早中期乳腺癌辅助化疗方案目前仍以蒽环类、紫衫类两大药物为基石。氟尿嘧啶类药物在乳腺癌辅助化疗历史中曾经也较为辉煌，卡培他滨作为氟尿嘧啶的前体药物，接过了氟尿嘧啶的接力棒，目前较多应用于高危三阴性乳腺癌的辅助强化治疗中。 SYSUCC-001和CREATE-X研究分别证实了，在三阴性乳腺癌中，高危患者或新辅助治疗后残余癌灶的患者，在完成标准周期化疗的基础上，额外序贯卡培他滨治疗，可以获得生存获益。 那么卡培他滨是否可以整合在辅助化疗方案中，应用于辅助化疗初期，尤其是早中期的乳腺癌，尚缺乏阳性的长期生存数据来支持。 研究背景 由芬兰赫尔辛基大学医院牵头的FinXX研究试图解决这个问题。FinXX研究是一项随机、开放、多中心的III期临床研究，评估卡培他滨与含有紫杉醇和蒽环类药物的辅助化疗方案联合用于早期乳腺癌的疗效。 在2004年1月27日至2007年5月29日期间，FinXX研究累计纳入了1500例腋窝淋巴结阳性或淋巴结阴性伴有高危因素的早期乳腺癌患者。随机分配至TX-CEX组（包括三个周期的多西他赛+卡培他滨，序贯三个周期的环磷酰胺、表阿霉素和卡培他滨，753例），或T-CEF组（包括三个周期的多西他赛序贯三个周期的环磷酰胺、表阿霉素和氟尿嘧啶，747例患者）。 该研究此前发表的6年、10年随访结果，分别发表在JCO及JAMA ONCOLOGY杂志，无论是主要研究终点无复发生存率（RFS）还是次要研究终点总生存率（OS）均为阴性数据。 然而，2022年初发表在JCO杂志的15年随访数据，确反转了此前的结果。数据采集截止于2020年12月31日，TX-CEX组患者的中位随访时间为15.3年，T-CEF组患者的中位随访时间为15.4年。接受TX-CEX组患者比T-CEF组患者OS更长（风险比0.81；95%CI 0.66-0.99；P=0.037）。TX-CEX组的15年生存率为77.6%，T-CEF组为73.3%。在亚组分析中，雌激素受体阴性的乳腺癌患者以及三阴性乳腺癌患者接受实验组治疗的生存获益更明显。 入排及分组情况： FinXX是一项随机、开放、III期、多中心试验（ClinicalTrials.gov：NCT00114816）。纳入2004年1月27日至2007年5月29日期间就诊的患者，参与中心包括芬兰、瑞典等20个研究地点。 入组条件为：年龄介于18-65岁之间；WHO一般状况评分小于2分；从手术到随机分组时间在12周内；组织学上证实为浸润性乳腺癌；腋窝淋巴结阳性（pN+），或腋窝阴性（pN0），但肿瘤大于2cm，且孕激素受体（PR）阴性（免疫组化PR表达小于10%即定义为阴性）。 排除标准为：存在远处转移；肝、肾、心功能不全无法耐受方案的患者；排除接受过新辅助治疗的患者。 受试者以1∶1的比例被随机分配到含卡培他滨的实验组或对照组。被分配到实验组（TX-CEX组）的患者予以3个周期的多西紫杉醇（T）加卡培他滨（X），之后，给予3个周期的环磷酰胺（C）、表阿霉素（E）和卡培他滨（CEX）。 剂量分别为：多西他赛60mg/m2 day1，卡培他滨900mg/m2 bid day1-15；环磷酰胺600 mg/m2 day1，表柔比星75 mg/m2 day1，卡培他滨 900 mg/m2 bid day1-15。对照组（T-CEF组）患者也接受了6个周期的化疗，先给予多西他赛 80mg/m2 3周期，随后予以CEF（环磷酰胺600mg/m2，表柔比星 75 mg/m2，和氟尿嘧啶 600mg/m2）3周期。 根据观察到的不良事件调整化疗剂量，当受试者雌激素受体（ER）阳性或PR阳性时，在化疗结束后2个月内开始辅助他莫昔芬或阿那曲唑内分泌治疗5年。需放疗的患者，各研究中心安排放疗。2005年5月后，实验被允许纳入HER2阳性乳腺癌，并予以曲妥珠单抗靶向治疗。试验方案修订获准后，TX-CEF组和T-CEF组分别纳入了96例（13%）和82例（11%）HER2扩增患者。 入组患者1500名，随机分配至含卡培他滨组（TX-CEX，753例患者）或对照组（T-CEF，747名患者）。5例患者被排除在意向治疗人群之外（2名撤回同意，3名在研究开始时有明显的远处转移）。ITT：意向治疗人群。 研究结果 数据收集截止于2020年12月31日。截止时，TX-CEX组患者的中位随访时间为15.3年（8.9-16.9年；四分位数间距14.5-16.1年），T-CEF组为15.4年（10.8-16.9年；四分位数间距为14.8-16.0年）。无失访患者；只有2例患者的随访时间小于13年。 随访期间，共有375例（25.1%）患者死亡：TX-CEX组171例（22.8%），T-CEF组204例（27.4%）。与T-CEF组相比，TX-CEX组的OS显著延长（HR=0.81；95%CI 0.66至0.99；log-rank检验P=0.037；Gehan-Breslow Wilcoxon检验P=0.044。 1,495例入组患者及其肿瘤特征：中位年龄为53岁，两组的中位肿瘤直径均为22mm。大多数患者（n=1142，76.4%）为ER阳性，282例患者（18.9%）为HER2阳性肿瘤。 FinXX研究5年、10年和15年的生存曲线图 试验按照预设，根据腋窝淋巴结状态、HER2状态、ER状态和分子分型设立了亚组。结果显示：ER阴性患者和HER2阴性患者在TX-CEX的实验组获益更加明显。从分子分型来看，三阴性乳腺癌（TNBC）患者在接受TX-CEX的实验组获益更明显。而其他分型的三个亚组中生存获益并不显著。 在TNBC亚组中，93例接受TX-CEX的患者中有24例（25.8%）在随访期间死亡，接受T-CEF的109例患者中有41例（37.6%）在随访期间死亡。TX-CEX组的5年、10年和15年生存率分别为88.2%、81.7%和74.5%，T-CEF组分别为75.2%、69.7%和64.2%（HR 0.59；95%CI 0.36-0.97；对数秩检验P=0.051；Gehan-Breslow-Wilcoxon检验P=0.033）。 亚组分析森林图：各预设亚组的OS情况 不同分子分型的OS情况。A：HR+、HER2-；B：HR+、HER2+；C：HR-、HER2+；D：TNBC FinXX研究为早中期的三阴性乳腺癌增加了新的治疗选择 FinXX研究是目前随访时间最长的含卡培他滨方案的乳腺癌辅助化疗研究。在临床前研究模型中，由于多西紫杉醇、紫杉醇和环磷酰胺等药物会增加肿瘤胸苷磷酸化酶的浓度，这可能导致肿瘤内卡培他滨转化为氟尿嘧啶的效率提高，表明与单药卡培他滨相比，联用卡培他滨可更好地提高疗效。复旦大学附属肿瘤医院牵头开展了CBCSG010研究，实验方案与FinXX的设计相似，但仅纳入了早期TNBC患者，发现与T-FEC相比，辅助TX-CEX显著改善了无病生存期。 从FinXX研究的亚组分析来看，Luminal A、Luminal B、HER2扩增亚组，两个方案获益相当，实验组相比对照组近似于非略效的结果，而获益人群重点集中在三阴性乳腺癌亚组。三阴性乳腺癌的预后普遍较差，从该亚组来看，对照组从5年开始，便出现了较大幅度的死亡率升高，但是，添加卡培他滨后，其远期生存确可以维持在较高水平。可惜的是，分子分型亚组的人群分布不均，亚组分析数据仅能作为参考。 在FinXX试验中，即使TX-CEX组的多西他赛剂量小于T-CEF组（60mg/m2 v 80 mg/m2），选择的卡培他滨剂量中等，但实验组仍然取得良好结果。与其他评价辅助或新辅助卡培他滨试验的数量级相同。使用此剂量后，TX-CEX的安全性被认为是可以接受的。 在三阴性乳腺癌的治疗当中，铂类目前应用较多，虽然在FinXX中未进行评估，但有趣的是，一项最近报道的随机研究发现，与卡培他滨相比，在新辅助化疗完成后non-pCR的TNBC患者中，给予辅助卡铂或顺铂并不能改善生存结局，而铂类会带来更严重的毒副反应。PARP抑制剂奥拉帕尼和免疫治疗等新药对给TNBC带来了新的希望，但本研究证实，老药卡培他滨在TNBC患者的治疗中也能够有很好的作用，提高患者的生存率。

3月20日0—24时，31个省（自治区、直辖市）和新疆生产建设兵团报告新增确诊病例2027例。其中境外输入病例80例；本土病例1947例，含54例由无症状感染者转为确诊病例。无新增死亡病例。新增疑似病例6例，均为境外输入病例（均在上海）。 截至3月20日24时，据31个省（自治区、直辖市）和新疆生产建设兵团报告，现有确诊病例21388例（其中重症病例39例），累计治愈出院病例106200例，累计死亡病例4638例，累计报告确诊病例132226例。累计追踪到密切接触者2053069人，尚在医学观察的密切接触者336223人。 最早于2020年10月在印度被发现，接着扩散至多国多地的Delta毒株；后以“海啸之势”使诸多国家面临新冠疫情以来最严重的大流行的奥密克戎毒株；目前，世界卫生组织（WHO）证实了一种由Delta和Omicron重组而来的新冠突变株Deltacron（临时名称）的存在，疫情正一次次“升级”…… 疫情之下的特殊群体——肿瘤患者怎么办？能接种新冠疫苗吗？乳腺癌患者又该如何接种呢？ 恶性肿瘤患者：可视情况接种 01 学术界也没有对恶性肿瘤患者接种新冠疫苗一味采取禁止和否定态度，相反，却出现了支持恶性肿瘤患者接种的关键循证医学证据。 国内外均支持接种，两方划定接种范围不同。 去年，发布在Nat Rev Clin Oncol的《参与临床试验的肿瘤患者新冠疫苗接种指南》引起了我们的注意。该《指南》建议：一般癌症患者，包括那些参加临床试验的患者，应优先接种新冠疫苗。因这部分患者通常患有晚期癌症，并且通常会多次前往诊所和医院进行相关治疗，这可能会增加他们感染新冠的风险。 并且，在临床试验中接受细胞毒疗法、靶向疗法、激素疗法和/或免疫疗法的实体瘤或血液系统恶性肿瘤患者应尽早接种新冠疫苗。 不难发现，国外对恶性肿瘤患者接种新冠疫苗是“兼容并包”的，而国内专家学者对接种的患者划分范围则更细致严谨。 同样在去年，由黑龙江省疾病预防控制中心制定《新冠病毒疫苗接种禁忌和注意事项指引（第二版）》，明确了31种可以接种的情况、6种暂缓接种的情况、6种不可以接种的情况及15种其他情况。其中便指出：恶性肿瘤术后超过三年，不再进行放化疗，建议接种灭活疫苗或重组亚单位疫苗；恶性肿瘤患者手术前后，正在进行化疗、放疗期间应暂缓接种。 由此不难发现，恶性肿瘤的治疗方法和治疗阶段或许也在很大程度上影响新冠疫苗的接种。考虑到肿瘤发生发展机制复杂，涉及多步骤、多阶段、多基因的变化，聚焦到乳腺癌某一具体的治疗阶段或治疗方案，患者是接还是不接、何时接种新冠疫苗呢？ 第24届中国临床肿瘤学大会暨2021 CSCO年会召开期间发布的《乳腺癌患者新冠疫苗接种专家共识》给了准话~我们来一起看看领衔执笔专家——CSCO副理事长兼秘书长、CSCO乳腺癌专家委员会主任委员、解放军总医院肿瘤医学部江泽飞教授携团队共同带来的快问快答~ 乳腺癌：接种有讲究！ 02 问 乳腺癌患者能打新冠疫苗吗? 答 可以打。 问 是所有人都能打吗？ 答 显然不是。 问 哪些乳腺癌患者可以打新冠疫苗，哪些不可以？ 答 哪些乳腺癌患者可以打新冠疫苗，哪些不可以？ 问 包括哪些阶段？ 答 术前新辅助治疗、围手术期、术后辅助治疗以及针对复发转移患者的解救治疗阶段。 问 不同的治疗手段包括哪些？ 答 手术治疗、放疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗和免疫治疗等。 讲到这，我们可以看出“乳腺癌患者能否接种新冠疫苗？”这个看似简单的问题，却包含了不同治疗阶段、不同治疗手段的患者所面临的不同选择。为了让广大患者更方便的看到适合自己的疫苗接种答案和建议。接下来，我们将分不同阶段和治疗手段的共识整理推荐意见，方便友友们“对号入座”。 NO.1 围手术期阶段 NO.2 新辅助治疗阶段 NO.3 辅助治疗阶段-化疗 NO.4 辅助治疗阶段-靶向治疗 NO.5 辅助治疗阶段-内分泌治疗 NO.6 辅助治疗阶段-放疗 NO.6 晚期解救治疗阶段 […]

激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性是转移性乳腺癌最常见的亚型，目前仍然无法治愈。除维持或提高患者的生活质量外，显著延长总生存也是晚期乳腺癌治疗的主要目标之一。 而CDK4/6抑制剂（瑞博西利、阿贝西利和哌柏西利）的应用，改善了 HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的无进展生存期，但当前关于HR+/HER2-乳腺癌患者总生存的数据仍然较少。 近日，国际四大医学期刊之首《新英格兰医学杂志》在线发表MONALEESA-2研究最终分析结果，报告了瑞博西利＋来曲唑一线治疗HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌绝经后患者的总生存。该研究为CDK4/6抑制剂在HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者的一线治疗提供了重要依据，也使得此类患者离“无化疗”时代更近一步。 Part 1 中位OS延长超1年！ MONALEESA-2是一项Ⅲ期临床试验，在HR+/HER2-的绝经后晚期乳腺癌患者中，评估了瑞博西利+来曲唑一线治疗的疗效和安全性。该研究于2014年1月24日～2015年3月24日从全球29个国家223家医院入组激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌绝经后患者668例，按1∶1的比例随机分为两组：瑞博西利组（334例）口服瑞博西利＋来曲唑、安慰剂组（334例）口服安慰剂＋来曲唑。其中瑞博西利组接受瑞博西利（每天600mg，每日口服一次，连续21天，随后7天休息，28天为完整周期），两组患者均接受来曲唑（连续服用，每天2.5 mg）。通过分层对数秩检验对总生存进行评定，并于400例死亡发生后根据生存曲线进行汇总，采用分层检验策略对无进展生存和总生存进行分析，以确保研究结果的有效性。 截至最终分析的数据截止日期，瑞博西利组334例患者中的30例（9.0%）和安慰剂组334例患者中的17例（5.1%）仍在接受治疗。在所有患者中，中位随访时间为80个月。瑞博西利组试验治疗的中位暴露持续时间为20.2个月（四分位距，7.4-45.1），比首次PFS分析时延长了7个月。安慰剂的中位暴露持续时间为14.1个月（四分位距，7.1-28.9）。 对总生存期的最终分析是在400例死亡发生后进行的：瑞博西利组334例患者中的181例（54.2%）和安慰剂组334例患者中的219例（65.6%）。瑞博西利组334例患者中有8例在治疗期间死亡（2例死于乳腺癌，2例死于呼吸衰竭，1例死于肺炎，3例死于其他原因），安慰剂组则为330例患者中有3例（2例死于乳腺癌，1例死于硬膜下血肿）。 结果显示可观察到显著的总生存期获益：瑞博西利组的中位总生存期为63.9个月（95% CI 52.4-71.0），安慰剂组为51.4个月（95% CI 47.2-59.7），中位总生存延长超过12个月！死亡风险减少24%（HR= 0.76；95% CI 0.63-0.93；双侧P = 0.008）。 K-M估计的瑞博西利组60个月的总生存率为52.3%（95%CI：46.5～57.7），安慰剂组则为43.9%（95% CI：38.3～49.4）；两组的72个月总生存率分别是44.2%（95%CI：38.5～49.8）和32.0%（95%CI：26.8～37.3）。 同时，按患者和疾病特征、地理区域、既往治疗和转移部位定义的探索性患者亚组，进行了总生存期分析。分析表明，除了拉丁美洲地区，无论其他影响因素如何，瑞博西利组都优于安慰剂组。 在中止试验方案的患者中，瑞博西利组304例患者中有267例（87.8%），而安慰剂组317例患者中有286例（90.2%）接受了后续的抗肿瘤治疗。其中单独内分泌治疗是最常见的后续抗肿瘤治疗，瑞博西利组32.9%的患者和安慰剂组29.0%的患者接受了内分泌治疗。在随后的任何治疗线中，ribociclib组（66/304例患者[21.7%]）使用CDK4/6抑制剂（包括哌柏西利、阿贝西利和瑞博西利）的患者少于安慰剂组（109/317例患者[34.4%]）。在对后续CDK4/6抑制剂治疗进行校正后，安慰剂组的中位总生存估计为50.5个月（95%CI：45.0～55.4），而在主要分析中为51.4个月（95%CI：47.2～59.7）（HR=0.73；95%CI：0.58～0.92）。 在意向治疗人群中，621例患者中有179例（28.8%）接受单药或联合化疗作为第一种后续治疗方案（瑞博西利组中有85例[28.0%]，安慰剂组中有94例[29.7%]）。瑞博西利组至第一次后续化疗的中位时间为50.6个月，安慰剂组为38.9个月（接受第一次化疗HR=0.74；95%CI：0.61～0.91）。瑞博西利组的中位无化疗生存期为39.9个月，安慰剂组的中位无化疗生存期为30.1个月（接受第一次后续化疗或死亡的风险比为0.74；95%CI：0.62～0.89）。 在安全性方面，两组不良事件发生与先前报道的结果一致。最常见的3/4级不良事件是中性粒细胞减少，瑞博西利组和安慰剂组的发生率分别为63.8%和1.2%。在瑞博西利组和安慰剂组中，特别值得关注的3/4级不良事件包括肝毒性反应（分别为14.4%和4.8%）和Q-T间期延长（分别为4.5%和2.1%）。瑞博西利组2例患者（0.6%）和安慰剂组0例患者发生了3级间质性肺病或非感染性肺炎。瑞博西利组未发生与间质性肺病或肺炎相关的4级不良事件或死亡。 Part 2 关于瑞博西利 瑞博西利是一种口服靶向性CDK4/6抑制剂，能够选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6），恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。细胞周期失控是癌症的一个标志性特征，CDK4/6在许多癌症中均过度活跃，导致细胞增殖失控。CDK4/6是细胞周期的关键调节因子，能够触发细胞周期从生长期（G1期）向DNA复制期（S1期）转变。在雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌中，CDK4/6的过度活跃非常频繁，而CDK4/6是ER信号的关键下游靶标。临床前数据表明，CDK4/6和ER信号双重抑制具有协同作用，并能够抑制G1期ER+乳腺癌细胞的生长。 Part 3 总结 MONALEESA-2的研究结果表明，与来曲唑单独作为一线治疗的绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者相比，加用瑞博西利显著延长了患者的总生存，中位总生存延长超过12个月！死亡风险比安慰剂组降低24%。且瑞博西利带来的总体生存获益大约治疗20个月开始显现，随着随访时间的延长，生存率继续增加。 MONALEESA-2研究为HR+/HER2-晚期乳腺癌女性提供了较长的中位总生存期（63.9个月），这是在乳腺癌临床研究领域中，迄今为止获得的最长的OS数据，支持将瑞博西利作为绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一线治疗方案。 MONALEESA-2研究还给我们带来了另一个启示：对于这类患者的治疗，化疗可能还可以再向后线推移——因为该研究第一次观察到了40个月的无化疗间隔，这大大提高了患者的生活质量，具有跨时代意义。

