2021 NCCN 乳腺癌指南更新要点[1] 2021年上半年NCCN乳腺癌指南已更新5版，我们将就该指南2021上半年较2020年指南更新内容要点进行汇总。 新辅助/辅助治疗 要点1 HER2阴性乳腺癌新辅助/辅助治疗首选方案新增奥拉帕利(若gBRCA1/2突变伴高风险)，并新增脚注，对于gBRCA1/2突变伴高风险患者1）TNBC且≥pT2或≥pN1（1类）；或2）HR+/HER2- ≥4枚阳性淋巴结患者考虑辅助化疗后增加奥拉帕利辅助治疗1年；对于BRCA1/2突变且HR+HER2-乳腺癌术前化疗者，如果残存病灶且CPS+EG评分≥3，也应考虑接受奥拉帕利辅助治疗1年。 *其奥拉帕利治疗gBRCA突变HER2阴性乳腺癌在中国尚未获批，本资料内容不作为治疗或使用建议，目前中国获批的适应证为用于携带胚系或体细胞BRCA突变的（gBRCAm或sBRCAm）晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌初治成人患者在一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗；铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗；携带胚系或体细胞BRCA突变（gBRCAm或sBRCAm）且既往治疗（包括一种新型内分泌药物）失败的转移性去势抵抗性前列腺癌成人患者。 要点2 绝经前pT1-3 和 pN0 HR+/HER2-患者治疗选择调整，不适合接受化疗的患者接受辅助内分泌治疗+卵巢抑制，可化疗患者根据基因检测预后评估接受辅助化疗序贯内分泌治疗或内分泌治疗+卵巢抑制； 绝经后pT1-3和pN0或pN+ HR+/HER2-患者辅助治疗分层修改为21基因RS≥26与RS<26；RS<26患者推荐接受辅助内分泌治疗，RS≥26患者推荐辅助化疗序贯内分泌治疗。 要点3 对于接受芳香化酶抑制剂治疗5年+卵巢抑制/卵巢切除的绝经前患者，应考虑进行延长芳香化酶抑制剂治疗3-5年；对于接受芳香酶抑制剂辅助治疗的绝经后（自然或诱发）患者，考虑接受双膦酸盐或地舒单抗辅助治疗。 要点4 基因表达检测提供预后和治疗预测信息，补充T,N,M和生物标志物信息。分期不需要使用这些测定方法。21基因检测（Oncotype Dx）是NCCN乳腺癌小组首选的预后和化疗获益预测方法。其他预后基因表达检测可以提供预后信息，但预测化疗获益的能力尚不清楚。 要点5 增加70基因（MammaPrint）对治疗的影响：对于≤50岁的患者，接受化疗的患者在8年远处无转移生存期的绝对差异为5.4%±2.8%，而>50岁的患者在8年远处无转移生存期的绝对差异为0.2%±2.3%。≤50岁女性化疗获益是否与化疗引起的卵巢功能抑制有关尚不清楚。 要点6 1-3个阳性腋窝淋巴结患者且符合 “ACOSOG Z0011研究标准”，推荐进行WBRT ± boost （局部淋巴结放疗伴或不伴腋窝由放疗医师决定）。（1类）；对于70岁及以上ER阳性、cN0、T1且接受辅助内分泌治疗的乳腺癌患者，可豁免放疗。（1类） 要点7 具有多种高复发风险特征的乳腺癌患者，包括中央区/内象限肿瘤或肿瘤＞2cm伴有清扫＜10腋窝淋巴结且至少有一个为3级、ER阴性或LVI，可考虑乳房切除术后放疗。 晚期解救治疗 要点8 晚期三阴性乳腺癌一线首选方案新增“帕博利珠单抗+化疗（白蛋白结合紫杉醇、紫杉醇、吉西他滨和卡铂）”，患者为PD-L1阳性（CPS评分＞10分）。 要点9 晚期三阴性乳腺癌一线首选方案新增 “虽然现有数据处于一线，但如果既往未接受过PD-L1抑制剂治疗，一线首选方案可以用于二线及后续治疗。如果PD-L1抑制剂治疗期间疾病进展，则无数据支持使用另一种PD-L1抑制剂进行治疗”。 要点10 新增，图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨为HER2阳性晚期恩美曲妥珠单抗治疗后全身和CNS进展后的首选治疗方案，并可在二线治疗中使用。 要点11 HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗有效后使用曲妥珠单抗/帕妥珠单抗维持治疗（若患者为ER+HER2+转移性乳腺癌则同时进行内分泌治疗）； HER2阳性晚期乳腺癌≥三线治疗可选方案中添加Margetuximab-cmkb+化疗（卡培他滨、艾日布林、吉西他滨或长春瑞滨）方案。 2021 CSCO 乳腺癌指南更新要点[2] 2021版CSCO指南已于4月份正式更新上线，本次更新内容更全面，病理检测、早期新辅助/辅助治疗及晚期解救性治疗均有涉及，在此我们就此次要点更新进行汇总。 病理检测 要点1 新增HER2低表达定义，基于HER2低表达患者可能从新型抗体偶联药物治疗中获益，且已有临床研究正在进行。因此,临床中在原有 HER2阴性定义的基础上，将HER2 IHC 1+或IHC2+且ISH阴性的患者定义为HER2低表达，而IHC结果为0定义为HER-2阴性。 要点2 新增ER弱阳性判读，1%~10%细胞核着色为ER弱阳性（报告时添加注释，报告染色的百分比、强度和对照的表达）。 […]

要点提示 BMJ：病理学完全缓解不应作为乳腺癌新辅助试验的主要终点 The Lancet：阿比特龙+泼尼松应作为高危非转移性前列腺癌的新标准疗法 新药：“first-in-class”ADC维博妥珠单抗申报上市 新药：CD3/CD19/CD20三特异性抗体获批临床 01 BMJ：病理学完全缓解不应作为乳腺癌新辅助试验的主要终点 近日，一项在早期乳腺癌新辅助随机临床试验中评估病理完全缓解（pCR）作为替代终点的系统评价和荟萃分析在顶级期刊BMJ发表。结果显示，在临床试验中，pCR无法作为无病生存期（DFS）和总生存期（OS）的替代终点，因此不应作为早期乳腺癌新辅助治疗临床试验的主要终点。 期刊官网截图 该研究分析了单纯化疗或联合其他治疗（包括抗 HER2药物、靶向治疗、抗血管生成药物、双膦酸盐和免疫检查点抑制剂等药物）进行乳腺癌新辅助治疗的随机临床试验，探究了pCR作为替代终点与DFS和OS之间的关联。 研究对经对数转换的治疗效果估计值（DFS、OS的风险比，HR；pCR的相对风险，RR）进行了加权回归分析，并使用决定系数（R2）量化相关性。此外，研究还评估了替代阈值效应（能够预测与DFS或OS的HR之间存在非零效应所必需的最小pCR RR值）。 共54项随机临床试验被纳入分析，涵盖32611名患者。在pCR的log（RR）和DFS（R2=0.14，95%CI 0.00-0.29）、OS（R2 =0.08，95%CI 0.00-0.22）的log（HR）之间观察到弱关联。在所有评估的亚组中都发现了类似的结果（无论pCR的如何定义、实验组的治疗类型和疾病的生物学特征如何）。 DFS的替代阈值效应为 5.19，OS无法估计。此外，在1）排除小型试验（入组 <200 名患者）、2）排除中位随访时间较短（<24 个月）试验、3）用pCR率的绝对差异代替pCR相对风险这三个敏感性分析中均发现了一致的结论。 02 The Lancet：阿比特龙+泼尼松应作为高危非转移性前列腺癌的新标准疗法 近日，一项针对醋酸阿比特龙和泼尼松联合或不联合恩杂鲁胺治疗高危非转移性前列腺癌（PC）III期研的荟萃分析在The Lancet发表。结果显示，对于高危非转移性PC的男性，与单独使用雄激素剥夺疗法（ADT）相比，联合治疗可显著提高无转移生存率，因此醋酸阿比特龙联合泼尼松应作为该人群的新标准治疗方法。 期刊官网截图 患有高危非转移性PC的男性接受ADT治疗3年（通常与放疗结合）。研究者分析了在多臂、多阶段平台协议中完成的两项随机对照 III期试验的新数据，以评估在该患者群体中使用阿比特龙联合泼尼松或进一步联合恩杂鲁胺的疗效。在这两项试验中，患者接受ADT或口服醋酸阿比特龙（1000 mg/天）和泼尼松（5mg/天；联合治疗组）。在没有重叠对照的第二项试验中，联合治疗组还接受了恩杂鲁胺（每天口服160mg）。ADT治疗时长为3年，联合治疗组为2年，直至疾病进展。本荟萃分析的主要终点是无转移生存期。次要终点是OS、前列腺癌特异性生存期、无生化失败生存期、无进展生存期（PFS）以及毒性和不良事件。 2011年11月15日- 2016年3月31日期间，1974名患者被随机分配接受治疗，中位随访 72 个月（60-84个月），联合治疗组有180例无转移生存事件，对照组为306例。联合治疗组（中位数未达到，IQR NE–NE）的无转移生存期显着长于对照组（未达到，97–NE个月；HR 0.53；95%CI 0.44–0.64；p<0.0001）。联合治疗组的6年无转移生存率为82% （95%CI 79%–85%），对照组为 69% （95%CI 66%–72%）。与单独使用醋酸阿比特龙相比，同时给予恩杂鲁胺和醋酸阿比特龙时，没有证据表明无转移生存率存在差异（相互作用 HR 1.02；95%CI 0.70–1.50；p=0.91）。 两组间OS HR为0.60（95%CI 0.48-0.73；p<0.0001），前列腺癌特异性存活率HR 为0.49（95%CI 0.37-0.65；p<0.0001），无生化失败-生存率HR为0.39（95%CI 0.33-0.47；p<0.0001），PFS HR为0.44（95%CI 0.36-0.54；p<0.0001），联合治疗组均显著优于对照组。在两项试验中的联合治疗组和对照组中，前24个月的不良事件比例分别为37% vs […]

脑转移是晚期乳腺癌常见的并发症。随着乳腺癌患者生存期的延长，乳腺癌脑转移的发生率也相应提高。乳腺癌脑转移患者的病情进展迅速，预后差。新一代抗体药物偶联物（ADC）在HER2阳性乳腺癌脑转移患者中取得了突破性的研究进展，有望为HER2阳性乳腺癌脑转移的预防及治疗提供全新选择。 01 HER2阳性乳腺癌脑转移发病率高，治疗现状不容乐观 乳腺癌是女性最为常见的恶性肿瘤，易发生脑转移，仅次于肺癌，占所有脑转移的15%-20%。近年来，乳腺癌脑转移的发生率越来越高。一方面随着乳腺癌综合治疗策略的改善延长了患者的生存期，另一方面，核磁共振等影像技术的发展增加了脑转移灶的检出率。发生脑转移的乳腺癌以三阴性乳腺癌（TNBC）和HER2阳性乳腺癌为主。其中HER2阳性晚期乳腺癌中约25%-50%会伴发脑转移[1,2]。一旦患者发生脑转移，其预期寿命缩短，回顾性研究显示乳腺癌脑转移患者的中位总生存期（OS）仅6.9个月，1年OS率仅为35%，2年OS率仅为17%[3]，且脑转移患者的生活质量降低。 乳腺癌脑转移的治疗目的是控制转移病灶、改善患者症状、提高生活质量，最大限度延长患者生存时间。乳腺癌脑转移治疗手段包括手术、放疗、药物治疗和对症支持治疗。总体治疗原则是在充分评估全身情况的前提下，优先考虑针对脑转移的手术和／或放疗，同时合理考虑全身治疗。其中放疗主要包括全脑放疗（WBRT）和立体定向放疗（SRT）。对于脑转移灶数量有限且无症状的HER2阳性患者，也可先予以全身药物治疗[4]。 总体而言，局部治疗仍然是乳腺癌脑转移的主要治疗手段。但是尽管局部治疗对脑转移灶的针对性更强、起效更快，其不良反应却较为严重，且患者6-12个月内发生颅内进展的比率较高[5]。此外，仅接受局部治疗无法控制疾病的全身性进展情况。而系统治疗药物可随血液循环到达身体各处从而杀伤多个部位的肿瘤细胞。因此，探索乳腺癌脑转移的有效系统性治疗显得尤为重要。 02 HER2阳性乳腺癌脑转移系统治疗探索不断，大分子药物同样有效 HER2表达上调可增强细胞外环境中生长信号的作用，通过各种下游效应促进肿瘤细胞存活和增殖。靶向HER2的药物可以阻断这种下游效应，改善HER2阳性乳腺癌患者的预后。目前主要的HER2靶向药物包括单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）以及ADC药物。其中，大分子单抗通过与HER2分子胞外段结合，阻断二聚体的形成，进而阻断胞内信号通路的转导，小分子TKI通过阻断HER2分子胞内段的信号转导发挥抗肿瘤作用。而ADC药物在阻断HER2信号传导的基础上，还能通过释放细胞毒药物，进一步杀伤肿瘤细胞[6]。 近年来，诸如大分子单抗、小分子TKI和ADC药物针对乳腺癌脑转移均进行了相关探索。小分子TKI由于分子量较小，更易于透过血脑屏障。II期临床研究结果显示，拉帕替尼联合卡培他滨对颅内病灶和颅外病灶都显示一定疗效，拉帕替尼联合卡培他滨先于WBRT，中位总生存期（OS）可达17个月，且药物治疗后再行WBRT并不影响总疗效。HER2CLIMB研究中显示了图卡替尼联合曲妥珠单抗、卡培他滨较仅曲妥珠单抗联合卡培他滨治疗，能明显改善脑转移患者的OS。其他抗HER2的小分子TKI类药物，如奈拉替尼、吡咯替尼等也显示了对脑转移病灶有一定疗效，其PFS为6-12个月[4]。临床前研究发现[7]，曲妥珠单抗和拉帕替尼联合抗血管药物可以使颅内病灶出现明显坏死，并显著延缓颅内病灶的进展。一项Ⅰ期研究（NCT00543504）[8]进一步证实了该疗法的有效性，发现在10例乳腺癌脑转移患者中，6例无进展生存期 （PFS） 超过 6 个月，其中1例PFS超过12个月，且未发生脑转移相关的不良反应。 大分子单抗和ADC药物在乳腺癌脑转移系统性治疗的应用在过去也有很多探索。CLEOPATRA研究中，研究者发现相比仅使用曲妥珠单抗，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗组发生脑转移的时间显著延长 （15.0个月 vs 11.9个月，P=0.005），且发生脑转移患者的OS也有延长趋势 （34.4个月 vs 26.3 个月，P=0.114）[9]。 T-DM1的EMILIA研究[10]纳入了95例接受过治疗、无症状的乳腺癌脑转移患者；回顾性分析发现与拉帕替尼联合卡培他滨相比，T-DM1 显著延长了乳腺癌脑转移患者的 OS （26.8 个月 vs 12.9 个月，P=0.008）。KAMILLA研究[11]的亚组分析也显示，在基线脑转移灶稳定的 126 例患者中，84 例在 T-DM1 治疗期间脑转移灶缩小, 表明T-DM1治疗乳腺癌脑转移有效。 03 DS-8201打破脑转移难治壁垒，为HER2阳性乳腺癌脑转移患者点亮生命曙光，大分子药物治疗乳腺癌脑转移的机制探索 既往研究表明脑转移患者的药物治疗效果差，原因之一是许多大分子药物无法透过血脑屏障 （BBB），虽然血肿瘤屏障（BTB） 的渗透性较BBB更高，但传统大分子药物仍然不能达到有效治疗浓度，这些均给乳腺癌脑转移的治疗带来了挑战[12]。 图1. 血脑屏障和血肿瘤屏障 但是上述研究中，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1作为大分子药物针对乳腺癌脑转移均有效。相关的机制可能在于血-脑屏障在脑转移的发生过程中会被破坏，并且全脑放疗对血脑屏障的病理影响，也可能会增加大分子药物的通透性[13]。另外，针对帕妥珠单抗和 T-DM1 的放射性标记研究显示，这两种分子在HER2阳性乳腺癌脑转移灶中均有聚集，这些都提示即便是大分子药物也可能通过血-脑屏障，从而针对乳腺癌脑转移发挥抗肿瘤效应[14]。DS-8201作为新一代ADC药物，在结构组成和作用机制方面，相比二代ADC药物T-DM1都得到了进一步优化。采用基于四肽的可裂解连接子，降低疏水性，药物抗体比（DAR）达到四肽连接子偶联的理论高值8，大大增加携带的载药量，提升了抗肿瘤效力。并且高活性的载药DXd能避免与临床常用化疗药物发生交叉耐药。还能跨膜进入邻近肿瘤细胞，发挥旁观者效应，从而杀伤更多肿瘤细胞。多项重磅临床研究均展示了其卓越疗效，并且相关亚组分析中，DS-8201针对乳腺癌脑转移的有效性也得到了体现 [15-17]。 04 DS-8201针对乳腺癌脑转移具有显著疗效，应用前景值得期待 DESTINY-Breast01是一项两部分、开放性、单臂、多中心、II期临床研究，旨在接受过既往治疗（包括T-DM1，中位既往治疗线数为6）的HER2阳性转移性乳腺癌患者中评估DS-8201的疗效和安全性。2021年ASCO大会公布的DESTINY-Breast01试验脑转移亚组分析结果（摘要号：526）[18]显示，截至2019年8月1日，共纳入24例(13%)基线时具有中枢神经系统（CNS）转移史的患者，ORR高达58.3% (95% CI, 36.6%-77.9%)， PFS和DoR分别长达18.1个月(95% CI, 6.7-18.1个月)和16.9个月(95% […]

