病前期43.7%（IGT约占92%）。 即使对无糖尿病史的BC患者，也有必要定期筛查OGTT、胰岛素释放试验（insulin release test，IRT）或C肽释放试验（C peptide release test，CPRT），对筛查出的胰岛功能紊乱、糖尿病前期或早期糖尿病患者，及时给予饮食及生活方式干预，并请内分泌内科会诊，以有利于BC患者顺利完成综合治疗及改善预后。   高血压是BC患者常见的伴随疾病之一，两者关系密切，可相互影响。BC合并高血压控制不佳时，易使BC的综合治疗计划暂停或中断，延误肿瘤治疗时机。高血压还将增加心脑血管病的发生风险，且与BC患者的不良预后相关。故在BC患者初诊手术及综合性治疗过程中均应加强与心血管内科的联系，注意监测血压，并评估影响高血压患者心血管预后的重要因素，对高血压进行有效防治，以提高其生存质量和改善预后。 BC患者因化疗和（或）内分泌治疗导致体内雌激素水平明显下降，患血脂异常和CVD的风险显著增加。有研究显示，绝经后早期BC患者10年血脂相关CVD事件所致死亡率（15.9%）超过了BC本身的死亡率（15.1%），已成为早期绝经后BC患者的首要死亡原因。Li等报道BC首确诊患者血脂异常率为43.0%，化疗后为68.6%。血脂是一项可控制和逆转的指标，如及早诊治，可明显改善患者的预后。 对血脂异常患者，应会同心血管内科、内分泌内科，进行MDT讨论，选择对血脂影响较小的内分泌治疗药物，调节生活方式，并结合患者是否伴有其他风险因素选择合适的调脂药物，对血脂进行管理。   参考文献： [1]Miller KD,Nogueira L,Devasia T,Mariotto AB,Yabroff KR,Jemal A,Kramer J,Siegel […]

在世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）公布的2020年全球最新癌症负担数据中，全球肝癌发病率第五，死亡率第三；而我国肝癌新发肝癌约41万，发病率第四，死亡病例约39万，高居癌症死亡率第二位[1]。   全球肝癌发病率逐年升高 近期，Cell子刊一篇文献报告了2010年至2019年期间204个国家和地区肝癌发病率、死亡率和残疾调整生命年(DALYs)的时间趋势，以及各种肝癌病因的贡献[4]。   从全球发病率来看，2019年，肝癌新发生约53万例，死亡约48万例，导致1250万伤残调整生命年。年龄标准化后的发病率为6.51/10万，死亡率为5.95/10万，DALYs为151.08/10万。2010年到2019年这十年间，肝癌发病率增加了27%，死亡率增加了25%，伤残调整生命年增加了21%。而我国所在的西太平洋地区是发病率最高地区（图1）。 图1 按全球和世界卫生组织区域分列的2010年与2019年相比的肝癌死亡频率 暴涨39%！这一肝癌致病因素悄然崛起 肝癌的主要病因是乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、酒精性和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）[2]。随着社会发展环境变化，全球肝病的负担和病因也发生了变化[3]。 从病因分析来看，2019年乙肝占全球肝癌死亡病例的40%，其次是丙肝（29%）、酒精（19%），NASH（7%）和其他原因（5%）（图2B）。2010年-2019年NASH是全球肝癌发病增长最快的病因（+39%），增长最低的病因是丙肝（+23%）（图2A）。 图2A 2010年和2019年不同病因引起的肝癌死亡病例数 图2B 2019年不同病因引起的肝癌死亡比例 NASH是全球肝癌发病和死亡的增长最快的病因   NASH是一种较常见的慢性肝病，组织学特点类似于酒精性肝病。肥胖和糖尿病是导致NASH的重要原因，而不可逆的肝损伤将导致与NASH相关的肝癌发病率明显上升。 据预测，在美国、欧洲和亚洲，由NASH引起的肝癌发病率将在未来十年进一步增加[5]。 酒精是增速第二的肝癌病因 经济发展推动了全球人均酒精消费的增加，这可能增加了酒精相关肝癌的负担[6]。在人均酒精消费量较高的国家，可以考虑在国家层面实施提高酒精价格和税收等政策，以减轻酒精相关肝癌的负担[7]。 随着乙肝疫苗接种覆盖率率的提高和抗病毒治疗效果显著，现已在全球范围内降低了乙肝和丙肝相关肝癌负担[8]。 黄曲霉素的主要风险存在于食用发霉食品以及食品加工过程，由于我国对卫生安全的严格管控，黄曲霉素相关肝癌得到了有效控制。 尽管肝癌猛如虎，早筛早诊最靠谱 肝癌的死亡率排名远高于其发病率，由此可见肝癌的凶险程度。对于肝癌患者的早期筛查和早期诊断是提高肝癌疗效的关键一步。那么我们可以通过哪些方式来筛查肝癌呢？ 肝癌筛查的术前诊断包括超声波检查和血清甲胎蛋白（AFP），根据其他需求，还可以做肝脏CT和MRI、数字减影血管造影（DSA)、正电子发射计算机断层成像（PET-CT）、肝穿刺组织学检查等[9]。 1.超声检查 超声检查就像是医生的“眼睛”，能够快速检查腹部器官。它具有便捷、实时、无创和无放射辐射等优势，是临床上最常用的肝脏影像学检查方法。可以早期、敏感地检出肝内占位性病变，鉴别性质、初步判断良性或恶性。 2.AFP 血清AFP是当前诊断肝癌和疗效监测常用且重要的指标。血清AFP≥400μg/L，在排除妊娠、慢性或活动性肝病、生殖腺胚胎源性肿瘤以及消化道肿瘤后，高度提示肝癌；而血清AFP轻度升高者，应结合影像学检查或进行动态观察，并与肝功能变化对比分析，有助于诊断。 另外，异常凝血酶原（DCP）、血浆游离微RNA（miRNA）和血清甲胎蛋白异质体（AFP-L3）也可以作为肝癌早期诊断标志物。 此外，《原发性肝癌诊疗指南(2022年版)》建议高危人群像肝硬化、长期饮酒吸烟、长期患有病毒性肝炎的人群尽量3-6个月到医院进行一次肝癌的早期筛查[9]。 健康生活终是好，长命百岁活到老 常言说，病从口入，虽然癌症的病因尚未完全明确，但专家们普遍认为大部分恶性肿瘤与生活习惯和饮食作息有关，如果我们科学饮食，保持体重，健康生活就能减少大部分疾病的发生。 1.科学饮食，控制体重 正确储存食物方式，不食用发霉及部分发霉的食物，发霉食物中存在大量黄曲霉素，而黄曲霉素是目前已知肝癌最强致癌物质。 肥胖即是一个独立疾病，又是2型糖尿病、心血管疾病、高血压、中风和多种癌症的危险因素，已被世界卫生组织列为导致疾病负担的十大危险因素之一。 酒精需要我们肝脏代谢解毒，减少酒精摄入能有效保护肝脏，特别是对于患有肝脏疾病的高危人群。 2.避免传播 肝癌最重要的危险因素仍然是HBV和HCV的慢性感染。这些病毒可以通过未受保护的性行为，共享针头（例如输血、吸毒等）和分娩而在人与人之间传播。通过避免这些行为的发生从而阻断病毒的传播。 3.乙肝疫苗接种 我国疾病控制与预防中心（CDC）建议所有儿童以及有风险的成年人都应接种HBV疫苗，以降低罹患肝炎和肝癌的风险。目前接种疫苗是最有效的预防手段之一。   参考文献： [1].Sung H,Ferlay J,Siegel RL,Laversanne M,Soerjomataram I,Jemal A,Bray F.Global Cancer Statistics 2020:GLOBOCAN […]

一位60岁女性患者，因大量阴道浆液性分泌物就诊。妇科检查可见宫颈一巨大肿物。 应该是宫颈癌。 然而，病理报告却显示鳞状细胞癌少于5%，肉瘤超过95%。 显然，这是一种特殊的混合恶性肿瘤——子宫颈癌肉瘤（CCS）。 CCS发病率低，预后不良，文献少有报道。下一步如何治疗？有何方案？ “医学界肿瘤频道”带你学习BMJ子刊发表的病例报道[1]。 病例基本情况 患者，女，60岁。 主诉：阴道大量浆液性分泌物。 现病史：患者无明显诱因疲倦感持续1年，无特殊病史，无其他相关疾病。 妇科检查：子宫颈可见直径大于5厘米的扁平易碎肿块，无明显侵犯邻近组织。 盆腔MRI：宫颈管可见膨胀病变70×50×56 mm，未侵犯子宫体；CT扫描和正电子发射断层扫描（PET）扫描检查排除远处转移。 MRI显示宫颈癌（癌肉瘤）测量70×50×56 mm。质量不均匀，分叶状，有液化区 实验室检查：CA 125为6.9 U/mL。 病理活检：鳞状细胞癌少于5%，肉瘤超过95%。病理切片如下： 图中显示鳞状细胞癌成分:大的嗜酸性细胞质的多边细胞，具有核异型和角化珠 图中显示肉瘤样成分：低分化细胞分界不清，核异型，核分裂现象增多 Pan-CK AE1-AE3：一种存在于上皮成分中的细胞角蛋白的一线标记物 多学科会诊后，主治医生决定对患者进行根治性手术。 患者接受了全子宫切除+双输卵管-卵巢切除术+上结肠切除术+网膜切除术+术中淋巴结评估。大体病理显示宫颈弥漫性增大；切面可见白黄色肉质肿物，弥漫性浸润宫颈。未累及子宫体、子宫附件、大网膜及切除淋巴结。 术后病理：镜检见上皮质和间充质两种成分。 免疫组化：AE1/AE3（+）、p63（+）、34BE12（+）、p53（-）、CK8/18（+）。 术后CA 125为6.0 U/mL。 术后诊断：局部宫颈癌肉瘤（FIGO分期IB3期）。 术后6个月的最后一次腹部和盆腔MRI显示无疾病，患者仍处于临床恢复期。因术后并发症未接受辅助治疗。 宫颈癌和CCS有什么差别？——难辨真假 CCS起源于苗勒氏管（Müllerian)或中肾管残余，与HPV感染无关[2]。 CCS的临床表现多为异常阴道流血、宫颈肿物、盆腹腔包块及其引起的压迫症状； 而宫颈癌的局部症状十分相似，宫颈癌主要为接触性出血以及阴道异常排液。 因两者的临床表现相似，术前诊断较难。 辅助检查可选用宫颈细胞学检查、阴道镜检查、子宫颈活组织检查的“三阶梯”程序，区分两者主要依据仍然是组织学检查。 CCS应如何治疗？ 由于CCS较为罕见，目前仍没有明确的最佳治疗建议。CCS的治疗主要是从子宫癌肉瘤或宫颈癌的研究中推断出来的[1]。 对于局限于宫颈的CCS，手术已被推荐为主要治疗方法。与其他宫颈癌或子宫癌肉瘤不同，CCS中决定辅助治疗必要性和类型的因素尚不明确。 在早期CCS中，手术后是否辅助放疗化疗与改善无病生存期、总生存期和局部复发有关。对于局部晚期CCS，仍然建议辅助放疗和化疗。对于晚期疾病，行姑息性放疗化疗。 CCS的一些病理因素可能与患者生存和疾病复发有关，如子宫肌层浸润深度、淋巴结浸润、附件和浆膜延伸、肿瘤细胞检查阳性以及残余肿瘤体积。 本案例未出现转移，可以进行辅助治疗，但因为手术并发症错过了最佳治疗时间窗。 CCS的预后如何？与肉瘤成分有关 该病例中，患者术后随访半年未见复发征兆。在真实世界中，CCS的预后如何呢？根据研究结果，肉瘤成分将影响CCS患者的预后。 一项研究表示，在已报告的42例中有10例（24%）有肉瘤成分（表2）[2]。10例患者平均发病年龄为54岁；肿瘤最大直径1.8-8.0 cm，平均4.5 cm；其中4例为严重外生或息肉样病变。肉瘤成分:梭形细胞肉瘤6例；骨肉瘤2例；软骨肉瘤1例；横纹肌肉瘤1例。2例（22%）死亡，2例（22%）转移或局部复发的肿瘤存活；无病5例（56%）。相比之下，在没有肉瘤成分的中肾管腺癌中，20%的病例死于该病。但关于肉瘤成分与预后的关系，还需要进一步研究。 CCS和常见的宫颈癌虽然在临床表现上十分相似，但是却是两个截然不同的肿瘤，作者将常见的宫颈癌与CCS进行比较归纳了在下表： 小结： 综上，宫颈癌肉瘤发病罕见，临床表现及影像学特征不典型，术前难以明确诊断，确诊需靠术后病理免疫组化。该病病情进展迅速，预后不佳。但早发现，尽量手术切净病灶，必要时辅助治疗可能获得更佳预后。 参考文献： [1]Caramujo C,Reis […]