免疫治疗——称得上是肿瘤治疗史上里程碑式的进展，为无数肿瘤患者带来了治愈希望。以O药（Opdivo）、K药（Keytruda）、I药（Imfinzi）、T药（Tecentriq）为代表的四大进口免疫药物在短短几年内便拿下多个癌种几十种适应症。 但是在乳腺癌领域，能否用免疫治疗一直存在分歧，各国的药品监管机构也对不同的PD1/PDL1持有不同的看法。2019 年 3 月，T药联合化疗的组合成为首个获得FDA批准用于乳腺癌的化免方案；2020年11月，K药也正式获得FDA批准成为第二个获批乳腺癌的化免疗法。自此，两大PD1/PDL1在乳腺癌中的“纷争”便拉开了帷幕。 · 2019 年 3 月 FDA 批准阿替利珠单抗（Tecentriq）联合白蛋白结合型紫杉醇用于肿瘤表达 PD-L1 阳性的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）成人患者。 · 2020 年 6 月 英国国家健康与临床卓越研究所（NICE）批准阿替利珠单抗（Tecentriq）用于治疗三阴性乳腺癌（TNBC）患者。 · 2020 年 9 月 FDA警告医疗保健专业人员，临床肿瘤研究人员和患者，阿替利珠单抗（Tecentriq）联合紫杉醇无法有效治疗（不适用于）既往未经治疗无法切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）。 · 2020年11月 FDA加速批准帕博利珠单抗(Keytruda)联合化疗治疗肿瘤表达PD-L1且综合阳性评分(CPS)为10分或以上的局部复发、不可切除或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)患者 ·2021 年 4 月 肿瘤药物咨询委员会 (ODAC) 以 7 比 2 的投票结果决定维持对阿替利珠单抗的加速批准。 ·2021 年 7 月 FDA正式批准帕博利珠单抗（Keytruda）用于治疗高危、早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者，联合化疗作为新辅助治疗，然后继续作为单药作为手术后的辅助治疗。成为首个获批治疗高危早期三阴性乳腺癌患者的免疫治疗方案。 ·2021 年 7 月 ESMO撤回其阿替利珠单抗(Tecentriq) 的使用扩展到欧洲早期或局部晚期三阴性乳腺癌 (TNBC) 患者的治疗的申请。 ·2021 年 8 […]

近日，英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）发布一份指导草案，拒绝批准将默沙东抗PD-1疗法Keytruda（帕博利珠单抗）联合化疗用于治疗转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者。在指南草案中，该机构表示，虽然Keytruda+化疗组合比单纯化疗要更有效，但其长期益处尚不确定。此外，还没有关于Keytruda+化疗组合与罗氏抗PD-L1疗法Tecentriq（阿替利珠单抗）+化疗组合的对比数据。后者曾于2020年5月被NICE推荐用于英国国家服务系统（NHS），治疗mTNBC患者。NICE称，对于Keytruda而言，“其成本效益估计值高于NHS资源通常认为可接受的标准”。但不同寻常的是，该机构希望看到默沙东提供更多关于Keytruda+化疗与Tecentriq+化疗之间的对比信息。此前，罗氏Tecentriq也曾在指南草案中被NICE拒绝。不过，在罗氏同意对Tecentriq定价给予保密折扣后，NICE最终对该药在治疗mTNBC方面给予了批准。TNBC是一种侵袭性极强的乳腺癌，缺乏有效的治疗靶点，除了手术、放疗和化疗外，几乎没有其他治疗选择。TNBC肿瘤缺乏雌激素、孕激素、HER2受体表达，因此无法使用靶向这些生物标记物的药物进行治疗。默沙东在一份声明中表示，对NICE指导草案感到失望，但该公司将与NICE合作，尝试为患者找到一条使用Keytruda的途径。据估计，如果最终获得批准，Keytruda+化疗方案将为英国大约600例mTNBC患者带来治疗选择。 参考来源：NICE says no to Keytruda in triple-negative breast cancer

要点提示 1.NEJM：Ribociclib联合来曲唑显著延长晚期绝经后乳腺癌患者OS 2.NEJM：在接受甲状腺切除术的低风险甲状腺癌患者中，无放射性碘治疗非劣效于放射性碘治疗 3.新药：mRNA疫苗/PD-1抗体组合疗法即将步入临床试验，一线治疗NSCLC 4.前沿：头对头替雷利珠单抗！TQB2450序贯联合疗法Ⅲ期临床启动 01 NEJM：Ribociclib联合来曲唑显著延长晚期绝经后乳腺癌患者OS MONALEESA-2是一项评估Ribociclib联合来曲唑作为HR阳性、HER2阴性晚期绝经后乳腺癌患者一线治疗的疗效和安全性得III期临床试验。研究结果显示，与单独来曲唑治疗相比，一线Ribociclib联合来曲唑的无进展生存期（PFS）显著延长。今日，《新英格兰医学杂志》 公布了该研究总生存期（OS）最终分析结果。 研究发表截图 该研究中，患者以1:1的比例随机分配接受Ribociclib或安慰剂联合来曲唑治疗，采用分层策略分析PFS和OS，以确保研究结果的有效性。 研究结果显示，中位随访 6.6 年后，Ribociclib组334 名患者中181 例（54.2%）死亡，安慰剂组334名患者中219例（65.6%）死亡。与安慰剂联合来曲唑组相比，Ribociclib联合来曲唑组显示出显著的OS获益。Ribociclib联合来曲唑组的中位OS为63.9个月（95%CI：52.4 -71.0），安慰剂联合来曲唑组中位OS为51.4个月（95%CI：47.2 -59.7）。没有观察到新的安全信号。 该研究表明，在HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者中，与安慰剂联合来曲唑相比，Ribociclib联合来曲唑的一线治疗显示出显著的OS获益。 02 NEJM：在接受甲状腺切除术的低风险甲状腺癌患者中，无放射性碘治疗非劣效于放射性碘治疗 在接受甲状腺切除术的低风险分化型甲状腺癌患者中，术后使用放射性碘因没有明显获益而备受争议。今日，《新英格兰医学杂志》在线发表了一项研究，旨在评估低风险分化型甲状腺癌患者甲状腺切除术后给予放射性碘治疗对比无放射性碘治疗是否有临床获益。 研究发表截图 该研究为前瞻性、随机、Ⅲ期临床研究，研究人员将接受甲状腺切除术的低风险分化型甲状腺癌患者分配接受消融治疗，术后注射重组人促甲状腺激素后给予放射性碘（1.1GBq）（放射性碘组）或不接受术后放射性碘（无放射性碘组）。非劣效性定义为未发生事件的患者百分比的组间差异小于5个百分点，这些事件包括全身扫描中存在需要后续治疗的放射性碘摄取异常灶（仅在放射性碘组)、颈部超声检查发异常，或甲状腺球蛋白或甲状腺球蛋白抗体水平升高。次要终点包括事件和分子特征的预后因素。 研究结果显示，在随机分组后3年可评估的730名患者中，无放射性碘组患者无事件发生率为95.6%（95%CI：93.0-97.5），放射性碘组为95.9%（95%CI：93.3-97.7），两组差异为-0.3个百分点，结果符合非劣效性标准。25起事件中，8名患者的结构或功能异常，23名患者的生物学异常。在甲状腺激素治疗期间，术后血清甲状腺球蛋白水平超过1 ng/mL 的患者事件发生率更高。发生或未发生事件患者的分子改变相似。未发生与治疗相关的不良事件。 该研究表明，在接受甲状腺切除术的低风险甲状腺癌患者中，不使用放射性碘治疗患者随访3年时其功能、结构和生物学事件的发生率不劣于放射性碘消融治疗患者。 03 新药：mRNA疫苗/PD-1抗体组合疗法即将步入临床试验，一线治疗NSCLC 3月9日，BioNTech宣布，将与再生元（Regeneron）公司联合推动候选癌症疫苗BNT116与PD-1抑制剂Libtayo（cemiplimab）联用的临床试验，用于治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。 BNT116是基于BioNTech的FixVac技术平台开发的癌症疫苗。它表达一组在NSCLC中经常表达的共享肿瘤相关抗原，这些通过mRNA表达的抗原可以激发强力和精准的先天和适应性免疫反应。 04 前沿：头对头替雷利珠单抗！TQB2450序贯联合疗法Ⅲ期临床试验启动 3月7日，正大天晴登记启动了PD-L1 单抗TQB2450序贯联合疗法一线治疗晚期非鳞NSCLC的III期临床试验，头对头替雷利珠单抗。这是一项随机、开放、平行对照、多中心 III期临床试验，在全国74个中心开展，国内拟招募390人。 TQB2450是其自主研发的一款全新序列的创新全人源化抗PD-L1单克隆抗体。迄今，TQB2450已经在国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）登记了26项临床试验。同时，这也是国内临床阶段PD-L1单抗中进度最快的产品之一，有望成为下一个申报上市的PD-L1 单抗。   参考文献： [1]Hortobagyi GN, et al. Overall Survival with Ribociclib plus Letrozole in Advanced Breast Cancer. […]

自上世纪末以来，罗氏原研的赫赛汀（曲妥珠单抗）彻底改变了HER2阳性乳腺癌患者的命运。曲妥珠单抗对于治疗早期乳腺癌和部分晚期乳腺癌非常有效，被称为乳腺癌的救命药。不过，由于成本价格昂贵，许多患者并未能获得曲妥珠单抗治疗。在美国，曲妥珠单抗一个疗程需花费约7万美元，而在中国，曲妥珠单抗于2017年纳入医保范围后，每个疗程的价格已从曾经的33万元降至大约3.5万元人民币。 随着曲妥珠单抗专利到期，全球药企竞相研发新的生物类似药，从而大幅降低药品售价，让更多的患者受惠。其中，新加坡威望生物制药开发了曲妥珠单抗的生物类似药HD201。近日，评价HD201疗效与安全性的TROIKA 研究结果发表在JAMA Oncology上。 HD201： 疗效与安全性皆媲美曲妥珠单抗 该项随机双盲的III期临床试验在全球12个国家70个中心进行，纳入了502名HER2阳性早期乳腺癌术前患者。纳入患者以1∶1的比例随机分配至HD201组（250例）或曲妥珠单抗（252例）组。两组患者均接受4周期多西他赛、4周期表柔比星＋环磷酰胺化疗，同时分别接受8周期HD201或曲妥珠单抗。随后进行手术，术后接受10周期HD201或曲妥珠单抗辅助治疗。 该研究的主要终点为术前新辅助治疗后评定的全部（乳房＋腋窝淋巴结）病理完全缓解，等效性界值为±15%。次要终点包括乳腺病理完全缓解率、总缓解率（OR）、无事件生存期（EFS）、总生存期（OS）、安全性、药代动力学特性和免疫原性。 截至2021年2月12日，474例患者（94.2%）完成术前新辅助治疗和手术，术后辅助治疗完成后中位随访31个月（四分位28～33个月）。纳入患者的中位年龄为53岁（26-82岁），两组患者基线特征分布平衡，195例患者（38.8%）为激素受体阴性，213例患者（42.4%）为临床三期。 在中位随访31个月后，HD201组的tpCR为45%，曲妥珠单抗组为48.7%。两组的tpCR差距为-3.8%（95%CI：-12.8%-5.4%），未超出±15%的等效性界值。两组的tpCR之比为0.92（95%CI：0.76-1.12）。 在整个治疗期间，共有433名患者发生治疗相关不良事件，HD201组和曲妥珠单抗组分别有220例(88.0%)和213例(84.5%)。 该随机对照临床研究结果表明，HD201与曲妥珠单抗相比，用于HER2阳性早期乳腺癌术前新辅助治疗的tpCR终点等效，且安全性特征相似。 生物类似药： 生物治疗领域的“平替” 生物类似药又称生物仿制药，是指与已许可的上市参照药品相似的生物治疗产品，通常在原产品的专利过期后开发。将生物类似药引入市场有助大幅降低药品售价，从而让更多的患者能够获得治疗。 在2019年12月18日，曲妥珠单抗生物类似药通过了联合国世界卫生组织的药品资格预审，将有望大幅降低药品成本、扩大覆盖率，让全球的女性能够以更加可负担的价格获得这一挽救生命的药物。这也是全球首种通过世界卫生组织药品资格预审的生物类似药。WHO表示，目前曲妥珠单抗在全球市场的平均售价约为2万美元，而该次通过资格预审的生物类似药售价约比曲妥珠单抗便宜65%左右。 除了上文中新加坡威望生物制药的HD201，印度百康与美国迈兰的MYL1401O、韩国赛尔群的CT-P6、韩国三星的SB3，美国安进与艾尔建的ABP980等也早已投身曲妥珠单抗仿制药大军。 而在2019年9月6日更新的美国国家综合癌症网络（NCCN）乳腺癌临床实践指南2019年第3版，首次宣告了生物类似药新时代正式开始，这是该指南首次推荐生物类似药，换而言之，也是首次为了生物类似药更新指南。 新增脚注j：FDA已经批准的生物仿制药可以作为曲妥珠单抗的合适替代品。 而我国药企也不甘人后，在2020年8 月 14 日，国家药监局官网显示，复宏汉霖「曲妥珠单抗生物类似药」获批上市，成为首个国产曲妥珠单抗生物类似药。 据Insight 数据库，目前国内还有 13 家企业在研，共有 7 家企业已经进入 III 期临床，分别是上海生物制品研究所、嘉和生物、正大天晴、华兰基因工程、海正药业、安科生物、SAMSUNG BIOEPSIS的类似药处于 3 期临床。 总  结 生物类似药的研发上市对全球女性而言都是一个好消息，有效且可负担的乳腺癌治疗应是每个妇女的权利，而非少数人的特权。 愿这些价格减半，药效还不打折的“平替”，能让更多乳腺癌患者获得有效、安全，同时性价比更高的治疗~ 参考文献 Pivot X, et al. Efficacy of HD201 vs Referent Trastuzumab in Patients With ERBB2-Positive Breast Cancer Treated in […]

1. 什么叫化疗？   化疗是化学药物治疗的简称，是指用化学合成药物治疗肿瘤及某些自身免疫性疾病的主要方法之一。化疗是一种“以毒攻毒”的全身治疗方法。这类药物主要基于肿瘤细胞较正常细胞增殖更快的特点，通过直接破坏肿瘤细胞的结构或阻断细胞增殖过程中所需的物质来达到杀伤肿瘤细胞的目的。因此，化疗对正常细胞和机体免疫功能等也有一定程度的损伤，可导致机体出现不良反应。   2. 什么是新辅助化疗？   新辅助化疗是指在实施局部治疗方法（如手术或放疗）前所做的全身化疗，目的是使肿块缩小、及早杀灭看不见的转移癌细胞，以利于后续的手术、放疗等治疗。   对于早期肿瘤患者通常可以通过局部治疗方法治愈，不需要做新辅助化疗。而对于晚期肿瘤患者由于失去了根治肿瘤的机会，通常也不采用新辅助化疗的方法。   新辅助化疗通常是用于某些局部晚期肿瘤患者，希望通过先做化疗使肿瘤缩小，再通过手术或放疗等方法治愈肿瘤。卵巢癌、骨及软组织肉瘤、直肠癌、膀胱癌、乳腺癌和非小细胞肺癌等都有成功的例子。有些乳腺癌患者希望接受保留乳房的手术，但肿瘤又较大，不适合直接施行该手术。此时，可通过新辅助化疗使肿瘤缩小，再施行保留乳房手术。但新辅助化疗也有风险，有少数患者接受新辅助化疗的效果不好，使病变增大或患者体质下降，也可能失去根治肿瘤的机会。   3. 新辅助化疗后患者什么时候可以接受手术治疗？   对接受新辅助化疗后的患者需要进行影像学的一系列检查，重新评估是否能进行手术治疗。如果外科医生认为有手术可能性，需待患者血象恢复正常后接受手术治疗，通常是在新辅助化疗结束后的第3-4周。如果是采用抗血管生成的新辅助靶向治疗（如使用贝伐珠单抗），通常需要在停止靶向治疗后至少6周才能进行手术治疗，目的是减少手术中出血，避免术后伤口不愈合。   4. 什么是术后辅助化疗？   有些肿瘤患者即使接受了根治性切除手术，甚至是扩大切除手术，术后仍有可能出现肿瘤复发或转移，目前研究认为，这部分患者在原发肿瘤未治疗前就已有瘤细胞播散于全身，其中大多数瘤细胞被机体免疫系统所消灭，但仍有少数瘤细胞残留体内，在一定环境下重新生长，成为复发根源。   因此，在手术或放疗消除局部病灶后，若配合全身化疗，就有可能消灭体内残存的肿瘤细胞。这种在根治性手术后进行的化疗称辅助化疗。目的是杀灭看不见的微转移病灶，减少复发或转移，延长生存期。是否需要进行辅助化疗主要根据原发肿瘤的大小、淋巴结是否转移，以及是否存在复发或转移的高危因素（如分化差，有脉管瘤栓等）来决定。不同类型肿瘤的标准不尽相同，部分患者辅助化疗后还可能需要放疗。 5. 手术多长时间开始进行化疗比较合适？   术后化疗的时间主要取决于患者手术后恢复的快慢，通常在手术后4周之内进行化疗比较合适。     6. 都说化疗很伤身体，可以不做化疗吗？   必要的术后辅助化疗能够减少复发或转移，提高治愈率。虽然有毒性反应，但总体是利大于弊的。对于大多数肿瘤而言，目前尚没有能够代替辅助化疗的方法。如果医生建议进行术后辅助化疗，最好是认真考虑医生的建议。患者决定前应充分了解辅助化疗可能带来的效果。   7. 为什么有的人化疗效果很好，有的人就不好呢？   化疗的效果主要与肿瘤对药物的敏感性有关。是否有效主要取决于肿瘤的特点以及个体间的差异，例如，同样是肺癌，小细胞肺癌化疗的效果很好，相比之下，非小细胞肺癌化疗的效果就不理想。即使同样是肺癌，用了同一种药，有的患者特别有效，有的却无效。这些均是患者个体间的差异造成的，乳腺癌患者间也存在类似差异。   8. 如果化疗效果不好，该怎么办？   化疗效果不好的时候，最好与主治医生沟通，分析治疗无效的可能原因。对于乳腺癌患者来说，即使采用目前最有效的方案，仍有一部分患者无效。由于影响化疗疗效的因素很多，对某一个特定的患者而言，目前又没有特别有效的方法提前预知哪些化疗方案有效，哪些没效，只能通过化疗才知道疗效如何。当然，化疗也不是完全盲目的，有经验的医师会根据患者肿瘤的各种特点，选择一个最合适的化疗方案。   9. 应该如何选择进口药物和国产药物？   进口药物和国产药物都是经过国家药监局审批的正规药物，只要是同一种药物，其成分相同，理论上起的作用也是相同的。但进口药物和国产药物在制作工艺上多少会有区别，在仿制药品用于临床前有关部门会比较国产药物与进口药物的疗效与不良反应，一般来讲不会有很大差别，否则就不会被批准在国内使用，但我们经常会在临床中发现患者或家属给予进口药物特别的含义。究竟怎么选药，患者有很大的发言权，就像国产电视和进口电视一样，患者主要根据自己经济状况或其他因素来选择。   10. 什么是一线化疗？什么是二线化疗？   第一次化疗时采用的化疗方案称一线化疗，这个化疗方案往往是经过长时间的临床研究显示对大多数患者疗效最好，且可以重复的治疗方法，不良反应相对能接受，价格也能够接受的性价比最高的化疗方案。但没有一个药物或治疗方法是永远有效的，几个周期一线化疗后如果无效了就不能再用这个治疗方案，如果不换就不符合逻辑了，再换的另一种化疗方案称二线化疗。多数情况下，一线化疗的效果要好于二线化疗。 […]