回顾近年的研发历程，发现涌出不少CDK4/6抑制剂。从市场规模上看，据Nature Reviews Drug Discovery显示，2019年乳腺癌市场总额为202亿美元，主要来自HER2靶向药物和CDK4/6抑制剂，这两者占到了乳腺癌药物销售额的68%。尽管来自生物仿制药的竞争加大，但在2019-2029年，乳腺癌市场预计每年增长9%，将达到477亿美元，而CDK4/6抑制剂预计将贡献200亿！也难怪药企争先布局，抢占市场份额。 截至目前，全球已经批准了3款针对乳腺癌的CDK4/6抑制剂，包括辉瑞的Ibrance（palbociclib，哌柏西利）、诺华的Kisqali（ribociclib，瑞波西利）和礼来的Verzenio（abemaciclib，阿贝西利）。其中哌柏西利和阿贝西利已在中国上市，而国产药中进度最快的是恒瑞的达匹西利和复星的FCN-437c。 阿贝西利正式进入中国！ 哌柏西利不再是一枝独秀 1月5日，礼来制药公司宣布其抗癌新药CDK4/6抑制剂阿贝西利（Abemaciclib）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，与芳香化酶抑制剂联合用于激素受体（HR）阳性、HER2阴性的局部晚期或转移性绝经后女性乳腺癌初始内分泌治疗，或与氟维司群联合用于内分泌治疗失败的晚期或转移性HR阳性、HER2阴性女性乳腺癌患者。 此次NMPA的获批基于一项在中国HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌女性患者中进行的III期临床研究——MONARCH plus。该研究分为两组，队列A（n = 306）为联合芳香化酶抑制剂（AI）作为激素受体阳性晚期乳腺癌的初始内分泌治疗；队列B（n = 157）为联合氟维司群作为激素受体阳性晚期乳腺癌初始内分泌治疗进展后治疗。 结果显示，队列A中，阿贝西利+AI组与安慰剂+AI组的中位PFS分别为未达到和14.73个月；队列B中，阿贝西利+氟维司群组与安慰剂+氟维司群组的中位PFS分别为11.47个月和5.59个月。无论联合哪种内分泌治疗，CDK4/6抑制剂阿贝西利均能够显著提高反应率，延长患者的PFS。 在安全性方面也是可以耐受的。阿贝西利的主要不良反应是腹泻，两组整体腹泻发生率为80%，但绝大多数为1-2级，3级腹泻发生率较低，其中阿贝西利+AI组为3.9%，阿贝西利+氟维司群为1.9%，没有4级腹泻。 不仅如此，2021 年 10 月 13 日，FDA 还批准阿贝西利联合内分泌治疗用于辅助治疗激素受体阳性、HER2 阴性、淋巴结阳性、复发风险高且 Ki-67 评分≥20% 的早期乳腺癌成人患者。这是这类患者获批的首个CDK4/6抑制剂。 此次批准是基于MonarchE的一项开放性的III期研究，纳入了激素受体阳性、HER2 阴性、淋巴结阳性、切除的早期乳腺癌的成年女性和男性，其临床和病理特征与疾病复发的高风险一致。这些患者按1：1随机分为阿贝西利(150 mg，2次/d)+内分泌疗法（ET）或单纯ET治疗。 在总共 2003 名复发风险高且 Ki-67 评分为 20% 或更高的患者中，使用阿贝西利后可以观察到 iDFS 有统计学意义上的显著改善（HR=0.626；95% CI，0.488-0.803；P = .0042）。接受阿贝西利+他莫昔芬或芳香化酶抑制剂 (AI) 的患者 36 个月的 iDFS 率为 86.1%（95% CI，82.8-88.8），而单独接受他莫昔芬或芳香酶抑制剂（AI）的患者为 79.0%（95% CI，75.3-82.3）。 最常见不良反应包括腹泻、感染、中性粒细胞减少、疲劳、白细胞减少、恶心、贫血和头痛。 哌柏西利也同样涉足早期乳腺癌，但是效果却不理想。 PALLAS（NCT02513394）是一项随机III期开放标签试验，II-III期HR+/HER2-EBC患者随机接受2年P伴辅助ET(P+ET)或单独ET。主要终点为侵袭性无病生存期(iDFS)；次要终点包括远处无复发生存期(DRFS)、局部无复发生存期(LRRFS)、总生存期(OS)和安全性。 在中位随访 […]

随着综合治疗及早期检测手段的进展，乳腺癌治疗状况已发生根本性改变，患者的生存率较其他恶性肿瘤明显提高，乳腺癌治疗关注的焦点也转变为术后并发症的防护，如上肢淋巴水肿，发生率为5%~40%[1]。 患肢淋巴水肿可能给患者带来诸多问题，如上肢外观异常、反复感染、肢体活动受限、诱发上肢淋巴肉瘤、患者生活质量下降等！ 上肢淋巴水肿一旦形成，缺乏有效的治疗手段，短期内很难治愈。有效的干预措施和术后锻炼，可能会降低术后上肢淋巴水肿的发生率，减轻水肿程度。如何干预？怎么锻炼？一文说清楚！ 淋巴水肿形成的原因是什么？ 乳腺癌腋窝淋巴结清扫时，分离腋静脉周围组织可能会切断淋巴管，从而阻碍上肢与颈部及乳腺间的淋巴引流，特别是损伤沿头静脉走行的淋巴管后，会造成淋巴液回流受阻，这是形成上肢淋巴水肿的主要原因［2］。 另外，术中还可能损伤交感神经，导致上肢血流增加，而回流又受限，进而导致淋巴水肿。 研究发现[3]，患者发生淋巴水肿的危险因素为年龄＞60岁、BMI≥25【BMI=体重÷身高²（体重单位：千克；身高单位：米】、腋窝淋巴结清扫和局部放射治疗，且上肢负荷过重、外伤、感染是形成淋巴水肿的诱因。另外，肥胖患者易发生脂肪坏死、延迟愈合及感染，从而加重上肢淋巴水肿。 如何判定淋巴水肿？ 当出现淋巴水肿时，患者可能会有患肢感觉，如沉重、酸痛、灼痛、皮肤的紧绷感、硬韧感、重压感、麻木感、膨胀感等不适的感觉。 出现上述症状时，患者可在家属的协助下，测量左、右上臂（肘关节上10厘米）、前臂（肘关节下5厘米）及腕关节的周径，左右周径差值≥2厘米，可能就是出现了术后上肢淋巴水肿。 轻度水肿：患侧上肢水肿最明显处的周径比健侧粗 2厘米以下，多限于上臂近心端。 中度水肿：患侧上肢水肿最明显处的周径比健侧粗 2-5 厘米，水肿范围影响到整个上肢包括前臂和手背。 重度水肿：患侧上肢水肿最明显处的周径比健侧粗 5 厘米以上，皮肤硬韧，水肿波及整个上肢，包括手指，使整个上臂和肩关节活动受限。 如何做好预防？ 01 术后早期锻炼 在手术当天，患侧肢体枕头抬高，促进回流，可以减少上肢长时间受压。 术后24小时内，手指可以伸展、握紧、弯曲。 术后第一天握拳、转腕练习。 术后2-3天，屈肘练习。 术后4-6天转肩运动。 术后7-10天拔除引流管，进行上举。 上述运动频率均为每个动作30次，每日2次。 8-10天进行器械锻炼，每日1次，循序渐进，每日不少于30分钟。 02 出院后进行功能锻 术后功能锻炼持续6个月以上，前3个月是最重要的。出院后，患者需根据不同情况制定不同的运动计划。 患肢避免测血压、采血、静脉输液、举重等，承受重量不超过5千克。 避免皮肤破溃及感染，避免蚊虫叮咬和佩戴腕部首饰。 出院后，上肢和肩关节的运动范围逐渐恢复正常，术后2-6个月可做有氧健身操、八段锦、穴位按摩、打太极拳等。 如何治疗？ 佩戴弹性袖带 弹性袖带是一种逐步减压的弹性带，压力可达到30-40毫米汞柱，压力分布在手臂的不同部位，可增加组织压力，促进淋巴再分布和引流，增加患肢的淋巴流量和引流，减轻疼痛，防止肢体水肿。 手法淋巴引流 手法淋巴引流按摩是根据需要对区域淋巴结进行按摩，使滞留细胞之间的淋巴液流动，促进回流，达到消肿的效果。 手法淋巴引流操作 患者平卧位，患肢与心脏长轴呈水平位，沿体表淋巴系统分布和淋巴回流途径作轻柔的按压和按摩。 引流顺序： 对区域淋巴结按压，即锁骨上窝、健侧腋窝、腹股沟。 按淋巴管走向自健侧躯干向腋窝区按摩。 患侧躯干和肢体进行引流，促进患侧淋巴液通过正常淋巴通路回流，达到减轻和消除患肢组织水肿的作用。 手术治疗 对于乳腺癌术后水肿程度较重或呈进行性加重的患者，必要时必须进行外科治疗。常用的手术方法有淋巴静脉吻合术、淋巴结静脉吻合术、全皮下切除+植皮术、网膜移植等。 皮肤保护 尽量避免手臂受到任何类型的创伤（如抽血、静脉注射、蚊虫叮咬等），并且在劳动时戴手套，做好手和手臂的防护。 参考文献 1、胡雁,陆箴琦.实用肿瘤护理[M].2版.上海:上海科学技术出版社,2013:266 2、CardA，CrosbyMA，LiuJ，etal．Ｒeducedincidenceofbreastcancer-relatedlymphedemafollowingmastectomyandbreastreconstructionversusmastectomyalone［J］．PlastＲeconstrSurg，2012，130(6):1169-1178． 3、郑建伟，蔡淑艳，宋慧敏.乳腺癌患者术后上肢淋巴水肿的危险因素分析［J］．中华乳腺病杂志(电子版)，2015.  

1.DS8201已成为HER2+二线治疗新标准， 脑转移可控！ 2021 年 10 月 4 日，FDA 已授予DS-8201（Enhertu）突破性疗法认定，用于治疗既往接受过 1 种或多种基于抗 HER2 方案的不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌成年患者。这是DS-8201获得的第四个突破性疗法认定。 此次认定是基于 3 期 DESTINY-Breast03 试验 (NCT03529110) 。在 DESTINY-Breast03 中，524 名先前接受过曲妥珠单抗（赫赛汀）和紫杉类治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者随机接受每 3 周 5.4 mg/kg 的 DS8201（n = 261）或 3.6 mg每 3 周/kg T-DM1 (n = 263)。临床稳定、接受治疗的脑转移患者有资格入组。值得注意的是，亚洲患者占参与研究的大多数患者，DS8201 组为 57.1%，T-DM1 组为 60.8%。 该研究的主要结果在 2021 年 ESMO 大会期间已公布：DS8201未达到中位 PFS（95% CI，18.5-NE），而 T-DM1中位PFS为 […]

01 国产新型HDAC： 恩替诺特改善晚期患者PFS 恩替诺特是一种新型的、有效的、每周一次的、口服生物可利用的、I类选择性组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂。在之前的一项II期研究中，恩替诺特联合依西美坦显示晚期激素受体(HR)阳性乳腺癌患者的总生存期显著改善。 在今年SABCS上发表的这项三期临床实验中，招募了 ECOG 体能状态为 0 或 1 的绝经前或绝经后中国晚期 HR 阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌女性。研究者以 2:1 的比例随机分配至接受每周 5 mg 的恩替诺特(n = 235) +每天25 mg的依西美坦或每周 5 mg 的安慰剂+每天 25 mg 的依西美坦 (n = 119)。给予治疗直至疾病进展或不可接受的毒性。独立审查委员会评估的 PFS 是试验的主要终点；总生存期 (OS)、客观缓解率 (ORR)、临床受益率 (CBR) 和安全性作为次要终点。每8周进行一次肿瘤评估。 结果显示，恩替诺特组的中位 PFS 为 6.32 个月（95% CI，5.30-9.11），而使用安慰剂+依西美坦的中位 PFS 为 3.72 个月（95% CI，1.91-5.49），恩替诺特降低了 26% 的疾病进展或死亡风险。（HR，0.74；95% CI，0.58-0.96；P = .021 ）。 […]

2021即将落幕，一年一度的年度盘点如约而至~今天小编为大家带来的是：三阴乳腺癌篇。在接下来的几天“汝爱一生”还会为大家陆续带来HR+篇以及HER2+篇，精彩纷呈，不容错过~ 三阴性乳腺癌（TNBC）因其治疗缺乏靶向受体，和其他分型的乳腺癌相比，TNBC具有侵袭性强、转移风险大、临床预后差等特点，使其成为近年来研究的热点和临床攻克的难关。随着研究的不断深入与医药技术的发展，免疫治疗和新靶点药物展现出很好的应用前景。今天我们就聚焦三阴乳腺癌，看看今年都有哪些重大突破和进展： 01 关口前移，奥拉帕利进军早期乳腺癌， 将复发风险降低42%！ 2021年12月1日 ，FDA 授予奥拉帕利一项补充新药申请 (sNDA) 优先审评资格，用于BRCA突变、高风险、HER2 阴性早期乳腺癌患者的辅助治疗，这些患者以前接受过新辅助治疗或辅助化疗。 该申请基于 OlympiA 3 期试验 (NCT02032823) 的结果，该结果在 2021 年 ASCO 年会上提出，并同时发表在新英格兰医学杂志上。 OlympiA 研究是一项多中心、随机、安慰剂对照试验，共招募了 1836 例携带种系BRCA突变的HER2 阴性乳腺癌患者，他们以 1:1 的比例随机接受每天两次 300 mg 口服奥拉帕利（n = 921）为期 1 年或安慰剂治疗（n = 915）。此外，患者需要接受早期（II-III 期）乳腺癌的治疗，并完成手术和化疗，无论是否接受放疗。纳入标准还要求患者具有疾病高复发风险，而那些先前接受过 PARP 抑制剂治疗的人没有资格参加。 该研究的主要终点是无侵袭性疾病生存（iDFS），而次要终点包括远处无病生存 (DDFS)、总生存 (OS)、健康相关的生活质量和安全性。 结果表明：在中位随访 2.5 年后，接受奥拉帕利治疗的患者减少了 42% iDFS（风险比 [HR]=0.58；99.5% CI=0.41-0.82；P <.0001 ）。此外，研究人员们还注意到奥拉帕利和安慰剂之间的 3 年 iDFS 率差异为 8.8%（95% […]