众所周知，超过70%的新发乳腺癌为HR阳性且HER2阴性，其中又有大约40%的患者由于癌基因PIK3CA发生突变，导致细胞激酶PI3Kα过表达，从而引起内分泌治疗失败。 磷脂酰肌醇3-激酶（ phosphoinositide 3-kinase，PI3Ks） 途径是人类癌症中最常被激活的信号通路之一，PI3K信号异常与很多癌症（例如前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肺癌、肝癌、结肠癌等）的发生和发展相关，在炎症与自身免疫疾病中也可见。 因此，PI3K被认为是肿瘤治疗的有效靶点，而鉴于其在癌症和免疫中的关键作用，在过去的二十年间，PI3K一直被视为药物开发的重点。 近日，菲律宾FDA批准PI3K抑制剂Alpelisib联合氟维司群治疗PIK3CA突变、HR阳性/HER2阴性的，内分泌治疗耐药晚期或转移性乳腺癌患者。 该批准是基于III期SOLAR-1临床试验（NCT02437318）的结果：在既往在内分泌治疗中进展的HR阳性/HER2阴性、携带PIK3CA突变的乳腺癌患者中，与安慰剂+ 氟维司群相比，Alpelisib +氟维司群显著延长了无进展生存期（PFS）。 进展或死亡风险大降35%！ SOLAR-1临床研究共纳入572例既往接受过内分泌治疗的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者，其中341例患者存在PIK3CA突变，169例PIK3CA阳性的患者接受Alpelisib（剂量为每日300 mg）＋氟维司群（在第1周期的第1日和第15日以及随后各28日周期的第1日给药，剂量500 mg），172例PIK3CA+患者使用安慰剂+氟维司群。 在PIK3CA突变癌症患者队列中，Alpelisib+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组的中位无进展生存期分别为，11.0月vs5.7月（进展或死亡的风险比，0.65；P<0.001）。12个月PFS率为46.3%vs32.9%。 Alpelisib+氟维司群组的有效率也是高于安慰剂+氟维司群组：26.6%vs12.8%。对于有可测量病变患者，有效率分别为35.7%vs16.2%。针对未携带PIK3CA突变的乳腺癌患者Alpelisib未显示出治疗效果。 中位随访30.8个月（0.4-53.4个月），最终OS数据显示，Alpelisib联合氟维司群和氟维司群单药组的中位OS分别为39.3月 vs 31.4个月， Alpelisib+氟维司群治疗较单药氟维司群组的mOS延长了7.9个月，但并未达到统计学差异（HR：0.86，0.64-1.15；P=0.15）。 血浆ctDNA检测到PIK3CA突变的患者中，Alpelisib加氟维司群组的中位OS为34.4个月（95％CI，28.7-44.9），而安慰剂联合氟维司群为25.2个月（95％CI，20.7-29.6） ，HR = 0.74；95％CI，0.51-1.08），死亡风险降低26%。 在安全性方面，最常见的3/4级不良反应（AE）包括高血糖（Alpelisib组和安慰剂组分别为36.6%和0.7%）和皮疹（9.9%和0.3%）。研究人员观察到Alpelisib组有6.7%的患者出现3级腹泻，而安慰剂组为0.3%。AE导致Alpelisib组25%的患者停止治疗，而安慰剂组为4.2%。 同样是基于SOLAR-1的发现，美国FDA于2019年5月批准Alpelisib +氟维司群用于绝经后HR阳性、HER2阴性、PIK3CA突变、晚期或转移性乳腺癌在内分泌治疗方案期间或后进展的绝经后女性和男性。 总 结 Alpelisib是有史以来首个专门用于HR阳性/ HER2阴性、伴有PIK3CA突变的晚期乳腺癌的治疗方法。Alpelisib的获批改变了晚期乳腺癌治疗的固有方式——这也是首次，医生可以通过测PIK3CA生物标志物，并根据患者癌症的基因组图谱制定治疗计划。期待这种新的治疗选择能更好地解决这类突变患者的需求~ Alpelisib目前在大陆尚未获批，香港有售。有需要的患者或家属可以联系找药宝典小助手（vx:zhaoyaobaodian007）进行对接哦~ 参考文献 1.Philippine FDA approves      Novartis advanced breast cancer treatment, alpelisib. News release.      Novartis. July 11, 2022. Accessed July 18, 2022. https://bit.ly/3aPZumL […]

肺癌是全球恶性肿瘤相关死亡的主要原因。非小细胞肺癌 (NSCLC) 约占原发性肺肿瘤的 85%。酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的开发已经发展到第三代 EGFR-TKI 奥希替尼! 然而，对 EGFR-TKI 的耐药性是患者与医生都不得不经历的痛苦过程，据悉约 30% 的EGFR T790M 阳性 NSCLC 患者在接受奥希替尼治疗后会获得三级EGFR C797S 突变 。 免疫检查点抑制剂 (ICI) 在各种恶性肿瘤中显示出了有希望的疗效和可控的安全性。但是ICI 在EGFR C797S的 NSCLC 患者中的疗效尚未得到证实。在此，找药为您报告两例EGFR突变 NSCLC 患者，其携带三级EGFR突变 C797S，皆受益于程序性细胞死亡 1 (PD-1) 抑制剂联合铂类双药化疗。 肝、肾、脑转，仍获益超 5 个月！ 一名没有吸烟史的 28 岁女性于 2015 年 10 月 18 日出现 2 周的头痛、心力衰竭和恶心。胸部计算机断层扫描 (CT) 显示右上肺有一个肿块 (3.1 cm × 3.1 cm)，并且纵隔淋巴结肿大（3.1 cm […]

肺癌是中国发病率与死亡率最高的癌症，是严重威胁人民生命健康的重大疾病之一。数据显示，在2020年的全球肺癌新发病例中，约有37%来自中国。而在因肺癌死亡的病例中，中国病例约占其中的39.8%。 “早诊、早治”是提升肺癌患者生存率、降低患者死亡率最重要同时也是最有效的方法。因此，对肺癌高危人群的肺癌筛查工作是实现肺癌患者“早诊、早治”的基础，是减少其死亡率及延长生存率的关键因素。 哪些人群需要进行筛查呢？来看看各大指南是怎么说的吧！ USPSTF指南： 肺癌筛查年龄应提前至50岁！ 10月12日，美国预防服务工作组（USPSTF）更新了2021年肺癌筛查建议[1,2]，进一步扩大了肺癌筛查人群的范围。 上一版（2013版）USPSTF指南建议对55-80岁的成年人、吸烟强度在30包年（包年=每天吸烟的包数×吸烟的年数）以上，以及戒烟时间＜15年内的人群，每年进行低剂量螺旋CT（LDCT）肺癌筛查。 此次2021版USPSTF指南将肺癌筛查人群的年龄建议提前至50岁，吸烟强度建议由30包年降至20包年，这意味着，更多原本非肺癌高危人群也纳入到了“肺癌高危人群”的行列。 此次指南更新，根据的是NELSON研究[3]的报告，NELSON研究结果显示，在年龄在50-74岁，吸烟史为每天吸烟≥15支，持续时间≥25年上，或每天吸烟≥10支，持续时间≥30年，且戒烟时间＜10年的人群中，与不进行筛查的人群相比，在5.5年的时间内进行了4次LDCT筛查的人群肺癌死亡率降低了25%。 高危人群如何筛查？看国内外指南推荐 由于国内人群特征与西方人群存在较大差异，因此国内肿瘤流行病学特征与国外也存在一定差异，国外的肺癌筛查指南中的相关指标未必能完全适用于中国，这也导致中国和美国指南定义略有不同。 1.与国外指南相比，国内指南对筛查人群的年龄建议更为提前。 “ 无论是此次更新的USPSTF指南，还是在国内具有很大影响力的美国国家综合癌症网络（NCCN）指南[4,5]，亦或是美国胸科医师学会（ACCP）指南[6]等均将肺癌筛查年龄界限定在55岁。 而国内多部指南均推荐50岁以上的人群便开始接受肺癌筛查，而《肺癌筛查与管理中国专家共识（2019）》[7]更是推荐40岁以上的人群便开始进行肺癌筛查。 赫捷院士在国际权威期刊Journal of Thoracic Oncology杂志发表的介绍中国肺癌筛查防控现状以及治疗进展的社论指出，在40岁以下，特定年龄段的肺癌发病率相对较低，此后急剧上升，在80至84岁年龄段的男性和女性人群中均达到峰值。在此之前，女性肺癌的发病率显著低于男性。 图1 2014年每10万人口的特定年龄段发病率与死亡率 2.国内指南对筛查人群吸烟强度的界限划分更为提前 “ 除此筛查年龄外，对于吸烟人群吸烟史的筛查界限也有一定差异，尽管USPSTF指南此次更新将吸烟人群吸烟史的筛查界限从30包年降至20包年，但国外多部指南仍以吸烟史≥30包年的人群视为肺癌高危人群，而国内多数指南普遍推荐吸烟史≥20包年的人群进行肺癌筛查。 一项囊括19项队列研究的Meta分析[8]显示，吸烟者肺癌的发生风险和死亡风险分别为不吸烟者的13.1倍（HR：13.1，95%CI：9.90-17.3）和11.5倍（HR：11.5，95%CI：8.21-16.1）；曾经吸烟者肺癌的发生风险和死亡风险分别为不吸烟者的4.06倍（HR：4.06，95%CI：3.13-5.26）和4.10倍（HR：4.10，95%CI：3.14-5.36）。 另一项研究[9]数据显示，吸烟&lt;15支/d、15-24支/d、≥25支/d者患肺癌的风险分别为不吸烟者的1.90倍（RR：1.90，95%CI：1.72-2.10）、2.68倍（OR：2.68，95%CI：2.49-2.89）和3.59倍（RR：3.59，95%CI：3.22-3.99），且患病风险与吸烟强度呈正相关（P＜0.0001），即吸烟史越久，吸烟强度越大，罹患肺癌的风险也就越高。 表1国内外指南对肺癌高风险人群定义汇总 今年3月，《中国肺癌筛查与早诊早治指南（2021，北京）》（下称《指南》）[10]得以发布，对我国肺癌高危因素、筛查推荐意见等进行了明确、细致地阐述。《指南》中明确指出肺癌高危因素包括： 吸烟、二手烟暴露； 慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）史； 一级亲属（first degree relative，FDR）肺癌家族史； 石棉、氡、铍、铬、镉、镍、硅、煤烟和煤烟尘暴露 除此之外遗传因素在肺癌的发生和发展中同样具有重要的作用。 《指南》在阐明肺癌危险因素的同时，还对肺癌的保护因素进行了说明。《指南》强调合理的体育锻炼以及新鲜蔬菜和水果摄入是肺癌的保护因素。研究显示运动可降低25.0%的肺癌发病风险，水果和蔬菜摄入量高的人其患肺癌风险较摄入量低的人降低了14.0%。 《指南》建议，对年龄在50-74岁，且具备以下任意一条的人进行筛查： （A）吸烟：吸烟包年数≥30包年，包括曾经吸烟包年数≥30包年，但戒烟不足15年； （B）被动吸烟：与吸烟者共同生活或同室工作≥20年； （C）患有COPD； （D）有职业暴露史（石棉、氡、铍、铬、镉、镍、硅、煤烟和煤烟尘）至少1年； （E）有一级亲属确诊肺癌。 图2肺癌筛查流程 值得注意的是，《指南》中对于肺癌筛查人群年龄以及吸烟史的界限划分，并没有与国内普遍“共识”相一致，反而是更与国外指南的标准“接轨”，但这也不能让我们掉以轻心。尤其是我国二手烟问题严重，《指南》中着重强调，被动吸烟吸烟20年以上者，也应进行肺癌筛查。 早期肺癌得到根治的机会是非常大的，因此肺癌筛查对于肺癌的治疗至关重要。肺癌可能离我们很远，也可能离我们很近，我们能做的就是“防微杜渐”，将可能的癌症风险扼杀在襁褓之中！   参考资料： [1]Evaluation of Population-Level Changes Associated […]