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，2020年全球新发乳腺癌病例约230万，已超越肺癌，发病率居全部恶性肿瘤首位。 据统计，早期乳腺癌接受手术治疗后，仍有30%~50%的患者最终出现局部复发和远处转移。除此之外，约有4%~6%的乳腺癌患者在首次诊断时即存在远处转移。复发转移性乳腺癌也称为晚期乳腺癌，该类患者5年生存率仅为20%，总体中位生存时间为2~3年。 近年来，晚期乳腺癌的临床治疗面临巨大挑战，不同类型的晚期乳腺癌应以分子靶向药物治疗为核心开展精准打击，进一步实现精准医疗。NGS是精准医疗领域的关键技术，具有通量高、灵敏度高、成本低等优势，是乳腺肿瘤分子分型、遗传诊断、疗效监测、耐药提示以及治疗方案选择的重要手段。2020年8月，欧洲肿瘤医学学会发布了全球首个转移性恶性肿瘤患者NGS指南，强烈建议临床研究中心在晚期肿瘤的分子筛选过程进行多基因测序，增加患者使用新药物的机会。 ESMO发布:全球首个转移性癌症患者NGS检测指南  一、激素受体(HR)阳性患者应该进行哪些基因和生物标志物的检测？ HR阳性乳腺癌是指雌激素受体(estrogen receptor, ER)、孕激素受体(progesterone receptor, PR)中至少1种受体为阳性的乳腺癌患者，约占全部乳腺癌患者的70%以上。对于HR阳性的晚期乳腺癌患者，内分泌治疗为主要治疗手段，但是几乎所有的内分泌治疗在数年后都会发生耐药，主要的耐药机制包括雌激素受体α基因(estrogen receptor alpha gene, ESR1)的获得性突变、CDK4/6的组成性激活、PI3K/AKT/mTOR信号通路激活等。 专家推荐：HR阳性晚期乳腺癌患者主要以内分泌治疗和靶向治疗为主。对于HR阳性患者，需要关注内分泌治疗耐药相关基因突变(ESR1、CYP2D6、CyclinD-CDK4/6-INK-Rb通路、PI3K/AKT/mTOR通路等)，患者可根据基因检测选择可能获益的药物如氟维司群、托瑞米芬、PI3K抑制剂、mTOR抑制剂、奥拉帕利(BRCA1/2)、FGFR抑制剂(FGFR1/2/3)、帕博利珠单抗(PD-1)、恩曲替尼(NTRK融合)。 二、HER-2阳性乳腺癌的患者应该进行哪些基因和生物标志物检测？ HER-2阳性乳腺癌约占全部乳腺癌患者的20%以上。目前，抗HER-2单抗、小分子酪氨酸激酶抑制剂及抗体偶联药物的升级逐步提升了HER-2阳性患者的治疗效果。然而，晚期患者仍然进展较快，较易出现耐药。 专家推荐：HER-2阳性晚期乳腺癌患者需检测HER-2突变状态以协助选择后线治疗药物。全面评估HER-3、MET、PTEN及PI3K/AKT/mTOR等耐药相关基因突变及PD-L1蛋白表达情况，可辅助HER-2通路以外的临床方案制定，如PIK3CA抑制剂或免疫检查点抑制剂治疗。 三、三阴性乳腺癌(TNBC)应该进行哪些基因和生物标志物的检测？ TNBC约占全部乳腺癌的15%~20%，是临床预后较差的一个亚型，是精准靶向治疗的重点和难点。目前，TNBC潜在的治疗靶点有PI3K/AKT/mTOR、BRCA1/2、FGFR1/2/3等。约10%~15%的TNBC存在胚系或体系BRCA1/2突变，对于铂类化疗以及PARP抑制剂显示出更高的疗效。 专家推荐：化疗是TNBC患者最主要的治疗方式，通过评估胚系单核苷酸多态性如DNA氧化损伤相关的碱基切除修复通路为TNBC患者选择敏感的化疗药物。TNBC患者BRCA1/2、PIK3CA/AKT1/PTEN通路等基因突变频率较高，且可相应选择PARP抑制剂、AKT抑制剂等靶向治疗和免疫检查点抑制剂的治疗。 四、晚期乳腺癌免疫治疗应该纳入哪些基因和分子标志物？ 专家推荐：晚期乳腺癌患者进行全面的免疫相关标志物评估，包括PD-L1表达、MSI/MMR、TMB等，同时也需关注免疫超进展和免疫耐药相关基因的检测，如EGFR、MDM2/4等、JAK1/2、B2M等。 转移性乳腺癌基因检测推荐 ESCAT：分子靶点临床可行性量表；Ⅰ级用于临床决策的靶点；Ⅱ级可能获益的靶向治疗，但仍需更多的资料证实；Ⅲ级先前在其他肿瘤类型或类似分析靶点中证实有临床获益； 五、晚期乳腺癌患者是否需要ctDNA检测？ 专家推荐：ctDNA检测作为重要的液态活检技术，作为组织检测的替代方法可有效评估晚期乳腺癌的肿瘤突变负荷和分子特征，对解决临床检测取样困难、克服肿瘤异质性、选择有效治疗方法及用药动态监测等均具有一定的临床应用价值。 六、晚期乳腺癌患者是否需要进行全外显子基因检测？ 专家推荐：全外显子组测序(WES)可全面高效地了解肿瘤患者的疾病全貌，在肿瘤发病机理及上下游信号通路信息等方面为科研探索提供重要信息。500个基因以上基因检测基本可满足患者精准的用药指导、耐药机制等信息需求，可作为一般患者的替代选择。 七、晚期乳腺癌NGS可选择哪些标本以及不同来源标本如何优选？ 晚期乳腺癌患者二代测序技术选用标本和注意事项 专家推荐：晚期乳腺癌患者基因检测，优先选择对新鲜组织进行检测，如组织不可及可考虑石蜡包埋组织切片、血浆、胸腹水等。为保证肿瘤突变特异性检出，在基因检测时最好提供外周血白细胞进行对照。 八、如何选择可信的NGS公司进行检测？ 专家推荐：基因检测应选择资质齐全、技术实力雄厚、后续服务能力强的正规基因检测机构，检测机构的各项检测流程需通过NCCL、EMQN和CAP等机构认证，确保检测结果准确。 结语 基于NGS的精准医疗正在成为医疗领域的新模式，随着对晚期乳腺癌认识的不断加深，合理应用基因检测，对于晚期乳腺癌患者的疗效预测、预后评估及耐药机制的探索将会发挥更加重要的作用。 引用资料: 中国抗癌协会国际医疗与交流分会, 中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组. 晚期乳腺癌基因检测热点问题中国专家共识(2021版) [J] . 中华肿瘤杂志, 2022, 44(1) : 60-67. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20211111-00837.

由于乳腺癌与雌激素的特殊关系，许多乳腺癌患者在挑选护肤品时，都格外小心翼翼。 究竟什么样的护肤品适合我们患者呢？别纠结，小编为大家总结了以下“三看”，来正确地挑选护肤品。 图源自：摄图网 一看成分 在护肤中发挥作用的，正是其中包含的各种成分，有用且安全的成分自然无需多提。我们需要注意的，是那些潜藏危险的成分。 我们需要注意的成分包括：激素、甲醛、重金属类、对羟基苯甲酸酯、矿物油类、香精等。 激素：激素可以说是乳腺癌患者最关心的成分之一了，外源性激素摄入可能增高复发风险，还可能引起激素水平变化，造成内分泌紊乱。 甲醛：甲醛能起到一定的防腐、消毒效果，但长期使用可能引起过敏，甚至会致癌。 重金属类：包括铅、汞、砷等，许多重金属在美白方面有着独特的能效，但我们需要知道的是，它们还有很强的致畸、致癌作用，会对脏器造成严重负担[1]。 对羟基苯甲酸酯：它是一种常见的防腐剂，因为其具有一定的类雌激素作用，因此我们也要尽量避免使用。 图源自：摄图网 矿物油类：矿物油的使用会让皮肤显得光滑，有很好的保湿效果，常被添加到唇膏、护肤乳中。但它本身含有一些危险成分，也会引起肌肤干燥、毛孔堵塞，甚至出现皮炎等情况[2]。 香精：香精的添加有着严格的规定，一般来说，没有香味或者香味较淡的产品都不会超过规定含量，而来源于植物萃取物的香味是不用担心的。 能够买到不含以上成分的护肤品，自然是最好的，如果自己选中的产品都包含这些，那我们就应该尽量选择含量较低，符合国家标准的产品。 二看品牌 正规产品在出厂前，需要接受严格的质检，而且国家药品监督管理局也会不定期对产品及其生产线进行抽检，一般不会有不合格的产品流入市场。 而一些“私人订制”、“良心小厂”，反而会因为缺乏严格的质控、健全的生产线，导致产品成分不合格，生产场所不卫生等情况。 图源自：摄图网 国内外生产要求的差异，也会有一些不符合国家规范的产品流入国内，需要仔细甄别。 因此在选择护肤品时，我们应首选正规的大品牌，也可以选择一些医院联合研制的产品，有了专业的医学支持，护肤品的安全性、有效性，就有了更多保障。 三看功效 最后咱还要看看产品标榜的功效，有时候为了增加销量，商家会打出“速效”、“强力”等广告语，对于这类产品，我们都需要注意是否存在成分添加超标。 对于“美白”、“缩毛孔”等功能，我们也需要甄别清楚，是否添加了重金属等能够美白的有害物质；而收缩毛孔更是超出了护肤品的能力范围。 结语 说到底，选择护肤品的标准无非是成分合规、产品合规、功效合规，再结合自己的肤质，选对了合适的产品，就能够实现“有效护肤”。 而在使用时，小编也要提醒各位姐妹几点： 1. 要根据规定的用法用量使用； 2. 要注意使用后的皮肤变化，出现异常要及时停用，并且就医治疗。万一造成过敏、皮炎等疾病，就得不偿失了； 3. 分清药品与护肤品，药品不能当护肤品作为常规使用，护肤品也不能替代药品治疗疾病。 参考资料： [1]杨庄蓉. 过半含有害矿物油物质,2款检出违禁成分——14款润唇膏对比检测报告[J]. 消费者报道. [2]黄湘鹭, 邢书霞, 罗飞亚,等. 化妆品中矿物油毒理学及其风险评估研究进展[J]. 日用化学工业, 2020, 50(7):8.

在第39届年度迈阿密乳腺癌会议上，艾拉司群再度证明其实力！口服选择性雌激素受体降解剂（SERD），艾拉司群（elacestrant，RAD-1901）成为同类产品中第一个，证明对既往接受过CDK4 / 6抑制的雌激素受体（ER）阳性，HER2阴性转移性乳腺癌（mBC）患者的无进展生存期（PFS）具有统计学意义和临床意义改善的药物！ 虽然内分泌治疗加 CDK4/6i 是用于治疗 ER 阳性、HER2 阴性 mBC 患者的主要一线治疗，但这些患者中的大多数最终由于治疗耐药性（包括 ESR1 突变的发展）而经历疾病进展。指南建议，当没有内脏危象或直到所有内分泌治疗方案用完，在化疗前使用序贯内分泌治疗。然而标准单药内分泌治疗在cdk 4/6i后的二线/三线治疗中的2个月中位PFS较差，这使得这部分患者对更好内分泌治疗的临床需求仍十分迫切。EMERALD试验应运而生。 01 PFS显著延长！ 疾病进展或死亡风险下降30% EMERALD试验是一项III期随机、开放标签、对照研究，旨在评价艾拉司群在二线或三线以单药治疗ER +/HER2-晚期/转移性乳腺癌患者的疗效及安全性，探索患者以每日一次的口服用药治疗的可行性。 该研究共纳入466例既往接受过一线或二线内分泌治疗及使用过CDK4/6抑制剂的患者，其中包括220例（47%）ESR1突变的肿瘤患者。患者随机接受艾拉司群或研究者选择的内分泌药物治疗（包括氟维司群，阿那曲唑，来曲唑或依西美坦）。研究的主要终点是总体患者人群和ESR1突变患者的PFS。次要终点包括总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)和持续缓解时间(DOR)。 研究结果显示：总人群中艾拉司群组与标准治疗组相比较，中位PFS 2.79月vs 1.91月，疾病进展或死亡风险下降30%（HR=0.697 [95% CI: 0.552～0.88]；P=0.0018）。ESR1突变人群的艾拉司群组与标准治疗组相比较，中位PFS 3.78月vs 1.87月，疾病进展或死亡风险下降45%（HR=0.546 [95% CI：0.387～0.768]；P=0.0005）。无论是总人群还是ESR1突变亚组人群均可延长患者PFS。 此外，与标准治疗组相比，艾拉司群组在6个月（34.3%对20.4%）和12个月（22.3%对9.4%）时观察到更高的PFS率。最终，试验的两个主要终点均到达，并发现在统计学上具有统计学意义，有利于艾拉司群组。 在安全性方面，艾拉司群表现出良好的耐受性和令人鼓舞的安全性。艾拉司群组与标准治疗组的主要（＞10%）治疗相关的不良事件包括：恶心 （25.3% vs 8.7%), 呕吐（11% vs 2.6%)和乏力（11% vs 7.9%), 绝大部分不良反应为1或2级。导致艾拉司群组和标准治疗组停药的治疗相关不良事件（TRAEs）率分别为3.4% vs 0.9%。3级及以上的不良事件发生率分别为7.2%和3.1%，主要为恶心（2.1% vs 0.9%）。两组均无治疗相关的死亡事件发生。 以上研究结果表明，艾拉司群作为全球首个针对晚期ER+/HER2-晚期乳腺癌患者（包含ESR1突变患者）口服SERD药物，无论是总人群还是ESR1突变人群均具有统计学差异的PFS和死亡风险的下降，并表现良好的安全性和耐受性，有潜力成为ER+/HER2-晚期乳腺癌患者二线及以上内分泌治疗的新选择。虽然在OS方面没有报告统计学上的显着差异，但在两组中都显示出有利于艾拉司群组的明显趋势。OS分析的更新预计将在2022年底至2023年初之间发布。让我们拭目以待！ 02 关于艾拉司群（Elacestrant） 艾拉司群是Radius公司研发的一款口服选择性雌激素受体降解剂，曾在2018年获得了FDA授予的快速通道资格。2021年10月20日，Menarini /Radius Health宣布口服雌激素受体降解剂elacestrant针对ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌乳腺患者的的III期EMERALD研究获得了积极阳性结果。 艾拉司群是首个可以口服的SERD药物，是一种小分子，它们通过与癌细胞表面的雌激素受体（ER）相结合，降低雌激素受体的稳定性，诱导它们被细胞正常的蛋白降解机制降解，从而降低雌激素受体水平，抑制癌细胞的生长。与抑制雌激素活性的调节剂不同，SERD理论上通过介导雌激素受体的降解，能够更为全面地抑制雌激素受体的功能，并且可能解决雌激素受体突变产生的耐药性。 参考 文献 1.Bardia A, Neven […]

乳腺癌经过积极规范治疗后，绝大部分患者能够获得较长生存，但依然有少部分患者发生疾病进展。其实，有时候并不是源于治疗本身，或许是因为你的不当饮食方式使肿瘤对药物产生耐药性，从而导致癌症复发转移。 01 高糖饮食升高85%乳腺癌死亡率 一项发表在《Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention》的研究《Sugar-Sweetened Soda Consumption and Total and Breast Cancer Mortality: The Western New York Exposures and Breast Cancer (WEB) Study》，分析了来自纽约西部年龄在35岁到79岁的927名患有侵袭性乳腺癌女性，含糖饮料的摄入量与全因死亡率之间的关系。该研究使用食物频率调查表（FFQ）来评估参与者在诊断出乳腺癌之前的12至24个月内的食物和含糖饮料的摄入量，中位随访时间为18.7年。 结果显示，随访期间有386名（54.7％）乳腺癌患者死亡。与从未/很少饮用SSB参与者相比，每周饮用≥5次的全因死亡率高出62%（HR=1.62，95%CI：1.16，2.26，P趋势<0.01），乳腺癌死亡率高出85%（HR=1.85，95%CI：1.16，2.94；P趋势<0.01）。 含糖饮料能显著增加乳腺癌患者的死亡率，高糖饮食还会引起肥胖，而脂肪组织中的雄激素经芳香化酶作用转化为雌激素，对激素依赖性乳腺癌患者产生不利影响。 02 富含亮氨酸饮食加快癌细胞生长 大多数乳腺癌都依赖雌激素生长，雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌患者经常使用他莫昔芬进行内分泌治疗。内分泌药物产生耐药性后，接下来的治疗选择很有限，晚期乳腺癌患者的生存期较前缩短。 发表在《Nature》上的一项研究揭示了高亮氨酸水平可以使乳腺癌细胞对他莫昔芬产生耐药，从而促进雌激素阳性乳腺癌细胞的生长。 研究人员通过调节亮氨酸水平，进而观察ER+乳腺癌细胞的增殖情况。结果发现，降低亮氨酸水平会抑制癌细胞的分裂，而增加10倍的亮氨酸水平反而会增强癌细胞的分裂。即使在较低的亮氨酸水平下，对他莫昔芬产生耐药性的癌细胞依然能够生长。 该研究作者表示，动物蛋白比植物蛋白含有更多的亮氨酸，或许我们可以通过减少总亮氨酸摄入的饮食干预策略去帮助ER+乳腺癌患者，减少他莫昔芬产生耐药的可能性。从这项研究得知，服用他莫昔芬的雌激素受体阳性的乳腺癌患者，日常饮食中多选择低亮氨酸植物蛋白，如豆类、谷类、坚果等，少选择高亮氨酸动物蛋白，如牛肉、猪肉、鸡肉等。 03 低脂饮食使乳腺癌死亡率降低21% 2019年ASCO发表了一项关于低脂饮食与女性乳腺癌发病率和死亡率相关的研究。4.9万名没有罹患乳腺癌的未绝经的女性被随机分为两组，60%的女性采用的是对照饮食，即饮食中含有32%以上比例的脂肪，40%的女性采用的是干预饮食，即每日脂肪入量减少到总摄入量的20%，提高果蔬谷物的摄入。 经过8.5年的饮食干预，中位随访19.6年，研究发现，采取低脂饮食的女性发生乳腺癌的几率降低了8.5%，确诊乳腺癌后由乳腺癌造成的死亡率降低了21%，其他原因死亡率降低了15%。 这项研究结果为许多乳腺癌患者提供了非常好的术后饮食建议，我们在日常饮食中，可以适当控制一定的脂肪摄取量，提高水果、蔬菜和谷物的摄取。    总 结 无论是何种饮食方式，重要的还是在于合理、科学、均衡搭配。乳腺癌患者术后合理补充营养有助于疾病康复。主食应含多量谷类，多吃深绿色、红黄色的果蔬。烹饪方式以蒸、炖、煮、凉拌替代腌制、烧烤、煎炸。 均 衡 饮 食 小 贴 示 主食（谷薯类250～400克） 蔬菜类（300～500克） 水果类（200～350克） 畜禽肉类（40～75克） 水产品（40～75克） […]