“我怎么会长结节？” “我怎么又乳腺增生了？” “医生，我不会是早期乳腺癌吧？” 又到了一年一度的体检季，相信很多小伙伴都会拿着自己的体检报告发愁。今天汝爱小编就给大家盘点一下，乳腺增生及乳腺结节到底是怎么回事？跟乳腺癌到底有什么因果关系？ 乳腺增生 一场体检下来，10个女性有9个乳腺增生的。 其实乳腺增生几乎根本不是什么“疾病”，它既不是肿瘤，也不是炎症，而是乳腺在性激素周期性变化的刺激下，正常结构发生了紊乱。尤其是来“大姨妈”的时候，那是再正常不过了，基本不用治！ 常见的小叶增生，就是乳腺增生的一种。 主要表现： 1. 来月经前乳房的胀痛 2. 有时可摸到圆球形或片状，大小不等的肿块 3. 月经走后疼痛和肿块都会减小、消失 当体检报告上提示“双侧乳腺增生”或“双乳小叶增生”时，不用担心，大多都是正常现象，定期复查即可（每年1次）。只有极少数病理诊断为“不典型增生”时才有发展成乳腺癌的风险。 如果在家自查发现乳房肿块或者疼痛没有伴随月经结束而消失，或是挤压乳头出现脓性“溢液”的朋友们建议附近医院就诊！ 乳腺结节 和乳腺增生一样，乳腺结节也不是某种特殊“疾病”，只是一种现象的描述。 在做超声、拍片子的时候，有时会拍到一块不明团状“阴影”，称为“乳腺结节”。大多其实就是乳腺增生，是良性的。 此外，还有可能是乳腺炎，少数可能是良性肿瘤，极少可能是乳腺癌，具体需要医生判断。如有必要也会建议穿刺或手术。 可以根据体检报告下方提示的BI-RADS分级初步判断： （只能做到心里有数，具体需结合临床综合评估哦~） ·BI-RADS1类：阴性，基本可以放心了！ ·BI-RADS2类：问题不大！但仍建议每年定期复查！ ·BI-RADS3类：恶性几率<2%，3~6个月复查一次即可。 ·BI-RADS4类：恶性几率较高（3%~94%），需结合医生判断做穿刺活检。 ·BI-RADS5类：恶性几率95%以上，建议穿刺活检明确诊断。 ·BI-RADS6类：已活检证实为恶性，无禁忌可行手术切除。 良性肿瘤-纤维腺瘤 如果查出是良性肿瘤纤维腺瘤那么也很好办，因为纤维腺瘤极少恶变，肿瘤发展也十分缓慢，如果不影响生活，没有其他症状，定期随访复查即可。 主要表现： 1. 大多不疼，摸起来像玻璃珠，光溜溜的，活动性好（触诊可滑动） 2. 大小、触感不会随着月经结束而变化 35岁以下肿瘤<2cm的女性一般定期复查即可，不建议立刻手术；若肿瘤过大或有乳腺癌家族史的朋友们，则建议及时手术切除；计划怀孕的女性，怀孕前可考虑切除（怀孕、哺乳都有促进肿瘤生长的风险）。 乳腺癌 如果查出来真的是我们最担心的乳腺癌，就真的需要注意了！乳腺癌是乳腺上皮细胞的增殖失控，发生了恶变。 主要表现： 1. 乳房肿块摸起来像“硬石头”，凹凸不平，一般不疼且活动性差（触诊推不动） 2. 少数摸起来较软，有囊性（像水泡）的感觉 3. 可能会伴有乳头溢液，乳头凹陷等改变 乳腺癌常见的治疗方法有传统手术、放化疗、内分泌、靶向治疗，还有疫苗治疗等等。具体根据不同分期分型定制不同个性化的治疗方案。汝爱小编之前也有盘点过哦。 中国晚期乳腺癌规范诊断治疗指南更新 收藏！最全乳癌药物大盘点  那种是为你量身定做的？ 说了这么多，可能还有朋友看不懂体检报告中的影像检查，大家可以参考下面的表格，对照自己报告中的专业术语，来初步判断肿块的类型： 总之，大家平时一定要注意自查和定期体检，呵护好我们的乳房，让疾病无处遁形！  

乳腺癌是影响全球女性健康的“头号杀手”，其中HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的15%-20%，其预后较差，且更易转移。随着抗HER2治疗药物的出现，HER2阳性乳腺癌的生存现状得到了很大程度的改善。 尤其是新一代抗体药物偶联物（ADC）的出现，更是让HER2阳性乳腺癌治疗领域迎来了继化疗、单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）之后的新时代[1]。 溯本求源，解构DS-8201发挥强效抗肿瘤作用的疗效基础 DS-8201 (Trastuzumab Deruxtecan，T-DXd）由人源化抗HER2免疫球蛋白G1单克隆抗体（曲妥珠单抗）与Deruxtecan（拓扑异构酶I抑制剂[DXd]）通过基于四肽的可裂解连接子偶联而成。载药DXd与伊立替康活性代谢产物SN-38相比，效力几乎高出10倍，其半数最大抑制浓度仅为0.31µmol/L。同时，由于DXd是拓扑异构酶I抑制剂，与乳腺癌治疗临床常用化疗药物作用机制不同，可有效避免交叉耐药。 DS-8201的连接子经过优化之后，疏水性大大降低，稳定性得到加强。基础研究表明用药21天后，DS-8201在人血浆中的载药释放率仅为2.1%，而T-DM1在用药4天后的载药释放率为18.4%[2,3]。并且DXd的半衰期较短（基于动物数据，在体循环中约为1.37小时[4]），有助于将DS-8201的脱靶毒性降至最低。此外，连接子被肿瘤细胞中高表达的溶酶体酶（例如组织蛋白酶B和L）特异性裂解，确保了DS-8201在体循环中的稳定性和有限的全身毒性[2]。在I期剂量递增和扩展研究中，游离DXd的血清浓度较低[5]，这也验证了DS-8201在循环中的稳定性。DS-8201的药物抗体比（DAR）达到理论高值8，高于目前批准的其他ADC药物[2,3]，这使得DS-8201能够将更多的载药分子递送至肿瘤细胞。 由于连接子可裂解和DXd的高膜渗透性，使得DS-8201不仅针对靶向肿瘤细胞具有细胞毒性，还能发挥强效旁观者效应，针对临近肿瘤细胞起到杀伤作用[2,3]。基于此，DS-8201可能有效治疗异质性肿瘤，针对HER2低表达肿瘤细胞同样有效。 聚焦前沿，梳理DS-8201乳腺癌领域最新研究进展 I期DS8201-A-J101研究、II期DESTINY-Breast01研究有力验证了DS-8201针对HER2表达乳腺癌患者后线治疗的突破性疗效[5-7]。但是DS-8201的应用并不仅限于后线，在二线治疗领域的表现更是令人称赞。先后在2021年ESMO和2021年SABCS大会上公布最新进展的DESTINY-Breast03研究，是DS-8201的首个随机对照、III期临床试验，旨在头对头比较DS-8201与T-DM1在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2阳性不可切除和/或MBC患者中的疗效和安全性(n=524,R=1:1)，研究纳入PH经治人群61%，脑转移人群22%，也是目前唯一纳入大样本PH双靶经治人群的RCT。 ESMO公布的中期分析数据显示[8]，DS-8201组盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的中位PFS尚未达到，而T-DM1组为6.8个月，PFS的风险比（HR）仅为0.28，P=7.8 x 10-22，这在既往乳腺癌临床研究中史无前例。疾病进展和死亡风险降低72%。预估的12个月PFS率分别为75.8%和34.1%。研究者评估的mPFS具有相似的获益（25.1个月vs 7.2个月，HR=0.27，P=6.5 x 10-24）。 总体而言，DS-8201显示出了具有统计学意义和临床意义的PFS改善。并且DS-8201的ORR高达79.7%，其中完全缓解率（CR）高达16.1%，相比T-DM1的 ORR仅为34.2%，CR仅为8.7%，同样具有显著优势。计划的期中分析显示出较强的OS获益趋势。DS-8201组估计的12个月的OS率为94.1%(95%CI 90.3%-96.4%)，T-DM1组为85.9%(95%CI 80.9%-89.7%)，HR=0.5546（95%CI 0.3587-0.8576；P=0.007172未超过预先规定的显著性边界）。 并且基于III期DESTINY-Breast03研究成果，ESMO MBC诊疗指南、第6届晚期乳腺癌国际共识 (ABC6)、2022年V1版美国国立综合癌症网络(NCCN)乳腺癌指南均推荐DS-8201作为HER2阳性乳腺癌经紫杉类和曲妥珠单抗治疗后进展的二线治疗优选方案。 可谓乘胜追击，仅仅时隔三个月，2021年SABCS公布了该研究的亚组数据[9]。结果表明，在包括不同激素受体状态、既往帕妥珠单抗经治与否、是否内脏转移、既往治疗线数如何、以及是否合并脑转移的关键亚组中，DS-8201相比T-DM1在各亚组都展现出持续的疗效获益，PFS和ORR均与总人群相似。值得一提的是，其中对于基线伴有脑转移的患者，两组的中位PFS 分别为15个月和3个月；确定的ORR 分别为 67.4% 和20.5%。并且DS-8201对比T-DM1的疾病进展率更低，两组分别为48.8% vs 69.2%。研究还提示，DS-8201治疗可以带来潜在的颅内缓解和减轻中枢神经系统(CNS)疾病，DS-8201对比T-DM1的颅内完全缓解率分别为27.8%和2.8%，而颅内进展率DS-8201对比T-DM1分别为2.8% 和22.2%。 该亚组数据证实了DS-8201与颅内病灶缓解及中枢神经系统疾病减少相关，1/4患者颅内病灶完全缓解，并提示DS-8201作为大分子药物针对稳定性脑转移患者仍然具有显著疗效。此外，DS-8201总体安全性可管理可耐受，其中，亚洲(10.9%)与非亚洲人群(10.0%)在间质性肺病（ILD）/肺炎发生率之间没有区别，未出现4级或5级ILD/肺炎事件。 其他还有一系列正在进行的III期临床试验，覆盖了从晚期后线到一线再到早期HER2阳性乳腺癌，并且针对HER2低表达人群开展了积极探索。这些试验结果有望进一步揭示DS-8201为乳腺癌患者带来的良好获益。 图1. DESTINY-Breast系列研究布局 结论 DS-8201在结构组成和作用机制方面都具有独特属性，能精准靶向肿瘤细胞，发挥强效抗肿瘤作用。DS-8201在II期DESTINY-Breast01临床试验中针对既往接受过多线治疗的晚期HER2阳性乳腺癌患者显示出前所未有的活性。基于该临床试验结果，DS-8201在美国、日本和欧洲获批用于治疗晚期HER2阳性乳腺癌。而基于DESTINY-Breast03临床试验成果，ESMO、ABC6、NCCN均已推荐DS-8201作为HER2阳性乳腺癌的二线标准治疗。并且FDA再次授予DS-8201突破性疗法认定。 这些意味着DS-8201重新定义HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗标准可谓大势所趋。而正在进行的系列III期临床研究中也将为DS-8201能够更加广泛地应用于临床，提供大量的循证医学支持。   参考文献 [1] Perez J, Garrigós L, Gion M, et al. Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive metastatic […]

全球范围内，在所有治疗糖尿病的药物中，二甲双胍是治疗“2型糖尿病”的首选以及全程药物，也是联合治疗2型糖尿病的首选药物，被一些患者称作“降糖神药”。 此外，民间还一直流传着二甲双胍可以防癌、减肥、抗衰老、保护心血管、改善肠道菌群，甚至“防雾霾”……而被称之为“神药”。目前，临床已证明糖尿病患者使用二甲双胍可将所有癌症的发生风险降低30％。而二甲双胍和乳腺癌的关系科学家们也一直在不断地摸索，在今年的SABCS大会上，公布了二甲双胍用作早期乳腺癌患者的辅助治疗时的结果。让我们一起来看看吧~  二甲双胍辅助治疗HR阳性乳腺癌， 失败？！   3 CCTG MA.32 试验 (NCT01101438) 中研究人员试图确定二甲双胍能否根据肥胖与乳腺癌预后不良之间的关联以及该药物促进体重减轻和降低胰岛素水平的能力来诱导更好的肿瘤反应。 与安慰剂相比，二甲双胍每天两次服用 850 毫克，持续 5 年，4 周后每天服用一次。如果患者在 1 年内被诊断为浸润性乳腺癌并且手术后切缘阴性，则他们有资格参加这项研究。肿瘤必须分期为 T1c 到 T3 和 N0 到 N3，T1cN0 需要额外的不良特征。所有患者都必须接受标准的乳腺癌治疗并且没有糖尿病。 主要分析对象为 ER/PR 阳性乳腺癌患者，二甲双胍组有 1268 名患者，安慰剂组有 1265 名患者。他们的中位年龄分别为 52（范围，25-74）和 53（范围，25-74）岁，62.1% 和 60.2% 为绝经后。共有 52.5% 和 54.2% 的肿瘤分期为 T2，大多数疾病为 2 级或 3 级。此外，16.5% 和 17.4% 的患者为 HER2 阳性疾病，97% 的患者接受曲妥珠单抗（赫赛汀）治疗。 结果分析表明：雌激素受体 (ER) […]

2021年最后一个月，SABCS 2021会议结束。这个会议也见证了乳腺癌新药在HER2+和HR+人群治疗新的突破。 1 HER2+乳腺癌ADC逐渐打入早期治疗 约15-20%的乳腺癌是HER2阳性的。当前HER2+乳腺癌治疗药物市场还是由罗氏主导。HER2+单抗药物的成功开发，起始于赫赛汀，并且后续还有Perjeta和Kadcyla巩固HER2+乳腺癌的市场，将晚期乳腺癌一二线治疗，新辅助和辅助治疗都打入适应症，这三个药物在2021年前三季度的总收入占罗氏总收入约一半。特别是Kadcyla成为第一个批准用于乳腺癌辅助治疗的ADC药物，这个重要的突破目前也受到来自AZ的挑战。 ▲罗氏HER2资产在2021年前3季度收入占比约一半 第一三共和AZ联合开发的HER2+ ADC药物Enhertu今年前三季度在日本以外的全球市场销售额为2.93亿美元，在乳腺癌领域获批的适应症只有HER2+晚期乳腺癌三线或以上治疗，基于Destiny-Breast 01研究结果获得了加速批准。今年在ESMO上公布的Destiny-Breast 03研究让Enhertu成为HER2+乳腺癌治疗领域瞩目的焦点，在这个试验与Kadcyla在HER2+二线治疗人群进行头对头比较，截至2021年5月21日，共随机入组524名患者。中位年龄为54岁（20-83岁）。PFS的风险比（HR）为0.2840（P=7.8 x 10-22）；T-DXd的中位PFS未达到，而T-DM1的中位PFS为6.8个月。OS目前数据未成熟，但也显示了优势的趋势。在SABCS 2021会议上还公布了Destiny-Breast 03研究的亚组分析结果，与总体人群疗效一致。 ▲Destiny-Breast 03显示Enhertu的PFS显著优于Kadcyla 有意思的是，在SABCS 2021会议上，Enhertu还公布了名为DAISY的II期生物标志物研究，纳入了三组晚期乳腺癌患者，即HER2高表达、低表达和无表达患者，结果显示HER2高表达组应答率为69%(47/68)、低表达组为33%（24/72）、无表达组为31%（11/36），PFS三组分别为11.1、6.7和4.2个月。Enhertu对于HER2低表达和无表达人群都有效果，ORR与化疗类似，这可能也是与ADC药物旁观者效应特性有关。 Enhertu的Destiny-Breast系列试验还在向更前线的治疗探索，从末线治疗到前线，目前其他在研的采用了新型载荷Her2 ADC也采取这样的策略，包括Byondis公司的trastuzumab duocarmazine在开展末线研究，和荣昌生物的disitamab vedotin，在用于有肝转移HER2+乳腺癌的研究。 除了ADC的进展之外，尽管PD-(L)1抑制剂对于HER2+乳腺癌并未显示效果，但是目前有不少尝试与HER2+靶向药物联用，包括罗氏正在开展Trastuzumab Emtansine与 Atezolizumab 或安慰剂连用于HER2+且PD-L1阳性的晚期乳腺癌中。康宁杰瑞在SABCS 2021会议上公布了KN026（抗HER2双特异性抗体）联合KN046（PD-L1/CTLA-4双特异性抗体）治疗转移性HER2+乳腺癌患者初步结果，入组36例受试者中多数已经接受3线以上HER2靶向治疗，22例可评估患者中ORR为50%，1例达到CR,mPFS为5.6个月。尽管目前数据有限，但也为末线患者无化疗方案提供选择性。 2 CDK4/6抑制剂前线探索的忧喜 CDK4/6抑制剂也在向前线治疗探索。目前上市的三大CDK4/6抑制剂中，辉瑞以CDK4/6抑制剂Ibrance的上市成为HR+/HER2-领域领导者，去年为辉瑞公司贡献了 50 亿美元，一直希望将Ibrance能批准用于前线乳腺癌，但连续两个早期人群试验失败，Pallas研究用于HR+/Her2-ve 早期乳腺癌的男性和女性，Penelope-B试验完成新辅助化疗和肿瘤切除术后仍有浸润性疾病、存在高复发风险的HR+/HER2-早期乳腺癌，试验结果没有达到延长iDFS（侵袭性无病生存）的主要终点。   而礼来 (Lilly) 的 CDK4/6 抑制剂 Abemaciclib 于2021年10月13日获得批准用于辅助治疗 HR 阳性、Her2 阴性、淋巴结阳性、复发风险高且 Ki-67 评分至少为 20% 的乳腺癌患者，尽管无论Ki-67分数，在高复发风险患者中已经显示了iDFS优势,但在Ki-67≥20%中疗效更为显著，所以获批加上了这一人群限制，这是第一个FDA批准的用于乳腺癌辅助治疗的CDK4/6抑制剂。在今年ESMO会议上更新的2年和3年DRFS（无远处转移生存），同样证明了Abemaciclib对于高风险HR阳性人群辅助治疗的有效性。但对于细胞增殖标志物Ki-67 分数的要求可能会限制一部分市场机会。 ▲长期随访证明了Abemaciclib作为辅助治疗有效性 另一个也在冲击辅助治疗市场的还有诺华的 Ribociclib ，其正在进行的NATALEE试验将于明年年底发布结果，与MonarchE研究不太一样的是，NATALEE纳入的是中危和高危患者人群，而从MonarchE成功的结果看，对于高危人群来说疗效更为明确，所以Natalee试验成功与否可能也会与最终纳入不同风险程度患者比例有关。 3 SERD的崛起 […]