目前，癌症已经成为我国城镇居民死亡的首位原因。肺癌发病率和死亡率在我国主要城市恶性肿瘤排序中都居首位。 据统计，2015年我国新发癌症患者430万，其中肺癌73.3万，占比超过20%；癌症死亡人数280万，肺癌达到61万，也超过了20%。 中国胸外科肺癌联盟主席、首都医科大学肺癌诊疗中心主任、首都医科大学宣武医院胸外科主任医师支修益来跟您聊聊如何体检能帮助早期发现肺癌。 被“气”出来的肺癌 肺癌可以说是一个被“气”出来的病，肺癌的高发同我国人口老龄化进程加剧密切相关，与我们毎天呼吸的“空气质量”和长时间爱生“闷气”关系密切，概括起来肺癌同“五气”密切相关： 01 室外大气污染特别是雾霾天气和可吸入颗粒物PM2.5。 02 室内空气污染包括烟草烟雾烟气、厨房油烟气和房屋裝修装饰材料νoC污染。 03 长时间爱生闷气导致的心理污染。 科学研究证明，长时间吸食烟草是导致肺癌高发的重要原因,目前中国有3.16亿烟民，4亿人暴露在二手烟和三手烟环境中。 烟草中有7000多种化学物质，几百种有害物质，明确的致癌物质有69种。烟草中的有害物质和致癌物质长时间刺激气管、支气管黏膜和肺泡组织，长期吸食就会诱发导致肺癌。 长时间爱生闷气、性格孤僻內向的性格也称之为“癌症性格”，这些“癌症性格”人群在遇到突发事件和意外打击后患肺癌的机率要明显高于正常人。 50岁以上人群是肺癌高危人群 我国肺癌高发地区主要集中在东北地区、华北地区、各省会城市和工业化现代化老龄化都市。 肺癌高危人群是指： 年龄在50岁以上； 毎天吸烟超过20支，连续吸烟超过20年； 有肿瘤家族史； 既往有肺部疾病史； 长期从事环境与职业暴露的特殊人群如石油化工、水泥煤炭、钢铁和重金属等行业。 肺癌应如何预防？ 目前全社会在肺癌的一级预防早期诊疗以及正确面对癌症死亡的认知方面还存在许多的误区。 由于早期肺癌临床症状并不明显，公众对肺癌早期发现早期治疗认识不足，近八成的肺癌患者在临床确诊肺癌时已属于中晩期，失去了外科手术根治性治疗的机会，这也是我国肺癌死亡率居高不下的重要原因。 根据病变的部位，我们把肺癌分为中心型肺癌和周围型肺癌： 中心型肺癌是指发生在气管、支气管、肺段支气管以近的肺癌，早期症状包括刺激性咳嗽、血丝痰，甚至由于阻塞性肺炎产生的发热反应； 而位于肺段支气管以远的肺泡组织的肺癌，称之为周围型肺癌，早期周围型肺癌没有任何临床症状，直至肺癌发展到中晚期才会岀现临床症状如刺激性咳嗽、血痰、胸闷气短、声音嘶哑等。 肺癌的一级预防就是远离致病因素。 通过科普宣教让更多的人知晓远离“三霾五气”，可以有效预防肺癌，在我们日益关注室外雾霾的同时，更要关注与我们生活密切相关的室内烟霾和内心的阴霾。 肺癌有效的二级预防措施就是定期进行胸部低剂量螺旋CT筛查，可以在早期发现早期肺癌。 肺癌筛査要强调”两高一低”，即在肺癌高发地区，锁定肺癌高危人群，用胸部低剂量螺旋CT进行肺癌筛査，胸部CT筛查可以早期发现更多的早期肺癌，通过微创外科手术可以做到临床治愈，真正可以达到早发现、早诊断、早治疗。 建议工作生活在肺癌高发地区的中老年朋友一定要做一次胸部CT，用CT给自己的肺留一张底版。 发现肺微小结节不要急于做手术 需要强调的是，并非肺部小结节都是肺癌，初次胸部CT筛查发现的病灶小于5mm的肺微小结节千万不要急于外科手术，应该进行定期观察和随诊一年。其次，确诊肺癌后一定要先分期再治疗。 根据肺部病灶的大小、有无肺门和纵隔淋巴结转移、有无肺外远处转移如脑转移，我们把肺癌划分成l期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期肺癌，治疗肺癌前一定要进行临床分期检査。 因为不同期别的肺癌治疗原则、治疗方法和治疗效果都不同。切忌确诊肺癌后就惊慌失措，四处找人托人，恨不得马上就要安排手术。 I期和Ⅱ期的早期肺癌患者能够从微创外科手术中临床获益，而Ⅲ期和Ⅳ期肺癌的病人则需要进行多学科综合治疗。 国家卫生健康委已经出台了《中国原发性肺癌诊疗规范》，各级医疗机构和肿瘤医院、肺癌各相关学科医生，一定要按照国家颁发的肺癌诊疗规范诊疗病人，让病人受益。 微创手术痛苦小恢复快 很多老年肺癌患者惧怕做开胸手术，认为开胸手术还是传统的大切口手术，创伤很大，手术已经进入了微创外科时代，微创小切口和腔镜手术创伤小、病人痛苦小、术后恢复快、住院时间短且费用低。   现在80岁以上高龄的早期肺癌病人都可以安全地接受微创外科手术治疗。 即使部分高龄早期肺癌患者，由于身体脏器功能因素如肺功能和肝肾功能不能耐受外科手术，影像引导下射频消融物理靶向治疗，作为一种替代手段也可以达到很好的治疗效果。 坦然说癌 | 肺癌已成为慢性疾病 随着医学技术的进步与推广，抗癌新药的研发与应用，希望人们能意识到患癌不再是直面死亡，不用再恐惧绝望，特别是早期肺癌患者。 现在外科手术技术、分子靶向治疗药物、精准放疗技术等最新的肺癌诊疗技术，能明显提高病人的生存时间，改善患者生活质量。 而通过胸部CT早期发现的早期肺癌，外科手术治疗后的五年生存率几乎接近100%，而临床分期属于晚期肺癌患者，如果相关基因检测结果有突变，应用分子靶向治疗药物同样可以获得五年生存，正是这些新技术、新方法和新药物己经将肺癌从致死疾病转变为一种慢性疾病。

乳腺癌是女性在全球范围内发病率最高的恶性肿瘤之一，2022年预计的新发病例数高居女性恶性肿瘤的第一位[1]。 晚期HER2阳性乳腺癌患者的治疗是目前乳腺癌治疗的重中之重。专家建议HER2阳性晚期乳腺癌患者最好尽早进行HER2靶向治疗。但若患者有心衰或者左心室射血分数降低，则需要进行评估后决定治疗方案。 2022年，美国临床肿瘤学会（ASCO）更新了HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）患者的临床指南[2]，指南的专家小组对2016年至2021年之间以来新发表的文献进行了系统回顾，最终有14篇（13篇临床随机对照研究和1篇单臂研究）文献符合要求，成为了本次指南的证据基础。下面让我们来看看ASCO更新了哪些内容： 一线治疗 目前，指南还是推荐曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和紫杉烷类作为一线治疗，除非患者有紫杉烷类药物的禁忌症。 迄今为止，内分泌治疗对HER2阳性乳腺癌患者是否有益的证据还不明确。 在达到完全缓解的患者中，双靶疗法（帕妥珠单抗+曲妥珠单抗或拉帕替尼+曲妥珠单抗）的最佳持续时间仍然未知。 对于进行了新辅助治疗后癌症复发的患者，仍然没有最佳的解决方案。 指南小组专家认为，如果在患者在12个月内复发，可以考虑使用一些没有使用过的药物，这些药物可能对治疗是有益处的。 二线治疗：T-Dxd获推荐 今年的二线治疗方案有所更新，指南专家建议如果HER2阳性的乳腺癌患者在采用一线治疗期间或之后出现进展，医生应该采用T-Dxd作为二线治疗药物。 研究人员提出了一项III期临床对照试验，其中T-Dxd与T-DM1相比显示出更好的疗效（无进展生存率更高）。 医生需要意识到使用该药物可能导致严重的间质性肺病和肺炎，因此使用该药的患者需要积极监测和随访。 三线治疗：国外新药获推荐 三线治疗方案更新较多，除了上一版指南推荐的方案，专家还建议，如果患者在接受二线治疗方案时，若没有使用T-DM1，那么可以在进行三线治疗时采用T-DM1方案。此外可供选择的新方案还有tucatinib联合曲妥珠单抗和卡培他滨，neratinib联合卡培他滨，margetuximab联合化疗，abemaciclib联合曲妥珠单抗和氟维司群等。 专家们对于激素受体阳性的晚期乳腺癌患者的建议基本保持不变： 如果患者是ER+或PgR+和HER2阳性，那么就采用HER2靶向治疗+化疗或内分泌治疗+曲妥珠单抗或拉帕替尼方案，也可以单独进行内分泌治疗。 如果患者已开始接受HER2阳性靶向治疗联合化疗，当化疗结束或癌症进展时，医生可以在HER2靶向治疗的基础上增加内分泌治疗。 脑转移患者治疗方案更新 HER2阳性是发生脑转移的风险因素，虽然只有一小部分早期乳腺癌患者（1%-3%）复发部位发生在脑部，但在新辅助治疗后，有高达5%的患者第一个发生转移部位就在脑部。脑转移在HER2阳性转移性乳腺癌患者中变得越来越常见，随着时间的推移，多达一半的患者会出现脑转移。 即使距离诊断出乳腺癌已经过去了很久，我们仍然能持续地观察到脑转移。 本次ASCO也更新了关于HER2阳性患者发生脑转移的诊疗建议[3]。专家建议HER2阳性乳腺癌患者若发生脑转移，可以采用HER2CLIMB方案，即tucatinib+卡培他滨+曲妥珠单抗。 除了在系统治疗指南更新中推荐T-Dxd作为二线治疗的选择外，HER2CLIMB方案可用于局部治疗或颅内疾病进展后脑转移稳定的患者。 如果患者既往没有脑转移史或症状，则没有充分循证证据推荐或反对使用脑磁共振成像进行常规监测。在出现任何提示大脑受累的神经系统症状时，临床医生应该有一个较低的阈值来进行诊断性脑磁共振成像测试。 小结： 自本指南上一版以来，晚期乳腺癌的治疗已经取得了相当大的进展，四年内，美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准了三种新的抗HER2治疗方案。这使得二三线治疗方案多了好几个选择。 但总体而言，由于缺乏头对头试验，没有足够的证据证明哪一种方案是优于其他方案的，因此在选择治疗方案时，医生需要考虑给药途径（口服或者是静脉给药）、治疗时间和药物毒性等等。 当患者出现脑转移时，指南专家小组支持在三线治疗中使用图卡替尼、曲妥珠单抗和卡培他滨。指南小组专家指出，在未来的临床研究中，应探索将图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗用于脑转移患者的二线治疗方案。此外，内分泌治疗对于那些既往未接受过激素治疗的激素受体阳性乳腺癌患者可能是更好的选择。 参考文献： [1]Siegel RL,Miller KD,Fuchs HE,Jemal A.Cancer statistics,2022.CA Cancer J Clin.2022 Jan;72(1):7-33.doi:10.3322/caac.21708.Epub 2022 Jan 12.PMID:35020204. [2]Systemic Therapy for Advanced Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Breast Cancer:ASCO Guideline […]

皮肤的恶性肿瘤最常见的是基底细胞癌、鳞状细胞癌、恶性黑色素瘤。 前两者在美国并不少见，每年有540万患者，但死亡人数估计仅仅只有2000人左右，预后极好。但是有个问题，美国的皮肤基底细胞癌和鳞状细胞癌的发病和死亡人数只是估计，而不是肯定，只知道死亡率极低。因为其它类型的恶性肿瘤会被登记注册和随访，但是皮肤基底细胞癌和鳞状细胞癌患者不会。 所以，本文写的是皮肤黑色素瘤的生存数据。 数据资料来自美国的SEER数据库，2011年至2017年的纳入的皮肤黑色素瘤患者，计算5年生存率。 （注意，SEER数据库采用的肿瘤分类不是依据TNM分期，而是SEER分期，分为了Localized，Regional和Distant，基本等同于民众讲的癌症早期、中期和晚期。分期越晚，通常活过5年的机会就会进行性下降。） 数据图形如下： 结果显示： 早期皮肤黑色素瘤的5年生存率99%。 中期皮肤黑色素瘤的5年生存率68%。 晚期皮肤黑色素瘤的5年生存率30%。 所有皮肤黑色素瘤整体的5年生存率为93%，也属于预后较为良好的恶性肿瘤类型，需要积极治疗。但是，整体而言，国外黑色素瘤的治疗水平高于国内，国内皮肤黑色素瘤达不到这个数据。 一些小知识和建议： 1. 皮肤黑色素的主要症状如下：皮肤新发的斑点且性状、大小和颜色不断改变；皮肤的斑点和全身其它斑点（痣）不同；ABCDE原则：A是不对称、B是边界不规则、有切口或模糊、C是颜色，有深浅不同的褐色或黑色，甚至有片状的分红、红、白或蓝色，D是直径，一般大于6mm，E是不断发展，就是大小、形态和颜色可以不断改变；还有原有的痣周边出现发红或肿胀等。 2. 皮肤黑色素的危险因素：紫外线照射、不典型痣综合征、黑色素瘤家族史、既往患皮肤癌或黑色素瘤、免疫功能差、年老等。 3. 治疗以手术、免疫、靶向和放疗为主，化疗地位低。    

众所周知，肺癌是全球发病率及死亡率最高的“夺命杀手”。近年来，随着医学诊断技术特别是分子诊断技术的不断提高，肺癌精准治疗成为了关注的热点。在这里，找药小编特此整理了国内已经上市的NSCLC九大靶点用药如下： 1  EGFR突变 目前，EGFR-TKI已经发展至第四代，共8款药物上市。值得注意的是，大多数患者使用第一代EGFR-TKI，约1年左右即发生耐药，而耐药的原因之一就是产生了EGFR T790M突变。第二代不可逆结合的EGFR-TKI阿法替尼和达克替尼亦是不能对此产生很好的临床疗效。目前获批T790M突变的是三代TKI奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼（均已纳入医保），完美解决了一代EGFR-TKI的耐药问题。第四代EGFR-TKI目前仍在临床研究中。 目前处于 III 期临床的 4 款 EGFR 抑制剂包括两款三代 EGFR 抑制剂，分别是来自正大丰海的 FHND9041，和来自润新生物的 RX518（olafertinib）。 2 ALK融合 约有5.6%的NSCLC患者发生ALK融合。目前共上市了6款ALK抑制剂，其中4款中国大陆有售。二代的布加替尼已于2021年年初正式向NMPA递交了上市申请，三代的劳拉替尼在香港有售。 ALK 靶点目前共有 4 款处于临床 III 期的国产新药，分别是来自首药控股的CT-707（Conteltinib，SY-707）、正大天晴的TQ-B3139 、四环医药的XZP-3621 和复星医药的复瑞替尼（代号：SAF-189）。 3 ROS1突变 约有1.5%的NSCLC患者发生ROS1突变。目前NCCN指南推荐一线首选方案为克唑替尼或恩曲替尼，塞瑞替尼为其他方案；一线用药进展后推荐劳拉替尼或其他系统治疗手段。 国产创新药他雷替尼目前已被中国国家药品监督管理局（NMPA）药品评审中心（CDE）纳入突破性治疗药物品种名单，还有卡博替尼、恩沙替尼、瑞波替尼等多项临床研究正在进行中…… 4 MET扩增 约有5.6%的NSCLC患者发生MET扩增,另外超过20%的EGFR突变型NSCLC患者因继发的MET异常而产生了耐药,但是目前MET抑制剂获批的并不多，国内上市的仅有克唑替尼。NCCN推荐首选方案为卡马替尼和特泊替尼；某些情况下可选择克唑替尼。 有关谷美替尼、伯瑞替尼、卡博替尼等多项临床研究正在展开，寻找肺癌c-MET基因突变病人。符合条件的患者可咨询“找药宝典”免费获取靶向药治疗和定期随访复查。 5 BRAF V600E突变 目前针对BRAF V600E的方案包括维莫非尼、达拉非尼、达拉非尼+曲美替尼。 6 RET融合 约有1.4%的NSCLC患者发生RET融合。NCCN指南推荐一线首选方案为普拉提尼或Selpercatinib；其他方案为凡德他尼或卡博替尼。其中普拉替尼是国内首款且唯一一款上市的RET抑制剂。 7 KRAS突变 目前国内KRAS尚无获批的靶向药物。NCCN 2022 V2版指南推荐AMG510，但由于国内患者不可及，因此CSCO指南推荐参考驱动基因阴性NSCLC治疗。 值得庆幸的是，在医学研究者们不断地努力之下，最难靶点KRAS也终于破防，除了AMG510目前还有多个在研药物在临床研究阶段取得了早期成功：包括：Adagrasib(MRTX849)、JNJ-74699157 (ARS-3248)、JAB-3312、LY3499446以及泛KRAS抑制剂BI 1701963等。更值得一提的是，针对KRAS g12c突变的各类实体瘤患者，国产创新药D-1553也正式展开招募。 8 ERBB2/HER2突变 约有5.4%的NSCLC患者发生ERBB2/HER2突变。 […]