近日，据辽宁省药品和医用耗材集中采购网发布《关于执行注射用恩美曲妥珠单抗等20个药品主动降价结果的通知》，罗氏对其HER-2 ADC药物Kadcyla（T-DM1）采取了主动降价措施。 T-DM1目前共上市两个剂型规格，分别为160mg/瓶和100mg/瓶，根据此次公布的价格，160mg/瓶剂型由现行挂网价27632.04元降至13184.05元，100mg/瓶剂型由19282.00元降至9200.00元，两款降幅均为52.3%，这也是此次公布的20个产品中主动降幅最大的品种。 T-DM1由单克隆抗体曲妥珠单抗、非还原性硫醚接头和微管蛋白抑制剂美坦辛衍生物（DM1）组成。DM1 和长春碱药物作用机制相似，通过与微管蛋白结合来抑制微管蛋白聚合，进而诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡。体外研究显示 DM1 的细胞毒性比紫杉类药物高 24-270 倍。T-DM1 与 HER-2 结合使复合物可通过受体介导的内吞作用进入靶细胞，T-DM1 中的抗体组分在溶酶体中被降解，将 DM1 释放至细胞质中，最终导致细胞周期停滞并诱导细胞凋亡。  开疆拓土T-DM1： 全线覆盖HER2阳性乳腺癌， 开启ADC时代！ 01 2020 年 1 月21日，T-DM1在中国上市用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的 HER2 阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗，成为国内首款获批的 ADC 药物，开启了中国抗体药物偶联物（ADC）治疗的新时代。 T-DM1的一炮而红基于KATHERINE III期研究。该研究2013年4月3日至2015年12月31日共入组了1486例患者（曲妥珠单抗组和T-DM1各743例），入组患者为cT1-4N0-3M0、确诊HER2阳性经新辅助治疗后存在乳腺或腋窝淋巴结残存浸润性肿瘤的患者，新辅助化疗要求至少6个周期（不少于9w的紫杉醇，允许使用蒽环和烷化剂，化疗均在术前完成），新辅助靶向治疗要求至少曲妥珠单抗9w（允许双靶）。患者术后12w随机分配至T-DM1组（3.6 mg/kg IV Q3W，共14周期）和曲妥珠单抗组（6 mg/kg IV Q3W，共14周期），主要终点为iDFS（预设的最终目标为3年iDFS率从曲妥珠单抗组的70.0%提高至T-DM1组的76.5%，HR 0.75）。 2018年SABCS大会上报道了中位随访41个月的初次分析显示，相较于曲妥珠单抗组，T-DM1组患者的3年DFS率显著提高了11.3%（77.0% vs 88.3%，HR0.50，95% CI 0.39~0.64），乳腺癌侵袭性复发风险或死亡的降低了50%。 KATHERINE研究结果很快得到了美国NCCN指南的认可和中美药监部门的批准，该适应症在美国、欧洲、中国、日本也相继获批。 2021年6月23日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准T-DM1适用于HER2阳性晚期乳腺癌，这是T-DM1在中国获批的第二项适应症。T-DM1至此再下一城！ 本次获批用于HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌是基于EMILIA研究，该研究成果已在英国《柳叶刀肿瘤学杂志》在线发表。EMILIA为随机、国际、非盲的Ⅲ期研究，于2009年2月23日～2011年10月13日入组991例≥18岁、局部晚期或转移性乳腺癌、HER2阳性、无法切除、既往曲妥珠单抗和紫杉类治疗失败的男性和女性患者。入组的患者按1∶1随机分配，接受静脉注射T-DM1（每3周3.6mg/kg）或口服对照药物（卡培他滨每3周第1～14天每天2次1000mg/m²＋拉帕替尼每3周第1～21天每天1次1250mg）。在第二次中期分析总生存期OS时超越了预设的总生存有效性分界线后，允许患者从对照组交叉至T-DM1组治疗。 结果显示，T-DM1组的中位PFS是9.6个月，拉帕替尼+卡培他滨组为6.4个月(HR=0.65，95%CI：0.55-0.77，P＜0.001)；T-DM1组的中位OS是29.9个月，拉帕替尼+卡培他滨组为25.9个月（HR=0.75，95%CI：0.64-0.88，描述性分析无P值）。第二次中期总生存分析后，在对照组（n=496）中有136例（27%）患者交叉至T-DM1组。即使存在交叉治疗，T-DM1仍改善了HER2阳性转移性乳腺癌既往治疗失败患者的总生存，延长了患者PFS 3.2个月。 二代新秀DS8201： 正面BATTLE TDM1， 降低复发风险72%！ 02 T-DM1作为最早上市的ADC药物，自2013年上市以来已经在乳腺癌领域占据相当的市场份额。T-DM1在2021年全球销售额为21.42亿美元（135.35亿元人民币），为全球当年销售额最高的ADC药物。然而面对ADC赛道的激烈竞争，新药“一浪更比一浪高”， 二代ADC——DS8201实力更是不容小觑。 2021年9月欧洲肿瘤内科学会（ESMO）首次公布DESTINY-Breast03研究结果，DS8201与T-DM1相比，以进展死亡风险减少72%、P值低达7.8×10-22的惊艳数据更新了全球多份指南的HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗标准。 在2022 […]

三阴性乳腺癌(TNBC)占所有乳腺癌的20%，与较差的生存结局有关。与针对激素受体阳性和HER2阳性乳腺癌的靶向治疗相反，细胞毒性化疗仍然是治疗TNBC的支柱。 临床前研究表明，PI3Ki损害同源重组修复(HR)通路，从而使依赖HR的癌症对PARPi敏感。在临床前模型中，在PARPi中加入PI3Ki可以改善BRCA1富集型和BRCA1缺陷型肿瘤的治疗效果。此前一项1b期试验（NCT01623349）曾报道过奥拉帕利与PI3Kα特异性抑制剂阿培利司联合治疗高级别浆液性卵巢癌患者的安全性和推荐的2期剂量（RP2D），本研究将报道该研究的乳腺癌队列数据，即奥拉帕利联合阿培利司治疗TNBC和/或BRCA相关乳腺癌的安全性和有效性的初步证据。 入组患者患有复发性三阴性乳腺癌(TNBC)，或携带生殖系BRCA突变的任何亚型复发性乳腺癌。患者先前全身疗法数量没有限制；复发、转移性TNBC患者必须至少接受过一次转移性乳腺癌化疗方案，或在辅助化疗结束后1年内发生转移。 患者进入剂量递增或扩展队列： 阿培利司 250mg，每日1次+奥拉帕利100mg，每日2次(剂量水平0); 阿培利司 250mg，每日1次+奥拉帕利200mg，每日2次(剂量等级1); 阿培利司 300 mg，每日1次+奥拉帕利200 mg，每日2次(剂量等级2); 阿培利司 200mg，每日1次+奥拉帕利200mg，每日2次(剂量等级3)。 确定RP2D后，次要终点包括安全性和客观缓解率(ORR)。使用循环游离DNA(cfDNA)进行探索性分析。 复发TNBC，中位OS11.8个月！ 17例TNBC患者入组，4名参与者被纳入剂量递增队列(剂量水平为0-2)，13名参与者被纳入剂量扩大队列(剂量水平为3)。表1总结了研究人群的人口和基线特征;中位年龄为51岁(范围33 – 66岁)，3名(18%)参与者携带致病性BRCA1/2突变，既往转移性化疗线中位数为3(范围:1 – 6)。 在本研究队列中，3例(18%，95% CI: 3.8-43.4)患者获得部分缓解，7例(41%)患者病情稳定(图1)。3例获得部分缓解的患者中，没有1例存在已知生殖系BRCA突变，3例患者中有1例曾在卡铂治疗中进展。7例病情稳定的患者中，3例(18%)病情稳定6个月以上(图2)。客观缓解率(ORR，完全或部分缓解)为18%，临床受益率(缓解或疾病稳定至少6个月)为35% (95% CI: 14.2-61.7)，疾病控制率(缓解或疾病稳定至少3个月)为53% (95% CI: 27.8-77)。部分缓解的所有患者均采用推荐的2期剂量(RP2D)，每日阿培利司 200 mg +奥拉帕利200 mg，每日2次；因此，RP2D的ORR为23% (3/13)(95% CI: 5-53.8)。35%(6/17)的患者观察到任何大小的肿瘤缩小。中位缓解持续时间为7.4个月，中位无进展生存期为3.6个月(95%CI: 1.8-9.2)， 6个月无进展生存为31.2% (95%CI: 11.4-53.6)。中位总生存期为11.8个月(95% CI: 4.2-19.6)。有无生殖系BRCA突变的患者的无进展生存期和总生存期相似。 安全性方面，至少10%的患者发生3-4级治疗相关不良事件，为高血糖(18%)和皮疹(12%)。最常见的全级别毒性包括疲劳(71%)、厌食症(59%)、高血糖(59%)和恶心(53%)。2名参与者有高血糖和发热性中性粒细胞减少的剂量限制毒性。在剂量3级的剂量递增队列中，1例患者在C1D21时因高血糖而停止治疗。未发生治疗相关死亡。 随后研究人员检测了肿瘤组织的基因组改变，以确定预测肿瘤对联合用药反应的潜在突变。HR和PI3K通路基因的改变如图1所示。没有一个应答者是已知的BRCA携带者或在HR或PI3K通路中有一个有害的体细胞突变基因。 同时对循环肿瘤DNA (ctDNA)进行探索性分析。肿瘤分数(TFx)中位和平均C1D1分别为9%和15%(范围:0 – 43%)。在C1D1时，17例患者中有5例(29%)TFx≥25%，12/17例(71%)TFx<25%。TFx≥25%与不良结局相关：TFx≥25%患者的mPFS为1.6个月，而TFx<25%患者为4.7个月 (p<0.0001)(图3a)。在C2D1， 6/17例患者(35%)TFx≥15%，mPFS为0.9个月，而TFx <15%的患者mPFS为6.0个月 (p = 0.0001)(图3b)。总的来说，在C2D1的TFx <15%预测的mPFS最长。 总  结 在这项来自亲本1期试验的TNBC队列研究结果表明，阿培利司+奥拉帕利联合治疗方案安全且可耐受。虽然这个结论仍受限于少量患者，但该联合疗法在重度耐药人群中显示出抗肿瘤活性，反应率和临床受益率分别为18%和35%，且无论生殖系BRCA突变或PIK3CA突变。CfDNA也提供了重要的预后信息。结果强调了PI3Ki在使HR富集（BRCA野生型）TNBC对PARPi敏感方面的潜在协同作用，并表明PARPi的使用范围可能扩大至BRCA突变肿瘤之外。 这种组合在TNBC中很有前景，首先，能对一种主要采用化疗的类型采用靶向治疗。第二，该组合使用口服药物，避免与化疗相关的毒性。而且，更精确的生物标记的发展还可以在未来细化病人的选择。期待未来这对组合能传出更多好消息，尽早造福TNBC患者~ […]

据统计，2020年全球新发乳腺癌226万例，首次超过肺癌成为全球第一大癌症。在新确诊的癌症患者中，每8名就有1名是乳腺癌患者。 乳腺癌已严重威胁了中国女性的身体健康。多项研究已证实，乳腺癌筛查是提高早期诊断率、生存率及生存质量的最为有效的方法。世界卫生组织已明确将早期乳腺癌列为可治愈性疾病，早诊早治是提高乳腺癌治愈率的最佳途径。 中国女性的乳腺生理特征及乳腺癌流行特点与西方国家有较大不同，建立适合中国女性的乳腺癌筛查标准，对于提高乳腺癌筛查的科学性、可行性和实用性，降低乳腺癌的发病率和死亡率，都有着重要的作用。 那具体来说，我要做筛查吗？怎么做筛查？筛完后又该怎么办？今天我们就来看看最新的中国女性乳腺癌筛查标准怎么说！ 谁该做筛查？ 由我国国家癌症中心提出、并牵头起草的《中国女性乳腺癌筛查标准（T/CPMA 014-2020）》对中国乳腺癌的高风险人群、筛查方法、结果及管理等提出了明确的建议。 首先，标准建议，乳腺癌高风险人群宜从40岁开始进行筛查；一般风险人群在45-70岁之间，应进行乳腺癌筛查。那就涉及到高风险和一般风险人群的概念了。 符合下列a、b、c中任意条件的女性，就是乳腺癌高风险人群： 1 具有遗传家族史，即具备以下任意一项的女性： ● 一级亲属（母亲、女儿以及姐妹）有乳腺癌或卵巢癌史； ● 二级亲属（姑、姨、祖母和外祖母）中，2人及以上50岁前患乳腺癌； ● 二级亲属中，2人及以上50岁前患卵巢癌； ● 至少1位一级亲属携带已知BRCA1/2基因致病性遗传突变，或自身携带BRCA1/2基因致病性遗传突变。 2 具备以下任意一项者： ● 月经初潮年龄≤12岁； ● 绝经年龄≥55岁； ● 有乳腺活检史或乳腺良性疾病手术史，或病理证实的乳腺（小叶或导管）不典型增生病史； ● 使用“雌孕激素联合”的激素替代治疗不少于半年； ● 45岁后乳腺X线检查提示乳腺实质（或乳房密度）类型为不均匀致密性或致密性。 3 具备以下任意两项者： ● 无哺乳史或哺乳时间短于4个月； ● 无活产史（含从未生育、流产、死胎）或初次活产年龄≥30岁； ● 仅使用“雌激素”的激素替代疗法不少于半年； ● 流产（含自然流产和人工流产）不少于2次。 以上三者都没份？那您就属于一般人群，可以相对悠着点查了~ 怎么做筛查？ 不同风险人群的筛查措施当然也有所差别。 1 一般风险人群的筛查措施为： ● 每 1 年～2 年应进行一次乳腺超声检查； ● 如不具备乳腺超声检查条件， 宜使用乳腺 X 线摄影检查。 2 而高风险人群的筛查措施为： ● 每年应进行一次乳腺超声联合乳腺 X 线摄影检查； ● 对于不具备乳腺 X 线摄影检查条件的地区， 宜选择乳腺超声进行检查； ● 对于检测为 BRCA1/2 突变携带者， […]

乳腺癌是全世界女性最常见的癌症;约 15%-20% 的病例以 HER2/ERBB2 过表达或扩增为特征，可通过 HER2 靶向药物有效治疗。近几十年来，随着HER2 靶向治疗的引入，最值得注意的是曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、抗体-药物偶联物（ADC;例如 T-DM1 和 DS8201a）和酪氨酸激酶抑制剂（TKI;例如拉帕替尼、来拉替尼、吡罗替尼和图卡替尼），患者预后因此得到显著改善。然而，研发下一代抗HER2药物以提高治疗效果和逆转耐药性的问题，仍亟待解决。 近日，中国之声再度唱响！来自复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授团队等多中心的中国I期KN026-CHN-001研究，首次探索了靶向HER2的新型双特异性抗体KN026单药治疗HER2+转移性乳腺癌的安全性、耐受性、药代动力学以及初步疗效，并对可预测疗效的生物标志物也进行了评估，结果显示，KN026具有良好的耐受性，安全性可管理，对HER2+乳腺癌具有很有前景的抗肿瘤活性！研究成果在美国癌症研究协会《临床癌症研究》以亮点文章的形式推荐并正式发表。 中国原创双抗KN026 单药PFS高达5.6个月！ 该多中心单组非盲剂量递增扩展一期临床研究于2018年9月～2019年12月从全国5家医院入组HER2阳性晚期乳腺癌既往抗HER2治疗（曲妥珠单抗±帕妥珠单抗、抗HER2 ADC、抗HER2小分子TKI）耐药（中位2线抗HER2治疗失败）的女性患者63例，接受静脉注射KN026单药治疗，剂量按“3＋3”规则进行递增并扩展： ●  3例：每周1次5mg/kg ●  3例：每周1次10mg/kg ●  28例：每2周1次20mg/kg ●  29例：每3周1次30mg/kg 在抗肿瘤活性方面，本研究对所有受试者者进行反应评估。中位随访时间为15个月（范围：12.6-26.8个月），在63名具有可测量基线病变和至少一次基线后扫描的患者中，有46名（73.0%）观察到肿瘤缩小（图3A和B）。共有15例患者（23.8%）达到PR确诊的最佳缓解，1例（1.6%）患者达到完全缓解（CR），28例（44.4%）病情稳定（SD），18例（28.6%）病情进展（PD）。确认的客观缓解率（ORR）为25.4%（95%CI：15.3-37.9），疾病控制率（DCR）为69.8%（95%CI：57.0-80.8）。中位无进展生存期（PFS）为5.6个月（95%CI：4.1-8.2;表 3），6个月随访的PFS为47.7%（95%CI：34.8-59.6）。中位总生存期（OS）未达到。12个月OS率为85.8%（95%CI：73.5-92.6）。既往接受帕妥珠单抗治疗的两名患者在RP2Ds时接受了KN026治疗，并在之后达到PR。例如，其中一名患有复发性乳腺癌的应答者既往接受过辅助化疗和放疗（DFI = 20个月），一线多西他赛/曲妥珠单抗/帕妥珠单抗（中位PFS = 10个月）和二线卡培他滨/拉帕替尼（中位PFS = 7个月）。患者三线KN026（每3周30mg / kg）的中位PFS为6.77个月。 在安全性方面，对所有63名患者进行了安全性评估（表2）。中位治疗持续时间为5.6个月（范围：1.1-18.5个月），全部受试者在所有剂量水平下均未观察到DLT。在56名患者（88.9%）中观察到任何级别的KN026 TRAEs。最常见的（≥10%）的TRAEs是发热（23.8%），腹泻（22.2%），天冬氨酸氨基转移酶升高（22.2%），丙氨酸氨基转移酶升高（22.2%），白细胞计数降低（17.5%），低钾血症（12.7%），输注相关反应（12.7%），嗜中性粒细胞计数降低（12.7%）和皮疹（11.1%）。总共有4名患者（6.3%;20 mg/kg每2周组和30 mg/kg每3周组各2例）报告了3级TRAEs，包括输液相关反应、转氨酶升高、室性心律失常和心脏粘液瘤。未报告4级或5级AE。导致治疗停止的TRAEs发生在1（1.6%）患者中，每2周一次20mg / kg队列。患者入组时心电图异常，既往有蒽环类药物和紫杉烷的用药史。在接受两剂KN026治疗后，心电图显示室性早搏（四重节律）。患者住院，KN026治疗停止。在安全随访的第30天，患者康复。没有剂量延迟或减少的报告。 在生物标志物分析上，研究人员在IHC试验的基础上招募了22例HER2+患者，对其组织样本进行NGS面板基因检测，证实20例患者HER2扩增，其中14例患者CDK12共扩增。值得注意的是，有应答者HER2 / CDK12共扩增高度富集(图4A, ORR为50% vs. 0%， Fisher精确检验，P = 0.05)，并实现了较长的中位PFS(图4H;8.2 vs. 2.7个月，log-rank检验，P = 0.04)，提示HER2 / CDK12共扩增有助于获得更有效的临床结果，并且该特征可以用作KN026治疗的潜在生物标志物。 […]