一年一度的乳腺癌大会，圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）2021已经正式落幕，其中最夺人眼球的无非是DS8201的亚组（脑转移患者）分析结果。除此之外，还有来自第一三共的另一款新型ADC靶向TROP2，仅一期结果就展现了其非凡实力，在TNBC中未来可期。 1 DS8201已成为HER2+二线治疗新标准， 脑转移可控！ 2021 年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上发表的 3 期 DESTINY-Breast03 试验 (NCT03529110) 的探索性分析结果证明了DS8201与TDM1相比，作为 HER2 阳性转移性患者的二线治疗延长了无进展生存期（PFS），且对脑转移患者效果明显。 在 DESTINY-Breast03 中，524 名先前接受过曲妥珠单抗（赫赛汀）和紫杉类治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者随机接受每 3 周 5.4 mg/kg 的 DS8201（n = 261）或 3.6 mg每 3 周/kg T-DM1 (n = 263)。临床稳定、接受治疗的脑转移患者有资格入组。值得注意的是，亚洲患者占参与研究的大多数患者，DS8201 组为 57.1%，T-DM1 组为 60.8%。 该研究的主要结果在 2021 年 ESMO 大会期间已公布：DS8201未达到中位 PFS（95% CI，18.5-NE），而 T-DM1中位PFS为 6.8 个月（95% CI，5.6-8.2）。这次更新的结果显示：在中位随访 15.9 个月时，DS8201 的中位 PFS […]

一年一度的乳腺癌大会，圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）已于2021年12月7日~10日正式召开！小编整理了八项重磅研究进展，让我们一起来学习一下吧~ 中国之声： 恩替诺特改善晚期HR+乳腺癌患者PFS 恩替诺特是一种新型的、有效的、每周一次的、口服生物可利用的、I类选择性组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂。在之前的一项II期研究中，恩替诺特联合依西美坦显示晚期激素受体(HR)阳性乳腺癌患者的总生存期显著改善。 在这项三期临床实验中，招募了 ECOG 体能状态为 0 或 1 的绝经前或绝经后中国晚期 HR 阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌女性。研究者以 2:1 的比例随机分配至接受每周 5 mg 的恩替诺特(n = 235) +每天25 mg的依西美坦或每周 5 mg 的安慰剂+每天 25 mg 的依西美坦 (n = 119)。给予治疗直至疾病进展或不可接受的毒性。独立审查委员会评估的 PFS 是试验的主要终点；总生存期 (OS)、客观缓解率 (ORR)、临床受益率 (CBR) 和安全性作为次要终点。每8周进行一次肿瘤评估。 结果显示，恩替诺特组的中位 PFS 为 6.32 个月（95% CI，5.30-9.11），而使用安慰剂+依西美坦的中位 PFS 为 3.72 个月（95% CI，1.91-5.49），恩替诺特降低了 26% 的疾病进展或死亡风险。（HR，0.74；95% CI，0.58-0.96；P = .021 ）。 […]

圣安东尼奥乳腺癌研讨大会（SABCS）作为全球最大、最具影响力的乳腺癌会议，今年一如既往地为临床工作者们带来了乳腺癌诊疗等领域的最前沿信息和临床干货。 在备受关注的SABCS口头报告中藏着两个与其他研究相比“画风清奇”的研究，这两个究竟讲了什么？一起来“吃瓜”吧！ 一号“新瓜”：III期研究证实二甲双胍可改善HER2+乳腺癌患者生存，二甲双胍抗癌神话坐实了？ 近年来，二甲双胍与肿瘤的联系越来越多地被探索，二甲双胍的“抗癌”效果已经被流行病学和临床前研究发现——二甲双胍降低癌症死亡率、二甲双胍改善肿瘤免疫微环境等等…… 就二甲双胍与乳腺癌而言，此前Annals of Oncology发表的一项涵盖44541例患者的研究表明，二甲双胍可以降低2型糖尿病（T2DM）相关雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌的风险（HR 0.86；95％CI 0.70-1.05），但增加了雌激素受体阴性（ER-）乳腺癌（HR 1.25；95％CI 0.84-1.88）和三阴性乳腺癌（TNBC）的风险（HR 1.74；95％CI 1.06-2.83）[1]。然而该研究无法排除二甲双胍通过改善糖尿病进而影响乳腺癌生存的影响。 那么二甲双胍对于不同时患糖尿病与乳腺癌的患者疗效究竟如何？今年的SABCS大会中，一项探究二甲双胍对于非糖尿病乳腺癌患者疗效的研究入选了口头报告（摘要号GS1-08），为我们带来了关于“二甲双胍抗癌”的第一手“新瓜”。 在该随机、对照、双盲III期研究（MA.32）探究了二甲双胍与安慰剂（仅接受标准治疗）对乳腺癌辅助治疗结局的影响[2]。 2010-2013年间，年龄低于75岁的无糖尿病、功能正常（心脏、肾脏、肝脏）的高风险（T1-3、N0-3 M0）BC患者（不考虑ER、PR、HER2状态）在诊断后1年内在标准治疗的基础上开始随机接受二甲双胍850 mg（口服，一天两次）或安慰剂治疗5年。研究的主要终点为无侵袭性疾病生存期（IDFS），次要终点为总生存期（OS）、无远处复发生存期（DRFS）、BC特异性生存期（BCSS）、无BC间期（BCFI）、对侧BC和心血管（CV）事件/新发DM。 MA.32研究设计 研究入组的3649例受试者中。ER/PR+（任意HER2表达）、ER/PR-（任意HER2表达）、HER2+（任意ER/PR表达）的患者分别为2533、1116、620例。中位随访时间为96.2（范围0.2-121.0）个月，共发生465例IDFS事件（二甲双胍组234例，安慰剂组231，76%的IDFS事件由BC引起）。疗效结果如下所示。 MA.32研究结果 在标准治疗的基础上使用二甲双胍并未改善ER/PR+（任意HER2表达）和ER/PR-（任意HER2表达）患者的IDFS、OS以及其他乳腺癌相关结局。因此对于这两类分子分型的乳腺癌患者，不应在标准治疗的基础上加用二甲双胍；针对HER2+（任意ER/PR表达）乳腺癌患者的探索性分析显示，在标准治疗的基础上加用二甲双胍对IDFS和OS有具有统计学意义的改善。 值得注意的是，由于此研究排除了患T2DM的乳腺癌患者，因此本研究的结论不能指导同时接受糖尿病治疗和乳腺癌治疗的患者的二甲双胍使用。同时，二甲双胍对HER2+乳腺癌的效果也还需要更多的研究去进一步证明。 二号“新瓜”：近1/7接受乳腺癌筛查的美国女性存在过度诊断 尽管乳腺癌筛查对早期发现乳腺癌有很大帮助，但也可能引起过度诊断和过度治疗。临床上对于乳腺x射线摄影相关筛查的过度诊断风险一直都有重视，但对过度诊断风险的程度尚未达成共识。 今年的SABCS带来了一项调查美国女性乳腺癌过度诊断情况的研究，这项研究同样被纳入了口头报告环节（摘要号：GS4-06）[3]。 Marc D Ryser等研究者从美国权威数据源乳腺癌监测联盟（BCSC）获取了乳腺x射线摄影筛查和乳腺癌诊断记录。研究者将“乳腺癌过度诊断率”定义为在筛查中发现乳腺癌，但在余生中未被检测出乳腺癌症状的女性的百分比。过度诊断有两种可能： 筛查中对惰性癌症的诊断。 个体在筛查中检查出进展性癌症，但在其死于其他非乳腺癌原因时，其乳腺肿瘤仍未达到乳腺癌的临床诊断标准。 该研究纳入了2000-2018年间在BCSC接受首次乳腺x射线摄影检查的50-74岁女性共35,986名，她们共接受了82,677次筛查和718次乳腺癌诊断。 结果显示，对于每两年筛查一次的50-74岁女性，研究者预测其过度诊断率为15.3%（95%预测区间，95%PI：9.7%-25.2%），其中6.0%（96%PI：0.2%-19.0%）的过度诊断是由于惰性癌症的检测，9.3%（95%PI：5.8%-13.6%）是由于其他费乳腺癌原因死亡的影响（竞争性死亡率）。对于每年筛查一次的50-74岁女性，总体预测的过度诊断率为14.6%（PI：9.4%-23.9%）。   参考文献： [1].Y.-M.M.Park,et al.Annals of Oncology.Online first.January 28,2021. [2].SABCS 2021.Abs GS1-08. [3].SABCS 2021.Abs GS4-06.

乳腺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤，严重威胁着女性健康。HR+/HER2-乳腺癌是乳腺癌中患者占比最高的一种亚型，达70%。内分泌治疗具有高效、低毒的优点，已成为HR+/HER2-乳腺的重要治疗手段。尽管有许多早期HR+/HER2-患者接受内分泌治疗后可以达到“治愈”，但仍有30%的患者最终将经历内分泌耐药及复发转移，使得众多患者面临方案选择困难的境地。   近日，中国科学院大学附属肿瘤医院/浙江省肿瘤医院王晓稼教授牵头开展了一项II期临床试验，旨在评估安罗替尼联合氟维司群治疗HR+/HER2-继发性内分泌治疗耐药的局部晚期或转移性乳腺癌患者的有效性及安全性。为此，医学界肿瘤频道特邀王晓稼教授介绍该研究的背景、设计以及HR+/HER2-乳腺癌患者的治疗现状及未来展望。 我国HR+/HER2-乳腺癌患者的治疗需求远远未被满足    王晓稼教授介绍，内分泌治疗是HR+/HER2-乳腺癌辅助治疗和解救治疗的重要手段。除了有内脏危象、进展太快的患者外，大部分患者接受内分泌治疗的疗效优于化疗。然而，乳腺癌内分泌治疗药物的种类有限，主要包括选择性雌激素受体调节剂、选择性雌激素受体下调剂和芳香化酶抑制剂三类，且大部分用于辅助治疗，缺乏用于解救治疗的药物。   而且，我国内分泌治疗药物还存在患者可及性较差的问题。氟维司群作为第一代的选择性雌激素受体下调剂，已进入临床多年，但期间仅有2年被纳入医保。   CDK4/6抑制剂为HR+/HER2-晚期乳腺癌带来了新的治疗选择，但在过去几年同样存在着可及性较差的问题。   化疗药物是大部分乳腺癌患者难以逃避的治疗选择，但由于副作用较大，给很多患者带来困扰。而且，接受化疗后进展的患者治疗选择有限。除了卡培他滨外，用于维持治疗的化疗药物较少，化疗解救治疗后的患者往往需要内分泌维持治疗。   由此可见，我国HR+/HER2-乳腺癌患者的治疗需求远远未被满足，特别是对于内分泌治疗耐药的患者，目前临床上缺乏治疗方案，迫切需要更高效的新治疗选择。 安罗替尼既往治疗晚期乳腺癌疗效出色， 联合内分泌治疗或可起到协同作用，提高疗效    早在2013年，王晓稼教授团队就启动了一项HR+晚期乳腺癌化疗解救治疗后使用卡培他滨或内分泌治疗作为维持治疗的研究。由于当时内分泌治疗药物有限，只能选择“老药”。与最初预期化疗效果更佳不同，研究发现，内分泌维持治疗的效果优于卡培他滨。 “这些结果提醒我们，即使是经过治疗的患者，内分泌治疗也具有不错的疗效。”王晓稼教授谈道，“特别是CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，能够逆转或延缓内分泌治疗耐药，达到2年以上的无进展生存期（PFS）。因此，内分泌治疗‘老药’联合治疗可能也是内分泌治疗耐药的HR+/HER2-乳腺癌的一种较好的治疗策略。”   抗血管生成治疗乳腺癌的价值已被许多临床试验证明。安罗替尼是一种多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），通过抑制VEGFR、FDGFR、FGFR、RET、c-Kit以及c-Met等多个靶点发挥强效抗癌作用，在晚期乳腺癌中表现出较好的疗效。安罗替尼单药用于既往经过治疗的转移性HER2阴性乳腺癌的II期单臂研究结果显示，在26例可评价的乳腺癌患者中，客观缓解率（ORR）为15.4%，疾病控制率（DCR）为80.8%，中位PFS为5.22个月[1]。   王晓稼教授指出，BOLERO-2研究[2]中，依西美坦用于既往接受过非甾体类芳香化酶抑制剂（NSAI）治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌，中位PFS只有3.2个月；BG01-1323L研究[3]中，卡培他滨单药治疗蒽环类和紫杉类化疗方案耐药的转移性乳腺癌的中位PFS为4.27个月。   “因此，安罗替尼单药治疗能够达到5.22个月的中位PFS，我认为是非常不错的。如果采用安罗替尼联合内分泌治疗，则可能会得到相加的作用，延缓甚至逆转内分泌治疗耐药。在此背景下，我们设计了安罗替尼联合氟维司群治疗HR+/HER2-继发性内分泌治疗耐药的局部晚期或转移性乳腺癌的研究。” 首个安罗替尼联合内分泌治疗乳腺癌研究启动， 为内分泌治疗耐药乳腺癌患者提供新的药物选择    “安罗替尼联合氟维司群治疗HR+/HER2-的继发性内分泌治疗耐药乳腺癌患者的研究，我们当时启动的是一项前瞻性、单臂、开放标签、单中心、探索性II期临床研究，但我们马上要启动多中心研究，这样可能更具有代表性，目前正在进行伦理审查。”王晓稼教授介绍。   该研究纳入经组织学确诊的HR+/HER2-乳腺癌，既往接受芳香化酶抑制剂治疗后疾病进展，接受不超过一次的针对转移性疾病的系统化疗。该研究的治疗方案为氟维司群（500mg）+安罗替尼（12mg）。   “安罗替尼采用12mg的治疗剂量，主要是考虑到氟维司群的副反应较轻，大部分患者都能够耐受氟维司群500mg联合安罗替尼12mg。如果个别患者不耐受，再下调剂量。”   据了解，研究人员将每八周进行一次疗效评估。研究过程中，如果受试者因安罗替尼相关的不良事件无法耐受，可下调安罗替尼的给药剂量（12mg—10mg—8mg，依次下调，不允许跨剂量调整），8mg剂量水平下无法耐受的受试者需终止研究。氟维司群在本研究中不进行剂量调整。   该研究的主要研究终点为PFS，次要研究终点为ORR、临床获益率（CBR）、总生存期（OS）和安全性。   王晓稼教授表示，内分泌单药治疗HR+/HER2-乳腺癌的时代已经过去了，联合治疗成为了主流。抗血管生成药物虽然在乳腺癌领域尚无适应症，但希望通过这个研究能够为内分泌药物与抗血管生成药物的联合治疗提供新的证据，并为HR+/HER2-的继发性内分泌治疗耐药后的乳腺癌患者药物选择提供参考。   该研究设计将在2021年美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上发布，敬请关注~  

12 / 9 01 Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201a) vs. trastuzumab emtansine (T-DM1) 在HER2+ 转移性乳腺癌 (mBC)：来自随机 3 期研究的亚组分析 DESTINY-03（GS3-01） 研究背景：T-DXd 是一种靶向 HER2 的抗体-药物偶联物，基于 DESTINY-Breast01 研究 (NCT03248492) 被批准用于治疗患有 HER2+ mBC。DESTINY-Beast03(NCT03529110) 是一项评估疗效和安全性的随机、多中心、开放标签、3 期研究，对先前用曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的 HER2+ mBC 患者中使用 T-DXd 与 T-DM1 进行比较。在里面初步分析，T-DXd 显示出具有临床意义和统计学意义的改善PFS 与 T-DM1（Corteset al，ESMO 2021）。在这个探索性分析中，我们提供了额外的功效和亚组的安全数据，包括脑转移 (BMs) 患者。 研究方法：患者被 1:1 随机分配接受 5.4 mg/kg T-DXd 或 3.6 mg/kg T-DM1 Q3W。具有临床稳定的BM患者是有资格的。根据实体瘤 […]