肝胆肿瘤诊疗可谓发展迅猛，日新月异。跟进前沿动态、兼具权威，NCCN指南已经成为全球医患共同关注的热点，也是肿瘤治疗的风向标。2022年7月15日，肝胆肿瘤NCCN指南终于迎来V2版更新，此次更新也颠覆了胆道肿瘤10多年来的治疗格局！ 在此次更新的指南中，针对转移性胆道肿瘤一线治疗，将“度伐利尤单抗+吉西他滨+顺铂”方案由“在某些情况下有用方案”调整为“首选方案”，证据等级也由 2B级调整到1级推荐。 此次该方案推荐等级的上升，是基于III期TOPAZ-1研究的结果。该研究更是凭借优异的数据登上NEJM子刊。TOPAZ-1 (NCT03875235)是首个评估一线免疫疗法+ GemCis治疗晚期BTC的全球III期研究。在这项研究中期分析的数据截止点(2021年8月11日)，685名先前未经治疗的不可切除的局部晚期、复发或转移性BTC患者被随机分为度伐利尤单抗+ GemCis组(n=341)或安慰剂+ GemCis组 (n=344）。 该研究达到了主要研究终点。与安慰剂+ GemCis相比，度伐利尤单抗+ GemCis显著改善了OS(mOS分别为12.8 vs 11.5个月；p=0.021)。与安慰剂相比，度伐利尤单抗也显著改善PFS (mPFS未7.2 vs 5.7个月；p=0.001)。度伐利尤单抗组的ORR为26.7%，安慰剂组为18.7%。在安全性方面，62.7%接受度伐利尤单抗治疗的患者和64.9%接受安慰剂的患者发生了3/4级治疗相关不良事件(TRAE)。 晚期胆道肿瘤一线治疗的进展在很大程度上停滞了超过10年，患者迫切需要新的治疗方法。与单纯化疗相比，度伐利尤单抗联合标准护理化疗在晚期胆道肿瘤患者的总生存(OS)获益具有统计学意义和临床意义。即使这一方案暂未获得FDA批准，但相信这只是时间问题！此次被纳入首选方案，也意味着胆道肿瘤一线治疗领域终于迎来首个优于标准治疗的方案，免疫治疗终于在胆道肿瘤治疗中结硕果，且用于一线治疗，这也提示胆道肿瘤的现有治疗格局迎来了里程碑式改变！ 也是基于这一研究的突破性成果，目前，胆道肿瘤的研究方向也开始从单一药物转向多款药物的联合治疗，并取得了不错的成效。 1 Part.1 卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗BTCs， DCR高达89%！ 英国癌症杂志发表了一篇单臂、开放标签的II期研究，旨在评估卡瑞利珠单抗联合吉西他滨和奥沙利铂(GEMOX)作为晚期BTC一线治疗的有效性和安全性，并探索与应答相关的潜在生物标志物。研究纳入了37例IV期BTC患者。参与者接受卡瑞利珠单抗(3mg/kg) +吉西他滨(800mg/ m2)和奥沙利铂(85mg/m2)治疗。主要终点为6个月无进展生存(PFS)率和安全性。次要终点为客观缓解率(ORR)、PFS和总生存率(OS)。研究的终点包括反应与肿瘤突变负荷(TMB)、血液TMB、ctDNA动态变化和免疫微环境的关系。 平均随访时间为11.8个月。研究结果显示，6个月的PFS率为50%。中位PFS为6.1个月，其中，胆囊癌患者为6.9个月；胆管癌患者为5.4个月。中位OS为11.8个月，其中，胆囊癌的mOS为13.0个月，而胆管癌的mOS为11.2个月。ORR为54%，所有患者均为部分反应（PR），DCR为89%。36名可评估患者中，有30名(83%)的肿瘤大小与基线相比减小，与基线相比的中位变化为-35%。 目前，卡瑞利珠单抗联合GEMOX方案一线治疗胆道肿瘤已被写入CSCO胆道肿瘤诊疗指南，作为II级专家推荐，2B类证据。 2 Part.2 特瑞普利单抗联合化疗 冲击胆道肿瘤一线治疗 这项II期研究的目的是评估化疗联合特瑞普利单抗在aBTC患者中的安全性和有效性。共入组39名晚期BTC患者，原发部位为肝内胆管癌(ICC)(41%)、肝外胆管癌(ECC)(12.8%)和胆囊(GBC)(46.2%)。所有患者接受特瑞普利单抗联合吉西他滨和替吉奥治疗。研究结果显示，34名可评估患者的ORR为20.6%，DCR为85.3% (PR 7名，SD 22名)。mPFS为6.7个月，OS尚不成熟。3~4级非血液学不良反应发生率为20.5%，3~4级血液学不良反应发生率为69.2%。研究结论认为，特瑞普利单抗联合GS化疗治疗初治晚期胆管癌患者显示出较好的耐受性和颇有前景的疗效。 综上所述，不可否认化疗联合免疫的治疗方案在胆道肿瘤领域中未来可期，我们也由衷希望胆道肿瘤可以有更多的治疗方案获批，造福更多患者！

肺癌是全球癌症相关死亡的主要病因之一，我国每年肺癌新增约78.7万,死亡约63.1万。肺鳞癌是肺癌常见的病理类型，占原发性肺癌的40%-51%，多见于老年男性，与吸烟有密切关系。 本期“病例小课堂”由复旦大学附属肿瘤医院于慧教授带来1例肺鳞癌脑转移免疫单药长生存病例分享。 Ⅳ期左肺鳞癌脑转移患者基本情况 50岁男性患者，主诉咳嗽咳痰伴胸闷2月，2019年底无明显诱因出现咳嗽咳痰伴胸闷，于2019年12月在复旦大学附属肿瘤医院就诊。吸烟20余年，每日1包，少量饮酒。 2020年1月17日，胸部CT示：左肺下叶占位伴阻塞性肺不张，左肺门肿大淋巴结，左侧胸膜增厚，左侧胸腔积液。PET/CT示：左肺下叶占位伴阻塞性肺不张，FDG高代谢，左侧心隔角、肺门淋巴结转移，左侧胸腔积液。 2020年3月5日PET/CT影像学资料 2020年2月6日，左肺穿刺病理示：非小细胞癌，免疫组化：鳞癌，TTF-1阴性，P40+，PD-L1 22C3（TPS 80%），Ki67 80%。 基因检测：EGFR、ALK阴性。 2020年3月6日，胸部CT示：左肺下叶占位伴阻塞性肺不张，大小约77×72 mm，左侧胸膜增厚较前明显，左肺门肿大淋巴结较前相仿。脑MR示：右侧颞叶、左侧小脑各见一环形强化，最大长径2.2cm，考虑转移。 脑MR影像学资料 临床诊断：左肺鳞癌脑转移，T3N1M1，IV期，PD-L1 80%。 2年帕博利珠单抗免疫单药治疗， 达持续PR 2020年3月13日、2020年4月2日给予患者帕博利珠单抗200mg免疫单药治疗。后继续使用帕博利珠单抗200mg免疫单药至2022年4月30日。顺利完成为期2年的治疗。疗效评估为持续部分缓解（PR）。 2022年1月4日脑MR影像学资料 KEYNOTE-024研究循证医学证据的支持 KEYNOTE-024研究旨在评估帕博利珠单抗对比研究者选择的含铂化疗治疗PD-L1 TPS≥50%、无EGFR、ALK驱动基因突变的晚期NSCLC初治患者的有效性与安全性。研究的主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点为总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）及安全性。 研究结果显示，经过5年长期随访，帕博利珠单抗较化疗仍然体现出更好的OS和更持久的获益，中位OS分别为26.3（28.3-40.4）个月vs 13.4（9.4-18.3）个月，HR值为0.62（95%CI：0.48-0.81）。 KEYNOTE-024研究帕博利珠单抗治疗组和化疗组患者的中位OS 两组患者中位PFS分别为7.7（6.1-10.2）个月vs 5.5（4.2-6.2）个月，HR值为0.50（95%CI：0.39-0.65）。帕博利珠单抗单药治疗组中，39例患者完成了2年35周期的治疗，ORR高达82%[32/81，4例完全缓解（CR），28例PR]，3年OS率达81%。 KEYNOTE-024研究是第一个报道晚期NSCLC一线免疫治疗5年疗效的Ⅲ期临床研究，支持了帕博利珠单抗是PD-L1 TPS≥50%晚期NSCLC患者的有效一线治疗方案。 该患者生活质量良好，未出现与免疫相关的严重不良反应。治疗期间出现Ⅰ度贫血，考虑和免疫治疗相关，未处理，继续用药，且治疗期间患者一直参加工作，生活如常人。 最后，于慧教授对该病例进行了总结与分析：既往Meta分析显示，针对PD-L1≥50％的晚期NSCLC患者，接受免疫单药治疗或免疫联合化疗，中位OS相当。但多增加一种治疗，便不可避免需承担相应的毒性，在这例患者的治疗过程中，秉持“简单即是美”的理念。 在多项临床研究中，往往会将颅内转移的患者排除在外，只有进行局部治疗，在颅内转移稳定的情况下才得以入组。然而，在肺癌的真实世界研究中，很大比例的患者会发生脑转移，且患者临床特征更加复杂，换言之，临床研究与真实世界仍存在一定距离。这就要求研究人员与临床医生不能照搬临床研究的模式，但同时又不能完全与之脱离。免疫治疗能帮助一部分患者实现治疗“小目标”——活下来，以进一步向“治愈”的终极目标迈进。

目前，手术切除仍是肝癌治疗中非常重要的根治性治疗手段，但是70-80%的肝癌患者确诊时为中晚期不可手术切除的患者。但随着免疫靶向的发展，降期转化逐渐变得可行，也就意味着越来越多的患者可以接受根治性治疗——手术切除，但是肝癌术后复发率高达70%，那么就有患者疑惑了这是为什么呢?是不是不应该做手术?其实手术后复发其实是和病人的病情及治疗措施相关的，今天小编就从肝癌复发的原因到如何防治复发的情况为您答疑解惑。 三大原因导致肝癌复发 1.手术时肝癌已出现转移 肝癌根治术对于早期肝癌效果较好，但对于中晚期肝癌效果不佳，很多病人术后即复发。这是因为肝癌出现侵入周围组织和远处转移时，例如微血管侵犯。癌细胞已经不可能经过手术完全切除，遗漏的肝癌组织也会迅速增殖造成肝癌复发。 2.术前评估错误导致手术不彻底 在手术前对病灶充分分析十分必要，可通过PET-CT这样的精确检查来提高转移灶诊断率，传统检查极容易漏诊转移病灶。如果根据这些错误的信息进行手术，难免会遗漏病灶，所导致的后果当然也是术后迅速复发。 3.病人免疫力下降 其发生机理与首次原发性肝癌相同，肝癌患者大部分都患有乙型肝炎，如果术后没有进行规范化抗病毒治疗，肝癌病人经过癌症的折磨体质明显下降，已经不能形成强有力的抗癌屏障，也会导致迅速复发，因此术后的肝癌病人要注意饮食和心理调整以提高免疫力。 三大建议助力长生存 1.指南推荐 ·术后 TACE治疗具有减少复发、延长生存的效果（证据等级 2）。 ·肝切除术后接受槐耳颗粒治疗可减少复发并延长病人生存时间（证据等级 1）。 ·对于 HBV感染的肝癌病人，核苷类似物抗病毒治疗可减少复发、延长生存时间（证据等级 1） 。 ·对于伴有门静脉癌栓病人术后经门静脉置管化疗联合TACE，也可延长病人生存时间（证据等级 2） 。 2.定期复查 为了提高肝癌的治疗效果，专家建议肝癌患者在手术后一定要主动进行定期复查和后续辅助治疗，而且即使肝癌复发，医生还是有方法对其进行治疗的。 肝癌患者在接受手术后的第1-2年，应每间隔1-2个月复查1次，检查项目包括肿瘤标记物(AFP、CA19-9、CEA)、腹部B超、肝功能等，如有肝炎病毒感染也应检查病毒感染状态，每半年做增强CT或MRI检查。 手术后第3年后，每间隔2-3个月复查1次，检查项目同前。 此外，还需要警惕肿瘤发生肝外转移的可能，应半年做1次胸片检查，如果怀疑有骨转移时应作同位素骨扫描。 3.饮食原则 其次从原则上来说，我们要想获得好身体，无论是正常人群还是患者，都应该注意饮食结构的合理搭配和平衡，即补充足够的营养，同时尽量多吃新鲜食物，忌吃加工类（熏、腌、酱、烤、炸）和刺激性（辛辣、酸、过咸、过热、产气过多）食物。 肝脏手术后最常出现的不适症状主要有食欲不振、易腹胀、易饱，这种情况虽然会随着时间不断改善。但需注意最开始一定要少食多餐，细嚼慢咽，脂肪摄入量要加以限制，忌过冷食物，餐后不宜过量运动。 五大治疗方案， 复发不用愁 如果术后复发了，大家也不必太过灰心丧气。如患者自身条件符合再次手术切除的标准，一般手术可以处理复发的肿瘤。但因为复发后的肝癌往往有很多个，再次手术很难大面积切除肝脏，也很难切除干净；再者，多数患者之前做过一次手术，担心再次手术会伤害元气，希望可以通过其他方式治疗。 这两种情况下，很多患者不愿意再次手术，希望可以通过其他方式治疗。这就要提到肝癌患者的第二种选择——微创治疗，有五个方案： 1.肝动脉化疗栓塞术 (或肝动脉栓塞术) 相信大家对TACE一定不陌生，这种方法是从下肢的股动脉或上肢的桡动脉插一根管子到达肝脏，把供养肿瘤的动脉血管堵上，肿瘤就会发生缺血坏死，同时，通过碘油将化疗药物灌注到肿瘤处，在不影响周围正常肝组织的情况下，可以进一步杀死肿瘤细胞； 2.物理消融 包括射频消融和微波消融，也是在B超或CT引导下，通过穿刺针的产热作用，将肿瘤细胞杀死。 3.化学消融 通常是在B超或CT的引导下，向肿瘤里注射无水酒精，使细胞迅速脱水、蛋白质变性凝固，从而杀死肿瘤细胞，但这种方法目前应用比较少了； 4.放疗 放疗通常作为补充治疗，对于特殊位置（如血管内、胆道内或邻近大静脉）的肝癌，无法实现微创治疗，或微创不能处理干净，可以选择放疗。 5.全身治疗 因为全身化疗的有效率不足10%，并且副反应严重，多数患者都不会选择。