在晚期乳腺癌患者中, 骨转移的发生率高达65%～75%。因为发生率高，治愈率低，一旦发生骨转移，患者的5年生存率将会受到很大影响，生活质量也会随之下降，因此是大部分肿瘤患者都十分头疼的难题。肿瘤的骨相关事件（SREs）主要有骨折、疼痛、脊髓压迫、高血钙症及需手术治疗或放射治疗的骨并发症。 目前对于各种癌症发生骨转移有很多方法治疗，如脊柱骨转移肿瘤切除内固定、四肢骨转移肿瘤刮除内固定、四肢骨转移肿瘤切除假体重建、局部放疗、骨改良药物、靶向药物、化疗等。 其中，欧洲肿瘤学会关于癌症患者骨健康的指南(2014年)建议：“一旦诊断出骨转移，就开始使用骨靶向药物”。指南推荐的骨改良药物有唑来磷酸（骨转针）和地舒单抗(Denosumab)，在减少和延迟骨相关事件SRE显示出较好的疗效和便捷性。在2020年NCCN指南中，唑来磷酸和地舒单抗同样被推荐用于乳腺癌、前列腺癌、非小细胞肺癌骨转移的治疗。 今天我们就来了解一下，这两个“官方指定”骨改良药物——唑来磷酸＆地舒单抗。 01 乳腺癌骨保护 “双子星” 发生骨转移后，骨质的持续性破坏是导致SREs的主要原因，因此，阻断骨吸收是骨保护药的主要作用机制。 唑来膦酸是第三代双膦酸盐类药物，由于和骨有高度的亲和力，能够比癌细胞优先到达骨代谢的部位，到达骨转移部位后，会和破骨细胞结合，抑制破骨细胞的活性，最终抑制破骨细胞介导的骨质重吸收过程，进而改善骨质、减少骨相关事件的发生。 地舒单抗是一种人免疫球蛋白G2（IgG2）单克隆抗体，是首个精准靶向的RANKL抑制剂，对RANKL具有高特异性和亲和性。RANK 受体信号传导促进了骨质溶解和肿瘤生长。地舒单抗通过与RANKL结合，阻止其激活破骨细胞、破骨细胞前体和破骨细胞样巨细胞表面的RANK，从而达到抑制肿瘤生长和减少骨破坏的目的。地舒单抗于2020年7月在中国上市，并纳入了2021年医保目录名单。 02 唑来膦酸VS地舒单抗  该选哪个？ 在临床效果方面，一项纳入2046名乳腺癌骨转移患者的Ⅲ期随机试验，比较了地舒单抗和唑来膦酸在延迟或预防SRE的差异。 结果显示：与唑来膦酸相比，地舒单抗降低骨相关事件风险18%；在首次和随后出现SREs的时间对比中，地舒单抗组也比唑来膦酸组降低了23%的风险。 特别值得一提的是，对比唑来膦酸组，地舒单抗组的骨转换指标降低得更明显，有显著临床改善意义的患者比例更高。 地舒单抗还能改善骨转移后的疼痛。恶性肿瘤的疼痛症状可能会随时间增加而加重。多项研究表明，地舒单抗较唑来膦酸显著延缓中重度疼痛加重时间，并减少阿片类强效止痛药的需求。 在作用机制方面，唑来膦酸仅作用于破骨细胞，能使破骨细胞的功能受损，并可能进一步导致破骨细胞的凋亡，阻止了骨质的进一步破坏。但不作用于前体，不能阻止前体细胞向破骨细胞进一步分化。地舒单抗既作用于破骨细胞也作用于破骨细胞的前体。也就是说，地舒单抗在阻止破骨细胞的溶骨作用（影响其功能）的同时，还能影响破骨细胞的前体（影响其形成），并影响了破骨细胞的存活。从机制上不难看出，地舒单抗可以阻断骨吸收，增加骨密度外，更能达到减少骨质破坏，预防SRE的作用。 在不良反应诸如急性期反应、肾毒性、背痛、下颌骨坏死等方面，地舒单抗（皮下注射120mg）应用于实体瘤也均优于唑来膦酸（静脉注射4mg） 在药物代谢方面，唑来膦酸在体内的清除主要以原型经肾脏排泄。长期使用对肾脏负担较大，会损害肾功能，引起急性肾小管坏死等，因而局限了唑来膦酸的使用范围和长期应用，在透析患者中使用二膦酸盐中是禁忌的。地舒单抗通过网状内皮系统清除，不经过肾脏清除，不会对肾脏造成额外的负担，在安全性上表现良好。所以地舒单抗无需根据肾功能调整剂量、延迟治疗或暂停治疗，而且可以覆盖肾功能严重受损、甚至需要透析的患者。 在给药方式上，唑来膦酸的给药方式为静脉给药，患者滴注时间一般不能低于15分钟。而地舒单抗为皮下注射，28天注射一次。皮下注射使用更加方便，尤其是在疫情期间，患者不方便来医院输液，可以在院外接受皮下注射。 从价格上，地舒单抗在2021年，已从原来的5298元/支，降至1060元，降幅接近80%！并纳入乙类医保，医保适应症是骨巨细胞瘤。对于想要预防SRE的乳腺癌患者即使不能享受医保报销，也依然能够享受降幅近80%的价格优惠。而唑来膦酸属于乙类医保用药。大家可从自身适应症以及经济能力来选择用药。 总   结 从这些研究结果来看，地舒单抗在延迟和预防骨转移上具有广阔前景和深厚的潜力，对骨巨细胞瘤也可以达到长期的疾病控制。不仅如此，在操作和价格上，地舒单抗同样具有很大优势。地舒单抗的药物代谢无需通过肾脏，仅需要一个月一次的皮下注射，便捷方便。进入医保后，每月自费仅需几百元，让更多的老百姓可以负担得起。最后，希望病友们都能早诊早治，拥有更长的生存期和更高的生活质量。

全球瞩目的北京冬季奥运会在上周末完美落幕！除了精彩纷呈的体育赛事，动人心弦的场外故事，让全球为之惊艳的莫过于国师执导的开幕式和闭幕式了！谁在为突破想象的中国结惊叹，谁又在为古典浪漫的折柳送别流泪？我不说。 然而全网感谢的EMO本体——抑郁，却是实实在在的健康杀手，“万恶之源”。即使乳腺，也逃不过EMO的黑手。到底是怎么回事？我们今天就来好好说道说道~ 乳腺癌的导火索 长期处于高压和抑郁的情绪，会增加乳腺癌的危险性。早于2007年，日本研究人员就开展了一项关于精神状态和乳腺癌发病危险性之间相关性的前瞻性研究，分析来自日本协作队列（JACC）研究的数据。从1988年到1990年，34 497名40-79岁的妇女完成了一份关于医疗、生活方式和社会心理因素的调查问卷。在平均7.5年的随访期间，记录了149例乳腺癌病例。 研究认为，经常觉得生活很有意义和能够快速做决定的人群发生乳腺癌的危险性降低34%（多变量调整RR = 0.66;95% CI = 0.47-0.94），而认为自己能够快速做出决定的人患乳腺癌的风险也降低了44%（多变量调整的RR = 0.56; 95% CI = 0.36-0.87）。由于影响精神状态的因素众多，导致研究精神状态和乳腺癌发病危险性相关性十分困难，但保持积极乐观的心态无疑是有益而无害的。 而来自丹麦的一项全国队列研究以原发早期乳腺癌诊断前接受抗抑郁治疗的患者为对象，对其是否有更高的接受非指南推荐治疗的可能以及更差的预后进行了研究。 研究纳入从1998年到2011年间被诊断为早期乳腺癌的45325名患者，其中744名患者（2%）因为抑郁而住院或在门诊就诊，另外6068名患者（13%）接受抗抑郁药物治疗。研究结果显示，在乳腺癌诊断前给予抗抑郁药物显著增加了接受非指南推荐治疗的风险（OR，1.14；95%CI，1.03-1.27），使总体生存率（HR，1.21；95%CI，1.14-1.28﹚和乳腺癌特异的生存（HR，1.11；95%CI，1.11-1.20﹚显著降低。在亚组分析中，抑郁及预后差之间的相关性在未接受过辅助系统治疗的女性中尤为显著。该研究提示乳腺癌患者中有很大一部分既往接受过抗抑郁治疗，这部分人群接受非指南推荐治疗的风险增加，这也可能是导致总体生存及乳腺癌特异生存更差的原因。 乳腺癌死亡的推进器 乳腺癌患者心理社会因素与免疫系统之间有着密切的联系，心理社会因素作用于免疫系统影响着肿瘤的发生与发展。乳腺癌患者不仅要承受来自癌症本身的打击，而且还要面对乳房缺失所致躯体形象受损带来的心理打击。国外有对乳腺癌患者随访近5年研究发现，45%的乳腺癌患者有不同程度的精神心理问题，其中42%为抑郁或焦虑障碍，1/5的患者伴有2种以上的精神障碍。国内调查显示，乳腺癌患者手术2年后仍有高达45%左右的焦虑及60%左右的抑郁存在，在治疗期间患者焦虑的发生率更是高达90%以上。焦虑、抑郁等心理问题和负性情绪不但影响患者的机体状态和治疗后的康复恢复，也会造成患者的行为退化及治疗中断，导致患者出现更多的临床不适，影响其生活质量和治疗效果，甚至对预后产生不良影响。 那抑郁症、焦虑症以及两者共存是否增加乳腺癌患者死亡风险？抗抑郁治疗是否减少该风险呢？2019年10月31日，韩国研究人员在《乳腺癌研究与治疗》在线发表的大数据分析报告探讨了这些问题。该大样本回顾研究覆盖了从2007～2014年被诊断为乳腺癌的14万5251例患者，剔除乳腺癌诊断之前1年内已经被诊断为抑郁症或焦虑症的2万0870例患者，对其余12万4381例患者的数据进行回顾分析。 结果，根据多因素分析对年龄、性别、地区、收入、查尔森合并症指数、残疾失能、乳腺癌类型、化疗、放疗、激素治疗、靶向治疗等其他影响因素进行校正后，与既无抑郁症又无焦虑症相比： 抑郁症：死亡风险高1.26倍（95%置信区间：1.18～1.36） 焦虑症：死亡风险高1.14倍（95%置信区间：1.08～1.22） 抑郁症＋焦虑症：死亡风险高1.38倍（95%置信区间：1.24～1.54） 抗抑郁治疗与未抗抑郁治疗相比，死亡风险较低。抑郁症、焦虑症、抑郁症＋焦虑症患者，与既无抑郁症又无焦虑症且未接受抗抑郁治疗患者相比，死亡风险较高，但是该风险可以被抗抑郁治疗减少。研究结果表明，精神合并症是乳腺癌患者死亡风险较高的标志，而抗抑郁治疗可能减少该风险，这强调了筛查并治疗抑郁症和焦虑症以改善乳腺癌患者生存的必要性。 如何逃离乳腺癌相关抑郁的漩涡？ 抑郁不仅能促成乳腺癌的发生和进展，是乳腺癌幸存者恢复健康的拦路虎，而乳腺癌的病情又会导致抑郁的进一步加重。抑郁与乳腺癌形成的负反馈循环，我们应该如何击破呢？下面我们来看看咱们中国医生为患者们制定了哪些方法。 NO.1 健康教育 通过健康教育使乳腺癌患者建立健康的精神生活和良好的生活方式，戒除吸烟、过量饮酒、熬夜等不良习惯。避免高脂及高热量饮食、加强体育锻炼、改善人际关系、科学应对不良刺激和负性生活事件，积极配合各项治疗、定期随访检查。学习有关乳腺癌的疾病特点、病程、预后及各种治疗的方法等基本知识和信息，还应掌握良好的应对技巧、寻求社会支持、学会有效控制自己的不良情绪对身心的影响等。 NO.2 认知治疗 认知是指一个人对某个对象或事物的看法。患者因患癌症而产生的惊恐、焦虑、紧张等心理反应，往往出现对现实和自身认知评价不符合客观现实的负性认识，以至产生不良情绪。通过认知治疗，倾听患者内心的痛苦和心理感受，找出影响患者心理行为的错误思维方式和认知，并通过认知重建纠正错误认知，建立起正确的认知模式，明确自身的不良认知带来的不良后果，从而达到治疗目的。 NO.3 心理支持治疗 医生运用正确的医学知识和心理治疗，帮助患者获取积极的认知和行为应对，鼓励患者面对现实，树立战胜癌症的信心，采取乐观的态度，为治疗创造良好的心理条件，增强患者自身的免疫力，提高治疗效果。心理支持治疗还体现在患者学习如何与医务人员及家属合作，积极应对治疗的各种副反应。 NO.4 行为心理治疗 行为心理治疗是应用心理学的理论和方法来改变患者症状和行为的心理治疗方法。行为心理治疗可帮助癌症患者减轻心理应激和躯体并发症，减轻化疗等治疗的副反应及患者的一般性苦恼。行为心理治疗包括放松训练、调节呼吸、音乐治疗、暗示疗法、安慰疗法、催眠疗法、系统脱敏疗法、生物反馈疗法生物反馈疗法等。 NO.5 家庭心理治疗 癌症是一个家庭事件，不仅给患者个人带来严重的心理创伤，也造成其家庭成员的痛苦和心理压力。乳腺癌对夫妇有特殊重要性，在最初6个月，肿瘤心理学干预显得十分重要。对患者及其伴侣的心理治疗（也包括性康复的咨询和指导）对他们提高彼此交流能力，维持良好的夫妻关系，促进患者心理和机体功能的康复有重要的意义。家属和亲人所能起到的作用在某些方面是任何人取代不了的。家属在护理患者时的任务是繁重和艰苦的。家属在调整好自己心理状态的同时，还应做好患者的心理护理。 NO.6 心理药物治疗 使用抗抑郁药、抗焦虑药等减轻在乳腺癌诊治过程中出现的抑郁、焦虑、睡眠障碍等。对于心理治疗无效的乳腺癌患者或持续疼痛、疲劳、睡眠障碍、强迫症、意识混乱、恶心、呕吐及中重度的抑郁、焦虑等，使用精神药物治疗可起到明显的改善作用。 总 结 “有时去治愈（To cure sometimes），常常去帮助（To relieve often），总是去安慰（To comfort […]

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，严重危害着女性的身体健康。近几年，研究发现，雄激素受体（AR）阳性也可作为乳腺癌有益结果的独立预测因子。尽管高达 90% 的雌激素受体 （ER） 阳性乳腺癌患者中表达 AR，但在该人群中利用 AR 表达治疗乳腺癌的应用仍十分有限。然而，早期临床前数据已经揭示了利用AR的新方法，这意味着，一些已用尽现有治疗方法的ER阳性乳腺癌患者可能出现了新的治疗机会！ Enobosarm：新型、选择性、AR靶向激动剂 为验证这一临床前假设，研究人员开发了enobosarm，一种一流的新型口服选择性AR靶向激动剂。enobosarm可以有选择性地激活AR，而不会与其他类固醇激素受体产生交叉反应。已被认定为具有强大的安全性，是非男性化的，没有肝脏毒性，并且没有血细胞比容的变化的一款AR激动剂。 enobosarm通过激活AR与雄激素结合进入连续高表达状态，使ERα生物活性降低，减少其作用的发挥从而抑制乳腺癌细胞增殖；此外，AR与enobosarm结合后可通过与ERβ启动子区的ARE结合相对上调ERβ的mRNA及蛋白水平在乳腺细胞中的表达，增加ERβ对ERα产生的拮抗作用并减少p21和cyclin D的表达，使MCF-7细胞从G1期进入S期的过程受阻，最终抑制肿瘤细胞增生并促进其凋亡，遏制乳腺癌进展。 在AR阳性、激素受体阳性的临床前模型中，enobosarm在抑制癌症生长方面具有深远的作用，这在雌激素敏感和雌激素抵抗的细胞系中也是如此，小鼠模型的数据也表明，enobosarm与CDK4/6抑制剂结合良好，这带来了将该药物用于转移性乳腺癌患者的人体研究的基础。 两项2期研究：AR高表达患者ORR达50%，临床获益率高达近80%！ 在第一项2期单臂验证研究（NCT01616758）中，研究人员以每天9mg enobosarm用于治疗AR阳性，ER阳性晚期乳腺癌患者。在22名接受治疗的患者中，其主要终点24周临床受益率(CBR)达35.3% (90% CI, 16.6%-58%)！在第84天，无进展概率为57.7%，第168天为50.5%;Kaplan-Meier对无进展生存期（PFS）的6个月估计值为43.8%。在安全性方面，该药物耐受性良好，无显著的男性化作用，也没有报告肝毒性。 在第二项2期研究(NCT02463032)中，研究人员评估了经过多重内分泌疗法治疗后进展的AR阳性，ER阳性，HER2阴性转移性乳腺癌患者。这项开放标签的多国试验纳入了136名绝经后妇女接受enobosarm 9 mg（n = 72）或enobosarm 18 mg（n = 64）治疗。该研究的主要疗效终点是根据RECIST 1.1标准确定6个月时的CBR。 9毫克队列的中位年龄为60.5岁（范围，35-83岁），18毫克队列中的中位年龄为62.5岁（范围，42-81岁）。在9mg组(n = 50)和18mg组(n = 52)的患者中，分别有90%和92.3%的患者接受了化疗。所有患者之前接受内分泌治疗的中位数为3。 在9毫克队列中，24周时的CBR为32%（95%CI，19.5%-46.7%）。在18毫克队列（n = 52）中，24周CBR为29%（95%CI，17.1%-43.1%）。 研究人员观察到放射影像学PFS（rPFS）与AR核染色之间的相关性。在探索性分析中，确定40%的AR染色是最佳阈值。AR染色率高于40%（n = 24）的患者的中位rPFS为5.5个月，而AR染色率低于40%的患者为2.75个月（n = 22）。ORR分别为50%和0%，CBR分别为79%和18%（P <0.0001）。 在安全性方面，研究报告的大多数不良反应（AEs）为1/2级。在9毫克组和18毫克组中，严重的AEs发生率分别为10.7%和16.4%。 由此可以看出，对于AR表达水平超过40%的患者来说，使用enobosarm可以获得不错的临床获益，ORR达50%；但是对于AR表达低于40%的患者来说，不会获得临床获益。且enobosarm对内分泌治疗和使用CDK4/6抑制剂出现进展后的患者仍然有效。 “9毫克的剂量被证明是更好的剂量，它的毒性略低，且具有与18mg剂量相同的良好活性，并且在数值上效果更好，”Schwartzberg说。”很明显，Enobosarm是一种毒性相对较小的活性药物。在2期试验中看到的大多数AE是1级和2级;enobosarm有少量肝功能指标增加，并在一些患者中观察到高钙血症。这是早期的剂量限制性毒性，但仅在少数患者中可见，并且易于管理。 “根据这些数据，3期试验的剂量已确定为9mg，AR阳性的阈值设定为至少40%AR核染色。”Schwartzberg指出，”Enobosarm还可用于前列腺癌等其他疾病，并且可以在任何病理学实验室中完成。” 两项3期临床：静等花开，拭目以待！ 在3期ARTEST试验(NCT04869943)中，研究人员正在研究在对雌激素阻断剂和CDK 4/6抑制剂治疗耐药的AR 阳性、ER 阳性和 HER2 阴性转移性乳腺癌患者中，enobosarm和医生选择内分泌治疗的疗效比较(图)。医生的选择治疗包括依西美坦、依西美坦和依维莫司(Afinitor)，或选择性ER调节剂（包括他莫西芬）。 试验的主要终点是 […]