12 / 8 1 HR+/HER2−晚期乳腺癌患者的MONALEESA-2、-3和-7研究中内在亚型总生存率的相关分析 研究背景：MONALEESA(ML)-2、-3和-7试验显示，瑞博西利(RIB)+内分泌治疗(ET)相对于安慰剂(PBO)+ET对HR+/HER2−晚期乳腺癌的总生存期(OS)有显著益处。HR+乳腺癌是一种临床和生物学上的异质性疾病，其内在亚型在发病率、生存率和治疗反应上存在差异。在一项ML研究的汇总分析中，管腔内和HER2富集(HER2E)亚型的患者与RIB+ET表现出一致的无进展生存获益。HER2E亚型(RIB，14%；PBO，11%)与ET耐药性和不良预后相关，而RIB+ET患者进展或死亡风险的相对降低最大（61%）。在这里，我们报告了对ML-2、-3和-7试验的汇总分析，以内在亚型呈现OS。 研究方法：对ML-2、3和7试验入组患者的肿瘤样本进行pam50分型（临床数据盲法），分析内在亚型与OS的相关性。使用定制的纳米字符串n计数器GX800基因面板，对福尔马林固定的、石蜡包埋的肿瘤样本进行基因表达谱分析。采用单变量和多变量Cox比例风险模型，评估基于pam50的亚型与OS之间的预后和/或预测关系。多变量模型根据已知的临床预后因素进行了调整，包括年龄、既往化疗、既往ET、ECOG表现状态、内脏疾病（是否存在肝/肺转移）、骨转移、组织学分级、转移部位数量、肿瘤类型和新生转移疾病。 研究结果：从合并的患者群体(N=2066)中，分析了来自ML试验的RIB(N=585)和PBO(N=412)(N=318、N=418、N=265、N=2066)的997例肿瘤（71%原发）样本。不同治疗组的亚型分布是一致的。在ITT（风险比[HR]、0.76、95%CI、0.67-0.86）和生物标志物（HR、0.75；95%CI、0.63-0.89）人群中观察到RIB与PBO的类似益处。在单变量和多变量分析中，内在亚型对RIB和PBO组的OS均有预后(两组P<0.0001)；管腔A亚型患者两组患者的OS预后最好，而基底样亚型患者的OS预后最差。内在亚型也可预测OS(亚型治疗交互作用：P=。016[单变量]，P=。007[多变量])，除基底样外，所有亚型与RIB治疗具有一致的OS获益。HER2E（HR、0.60；P=。018）、腔B（HR、0.69；P=。023）和腔A（HR、0.75；P=。021）亚型均受益于RIB。在具有基底样亚型(n=30)的患者中，HR为1.89(P=。148)；由于样本量小（每组3%）和本分析的探索性，对这些结果应谨慎解释。 结论：本研究对ML试验的汇总分析证实了内在亚型(基于PAM50)对OS的预后和预测价值。在ET中添加RIB后，除基底样亚型外，所有亚型均具有一致的OS获益。HER2E亚型的一致生存获益与内分泌抵抗相关，与腔内疾病相比预后非常差，值得进一步研究。 2 可口服SERD艾拉司群EMERALD研究（OT2-11-07） 研究背景：激素受体阳性/her2阴性(HR+/HER2-)乳腺癌(BC)患者主要采用靶向雌激素受体(ER)信号通路损害肿瘤细胞增殖的治疗。目前在临床实践中使用了几种靶向内质网通路的药物，包括限制雌二醇产生的芳香化酶抑制剂(AI)，与雌二醇竞争与内质网结合的选择性内质网调节剂(SERMs)，以及诱导内质网降解的选择性内质网降解剂(SERDs)。尽管这些药物的可用性，发现新的ET仍然是一个临床未被满足的需求，因为一些患者最初对这些治疗没有反应或对可用的内分泌药物产生耐药性。艾拉司群是一种口服生物可利用药物，在乳腺组织中作为SERD，促进内质网降解，抑制乳腺癌细胞增殖。一些临床研究已经证实了艾拉司群在BC中的耐受安全性(BardiaA，ASCO，2021年)和一项III期试验正在研究转移性BC患者，针对既往至少1例ET和晚期CDK4/6抑制剂治疗的患者。 研究设计：ELIPSE是一项前瞻性、多中心、单臂的研究，旨在评估艾拉司群在未治疗ER+/her2可切除BC患者的生物学效应。研究人群包括临床腋窝淋巴结(cN0)阴性的绝经后妇女，超声检查原发肿瘤为≥1.5cm，Ki67≥为10%。患者将接受400mg的艾拉司群单药口服，每日一次，持续一次。治疗4周后，手术将按照当地的惯例进行。必须对同一病变进行两次活检：基线样本和手术样本（如果在治疗4周后不进行手术，则允许进行肿瘤核心活检）。将在基线、手术和研究访问结束时收集用于生物标志物的血浆样本。主要目的是通过对弹性抑制剂治疗4周后的中央评估来评估完全细胞周期停止率(定义为Ki67≤2.7%)。次要终点包括：1)安全性，2)生物活性的相关性：Ki67作为连续变量，内在PAM50亚型、增殖特征、肿瘤细胞和肿瘤浸润淋巴细胞(CelTIL，NuciforoP等，AnnOncol，2018)，3)治疗后ctDNA动态分析。截至2021年7月，在西班牙的4个地点已经登记了7名患者。 3 芳香化酶抑制剂与他莫昔芬对绝经前雌激素受体阳性早期乳腺癌妇女的影响： 一项随机试验中7030名妇女的患者水平的荟萃分析（GS2-04） 研究背景：对于早期激素受体阳性乳腺癌的女性，他莫昔芬辅助治疗可将其15年的乳腺癌死亡风险降低约三分之一。芳香化酶抑制剂(AIs)在绝经后妇女中甚至比他莫昔芬更有效，但单独使用，由于代偿性卵巢雌激素的产生，对绝经前妇女无效。一些试验已经评估了如果使用卵巢抑制ai在预防绝经前妇女乳腺癌复发方面是否也可能比他莫昔芬更有效，但试验结果并不一致。 研究方法：4个随机对照试验提供了个体患者数据，其中包括7030名雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌的绝经前妇女。所有女性均接受了卵巢抑制或消融治疗，并随机接受人工智能或他莫昔芬治疗3年(在ABCSGXII中)，或在其他试验(SOFT、TEXT和HOBOE)中接受5年。荟萃分析的主要结果是浸润性乳腺癌复发（远处时间、局部时间或新的对侧乳腺癌原发时间）的时间和乳腺癌死亡率。对数秩分析用于估计第一事件率比率(RR)及其置信区间(CIs)。 结果：总体而言，与他莫昔芬相比，使用AI的女性的年复发率平均低21%(RR0.79,95%0.69-0.90，p=0.0005)。AI的主要益处出现在0-4年(RR0.68,99%CI0.58-0.80)，在5-9年没有进一步获益或获益损失期间(RR0.98,99%0.73-1.32)，而且10年以后的随访数据有限。AI组的5年绝对复发风险比他莫昔芬组低3.2%(6.9%vs10.1%，p=0.0005)。虽然AI降低了远处复发(RR0.83,95%CI0.71-0.97，p=0.02)，但乳腺癌死亡率没有差异，尽管需要更长时间的随访来可靠地评估乳腺癌对死亡率的影响。在治疗不同期间，复发的比例减少并不因年龄、BMI、肿瘤大小、肿瘤分级、组织学亚型或是否接受化疗而变化。与绝经后妇女AI与他莫昔芬的荟萃分析结果相反，AI对N4+疾病无效(N0的RR=0.49，N1-3的RR=0.56，N4+的RR=1.03；趋势=0.0009)。唯一的另一个明显的问题是四个试验结果之间(p=0.03)，以及her2阴性和阳性疾病之间(p=0.05)，考虑到边缘性统计学意义，这可能是偶然的结果。接受AI治疗的女性骨折更多(5.0%AIvsTam为3.8%，p=为0.02)。在这些年轻女性中，很少发生非乳腺癌死亡：0.9%AIvs0.7%Tam(RR1.30,95%CI0.75-2.25)，子宫内膜癌发病率较低(0.2%AIvs0.3%他莫昔芬，p=0.14) 结论：在接受卵巢抑制治疗的绝经前妇女中，使用AI而不是他莫昔芬可降低约20%的乳腺癌复发风险。另外发现AI对N4+的病人没有益处，对于绝对复发风险较高的妇女的绝对益处将更大。 4 一项3期随机临床试验的更新结果：淋巴结1-3阳性(LN)、激素受体阳性(HR+)和HER2阴性(HER2)乳腺癌(BC)复发评分(RS)<25随机接受内分泌治疗(ET)+/化疗(CT)：SWOGS1007(RxPONDER) 研究背景：我们之前报道了SWOGS1007(RxPONDER)研究的侵袭性无病生存(IDFS)，主要结局和无病生存，次要结局(DDFS)与患者状态有关。在这里，我们报告了IDFS和DDFS的最新情况，以及额外的随访、绝经前妇女的无远复发间隔期(DRFI)和事后分析。 研究方法：合格标准包括18岁>，HR+、HER2-BC和1-3+LN，无紫杉类和/或蒽环类基础CT禁忌症。DRFI被定义为乳腺癌发生远处复发或死亡的时间。分析是对符合条件的患者的意向治疗。我们对pN1mi绝经前患者的治疗组间评估IDFS。此外，我们在ET组进行了卵巢功能抑制(OFS)，以及在两个治疗组是否进行了常规肾期。 研究结果：在4984例符合条件的患者中，有553例IDFS事件，中位随访时间为6.1年。绝经后妇女使用CT没有任何IDFS或DDFS益处；然而，绝经前患者的IDFS和DDFS对绝经前患者的5年绝对益处分别为5.9%和3.3%。在绝经前患者中，CT与所有RS值<25的DRFI改善相关，RS0-13绝对改善2.3%，RS14-25绝对改善2.8%。绝经前患者中，12.4%（=206）有pNmi疾病。在一项事后分析中，使用pNmi的CT获益有一个趋势[风险比(HR)=0.44，置信区间(CI)=0.18-1.08]]。其中只有22个IDFS事件。在只有17.2%的绝经前患者中，绝经前患者在前24个月接受了OFS，在两年的地标分析中，接受或未接受OFS的患者(HR=0.88，CI=0.47-1.63)没有IDFS差异。在被分配到ET的绝经前妇女中，58.9%的妇女在前24个月内停止月经，与那些定期持续月经的妇女相比，IDFS有异常数字改善(HR=1.48，CI：0.92-2.40)。在绝经前接受CT治疗和ET治疗的患者中，80.8%停止治疗的妇女在前24个月内有月经，与继续有正常月经的患者相比，有数量的IDFS改善(HR=1.56，CI：0.85-2.86) 5 Nimbus：一项纳武利尤单抗＋伊匹木单抗用于阴性转移性乳腺癌(MBC)患者的2期试验（GS2-10） 研究背景：虽然高肿瘤突变负担(TMB-H)已被用作批准免疫检查点抑制剂(ICI)的一种与组织无关的生物标志物，但关于ICI治疗TMB-HMBC疗效的数据还缺乏。本研究的目的是评估TMB-Hher2阴性的MBC患者是否受益于纳武利尤单抗＋伊匹木单抗的联合治疗。 方法：这是一项开放标签、单臂、多中心、2期研究，评估每14天静脉注射3mg/kg)纳武利尤单抗加伊匹木单抗1mg/kg静脉注射对TMB-Hher2阴性MBC患者的疗效。符合条件的患者需要进行可测量的her2阴性MBC，TMB≥9Mut/Mb，通过癌症基因面板评估，并在CLIA认证的实验室进行，并在晚期环境中进行0-3次化疗。主要目标是根据RECIST1.1所规定的总体缓解率(ORR)。次要目标包括安全性和耐受性、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。该研究采用了两阶段的设计。在第一阶段，我们纳入了14例患者。该研究需要至少1个客观反应，才能继续到第二阶段，另外16名患者。30例患者中至少有4个客观反应提示该方案值得进一步研究。如果真实应答率为25%，则宣布该方案值得进一步研究的几率为>90%。肿瘤活检、外周血单个核细胞、循环肿瘤DNA和粪便收集是必须的，在基线和治疗(第1周期结束时获得。 结果：2019年2月至2021年6月，在3个不同的学术机构纳入31例患者。在30例开始研究治疗的患者中，中位年龄为63岁，20例患有激素受体阳性(HR+)乳腺癌，10例患有三阴性乳腺癌(TNBC)，既往化疗线的中位数为1.5例（0-3）。在10例TNBC患者中，有7例患者的PD-L1状态（3例阳性，4例阴性）确定。中位TMB为10.9Mut/Mb，16.7%(n=5)患者的TMB≥为14mut/Mb。在中位随访9.7个月（4.4-16.4个）后，4例（13.3%）患者达到了确认的客观反应（所有部分反应），满足本研究的主要终点。反应的中位持续时间尚未达到，其中3例患者至少15个月仍无进展。2例患者的随访时间较短，1例患者有未确诊的部分反应，另1例患者在进行数据切断时病情稳定。中位PFS和OS分别为1.4个月（95%可信区间1.3-9.5个月）和8.8个月（95%可信区间CI4.2-未达到）。探索性分析没有显示根据HR状态和PD-L1状态的应答率的差异（数据未显示），但TMB≥14mut/Mb肿瘤的应答率为60%，而TMB组在≥9和<14mut/Mb之间的应答率为4%(p=0.01)。该治疗与良好的毒性相关，只有3例患者发生3级免疫相关不良事件（1例为肾上腺功能不全和心脏肌钙蛋白升高，另外2例为肝炎）。没有关于4-5级事件的报道。有关TIL、PD-L1和CD8免疫组化的数据将在研讨会上提供。 结论：本研究将纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗TMB-HMBC的疗效达到主要终点，证实ORR为13.3%。虽然TMB≥14Mut/Mb患者在本研究中为少数，但该亚组中60%的ORR强调了需要更好地评估最佳的TMB临界值，以预测MBC免疫治疗的益处。  