卵巢癌、宫颈癌和子宫内膜癌被称为三大妇科恶性肿瘤，严重危害女性健康。其中，卵巢癌的发病率居于第三位，而死亡率居首位，被称为“妇癌之王”。 由于卵巢癌发病隐匿，筛查手段有限，超七成患者发现时已是晚期，死亡率高。但随着治疗手段的更新、人们健康意识的增强，攻坚卵巢癌之路一直在向前推进。   今天，我们来讲一下卵巢癌基因检测的事情。   1.为什么卵巢癌患者要做基因检测？ 首先，可以帮助卵巢癌患者及其一级亲属评估遗传风险，有助于提前制定预防策略； 其次，进行BRCA1/2基因等分子检测有利于选择精准化或个体化的治疗，包括PARP抑制剂、免疫治疗以及其他的治疗； 最后，检测出某些基因突变者也可以有利于参加适合临床试验。   2.什么是BRCA和HRD？ HRD全称同源重组修复缺陷，如果肿瘤细胞为HRD阳性状态，也就是说肿瘤细胞中的DNA双链无法修复，这种情况下再使用PARP抑制剂阻断DNA单链修复，会形成“合成致死”效应，导致肿瘤细胞死亡。   3.哪些人需要做基因检测？检测什么? 什么时候检测？ 为评估遗传风险，卵巢癌患者及其一级亲属建议采集外周血进行遗传风险相关的胚系基因检测，包括BRCA1/2基因，HRR基因等，有助于提前制定预防策略。 初治卵巢癌患者： 国内外权威指南一致推荐所有卵巢癌患者在初次病理确诊时须采集肿瘤组织进行BRCA1/2检测。   在没有BRCA1/2突变的情况下，HRD状态可能提供有关PARP抑制剂治疗获益程度的信息，有条件的患者同时进行HRD检测。 铂敏感复发的卵巢癌患者：   无论有无基因突变均可在化疗结束后，经主诊医生评估选择PARP抑制剂或抗血管生成药物进行维持治疗。   对于化疗不耐受或化疗过敏的患者，在复发时对最近可用的肿瘤组织进行BRCA1/2基因，HRD等分子检测有利于选择个体化的治疗，包括PARP抑制剂、免疫治疗以及其他的治疗等。 铂耐药复发的卵巢癌患者： 在复发时对最近可用的肿瘤组织进行BRCA1/2基因，HRD等分子检测有利于选择个体化的治疗，包括PARP抑制剂、免疫治疗以及其他的治疗等。   检测出某些基因突变者也可以有利于参加适合临床试验。     4.基因检测用什么样本？ 遗传咨询为目的患者： 为评估遗传风险，卵巢癌患者及其一级亲属建议采集外周血进行遗传风险相关的胚系基因检测，包括BRCA1/2基因。 治疗选择为目的患者： 建议使用肿瘤组织检测BRCA体系突变和HRD及其他基因突变，通常需要外周血验证是否为胚系突变，是否有遗传风险。 肿瘤组织，可以使用手术或穿刺获得。   肿瘤组织检测可同时获得胚系及体系BRCA1/2基因突变信息，肿瘤组织检测与血液检测相比能够识别出更多的从PARP抑制剂治疗中受益的患者，如果在治疗过程中没有进行肿瘤组织检测，那么大约7％的体系BRCA突变患者会被遗漏。   5.怎么看基因检测报告？ 以BRCA基因检测报告为例。 突变类型：基因检测报告中会根据基因突变强度分为五级。   如果突变类型为4级突变（可疑致病突变）和5级突变（致病突变），就是常说的BRCA突变，与患者预后和PARP抑制剂的疗效具有强相关性，可能从PARP抑制剂获益。   6.基因检测阳性意味着什么？怎么指导后续治疗？ BRCA基因突变阳性的卵巢癌患者对以铂类药物为基础的化疗较未突变者有更高反应率。   BRCA1/2基因突变阳性的肿瘤应用PARP抑制剂后获益更显著，有助于选择合适的PARP抑制剂。 HRD阳性患者与HRD阴性患者相比，对铂类以及PARP抑制剂有更好的响应。 如最新研究显示，在HRD阳性的卵巢癌中，奥拉帕利联合贝伐珠单抗治疗可以延长无进展疾病生存期达到37.2个月，是HRD肿瘤治疗史上最长无进展疾病生存期，同时，将卵巢癌一线维持治疗的优势获益人群从20%提高到50%。尼拉帕利在 HRD 人群的疗效优于 HRD […]

病例介绍 基本情况：患者女性，54岁，因“体检发现血CA125升高，下腹胀1月”入院治疗。 既往史：否认疾病史，其父死于“食道癌”。 入院情况： 妇科专科体格检查：腹膨隆，移动性浊音阳性，子宫附件触不清，后穹隆结节感； 入院血液学检查：血常规，血生化，传染性检查无异常，CA125＞10000KU/L； 会诊外院CT：双侧中等量胸腔积液，少-中等量腹水，大网膜广泛增厚，考虑种植性转移；大量盆腔积液，左侧附件区不均质占位，恶性肿瘤考虑；盆腔内另见粟粒样结节。 其它辅助检查：胸水未见恶性肿瘤细胞证据；腹水找到小灶异性细胞巢区 初步诊断：1，盆腔恶性肿瘤，首先考虑卵巢来源；2，恶性腹水； 治疗经过： 手术治疗：2017年11月安排患者行卵巢癌根治[全子宫+双侧附件切除+卷地毯式全盆腔腹膜切除+大小网膜切除术+减瘤术+阑尾切除术+膈肌肿瘤切除+膈肌修补术+肝部分切除术（右侧）+肠修补术+输尿管松解术（左侧）+肠造瘘术（回肠）]了。 术中情况： 盆底可及10cm*8cm*8cm实性为主肿块，固定于盆腔；子宫，双侧附件，部分乙状结肠，直肠，阑尾，大网膜包裹其中，累及膀胱浆肌层。 大网膜呈饼状，实性，质硬，约15cm*8cm*15cm，累及横结肠系膜血管，横结肠浆肌层，脾门，两侧盆腹壁，小网膜呈饼状挛缩，肝脏上面散在粟粒样病灶，肝脏右叶表面，肝圆韧带及胆囊表面多发粟粒样结节及结节状病灶，部分融合成团。 腹壁腹膜，膈肌表面，肝肾隐窝，直肠表面，小肠及其系膜表面，结肠及其系膜表面密布直径0.2cm-2cm结节状病灶，左侧输尿管粘连。 盆腔淋巴结，腹主动脉旁淋巴结未及肿大。 手术切除情况：腹膜、肠系膜及肠表面散在直径2mm病灶（R1切除）。 术后病理：左右卵巢低分化癌（符合高级别浆液性腺癌），累犯左输卵管系膜，右输卵管全层，转移或者浸润至阑尾，大网膜，小网膜，盆腔腹膜，胆囊表面，右肝表面，直肠表面，小肠系膜，横结肠表面，肝肾隐窝，右侧膈肌。 术后基因检测结果：BRCA2突变，c.7409dfs（p.T2471Hfs*4）。 术后诊断：卵巢高级别浆液性腺癌并腹盆腔多脏器转移（IIIC期）。 术后化疗： 术后患者于2017年12月—2018年5月行7疗程TC方案化疗：紫杉醇注射液（175mg/m2 )+卡铂注射液（AUC=6），化疗期间患者CA125进行性下降，后维持于正常水平。 图1.术后维持化疗期间患者CA125变化情况 二次手术： 2018年5月，患者因“肠梗阻，肠造瘘口坏死”接受二次手术。 PARP抑制剂（PARPi）维持治疗阶段： 鉴于患者术中所见病情较术前评估更差，且初次术后为R1残留、复发风险高，基因检测为BRCA2突变。因而，于2018年5月二次手术后，患者开始使用PARPi奥拉帕利单药维持治疗，维持治疗至今已达33个月，患者CA125始终维持在正常范围，未出现病情进展征象。 图2.奥拉帕利维持治疗期间患者CA125变化情况 专家点评 手术切除和术后系统性含铂化疗，目前仍是卵巢癌治疗的标准“范式”。虽然多数卵巢癌患者对铂类化疗药物敏感，但往往会遭遇快速复发，通过更有效的维持治疗延缓复发，对改善患者预后、提高长期生存率有重要意义。 对存在复发高危因素的高危患者，维持治疗方案的选择更是至关重要，本例患者术前即有中等量胸腔积液、少-中等量腹水、大量盆腔积液、大网膜广泛增厚等情况；术中见脾门受肿瘤侵犯，胆囊表面有多发粟粒样结节及结节状病灶，小网膜呈饼状挛缩，均是术前CT检查未见的情况（术前Suidan评分3分，术后实际应评8分）；术后腹膜、肠系膜及肠表面残留散在直径2mm病灶，实际手术为R1切除。上述因素均提示患者卵巢癌术后的复发风险极高，需要有效的维持治疗药物。 而对患者术后进行基因检测时，检出BRCA2突变阳性，是PARP抑制剂治疗的优势人群，预后较好。PARPi已经全面改写了铂敏感卵巢癌维持治疗的格局，奥拉帕利用于卵巢癌维持治疗的临床III期SOLO-1研究在2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）公布的研究5年随访数据显示，奥拉帕利治疗组患者的中位无进展生存期（PFS）可达56个月，患者5年PFS率达到48%，显著优于安慰剂对照组的21%，甚至超过了铂类化疗时代BRCA突变患者的5年总生存率[1-2]，给患者带来了临床治愈的希望。SOLO-1的亚组分析显示，与BRCA1突变相比，BRCA2突变(中位PFS，NR)的PFS获益更大(41.4个月），揭示了BRCA2突变的患者(PFS HR，0.20)似乎比BRCA1突变的患者从维持奥拉帕尼中获得更大的益处。 值得一提的是，本例患者术后存在残留病灶，而SOLO-1研究中也有21%的患者属于此类情况，相关亚组分析数据显示，存在残留病灶患者接受奥拉帕利治疗后的中位PFS为29.4个月，较安慰剂组（11.3个月）同样可显著延缓复发（HR=0.44, 95% CI: 0.25-0.77）[3]；而本例患者使用奥拉帕利治疗，至今PFS已达到33个月，超过了SOLO-1研究表现，也再次证实了奥拉帕利用于复发高危患者的重要价值，以及临床完善基因检测、指导用药选择的必要性。 参考文献： [1].Banerjee S, Moore K N, Colombo N, et al. Maintenance olaparib for patients with newly diagnosed advanced ovarian […]