2022年2月21日，阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（Daiichi Sankyo）宣布，由双方联合开发的抗体偶联药物（ADC）DS-8201（trastuzumab deruxtecan），在关键III期DESTINY-Breast04临床试验获得高水平积极结果：与医生选择的化疗方案相比，DS-8201在HER2低表达、不可切除和/或转移性的乳腺癌患者的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 方面表现出具有统计学意义和临床意义的显著改善，且无论患者激素受体（HR）状态如何。这是首个针对HER2低表达乳腺癌患者获得阳性结果的三期临床研究，有望进一步改变乳腺癌的全身治疗格局。 HER2低表达晚期乳腺癌全新突破！ DS-8201带来PFS与OS双改善！   DESTINY-Breast04 是一项随机、开放标签、全球多中心注册 III 期临床，评估 DS-8201（5.4 mg/kg）与医生选择化疗方案（卡培他滨、艾日布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白紫杉醇）相比，在HR阳性(n=480)或HR阴性(n=60)，既往接受过一线或二线化疗的HER2低表达不可切除和/或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。 试验中患者按2:1随机分配接受DS-8201或化疗，主要终点是基于盲态独立中心审评（BICR）的的无进展生存，次要终点包括BICR评定的无进展生存、总生存、经确认的客观缓解率、缓解持续时间。并根据IHC评分1+与2+、既往一线与二线治疗、既往CDK4/6抑制剂治疗与否、激素受体阳性与阴性，对随机入组患者进行亚组分析。 结果显示，DESTINY-Breast04试验达到了其主要终点，与研究者选择化疗方案组相比，DS-8201在经治HR阳性HER2低表达转移性乳腺癌患者中表现出PFS的先祖改善。同时，该试验也达到了所有关键次要终点，无论 HR 表达状态如何，均显著提高了患者 PFS 和 OS。在中期分析中，该试验还达到HR阳性患者和无论HR状态的患者OS的关键次要终点。 在安全性方面，与之前的临床试验一致，没有发现新的安全问题。总体间质性肺病 (ILD) 发生率与DS-8201的HER2阳性乳腺癌后线试验中观察到的一致，独立判定委员会确定观察到的5级ILD发生率更低。 具体结果拟于2022年6月3日召开的美国临床肿瘤学会第58届年会公布，我们拭目以待！ DS8201 指引治愈乳腺癌的DESTINY？   除了传来喜讯的DESTINY-Breast04，还有多项DESTINY-Breast试验正在对DS-8201进行全面的临床开发。 基于DESTINY-Breast01试验的结果，DS-8201（5.4mg/kg）在40多个国家被批准用于治疗接受过两种或两种以上抗HER2治疗方案的无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。DESTINY-Breast01是一项单臂、开放标签、全球多中心研究，评估了DS8201（5.4mg/kg）作为单药疗法治疗HER2阳性、不可切除性和/或转移性乳腺癌患者安全性和有效性。该研究共入组了全球100多个临床地点的184例患者，这些患者先前已接受过2种或多种HER2靶向方案，治疗转移性疾病的既往疗法中位数为6。研究主要终点是总缓解率（ORR）。 在2021 ESMO大会上更新了最新研究结果：截至2021年3月26日，中位OS随访时间为31.1个月（95% Cl：30.7～32.0），更新的中位OS为29.1个月（95% Cl：24.6～36.1）。随着数据的进一步成熟，超过一半的患者有OS事件发生（95/184，51.6%）（Figure 2）。估计12个月的OS为85%（95% Cl：79～90），估计18个月的OS为75% （95% Cl：67～80），估计24个月的OS为58%（95% Cl：51～65）。 而基于 DESTINY-Breast03 的3期试验 (NCT03529110) 的结果，FDA已于今年1月17日优先审查DS-8201的补充生物制剂许可申请，用于治疗先前接受过抗HER2治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。 DESTINY-Breast03研究是首个头对头对比ADC药物（DS8201和T-DM1）治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效与安全性的一项多中心、开放性、随机、Ⅲ期临床研究，纳入了先前在晚期或转移性环境中接受过曲妥珠单抗（赫赛汀）和紫杉类治疗的不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌患者。值得注意的是，这些患者被允许具有临床稳定的、经治疗的脑转移。 在 DESTINY-Breast03 中，524 名先前接受过曲妥珠单抗（赫赛汀）和紫杉类治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者随机接受每 […]

人表皮生长因子受体2（HER2）过表达发生在20%-25%的乳腺癌中。而HER2 阳性 （HER2+） 乳腺癌历来与预后不良相关。HER2 +乳腺癌具有向大脑转移的倾向。 目前HER2+转移性乳腺癌患者的常规标准治疗方案是一种紫杉烷类药物再联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，然而常规标准治疗难以穿过血脑屏障，对脑转移灶的疗效不尽人意。最近，小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在转移性治疗中显示出新的希望。 图卡替尼对HER2受体具有高度选择性，且仅对其他HER家族受体（包括EGFR）具有最低限度的抑制作用。在一项关键的 HER2CLIMB 试验（NCT02614794）中评估了与安慰剂（均与曲妥珠单抗和卡培他滨联合使用）相比，图卡替尼对在任何情况下（新辅助、辅助和/或转移性）进展后的 HER2+ 转移性乳腺癌的效果，这些患者都经过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和 T-DM1 治疗。在初步分析中（总研究人群随访中位数为14.0个月），图卡替尼将总研究人群的死亡风险降低34%，脑转移患者的进展或死亡风险降低52%！因此，图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨在世界多个地区被批准用于HER2+转移性乳腺癌患者，包括既往在转移环境中至少一种的HER2定向治疗方案（美国）或在任何环境中的两种HER2定向治疗方案[欧盟（EU）]进展的脑转移患者。 本次研究报告了HER2CLIMB试验患者随访29.6个月的总生存期（OS）随访后的最终疗效和安全性结局。 1 OS绝对获益5.5个月，耐受性依然良好！ 共612名既往在任何情况下接受曲妥珠单抗，帕妥珠单抗和T-DM1治疗的HER2 +转移性乳腺癌患者参加了HER2CLIMB试验。所有患者按2：1被随机分配接受图卡替尼（300mg）或安慰剂，口服每日两次，联合曲妥珠单抗（6mg / kg静脉注射，每21天一次，初始8mg / kg负荷剂量; 允许皮下给药）和卡培他滨（1000mg / m2 口服，每日两次，每21天周期的第1-14天）。基线时有脑转移病史或存在脑转移的患者，包括治疗稳定和活动性（进行性和/或未治疗）脑转移的患者均符合入组条件。 OS的中位随访时间为29.6个月（与初步分析相比增加了15.6个月）。图卡替尼组的OS中位持续时间为24.7个月（95%CI：21.6-28.9个月），而安慰剂组为19.2个月（95%CI：16.4-21.4个月）（死亡HR：0.73，95%CI：0.59-0.90，P = 0.004;图 2A）。图卡替尼组2年估计OS率为51%（95%CI：46%-56%），安慰剂组为40%（95%CI：33%-47%）。所有评估亚组的OS 及HR均有利于图卡替尼组，并且与整体研究人群中的HR一致（图3）。考虑交叉的敏感性分析结果与ITT分析相似，估计的HR范围为0.71至0.72。 图卡替尼组的PFS中位持续时间为7.6个月（95%CI：6.9-8.3个月），而安慰剂组为4.9个月（95%CI：4.1-5.6个月）（疾病进展或死亡HR：0.57，95%CI：0.47-0.70，P<0.00001; 图2 b)。图卡替尼组1年时估计PFS率为29%（95%CI：24%至34%），安慰剂组为14%（95%CI：9%至20%）。在使用图卡替尼组合后，大多数患者（77%）继续接受额外的抗癌治疗。在这些患者中，86%接受了≥1个额外抗HER2方案，17%接受了≥1个额外激素或细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂治疗，8%接受了≥1个额外程序性细胞死亡蛋白1/程序性死亡配体1抑制剂治疗。在安慰剂组中，有相当比例的患者(82%)在进展后接受额外的抗癌治疗。 图卡替尼组患者完成了10（1，74）个治疗周期的中位（最小，最大）治疗周期，而安慰剂组则为6（1，39）个治疗周期。图卡替尼组的中位（最小，最大）暴露持续时间为7.4个月（<0.1，52.0），安慰剂组为4.4个月（<0.1，26.9）。3级或以上不良事件、严重不良事件和因不良事件而停止治疗的发生率在两组间相似(表1)。除初步分析外，只有1例患者因不良事件停用了图卡替尼。在后续随访中，使用图卡替尼联合治疗的患者中最常见的不良事件(腹泻、掌跖红肿感觉不良综合征（PPE）、恶心、疲劳和呕吐)仍然主要是1级或2级，且总体发生率保持稳定(表2)。在图卡替尼联合治疗的患者中，最常见的3级或3级以上不良事件发生率(PPE综合征、腹泻、丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶水平升高以及疲劳)也在后续随访中保持稳定(表2)。 这次最终分析表明，在包括既往使用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1治疗的有或无脑转移的HER2+转移性乳腺癌患者的治疗中，使用图卡替尼联合治疗继续提供了强劲的生存获益。这是第一个对该疾病环境的患者显示有临床意义的OS受益的治疗组合。考虑到近一半的HER2CLIMB患者有脑转移，包括基线时活跃的脑转移，这些生存结果尤其值得注意。这很好地代表了现实世界的人群，其中高达50%的HER2+转移性乳腺癌患者在转移过程中的某个时刻会发生脑转移。   2 对HER2阳性乳腺癌脑转移，这些TKI也表现亮眼！ 除了图卡替尼，靶向作用于HER1、HER2和HER4，不可逆泛HER受体酪氨酸激酶抑制剂吡咯替尼，近日在中国研究PERMEATE中大破记录，ORR高达74.6%！该成果也荣登顶级期刊《柳叶刀》，为临床上乳腺癌脑转移治疗和个体化决策带来了新的启示。 PERMEATE研究是一项在全国8家中心开展的多中心、单臂、双队列、Ⅱ期临床研究，是首个对吡咯替尼+卡培他滨在HER2阳性转移性乳腺癌和脑转移患者中的活性和安全性的前瞻性研究。结果表明，队列A的中枢神经系统病灶客观缓解率（CNS ORR）高达74.6%（95%CI：61.6~85.0），其中有7例（11.9%）患者达到完全缓解（CR）。中位缓解持续时间为12.5个月(95%CI 8.3–14.6)；队列B的中枢神经系统病灶客观缓解率为42.1%（95%CI：20.3~66.5），中位缓解持续时间为7.7个月（2.8–未达到）。 同样作用于HER1/HER2/HER4三靶点的不可逆泛HER酪氨酸激酶抑制剂，来那替尼，由于在3期ExteNET试验（NCT00878709）的出色表现荣登2022版NCCN乳腺癌指南推荐！ ExteNET研究旨在评估1年曲妥珠单抗标准治疗基础上序贯应用1年来那替尼是否可使HER-2阳性乳腺癌患者带来更多获益。研究结果显示，在随机化前1年内完成曲妥珠单抗治疗的患者中，与安慰剂组相比，来那替尼组在5年无创生存期（iDFS）方面的绝对益处为5.1%，且疾病复发风险降低了42%。来那替尼组的5年iDFS率为90.8%（95%CI，88.1%-93.0%），安慰剂组则为85.7%（95%CI，82.6%-88.3%）（HR，0.58;95%CI，0.41-0.82）。 在意向性治疗人群中，来那替尼组的2年iDFS率为94.2%，安慰剂组为91.9%（HR，0.66; 0.49-0.90;P = .008）。   总   结   对于HER2阳性晚期乳腺癌患者，即使接受曲妥珠单抗治疗，仍有大约30%～50%的患者发生脑转移，导致预后不佳。目前局部治疗仍然是脑转移的主要治疗方法，包括手术切除、立体定向放疗或全脑放疗。然而，局部治疗后6-12月内复发率仍然较高，且会带来认知功能下降等不良反应，给临床治疗带来巨大挑战。此次HER2CLIMB的最新数据表明，使用图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨进行全身治疗可为有或没有脑转移的患者提供持续的临床益处。而其他小分子靶向药治疗乳腺癌脑转移的硕果累累，无疑为更多乳腺癌患者带来治愈曙光，也为肿瘤学研究人员注入强大信心。希望在未来，在HER2+转移性治疗这个仍大有可为的领域，会涌现更强、更安全的治疗方案！ 参考文献 G. Curigliano […]

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，2020年全球新发乳腺癌病例约230万，已超越肺癌，发病率居全部恶性肿瘤首位。   据统计，早期乳腺癌接受手术治疗后，仍有30%~50%的患者最终出现局部复发和远处转移。除此之外，约有4%~6%的乳腺癌患者在首次诊断时即存在远处转移。复发转移性乳腺癌也称为晚期乳腺癌，该类患者5年生存率仅为20%，总体中位生存时间为2~3年。 近年来，晚期乳腺癌的临床治疗面临巨大挑战，不同类型的晚期乳腺癌应以分子靶向药物治疗为核心开展精准打击，进一步实现精准医疗。NGS是精准医疗领域的关键技术，具有通量高、灵敏度高、成本低等优势，是乳腺肿瘤分子分型、遗传诊断、疗效监测、耐药提示以及治疗方案选择的重要手段。2020年8月，欧洲肿瘤医学学会发布了全球首个转移性恶性肿瘤患者NGS指南，强烈建议临床研究中心在晚期肿瘤的分子筛选过程进行多基因测序，增加患者使用新药物的机会。   ESMO发布:全球首个转移性癌症患者NGS检测指南    一、激素受体(HR)阳性患者应该进行哪些基因和生物标志物的检测？ HR阳性乳腺癌是指雌激素受体(estrogen receptor, ER)、孕激素受体(progesterone receptor, PR)中至少1种受体为阳性的乳腺癌患者，约占全部乳腺癌患者的70%以上。对于HR阳性的晚期乳腺癌患者，内分泌治疗为主要治疗手段，但是几乎所有的内分泌治疗在数年后都会发生耐药，主要的耐药机制包括雌激素受体α基因(estrogen receptor alpha gene, ESR1)的获得性突变、CDK4/6的组成性激活、PI3K/AKT/mTOR信号通路激活等。   专家推荐：HR阳性晚期乳腺癌患者主要以内分泌治疗和靶向治疗为主。对于HR阳性患者，需要关注内分泌治疗耐药相关基因突变(ESR1、CYP2D6、CyclinD-CDK4/6-INK-Rb通路、PI3K/AKT/mTOR通路等)，患者可根据基因检测选择可能获益的药物如氟维司群、托瑞米芬、PI3K抑制剂、mTOR抑制剂、奥拉帕利(BRCA1/2)、FGFR抑制剂(FGFR1/2/3)、帕博利珠单抗(PD-1)、恩曲替尼(NTRK融合)。 二、HER-2阳性乳腺癌的患者应该进行哪些基因和生物标志物检测？ HER-2阳性乳腺癌约占全部乳腺癌患者的20%以上。目前，抗HER-2单抗、小分子酪氨酸激酶抑制剂及抗体偶联药物的升级逐步提升了HER-2阳性患者的治疗效果。然而，晚期患者仍然进展较快，较易出现耐药。   专家推荐：HER-2阳性晚期乳腺癌患者需检测HER-2突变状态以协助选择后线治疗药物。全面评估HER-3、MET、PTEN及PI3K/AKT/mTOR等耐药相关基因突变及PD-L1蛋白表达情况，可辅助HER-2通路以外的临床方案制定，如PIK3CA抑制剂或免疫检查点抑制剂治疗。     三、三阴性乳腺癌(TNBC)应该进行哪些基因和生物标志物的检测？   TNBC约占全部乳腺癌的15%~20%，是临床预后较差的一个亚型，是精准靶向治疗的重点和难点。目前，TNBC潜在的治疗靶点有PI3K/AKT/mTOR、BRCA1/2、FGFR1/2/3等。约10%~15%的TNBC存在胚系或体系BRCA1/2突变，对于铂类化疗以及PARP抑制剂显示出更高的疗效。   专家推荐：化疗是TNBC患者最主要的治疗方式，通过评估胚系单核苷酸多态性如DNA氧化损伤相关的碱基切除修复通路为TNBC患者选择敏感的化疗药物。TNBC患者BRCA1/2、PIK3CA/AKT1/PTEN通路等基因突变频率较高，且可相应选择PARP抑制剂、AKT抑制剂等靶向治疗和免疫检查点抑制剂的治疗。 四、晚期乳腺癌免疫治疗应该纳入哪些基因和分子标志物？   专家推荐：晚期乳腺癌患者进行全面的免疫相关标志物评估，包括PD-L1表达、MSI/MMR、TMB等，同时也需关注免疫超进展和免疫耐药相关基因的检测，如EGFR、MDM2/4等、JAK1/2、B2M等。 转移性乳腺癌基因检测推荐 ESCAT：分子靶点临床可行性量表；Ⅰ级用于临床决策的靶点；Ⅱ级可能获益的靶向治疗，但仍需更多的资料证实；Ⅲ级先前在其他肿瘤类型或类似分析靶点中证实有临床获益； 五、晚期乳腺癌患者是否需要ctDNA检测？ 专家推荐：ctDNA检测作为重要的液态活检技术，作为组织检测的替代方法可有效评估晚期乳腺癌的肿瘤突变负荷和分子特征，对解决临床检测取样困难、克服肿瘤异质性、选择有效治疗方法及用药动态监测等均具有一定的临床应用价值。   六、晚期乳腺癌患者是否需要进行全外显子基因检测？ 专家推荐：全外显子组测序(WES)可全面高效地了解肿瘤患者的疾病全貌，在肿瘤发病机理及上下游信号通路信息等方面为科研探索提供重要信息。500个基因以上基因检测基本可满足患者精准的用药指导、耐药机制等信息需求，可作为一般患者的替代选择。 七、晚期乳腺癌NGS可选择哪些标本以及不同来源标本如何优选？ 晚期乳腺癌患者二代测序技术选用标本和注意事项 专家推荐：晚期乳腺癌患者基因检测，优先选择对新鲜组织进行检测，如组织不可及可考虑石蜡包埋组织切片、血浆、胸腹水等。为保证肿瘤突变特异性检出，在基因检测时最好提供外周血白细胞进行对照。 八、如何选择可信的NGS公司进行检测？   专家推荐：基因检测应选择资质齐全、技术实力雄厚、后续服务能力强的正规基因检测机构，检测机构的各项检测流程需通过NCCL、EMQN和CAP等机构认证，确保检测结果准确。   结语   基于NGS的精准医疗正在成为医疗领域的新模式，随着对晚期乳腺癌认识的不断加深，合理应用基因检测，对于晚期乳腺癌患者的疗效预测、预后评估及耐药机制的探索将会发挥更加重要的作用。   引用资料: 中国抗癌协会国际医疗与交流分会, 中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组. 晚期乳腺癌基因检测热点问题中国专家共识(2021版) [J] […]