一年一度的乳腺癌大会，圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）将于2021年12月7日~10日正式召开！届时中、美、日、法等多国乳腺癌领域专家将汇集一堂，以文会友，带来各国多项研究精华、最新治疗信息及其他相关研究进展。届时，小编将第一时间向读者传递一手资讯，解读重磅研究，敬请期待！ 今日小编先整理了这4天会议的重磅研究摘要~ 12 / 7 No.1 K药+化疗术前新辅助治疗早期TNBC： 无事件生存敏感性和亚组分析（GS1-01） 研究背景：KEYNOTE-522(NCT03036488)是一项3期研究，采用术前新辅助K药/安慰剂+化疗，然后术后辅助K药/安慰剂治疗早期TNBC患者。初步分析显示，加化疗后无事件生存期(EFS)有统计学意义和临床意义。为了评估主要EFS结果的稳健性和一致性，我们对EFS进行了预先指定的敏感性和亚组分析。 研究方法：既往未治疗、非转移性、集中证实的TNBC患者(T1cN1-2或T2-4N0-2期每AJCC)按2：1随机分至K药200mgQ3W或安慰剂，均给予4个周期紫杉醇+卡铂，然后给予4个周期阿霉素或表阿霉素+环磷酰胺（新辅助期）；手术后，患者接受K药或安慰剂9个周期，或直到复发或不可接受的毒性（辅助期）。根据淋巴结状态（阳性或阴性）、肿瘤大小（T1/T2或T3/T4）和卡铂治疗方案（Q3W或QW）对患者进行分层。双主要终点是pCR率和EFS。对EFS进行了5项预先指定的敏感性分析，其中2项评估了不同审查规则的影响，3项评估了不同事件定义的影响。通过淋巴结受累（阳性或阴性）、疾病分期(II或III)、绝经状态（绝经前或绝经后）、HER2状态(IHC2+但FISH-或IHC0-1+)和LDH(>ULN或≤ULN)确定的患者对EFS的治疗影响。 研究结果：在1174例患者中，784例随机分配到K药+化疗组，390例随机分配到安慰剂+化疗组。数据截止至2021年3月23日，中位随访时间为39.1个月。新辅助+化疗与单独新辅助化疗的益处与所有五种敏感性分析和每个亚组评估的主要EFS结果基本一致。 结论：EFS敏感性分析显示，新辅助+化疗和辅助+化疗治疗对既往未治疗的非转移性TNBC有良好的治疗益处。这种益处在广泛的患者亚组中普遍是一致的。 No.2 KEYNOTE-355的最终结果： K药/安慰剂+化疗治疗晚期三阴乳腺癌的随机、双盲、3期研究 研究背景：在3期试验KEYNOTE-355(NCT02819518)中，K药联合化疗治疗既往未治疗的局部复发性不可手术或转移性TNBC患者，其肿瘤表达PD-L1，联合阳性评分(CPS)≥10，在CPS≥1人群中，治疗组间差异无统计学意义，由于预先规定的检测策略，在ITT人群中未检测有统计学意义。在这里，我们比较了通过额外的CPS截止点进行的亚组患者的结果和KEYNOTE-355的主要结果。 研究方法：每RECISTv1.1、ECOGPS0-1和≥6个月疾病间隔847例患者按2：1随机分至K药+化疗（白蛋白紫杉醇100mg/m2天1、8和15天；紫杉醇90mg/m2天1、8天15；或吉西他滨1000mg/m2+卡铂AUC2天1和8每21天）或安慰剂+化疗组最多35次，或直至进展/无法忍受的毒性。根据化疗类型（紫杉烷或吉西他滨-卡铂）、PD-L1状态(CPS≥1或<1)以及既往接受同类化疗的新辅助/辅助治疗（是或否）对患者进行分层。在pd-l1阳性肿瘤患者(CPS≥10和≥1)和ITT人群中，双主要终点为OS和PFS(RECISTv1.1，盲法独立中心审查)。其他CPS亚组的危险比(HRs)和95%ci均基于非分层Cox模型。 结果：在最终分析时（数据截止，2021年6月15日），从随机化到数据截止的中位时间为44个月。CPS1-9、10-19和≥20亚组的基线特征与ITT人群基本相似。在初步分析中，CPS≥10亚组的OS的HRs(95%CI)为0.73（0.55-0.95），CPS≥1亚组中为0.86（0.72-1.04），ITT人群中为0.89（0.76-1.05）；PFS的HRs(95%CI)分别为0.66（0.50-0.88）、0.75（0.62-0.91）和0.82(0.70-0.98）。表中显示了其他CPS亚组的疗效数据。对于OS，CPS1-9亚组的结果显示，对+化疗和安慰剂+化疗的疗效相当；然而，CPS10-19和CPS≥20亚组的结果显示了相似的治疗效果。PFS的观察结果与OS的观察结果基本一致 结论：这些结果支持了CPS≥10是确定转移性TNBC患者群体的合理界限，他们有望从K药+化疗中获得治疗益处。 No.3 Dato-DXd（DS-1062）用于晚期/转移性her2阳性乳腺癌：TROPION-PanTumor01研究的结果 研究背景：DS-1062(Dato-DXd)是一种抗体-药物偶联物，由人源化抗trop-2单克隆抗体通过稳定的四肽基裂解连接物偶联到有效的拓扑异构酶I抑制剂有效载荷组成。1期TROPIONPanTumor01研究的初步结果表明，DS-1062对非小细胞肺癌(NSCLC)(Meric-Bernstam，ASCO2021)和三阴性乳腺癌(TNBC)(Bardia，ESMOBC2021)患者具有令人鼓舞的抗肿瘤活性和可管理的安全性。这里列出了来自TNBC队列的更新结果。 研究方法：TROPIONPanTumor01 (NCT03401385)是一项1期、多中心、开放标签、两部分的研究，评估DS-1062在既往治疗的实体肿瘤患者中的作用。基于NSCLC患者的剂量递增结果，对正在接受标准治疗的复发/进展的晚期/转移性TNBC和HR+/HER2−乳腺癌患者每3周静脉注射DS-1062进行评估。2例TNBC患者在选择6mg/kg剂量前接受8mg/kg剂量。通过安全性和有效性评估(BICR)评估，包括每RECIST1.1版本的客观应答率(ORR)。 研究结果：截至2021年4月6日数据截止，43例TNBC患者接受了≥1剂量的DS-1062，其中27例（63%）继续治疗，16例（37%）因疾病进展而停止治疗。中位年龄为53岁（范围为32-82岁）。41例患者（95%）接受≥2系列治疗；19例（44%）接受免疫治疗，7例（16%）接受苏昔妥珠单抗哥特康治疗。中位治疗时间为2.8个月（范围为0.7~6.9个月）。中位随访时间为3.9个月（范围为0.3~9.2个月）。在38例可评估应答的患者中，BICR的ORR为39%(15例部分应答[PR])，其中12例已确诊，3例有待确认。疾病控制率为84%（32/38）。12例确诊患者的中位反应时间为1.35个月（1.2-3.2个月）。全因治疗紧急不良事件（TEAEs；任何级别，≥3级）的患者分别占95%和35%；2例事件为4级和0级5级。最常见的茶点（任何级别[≥30%]，≥3级）包括恶心（58%、0%）、口炎（53%、9%）、脱发（35%、N/A）、呕吐（35%、2%）和疲劳（33%、7%）。1例患者中性粒细胞计数减少，未发现≥3级腹泻。没有由一个独立委员会裁决的与治疗相关的间质性肺疾病的病例报告。在5例（12%）患者中观察到严重的TEAEs；无TEAEs与死亡相关。9例患者因口炎、疲劳、黏膜炎症、干眼症、视网膜渗出物和视力模糊(每TEAE多次计数)而导致剂量减少。3例患者因口炎、粘膜炎症、支气管炎和肌肉骨骼胸痛而导致剂量中断。没有患者因不良事件而停止治疗。 结论：初步结果显示，Dato-DXd在既往治疗过的晚期/转移性TNBC患者中具有良好的抗肿瘤活性，安全性可控；还需要对乳腺癌患者进行验证性研究。 No.4 一项随机对照III期试验，选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂恩替诺特联合依西美坦治疗激素受体阳性的晚期乳腺癌患者 研究背景：恩替诺特是一种新型的、有效的、每周一次的、口服生物可利用的、I类选择性组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂。在之前的一项II期研究中，恩替诺特联合依西美坦显示晚期激素受体(HR)阳性乳腺癌患者的总生存期显著改善。为了验证并进一步证实HDAC抑制剂联合依西美坦的益处，我们设计了一项随机、对照试验来评估其在中国晚期HR阳性乳腺癌患者中的疗效和安全性。 研究方法：在中国35个地点进行随机、双盲、安慰剂对照、III期临床试验。符合条件的患者是女性（年龄≥18岁）与HR阳性，人类表皮生长因子受体-2(HER2)阴性乳腺癌，疾病复发或进展后至少一个内分泌治疗（晚期或转移或辅助设置），和至少有一个可测量的病变，足够的器官功能，ECOG性能状态0-1，和足够的血液学和生化参数。患者通过交互式网络反应系统随机分配（2：1）口服5mg恩替诺特或安慰剂。两组均口服依西美坦25mg。根据既往使用CDK4/6（是vs否）、氟维司特（是vs否）、化疗（是与否）和是否存在内脏转移（是vs否）进行随机分层。患者、研究人员、研究地点的工作人员和发起者都不愿意接受治疗任务。主要终点是独立放射学委员会(IRC)评估的无进展生存期(PFS)。对所有患者均进行了疗效和安全性分析。该研究已达到了对主要终点进行最终分析所需的事件数量。该试验不再招募患者，但调查总生存期的随访正在进行中。 研究结果：2019年4月16日至2020年5月13日，纳入患者354例，恩替诺特组235例，安慰剂组119例。Irc评估的中位PFS在恩替诺特组为6.32个月（95%CI5.30-9.11），在安慰剂组为3.72个月（95%CI1.91-5.49）（HR0.74[95%CI0.57-0.96]；p<0.001）。恩替诺特组与安慰剂组中最常见的3级或4级不良事件为中性粒细胞减少（10343.8%vs119[0.8%）、血小板减少（208.5%vs10.8%）和白细胞减少（156.4%vs0）。恩替诺特组235例患者中有28例（11.9%）发生严重不良事件，安慰剂组119例患者中有11例（9.2%）发生严重不良事件。 结论：依西美坦联合恩替诺特与单纯依西美坦治疗显著改善了既往内分泌治疗后晚期、HR阳性、HER2阴性乳腺癌患者的PFS。恩替诺特和依西美坦联合通常是耐受的，可对这些未满足的患者提供有意义的临床效益。 No.5 哌柏西利治疗HR+/HER2-早期乳腺癌： 随机III期PALLAS试验的最终结果 研究背景：激素受体阳性(HR+)早期乳腺癌(eBC)的多学科护理进展显著改善了临床结果。然而，疾病复发仍可能发生，特别是在诊断时的中度或高危癌症患者（患者）。使用CDK4/6抑制剂(CDK4/6i)联合内分泌治疗(ET)是晚期乳腺癌的标准治疗，支持了在eBC环境中研究CDK4/6i的基本原理。在这里，我们提出了全球III期PALLAS试验的最终方案计划分析，研究在辅助ET中添加CDK4/6i哌柏西利(P)是否比单独ET改善HR+/HER2-EBC的预后。 研究方法：PALLAS（NCT02513394）是一项随机III期开放标签试验，II-III期HR+/HER2-EBC患者随机接受2年P伴辅助ET(P+ET)或单独ET。主要终点为侵袭性无病生存期(iDFS)；次要终点包括远处无复发生存期(DRFS)、局部无复发生存期(LRRFS)、总生存期(OS)和安全性。强制性的生物标本收集支持了一个广泛的转化科学项目的创建，并计划进行长期的随访。修订后的样本量计算需要招募5600名患者，以检测到接受P+ET方案85%的患者得到25%的iDFS改善；最终的方案计划分析计划是在469个iDFS事件后计划的。 研究结果：从2015年9月1日至2018年11月30日，在全球21个国家的406个中心随机抽取5761例患者（中位年龄52岁，范围22-90岁）。1014例（17.6%）有IIA期疾病，4728例（82.1%）有IIB/III期疾病。4754例（82.5%）既往接受过(neo)辅助化疗。在2020年5月方案计划的第二次中期分析超过无效阈值后，349名仍在接受积极治疗的P+ET患者停止了P，并被转移到随访中。在最终分析截止日期（2020年11月20日），经过中位随访31个月和516个事件记录，两组之间的iDFS相似，P+ET的3年iDFS为89.3%（95%可信区间：87.8-90.6%），仅ET的iDFS为89.4%（88.0-90.7%）（风险比0.96,95%可信区间：0.81-1.14）。次要结局终点的差异无统计学意义。亚组分析显示，治疗效果与其他因素（包括风险类别）之间没有显著的交互作用。P的安全性与预期一致，3级或4级中性粒细胞减少是最常见的副作用(安全人群：1759/2841[61.9%] vs 11/2902[0.4%]）。总而言，42%的患者在计划的2年持续时间前停止治疗P，28.2%的P+ET患者因不良事件停止治疗治疗，没有观察到对生存结果的影响。 结论：随着事件的全部发生，PALLAS试验的分析显示，在持续的辅助ET中加入2年的P并不能改善II-III期HR+/HER2-eBC患者的生存终点。P是否对某些亚组患者的辅助治疗有益，将通过长期随访和正在进行的转化科学项目进行进一步评估。  

“我会流泪，会怕痛，但我有坚持到底的勇气！” 外企白领李女士，经历过顺境、逆境、绝境……，她挺过来了！在某些时刻，她迸发出强大的抗癌勇气，目前乳腺癌治愈18年。 请听李女士用勇气正名的真实抗癌故事，希望她的治愈故事，对患友有所启发。 （稿件征得李女士同意发布，她希望每位患友都能像她一般治愈，获得新生！） 01 乳腺莫名“出水”，查出乳腺癌！ 2003年秋天，李女士43岁，在一家外企当中层领导，虽工作繁忙，仍对生活踌躇满志。 命运却不打招呼，猛然按下了暂停键。 李女士在某天洗澡后，发现双侧乳房有“出水”现象，觉得状况不太对。李女士就近到三甲医院检查，医生说这是“乳腺溢液”，建议做个钼靶检查。检查后，噩耗传来，确诊右乳癌。自此之后，李女士就开始了跟癌症撕扯的生活。 在2003年的最后一个月，行乳腺癌根治术，住院一个月，因家中人手有限，一切都乱成一锅粥，术后愈合不是最好。 检出右乳癌，做了右乳癌改良根治术 02 术后半年，发现乳腺癌转移！ 2004年5月，术后半年的复查，竟发现疑似乳腺癌转移。医生说尚无法确诊，建议做进一步的检查。虽没拿到最后的“宣判书”，但李女士仍觉得世界崩溃了，准备换另一家医院看看。 那天，李女士拿着CT片，找到复旦大学附属肿瘤医院。 在医生办公室，李女士从袋里拿出片子递过去，医生仔细研究后，说“是转移，但还是有办法的。要有信心，相信你能战胜自己！”当场，李女士就流下泪来，一方面是确认转移而感到恐惧，另一方面是对未来充满忐忑和期望，真是百感交集。 03 多次放化疗，控制住转移灶！ 2004年5月底，为了对抗转移，开始身心煎熬的放化疗，共持续了半年。 因肿瘤转移到腰椎并累及左侧腰大肌，医生认真定位、勾画靶区，做到精准放疗。副作用极微小，放疗一周后，腰痛明显减轻，行动可自如。总而言之，效果非常明显，将局部转移灶控制住了。 化疗一共6次，有一次在医院的病房洗头，喷头的水哗一下冲下来，头发掉了一整片，李女士的泪水合着淋浴的水一起流下来…… 期间，病情出现一些反复，李女士感到迷茫、沮丧，担心被这个世界抛弃。医生了解到李女士的心理状况后，挑了一个阳光明媚的午后，让李女士透过肿瘤医院的窗户，看外面的阳光像花儿般大朵绽放……鼓励说：“你看这阳光多么美好，你的生活也一定能好起来”。那一刻，李女士说“久违的勇气，又回到我心中。” 医学不仅仅是治疗，更是一种灵魂的救赎。李女士感叹“乳腺癌治愈18年，我这命是捡回来的！多亏了医生！” 04 虽下半辈子只能坐轮椅，但已重拾生活的烟火气！ 2005年放化疗完毕，转移灶基本清除。但因多年的癌症治疗，正常生活被切割得支离破碎，李女士与先生决定一别两宽，不再成为对方的羁绊。离婚后，孩子跟着爸爸。孩子很懂事，说“妈妈，我不用您养活，您照顾好自己就可以了”。 在李女士心情最低谷的时候，医生复查时知道了这消息，劝李女士回单位上班，忙起来可以治愈一切伤痕。当时，李女士就回单位上班了，所有的同事都将李女士当成一个健康人来看待，渐渐地，李女士的生活又有了新的活力。 2008年5月，汶川地震时，那年李女士48岁了。因为有肿瘤侵袭到骨髓，李女士到医生那里做了骨扫描，以及肿瘤标志物检查，因压迫椎管，医生建议动手术。到了2010年，因为骨手术的神经损伤，下半身渐渐无力，只能坐轮椅。 下肢活动受限 下半辈子只能坐轮椅生活，但好在癌症治愈了！上帝关了一扇门，就会为你打开一扇窗！ 下半身瘫痪后，李女士常参加残联活动。看到许多10多岁的孩子，因不堪学习压力而跳楼。李女士心里就一声叹息，心想着多么好的青春年华，多么健康的身体，却没有好好去拥抱美好的生活…… 李女士想着，我这条命是捡回来的，我一定要好好拥抱生活！女儿大学毕业后也经常回来看望自己，李女士开始对一份蔬菜用心，对一锅汤讲究，白天看股市，黄昏坐轮椅出去参加锻炼，没有了焦虑，只有淡泊和宁静。每年，李女士都会到医生那里复诊，医生一如既往地鼓励李女士回归社会，积极参与患友的交流，鼓励更多人勇敢抗癌走向治愈。美好就藏在生活一蔬一菜里，温暖源自医生和患友的一言一语的鼓励，这些都成了李女士的精神镇定剂。 治愈18年，李女士想说：“好的医生，不仅救你的生命，更是你灵魂的救赎。当然，他人救你，也得你自救配合。真诚期望每一位癌症患者，都能配合医生走上治愈之路，享受一日三餐，柴米油盐，慢慢到老……”  