近年来，局部治疗在晚期肝癌中的作用逐渐体现，TACE/HAIC是主要研究方向。由于肝细胞对于放射线的耐受低于肿瘤杀伤剂量，因此一直以来放疗在肝细胞癌的治疗中的地位并不高。多与PD-1/PD-L1联用，起到协同抗肿瘤作用。 质子治疗不同于传统放疗手段，医生可以控制质子释放其足以杀灭肿瘤细胞的能量的位置。质子穿过人体时，会减速并与电子相互作用，释放能量。能量释放的最高点叫做“布拉格峰”。医生可以指定布拉格峰的位置，对靶区肿瘤细胞造成最大打击。质子束与肿瘤的形状和深度相适形，同时保护健康组织和器官。NCCN指南允许在原发性肝肿瘤治疗中使用质子治疗。 质子治疗用于晚期肝癌的临床数据 1、常规肝癌 质子治疗的推荐剂量和可行性已被广泛研究。在一项I期剂量递增研究中，较高的剂量与显著较高的肿瘤应答率相关，且不增加毒性。一项早期II期试验包括30例HCC伴肝硬化患者，接受PBT治疗。2年局部无进展生存率(LPFS)和总生存率(OS)分别为96%和66%。 2、伴血管肿瘤血栓形成的肝细胞癌 HCC伴门静脉肿瘤血栓形成（PVTT）是一个已知的预后不良因素，一些研究将质子治疗视为一种可能的治疗方式。在12例接受50-72 GyPBT治疗肝肿瘤和PVTT的患者中，5年PFS率为24%。 3、大肝癌 较大的肿瘤对治疗构成更大的挑战。一项回顾性分析纳入了22例大肝癌患者（中位大小：11cm），质子治疗有效：2年肿瘤控制率为87%，且没有出现3级及以上毒性。 4、基线肝功能差 基线肝功能是影响可用治疗方案和生存的重要因素。在一项研究中，19例患有Child-Pugh C级肝硬化的HCC患者接受了质子治疗。未发现3级以上毒性。患者的2年OS率为42%。 联合PD-1/PD-L1，协同作用，高效低毒 这是一项回顾性研究，最终分析纳入了29例晚期HCC患者，在ICI治疗期间同时接受PBT。17名患者（59%）接受抗PD-1单药治疗（15例纳武利尤单抗和2例帕博利珠单抗），12例患者（41%）使用ICI联合治疗（4例使用纳武利尤单抗加索拉非尼或仑伐替尼；6例使用贝伐珠单抗联合纳武利尤单抗或阿替利珠单抗；2例使用纳武利尤单抗加伊匹木单抗）。大多数患者（90%）为BCLC C期，其中各有59%的患者在基线时存在宏观血管浸润（MVI）或肝外扩散（EHS）。 所有患者完成PBT方案。治疗开始后的中位随访时间为13.2个月(范围1.0-48.1)，6例(21%)患者在随访期间发生了场内肿瘤进展。场内肿瘤的中位TTP未达到，估计6个月、12个月、18个月和24个月的场内肿瘤控制（IFTC）率分别为86.4%、80.4%、65.1%和65.1%。 13例(45%)患者在随访期间观察到场外肿瘤进展。所有患者场外肿瘤的中位TTP为15.9个月(95% CI, 12.1 – 19.6个月)，估计的6、12、18和24个月的场外肿瘤控制（OFTC）率分别为86.4%、80.6%、35.5%和27.6%。 多因素分析显示只有MVI与场内肿瘤进展风险较低相关 (HR = 0.102, 95% CI = 0.010-0.981)。MVI组和非MVI组的1年IFTC率分别为100%和55%；影响场外肿瘤进展的独立因素为肿瘤大小>5 cm (HR = 4.957, 95% CI = 1.191~20.639)和MVI (HR = 0.140, 95% CI = 0.028 ~ 0.694)。 根据mRECIST标准，CR 5例(17%)，PR 10例(35%)，SD 6例(21%)，PD 4例(14%)为最佳应答。ORR为51.7%，疾病控制率为72.4%。15名应答者的中位DOR为14.1个月(95% CI, 9.1-19.1个月)。 所有患者的中位PFS为14.5个月(95% […]

最近几年，肝癌治疗领域有了多项突破性进展，尤其是靶向治疗和免疫治疗方面，全面覆盖一线二线，多个新药给无数肝癌患者带来“新生”。本篇文章详细讲讲其中的一种“9靶点”药：卡博替尼。早在2019年1月，美国FDA正式批准卡博替尼用于晚期肝癌患者的二线治疗。但由于该药在国内尚未上市，大家对它的了解知之甚少。 首先，从作用靶点上，卡博替尼堪称史上最多靶点药物，包括MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT、TRKA、TRKB、MER、FLT-3等，这与肝癌其他靶向药物靶点十分相同，很大程度上避免了交叉耐药的发生。 VEGF通路是肝癌治疗中确定的治疗靶点，但针对这一通路的靶向治疗疗效一般，这就提示联合抑制其他通路有可能改善治疗疗效。与VEGF通路类似，受体酪氨酸激酶MET和AXL由肿瘤乏氧诱导。MET和AXL在肿瘤发生发展中扮演重要角色，包括促进上皮间质转化，侵袭和转移，此外两个激酶均参与抗血管生成治疗耐药。既往的研究显示，肝细胞癌患者高表达MET或AXL与更差的预后相关，此外，临床前研究显示，MET过表达或活化可以介导索拉非尼耐药。卡博替尼作为靶向VEGFR1-3，MET，AXL和多靶点酪氨酸激酶的抑制剂，注定在肝癌有着自己的一席之地。 卡博替尼晚期肝癌研究历程一览 01 II期研究数据 卡博替尼的疗效与安全性最初是在一项纳入526名晚期肿瘤患者的多队列、随机、中止试验中进行研究的。包括HCC在内的九种不同肿瘤患者使用卡博替尼胶囊(100mg/次)治疗。在这项试验中，去势抵抗性前列腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、转移性乳腺癌、HCC和NSCLC中均观察到>40%的疾病控制率(DCR)。 HCC队列纳入了来自欧洲或美国(n=26)和亚洲(n=15)肝功能保留的晚期HCC患者(仅为Child-Pugh A期)。大多数患者接受过一线系统治疗(n= 30)，其中大多数患者接受索拉非尼(n=22)；9名患者是初次接受系统治疗的；2名患者之前接受过两次系统治疗。研究结果表明，12周的DCR为66%，其中2例患者部分缓解(5%)。亚洲患者的DCR为73%。所有患者的中位无进展生存(PFS)和总生存(OS)分别为5.2个月和11.5个月。 02 III期临床数据 在一项全球、随机、双盲、三期临床试验(CELESTIAL, XL184-309)中，评估了卡博替尼对比安慰剂治疗经治的晚期HCC患者疗效与安全性。共有707名肝功能正常的患者(Child-Pugh A期)被随机分配以2:1的比例接受卡博替尼(60mg每日一次)或安慰剂治疗。主要终点为OS，次要终点为PFS和ORR。 中期分析结果表明，卡博替尼组OS明显更长：10.2 vs 8.0个月(HR 0.76；95%CI 0.63 0.92；p = 0.005)。中位PFS也有显著延长：5.2 vs 1.9个月(HR 0.44;95% CI 0.36 0.52;P<0.001） ORR分别为4%和<1% (p=0.009)。 不止于晚期肝癌，联合PD-1新辅助治疗肝癌 在单臂1b期研究中，研究人员评估了新辅助卡博替尼和纳武利尤单抗在HCC患者中的可行性，包括传统切除标准以外的患者。研究共纳入15例患者，达到了其主要可行性终点。 在14例完成治疗并进行手术评估的患者中，13例可进行手术切除。1例患者对新辅助治疗没有临床反应，且肝脏储备不足，无法进行手术切除，该患者随后接受TACE局部治疗。在接受手术切除的患者中，1例患者因担心切除右侧门静脉蒂的肿瘤是否安全，未接受手术切除，继续接受全身治疗。其余12例患者(86%)成功接受了肿瘤切缘阴性的手术切除。 手术切除成功的12例患者中，4例有主要的病理缓解(肿瘤坏死90%以上)，1例有完全的病理缓解，即切除的患者中主要或完全的病理缓解率为5/12(42%)。根据RECIST 1.1，患者无病情进展，13/14的患者病情稳定(93%)，1例患者部分缓解(7%)。共有7例患者在研究基线时AFP升高，在8周治疗期间，所有患者的AFP均较基线至少下降30%。 卡博替尼和纳武利尤单抗在8周新辅助治疗期间的安全性和耐受性与两种单独药物的毒性特征一致。2例患者发生3级或更高等级治疗相关不良事件（TRAE，13.3%）。最常见的治疗相关不良事件是恶心、呕吐和疲劳；严重的治疗相关不良事件包括一例重症肌无力和一例自身免疫性肝炎，两者都可归因于纳武利尤单抗。 这项研究推进了HCC治疗的临床进展，证明了靶向治疗结合免疫检查点抑制剂在新辅助治疗中的应用。它也确立了在传统切除标准之外尝试现代全身治疗的前瞻性应用。尽管肝癌围手术期系统性治疗对提高无病生存率和总生存率有重要的需求，但目前还没有新辅助或辅助治疗的标准方案。总的来说，卡博替尼联合纳武利尤单抗新辅助治疗，随后进行手术切除是可行的。

对于广泛期小细胞肺癌，可用的治疗手段非常有限，主要依靠化疗，但是效果不佳。 这是因为化疗本质上是一种细胞毒药，杀死癌细胞的同时也会伤害分裂较快的健康细胞，各种毒副作用让患者的身体状况每况愈下：乏力、呕吐、脱发、贫血、感染……最终如果耐受不了，就不得不放弃治疗。 例如人体的“造血工厂”骨髓干细胞，是化疗中最容易受损的健康组织之一。 化疗导致的骨髓抑制是癌症治疗过程中最常见的副反应，会造成贫血、血小板减少性出血、感染、脓毒症等，严重时甚至会致命。因为忌惮骨髓抑制，医生不得不让患者停药、减药或延迟给药，这又造成化疗达不到效果。 如果有一种药物，可以让化疗只杀死癌症细胞，而不伤害正常细胞，就可以大大减轻患者的痛苦。 今日，国家药监局（NMPA）官网最新公示，先声药业与G1 Therapeutics公司合作引进的创新药CDK4/6抑制剂曲拉西利（Trilaciclib）正式获批。   根据国家药监局优先审评公示信息所示，适应症为在接受含铂类药物联合依托泊苷方案的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者中预防性使用曲拉西利（Trilaciclib），以降低化疗引起的骨髓抑制的发生率。 曲拉西利是一种创新性化疗骨髓保护药物，作为高效、选择性、可逆的CDK4/6抑制剂，在进行系统性化疗时，它通过保护造血干细胞/祖细胞（HSPCs）而起到保护骨髓的作用。 HSPCs的增殖分化非常依赖于CDK4/6 的活性，当其暴露于合适剂量下的曲拉西利时，会被阻滞在细胞周期中的G1期，从而免于细胞周期毒性化疗药物的损伤。 简单来说，曲拉西利可以在化疗时，保护“造血工厂”细胞进入短暂的“地下休眠”，免受化疗“轰炸”，让化疗开足马力去专门杀死癌细胞。  在小细胞肺癌患者中进行的三项随机、双盲II期临床试验，证实了曲拉西利联合化疗可以预防或减轻化疗引起的骨髓抑制。 G1T28-05及G1T28-02研究显示：一线化疗（卡铂联合依托泊苷±阿替利珠单抗）前给予曲拉西利，可使第1周期严重中性粒细胞减少持续时间分别从4天、3天降至0天，严重中性粒细胞减少的发生率分别从49.1%、43.2%减少至1.9%、5.3%。 G1T28-03研究结果显示，拓扑替康给药前使用曲拉西利，可使第1周期严重中性粒细胞减少持续时间从7天降至2天，严重中性粒细胞减少的发生率从75.9%降至40.6%。   CDK4/6抑制剂曲拉西利的作用原理   无论正常细胞或肿瘤细胞，其增殖都受到细胞周期的严格调控。细胞分裂周期分为四个阶段：G1期（DNA合成前期）、S期（DNA合成期）、G2（DNA合成后期）、M期（有丝分裂期）。  进入S期的细胞类似“地上建筑”，目标显著，会成为某些化疗药物的重点打击对象；   停在G1期的细胞可以理解为藏进“地下防空洞”，在化疗中相对安全。    细胞从G1期进入S期的过程，受到一个关键“开关”的控制——细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）。    曲拉西利的作用原理 是可以在化疗前，暂时关掉正常细胞的CDK4/6“开关”，让它们停留在“地下”的G1期而不进入“地上”的S期；而小细胞肺癌等类型的癌细胞对这个开关不敏感，依旧大量进入S期，从而暴露在化疗的“轰炸”下。   化疗到来时，大量肿瘤细胞被杀死，藏进“防空洞”的造血干细胞则存活下来，短暂休眠后再次“苏醒”，可以重新回到“地面”开始工作。   “在健康人群中的研究发现，曲拉西利治疗24小时后，骨髓中S/G2/M期细胞减少45%，提示细胞被阻挡在G1期；32小时后，其他各期细胞数量开始恢复。这表明，曲拉西利的抑制作用是短效、可逆的。”吉林省癌症中心主任程颖教授曾在接受采访时说到。