2022年北京冬季奥运会正在如火如荼地进行！读者朋友们有没有感受到冰雪运动的热情似火，忍不住动起来呢？但有朋友不免担心，经过肿瘤的综合治疗元气大伤后，不是更该静养保平安嘛？NONONO~其实已有大量研究表明，体力活动不光与常见慢性病的发生风险降低有关，也能够在确诊前后提高癌症生存率。甚至有证据表明，癌症幸存者体力活动的健康效应比在癌症诊断前更加显著。所以对乳腺癌患者来说，“生命在于运动”可真不是一句空话！汝小爱今天就和大家唠一唠，运动能为乳腺癌患者朋友带来什么，怎样运动才是坠猴滴！ 每周运动2.5小时： 全因死亡风险下降近7成！ 在健康人群中，足够的体力活动已被证明可以抵消久坐行为的负面影响。可惜的是，由于癌症和治疗相关的共病和功能退化，他们的体力活动水平往往非常低——超过三分之一的人长时间坐着，很少或没有参加体力活动。然而关于久坐时间和体力活动与癌症幸存者死亡风险之间的流行病学证据仍然很少。近日，来自加拿大卡尔加里大学Lin Yang团队的最新研究发表在肿瘤领域顶级期刊JAMA Oncology ，该研究探讨了与缺少体力活动的癌症幸存者相比，癌症幸存者积极的体力活动与全因死亡风险、癌症和非癌症死亡风险之间的独立和联合关联。 该研究纳入了1535例癌症幸存者，60.1%为女性，平均年龄65.1岁。在9.0年的中位随访期间，293例癌症幸存者死亡，其中死于癌症的有114例，死于心脏疾病的有41例，其他死因138例。 在调整一系列混杂因素后，研究结果显示，相比于每日少于4小时的久坐，癌症幸存者每日久坐8小时以上与全因死亡风险升高81%有关，与癌症死亡风险升高127%有关。每日久坐时间每增加1小时与全因死亡和癌症死亡风险分别升高7%和9%的有关。 随后对体力活动进行分组，将每周多于150分钟定义为积极体力活动组，每周少于150分钟定义为缺少体力活动组。结果表明，相比于缺少体力活动组，积极体力活动的癌症幸存者与全因死亡风险降低66%和癌症死亡风险降低68%有关。这些关联在男性和女性，肥胖和非肥胖的癌症幸存者中都显著存在。在那些缺少体力活动的癌症幸存者中，更长的久坐行为与死亡风险升高显著关联，呈剂量-反应关系，即久坐时间每增加1小时与全因死亡风险增加8%有关，与癌症死亡风险增加9%也有关。 在联合分析中，研究人员发现相比于积极体力活动且久坐时间少于6小时的癌症幸存者，缺少体力活动的癌症幸存者每日久坐超过8小时的死亡风险最高，风险比达到5.38（95% CI: 2.99-9.67）。随后，研究者排除了随访期2年内死亡的癌症幸存者，也得到了同样的结果。 正在看文的友友们，还坐得住嘛？别急别急，上面说的是全癌种幸存者的情况，那乳腺癌幸存者的呢？接着看！ 3万乳腺癌患者数据： 死亡风险降40%！ 2019年2月，欧洲乳腺癌专科医师学会 Breast 在线发表希腊雅典大学、意大利米兰大学的研究报告，进一步量化了乳腺癌诊断后体力活动对全因死亡、乳腺癌死亡、乳腺癌复发的影响。 该系统回顾与荟萃分析对PubMed截至2017年11月发表的观察研究进行检索，对乳腺癌确诊女性总死亡、乳腺癌死亡、乳腺癌复发与任何类型体力活动的相关性进行分析。通过随机效应模型，推算最高与最低类别体力活动相比的汇总风险比和95%置信区间。 结果，检索筛选10项研究进行荟萃分析，平均随访3.5～12.7年，共计2万3041例乳腺癌存活，其中2522例死于任何原因、841例死于乳腺癌、1398例复发或恶化。 休闲体力活动水平最高与最低（五分之一或四分之一）的女性相比： 全因死亡风险低42%（风险比：0.58，95%置信区间：0.45～0.75；8项研究，异质性：52.4%） 乳癌死亡风险低40%（风险比：0.60，95%置信区间：0.36～0.99；5项研究，异质性：77.7%） 复发恶化风险低21%（风险比：0.79，95%置信区间：0.60～1.05；5项研究，异质性：66.4%） 因此，该研究结果表明，乳腺癌诊断后的休闲体力活动水平，与全因死亡率和乳腺癌风险率成反比，与复发率有成反比趋势但并不显著。该结果可能反映体力活动水平对心血管所致死亡、乳腺癌所致死亡的减少作用。 得，光运动就能把死亡风险降四成，必须要动起来！可该怎么动才动得安全又科学呢？来看看咱们中国指南咋说！ 中等强度， 每周至少150 min！ 随着精准治疗的不断进步及新药研发，乳腺癌患者的5年生存率显著提高。国家癌症中心数据显示，2015年中国乳腺癌患者的5年生存率超过83%，部分地区甚至更高，与发达国家诊疗水平相当。乳腺癌的肿瘤慢病管理无疑要跟上发展脚步。最新的《中国乳腺癌随诊随访与健康管理指南》2022版，就更细化、具体地落实到临床实践和日常生活，帮助咱们更好地康复。 根据指南中的术前及术后康复运动量评估及标准，诊断乳腺癌后，患者应避免静坐的生活方式，尽快恢复患病以前的日常体力活动。在阶段性抗肿瘤治疗结束后，可咨询康复科医师，获得康复运动的建议。每3～6个月咨询专科医师或专业体育指导人员，评估目前的体力活动情况并获取改善建议。随诊随访时，应关注患者是否有规律地进行日常体力活动，以何种频率进行，每次进行多长时间。中等强度活动包括：骑车（车速＜16 km/h）、步行（速度≤6.4 km/h）、跳舞（社交舞、广场舞等）、家居活动（如整理床铺、搬桌椅、拖地、手洗衣服、清扫地毯等）。高强度活动包括：竞走或跑步（速度≥8 km/h）、骑车（车速≥16 km/h）、跳绳、游泳、篮球、足球、负重爬山（负重≥7.5 kg）。 18～64岁的成年乳腺癌患者，每周坚持至少150 min的中等强度运动（大致为每周5次，每次30 min）或75 min的高强度有氧运动，力量性训练（大肌群抗阻运动）每周至少2次。锻炼时以10 min为一组，最好保证每天都进行锻炼。年龄＞65周岁的老年乳腺癌患者应尽量按照以上推荐进行锻炼，如果合并使行动受限的慢性疾病，则根据医师指导适当调整运动时间与运动强度，但应避免长时间处于不运动状态。 是不是觉得运动量有点眼熟？没错！其实咱们乳腺癌康复运动量标准其实和健康人群基！本！一！致！只要科学运动、健康生活，你能和以前一样活力满满！你准备好，和大家一起感受运动的快乐了吗？ 参考文献 1. Cao C, Friedenreich CM, Yang L. Association of Daily Sitting Time and Leisure-Time […]

乳腺癌是一种异质性疾病，而“明星基因”BRCA1 / 2的突变可发生在≥5%的乳腺癌患者中，并且这种突变使携带者在80岁之前患乳腺癌的累积风险为∼69%-72%。而在过去20年中，转移性患者的中位总生存期（OS）变化很小——从初始诊断开始，范围仅为>1年（ER-/PgR阴性/HER2阴性）到<4年（ER-/PgR阳性/HER2阴性和ER-/PgR阴性/HER2阳性），因此对转移性患者的新型治疗方案仍十分迫切，而其中一个目标就是核酶聚（ADP）-核糖聚合酶（PARP）。临床前研究表明，含有BRCA1或BRCA2特异性突变的肿瘤细胞由于其在同源重组修复（HRR）中的固有缺陷而对PARP抑制剂非常敏感。目前，在国内上市的PARP抑制剂有3种：奥拉帕利、尼拉帕利和氟唑帕利。其中用于乳腺癌的只有一种奥拉帕利。今天，本文着重介绍是另一种PARP抑制剂：维利帕尼（Veliparib，ABT-888），是由Abbott公司研发的一种新型的强效PARP-1和PARP-2抑制剂，目前已在美国获批。让我们一起来学习一下吧~ 01. PARP抑制剂新星：维利帕尼（Veliparib） 维利帕尼（Veliparib）是一种有效的 PARP 抑制剂，既可作为单物，也可与铂类联用于 BRCA1/2 突变的转移性乳腺癌。卡铂和紫杉醇联合治疗广泛用于许多不同类型癌症患者的一线治疗，据报道，转移性乳腺癌患者的反应率为39%-60%。重要的是，维利帕尼已被证明可以抑制PARP活性，同时避免PARP捕获，因此比起其他可用的PARP抑制剂，维利帕尼与铂类化疗更为“登对”。最近，一项III期随机安慰剂对照试验（BROCADE3;NCT02163694）表明，在晚期、不可切除、HER2阴性、生殖系BRCA1 / 2突变乳腺癌患者中，在卡铂/紫杉醇中加入维利帕尼可显著改善PFS [风险比（HR）0.71，95%可信区间（CI）0.57-0.88;P = 0.002]。 02. 维利帕尼将乳腺癌患者PFS提升11.1个月 总共有509名中枢确诊的种系BRCA1/2突变的患者被随机分配到维利帕尼加卡铂/紫杉醇（n = 337）或安慰剂加卡铂/紫杉醇（n = 172）。维利帕尼（120mg，每日两次）或安慰剂在−2-5天给药，卡铂（曲线下面积6mg / ml）在第1天给药，紫杉醇（80mg / m）2在 21 天周期的第 1 天、第 8 天和第 15 天。其中，分别有136例和58例在进展前停用卡铂和紫杉醇，并继续接受维利帕尼或安慰剂单药治疗。这些患者组成了盲法单药治疗亚组。PFS是主要终点。在盲法单药治疗亚组中，维利帕尼组和安慰剂组的基线特征通常相当。 在整个ITT人群中，研究者评估的PFS的时变Cox模型为治疗组和治疗阶段（分别为联合治疗与单药治疗）之间相互作用的名义P值为0.0384，这表明向单药治疗过渡对ITT人群PFS初步分析中观察到的延迟分离的贡献（表2)。然而，从该模型衍生PFS的HR在联合治疗阶段和单药治疗阶段都有利于维利帕尼组而不是安慰剂组（HR分别为0.81，95%CI 0.62-1.06和HR 0.49，95%CI 0.33-0.73;表 2）。在对整个ITT人群的PFS分析，继续进行单药治疗前的最后一次数据审查中，PFS的HR也有利于维利帕尼组。 盲法单药治疗亚组PFS的Kaplan-Meier分析也显示了利于维利帕尼组的HR。从随机化时间开始，研究者评估的中位无进展生存期(PFS)在维利帕尼组和安慰剂组分别为25.7个月和14.6个月(HR 0.49, 95% CI 0.34-0.73;P<0.001)。在盲单治疗前接受1-6个周期联合治疗和盲单治疗前接受7-12个周期化疗的亚组患者中，PFS的HR值也有利于维利帕尼组(HR分别为0.38和0.54;表3)。 在耐受性方面，维利帕尼组的99.4%的患者在联合治疗期间出现任何级别的AEs，而在维利帕尼单药治疗期间出现AEs的患者为91.9%。在安慰剂组中，100%的患者在联合治疗期间经历了任何级别的AEs，而在单药治疗期间经历AEs的患者为82.8%。在单药治疗期间，最常见的≥3级TEAE是中性粒细胞减少症和贫血(维利帕尼分别为3.7%，安慰剂分别为5.2%和1.7%)。这些比例明显低于联合治疗阶段的比例，其中81.0%和42%的维利帕瑞布组患者以及安慰剂组内83.6%和39.8%的患者分别经历了中性粒细胞减少症或贫血。 综上所述，维利帕尼维持单药治疗具有可耐受的安全性，并可能延长联合化疗后的PFS。 小编要说 目前的治疗指南建议对 HER2 阴性晚期乳腺癌患者进行序贯单药化疗，包括需要化疗的 BRCA1/2 突变患者，并且通常对患者进行治疗，直到疾病进展或毒性不可接受。BRCA1/2 中的功能丧失突变导致 HRR 缺乏，并对铂类化疗和 PARP […]

又逢一年一度情人节，多少情侣将在这个粉红泡泡漫天飞的日子中为爱鼓掌，做爱做的事呢？ 汝小爱安全小助手仍要提醒各位： 所谓临阵磨枪，不快也光~如何选择最适合自己的避孕措施？避孕药和乳腺癌竟然还有那些爱恨情仇？节育环在乳腺癌治疗中居然有一席之地？今天我们就来聊聊常见避孕方式和乳腺癌的那些事儿~ 01  避孕套： 安全省事无负担 避孕套，可以说是最常见的避孕工具。大到商场，小到便利店，都不乏它们的身影。避孕套的有效避孕率达到 93% – 95%，同时还有个非常强大的功能，就是帮助抵挡性传播疾病，包括能引起艾滋病的HIV病毒和宫颈癌的元凶HPV病毒，等等，这个功能是其他避孕手段替代不了的！避孕同时防毒，简直是一箭双雕！而且避孕套还是历届奥运会期间各国运动员交流切磋的一大利器，可以说是为人类大团结立下了不可磨灭的功劳（bushi）。 但是避孕套一定要使用正确才能有效避孕，包括使用前先吹气检查有无漏孔、排去小囊内空气、射精后在阴茎尚未软缩时捏住套口一起拔出、选择合适的型号、全程使用、不能反复使用等等。不过避孕套作为最「贴身」的用品，对其质量要求也很高，过期的避孕套千万不要用，不然你可能就终生避孕了。 当然缺点也很明显——避孕套多多少少还是会降低男同胞们的快感，还有乳胶过敏的朋友也只能敬敏不谢了。 02  口服避孕药： 具体情况具体分析 近年来，激素避孕的使用越来越普遍。坊间传闻，说如果长期使用避孕药，得乳腺癌的概率会提高。这是真的么？从一定程度上，这句话是真的，因为世界卫生组织2012年把主流的口服避孕药（混合激素型）直接列入了一类致癌物。 为了解决这个问题，丹麦科学家对国内180万15岁到49岁的女性进行了10多年的跟踪统计，结果发表在2017年的《新英格兰医学杂志》上。该全国范围前瞻队列研究评定了丹麦所有15～49岁无癌症或静脉血栓栓塞且未接受不孕治疗的女性使用激素避孕药与浸润性乳腺癌风险之间的相关性。研究将现行的各类激素避孕方式均纳入分析： 研究数据显示，180万女性平均随访10.9年期间发生了1万1517例乳腺癌。 正在使用和最近使用过激素避孕的女性患乳腺癌的相对风险（RR）为1.20。 激素避孕使用时间越长，则风险的增加更多，使用激素避孕不到1年的相对风险为1.09，而使用激素避孕超过10年的相对风险为1.38（P＝0.002）。即便停止使用激素避孕，对于使用超过5年的女性而言，其乳腺癌风险依然高于从未使用的女性。 目前或近期使用不同种类口服避孕药（雌激素-黄体酮）的预估风险介于1.0~1.6之间。目前或近期使用激素避孕的女性中被明确为乳腺癌诊断的患者绝对值为13/10万人年，或者描述为每7690例乳腺癌症中约有1例使用激素避孕。 所以，目前证据确实显示，无论老一代，还是新一代避孕药，都和乳腺癌风险增加有关。但是大家莫慌，研究者在文章末尾特别指出：虽然避孕药会增加乳腺癌风险，但其实中招的概率依然不高。相当于如果1万名女性连续使用1年的避孕药，大约1人未来会因此得乳腺癌。 有人可能会问，刚才说的是普通女性，但如果有乳腺癌家族史，尤其是携带遗传风险因素，比如好莱坞影星朱莉那样的BRCA1或BRCA2基因突变，还能使用避孕药么？会不会增加更大的风险呢？ 《美国医学会杂志》上发表的一项研究发现，有乳腺癌家族史的女性，如果服用过避孕药，那么患乳腺癌的几率会增加高达11倍。虽然参与这项研究的多数女性都是在1975之前服用避孕药的，当年药片的雌激素和孕激素水平高不少。但无论如何，这个趋势值得大家留意。 总之，如果有乳腺癌家族史，或携带 BRCA1/2 基因突变，避孕药中的激素对她们的影响可能比普通人群更强。在服用之前确实应该更加谨慎，提前和医生讨论和咨询，看是否可行，或是否有替代的办法。 03 “老古董”节育环： 小芝麻和大西瓜  许多女孩谈节育环色变，印象还停留在妈妈辈时上环带来的种种不便和痛苦。其实现在节育环经过更新换代，更为舒适和安全，甚至自带治疗buff。例如左炔诺孕酮宫内系统（LNG-IUS）长度约32mm，持续约5年左右，能长久而稳定地避孕，还在临床上应用于子宫内膜异位症、子宫肌腺症、子宫内膜增生等疾病的治疗。 那这种精准给药的方式对乳腺癌的发生有没有影响呢？2018年，《妇科肿瘤学》在线发表挪威北极大学、法国巴黎第五大学的人群前瞻队列研究结果，对左炔诺孕酮宫内系统LNG-IUS曾经使用者与从未使用者卵巢癌、子宫内膜癌和乳腺癌校正风险进行比较。该人群前瞻队列研究（NOWAC）入组女性10万4318人（中位年龄52岁），其中LNG-IUS曾经使用者9144人、从未使用者9万5174人。 结果，平均随访时间为12.5±3.7年，共计130万5435人年，其中LNG-IUS曾经使用者发生卵巢上皮癌18例、15例子宫内膜癌、乳腺癌297例。 LNG-IUS曾经使用者与从未使用者相比，根据多因素（口服避孕药、随访开始时的年龄和绝经状态、母亲乳腺癌史、生育史、体重指数、体力活动）进行校正后： 卵巢癌风险减少47%（风险比：0.53，95%：0.32～0.88） 子宫内膜癌风险减少78%（风险比：0.22，95%：0.13～0.40） 乳腺癌风险增加3%（风险比：1.03，95%：0.91～1.17） 综上，发现LNG-IUS平均使用4年与卵巢癌减少47%和子宫内膜癌风险减少78%相关，而且并未明显增加患乳腺癌风险。因此，根据该人群前瞻队列研究，LNG-IUS曾经使用者与从未使用者相比，卵巢癌和子宫内膜癌风险大大减少，乳腺癌风险无明显增加。谁是芝麻谁是西瓜，不言而喻。 除了在普通女性人群中未明显增加乳腺癌风险，LNG-IUS在乳腺癌的内分泌治疗中也崭露头角。众所周知，他莫西芬是内分泌治疗的基石，但其长期使用可能引起子宫内膜改变。2020年，一项纳入543名女性的荟萃分析显示，在2-5年的时间里，在乳腺癌患者服用TAM后，与只进行子宫内膜检测的患者相比，加用LNG-IUS可能会略微降低子宫内膜息肉和子宫内膜增生的风险。有证据表明，如果单纯考虑子宫内膜监测后子宫内膜息肉的发生率为23.5%，那么LNG-IUS联合子宫内膜监测后子宫内膜息肉的发生率为3.8% – 10.7%；如果仅接受子宫内膜监测的女性中有2.8%出现子宫内膜增生，那么LNG-IUS加子宫内膜监测的几率将降到0.1%至1.9%之间。 总结 2017年WHO数据显示，全球每年大约有2500万不安全堕胎病例。人工流产是避孕失败的补救措施，对女性的身体和心理都带来不同程度的伤害。随着各种类型的避孕方法不断完善，我们能更好地将意外妊娠扼杀在萌芽状态，最大程度上保护女性生育健康， 让广大姐妹在享受快乐的同时都可以再无后顾之忧。