今日，国家医疗保障局召开新闻发布会公布 2021 年国家医保药品目录调整结果。共计 74 种药品新增进入目录，11 种药品被调出目录。其中抗乳腺癌药新增了3种：阿贝西利、马来酸奈拉替尼和甲磺酸艾立布林注射液。2021 年国家医保药品目录内药品总数 2860 种，将于 2022 年 1 月 1 日正式执行。 1 //  阿贝西利首次纳入医保！     老对手哌柏西利再遭滑铁卢 阿贝西利是国内第二款获批的CDK4/6抑制剂，适应症为与芳香化酶抑制剂联用作为激素受体（HR）阳性、HER2阴性局部晚期或转移性绝经后女性乳腺癌患者初始内分泌治疗；或与氟维司群联用治疗初始内分泌治疗失败疾病进展的晚期或转移性HR+，HER2-女性乳腺癌患者。 阿贝西利今年一上市，就不断的被与哌柏西利进行对比。在适应症方面比哌柏西利多了一个二线保底治疗方案；疗效方面，在2020年SABCS大会上也有对比，一线治疗上CDK4/6i联合AI类药物可以使疾病进展或死亡时间翻倍，三款CDK4/6抑制剂的一线疗效基本相当，在二线上阿贝西利联合氟维司群相比单药氟维司群治疗延长中位PFS 5.88个月。 阿贝西利目前的价格是150mg：7750元，每月所需31000元，对于普通老百姓来说还是有些负担的。这次的阿贝西利进入医保会惠及更多患者，让更多的乳腺癌同胞们能够用上CDK4/6抑制剂。期待医保价格的正式公开~ 阿贝西利获得NMPA批准是基于一项在中国HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌女性患者中进行的III期临床研究——MONARCH plus。该研究分为两组，队列A（n = 306）为联合芳香化酶抑制剂（AI）作为激素受体阳性晚期乳腺癌的初始内分泌治疗；队列B（n = 157）为联合氟维司群作为激素受体阳性晚期乳腺癌初始内分泌治疗进展后治疗。 结果显示，队列A中，阿贝西利+AI组与安慰剂+AI组的中位PFS分别为未达到和14.73个月；队列B中，阿贝西利+氟维司群组与安慰剂+氟维司群组的中位PFS分别为11.47个月和5.59个月。无论联合哪种内分泌治疗，CDK4/6抑制剂阿贝西利均能够显著提高反应率，延长患者的PFS。 在安全性方面也是可以耐受的。阿贝西利的主要不良反应是腹泻，两组整体腹泻发生率为80%，但绝大多数为1-2级，3级腹泻发生率较低，其中阿贝西利+AI组为3.9%，阿贝西利+氟维司群为1.9%，没有4级腹泻。 2021 年 10 月 13 日，FDA 批准阿贝西利联合内分泌治疗用于辅助治疗激素受体阳性、HER2 阴性、淋巴结阳性、复发风险高且 Ki-67 评分≥20% 的早期乳腺癌成人患者。这是这类患者获批的首个CDK4/6抑制剂。阿贝西利成为第一个也是唯一一个在高风险HR+/HER2-早期乳腺癌患者中证明改善IDFS的CDK4/6抑制剂。 此次获批是基于MonarchE的一项开放性的III期研究，纳入了激素受体阳性、HER2 阴性、淋巴结阳性、切除的早期乳腺癌的成年女性和男性，其临床和病理特征与疾病复发的高风险一致。这些患者按1：1随机分为阿贝西利(150 mg，2次/d)+内分泌疗法（ET）或单纯ET治疗。 数据截止至2021年4月1日，经过27个月的中位随访，ITT人群iDFS持续获益，阿贝西利+标准内分泌治疗组与单药内分泌治疗组相比，iDFS风险减少30%（HR=0.70，95%CI：0.59～0.82，P＜0.0001）。且各亚组iDFS获益一致。阿贝西利+标准内分泌治疗组对比单药内分泌治疗组：2年iDFS绝对获益2.7%（92.7% vs 90.0%），3年绝对获益5.4%（88.8% vs 83.4%）。 在队列1的Ki-67高表达患者中，阿贝西利+标准内分泌治疗组对比单药内分泌治疗组：2年iDFS绝对获益5.1%（91.5% vs 86.4%），3年绝对获益7.1%（86.1% vs 79.0%）。 […]

HER2阳性乳腺癌发展迅速、自然预后相对较差。近20余年，不断涌现出针对该靶点的治疗药物以及不断优化的方案配伍，使得这部分患者的治疗效果和治疗后预后大大改善。   随着不同分子机制的抗HER2药物陆续涌现，HER2阳性乳腺癌从早期到晚期，从新辅助、辅助到解救治疗，逐渐形成了细化分层、前后呼应的多临床决策点。加之分子病理以及对HER2检测标准的重新认识，能够从抗HER2治疗中获益的人群在扩大，可能对抗HER2治疗潜在耐药的人群也逐渐被识别出来。   为了更好地推广规范的HER2检测，准确评估患者预后，更好地发挥抗HER2靶向治疗药物的效果，减少治疗盲目性，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会牵头制定了2021版的专家共识，该部分重点讲述了HER2检测和结果判定标准、HER2阳性乳腺癌新辅助治疗、辅助治疗、晚期解救治疗的推荐，相较2019年上一个版本有一定的改动，我们一起学习一下。   1 HER2检测和结果判定标准 （1）HER2是乳腺癌重要的预后指标，同时也是抗HER2药物疗效的预测指标。 （2）抗HER2靶向药物治疗的适应证是HER2阳性浸润性乳腺癌。 （3）HER2阳性的定义为免疫组织化学检测3+或ISH检测阳性，判读标准及结果解读如下图）： （4）HER2 ISH检测标准。 （5）当HER2检测结果与临床实际不符时，推荐复检。 原发灶与转移灶之间，多次转移灶之间如HER2检测结果不一致的，以最近1次的转移灶检测为准；同时考虑到HER2状态的时空异质性问题，不完全排斥在即使最近1次转移灶检测HER2转阴的情况下，继续谨慎选择抗HER2治疗并持续监测疗效（较2019年版更新）。 （6）HER2低表达乳腺癌： 临床研究中发现，部分既往判定为HER2阴性的HER2低表达患者同样可以从新型抗HER2靶向治疗中获益，以此为基础，提出了针对HER2低表达这一人群的定义：免疫组织化学检测1+或2+并且ISH检测阴性。 2 HER2阳性乳腺癌辅助治疗原则 （1）HER2阳性辅助治疗适应证，见下表： （2）HER2阳性乳腺癌辅助治疗用药推荐 1）辅助化疗方案推荐 辅助方案推荐AC-T＋抗HER2治疗或TCb＋抗HER2治疗；对于一些淋巴结阴性小肿瘤的早期患者可选wPH方案或4周期TCH方案。 HER2阳性乳腺癌辅助治疗策略 2）辅助靶向治疗推荐 曲妥珠单抗周疗剂量为2mg/kg（首次剂量为4mg/kg），或3周1次剂量为6mg/kg（首次剂量为8mg/kg），共1年。6个月的短期疗程和2年的疗程均未达到疗效差异，暂不推荐。术后未能及时接受曲妥珠单抗的患者，辅助化疗结束后，延迟靶向治疗仍可获益。 对淋巴结阳性的高危患者，推荐辅助帕妥珠单抗与曲妥珠单抗双靶向治疗联合化疗。淋巴结阴性的HER2阳性患者，当伴有其他不良预后指标（如Ki-67＞30%、G3、pT2+、ER/PR-、脉管癌栓以及年龄＜35岁）时，也可推荐HP辅助双靶（较2019年版更新）。 参照ExteNET研究结果，具有中高复发风险的患者，特别是ER阳性，亦可考虑在曲妥珠单抗治疗结束后，给予1年的酪氨酸激酶抑制剂强化治疗（较2019年版更新）。 3）曲妥珠单抗在辅助治疗中的心脏毒性 曲妥珠单抗联合化疗药物可能增加心肌损害，严重者会发生心力衰竭。建议在对既往史、体格检查、心电图、超声心动图LVEF基线评估后再开始应用曲妥珠单抗，使用期间应该每3个月监测心功能。若患者存在无症状性心功能不全，监测频率应更高。 3 HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗 曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双靶向联合化疗应是首选的治疗策略。（较2019年版更新：双靶从可选改为首选） （1）新辅助治疗方案 新辅助治疗方案可选择TCbH（P）、TH（P）、AC-TH（P）、TCH等方案。化疗方案主要为传统的含蒽环类药物方案和去蒽环类仅紫杉类药物方案，蒽环类药物由于心脏毒性一般不与曲妥珠单抗同时使用（但也有相当一部分专家认为蒽环类药物仍不可摒弃，尤其是对于淋巴结阳性的高危患者）。 新辅助治疗的方案 （2）新辅助治疗后的辅助治疗 1）术前新辅助治疗用过曲妥珠单抗或者曲帕双靶治疗的患者，术后辅助治疗推荐继续使用靶向治疗，总时长为1年； 2）如果术前新辅助治疗未用过曲妥珠单抗，术后有辅助治疗适应证者仍推荐曲妥珠单抗±帕妥珠单抗； 3）新辅助治疗后达到pCR的患者，应继续完成1年的抗HER2治疗（曲妥珠单抗±帕妥珠单抗）； 4）未达pCR的患者，根据KATHERINE研究结果，可采用T-DM1行术后辅助强化治疗14个周期。若条件不允许，也可继续完成1年的抗HER2治疗（曲妥珠单抗±帕妥珠单抗），或根据ExteNET亚组结果，选择曲妥珠单抗联合酪氨酸激酶抑制剂（较2019年版更新）。 新辅助治疗的术后辅助治疗 4 HER2阳性复发转移乳腺癌治疗原则 （1）治疗总则 1）HER2阳性复发转移乳腺癌（MBC），首选治疗应该是以抗HER2为基础的治疗； 2）曲帕双靶治疗联合化疗应作为一线治疗的标准方案。新辅助/辅助治疗接受过曲妥单靶或曲帕双靶治疗的MBC患者，复发转移后仍应接受抗HER2治疗。对停用曲妥珠单抗或者双靶治疗敏感与不敏感的患者治疗策略有所差别，见下表； 3）HER2与激素受体均阳性的绝经后MBC患者，在不适合化疗、疾病发展缓慢或一线化疗后疾病稳定的患者中也可以采用抗HER2联合内分泌的治疗策略。 HER2阳性的MBC人群区分 HER2阳性MBC的治疗策略 （2）方案选择 1）一线治疗方案：首选帕妥珠单抗、曲妥珠单抗双靶向治疗联合紫杉类药物（较2019年版，建议改为首选）。可考虑方案包括单靶联合紫杉类药物或其他化疗药物。其他可选方案包括吡咯替尼联合卡培他滨、T-DM1等。 2）二线治疗方案：无论患者既往是否使用过曲妥珠单抗，吡咯替尼联合卡培他滨是二线治疗优选方案；T-DM1也是国际标准二线治疗（较2019年版增加）。 其它有临床实验结果支持的非首选方案包括：帕替尼联合卡培他滨；一线曲妥珠单抗进展后，继续使用曲妥珠单抗；经多线治疗后或不能耐受化疗的患者使用曲妥珠单抗联合拉帕替尼纯靶治疗；未使用过帕妥珠单抗的患者中使用曲帕双靶联合卡培他滨。 3）三线后治疗方案：可以考虑trastuzumab […]

今日，FDA 授予奥拉帕利一项补充新药申请 (sNDA) 优先审评资格，用于BRCA突变、高风险、HER2 阴性早期乳腺癌患者的辅助治疗，这些患者以前接受过新辅助治疗或辅助化疗。 关口前移， 奥拉帕利挑战早期高复发风险乳癌， iDFS减少42%！ 该申请基于 OlympiA 3 期试验 (NCT02032823) 的结果，该结果在 2021 年 ASCO 年会上提出，并同时发表在新英格兰医学杂志上。 OlympiA 研究是一项多中心、随机、安慰剂对照试验，共招募了 1836 例携带种系BRCA突变的HER2 阴性乳腺癌患者，他们以 1:1 的比例随机接受每天两次 300 mg 口服奥拉帕利（n = 921）为期 1 年或安慰剂治疗（n = 915）。此外，患者需要接受早期（II-III 期）乳腺癌的治疗，并完成手术和化疗，无论是否接受放疗。纳入标准还要求患者具有疾病高复发风险，而那些先前接受过 PARP 抑制剂治疗的人没有资格参加。 该研究的主要终点是无侵袭性疾病生存（iDFS），而次要终点包括远处无病生存 (DDFS)、总生存 (OS)、健康相关的生活质量和安全性。 结果表明：在中位随访 2.5 年后，接受奥拉帕利治疗的患者减少了 42% iDFS（风险比 [HR]=0.58；99.5% CI=0.41-0.82；P <.0001 ）。此外，研究人员们还注意到奥拉帕利和安慰剂之间的 3 年 iDFS 率差异为 8.8%（95% CI=4.5%-13.0%；分层HR=0.58；99.5% CI=0.41-0.82；P <.0001）。DDFS […]

要点提示 Annals of Oncology：veliparib联合化疗维持治疗可改善晚期HER2阴性乳腺癌患者PFS 新药：降低早期乳腺癌复发风险42%，奥拉帕利获FDA优先审评资格 新药：治疗难治性卵巢癌，创新ADC达到关键性临床试验主要终点 新药：即开即用！T细胞疗法首次进入监管审评阶段 01 Annals of Oncology：veliparib联合化疗维持治疗可改善晚期HER2阴性乳腺癌患者PFS 在BROCADE3试验（NCT02163694）中，在卡铂/紫杉醇中添加聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂veliparib改善了晚期HER2阴性、胚系BRCA1/2突变乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）（HR 0.71，95%CI 0.57-0.88；P = 0.002）。其中有一队列患者在进展前停用卡铂和紫杉醇，并继续接受veliparib/安慰剂维持单药治疗，直至进展，本次报告了该队列的分析。研究结果显示：veliparib单药维持治疗具有可耐受的安全性特征，联合化疗后可延长PFS。 官网截图 患者以2：1的比例随机接受veliparib加卡铂/紫杉醇或安慰剂加卡铂/紫杉醇。在21天周期的第-2至5天给予Veliparib[120 mg，每日两次（BID）]或安慰剂，第1天给予卡铂（AUC 6 mg/mL），第1、8和15天给予紫杉醇（80 mg/m2）。进展前停用卡铂和紫杉醇的患者以300-400 mg BID的递增剂量连续接受盲态研究药物单药治疗。 研究结果显示：随机分配至veliparib + 卡铂/紫杉醇组的136/337例患者和随机分配至安慰剂 + 卡铂/紫杉醇组的58/172例患者在疾病进展前停用卡铂和紫杉醇，并继续接受盲态veliparib或安慰剂单药治疗。在该设盲单药治疗亚组中，研究者评估的veliparib组自随机化后的中位PFS为25.7个月，安慰剂组为14.6个月。在联合治疗和单药治疗期间，随时间变化的Cox模型的HR均有利于veliparib。 单药治疗阶段发生的任何级别不良事件（AE）主要是胃肠道事件。最常见的≥3级AE为中性粒细胞减少症和贫血（veliparib组各4%；安慰剂组分别为5%和2%）。 02 新药：降低早期乳腺癌复发风险42%，奥拉帕利获FDA优先审评资格 2021年11月30日，阿斯利康（AstraZeneca）宣布美国食品药品监督管理局（FDA）已授予PARP抑制剂奥拉帕利的补充新药申请（sNDA）优先审评资格，用于辅助治疗已经接受过化疗新辅助或辅助治疗、携带胚系BRCA突变的高风险HER2阴性早期乳腺癌患者。 03 新药：治疗难治性卵巢癌，创新ADC达到关键性临床试验主要终点 2021年11月30日，ImmunoGen公司宣布，靶向叶酸受体α（FRα）的抗体偶联药物（ADCs）mirvetuximab soravtansine，在关键性Ⅲ期临床试验中获得积极顶线结果。 在治疗对含铂疗法耐药的经治晚期卵巢癌患者时，mirvetuximab soravtansine达到32.4%的客观缓解率。这些患者都接受过血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂贝伐珠单抗的治疗，并且高度表达叶酸受体α。该公司计划在2022年第一季度向美国FDA提交该药的生物制品许可申请（BLA）。 04 新药：即开即用！T细胞疗法首次进入监管审评阶段 2021年11月30日，Atara Biotherapeutics公司宣布，欧洲药品管理局（EMA）已经接受了T细胞免疫疗法tabelecleucel（tab-cel）的上市许可申请（MAA），用于治疗EB病毒（EBV）相关的移植后淋巴增殖性疾病（EBV+PTLD）。新闻稿指出，这是全球首款接受监管机构审评的即用型同种异体T细胞疗法。   参考文献： [1]H.S. Han.B.K. ArunB. KaufmanD. MaagC.K. RatajczakV. Diéras.Veliparib monotherapy following carboplatin/paclitaxel […]

参考文献： [1]、中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会.中国乳腺癌患者营养治疗专家共识.（2020）.