我们先来看几组数据： 2020年，世界癌症死亡患者数量995.8万，新发癌症数量1929.3万，这两个数字之间的比值（死亡率与发病率比值，能够反映疾病的临床预后）是0.516； 2020年，中国癌症死亡患者数量300.3万，新发癌症数量456.9万，这两个数字之间的比值是0.657； 2020年，世界肺癌死亡患者数量179.6万，新发患者数量220.7万，这两个数字之间的比值是0.814； 2020年，中国肺癌死亡患者数量71.5万，新发患者数量81.6万，这两个数字之间的比值是0.876。 死亡率与发病率比值，计算时采用新发癌症病例总数与死亡人数计算比值，这个数值能够反映疾病的临床预后情况。整体来说，我国的癌症患者预后稍微低于世界平均水平；但是在肺癌这个单项上，我国患者的预后竟然已经基本与世界平均水平持平了！ 这是为什么呢？ 61%的肺腺癌患者，有“特效药”！ 大约85%~90%的肺癌分型属于非小细胞肺癌，其中肺腺癌的占比又有约60%~70%，可以说是肺癌当中占比最大的一个群体。 我们常说不同国家、不同地区、不同人种的群体，罹患的癌症也有一定的差别，有独特的流行病学特征。举例来说，美国肺腺癌患者的EGFR突变率稍高于10%，而中国肺腺癌患者的EGFR突变率超过60%！ 恰好EGFR抑制剂的研究成果也是非常丰富的，药物众多，疗效出色。这也不意外，很多专家将针对EGFR这个突变和对应的靶向治疗药物EGFR抑制剂，称作是“上帝送给东方人的礼物”。 别的不说，对于EGFR突变患者们，当年力排众议、坚持将易瑞（吉非替尼）沙引入中国并进行临床试验、后续推动其进入医保的吴一龙教授，肯定是一位当之无愧的“救命恩人”。 从2005年吉非替尼在中国获批至今，EGFR突变非小细胞肺癌的一线治疗已经迎来了不止一次的更新。这一次，我们以EGFR突变非小细胞肺癌的治疗为主题，为这部分患者们提供一些有价值的“解决方案”。 EGFR突变的非小细胞肺癌应该如何治疗？第一代和第三代的EGFR抑制剂该如何选择？哪种治疗方案更替有希望获得更长的生存期？除了常见的敏感突变亚型，其它亚型的患者还能够怎样治疗？ Q1 检测什么靶点？只在刚确诊的时候测就够了吗？ 在EGFR基因的外显子18、19、20、21上，所有拥有确定的或潜在的临床意义的突变，都要检测。专家指出，最好采用二代测序（NGS）检测。 指南当中将EGFR外显子19缺失（ex19del）和L858R突变单独列了出来，这两类突变就是我们所说的“敏感突变”。其中ex19del在所有EGFR突变中约占45%，L858R约占40%，所以也被称为“常见突变”。 除此以外所有的EGFR突变亚型都被叫做“罕见突变”，多数情况下接受现有的EGFR抑制剂治疗的效果不理想。不过在罕见突变当中，占比接近一半的外显子20插入突变（ex20ins）也被写入了指南，有了标准的靶向治疗方案。 即使是其它的突变亚型，对于治疗也有很大的参考意义。有机会的话，患者最好使用组织进行检测，如果缺乏组织样本，用血液进行检测也是有帮助的。 不论患者最初确诊时的检测结果是否存在EGFR突变，在每一个病情进展或者耐药的阶段，重新检测EGFR基因的状态，都是有价值的。一些案例当中，患者首次确诊时EGFR状态为阴性，但在接受一个阶段的化疗之后，EGFR转为阳性，同样可以接受靶向治疗！ 一个案例：一位45岁的女性患者，确诊时全身多处溶解性骨病变，确诊为纵隔/锁骨上淋巴结、骨、肺右下叶以及双侧结节转移。 最初经聚合酶链反应（RT-PCR）检测，患者的EGFR突变呈阴性，也就是不存在EGFR突变，因此患者接受了培美曲塞+卡铂+唑来膦酸联合方案治疗。 患者经历了4个周期治疗后达到了临床部分缓解，此后继续接受了2个周期的铂类双药化疗；但随后再接受2个周期培美曲塞维持治疗后，疾病进展。 此时，患者接受了基于血液的二代测序（NGS）液体活检，结果显示了EGFR外显子19缺失（ex19del）突变。因此，患者开始接受EGFR抑制剂阿法替尼的治疗，缓解持续15个月。 Q2 有EGFR敏感突变，用第一/二代药，还是第三代药？ 根据目前更新的最新指南，不论是NCCN指南还是CSCO指南，都推荐患者一线选择第三代EGFR抑制剂奥希替尼。 不论检测到的EGFR突变，是否是第一代/第二代药物的敏感突变亚型，都推荐患者选择以奥希替尼为代表的第三代EGFR抑制剂！ 可能有患者会觉得，我确诊之后先用第一代药或者第二代药，耐药之后再用第三代药，采用这样的序贯治疗模式，不应该活得最久吗？直接用第三代药，那这第一代和第二代的药物，不就浪费了吗？ 这就是我们所说的，奥希替尼为EGFR突变非小细胞肺癌治疗所带来的颠覆性突破了。关注基因药物汇的读者，对于“1 3”“2 3”和“3 X”这一组序贯治疗肯定是已经非常熟悉。“1 3”的58.0个月、“2 3”的47.6个月都让人非常眼热，是序贯治疗模式当中的成功典范。 但是我们要这么想——确诊之后就使用第一代EGFR抑制剂，也就是一线治疗选择第一代EGFR抑制剂，大概只有70%左右的患者能够获益；在这些获益的患者当中，只有大约50%~60%是因为EGFR T790M这个“关守突变”而耐药、后续有机会选择奥希替尼二线治疗的；这部分患者当中又只有大约70%的患者会对奥希替尼治疗有响应。 几个数据折算下来，只有大概25%的患者能够有机会去争一下这58.0个月的“中位总生存期（半数患者能够达到的生存期）”。也就是说，实际上只有1/8的患者能够达到58.0个月！ 一线使用第二代EGFR抑制剂也是同理。理想虽然美好，但如果绝大部分患者都耐受不下来、完成不了治疗，那效果也发挥不出来啊！ 但在奥希替尼冲击一线成功、FLAURA试验的结果公布的时候，这个问题终于被迎刃而解了。在FLAURA试验当中，奥希替尼一线治疗不仅达到了38.6个月的中位总生存期，缓解率也达到了80%。这是不需要患者先使用前代药物、再耐药发生T790M突变的！ 一个小Tips：关于盲试。 由于EGFR突变真的很常见，再加上基因检测或多或少都会存在一些错误的概率，所以临床上还真有很多盲试成功的案例。 一名61岁男性，最初检测结果为EGFR突变阴性，一线培美曲塞+顺铂化疗获益4个周期、铂类双药2个周期后，同样也是在培美曲塞维持治疗时进展。 患者盲试了厄洛替尼+贝伐珠单抗的靶向治疗方案（9个周期后停用贝伐珠单抗，采用厄洛替尼单药方案治疗），获益时间长达6年！至治疗第7年，患者出现了影像学进展，但是没有症状，也没有出现淋巴结转移，因此还在继续用厄洛替尼，一直治疗到了第9年。非常惊人！ 但是我们仍然不太推荐大家随便盲试。现在的基因检测（尤其是二代测序）的准确度越来越高，跟十年前已经完全不能比了；再加上可用的靶向治疗靶点也越来越多，仅EGFR是阴性，患者完全可能还有其它可用的靶向治疗方案，盲试只是极少情况下的选择。 Q3 有EGFR外显子20插入突变？ 一线选择含铂化疗，不联合免疫检查点抑制剂以避免增加后续靶向治疗当中潜在的毒性；二线选择Amivantamab（JNJ-6372）或Mobocertinib（TAK-788）。 挺多患者问，明明有靶向治疗药物，为什么一线治疗还要选择化疗啊？不能直接用“疗效更好的药物”吗？ 就目前的临床证据来说，一线选择化疗、二线再用EGFR/MET抑制剂的效果，是已经被证实的、疗效最好的方案。未来的试验能不能证实Amivantamab和Mobocertinib这两款药物在一线的疗效更好还是未知，临床治疗要讲证据、尽量少冒险或者想当然，所以目前推荐方案定为此。 同理的还有一些KRAS、MET等突变的非小细胞肺癌患者的治疗。我们不止一次遇到刚刚确诊、还未接受过化疗的患者前来咨询临床试验，其中许多突变还没有一线治疗的获批药物或临床试验，我们也会酌情建议患者先考虑标准治疗。 Q4 脑转移患者，选择哪种方案？ 寡转移的，可以考虑采用手术或者放疗进行局部处理；全身治疗方案当中，最推荐奥希替尼。 […]

从上个世纪90年代，治疗乳腺癌的新疗法和新药物涌现，大大延长了患者的生存时间。今年6月，神刊CA时隔三年再次发布美国癌症幸存者生存数据。其中，乳腺癌稳居首位，有超过400万名美国女性有浸润性乳腺癌史。分析显示，美国乳腺癌患者的5年生存率从1970年代中期的75%上升到2011年至2017年的90%，I期患者已接近100%！   在中国，乳腺癌患者的5年生存率也从2003-2005年期间的73.1%稳步上升至2012-2015年的82.0%。这巨大的成就和治疗的进步以及早筛的普及都分不开！ 然而，早期筛查、早期治疗和晚期（转移期）治疗，到底谁的贡献最大，“实力”最强呢？医生和患者更应该在哪花上大力气？研究人员最近还真的在2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上给它们“论功行赏”了~ 近8成乳腺癌相死亡下降 得益于早筛早治！ 研究人员通过对4种癌症干预和监测模型网络（CISNET）模型分析，考虑了乳房x光检查的普及、早期（I-III期）和转移（IV期或远处复发）疾病的 ER和HER2特异性治疗的开发和推广、以及非癌症相关死亡率，模拟了2000年至2019年期间的乳腺癌死亡率。模型将这一时期的总体死亡率和ER/ HER2特异性乳腺癌死亡率与未进行筛查或治疗的估计死亡率进行了比较，然后将死亡率的降低归因于筛查、早期或转移性治疗。 首先，与不进行筛查或治疗的患者相比，筛查、早期治疗和转移性治疗带来的死亡率降低从2000年的39.5%上升至到2017年56.5%，说明防治乳腺癌的“三大法宝”从死神手里多抢来超过一半的患者，对于乳腺癌我们应该更为积极。其中，乳腺癌死亡率总体下降的有31.2%得益于早期筛查，48.2%归因于早期治疗，还有20.6%是转移期治疗带来的。换句话说，近8成乳腺癌死亡率下降都来源于早筛早治！ 在不同分型中，ER+/HER2+乳腺癌患者的下降幅度最大，为69.5%，其次是ER-/HER2+乳腺癌患者和ER+/HER2 -乳腺癌患者，分别为59.6%和58.1%。三阴性乳腺癌在此期间只下降了39.1%，可以说是大拖后腿，但也坚定了我们的突破方向。 在治疗方面，早期治疗导致的死亡率下降从2000年总体的35.8%增加到2017年的48.2%，而转移性治疗导致的死亡率比例从23.9%略下降到20.6%。早期治疗的贡献越来越大，反映了转移性治疗向早期治疗的有效过度。 而“战线”的前移相应地带来了10年无复发生存率的显著改善。总体上看，从2000年的82.5%上升至2017年87.3%；预后最好的类型——ER+HER2+乳腺癌患者从78.2% 上升至 90.9%，即，超过9成的患者活过了10年！ 即使是晚期患者，确诊后的生存时间也翻了一番，从2000年的1.48年增加到2017年的2.80年，其中ER+HER2+乳腺癌患者的生存时间最好，长达4.08年，“老大难”ER-HER2-乳腺癌患者的生存时间依然最差，仅1.22年。 值得注意的是，该研究还未包含用上数个重磅新药的获益——用于转移性三阴性乳腺癌的戈沙妥珠单抗，或用于HER2阳性乳腺癌的DS-8201和图卡替尼，这些药物都是在2020年后获批的。若考虑上戈沙妥珠单抗和DS-8201，三阴性乳腺癌的生存统计数据会更好。而DS-8201和图卡替尼则会改善HER2+乳腺癌的数据。   总 结 总的来说，早期筛查、早期治疗和转移性治疗在攻坚乳腺癌的战役中都功不可没。对于普通人而言，要做好定期筛查，不要讳疾忌医；对于患者和家属而言，早期诊断后及时治疗，诊断晚期也不要气馁。乐观应对，我们可以！ ·参考文献· 1.https://www.medscape.com/viewarticle/975650 2. Jennifer Lee Caswell-Jin,et al. Contributions of screening, early-stage treatment, and metastatic treatment to breast cancer mortality reduction by molecular subtype in U.S. women, 2000-2017. Journal of Clinical Oncology 40, no. 16_suppl (June 01, […]