美国国家癌症综合网络（NCCN）更新了2022 v2版乳腺癌诊疗指南，“医学界肿瘤频道”整理了治疗方案，以飨读者~   内容概要 HER2阳性乳腺癌术前/辅助治疗方案 HER2阴性乳腺癌术前/辅助治疗方案     HER2阳性乳腺癌术前/辅助治疗方案   HER2阴性乳腺癌术前/辅助治疗方案

乳腺癌就像一个“大家族”，可细分为luminal A型、luminal B型、HER-2阳性和三阴型四大亚型，其中三阴型乳腺癌（TNBC）是最“毒”的一种。正如其名，“三阴”指的就是雌激素受体、孕激素受体和HER-2这三个主要治疗靶点均为阴性。多年来化疗一直是TNBC的标准治疗方法。患者化疗的中位生存时间一般为12-18个月，且复发转移率高，毒性反应较重，且一旦化疗耐药复发转移几乎不可治愈。所以科学家们对TNBC的治疗研究一直在不断地探索， PD-1抑制剂也逐渐成为最热方向之一。 免疫细胞程序性死亡受体PD-1是重要的免疫检查点和免疫治疗靶点，其抑制剂可防止肿瘤细胞逃避人体免疫细胞的追杀，故被广泛用于各种肿瘤的免疫治疗。昨日，首个（也是目前唯一）获批用于早期三阴性乳腺癌的靶向药物，PD-1抑制剂帕博利珠单抗（K药）再传捷报！《新英格兰医学杂志》再次发表KEYNOTE-522研究报告，公布了早期三阴性乳腺癌术前新辅助化疗＋K药的无事件生存率，这也是K药第17次登顶《新英格兰医学杂志》。 01 归来仍是王者：36月EFS率 84.5%！死亡风险降37%！ KEYNOTE-522是首个评估帕博利珠单抗联合治疗用于早期三阴性乳腺癌新辅助/辅助治疗的III期随机对照研究。研究纳入了1174名患者，按2:1比例分为两组，随机分配两组接受4个周期K药（每三周）+紫杉醇+卡铂新辅助治疗，或4个周期安慰剂+紫杉醇+卡铂新辅助治疗，同时两组均接受阿霉素/环磷酰胺或表柔比星/环磷酰胺。确定手术后，两组再分别接受9个周期的辅助K药或安慰剂治疗。主要终点为病理完全缓解、无事件生存，事件的定义为疾病进展妨碍根治手术、局部或远处复发、第二原发癌症、任何原因所致死亡，并对安全性进行评定。 结果，截至2021年3月23日按计划进行第四次中期分析时，中位随访39.1个月，K药联合化疗组36个月时的估计无事件生存率为84.5%（95% CI，81.7-86.9），相比之下，安慰剂加化疗组为76.8%（95%CI，72.2-80.7）。 K药联合化疗组共123例患者(15.7%)和安慰剂加化疗组共93例患者(23.8%)发生事件或死亡，36个月事件或死亡风险比：0.63（95%置信区间：0.48～0.82，P<0.001）（图1）。根据预先规定的统计标准（α水平为0.01034），与安慰剂加化疗组相比，K药联合化疗组无事件生存期显著改善。 无事件生存期分析中最常见的事件为远处复发，发生在K药联合化疗组的60例患者(7.7%)和安慰剂加化疗组的51例患者(13.1%)中（表1）。根据亚组分析，无论淋巴结状态、肿瘤大小、卡铂疗程、PD-L1状态、年龄、体力状态评分如何，K药联合化疗组的事件或死亡发生风险都低于安慰剂加化疗组（图2和S2）。 不良事件主要发生在新辅助治疗期，与既往报告的K药安全性特征一致。 在新辅助治疗和辅助治疗联合阶段，783例接受K药治疗的患者中有77.1%发生与试验治疗相关的≥3级不良事件，安慰剂加化疗组389例患者中则为73.3%。恶心、脱发和贫血是任何级别的最常见治疗相关不良事件（表2）。K药联合化疗组27.7%的患者和安慰剂组14.1%的患者由于治疗相关不良事件停止试验方案。 02 首战战绩彪炳：显著提高TNBC 的pCR达64.8%! 早于上年5月，默沙东宣布在治疗高危早期三阴性乳腺癌方面，K药在III期 KEYNOTE-522试验中已达EFS临床试验双重主要终点。 结果显示：与单独化疗相比，K药联合化疗的新辅助治疗使患者的pCR率提高了13.6%（CI：5.4-21.8）。在K药联合化疗组中pCR率为64.8％，而单纯化疗组中的pCR率为51.2％（P = .00055）。值得注意的是，无论pCR定义如何，PD-1抑制剂的益处均被证明是一致的： •  ypT0ypN0：两组pCR率分别为59.9%和45.3%，绝对差异14.5%； •  ypT0/Tis：两组pCR率分别为68.6%和53.7%，绝对差异14.8%。 （图源自：八卦小和尚） 新辅助治疗后，K药组的患者继续接受单药K药辅助治疗。中位随访15.2个月后，K药组的EFS率为91.3％，而安慰剂为85.3％。 03 NCCN指南第6版： 新增K药在早期高危TNBC应用 根据KEYNOTE-522的研究结果，美国国家综合癌症网络NCCN也于2021年8月16日更新时新增了K药在早期高危三阴乳腺癌中的应用。此前， FDA正式批准帕博利珠单抗（Keytruda）用于治疗高危、早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者，联合化疗作为新辅助治疗，然后继续作为单药作为手术后的辅助治疗。 新增高风险三阴乳腺癌推荐方案: 术前帕博利珠单抗联合化疗， 术后序贯帕博利珠单抗 高风险三阴性乳腺癌新增推荐方案： 术前帕博利珠单抗＋卡铂＋紫杉醇 → 术前帕博利珠单抗＋环磷酰胺＋多柔比星或表柔比星 → 术后帕博利珠单抗。 新增脚注j：高风险标准包括II～III期三阴性乳腺癌。术后帕博利珠单抗（2A类证据）可个体化。 总 结 总的来说，《新英格兰医学杂志》公布的KEYNOTE-522研究中位随访39个月的结果，表明无论PD-L1表达状态如何，K药联合新辅助化疗并在辅助治疗阶段继续使用使EFS事件的风险显着降低了37%，明显提高生存获益，为高危早期三阴性乳腺癌的免疫治疗开创了新局面。作为乳癌中预后最差的亚型，三阴成为最早获益于免疫治疗的乳癌类型，如今，K药在TNBC领域大展身手，期待其他PD1/PDL1未来可以让乳癌的治疗更上一层楼！       参考文献 Peter Schmid, et al. Event-free […]

对于患有早期激素受体阳性乳腺癌的女性来说，使用5年他莫昔芬的辅助治疗可将15年乳腺癌死亡的风险降低约三分之一。而对于绝经后妇女，芳香酶抑制剂是比他莫昔芬更有效的内分泌治疗，能将复发率进一步降低约30%！ 那么，芳香酶抑制剂＋卵巢功能抑制对绝经前女性是否有效？2022年2月3日，世界顶级肿瘤学杂志《柳叶刀》在线发表了4项大样本随机对照研究（ABCSG-12、SOFT、TEXT、HOBOE）在雌激素受体阳性早期乳腺癌绝经前卵巢功能抑制女性中比较芳香酶抑制剂与他莫昔芬治疗的荟萃分析。结果是否和我们想象的一样，芳香酶抑制剂要优于他莫昔芬呢？让我们一起来看看吧~ 绝经前：他莫昔芬vs芳香化酶抑制剂 你pick谁？ 在7030名被纳入分析的女性中，记录了888例(12.6%)乳腺癌复发，418例(5.9%)死亡，其中54例(12.9%)死于与乳腺癌无关的原因，没有记录疾病复发。4项试验的总体中位随访时间为8·0年(IQR 6·1-9·3)。 结果显示：两组患者的10年复发绝对差异相似！芳香化酶抑制剂组为14.7%，而他莫昔芬组为17.5%（RR：0.79，95%CI：0.69～0.90，P=0.0005）； 第0-4年芳香化酶抑制剂组为1.46%，他莫昔芬组为2.08%（RR 0.68，99%CI 0.55-0.85;p<0.0001）； 第5-9年或超过10年后没有进一步的益处或损失，两组复发率为1.76% vs 1.74%（RR 0.98， 99% CI 0·73–1·33;p=0·89）。 任何复发、远处复发和乳腺癌死亡率的亚组分析见图2。局部区域复发的比例降低（RR 0·72， 95% CI 0·55–0·94; p=0·014），新发对侧疾病（0.75， 0.50–1.15）作为首次事件与远处复发的减少幅度相似，淋巴结受累异质性试验不显著（p=0·048）; 在N4+疾病中，芳香化酶抑制剂对比他莫西芬没有明显好处。在HER2状态未知的肿瘤中芳香化酶抑制剂也没有明显的额外益处（RR 1·06，99%CI 0.74-1.51）;这些患者大多来自ABCSG-12。复发率的比例降低不因其他患者或肿瘤特征(包括年龄、BMI、肿瘤大小、肿瘤分级或组织学亚型)而变化。 根据结节状态、孕激素状态和肿瘤分级，分析了10年复发风险。在淋巴结阴性疾病女性和1-3个阳性淋巴结的女性中观察到的比例减少是相同的（淋巴结阴性RR 0.71 [95% CI 0·57–0·89] vs N1–3 0.71 [0·58–0·91]），而高风险N1-3组的5年绝对获益大于淋巴结阴性组：4·8% vs 3·1%。然而，与他莫西芬相比，在7030例有4个或更多阳性淋巴结的女性中，使用芳香化酶抑制剂的729例(10.4%)患者的5年复发没有明显改善(RR 1.03 [95% CI 0.79 – 1.34])。 由于这些试验仅纳入绝经前妇女，因此非乳腺癌死亡很少：芳香化酶抑制剂组3528名妇女中有30名（0.9%），而他莫昔芬组3502名妇女中有24名（0.7%）无乳腺癌复发死亡（RR 1·30，95%CI 0·75–2·25;p=0.34;）。这些非乳腺癌死亡大多是由第二原发性癌症引起的：芳香化酶抑制剂组22例，他莫昔芬组10例（p=0·015）。这些死亡分布在以下几个第二原发性癌症部位：肺癌（芳香化酶抑制剂组VS他莫昔芬组为6例VS 4例）、卵巢癌（4例VS1例）、胰腺癌（4例VS1例）、血液系统（3例VS1例）和其他部位（5例VS3例），致命性或非致命性第二类癌症的总体发病率没有差异（RR 1·08， 95% CI 0·84–1·40;p=0·55）。其他癌症的死亡与肿瘤大小或淋巴结状态无关。子宫内膜癌（定义为除宫颈癌外的任何子宫癌）的5年发病率也很低：芳香化酶抑制剂组3528名妇女中有7名（0.2%），而他莫昔芬组3502名妇女中有15名（0.3%）（p=0.14，）。骨折的个体患者数据可从ABCSG XII，SOFT和TEXT获得;HOBOE中没有记录骨折。当结合这些数据时，使用芳香化酶抑制剂比他莫西芬的女性骨折发生率更高:3528例中227例(6.4%)VS 3502。 根据个别试验的报道，芳香化酶抑制剂和他莫昔芬对绝经前妇女的毒性与绝经后妇女的毒性相似。而服用他莫西芬的患者更容易出现子宫内膜异常，包括子宫息肉和子宫内膜癌。 […]

在昨天的文章《GP2疫苗破纪录，乳腺癌患者5年0复发！攻克癌症不再是梦》中，我们见识了乳腺癌疫苗GP2的强悍实力，不由得憧憬用疫苗“消灭”乳腺癌的未来。那么， “乳腺癌疫苗究竟是如何工作的？” “除了GP2还有没有其他预防/治疗型的乳腺癌疫苗呢？” “我不是HER2突变患者，有更适合我的肿瘤疫苗么？” “癌症疫苗前景怎么样？真的可靠么？” 今天我们就来好好了解这些抗乳腺癌的“未来战士”！ 乳腺癌疫苗如何工作？ 在乳腺癌发展的不同阶段，免疫系统起着不同的作用。肿瘤与免疫系统之间的相互作用一般经历了三个阶段:消除、平衡和逃逸(图1)。在清除阶段，免疫系统识别和消灭早期转化的肿瘤细胞。在平衡期中，由于肿瘤生长与免疫防御之间的微妙平衡，肿瘤细胞很难被清除同时也受到严格限制甚至暂停。但肿瘤细胞一旦成功逃避和破坏免疫识别，将进入逃逸期“大展拳脚”。 成功接种=乳腺癌疫苗+佐剂+给药途径！ 1.乳腺癌疫苗的种类 目前，除了传统的基于肿瘤细胞的疫苗，基于DNA和基于DC的疫苗也代表了新发展方向。不同的疫苗配方及其作用机制见图2。 肽疫苗 通过传递MHC I类限制性肽表位来激活针对特定肿瘤抗原的免疫应答是应用于乳腺癌最常用的治疗策略之一。与其他配方相比，短氨基酸多肽生产简单、成本低廉，运输时相对稳定，使得大规模生产和运输成为可能。 然而，单个肽通常局限于某些人类白细胞抗原(HLA)亚型，因此不表达常见HLA类型的患者不能用该疫苗治疗。此外，通常的MHC I类结合肽没有很强的激活CD4辅助T细胞的能力，这可能导致CD8细胞毒性T细胞的有限激活和短暂的免疫反应。通过使用足够长的合成肽来包括多个MHC I类和II类表位，可以部分克服这个问题。 蛋白质疫苗 该疫苗是利用肿瘤抗原蛋白的整个或缩短片段，其氨基酸序列比多肽长得多。它能够摄取、处理和呈现多个 MHC I 类和 II 类肽表位，并且不受 HLA 限制。但是呈递过程可能效率较低，而且由于缺乏特定标记物，对这种疫苗的反应很难测量。 碳水化合物抗原疫苗 肿瘤细胞异常表达的碳水化合物抗原也可被免疫细胞识别，当然也能成为癌症疫苗的理想候选者。例如，与muc1相关的双糖碳水化合物Sialy-Tn (STn)，在包括乳腺癌在内的多种癌细胞的细胞表面独特表达。 肿瘤细胞疫苗 用整个肿瘤细胞或细胞裂解产物来刺激免疫反应是癌症疫苗最早的方法之一。它基于来自自体或同种异体肿瘤细胞的未知抗原库，因此将触发多价免疫应答。但由于含有内源性细胞抗原，可能引起自身免疫反应，还缺乏制备的标准化方法。 基于DNA的疫苗 基于DNA的乳腺癌疫苗使用编码肿瘤抗原的DNA序列，通常以质粒或载体的形式传递。DNA序列将被APC合并并翻译成肿瘤抗原，处理后呈递给免疫细胞，以刺激抗原特异性免疫。基于DNA的疫苗易于大批量生产，且储存成本低。然而，由于质粒摄取和抗原表达效率低，其免疫原性不够强。 基于DC的疫苗 树突状细胞（DC）是一种异质性的APC群体，它们能有效地吸收抗原，然后在迁移到淋巴结后将抗原处理并呈递给CD4和CD8 T细胞，也能刺激NK细胞和B细胞。但由于DC的个性化体外成熟过程，基于DC的疫苗的生产在技术上具有较高的要求。 DC-肿瘤细胞融合疫苗 与单抗原脉冲的DC相比，DC-肿瘤细胞融合能够呈现来自亲本肿瘤细胞的整个肿瘤抗原库，以激活MHC I类和II类途径。然而，这种疫苗更难生产。 2.佐剂？乳腺癌疫苗的“华生”！ 佐剂是在接种抗原时增强抗原免疫原性并引起免疫反应的物质。表1列出了癌症疫苗中不同类型的佐剂。 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）已被广泛用作乳腺癌疫苗的佐剂。几项含有GM-CSF的乳腺癌疫苗在临床试验中诱导了可检测的免疫应答。然而，在其他研究中还观察到GM-CSF可能与较低程度的T细胞应答和抑制性MDSCs诱导相关。因此，GM-CSF作为佐剂在癌症疫苗中的应用仍需进一步研究。 在基于DNA的癌症疫苗中采用的另一种流行的佐剂策略是利用重组病毒载体。重组病毒载体由于或多或少含有Toll样受体（TLR）配体和模式识别受体配体来激活DC，增强免疫反应。TLR激动剂还能增强CD8 T细胞的活化，防止T细胞衰竭。这种佐剂的主要缺点是载体还具有能够与靶向抗原的插入序列竞争的其他序列。 然而，在比较癌症疫苗的不同佐剂策略时存在困难，因为佐剂的效果可能因疫苗配方、靶向肿瘤抗原、免疫计划和给药途径而异。因此，目前迫切需要对乳腺癌疫苗佐剂的优化进行相关研究。 3.乳腺癌疫苗给药途径 癌症疫苗的给药途径有助于有效地将抗原呈递给自体APC。不同类型的癌症疫苗采用了不同的首选途径(图3)。由于皮肤DC网络密集，几种靶向HER2的肽疫苗采用了皮内接种策略。皮下注射也用于各种乳腺癌疫苗，但大量抗原与佐剂一起皮下注射可能会引起严重的注射部位反应，导致疫苗接种程序停止或疫苗剂量减少。此外，肌内给药常用于基于DNA的疫苗的载体或质粒。一些基于DC的疫苗则需要淋巴结内注射，以便直接启动存在于淋巴结中的T细胞。 是驴子是马？ 拉出来临床试验看看~ 一些乳腺癌疫苗成功地引起可检测的免疫反应，并在早期试验中显示出良好的耐受性，然而在随后的3期试验中却纷纷下马。针对HER2相关抗原和非HER2相关抗原的主要临床试验分别列于表2和表3。 1. HER2相关“肽疫苗三子”——E75、GP2、AE37 E75 (Nelipepimut-S)疫苗是研究最广泛的针对HER2的乳腺癌疫苗之一。在一项在辅助环境的1期试验中确定最佳剂量（每月皮下注射1000mg E75和250mg GM-CSF […]