2021年11月24日，感恩节前夜，美国国家综合癌症网络NCCN已将乳腺癌临床实践指南更新至2022年第1版！本次更新要点很多，共6页，小编已经整理了15条主要更新内容，共分为三个部分。让我们一起来看看吧~  HR阳性  1 对于术后进行阿贝西利辅助治疗的患者，进行Ki-67检测 Pathology review, sub-bullet added: Ki-67 test if considering adjuvant abemaciclib 2 对于HR阳性HER2阴性高风险（即≥4枚淋巴结阳性，或1～3枚淋巴结阳性且有以下至少一项：3级病变、肿瘤大小≥5厘米、Ki-67评分≥20%) 乳腺癌患者，术后可考虑阿贝西利辅助治疗2年 In patients with HR-positive/HER2-negative, high-risk breast cancer (ie, those with ≥4 positive lymph nodes, or 1-3 positive lymph nodes with one or more of the following: Grade 3 disease, tumor size ≥5 cm, or a Ki-67 score of ≥20%) […]

乳腺癌已成为我国发病率最高的恶性肿瘤，其中三阴乳腺癌（TNBC）最为棘手。患者被确诊时一般年纪较轻，且病情已常为晚期。因为对内分泌和靶向治疗都不敏感，多年来化疗一直是TNBC的标准治疗方法。患者化疗的中位生存时间一般为12-18个月，且复发转移率高，毒性反应较重，常有患者对化疗不耐受、预后较差。近年来，通过科学家们的不断努力，三阴乳腺癌的靶向和免疫治疗领域已有了突破性进展。让我们一起来看看吧~ 01 新靶点 #1 PI3K PI3K是一组质膜相关脂质激酶，激活后可以对肿瘤细胞产生生物学效应，PI3KCA基因也是三阴乳腺癌中最常见的突变基因之一，突变频率约为25%。 因此，PI3K的下游因子AKT和mTOR或许将成为靶向治疗的新靶点。2020年ESMO乳腺癌会议上，公布了新靶点AKT抑制剂ipatasertib治疗晚期或转移性TNBC的LOTUS II期临床试验结果：ipatasertib+紫杉醇组的中位总生存期（OS）为25.8个月，而安慰剂+紫杉醇组为16.9个月（HR，0.80；95％CI，0.50-1.28）。 ipatasertib组中位OS超过两年，比安慰剂组长9个月，这是晚期或转移性TNBC治疗上的一个突破。ipatasertib已在中国获批临床，拟开发用于AKT1/2/3突变的阳性实体瘤。 目前PI3K/AKT/mTOR抑制剂的联合应用也在临床前研究中显示出一定的疗效。如何最大的发挥PI3K/AKT/mTOR抑制剂的作用将成为下一步研究的方向。 PI3K/AKT/mTOR信号通路 #2 BRCA BRCA是与遗传性乳腺癌发生直接相关的基因，包括BRCA1、BRCA2。BRCA编码的蛋白能影响dsDNA的同源重组修复（HRR）、参与细胞周期调控、基因转录调节等。当肿瘤细胞受到化疗药物介导DNA损伤时，若细胞中的BRCA基因发生缺失突变，便不能发挥HRR功能，细胞死亡。多数TNBC存在BRCA1/2的缺失或突变。 PRAP是DNA单链损伤修复的关键酶，能识别并结合到DNA断裂位置，通过碱基切除途径参与DNA单链损伤修复过程。 如果肿瘤细胞存在BRCA1/2突变，PARP抑制剂的敏感性也会随之增强，从而达到抗肿瘤的目的。 奥拉帕利（olaparib）就是一种PARP抑制剂。2018年奥拉帕利成为首个被FDA批准用于BRCA基因突变的HER-2阴性乳腺癌。这项批准的基础数据来自OlympiAD III期试验，已于2017年6月发表在《新英格兰医学杂志》上。 试验结果表明，与化疗组相比，奥拉帕利显著延长了患者的PFS（无进展生存期），将疾病进展或死亡风险降低了42％（HR 0.58; 95％CI 0.43-0.80; P = 0.0009，中位PFS：7.0 vs 4.2个月）。 存在可测量病灶的患者服用奥利帕利（n = 167），客观缓解率（ORR）达到了52％（95％CI 44-60），而化疗组（n=66）的ORR仅为23％（95％CI 13-35）。此外，奥拉帕利组患者的完全缓解率为7.8％，而化疗组仅为1.5％。 奥拉帕利相比化疗已有了显著的优势，且已在中国大陆上市。PARP抑制剂相比化疗能不能有更显著的优势还有待进一步探索。 #3 TROP-2 TROP2是一种糖蛋白，最初被描述为滋养细胞的表面标志物，但随后科学家发现TROP2在许多实体瘤中表达增高，而在正常组织中表达降低，再加上TROP2是定位在细胞膜上的蛋白，因此TROP2在肿瘤治疗领域中成为了一个很好的靶点。它通过几种信号传导途径调节癌症的生长，侵袭和扩散，并在干细胞生物学和其他疾病中也发挥作用。 戈沙妥珠单抗是一款First in class抗Trop-2抗体药物偶联物（ADC）。由抗TROP- 2单抗和细胞毒SN-38组成。该药在乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、尿路上皮癌、子宫内膜癌、头颈癌方面都有临床研究铺设，是泛癌种的使用药物。在2020年4月22日，戈沙妥珠单抗获得FDA加速批准，用于三线及以上转移性三阴乳腺癌，成为首个上市的Trop-2靶向药物。 该获批是基于ASCENT是一项全球性随机3期试验，旨在对468例复发性或难治性转移性三阴性乳腺癌患者评价戈沙妥珠单抗与单药化疗 （艾立布林、长春瑞滨、卡培他滨或吉西他滨，由医师选择） 相比的疗效和安全性。主要终点为未脑转移患者的无进展生存（由盲法独立集中复核确定），次要终点包括总生存、客观缓解率、安全性。 结果发现，戈沙妥珠单抗与化疗相比： 中位无进展生存：5.6月vs1.7月（95%置信区间：4.3～6.3、1.5～2.6） 进展或死亡风险：减少59%（风险比：0.41，95%置信区间：0.32～0.52，P<0.001） 中位总生存时间：12.1月vs6.7个月（95%置信区间：10.7～14.0、5.8～7.7） 总死亡风险：减少52%（风险比：0.48，95%置信区间：0.38～0.59，P<0.001） 客观缓解率：35%vs5% 3级或以上治疗相关不良事件包括：中性粒细胞减少（SG vs 化疗组：51% vs 33%）、白细胞减少（10% vs […]

如今，FGFR4抑制剂研究范围已不仅区别于其他激酶的选择，更是深度做到了家族亚型选择性的提升，基于此，FGFR4抑制剂开发的速度极快，全球最高阶段进入临床II期已有多个品种。   1 已上市的FGFR选择性抑制剂 最早获批上市FGFR抑制剂，均为多靶点抑制剂；直到2019年，首款FGFR选择性抑制剂Erdafitinib获批上市，开发公司为Janssen Biotech，FDA曾认定其突破性疗法，凭借II期数据加速获批用于具FGFR2/3基因突变且经铂基化疗后局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者，是FDA批准的第1个针对FGFR基因突变的转移性膀胱癌的靶向药物。   次年，Incyte公司开发的Pemigatinib获批上市，用于既往接受过治疗且携带FGFR2基因融合或其它重排类型的不可切除局部晚期或转移性胆管癌成人患者，是FDA批准的首个胆管癌靶向药物。   2021年，QED Therapeutic公司开发的FGFR1-3选择性酪氨酸激酶抑制剂Infigratinib获批上市，用于既往接受过治疗且携带FGFR2基因融合或其它重排类型的不可切除局部的晚期或转移性胆管癌成人患者。   虽然上述开发公司均为国外药企，但我国的信达生物、联拓生物有参与相关药物的中国权益开发。   图1.1 已上市的选择性FGFR抑制剂 2 FGF19与FGFR4结构与功能 成纤维细胞生长因子受体主要有4个亚型，即FGFR1-4，FGFR4是一种酪氨酸激酶，其对应的配体主要是成纤维细胞因子19，即FGF19（内分泌FGFs）；FGFR4的细胞外结构域由3个免疫球蛋白样结构域(IgI-IgIII)组成，IgII和IgIII支持与配体结合并确定配体的特异性，基于IgIII区域的C-末端部分的可变剪接，且FGFR4中目前只发现IIIc一种亚型；另细胞内激酶结构域，存在体积较小的半胱氨酸。这都是研究者对此选择性研究的重要信息之一。 图2.1 不可逆抑制剂与FGFR4作用的晶体结构（PDB：4XCU） FGFR4受体的激活还需要一个跨膜蛋白β-Klotho，其与FGFR4相互作用形成1:1的复合体，促进FGF19和FGFR4之间的结合。随后FGF19与β-klotho和FGFR4的复合体结合形成同源二聚体受体复合物，并发生自磷酸化，进而激活PI3K/AKT、MEK-ERK、GSK3/β通路，促进肿瘤细胞的增生、上皮细胞-间充质转化（EMT）、抑制肿瘤细胞凋亡。过表达的FGF19，还可以下调ROS信号，这是一些药物耐药的机制之一。 图2.2 FGFR4细胞内外信号通路 （图片源：Pharmacology & Therapeutics 2020） 3 临床直指肝癌？乳腺癌？ 国内有总结性综述，指出FGFR4抑制剂的开发主要指向肝癌，这也是大多数FGFR选择性抑制剂的重要临床适应症方向。有研究显示，在骨骼肌中过表达FGF19的转基因小鼠在其生命早期会发生多发性HCC，而其他组织则不会受到影响，初步推断FGF19通过激活FGFR4增加肝细胞增殖而诱导肝癌。 另有试验证明，在培育了敲除FGFR4的FGF19转基因小鼠，发现只有FGFR4野生型小鼠可以发展成肝细胞癌。再者，敲低FGF19后降低GSK3β磷酸化以及β-catenin的活性，可抑制细胞迁移和侵袭；敲除或耗尽FGFR4后，FGF19的过表达不能诱导GSK3β/β-catenin活化，也不能改变细胞上皮表型及细胞侵袭迁移的能力，表明FGF19/FGFR4通过激活GSK3β/β-catenin信号通路，促进肝癌发生上皮细胞-间充质转化(EMT)。还有试验表明，沉默FGFR4后，可抑制TGF-β1诱导肝癌细胞的增殖、侵袭和迁移。 图3.1 高表达FGF19-FGFR4靶向晚期肝癌 （图片源：Journal of Hepatology 2021） 而国外，对于FGFR4的临床适应症，有将重点放到了乳腺癌方向上。如，Pharmacology & Therapeutics (2020)，曾发表文章《FGFR4: A promising therapeutic target for breast cancer and other solid tumors》，文章指出乳腺癌是最上调的癌症类型，与正常的组织相比，FGFR4在约30%的乳腺肿瘤中过表达，在内分泌抵抗和/或雌激素受体阳性的肿瘤中作用明显；另FGFR4表达也与乳腺癌进展、乳腺癌细胞系存活和对化疗的耐药性有关。 图3.2 FGFR4和FGF19在不同肿瘤中的过表达状态 […]

尽管近年来乳腺癌治疗已取得了非凡的进步，但转移性三阴乳腺癌（TNBC）仍有着极差的预后。近日，根据CytoDyn公司发布的公告显示，该司已经为其研发的CCR5拮抗剂Leronlimab（PRO140）向FDA提交了突破性疗法的申请，作为转移性三阴性乳腺癌的一种潜在治疗方案。更值得一提的是，FDA已授予CCR5拮抗剂leronlimab（PRO140）的快速通道认证，用于与卡铂联合用于治疗CCR5阳性的转移性三阴性乳腺癌患者。距离打破三阴乳腺癌无靶点定律更近一步！ 新药靶向CCR5， 提高患者总生存期超过6个月！ 该申请的提交基于一项28例转移性三阴性乳腺癌患者的试验结果。这些患者在接受Leronlimab的治疗之前，已经接受过至少2种方案的治疗并失败。 这些患者来自3项临床试验（NCT04313075，NCT03838367以及一项篮子试验），均为Ⅳ期转移性三阴性乳腺癌。在接受治疗前，61%的患者存在内脏转移，75%的患者存在脑转移，11%的患者存在骨转移。 试验结果显示，接受Leronlimab治疗的患者，中位总生存期（mOS）超过了12个月！显著优于SOC化疗组(6.6个月)或SacituzumabGovitecan(SG)组(11.8个月)。 在无进展生存（mPFS）方面，接受更高剂量(≥525mg)Leronlimab联合化疗的患者的mPFS为6.2个月(95%CI，2.6–7.5个月)，与SOC化疗(2.3个月)和SG(4.8个月)相比，中位无进展生存期也得到显著延长。 响应率方面Leronlimab的表现同样稳定，疾病控制率达到了92%。 关于leronlimab Leronlimab(PRO140)是一种人源化IgG4单克隆抗体，可靶向阻断趋化因子受体5(CCR5)。CCR5是细胞内β趋化因子(RANTES、MIP1α和MIP1β)的受体，具有调控T细胞和单核细胞/巨嗜细胞系的迁移、增殖与免疫的功能，主要表达于记忆性的静止期T淋巴细胞、单核细胞、未成熟的树突状细胞等的细胞膜上。美国FDA已授予Leronlimab快速通道指定，以探索该药治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)和转移性癌症的两个潜在适应症。第一个适应症是联合HA ART治疗HIV感染者，第二个适应症是转移性三阴性乳腺癌(mTNBC)。   癌症研究表明，CCR5可能在肿瘤侵袭、转移和肿瘤微环境控制(例如，通过血管生成)中发挥作用。已发表的研究表明，在侵袭性乳腺癌和前列腺癌的实验室和动物模型中，阻断CCR5可以减少肿瘤转移。在小鼠异种移植模型中，Leronlimab将乳腺癌转移减少了97%以上！因此，该药正在进行两项临床试验，一项是mTNBC的1b/2期试验，该试验于2019年被FDA授予快速通道指定，第二项是包括22种不同实体瘤癌症的2期篮式试验。 ｜参考资料｜ [1]. CytoDyn Files IND and Protocol for Phase 2 Clinical Trial for Treatment of Patients with Coronavirus with Leronlimab (PRO 140) [2]. https://www.onclive.com/view/leronlimab-plus-carboplatin-showcases-early-signs-of-os-benefit-in-metastatic-tnbc  

乳腺癌是目前全球发病率最高的女性恶性肿瘤之一，严重威胁着女性的健康，世界各地区乳腺癌发病率各不相同，但发病率均呈上升趋势。越来越多的临床研究显示，乳腺癌不再是单一的恶性肿瘤，而是包含有不同亚型的一类肿瘤。 根据世界卫生组织 (WHO) 的数据统计, 在2020 年中有 68.5万人死于乳腺癌，有230 万人诊断为乳腺癌。统计报告称：截至到2020年底，过去5年中共有780万女性被诊断出患有乳腺癌，乳腺癌成为世界上最普遍的癌症。基于乳腺癌发病率如此之高，针对乳腺癌的误解也有很多。 今天，小编将为大家分享 15 个最常见的关于乳腺癌的误解： ● Michael Zeidman 博士：纽约市西奈山伊坎医学院乳腺外科助理教授 ● Crystal Fancher 博士：普罗维登斯圣约翰健康中心 Margie Petersen 乳腺外科的乳腺肿瘤学家和加利福尼亚州圣莫尼卡圣约翰癌症研究所的外科助理教授 ● Dr. Richard Reitherman, Ph.D.：加州芳泉谷橙海岸医疗中心纪念护理乳腺中心乳腺影像医学主任 误解1. 乳房损伤会导致乳腺癌 乳房损伤不会导致乳腺癌！但是，它会导致乳房发生变化，在影像学成像上可能与乳腺癌相似， 这个过程被称为“脂肪坏死”， 它在乳房X光照片上看起来像一个不规则的肿块，边缘呈锯齿状，很像新乳腺癌的出现。区分癌症与脂肪坏死的最佳方法是穿刺活检。 误解2. 戴钢圈文胸会增加患乳腺癌的风险 穿戴钢圈文胸不会增加患乳腺癌的风险！Zeidman 博士推荐无钢圈文胸， 他解释说：“钢圈会刺激乳房下方的皮肤，从而导致皮肤破裂。这种皮肤破裂有可能会让细菌进入乳房，导致乳房感染、脓肿。” 误解3. 试管婴儿增加患乳腺癌的风险 做体外受精，医生通常会处方刺激卵巢排卵的药物，这些药物是雌激素类似物。因此，一些专家想知道这些药物是否会促进雌激素受体阳性乳腺癌的生长。“虽然没有随机对照试验试图回答这个问题，”Zeidman 博士解释说，“最近对过去 30 年所有观察性研究的荟萃分析得出的结论，与一般人群相比，接受卵巢刺激的女性患乳腺癌的风险没有增加。” 误解4. 我家里没有人得过乳腺癌，所以我不会得乳腺癌 在美国，八分之一的女性会在一生中患上乳腺癌，只有大约 5%-10% 的乳腺癌是由家庭成员之间遗传引起的。这意味着大多数乳腺癌是散发性的或没有遗传原因。家族史只是乳腺癌高发的一个因素，所以乳腺癌的筛查很重要。 无论是否有乳腺癌的家族史，每位 40 岁以上的女性都应该每年进行一次乳房X光检查。有乳腺癌或卵巢癌家族史的女性应该在 30 岁之前接受遗传顾问的评估，这群女性可能需要在 40 岁之前开始乳腺癌筛查。” […]