随着新药的出现和临床试验结果的公布，晚期肝细胞癌的一线和二线治疗选择已经变得丰富。此外，HCC管理没有特异性标志物，这降低了药物选择的难度。因此，一线和二线药物或不同组合的选择在很大程度上取决于个人经验或遵循指南的推荐。肝细胞癌（HCC）的头皮和颅骨转移极为罕见。这种疾病的治疗方式包括开颅手术，放疗和化疗，这些方法不能令人满意。此次报告了一例伴有头皮和颅骨转移的肝细胞癌病例，并从文献中回顾了类似的病例，以积累经验，以更好地管理这种类型的肝细胞癌转移。 患者整体情况和入院经过 一名54岁的女性患者因肝细胞癌伴门静脉肿瘤血栓，巴塞罗那诊所肝癌（BCLC）C期，于2018年7月入院。值得注意的是，患者于2年前即被确诊为肝细胞癌伴HBV诱发的肝硬化，并接受了10个疗程的经肝动脉化疗和栓塞术，同时接受了恩替卡韦抗病毒治疗。 入院时，患者表现出良好的体力状态。体格检查未发现任何明显的阳性体征。患者未报告任何高血压、糖尿病、药物过敏或结核病病史，但HBV感染史超过10年。 实验室检查 AFP水平为46502 ng/mL，包括天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、总胆红素（TB）和白蛋白在内的肝功能指标均在正常范围内。肝功能被归类为Child-Pugh A级。乙型肝炎感染标志物HBsAg，HBeAg和HBcAb呈阳性。HBV-DNA载量小于100 IU/mL。 影像学检查 入院后肝磁共振显示右叶多发病灶，最大位于第6段，直径约50mm，右侧门后支可见肿瘤血栓。超声检查证实上述结果。磁共振成像(MRI)和超声检查发现肝硬化和门静脉高压表现为门静脉肿大、脾肿大和食管胃静脉曲张。胸部计算机断层扫描(CT)显示无转移迹象。胃镜检查发现重度食管胃底静脉曲张及多发胃溃疡。 临床诊断 肝多发性HCC伴门静脉肿瘤血栓(PVTT)及疑似肺转移(BCLC C)、HBV所致肝硬化、门脉高压。 抗肿瘤治疗经过 推荐患者服用索拉非尼，400mg，每天2次。为减轻肿瘤负荷，患者在肝右叶第6段接受了腹腔镜肿瘤微波治疗。3个月后，AFP水平下降至1453 ng/mL。然而，病人由于结肠的肝曲部穿孔而出现并发症，不得不接受回肠造口术。病人手术后恢复得很好。 2019年4月，接受索拉非尼治疗1年后，AFP值降至29.42 ng/mL；然而第6段病变开始扩大。者在使用索拉非尼2个月后出现高血压、蛋白尿、腹泻及手足综合征，表现为手掌和脚底红斑、肿胀、疼痛，但经过适当的对症治疗，患者能够忍受所有的副作用。 2019年6月，AFP水平上升至95 ng/mL，第6段病变继续增大。3个月后随访时，AFP水平超过60500 ng/mL；PVTT延伸至门静脉主脉，发现额部肿块及颅骨、左骶髂关节等骨病变，出现肺转移及头皮转移，出现跛行。 考虑到索拉非尼治疗后肿瘤进展情况，推荐使用瑞戈非尼，同时引入信迪利单抗(200mg/3周)进行抗PD-1治疗。经三轮信迪利单抗与瑞戈非尼 (160 mg/d)联合治疗后，AFP水平下降至2005 ng/mL；同时，颅骨和肺转移病灶缩小。此外，肿块和跛行都消失了。联合治疗时患者出现高烧(超过39°C)，对症治疗后得以控制。 由于2019冠状病毒病(COVID-19)的爆发，患者无法去医院；因此，靶向和免疫治疗被暂停。大约7个月后，患者于2020年8月再次来到我们的医疗中心。令人惊讶的是，AFP已恢复到正常水平，为0.89 ng/mL，颅骨、肺转移及PVTT消失。右肝叶的肿瘤大小也明显减小，而且不活跃。住院期间，关闭回肠造口，患者继续接受瑞戈非尼和信迪利单抗治疗。 患者返回当地转诊医院，用药8个月，至2021年4月时，因肝功能严重受损，不良反应等级为3~4级。在当地医院使用地塞米松和护肝剂后肝功能恢复。随访结果显示，AFP值正常；超声检查仅提示肝硬化结节，骨和肺转移均未见。经综合治疗，患者已长期存活5年7个月。 肝癌的远处转移是生活质量和生存质量较差的一个指标，其发生率高达72%。肺是HCC最常见的转移部位，其次是腹腔内淋巴结和骨肝细胞癌易转移至椎骨、脊柱、骨盆、肋骨及长骨，但极少转移至颅骨。本例患者的经历证实瑞戈非尼联合信迪利单抗用于治疗HCC颅骨转移是安全有效的，是一种值得高水平临床试验评价的治疗策略。 参考资料： Response of Scalp and Skull Metastasis to Anti-PD-1 Antibody Combined with Regorafenib Treatment in a Sorafenib-Resistant Hepatocellular Carcinoma Patient and a Literature Review

最近一个月，胰腺癌领域传来3大好消息，分别在靶向治疗、免疫细胞治疗和免疫检查点抑制剂领域取得了重大突破，带来了抗癌新方案。更重要的是，这些新方案所蕴含的抗癌理念和技术，可以被其他肿瘤所借鉴。 1 精选人群，老药新用 靶向治疗迎突破 过去的20多年，其他实体瘤纷纷迎来靶向治疗的新时代，各种靶向药“你方唱罢我登场”，更新换代更是不亦乐乎。但是胰腺癌里除了极少数携带BRCA突变的病人，可以尝试PARP抑制剂之外，一直没有合适的靶向药。 今年的美国临床肿瘤学会年会期间，秦叔逵教授公布了一项3期临床试验的结果，在KRAS野生型（大约占所有胰腺癌患者的15%-20%）的晚期胰腺癌中，加入EGFR抗体，可以显著延长患者的总生存期（从8.5个月延长到10.9个月，3年生存率从2.7%提高到13.9%）。详细的结果，咚咚已经做了报道：「中国方案」颠覆世界抗癌格局! ASCO年会突破性进展, 让癌患长期生存成为大概率事件！ 胰腺癌患者中绝大多数人都有KRAS突变，因此一直以来胰腺癌靶向治疗的研发重点都是寻找新药或者新药组合阻断KRAS突变，这方面一直都在缓慢前行。 但是，别忘了还有近20%KRAS野生的患者，就像KRAS野生的肠癌，或许可以试一试EGFR抗体。这一次的突破，就是基于这样一种朴素的想法。 当然，想要让EGFR抗体起效，大多数专家推测EGFR的表达也很重要，因此在其他癌种里，尝试利用EGFR抗体、EGFR抑制剂治疗EGFR高表达人群，也是一个重要的思路。 比如，今年3月JCO杂志报道了一组回顾性数据，6名EGFR高表达的食管癌和胃癌患者，接受了EGFR抗体、EGFR抑制剂治疗，其中31人是联合化疗，总体有效率可达43%，中位总生存期最高达20.6个月（历史数据是11.2个月）。 综上所述，靶向治疗的精髓就是利用合适的分子标志物筛选人群，让携带某种致癌变异的病人匹配上最合适的药物。 2 私人订制，豪华设计 免疫细胞治疗逐步攻占实体瘤 除了靶向治疗，前阵子免疫细胞治疗的鼻祖之一，Steven Rosenberg教授还在NEJM杂志公布了利用私人订制的TCR-T治疗KRAS突变的晚期胰腺癌的好消息，详见：创造历史! “万癌之王”胰腺癌或将迎来药物克星: TCR-T免疫治疗新技术实现突破, 患者肿瘤消退72%！ 这其实是一种豪华版TCR-T技术：首先通过基因测序鉴定出肿瘤患者身体内特异性的致癌突变，然后从手术切下来的肿瘤组织中分离中淋巴细胞，然后筛选出其中能特异性识别致癌突变的淋巴细胞。接下来，有两种思路： ● 一种思路是将这些淋巴细胞直接扩增活化，然后回输给患者，这种思路就是TIL技术； ● 另一种思路，考虑到这些能识别致癌突变的淋巴细胞，之所以具有追杀癌细胞的特异功能，是因为其具有特定的TCR，那么就可以想办法把这些TCR通过转基因的方式，传导到其他T细胞上，这样不仅原来的T细胞可以识别和攻击癌细胞，同时还培养了更多的同行，这就是TCR-T技术。 利用这类技术，Steven Rosenberg教授最近几年来已经先后在恶性黑色素瘤、胆管癌、肠癌、胰腺癌以及乳腺癌患者中进行了尝试，都有成功的案例。 比如，和上述胰腺癌成功案例几乎前后脚发布的乳腺癌的病例：42名其他治疗失败的晚期乳腺癌患者，入组了一项2期临床试验，平均每个患者的肿瘤里可以识别出112个致癌突变，其中67%发热患者肿瘤组织中分离出的淋巴细胞可以识别至少1个致癌突变。6名患者最终接受了TIL技术（同步联合K药）治疗，3人肿瘤明显缩小，其中包括1人肿瘤完全消失，此人已经无瘤生存活5年半。 下图是一例治疗后肿瘤几乎消失的图片： 3 免疫检查点抑制剂：除了PD-1抗体 还可以关注OX40激动剂 PD-1抗体O药联合化疗，近期被2期临床试验证实，在晚期胰腺癌中具有初步的、不俗的疗效，客观有效率可达50%，疾病控制率可达74%，1年生存率可达57.7%，显著高于35%的历史数据，详见：ASCO首日快讯丨全新KRAS抗癌药物再登场；免疫+化疗, “癌王”胰腺癌迎来高效方案！ 其实，与上述数据一起公布的OX40激动剂，虽然在小规模数据中疗效似乎不如O药联合化疗，但是同样值得进一步关注。OX40激动剂联合化疗，疾病控制率也有78%，1年生存率达到了48.1%，也高于35%的历史数据。多一个可用的新药，总是好事。 除了胰腺癌，OX40激动剂在其他癌种里也有初步的数据：比如一款代号为PF-04518600的OX40激动剂，在剂量递增的I期临床试验中，单药治疗56例晚期实体类患者，其中多数患者既往已经接受过PD-1抑制剂，治疗失败，OX40激动剂治疗后疾病控制率可达56%，其中包括3人肿瘤明显缩小。 下面这个案例很有趣：病人入组接受单药OX40激动剂治疗后，包括腹腔转移灶在内的靶病灶略有缩小，疗效维持了一段时间，但是没有达到明显缓解的目标，这时候主管医生选择对其中一个肺转移灶进行了立体定向放疗，再一次复查发现：不仅是接受了放疗的肺转移灶明显缩小，而且包括腹腔转移灶在内的未照射病灶也明显缩小。这提示，OX40激动剂，与PD-1抗体一样，可以和立体定向放疗一起发挥协同作用。 参考文献 [1]. Epidermal Growth Factor Receptor Inhibition in Epidermal Growth Factor Receptor-Amplified Gastroesophageal Cancer: Retrospective Global Experience. […]

乳腺癌是女性第一位高发的恶性肿瘤，分型而治的概念早已深入人心且不断发展。近年来抗体偶联药物（ADC）在国内外的研发日渐火热，为乳腺癌精准治疗注入活力。“老熟人”HER2-ADC DS-8201（trastuzumab deruxtecan，T-DXd），以及TROP2-ADC 戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan）在不久前闭幕的2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）上展示了骄人战绩。然而新靶点也不容小觑！我们今天就来看一看在ASCO 2022上崭露头角的HER3-ADC ，patritumab deruxtecan，又带来了哪些惊喜？ 乳癌新靶点HER3诞生 ADC型药物再展神威！ 本次ASCO大会上公布了HER3-DXd I/II期研究 U31402-A-J101 的研究结果，旨在评估HER3-TDXd在HER3表达的转移性乳腺癌中的疗效和安全性。 研究分为剂量递增（3.2~8.0 mg/kg IV q3w）阶段和基于不同分子亚型的剂量探索阶段，并在特定亚型中进行剂量研究： HER3 高表达：4.8 mg/kg（n = 33）或 6.4 mg/kg（n = 31）; HER3 低表达：6.4 mg/kg（n = 21）; HR+/HER2- MBC/ HER3 高 TNBC：6.4 mg/kg （n = 31） 研究主要终点为安全性和疗效；次要终点包括确定疗效与 HER3 表达之间的关系。 截至 2021 年 8 月 16 日，研究中位持续时间为 31.9 个月，HER3-DXd 中位治疗持续时间为 5.9 个月 (范围，0.7-30.6)。该研究纳入182例患者，其中包括HER3高表达和低表达的HR+/HER2-乳腺癌（n=113）、HER3高表达TNBC（n=53）和HER2+乳腺癌（n=14）。目前，多数患者已经终止治疗。研究中，患者终止治疗的首要原因主要是疾病进展（73.1%），因AE和死亡终止的患者比例分别为8.2%和1.6%。 有效性数据显示，HR+/HER2-、HER3高表达TNBC和HER2阳性乳腺癌患者的客观缓解率（ORR）分别为30.1%、22.6%和42.9%，疾病控制率（DCR）为7.2%、5.9%和8.3%，治疗响应程度全部为PR。三个亚组中，mDOR分别为7.2个月、5.9个月和8.3个月；mPFS为7.4个月、5.5个月和11.0个月；mOS为14.6个月、14.6个月和19.5个月。 安全性方面，130 名患者 […]

结直肠癌 (CRC) 是第三大常见癌症，占全球所有新癌症病例的 10%，是全球癌症相关死亡的第二大原因，导致 2020 年近 100 万人死亡。我国结直肠癌的新发病例已从2015年的38.8万例增加到了2020年的55.5万例，正以每年7.4%的速度增加快速攀升，已然成为全球结直肠癌年新发病例最多的国家。转移性结直肠癌 (mCRC) 的年生存率为 15%。并且预后不佳，二线治疗中的中位总生存期 （OS）小于16 个月，亟待拯救！ 2011年，首个上市的免疫的药物CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（Y药）打开免疫治疗新大门。 随着技术的不断更新与成熟，免疫强强联合又会碰撞怎样火花？在先前治疗的 MSI-H/dMMR mCRC 中，纳武单抗加易普利姆玛在 4 年的随访中显示出持久的益处！《Annals of Oncology》更新4年随访结果中“免疫双子星”纳武利尤单抗注射液（O药）+Y药最新战果，又是否能延续佳话？ CheckMate 142 是一项正在进行的 II 期、多队列、非随机研究，对先前治疗或未治疗的 MSI-H/dMMR 或微卫星稳定 (MSS)/MMR-熟练 (pMMR) mCRC 患者进行基于 nivolumab 的治疗。在接受过一种或多种先前治疗（二线或以上 [2L+]）的 MSI-H/dMMR mCRC 患者中，纳武单抗（3 mg/kg）加低剂量（1 mg/kg）易普利姆玛每 3 周一次（Q3W） （4 剂，随后每 2 周 3 mg/kg 纳武利尤单抗单药治疗 [Q2W]）证明了持久的临床益处！ 根据研究者的评估，65% 的患者（n = 77；95% […]